[go: up one dir, main page]

PT89875B - Processo para a preparacao de 4-(4-fenil-1-piperazinil)fenois, inibidores da 5-lipoxigenase, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de 4-(4-fenil-1-piperazinil)fenois, inibidores da 5-lipoxigenase, e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT89875B
PT89875B PT89875A PT8987589A PT89875B PT 89875 B PT89875 B PT 89875B PT 89875 A PT89875 A PT 89875A PT 8987589 A PT8987589 A PT 8987589A PT 89875 B PT89875 B PT 89875B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
formula
radical
parts
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PT89875A
Other languages
English (en)
Other versions
PT89875A (pt
Inventor
Jean Pierre Franz Van Wauwe
Leo Jacobus Jozef Backx
Jan Heeres
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PT89875A publication Critical patent/PT89875A/pt
Publication of PT89875B publication Critical patent/PT89875B/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C07D251/34—Cyanuric or isocyanuric esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se à prepa ração de derivados de 4-(4-fenil-l-piperazinil)fenilo inibidores cLa 5-lipoxigenase com a formula
ou de um seu sal de adição de acido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomêrica, na qual R e R são independentemente hidrogénio, alquilo ou halogê neo, e R^ são independentemente hidrogénio, halogéneo, amino, nitro ou trifluorometilo,
Y ê hidrogénio, nitro, amino, mono- ou di(alquiloC^_g)amino, alquilC^_gCarbonilamino, alquiloC^_g, alquilC^_gCarbonilo, hidroxi halogéneo, mono- ou di-(alquilC^g) diaminossulfonilo ou um radical heterociclico com a fórmula
N.13
N=N \_l
X ê oxigénio ou enxofre,
6 ~
R e R sao cada um independentemente alquilo C^_g, alcenilo C3_6, alcinilo C3_g, arilo, (aril)alquilo C1_6, cicloalquilo C3_7^ (cicloalquilC3_^)alquilo C^_g, AlquiloxiC^_galquiloC^_g, mono-, di- ou trihalogenoalquilo C^_g, sendo os referidos alquilo C^_g, cicloalquilo C3_^, (cicloalquil C3_^) alquiloC^g e (aril) alquilo Cj_g opcionalmente substituidos com oxo ou hidroxi em qualquer átomo de carbono do radical alquilo C1__g ou cicloalquilo C-_-, desde que o referido átomo de carbono não esteja adja' 5 6 cente ao átomo de azoto que suporta o referido radical R ou R ,
-* e R pode também ser hidrogénio,
A ê -C(R ) (R )- e B ê -Cí^- ou -CE^-CE^-, ou A e B tomados em conjunto formam um radical bivalente com a formula-CH=CH- (1) ou -CH=N- (m), em que o átomo de carbono do referido radical estã ligado ao X,
R e R são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo C^_g e 7 pode também ser alquiloxi C^_g, θ em cada um dos radicais bivalentes -B-, -CH=CH- (1) e -CH=N- (m) um ou quando possível dois átomos de hidrogénio podem ser substituídos por alquilo Cl-6 OU aril°' e no radical bivalente B, dois átomos de hidrogénio geminais podem também ser substituídos por alcanodiilo opcionalmente substituído com um ou mais radicais alquilo C^_g,
D1 ê -N= ou -CH=, e
D ê =N-, =CH- ou =CH-C(=O)-,
E1 ê -CH,-, -CH9-CH„- ou -C(=0)-,
- l(j 11
E e -C(R )(R )- ou -NR -C(=0)- em que o carbonilo do referido * 6 radical estã ligado a NR ,
10 ~
R e R sao cada um independentemente hidrogénio ou alquilo 9 10
C^_g, ou R e R tomados em conjunto podem formar um radical al canodiilo C. bivalente opcionalmente substituído com um ou dois radicais alquilo C^_g, ou R e R tomados em conjunto podem formar um radical alcanodiilo C3_3 bivalente opcionalmente substi-
turdo com um ou dois radicais alquilo C, fi, e em cada um dos ra12 1 * dicais bivalentes D , D e Ε , um ou quando possível dois átomos 11 de hidrogénio podem ser substituídos por alquilo C^_g, cada R ê independentemente hidrogénio ou alquilo C,
- - -L_o
R ê hidrogénio, alquilo C^_g ou alquil C^_gtio, θ hidrogénio ou alquil C^_gtio, e arilo é fenilo opcionalmente substituído com um a três radicais independentemente escolhidos de entre halogénêo, alquilo C^_g, alquiloxi C^_g, hidroxi ou mono-, di- ou trihaloalquilo C^_g.
Os radicais com a fórmula (b), (c), (d) e (e), em que R° é hidrogénio podem também existir nas suas formas taitomêricas. Essas formas, embora não explicitamente indicadas nos radicais acima (b), (c), (d) e (e), estão incluídos no âmbito da fórmula (I).
De acordo com definições anteriores alquilo C^_g representa radicais hidrocarbonetos saturados de ca deia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de hidrogénio, por exemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, os quatro isômeros do butilo, os isomeros de pentilo e. hexilo, alcenilo C^_g representa radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramifica da contendo uma dupla ligação com 3 a 6 átomos de carbono, como por exemplo 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-prope nilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo e os isomeros de hexenilo; alcinilo Cg_g representa radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo uma tripla ligação e com 3 a 6 átomos de carbono, como por exemplo 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo ou 4-pentinilo e isóme ros de hexinilo; e quando os referidos alcenilo Cg_g e alcinilo C_ r são substituídos num átomo de azoto, então o átomo de carbo no dos referidos alcenilo Cg_g e alcinilo Cg_g ligado ao referido heteroátomo é preferivelmente saturado; cicloalquilo re~ presenta ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo; alcanodiilo Cg_t- θ alcanodiilo C^_g representam ra dicais hidrocarbonetos saturados bivalentes com 3 a 5, respectivamente 4 a 6, átomos de carbono, por exemplo 1,3-propanodiilo,
1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo e 1,6-hexanodiilo; halogénêo ê • fluor, cloro, bromo ou iodo; o termo mono-, di- ou tri-haloalqui - lo C1_g como utilizado acima representa radicais alquilo g em que um, dois ou três ãtomos de hidrogénio são substituídos por ãtomos de halogéneo. Exemplos destes radicais são fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, 2-cloroetilo,
2,2,2—trifluoroetilo e semelhantes.
Dependendo da natureza dos vários substituintes os compostos como a formula (I) podem conter ãtomos de carbono assimétricos. A não ser que seja mencionado ou in dicado o contrario, a designação química dos compostos designa a mistura de todos as possíveis formas estereoquimicamente isoméri cas, contendo as referidas misturas todos os diastereoisómeros e enantiómeros da estrutura básica molecular. A configuração absoluta de cada centro quiral pode ser indicada pelos descritores estereoquímicos R e S, e esta notação R e S ê correspondente ãs regras descritas em Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30.
Em alguns compostos a configuração es. tereoquímica não ê determinada experimentalmente. Nesses- casos estã convencionalmente acordado designar a forma estereoquimicamente isomérica que é primeiramente isolada como A e a segunda como B, sem referência adicional ã configuração estereoquímica real.
As formas isomêricas puras dos compos. tos com a fórmula (I) podem ser separadas da mistura por processos de separação convencionais. Preferivelmente, se ê desejado um estereoisómero específico, o referido composto serã sintetiza do por processos estereo-selectivos de preparação. Estes processos irão vantajosamente utilizar materiais de partida enantiomericamente puros.
Os compostos com a fórmula (I) tem propriedades básicas e, consequentemente, eles podem ser convertidos nas suas formas de sal de adição de ãcido não-tóxicas tera peuticamente activas por tratamento com ácidos adequados como por exemplo, ãcidos inorgânicos, por exemplo ãcido clorídrico, bromídrico e ãcidos semelhantes, ãcido sulfúrico, ãcido nítrico, ãcido fosfórico e semelhantes; ou ãcidos orgânicos, como por exemplo, ãcido acético, propanõico, hidroxiacêtico, 2-hidroxipro panóico, 2-oxo-propanóico, etanodióico, propanodiõico, butanodiõico, (Z)-2-butanodióico, (E)-2-butanodióico, 2-hidroxibutanodiõico, 2,3-dihidroxibutanodióico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarbo xilico, metanossulfónico, etanossulfõnico, benzenossulfónico, 4-metilbenzenossulfõnico, ciclohexanossulfônico, 2-hidroxibenzõico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e semelhantes. A forma de sal pode ser convertida alternativamente por tratamento com uma substância alcalina na forma de base livre.
termo sal de adição de ãcido como acima utilizado também compreende os solvatos que os compostos com a fórmula (I) podem formar e os referidos solvatos estão no âmbito da presente invenção. Exemplos desses solvatos são por exemplo, os hidratos, os alcoolatos e semelhantes.
Um grupo particular de entre os compostos com a fórmula (I) compreende os compostos com a fórmula (I) em que Y ê um radical com a fórmula (a), (b), (c), (d) ou 5 6 (e); e R , respectivamente R ê alquilo C^_g, cicloalquilo C3_7, (aril)alquilo C1-g sendo todos opcionalmente substituídos com oxo ou hidroxi no radical alquilo C1#_g ou cicloalquilo C3_7; ou r5, respectivamente R^ ê alquiloxi C^_galquilo C^_g, mono-, diou trihalogenoalquilo C^_g,
Um grupo mais particular de compostos com a fórmula (I) compreende os compostos com a fórmula (I) em - 5 que Y ê um radical com a fórmula (a), R ê alquilo C^_g e A-B e CH=CH, (CH2)3 ou C(CH3)2-CH2;
Y é um radical com a fórmula (b), é alquilo C^_g e A-B ê CH2~ -CH2 em que um ou dois átomos de hidrogénio podem ser substituídos por alquilo C^_g ou dois ãtomos geminais de hidrogénio podem ser substituídos por alcanodiilo C^_g;
Y ê um radical com a fórmula (c), X ê 0, R^ ê alquilo C^_g, (aril)alquilo C^_g, cicloalquilo C3_7, mono-, di- ou trihalogeno alquilo C^_g; sendo os referidos alquilo C^_g, (aril)alquilo Cl-6 θ cÍcíoaÍÇuií° ^3_7 opcionalmente substituídos com oxo ou hidroxi no radical alquilo C^_g ou cicloalquilo C3_7; e ê
CH=N em quer o hidrogénio pode ser substituído por alquilo C^_g;
Y ê um radical com a fórmula (d), X ê 0, R6 ê alquilo C1-g ou (aril)alquilo C^_g sendo ambos opcionalmente substituídos com oxo ou hidroxi no radical alquilo C^_g; e
Y ê um radical com a fórmula (e) e R^ ê alquilo C^_g ou (aril)al quilo C^_g sendo ambos opcionalmente substituídos com oxo ou hidroxi no radical alquilo C^_g.
Os compostos mais interessantes são:
2.4- dihidro-4-/4-/4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-piperazinil/fenil/-5-metil-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
2.4- dihidro-4-/4-/4- (4-hidroxifenil) -l-piperazinil/f enil/“5~metil-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
2-^2- (4-bromofenil) -l-metil-2-oxoetil/-2,4-dihidro-4-/4-/^- (4-hi droxi-3,5-dimetilfenil) -l-piperazinil/f enil_/-5-metil-3H-l ,2,4-triazol-3-ona,
2-/2- (4-bromofenil) -l-metil-2-oxoetil/-2,4-dihidro-4-/4-/*4- (4-hi droxifenil)-l-piperazinil/fenil?~5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-ona,
2-/2-(4-bromofenil)-2-hidroxi-l-metiletil/“2 râ-âihiâro-ê-fê-fi-(4-hidroxifenil)-1-piperazinii/fenil/-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-ona, e
2-/2-(4-bromofenil)-2-hidroxi-l-metiletil/-2,4-dihidro-4-/4-/4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil/-l-piperazinil/fenil/-5-metil-3H-1,2,4-triazol-3-ona.
Um aspecto adicional da presente invenção compreende o facto de alguns dos compostos com a fórmula (I) serem novos e terem sido desenvolvidos especialmente para se rem utilizados como inibidores da 5-lipogenase no processo de acordo com a presente invenção.
Os novos compostos com a fórmula (I), que serão referidos mais adiante e nas reivindicações como compostos com a fórmula (I-a), são os compostos com a fórmula (I)
13 em que Y e R a R sao como acima definidos e em que pelo menos 12um de R ou R ê alquilo C. - ou halogêneo; e/ou 3 4 pelo menos um de R ou R e halogeneo, arnino, nitro ou trifluoro metilo; e/ou
Y é mono-, di-(Alquilo C^_g)arnino, (alquil 0^_θ)carbonilamino, alquilo C^_g, alquil C^_gCarbonil, halogêneo, mono-, di-(alquil C,_-)aminossulfonilo ou um radical com a fórmula
X—A
(a-1),
X —A
(a-2),
X—A
(b)
X
(c-1),
X
(c-3) ,
S
X
X
(d-1),
.......— N/Tã
6-d
R11 R11
6-c (e-1), r
N y~ (d-2),
-N-R6 d /N = N — Ν I — N
2~ã
N (e-2),
C^_galquil-S (k-1), em que X, R,R,A, B,D,E,E,R e arilo sao como definidos para a fórmula (I) e
5-a R e mono-, di- ou trihaloalquilo C^_gj cicloalquilo ou (cicloalquilo , alquiloC^_g sendo ambos opcionalmente substituídos com oxo ou hidroxi no radical alquilo C^_g ou cicloalquilo £3-7/ r5 θ alquilo C^_g, cicloalquilo Cg_g ou (cicloalquilo C3_g) al quilo C^_g ou arilalquilo C^_g, sendo todos opcionalmente substi tuídos com oxo ou hidroxi no radical alquilo C^_g ou cicloalquilo C.
.1 '3-6'
B* é -CH2_CH2- em que um ou dois átomos de hidrogénio podem ser substituídos por alquilo C^_g ou arilo, ou dois átomos de hidrogénio geminais podem ser substituídos por um radical alcanodiilo C4_6 opcionalmente substituído com um ou dois radicais alquilo '1-6' p2-a θ =CH- ou =CH-C(=0)- em que o átomo de hidrogénio pode ser substituido por alquilo C. ,;
- - o
R e hidrogénio ou alquilo C^_gj r6 a ê alcenilo C3_g, alcinilo Cg_g, arilo, cicloalquilo £3.7, (cicloalquilo C3_7) alquilo C]__g, alquiloxi alquilo C^_g, mono-, di- ou trihalogeno alquilo cj_gz cicloalquilo C^_7 ou (ci cloalquilo C3_7) alquilo C^_g, sendo ambos opcionalmente substituídos com oxo ou hidroxi no radical alquilo C, g ou cicloalquilo C-_7;
Rb“° ê alquiloC^g, (aril) alquiloC1_g; ou sendo alquiloC^g, cicloalquiloC^-g, (cicloalquilC3_g)alquiloC^_g e (aril)alquiloC^_g substituidos com oxo ou hidroxi no radical alquiloC^_g ou cicloalquiloCg-gj c ê mono-, ou trihaloalquiloC^_g,· ou cicloalquiloC3_7 (cicloalquilC3_7)alquiloC1_g/ sendo ambos opcionalmente substituídos com oxo ou hidroxi no radical alquiloC^_g ou cicloalquiloC3_7; ou R6 c e R9 tomados em conjunto podem formar um radical bivalen te alcanodiiloC3_5 opcionalmente substituído com um ou dois radi cais alquiloC-^_g;
a ê em que um ou dois ãtomos de hidrogénio podem ser substituídos com alquiloC^_g;
R6 â ê hidrogénio, alceniloC3_g, alciniloC3_g, arilo, cicloalqui l°C3_g, (cicloalquilC3_g) alquiloC^_g, alquiloxiC^_galquiloC^_g,· ou sendo alquiloC-^g, cicloalquiloC3_g, (cicloalquilC3_g)alquilo
Cj__g ou (aril) alquiloC1_g opcionalmente substituído com oxo ou hidroxi no radical alquiloC. ou cic loalqui loC e 2 . i 4-ο 4-0
E e -NR -C(=0)-.
Os compostos novos particulares sao compostos novos como acima definidos em que pelo menos um de R e R ê alquiloC. . ou halogêneo; e/ou 3 4 - pelo menos um de R e R e halogeneo, amino ou trifluorometilo; e/ou
Y ê um radical com a formula
Π
I »
em que A, B, D^, e R^^ são como acima definidos e
R e alquiloC._f-;
- -i-“v
R é mono-, di- ou trihaloalquiloC^_g,· cicloalquiloCg_g; ou cicloalquiloC3_7 substituído com oxo;
E^ ê alcanodiiloC4 E e alcanodiiloC.
b
R é (aril)alquiloC1_6 substituído com oxo ou hidroxi no radical alquiloC^_g.
Mais compostos novos particulares são os compostos novos particulares acima definidos em que pelo me12nos um de R e R é metilo e/ou ϊ é um radical com a fórmula (c-3a) , (e-la) ou (e-2a) .
Os compostos novos particulares mais interessantes são
2,4-dihidro-4-/4-/4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-piperazini 1Jfenil/-5-metil-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
2-/2-(4-bromofenil)-l-metil-2-oxoetil/-2,4-dihidro-4-/4-/4-(4-hi droxi-3,5-dimetilfenil)-1-piperazinil/fenil/-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-ona, e
2-/2-(4-bromofenil)-2-hidroxi-l-metiletil/-2,4-dihidro-4-/4-/4- (4-hidroxi-3,5-dimetilf enil) -l-piperazinil7feniV”5“metil-3íi -1,2,4-triazol-3-ona.
Os procedimentos para a preparação de alguns dos compostos com a fórmula (I) foram descritos nas paten tes US 4 267 179 e 4 619 931 e EP-A- 0 228 125.
Os novos compostos com a fórmula (I-a) como acima definida podem ser geralmente preparados pelos proces; sos referidos ou alternativos ou, em alguns casos, através de mo dificações suas optimizadas. Alguns desses processos serão a seguir descritos com um pouco mais de detalhe. Os compostos com a fórmula (I) podem ser geralmente obtidos a partir de derivados com a fórmula (II) por uma reacção de desalquilação adequada, por exemplo num meio ãcido utilizando um ãcido forte não oxidante, por exemplo, ãcido trifluoroacético, tribrometo de boro ou um ãcido inorgânico como por exemplo um ãcido de halogéneo concentrado, por exemplo ãcido bromídrico, ãcido iodídrico, opcionalmente em mistura com uma solução saturada de ãcido bromídrico em ·>
ãcido acético glacial; ou com um nucleõfilo forte como um alcooleto ou tiolato, por exemplo isopropiltioato de litio.
;ί·ΛΒΑ»~
particular um grupo alquiloC^g e preferivelmente um grupo metilo. No caso de se utilizar o ãcido bromidrico pode ser vantajoso conduzir a referida reacção de desalquilação na presença de um absorvente de ãcido como, por exemplo sulfito de sédio ou hidrogeno sulfito de sodio.
Os compostos com a férmula (I) podem também ser preparados N-arilando uma piperazina com a férmula (III) com um benzeno substituído com a fórmula (IV) em que W ê um grupo substituível adequado, em particular halogéneo, e prefe rivelmente é fluoro ou cloro.
A referida reacção de N-arilação pode ser efectuada de acordo com processos conhecidos, por exemplo agitando os reagentes, pre ferivelmente a uma temperatura um pouco elevada num solvente ade quado como por exemplo um solvente aprôtico dipolar, por exemplo, sulfõxido de dimetilo, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida; um álcool, por exemplo 1-butanol, um éter, por exemplo tetra hidrofurano e solventes semelhantes. Em particular, a reacção po de ser efectuada na presença de uma base adequada como, por exem pio, um hidreto ou carbonato de metal alcalino.
Os compostos com a férmula (I) podem também ser convertidos uns nos outros por meio de processos co-
nhecidos de transformação de grupos funcionais. Alguns exemplos serão a seguir citados.
Os compostos com a fórmula (I) com um substituinte nitro podem ser convertidos nas aminas correspondeu, tes por agitação e, se desejado, aquecendo os compostos nitro de partida num meio contendo hidrogénio na presença de uma quantida de adequada de um catalisador adequado como, por exemplo, platina em carvão, paládio em carvão, niquel de Raney e catalisadores semelhantes. Os solventes adequados são, por exemplo, álcoois, por exemplo, metanol, etanol e semelhantes.
Os átomos de halogénéo nos grupos ari lo podem ser substituídos por processos de hidrogenõlise conheci dos, isto é, agitando e se necessário, aquecendo os compostos num solvente adequado numa atmosfera de hidrogénio na presença de um catalisador adequado, por exemplo, paládio em carvão e catalisadores semelhantes.
Os compostos com a fórmula (I) em que Y ê amino podem também ser convertidos em outros compostos de acordo com a fórmula (I); por exemplo os compostos em que Y ê (alquiloC^_g)carbonilamino podem ser obtidos por uma reacção selectiva de N-acilação com um halogeneto ou anidrido de ãcido car boxilico num solvente adequado como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno e semelhantes, um solvente aprótico dipolar, por exemplo N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo e semelhantes, ou uma mistura desses solventes, na presença de uma base adequada, por exemplo N,N-dietil anamina, piridina e bases semelhantes.
Alguns dos intermediários e materiais de partida nas preparações anteriores são compostos conhecidos que podem ser preparados de acordo com processos conhecidos para a preparação desses compostos ou semelhantes e alguns intermediã rios são novos. Descrevem-se a seguir alguns desses processos de preparação com maior detalhe.
Para simplificar as representações e£ truturais de alguns desses intermediários nas preparações seguin . tes, o grupo 4-(4-fenil-l-piperazinil)alquiloxifenilo em que R1, . 2 3 4 R , R e R sao como acima definidos para a fórmula (I), será de ora em diante representado pelo símbolo T.
(II)
Por exemplo, os intermediários com a fórmula (II), em que Y ê um heterocíclo com a fórmula (b) e-A-Bé um radical com a fórmula -C(R1^)=C(R20)sendo os referidos R e R independentemente hidrogénio, alquiloC1_6 ou arilo, e sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (Il-a), podem ser preparados por condensação de uma tioureia (X=S) ou ureia (X=0) com a fórmula (V) com uma K-halo-cetona com a fórmula (VI), num tampão ãcido como um ãcido carboxílico, por exemplo ãcido acético e semelhantes, na presença de um sal de me tal alcalino do referido ãcido carboxílico, a uma temperatura el£ vada. Na fórmula (VI), W1 representa halo, preferivelmente cloro ou bromo. Os intermediários com a fórmula (ΙΙ-a) podem ser alqui lados com um reagente R^ a-W, em que R^ a ê como R^, desde que não seja hidrogénio, e W ê um grupo substituível reactivo.
t-nh-c(=x)-nh2 +
W1-CHR20-COR19
T-NH
X· “C
N· •R
R (V) (H-a)
R6“a-W (VII) N-alquilação (VI)
N-R (Il-b)
Os intermediários com a fórmula (II), em que Y ê um heterociclo com a fórmula (b) em que -A- ê um radi cal -CH(OalquiloC^_g); e R6 é diferente de hidrogénio, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (II-c), podem ser obtidos fazendo reagir uma amina com a fórmula (VIII) com um isotiocianato (X=S) ou isocianato (X=0) com a fórmula (IX)
e posteriormente ciclizar-se o acetal (X) num solvente ãcido como um ãcido carboxílico, por exemplo ãcido fórmico, obtendo-se assim um intermediário (ΙΙ-d) que pode ser alquilado para um intermediãrio (II-c) com um reagente alquilante adequado R -W (VII), seguindo o mesmo processo acima descrito para a preparação de (Il-b)
T-NH — (II-d)
-0-alquiloC^_g
6-a •W (VII)
N-alquilação
->
a χ. 0—al3 i / quilo T~N“\ | C1-6
N_B (II-c)
Os intermediários com a fórmula (II)
- 21 21 em que A-B e C(R )=N, sendo o referido R hidrogénio ou alqui1οΟ^_θ e sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (Il-e), podem ser preparados fazendo reagir uma hidrazina carbotiamida (X=0) ou hidrazina carboxamida (X=0) com a fõrmu la (XI) com um reagente acilante adequado, por exemplo um haloge neto de acilo (Z=halogéneo) ou anidrido (Z=RCOO) com a fórmula (XII) num solvente inerte na reacção a uma temperatura elevada; e em seguida tratar-se o intermediário assim obtido (XIII) com um ãcido adequado como o ãcido sulfónico, por exemplo ãcido metassulfónico, opcionalmente num solvente inerte na reacção.
(II-e) (II-f) intermediário com a formula (Il-f) pode ser ainda alquilado para um intermediário (ΙΙ-e) com um rea gente de alquilação R -W (VII) seguindo o mesmo procedimento do acima descrito para a preparação de (II-b).
Os intermediários com a fórmula (II) em que Y ê um heterociclo com a fórmula (c) e D1=D2 é N=CR2 , sendo o referido R hidrogénio ou alquSia C]__g e sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (Il-g), podem ser obtidos da forma seguinte. Faz-se reagir uma 4-nitrofenilhidrazina (XIV) com um iminoéter com a fórmula (XV), seguido por uma reacção de substituição com uma amina secundária RR NH
23 ~ 22 23 (XVI), em que R e R sao alquilo ou R e R completam um anel de pirrolidinilo, plperidinilo ou morfolidinilo. 0 derivado de hidrazina (XVII) assim obtido ê posteriormente ciclizado com um isocianato (XVIII) para se obter uma 4-nitrofoniltriazolo na (XIX), que por sua vez ê reduzida para uma 4-aminofeniltriazo lona (XX). Esta ultima é posteriormente condensada com uma 4-metoxianilina com a fórmula (XXI) obtendo-se assim os intermediários pretendidos com a fórmula (Il-g).
(XIV) „ (XVII)
2) RZZRZJNH (XVI)
R (XXI) t
Os intermediários com a fórmula (II) em que Y ê um heterociclo com a fórmula (c) e D^=D2 e CR24=N, sendo o referido R hidrogénio ou alquilo C^_g e sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (Il-h), podem também ser obtidos ciclizando uma amina (VIII) com um derivado de carboxilato de aminoetileno hidrazina (XXII) preferivelmente num solvente aprõtico de elevado ponto de ebulição como por exem pio 1,1-diõxido de tetrahidrotiofeno e N-alquilando o intermediãrio (XXV) assim obtido com um reagente R -W (VII), seguindo o mesmo procedimento acima descrito para a preparação de (Il-b).
t-nh2 + (VIII) <r
T-NH-C-NHNHL ii 7.
(XXIII) alquilC. ,-OOC-NH R - N - C=N
R22 Â24 (XXII) h9n-c=nh9 ζ i 24 z RZ41 (XXIV)
-N \ J N-alquilação d (XXV) HR6“a-W (VII)
(Il-h)
Alternativamente, o tratamento da ami na (VIII) com um carbonocloridrato, por exemplo carbonocloridrato de fenilo, seguido de uma reacção de substituição oom hidrazi na, produz a hidrazina carboxamida (XXIII), que pode ser facilmente ciclizada para um intermediário com a fórmula (XXV) após tratamento com uma amidina (XXIV) ou uma sua forma salina corres pondente.
As formas estereoquimicamente isomêri cas puras dos compostos com a fórmula (I) podem ser obtidas por aplicação de procedimentos conhecidos. Os diastercoisómeros podem ser separados por processos físicos de separação como por exemplo cristalização selectiva e técnicas cromatogrãficas, por exemplo distribuição em contra-corrente, cromatografia de coluna ou cromatografia líquida de alto rendimento, e os enantiómeros podem ser separados de acordo com processos conhecidos de resolu ção, por exemplo por cristalização selectiva dos sais diasteromê ricos obtidos com ácidos opticamente activos. As formas estereo quimicamente isoméricas puras podem também ser preparadas a partir das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondeu tes dos materiais de partida adequados por meio de reacções este reoespecíficas.
Os compostos com a formula (I) são inibidores potentes e selectivos da enzima 5-lipoxigenase in vitro e in vivo. A inibição da enzima 5-lipoxigenase bloqueia eficazmente a via metabólica que conduz do ãcido araquidõnico aos leucotrienos que são substâncias que se sabe possuirem vários efeitos fisiológicos potentes e se presume estarem envolvidos em várias reacções alérgicas, anafilãticas e inflamatórias (Science 220, 568-575, 1983).
Os leucotrienos C^, e E^ (LTC^, LTD^ e LTE^) induzem fortemente a contracção dos músculos e em particular possuem fortes propriedades broncoconstritoras.
Alêm disso, os referidos leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular, resultando assim na perda de fluido intravascular e proteinas para os tecidos e a formação de edema. 0 leueotrieno B^, um potente agente quimocinêtico e quimostâtico para os leucócitos, foi proposto como um mediador importante nas reacções de hipersensibilidade imediata e subaguda e processos inflamatórios (The England Journal of Medicine, 303, 822-825, 1980; The Leukotrienes:Chemistry and Bioligy, ed.L.W. Chakrin, D.M.Bailey, Academic Press, Orlando, 195-214, 1984). Os leocotrienos acima mencionados são todos derivados de um interme diário comum, ãcido 5-hidroperoxieicosatetraenôico (5-HPETE) que se forma do ãcido araquidõnico através da actividade de uma 5-lipoxigenase. Outras lipoxigenases, por exemplo 12- e 15-lipoxi genase, transformam o ãcido araquidõnico em vários outros deriva dos de mono- e dihidroxi com actividades biológicas opostas ou sinêrgicas. Adicionalmente, foi referida uma maior libertação dos produtos da actividade enzimâtica da 5-lipoxigenase e 12-lipoxigenase a partir da pele lesionada de pacientes com psoriase bem como dermatite atõpica (Prostaglandis 29., 611-619, 1985; J. Invest. Dematol. 83, 70 73, 1983; Lancet. i. 222-223, 1984).
Consequentemente, os inibidores das vias metabólicas mediadas pela lipoxigenase do ãcido araquidónico, e em particular da enzima 5-lipoxigenase, são considerados medicamentos terapêuticos valiosos para a supressão dos efeitos adversos acima mencionados dos leucotrienos. As doenças e/ou prcjb lemas associados são, por exemplo, asma, alergia, analifaxia, psoriase e reacções inflamatórias, por exemplo artrite e dermati te. A invenção ganha importância pelo facto de os compostos com a fórmula (I) a utilizar no presente processo serem inibidores potentes e selectivos para a enzima 5-lipoxigenase. A maior parte dos inibidores referidos não têm selectividade e portanto ini bem outras lipoxigenases e/ou cicloxigenases, a enzima que faz a mediação do metabolismo do ácido araquidónico para as prostaglan dinas. Os compostos com a fórmula (I) não inibem significativamente a 15-lipoxigenase de soja, a 12-lipoxigenase das plaquetas do homem, a cicloxigenase das plaquetas do homem nem a tromboxano A2 sintetase. Além disso, os compostos com a fórmula (I) apre sentam geralmente propriedades antioxidantes não-específicas ape nas moderadas.
Outra característica importante da presente invenção ê o facto dos compostos com a fórmula (I) serem geralmente activos como se mostra no ensaio de Inibição da formação do edema induzido por dextrano em orelhas de ratos (Exemplo 23).
A presente invenção também se refere a um processo de tratamento de animais de sangue quente que sofram de doenças e/ou problemas mediados por leucotrienos, por administração de uma quantidade inibidora eficaz da 5-lipoxigena se de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os especialistas determina rão facilmente a quantidade inibidora da 5-lipoxigenase a partir dos resultados que a seguir se apresentam. Em geral pensa-se que uma dose adequada para a administração diária serã de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corpóreo, e mais preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corpóreo.
Dada a sua actividade inibidora da 5-lipoxigenase, os compostos da invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para administração. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, combina-se uma quantidade eficaz do composto particular ou de um seu sal de adição de ãcido, como ingrediente activo em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável,veículo gue pode tomar várias formas que dependem da forma de preparação pretendida para a administra ção. Estas composições farmacêuticas apresentam-se desejavelmente numa forma de dosagem unitária adequada, preferivelmente, para administração oral, rectal, percutânea, ou por injecção paren têrica. Por exemplo, na preparação de composições em forma de do sagem oral, pode utilizar-se qualquer meio farmacêutico habitual como por exemplo ãgua, glicóis, ãlcoois e produtos semelhantes e no caso de preparações orais 1 íquidas como por exemplo suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos como ami. dos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e produtos semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Dada a suafacilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem mais vantajosa, utilizando-se nesse caso obviamente veículos f'ar macêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veículo com preenderã habitualmente ãgua esterilizada pelo menos em grande parte, embora se possam incluir outros ingredientes por exemplo, para aumentar a solubilidade. Assoluções injectãveis, por exemplo, podem ser preparadas com um veículo que compreende uma solu ção salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. As suspensões injectãveis podem também ser preparadas com veículos líquidos e agentes de suspensão adequados e de produtos semelhantes. Nas composições adequadas para ad ministração, o veículo compreende opcionalmente um agente de aumento da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em pequenas proporções, aditivos que não causem um efeito prejudicial à pele. Esses aditivos podem facilitar a administração â pe le e/ou podem ser úteis na preparação das composições pretendidas. Estas composições podem ser administradas de vãrios modos, por exemplo, como penso transdêrmico, pomada ou unguento. Os sais de adição de ãcido de (I) dada a sua maior solubilidade na ãgua em relação à forma de base correspondente, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas numa forma de dosagem unitária para facilidade de administra ção e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária utili zada na descrição e reivindicações refere-se a unidades fisicamente discretas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido em associação com o veículo farmacêutico pretendido. Exemplos dessas formas de uni dade de dosagem são os comprimidos (incluindo comprimidos fendidos ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de põ, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e semelhantes, e os seus múltiplos segregados.
Os seguintes exemplos pretendem ilustrar mas não limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. A menos que se indique o contrário todas as partes referidas são em peso.
PARTE EXPERIMENTAL
A. Preparação dos Intermediários
EXEMPLO 1
a) A uma solução agitada de 20 partes de 1-(4-isotiocianatofeniI -4-(4-metoxifenil)-piperazina em 325 partes de diclorometano foram adicionadas 40 partes'de metanol, saturado com amoníaco, Agitou-se a mistura reaccional durante 5 dias à temperatura ambiente. O produto precipitado foi separado por filtração, lavado com diclorometano e seco, obtendo-se 20,5 partes (98,1 %) de ^/^4-/4-(4-metoxif enil)-l-piperazinil/fenil/tioureia; pf. 265,29 C (int. 1).
b) Agitou-se uma mistura de 5 partes de N-/4-(4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil)fenil)tioureia, 3 partes de 2-cloro-l-fenileta nona, 1,7 partes de acetato de sõdio e 100 partes de ãcido acético durante 4 horas a 809 C. Apõs arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi agitado em 130 partes de diclorometano. Neutralizou-se o conjunto com uma solução de bicarbonato de sódio. Separou-se o produto precipi tado por filtração, lavou-se com ãgua e diclorometano e cristalizou-se de 1,4-dioxano. 0 produto precipitado foi separado por filtração e seco, obtendo-se 4,5 partes (59,6%) de N-(4-(4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil)fenil)-4-fenil-2-tiazolamina; pf. 269,69 C (int. 2).
Agitou-se durante 16 horas a temperatura ambiente uma mistura de 4,6 partes de N-/4-(4-(4-metoxifenil)-l-piperazinil/fenil/· -4-fenil-2-tiazolamina, 2 partes de bromoetano, 1 parte de hi dróxido de sódio e 94 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Adicionou-se outra porção de 2 partes de bromoetano e 1 parte de hi dróxido de sódio e continuou-se a agitação durante 4 horas a 509 C. Diluiu-se a mistura reaccional com ãgua. Separou-se o produto precipitado por filtração e purificou-se por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando triclorometano como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo foi cristalizado de 4-metil-2-pentanona. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 4,0 partes (81,7%) de N-etil-N-/4-/“4- (4-metoxifenil) -1-piperazinil/fenil7-4-fenil-2-tiazolamina; pf. 223,69 C (int. 3).
EXEMPLO 2
Agitou-se e refluxou-se durante 1 hora uma mistura de 5,7 par tes de 4-/~4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil/benzenamina, 3 partes de 2-isotiocianato-l,1-metoxietano e 100 partes de 1,4-dioxano. Evaporou-se a mistura reaccional. Purificou-se o re síduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (98:2 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resí duo foi cristalizado de 4-metil-2-pentanona, obtendo-se 3,1 partes (3,6%) de N-(2,2-dimetoxietil) -N1 -/4-(4-(metoxifenil) -1-piperazinil/fenil)tioureia; (int. 4).
Agitou-se durante 1 hora â temperatura ambiente uma mistura de 17,6 partes de N-(2,2-dimetoxietil)-N*-/4-/4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil)fenil/tioureia e 120 partes de ãcido fórmi co. Evaporou-se a mistura reaccional em vazio e dissolveu-se o resíduo 133 partes de diclorometano. Neutralizou-se a mistu ra com uma solução de hidrogeno carbonato de sodio. Separou-se o produto precipitado por filtração, lavou-se com ãgua e diclorometano e cristalizou-se de 4-metil-2-pentanona. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se em 8,5 partes (52,0%) de 4,5-dihidro-5-metoxi-N-/'4-/’4-(4-metoxifenil -l-piperazinil/fenil7“2“tiazolamina; pf. 177,59 C (indt. 5).
c) Agitou-se durante 16 horas â temperatura ambiente uma mistura de 15 partes de 4,5-dihidro-5-metoxi-N-/4- (4-(4-metoxifenil) -1-piperazinil)fenil)tiazolamina-4,5-dihidro-5-metoxi-N-(4-(4 -(4-metoxifenil/-l-piperazinil/fenil7-2-tiazolamina, 5,8 partes de bromoetano, 3 partes de pastilhas de hidróxido de sódio e 207 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Diluiu-se a mistura reaecional com ãgua. Separou-se por filtração o produto preci pitado e purificou-se por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano, acetato de etilo, hexano e metanol (49:30:20:1 em volume) como eluente. Recolheu-se a segunda fracção e evaporou-se o eluente. Cristã lizou-se o resíduo de 4-metil-2-pentanona. Separou-se o produ to por filtração e secou-se, obtendo-se 7,3 partes (44,4%) de N-etil-4,5-dihidro-5-metoxi-N-/4-(4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil7fenil7”2~tiazolamina hemihidrato; pf. 131,59 C (int. 6),
EXEMPLO 3
a) Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente uma mistura de 10 partes de 1-(4-isotiocianatofenil)-4-(4-metoxifenil)-pi perazina, 3 partes de 2-amino-2-metil-l-propanol e 260 partes de diclorometano. Separou-se o produto precipitado por filtra ção, lavpu-se com diclorometano e 2-propanona e secou-se, obtendo-se 11,7 partes (91,9%) de N-(2-hidroxi-l, 1-dimetiletil)-N*-/4-/4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil/fenil/-tioureia; pf. 221,69 C (int. 7).
b) Agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente uma mistura de 74 partes de N-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)-N1-(4-(4-(4-metoxifenil) -l-piperazinil7fenil/tioureia e 360 partes de sódio fórmico a 709 C. Evaporou-se a mistura reaecional e dissolveu
-se o resíduo em 260 partes de diclorometano. Neutralizou-se o conjunto com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio. Separou-se o produto precipitado por filtração, lavou-se com ãgua e com diclorometano e purificou-se por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amoníaco, (99:1 em volume) com eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 4-metil-2-pentanona. Separou-se o produto por filtração, e secou-se, obtendo-se 44,1 partes (62,4%) de 4,5-dihidro-N-/'4-/'4-(4-metoxifenil)-l-piperazinil/fenil7-4,4-dimetil-2-tiazolamina; pf. 232,09 C (int.8)
c) Uma mistura de 37 partes de 4,5-dihidro-N-/4-/4-(4-metoxifenil)-l-piperazinil/fenil7“4,4-dimetil-2-tiazolamina, 5 partes de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% e 376 partes de N, N-dimetilformamida foi agitada durante 2 horas a 709 C. Após arrefecimento à temperatura ambiente, adicionaram-se lentamen te 14,1 partes de iodometano â mistura reaecional. Agitou-se o conjunto durante 1 hora ã temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaecional com ãgua. Separou-se o produto precipitado por filtração, lavou-se com ãgua e com 2-propanol e purificou -se por cromatografia de coluna (HPLC) em gel de sílica utili zando uma mistura de diclorometano e metanol (96:4 em volume) com eluente. Recolheu-se a primeira fracção e evaporou-se o eluente. Purificou-se ainda mais o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de diclorometano e metanol (98:2 em volume). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 4-metil-2-pentanona, obtendo-se 4-/4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil/”N“(3,4,4-trimetil-2-tiazolidinilideno)-benzenamina (int. 9).
Recolheu-se a segunda fracção e fez-se a sua ebulição em 2-propanol. Após arrefecimento, separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 19,5 partes (52,0%) de 4,5-dihi dro-N-/4-/4- (4-metoxif enil) -1-piperazinil) f enil/-N-4,4-trimetil-2-tiazolamina; pf. 166,69 C (int. 10).
EXEMPLO 4
a) Agitou-se e refluxou-se durante 1 hora uma mistura de 47,8 partes de 1-(4-isotiocianatofenil)-4-(4-metoxifenil)piperazina, 100 partes de hidrato de hidrazina e 400 partes de 1,4-dioxano. Arrefeceu-se a mistura reaccional e deitou-se em ãgua. Separou-se o produto precipitado por filtração, lavou-se com ãgua e metanol e secou-se, obtendo-se 46 partes (89%) de N-/4-/~4-( 4-metoxif enil) -1-piperazinil/fenil/hidrazinocarbo tiamida (int. 11).
b) Agitou-se durante 1 hora â temperatura de refluxo uma mistura de 3,6 partes de N-/4-/4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil/fenil/hidrazinocarbotiamida, 1 parte de anidrido de ãcido acêti co e 150 partes de triclorometano. Após arrefecimento, separou-se o produto precipitado por filtração, obtendo-se 3,6 partes (90,1%) de ãcido acético, 2-///4-(4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil7fenil/amino/tioxometilidrazido; pf. 229,89 C (int. 12).
c) Agitou-se durante 2 horas a temperatura ambiente uma mistura de 2,6 partes de ãcido acético, 2-///4-(4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil/fenil/amino/tioxometilhidrazida e 74 partes de ãcido metanossulfónico. Deitou-se a mistura reaccional numa mistura de hidróxido de amónio e gelo moido com agitação. Separou-se o produto precipitado por filtração, lavou-se com ãgua e cristalizou-se de Μ,Ν-dimetilformamida. Separou-se o produto precipitado por filtração e secou-se, obtendo-se 2,1 partes (84,7%) de N-/4-/4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil/fenil7”5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-amina; pf. 276,79 C (int. 13).
d) Agitou-se durante 4 horas a 40-509 C uma mistura de N-/4-/4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil/fenil7”5-ttietil-l,3,4-tiadiazol -2-amina, 0,5 partes de brometano, 4 partes de pastilhas de hidróxido de sódio e 188 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Após a adição de âgua, separou-se por filtração o produto cristali zado e purificou-se por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano, metanol, aceta to de etilo e hexano (48:2:30:20 em volume) como eluente. Recolheu-se a primeira fracção e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o residuo de 4-metil-2-pentanona. Separou-se por
filtração o produto e secou-se, obtendo-se 2,9 partes (25,3%) de N-(3-etil-5-metil-l,3,4-tiadiazol-2(3H)-ilideno)-4-/4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil/benzenamina pf. 175,49 C (int. 14 Recolheu-se a segunda fracção e evaporou-se o eluente. Separou-se por filtração o produto e secou-se, obtendo-se 6,5 par tes (56,7%) de N-etil-N-4-/4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil/fe nil/-5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-amina; pf. 186,89 C (int. 15).
EXEMPLO 5
Adicionaram-se 9,6 partes de clorotrimetilsilano a uma mistura agitada de 17,2 partes de /4-/í-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-1-piperazinil/feniVcarbamato de fenilo,
225 partes de Ν,Ν-dimetilformamida e 9,1 partes de M,N-dietileta namina. Agitou-se o conjunto em primeiro lugar durante 2 horas à temperatura ambiente e depois durante mais 2 horas a 809 C. Após arrefecimento, adicionaram-se 10,1 partes de bromidrato de 2-bro moetanamina e continuou-se a agitação durante 1 hora. Adicionou-se a solução resultante a uma mistura agitada de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio e 45 partes de Μ,Ν-dimetilformamida. Após agitação durante 2 horas â temperatura ambiente, adicionaram-se gota a gota 6,15 partes de bromopropano..Após o fim da adição, continuou-se a agitação durante a noite à temperatura am biente. Deitou-se a mistura reaccional em ãgua. Separou-se por filtração o produto precipitado e cristalizou-se de 2-propanol, obtendo-se 5,6 partes (33,1%) de 1-/4-/4-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-l-piperazinil/fenil/-3-propil-2-imidazolidinona (int. 16)
EXEMPLO 6
Agitou-se durante 5 horas â temperatura de refluxo uma mistura de 50 partes de /4-f4-(4-motoxifenil)-1-piperazinil/feni1/carbamatode fenilo, 22,7 partes de 2-piperidi nocarboxilato de etilo, 4 partes de M,N-dimetil-4-piridinamina e 300 partes de 1,4-dioxano. Após saturação com ãgua, aqueceu-se a * mistura reaccional durante 30 minutos. Após arrefecimento, sepa • rou-se o produto precipitado por filtração, lavou-se com 2-propa nol e purificou-se por cromatografia de coluna em gel de silica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (99:1 em volu me) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o residuo de 1-butanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 24,8 partes (47,5%) de 5,6,7, 8-tatrahidro-2-/’4-/4-(4-metoxifenil) -l-piperazinil/fenil/-imidazo/l,5-a7piridino-l,3(2H,8aH)-diona; pf. 223,4? C (int 17) .
EXEMPLO 7
a) A uma mistura agitada e arrefecida (banho de gelo) de 15 partes de 1-(4-nitrofenil)hidrazina e 160 partes de etanol absoluto foram adicionadas 13,5 partes de cloridrato de etanimida to de etilo. Apõs agitação durante 3 horas com arrefecimento, deitou-se a mistura reaccional em ãgua. Separou-se o produto precipitado por filtração, lavou-se com ãgua e secou-se., obtendo-se 19 partes (85%) de 1-(1-etoxietilideno)-2-(4-nitrofe nil)hidrazina; 101,8? C (int. 18).
b) Agitou-se e refluxou-se durante 72 horas uma mistura de 10 partes de 1-(1-etoxietilideno)-2-(4-nitrofenil)hidrazina, 13 partes de morfolina e 135 partes de metilbenzeno. Arrefeceu-se a mistura reaccional. Separou-se por filtração o produto precipitado, lavou-se com metilbenzeno e secou-se, obtendo-se 8 partes (67%) de 1-/1-(4-morfolinil)otilidenq7-2-(4-nitrofenil)hidrazina; pf. 175,9? C (int. 19).
c) Agitou-se e refluxou-se durante 2 horas uma mistura de 13 par tes de 1-/1-(4-morfolinil)etilideno7-2-(4-nitrofenil)hidrazina, 8,5 partes de 1-isocianatopropano, 1 parte de N,N-dimetil -4-piridinamina e 39 partes de diclorometano. Evaporou-se o conjunto e adicionaram-se 90 partes de dimetilbenzeno ao resí duo. Continuou-se a agitação sob refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e filtrou-se em terra de diatomãceas. Saturou-se o filtrado com eter do petróleo. Separou -se por filtração o produto precipitado e cristalizou-se de 2-propanol, obtendo-se 8,5 partes (65%) de 2,4-dihidro-5-metil-2-(4-nitrofenil)-4-propil-3H-l,2,4-triazol-3-ona; pf.
125,1? C (int. 20).
d) Hidrogenou-se uma mistura de 57 partes de 2,4-dihidro-5-metil -2-(4-nitrofenil)-4-propil-3H-l,2,4-triazol-3-ona e 400 partes de metanol à pressão normal e à temperatura ambiente com 5 partes de um catalisador de paládio em carvão a 20%. Após a quantidade calculada do hidrogénio ter sido absorvida, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Cristalizou-se o residuo de mistura de 4-metil-2-pentanona e 2,2’-oxibispropano, Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 46 partes (91%) de 2-(4-aminofenil)-2,4-di^ hidro-5-metil-4-propil-3H-l,2,4-triazol-3-ona; pf. 138,89 C (int. 21).
e) Agitou-se e refluxou-se durante 5 horas utilizando um separador de gua uma mistura de 25 partes de Ν,Ν-bis(2-cloroetil)-4-metoxibenzenamina, 23,2 partes de 2-(4-aminofenil)-2,4-dihidro-5-metil-4-propil-3H-l,2,4-triazol-3-ona, 2 partes de io deto de potássio e 200 partes de ciclohexanol. Arrefeceu-se a mistura reaccional e neutralizou-se com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio. Separou-se o produto por filtração o dissolveu-se em triclorometano. Filtrou-se a solução em gel de sílica e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se o resíduo de 1-butanol, obtendo-se 18 partes (44%) de 2,4-dihidro-2-/4-/4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil/fenil7-5-metil-4-propil-3H-1,2,4-triazol-3-ona; pf. 202,29 C (int. 22).
EXEMPLO 8
a) A uma solução agitada de 42,8 partes de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% em 200 partes de sulfóxido de dimetilo, foi adicionada gota agota uma solução de 50 partes de 2,4(1H, 3H)-pirimidinodiona em 800 partes de sulfóxido de dimetilo mantendo-se a temperatura constante (209 C) por arrefecimento num banho de gelo/ãgua. Adicionaram-se 62,9 partes de 1-fluoro-4-nitrobenzeno e agitou-se o conjunto durante a noite a 509 C. Após arrefecimento, deitou-se a mistura reaccional em 2500 partes de ãgua. Lavou-se o conjunto com diclorometano. Levou-se a fase aquosa a pH 5-6. Separou-se o produto por fil
traçao e agitou-se em 2-propanona. Separou-se o produto por filtração em vazio a 609 C, obtendo-se 60 partes (57,6%) de
1- (4-nitrofenil)-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona; pf. 3009 C (int 23) .
b) Agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente em atmosfera de azoto uma mistura de 3 partes de 1-(4-nitrofenil)-2,4(IH, 3H)-pirimidinodiona, 1,4 partes de hidróxido de potássio e
67,5 partes de Ν,Ν-dimetilacetamida. Adicionaram-se 1,52 partes de bromoetano e continuou-se a agitação durante a noite ã temperatura ambiente. D'eitou-se a mistura reaccional em 100 partes de água com gelo. Separou-se o produto por filtração e agitou-se em metanol. Separou-se o produto por filtração e se cou-se em vazio a 609 C, obtendo-se 2,4 partes (65,6%) de 3-etil-1-(4-nitrofenil)-2,4-(1H-3H)-pirimidinodiona; pf. 182,59 C (int. 24).
c) Hidrogenou-se â pressão normal e a 509 C com 3 partes de cata lisador de platina em carvão a 5% uma mistura de 28,4 partes de 3-etil-l-(4-nitrofenil)-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona, 5 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e 500 partes de
2- metoxietanol). Após a quantidade calculada de hidrogénio ter sido absorvida, separou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado para um volume de cerca de 150 partes. Após arrefecimento, separou-se o produto por filtração (colocou-se de lado o filtrado) e secou-se em vazio a 609 C, obtendo-se uma primeira fracção de 16,5 partes de l-(4-aminofenil)-3-etil-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona (int. 25). O filtra do, que tinha sido colocado de lado (ver acima), foi evaporado. Agitou-se o resíduo em metanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se em vazio a 609 C, obtendo-se uma segunda fracção de 5,7 partes de int. 20. O rendimento total foi de: 22,2 partes (88,3%) de int. 25; pf. 190,89 C.
d) Agitou-se durante 14 horas â temperatura de refluxo uma mistu ra de 17,47 partes de Ν,Ν-bis(2-cloroetil)-4-metoxibenzonamina, 16,3 partes de 1-(4-aminofenil-3-etil-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona, 11,83 partes de hidrogeno carbonato de sódio e 240 partes de 1-butanol. Apôsarrefecimento, adicionaram-se 150 partes de água. Separou-se o produto por filtração e cristali
zou-se de metilbenzeno. Separou-se o produto por filtração e secou-se em vazio em 609 C, obtendo-se 10,6 partes (37,0%) de
3-etil-l-/â-/”4- (4-metoxif enil) -1-piperazinil/fenil/-2,4- (ÍH, 3H)-pirimidinodiona; pf. 210,29 G (int. 26).
EXEMPLO 9
a) Agitou-se durante a noite a 459 C uma mistura de 40 partes de 2-(4-nitrofenil)-I,2,4-triazino-3,5-(2H,4H)-diona, 25,7 partes de 1-bromobutano, 26,25 partes de carbonato de potássio e 720 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Deitou-se a mistura reaccional em 2000 partes de gelo e água. Separou-se o produto precipitado por filtração, lavou-se com água e com 2,2-oxibis propano, agitou-se em metanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se em vazio a 709 C, obtendo-se 33,9 partes (68,6%) de 4-butil-2- (4-nitrof enil) -1,2,4-triazino-3,5 (2H,4H)-diona (int. 27).
b) Hidrogenou-se à pressão normal e à temperatura ambiente com 3 partes de catalisador de paládio em carvão a 10% uma mistura de 33,9 partes de 4-butil-2-(4-nitrofenil)-l,2,4-triazino-3,5(2H,4H)-diona, 2 partes de uma solução de tiofeno em meta nol a 4% e 400 partes de 2-metoxietanol. Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado, obtendo-se 29 partes (92,8%) de 2-(4-aminofenil)-4-butil-l,2,4-triazino-3,5 (2H,4H)-diona, como resíduo (int. 28).
c) Agitou-se durante a noite ã temperatura de refluxo uma mistura de 27,1 partes de Ν,Ν-bis(2-cloroetil)-4-metoxibenzenamina 29 partes de 2-(4-aminofenil)-4-butil-l,2,4-triazino-3,5(2H, 4H)-diona, 18,4 partes de hidrogeno carbonato de sódio e 350 partes de 2-metil-2-propanol. Após arrefecimento, adicionaram -se 200 partes de água. Separou-se o produto precipitado por filtração e cristalizou-se de 4-meti1-2-pentanona. Separou-se o produto por filtração e secou-se em vazio a 759 G, obtendo-se 19,8 partes (41,3%) de 4-butil-2-/4-/4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil/fenil7-l,2,4-triazino-3,5-(2H,4H)-diona; pf. 181,39 C (int. 29).
EXEMPLO 10
a) A 990 partes de tetrahidrofurano, arrefecido num banho de gelo, foram adicionadas em porçoes 156 partes de cloreto de alu mínio e agitou-se a mistura vigorosamente atê se dissolverem todos os sólidos. Esta solução foi adicionada rapidamente a uma suspensão agitada de 208 partes de azida de sódio em 225 partes de tetrahidrofurano e continuou-se a agitação durante 1 hora à temperatura de refluxo. Após arrefecer-se para a tem peratura ambiente, adicionou-se gota a gota uma solução de 54 partes de cloreto de butanilo, 225 partes de tetrahidrofurano a uma temperatura inferior a 309 C. Aqueceu-se o conjunto len tamente atê refluxo e continuou-se a agitação durante a noite à temperatura de refluxo. Durante o arrefecimento, acidificou -se a mistura reaccionalcom 800 partes de uma solução de ãcido clorídrico 6N e evaporou-se o conjunto. Agitou-se o resíduo numa solução de hidrogeno carbonato de sódio e lavou-se com triclorometano. Acidificou-se a fase aquosa com ãcido cio rídrico concentrado e evaporou^-se o conjunto. Agitou-se o resíduo em 2-propanona. Separou-se o precipitado por filtração e evaporou-se o filtrado, obtendo-se 32 partes de 1,4-dihidro
-l-propil-5H-tetrazol-5-ona como resíduo (int. 30).
b) Uma mistura de 38 partes de l-fluoro-4-nitrobenzeno, 32 partes de l,4-dihidro-l-propil-5H-tetrazol-5-ona, 14 partes de carbonato de sódio e 200 partes de sulfõxido de dimetilo foi agitada e aquecida durante 4 horas a 1209 C. Arrefeceu-se a mistura reaccional e deitou-se em ãgua. Separou-se o produto precipitado por filtração e cristalizou-se de 2-propanol, obtendo-se 46 partes (74%) de 1,4-dihidro-l-(4-nitrofenil)-4-propil-5H-tetrazol-5-ona; pf. 91,19 C (int. 31).
c) Uma mistura de 43 partes de 1,4-dihidro-l-(4-nitrofenil)-4-propil-5H-tetrazol-5-ona e 400 partes de metanol foi hidroge nada â pressão normal e â temperatura ambiente com 4 partes de um catalisador de palãdio em carvão a 10%. Após a quantida de calculada de hidrogénio ter sido absorvida, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Converteu -se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 39 partes (90%) de monocloridrato de 1-(4-aminofenil)-1,4-dihidro-4-propil-5H-te trazol-5-ona; pf. 203,69 C (int. 32).
Uma mistura de 25 partes de Ν,Ν-bis(2-cloroetil)-4-metoxibenzenamina, 25,5 partes de monocloridrato de 1-(4-aminofenil)-1,4-dihidro-4-propil-5H-tetrazol-5-ona, 2 partes de iodeto de potássio e 200 partes de ciclohexanol foi agitada e submeti da a refluxo durante 5 horas utilizando um separador de ãgua. Arrefeceu-se a mistura reaccional e neutralizou-se como uma solução de hidrogeno carbonato de sõdio. Separou-se o produto por filtração e cristalizou-se de 1-butanol, obtendo-se 15,5 partes (39%) de 1,4-dihidro-1-/4-/4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil/“fenil74-propil-5H-tetrazol-5-ona; pf. 189,79 C (int. 33) .
EXEMPLO 11
Adicionou-se em porções, a uma mistura agitada de 54,3 partes de 3-bromo-4-/’4-(4-metoxifenil)-l-piperaziniV“benzenamina e 189 partes de 1,1-diõxido de tetrahidrotiofeno, durante 30 mi nu tos, 28,6 partes de //óimetilamino)metileno/hidrazinocarboxilato de etilo a 1609 C. Apõs o fim da adição continuou-se a agitação e aquecimento a 1709 C até todo o etanol se ter destilado. Apôs arrefecimento para a temperatura ambiente, adicionaram-se 120 partes de 4-metil-2-pentanona para dissolver o resíduo pegajoso. Apõs arrefecimento, decantou-se a fase so brenadante e agitou-se o resíduo em 2,2’-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se obtendo-se 44,6 par tes de 4-/3-bromo-4-/£-(4-metoxifenil)-l-piperazinil/feniV” -2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (int. 34).
Adicionaram-se 15 partes de hidróxido de potássio (pulverizado) a uma mistura agitada de 45 partes de 4-(3-bromo-/4-£4-me toxifenil)-l-piperazinil/fenil7”2r 4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona e 90 partes de sulfóxido de dimetilo. Adicionaram-se em seguida 6,2 partes de 2-bromobutano e agitou-se a mistura durante 20 horas â temperatura ambiente. Deitou-se a mistura em ãgua. Extraiu-se o produto com triclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo
por cromatografia de coluna utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (99:1 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de uma mistura de metilbenzeno e hexano (1:2 em volume) . Separou-se o produto por filtração e recristalizou-se de 80 partes de metanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se em vazio a 609 C, obtendo-se uma primeira fracção de
14,7 partes (29,8%) de 4-/”3-bromo-4-/4-(4-metoxifenil)-1-pipe razinil/fenil7'2/4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona; pf. 144,69
C. As fracções menos puras foram recolhidas e o eluente foi evaporado. Purificou-se ainda o resíduo por cromatografia de coluna (HPLC) em gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo e metanol (97:3 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristali zou-se o resíduo de metanol, obtendo-se uma segunda fracção de 4-/3-bromo-4-/4-(4-metoxif enil) -l-piperazinil/fenil/-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona; 144,79 C (int. 35).
EXEMPLO 12
a) A uma solução agitada de 25,0 partes de 2,2,2-trifluoroetanol em 175 partes de Ν,Ν-dietiletanamina foram adicionadas em por ções 62,2 partes de cloreto de 2-naftalenossulfonilo. Apõs o fim da adição adicionou-se uma mistura de 1,5 partes de N,N-dimetil-4-piridinamina em 25 partes de acetato de etilo durante um período de 20 minutos. Apõs o fim da adição continuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado em vazio. Agitou-se o resíduo em água e filtrou-se o produto solidificado a pressão reduzida. Dissolveu-se o produto precipita do em diclorometano. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se em vazio. O resíduo foi tratado com éter do petrõ leo. Apõs filtração, cristalizou-se o produto precipitado de 2-propanol. Separou-se o produto precipitado por filtração e secou-se, obtendo-se 65,3 partes (89%) de 2-naftalenossulfona to de 2,2,2-trifluorometilo, pf. 72,79 C (int. 36).
b) Uma mistura de 17,5 partes de 2,4-dihidro-4-/’4-/'4-(4-metoxife nil)-l-piperazinil/fenil7-3H-l,2,4-triazol-3-ona preparada co mo descrito no exemplo XVII da patente US 4 267 179, 19,5 par tes de 2-naftalenossulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo, 10,0 partes de carbonato de potássio e 135 partes de N,N-dimetilformamida foi agitada durante a noite a 1459 C. Após arrefeci mento, adicionou-se água. Separou-se o produto cristalizado a pressão reduzida e dissolveu-se em diclorometano. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica usando triclorometano como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Recristalizou-se o resíduo de 2-butanona. Separou-se o produto por filtração obtendo-se 9,2 partes (42,4%) de 2,4-dihidro-4-/‘4-/'4-(4-inetoxifenil)-l-piperazinil/fenil7-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3H-1,2,4-triazol-3-onaj pf. 208,09 C (int. 37).
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS FINAIS
EXEMPLO 13
Agitou-se e refluxou-se uma mistura de 16 partes de 4,5-dihidro-2-/‘4-/4-(4-metoxifenil)-l-piperazinil7fenilJ7-5-metil-4-propil-3H-l,2,4-triazol-3-ona e 375 partes de uma solução de ãcido bromidrico a 48% em ãgua durante 4 horas. Após arrefecimento, separou-se o produto precipitado por filtração e dissolveu-se numa mistura de metanol e ãgua. Neutralizou-se a mistura com solução de hidrogeno carbonato de sódio. Filtrou-se o produto e cristalizou-se de 1,4-dioxano, obtendo-se 13 partes (85%) de 4,5-dihidro-2-/’4-/^-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil7feniV“5“mctil-4-propil-3H-l,2,4-triazol-3-ona, p.f. 252,99 C (composto 8.10).
EXEMPLO 14
Agitou-se durante 4 horas â temperatu ra de refluxo uma mistura de 31 partes de 5,6,7,8-tetrahidro-2-
{4-metoxifenil)-1-piperazinil/fenil/imidazo/ϊ ,5-a/piridino-1,3 (2H,8aH)diona, 300 partes de uma solução de ãcido bromídri co a 48% em ãgua e 100 partes de ácido acético, saturado com bro meto de hidrogénio. Na adição de 300 partes de ãgua, o produto cristalizou. Após arrefecimento, separou-se o produto por filtra ção, lavou-se com ãgua, dissolveu-se numa mistura de metanol e ãgua e depois neutralizou-se a solução com uma solução de hidrogenocarbonato de sodio. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com ãgua e 2-propanol e secou-se, obtendo-se 24,5 partes (81%) de 5,6,7,8-tetrahidro-4,5-dihidro-2-/4-/4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil/fenil/imidazo/l,5-a7piridino-l,3(2H,8aH)-diona (composto 5.09).
EXEMPLO' 15
Agitou-se durante 12 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 6,3 partes de N-etil-4,5-dihidro-5-metoxi-N-/4-/4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil/fenil/2~tiazola mina hemihidrato, 1 parte de sulfito de sodio e 150 partes de uma solução de ãcido bromídrico a 48% em ãgua. Evaporou-se a mis tura reaccional em vazio e dissolveu-se o residuo numa mistura de triclorometano e ãgua. Neutralizou-se a solução com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se o produto com 1500 partes de triclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se em vazio. Cristalizou-se o residuo de 2-propanol. Se parou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 4,5 partes (81,5%) de 4-/4-/4-/etil(2-tiazolil)-amino/fenil/-l-piperazi nil/fenol, p.f. 214,69 C (composto 3.08).
EXEMPLO 16
Adicionaram-se 18,9 partes de 4-butil -2-/4-/4-(4-metoxifenil)-l-piperazinil/fenil/-l,2,4-triazino-3,5(2H,4H)-diona a uma mistura agitada de 300 partes de uma solução de ãcido bromídrico a 48% em ãgua, 100 partes de uma solu’ ção de ãcido bromídrico em ãcido acético e 2 partes de hidrogeno • sulfito de sódio. A agitação foi continuada durante 5 horas a temperatura de refluxo. Apôs arrefecimento, separou-se o produto precipitado por filtração e dissolveu-se numa mistura de âgua e metanol. Neutralizou-se a mistura com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada. Separou-se por filtração o produto precipitado e cristalizou-se duas vezes: em primeiro lugar de 4-metil-2-pentanona e depois de 1-propanol. Separou-se por filtra ção o produto e secou-se em vazio a 759 C, obtendo-se 9,1 partes (50,2%) de 4-butil-2-/'4-/‘4-(4-metoxifenil)-l-piperazinil7fenil7“ -1,2,4-triazino-3,5(2H,4H)-diona, p.f. 202,39 C (composto 10.05).
EXEMPLO 17
Agitou-se durante a noite a 509 C uma mistura de 4,5 partes de 4-(1-piperazinil)fenol, 5,5 partes de l-cloro-2,4-dihidrobenzeno, 2,6 partes de carbonato de sódio e 90 partes de Ν,Ν-dimetilacetamida. Apôs arrefecimento, deitou-se a mistura em água eom gelo e extraiu-se duas vezes o produto com
4-metil-2-pentanona. Dissolveu-se o produto não dissolvido em 2-propanol. Lavaram-se com ãgua esta solução e as fases orgânicas combinadas, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Converteu-se o residuo em sal cloridrato em 2-propanol. Separou-se por filtração o sal e cristalizou-se duas vezes: primeiro de uma mis tura de 2-propanol e ãgua (10:1 em volume) e depois de uma mistu ra de metanol e âgua (10:1 em volume). Separou-se por filtração e secou-se o produto, obtendo-se 3,9 partes (37,7%) de monoclori drato de 4- /4 -(2,4-dinitro-fenil)-1-piperazinil/fenol, metanol (1:1), p.f. 1789 C (composto 1.13).
EXEMPLO 18
Agitou-se durante o fim de semana à temperatura ambiente uma mistura de 123,8 partes de dibromidrato de 2-metil-4-(1-piperazinil)fenol, 49,4 partes de 1-fluoro-4-nitrobenzeno, 58,2 partes de carbonato de sódio e 300 partes de sulfóxido de dimetilo. Deitou-se a mistura reacciónal em âgua. Separou-se por filtração o produto, lavou-se com 2-propanol e se cou-se, obtendo-se 101,2 partes (92,3%) de 2-metil-4-/4-(4-nitro
fenil)-1-piperazinil/fenol como resíduo sólido (composto 1.12).
EXEMPLO 19
Agitou-se e refluxou-se durante a noi. te uma mistura de 5,4 partes de 4-(1-piperazinil)fenol, 4,77 par tes de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno e 160 partes de 1-butanol. Arrefeceu-se e deitou-se a mistura reaccional em ãgua alcalina. Extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, fil trou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçóes puras e o eluente foi evaporado. Converteu-se o resíduo em sal cloridrato em 2-propanol. Separou-se por filtração e secou-se o sal, obtendo-se 8,3 partes (78,2%) de monocloridrato de 4-/4-(4-fluoro-2-nitrofenil)-l-piperazinil/fen°l, p.f. 197,0-2109 C (dec.) (composto 1.16).
EXEMPLO 20
Adicionou-se gota a gota uma solução de 3,1 partes de cloreto de acetilo em 27 partes de metilbenzeno a 20? C (reacção exotêrmica) a uma solução agitada de 10,8 partes de 4-/4-(4-aminofenil)-l-piperazinil/fenol em 3,2 partes de piridina e 90 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Após a adição, a agitação continuou-se durante 1 hora a 209 C. Deitou-se a mistura reaccional em ãgua com agitação. Separou-se por filtração o produto, lavou-se com ãgua e dissolveu-se numa mistura de triclo rometano e metanol (3:1 em volume). Purificou-se o conjunto por cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 por volume) como eluente. Recolheu-se a segunda fracção e evaporou-se o eluente, Cristalizou-se o resíduo de uma mistura de etanol e metilbenzeno (1:1 em vo lume)+(carvão activado). Separou-se por filtração o produto e se cou-se, obtendo-se 5,3 partes (42,5%) de N-/4-/4-(4-hidroxifenil)-l-piperazinil/fenolacetamida, p.f. 256,29 C (composto 1.03).
EXEMPLO 21
Agitou-se â temperatura ambiente uma mistura de 6 partes de 2-/1-(4-clorobenzoil)propil/-2,4-dihidro-4-/4-/4-(4-hidroxifenil) -l~piperazinil/fenil7-3H-l, 2,4-triazol-ona, 103 partes de 1,4-dioxono e 40 partes de metanol, enquanto se adicionava lentamente gota a gota uma solução de 1,5 partes de tetrahidroborato de sõdio em 25 partes de ãgua. Após a adição a agitação foi continuada durante 1 hora ãtemperatura ambiente. Deitou-se a mistura reaccional em 1500 partes de ãgua, â qual se adicionaram algumas partes de ácido acético. Após agitação duran te 30 minutos, separou-se por filtração o produto precipitado, lavou-se com ãgua e metanol e secou-se, obtendo-se 5,7 partes (95,3%) de 2-/1-/( 4-clorofenil) -hidroximetiVpropil/-2,4-dihidro -4-/4-/4- (4-hidroxifenil) -1-piperazinil/f eni V-3H-1,2,4-triazol-3-ona, p.f. 269,99 C (composto 7.43).
Todos os compostos apresentados nas Tabelas 1 a 11 foram obtidos pelo procedimento do exemplo referi do na coluna Ex. N9.
TABELA 1
Comp. R1 R2 R3 R4 Y . . Dados físicos Ex. N9.
1.01 H H H H -N02 pf. 2609C 17
1.02 H H H H -NH2 cristais 13
1.03 H H H H -NHCOCH3 pf. 256.29C 20
104 H H H H -NHCH(CH_)COH_ 3 2 5 2HB/pf. 196.59C 13
1.05 H H H H -ch3 pf. 181.79C 14
1.06 H H H H -COCH3 HCl/pf. 225.39C 17
1.07 H H H H -OH pf. 290.59C 14
1.08 H H H H -Cl HBr/pf. 246.59C 14
1.09 Cl H H H -no2 residuo 13
1.10 ch3 CH3 H H -no2 pf. 194.89C 18
1.11 ch3 CH3 H H -no2 2HBr/resíduo sóli do 13
1.12 ch3 H H H -no2 resíduo sólido 18
1.13 H H no2 H -NO2 HC1/CH OH/pf. 1789C 17
1.14 H H no2 H -H HCl/pf. 216.19C 17
1.15 H H H cf3 -H HBr/pf. 199.39C 14
1.16 H H no2 H -F HCl/pf. 197.2- -2109C(dec.) 19
1.17 H H no2 H -so9n(ch?)9 pf. 196.3-197.79C 19
1.18 Cl H H H pf. 210.29C 13
TABELA 2
Comp. X R5 -A-B- Dados Físicos Ex. N9.
2.01 S C4H9-n -<ch2)3- pf. 143.09C 13
2.02 S CH3 -ch2-c(ch3)2- pf. 233.09C 15
2.03 S ch3 -CH=CH- pf. 225.09C 15
2.04 S C2H5 -CH=CH- pf. 198.69C 15
2.05 S C3H7-í -CH=CH- pf. 215.79C 13
2.06 S CH(CH3)C?H,- -CH=CH- pf. 1609C 15
2.07 0 ch3 -(ch2)2- pf. 217.19C 13
2.08 S C2H5 -C(CH3)=N- pf. 191.09C 15
2.09 S C2H5 -c<ch3)2-ch2- pf. 170.49C 15
2.10 S C2H5 -CH2-CHCH3- pf. 171.39C 15
2.11 S 2 5 -(ch2>2- pf. 208.39C 15
2.12 s CoHc 2 5 -CH2-CH(CgH )- pf. 1159C 0..5 H2O . 15
Comp. R6 -A-B- Dados Físicos Ex. N9.
3.01 ch3 -ch?-c(ch3)9- pf. 197.79C 15
3.02 C2H5 -ch2-c(ch3)2- pf. 200.99C 15
3.03 C3H7_n -ch2-c(ch3)2- pf. 211.29C 15
3.04 C3H^-i -ch2-c(ch3)2- pf. 210.09C 15
3.05 C4Hg-n -ch9-c(ch9) 9- pf- 196.79C 15
3.06 ch(ch3)c9h,. -ch2-c(ch3)2- pf · 190.49C 15
3.07 CH9-CH(CH3)9 -CH9-C(CH3)9- pf · 203.79C 15
3.08 CqHj- 2 5 -CH=CH- pf · 214.69C 15
INI
TABELA 3 (cont.)
Comp. R6 -A-B- Dados F í s i co s . . Ex. N9.
. I
3.09 C2H5 -CH=C(CH3)- pf. 250.89C 15
3.10 C2H5 -CH=C(CgH5) - pf. 192.69C 16
3.11 C2H5 -c(ch3)=n- pf. 218.39C 15
3.12 C2H5 -c(ch?)9-ch9- pf. 225.29C 15
3.13 C2H5 -CH2-CH(CH3)- pf. 218.09C 15
3.14 C2H5 -CH2-CH(C3H7-í)- pf. 165.99C 15
3.15 C2H5 -ch2-c(c2h5)2- pf. 157.19C 15
3.16 C2H5 -CH2-C(C3H7-n)2- pf. 112.29C 15
3.17 C2H5 -CH9-C(C4Hq-n)9- pf. 116.9 9C 15
3.18 CnHc 2 5 -(ch9)9-ch(ch3)- pf. 157.39C 15
3.19 ^2^5 -CH2-C(C2H5) (CH^ pf. 143.49C 15
3.20 C2H5 -CH9-C(C,-Hln-c)- pf. 201.29C 15
3.21 C2H5 -ch9-c(c4hr-c)- pf. 205.19C 15
3.22 C2H5 -ích2)2- pf. 232.09C 15
3.23 C2H5 -CH2-C(CH3) (C^H7)· pf. 144.79C 15
3.24 C2H5 -CH9-C(CH?)(C4Hq)· pf. 1539C 15
3.25 C2H5 -ch2-ch(c6h5) pf. 219.29C 15
R 0
Comp R1 R2 R6 R - Dados físicos Ex. N9.
4.01 H H -ch3 H resíduo solido 13
4.02 H H -C2 H5 H pf. >3009C(dec.) 13
4.03 H H “C3H7_n H resíduo sólido 13
4.04 H H -c3H7-í H pf. 2509C 13
4.05 H H C4H9-n H pf. 217.59C 13
Comp R1 R2 R6 R Dados físicos Ex. N9.
4.06 H H -CH(CH3)C9H,- H pf. 220.49C 16
4.07 H H -(CH2)?OCH(CH3)2 H 0.5H2O/pf. 17 8.39C 13
4.08 H H -CH(CH3)COCH3 H pf. 196.69C 13
4.09 H H -CH3 ch3 pf. 275.89C 14
4.10 H H C2H5 ch3 pf. 274.99C 14
4.11 H H -C H -n ch3 pf. 252.19C 14
4.12 H H -C^-1 CH3 pf. 279.59C 14
4.13 H H “C4H9-n CH3 pf. 238.59C 14
4.14 H H -CH (CH^) C^H,. ch3 pf. 266.29C 14
4.15 ch3 ch3 “C3H7_n H cristais 13
TABELA 5
X
Comp X R6 R9 R10 Dados físicos Ex. N9.
5.01 0 C3H7-i H H pf.244.19C 13
5.02 0 C4H9-n H H pf.243.59C 13
5.03 0 C4H9-n ch3 H pf.194,49C 16
5.04 0 ch3 ch3 ch3 pf.291.09(dec) 16
5.05 0 C2H5 ch3 CH3 pf.246.99C 13
5.06 0 i ch3 ch3 pf.269,99C 16
5.07 0 CH(CH3)C2H5 ch3 ch3 pf.251.39C 16
5.08 0 CH(CH3)COCH3 ch3 ch3 pf.225.99C 15
5.09 0 -(CH2>4- Η residuo solide 14
5.10 0 -(CH,),- ch3 pf.257.39C ' 16
5.11 0 ch3 - (CH,), pf .2609C 14
5.12 s ch3 CH3 CH3 pf.248.39C 16
5.13 s C2 h5 ch3 ch3 pf.230.29C 14
5.14 0 CH (CH3) CO (4-Br-C.6H5) ch3 ch3 p.f. 2.4.8.59C 13
TABELA 6
E11 EX1°
Comp R6 R11 Dados físicos Ν9...... Ex.
6.01 ch3 H resíduo sólido 13
6.02 C?H5 H pf. 287.19C 13
6.03 C3H7-n H pf. 210.99C 13
6.04 ^3^7-^ H pf. 2499C 13
6.05 C4H9-n H pf. 212.29C 13
6.06 CH3 CH3 pf. 268.29C 13
6.07 C2^5 CH3 pf. 252.69C 14
6.08 C3H7_n CH3 pf. 255.59C 14
6.09 C3H7_i ch3 pf. 2699 C 13
6.10 C4H9-n ch3 pf. 238.39C 14
6.11 C4Hg-t ch3 pf. 2609C 14
6.12 CH(CH-)COH 0 Z 0 ch3 pf. 244.79C 14
TABELA 7 „1
R
R*
N N \\ // \_/ V./
/R
R
Comp. R1 R2 R3 R6 R Dados físicos . . Ex N9
7.01 H H H CH, H resíduo só-
lido 13
7.02 H H H C2H5 H pf.2179C 13
7.03 H H H C,H_-n H resíduo só-
ó / lido 13
Comp R1 R2 R3 R6 R Dados físi^ cos Ex. N9.
7.04 H H H c3h7-í H pf. 208.49C 13
7.05 H H H c4Hg-n H pf.221.69C 13
7.06 H H H CH(CH3)C2H5 H pf.187.69C 13
7.07 H H H CH2-CH(CH3)2 H pf.211.49C 13
7.08 H H H ch2-ch2-ch (ch.,) 9 H pf.216.69C 14
7.09 H H H c5Hll-„ H pf.202.19C 16
7.10 H H H C5H9-c H pf.229.19C 14
7.11 H H H ch2-cf3 H pf.219.09C 15
7.12 H H H . CH(CH3)CO-CH3 H pf.192.29C 15
7.13 H H H CH (CH-) COCz-Hc o 0 o H pf .249.39C 16
7.14 H H H CH(CH3)CO-(4-F-CgH4) H pf.215.19C 13
7.15 H H H CH (CH3) CO-(4-Cl-C6H4) H pf.225.79C 16
7.16 H H H CH (CH3) CO-(4-Br-CgH4) H pf.211.19C 15
7.17 H H H CH(CH3)CO-(2,4-Cl2- „ ”CA) 0 6 3 H pf.251.79C 15
7.18 H H H Ό H pf .252.99C 15
7.19 H H H CH(CH3)C2H5(S) H pf .180.69C /ec/D=+4.389’ 15
7.20 H H H CH(CH3)CHOH-CH3 H pf.209.79C 21
7.21 H H Br CH(CH3)C2H5 H pf.236.39C 13
7.22 H H H CH(CH3)CHOH(2,4-Cl2-
-CJHJ 6 3 H A/pf.221.09C21
7.23 H H H CH(CH3)CHOH(2,4-Cl2-
-c6h3) H B/pf.255.29C21
7.24 ch3 ch3 H C2H5 H HBr/sõlido 13
7.25 ch3 ch3 H ch(ch3)c2h5 H cristais 13
7.26 Cl H H c3h?-í H resíduo sólido 13
7.27 Cl H H CH(CH3)C2H5 H resíduo sólido 13
7.28 H H H ch3 ch3 pf.2609C 13
7.29 H H H C2H5.......... CH3 pf.287.89C 13
Comp R1 R2 R3 R6 R Dados fisi . cos Ex. N9.
7.30 H H H C3H?-n CH3 pf. 258.29C 13
7.31 H H H C3 H7-i ch3 pf.251.39C 13
7.32 H H H C4H9-n ch3 pf.2629C 13
7.33 H H H CH(CH3)C2H5 ch3 pf.239.99C 14
7.34 H H H CH„CH(CH_)_ Δ J Z ch3 pf.268.79C 13
7.35 H H H CH(CH3)CHOH-(4-Br-
C6H4} H pf.257.89C 21
7.36 H H H CH(CoH-)C0-(4-Brz □
-c6h4) H pf.222.79C 16
7.37 H H H CH(CH3)CO-(3-Cl-
-C6H4) H pf.205.49C 15
7.38 ch3 H H CH(CH3)C2H5 ch3 pf.232.19C 15
7.39 ch3 H H CH(CH3)CO-(4-Br-
-c6H4) ch3 pf. 252.89C 15
7.40 Cl H H CH(CH3)C2H5 ch3 pf.2089C 15
7.41 H H H CH(C2H5)CO-(4-Cl-
-CA) H pf.223.89C 14
7.42 H H H CH(CH3)CHOH-(3-Cl-
-CSH4> H pf.184.99C 21
7.43 H H H CH(C2H5)CHOH-(4-C1-
-C.H.) 6 4 H pf.269.99C 21
7.44 H H H CH(CH3)CO-(2,4-Br2-
-c6h3) H pf.242.09C 16
7.45 H H H CH(CH3)CO-(4-CH3-
-C6H4> H pf.218.79C 14
7.46 H H H CH(CH3)CHOH-(4-CH3-
-C6 H4> H pf.259.89C 21
7.47 ch3 H H H CH pf.292.59C 13
7.48 Cl H H H CH3 pf. >3009C 15
7.49 CH3 ch3 H H CH3 pf.291.89C 15
7.50 ch3 CH_ □ H ch(ch3)c2h5 CH3 pf.190.59C 13
7.51 ch3 CH3 H CH(CH3)CO-(4-Br-
-C6H4> |CH3 pf.201.99C 13
J
Comp R1 R2 R3 R6 R Dados físi cos..... Ex. N9.
7.52 Cl H H CH(CH_)CO-(4-Br- o
-c6h4) ch3 pf.219.99C 15
7.53 H H H CH(C7He.)CO(2z4-C19-
-C6H3> H pf.215.09C 14
7.54 ch3 ch3 H CH(CH3)CHOH-(4-Br-
~C6H4> ch3 pf.210.09C 21
7.55 H H H CH(CH^) CH^C^H,- H pf.222.79C 16
7.56 H H H CH(CH3)CO-(2-Br,4-
-ci-c6h3) H pf.228.09C 14
7.57 H H H CH(CH3)CO-(4-Br-
(LH.) U 4 ch3 pf.236.49C 14
7.58 Cl H H CH(CH3)CHOH-(4-Br-
-C6H4’ CH3 pf.178.99C 21
7.59 H H H CH(CH3)CO-(3-CP3-
-C6H4> H pf.192.29C 14
7.60 H H H CH(C3H7-n)CO-(2,4-
-ci2-c6 h3) H pf.164.29C 14
7.61 Cl Cl H CH(CH3)C9H,- ch3 pf.209.89C 13
7.62 H H H CH(C2H5)CO-(4-F-
-C6H4> H pf.207.89C 14
7.63 H H H CH(C2H5)CHOH-(2,4-
-C1O-C,H_) H A/pf.2319C 21
7.64 H H H CH(C2H5)CHOH-2,4-
-C12-e6H3> H b/h20 21
pf.218.19C
7.65 H H H 13 H pf.250.49C 16
7.66 H H H CH (C^H,-) COCgH,. H pf.200.79C 14
7.67 H H H CH(CH3)CHOH(4-Br-
-c6h4) H A/pf.207.19C21
7.68 H H H CH(CH3)CHOH(4-Br-
-C6H4> H B/pf .264.79C 21
7.69 H H H CH(CoHc) CHOHC^H,. Z 3 0 3 H pf.206.29C 21
Comp R1 R2 R3 R6 R Dados fisi cos Ex. N9..
7.70 H H H CH(CH3)CHOH(4-Br-
-C6H4> ch3 pf.261.49C 21
7.71 H H H CH(CgH^-n)CHOH(2,4-
-ci2-c6 h3) H A/pf .231.69C 21
7.72 Cl Cl H CH(CH3)CO(4-Br-
-C6H4> ch3 13
7.73 H H H CH(CH3)CHOH-(3-CF3-
-C6H4> H pf.211.09C 21
7.74 H H H CH(C3H?-n)CHOH(2,4-
-ci2-c6 h3) H B/0.5 Ho0 21
pf.225.69C
7.75 H H H CH(CHq)C9H,. (R) H pf.180.49C 15
/õ</d=4.169*
7.76 H H H CH(CH3)CO-(4-OCH3-
-C6 h4> H pf.204.59C 16
7.77 H H H CH(CH3)CO-(4-OH-
C6H4 H pf.199.89C/ 16
0.5 H2O
7.78 H H H CH(CH3)CO-(2,4-F2-
“C6H3^ H pf.205.99C 14
7.79 H H H CH(CH3)CO-(2-C1-
-C6H4) H pf.2409C 14
* : c = em metanol
Cornp D2 R6 Dados físicos Ex. N9.
8.01 =N- c& pf.226.29C 13
8.02 =N- C3H -n pf.2119C 13
8.03 =CH- CH3 pf.272.59C 13
8.04 =CH- C2ÍE5 pf.215.59C 13
8.05 =CH- C3H?-n pf.213-59C 13
8.06 =CH— . C3H7_i pf.250.69C 13
8.07 =CH- CH (CH^) C^H,. pf.203.89C 16
8.08 =C(CH3)- CH3 pf.265.79C 13
8.09 =C(CH3)- C2ÍÍ5 pf.261.79C 13
8.10 =C(CH3)- C3H7_n pf.252.99C 13
8.11 =c(ch3)- C3H7-i resíduo solido 13
Cornp R6 R Dados físicos Ex. N9..
9 .01 C3H7-n ch3 pf.263.09C 15
9.02 C3H7“n C2H5 resíduo sólido 16
9.03 C3H7_n C3H?-n 0.5H2O/pf.225.79C 16
9.04 c2H5 C H -i pf.263.19C 16
9.05 ch3 CH3 0.5H2O/pf.273.89C 16
9.06 CH(CH3)CO(4-Br-C6H4) C3H7-i pf.235.79C 16
9.07 CH(CH3)CO(4-Br-CgH4) C3H7_n pf.133.49C 16
9.08 CH(CH3)CHOH(4-Br-
-w c3H7-i pf.234.29C 21
9.09 CH(CHO)CO(4-Br-CrHA) j o 4 CH3 pf.256.59C 16
9.10 CH(CH3)CHOH(4-Br-
-C6 H4> ch3 pf.223.49C 21
9.11 CH(CH3)CHOH(4-Br- C3H7-n pf.161.29C 21
-C6H4>
TABELA 10
/=V^N\= V/ \J“
Comp. D1 R6 Dados físicos Ex. N9.
10.01 -N= CH3 pf.257.19C 16
10.02 -N= C2H5 pf.215.69C 15
10.03 -N= C3H7-n pf.189.39C 15
10.04 -N= C3H7_i pf .207.39C 16
10.05 -N= C4H9-n pf.202.39C 16
10.06 -N= CH(CH3)C9H,_ pf.190.39C 16
10.07 -N= ch7ch(ch?)7 pf. 208.89C 16
10.08 -CH= CH3 resíduo sólido 13
10.09 -CH= C2H5 pf.258.49C 13
10.10 -CH= C3H?-n cristais 13
10.11 -CH= C3H7-1 cristais 13
10.12 -CH= C4H9_n cristais 13
10.13 -CH= ch2ch(ch3)2 . cristais . 13
Comp. -Ό Dados, f is.ic.os. Ex. N9.
11.01 lH-pirazol-l-ilo resíduo sólido 13
11.02 lH-imidazol-l-ilo pf. 2609C 14
11.03 2-metil-lH-imidazol-l-ilo pf. 3009C 13
11.04 2-(metiltio)-lH-imidazol-l-ilo pf. 288.49C 13
11.05 3- (metiltio) -4H-1,2,4-triazol-4-i]o cristais 14
11.06 3-metil-5-(metiltio)-4H-1,2,4- -triazol-4-ilo cristais 14
11.07 3-hidroxi-4H-l,2,4-triazol-4-ilo pf. 3009C 13
11.08 1H-1,2,4-triazol-l-ilo pf. 276.69C 14
11.09 3- (metiltio) -1H-1,2,4-triazol-l-ilo pf. 225.59C 14
ll
Comp. -Ό Dados físicos Ex., N9.
11.10 5-metil-3-(metiltio)-1H-1,2,4- -triazol-l-ilo pf. 255.89C 14
11.11 5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-ilo pf. 281.19C 13
11.12 5-etil-3-(metiltio)-1H-1,2,4- -triazol-l-ilo pf. 232.69C 13
11.13 5-propil-lH-l,2,4-triazol-l-ilo pf. 225.69C 13
C. EXEMPLOS FARMACOLÓGICOS
As propriedades úteis inibidoras de li poxigenase dos compostos com a fórmula (I) são claramente demon£ tradas nos seguintes procedimentos de ensaio.
EXEMPLO 22
Inibição do araquinato de 5-lipoxigena se em sobrenadante de células de leucemia do Rato Basofílico.
Fez-se a cultura de células de leucemia do rato basofílico (RBL) como descrito em Adv. Prostaglandin Thromb. Leuk. Res., 11, 141-145). Lavaram-se e fez-se uma suspen são a 5 x 10 cêlulas/ml numa solução de tampão de fosfato 50 mM (pH 7,4) contendo lmM de EDTA 10,1% de gelatina. Homogeneizaram-se as células por sonificação; centrifugou-se o sonificado a 10000 x g durante 60 minutos. Utilizou-se o sobrenadante, alíquo tas e armazenado a -709C, como fonte de actividade de 5-lipoxige nase.
A actividade da enzima foi determinada a 379C numa mistura reaccional (volume total de 0,4 ml) contendo mM de tampão de fosfato de sódio (pH 7,4), 2mM de ATP, 2mM de “5 ”8
CaCl2, 2mM de glutation, o composto de ensaio (10 a 10 M)e a enzima (60 mg de proteína). Após um período de pré-incubação de
5-min, iniciou-se a reacção por adição de 0,1 mCi de ãcido ara- 14 • quidonico- C e terminou-se 15 min depois por suplementaçao de • 0,3 ml de uma mistura refrigerada com gelo de éter etílico: meta
nol: ácido citrico 0,2 M (30:4:1). Após se agitar e centrifugar (3000 x g, 5 min), removeu-se a fase orgânica (N 150 ml), secou-se um sulfato de sõdio anidro e extraiu-se com 1 ml de acetato de etilo. Evaporou-se em seguida o extraçto em vazio e dissolveu -se o resíduo em 20 ml de etanol. Colocaram-se aliquotas (20— -30000 cpm) em folhas de plástico TLC revestidas com 0,25 mm de sílica (Merck) e revelaram-se com clorofórmio: metanol: ãgua: ácido acético (90:9:0,05:1). Localizaram-se os locais de radio actividade por auto-radiografia eortaram-se e determinou-se a sua radioactividade por contagem de cintilação líquida. Somaram-se as contagens presentes nos locais correspondentes ao ãcido araquidõnico e aos produtos de 5-lipoxigenase, 5-HPETE e LTB^, e calculou-se a percentagem de formação de produtos de lipoxigenase. Para estudos de inibição, obtiveram-se curvas de resposta â concentração e valores de ΙΟ^θ determinando a. percentagem de for mação de produtos de inibição da lipoxigenase na presença do com posto de ensaio comparada com o controlo inibido. A primeira coluna da Tabela 12 contem a percentagem de inibição de formação de produtos da 5-lipoxigenase (i.e. 5-HPETE e LTB^) na presença de 2,5 mM de um composto com a formula (I).
EXEMPLO' 23
Inibição da formação do edema induzido por Dextrano nas orelhas do rato.
A injecção intravenosa de Dextrano T500® (Pharmacia) e corante azul de pontamina. em ratos provoca um aumento da permeabilidade vascular e a formação de edemas, ca racterizado por um azulamento intensivo nas orelhas.
Admite-se que a determinação da quanti dade de corante extravasado permite obter uma medida quantitativa da actividade inibidora de 5-lipoxigenase dos compostos de en saio (Drug. Dev. Res. 8, 213-218, 1986). Utilizaram-se ratos Swiss machos em jejum pesando 24-26 g nas experiências que foram realizadas entre os 13.00 eas 17.00 horas à temperatura ambiente de 22+19C. Os ratos foram tratados oralmente com um composto de ensaio com a fórmula (I) dissolvido num volume de 150 ml de polietilenoglicol (PEG 200) ou hidroxipropil ciclodextrina uma dose que variavam entre 1,25 e 40 mg por kg de peso corpóreo.
Nas experiências de controlo os ratos foram administrados com uma quantidade idêntica de apenas solvente. Uma hora apõs o tratamento injectaram-se intravenosamente uma solução salina isotónica contendo 60 mg/ml de Dextran T500® e 13 mg/ml de corante azul de pontamina num volume de 0,1 ml por 10 g de peso corpóreo. Passadas 1 hora e quarenta e cinco minutos os animais foram sacrificados com éter e as suas orelhas foram removidas. A extracção e quantificação do corante extravasado, efectuadas do modo acima descrito (Drug. Dev. Res. í), 213-218, 1986). A percentagem calculada de inibição da coloração azul da orelha apõs administração de um composto com a fórmula (I) a uma dose de 10 mg/kg de peso corpóreo é apresentada na segunda coluna da Tabela 12.
TABELA 12
Comp. N9. A . B
1.16 94 -
2.01 90 71
3.14 - 74
4.02 84 -
4.13 95 -
5.03 79 72
5.08 45 76
5.10 69 75
5.12 81 88
5.13 71 15
6.08 75 89
6.09 84 -
6.10 90 93
6.12 90 53
7.06 97 -
7.11 81 81
7.14 66 70
7.15 51 97
7.16 . 94. . 9.1
Comp. N°. A B
7.18 67 87
7.21 97 -
7.22 100 94
7.23 91 94
7.33 80 87
7.34 87 66
7.35 100 79
7.36 100 93
7.37 100 73
7.38 100 88
7.41 - 82
7.50 52 88
7.51 93 83
7.54 79 76
7.57 90 82
7.68 - - 81
7.69 - 85
7.70 - 85
8.05 90 -
9.03 58 94
9.05 - 83
9.07 - 83
10.05 80 -
Coluna A; Inibição da 5-lipoxigenase em sobrenadante de células RBL, % de inibição a 2,5 mM
Coluna B: Inibição da coloração azul.induzida pelo Dextran, das orelhas dos ratos, % de inibição a 10 mg/kg de peso corpóreo.
-; significa ainda não ensaiado
D. EXEMPLOS DE COMPOSIÇÕES
As seguintes formulações exemplificam composições farmacêuticas típicas em formas de unidades de dosa gem adequadas para administração sistémica a seres animais e ao homem de acordo com a presente invenção. Ingrediente Activo (I.A.) usado nos exemplos refere-se a um composto com a fórmula (I) ou a um seu sal de adição de acido farmaceutieamente aceitável.
EXEMPLO 24: GOTAS ORAIS
Dissolveram-se 500 partes do I.A. em 0,5 1 de ãcido 2-hidroxipropanóico e 1,5 1 de polietilenoglicol a 60~809 C, Apôs arrefecimento para 30~409 C adicionaram-se 35 1 de polietilenoglicol e agitou-se bem a mistura. Adicionou-se em seguida uma solução de 1750 partes de sacarina de sódio em 2,5 1 de ãgua purificada e adicionaram-se, com agitação, 2,5 1 de aroma de cacau e polietileno glicol q.b. atê um volume de 50 1, obtendo-se uma solução para gotas orais compreendendo 10 mg/ml do
I.A.. A solução resultante foi introduzida em contentores adequa dos.
EXEMPLO 25: SOLUÇÃO ORAL
Dissolveram-se 9 partes de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 parte de 4-hidroxibenzoato de propilo em 4 1 de ãgua purificada ebuliente. Em 3 1 desta solução foram dis solvidas em primeiro lugar 10 partes de ãcido 2,3-dihidroxibutanodiôico e em seguida 20 partes do I.A.. Combinou-se a ultima so lução com a parte restante da primeira solução e adicionaram-se ao conjunto 12 1 de 1,2,3-propanotriol e 3 1 de solução de sorbi tol a 70%. Dissolveram-se 40 partes de sacarina de sódio em 0,5 1 de âgua e adicionaram-se 2 ml de essência de framboesas e azul de essência de groselha. Combinou-se a última solução com a primeira, adicionou-se q.b. âgua atê um volume de 20 1 obtendo-se uma solução oral compreendendo 5 mg do ingrediente activo por co lher de chã (5 ml). A solução resultante foi introduzida em reci pientes adequados.
EXEMPLO 26: CÁPSULAS
Agitaram-se vigorosamente em conjunto 20 partes do I.A., 6 partes de laurilsulfato de sódio, 56 partes de amido, 56 partes de lactose, 0,8 partes de dióxido de silício coloidal e 1,2 partes de estearato de magnésio. A mistura resultante foi posteriormente introduzida em 1000 cápsulas de gelatina endurecida adequada, compreendendo cada uma 20 mg do ingrediente activo.
EXEMPLO 27: COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Preparação do núcleo do comprimido
Misturaram-se bem 100 partes ao I.A., 570 partes de lactose e 200 partes de amido e em seguida humidificou-se com uma solução de 5 partes de dodecil sulfato de sódio e 10 partes de polivinilpirrolidona (Kollidon-K 90®) em cerca de 200 ml de ãgua. Peneirou-se o pó húmido, secou-se e peneirou-se de novo. Adicionaram-se em seguida 100 partes de celulose micro— cristalina (Avicel^ e 15 partes de óleo vegetal hidrogenado (Ste rotej^) . Misturou-se bem o conjunto e prensou-se para se obterem comprimidos, obtendo-se 10 000 comprimidos, contendo cada um 10 mg do ingrediente activo.
Revestimento
A uma solução de 10 partes de metil ce lulose (Methocel 60 HC^ em 75 ml de etanol desnaturado foi adicionada uma solução de 5 partes de etil celulose (Ethocel 22 cpJ^ em 150 ml de diclorometano. Adicionaram-se em seguida 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundiram-se 10 partes de polietileno glicol e dissolveram-se em 75 ml de diclorometano. Adicionou-se a última solução à primeira e em seguida adicionaram-se 2,5 partes de octadecanoato de magnésio, 5 partes de polivinilpirrolidona e 30 ml de uma suspensão colorida concen trada (Opaspray K-l-210!^ e homogeneizou-se o conjunto. Os núcleos dos comprimidos foram revestidos com a mistura assim obtida num dispositivo de revestimento.
EXEMPLO 28: SOLUÇÃO INJECTÁVEL
Dissolveram-se 1,8 partes de 4-hidroxjí benzoado de metilo e 0,2 partes de 4-hidroxibenzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de ãgua para injecções ebuliente. Após arrefe cimento para cerca de 509 C adicionaram-se com agitação 4 partes de ácido lãctio, 0,05 partes de propilenoglicol e 4 partes do I. A.. Asolução foi arrefecida para a temperatura ambiente e suplementada com ãgua para injecções q.b. para 1 1, obtendo-se uma so lução compreendendo 4 mg/ml do I.A.. A solução foi esterilizada por filtração (Farmacopeia Norte-americana U.S.P. XVII, pãg. 811) e introduzida em recipientes esterilizados.
EXEMPLO 29: SUPOSITÕRIOS
Dissolveram-se 3 partes do I.A. numa solução de 3 partes de acido 2,3-dihidroxibutanodiõico em 25 1 de polietileno glicol 400. Fundiram-se em conjunto 12 partes de
um agente tensioactivo e triglicéridos (Witepsol 55
q.b. até 300 partes. Misturou-se bem esta ultima mistura com a primeiro solução. A mistura assim obtida foi vazada em moldes a uma temperatura de 37-389C para se obterem 100 supositórios contendo cada um 30 mg/ml do I.A..

Claims (2)

R E I V I N D I C A Ç Õ E S
1-6' substituído com oxo ou hidroxi no radioxo, 3 ' ι ι r. '' n r \t. Ί Ί ι i '
4 3-5' ê alcanodiilo C.
17 - 4-6
R ê (aril)alquilo calalquilo C1_g
- 3- Processo de acordo com. a reivindicação 1 2
2, caracterizado por pelo menos um de R ou R ser metilo, ou Y ser um radical com a formula (c-3a), (e-la) ou (e-2a).
_ 4a _
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compos; tos químicos
2,4-dihidro-4-/’4-/4- (4-hidroxi-3,5-dimetilf enil) -l-piperazinil/fenil/-5-metil-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
2-/2-(4-bromofenil) -l-metil-2-oxoetil/-2,4-dihidro-4-/4-/'4- (4-hi droxi-3,5-dimetilfenil)-1-piperazinil/fenil/-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-ona e
2-/2-(4-bromofenil)-2-hidroxi-l-metiletil/-2,4-dihidro-4-/4-/4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-piperazinil/fenil/-5-metil-3H-1,2,4-triazol-3-ona.
- 5Processo para a preparaçao de uma composição inibidora da 5-lipoxigenase caracterizado por se incorpo rar, em associação com um veículo farmacêúticamente aceitável e como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto quí mico com a fórmula de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estreoquimicamente isomêrica, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores na qual R e R são independentemente hidrogénio, alquilo C^_g ou h·9·!0*?®.
nio,
3
4 , ,
R e R sao independentemente hidrogénio, halogeneo, amino, nitro ou trifluorometilo,
Y ê hidrogénio, nitro, amino, mono- ou di(alquilC^_g)amino, alquilC^_g carbonilamino, alquilo C^_g, alquilC^_gCarbonilo, hi droxi, halogêneo, mono- ou di(alquilC1_g)aminossulfonilo ou um radical heterocíclico com a formula
X < o *<áoi
R
D
D:
E]
Ez
R' ê oxigénio ou enxofre, g
e R são cada um independentemente alquilo C-j._6, alcenilo Cg_g, alcinilo c3_g, arilo, (aril)alquilo C^_g, cicloalquilo C3_7, (cicloalquilC3_>7) alquilo , alquiloxiC-^galquilo Ci_g, mono-, di- ou trihaloalquilo C^_g, sendo os referidos alquilo C^_g, cicloalquilo ^-^-7' (cicl°alguil alquilo ci_5 e (aril)alquilo C^_g opcionalmente substituídos com oxo ou hidroxi em qualquer átomo de carbono do radical alquilo ^1-6 °U cicl°al<3uil° C3_7, desde que o referido átomo de carbono não seja adjacente ao átomo de azoto que suporta os refe ridos radicais R3 ou R , e R° pode também ser hidrogénio,
- 7 8 ê -C(R ) (R ) - e B ê ”CH2- ou -CE^-CE^/ ou A e B tomados em conjunto formam um radical bivalente eom a formula -CH=CH(1) ou -CH=N- (m), em que o átomo de carbono do referido radi cal está ligado ao X, e R são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo C1_f. e Rz pode também ser alquiloxi C-^g, e em cada um dos radicais bivalentes -B-, -CH=CH- (1) e -CH=N- (m) um ou quando possível dois átomos de hidrogénio podem ser substituídos por alquilo Cl-6 ou aril°' e no ra,lical bivalente B, dois átomos de hidro gênio geminais podem também ser substituídos por alcanodiilo C^_g opcionalmente substituído com um ou mais radicais alquilo ^1-61 ê -N- ou -CH=, e ê =N-, =CH- ou =CH-C(=O)-, é -CH,-, -CH,-CH - ou -C(=0)-, zg 1(j 11 ê -C(R )(R )- ou -NR -C(=0)- em que o carbonilo do referido radical está ligado a NR , e são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo 9 10 Cl-g' ou R e R tomados em conjunto podem formar um radical alcanodiilo C. bivalente opcionalmente substituído com um ou dois radicais alquilo C-^g, ou R e R tomados em conjunto podem formar um radical alcanodiilo C3_^ bivalente opcionalmente substituído com um ou dois radicais alquilo C. e em
12 1 cada um dos radicais bivalentes D , D e Ε , um ou quando pos sível dois átomos de hidrogénio podem ser substituídos por al quilo C^g, imTVm i
cada R ê independentemente hidrogénio ou alquilo C._f-,
R ê hidrogénio, alquilo C^_g ou alquil C^_gtio, r!3 θ hidrogénio ou alquil C^_gtio, e arilo ê fenilo opcionalmente substituído com um a três radicais independentemente escolhidos de entre halogêneo, alquilo alquiloxi g, hidroxi ou mono-, di- ou trihaloalquilo C^_g.
Processo de acordo com a reivindicação
5, caracterizado por Y ser um radical com a fórmula (a), (b),
5 6 (c), (d) ou (e), e R , respectivamente R ser alquilo C^_g, cicloalquilo C3_?, (aril) alquilo C-]__g sendo todos opcionalmente substituídos com oxo ou hidroxi no radical alquilo ou ciclo
5 6 -Lo alquilo C3_y ou R , respectivamente R ser alquiloxi C^_galquilo Cl-6r mono—, di- ou trihaloalquilo C^g.
Processo de acordo com a reivindicação - 5
6, caracterizado por Y ser um radical com a formula (a), R ser alquilo Cj_g θ A-B ser CH=CH, (CiS^ 3 ou
Y ser um radical com a fórmula (b) , R6 ser alquilo C^_g e A-B ser em que um ou dois átomos de hidrogénio podem ser substituídos por alquilo C^_g ou dois átomos de hidrogénio geminais podem ser substituídos por alcanodlilo C^_g,
Y ser um radical com a fórmula (c), X ser ),0, R8 ser alquilo C1-6Z (aril)alquilo C^_g, cicloalquilo C3_y, mono-, di- ou triha loalquilo C1_g, sendo o referido alquilo C-^g, (aril)alquilo Cl-g e cfcf°afqu;*-lo ^3-7 opcionalmente substituídos com oxo ou hidrogénio no radical alquilo C^_g ou cicloalquilo C3_^, e D1 = =D^ ser CH=N em que o hidrogénio pode ser substituído por alquilo Cl-6' * 6
Y ser um radical com a fórmula (d), X ser 0, R ser alquilo C^_g ou (aril)alquilo C^_g sendo ambos opcionalmente substituídos com oxo ou hidroxi no radical alquilo C. r, e
Y ser um radical com a fórmula (e) e Rb ser alquilo C^_g ou (aril) alquilo C^_g sendo ambos opcionalmente substituídos com oxo ou hidroxi no radical alquilo C^_g.
- 8- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto químico ser escolhido de entre
2.4- dihidro-4-/1-/4- (4-hidroxi-3,5-dimetil-f enil) -l-piperazinil/-’ feni1/-5-meti1-2-(1-petiIpropi1)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
2.4- dihidro-4-/4-/4-(4-hidroxifenil)-l-piperazinil/fenil7-5-metil-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
2-/2- (4-bromof enil) -l-metil-2-oxoetil/“2,4-dihidro-4-/'4-/4- (4-hi droxi-3,5-dimetilfenil)-l-piperazinil/fenii7-5“metil-3H-l,2,4-triazol-3-ona,
2-/2- (4-bromofenil) -l-metil-2-oxoetil/“2,4-dihidro-4-/4-/'4- (4-hi droxifenil)-l-piperazinil/fenil/-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-ona, 2-/2- (4-bromofenil) -2-hidroxi-l-metiletil/-2,4-dihidro-4-/4-/'4- (4-hidroxi-fenil) -l-piperazinil/f enil75-metil-3H-l, 2,4-triazojL -3-ona, e
2-/2-(4-bromofenil) -2-hidroxi-l-metiletil/-2,4-dihidro-4-/~4-/4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-l-piperazinil/fenil/-5-metil~3H-l,
1, caracterizado por pelo menos um de R ou R ser alquilo C. .
3 4 ou halogéneo, ou pelo menos um de R ou R ser halogéneo, amino, nitro ou trifluorometilo, ou Y ser um radical com uma das fórmulas
S—A (b-1)
-N-R
N \ — 2
N—D (cia) , — N ,3 >10 D11 t e R ,16 - —N-R N j (c-3a),
O R —NZ —n y= o 0>~v (e-2a) , ~ 15 sao como acima definidos e R é alquilo R e mono-, di- ou trihaloalquilo C^_g, cicloalquilo Cg_6, ou cicloalquilo Cg_7 opcionalmente substituído com l
E~ ê alcanodiilo C.
5-0 ·
- 1- Processo para a preparação de um composto químico com a fórmula (I-a) (I-a) ou de um seu sal de adição de ãcido farmacêúticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica na qual R e R são independentemente hidrogénio, alquilo ou halogê neo, r3 e R^ são independentemente hidrogénio, halogéneo, amino, nitro ou trifluorometilo,
Y ê hidrogénio, nitro, amino, mono- ou di(alquilC^-g) amino, al quilC^_gCarbonilamino, alquilo C^_g, alquilC^_gCarbonilo, hidroxi, halogéneo, mono- ou di(alquilC1_6)aminossulfonilo ou um radical heterocíclico com a fórmula
X
R'
R
R ê oxigénio ou enxofre, e R são cada um independentemente alquilo C^_g, alcenilo C3_g, alcinilo C3_g, arilo, (aril)alquilo cicloalquilo , (cicloalquilC3_y) alquilo C^_g, alquiloxiC^_galquiloC^_g mono-, di- ou trihaloalquilo c1_g, sendo os referidos alquilo C^-g, cicloalquilo C3_^, (cicloalquil C3_y) alquiloC^__g e (aril)alquilo C^g opcionalmente substituídos com oxo ou hidroxi em qualquer átomo de carbono do radical alquilo C^g ou cicloalquilo C^.?, desde que o referido átomo de carbono não seja adjacente ao átomo de azoto que suporta os referidos radicais R° ou Rd, e R° pode também ser hidrogénio, * 7 8 ê -C(R )(R )- e B ê -CH2~ ou -CH2-CH2-, ou A e B tomados em conjunto formam um radical bivalente com a fórmula -CH=CH(1) ou -CH=N- (m), em que o átomo de carbono do referido radi cal estã ligado ao X, e R são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo C^_g e d pode também ser alquiloxi C^_g, e em cada um dos radicais bivalentes -B-, -CH=CH- (1) e -CH=N- (m) um ou quando possível dois átomos de hidrogénio podem ser substituídos por alquilo C1-6 ou arilo, e no radical bivalente B, dois átomos de hidrogénio geminais podem também ser substituídos por alca nodiilo opcionalmente substituído com um ou dois radicais alquilo C^_g, é -N= ou -CH=, e ê =N-, =CH- ou =CH-C(=O)-, ê -CH -, -CH„-CH - ou -C(=0)-, * Z9 l(j ll· é -C(R )(R )- ou -NR -C(=0)- em que o carbonilo do referido 6 radical estã ligado a NR , e r!° são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo 9 10
C^_g, ou R e R tomados em conjunto podem formar um radical alcanodiilo C. bivalente opcionalmente substituído com um 6 9 ou dois radicais alquilo g, ou R e R tomados em conjunto podem formar um radical alcanodiilo Cg_,- bivalente opcionalmente substituído com um ou dois radicais alquilo C, ,, e em
12 1 J·”® cada um dos radicais bivalentes D , D e E , um ou quando pos.
sível dois ãtomos de hidrogénio podem ser substituídos por al quilo cada R ê independentemente hidrogénio ou alquilo C,
12 - - J-—o
R ê hidrogénio, alquilo ou alquil C^_gtio, θ hidrogénio ou alquil C^_gtio, e arilo ê fenilo opcionalmente substituido com um a três radicais independentemente escolhidos de entre halogéneo, alquilo alquiloxi C^g, hidroxi ou mono-, di- ou trihaloalquilo C1_g, e em que pelo menos um de R^ ou R^ ê alquilo C^_g ou halogêneo, e/ou pelo menos um de R^ ou R^ ê halogéneo, amino, nitro ou trifluorometilo, e/ou
Y ê mono- ou di(alquilC1_g)amino, (alquil C^_g)carbonilamino, alquilo C. ,, alquil C, rcarbonilo, halogéneo, mono- ou dix—b ±—b (alquilC^_g)aminossulfonilo, ou um radical com a fórmula (d-2) , (c-1),
5 6 2 12 11 nas quais X, R , R°, A, B, D , Εχ, Ε , e arilo são acima definidos e 5—a
R é mono-, di- ou trihaloalquilo C^_g, cicloalquilo ou (cicloalquiloC3_7)alquiloC^g, sendo ambos opcionalmente subs tituídos com oxo ou hidroxi nos radicais alquilo C^_g ou cicloalquilo C-, 7,
5“t) “ <
R ê alquilo C1_g, cicloalquilo C3_g ou (cicloalquilC3_g)alqui lo ou (aril)alquilo C^_g, sendo todos opcionalmente substituí dos com oxo ou hidroxi nos radicais alquilo C^_g ou cicloalquilo C3_g,
Is é Cí^-CH^” em que um ou dois ãtomos de hidrogénio podem ser substituídos por alquilo C^g ou arilo, ou dois ãtomos de hidrogénio geminais podem ser substituídos por um radical alcanodiilo C4_g opcionalmente substituído com um ou dois radicais alquilo C^_g,
D^”9 ê =CH- ou =CH-C(=O)- em que o átomo de hidrogénio pode ser substituído por alquilo C.
14- R e hidrogénio ou alquilo C^_g,
R6 a ê alcenilo C3_g, alciniloC3_g, arilo, cicloalquilo C3_7, (cicloalquilC3_7) alquilo C^_g, alquiloxi (C^_galquilo C^_g, m£ no-, di- ou trihaloalquilo C^_g, cicloalquilo C3_7 ou (cicloalquilC3_7)alquilo C^g,sendo ambos opcionalmente substituídos com oxo ou hidroxi nos radicais alquilo C^_g ou cicloalquilo C,_7,
6“b **
R é alquilo C^_g, (aril) alquilo ci_6' ou ul^uilo Cj_gz cicloalquilo C3_g, (cicloalquil G^_g θ (aril)alquilo C^_g sendo substituídos com oxo ou hidroxi no radical alquilo C^_g ou ci cloalquilo C3_g,
R ê mono-, di- ou trihaloalquilo c1_g, cicloalquilo C3_7 ou (cicloalquil alquilo C^_g, sendo ambos opcionalmente substituídos com oxo ou hidroxi nos radicais alquilo C^_g ou cicloalquilo C3_7' ou c e R^ tomados em conjunto podem for mar um radical alcanodiilo C3_,- bivalente opcionalmente substituído com um ou dois radicais alquilo C, l-Ή - - ~
E ê -CH2“CH2~ em que um ou dois ãtomos de hidrogénio podem ser substituídos por alquilo Cq_-,
6~*â —
R ê hidrogénio, alceniloC3_g, alcinilo C3_g , arilo, cicloal quilo C3_g, (cicloalquil C3_g)alquilo 0^_θ, alquiloxi C^-ô a— quilo C3__g, °u alquilo C^_g, cicloalquilo C3_g, (cicloalquil C3_g)alquilo C^_g ou (aril)alquilo C^_g sendo substituídos com oxo ou hidroxi nos radicais alquilo C^_g ou cicloalquilo
C3-6' e 2—a 11
E ê -NR -C=0)-, caracterizado por
a) desalquilar-se um derivado de alcoxi com a fórmula (II) , e R ê alquilo C^_g, num meio ãcido ou com um nucleõfilo for te, ou
b) N-arilar-se uma piperazina com a fórmula (III), benzeno substituído com a fórmula (IV) , na qual R^, R^ e Y são como definidos na fórmula (I-a) e W ê um grupo substituível, agitando-se a uma temperatura elevada num solvente e na presença de uma base, e, se desejado, converterem-se os compostos com a fórmula (I-a) uns nos outros por procedimentos conhecidos de transformações de grupos funcionais e, se ainda desejado, converter-se um composto com a fórmula (I-a) num seu sal de adição de ãcido não tóxico terapeuticamente activo por tratamento com um ãcido, ou alternativamente, converter-se o sal ãcido na forma de base livre com uma substância alcalina, e/ou prepararem-se as suas formas estereoquimicamente isomêricas,
Processo de acordo com a reivindicação 1 2
2.4- triazol-3-ona.
A requerente declara que o primeiro pe dido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 29 de Fevereiro de 1988, sobo número de série 161,825.
Lisboa, 28 de Fevereiro de 1989
RESUMO
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4-(4-FENIL-l-PIPERAZINIpFENÕIS, INIBIDORES DA 5-LIPOXIGENASE, E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção refere-se a um pro cesso para a preparação de um composto com a fórmula (I-a) (I-a), ou de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomêrica, caracterizado por
a) desalquilar-se um derivado de alcoxi com a fórmula (II) , num meio ãcido ou com um nucleôfilo forte, ou
b) N-arilar-se uma piperazina com a fórmula
Γ\
N NH (III), com um benzeno substituído com a fórmula (IV) , agitando-se a uma temperatura elevada num solvente e na presença de uma base, e se desejado converterem-se os compostos com a fór mula (I-a) uns nos outros por procedimentos conhecidos de transformação de grupos funcionais e, se desejado, converter-se um composto com a fórmula (I-a) num seu sal de adição de ãcido não-tõxico terapeuticamente activo por tratamento com um ãcido, ou alternativamente, converter-se o sal ãcido na forma de base livre com uma substância alcalina e/ou prepararem-se as suas formas estereoquimicamente isoméricas.
PT89875A 1988-02-29 1989-02-28 Processo para a preparacao de 4-(4-fenil-1-piperazinil)fenois, inibidores da 5-lipoxigenase, e de composicoes farmaceuticas que os contem PT89875B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16182588A 1988-02-29 1988-02-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT89875A PT89875A (pt) 1989-10-04
PT89875B true PT89875B (pt) 1994-04-29

Family

ID=22582912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT89875A PT89875B (pt) 1988-02-29 1989-02-28 Processo para a preparacao de 4-(4-fenil-1-piperazinil)fenois, inibidores da 5-lipoxigenase, e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4931444A (pt)
EP (1) EP0331232B1 (pt)
JP (1) JPH075564B2 (pt)
KR (1) KR0133074B1 (pt)
CN (1) CN1021223C (pt)
AT (1) ATE105711T1 (pt)
AU (1) AU615519B2 (pt)
BG (1) BG49940A3 (pt)
CA (1) CA1331757C (pt)
DE (1) DE68915308T2 (pt)
DK (1) DK91889A (pt)
ES (1) ES2056190T3 (pt)
FI (1) FI97383C (pt)
HU (2) HUT52080A (pt)
IE (1) IE63150B1 (pt)
IL (1) IL89426A (pt)
JO (1) JO1559B1 (pt)
MA (1) MA21502A1 (pt)
MY (1) MY103802A (pt)
NO (1) NO174049C (pt)
NZ (1) NZ228016A (pt)
PH (1) PH26574A (pt)
PT (1) PT89875B (pt)
RU (1) RU2107064C1 (pt)
TN (1) TNSN89019A1 (pt)
ZA (1) ZA891547B (pt)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2076257A1 (en) * 1991-09-13 1993-03-14 Jan Heeres 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
GR1001394B (el) * 1992-10-12 1993-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Παράγωγα 4-[4-[4-(4-υδροξυφαινυλ)-1-πιπεραζινυλ] φαινυλ]-5-με?υλ3Η-1,2,4-τριαζολ-3-όνης.
TW279864B (pt) * 1993-02-19 1996-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv
JP3075451B2 (ja) * 1993-05-19 2000-08-14 矢崎総業株式会社 レバー式コネクタ
FR2705959B1 (fr) * 1993-06-01 1995-08-11 Oreal Procédé de synthèse stéréospécifique de leucotriène B4 sous sa configuration 6Z, 8E, 10E et produits intermédiaires.
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
GB9326232D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9326373D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1995027704A1 (en) * 1994-04-06 1995-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-helicobacter ester and carbamate derivatives of azolones
US5637592A (en) * 1994-07-12 1997-06-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Acyl derivatives of azolones
US5607932A (en) * 1994-07-12 1997-03-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of azolones
US5639754A (en) * 1994-07-12 1997-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Urea and thiourea derivatives of azolones
US5571811A (en) * 1994-07-12 1996-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamide derivatives of azolones
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
PT788496E (pt) * 1994-10-27 2001-07-31 Janssen Pharmaceutica N V Jans Inibidores de sintese de apolipoproteinas-b
US5521186A (en) * 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
CA2269617A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Chris H. Senanayake 2r,4s,r,s- and 2s,4r,r,s-hydroxyitraconazole- and hydroxysaperconazole derivatives
JP2001504465A (ja) 1996-11-12 2001-04-03 セプラコール，インク． ２ｒ，４ｓ，ｓ，ｓ―および２ｓ，４ｒ，ｓ，ｓ―ヒドロキシイトラコナゾール
PT958289E (pt) 1997-02-11 2004-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Ester de amino acidos contendo antifungicos de azol
JP2002508001A (ja) 1997-07-10 2002-03-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｉｌ−５インヒビターとしての６−アザウラシル誘導体
DE19822678A1 (de) * 1998-05-20 1999-11-25 Bayer Ag Substituierte 1,3-Diaza-2-(thi)oxo-cycloalkane
DE69936396T2 (de) 1998-12-18 2008-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Il-5 hemmende 6-uracilderivate
US6353006B1 (en) 1999-01-14 2002-03-05 Bayer Corporation Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
US6147077A (en) * 1999-04-29 2000-11-14 Sepracor Inc. 2R,4S-hydroxyitraconazole isomers
ES2194723T3 (es) 1999-05-04 2003-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv Eteres antifungicos.
EP1219612B1 (en) 1999-09-14 2008-04-23 Shionogi & Co., Ltd. 2-imino-1,3-thiazine derivatives
ATE298325T1 (de) * 1999-11-08 2005-07-15 Schering Corp Verfahren zur herstellung von n-(4-hydroxyphenyl)-n'-(4'-aminophenyl)-piperaz ne
US6355801B1 (en) * 1999-11-08 2002-03-12 Schering Corporation Process for preparing N-(4-hydroxyphenyl)-N′-(4′-aminophenyl)-piperazine
SE0003980D0 (sv) * 2000-10-31 2000-10-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2815032B1 (fr) * 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
KR100642570B1 (ko) * 2001-03-08 2006-11-10 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 1,3-티아진 유도체를 함유하는 의약 조성물
US7718650B2 (en) 2001-05-11 2010-05-18 Biovitrum Ab Aryl sulfonamide compounds for treating obesity
EP1406884A1 (en) 2001-05-11 2004-04-14 Biovitrum Ab Arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders
GEP20063767B (en) * 2001-10-01 2006-03-10 Bristol Myers Squibb Co Spiro-Hydantoin Compounds Useful as Anti-Inflammatory Agents
WO2004058713A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Irm Llc Differential tumor cytotoxocity compounds and compositions
NZ548209A (en) 2003-12-19 2009-07-31 Univ California Methods and materials for assessing prostate cancer thearapies
US7718684B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
TW200616634A (en) * 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US7186727B2 (en) * 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
US20060142319A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-29 Bang-Chi Chen Pyridyl-substituted spiro-hydantoin crystalline forms and process
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
SI2656841T1 (sl) 2006-03-27 2016-11-30 The Regents Of The University Of California Modulator androgenih receptorjev za zdravljanje raka prostate in bolezni, povezanih z androgenimi receptorji
EP3020706A1 (en) 2006-03-29 2016-05-18 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds useful for the treatment of a hyperproliferative disorder
AR069039A1 (es) 2007-10-26 2009-12-23 Univ California Compuestos de diarilhidantoina, composicion farmaceutica, proceso de obtencion del compuesto, utiles para desordenes hiperproliferativos
US20120093922A1 (en) 2009-04-29 2012-04-19 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
WO2011016559A1 (ja) * 2009-08-07 2011-02-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
LT3124481T (lt) 2010-02-16 2018-06-11 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgeno receptorių moduliatoriai ir jų panaudojimas
EP2571871B1 (en) * 2010-05-19 2017-06-21 Sandoz AG Process for the preparation of chiral triazolones
CN101824009A (zh) * 2010-05-27 2010-09-08 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种泊沙康唑及其哌嗪中间体的简单制备方法
RU2448962C1 (ru) * 2011-02-08 2012-04-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова" Способ получения 1,4-бис(2-амино-4-(трифторметил)фенил)пиперазина
AU2013323861C1 (en) 2012-09-26 2024-05-02 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
JP6513021B2 (ja) * 2013-07-04 2019-05-15 原　英彰 フェニルイミダゾール誘導体、および炎症性疾患などの治療薬若しくは予防薬
KR101715448B1 (ko) * 2014-07-16 2017-03-20 주식회사 큐리언트 염증성 질환 치료용 화합물
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
CN111479560A (zh) 2017-10-16 2020-07-31 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势难治性前列腺癌的抗雄激素
US12479816B2 (en) 2019-02-08 2025-11-25 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education 20-HETE formation inhibitors
CN111362886B (zh) * 2020-04-23 2023-05-16 四川澄华生物科技有限公司 一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法
CN114516849B (zh) * 2020-11-18 2025-04-29 江苏恒盛药业有限公司 一种1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE83524C (pt) *
US3720690A (en) * 1970-04-10 1973-03-13 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutically active bis-carboxychromone compounds
DE2149645A1 (de) * 1970-10-07 1972-09-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazin-3.5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekaempfung der Coccidiose
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4368200A (en) * 1978-06-23 1983-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4503055A (en) * 1979-03-26 1985-03-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4613600A (en) * 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PT89875A (pt) 1989-10-04
DK91889D0 (da) 1989-02-27
HU9303071D0 (en) 1994-01-28
US4931444A (en) 1990-06-05
FI890931A7 (fi) 1989-08-30
RU2107064C1 (ru) 1998-03-20
EP0331232A3 (en) 1991-04-24
NO174049C (no) 1994-03-09
IL89426A0 (en) 1989-09-10
JPH023678A (ja) 1990-01-09
PH26574A (en) 1992-08-19
JPH075564B2 (ja) 1995-01-25
BG49940A3 (bg) 1992-03-16
ZA891547B (en) 1990-10-31
FI890931A0 (fi) 1989-02-27
FI97383B (fi) 1996-08-30
ES2056190T3 (es) 1994-10-01
CA1331757C (en) 1994-08-30
IE890641L (en) 1989-08-29
DK91889A (da) 1989-08-30
DE68915308D1 (de) 1994-06-23
AU615519B2 (en) 1991-10-03
JO1559B1 (en) 1989-12-16
IE63150B1 (en) 1995-03-22
NO890813D0 (no) 1989-02-27
EP0331232B1 (en) 1994-05-18
DE68915308T2 (de) 1994-10-06
CN1036569A (zh) 1989-10-25
EP0331232A2 (en) 1989-09-06
TNSN89019A1 (fr) 1991-02-04
FI97383C (fi) 1996-12-10
HUT52080A (en) 1990-06-28
MA21502A1 (fr) 1989-10-01
MY103802A (en) 1993-09-30
NO174049B (no) 1993-11-29
NO890813L (no) 1989-08-30
KR0133074B1 (ko) 1998-04-17
AU3073989A (en) 1989-08-31
NZ228016A (en) 1990-06-26
KR890012650A (ko) 1989-09-18
IL89426A (en) 1993-06-10
ATE105711T1 (de) 1994-06-15
CN1021223C (zh) 1993-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT89875B (pt) Processo para a preparacao de 4-(4-fenil-1-piperazinil)fenois, inibidores da 5-lipoxigenase, e de composicoes farmaceuticas que os contem
Iemura et al. Synthesis of 2-(4-substituted-1-piperazinyl) benzimidazoles as H1-antihistaminic agents
KR920006781B1 (ko) 디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법
TWI837169B (zh) 甲狀腺素受體β促效劑化合物
CA1149386A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenyl- piperazin-1-ylaryloxymethyl-1,3-dioxolan- 2-yl)methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
US8268861B2 (en) P2X7R antagonists and their use
US20090018150A1 (en) 5-Ht2b Receptor Antagonists
JPH06506003A (ja) 新規なイミダゾール誘導体、その製造及びその治療への応用
KR20020062277A (ko) Ｎｏｓ 억제제로서의 ｎ-헤테로시클릭 유도체
JP2020512337A (ja) 二環式ヘテロアリール誘導体ならびにその調製および使用
JPWO1998046594A1 (ja) ピラゾール誘導体およびそれを含有するｃｏｘ阻害剤
TW202027748A (zh) 甲狀腺素受體β促效劑化合物
DE69329942T2 (de) Antidepressiv wirkende 3-Halophenylpiperazinyl-Propylderivate von substituierten Triazolonen und Triazoldionen
PT77855B (en) Pyridine derivatives
AU2011310078B2 (en) Chromene derivatives
CA2076257A1 (en) 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives
HU206097B (en) Process for producing new aminotriazines and pharmaceutical compositions comprising same
JP7223842B2 (ja) 選択的ａ２ａ受容体アンタゴニスト
PT86655B (pt) Processo para a preparacao de novas imidazo- e triazolotiadiazinas, de composicoes farmaceuticas que as contem e de intermediarios necessarios a essa preparacao
PT93457A (pt) Processo para a preparacao de um derivado de triazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2848602B2 (ja) 新規含フッ素２−ニトロイミダゾールおよびそれを含む放射線増感剤
EP3375784A1 (en) Aza-dihydro-acridone derivatives
US3658991A (en) Anti-inflammatory methods using derivatives of 2-mercaptoimidazoles
US3280138A (en) Carbamates of benzotriazoles
HK1145320A (en) Novel p2x7r antagonists and their use

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19931008

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19990430