PT88044B

PT88044B - Processo para a preparacao de acidos tetra-hidrocarbazole-1-alcanoicos

Info

Publication number: PT88044B
Application number: PT88044A
Authority: PT
Inventors: John Gillard; Yvan Guindon; Christiane Yoakim; Ives Girard
Original assignee: Merck Frosst Canada Inc
Priority date: 1987-07-21
Filing date: 1988-07-20
Publication date: 1995-03-01
Also published as: NZ225361A; IL87079A0; EP0300676A3; US4808608A; AU611454B2; JPS6470462A; KR890001987A; DK404588D0; ZA885209B; AU1926288A; PT88044A; EP0300676A2; DK404588A

Description

Os compostos obtidos de acordo com o invento apresentam a fórmula geral (I):

ff em que R a R , são por exemplo, hidrogénio, ou C. a C_fi al 9 ⁰ quilo; cada R ê H, OH, C₁ a C₄, 0-alquilo ou C₁ a alquj_ lo; R^ é, por exemplo, COOH, (^OH, CHO, tetrazole,

NHSO2R¹¹ (em que R¹¹ ê, por exemplo, OH) ou CONHSO2R¹¹; e r é 1 a 6.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de formula (II):

II

-3com um composto de formula (III):

seguida _:de hidrólise.

III

CASOS AFINS

Este requerimento é uma continuação-em-parte de U.S.S.N. 001, 739, registada em 9 de Janeiro de 1987,a qual por sua vez ê uma continuação em parte de U.S. S.N. 821,726, registada em 23 de Janeiro de 1986.

FUNDAMENTOS DO INVENTO

Este invento relaciona-se com anta^ gonistas da prostag1 andina úteis no tratamento de uma série de situações, tais com asma alérgica em que ocorre uma activj_ dade contráctil excessiva das prostag1 andinas e dos intermediários bio-sintéticos das prostag1 andinas.

Estes compostos antagonizam as acções das prostag1 andinas contrácteis, tais como PGF_2<, PGG_2>PGH_2> PGD₂ e TXA₂- A utilização de agentes que actuam como antagonistas da prostag1 andina oferece novas perspectivas terapêuticas numa série de situações patológicas. Por exemplo, certas prostag 1 and i nas, tais como PGF₂o<, PGD₂, PGG₂, e PGH₂, são agentes broncospásticos potentes. De facto, varificou-se que os seres humanos asmáticos são especialmente sensíveis à acção bronco-constritora do PGF^.

Os compostos do presente invento são também agentes antitrombóticos. Assim, são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças tromboembólicas tais como trombose arterial e das que envolvem a deposição de plaquetas, por exemplo próteses.

Alêm do envolvimento das prostaglan dinas contrácteis na asma, sabe-se que as prostag1 andinas desempenham um papel muito importante noutras situações alérgicas, assim como, na diarreia, hipertensão, angina, agregação de plaquetas, espasmo cerebral, isquêmia cerebral, arritmia, choque circulatório, morte súbita, aterosclerose, isquêmia do miocárdio, trabalho de parto humano permaturo, aborto expontâneo, dismenorreia, nefrite glomerular, e lupus eritematoso sistémico. Consequentemente, os compostos deste invento vão aliviar as doenças atrás mencionadas.

Para além das acções antagonistas da prostaglandina, os compostos deste invento são inibidores da bio-síntese dos metabolitos 5-1ipoxigenase do ácido araqu^ dónico,^: tais como 5-HPETE, 5-HETE e os leucotr ienos. Sabe-se que os leucotrienos B^, C^, D₄ e E^ contribuem para várias situações patológicas tais como asma, psoriase, dor, úlceras e anafilaxia sistémica. Assim a inibição da síntese desses compostos vai aliviar estas e outras situações patológicas relacionadas com o leucotrieno.

Os compostos do presente invento podem ser usados para tratar ou evitar situações patológicas nos mamíferos (especialmente humanos) tais como gastrite eros_i_ va; esofagite erosiva; erosões hemorrágicas induzidas pelo etanol; isquêmia hepática; lesão ou necrose do tecido hepático, pancreático, renal ou miocárdio induzidas por um agente tóxico (prejudicial); lesão parenquimatosa do fígado causada por agentes hepatotóxicos tais como CCl^ e D-galactosamina; insuficiência renal isquémica; lesão hepática induzida por doença; lesão pancreática ou gástrica induzida por sais b i I i a_ res; lesão celular induzida por traumatismo ou por stress; e insuficiência renal induzida pelo glicerol.

Certos ácidos 9-benzi1 - 1,2,3,4-tetrahidrocarbazole acéticos ou seus ésteres são indicados como

intermediários químicos na preparação de carbazoles que são conhecidos na técnica como agentes anti-inf1amtórios, analgésicos e anti-reumáticos (ver Patente dos E.U.A. No. 3.896.145 e Patente Britânica No. 1.385.620). Certos ácidos 9-benzil-1 , 2,3,4-tetrahidrocarbazole carboxílicos são conhecidos nesta técnica como agentes anti-inflamatórios, analgésicos e anti-reumãticos (ver Patentes dos E.U.A. Nos. 3.868.387; 4.009.181; 3.905.998 e 3.758.496), e ácidos 9-benzi1-carbazole carboxílicos (patentes dos E.U.A. Nos. 3.956.295 e 4.057.640) e ácidos 9-benzilcarbazole acéticos e seus ésteres (Patente dos E.U.A. No. 3.896.145 e Patente Britânica 1.385.620) são conhecidos como agentes anti-inflamatórios, analgésicos e anti-reumáticos. Contudo, nenhum destes compostos revelou ser antagonista da prostag1 andina ou do troboxano ou inibidor da bio-síntese do leucotrieno.

DESCRIÇÃO D0 INVENTO presente invento relaciona-se com novos compostos com a fórmula I:

em que:

R¹ , R², R³, R⁴, r5 _e R^ são cada um deles independentemente se 1eccionados entre:

(1) hi drogén io;

(2) alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono;

(3) alquenilo tendo 2 a 6 átomos de carbono;

(4) -{CH₂)_nM em que né0a3eMé

a) OR¹³;

b) halogénio;

c) CF^;

d) SFT ³;

e) fenilo ou fenilo substituído em que o fenilo substituído é tal como é defini1 3 do a seguir na definição de R ;

f) C00R¹⁴;

g) -Lr’⁵;

h) tetrazole;

i) -NH-C-R¹^ em que R¹^ é a Οθ alqui lo, benzi lo ou fenilo ;

j) -NR¹⁴R¹⁴;

k) -NHS0₂R¹? em que R¹^ ê a Cg alqui lo, 4-metilfenilo, fenllo, ou CF^;

l) -C-CH₂0H;

m) -SOR¹³;

n) -C0NR¹⁴R¹⁴; O) -SO₂NR¹⁴R¹⁴;

p) -S0₂R¹³;

q) N0₂;

r) -O-C-R

s) -0-C-NR¹⁴R¹⁴

t) -O-C-OR v) N₃;

R? é H ou alquilo com 1 a 6 carbonos;

Q

R ê H ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;

cada R ê independentemente H, OH, a C^-O-alquilo ou alquilo com 1 a 4 carbonos;

R¹⁰ é COOH; CH₉OH; CHO; tetrazole; NHSO₉R¹¹ em que

R ê OH, alquilo ou alcoxi com 1 a 6 carbonos, perha1oa1quilo com 1 a 6 carbonos, fenilo ou fenilo substituído por grupos alquilo ou alcoxi de 1 a 3 carbonos, halogênio, hidroxi, COOH, CN, formilo ou acilo com 1 a 6 carbonos; CONHSO₉R¹¹; hidroximeti1cetona; CN; ou C0N(R )₂;

r é 1 a 6;

3 cada R independentemente ê H; C₁ a Cg alquilo; benzi1 o ;feni lo ou fenilo substituído em que os substituintes são C₁ a Cg alquilo, halogénio, CN, CFg, C00R¹⁴, CI^COOR¹⁴,

C₁ a Cg alcoxi, ou C₁ a C₄ perf1uoroa1qui1 o;

cada R¹⁴ é independentemente H, fenilo, benzilo ou

C. a C_fi alquilo; e, ⁰ 15 cada R independentemente ê H, (CH₂)_mC00R¹⁴ em que m ê 0 a 4, C₁ a C_g alquilo, CFg, fenilo, ou fenilo substituído em que fenilo substituído ê tal/como 1 3 foi atrás definido na definição de R ;

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Tal como são aqui utilizadas, as expressões cada independentemente ou os seus equivalentes são usados para descrever uma série de isómero de posições possíveis e/ou variações estruturais. Por exemplo, tal como foi atrás descrito, a unidade que se segue é ligada à posição 1 do anel tetrahidrocarbazole:

R⁷

-(C)_r-R¹⁰

R⁹

A letra r representa possíveis cadeias alcano com 1 a 6 átomos de carbono, tendo cada os gru7 9 pos substituintes R e R . Em cada átomo de carbono da cadeia 7 9 alcano, o substituinte R e/ou R pode ser diferente. A descrição anterior contempla assim estruturas tais como a que

9 se segue para o segmento -(CR R ) -:

CH_ Η Η

I ³ I ι (- C - C - C)

I I I

OH Η H (- ch₂ -)

Η Η H ¹ I l (-C - C - C-) i i i

OH CH₃ OH

Η Η Η Η H < I ι l l (-c - c - c - c - C-) , ¹ I I i I

H OH CH Η H

Η Η H ¹ i i (-C - C - C-) ¹ I l

H CH₃ H q 1 n

Se um R³ é OH e R é CO2H, esses compostos podem formar uma lactona, e essas lactonas devem ser encaradas como fazendo parte do presente invento.

Os grupos alquilo anteriormente re feridos podem ter uma cadeia linear ou ramificada ou podem incluir grupos cic1oa1qui1 o. Tal como é aqui usada, a expressão inferior quando aplicada a alquilo, acilo, alcoxi, etc., a não ser que indicado diferentemente, refere-se a grupos tendo 1 a 6 átomos de carbono. Halogénio ou halo significa fluoro, cloro, bromo e/ou iodo.

Sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos são incluídos no âmbito do presen te invento. Esses sais podem ser preparados a partir de bases não tóxicas farmacêuticamen.te aceitáveis incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Os sais derivados das bases inorgâ-11-

\

nicas incluem sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, ferroso, de zinco, cobre, manganésio, alumínio, fé£ rico, mangânico, etc. Particularmente preferidos são os sais de potássio, sódio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases não tóxicas farmacêuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmen_ te, aminas cíclicas e resinas de permuta iónica, tais como isopropi1amina, tri-metilamina, dietanolamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimeti1aminoetanol , 2-dieti1aminoetanol, tometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, imidazole, be taina, etilenodiamina, glucosamina, meti1g1ucamina, teobromina, purinas piperazina, N,N-dibenziletilenodiamina, piperidina, N-eti1-piperidina, morfolino, N-etilmorfolino, resinas de poli ami na, etc.

Compostos preferidos do presente invento compreendem os compostos com a fórmula I em que:

3 4 5 6

R , R , R , R\ R³ e R° são cada um deles independentemente seleccionados entre:

(1 ) hidrogénio;

(2) alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono;

(3) alquenilo tendo 2 a 6 átomos de carbono;

(4) -(CH₂)_nM em que n é 0 ou 1 e M ê tal como foi prêviamente definido para a Fórmula I;

R¹⁰ é COOH; CHO; tetrazole; C0NHS02R¹¹ em que R¹¹ ê OH, alquilo ou alcoxi com 1 a 6 carbonos, perhaloalquilo com 1 a 6 carbonos, fenilo ou fenilo substituído por grupos alquj_ lo ou alcoxi com 1 a 3 carbonos, halogênio, hidroxi, COOH, CN, formilo ou acilo com 1 a 6 carbonos; cetona hidroximetí1ica; . CN; ou C0N(R⁹)2;

r ê 1 a 6; e os restantes substituintes são tal como foram préviamente definidos para a Fórmula I.

Os compostos mais preferidos do presente invento compreendem os compostos com a fórmula I. em que:

R¹ , R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são cada um deles independentemente seleccionados entre:

(1) hidrogénio;

(2) alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono;

(3) alquenilo tendo 2 a 6 átomos de carbono;

(4) M em que M ê tal como foi definido inicialmente para a fórmula I;

r10 é COOH; CI^OH; CHO; tetrazole; cetona hidroximetj_ 1 ica;

r é 1 ou 2; e os restantes substituintes são tal como foram inicialmente definidos para a Fórmula I.

(1 ) h i drogên i o;

(2) alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono;

(3) M em que M é

a)	OR¹³
b)	halogén io;
c)	CF₃;
d)	SR¹³
e)	C00R¹⁴;
f)	0 15 -C-R ³
g)	tetrazole;
h)	1 3 -SOR ⁰;
i)	14 14 -CONRR'

j) -S0₂NR¹⁴R¹⁴;

k) -S0₂R¹³ ç

l) -O-C-R , m ) CN;

η ) N-,;

° cada R independentemente H, ou alquilo com 1 a 4 carbonos;

R¹⁰ é COOH; ou tetrazole;

r é 1 e os restantes substituintes são tal como foram definidos inicialmente para a Fórmula I.

Na apresentação mais preferida atrás referida, são particularmente preferidos aqueles compostos em que pelo menos um de entre R¹ a R⁴ não ê hidrogénio; um de en

6 7 9 ~ tre R ou R não é hidrogénio; R é hidrogénio; R é hidrogénio, e os restantes substituintes são tal como foram definidos na apresentação mais preferida.

Uma outra apresentação do presente invento são os novos compostos que se seguem (Quadro 1). Entre os isómeros separados no Quadro 1, os isómeros (-), são preferidos os compostos 3, 37, 39, 41 e 63.

Quadro 1

Novos ácidos Tetrahidrocarbazole Alcanoicos

Composto	1 R	tf t t.f t t
1 (Ex.l)	6-F	H	4'-Cl	H	Η, H	H	H
2 (Ex. 4)	6-OMe		H	4'-Cl	H	H, H	H	H
3 (Ex. 7)	6-F		H	4'-Cl	H	Η. H	H	H
	isómero	(-)
4 (Ex. 8)	6-F		H	4 '-Cl	H	H, H	H	H
	isómero	( + )
5 (Ex. 9)	6-F		H	H	H	Η. H	H	H
6 (Ex. 10)	6-F		H	4'-0He	H	Η, H	H	H

Composto	R¹ t ί ί		R⁷ $
7 (Ex.	11)	6-F	H	3'-Cl	4'-Cl	Η, H	H	H
Θ (Ex.	12)	6-F	H	H	H	Η, H	H	Me
9 (Ex 13)	H	H	4'-Cl	H	H, H	H	H
10 (Ex	14)	6—Cl	H	4 '-Cl	H	Η, H	H	H
11. (Ex.	15)	8-Me	H	4'-Cl	H	H, H	H	H
12 (Ex.	16)	6-Br	H	4'-Cl	M	Η, H	H	H
13 (Ex.	17)	6-Me	H	4'-Cl	H	Η, H	H	H
14 (Ex.	19)	8-F	H	4'-Cl	H	Η, H	H	H
15 (Ex	. 20)	6-F	H	4'-Cl	H	H, H	3-t-Bu	H
16 (Ex.	21)	5-F	H	4' -Cl	H	Η, H	H	H
17 (Ex.	21)	7-F	H	4'-Cl	H	Η, H	H	H
18 (Ex.	22)	5—Cl	7—Cl	4'-Cl	H	Η, H	H	H
19 (Ex.	23)	6—Cl	8—Cl	4--C1	H	Η, H	H	H
20 (Ex	. 18)	6-F	H	4 '-Cl	H	Me, H	H	H
21		6-F	H	4'-Cl	H	Me, Me	H	H

Composto		1 R	ί	ί			7 R	.P
22		6-E	H	4'-Cl	H	Η, H	1-Me	H
23		8-Br	H	4‘-C1	H	H.H	H	H
24 (Ex.	24)	6-CH(Me>₂	H	4'-Cl	H	H.H	H	H
25 (Ex	• 25)	6-C(Me^	H	4 ' -Cl	H	H.H	H	H
26 (Ex.	26)	6-CE₃	H	4 '-Cl	H	H.H	H	H
27 (Ex.	27)	6-SHe	H	4'-Cl	H	H.H	H	H
28 (Ex.	28)	6-S(0)Me	H	4'-Cl	H	H.H	H	H
29 (Ex.	29)	6-S(0)₂Me	H	4 '-Cl	H	H.H	H	H
30 (Ex	. 30)	8-CH(Me^	H	4'-Cl	H	H.H	H	H
31 (Ex.	31)	8-SMe	H	4 '-Cl	H	H.H	H	H
32 (Ex.	32)	8-S(0)Me	H	4 '-Cl	K	H.H	H	H
33 (Ex.	33)	6-E	H	4 '-Cl	H	H,H	3-Me	H
34 (Ex.	34)	6-E	8-E	4 '-Cl	H	H.H	H	H
35 (Ex.	, 35)	6-Me	8-He	4--C1	H	H.H	H	H

Composto ^R

36 (Εχ. 36)	6-OMe	8-Me	4 '-Cl	H	H.H	H	H
37 (Ex. 37)	Isomero (_)-6-F	8-F	4 ·—Cl	H	H.H	H	H
3Θ (Ex. 38)	Isómero (-H-6-F	8-F	4--C1	H	H.H	H	H
39 (Ex. 39)	Isómero (_)_8_Me	H	4'-Cl	H	H.H	H	H
40 (Ex. 40)	Isómero (+)-8-Me	H	4'-Cl	H	H.H	H	H
41 (Ex. 41)	Isómero (-)-8-F	H	4'—Cl	H	H.H	H	H
42 (Ex. 42)	Isómero (+)-8-F	H	4--C1	H	H.H	H	H
43	6-F	8-F	3 -Cl	4'-	Cl H.H	H	H
44 (Ex. 46)	6-F	8-F	2Cl	4'	-Cl H.H	H	H
45	6-F	8-F	4'-0Me	H	H.H	H	H
46	6-F	8-F	4'-OH	H	H.H	H	H
47 (Ex. 47)	6-F	8-F	4'-SMe	H	H.H	H	H
48	6-F	H	4'-S(0,Me	H	H.H	H	H
49 (Ex. 59)	6-F	8-F	4'-NHCOMe	H	H.H	H	H
50	6-F	H	4'-S(0)₂Me	H	H.H	H	H

Composto	R ί Ϊ	R⁶		R⁷ $
51	6-F	H	4*-F	H	H.H	H	H
52	6-F	H	4'-Br	H	H.H	H	H
53	6-F	8-Me	4--C1	H	H.H	H	H
54	6-F	K	4'-C() H	H	H.H	H	H
55	6-F	H	4'-C0₂Me	H	H.H	H	H
56	6-F	8-F	4'-n-C₃H_?	H	H.H	H	H
57	6-F	8-F	3 *-I	4'-OH	H.H	H	H
58	6-F	8-F	4'-I	H	H.H	H	H
59	6-tj	H	4 '-Cl	H	H.H	H	H
60	6-F	H	4'-N 3	H	H.H	H	H
61 (Ex. 48)	6-F	8-F	4'-S(0)Me	H	H.H	H	H
62 (Ex. 49)	6-F	8-F	4 ’-S(OJ^Me	H	H.H	H	H
63 (Ex. 50)	isóniero (-)-6-F	8-F	4'-S(0)₂Me	H	H,H	H	H
64 (Ex. 51)	isomero (+)-6-F	8-F	4'-S(0^ Me	H	H.H	H	H
65 (Ex. 45)	6-F	8-F	2'-Cl	H	H.H	H	H

-19^Λ~λ

Composto	1 R	ί ϊ R⁶		R⁷ £
66 (Εχ. 52)	6-F	8-F	4--CF	H	H.H	H	H
67 (Εχ. 53)	6-F	8-F	4 '-F	H	H.H	H	H
63 (Εχ. 54)	6-F	8-F	3 '-C1	H	H.H	H	H
69 (Εχ. 55)	6-F	8-F	4'-C^ Me	H	H ,H	H	H
70 (Εχ. 56)	6-F	8-F	4*-C0NMe	H	H.H	H	H
71 (Εχ. 57)	6-F	8-F	4'-C0Me	H	H.H	H	H
72 (Εχ. 58)	6-F	8-F	4’-S0_NMe 2 2	H	H.H	H	H
73 (Εχ. 60)	6-F	8-F	4'-NHS0^Me	H	H.H	H	H
74 (Εχ. 61)	6-F	8-F	4'-NHC0NHMe	H	H.H	H	H
75 (Εχ. 62)	6-F	8-F	4'-0Me	H	H.H	H	H
76	6-F	8-F	4'-co₂h	H	H.H	H	H
77 .	6-F	8-F	4'-NH₂	H	H.H	H	H
78	6-F	8-F	4'-OH	H	H.H	H	H
79	6-F	8-F	4'-0Ctj H	H	H.H	H	H

Os esquemas de reacção que se seguem ilustram a preparação dos compostos do presente invento:

Esquema I

Preparação de Compostos com a Fórmula I

Illa

I

A reacção pode ser realizada convenientemente num solvente álcool tal como t-butanol, i-butanol, etc. A hidrólise do éster intermediário Illa ê realizada convenientemente usando NaOH ou KOH em etanol aquoso ou metanol aquoso seguindo-se acidificação para se obter os compostos com a Fôrmu1 a I.

As cetonas que se seguem (1,2,4) com a estrutura III são conhecidas na técnica, e as cetonas 3 e 5 são preparadas rápidamente por processos análogos aos utilizados para as cetonas conhecidas.

QUADRO 2 cetonas com a Fórmula III

No. Estrutura Referênc i a

Acetato eti 1-2-ciclohexanona; comercialmente d i spon ível (Aldrich)

-224.

QUADRO 2 (Continuação)

co₂me

CO₂ME

Propionato de metil-2-ciclohexanona ; J.A.C.S. 85 207 (1963) G. Stork, A. Brizzolara, H. Lande_s man, J. Scmuszkovicz and R. Terrell

Acetato de meti1-4-t-butiI-2-ciclohexanona

Propionato de metil-2-(2-c i c lohexanona J.A.C.S. 85 207 (1963)

G. Stork, A. Brizzolara,

H. Landesman,

J. Scmuszkovicz and R. Terrell

QUADRO 2 (Continuação)

Acetato de etil-4-met i1-2-c i c1ohexanona

A sequência atrás descrita é uma aplicação da Síntese de índole de Fischer. São descritas em revistas numerosas sínteses do indole, tais como, por exemplo Compostos Heterocíc 1 icos Volume 25, Partes I, II, III,' W.J. Houlihan (ed.), Interscience, J. Wiley & Sons, N. Y. 1979. Manipulações apropriadas de grupos funcionais usando sequências descritas nessas revistas conduzirão aos compostos do presente invento.

Esquema II

Preparação de Derivados da Hidrazina (II)

Et₃ N to Iueno ref1uxo

Z é um grupo separável tal como Cl, Br, I, mesilato ou tos i 1 ato

No que se refere ao Esquema II, a preparação de materiais de partida hidrazina ê ilustrado pela preparação de 1 -(4-c1orobenzi1)- 1 -(4-metoxifeni1)hidrazina. Uma mistura de 10 g de clorohidreto de p-metoxifeni1hidrazina 75 ml de tolueno e 11,5 ml de trietilamina foi aquecida sob refluxo durante 60 minutos. Adicionou-se, então, 7,1 g de cio reto de p-clorobenzilo. Após agitação durante 16 horas, sob refluxo, o clorohidreto de trietilamina foi separado por fil-25tração e lavado com éter etílico. 0 filtrado e os lavados foram concentrados in vácuo e cromatografados sobre uma coluna de sílica (hexano-acetato de etilo, 9:1) para dar origem a 6,64 g de 1 -(4-c1orobenzi1)-1 -(4-metoxifeni1)hidrazina . Outras hidrazinas, preparadas de um modo semelhante, são também indicadas no Quadro 3, a seguir.

Exemplos de haletos de benzilo V são indicados no Quadro 3b.

QUADRO 3

Hidrazinas

-26Composto

No. X

4-F 4-C1

3,5-Cl₃ 4-C1

4-OMe 4-C1

2-Me 4-C1

4-Me 4-C1

4-C1 4-C1

H 4-C 1

4-Br 4-C1

Nome do Composto

H Clorohidreto de 1-(4-clorobenz i1)-1 -1(4-f1uorofeni 1 ) hidrazina

H Clorohidreto de l-(4-clorabenzil )-1-(3,5-diclorofeni1 )hidraz ina

H Clorohidreto de 1-(4-clorobenzil)-1-(4-metoxifenil )hidrazina

H Clorohidreto de 1-(4-clorobenzi1 )-1-(2-meti1 feni1 )hidrazina

H Clorohidreto de 1-(4-clorobenzi1)-1 -(4-meti1fe ni1 )hidrazina

H Clorohidreto de 1-(4-clorobenz i 1) -1 - (4-c lorof en i 1 ]_ h idraz i na

H Clorohidreto de 1-(4-cloro benzil)-1-(fenil)hidrazina

H Clorohidreto de 1-(4-cloro benz i1 )-1-(4-bromofeni1 )hidrazina

3-F 4-C1 H

Clorohidreto de 1-(4-clorobenz i 1 ) -1 - (3-f 1 uorof enil} hidrazina

QUADRQ 3 (Continuação)

10. 2,4-Cl₂ 4-C1

H Clorohidreto de 1-(4-cloro benzil )-1-(2,4-diclorofen i1 )h idraz i na

11. 4-F H

H Clorohidreto de l-(benzil)-1-(4-fluorofenil)hidrazina

4-F

4-OMe H Clorohidreto de 1-(4-metoxibenzil)-1-(4-fluorofeni Q h i draz i na

4-F 3,4-Cl₂ H

Clorohidreto de 1-(3,4-diclorobenzil)-1-(4-fluoro-fen i1)h idraz i na

4-F

H CH Clorohidreto de 1-/'l-(fenil2 ³ et i 1_7-1 - (4-f 1 uorof en i 1 ) h i draz i na

2-F 4-C1

H Clorohidreto de 1-(4-cloro benzil ) -1 -(2-f1uorofen i1)h idraz ina

Clorohidreto de 1 -[2-(4-c1orofeni 1 )eti -1 - (4-fluorofenil)hidrazina.

17. Clorohidreto de 1-(2-propi1)-1-(4-f1uorofeni1 )hidrazina.

18. 4-CH(Me)₂ 4-C1 H Clorohidreto de 1-(4-cloro benzil )-1-(4-isopropilfeni 1 )hidrazina

QUADRO 3 (Continuação)

19 .	4-C(Me)₃	4-C1	H	Clorohidreto de 1 -(4-c1oroben zi 1 )-1- (4-tert-butilfeni1)- h idraz i na
20.	4-CF₃	4-C1	H	Clorohidreto de 1-(4-c1oroben zi 1 )-1-(4-trifluorometilfeni1) h idraz i na
21 .	4-SMe	4-C1	H	Clorohidreto de 1-(4-c1oroben zil )-1 -(4-metiltiofenil)hidra z i na
22.	2-CH(Me)₂	4-C1	H	Clorohidreto de 1-(4-cloroben

zil )-1-(2-isopropilfenil )h idrazina

-29Esquema III

Preparação Alternativa de Compostos com a Fórmula I

Intermediário éster

4*

1) V + base í-:2) acidifica

Intermediário ácido

Esquema III ilustra uma síntese alternativa dos compostos com a Fórmula I. Neste Esquema ê realizada uma síntese de índole de Fischer usando uma fenilhidrazina IV e a cetona III, seguindo-se hidrólise. 0 Intermediário ácido é então N-benzilado com o reagente V, de preferên^ cia utilizando uma base forte tal como t-butóxido de potássio, hidreto de sódio (NaH) ou hexameti1 disi1 azida de potássio

(KHMDS) para efectuar a reacção. A acidificação da mistura da reacção proporciona então o ácido livre de I.

Esquema IV

Preparação de Sulfóxidos e Sulfonas de Compo to com a Fórmula I

TC abaixo

R^é substituidoSR¹^ S(O)R^ por_n

5(0) t'·’

R²-J&SR¹³ou 5(0)Rⁿ ou

SR¹³

TC - C0₂R¹⁶VI

1.5 *g. de

	CPBA z
	13
S(0)R 1
TC	- CO R

VII· í aiCPBA _zS(0,₂-r

TC - CO R 2

VIII*

Hidrólise

SÍOJR ³I

TC - CO H z

V

S(O),R¹³I ²TC - CO H

VII vni

Hidrólise

No esquema IV é ilustrado um méto do de preparação de derivados com a fórmula I em que um dos 1 4 substitu 1 ntes entre R -R é um sulfóxido ou uma sulfona. Tornar-se-ã obvio para os especialistas desta técnica que um de5 6 rivado sulfóxido ou sulfona de R ou de R pode ser preparado do mesmo modo.

éster VI (um representativo de III a, Esquema I) é preparado de acordo com o Esquema I ou Esquema III seguindo-se esterificação do ácido I. Tratamento de VI com uma quantidade de um agente de oxidação tal como ácido m-cloro-perbenzoico proporciona o éster sulfóxido Vila, o qual após hidrólise proporciona o ácido sulfóxido VII. Outro tratamento de Vila com o agente de oxidação, ou tratamento de VI com.um excesso ( 2 eq.) do agente de oxidação proporciona o éster sulfono VlIIa, cuja hidrólise proporciona o ácido suj_ fono VIII. Ambos VII e VIII são representaiivos dos compostos com a Fórmula I.

Esquema V Preparação de Puros Compostos com a Fórmula I

O

THC abaixo

-3316

LiAlH

PCC

THC - CO R (Illa, Esquema I

THC - CH₂OH -r-) THC - CHO

IX X

Hidrólise

Rⁿso NH„ 2 2

Et₃N thc - CO₂h h₂°

SOC1,

THC - COCT

THC - COCHN

XII ^H2^S°4

9 R =R =H

THC - CH NH 2 2 XVI

-> THC - C0NHS0₂R XIV

THC - COCH^H XIII

R^SC^Cl

THC - CN

XVIII

NaN

N-NH

THC - CH NHSO R¹¹ THC 2 2

XVII

N=N

XIX

Outros compostos com a Fórmula I podem ser preparados tal como é Indicado no Esquema V. Assim o derivado éster Illa pode ser reduzido no álcool IX por hidre to lítio e alumínio ou por outros agentes redutores apropriados. 0 álcool IX pode então ser oxidado em Aldeído X por meio

de clorocromato de piridinio ou por meio de outros agentes de oxidação apropriados. Ácidos carboxílicos com a Fórmula I podem ser convertidos no cloreto ácido XI (podem também ser usa^ dos o brometo ácido ou um anidrido carbonato misturado) o qual quando reagido com diazometano proporciona a diazocetona XII. 0 composto XII, após reacção com ácido aquoso, de preferência um ácido nonucleofí1ico tal como ácido sulfUrico ou ácido p-toluenossulfónico, é convertido na cetona hidroximetí1ica XIII.

cloreto ácido XI, após reacção

1 com uma sulfonamida, R 50₂NH₂, na presença de uma base fraca proporciona a sulfonamida-acilo XIV. A reacção de XI com uma 9 9 amina, R R NH, proporciona amida XV. A amida XV pode ser sub^e quentemente reduzida, na amina XVI, com diborano ou com hidre 1 1 to de lítio e alumínio, e sulfonilado com R SO₂C1 para prodij zir sulfonamida XVII. A amida XV (quando ambos os substituinq tes de R são hidrogénio) pode ser deshidratodo por meio de reagentes padrão até nitrilo XVIII, o qual é convertido em tetrazole XiX por reacção com azida de sódio, azida de tri-n-butiltin ou por meio de outros métodos apropriados. Os compostos IX, X, XIII, XIV, XV, XVII, XVIII e XIX são representativos dos compostos com a fórmula I.

-35Esquema VI

Preparação de Derivados da Hidrazina IV

No que se refere ao Esquema VI, a preparação dos materiais de partida hidrazina é ilustrada pela preparação de clorohidreto de 4-metiltiofeni1 hidrazina. 4-Metiltioani1ina (13,9 g) foi adicionada gota a gota a HC1 frio (6N) (50 ml) e agitada durante 5 minutos num banho de gelo. Uma solução de NANO,, em água (7,25 g, 15 mL) foi então adicionada gota a gota e agitada durante 15 minutos. 0 sal de diazónio frio foi então canulada para uma solução fria agitada de Na₂S₂04 em água (50 g, 250 mL). Após 20 minutos, adicio nou-se éter (200 mL) e a mistura da reacção foi basificada com Na0H(10N). A camada de éter foi decantada, lavada como so lução salina, seca sobre Na₂S0₄ e fez-se passar gás HC1 através da solução de éter para formar o sal clorohidreto que se separou por precipitação. Após filtração, obtiveram-se 7,0 g do produto final puro. Outras hidrazinas, preparadas de um modo semelhante são também indicadas no Quadro 4, a seguir.

QUADRQ 3a

HIDRAZINAS

IV

No. R¹ R²

4-SMe H

2-CH(Me)₂ H

2-SMe H

2-Me 4-Me

2-Me 4-OMe

R³= R⁴ = H

Nome do composto

Clorohidreto de 4-metiltiofen i 1 hidrazina

Clorohidreto de 2-isopropil f en i1 h i draz i na

Clorohidreto de 2-metiltiofeni1 hidrazina

Clorohidreto de 2,4-dimetil fenil hidrazina

Clorohidreto de 4-metoxi-2-metilfenil hidrazina

QUADRO 3b

Haletos Benzilo V ¹ 8 CHR°

ío í	em que R® é H R⁶
	R⁵
Composto No.	Z	R⁵	R⁶	Nome do Composto
1 .	Cl	4-C1	H	Cloreto de 4-cloroben zilo (ALDRICH)
2.	Cl	4-OMe	H	Cloreto de 4-metoxiben zilo (ALDRICH)
3.	Cl	2-Cl	4-C1	Cloreto de 2,4-dicloro benzilo (ALDRICH)
4.	Br	2-C1	H	Brometo de 2-cloroben zilo (ALDRICH)
5.	Br	3-C1	H	Brometo de 3-cloroben zilo (ALDRICH)
6.	Br	4-F	H	Brometo de 4-fluoroben

zilo (ALDRICH)

Composto

No.	Z	R⁵	R⁶	Nome do Composto
7.	Br	4-CF₃	H	Brometo de 4-trlfluo rometi1-benzi lo (ALDRICH)
8.	Cl	4-C0₂Me	H	Cloreto de 4-carbome toxlbenzilo (J.A.C.S. 1950, 72 5152)
9.	Cl	4-SMe	H	Cloreto de 4-metiltio benzi lo (C.A.: 5:4774 (1962))
10.	Cl	4-SOMe	H	Cloreto de 4-metilsul f iη 11-benzi lo (C.A.: 84:104277H (1976))
1 1 .	Cl	4-S0₂Me	H	Cloreto de 4-metilsul f on i1 benzi lo (C.A.: 78:1113259 (1973))
12.	bR	4-N0₂	H	Brometo de 4-nitroben zilo (ALDRICH)
13.	Cl	4-C0NMe₂	H	Cloreto de 4-dimetil- carboxamidobenzilo
14.	Cl	4-S02NMe₂	H	Cloreto de 4-dimetil- aminosulfonilbenzilo (C.A:84: 1 35484r (1976)
15.	Cl	4-C0₂H	H	Cloreto de 4-carboxi- benzilo (ALDRICH)

Composto

No._Z_R^_βθ_Nome do Composto

16. Cl 4-C0Me H Cloreto de 4-acetilbenzilo (C.A.: 93:2399945 (1980 ) )

Nos casos em que estão presentes centros assimétricos, é possível mais do que um estereoisómero, e pensa-se que todas as formas isomêricas possíveis incluj_ das nas representações estruturais planares indicadas. Os isómeros (R) e (S) ópticamente activos podem ser separados por meio das técnicas convencionais do conhecimento do técnico espec i a 1izado.

As propriedades antagonistas da prostag1 andina dos compostos deste invento podem ser demonstradas por meio de uma série de ensaios biológicos, dois dos quais, a inibição da agregação das plaquetas e a medição das válvulas de pA₂ são descritos a seguir.

Inibição do Limiar Induzido da Agregação das Plaquetas Humanas plasma humano rico em plaquetas (PRP) é preparado a partir do sangue venoso de voluntários do sexo masculino que não tenham tomado qualquer medicação durante dez dias anteriores ao teste. 0 sangue ê transferido para . tubos plásticos de centrifugação contendo 3,8% de Citrata Tris sódico em 0,9% de NaCl (numa relação entre o sangue e o anticoagulante de 9:1), misturado por meio de inversão suave, e

centrifugado à temperatura ambiente durante dez minutos a 116 g. 0 (PRP) flutuante é transferido para tubos de plástico. 0 plasma pobre em plaquetas (PPP) é obtido por centrifugação de células sanguíneas residuais a 4.000 g durante dez minutos. PRP é deixado repousar pelo menos meia hora antes de se efectuar o ensaio.

A Agregação das Plaquetas é medida usando um Agregómetro de Payton e um Registador. De acordo com a calibração do instrumento, incuba-se uma cuvette (cuveta) contendo PRP (225 microlitros) durante três minutos a 37^SC Adiciona-se então o veículo da droga (controlo), ou uma concentração da droga num volume de 0,5 microlitro. Após um minuto, o agente de agregação (U44069, 9 , 1 1-dideoxi-9^, 1 1z/-epoxj_ metano PGF2^) é adicionado à cuvette (cuveta) num volume de 25 microlitros. 0 registo é mantido até se obter a resposta máxima.

A concentração de agregação limiar (aproximadamente 20 - 30% do máximo) do agonista a ser usado é primeiro determinada na presença do veículo da droga (controlo). Os compostos do teste são então ensaiados a 10 ou 30 microgramas/ml inicialmente, e se activos, são pósteriormente testados a fim de determinar a taxa de concentração à qual são inibidos 20-80% da resposta agregadora limiar. Todas as drogas são dissolvidas em dimetilsulfóxido.

nível da resposta de agregação (medido em divisões do papel de registo, 1 divisão = 2,5 mm) na presença da droga ê registado, e calculado como inibição percentual do nível médio das respostas limiares de controlo.

A IC^q (concentração da droga que inibe 50% da resposta agregadora) ê obtida por meio de análise de regressão.

Avaliação dos Valores pA₂ na Cadeia Traqueal da Cobaia

Cobaias machos albinos da estirpe Hartley (300-350 gm) foram sacrificadas por meio de pancada na cabeça e foram sangradas. A traqueia foi removida, liberta^ da de tecido estranho e seccionada em aneis de 1-2 mm de espessura. Formaram-se séries de cinco aneis ligados entre si, assegurando uma posição da camada muscular da traqueia no me_s mo plano vertical, e a cartilagem de cada anel foi então separada num ponto directamente oposto ao musculo. As cadeias, foram suspensas sob uma tensão de 1 gm em repouso em solução de Krebs modificada (NaCl, 6,87; NaHCO^, 2,1; dextrose, 2,1; KC1 , 0,32; CaCl₂, 0,28; MgS0₄, 7H₂0, 0,11; KH₂P0_4> 0,16; gm/L; equilibrada com 5% de C0₂ em 0₂ durante 1 hora) contendo indo metacina (1,4 χ 10-⁵M) para suprimir a síntese endógena da prostag1 andina, sendo a temperatura do baçho de Orgão mantida a 37^QC e sendo 5% de C0₂ em 0₂ difundido contínuamente. As alterações da tensão isomêtrica foram registadas num transdutor de deslocamento de força Gou1d-Statham (UTC 2) ligado a um Dinografo Tipo R de Beckman. Tendo como finalidade o ensaio foram desencadeadas contracções máximas iniciais com uma concentração elevada do agonista contractil /11-44069, 9. 1 1-dideo xi-9<x, 1 V-epoximetano PGF^y e o tecido foi subsequentemente lavado com intervalos até a tensão regressar à linha de base. As curvas de resposta à dose de agonista foram obtidas usando uma escala de doses-cumu1ativas (4-8 doses) e as preparações foram então lavadas com intervalos regulares até se registar a tensão da linha de base. Após um intervalo apropriado (11,5 horas) as curvas de resposta à dose de agonista foram repetidas na presença de concentrações da droga antegonista. As doses da droga foram administradas em volumes de 10 pl 5 minutos antes do segundo desafio com agonista, e os volumes cumulativos do agonista não excederam 100 pl por banho. Foram obtidos valores da por meio de análise de resressão e usados para calcular valores 'aparentes' e Schild Plot pA₂

pelo método de Tallarida and Murray 1981.

Os Compostos com a Fórmula I podem ser testados usando o ensaio que se segue para determinar a sua actividade da biosíntese de leucotrieno dos mamíferos.

Análise dos Leucócitos Peritoneais

Polimorfonucleares (PMN) do Rato

Ratos sob anestesia pelo éter são injectados (i.p.) com 8 ml de uma suspensão de caseinato de sódio (6 gramas em ca. (cerca de) 50 ml de água). Após 15-24 horas os ratos são sacrificados (C0₂) e as células da cavidade peritoneal são recuperadas por lavagem com 20 ml de tampão (MEM Eagles (Águias) contendo HEPES 30 mM ajustados para pH 7,4 com NaOH). As células são reunidas em bolinhas (350 χ g, min.), suspensas de novo em tampão com agitação vigorosa, filtradas, através de papel lentiforme, centrifugadas de novo e finalmente suspensas em tampão numa concentração de 10 células/ml. Uma parte aliquota de 500 pl de suspensão PMN e composto do teste é pré-incubada durante 2 minutos a 37^SC, seguir^ do-se a adição A-23187 de 10 μΜ. A suspensão é agitada durante 4 minutos adicionais sendo então bioensaiada quanto ao con teúdo de LTB^ adicionando uma parte aliquota a uma segunda porção de 500 pl do PMN a 37⁹C. 0 LTB₄ produzido na primeira incubação causa agregação do segundo PMN, que é medida como uma modificação de transmissão da luz. 0 tamanho da parte aliquota do ensaio é escolhido a fim de originar uma alteração da transmissão submãxima (usualmente - 70%) para o controlo não tratado. A inibição percentual da formação de LTB₄ é calculada a partir da taxa da alteração da transmissão no contro

lo sem composto.

A actividade citoprotectora de um composto pode ser observada tanto nos animais como no ser humano registando-se a resistência aumentada da mucosa gastrointestinal em relação aos efeitos tóxicos (prejudiciais) de irritantes fortes, por exemplo, os efeitos u 1 cerogénicos da aspirina ou da indometacina. Para além de diminuir o efeito das drogas anti-inf1amatórias não-esteroides sobre o tracto gastrointestinal, os estudos animais revelam que os compostos citoprotectores vão evitar lesões gástricas induzidas pela administração oral de ácidos fortes, de bases fortes, etanol, soluções salinas hipertónicas, etc.

Podem ser usados dois ensaios para medir a capacidade citoprotectora. Estes ensaios são; (A) um ensaio de lesão induzida por etanol e (B) um ensaio de úlcera induzida pela indometacina e são descritos em Patente Europeia No. 140.684.

No Quadro 4 a seguir são apresentados dados indicando as actividades antagonistas prostanoides compostos do presente invento indicados no Quadro 1. Deve notar-se que os valores pA₂ são dados numa escala logarítmica, de modo que, por exemplo, uma diferença entre dois valores de pA₂ de 1 representa uma diferença na potência por um factor de 10.

Os compostos A, B, C e D no Quadro 4 são conhecidos nesta técnica: A Patente dos E.U.A. No. 3.896.145 descreve compostos A e C, a Patente dos E.U.A. No. 3.868.387 descreve o composto B, e o composto D ê descrito na Patente dos E.U.A. No. 3.905.998.

Composto A, que é um isómero posicionai do novo composto 2, é contudo quase 12 vezes menos potente como um inibidor da agregação das plaquetas e o seu

pA^ é um factor de 14 (antilog de 1,6) menos do que o do composto 2. 0 homólogo B, com menos um carbono do que A, não revela qualquer actividade significativa. Apresenta também interesse o facto do anãlogo carbazole completamente aromático do novo composto 2, o composto C, não possuir qualquer actividade significativa, Os Compostos D e E, isoméricos com compostos B demonstram ainda que a ligação directa do grupo carboxilo ao núcleo do tetrahidrocarbazole resulta numa perda grave da actividade.

composto 8 indica uma diferenciação interessante da actividade antagonista da prostag1 and£ na, dependendo do tecido, com uma acção muito fraca a traqueia da cobaia (pA2 6), mas com uma muito boa potência como inibidor da agregação das plaquetas humanas (IC_5Q = 0,09 pg/ml).

Composto 9 demonstra que um áto mo de hidrogénio ligado na posição-9 (o átomo de azoto) resuj_ ta numa perda grave da actividade. De um modo semelhante, o Composto G, com um 9-alquilo substituído, perde quase completamente a sua actividade. 0 Composto H, com um substituinte 2-feniletilo na posição-9 sofre também uma grave perda de actividade pela adição de um grupo CF^ em comparação com o Composto 1. Os últimos três compostos (F, G e H) demonstram a necessidade de um grupo benzilo ou benzilo substituído na posição-9 nos compostos do presente invento.

Quadro 4

Actividades Antagonistas Prostanoides

Composto

Inibição da agregação das plaquetas pA₂(IC₅₀ em pg/ml)

—46—

Quadro 4 (Continuação)

-47Quadro 4 (Continuação)

G

-48Quadro 4 (Continuação)

0_; 03

8_; 6

0_;30 _8;4

Cl

-49Quadro 4 (Continuação)

MeO

0,15

8, ⁷

-50Quadro 4 (Continuação)

Cl

-51Quadro 4 (Continuação)

-52Quadro 4 (Continuação)

0_; 08

o

Cl

Quadro 4 (Continuação)

-54Quadro 4 (Continuação)

A magnitude de uma dose profilática ou terapêutica de um composto com a Fórmula I, variará, evidentemente, com a natureza ou com a gravidade de situação a ser tratada e com o composto particular com a Fórmula I e com a sua via de administração. Em geral, variação da dose diária para utilização anti-asmática, anti-alérgica ou antitrombótica situa-se entre cerca de 0,01 mg e cerca de 100 mg por kg do peso corporal de um mamífero.

A quantidade exacta de um composto com a fórmula I a ser usada como agente citoprotector dependerá, inter alia, do facto de se administrar esse composto para curar células já lesadas ou para evitar uma lesão futura, da natureza das células lesadas (por exemplo, ulcerações gastro-intestinais vs. necrose nefrótica), e da natureza do agente causativo. Um exemplo da utilização de um composto com a Fórmula I para evitar uma lesão futura consiste na coadministração com uma droga anti-inf1amatória não-esteroide (por exemplo, i ndometac i na).

nível de dosagem (posologia) diá_ ria eficaz para compostos com a fórmula I que induzem citopro tecção em mamíferos, especialmente nos seres humanos, variará geralmente entre cerca de 0,002 mg/kg e cerca de 100 mg/kg, de preferência entre cerca de 0,02 mg/kg e cerca de 30 mg/kg.

A dosagem (posologia) pode ser administrada em doses individuais únicas ou divididas.

Pode ser utilizada qualquer via de administração paropriada para fornecer a um mamífero, especialmente a um ser humano, uma dosagem eficaz de um composto com a fórmula I. Podem ser utilizadas, por exemplo, as vias oral, rectal, tópica, parentérica, ocular, nasal, bucal, intravenosa, etc. As formas de dosagem incluem comprimidos, tro ciscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerosois, etc.

As composições farmacêuticas do presente invento compreendem um composto com a Fórmula I como um ingrediente activo ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e podem também conter um veículo farmacêuticamente aceitável e facultativamente outros ingredientes terapêuticos. A expressão sais farmacêuticamente aceitáveis refere-se a sais preparados a partir de bases não-tóxicas farmacêuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. As composições incluem composições apropriadas para administração oral, rectal, oftálmica, pulmonar, nasal, dêrmica, tópica ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscu1 ar e intavenosa), embora a via mais apropriada em cada caso dependa da natureza e da gravidade das situações e serem tratadas e da natureza do ingrediente activo. As composições podem ser convenientemente apresentadas sob a forma de unidade de dosagem e preparadas por qualquer um dos métodos bem . conhecidos na técnica farmacêutica.

Quando se utiliza uma composição para administração intravenosa, a variação da dosagem apropri_a da para uso anti-asmático ou anti-a 1êrgico vai de cerca de 0,01 mg a cerca de 20 mg (de preferência de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg) de um composto com a Fórmula I por kg do peso corporal por dia e para uso citoprotector vai de cerca de 0,002 mg a cerca de 100 mg (de preferência de cerca de 0,02 a cerca de 30 mg e com maior preferência de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg), de um composto com a Fórmula I por kg do peso corporal por dia. No caso em que se utiliza uma composição oral, uma dosagem apropriada para uso anti-asmático ou anti-a lérgico vai, por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 100 mg de um composto com a Formula I por kg do peso corporal por dia, de preferência de cerca de 5 mg a cerca de 40 mg por Kg e para uso citoprotector vai de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg (de preferência de cerca de 0,1 mg a cerca de 30 mg e com maior preferência de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg) de um composto com a fórmula I por kg do peso corporal por dia.

Para administração por inalação, os compostos do presente invento são convenientemente fornecidos sob a forma de uma apresentação de pulverização de aerosol a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador, ou de um pó que pode ser formulado sob a forma de um car tucho a partir do qual a composição em pó pode ser inalada com o auxílio de um dispositivo apropriado. 0 sistema de fornecimento preferido para a inalação consiste num aerosol para inalação numa dose controlada (MDI), que pode ser formulado como uma suspensão ou solução em propulsores de f1uorocarbono.

Formulações tópicas apropriadas do composto I incluem dispositivos transdêrmicos, aerosois, cremes, unguentos, loções, pós para espalhar, etc.

Para utilização prática, um composto com a Fórmula I pode ser combinado como ingrediente ac-57-

Para utilização prática, um composto com a Fórmula I pode ser combinado como o ingrediente activo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêuticas convencionais.

veículo pode apresentar uma ampla série de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica (incluindo intravenosa). Ao preparar as composições para a forma de dosagem oral, pode-se utilizar qualquer um dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois, agentes de aromatização, preservativos, agentes de coloração, etc. no caso de preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos como amidos, açucares celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, agentes de ligação, agentes de desintegração, etc. no caso de preparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, caso em que são óbviamente utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por açúcar ou por revestimento entérico por meio de técnicas padrão .

Para além das formas de dosagem comuns atrás indicada, os compostos com a Fórmula I podem ser administrados por meio de libertação controlada e/ou por dispositivos de fornecimento tais como os descritos nas Patentes dos E.U.A. Nos. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 3.630.200 e 4.008.719, cuja apresentação é por este meio aqui incorporada como referência.

As composições farmacêuticas do presente invento apropriadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos contendo cada um deles uma quantidade

pré-determinada do ingrediente activo, sob a forma de um pó ou de grânulos ou como uma solução ou uma suspensão num 1 íquj_ do aquoso, um líquido não-aquoso, uma emulsão de óleo-em-água ou uma emulsão de água-em-óleo. Essas composições podem ser preparadas por meio de qualquer um dos métodos farmacêuticos mas todos os métodos incluem o passo que consiste em associar o composto activo com o veículo que constituí um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas misturando uniformemente e íntimamente o ingrediente activo com veículos líquidos ou com veículos sólidos finamente divididos ou com ambos, e então, se necessário, moldando o produto na apresentação desejada. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou por moldagem, facultativamente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados prensando numa máquina apropriada, o ingrediente activo sob uma forma de fluxo livre tal como pós ou grânulos, misturando facultativamente com um agente de ligação, lubrificante, diluente inerte, agente tensio-activo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando numa maquina apropriada, uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Desejavelmente, cada comprimido contem entre cerca de 2,5 mg e cerca de 500 mg do ingrediente activo e cada pílula ou cápsula contem entre cerca de 2,5 e cerca de 500 mg do ingrediente activo.

Os que se seguem são exemplos de formas de dosagem farmacêuticamente representativas para os compostos com a Fórmula I:

Suspensão Injectável (I.M. ) mg/ml

Composto com a Fórmula I 2,0 Celulose meti 1ica 5,0 Tween 80 0,5 Álcool benzi 1ico 9,0 Cloreto de benzalcónio 1,0

Agua para injecção até volume total de 1 ml

Comprimido mg/comprImido

Composto com a Fórmula I 25,0 Celulose Microcrista1ina 415,0 Providona 14,0 Amido Prége1atinizado 43,5 Estearato de Magnésio 2,5

500

Câpsu 1 a mg/cãpsuI a

Composto com a Fórmula I Pó de Lactose Estearato de Magnésio

25,0

573,5 b5

600

Para além dos compostos com a

Fórmula I, as composições farmacêuticas do presente invento podem conter também outros ingredientes activos, tais como drogas anti-inflamatórias não-esteroides (NSAIDs), agentes analgésicos periféricos tais como zomepirac, diflunisal, etc.,

-60inibidores da ciclooxigenase, antagonistas do leucotrieno, inibidores da bio-síntese do leucotrieno, antagonistas dos receptores-H₂, agentes antihistamínicos, antagonistas da pros taglandina, inibidores de ACE e inibidores da sintese do trom boxano. A relação entre os pesos do composto com a Fórmula I e do segundo ingrediente activo pode variar e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, será utilizada uma dose eficaz de cada. Assim, por exemplo, quando um compo£ to com a Fórmula I é combinado com um segundo ingrediente activo a relação entre os pesos do composto com a Fórmula I e do segundo ingrediente variará geralmente entre cerca de 1.000:1 e cerca de 1:1.000, de preferência entre 200:1 e 1:200 Combinações de um composto com a Fórmula I e outros limites atrás mencionados, mas em cada caso, deve ser usada uma dose eficaz de cada ingrediente activo.

cinco grupos:

NSAIDs pode ser caracterizado em (1) os derivados do ácido propiónico;

(2) os derivados do ácido acético;

(3) os derivados do ácido fenâmico;

(4) os derivados do ácido bifenilcarboxí1ico (5) os oxicamos ou um seu sal farmacêuticamente aceitável os NSAIDs que se situam no âmbito deste invento são os apresentados na Patente Europeia No. 140.684.

As composições farmacêuticas compreendendo os compostos com a Fórmula I podem conter outros inibidores da bio-síntese dos leucotrienos tal como são apresentados na Patente Europeia No. 138.481 (24 de Abril, 1985), Patente Europeia No. 115.394 (8 de Agosto, 1984), Patente Europeia No. 136.893 (10 de Abril, 1985), e Patente Europeia No. 140.709 (8 de Maio, 1985), as quais são por este meio aqui incorporadas como referência.

Os compostos com a fórmula I podem também ser usados em combinação com antagonistas do leucotrieno tais como os apresentados na Patente Europeia No. 106.565 (25 de Abril, 1984) e na Patente Europeia No. 104.885 (4 de Abril, 1984), que são por este meio aqui incorporadas como referência e outros conhecidos nesta técnica tais como os apresentados Nos Requerimentos de Patente Europeias Nos.

56.172 e 61.800; é na Apresentação Detalhada (especificação) da Patente do Reino Unido No. 2.058.785, que são por este meio aqui incorporadas como referência.

As composições farmacêuticas compreendendo os compostos com a Fórmula I podem também conter como o segundo ingrediente activo, outros antagonistas da pros_ taglandina tais como os apresentados no Requerimento da Pater^ te Europeia No. 1 1.067 (28 de Maio, 1980) ou outros antagoni_s tas do tromboxano tais como os apresentados na Patente dos E.U.A. No. 4.237.160. Essas composições farmacêuticas podem também conter inibidores da descarboxiase da histidina tais como cA-f1uorometi1-histidina, descrita na Patente dos E.U.A.

No. 4.325.961. 0s compostos com a Fórmula I podem ser vantajosamente combinados com um antagonista do receptor-H₁ ou-H^, tal como por exemplo banadril, dramamina, histadil, fenergan, terfenadina, acetamazole, cimetidina, ranitidina, famotidina, aminotiadiazo 1es apresentados na Patente Europeia No. 40.696 (2 de Dezembro, 1981) e compostos afins, tais como os apreseja tados na Patente dos E.U.A. Nos. 4.238.408; 4.362.736; 4.394.508 e um requerimento pendente, U.S.S.N. 301.616, registado em 14 de Setembro, 1981. As composições farmacêuticas podem também conter inibidor da ATPase K⁺/H⁺ tal como omeprazole, apre sentado na Patente dos E.U.A. No. 4.255.431, etc. Os compostos com a fórmula I podem também ser últimamente combinados com a maior parte dos agentes estabilizadores das células, tais como 1 ,3-bis(2-carboxicromon-5-iloxi)-2-hidroxipropano e compostos afins descritos nas Descrições Detalhadas (Especificações) das Patentes Britânicas Nos. 1.144.905 e 1.144.906. Uma outra composição farmacêutica útil comprende os compostos com a

Fórmula I em combinação com antagonistas da serotonina tais como metisergide, os antagonistas da serotonina descritos em Nature, vol . 316, páginas 126-131, 1985, etc. Cada uma das referências indicadas neste parágrafo é por este meio aqui incorporada como referência.

Quando o segundo ingrediente activo nas composições deste invento é um inibidor da sintese do tromboxano, esse inibidor pode ser tal como e'descrlto na Patente do Reino Unido No. 2.038.821 (por exemplo, Patente do Reino Unido No. 37.248 e clorohidreto de dazoxiben), Patente dos E.U.A. No. 4.217.357 (por exemplo, Patente do Reino Unido 34.787), Patente dos E.U:A. No. 4.444.775 (por exemplo, CGS 13.080), Patente dos E.U.A. No. 4.226.878 (por exemplo, 0N0 046), Patente dos E.U.A. No. 4.495.357 (por exemplo, U63557A), Patente dos E.U.A. No. 4.273.782 (por exemplo, UK-38485), ou Patente Europeia No. 98.690 (por exemplo, CV-4151).

Uma apresentação do Invento é con£ tituida por uma composição cardiovascular útil para o tratamento da trombose arterial a qual compreende um composto antj_ -trombótico com a Fórmula I.

Uma outra apresentação do invento é constituída por uma composição cardiovascular útil para o tratamento da trombose arterial que compreende: (1) o composto anti-trombótico com a Fórmula I atrás definido; e, (ii) um composto inibidor do enzima conversor da angiotensina que é um membro do grupo: derivados dipeptido carboxia 1qui1ico; captopri1β-(3-mercapto-2-meti1 -1-oxopropi1)-L-prolinaj ; ácido 2-Ãll-(S)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil ) - S-à 1 an i1_7-c i s , endo-2-azabiciclo/3,3,0_7octano-3-(S)-carboxílico; N-((S)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(2-indanil)-glicina; ácido.

-(N-l(S)-1-etoxi-carbon i1 - 3-fen i1prop i\Ί-L- a 1 an i1)-cis-sin-octahidro-(H-indole-2-S)-carboxí1ico; ácido 2-(N-/(S )- 1 -etoxi -carbon i 1 -3-feni1propilJ-L-a1ani1 ) -1,2,3,4-tetrah i dro-i so-isoquinolina-3(S)-carboxí1ico; e, 1-carboxi-meti1-3-(S)-(1(S)-63-

-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-/'l7-benzazepina-2-ona.

Em particular a classe de inibidores de ACE que se verificou apresentar um efeito de potenciação quando usados em combinação com os compostos com a Fó£ mula I ê a apresentada na Patente dos E.U.A. No. 4.374.829, que também apresenta métodos para a sua preparação sendo essa patente aqui incorporada como referência. Dos dipeptidos carboxialqui1icos apresentados na Patente dos E.U.A. No.4.374 .829, os que apresentam um interesse particular neste invento são N-β (S) - etoxi carbon il-3-fenilpropil7-L-alanil-L-prolina, também conhecida e aqui referida como enalapril; Ν-/Ί ( S )-carbox i -3-feni Ipropi l_7-L-alani 1-L-prol ina , também conhecida e aqui referida como diácido de enalapril; e, N,?<-f1(S)-carboxi-3-feni Ipropi 1J-L-1isi1-L-prolina , também conhecida e aqui referida como 1 i s i napri1.

A composição de combinação do invento pode conter várias quantidades de (i) o composto anti-trombótico com a Fórmula I e (ii) os compostos antihipertensores inibidores de ACE. Relação entre os pesos de (i): (ii) pode variar entre cerca de 25 para 1; de preferência entre cerca de 10 para 1. Para além dos ingredientes activos de (i) isoladamente ou de (i) e (ii) em combinação, as composições do invento podem também conter outros ingredientes para formar a composição convencionais farmacêuticamente aceitáveis, tal como seja necessário ou desejado. Esses ingredientes são geralmente referidos como veículos ou diluentes. Podem ser utilizados processos convenientes para a preparação dessas composições em formas de dosagem apropriadas. Seja qual for a forma de dosagem, ela deverá conter uma quantidade farmacêu_ ticamente eficaz da presente composição.

As composições de combinação podem ser administradas oralmente ou por via diferente; por exem pio, parentéricamente, por insuflação, tópicamente, por via

rectal, etc.; usando formas de dosagem apropriadas; por exemplo, comprimidos, cápsulas, suspensões, soluções, etc. para administração oral; suspensões, emulsões, etc., para administração parentêrica; soluções para administração intravenosa; e unguentos, adesivos transdêrmicos, etc, para administração tópica. Estas composições são formuladas de um modo semelhante ao das composições atrãs discutidas.

A dosagem (posologia) de tratamento para os seres humanos para utilização cardiovascular pode ser modificada na medida das necessidades. Geralmente, as dosagens diárias de composição do invento podem variar entre cerca de 6.000 e cerca de 10 mg; de preferência, entre cerca de 3.000 e cerca de 20 mg.

A quantidade do ingrediente activo pode ser combinada com os materiais veículos para produzir uma forma de dosagem simples para utilização cardiovascular variará dependendo do hospedeiro a ser tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação planeada para administração oral pode conter de 5 mg a 5 gm de agen tes activos formando uma composição com uma quantidade apropriada e conveniente de material veículo que pode variar entre cerca de 5 e cerca de 95 por cento da composição total.

As formas de unidade de dosagem deverão conter geralmente entre cerca de 20 mg e cerca de 500 mg de ingredientes activos.

Contudo, deve considerar-se que, o nível de dose específica para um determinado doente dependerá de uma série de factores incluindo a actividade do composto específico, da idade, do peso corporal, do estado geral de saúde, do sexo, da dieta, do tempo de administração, da via de administração, da taxa de excreção, da combinação com a droga e da gravidade dessa doença a ser tratada.

A composição deste invento inibe a acumulação de plaquetas na superfície endotelial lesada por

meio do composto com a Fórmula I. Este efeito inibidor ê potenciado pela presença do composto anti-hipertansor.

Assim, as composições do invento são úteis no tratamento da trombose e são também úteis no tra^ tamento da insuficiência cardiaca congestiva aguda e crónica, e limitação das lesões provocadas pelo enfarto do miocárdio.

teste in vivo da composição des^ te invento em animais de laboratório (coelhos) pode ser utilizado para demonstrar que esta composição é farmacêuticamente eficaz para a diminuição da formação de trombos arteriais relaccionados com as plaquetas.

Para demonstrar a potenciação do composto anti-hipertensor sobre composto anti-trombótico com a Fórmula I compreendendo a composição de combinação do inven to, o efeito destes compostos em animais de ensaio (laboratório) (coelho) pode ser determinodo separadamente e depois em combinação com o composto com a Fórmula I do invento pode tam bém ser determinada com uma finalidade comparativa. Os métodos utilizados são descritos na Patente dos E.U.A. No.4.558.037 que é por este meio aqui incorporada como referência.

Os exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos do presente invento sem, contudo, limitação dos mesmos nesse aspecto.

Todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius.

Compostos de Referência

Acido 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-il-acético

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1(4-fluorofeni1 )hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona como materiais de partida (matérias primas), foi preparado o composto do título.

P.F. 124-126^QC

Compostos de Referência

Acido 9-/Ί - (2-c lorefeni 1 )et i l_7-6-f 1 uoro- 1 ,2,3,4-tetrah i d roca£ bazol-1-i1-acético

Seguindo o processo do Exemplo 2, mas usando clorohidreto de 1 -[2-(4-c1orofeni1)eti \J-1 -(4-f1uo rofeni1)hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona acetato como materiais de partida, foi preparado o composto do título.

	Fórmu1 a C	Empírica: C₂ ^H21 ^NF1 ⁰
H	N
Ca 1 cu 1ados	68,48	5,49	3,63
Encontrados	68,15	5,70	3,65

Composto de Referência

Acido 6-fluoro-9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazo 1 -i-i 1 -acét i co

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(2-propi1)- 1 -(4-f1uorofeni1 )hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona como materiais de partida, foi preparado o composto do título.

Fórmula Empírica: C₁yH₂gNFO₂P.F. 144-144,5⁵C

EXEMPLO 1

Acido 9-p-clorobenzil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-i1-acético

Passo I

A 3,50 g de clorohidreto de 1-(4-clorobenzi1)-1-(4-f1uorofeni1 )hidrazina em 70 cc de iso-propanol adicionaram-se 2,23 g de eti1-2-ciclohexanona acetato.

A reacção foi submetida a refluxo sob azoto durante 16 horas. A mistura da reacção resultante foi então evaporada até à secura e o resíduo foi suspenso em éter. 0 material sólido foi então filtrado. 0 filtrado éter foi lavado com água, seco e evaporado. 0 xarope resultante foi cromatografado sobre gel de sílica para dar origem a 2,8 g (42%).

Passo II

A 1,59 g éster etílico do passo I em 10 cc de metanol adicionaram-se 10 cc de água e 420 mg de hidróxido de potássio. A solução resultante foi submetida a refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento a mistura da reac ção foi então acidificada com HC1 (1N). 0 precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. Foi preparado material analiticamente puro trituração do sólido com uma mistura de hexano/acetato de etilo (9:1) seguindo-se filtração e secagem numa bomba de vácuo elevado para dar origem a 1,24 g do composto do título (89%).

Análise calculada para ^C21^H19^NC1F02

	C	H	N	Cl	F
Ca 1 cu lados	67,83	5,15	3,77	9,53	5,11
Encontrados	67,88	5,47 3,63 EXEMPLO 2	9,52	5, 12

Acido 3-/9-p-clorobenzil-6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i lj-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-clorobenzi1)-1 -(4-f1uorofeniΠ hidrazina e propionato de meti1-2-ciclohexanona como materiais de partida foi preparado o composto do título

Fórmula Empírica ^C22^H21^C1FNO2	N
	C	H
Calculados	68,48	5,49	3,63
Encontrados	68,26	5,57	3,60

EXEMPLO 3

Acido 3-/9-p-clorobenzil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-i17-propanoico

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-clorobenzi1)-1 -(4-metoxifeniG hidrazina e propionato de meti1-2-ciclohexanona como materiais de partida, foi preparado o composto do título.

Fórmula Empírica: C^H^CINO^

	C	H	N	Cl
Cal cu 1ados	69,43	6,08	3,52	8,91
Encontrados	69,24	5,98	3,60	8,85

—70—

EXEMPLO 4

Acido 9-p-clorobenzil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-i 1-acét i co

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1-(4-c1orobenzi1 )-1-(4-metoxifeniQ hidrazina e acetato de eti1-2-cic1ohexanona como materiais de partida, foi preparado o composto de partida.

P.F. 152-153⁹C.

EXEMPLO 5

2-£9-p-clorobenzil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-il_7etanol

1,10 g de ácido 9-p-clorobenzil-6-f1uoro-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazo1 -1 -i1-acético foram dissolvidos em 500 ml de tetrahidrofurano seco e a reacção foi arrefecida até 0⁹C e adicionou-se fraccionadamente uma porção de hidreto de alumínio e lítio (LAH). Deixou-se a reacção aque cer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas.

A mistura da reacção foi arrefecida rápidamente com NH^Cl (aq.). Adicionou-se acetato de etilo (100 ml) e a fase orgânica foi separada, lavada com água e solução salina, seca e evaporada. 0 pro duto foi isolado por meio de cromatografia de coluna.

P.F. 98,0-98,5⁹C.

EXEMPLO 6

3-Z)9-p-clorobenzil -6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrah idrocarbazol -1 - i -propanol

Seguindo o processo do Exemplo 5, mas usando éster metílico de acido 3-^9-p-clorobenzi1-6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidrocarbazo-1 -i Ιγ-propanoico do Exemplo 3 como material de partida, foi preparado o composto do título.

Fórmula	empí rica:	^C23^H26^CIN02
	C	H	N
Calculados	71,95	6,83	3,65
Encontrados	71,86	6,65	3,81

EXEMPLO 7

Acido (-)9-p-clorobenzil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol- 1 -i 1 -acét ico

Passo I

10,0 g de ácido 9-p-clorobenzi 1-6-f1uoro-1 , 2,3,4-tetrahidrocarbazo-1 -i1-acético do Exemplo 1 foram dissolvidos numa mistura de acetonitrilo (150 cc) quente (sob refluxo), e etanol (25 cc) e foram adicionados 4,4 g de d(+ )efedrina. 0 refluxo foi mantido durante 15 minutos e a solução quente foi filtrada e deixada arrefecer até à tempe ratura ambiente. Separaram-se cristais da solução que foram separados por filtração. Após três recristalizações a partir do acetonitrilo obtiveram-se 3,9 g de sal puro.

Passo II

3,9 g de sal puro do passo I foram dissolvidos em 200 cc de metanol e foram acidificados usando ácido clorídrico 1N. Adicionou-se água e os cristais foram separados por filtração e foram secos sob vácuo. Após tritura^ ção com mistura de hexano:acetato de etilo (9:1) foi prepara do o composto do título.

c<D = -42,5 (metanol) P.F. 151-151,5^0.

EXEMPLO 8

Acido (+)9-p-clorobenzil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i1-acéti co

Seguindo o método do Exemplo 7, mas usando 1(-) efedrlna e ácido 9-p-c1orobenzi1-6-f1uoro-1,2 -3,4-tetrahidrocarbazo-1 -i1-acético como material de partida, foi preparado o composto do título.

<χ D = +43,0 (metanol) P.F. 150-150,5^0.

EXEMPLO 9

Acido 9-benzil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-il-acêt ico

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1-(benzi1)-1-(4-fluorofeni1)hidra zina e acetato de eti1-2-ciclohexanona como materiais de par tida, foi preparado o composto do título.

Análise	calculada	para ^C21^H20^NF02
	C	H	N
Calculados	74,76	5,98	4,15
Encontrados	74,95	6,07	3,90

EXEMPLO 10

Acido 9-p-metoxibenzil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i1-acético

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1-(4-metoxibenzi1)-1-(4-fluorofe ni1 )hidrazina e acetato de eti1-2-cic1ohexanona como mate riais de partida, foi preparado o composto do título.

Análise calculada para ^C22^H22^Nf?03

Calculados

Encontrados

C ,92 ,70

H

6,04

6,22

N

3,91

4,05

EXEMPLO 11

Acido 9-(3,4-dicloro)benzil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazo1 -1 -i 1 -acét i co

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(3,4-diclorobenzi1)-1 -(4-f1uoro feni1 )hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona como mate riais de partida, foi preparado o composto do título.

Análise calculada para C₂HgNC1₂F0₂

Calculados

Encontrados

C Η N

62,08 4,47 3,45

61,96 4,71 3,67

EXEMPLO 12

Acido 9-^1-(1-fenil)etil/-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarba zo1 - 1 -i1-acét ico

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1-/Ί-(1-feni1)eti17-1 -(4-f1uorofeni 1 )hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona como mate riais de partida, foi preparado o composto do título.

	C	H	N	F
Ca 1 cu 1ados	75,19	6,31	3,99	5,41
Encontrados	75,18	6,05	4,11	5,51

EXEMPLO 13

Acido 9-p-clorobenzil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-il-acético

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-clorobenzi1)-1 -(feni1)hidrazina e acetato de eti1-2-cic1ohexanona como materiais de partida, foi preparado o composto do título.

Formula Empírica: ^C21^H20^NC102

	C	H	N	Cl
Ca 1 cu 1ados	71 ,28	5,70	3,96	10,02
Encontrados	70,7n	5,90	3,82	10,23

EXEMPLO 14

Acido 9-p-clorobenzil-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i 1 -acét i co

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-clorobenzi1)-1 -(4-clorofeni1) hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona como materiais de partida, foi preparado o composto de partida.

fórmula Empírica: C^ j H .j g NC1₂0₂

	C	H	N	Cl
Ca 1 cu 1ados	69,96	4,93	3,61	18,26
Encontrados	65,20	5,16	3,38	18,04
		EXEMPLO	15

Acido 9-p-clorobenzi1-8-meti1 -1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i1-acético

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-clorobenzi1)-1-(2-metilfeni 1) hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona como materiais de partida, foi preparado o composto do título.

Fórmula Empírica: C₂₂H₂₂NC10₂

	C	H	N	Cl
Ca 1 cu 1ados	71 ,83	6,03	3,81	9,64
Encontrados	72,19	6,23	4,12	9,84

EXEMPLO 16

Acido 6-bromo-9-p-clorobenzil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-il -acético

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1-(4-clorobenzi1)-1-(4-bromofeni1 ) hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona como materiais de partida, foi presente o composto do título.

Fórmula Empírica: C?HgBrC1N0₂

	C	H	N	Br	Cl
Ca 1 cu 1ados	58,29	4,43	3,24	18,46	8,19
Encontrados	58,49	4,60	3,44	18,50	8,27

EXEMPLO 17

Acido 9-p-clorobenzil-6-metil-1,2,3,4-tetrah i drocarbazol - 1 -i1-acêtico

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-c1orobenzi1)- 1 -(4-meti1feni1)hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona como materiais de

partida, foi	preparado o	composto	do título.
Fórmula Empírica:	c₂₂h	2 2 C1 N 0 2
	C	H	N	Cl
Ca 1 cu 1ados	71 ,83	6,03	3,81	9,64
Encontrados	71 ,72	6,14	3,77	9,88

EXEMPLO 18

Acido 2-/9-p-clorobenzil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol- 1 -i1/-propanoi co

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-clorobenzi1)-1-(4-fluorofeniQ hidrazina e propionato de meti1-2-(2-cic1ohexanona ) como materiais de partida, foi preparado o composto do título.

P.F. 302-205^QC

EXEMPLO 19

Acido 9-p-c1orobenzi1-8 fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i1-acético

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1-(4-clorobenzi1)-1-(2-f1uorofeni1)hidrazina e acetato de etil-2-ciclohexanona como materiais de partida, foi preparado o composto do título.

P.F. 228-229^QC

EXEMPLO 20

Acido 3- -t-but i l-6-fluoro-9-(p-clorobenzil ) -1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-i 1Jacético

Seguindo o processo do Exemplo 1 mas usando 4-t-buti1-2-carbometoximeti1 cic 1 ohexanona e clorohidreto de 1 -(4-c1orobenzi1)-4-fluorofenilhidrazina como os materiais de partida, foi preparado o composto do título.

P.F. 210-211SC.

EXEMPLO 21

Acido 9-p-clorobenzil-5-fluoro-1,2,3, 4-tetrah idrocarbazol-1 -il-acético e ácido 9-p-c1orobenzi1-7-f1uoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-il-acético (mistura)

-80Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-c1orobenzi1 ) -1 -(2-f1uorofeni 1 ) hidrazina e acetato de eti1-2-cicIohexanona como materiais de partida, foi preparado o composto do título.

P.F. 228-229^QC

EXEMPLO 20

Acido 3-Z~(*e(3) -t-but i l-6-fluoro-9-(p-clorobenzil ) -1 ,2,3,4tetrah idrocarbazol- 1 -iljacéti co

Seguindo o processo do Exemplo 1 mas usando 4-t-buti1-2-carbometoximeti1 cic1ohexanona e clorohidreto de 1-(4-c1orobenzi1)-4-f1uorofeni1hidrazina como os materiais de partida, foi preparado o composto do título.

P.F. 210-211^sC.

EXEMPLO 21

Acido 9-p-clorobenzil-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-il-acêtico e ácido 9-p-clorobenzi1-7-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-il-acético (mistura)

-81Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-clorobenzi1 )-1-(3-fluorofeni1) hidrazina e acetato de eti1-2-clclohexanona como materiais de partida, foram preparados os compostos do título.

Fórmula Empírica: ^C21^H19^NClF02

P. F. 211-219^Q C

EXEMPLO 22

Acido 9-p-clorobenzil-5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i 1-acético

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-clorobenzi1)- 1 -(3-5 diclorofeni1)-hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona, foi preparado o composto do título.

Fórmula Empírica: ^C21^H18^N^^3°2

P.F. 204-206⁹C

EXEMPLO 23

Acido 9-p-clorobenzil-6,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol -1 -i1-acético

Seguindo o processo do Exemplo 1 mas usando clorohidreto de 1-(4-c1orobenzi1 )-1 -(2-4-dic1orofeni1 )hidrazina e acetato de eti 1-2-ciclohexanona como materiais de partida, foi preparado o composto do título.

Fórmula Empírica: ^21^Η18^Ν^¹3θ2

P.F. 203-204SC.

EXEMPLO 24

Acido 9-p-clorobenzil-6-isopropil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol -1 -i 1-acêtico

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-c1orobenzi1 )- 1 -(4-isopropi1 feni1 )hidrazina e acetato de eti1-2-cic1ohexanona como material de partida, foi preparado o composto do título.

Fórmula Empírica

C

Calculados: 72,81

Encontrados: 72,83 c₂₄h₂₆cino₂

Η N

6,62 3,54

7,09 3,61

Cl

8(95

9,21

EXEMPLO 25

Acido 9-p-clorobenzil-6-tert-butil-1,2,3, 4-tetrah idrocarbazo1 -1 -i 1 -acêt i co

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-clorobenzi1)-1 -(4-tert-buti1 feni1 )hidrazina e acetato de eti 1-2-cic1ohexanona como materiais de partida, foi preparado o composto do título.

Fórmu1 a	Empí rica	• r ’ 25	h₂₈cino₂
	C	H	N	Cl
Calculados:	73,24	6,88	3,42	8,	65
Encontrados:	73,21	7,10	3,10	8,	26

EXEMPLO 26

Acido 9-p-clorobenzi1-6-trif1uorometi1 -1, 2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-i1-acético

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-c1orobenzi1)-1 -(4-trif1uorometilfeni1 )hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexanona como materiais de partida, foi preparado o composto do título, p.f. 167-168-C

EXEMPLO 27

Acido 9-p-clorobenzil-6-metiltio-1,2,3,4-tetrahidrocarbazo1 -1-il-acético

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-clorobenzi1)-1 -(4-metiItiofe ni 1 )hidrazina e acetato de eti 1-2-cic1ohexanona como mate riais de partida, foi preparado o composto de título.

Fórmula Empírica: ^22^22^^θ2^

	C	H	N	S	Cl
Ca 1 cu 1ados	66,07	5,54	3,50	8,02	8,86
Encontrados	66,27	5,83	3,38	8,00	8,70

EXEMPLO 28

Acido 9-p-clorobenzil-6-metilsulfinil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i1-acét i co

Passo I

A 498 mg de acetato de 9-p-clorobenzil -6-metiltio-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-il-acetato de etilo do Exemplo 27, Passo I, em 10 cc de cloreto de metileno foram adicionados 300 mg de ãcido m-cloro perbenzoico. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatu ra ambiente. A mistura da reacção foi diluída com éter e la

vada consecutivamente com uma solução de bicarbonato de só dio, ãgua e solução salina. 0 produto crú obtido após evaporação da camada orgânica foi purificado sobre gel de sílica por cromatografia luminosa fazendo-se a eluição com 20% de hexano/acetato de etilo e proporclonaram-se 420 mg (82%) do derivado sulfóxido puro.

Passo II

Seguindo o processo do Exemplo 1, Passo II, mas usando o éster etílico obteve-se o composto do título, p.f. 105-107^eC.

Fórmula Empírica: £22^22^^3^

	C	H	N	S	Cl
Ca 1 cu 1ados :	63,53	5,33	3,37	7,71	8,	52
Encontrados:	63,31	5,03	2,94	7,69	8,	48

EXEMPLO 29

Acido 9-p-clorobenzil-5-metilsulfonil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-i1-acético

Passo I

A 439 mg de 9-p-c1orobenzi1-6-meti1sulfiηi1 -1,2,3,4-tetrahidrocarbazo1 -1 -i1-acetato de etilo do Exemplo 28, Passo I, em 10 cc de cloreto de metileno adicionaram-se 353 mg de ácido m-cloro perbenzoico. A mistura resultante foi agitada durante 18 horas à temperatura ambien te. A msitura da reacção foi diluída com éter e lavada con-86-

secutivamente com uma solução de bicarbonato de sódio, água e solução salina. 0 produto crú obtido após evaporação da camada orgânica foi purificado sobre gel de sílica por cromatografia luminosa fazendo-se a eluição com 30% de hexano/ acetato de etilo e proporcionaram-se 200 mg (42%) do derivado sulfona puro.

Passo II

Seguindo o processo do Exemplo 1, Passo II, mas usando o éster etílico do Passo I, obteve-se o composto do título p.f. 101-102-C.

EXEMPLO 30

Acido 9-p-clorobenzil-8-isopropil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i1-acét ico

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1 -(4-clorobenzi1 )-1 -(2-isopropilamina ) h i draz i na e acetato de eti1-2-clorohexanona como mate riais de partida foi preparado o composto do titulo.

Fórmula Empírica ^C24^H26

C1No₂

C H

Calculados: 72,81 6,62

72,59 6,90

Encontrados

Acido 9-p-clorobenzil-8-meti1 ti o-1,2,3,4-tetrah idrocarbazol-1-11-acético

Seguindo o processo do Exemplo 34, mas usando clorohidreto de 1 -(2-metiltiofeni1 )hidrazina e ace tato de eti1-2-ciclohexanona como materiais de partida, foi preparado o composto do título, p.f. 141-142^SC.

EXEMPLO 32

Acido 9-p-clorobenziI-8-metilsulfinil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol- 1 -i1-acét i co

Seguindo o processo do Exemplo 28, mas usando o éster etílico do Exemplo 31, Passo II, obteve-se o composto do título, p.f. 119-120,5⁹C.

EXEMPLO 33

Acido 9-p-clorobenzi1-6-fluoro-3-meti1-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol- 1 -i1-acético

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas usando clorohidreto de 1-(4-clorobenzi1)-1-(4-f1uorofεπί 1 ) h idraz i na e acetato de eti1-4-meti1-2-ciclohexanona como materiais de partida, foi preparado o composto de partida, p.f. 205-206²C.

Fórmula Empírica: C₂₂H₂₁FC1N0₂

	C	H	N	Cl
Ca 1 cu 1 ados :	68,48	5,49	3,63	9,19
Encontrados:	68,80	5,50	3,30	9,47

EXEMPLO 34

Acido 9-p-c1orobenzi1-6,8-dif1uoro-1,2,3,4-tetrahidrocarba zo1 -1 -i1-acét ico

A 114 g de clorohidreto de 1-(2,4 -difluorofeni1)hidrazina em 350 cc de 2-propanol contendo 40 cc de cloreto de acetilo adicionaram-se 138 g de acetato de eti 1-2-ciclohexanona. A reacção foi submetida a refluxo sob azoto durante 2 dias. Após arrefecimento, adicionaram-se 200 cc de éter e filtrou-se o precipiatdo. 0 filtrado foi evapoarado até à secura. 0 resíduo resultante foi dissolvido numa mistura (1:1) de éter/acetato de etilo e consecutiva^ mente lavado com água, solução de bicarbonato de sódio e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evapoarda até à secura. 0 produto crú foi feito passar através de uma camada de gel de sílica fazendo-se rea_ gir a eluição com 5% de acetato de etilo/hexano para propor-89-

cionar 84 g de uma mistura 1:2 de ésteres etílico e isopropí1ico.

Passo II g dos ésteres do Passo I foram dissolvidos em 250 cc de metanol e adicionaram-se 400 cc de hidróxido de sódio que foram submetidos a refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento, a mistura da reacção foi lavada com uma mistura 1:1 de éter/hexano e a camada aquosa foi acidificada com HC1 (1N). 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco ao ar para proporcionar 50 g de ácido 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-i1-acético.

Passo III

A uma solução de 11:1 g de ácido do Passo II em 100 cc de THF foram adicionados fraccionadamente 10,3 g de tert-butóxido de potássio. A mistura resultante foi agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente e adicionaram-se fraccionadamente 10,3 g de brometo de p-clorobenzilo. A mistura da reacção foi agitada 18 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com 100 cc de água e lavada com hexano. A camada aquosa foi acidificada com HC1 (1N6 e o resultante precipitado filtrado foi lavado com água e seco ao ar para proporcionar 9,4 g do composto do título, p.f. 168,5-17030.

EXEMPLO 35

Acido 9-p-clorobenzil-6,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i1-acético

Seguindo o processo do Exemplo 34, mas usando clorohidreto de 1 -(2,4-dimeti1feni1 ) hidrazina e acetato de eti1-2-ciclohexano no Passo I como materiais de, partida, foi preparado o composto do título p.f. 187-188³.

EXEMPLO 36

Acido 9-p-clorobenzi1-6-metoxi-8-meti1-1,2,3,4-tetrahidrocarbazo1 - 1 -i1-acético

Seguindo o processo do Exemplo 34, mas usando clorohidreto de 1 -x4-metoxi-2-metilfeni1 )hidrazina e acetato de eti1-2-cic1ohexanona como materiais de partida, foi preparado o composto do título, p.f. 188-188,5³C.

EXEMPLO 37

Acido (-)-9-p-clorobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazo1 -1 -i1-acêt i co

Seguindo o método do Exemplo 7, mas. usando d( + )efedrina e ácido 9-p-clorobenzi1-6,8-difluoro-1 ,

2,3,4-tetrahidrocarbazo1 - 1 -i1-acético do Exemplo 34 como materiais de partir, foi preparado o título do composto. Do

Exemplo 34 Μ/θ = -64,3² (metanol) p.f. 130-131⁹C.

EXEMPLO 38

Acido (+)-9-p-clorobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrocar bazol-1 -i1-acét ico

Seguindo o método do Exemplo 37, mas usando 1 (-)efedrina, foi preparado o composto do título. Z?(/q = +61,5- (metanol) p.f. 129,5-130⁹C.

EXEMPLO 39

Acido (- ) - 9-p-clorobenz i1-8-met i1 -1,2,3,4-tetrah i drocarbazo1 -1 -i 1 -acéti co

Seguindo o método do Exemplo 7, mas usando d( + )efedrina e ácido 9-p-clorobenzi1-8-meti1 -1,2,

3,4-tetrahidrocarbazol-i-i1-acético do Exemplo 15 como materiais de partida, foi preparado o composto de partida. Á*7_D-51,6⁹ (metanol) p.f. 196-198^SC.

EXEMPLO 40

Acido (+)-9-p-clorobenzi1-8-meti1-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i 1-acético

Seguindo o método do Exemplo 39, mas usando 1(-)efedrina, foi preparado o composto do título. /<x/_D = +45,9⁵ (metanol) p.f. 195-197⁵C.

EXEMPLO 41

Acido (-)-9-p-clorobenzi1-8-f1uoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol - 1 - i 1 -acético

Seguindo o método do Exemplo 7, mas usando d(+)efedrina e ácido 9-p-c1orobenzi1-8-f1uoro-1,

2,3,4-tetrahidrocarbazol- 1 -i1-acêtico do Exemplo 19 como materiais de partida, foi preparado o composto do título /χ/θ = -62,1⁵ (metanol) p.f. 74-75⁵C

EXEMPLO 42

Acido (+)-9-p-clorobenzil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazo^ -1-i1-acético

-93-·

Seguindo o método do Exemplo 41, mas usando 1(-)efedrina, foi preparado o composto do título. Μ/_θ = +65,2⁹ (metanol) p.f. 94-94,5⁹C.

EXEMPLO 43

2-(9-p-clorobenz i1-6,8-d if1uoro-1,2,3,4-tetrah idrocarbazo1 -1 -i 1 ) etano1

Seguindo o processo do Exemplo 5, mas usando uma mistura de ácido 9-p-clorobenzil-6,8-difluoro-1 , 2,3,4-carbazo1 - 1 -i1-acético e ésteres etílico e isopropílico do Exemplo 34 como materiais de partida, foi obtido o composto do título.

EXEMPLO 44 (-) ou (+) 2-(9-p-c1orobenzi1-6,8-dif1uoro-1,2,3,4-tetrahidro carbazol-1-i1)etanol

Seguindo o processo do Exemplo 5, mas usando ácido (-) ou (+) 9-p-clorobenzi1-6,8-dif1uoro-1,2,

3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i1-acético do Exemplo 37 ou 38 como material de partida, são obtidos os compostos do título.

-94EXEMPLO 45

Acido 9-o-clorobenzil-6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazo_l

-1 -i1-acético

Uma solução de 200 mg de ácido

6,8-dif1uoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i1-acêtico do Exem pio 34 passo II em 8 cc de DMF foi adicionada fraccionadamente a 40 mg de hidreto de sódio. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e foram então adicionados 185 mg de brometo de o-cloro-benzilo. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluida com água e lavada com éter. A camada aquo sa foi acidificada com HC1 (1N) é extraída com éter. A camada etérea foi lavada com solução salina, seca sobre NA^SO^ e ev£ porada até à secura. 0 produto crú foi purificado em placas preparativas (gel de sílica) fazendo-se a eluição com CHCl^: MeOFLNH^OH (8:4:1) para proporcionar 98 mg do produto do título puro. p.f. 197-198-C.

EXEMPLO 46

Acido 9-(2,4-diclorobenzil)-6,8-dlfluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-il-acético

Seguindo o processo do Exemplo 45, mas substituindo o brometo de o-clorobenzi1 o por cloreto de

2,4-diclorobenzilo como material de partida, obteve-se o com pomposto do título: p.f. 160-161^QC.

I

-95EXEMPLO 47

Acido 9-p-metiltiobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazo1 -1 -i1-acét ico

Seguindo o processo do Exemplo 45, mas substituído o brometo de o-clorobenzilo por cloreto de p-metiItiobenzilo como material de partida, foi obtido o com posto do título, p.f. 145-146^SC.

EXEMPLO 48

Acido 9-p-metilsuIfinilbenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrah i dro carbazol-1-il-acético

Seguindo o processo do Exemplo 45, mas substituindo brometo de o-clorobenzi1 o por cloreto de p-meti1sulfini1benzi1 o como material de partida, foi obtido o composto do título, p.f. 186-188^SC.

EXEMPLO 49

Acido 9-p-metilsulfonilbenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro carbazol-1-il-acético

A uma solução fria (0⁹C) de 4,0 g de ácido 6,8-dif1uoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazo1 - 1 -i1-acético em 75 cc de tetrahidrofurano adicionou-se gota a gota 46,3 cc de uma solução de KHMDS em tolueno (0,684 M) e fez-se a agitação durante 10 minutos. A solução fria (0⁹C) resultante adicionaram-se gota a gota 3,7 g de uma solução de cloreto de p-meti1su1foni1benzi1 o em 12 cc de tetrahidrofurano. A mistura da reacção foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacção foi diluída com água e lavada com éter. A camada aquosa foi acidificada com HCL (1N) e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre NA₂S0₄ e evapora até à secura. 0 resíduo foi triturado com uma mistura de acetato de etilorhexano (3:7) e filtrado para proporcionar 5,1 g do produto do título, p.f. 217-219^eC.

EXEMPLO 50

Acido (-)-9-p-metilsulfonilbenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol- 1 -i1 acético

Seguindo o método do Exemplo 7, mas usando 1(-) efedrina e ácido 9-p-meti1sulfoni1benzi1-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i1-acético do Exemplo 49 como materiais de partida, foi preparado o composto do título M/q = -56.⁹C (metanol).

-97EXEMPLO 51

Acido (+ )9-p-metiIsulfonilbenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-il-acético

Seguindo o método do Exemplo 50, mas usando d(+ )efedr1 na , foi preparado o composto do titulo Μ/θ = +56,0^s (metanol).

EXEMPLO 52

Acido 9-p-trifluorometilbenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-i1-acêtico

Seguindo o processo do Exemplo 45, mas substituindo brometo de o-c1orobenzi1 o por brometo de p-trifluorometilbenzilo como material de partida, foi obtido o composto do título, p.f. 176-177⁵C.

EXEMPLO 53

Acido 9-p-f1uorobenzi1-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol -1 -i1-acét i co

Seguindo o processo do Exemplo 45, mas substituindo o brometo de o-c1orobenzi1 o por brometo de p-fluorobenzilo como meterial de partida, foi preparado o composto do título, p.f. 195-196^SC.

EXEMPLO 54

Acido 9-m-clorobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol -1 -i 1 -acét i co

Seguindo o processo do Exemplo 45, mas substituindo brometo de o-clorobenzilo por brometo de m-c1orobenzi1 o como material de partida, foi obtido o composto do título, p.f. 188-189⁵C

EXEMPLO 55

Acido 9-p-carbometoxibenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-il-acético

Seguindo o processo do Exemplo 45, . mas substituindo brometo de o-clorobenzilo por cloreto de p-carbometoxibenzilo como material de partida, foi obtido o composto do título, p.f. 169-170^QC.

-99EXEMPLO 56

Acido 9-p-dimetilcarboxamidobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra hidrocarbazol-1-il-acético

Seguindo o processo do Exemplo 45, mas substituindo o brometo de o-clorobenzi1 o por cloreto de p-dimetilcarboxamidobenzi1 como material de partida, foi obtido o composto de partida, p.f. 208-210^QC.

EXEMPLO 57

Acido 9-p-acetilbenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol -1-acético

Seguindo o processo do Exemplo 45, mas substituindo o brometo de o-c1orobenzi1 por cloreto de p-acetilbenzilo como material de partida, foi obtido o composto do título, p.f. 163-164^SC.

EXEMPLO 58

Acido 9-p-dimetilaminosulfonilbenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-acético

-100-

Seguindo o processo do Exemplo 45, mas substituindo brometo de o-c1orobenzi1 por cloreto de pdimeti1aminosu1foni1benzi1 o como material de partida, foi obtido o composto do título, p.f. 200-202⁹C.

EXEMPLO 59

Acido 9-p-acetamidobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-h idrocarbazol-1-il-acêtico

Passo I

Seguindo o processo do Exemplo 45, mas substituindo o cloreto de o-c1orobenzi1 o por brometo de p-nitrobenzilo como material de partida, foi obtido o ácido crCi 9-p-nitrobenzil-6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i 1-acético.

Passo II ácido crú do passo I foi dissoj_ vido em éter e esterificado com diazometano. A reacção foi monitorizada por cromatografia de placa delgada. A solução resultante foi evaporada até à secura e o resíduo oleoso foi cromatografado numa coluna de gel de sílica luminosa fazendo do-se a eluição com mistura de acetato de etilo para proporcionar 4,1 g (a partir de 4,1 g de ácido 6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-carbazol-1-il-acêtico usado no passo I) de 9-p-nitrobenzi1-6,8-dif1uoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1 -i1-acetato de metil puro.

-101 -

Passo III

A uma solução de 4,0 g de éster do passo II em 40 cc de acetato de etilo e 70 cc de etanol adicionaram-se 400 mg de Pd/c (10%) e a mistura resultante foi hidrogenada no parr durante 90 minutos sob 30 psi (libras por polegada quadrada) de hidrogénio. A mistura da reacção foi filtrada por celite e o filtrado foi evaporado até à secura dando origem a 3,5 g do derivado aminoester sob a forma de uma espuma.

Passo IV

A uma solução de 595 mg do derivado aminoéster do passo III e 0,325 cc de trietilamina em 10 cc de tetrahidrofurano adicionou-se gota a gota 0,123 cc de cloreto de acetilo e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi diluída com água e éter. A camada de éter foi decantada, lavada com solução salina, seca sobre Na₂S0₄ e evaporada até à secura. 0 resíduo foi triturado com uma mistura de acetato de etilo: hexano (3:7) e filtrado para proporcionar 600 mg do derivado acetamidoester.

Passo V

Uma solução de 600 mg de derivado acetamidoester do passo IV numa mistura de 20 cc de NaOH (2.5N):etano1 (1:1) foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi acidificada com HC1 (1N) e o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco ao ar para proporcionar 500 mg do produto do título p.f. 2373-2393C.

-102-

EXEMPLO 60

Acido 9-p-metilsulfonamidobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro carbazo1 - 1 -i1-acético

Seguindo o processo do Exemplo 59, passo IV e passo V, mas substituindo o cloreto de acetilo por cloreto de metanossulfonilo como material de partida, foi obtido o produto do título, p.f. 196-198^QC.

EXEMPLO 61

Acido 9-p-metilureidobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidroça rbazol-1-il-acético

Passo I

A uma solução de 538 mg do derl vado aminoester do passo III do Exemplo 59 em 10 cc de tetr<a hidrofurano adicionou-se 0,3 cc de isocianato de metilo e a solução resultante foi agitada durante a noite. A mistura da reacção foi diluída com água e éter. A camada de éter foi decantada, lavada com solução salina, seca sobre Na₂S0₄ e evaporada até à secura dando origem ao derivado ester ureido met í1i co.

-103-

Passo II

Seguindo o processo do Exemplo 59 o Passo V, mas substituindo o derivado acetamidoester por de rivado éster ureido metilico do Passo I como material de par tida, foi obtido o produto do título p.f. 218⁹C (dec).

EXEMPLO 62

Acido 9-p-metoxibenzi1-6,8-dif1uoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarba zol- 1 -i1-acéti co

Seguindo o processo do Exemplo 45, mas substituindo brometo de o-clorobenzilo por cloreto de p-metoxibenzi lo como material de partida, foi obtido o compcs_ to do título p.f. 149-151⁹C.

Claims

REIVINDICAÇOES :

1^a. - Processo para a preparação de compostos de fórmula em que

R¹, R², R³, R⁴, R³ e R³ são cada um deles independentemente seleccionados entre:

(1 ) hidrogénio;
(2) alquilo tendo 1 a 6 ãtomos de carbono;
(3) alquenilo tendo 2 a 6 átomos de carbono;
(4) -(CH₂)_nM em que né0a3eMé

a) OR¹³;

b) halogénio;

c) CF₃

d) SR¹³;

e) fenilo ou fenilo substituído, em que o fenilo substituído

1 3 ê tal como ê definido a seguir na defenição de R ;

-105-

f) C00R¹⁴;

g) -C-R¹⁵;

h) tetrazole;

i) -NH-C-R¹^ , em que R¹^ é a 0θ alquilo, benzilo ou fen i 1 o;

j) -NR¹⁴R¹⁴;

k) -NHS0₂r17, em que R¹? ê a 0θ alquilo, 4-metilfenilo, fenilo, ou C;

l) -C-CH₂OH;

m) -SOR¹³

n) -C0NR¹⁴R¹⁴;

o) -S0₂NR¹⁴R¹⁴;

P) -SO₂R¹³;

q) N0₂;

r) -O-C-R °;

s) -0-C-NR¹⁴R¹⁴;

” 1

t) -O-C-OR ; v) N₃;

u) CN;

R? é H ou alquilo com 1 a 6 carbonos;

8 9

R é H ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; cada R ê inde pendentemente H, OH, a C^-O-alquilo ou alquilo com 1 a 4 carbonos;

R¹⁰ é COOH; CH₂0H; CHO; tetrazole; NHS0₂R¹¹ em que R¹¹ ê OH; alquilo ou alcoxi com 1 a 6 carbonos, pre-haloalquilo com 1 a 6 carbonos, fenilo ou fenilo substituido por grupos alquilo ou alcoxi de 1 a 3 carbonos, halogénio, hidroxi, COOH, CN, for

-106-

1 1 milo ou acilo com 1 a 6 carbonos; CONHSO-R ; hidroximetiIcetona; CN; ou CON(R )^; r é 1 a 6; cada R independentemente é H; C.| a Cg alquilo; benzilo; fenilo ou fenilo substituído em que os substituintes são C₁ a Cg alquilo, halogênio, CN,

CFg, C00C¹⁴, CH^COOR¹⁴, C^ a Cg alcoxi, ou C₁ a C^ perfluoroalquilo; cada R^T é independentemente H, fenilo, benzilo ou

C₁ a Cg alquilo; e, cada R é independentemente é H; (C^) C00R¹⁴, em que m é 0 a 4, C₁ a Cg alquilo, CFg, fenilo, ou fenilo. substituído em que fenilo substituído é tal como foi 1 3 atrás definido na definição de R ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; caracterizado por:

a) se fazer reagir um composto de fórmula II com um composto de fórmula III:

-107- seguido de hidrólise, ou

b) se fazer reagir um composto de fórmula III referida na alínea a), com um composto de fórmula IV:

N-NH

I

HC1 seguido de hidrólise e de reacção com um composto de fórmula V:

OU

c) se^:fazer reagir um composto de fórmula I, em que R¹ é SR¹³ S(O)R¹³ ou S(0), R¹³; R² a R⁶ são diferentes de SR¹³ ou de S(O)R^³; e R¹⁶ é COOR¹⁶; com um agente de oxidação, seguido de hidrolise , ou

d) se fazer reagir o composto de fórmula I referido na alínea c) com um agente de oxidação, seguido de nova oxidação e de hidrólise, ou

1 0

e) se fazer reagir um composto de fórmula I, em que R é 1

COOR , com hidreto de alumínio e lítio, seguido, facultativa^ mente de reacção com clorocromato de piridinio ou um outro agente de oxidação adequado, ou

f) se hidrolisar um composto de fórmula I, em que R¹® ê COOR¹⁶, ou

1 0

g) se fazer reagir um composto de fórmula I, em que R é

COOH com cloreto de sulfonilo, de modo a obter o corresponden 11 9 Q te cloreto de ácido, seguido de reacção com R S0₂NH₂ e RR NH, ou

-109-

h) se fazer reagir o cloreto de ácido referido na alínea g) com diazometano, seguido de reacção com um ácido, ou

i) se fazer reagir o cloreto de ácido obtido na alínea g) com R⁹R⁹NH, ou

j) se fazer reagir o composto obtido em i) com diborano, se

11 ~ guido de reacção com R SO₂C1, ou

k) se fazer reagir o composto obtido em i), no qual ambos q os R são H, com pentacloreto de fosforo, ou

l) se fazer reagir o composto obtido em k) com azeto de sódio ou azeto de tri-n-buti1-estanho, ou

m) se transformar um composto de fórmula I num seu sal farmaceuticamente aceitável.

2-, - Processo de acordo com a rej_ vindicação 1, caracterizado por se preparar um composto sele£ cionado a partir dos seguintes compostos:

ácido 9-o-clorobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1 -i1-acético;

ácido 9-(2,4-diclorobenzil)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-il-acético ácido 9-p-metiltiobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol- 1 -i1-acét ico;

ácido 9-p-met i1sulf in i1benz i1-6,8-dif1uoro-1,2,3,4-tetra-h idrocarbazol-1-il-acético;

ácido 9-p-meti1sulfoni1benzi1-6,8-dif1uoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-il-acético;

ácido (- ) 9-p-met ilsulfonilbenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-il-acêtico;

ácido (+)9-p-metilsulfonilbenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-il-acético;

-110- ác ido 9-p-trif1uorometi1benz i1-6,8-d if1uoro-1,2,3,4-tetra-h idrocarbazol-1-il-acêtico;

ácido 9-p-fluorobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1 -i1-acéti co;

ácido 9-m-clorobenzil-6,8-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-il-acêt i co;

ácido 9-p-carbometoxi benz i1-6,8-d ifluoro-1,2,3,4-tetra-h idro carbazol-1-il-acético;

ácido 9-p-dimetilcarboxamidobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra_ -h idrocarbazol-1-il-acético;

ácido 9-p-acetilbenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1 -i1 -acêt i co;

ácido 9-p-dimetilaminosulfonilbenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-acético;

ácido 9-p-acetamidobenzi1-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocar bazo1 -1 -i1-acético;

ácido 9-p-metilsulfonamidobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-il-acético;

ácido 9-p-metilureidobenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i1-acêtico e ácido 9-p-metoxibenzil-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-1-i1-acêtico.

3³. - Processo de acordo com a rej. vindicação 2, caracterizado por se preparar um composto que ê um isómero óptico puro.

4⁵. - Processo de acordo com a re_i vindicação 3, caracterizado por se preparar um composto que é p isómero- (+).

5³. - Processo de acordo com a re^ vindicação 3, caracterizado por se preparar um composto que ê o i sómero-(-).

-111-

6^?. - Processo de acordo com a re_i vindicação 5, caracterizado por se preparar um composto que é o ãcido (-)-9-p-meti1sulfoni1benzi1-6,8-dif1uoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-i1-acético.

7-. - Método para inibir a síntese do leucotrienos num mamífero, caracterizado por se administrar a um mamífero uma quantidade eficaz de um composto obtido de acordo com a reivindicação 2, sendo a gama de dosagem de 0 002 mg a 100 mg por quilograma de peso corporal por dia.

8^?. - Método para antagonizar as prostag1 andinas, em mamíferos, caracterizado por se administrar a um mamífero uma quantidade eficaz de um composto obtido de acordo com a reivindicação 2, sendo a gama de dosagem de 0,002 mg a 100 mg por quilograma de peso corporal por dia.

9^S. - Método da reivindicação 8, caracterizado por as prostag1 andinas serem tromboxanos.

10⁹. - Processo para a prepararção de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto obtido de acordo com a rej_ vindicação 2 e um veiculo farmacêuticamente aceitável.

11⁵. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto obtido de acordo com a re_i_ vindicação 2, e uma quantidade eficaz de um segundo ingredieji te activo seleccionado a partir de grupo que consiste em dro gas anti-inflamatórias não-esteróides; inibidores da ciclo-112-oxigenase; antagonistas do leucotrienos; inibidores da bio-sintese dos leucotrienos antagonistas do receptor Hp antagonistas do recptor H₂; antagonistas da prostag1 andina ; inibidores do ACE, ou inibidores da tromboxano-sintetase, estan do a proporção em peso do primeiro para o segundo ingrdiente activo situado entre 1000:1 e 1:1000.