[go: up one dir, main page]

FI97383B - Menetelmä 5-lipoksigenaasia inhiboivien 4-(4-fenyyli-1-piperatsinyyli)fenoleiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä 5-lipoksigenaasia inhiboivien 4-(4-fenyyli-1-piperatsinyyli)fenoleiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97383B
FI97383B FI890931A FI890931A FI97383B FI 97383 B FI97383 B FI 97383B FI 890931 A FI890931 A FI 890931A FI 890931 A FI890931 A FI 890931A FI 97383 B FI97383 B FI 97383B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
parts
aryl
formula
Prior art date
Application number
FI890931A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI890931A7 (fi
FI890931A0 (fi
FI97383C (fi
Inventor
Jan Heeres
Leo Jacobus Jozef Backx
Wauwe Jean Pierre Frans Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI890931A0 publication Critical patent/FI890931A0/fi
Publication of FI890931A7 publication Critical patent/FI890931A7/fi
Publication of FI97383B publication Critical patent/FI97383B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97383C publication Critical patent/FI97383C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C07D251/34—Cyanuric or isocyanuric esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

. 97383
Menetelmä 5-lipoksigenaasia inhiboivien 4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)fenoleiden valmistamiseksi
Joukko 4(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)fenyylijohdan-5 naisia tunnetaan julkaisuista US-4 267 179 ja 4 619 931 sekä EP-A-0 228 125 välituotteina antifungaalisia ja anti-bakteriaalisia ominaisuuksia sisältävien yhdisteiden valmistamiseksi. Lisäksi yhdiste N, N1 -bis(4-hydroksifenyyli)-piperatsiini tunnetaan julkaisusta US-3 720 690 välituot-10 teenä allergisten ja autoimmuunitautien hoidossa hyödyllisen yhdisteen valmistamiseksi.
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I-a) mukaisten, 5-lipoksigenaasia inhiboivien 4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-fenolien tai niiden farmaseutti-15 sesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,
RL ^ Ry J
Y (I'a)· R2^ 20 jossa R1 ja R2 merkitsevät vetyä, C^-alkyyliä tai halogeenia, ja R3 ja R4 merkitsevät vetyä, halogeenia, aminoa, nit-: roa tai trifluorimetyyliä, Y on vety, nitro, amino, mono- tai di(C^g-alkyy- 25 li)amino, (C^-alkyyli )karbonyyliamino, C^-alkyyli, C^- alkyylikarbonyyli, hydroksi, halogeeni, mono- tai di(C1.6- ’···* alkyyli )aminosulfonyyli, tai heterosyklinen radikaali, ·.* · jolla on kaava • · 30 /X**f Ri /X~t )—N-R6 —Ν=Λ [ «· —N~^( I (b). — N· [ (c) : n-b 'd^d2 (c)’ ::: rj • · · 35 v_JL, M. —K I /=] ..
«"V1 M» w <a
K O
97383 2 N =, R'l R13x _Vi' I ali /=N \_u ^ <* -£J (i).
r" r" 5 N=-.rI3
—N I « N=N
’ "“V 1 (k).
R'> >-N
R13 joissa X on happi tai rikki, 10 R5ja R6 ovat kumpikin toisistaan riippumatta C^-alkyyli, C3_6-alkenyyli, C3.6-alkynyyli, aryyli, (aryy-li ) -Ci.g-alkyyli, C3.v-sykloalkyyli, (C3_7-sykloalkyyli )0^-alkyyli, C^-alkyylioksi-C^g-alkyyli tai mono-, di- tai trihalogeeni-C1.6-alkyyli, mainittujen C^-alkyylin, C3_7-15 sykloalkyylin, (C^-sykloalkyyliJ-C^-alkyylin ja (aryyli J-C^j-alkyylin ollessa mahdollisesti substituoituja ok-so- tai hydroksiryhmällä missä tahansa hiiliatomissa 03,6-alkyyli- tai C3.7-sykloalkyyliosassa, edellyttäen, että mainittu hiiliatomi ei ole sen typpiatomin vieressä, johon 20 mainittu Rs tai R6 on liittynyt, ja R6 voi olla myös vety, A on -C(R7)(R8)- ja B on -CH2- tai -CH2-CH2-, tai A ja B yhdessä muodostavat kaavan -CH=CH- (1) tai -CH=N- (m) : mukaisen bivalentin radikaalin, jossa mainitun radikaalin hiiliatomi on liittynyt X:ään, 25 R7 ja R8 kukin itsenäisesti merkitsevät vetyä tai ’*./ C1.6-alkyyliä ja R7 voi olla myös C1.6-alkyylioksi; ja kus- *···’ sakin kaksiarvoisista radikaaleista -B-, -CH=CH- (1) ja • · · *.* * -CH=N- (m) yksi tai mahdollisesti kaksi vetyatomia voi olla korvattu C^-alkyyli- tai aryyliryhmällä; ja kaksiar-30 voisessa radikaalissa B kaksi geminaalista vetyatomia voi : : : olla korvattu C4_6-alkaanidiyylillä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella C^-alkyyliradikaalilla; D1 on -N= tai -CH=; ja D2 on =N-, =CH- tai =CH-C(=0)-, 35 E1 on -CH2-, -CH2-CH2- tai -C(=0)-, : : : E2 on -C(R9)(R10)- tai NRn-C(=0)-, jossa mainitun li 97383 3 radikaalin karbonyyli on liittynyt NR6:een, R9 ja R10 kukin itsenäisesti ovat vetyjä tai C^-alkyyliryhmiä; tai R9 ja R10 yhdessä muodostavat kaksiarvoisen C4_6-alkaanidiyyliradikaalin, joka on mahdollisesti sub-5 stituoitu yhdellä tai kahdella C1.6-alkyyliradikaalilla; tai R6 ja R9 yhdessä muodostavat kaksiarvoisen C3_5-alkaani-diyyliradikaalin, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella C^g-alkyyliradikaalilla; ja kussakin kaksiarvoisista radikaaleista D1, D2 ja E1 yksi tai mahdollisesti kak-10 si vetyatomia voi olla korvattu C^g-alkyylillä; kukin R11 on itsenäisesti vety tai C^g-alkyyli; R12 on vety, C^-alkyyli tai C^-alkyylitio; R13 on vety tai C1.6-alkyylitio; ja aryyli on fenyyli, joka on mahdollisesti substi-15 tuoitu 1-3 radikaalilla, jotka on itsenäisesti valittu ryhmästä halogeeni, C^-alkyyli, C1.6-alkoksi, hydroksi ja mono-, di- tai trihalogeeni-C1.6-alkyyli, edellyttäen, että ainakin toinen R1:stä ja R2:sta on C^-alkyyli tai 20 halogeeni, ja/tai ainakin toinen R3:sta ja R4:stä on halogeeni, amino, nitro tai trifluorimetyyli, ja/tai Y on mono- tai di(Cx.6-alkyyli )amino, (C^-alkyyli ) -karbonyyliamino, C^-alkyyli, C1.6-alkyylikarbonyyli, halogeeni, mono- tai di(C1_6-alkyyli)aminosulfonyyli, tai radi-25 kaali, jolla on kaava • · * • · « « ·
!*.l X—A X—A y . X
: —N=( | — N=< I — N-V | y~N-R5 « * · pJ» ^5-b N—D2 30 (a l)‘ (a'2)· ’ <b). (c-1), * \ x s x ::: \=L \ 1 l -n l )-V=N \=,N \_il R,< Rl4 Rn : (C‘2)· <c3>· (cJ). (d-l), 35 ο=“?Γ7 4
Xy_N_R« y N—R6* >-N-R« N=N
—fi I -N I -N I -N I
R1.Jv—E'- >-E2 0>—E * >—N
R θ' σ C,^»lkyl-S
5 R" (d-2). (e-1). (c-2>· 0“1>· joissa X, R5, R6, A, B, D2, E1, E2, R11 ja aryyli merkitsevät samaa kuin edellä, ja R5‘“ on mono-, di- tai trihalogeeni-C1.6-alkyyli tai 10 C7-sykloalkyyli tai (C7-sykloalkyyli )-C1.6-alkyyli, jotka molemmat voivat olla substituoituja okso- tai hydroksi-ryhmällä C1.6-alkyyli- tai C7-sykloalkyyliosassa, R5*b on C1.6-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli tai (C3_6-syk-loalkyyli J-^.g-alkyyli tai (aryyli )-C^g-alkyyli, jotka 15 kaikki on substituoitu okso- tai hydroksiryhmällä Cj^-al-kyyli- tai C3_6-sykloalkyyliosassa, B1 on -CH2-CH2-, jossa yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu C^g-alkyylillä tai aryylillä, tai kaksi ge-minaalista vetyatomia voi olla korvattu C4.6-alkaanidiyy-20 liradikaalilla, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella C^-alkyyliradikaalilla, D2”a on =CH- tai =CH-C(=0)-, joissa vetyatomi voi .. . olla korvattu C1.6-alkyylillä, R14 on vety tai C1.6-alkyyli, 25 R6'* on C3_6-alkenyyli, C3.6-alkynyyli, aryyli, C3.7- *... sykloalkyyli, (C3.7-sykloalkyyli )-C1.6-alkyyli, C1.6-alkyy- ·.· lioksi-C1.6-alkyyli, mono-, di- tai trihalogeeni-C1.6-alkyy- • · ϊ.*/ li tai C7-sykloalkyyli tai (C7-sykloalkyyli ) -C^g-alkyyli, jotka molemmat ovat mahdollisesti substituoituja okso- tai 30 hydroksiryhmällä C^-alkyyli- tai C7-sykloalkyyliosassa, R6'b on C^-alkyyli, (aryyli )-C1.6-alkyyli, tai okso-. .·. tai hydroksiryhmällä C1.6-alkyyli- tai C3_6-sykloalkyyliosas- ·'.· sa substituoitu C1.6-alkyyli, C3.6-sykloalkyyli, (C3_6-syklo- • · alkyyli )-C1.6-alkyyli tai ( aryyli )-C1_6-alkyyli, : ’ 35 R6‘c on mono-, di- tai trihalogeeni-C^-alkyyli tai '· ,· C7-sykloalkyyli tai (C7-sykloalkyyli )-C^-alkyyli, jotka
II
- 97383 5 molemmat voivat olla substituoituja okso- tai hydroksiryh-mällä C^g-alkyyli- tai C7-sykloalkyyliosassa, tai R6'c ja R9 yhdessä voivat muodostaa bivalentin C3_5-alkaanidiyyli-radikaalin, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdel-5 la C1.6-alkyyliradikaalilla, E1'8 on -CH2-CH2-, jossa yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu C1.6-alkyylillä, R6'd on okso- tai hydroksiryhmällä C1.6-alkyyli- tai C3.6-sykloalkyyliosassa substituoitu C1.6-alkyyli, C3_6-syk-10 loalkyyli, (C3_6-sykloalkyyli )-C1.6-alkyyli tai (aryyli)-
Ci_6-alkyyli, ja E2’8 on -NR11-C( =0 ) - .
Edeltävissä määritelmissä, C^alkyyli tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita tyydytettyjä hiilivety-15 radikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten esim. metyyli, etyyli, propyyli, neljä butyyli-isomeeriä, pentyyli-ja heksyyli-isomeerit; C3_6alkenyyli määrittelee suoraket-juiset tai haarautuneet yhden kaksoissidoksen sisältävät hiilivetyradikaalit, joissa on 3-6 hiiliatomia, kuten esi-20 merkiksi 2-propenyyli, 2-butenyyli, 3-butenyyli, 2-metyy- li-2-propenyyli, 2-pentenyyli, 3-pentenyyli, 4-pentenyyli, 3-metyyli-2-butenyyli ja heksenyyli-isomeerit; C3_6alkynyy-... li määrittelee suoraketjuiset tai haarautuneet yhden kol- moissidoksen sisältävät hiilivetyradikaalit, joissa on 3-25 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 2-propynyyli, 2-butynyy- *···* li, 3-butynyyli, 2-pentynyyli, 3-pentynyyli, 4-pentynyyli • « « ·.* : ja heksynyyli-isomeerit; ja kun mainittu C3_6alkenyyli tai • · !.· C3.6alkynyyli on substituoituna typpiatomiin, silloin maini tun C3_6-alkenyylin tai C3_6alkynyylin mainittuun heteroato-30 miin liittynyt hiiliatomi on edullisesti tyydytetty; C3_7sykloalkyyli määrittelee syklopropyylin, syklobutyylin, . .· syklopentyylin, sykloheksyylin ja sykloheptyylin; C3_5al- ·· kaanidiyyli ja C4_6alkaanidiyyli määrittelevät bivalentit . tyydytetyt hiilivetyradikaalit, joissa on 3-5 ja vastaa- • · 35 vasti 1-6 hiiliatomia, esim. 1,3-propaanidiyyli, 1,4-bu- : taanidiyyli, 1,5-pentaanidiyyli ja 1,6-heksaanidiyyli; 6 C 7 7 f 7
<· / V^y V, O
halogeeni on fluori, kloori, bromi tai jodi; termi mono-, di- tai trihalogeeniC^alkyyli, kuten sitä on edellä käytetty, määrittelee C^alkyyliradikaalit, joissa yksi, kaksi tai kolme vetyatomia on korvattu halogeeniatomeil-5 la. Esimerkkejä tällaisista radikaaleista ovat fluorime-tyyli, difluorimetyyli, trifluorimetyyli, trikloorimetyy-li, 2-kloorietyyli, 2,2,2-trifluorietyyli ja sen kaltai set.
Kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on emäksisiä omi-10 naisuuksia, ja sen seurauksena ne voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuo-loikseen käsittelemällä asianmukaisilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, esim. vetykloridil-la ja vetybromidilla ja sen kaltaisilla hapoilla, rikkiha-15 polla, typpihapolla, fosforihapolla ja sen kaltaisilla; tai orgaanisilla hapoilla kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopro-paani-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydroksibutaani-20 di-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisul-foni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyyli-bentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfaarni-, 2-hydroksi-bentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla ja sen kaltaisilla hapoilla. Kääntäen suolamuoto voidaan muuttaa emäk-25 sellä käsittelemällä vapaan emäksen muotoon.
·...' Termiin happoadditiosuola, kuten sitä edellä on • · · V käytetty, kuuluvat myös solvaatit, joita kaavan I mukai- set yhdisteet kykenevät muodostamaan, ja mainittujen sol-vaattien on tarkoitus kuulua tämän keksinnön suoja-alaan.
30 Esimerkkejä tällaisista solvaateista ovat esim. hydraa- tit, alkoholaatit ja sen kaltaiset.
, .· Erityisen ryhmän kaavan 1 mukaisten yhdisteiden
• I
.! joukosta muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, jois- . . sa Y on kaavan a, b, c, d tai e mukainen radikaali, ja R5 · 35 ja vastaavasti R6 ovat C^alkyyli, C3.7sykloalkyyli, (aryy- : liJC^alkyyli, jotka kaikki voivat olla substituoituja ok- : ’·" so- tai hydroksiryhmällä C1.6alkyyli- tai C3.7sykloalkyyli- 11 97383 7 osaan, tai R5 ja vastaavasti R6 ovat C1.6alkyylioksiC1.6-alkyyli, mono- di- tai trihalogeeniC1_6alkyyli.
Vielä erityisemmän ryhmän kaavan I mukaisten yhdisteiden joukosta muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdis-5 teet, joissa Y on kaavan a mukainen radikaali, R5 on Cj_6-alkyyli ja A-B on CH=CH, (CH2)3 tai C(CH3)2-CH2, Y on kaavan b mukainen radikaali, R6 on C^alkyy-li ja A-B on CH2-CH2 jossa yksi tai kaksi vetyatomia voidaan korvata C^alkyylilla tai kaksi geminaalista vety- 10 atomia voidaan korvata C4_6alkaanidiyylillä, Y on kaavan c mukainen radikaali, X on O, R6 on C^alkyyli, (aryyli )C1.6alkyyli, C3_7sykloalkyyli, mono-, di-tai trihalogeeniC^alkyyli, jolloin mainitut C^-alkyyli, (aryyli )C1.6alkyyli ja C3.7sykloalkyyli voivat olla substi- 15 tuoituja okso- tai hydroksiryhmällä C^alkyyli- tai C3.7syk-loalkyyliosaan, D1=D2 on CH=N, jossa C^alkyyli voi korvata vedyn, Y on kaavan d mukainen radikaali, X on 0, R6 on Cj.galkyyli tai (aryyli JC^alkyyli, molempien ollessa mah- 20 dollisesti substituoituja okso- tai hydroksiryhmällä C1.6alkyyliosaan ja Y on kaavan e mukainen radikaali, R6 on Cj.galkyyli tai (aryyli )C1.6alkyyli, molempien ollessa mahdollisesti '· substituoituja okso- tai hydroksiryhmällä C^alkyyliosaan.
25 Kiinnostavimmat yhdisteet ovat 2,4-dihydro-4-[4[4- » · * ( 4-hydroksi-3, 5-dimetyylifenyyli )-l-piperatsinyyli] fenyy-li] -5-metyyli-2-( 1-metyylipropyyli )-3H-l, 2,4-triatsol-3-oni, Λ 2,4-dihydro-4-[4-[4 — (4-hydroksifenyyli)-l-piperat- 30 sinyyli] fenyyli] -5-metyyli-2-( 1-metyylipropyyli )-3H-l, 2,4-triatsol-3-oni, 2-[2-(4-bromifenyyli)-l-metyyli-2-oksoetyyli]-2,4- • · X’. dihydro-4- [4- [4 — ( 4-hydroksi-3,5-dimetyylifenyyli )-l-pipe- . ratsinyyli]fenyyli]-5-metyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni, : ’· 35 2-[2-(4-bromifenyyli)-l-metyyli-2-oksoetyyli]-2,4- :’ dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksifenyyli )-l-piperatsinyyli] fe- . nyyli]-5-metyyli-3H-l, 2,4-triatsol-3-oni, 8 97383 2-[2-(4-bromifenyyli)-2-hydroksi-l-metyylietyyli]- 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyy-li]fenyyli]-5-metyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni ja 2-[2-(4-bromifenyyli)-2-hydroksi-l-metyylietyyli]-5 2,4-dihydro-4- [4 - [4- ( 4-hydroksi-3,5 -dime tyyli fenyyli )-1- piperatsinyyli]fenyyli]-5-metyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni .
Menetelmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on kuvattu julkaisuissa US-4 267 179 ja 4 619 931 10 sekä EP-A-0 228 125.
Kaavan (I-a) mukaiset yhdisteet voidaan yleensä saada kaavan (II) mukaisista alkoksijohdannaisista asianmukaisella dealkylaatioreaktiolla, esim. happamassa liuoksessa käyttäen vahvaa ei-hapettavaa happoa, esim. tri-15 fluorietikkahapoa, booritribromidia tai mineraalihappoa, kuten väkevää vetyhalogenidia, esim. vetybromidia, vety-jodidia, mahdollisesti seoksena vetybromidin kyllästetyn jääetikkaliuoksen kanssa, tai vahvalla nukleofiilillä kuten alkoholaatilla tai tiolaatilla, esim. litium-isopro-20 pyylitiolaatilla.
r! R3 R4 // λ / \ /=\ de a 1 ky 1 aa t i o R,8“0_W_V^N~\i Y -----* (I) 25 R2 :7 an
Kaavassa II R18 edustaa alkyylio, erityisesti C1.6alkyyliryhmää ja edullisesti metyyliryhmää. Siinä tapauksessa, että vetybromidia käytetään, voi olla edullista 30 suorittaa mainittu dealkylaatio brominsieppaajan, kuten esimerkiksi natriumsulfiitin tai vetysulfiitin läsnäolles-·.· * sa.
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmis- .···. taa N-aryloimalla kaavan III mukainen piperatsiini kaavan 35 IV mukaisella substituoidulla bentseenillä, jossa W on : : sopiva lähtevä ryhmä, erityisesti halogeeni, ja on edul lisesti fluori tai kloori.
li 97383 9 r' r3 r4 r' r3 r4 5 Rj (111) (iv) r2 (o
Mainittu N-arylointireaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. sekoittamalla lähtöaineita, edullisesti jonkin verran korkeassa lämpötilassa sopivassa 10 liuottimessa kuten dipolaarisessa aproottisessa liuotti-messa, esimerkiksi dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyy-liformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa; alkoholissa, esim. 1-butanolissa, eetterissä, esim. tetrahydrofuraa-nissa ja sen kaltaisissa liuottimissa. Erityisesti reak-15 tio voidaan suorittaa sopivan emäksen, kuten esimerkiksi alkalimetallihydridin tai -karbonaatin läsnäollessa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan muuttaa toisikseen noudattaen sinänsä tunnettuja funktionaalisten ryhmien muuttamismenetelmiä. Joitakin esimerkkejä maini-20 taan tämän jälkeen.
‘ ‘ Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on nitrosub- : . stituentti, voidaan muuttaa vastaaviksi amiineiksi sekoit- : tamalla ja haluttaessa kuumentamalla lähtöaineena olevaa : nitroyhdistettä vetyä sisältävässä liuoksessa soveliaan 25 määrän asianmukaista katalysaattoria ollessa läsnä, kuten esimerkiksi platina-hiiltä, palladium-hiiltä, Raneyn nikkeliä ja sen kaltaisia katalysaattoreita. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, esim. metanoli, etanoli ja sen kaltaiset.
30 Aryyliryhmiin substituoidut halogeeniatomit voi- ’···' daan korvata vedellä sinänsä tunnetuilla hydrogenolyysi- menetelmillä, siis sekoittamalla ja haluttaessa kuumenta-maila lähtöaineita sopivassa liuottimessa vetyilmakehässä asianmukaisen katalysaattorin, esim. palladium-hiilen ja 35 sen kaltaisten katalysaattorien ollessa läsnä.
: : : Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y on amino, voidaan myös muuttaa muiksi kaavan I kattamiksi yhdisteik- • 97383 10 si, esim. yhdisteet, joissa Y on (C1.6alkyyli )karbonyyliami-no, voidaan saada selektiivisellä N-asylaatioreaktiolla karboksyylihappohalidilla tai -anhydridillä sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedys-5 sä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä ja sen kaltaisissa, dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim.
N,N-dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa ja sen kaltaisissa, tai tällaisten liuottimien seoksessa, ja sopivan emäksen, esim. Ν,Ν-dietyylietaaniamiinin, pyridiinin 10 ja sen kaltaisten emästen läsnäollessa.
Osa välituotteista ja lähtöaineista edellisissä valmistusmenetelmissä on tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla mainittujen tai samantapaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ja jotkin vä-15 lituotteet ovat uusia. Joukko tällaisia valmistusmenetelmiä kuvataan tämän jälkeen yksityiskohtaisemmin.
Joidenkin seuraavien valmistusmenetelmien välituotteiden rakenteen esittämisen yksinkertaistamiseksi, 4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)alkyylioksifenyyliryhmää, jossa 20 R1, R2, R3 ja R4 ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä, tul- ‘ laan tästä lähtien esittämään symbolilla T.
Rl R3 R4 25 ·ΗΧ>0- - :. r2 (li)
Esimerkiksi kaavan II mukaiset välituotteet, joissa Y on kaavan b mukainen heterosykli, ja -A-B- on kaavan 30 -C(R19)=C(R20)- mukainen radikaali, mainittujen R19:n ja R20:n '•h ollessa toisistaan riippumatta vety, Cj.6alkyyli tai aryyli, ja mainittujen välituotteiden ollessa kaavan Il-a mukai-:’· siä, voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan V mukainen tiourea (X=S) tai urea (X=0) asianmukaisen, kaavan VI mu-•· 35 kaisen α-halogeeniketonin kanssa happamassa puskurissa • : : kuten karboksyylihapossa, esim. etikkahapossa ja sen kai- li 97383 11 täisissä, mainitun karboksyylihapon alkalimetallisuolan läsnäollessa, korkeassa lämpötilassa. Kaavassa VI W1 esittää halogeenia, edullisesti klooria tai bromia. Kaavan II-a mukaiset välituotteet voidaan alkyloida reagenssilla 5 R6‘a-W, jossa R6'* on kuten R6, olettaen, että se ei ole ve ty , ja W on reaktiivinen lähtevä ryhmä.
X____r20 T-NH-C(=X)-NH2 + w'-CHR20—COR19 -- T-NH—ζ \J_r19 10 00 W OM, r6-.
R6,-W (vn) | X-^R*> T—N—ζ OI h) N-alkylaatio N__L_r19 15
Kaavan II mukaisia välituotteita, joissa Y on kaavan b mukainen heterosykli, jossa -A- on radikaali -CH(0C1.6alkyyli)-; ja joissa R6 on muu kuin vety, mainitun välituotteen ollessa kaavan II-c mukainen, voidaan 20 saada saattamalla kaavan VIII mukainen amiini reagoimaan kaavan IX mukaisen isotiosyanaatin (X=S) tai isosyanaatin (X=0) kanssa
X X
; H T-NH2 H
c CH(0-C,.6alkyl)2 -- T-NH-C CH(0-C,^alkyl)2 V · Z II I (Viri) Il
N—B HN—B
• · (K) (X) ja sen jälkeen syklisoimalla kaavan X mukainen asetaali 30 happamassa liuottimessa kuten karboksyylihapossa, esim.
muurahaishapossa, tuloksena siten kaavan ΙΙ-d mukainen ·.* välituote, joka voidaan alkyloida kaavan II-c mukaiseksi välituotteeksi sopivalla alkylointireagenssilla R6‘e-W (VII) noudattaen samaa menettelyä kuin edellä on kuvattu yhdis-35 teen ΙΙ-b valmistamiseksi.
12 97383 X—|-0-C,.6a!kyyli· R<"‘ T_NH_/ ti-alkylaatio' | X-1—O—C^lkyyli
N-B + R^-W -T-N-^ I
N—B
OW) (VII) (Π-c) 5
Kaavan II mukaisia välituotteita, joissa A-B on C(R21)=N, mainitun R21:n ollessa vety tai C1.6alkyyli ja mainittujen välituotteiden ollessa kaavan ΙΙ-e mukaisia, voidaan valmistaa saattamalla kaavan XI mukainen hydratsiini-10 karbotia-amidi (X=S) tai hydratsiinikarboksiamidi (X=0) reagoimaan sopivan kaavan XII mukaisen asylointireagens-sin, esim. happohalidin (Z=halogeeni) tai -anhydridin (Z=RC00), kanssa inertissä liuottimessa korkeassa lämpötilassa, ja sitten käsittelemällä näin saatu välituote XII 15 sopivalla hapolla kuten sulfonihapolla, esim. metaanisul-fonihapolla, mahdollisesti inertissä liuottimessa.
/ R2,-C(=0)Z X o 20 T-NH ^ -- T-NH—^ ^—R21
NH-NH2 (XII) NH-NH
(xi) C7011) R6a-w χ . 25 T-N—R21 ~~--T-NH—^ y— R21
I’, Rfrl N-N ^ N~N
» · • · (Π-c) (11-f)
Kaavan ΙΙ-f mukainen välituote voidaan edelleen 30 alkyloida välituotteeksi ΙΙ-e alkylointireagenssilla * · , *·!. R -W (VII) noudattaen samaa menettelyä kuin edellä on • · · ·.· kuvattu yhdisteen ΙΙ-b valmistamiseksi.
Kaavan II mukaisia välituotteita, joissa Y on kaavan c mukainen heterosykli, ja DJ=D2 on N=CR24, mainitun 35 R24:n ollessa vety tai C1.6alkyyli ja mainittujen välituot teiden ollessa kaavan ΙΙ-g mukaisia, voidaan saada seuraa- li - 97383 13 vasti. Sopiva 4-nitrofenyylihydratsiini XIV saatetaan reagoimaan kaavan XV mukaisen iminoeetterin kanssa, mitä seuraa substituutioreaktio sekundäärisellä amiinilla R22R23NH (XVI), jossa R22 ja R23 ovat C1_6alkyyleja tai R22 ja R23 5 täydentävät pyrrolidinyyli-, piperidinyyli tai morfolinyy-lirenkaan. Näin saatu hydratsiinijohdannainen XVII sykli-soidaan sen jälkeen isosyanaatilla XVIII 4-nitrofenyyli-triatsolonin XIX saamiseksi, joka vuorostaan pelkistetään 4-aminofenyylitriatsoloniksi XX. Viimeksimainittu yhdiste 10 kondensoidaan sen jälkeen kaavan XXI mukaisen 4-metoksi-aniliinin kanssa, tuloksena näin kaavan ΙΙ-g mukaiset halutut välituotteet.
15 R3 R4 m™ r3 R4 r23
)=( 1) C^kyl-O-C-R24 (XV) \J
~-(^n/V!-k=(n ' ' 2)R22R23NH (XVI) \ / 'R24 (XVII) 20 R3 R4 O j^3 q R6-N=c=0 V=( }—N-R6 reduction \=/ \—N-R6 (XVI1I) — "Hirvi : .· R24 \ ,,
(XIX) R
: : : (XX) 25 o !!! ϋ-alkylaatio ^—N—R6
*\: : —-- T-N
R' v *.·.· )= CH2-CH2-W NR24
R,8-Cm( >-N
\_/ \ ai-g) 7 CH2-CH2-w 30 (xxi)
Kaavan II mukaisia välituotteita, joissa Y on kaa- . ··. 35 van c mukainen heterosykli, ja D3=D2 on CR24=N, mainitun ^24;n ollessa vety tai C1_6alkyyli ja mainittujen välituot- 14 97383 teiden ollessa kaavan II-h mukaisia, voidaan myös saada syklisoimalla amiini VIII aminometyleenihydratsiinikarbok-sylaattijohdannaisen XXII kanssa edullisesti aproottisessa Iiuottimessa, jolla on korkea kiehumapiste, kuten tetra-5 hydrotiofeeni-1,1-dioksidissa ja N-alkyloimalla näin saatu välituote XXV reagenssilla R6'“-W (VII) noudattaen samaa menettelyä kuin edellä on kuvattu yhdisteen Hb valmistamiseksi.
10
T-NH2 + c,^alkyl—OOC-NH
(VH1) R23-N C=N \. O O
rM ^24 \ ^-NH Rs·— W (VII) ^-N-R6·* (ΧΧΠ) Nv I ^ T—N |
/ )-N fcJ-alkylaatio V==N
/ R1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 R5 15 T— NH- C— NHNH2 + H2N~C=NH2 ^ (Π-h) o R5 (ΧΧΠΙ) (XXIV) li
Vaihtoehtoisesti, käsittelemällä amiini VIII karbonoklo- 2 ridaatilla, esim. fenyylikarbonokloridaatilla, mitä seu 3 raa substituutioreaktio hydratsiinilla, saadaan hydrat- 4 siinikarboksiamidi XXIII, joka voidaan helposti syklisoi- 5 da kaavan XXV mukaiseksi välituotteeksi käsittelemällä 6 amidiinilla XXIV tai sen vastaavalla suolamuodolla.
7 *...* Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 5-lipo-oksygenaa- 8 ·,! : sientsyymin voimakkaita ja selektiivisiä inhibiittoreita 9 sekä in vitro että in vivo. 5-lipo-oksygenaasientsyymin 10 inhibitio tehokkaasti estää metaboliareitin, joka johtaa 11 arakidonihaposta leukotrieeneihin, joilla aineilla tiedetään olevan joukko erilaisia voimakkaita fysiologisia vaikutuksia, ja joiden oletetaan olevan mukana erilaisissa !!! allergisissa, anafylaktisissa ja tulehdusreaktioissa (Science, 220, 568-575, 1983).
• '· 35 Leukotrieenit C4, D4 ja E4 (LTC4, LTD4 ja LTE4) ai- : heuttavat vahvasti sileän lihaksen supistumista ja erityi- 97383 15 sesti osoittavat voimakkaita bronkokonstriktiivisia ominaisuuksia. Lisäksi mainitut leukotrieenit lisäävät suonten läpäisevyyttä, mikä johtaa suonensisäisen nesteen ja proteiinien vuotamiseen kudoksiin ja ödeeman muodostumi-5 seen. Leukotrieeni B4:n, leukosyyteille voimakkaan kemoki-neettisen ja kemotaktisen aineen, on esitetty olevan tärkeä välittäjäaine välittömissä ja subakuuteissa yliherkkyysreaktioissa ja tulehdusprosesseissa (The New England Journal of Medicine, 303, 822-825, 1980; "The Leukotrie-10 nes; Chemistry and Biology", toim. L. w. Chakrin, D. M. Bailey, Academic Press. Orlando, 195-214, 1984). Yllämainitut leukotrieenit ovat kaikki peräisin yhteisestä välituotteesta, 5-hydroperoksieikosatetraeenihaposta (5-HPTE), joka muodostuu arakidonihaposta 5-lipooksygenaasin vaiku-15 tuksesta. Muut lipo-oksygenaasit, esim. 12- ja 15-lipo-oksygenaasi, muuttavat arakidonihappoa useiksi muiksi mono- ja dihydroksijohdannaisiksi, joilla on vastakkaisia tai synergisistisiä biologisia vaikutuksia. Lisäksi 5-li-po-oksygenaasin ja 12-lipo-oksygenaasin entsyymiaktiivi-20 suuksien tuotteiden lisääntynyt vapautuminen on kuvattu psoriasis-potilaiden ja myös atooppisen dermatiitin potilaiden leesioituneelta iholta (Prostaglandins 29, 611-619, 1985; J. Invest. Dermatol. 83, 70-73, 1983; Lancet, i, 222-223, 1984).
25 Niinmuodoin lipoksigenaasivälitteisten arakidoni- *” hapon metaboliareittien, ja erityisesti 5-lipoksigenaa- • · « ’**/ sientsyymin, inhibiittoreita pidetään arvokkaina terapeut- *·*· tisina lääkeaineina supressoimaan leukotrieenien yllämai nittuja haitallisia vaikutuksia. Tähän liittyviä tauteja 30 ja/tai häiriöitä ovat esimerkiksi astma, allergia, anafy-laksia, psoriasis ja tulehdusreaktiot, esim. artriitti ja : ;*· dermatiitti. Keksintö saa merkitystä siitä, että tässä menetelmässä käytettävät kaavan I mukaiset yhdisteet ovat sekä voimakkaita että selektiivisiä inhibiitioreita 5-li-35 poksigenaasientsyymille. Useimmilta muilta kirjallisuudessa esiteiyiltä inhibiittoreilta puuttuu selektiivisyys ja sen mukaisesti ne inhiboivat muita lipoksigenaaseja - 97383 16 ja/tai syklo-oksygenaasia, ensyymiä, joka välittää araki-donihapon metaboliaa prostaglandiineja kohti- Kaavan I mukaiset yhdisteet eivät merkitsevästi inhiboi soijapavun 15-lipoksigenaasia, ihmisen verihiutaleiden 12-lipoksige-5 naasia, ihmisen verihiutaleiden syklo-oksygenaasia eivätkä tromboksaani A2 -syntetaasia. Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yleensä vain kohtalaisia epäspesifisiä an-tioksidanttiominaisuuksia.
Toinen tämän keksinnön tärkeä piirre on se, että 10 kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia suun kautta annettuina, kuten on osoitettu kokeessa "Dekstraanin indusoiman ödeeman muodostumisen inhibitio hiirten korvissa".
Seuraavien esimerkkien on tarkoitus kuvata keksintöä. Ellei toisin ilmoiteta, kaikki osat niissä ovat 15 paino-osia.
A. Välituotteiden valmistus
Esimerkki 1 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 20 osaa 1-( 4-isotiosyanaattofenyyli)-4-(4-metoksifenyyli)piperat-20 siinia 325 osassa dikloorimetaania, lisättiin 40 osaa ammoniakilla kyllästettyä metanolia. Reaktioseosta sekoi-: · : tettiin 5 päivää huoneenlämmössä. Saostunut tuote suoda- tettiin pois, pestiin dikloorimetaanilla ja kuivattiin, . ·: ·. saantona 20,5 osaa (98,1 %) N-[4-[4-(4-metoksifenyyli)1- 25 piperatsinyyli] fenyyli] tioureaa, sp. 265,2 °C (välituote ::: n.
• · • m · i . b) Seosta, jossa oli 5 osaa N-[4-[4-(4-metoksife- • nyyli)1-piperatsinyyli]fenyyli]tioureaa, 3 osaa 2-kloori- 1-fenyylietanonia, 1,7 osaa natriumasetaattia ja 100 osaa 30 etikkahappoa, sekoitettiin 4 tuntia 80 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä sekoi- : : tettiin 130 osassa dikloorimetaania. Koko seos neutraloi- « · · tiin natriumvetykarbonaattiliuoksella. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja dikloorimetaa-35 nilla ja kuivattiin, saantona 4,5 osaa (69,6 %) N-[4-[4-( 4-metoksifenyyli )l-piperatsinyyli] fenyyli] -4-fenyyli-2-: : . tiatsoliamiinia, sp. 269,7 °C (välituote 2).
li - 97383 17 c) Seosta, jossa oli 4,6 osaa N- [4-[4-(4-metoksi-fenyyli)1-piperatsinyyli]fenyyli]-4-fenyyli-2-tiatsoli-amiinia, 2 osaa bromietaania, 1 osa natriumhydroksidia ja 94 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 16 tuntia 5 huoneenlämmössä. Toinen annos, jossa oli 2 osaa bromietaania ja 1 osa natriumhydroksidia, lisättiin, ja sekoitusta jatkettiin 4 tuntia 50 °C:ssa. Reaktioseos laimennettiin vedellä. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja puhdistettiin pylväskromatografialla piihappogeelissä käyttäen 10 trikloorimetaania ajoliuoksena. Puhtaat fraktiot kerättiin talteen, ja ajoliuos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 4,0 osaa (81,7 %) N-etyyli-N-[4-[4-( 4-metoksifenyyli )l-piperatsinyyli] fenyyli] -4-fenyyli-2-15 tiatsoliamiinia, sp. 223,6 °C (välituote 3).
Esimerkki 2 a) Seosta, jossa oli 5,7 osaa 4-[4-(4-metoksifenyyli )1-piperatsinyyli]bentseeniamiinia, 3 osaa 2-isotio-syanaatto-1,1-metoksietaania ja 100 osaa 1,4-dioksaania, 20 sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-·;·· tografiällä piihappogeelissä käyttäen trikloorimetaanin ja ;·.· metanolin seosta (98:2 tilavuuksien mukaan) ajoliuoksena.
Puhtaat fraktiot kerättiin talteen, ja ajoliuos haihdutet-.··· 25 tiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, saan- IV. tona 3,1 osaa (36 %) N-( 2,2-dimetoksietyyli )-N1 -[4-[4-( 4- metoksifenyyli)1-piperatsinyyli]fenyyli]tioureaa (väli- • · tuote 4).
b) Seosta, jossa oli 17,6 osaa N-(2,2-dimetoksi- 30 etyyli ) -N_^_- [4- [ 4- ( 4-metoksifenyyli ) 1-piperatsinyyli] fe nyyli] tioureaa ja 120 osaa muurahaishappoa, sekoitettiin : : · tunnin ajan huoneenlämmössä. Reaktioseos haihdutettiin in :'· vacuo ja jäännös liuotettiin 133 osaa dikloorimetaania.
Seos neutraloitiin natriumvetykarbonaattiliuoksella.
35 Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja dikloorimetaanilla, ja kiteytettiin 4-metyyli-4-pentano-: : nista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saanto- 18 97383 na 8,5 osaa (52,0 %) 4,5-dihydro-5-metoksi-N-[4-[4-(4-metoksifenyyli )1-piperatsinyyli] fenyyli] -2-tiatsoliamiinia, sp. 177,5 °C (välituote 5).
c) Seosta, jossa oli 15 osaa 4,5-dihydro-5-metok-5 si-N~[4-[4-(4-metoksifenyyli)1-piperatsinyyli]fenyyli]-2-tiatsoliamiinia, 5,8 osaa bromietaania, 3 osaa natrium-hydroksidirakeita ja 207 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseos laimennettiin vedellä. Saostunut tuote suodatettiin erilleen 10 ja puhdistettiin pylväskromatografiällä piihappogeelissä käyttäen trikloorimetaanin, etyyliasetaatin, heksaanin ja metanolin seosta (49:30:20:1 tilavuuksien mukaan) ajo-liuoksena. Toinen fraktio kerättiin talteen, ja ajoliuos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentano-15 nista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 7,3 osaa (44,4 %) N-etyyli-4,5-dihydro-5-metoksi-N-[4-[ 4— ( 4-metoksi fenyyli ) 1-piperatsinyyli] fenyyli] -2-tiatso-liamiinihemihydraattia, sp. 131,5 °C (välituote 6).
Esimerkki 3 20 a) Seosta, jossa oli 10 osaa 1-(4-isotiosyanaatto- fenyyli)-4-(4-metoksifenyyli)piperatsiinia, 3 osaa 2-ami-no-2-metyyli-l-propanolia ja 260 osaa dikloorimetaania sekoitettiin yli yön huoneenlämmössä. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin dikloorimetaanilla ja 2-propa-25 nonilla ja kuivattiin, saantona 11,7 osaa (91,9 %) N-(2- *** hydroksi-1,1-dimetyylietyyli)-N* -[4-[4-(4-metoksifenyy- • · li)1-piperatsinyyli]fenyyli]tioureaa, sp. 221,6 °C (välituote 7).
b) Seosta, jossa oli 74 osaa N-(2-hydroksi-l,1-di- 30 metyylietyyli)-N'-[4-[4—(4-metoksifenyyli)l-piperatsinyy- li]fenyyli]tioureaa ja 360 osaa muurahaishappoa, sekoitet- : :* tiin 4 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin, ja • * · jäännös liuotettiin 260 osaan dikloorimetaania. Koko seos neutraloitiin natriumvetykarbonaattiliuoksella. Saos-• 35 tunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja di- kloorimetanilla, ja puhdistettiin pylväskromatografiällä : piihappogeelissä käyttäen trikloorimetaanin ja ammoniakil-
(I
97383 19 la kyllästetyn metanolin seosta (99:1 tilavuuksien mukaan) ajoliuoksena. Puhtaat fraktiot kerättiin talteen, ja ajo-liuos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pen-tanonista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, 5 saantona 44,1 osaa (62,4 %) 4,5-dihydro-N-[4-[4—(4-me- toksifenyyli )l-piperatsinyyli]fenyyli]-4,4-dimetyyli-2-tiatsoliamiinia, sp. 232,0 °C (välituote 8).
c) Seosta, jossa oli 37 osaa 4,5-dihydro-N-[4-[4-(4-metoksifenyyli )l-piperatsinyyli] fenyyli] -4,4-dimetyy-10 li-2-tiatsoliamiinia, 5 osaa natriumhydridin 50 % dispersiota ja 376 osaa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin 2 tuntia 70 °C:ssa. Huoneenlämpöön jäähdyttämisen jälkeen 14,1 osaa jodimetaania lisättiin hitaasti reaktioseok-seen. Koko seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneeniämmös-15 sä. Reaktioseos laimennettiin vedellä. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja 2-propanolilla ja puhdistettiin pylväskromatografiällä (HPLC) piihappo-geelissä käyttäen dikoorimetaanin ja metanolin seosta (96:4 tilavuuksien mukaan) ajoliuoksena.
20 Ensimmäinen fraktio kerättiin talteen ja ajoliuos haihdutettiin. Jäännöstä puhdistettiin vielä pylväskromatograf iällä piihappogeelissä käyttäen dikoorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuksien mukaan). Puhtaat fraktiot kerättiin talteen, ja ajoliuos haihdutettiin. Jään- .·· 25 nös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, tuloksena 4- • ♦ · .·;· [4-(4-metoksifenyyli ) 1-piperatsinyyli] fenyyli] -N- (3,4,4- • · I. trimetyyli-2-tiatsolidinylideeni)bentseeniamiinia (väli- * tuote 9).
Toinen fraktio kerättiin talteen ja keitettiin 2-30 propanolissa. Jäähdytyksen jälkeen, tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 19,5 osaa (51,0 %) 4,5-dihydro-N- [4- [4-( 4-metoksifenyyli ) 1-piperatsinyyli] fenyyli] -N,4,4-trimetyyli-2-tiatsoliamiinia, sp. 166,6 °C (välituote 10).
35 Esimerkki 4 a) Seosta, jossa oli 47,8 osaa l-(4-isotiosyanaat-tofenyyli)-4-(4-metoksifenyyli)1-piperatsiinia, 100 osaa 97383 20 hydratsiinihydraattia ja 400 osaa 1,4-dioksaania, sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja metanolilla ja kui-5 vattiin, saantona 46 osaa (89 %) N-[4-[4-(4-metoksifenyy-li)1-piperatsinyyli]fenyyli]hydratsiinikarbotioamidia (välituote 11).
b) Seosta, jossa oli 3,6 osaa N-[4-[4-(4-metoksi-fenyyli ) 1-piperatsinyyli] fenyyli] hydratsiinikarbotioami-10 dia, 1 osa etikkahappoanhydridiä ja 150 osaa trikloorime-taania sekoitettiin tunnin ajan palautusjäähdytyslämpöti-lassa. Jäähdyttämisen jälkeen, saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 3,6 osaa (90,1 %) etikkahapon 2-[[[4-[4-(4-metoksifenyyli)l-piperatsinyy-15 li]fenyyli]amino]tio-oksometyylihydratsidia, sp. 229,8 °C (välituote 12).
b) Seosta, jossa oli 2,6 osaa etikkahapon 2—[[[4— [4-( 4-metoksifenyyli )l-piperatsinyyli] fenyyli]amino] tio-oksometyylihydratsidia ja 74 osaa metaanisulfonihappoa 20 sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseos kaadettiin sekoittaen jäämurskaan, johon oli sekoitettu ammo-niumhydroksidia. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kiteytettiin N,N-dimetyyliformamidista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 2,1 , 25 osaa (84,7 %) N-[4-[4-(4-metoksifenyyli)1-piperatsinyyli]-
fenyyli]-5-metyyli-l, 3,4-tiadiatsol-2-amiinia, sp. 276,7 °C
I . (välituote 13).
• · d) seosta, jossa oli 10,6 osaa N-[4-[4—(4-metoksifenyyli ) 1-piperatsinyyli] fenyyli] - 5-metyyli-l, 3,4-tiadiat-30 soli-2-amiinia, 0,5 osaa bromietaania, 4 osaa natriumhydr-oksidirakeita ja 188 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoi-: tettiin 4 tuntia 40-50 °C:ssa. Veden lisäämisen jälkeen, kiteytynyt tuote suodatettiin erilleen ja puhdistettiin . pylväskromatografiällä piihappogeelissä käyttäen trikloo- ,,, 35 rimetaanin, metanolin, etyyliasetaatin, ja heksaanin seos- ;·, ta (48:2:30:20 tilavuuksien mukaan) ajoliuoksena.
Il . 97383 21
Ensimmäinen fraktio kerättiin talteen, ja ajoliuos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentano-nista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 2,9 osaa (25,3 %) N-(3-etyyli-5-metyyli-l,3,4-tiadiat-5 sol-2(3H)ylideeni)-4-[4-(4-metoksifenyyli)l-piperatsinyy- lijbentseeniamiinia, sp. 175,4 °C (välituote 14).
Toinen fraktio kerättiin talteen, ja ajoliuos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 6,5 10 osaa (56,7 %) N-etyyli-N-[4-[4-(4-metoksifenyyli)1-pipe-ratsinyyli] fenyyli] -5-metyyli-l, 3,4-tiadiatsoli-2-amiinia, sp. 186,8 °C (välituote 15).
Esimerkki 5
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 17,2 osaa fenyy- 15 li- [4- [4- ( 4-metoksi-3,5-dimetyylifenyyli ) 1-piperatsinyy- li]fenyyli]karbamaattia, 225 osaa N,N-dimetyyliformamidia ja 9,1 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia, lisättiin 9,6 osaa klooritrimetyylisilaania. Koko seosta sekoitettiin ensin 2 tuntia huoneenlämmössä ja vielä 2 tuntia 80 °C:ssa. Jääh- 20 dyttämisen jälkeen lisättiin 10,1 osaa 2-bromietaaniamii- nihydrobromidia ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan.
Tuloksena saatu liuos lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 9,2 osaa 50 % natriumhydrididispersiota ja 45 osaa N,N-dimetyyliformamidia. Kahden tunnin huoneenlömmös- ."· 25 sä sekoittamisen jälkeen 6,15 osaa 1-bromipropaania lisät- ,·;· tiin tipoittain. Sen loputtua sekoittamista jatkettiin yli • · * . yön huoneenlämmössä. Reaktioseos kaadettiin veteen. Saos- • · » · * tunut tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 2-propa- nolista, saantona 5,6 osaa (33,1 %) 1-[4-[4-(4-metoksi- 30 3,5-dimetyylifenyyli )l-piperatsinyyli] fenyyli] -3-propyyli- 2-imidatsolininonia (välituote 16).
·.·. Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 50 osaa fenyyli-[4-[4-(4-metok-sifenyyli)1-piperatsinyyli]fenyyli]karbamaattia, 22,7 osaa 35 etyyli-( 2-piperidiinikarboksylaattia ), 4 osaa N,N-dimetyy-li-4-pyridiiniamiinia ja 300 osaa 1,4-dioksaania, sekoi- 22 97383 tettiin 5 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Vedellä kyllästämisen jälkeen reaktioseosta kuumennettiin 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen, saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin 2-propanolilla ja puhdistettiin 5 pylväskromatografialla piihappogeelissä käyttäen trikoori-metaanin ja metanolin seosta (99:1 tilavuuksien mukaan) ajoliuoksena. Puhtaat fraktiot kerättiin talteen, ja ajo-liuos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1-butanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 24,8 10 osaa (47,5 %) 5,6,7,8-tetrahydro-2-[4-[4-(4-metoksifenyy-li)1-piperatsinyyli]fenyyli]imidatso[1,5a]pyridiini-1,3(2H,8aH)-dionia, sp. 223,4 °C (välituote 17).
Esimerkki 7 a) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) seok-15 seen, jossa oli 15 osaa l-(4-nitrofenyyli)hydratsiinia ja 160 osaa absoluuttista etanolia, lisättiin 13,5 osaa etyyli ( etaani-imidaatti )hydrokloridia. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 3 tuntia jäähdyttäen, reaktioseos kaadettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin 20 vedellä ja kuivattiin, saantona 19 osaa (85 %) l(l-etoksi-etylideeni)-2-(4-nitrofenyyli)hydratsiinia, sp. 101,8 °C (välituote 18).
b) Seosta, jossa oli 10 osaa 1(1-etoksietylidee-ni)-2-(4-nitrofenyyli)hydratsiinia, 13 osaa morfoliinia ja 25 135 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin ja palautusjääh- I** dytettiin 72 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin. Saostunut • · tuote suodatettiin erilleen, pestiin metyylibentseenillä • · ja kuivattiin, saantona 8 osaa (67 %) 1-[l-(4-morfolinyy-li)etylideeni]-2-(4-nitrofenyyliJhydratsiinia, sp. 175,9°C 30 (välituote 19).
c) Seosta, jossa oli 13 osaa 1-[1-(4-morfolinyy- : li)etylideeni]-2-(4-nitrofenyyli)hydratsiinia, 8,5 osaa 1- « « · syanaattopropaania, 1 osa N, N-dimetyylipyridinaminia ja 39 ' osaa dikloorimetaania, sekoitettiin ja palautusjäähdytet- • ' 35 tiin 2 tuntia. Koko seos haihdutettiin ja 90 osaa dimetyy- ' libentseeniä lisättiin jännökseen. Sekoitusta palautus- i jäähdytyksessä jatkettiin 3 tuntia. Reaktioseos jäähdy-
K
97383 23 tettiin ja suodatettiin piimään läpi, Suodos kyllästettiin petrolieetterillä. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 2-propanolista, saantona 8,5 osaa (65 %) 2,4-dihydro-5-metyyli-2-(4-nitrofenyyli)-4-propyy-5 li-3H-l,2,4-triatsol-3-onia, sp. 125,4 °C (välituote 20).
d) Seosta, jossa oli 57 osaa 2,4-dihydro-5-metyy-li-2-(4-nitrofenyyli)-4-propyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onia ja 400 osaa metanolia, vedytettiin normaalipaineessa huoneenlämpötilassa 5 osan 20 palladium-hiili -katalysaat- 10 toria ollessa läsnä. Kun laskettu määrä vettä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös kitetytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 46 osaa (91 %) 2-(4-aminofe- 15 nyyli)-2,4-dihydro-5-metyyli-2-4-propyyli-3H-l,2,4-triat- sol-3-onia, sp. 138,8 °C (välituote 21).
e) Seosta, jossa oli 25 osaa N,N-bis(2-kloorietyy-li)-4-metoksibentseeniamiinia, 23,2 osaa 2-(4-aminofenyy-li)-2,4-dihydro-5-metyyli-2-4-propyyli-3H-l,2,4-triatsol- 20 3-onia, 2 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa sykloheksanolia, sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 5 tuntia käyttäen vedenerottajaa. Reaktioseos jäähdytettiin ja neutraloitiin natriumvetykarbonaattiliuoksella. Tuote suodatettiin erilleen ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Liuos suoda- 25 tettiin piihappogeelin läpi, ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1-butanolista, saantona 18 osaa • « *. (44 %) 2,4-dihydro-2[4-[4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsi- • a nyyli] fenyyli] -5-metyyli-4-propyyli-3H-l, 2,4-triatsol-3-onia, sp. 202,2 °C (välituote 22).
30 Esimerkki 8 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 42,8 osaa 50 % j:* natriumhydrididispersiota 200 osassa dimetyylisulfoksi- dia, lisättiin tipoittain hitaasti liuos, jossa oli 50 ‘ osaa 2,4( 1H, 3H)-pyrimidiinidionia 800 osassa dimetyyli- • 35 sulfoksidia, samalla kun lämpötilaa pidettiin vakiona '··_ (20 °C) jäähdyttämällä jää/vesi -hauteella. 62,9 osaa 1- • : fluori-4-nitrobentseeniä lisättiin, ja koko seosta sekoi- 24 97383 tettiin yli yön 50 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen koko seos kaadettiin 2500 osaan vettä. Koko seosta pestin dikloori-metaanilla. Vesifaasin pH säädettiin arvoon 5-6. Tuote suodatettiin erilleen ja sitä sekoitettiin 2-propanonis-5 sa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin in vacuo 60 °C:ssa, saantona 60 osaa (57,6 %) l-(4-nitrofenyyli)-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia, sp. >300 °C (välituote 23).
b) Seosta, jossa oli 3 osaa l-(4-nitrofenyyli)-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia, 1,4 osaa kaliumhydroksidia ja 10 67,5 osaa N'N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin huoneen lämmössä typpi-ilmakehässä tunnin ajan. 1,52 osaa bromi-etaania lisättiin, ja sekoittamista jatkettiin yön yli huoneenlämmössä. Reaktioseos kaadettiin 100 osaan jäävet-tä. Tuote suodatettiin erilleen, ja sitä sekoitettiin me-15 tanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin in vacuo 60 °C:ssa, saantona 2,4 osaa (65,6 %) 3-etyyli-l-(4-nitrofenyyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia, sp. 182,5 °C (välituote 24).
c) Seosta, jossa oli 28,4 osaa 3-etyyli-l-(4-nit-20 rofenyyli)-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia, 5 osaa tiofeenin 4 % metanoliliuosta ja 500 osaa 2-metoksietanolia, vedy-V tettiin normaalipaineessa 50 °C:ssa 3 osan 5 % platina-hii- j li -katalysaattoria ollessa läsnä. Kun laskettu määrä ve tyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin pois ja ,"· 25 suodos konsentroitiin noin 150 osan tilavuuteen. Jäähdyt- '.ΪΙ tämisen jälkeen tuote suodatettiin erilleen (suodos pan- * · I . tiin syrjään) ja kuivattiin in vacuo 60 °C:ssa, saantona • · • ensimmäinen fraktio, 16,5 osaa, 1-(4-aminofenyyli)-3-etyy- li-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia (välituote 25). Syrjään 30 pantu suodos (ks. edeltä) haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin metanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kui-li vattiin in vacuo 60 °C:ssa, saantona toinen fraktio, 5,7 : :’ osaa, välituotetta 25. Kokonaissaanto: 22,2 osaa / ' (88,3 %) välituotetta 25, sp. 190,8 °C.
35 d) Seosta, jossa oli 17,47 osaa N,N-bis(2-kloo- « rietyyli )-4-metoksibentseeniamiinia, 16,3 osaa 1 — ( 4 — ; : aminofenyyli)-3-etyyli-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia, 11 97383 25 11,83 osaa natriumvetykarbonaattia ja 240 osaa 1-butano-lia, sekoitettiin 24 tuntia pa 1autusjäähdytys1ämpöti1 ässä. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 150 osaa vettä. Tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin metyylibent-5 seenistä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin in vacuo 60 °C:ssa, saantona 10,6 osaa (37,0 %) 3-etyyli-l-[4-[4-(4-metoksifenyy1i)-l-piperatsinyy1i]fenyy1i]-2,4(1H,3H)-pyrimidiinidionia, sp. 210,2 °C (välituote 26) .
10 Esimerkki 9 a) Seosta, jossa oli 40 osaa 2-(4-ni tro f enyy 1 ΟΙ , 2 , 4-t r i at s i i n i-3 , 5 ( 2H, 4H)-d i oni a , 25,7 osaa 1-bromibu- taania, 26,25 osaa kaliumkarbonaattia ja 720 osaa N,N-dimetyy1iformamidia, sekoitettiin yli yön 45 °C:ssa.
15 Reaktioseos kaadettiin 2000 osaan jäävettä. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja 2,2’-oksibispropaani11 a ja sekoitettiin metanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin in vacuo 70 °C:ssa, saantona 33,9 osaa (68,6 %) 4-butyy1i-2-(4-nitrofenyy1i)- 20 1,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dionia (välituote 27).
·;·: b) Seosta, jossa oli 33,9 osaa 4—butyyl i —2 —(4—nit — rof enyy 1 i )-1,2,4-triatsi ini-3,5 ( 2H, 4H)-dionia , 2 osaa tiofeenin 4 % metanol i 1 iuosta ja 400 osaa 2-metoksietano-··· lia, vedytettiin normaalipaineessa huoneenlämmössä 3 osan lii 25 10 % palladium-hiili -katalysaattoria ollessa läsnä. Kun 1 . laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suo- ·*· datettiin pois ja liuotin haihdutettiin, saantona 29 osaa (92,8 %) 2-(4-aminofenyyli)-4-butyyli-l,2,4-triatsiini- 3,5(2H,4H)-dionia jäännöksenä (välituote 28).
30 c) Seosta, jossa oli 27,1 osaa N,N-bis(2-kloori- : : : etyy1i)-4-metoksibentseeniamiinia, 29 osaa 2-(4-amino- :*·*: E enyy 1 i ) - 4-butyy li-1,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dionia, ' 18,4 osaa natriumvetykarbonaattia ja 350 osaa 2-metyyli- 2-propano 1 i a , sekoitettiin yön yli pa 1 autusj äähdytys 1 äm-·;· 35 pötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 200 osaa 97383 26 vettä. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 4-metyy1i-2-pentanonista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin in vacuo 75 °C:ssa, saantona 19,8 osaa (41,3 %) 4-butyy1i-2-[4-[4-(4-metoksifenyy1i)-1-piperat- 5 sinyy1i]fenyy1i]-1,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)dionia, sp.
181,3 °C (välituote 29).
Esimerkki 10 a) 990 osaan jäähauteella jäähdytettyä tetrahydro-furaania lisättiin pieninä erinä 156 osaa aluminikloridia 10 ja koko seosta sekoitettiin voimakkaasti, kunnes kaikki kiinteä aine liukeni. Tämä liuos lisättiin nopeasti sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 208 osaa natriumat-sidia 225 osassa terahydrofuraania, ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan pa 1autusjäähdytys1ämpötilassa.
15 Huoneenlämpöön jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tipoit- tain liuos, joka sisälsi 54 osaa butanoyy1ikloridia, 225 osaa tetrahydrofuraania, lämpötilan ollessa alle 30 °C. Koko seos kuumennettiin hitaasti palautusjäähdytykseen, ja sekoitusta jatkettiin yön yli palautusjäähdytys1ämpö-20 tilassa. Jäähtymisen aikana reaktioseos saatettiin happa- ·; maksi 800 osalla 6 N suo 1ahappo1iuosta, ja koko seos haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin natriumvetykarbo- .·; naatti 1 iuoksessa , ja se pestiin trikoor imetaani 1 1 a. Vesi- " kerros saatettiin happamaksi väkevällä suolahapolla ja 25 koko seos haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 2-pro- * # panonissa. Sakka suodatettiin erilleen, ja suodos haihdu- * « » tettiin, saantona 32 osaa 1,4-dihydro-l-propyy1i-5H-tet-ratsol-5-onia jäännöksenä (välituote 30).
b) Seosta, jossa oli 38 osaa 1-fluori-4-nitrobent- 30 seeniä, 32 osaa 1,4-dihydro-1-propyy1i-5H-tetratso 1-5- : : : onia, 14 osaa natriumkarbonaattia ja 200 osaa dimetyy- ;*·*· lisulf oksidia, sekoitettiin ja kuumenne tt i in 4 tuntia 120 ' °C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen.
' Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 2- '··· 35 propanol ista, saantona 46 osaa (74 %) 1,4-d i hydro-1-(4 - • 97383 27 ni trof enyy1i)-A-propyy1i-5H-tetratso 1-5-onia, sp. 91,1 °C (vä1ituote 31).
c) Seosta, jossa oli A3 osaa 1,A-dihydro-1-(A-nitrofenyyli)-A-propyy1i-5H-tetratso1-5-onia ja A00 osaa 5 metanolia, vedytettiin normaalipaineessa huoneenlämmössä A osan 10 % palladium-hiili -katalysaattoria ollessa läsnä. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola 10 suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 39 osaa (90 %) 1-(A-aminofenyy1i)-1,A-dihydro-A-propyy1i-5H-tetrat- sol-5-onimonohydrokloridia, sp. 203,6 °C (välituote 32).
d) Seosta, jossa oli 25 osaa N,N—bis(2—kloorietyy— 1i)-A-metoksibentseeniami inia, 25,5 osaa 1 — (A—aminofenyy— 15 1i)-1,A-dihydro-A-propyy1i-5H-tetratsol-5-onimonohydro- kloridia, 2 osaa ka 1iumjodidia ja 200 osaa sykloheksano-lia, sekoitettiin ja pa 1autusjäähdytettiin 5 tuntia käyttäen vedenerottajaa. Reaktioseos jäähdytettiin ja neutraloitiin natriumvetykarbonaatti1iuokse1 la. Tuote suodatet-20 tiin erilleen ja kiteytettiin 1-butano1ista, saantona 15,5 osaa (39 %) 1,A-dihydro-1-[A-[A-(A-metoksifenyy1i)-: 1-piperats inyy1i]fenyy1i]-A-propyy1i-5H-tetratsol-5-onia, ' sp. 189,7 °C (välituote 33).
Es imerkki 11 il. 25 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5A,3 osaa 3- • # bromi-A-[A-(A-metoksifenyy1i)-1-piperätsinyy1i]bentseeni- ’>'· amiinia ja 189 osaa tetrahydrot iof eeni-1 , 1-dioks idia, lisättiin pieninä erinä 30 minuutin aikana 28,6 osaa etyyli[(dimetyyliamino)metyleeni]hydrats iinikarboksylaat-30 tia 160 °C:ssa. Sen loputtua sekoittamista ja kuumenta- ; mistä jatkettiin 170 °C:ssa kunnes kaikki etanoli oli ;*·* tislautunut pois. Huoneenlämpöön jäähdyttämisen jälkeen ' 120 osaa A-metyy 1 i-2-pentanonia lisättiin tahmean jään nöksen liuottamiseksi. Koko seosta kuumennettiin kunnes '··' 35 saatiin liuos. Jäähdyttämisen jälkeen s upernat ant t i 1 aa s i 28 97383 dekantoitiin ja jäännöstä sekoitettiin 2,2’-oksibispro-paanissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 44,6 osaa 4-[3-bromi-4-[4-(4-metoksifenyy1i)-1-piperatsinyy1i]fenyy1i]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-5 onia (välituote 34).
b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 45 osaa 4-[3-bromi-4-[4-(4-metoks i fenyy1i)-1-piperats inyy1i]fenyy1i]- 2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-onia ja 90 osaa dimetyy-1isu 1 foksidia, lisättiin 15 osaa ka 1iumhydroksidia (jau-10 hettuna). Sitten lisättiin 6,2 osaa 2-bromibutaania, ja koko seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämmössä, reak-tioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorime-taanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin py1väskromatografia 11 a pii-15 happogee1issä käyttäen trikoorimetaanin ja metanolin seosta (99:1 tilavuuksien mukaan) ajo 1iuoksena. Puhtaat fraktiot kerättiin talteen, ja ajoliuos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metyy1ibentseenin ja heksaanin seoksesta (1:2 tilavuuksien suhteessa). Saostunut tuote suo-20 datettiin erilleen ja jäileenkiteytettiin 80 osasta me- ..· tanolia. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin in ;·. vacuo 60 °C:ssa, saantona ensimmäinen fraktio, 14, 7 osaa · (29,8 %), 4-[3-bromi-4-[4-(4-metoksifenyy1i)-1-piperat- !., s inyy1i]fenyy1i]-2,4-dihydro-2-(1-me tyy1ipropyy1i)—3H- 25 1,2,4-triatsol-3-onia, sp. 144,6 °C. Vähemmän puhtaat • · * ’·* fraktiot kerättiin talteen, ja ajoliuos haihdutettiin.
• · · '·'· Jäännöstä puhdistettiin edelleen py 1 väskromatograf ial la (HPLC) piihappogee1issä käyttäen etyyliasetaatin ja metanolin seosta (97:3 tilavuuksien mukaan) ajo 1iuoksena.
30 Puhtaat fraktiot kerättiin talteen, ja ajoliuos haihdu- : ;* tettiin. Jäännös kiteytettiin metanolista, saantona toi- • · · .*:* nen fraktio 4-[ 3-bromi-4-[ 4-(4-me toks i f enyy 1 i ) — 1-pipe rats inyy1i]fenyy1i]-2,4-d i hydro-2-(1-metyy1ipropyy1i)-3H-: l,2,4-triatso1-3-onia, sp. 144,7 °C (välituote 35).
Il 97383 29
Esimerkki 12 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 25,0 osaa 2.2.2- trifluorietanolia 175 osassa N,N-dietyy1ietaani-amiinia, lisättiin pienissä erissä 62,2 osaa 2-naftalee- 5 nisu 1 fonyy1ikloridia. Sen loputtua lisättiin 20 minuutin aikana seos, jossa oli 1,5 osaa N,N-dimetyy1i-4-pyridii-niamiinia ja 25 osaa etyyliasetaattia. Kaiken tultua lisätyksi sekoitusta jatkettiin yli yön huoneenlämmössä. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin in va-10 cuo. Jäännöstä sekoitettiin veden kanssa ja kiinteytynyt tuote suodatettiin erilleen alipaineessa. Saostunut tuote liuotettiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin in vacuo. Jäännöstä käsiteltiin petrolieetteri1lä. Suodattamisen jälkeen, 15 saostunut tuote kiteytettiin 2-propano1ista. Tuote suoda tettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 65,3 osaa (89 %) 2-naftaleenisulfonaatin 2,2,2-trifluorietyyliesteriä, sp.
72,7 °C (välituote 36).
b) Seosta, jossa oli 17,5 osaa 2,4-dihydro-4-[4- 20 [4-(4-metoksi fenyy1i)-1-piperatsinyyli]fenyy1i]-3H-1,2,4- ... triatsol-3-onia, valmistettu kuten US 4 267 179:n esimer- ;·, kissa XVII on kuvattu, 19,5 osaa 2-naf taleenisul fonaatin 2.2.2- tri f luorietyyl iesteriä , 10,0 osaa kai iumkarbonaat- tia ja 135 osaa N, N-dimetyy 1 iformamidia , sekoitettiin yön 25 yli 145 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä.
• · ·
Kiteytynyt tuote suodatettiin erilleen alipaineessa ja • · *·*. liuotettiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros kuivat tiin, suodatettiin ja haihdutettiin in vacuo. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografialla piihappogeelissä 30 käyttäen trikoorimetaania ajo 1iuoksena. Puhtaat fraktiot ; kerättiin talteen, ja ajoliuos haihdutettiin. Jäännös • · · .*:* kiteytettiin 2-butanoni s ta. Tuote suodatettiin erilleen ,· ' ja kuivattiin, saantona 9,2 osaa (42,4 %) 2,4-dihydro-4- | [4 - [ 4 - (4-metoks i f enyy 1 i ) -1 -p iperat s i nyy 1 i ] f enyy 1 i ] — 2 — 35 2,2,2-t r i f 1 uor i etyy 1 Ϊ-3Η-1 , 2,4-t ri at so 1-3-oni a , sp. 208,0 30 97383 °C (välituote 37).
B. Lopullisten yhdisteiden valmistus
Esimerkki 13
Seosta, jossa oli 16 osaa 4,5-dihydro-2-[4-[4-(4-5 metoksifenyy1i)-1-piperatsinyy1i]fenyy1i]-5-metyy1i-4- propyy1i-3H-l,2,4-triatso1-3-onia ja 375 osaa vetybromi-din 48 % vesiliuosta, sekoitettiin ja palautusjäähdytet- tiin 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen, saostunut tuote suodatettiin erilleen ja liuotettiin metanolin ja veden 10 seokseen. Koko seos neutraloitiin natriumvetykarbonaatti- liuoksella. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 1,4-dioksaanista, saantona 13 osaa (85 %) 4,5-dihydro-2-[4-[4-(4-hydroks i fenyy1i)-1-piperats inyy— li]fenyy1i]-5-metyyli-4-propyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-15 onia, sp. 252,9 °C (yhdiste 8.10).
Esimerkki 14
Seosta, jossa oli 31 osaa 5,6,7,8-tetrahydro-2-[4- [4-(4-metoksifenyy1i)-1-piperatsinyy1i]fenyyli]imidat- so[1,5a]pyridiini-1,3(2H,8aH)-dionia, 300 osaa vetybromi- 20 din 48 % vesiliuosta ja 100 osaa vetybromidi1 la kylläs- tettyä et ikkahappoa, sekoitettiin 4 tuntia palautus jääh- dytyslämpöti lassa. Tuotteen annettiin kiteytyä lisäämäl- lä 300 osaa vettä. Jäähdytyksen jälkeen tuote suodatet- λ. tiin erilleen, pestiin vedellä, liuotettiin metanolin ja ‘1 25 veden seokseen, ja sen jälkeen liuos neutraloitiin nat- • · * riumvetykarbonaatti1iuokse11 a. Tuote suodatettiin eril- • · *·'· leen, pestiin vedellä ja 2-propanol i 1 la, saantona 24,5 osaa (81 %) 5,6,7,8-tetrahydro-2-[4-[4-(4-hydroksifenyy- 1i)-1-piperats inyy1i]fenyy1i]imidatso[l,5a]pyridi ini- 30 1,3(2H,8aH)-dionia (yhdiste 5.09).
; ;* Esimerkki 15 • · ·
Seosta, jossa oli 6,3 osaa N-etyy 1 i-4,5-dihydro-5-.,· ' metoks i-N-[4-[4-(4-metoks i f enyy 1 i )-1-piperats inyy 1 i ] f e- ’ nyyli]-2-tiatsoliaminihemihydrattia, 1 osa natriumsul- 35 fiittia ja 150 osaa vetybromidin 48 % vesiliuosta, sekoi- il 31 P7383 tettiin 12 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reak-tioseos haihdutettiin in vacuo, ja jäännös liuotettiin trikloorimetaanin ja veden seokseen. Liuos neutraloitiin natriumvetykarbonaatti1iuoksella, ja tuote uutettiin 1500 5 osalla trikloorimetaania. Uutos kuivattiin, suodatettiin
ja haihdutettiin in vacuo. Jäännös kiteytettiin 2-pro-panolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 4,5 osaa (01,5 %) 4-[4-[4-etyy1i(2-tiatsolyy1i)-amino]fenyy1i]-1-piperatsinyy1i]fenolia, sp. 214,6 °C
10 (yhdiste 3.08).
Esimerkki 16
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 300 osaa vety-bromidin 48 % vesiliuosta, 100 osaa vetybromidin etik- kahappoliuosta ja 2 osaa natriumvetysu1 fiittia, lisättiin 15 18,9 osaa 4-butyyli-2-[4-[4-(4-metoksifenyyli)-l-piperat- sinyyli]fenyyli]-l,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)dionia. Se koitusta jatkettiin 5 tuntia palautusjäähdytyslämpötiIässä. Jäähdytyksen jälkeen, saostunut tuote suodatettiin erilleen ja liuotettiin metanolin ja veden seokseen. Seos 20 neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti1iuok- sei la. Tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin kah- :v desti, ensin 4-metyy1i-2-pentanonista ja sitten 1-pro- panolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin in λ. vacuo 75 °C:ssa, saantona 9,1 osaa (50,2 %) 4-butyyli-2- ‘‘j 25 [4-[4-(4-hydroks i f enyy 1 i )-1-piperats inyy 1 i ] f enyy 1 i ] - • i » 1,2,4-triätsiini-3,5(2H,4H)dionia, sp. 202,3 °C (yhdiste 10.05).
Esimerkki 17
Seosta, jossa oli 4,5 osaa 4-(1-piperatsinyy1i)- 30 fenolia, 5,5 osaa l-kloori-2,4-dinitrobentseeniä, 2,6 : ;* osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa N,N-dimetyy1iasetami- • · « ;*·’ dia, sekoitettiin yön yli 50 °C:ssa. Jäähdyttämisen jäl- 1 keen seos kaadettiin jääveteen, ja tuotetta uutettiin • ( kahdesti 4-metyy1i-2-pentanoni11 a. Liukenematon tuote '·· 35 liuotettiin 2-propano 1 i in. Tämä liuos ja yhdistetyt or- 32 97383 gaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydroklori-disuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin erilleen ja kiteytettiin kahdesti: ensin 2-propanolin ja veden seok-5 sesta (10:1 tilavuuksien mukaan), sitten metanolin ja veden seoksesta (10:1 tilavuuksien mukaan). Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 3,9 osaa (37,7 %) 4-[4-(2,4-dinitrofenyyli)-1-piperatsinyy1i]fenolimono-hydrokloridi-metanolia (1:1), sp. 178,0 °C (yhdiste 10 1.13).
Esimerkki 18
Seosta, jossa oli 123,8 osaa 2-metyy1i-4-(1-pipe-ratsinyy1i)fenolidihydrobromidia, 49,4 osaa l-fluori-4- nitrobentseeniä, 58,2 osaa natriumkarbonaattia ja 300 15 osaa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin viikonlopun yli huoneenlämmössä. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin 2-propanoli1 la ja kuivattiin, saantona 101,2 osaa (92,3 %) 2-metyyli-4-[4-(4- nitrofenyyli)-l-piperatsinyyli]fenolia kiinteänä jäännök-20 senä (yhdiste 1.12).
.... Esimerkki 19 ;·,· Seosta, jossa oli 5,4 osaa 4-(1-piperatsinyy1i)fe- nolia, 4,77 osaa 1,4-dif luori-2-nitrobentseeniä ja 160 osaa 1-butanolia, sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin '"· 25 yli yön. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin alkali- • · seen veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaani 1 la. Uutos « · ·.*. kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puh distettiin py1väskromatografialla piihappogeelissä käyttäen trikoorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 tilavuuk-30 sien mukaan) ajoiiuoksena. Puhtaat fraktiot kerättiin . .* talteen, ja ajoliuos haihdutettiin. Jäännös muutettiin • · · ,·;· hydrokloridisuolaksi 2-propano 1 issa. Suola suodatettiin • « • erilleen ja kuivattiin, saantona 8,3 osaa (78,2 %) 4—[4 — ; ' (4-f1uori-2-nitrofenyy1i)-1-piperatsinyy1i]feno 1imono- • 35 hydrok1 oridia, sp. 197,0-210 °C (haj.)(yhdiste 1.16).
« · 11 33 97333
Esimerkki 20
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10,8 osaa 4-[4-(4-aminofenyy1i)1-piperatsinyy1i]feno 1 ia 3,2 osassa pyri-diiniä ja 90 osassa N,N-dimetyy1iformamidia, lisättiin 5 tipoittain liuos, jossa oli 3,1 osaa asetyy1ikloridia 27 osassa metyy1ibentseeniä 20 °C:ssa (eksoterminen reaktio). Reaktioseos kaadettiin veteen sekoittaen. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja liuotettiin trikloorimetaanin ja metanolin seokseen (3:1 tilavuuksi-10 en mukaan). Koko seos puhdistettiin pylväskromatografiäl lä piihappogeelissä käyttäen trikoorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuuksien mukaan) ajoiiuoksena. Toinen fraktio kerättiin talteen, ja ajoliuos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolin ja metyy1ibentseenin 15 soksesta (1:1 tilavuuksien mukaan) + (aktiivihiiltä).
Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, saantona 5,3 osaa (42,5 %) N-[4-[4-(4-hydroksifenyyli)-l-piperatsinyy-1i]fenyy1i]asetamidia, sp. 256,2 °C (yhdiste 1.03). Esimerkki 21 20 Seosta, jossa oli 6 osaa 2-[l-(4-klooribentsoyy- .. > 1i)propyy1i]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksifenyy1i)-l- ;v piperatsinyy1i]fenyy1i]-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 103 ; osaa 1,4-dioksaania ja 40 osaa metanolia, sekoitettiin I « huoneenlämmössä samaan aikaan kuin liuos, jossa oli 1,5 *'' 25 osaa natriumtetrahydroboraattia 25 osassa vettä, lisät- • » tiin hitaasti tipoittain. Sen loputtua sekoittamista * · • · jatkettiin tunnin ajan huoneenlämmössä. Reaktioseos kaadettiin 1500 osaan vettä, johon lisättiin muutamia osia etikkahappoa. 30 minuutin sekoituksen jälkeen, saostunut 30 tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja metano- ; j* lilla ja kuivattiin, saantona 5,7 osaa (95,3 %) 2—[1—[(4— »«·» ,'V k 1ooribentsoyy1i)hydroks imetyy1i]propyy1i]-2,4-dihydro-4- r · [4-[4-(4-hydroksifenyy1i)-1-piperatsinyy1i]fenyy1i]-3H- '· ‘ 1,2,4-tr iät so 1-3-onia , sp. 269,9 °C (yhdiste 7.43).
• · 34 071707
«- 1 O
Kaikki taulukoissa 1-8 luetellut yhdisteet saatiin noudattaen sen esimerkin menettelyä, johon viitataan palstassa Esim. No.
5 Taulukko 1 Rl R? R4
H0_<Ö>_NwN'HÖ>_Y
R2 10 --------
Yhd. R1 R2 R3 R4 Y Fysikaaliset Esim.
omina!suudet N0 4 Γ-03 H" H H H -NHCOCH3 Sp.256,2oc 2θ” 1.04 H H H H -NHCH(CH3)C2H5 2HBr/sp.l96,5°C 13 1.05 H H H H -CH3 sp.l81,7°C 14 15 1-06 H H H H -COCH3 HCl/sp.225,3°C 17 1-08 H H H H -Cl HBr/sp.246,5°C 14 1-09 Q H H H -NO2 jäännös I 13 1.10 CH3 CH3 h H -NO2 sp.l94,8°C 18 1.11 CH3 CH3 H H -NO2 2HBr/kiinteä jäännös 13 20 · 1.12 CH3 H H H -NO2 kiinteä jäännös 18 1.13 H H NO2 H -NO2 HCl/CH30H/sp. 178°C 17 1.14 H H NC>2 H -H HCl/sp.216,1°C 17 1.15 H H H CF3 -H HBr/sp.l99,3°C 14' 1.16 H H NO2 H -F HC1/ 19 :...: 25 sp. 197,2-210°C(haj . ) : 1.17 H H N02 h -S02N(CH3)2 sp. 196,3-197,7»C 19 1-18 |g H H_H -NH2_ sP.2io,2°c_ 13 · ·
Taulukko 2 6 35 97383 ho^O-nOnhOk~n-<v'! 5
Yhd. R6 -A-B- Fysikaal. Esim.
omin. No.
3.01 CH3 -CH2-C(CH3)2- sp.l97,7°C 15 3.02 C2H5 -CH2-C(CH3)2- sp.200,9°C 15 10 3.03 C3H7-n -CH2-C(CH3)2- sp.211,2°C 15 3.04 C3H7-1 -CH2-C(CH3)2- sp.210,0°C 15 3.05 C4H9-n -CH2-C(CH3)2- sp.l96,7°C 15 3.06 CH(CH3)C2H5 -CH2-C(CH3)2- sP.190,4°c 15 3.07 CH2-CH(CH3)2 -CH2-C(CH3)2- sp.203,7°c 15 15 3.08 C2H5 -CH=CH- sp. 214,6°C 15 3.09 C2H5 -CH=C(CH3)- sp.250,8°c 15 3.10 C2H5 -CH=C(C6H5)- sp. 192,6°C 16 3.11 C2H5 -C(CH3)=N- sp.2l8,3°C 15 3.12 C2H5 -C(CH3)2-CH2- sp.225,2°C 15 20 3.13 C2H5 -CH2-CH(CH3)- sp.2l8,0°C 15 . 3.14 C2H5 -CH2-CH(C3H7-i)- sP.165,9°C 15 3.15 C2H5 -CH2-C(C2H5)2- sP.157,l°C 15 3.16 C2H5 -CH2-C(C3H7-n)2- sp.ll2,2°C 15 γ : 3.17 C2H5 -CH2-C(C4H9-n)2- sp.ll6,9°C 15 25 3.18 C2H5 -(CH2)2-CH(CH3)- sp.l57,3°C 15 0 : 3.19 C2H5 -CH2-C(C2H5)(CH3)- sP.143,4°C 15 :V: 3.20 C2H5 -CH2-C(C5H10-c)- sp.20l,2<>c 15 3.21 C2H5 -CH2-C(C4H8-c)- sp. 205,1°C 15 3.22 C2H5 -(CH2)2- sp.232,0°C 15 30 3.23 C2H5 -CH2-C(CH3)(C3H7)- sp.l44,7°C 15 3.24 C2H5 -CH2-C(CH3)(C4H9)- sP.153°C 15 3.25 |c2h5__-ch2-ch(C6H5) sP.2i9,2°c i5
Taulukko 3 rI q 36 97383
5 R2 R
Yhd. R1 R2 R6 R Fysikaaliset Esim.
ominaisuudet No.
4.15 CH3 CH3 -C3H7-n H kiteitä 13 10 15 Taulukko 4 χ
HK>CK>yjC
O R10 2 0 Yhd X R6 Tr9 TrIÖ Fysikaaliset Esim.
ominaisuudet No.
“· " 5.09 O -(CH2)4* H kiinteä jäännös 14 ; ·'· 5.10 O -(CH2>3- CH3 sp.257,3°C 16 . ;·. 5.11 O CH3_I -(CH2)5- sp.260°C 14 25 1 1 1 • * · » * » • · * « f · • « • « » * · « • · « « , t
II
Taulukko 5 Rl R3x O
- 97383 37
)=\_ / \ )=\ V-n^R
V_y γη
R
5
Yhd. R1 R2 r3 r6 R Fysikaal. Esim.
omin. No.
7.10 H H H C5H9-C H sp.229,1°C 14 7.11 H H H CH2-CF3 H sp.219,0°C 15 10 7.21 H H Br CH(CH3)C2H5 H sp.236,3°C 13 7.24 CH3 CH3 H C2H5 h HBrAiinteä 13 7.25 CH3 CH3 H CH(CH3)C2H5 h kiteitä 13 7.26 Cl H H C3H7-1 H k. jäännös 13 7.27 Q H H CH(CH3)C2H5 H k. jäännös 13 15 7.38 CH3 H H CH(CH3)C2H5 CH3 Sp.232,l°C 15 7.39 CH3 H H CH(CH3)CO-(4-Br-C6H4) CH3 Sp.252,8°C 15 7.40 Q H H CH(CH3)C2H5 CH3 Sp.208,8°C 15 7.47 CH3 H H H CH3 sp.292,5°C 13 7.48 Cl H H H CH3 sp.>300°C 15 7.49 CH3 CH3 H H CH3 sp.291,8°C 15 . : 20 7.50 CH3 CH3 H CH(CH3)C2H5 CH3 sp.l90,5°C 13 7.51 CH3 CH3 H CH(CH3)CO-(4-Br-C6H4) CH3 sp.201,9°C 13 7.52 O H H CH(CH3)CO-(4-Br-C6H4) CH3 sp.219,9°C 15 7.54 CH3 CH3 H CH(CH3)CHOH-(4-Br-C6H4) CH3 sp.210,0°C 21 7.58 Cl H H CH(CH3)CHOH-(4-Br-C6H4) CH3 sP.178,9°C 21 2 5 7.61 Cl Cl H CH(CH3)C2H5 CH3 sp.209,8°C 13
sp. 218,1°C
7.65 H H H H sp.250.w 16 7.72 Cl CI H CH(CH3)CO(4-Br-C6H4) CH3 13 -1-1-1-1-1_I_I_I_ 30
Taulukko 6 38 97383 ho-hCj^nwn-Cj^v£2 5
Yhd. D2 R6 Fysikaaliset ! Esim.
ominaisuudet No.
8.01 =N- C2H5 sp.226,2°C 13 8.02 =N- C3H7-11 sp.211°C 13 10 8.03 =CH- CH3 sp.272,5°C 13 8.04 =CH- C2H5 sp. 215,5°C 13 8.05 =CH- C3H7-11 sp.213,5°C 13 8.06 =CH- C3H7-1 sp.250,6°C 13 8.07 =CH- CH(CH3)C2H5 sp.203,8°C 16 15 8.08 =C(CH3)- CH3 sp. 265 |7°C 13 8.09 =C(CH3)- C2H5 sp.261,7°C 13 8.10 =C(CH3)- C3H7-n sp.252,9°C 13 8.11 =C(CH3)- C3H7-1 k. jäännös 13 20 ·;··: Taulukko 7 OR6 ^_N' ;=:· ,,iK7 0~ CH„J=° : ": O 'r 25
Yhd.. RÖ R Fysikaaliset Esim.
ominaisuudet No.
9.06 CH(CH3)CO(4-Br-C6H4) C3H7-1 sp.235,7°C 16 30 9.07 CH(CH3)CO(4-Br-C6H4) C3H7-n sP.133,4°C 16 :.i.: 9.08 CH(CH3)CHOH(4-Br-C6H4) C3H7-i sp.234,2°C 21 :T 9.09 CH(CH3)CO(4-Br-C6H4) CH3 sP.256,5°C 16 9.10 CH(CH3)CHOH(4-Br-C6H4) CH3 sp.223,4°C 21 : / 9.11 CH(CH3)CHOH(4-Br-C6H4) C3H7-n sP.161,2°C 21
II
: !·. 35 - 97383
Taulukko 8 ^ 39 5
Yjjd- 31 Fysikaal. Esim.! omin.__No.
10.01 -N= CH3 sp.257,l°C 16 10.02 -N= C2H5 sp.215,6°C 15 10 10.03 -N= ΟβΗγ-η sp.l89,3°C 15 10.04 -N= C3H7-1 sp.207,3°C 16 10.05 -N= C4H9-n sp.202,3°C 16 10.06 -N= CH(CH3)C2H5 sP.190,3°C 16 10.07 -N= CH2CH(CH3)2 sp.208,8°C 16 15 10.08 -CH= CH3 k. jäännös 13 10.09 -CH= C2H5 sp.258,4°C 13 10.10 -CH= C3H7*n kiteitä 13 10.11 -CH= C3H7-1 kiteitä 13 10.12 -CH= C4H9*n kiteitä 13 ..... 20 10.13 -CH= CH2CH(CH3)2 kiteitä 13 C. Farmakologiset koetulokset ; Kaavan I mukaisten yhdisteiden hyödylliset lipok- '···’ sigenaasia inhiboivat ominaisuudet tueevat selvästi ·. 25 esille seuraavissa koemenettelyissä.
Koe A: Arakidonaatti-5-lipoksigenaasin inhibitio rotan basofiilisten leukemiasolujen supernatantissa.
Rotan basofiilisiä leukemiasoluja (RBL) kasvatettiin kuten on kuvattu (Adv. Prostagandin Thromb. Leuk.
. .·. 30 Res., 11, 141-145). Ne pestiin ja suspendoitiin tiheydesä .·;· 5 x 107 solua/ml 50 mM natriumfosfaattipuskuriin (PH 7,4), • · *. . jossa oli 1 mM EDTA ja 0,1 % gelatiinia. Solut homogeni- : soitiin sonikoimalla; sonikoitu näyte sentrifugoitiin no peudella 10 000 x g 60 minuuttia. Supernatanttia, pieniin 35 eriin jaettuna ja -70 °C:ssa varastoituna, käytettiin 5-lipoksigenaasiaktiivisuuden lähteenä.
97383 40
Entsyymiaktiivisuus määritettiin 37 °C:ssa reak-tioseoksessa (kokonaistilavuus 0,4 ml), jossa oli 50 mM natriumfosfaattipuskuria (PH 7,4), 2 mM ATP, 2 mM CaCl2, 2 mM glutationia, kokeiltavaa yhdistettä (10'5 - 10'8 M) ja 5 entsyymiä (60 mg proteiinia). Viiden minuutin esiinkubaa-tiojakson jälkeen, reaktio aloitettiin lisäämällä 0,1 mCi 14C-arakidonihappoa ja lopetettiin 15 minuuttia myöhemmin lisäämällä 0,3 ml jääkylmää seosta etyylieetteri:metano-li:0,2 M sitruunahappo (30:4:1). Ravistelun ja sentrifu-10 goinnin (3000 x g, 5 minuuttia) jälkeen orgaaninen kerros (N 150 ml) poistettiin, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja uutettiin 1 ml:11a etyyliasetaattia. Sitten uutos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin 20 ml:aan etanolia. Pieniä eriä (20-30 000 cpm) pantiin 15 täpliksi 0,25 mm:n piihapolla päällystetyille muovisille ohutkerroskromatografialevyille (Merck), ja ne ajettiin liuoksella kloroformi:metanoli:vesi:etikkahappo (90:9:0,05:1). Radioaktiivisuusvyöhykkeet paikannettiin autoradiografiällä, leikattiin irti, ja niiden radioaktii- ____ 20 visuus määritettiin nestetuikelaskennalla. Arakidonihap- ... poa ja lipo-oksygenaasituotteita, 5-HPETE ja LTB4, vastaa- 'vista vyöhykkeistä mitatut radioaktiivisuusarvot laskettiin yhteen, ja lipo-oksygenaasituotteiden muodostu-misprosentti laskettiin. Inhibitiotutkimuksiin saatiin 25 konsentraatiovastekäyrät ja IC50-arvot määrittämällä lipok-sigenaasituotteiden muodostumisen inhibitioprosentti kokeiltavan yhdisteen läsnäollessa verrattuna inhiboimat-tomaan kontrolliin. Ensimmäinen palsta taulukossa 12 sisältää 5-lipoksigenaasituotteiden (siis 5-HPETE:n ja ..· 30 LTB4:n) muodostumisen inhibitioprosentin kaavan I mukaisen .·;· yhdisteen ollessa läsnä 2,5 mM pitoisuudessa.
• · *.· Koe B: Dekstraanin indusoiman ödeeman muodostumisen : inhibitio hiirten korvissa.
Laskimonsisäinen injektio Dextran T500R:a (Pharma-: ,· 35 cia) ja pontamine sky-blue -väriainetta hiiriin johtaa 97383 41 lisääntyneeseen suonten läpäisevyyteen ja ödeeman muodostumiseen, jolle tyypillistä on korvien voimakas sinisty-minen. Suonista ulos tunkeutuneen väriaineen määrän määrittämisen oletetaan antavan kvantitatiivisen mitan ko-5 keiltavien yhdisteiden 5-lipo-oksygenaasia inhiboivasta aktiivisuudesta (Drug. Dev. Res. 8, 213-218, 1986). Paas-toamattomia urospuolisia Swiss-hiiriä, painoltaan 24-26 g, käytettiin kokeissa, jotka suoritettiin klo 13.00 ja 17.00 välisenä aikana ilmanlämpötilan ollessa 22±1 °C.
10 Hiirille annettiin suun kautta kokeiltavaa kaavan 1 mukaista yhdistettä liuotettuna 150 ml tilavuuteen joko po-lyetyleeniglykolia (PEG 200) tai hydroksipropyylidekst-riiniä annoksina, jotka vaihtelivat välillä 1,25-40 mg painokiloa kohti. Kontrollikokeissa hiirille annettiin 15 identtinen määrä pelkkää liuotinta. Tunti käsittelyn jälkeen injektoitiin laskimonsisäisesti isotonista suolaliuosta, jossa oli 60 mg/ml Dextran T500R ja 13 mg/ml pon-tamine sky-blue -väriainetta, 0,1 ml:n tilavuus ruumiinpainon 10 g kohti. Tunti ja 45 minuuttia myöhemmin eläimet 20 uhrattiin eetterillä ja niiden korvat poistettiin. Suonis- ;·.· ta ulos tunkeutuneen väriaineen uuttaminen ja kvantitointi suoritettiin kuten on kuvattu (Drug. Dev. Res. 8, 213- 218, 1986). Laskettu korvien sinistymisen inhibitiopro- sentti, annettaessa kaavan I mukaista yhdistettä annok-25 sella 10 mg painokiloa kohti, näkyy taulukon 9 toisesta *.* palstasta.
Taulukko 9
: 30 Yhd. A B
.·:· No.
*.·---r 1,16 94 3'14 “ 74 5,10 69 75 • 35 7,11 81 81 ..... 7,21 97 7,38 100 88 42 97383
Palsta A: 5-lipoksiygenaasin inhibitio RBL-solu-jen supernatantissa, %:inen inhibitio 2,5 mM pitoisuudessa.
Palsta B: dekstraanin indusoiman hiirten korvien 5 sinistymisen inhibitio, %:nen inhibitio annoksella 10 mg painokiloa kohti.
ei vielä tutkittu.
Koostumusesimerkkej ä
Seuraavat formulaatiot ovat esimerkkejä tyypili-10 sistä farmaseuttisista koostumuksista sopivassa kertaan-nosmuodossa systeemisesti annettaviksi eläin- ja ihmis-kohteille tämän keksinnön mukaisesti.
"Vaikuttava aine", kuten sitä käytetään koko ajan näissä esimerkeissä, viittaa kaavan I mukaiseen yhdistee-15 seen tai sen farmaseuttisesti soveliaaseen happoadditio-suolaan.
Koostumus 1: Suun kautta otettavat tipat 500 osaa vaikuttavaa ainetta liuotettiin 0,5 l:aan 2-hydroksipropaanihappoa ja 1,5 l:aan polyetyleeniglykolia .... 20 60-80 °C:ssa. 30-40 °C:eeseen jäähdyttämisen jälkeen li- ... sättiin 35 1 polyetyleeniglykolia, ja seos sekoitettiin hyvin. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 1750 osaa nat- riumsakariinia 2,5 l:ssa puhdistettua vettä, ja sekoittaen '·" lisättiin 2,5 1 kookosaromia ja polyetyleeniglykolia q.s.
'.· 25 50 1 tilavuuteen asti, tuloksena suun kautta otettava tip- • · ·.· paliuos, joka sisältää 10 mg/ml vaikuttavaa ainetta. Saa tu liuos pantiin sopiviin astioihin.
Koostumus 2: Suun kautta otettava liuos 9 osaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 osa . .* 30 propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 Iraan kiehu- • · · .·;· vaa puhdistettua vettä. Kolmeen litraan tätä liuosta liuo- • · *· · tettiin ensin 10 osaa 2,3-dihydroksibutaanidihappoa ja sen « · : ' jälkeen 20 osaa vaikuttavaa ainetta. Jälkimmäinen liuos ·... yhdistettiin edellisen liuoksen jäljellä olevaan osaan, ja : 35 12 1 1,2,3-propaanitriolia ja 3 1 sorbitolin 70 % liuosta il 97383 43 lisättiin siihen. 40 osaa natriumsakariinia liuotettiin 0,5 Iraan vettä, ja 2 ml vadelma- ja 2 ml karviaismarja-esanssia lisättiin. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin edelliseen, vettä lisättiin q.s. 20 1 tilavuuteen asti, tu-5 loksena suun kautta otettava liuos, joka sisältää 5 mg vaikuttavaa ainetta teelusikallisessa (5 ml). Saatu liuos pantiin sopiviin astioihin.
Koostumus 3: Kapselit 20 osaa vaikuttavaa ainetta, 6 osaa natriumlauryy-10 lisulfaattia, 56 osaa tärkkelystä, 56 osaa laktoosia, 0,8 osaa kolloidista piidioksisia ja 1,2 osaa magnesium-stearaattia sekoitettiin voimakkaasti yhteen. Saatu seos täytettiin sen jälkeen 1000reen sopivaan kovetettuun gela-tiinikapseliin, joista kukin tuli sisältämään 20 mg vai-15 kuttavaa ainetta.
Koostumus 4r Kalvopäällystetyt tabletit
Tablettiytimen valmistus
Seos, jossa oli 100 osaa vaikuttavaa ainetta, 570 osaa laktoosia ja 200 osaa tärkkelystä, sekoitettiin hyvin .... 20 ja sen jälkeen kostutettiin liuoksella, jossa oli 5 osaa natriumdodekyylisulfaattia ja 10 osaa polyvinyylipyrroli-donia (Kollidon K-90R) noin 200 mlrssa vettä. Märkä pulveriseos seulottiin, kuivattiin ja seulottiin uudelleen. Sitten lisättiin 100 osaa mikrokiteistä selluloosaa (Avi- V 25 celR) ja 15 osaa vedytettyä kasvisöljyä (SterotexR). Koko • · ·.· seos sekoitettiin hyvin ja puristettiin tableteiksi, tu loksena 10 000 tablettia, kukin 10 mg vaikuttavaa ainetta sisältävä.
Päällystäminen . .1 30 Liuokseen, jossa oli 10 osaa metyyliselluloosaa • · · _ .·;· (Methocel 60 HG ) 75 mlrssa denaturoitua etanolia, lisät tiin liuos, jossa oli 5 osaa etyyliselluloosaa (Ethocel • · : ' 22 cpsR) 150 mlrssa dikloorimetaania ja 2,5 mlrssa 1,2,3 propaanitriolia. 10 osaa polyetyleeniglykolia sulatettiin : 35 ja liuotettiin 75 ml ran dikloorimetaania. Jälkimmäinen 97383 44 liuos sekoitettiin edelliseen, ja sitten lisättiin 2,5 osaa magnesiumoktadekanoaattia, 5 osaa polyvinyylipyrroli-donia ja 30 ml konsentroitua värisuspensiota (Opaspray K-1-2109r), ja koko seos homogenoitiin. Tablettiytimet 5 päällystettiin näin saadulla seoksella päällystyslaittees-sa.
Koostumus 5: Injektioliuos 1,8 osaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 osaa propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 lit-10 raan kiehuvaa injektiokelpoista vettä. Noin 50 °C:eeseen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin sekoittaen 4 osaa maitohappoa, 0,05 osaa propyleeniglykolia ja 4 osaa vaikuttavaa ainetta. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpöön ja täydennettiin injektiokelpoisella vedellä q.s. ad 1 1, tuloksena 15 4 mg/ml vaikuttavaa ainetta sisältävä liuos. Liuos steri loitiin suodattamalla (U.S.P. XVII s. 811) ja pantiin ste-riileihin astioihin.
Koostumus 6: Peräpuikot 3 osaa vaikuttavaa ainetta liuotettiin liuokseen, 20 jossa oli 3 osaa 2,3-dihydroksibutaanidihappoa 25 ml:ssa polyetyleeniglykoli 400:a. 12 osaa pinta-aktiivista ainetta ("surfactant") (SPANR) ja triglyseridejä (Witepsol 555r) q.s. 300 osaan asti sulatettiin yhteen. Jälkimmäinen seos sekoitettiin hyvin edellisen liuoksen kanssa.
·.· 25 Näin saatu seos kaadettiin muotteihin 37-38 °C:ssa 100 pe- • · räpuikon muodostamiseksi, kukin sisältäen 30 mg/ml vaikuttavaa ainetta.
• · • · t · · • « · « « • « 1 · • · » ·

Claims (21)

  1. 97383 45 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I-a) mukaisten, 5-lipoksigenaasia inhiboivien 4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-fenolien tai 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, R' R? R.4 io γ (i-a)· jossa R1 ja R2 merkitsevät vetyä, C^-alkyyliä tai halogeenia, ja
  2. 15 R3 ja R4 merkitsevät vetyä, halogeenia, aminoa, nit roa tai trifluorimetyyliä, Y on vety, nitro, amino, mono- tai diiCj.g-alkyy-li)amino, (C^-alkyyli)karbonyyliamino, Cx_6-alkyyli, C1.6-alkyylikarbonyyli, hydroksi, halogeeni, mono- tai di-20 (C1.6-alkyyli)aminosulfonyyli, tai heterosyklinen radikaali, jolla on kaava X-A R6 χ_Α \ <>· -n-< i o* (c)
  3. 25 N"B ·θ>-Βί (C)· • · • · X X }— N— R6 _ * -n3-r" <0. ..•30 R Rll o • · * «tl • « • · • · : ’* R1? R1? ,K=] sii /=N >=N ·· 35 ®· ~NV|J O»· “N I ö>. Rll R11 46 97383 .N=PR13 N=N "VT * "Vi * rU r«3 5 joissa X on happi tai rikki, R5 ja R6 ovat kumpikin toisistaan riippumatta C^-alkyyli, C3.6-alkenyyli, C3_6-alkynyyli, aryyli, (aryy-li) -Ci.g-alkyyli, C3.7-sykloalkyyli, (C^-sykloalkyyliJC^-10 alkyyli, C1.6-alkyylioksi-C1.6-alkyyli tai mono-, di- tai trihalogeeni-C^-alkyyli, mainittujen C1.6-alkyylin, C3.7-sykloalkyylin, (C3.7-sykloalkyyli )-C1.6-alkyylin ja (aryyli J-C^-alkyylin ollessa mahdollisesti substituoituja okso-tai hydroksiryhmällä missä tahansa hiiliatomissa C^-al-15 kyyli- tai C3_7-sykloalkyyliosassa, edellyttäen, että mainittu hiiliatomi ei ole sen typpiatomin vieressä, johon mainittu R5 tai R6 on liittynyt, ja R6 voi olla myös vety, A on -C(R7)(R8)- ja B on -CH2- tai -CH2-CH2-, tai A ja B yhdessä muodostavat kaavan -CH=CH- (1) tai -CH=N- (m) 20 mukaisen bivalentin radikaalin, jossa mainitun radikaalin hiiliatomi on liittynyt X:ään, R7 ja R8 kukin itsenäisesti merkitsevät vetyä tai C1.6-alkyyliä ja R7 voi olla myös C^-alkyylioksi; ja kussakin kaksiarvoisista radikaaleista -B-, -CH=CH- (1) ja 25 -CH=N- (m) yksi tai mahdollisesti kaksi vetyatomia voi ·,· olla korvattu C1_6-alkyyli- tai aryyliryhmällä; ja kaksiar voisessa radikaalissa B kaksi geminaalista vetyatomia voi olla korvattu C4_6-alkaanidiyylillä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella C^g-alkyyliradikaalilla; . ,· 30 D1 on -N= tai -CH=; ja .·;· D2 on =N-, =CH- tai =CH-C(=0)-, • · E1 on -CH2-, -CH2-CH2- tai -C(=0)-, : * E2 on -C(R9)(R10)- tai NRn-C(=0)-, jossa mainitun radikaalin karbonyyli on liittynyt NR6:een, : ,· 35 R9 ja R10 kukin itsenäisesti ovat vetyjä tai C^- alkyyliryhmiä; tai R9 ja R10 yhdessä muodostavat kaksiarvoi- II 47 97383 sen C4_6-alkaanidiyyliradikaalin, joka on mahdollisesti sub-stituoitu yhdellä tai kahdella C^-alkyyliradikaalilla; tai R6 ja R9 yhdessä muodostavat kaksiarvoisen C3_5-alkaani-diyyliradikaalin, joka voi olla substituoitu yhdellä tai 5 kahdella C^-alkyyliradikaalilla; ja kussakin kaksiarvoisista radikaaleista D1, D2 ja E1 yksi tai mahdollisesti kaksi vetyatomia voi olla korvattu C^-alkyylillä; kukin R11 on itsenäisesti vety tai Cx_6-alkyyli; R12 on vety, C^-alkyyli tai Cj^-alkyylitio;
  4. 10 R13 on vety tai C^-alkyylitio; ja aryyli on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 radikaalilla, jotka on itsenäisesti valittu ryhmästä halogeeni, C^-alkyyli, C^-alkoksi, hydroksi ja mono-, di- tai trihalogeeni-C^-alkyyli, 15 edellyttäen, että ainakin toinen R2:stä ja R2sta on C^g-alkyyli tai halogeeni, ja/tai ainakin toinen R3:sta ja R*:stä on halogeeni, amino, nitro tai trifluorimetyyli, ja/tai Y on mono- tai di(C^-alkyyli)amino, (C^-alkyyli )- 20 karbonyyliamino, C1_6-alkyyli, C1.6-alkyylikarbonyyli, halogeeni, mono- tai di(C1_6-alkyyli )aminosulfonyyli, tai radikaali, jolla on kaava 25 x V : /-A /“f y-N—R3 . —N==( I N””\ I —N—^ I —f/ | ·#· jsj—b N B j^6 N—B ^5-. R5* . ;·; (a-D. (a-2), (b). (c-ί). « * 30 XX S X -· ί*: >—N-R5 y N—R6-* )—N-R^b >—N-R^ /i:. —N I —N I —N I —N I N Rn^)-E rI4 r14 R Rh (c-2), (C-3). (c^). (d->). ,,, 35 48 97383 y_N-R“ X)-N-R^ Vy-RM ,N=N _/ | -N I “N I. -N I r.,3[—e>- >-N R I CT σ C^lkyl-S
  5. 5 R" (d-2), (e-1), (c‘2)· joissa X, R5, R6, A, B, D2, E1, E2, Ru ja aryyli merkitsevät samaa kuin edellä, ja R5_a on mono-, di- tai trihalogeeni-C1.6-alkyyli tai 10 C7-sykloalkyyli tai (C7-sykloalkyyli )-C1.6-alkyyli, jotka molemmat voivat olla substituoituja okso- tai hydroksi-ryhmällä Cx.6-alkyyli- tai C7-sykloalkyyliosassa, R5"b on C^-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli tai (C3.6-syk-loalkyyli )-C^-alkyyli tai (aryyli J-C^-alkyyli, jotka 15 kaikki on substituoitu okso- tai hydroksiryhmällä C1.6-alkyyli- tai C3_6-sykloalkyyliosassa, B1 on -CH2-CH2-, jossa yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu C^-alkyylillä tai aryylillä, tai kaksi ge-minaalista vetyatomia voi olla korvattu C4_6-alkaanidiyy-20 liradikaalilla, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella C^g-alkyyliradikaalilla, D2'a on =CH- tai =CH-C(=0)-, joissa vetyatomi voi olla korvattu C1.6-alkyylillä, R14 on vety tai Cj.g-alkyyli,
  6. 25 R6'" on C3_6-alkenyyli, C3.6-alkynyyli, aryyli, C3_7- ϊ,ϊ sykloalkyyli, (C3_7-sykloalkyyli J-C^-alkyyli, C^-alkyy- lioksi-C1.6-alkyyli, mono-, di- tai trihalogeeni-C1.6-alkyy-li tai C7-sykloalkyyli tai (C7-sykloalkyyli )-Cx_6-alkyyli, jotka molemmat ovat mahdollisesti substituoituja okso- tai . .· 30 hydroksiryhmällä C1.6-alkyyli- tai C7-sykloalkyyliosassa, R6'b on C^-alkyyli, (aryyli )-C1_6-alkyyli, tai okso- • · tai hydroksiryhmällä C^-alkyyli- tai C3_6-sykloalkyyliosas- ä « t ’* sa substituoitu C^-alkyyli, C3.6-sykloalkyyli, (C3.6-syklo- alkyyli)-C^-alkyyli tai (aryyliJ-C^-alkyyli,
  7. 35 R6'c on mono-, di- tai trihalogeeni-C1.6-alkyyli tai C7-sykloalkyyli tai (C7-sykloalkyyli )-C1.6-alkyyli, jotka i! 97383 49 molemmat voivat olla substituoituja okso- tai hydroksiryh-mällä C1.6-alkyyli- tai C7-sykloalkyyliosassa, tai R6'c ja R9 yhdessä voivat muodostaa bivalentin C3_5-alkaanidiyyli-radikaalin, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdel-5 la Cj.g-alkyyliradikaalilla, E1"* on -CH2-CH2-, jossa yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu C^-alkyylillä, R6'*1 on okso- tai hydroksiryhmällä C^-alkyyli- tai C3_6-sykloalkyyliosassa substituoitu C^g-alkyyli, C3_6-syk-10 loalkyyli, (C^g-sykloalkyyliJ-C^-alkyyli tai (aryyli)- C^-alkyyli, ja E2-* on -NRU-C( =0)-, tunnettu siitä, että a) dealkyloidaan alkoksijohdannainen, jolla on 15 kaava Rl R3 R4
  8. 20 R2 : jossa R1, R2, R3, R* ja Y ovat kaavan i-a yhteydes- • sä määriteltyjä, ja R18 on C1.6-alkyyli, happamassa väliaineessa, tai 25 b) N-aryloidaan piperatsiini, jolla on kaava =:=:= HQ—^ _^NH (lii),
  9. 30 R2 • · · jossa R1 ja R2 ovat kaavan (I-a) yhteydessä määri-*·* teltyjä, substituoidulla bentseenillä, jolla on kaava R3 R4
  10. 35. JM ; W \ / Y (1V)· 50 97383 jossa R3, R4 ja Y ovat kaavan I-a yhteydessä määriteltyjä, ja W on poistuva ryhmä, sekoittamalla korkeassa lämpötilassa liuottimessa ja emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa, muutetaan kaavan (I-a) mukainen yh-5 diste, joka sisältää nitrosubstituentin, vastaavaksi amiiniksi sekoittamalla nitroyhdistettä vetyä sisältävässä väliaineessa sopivan määrän sopivaa katalysaattoria ollessa läsnä, tai aryyliryhmiin substituoidut halogeeniatomit korvataan vedyllä käyttäen tunnettuja hydrogenolyysimene-10 telmiä, ja edelleen haluttaessa, kaavan (I-a) mukainen yhdiste muutetaan terapeuttisesti aktiiviseksi, ei-toksiseksi hap-poadditiosuolaksi happokäsittelyllä, tai happoadditiosuola muutetaan emäskäsittelyllä vapaaksi emäkseksi. • · • 1 · • · • « • ♦ · • ♦ ♦ ♦ ♦ • · · • · • ♦ 11 · 97383 51 FÖrfarande för framställning av 4-(4-fenyl-l-pipe-razinyl)-fenoler, som har formeln (I-a) och som inhiberar 5 5-lipoxigenas, eller farmaceutiskt godtagbara syraaddi-tionssalter därav, R* j^3 io 0Ν~0~Υ <'->· R2' där R1 och R2 betecknar väte, C^g-alkyl eller halogen, och
  11. 15 R3 och R4 betecknar väte, halogen, amino, nitro el ler trifluormetyl, Y är väte, nitro, amino, mono- eller di(C^-al-kyl)amino, (C^-alkyl)karbonylamino, C1.6-alkyl, C^-alkyl-karbonyl, hydroxi, halogen, mono-eller di(C1.6-alkyl)amino-20 sulfonyl, eller en heterocyklisk grupp, som har formeln Χ-Λ R6 V . \ —N=/ I '/X f ^—N—R6 V-b «· -Ν-Λ I (b). -N | (c) 25 i* N_s ()· • · : : · X v >-r« V, f* I, (=). -nQ-S" >—e! v-i <0·
  12. 30. O • · « · • · · • » • · R12v r'{ ’ ’ 'N==1 π 11 >=N V=N «· -N ,1 ¢,. | 35 y-N !ϊ: Rn R11 97383 52 N=T"R13 N=N “Vi ®' “Vi «
  13. 5 Rn rI3 där X är syre eller svavel, R5 och R6 var och en oberoende av varandra är C1.6-alkyl, C3_6-alkenyl, C3_6-alkynyl, aryl, (aryl )-0^-alkyl,
  14. 10 C3.7-cykloalkyl, (C3_7-cykloalkyl J-C^g-alkyl, C1.6-alkyloxi-C^-alkyl eller mono-, di- eller trihalogen-C^-alkyl, var-vid nämnda C^-alkyl, C3_7-cykloalkyl, (C3.7-cykloalkyl )-Cj_6-alkyl och (aryl )-C1.6-alkyl eventuellt är substituerade med en oxo- eller hydroxigrupp i vilken som heist kolatom 15 i C1.6-alkyl- eller C3_7-cykloalkyldelen, förutsatt, att nämnda kolatom icke ligger bredvid den kväveatom, till vilken nämnda R5 eller R6 är bunden, och R6 kan även vara väte, A är -C(R7)(R8)- och B är -CH2- eller -CH2-CH2-, el-20 ler A och B tillsammans bildar en bivalent radikal med '·” formeln -CH=CH- (1) eller -CH=N- (m), där kolatomen av • nämnda radikal är bunden till X, R7 och R8 var och en självständigt betecknar väte : eller C^-alkyl och R7 kan även vara Ci.e-alkyloxi; och i 25 var och en av de bivalenta radikalerna -B-, -CH=CH- (1) « .·,♦ och -CH=N- (m) kan en eller eventuellt tvä väteatomer vara • · ersatta med en Cj.g-alkyl- eller arylgrupp; och i den bivalenta radikalen B kan tvä geminala väteatomer vara ersatta med C4_6-alkandiyl, som eventuellt är substituerad med en 30 eller tvä C1.6-alkylradikaler; D1 är -N= eller -CH=; och D2 är =N-, =CH- eller =CH-C( =0)-, E1 är -CH2-, -CH2-CH2- eller -C( =0)-, E2 är -C(R9)(R10>- eller NRn-C(=0-, där karbonylen i • · 35 nämnda radikal är bunden till NR6, 97383 53 R9 och R10 var och en självstädigt är väteatomer eller C^-alkylgrupper; eller R9 och R10 tillsammans bildar en bivalent C4_6-alkandiylradikal, som eventuellt är substi-tuerad med en eller tvä C^g-alkylradikaler; eller R6 och R9 5 tillsanunans bildar en bivalent C3_5-alkandiylradikal, som kan vara substituerad med en eller tvä C^-alkylradikaler; och i var och en av de bivalenta radikalerna D1, D2 och E1 kan en eller eventuellt tvä väteatomer vara ersatta med C^-alkyl; 10 varje R11 är självständigt väte eller C1.6-alkyl; R12 är väte, C^-alkyl eller C^-alkyltio; R13 är väte eller C1.6-alkyltio; och aryl är fenyl, som eventuellt är substituerad med 1-3 radikaler, som självständigt valts frän gruppen ha-15 logen, C1.6-alkyl, C1.6-alkoxi, hydroxi och mono-, di- eller trihalogen-Ci.g-alkyl, förutsatt, att ätminstone den ena av R1 och R2 är C1.6-alkyl eller halogen, 20 och/eller ätminstone den ena av R3 och R4 är halo- ” gen, amino, nitro eller trifluormetyl, och/eller
  15. 4. I Y är mono- eller di(C1.6-alkyl )amino, (C^-alkyl )kar- :: bonylamino, C1.6-alkyl, C^-alkylkarbonyl, halogen, mono- eller ditC^-alkyl )aminosulfonyl eller en radikal med for-25 mein « • · • · • · X—A X—A X—A \ -n=< I -n=< l I _Λτ N— B N—B1 '« XN— B V, L ' 1 ,. K N=D2
  16. 30. R (a'I}· <a-2)· (b). (c-i), • · · • · *\ .XX S x y—n-r5 y—n-r6·* y—n-r6-** y—n-r^ —N I — N I —N I —N I . y 35 r14 ru/ R ^ r77 : · (c-2). (c-3), (C-4). (d-1), 54 97383 x X \ >—N-Rw y N—R6^ >— N-RW N=N —-N I —N I —N I —ν’ I
  17. 5 R"A—E'·· >—£2 (Λ“Ε2* )==N r!I U C,^alky!-S (d-2), (e-1), (c-2). (k-1), 10 där X, R5, R6, A, B, D2, E1, E2, R11 och aryl betecknar sanuna som ovan, R5'a är mono-, di- eller trihalogen-C^-alkyl eller C7-cykloalkyl eller (C7-cykloalkyl )-C1.6-alkyl, som bäda i C1.6-alkyl- eller C7-cykloalkyldelen kan vara substituerade 15 med en oxo- eller hydroxigrupp, R5'b är C1_6-alkyl, C3_6-cykloalkyl eller (C3.6-cyklo-alkyl-C1.6-alkyl eller (aryl J-C^-alkyl, vilka alia i C1.6-alkyl- eller C3.5-cykloalkyldelen kan vara substituerade med en oxo- eller hydroxigrupp,
  18. 20 B1 är -CH2-CH2-, där en eller tvä väteatomer kan “·" vara ersatta med C^g-alkyl eller aryl, eller tvä geminala väteatomer kan vara ersatta med en C4_6-alkandiylradikal, som eventuellt är substituerad med en eller tvä C^-alkyl-radikaler,
  19. 25 D2'“ är =CH- eller =CH-C(=0), där väteatomen kan ’•S vara ersatt med C1.6-alkyl, * R14 är väte eller Cx_6-alkyl, Rs’a är C3.6-alkenyl, C3.6-alkynyl, aryl, C3_7-cyklo-alkyl, (C3.7-cykloalkyl)-C1.6-alkyl, C^g-alkyloxi-C^-alkyl, 30 mono-, di- eller trihalogen-C1.6-alkyl eller C7-cykloalkyl eller (C7-cykloalkyl J-C^-alkyl, vilka bäda i Cx.6-alkyl- i»· ‘.l eller C7-cykloalkyldelen kan vara substituerade med en oxo- » · :·, eller hydroxigrupp, R6‘b är C1.6-alkyl, (aryl)-C1.6-alkyl eller C1.6-alkyl,
  20. 35 C3_6-cykloalkyl, (C3.6-cykloalkyl)-C1_6-alkyl eller (aryl)- II 97383 55 C1.6-alkyl, vilka i C1.6-alkyl- eller C3_6-cykloalkyldelen är substituerade med en oxo- eller hydroxigrupp, R61c är mono-, di- eller trihalogen-Cj_6-alkyl eller C7-cykloalkyl eller (C7-cykloalkyl )-C1.6-alkyl, vilka bäda i 5 C1_6-alkyl- eller C7-cykloalkyldelen kan vara substituerade med en oxo- eller hydroxigrupp, eller R6'c och R9 tillsam-mans kan bilda en bivalent C3_5-alkandiylradikal, som kan vara substituerad med en eller tvä C^g-alkylradikaler, E1'1 är -CH2-CH2-, där en eller tvä väteatomer kan 10 vara ersatta med C1.6-alkyl, R61d är 1.6-alkyl, C3.6-cykloalkyl, (C3_6-cykloalkyl )-C^-alkyl eller (aryli-C^g-alkyl, vilka i C^g-alkyl- eller C3_6-cykloalkyldelen är substituerade med en oxo- eller hydroxigrupp, och
  21. 15 E2"® är -NR11-C( =0)-, kännetecknat därav, att a) ett alkoxiderivat med formeln Rl R3 R4 • · r',_o_^3—n\Z/n—^ R2 där R1, R2, R3, R1 och Y definierats i samband med formeln 25 (I-a) och R18 är C^-alkyl, dealkyleras i ett surt medium, : : : eller b) en piperazin med formeln :±: H0~^<> (III)’ R2 där R1 och R2 definierats i samband med formeln (I-a), N-; · 35 aryleras med ett substituerat bensen, som har formeln 97383 56 R3 R4 Y (IV), 5 där R3, R4 och Y definierats i samband med formeln I-a och W är en avgäende grupp, medelst omröring vid en hög tempe-ratur i ett lösningsmedel och i närvaro av en bas, och om sä önskas, omvandlas en förening med formeln 10 (I-a), som innehäller en nitrosubstituen, till en motsva- rande amin, medelst omröring av nitroföreningen i ett medium, som innehäller väte, i närvaro av en lämplig mängd av en lämplig katalyt, eller halogenatomer som substi-tuerats i arylgrupperna ersätts med väte genom användning 15 av kända hydrogenolysmetoder, och vidare, om sä önskas, omvandlas en förening med formeln (I-a) medelst syrabehandling tili ett terapeutiskt aktivt, icke-toxiskt syraadditionssalt, eller syraaddi-tionssaltet omvandlas medelst basbehandling tili en fri 20 bas. « « I 1 11 · · • » ·
FI890931A 1988-02-29 1989-02-27 Menetelmä 5-lipoksigenaasia inhiboivien 4-(4-fenyyli-1-piperatsinyyli)fenoleiden valmistamiseksi FI97383C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16182588A 1988-02-29 1988-02-29
US16182588 1988-02-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI890931A0 FI890931A0 (fi) 1989-02-27
FI890931A7 FI890931A7 (fi) 1989-08-30
FI97383B true FI97383B (fi) 1996-08-30
FI97383C FI97383C (fi) 1996-12-10

Family

ID=22582912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI890931A FI97383C (fi) 1988-02-29 1989-02-27 Menetelmä 5-lipoksigenaasia inhiboivien 4-(4-fenyyli-1-piperatsinyyli)fenoleiden valmistamiseksi

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4931444A (fi)
EP (1) EP0331232B1 (fi)
JP (1) JPH075564B2 (fi)
KR (1) KR0133074B1 (fi)
CN (1) CN1021223C (fi)
AT (1) ATE105711T1 (fi)
AU (1) AU615519B2 (fi)
BG (1) BG49940A3 (fi)
CA (1) CA1331757C (fi)
DE (1) DE68915308T2 (fi)
DK (1) DK91889A (fi)
ES (1) ES2056190T3 (fi)
FI (1) FI97383C (fi)
HU (2) HUT52080A (fi)
IE (1) IE63150B1 (fi)
IL (1) IL89426A (fi)
JO (1) JO1559B1 (fi)
MA (1) MA21502A1 (fi)
MY (1) MY103802A (fi)
NO (1) NO174049C (fi)
NZ (1) NZ228016A (fi)
PH (1) PH26574A (fi)
PT (1) PT89875B (fi)
RU (1) RU2107064C1 (fi)
TN (1) TNSN89019A1 (fi)
ZA (1) ZA891547B (fi)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2076257A1 (en) * 1991-09-13 1993-03-14 Jan Heeres 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
GR1001394B (el) * 1992-10-12 1993-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Παράγωγα 4-[4-[4-(4-υδροξυφαινυλ)-1-πιπεραζινυλ] φαινυλ]-5-με?υλ3Η-1,2,4-τριαζολ-3-όνης.
TW279864B (fi) * 1993-02-19 1996-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv
JP3075451B2 (ja) * 1993-05-19 2000-08-14 矢崎総業株式会社 レバー式コネクタ
FR2705959B1 (fr) * 1993-06-01 1995-08-11 Oreal Procédé de synthèse stéréospécifique de leucotriène B4 sous sa configuration 6Z, 8E, 10E et produits intermédiaires.
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
GB9326232D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9326373D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1995027704A1 (en) * 1994-04-06 1995-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-helicobacter ester and carbamate derivatives of azolones
US5637592A (en) * 1994-07-12 1997-06-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Acyl derivatives of azolones
US5607932A (en) * 1994-07-12 1997-03-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of azolones
US5639754A (en) * 1994-07-12 1997-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Urea and thiourea derivatives of azolones
US5571811A (en) * 1994-07-12 1996-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamide derivatives of azolones
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
PT788496E (pt) * 1994-10-27 2001-07-31 Janssen Pharmaceutica N V Jans Inibidores de sintese de apolipoproteinas-b
US5521186A (en) * 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
CA2269617A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Chris H. Senanayake 2r,4s,r,s- and 2s,4r,r,s-hydroxyitraconazole- and hydroxysaperconazole derivatives
JP2001504465A (ja) 1996-11-12 2001-04-03 セプラコール，インク． ２ｒ，４ｓ，ｓ，ｓ―および２ｓ，４ｒ，ｓ，ｓ―ヒドロキシイトラコナゾール
PT958289E (pt) 1997-02-11 2004-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Ester de amino acidos contendo antifungicos de azol
JP2002508001A (ja) 1997-07-10 2002-03-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｉｌ−５インヒビターとしての６−アザウラシル誘導体
DE19822678A1 (de) * 1998-05-20 1999-11-25 Bayer Ag Substituierte 1,3-Diaza-2-(thi)oxo-cycloalkane
DE69936396T2 (de) 1998-12-18 2008-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Il-5 hemmende 6-uracilderivate
US6353006B1 (en) 1999-01-14 2002-03-05 Bayer Corporation Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
US6147077A (en) * 1999-04-29 2000-11-14 Sepracor Inc. 2R,4S-hydroxyitraconazole isomers
ES2194723T3 (es) 1999-05-04 2003-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv Eteres antifungicos.
EP1219612B1 (en) 1999-09-14 2008-04-23 Shionogi & Co., Ltd. 2-imino-1,3-thiazine derivatives
ATE298325T1 (de) * 1999-11-08 2005-07-15 Schering Corp Verfahren zur herstellung von n-(4-hydroxyphenyl)-n'-(4'-aminophenyl)-piperaz ne
US6355801B1 (en) * 1999-11-08 2002-03-12 Schering Corporation Process for preparing N-(4-hydroxyphenyl)-N′-(4′-aminophenyl)-piperazine
SE0003980D0 (sv) * 2000-10-31 2000-10-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2815032B1 (fr) * 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
KR100642570B1 (ko) * 2001-03-08 2006-11-10 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 1,3-티아진 유도체를 함유하는 의약 조성물
US7718650B2 (en) 2001-05-11 2010-05-18 Biovitrum Ab Aryl sulfonamide compounds for treating obesity
EP1406884A1 (en) 2001-05-11 2004-04-14 Biovitrum Ab Arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders
GEP20063767B (en) * 2001-10-01 2006-03-10 Bristol Myers Squibb Co Spiro-Hydantoin Compounds Useful as Anti-Inflammatory Agents
WO2004058713A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Irm Llc Differential tumor cytotoxocity compounds and compositions
NZ548209A (en) 2003-12-19 2009-07-31 Univ California Methods and materials for assessing prostate cancer thearapies
US7718684B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
TW200616634A (en) * 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US7186727B2 (en) * 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
US20060142319A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-29 Bang-Chi Chen Pyridyl-substituted spiro-hydantoin crystalline forms and process
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
SI2656841T1 (sl) 2006-03-27 2016-11-30 The Regents Of The University Of California Modulator androgenih receptorjev za zdravljanje raka prostate in bolezni, povezanih z androgenimi receptorji
EP3020706A1 (en) 2006-03-29 2016-05-18 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds useful for the treatment of a hyperproliferative disorder
AR069039A1 (es) 2007-10-26 2009-12-23 Univ California Compuestos de diarilhidantoina, composicion farmaceutica, proceso de obtencion del compuesto, utiles para desordenes hiperproliferativos
US20120093922A1 (en) 2009-04-29 2012-04-19 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
WO2011016559A1 (ja) * 2009-08-07 2011-02-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
LT3124481T (lt) 2010-02-16 2018-06-11 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgeno receptorių moduliatoriai ir jų panaudojimas
EP2571871B1 (en) * 2010-05-19 2017-06-21 Sandoz AG Process for the preparation of chiral triazolones
CN101824009A (zh) * 2010-05-27 2010-09-08 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种泊沙康唑及其哌嗪中间体的简单制备方法
RU2448962C1 (ru) * 2011-02-08 2012-04-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова" Способ получения 1,4-бис(2-амино-4-(трифторметил)фенил)пиперазина
AU2013323861C1 (en) 2012-09-26 2024-05-02 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
JP6513021B2 (ja) * 2013-07-04 2019-05-15 原　英彰 フェニルイミダゾール誘導体、および炎症性疾患などの治療薬若しくは予防薬
KR101715448B1 (ko) * 2014-07-16 2017-03-20 주식회사 큐리언트 염증성 질환 치료용 화합물
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
CN111479560A (zh) 2017-10-16 2020-07-31 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势难治性前列腺癌的抗雄激素
US12479816B2 (en) 2019-02-08 2025-11-25 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education 20-HETE formation inhibitors
CN111362886B (zh) * 2020-04-23 2023-05-16 四川澄华生物科技有限公司 一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法
CN114516849B (zh) * 2020-11-18 2025-04-29 江苏恒盛药业有限公司 一种1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE83524C (fi) *
US3720690A (en) * 1970-04-10 1973-03-13 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutically active bis-carboxychromone compounds
DE2149645A1 (de) * 1970-10-07 1972-09-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazin-3.5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekaempfung der Coccidiose
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4368200A (en) * 1978-06-23 1983-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4503055A (en) * 1979-03-26 1985-03-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4613600A (en) * 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PT89875A (pt) 1989-10-04
DK91889D0 (da) 1989-02-27
HU9303071D0 (en) 1994-01-28
US4931444A (en) 1990-06-05
FI890931A7 (fi) 1989-08-30
RU2107064C1 (ru) 1998-03-20
EP0331232A3 (en) 1991-04-24
NO174049C (no) 1994-03-09
IL89426A0 (en) 1989-09-10
JPH023678A (ja) 1990-01-09
PH26574A (en) 1992-08-19
JPH075564B2 (ja) 1995-01-25
BG49940A3 (bg) 1992-03-16
ZA891547B (en) 1990-10-31
FI890931A0 (fi) 1989-02-27
ES2056190T3 (es) 1994-10-01
CA1331757C (en) 1994-08-30
IE890641L (en) 1989-08-29
DK91889A (da) 1989-08-30
DE68915308D1 (de) 1994-06-23
AU615519B2 (en) 1991-10-03
JO1559B1 (en) 1989-12-16
IE63150B1 (en) 1995-03-22
NO890813D0 (no) 1989-02-27
EP0331232B1 (en) 1994-05-18
DE68915308T2 (de) 1994-10-06
CN1036569A (zh) 1989-10-25
EP0331232A2 (en) 1989-09-06
TNSN89019A1 (fr) 1991-02-04
FI97383C (fi) 1996-12-10
HUT52080A (en) 1990-06-28
MA21502A1 (fr) 1989-10-01
MY103802A (en) 1993-09-30
NO174049B (no) 1993-11-29
NO890813L (no) 1989-08-30
KR0133074B1 (ko) 1998-04-17
AU3073989A (en) 1989-08-31
NZ228016A (en) 1990-06-26
KR890012650A (ko) 1989-09-18
PT89875B (pt) 1994-04-29
IL89426A (en) 1993-06-10
ATE105711T1 (de) 1994-06-15
CN1021223C (zh) 1993-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI97383B (fi) Menetelmä 5-lipoksigenaasia inhiboivien 4-(4-fenyyli-1-piperatsinyyli)fenoleiden valmistamiseksi
Iemura et al. Synthesis of 2-(4-substituted-1-piperazinyl) benzimidazoles as H1-antihistaminic agents
CA1149386A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenyl- piperazin-1-ylaryloxymethyl-1,3-dioxolan- 2-yl)methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
DE69615376T2 (de) Piperazin-derivate als heilmittel
HUT66384A (en) Branched alkylamino-thiazole derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them
FI75821C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler.
CA2155830A1 (en) Substituted azolone derivatives for treating diseases causes by helicobacter
WO2014026039A2 (en) Aryl-and heteroaryl-substituted benzene derivatives as modulators of pi3-kinase signalling pathways
IE55904B1 (en) Dihydropyridines
US20100093767A1 (en) Mitotic Kinase Inhibitors
FI76076C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar.
EP0401707A1 (en) Heterocyclic triazin or triazolo compounds having serotonin 2-receptor antagonistic activity
JPH01128970A (ja) 新規複素環誘導体
AU2016304331A1 (en) Method of treating cancer with a combination of benzylideneguanidine derivatives and chemotherapeutic agent.
AU740324B2 (en) New triazoles as therapeutic agents for fungal infections
KR100645142B1 (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이를 제조하는방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
FR2984321A1 (fr) Paraphenylenediamines cationiques, composition comprenant au moins de tels composes, procede de mise en oeuvre et utilisation
SK93899A3 (en) 2-(1,2,4-triazole-1-yl)-1,3,4-thiadiazole derivatives having an effect on the c.n.s. and the heart
EP0452076B1 (en) Thiazole and imidazole derivatives and antiulcer composition containing same
HUP0800478A2 (en) Substituted pyrrolidinyl-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin derivatives as ccr3 receptor ligands
NZ209707A (en) Sulphenamide derivatives and pharmaceutical compositions
Ceylan Synthesis and antimicrobial activities of new 1, 2, 4-triazoles, Mannich bases, conazoles, and fluoroquinolones
FI65429C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara heterocykliska derivat av (4-fenyl-piperazin-1-yl-aryloximetyl-1,3-dioxolan-2-yl)-metyl-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler
SINGH et al. PYRIDINYL/QUINAZOLINYL/AZETIDINONYL/THIAZOLIDINONYL TRIAZOLES
US3694454A (en) 1-{8 1{40 -carboxylic acylamino-2{40 ,2{40 ,2{40 -trichloro)-ethyl{9 -2-(hydrocarbyloxycarbonyl-amino)-benzimidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.