PT88949B

PT88949B - Processo para a preparacao de inibidores de renina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88949B
Application number: PT88949A
Authority: PT
Inventors: Heinz-Werner Kleemann; Hansjoerg Urbach; Dieter Ruppert; Bernward Scholkens
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-11-05
Filing date: 1988-11-04
Publication date: 1993-02-26
Also published as: AU608379B2; NO884925L; DK617288A; PT88949A; EP0315574A3; JPH01163185A; NZ226826A; FI885068A0; NO884925D0; AU2469388A; FI885068A7; US5169841A; DK617288D0; KR890008170A; IL88273A0; EP0315574A2; FI885068L

Description

PARA A PREPARAÇÃO DE INIBIDORES

DE REHIHA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COHTÉM.

MEMÓRIA DESCRITIVA

A invenção refere-se a derivados de ácido o(-aminoboronoico que inibem a acção do enzima natural renina.

Ha patente americana 4 499 082 estão descritos ácidos oC-aminoboronoicos-peptidos que inibem a elasi tase.

Ho J. Med. Chem. 30, 1287 (1987) dis cute-se a estrutura/acção no que se refere ao campo dos inibidores de renina. É particularmente interessante o facto de os inibidores potentes não poderem renunciar a uma ligação nas bolsas P2‘ e P3’ da renina. Por conseguinte os inibidores de renina conhecidos até ao presente estão associados a uma ausên cia de um peso molecular elevado, e à biodisponibilidade entérica e rábida secreção biliar insuficientes resultantes da— quela. A única excepçao é a dos aldeídos com acção de inibidor de renina que por sua vez, no entanto, são quimicamente instáveis e têm tendência para epimerização.

Descobriram-se pela 1& vez inibidores potentes de renina que nao epimerizam e sao estáveis, que nao formam uma ligação nas bolsas P* do enzima e por conseguin te satisfazem às exigências básicas para uma elevada diodisponibilidade entérica.

A invenção refere-se aos compostos de fórmula I

R

2 *

A -A -HN-CH-B

X~R' (I)

Y-R‘ na qual

A^ representa um radical de fórmulas II, III, IV, V ou VI

R⁶ R⁵ 0 ¹ I ¹¹

R - H - OH - C (II)

CH l 12 ΪΓ*

R

CH

II

G (III)

R⁶ R⁵

R - N - GH - CH - GH - CH - 0 (IV)

R'

R í

OH - GH

À¹²

GH I γ r'

R

I

GH

II

G (V)

R'

(CH₂)_n - CH - 0 (ch₂), (VI) 'm nas quais r! representa a^) hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de car bono que está eventualmente insaturado 1 ou 2 vezes e que está eventualmente substituido por até 3 radicais iguais ou diferen tes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, carbrmoilo, alcanoiloxi com 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, fluor, cloro, bromo, iodo, amino, amidino que por sua vez pode estar eventualmente substituido por 1, 2 ou 3 radicais alquilo possuindo 1 a 8 átomos de carbono cada um, guanidino que por sua vez pode estar eventualmente substituido por 1, 2, 3 ou 4 radicais alquilo possuindo cada um 1 a 8 átomos de carbono, al quilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada radical alquilo, alcoxicarbonilamino com 1 a 5 átomos de carbono no grupo alcoxi, aralcoxicarbonila mino com 7 a 15 átomos de carbono no grupo aralcoxi e 9-fluore nilmetoxicarbonilamino;

radicais monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos da série cicloalquilo com 3 a 18 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 3 a 18 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 6 áto mos de carbono na parte alquilo, ou arilo com 6 a 14 átomos de carbono, estando a parte cicloalquilo eventualmente substiiuido por alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, e estando a parte ari lo eventualmente substituída por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi carbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, anilino eventualmente substituido por até 2 átomos de halogénio e trifluormetilo;

aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo ela 6 átomos de carbono na parte alquilo, estando a parte arilo

eventualmente substituida por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo, com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, carboxi, carboximetoxi, aminoalquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alquiamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo dialquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcoxicarbonilmetoxi com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxisulfonilo com 1 a 7 átomos de carbono, sulfoalquilo e guanidinoalquilo com 1 a 8 átomos de carbono em cada grupo alquilo; ou representa o radical de um grupo heteroaromático monocíelico, com 5 ou 6 membros ou bicíclico com 9 ou 10 membros, parcial ou totalmente hidroge nado, possuindo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre e/ou 1 ou 2 átnmos de oxigé nio como membros do anel, e que está eventualmente monossubstituido, dissubstituido ou trissubstituido como o grupo arilo com 6 a 14 átomos de carbono definido em a^), ou a₂) representa um radical de fórmula VII

1'

R- W (vxi) ’ , 1 em que R e definido como R em a₃) e W representa

-GO-, -0-C0-, -βΟ_2Ξ, -S0-, -HN-S0₂-, -HN-CO-,

-CH(OH)- ou -N(OH)2 5 9

R , R e independentemente uns dos outros são definidos como R¹ em a, ), •2 λ X

R⁹ e R⁴ independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, estando o radical arilo eventualmente insaturado 1 ou 2 vezes e estando eventualmente substituido por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, amino, monoalquila mino ou dialquilamino possuindo 1 a 7 átomos de carbono em cada

grupo alquilo; ou conjuntamente com o átomo de boro, X e Y for mam um sistema de anel com 5 a 18 membros de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente insaturado, monoalquilado, dialquilado, trialquilado ou tetraalquilado, possuindo cada grupo alquilo 1 a 12 átomos de carbono, podendo o sistema de anel além do átomo de boro, de Σ, ϊ e do átomo de carbono conter ainda um átomo de oxigénio, um membro de fórmula -RR^^ ou um membro de fórmula -GR^^R^^, X e Y independente1 <7 mente um do outro representam -0- ou -MT -, R° representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou conjutamente com R forma um sistema de anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, possuindo 5 a 12 membros Ύ A do anel, R' e R independentemente um do outro representam hidrogénio hidroxi, amino; fluor; aminoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono; hidroxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono que também pode estar insa turado 1 vez, e R^ independentemente um do outro representam hidrogénio, hidroxi ou arilo com 6 a 14 átomos de carbono, estando o radical arilo eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de car bono em cada parte alquilo, carboxi, carboximetoxi, aminoalqui lo com 1 a 7 átomos de carbono, alquilamdno-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada pãrte alquilo, alcoxicarbo nilmetoxi com 1 a 7 átomos de carbono na parte alooxi, carbamoilo, sulfamcilo, alcoxisulfonilo com 1 a 7^,átomos de carbono na parte alcoxi, sulfoalquilo ou guainidino-alquilo possuindo cada grupo alquilo 1 a 8 átomos de carbono; ou representa o ra dical de um grupo heteroaromático monocíclico de 5 ou 6 membros, ou bicíclico de 9 ou 10 membros, eventualmente hidrogena do parcial ou totalmente, o qual possui pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre • e/ou 1 ou 2 átomos de oxigénio como membros de anel, o qual • está eventualmente monosubstituido ou disubstituido como o radical arilo com 6 a 14 átomos de carbono anteriormente definido, nem independentemente um do outro podem representar os numeros 0, 1, 2, 5 e 4»

9

R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 8 átomos de carbo no, ou conjuntamente com formam um, sistema de anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 5 a 12 membros do anel, o qual além de carbono pode conter ainda um átomo de enxofre, o qual pode eventualmente estar oxidado a sulfóxido ou sulfona, p q

A ou está ausente e então simultaneamente A não representa um radical de fórmula II, ou representa um radical de fórmula VIII

R⁶ R⁵ 0 ί ! II

- I - GH - C - (VIII) acoplado pela extremidade R com A^ e pela extremidade C com o derivado do ácido aminoboronocarboxilico, e na qual R^J e R são definidos como anteriormente,

R^^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono que eventualmente está insaturado 1 ou 2 vezes e que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferen tes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono ou dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada grupo alquilo, rI4 θ ^15 inâependentemente um do outro representam hidrogénio alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroximetilo, 2-hidroxie tilo, (3-hidroxisulfonil,2-hidroxipropil)-amina, (2-hidroxisul foniletil)-amino, (2-hidroxisulfonilpropil)-amino, (carboximetil )-amino, bis(2-hidroxietil)-amino, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, exceptuados os compostos Boc-Phe-Pro-/benzil, (4,4,5,5-tetrametil-l, 2,·· 2-dioxaborolano-2-ilJi7“^me'til^amiâa, Boc-Phe-Gly-/isobutil, (4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-âioxaborolano-2-il_)7“^me'feil^ami^ãa» Boc-Phe-Gly-/isobutil-₍/^,“ (R-B)- (2,2 ’ -iminodietanolato )-boril7_7-metilamida, trifluoracetato de H-Phe-Gly-/isobutil, (4,4,5,5-

-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il27-metilamida, e Boc-D.Phe-Pro-/isopropil, (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il_p-metilamida, por um radical de um grupo heteroaromático monocíclico com 5 ou 6 membros, ou bicíclico com 9 ou 10 membros, tendo pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre e/ou 1 ou 2 átomos de oxigénio como membros do anel, entendem-se radicais heteroaromáticos como estão definidos por exemplo em Katritzky, lagowski, Chemie der Heterocyclen, Berlim, Heidelberg 1968. 0 radical heteroaromático pode estar substituido por 1, 2 ou 3 substituintes, de preferência 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes, da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo. Os radicais heteroaromáticos mcnocíclicos são por exemplo tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-triazol, tiazol, tetrazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Os radicais heteroaromáticos bicíclicos são por exemplo benzotiofeno, benzofurano, indol, isoindol, indazol, benzimidazol, quinolinc, isoquinolino, ftalazino, quinoxalino, quinazolino e cinolino. Analogamnnte o mesmo é aplicável para radicais derivados de heteroarilo, como por exemplo heteroarilo total ou parcialmente hidrogenado, etc, e também por exemplo benzodioxolano, heteroariloxi, heteroariltio e heteroaril-alquilo. 0 grupo alquilo pode ser de cadeia linear ou ramificada, o mesmo é ainda válido para radicais derivados daquele^ como por exemplo alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcanoilo e aralquilo.

Arilo com 6 a 14 átomos de carbono é por exemplo fenilo, naftilo, bifenililo ou fluorenilo; são preferidos fenilo e naftilo. 0 mesmo é válido para os radicais derivados daqueles, como por exemplo ariloxi, aroilo, aralquilo e aralquiloxi. Por aralquilo entende-se um radical arilo com 6 a 14 átomos de carbono, substituido ou não substituido, acoplado a um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, como por exem’ pio benzilo, 1- e 2-naftilmetilo, halogenobenzilo e alcoxiben1 zilo, não estando no entanto a definição de aralquilo limita_ 1 da aos radicais especificamente designados.

Por sais dos compostos de fórmula I entendem-se especialmente os sais farmaceuticamente utilisáveis ou os sais não tóxicos.

Estes sais são formados por exemplo por compostos de fórmula I que contêm grupos ácidos, por exemplo carboxi, com metais alcalinos ou alcalinoterrosos, como só dio, potássio, magnésio e cálcio, assim como aminas orgânicas fisiológicamente aceitáveis, como por exemplo trietilamina e tri-(3-hidroxi-etil)-amina.

Os compostos de fórmula I que contêm grupos básicos, por exemplo um grupo amino ou ou um grupo guanidino, formam sais com ácidos inorgânicos, como por exemplo ácido clorídrico, áci-do sulfúrico ou ácido fosfórico, e com ácidos orgânicos carboxílicos ou sulfónicos, como por exemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárieo, ácido tartárico ou ácido p-toluehossulfónieo.

São preferidos os compostos de fórmula I nos quais os radicais são definidos do seguinte modo:

é definido como na pág. 2,

R¹ representa de preferência hidrogénio ou alquilo com 1 a 10 átomos de carbono; ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo; ciclohexil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo; fenil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo e eventualmente substituído; 2-piridil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo; 5-piridil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo; 4-piridil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo; HgH-alquilo com 1 a 10 áto mos de carbono; H0-alquilo cpm 1 a 10 átomos de carbono; alcoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alcoxi ela 10 átomos de carbono no grupo alquilo; alcoxicarbonil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alcoxi e 1 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo; alquilsulfonilo com 1 a 8 átomos de carbono; alquilsulfinilo com 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialcanoilo com 1 a 10 átomos de carbono, como 2-hidroxipropioni lo ou 2-hidroxi-5-metilbutirilo; alcãnoiloxi-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo e 1 a 10 átomos de . η _

carbono na parte alquilo; alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbo no, como n-decanoilo, formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, isovalerilo ou isobutirilo; amino-alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono eventualmente bloqueado, eomo (3-amino-3,3-dimetil)-propionilo, 4-aminobutirilo, 5-aminopentanoilo, 6-aminohexanoj lo, 4-N-t-butoxicarbonilaminobutirilo, 5-H-t-butoxicarbonilaminopentanoilo ou 6-H-t-butoxioarbonilaminohexanoilo; dialquilamino-alcanoilo oom 1 a 7 átomos de carbono na parte alquilo e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, como dimetilaminoacetilo; cicloalquilcarbonilo com 3 a 9 átomos de carbono na parte cicloalquilo, como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo ou ciclohexilcarbonilo; aril-alcanoilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, como fenilacetilo, fenilpropanoilo ou fenilbutanoilo; 2-piridil-alcanoilo oom 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo; 3-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo; 4-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo; benzoilo eventualmente substituído por halogêneo, por alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono ou alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, como 4-cloro-benzoilo, 4-metilbenzoilo, 2-metoxicarbonil-benzoilo, ou 4-metoxibenzoilo; pirrolil-2-carbonilo; piridil-3-carbonilo; benze[nossulfonilo; alcoxicarbonilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo; alcoxicarbonilo substituído com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, como 2-(trimetil silil)-etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo ou 1,1-dimetil-2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo; aril-alcoxicarbonilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, como benziloxicarbonilo, 1- ou 2-naftilmetoxicarbonilo ou 9-fluorenilmetoxicarbonilo; ou ρΛ conjutamen te com R forma de preferência um sistema de anel monocíclico ou bicíclico com > a 12 membros do anel, saturado ou parcialmen te insaturado, o qual além de carbono pode conter ainda um átomo de enxofre, o qual pode estar eventualmente oxidado na forma • de sulfóxido ou de sulfona, • R representa de preferência alquilo com 3 a 12 átomos de car

bono; radicais monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos do grupo cicloalquilo, cicloalquilmetilo e cicloalquiletilo, nos quais a parte cicloalquilo contém 3 a 18 átomos de carbono, estando ain da a parte cicloalquilo eventualmente substituída por alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; ditiolanilo, arilmetilo eom 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo; ditiolanilmetilo; ditiolaniletilo; ditianilo; ditianilmetilo ou ditianiletilo,

R^ e R^ independentemente um do outro representam de preferencia hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, ou conjutamente com o átomo de boro, eom X e Y formam um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíelico, saturado ou parcialmente insaturado, com 5 a 18 membros de anel, eventualmente mono, di, tri ou tetraalquilado com grupos alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, podendo o sistema de anel, além do átomo de boro, de X e Y e do átomo de carbono, conter ainda um membro -0-, um membro -ΝρΛ^- ou um'membro -CR^^R^^-,

X e Y são independentes um do outro e representam de preferência -0- ou -UR¹⁵-,

R e R são independentes um do outro e representam de preferen cia hidrogénio; alquilo com 1 a 10 átomos de carbono que está eventualmente insaturado uma ou 2 vezes e que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi com 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono no grupo alcoxi, cloro, bromo, amino, amidino, guanidino, alcoxicarbonilamino eom 1 a 5 átomos de carbono na parte alcoxi, aralcoxicarbonilamino com 7 a 15 átomos de carbono na parte arilo e 9-fluorenilmetoxicarbonilamino; cicloalquil -alquilo com 3 a 12 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, aril-alquilo monocíclico ou bicíclico possuindo 6 a 14 átomos de carbono na parte ari lo e 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, o qual está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferen tes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino * e trifluormetilo; ou representa alquilo com 1 a 3 átomos de car ·_ bono substituído pelo radical de um grupo heteroaromático mono-

cíclico com 5 ou 6 membros, ou bicíclico com 9 ou 10 membros, eventualmente parcial ou totalmente hidrogenado, tendo pelo me nos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos âe azoto e/ou 1 ou 2 áto mos de enxofre e/ou 1 ou 2 átomos de oxigénio como membros do anel, o qual está eventualmente mono ou âisubstituiâo por arilc com 6 a 14 átomos de carbono como foi descrito na pág. 4;

R representa de preferência hidrogénio, metilo ou etilo, ou conjuntamente com

R^ representa pirrolidino ou piperidino que podem ainda, cada um, estar condensados a um anel ciclopentilo, ciclohexilo ou fenilo 7 8

R e E são independentes um do outro e representam de preferência hidrogénio, hidroxi, amino, fluor, hidroximetilo ou aminometilo,

R¹⁰ e R¹¹ são independentes um do outro e representam de prefe rencia hidrogénio, hidroxi, fenilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 3- ou

4-piridilo, 1-, 2- ou 4-imidazolilo, 1- ou 2-naftilo; 2- ou 3-benzo^“b_J7tienilo, nem independentemente um do outro podem representar os nume* ros 0, 1, 2, 3 e 4, •j p

R é definido como na pág. 5, j *2 _Λ

R ? representa de preferência hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono,

R¹^ e R^ _são definidos como na pag. 6, z 1

A ou está ausente e simultaneamente A não representa um radi cal de fórmula II, ou representa um radical de fórmula VIII na 5 6 qual R e R são definidos como descrito nas págs. 9 e 10;

São especialmente preferidos os compostos de fórmula I nos quais os radicais são definidos do seguinte modo:

A¹ é definido como na pág. 2, r! representa como especialmente preferidos alquilsulfonilo com 1 a 8 átomos de carbono; alquilsulfinilo com 1 a 8 átomos de carbono; hidroxi-alcanoilo com 1 a 10 átomos de carbono, como 2-hidroxipropionilo ou 2-hidroxi-3-metilbutirilo; alcanoiloxi-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo e 1 • a 10 átomos de carbono na parte alquilo; alcanoilo com 1 a 11 • átomos de carbono, como n-decanoilo, formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, isovalerilo ou isobutirilo; amino-alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono, como (3-amino,3,3-dxmetil)-propionilo, 4-aminobutirilo, 5-aminopentanoilo, 6-aminohexanoilo; dialquilamino-alcanoilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo, como dimetilaminoacetilo; oicloalquilcarbonilo com 3 a 9 átomos de carbono na parte cicloalquilo, como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilearbonilo, ciclopentilcarbonilo ou ciclohexilcar bonilo; aril-alcanoilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo como fenilacetilo, fenilpropanoilo ou fenilbutanoilo; 2-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo; 3-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na alcanoilo; 4-piri dil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo; benzoilo eventualmente substituido por halogéneo, por alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono ou por alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, como 4-olorobenzoilo, 4-metilbenzoilo, 2-metoxicarbonil-benzoilo ou 4-metoxibenzoilo; pirrolil-2-carbonilo; piridil-3-carbonilo; benzenossulfonilo; alcoxicarbonilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, alcoxicarbonilo substituido com 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, como 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou l,l-dimetil-2,2,2-tricloroetoxi-carbonilo, aril-alcoxicarbonilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte ari lo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, como benziloxicarbonilo, 1- ou 2-naftilmetoxicarbonilo ou 9-fluorenilmetoxicarbonilo,

R representa especialmente de preferência alquilo com 3 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo com 3 a 18 átomos de carbono monocíclico, biciclo ou triciclico ou cicloalquilmetilo com 3 a 18 átomos de carbono na parte cicloalquilo, estando ainda a parte cicloalquilo eventualmente substituída por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; arilmetilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo; ditiolanilo; ditiolanilmetilo; ditianilo e ditianilmetilo;

R^ e R^ ou representam de preferência hidrogénio, ou conjutamente com o átomo de boro, com os grupos X e Y formam um siste ma de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 5 ^a 18 átomos de anel, mono, di, tri ou tetraalquilado com grupos alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, podendo o sistema de anel além do átomo de boro, de X, Y e do carbono conter ainda um membro -0-, um membro -NR¹⁵- ou membro -GR¹⁴R¹⁵,

X e Y representam -0-,

R^ e R independentemente um do outro representam hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, 3-guanidinopropilo, carbamoilometil, 2-carbamoiletilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, mercaptometilo, 2-(metiltxo)-etilo, (1-mercanto, l-metil)-etilo, hidroximetilo, 1-hidroxie tilo, amino, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, Ν,Ν-dimetilamino, ciclohexilmetilo, imidazol-4-il-me tilo, benzilo, 2-metilbenzilo, 3-metilbenzilo, indol-3-il-meti lo, 4-hidroxibenzilo, 4-metoxibenzilo, 3j4-dihidroxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, (benzodioxolano-5-il)-metilo, 2-tienilo, 2-tienilmetilo, 2-(2-tienil)-etilo, 3-tienilo, 3-tienilmetilo, 2-(3-tienil)-etilo, 4-clorobenzilo, 2-(metilsulfinil)-etilo, 2-metilsulfonil-etilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, ciclohexilo, (l-metil-imidazol-4-il)-metilo, (3-metil-imidazol-4-il)-metilo, fenilo, 1-naftilmetilo, 2-naftil metilo, 2-fenil-metilo, 2-tiazolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 3-pirazolilmetil, 4-pirimidinilmetilo, indol-2-il-metilo, 2-ben zo/~b_7tienilmetilo, 3-benzo_í/“b_7-tienilmetilo, 2-furilmetilo, r6 representa preferivelmente hidrogénio ou metilo, ou conjunta mente com R^ e com o grupo -N-CH que transporta aquele radical forma um resíduo de tetrahidroisoquinolino ou azabiciclooctano, um dos radicais R' ou R representa hidrogénio e o outro radical em cada caso representa hidroxi, amino, fluor, hidroximetilo ou aminometilo,

Η¹θ e R¹¹ são independentes um do outro e representam muito preferivelmente hidrogénio, hidroxi, fenilo, 2-tienilo, 2-, 3ou 4-piridilo, 1- ou 2-imidazolilo, 1-naftilo, 2- ou 3-benzo/ b_J7tienilo, nem são independentes um do outro e representam especialmente de preferência 0, 1 ou 2,

Ί Q Λ

R representa especialmente de preferência hidrogénio ou metilo, ou conjutamente com R formam um sistema de anel com 5 a 12 membros, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, o qual além de carbono pode conter ainda um átomo de enxofre, o qual pode estar eventúalmente oxidado à forma sulfóxido ou sulfona,

R ^J representa especialmente de preferência hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,

R·^ e _sg₀ definidos como na pag. 6,

A² ou está ausente, e então simultaneamente A¹ não representa um radical de fórmula II, ou representa um radical de fórmula

6 '

VIII no qual R^y e R sao definidos como nas pags. 2 e 3.

São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula I nos quais:

A^ representa um radical de fórmulas II, III ou VI, em que r3· representa alquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, isobutilsulfonilo, s-butilsulfonilo ou t-butilsulfonilo; alquilsulfinilo com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo etilsulfinilo, isopropilsulfinilo, isobutilsulfinilo, s-butilsulfinilo ou t-butilsulfinilo; alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono como por exemplo acetilo, propionilo, isobutirilo, isovalerilo ou pivaloilo; amino-alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo (3-amino,3»3-dimetil)-propionilo; alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, como por exemplo etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo; aril-alcoxicarbonilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, como por exemplo benziloxicarbonilo, 1- ou 2-naftilmetoxicarbonilo,

R representa cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono; cicloalquilmetilo com 5 a 11 átomos de carbono; (alquil-ciclohexil)-metilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo; alquilo com 3 ou 4 átomos de carbono que está substituido por alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; arilmetilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo, ou ditiolano-2-il-metilo,

R^ e R^ representam hidrogénio ou conjutamente com o átomo de boro, X e Y formam um radical 1,2,3-dioxaborolano que está ever tualmente substituido por 1 a 4 grupos metilo, ou um radical

/4,5-diisopropil7-l,3,2-dioxaborolano, um radical /(I-B)-(2, 2'-imino-dietanolato)-borilo)_/, um radical pinano-dioxiborilo ou um radical 1,3,2-dioxaborinano cujo átomo de carbono na posição 5 está substituído por e R¹^

X e Y representam de preferência -0-,

R representa hidrogénio, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso butilo, s-butilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, benzilo, 2-metilbenzilo, 3-metilbenzilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, imidazol-4-il-metilo ou 2-tiazolilmetilo,

R representa hidrogénio ou metilo,

R^O e R^ independentemente um do outro representam 1-naftilo ou 2-tienilo, nem representam 1,

R·^ representa hidrogénio,

R¹⁴ e R¹⁵ independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroximetilo, 2-hidroxiet ilo, (3-hidroxisulfonil, 2-hidroxipropil)-amino, (2-hidroxisulfoniletil)-amino, (2-hidroxisulfonilpropil)-amino, (carboxi metil)-amino ou bis(2-hidroxietil)-amino, e

A representa um radical de fórmula VIII no qual R^J e R são definidos como nas págs 12 e 13.

A invenção refere-se também a um pro cesso para a preparação dos compostos de fórmula I, o qual é caracterizado pelo facto de se acoplar um fragmento com um gru po carboxilo terminal, ou um seu derivado reactivo, com um fragmento correspondente com o grupo amino livre, se dissociar um ou mais grupos de bloqueio temporariamente utilisados para proteger eventualmente outros grupos funcionais, e eventualmen te se transformarem os compostos assim obtidos nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.

Os fragmentos de um composto de fórmula I com um grupo carboxilo terminal possuem as fórmulas abaixo IX a X

A¹ - OH

OH (IX) (X)

Os fragmentos de um composto de fórterminal possuem as seguintes fórmumula I com um grupo amino las XI a XIV

R² X-R³

Η₂Ν-Α¹-Α²-ΗΝ-0Η-Β (XI)

Y-R

HgN-A -HN-CH-B

R X-R' i / (XII)

Y-R

R² X-R³ ¹ / H₀N-A -HN-CH-B ² X (XIII)

Y-R

R² X-R³

HoN-CH-B (XIV)

Y-R

Os métodos que são apropriados para a preparação de uma ligação amida são descritos por ememplo em Hoúben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2§ ed. (Wiley & Sons, New York 1976) ou Gross, Meienhofer, The Peptidos: Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979)·

De preferência recorre-se aos seguintes métodos:

Método do éster activo com N-hidroxi-succinimida, 1-hidroxiben zotriazol ou 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihiâro-l,2,3-benzotriazina como componente álcool, acoplamento com uma carbodiimida, como diciclohexil-carbodiimida ou com anidrido do ácido propanolfos fónico, e o método do anidrido misto com cloreto de pivaloilo ou os ésteres etílico ou isobutílico do ácido clorofórmico.

Os fragmentos de fórmula IX,

a) se se enquadram na fórmula II, são sintetisados pelos métodos gerais conhecidos para a preparação de aminoácidos;

b) se se enquadram na fórmula III, são sintetisados partindo-se dos correspondentes aminoácidos, mantendo-se os seus centros de quiralidade. A diazotação a -2Q°C até 50°G em ácidos minerais diluidos conduz a ácidos et-bromocarboxílicos ou, através de ácido láctico, conduz a ácidos ©?-trifluormetanosulfoniloxi-carboxilicos, que podem ser levados a reagir com um composto nucleófilo que transporte R e R ;

c) se se enquadram na formula IV, são sintetizados partindo-se de aminoaldeidos que são por sua vez preparados de acordo com B. Castro et al (Synthesis 1983, 676). A reacção de Wittig com brometo de metiltrifenilfosfónio nas condições gerais conhecidas e em seguida a epoxidação com ácido m-cloroperbenzóico, conduz a aminoepóxidos protegidos no azoto. A abertura do anel com cloreto de trimetilçililo/iodeto de sódio em acetonitrilo numa gama de temperaturas desde -20°C até ao ponto de ebulição do dissolvente, a dessililação com CsP e a acetonação com 2,2-dimetoxipropano/ácido p-toluenosulfónieo a 0°C até 11O°C produz um iodeto bloqueado. Este ou é submetido directamente a reacção com éster-enolatos de acordo com as condições gerais conhecidas da C-alquilação de éster-enolatos, ou se se pretenderem reactividades altas, é transformado através do formiato (preparado com formiato de sódio num dissolvente aprótico dipolar a 60°C até 150°C) e o álcool é convertido no trifluormetanosulfonato. Com este composto electrófilo fazem-se reagir tam bém ésterenolatos que, devido ao bloqueamento espacial em R^, não se podem fazer reagir com o iodeto da forma descrita acima;

d) se se enquadram na fórmula V, são preparados partindo-se dos correspondentes ácidos carboxílicos por reacção com um radical de fórmula III, e depois da transformação no aldeido como descrito em c) são sugeitos às reacçoes seguintes;

e) se se enquadram na fórmula VI, são preparados a partir de ésteres malónicos, produzindo a sua alquilação com halogenetos de arilalquilo malonatos mono ou disubstituidos que, depois da saponificação são convertidos nos derivados pretendidos por descarboxilação. Ro caso de um dos radicais ou R³·³ representar hidroxi parte-se dos correspondentes aminoácidos e depois da diazotação (como descrito acima) obtém-se o ácido láctico (número de grupos que transportam ou R^ = 0) ou parte-se de ácido malónico substituído, produzindo uma monosaponificação e a redução selectiva (por exemplo com diborano ou aluminohidreto de lítio) o ácido 3-hidroxi-propiónico substituído na posição 2.

Os derivados de ácido aminoboronoico de fórmula I são preparados a partir de ésteres trialquílicos de ácido bórico, como por exemplo B(OMe)^, B(OEt)^, B(0iPr)^ ou B(OtBu)^. A introdução de R² é realisada através de uma reacção de Grignard a temperaturas compreendidas entre -100°C até -s-50^oC de preferência entre -78°C a 0°C, num dissolvente que seja iner te relativamente aos reagentes organometálicos, como por exemplo éteres, e nomeadamente por exemplo éter dietílico, tetrahidrofurano ou dimetoxietano. Nas memsmas condições de reacção po p

dem também servir para a introdução do radical R os correspondentes compostos de alquillítio ou de arillítio. Em seguida rea lisa-se convenientemente a transformação num éster de ácido bórico relativamente estável à hidrólise, como o éster de pinacol ou, se a síntese tiver que ser realisada assimetricamente, no éster de pinanodiol com a estereoquimica desejada, ou no éster de 1,2-diisopropiletanodiol. A melhor forma de o rsalisar é uma catálise ácida e eliminação do álcool de alquilo inferior a pressão reduzida. Em seguida os boronatos são levados a reagir com LÍCHCI2 a -12O°C até -7O°C, de preferência a -11O°C até -9O°C, num dissolvente como éter dietílico ou tetrahidrofurano. Primeiro forma-se o boronato de dielorometilo que finalmente é submetido a uma reacção de adição à tempoatura ambiente com eliminação do ião cloreto, nos boronatos aumentados de um grupo (-CHC1-). Para aumentar a reactividade 0 cloro é substituído por iodo por meio da reacção com iodeto de sódio em acetonitrilo a 0°C até 50°G. A sua reacção com bis-(trimetilçilil)-amida de lítio a 0°C até 50°G num dissolvente que seja inerte relativamente à base forte, como por exemplo éteres, e em seguida a dessililação do produto em ácido trifluoracético, produz os </-aminoboronatos substituidos como sais cristalisáveis de ácido trifluoracético. Estes podem ser submetidos a reacçao com amino. carboxilatos com os radicais A¹-OH ou A¹-A²-0H analogamente ao acoplamente de peptídeos.

Às operações prévias e posteriores necessárias à preparação de compostos de fórmula I, tais como introdução e dissociação de grupos de bloqueio, são conhecidas da literatura e estão descritas por exemplo em T.W. Greene Protective G-roups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1981).

Os sais de compostos de fórmula I com grupos susceptíveis de formar sais são preparados de forma conhecida por si, por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula I com um grupo básico com uma quantidade estequiométri ca de um ácido apropriado. As misturas de estereoisómeros, especialmente misturas de diastereómeros, que eventualmente ocos? rem na síntese dos compostos de fórmula I, podem ser separadas de qualquer forma conhecida, por cristalisação fraccionada ou por cromatografia.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção possuem propriedades inibitórias de enzimas; em especial inibem a acção do enzima natural renina. A renina é um enzima proteolítico da classe das aspartil-proteases que em consequência de diversos estímulos (deplecção de volume, carên cia de sódio, estimulação de ^-receptores) é eliminada das cé lulas glumerulares dos rins para a circulação sanguínea. Ali dissocia dos angiotensinogénios segregados pelo fígado, o deca peptídeo angiotensina I. Esta é transformada pelo enzima de conversão de angiotensina (angiotensin converting enzyme) (ACE) na angiotensina II. A angiotensina II desempenha um papel essencial na regulação da pressão sanguínea, visto que ele va directamente a pressão sanguínea por constrição dos vasos sanguíneos. Adicionalmente estimula a secreção de aldoesterona pelas glândulas supra-renais e deste modo, através da inibição da secreção de sódio, aumenta o volume de fluido extracelular, o que por sua vez acarreta um aumento da pressão sanguínea. Os inibidores da aetividade enzimática da renina provocam uma for mação reduzida de angiotensina I, o que tem como consequência uma formação reduzida de angiotensina II. Esta diminuição da concentração desta peptidohormona activa é a causa direta da acção hipotensora dos inibidores de renina.

A enificácia dos inibidores de renina pode ser comprovada por ensaios in vitro. Neste caso mede-se a diminuição da formação de angiotensina I em diversos sis temas (plasma humano, renina humana purificada).

is Princípio do ensaio

Plasma humano, por exemplo, que contém renina e também sngiotensinogénios, é incubado a 37°0 com o composto a ensaiar. Mes te caso liberta-se dos angiotensinogénios, por acção de renina, a angiotensina I que em seguida pode ser determinada por meio de um radioimunoensaio comercial. Esta libertação da angiotensina é inibida por inibidores de renina.

Obtenção dc plasma sangue é obtido a partir de dadores voluntários (cerca de 0,5 1 por pessoa; aparelho de recolha Bluko da firma ASID Bonz & Sohn, Unterschleibheim) e é conservado em frascos com vácuo parcial e mediante arrefecimento por gelo. A coagulação é impe dida por adição de EDTA (concentração final 10 mM). Depois da centrifugação (rotor HS 4 (Sorvall) 3 500 rpm, 0-4°C, 15 min; repetidos se necessário) o plasma é retirado pipetando cuidado, samente e é congelado em fracções apropriadas a -30°C. Para o ensaio utilisam-se apenas plasmas com actividade de renina suficientemente alta. Os plasmas com actividade de renina reduzida são activados por um tratamento a frio (-4°0, 3 dias (prorenina-> renina).

4^g Realisação do ensaio

A angiotensina I é determinada com o Renin-Maia^^-Kit (Serono Diagnostics S. A., Ooinsins, Suissa). A incubação do plasma é realisada de acordo com as indicações ali fornecidas:

Preparado de incubação : 1000 ul de plasma (refrigerado a 0-4¾ 100 ul de tampão de fosfato (pH 7,4) adição de 1O~^ ffi de ramiprilatc 10 ul de solução de PMSP ul de Genapol PEIO a 0,1$ ul de DMSO ou preparado de ensaio Os preparados de ensaio são dissolvi—2 dos a 10 M em 100$ de sulfóxido de dimetilo (DMSO) e diluídos ’ com DMSO da forma correspondente; o preparado de incubação contém no máximo 1$ de DMSO.

Os preparados são misturados em gelo e sao colocados 1 hora em hanho-maria (37°G) para incubação. A partir de um preparado adicional sem o inibidor retiram-se, sem a posterior incubação, um total de 6 amostras (de 100 ul cada uma) para determinação do teor inicial de angiotensina I do plasma utilisado.

As concentrações dos preparados de ensaio sao escolhidas de modo que cubram sensivelmente a gama de 10 a 90% de inibição de enzima (no mínimo 5 concentrações). No termo dos períodos de incubação retiram-se de cada preparado 3 amostras de 100 ul para vasos de Eppendorf previamente arrefe eidos e congelam-se com gelo seco a cerca de -25°C para a deter minação da angiotensina I (valor médio das 3 amostras individuais).

Angiotensina I - radioimunoensaio (RIA)

Seguem-se exactamente as indicações de utilisação do kit RIA (Renin-Maia^-Kit, Serono Diagnosties S. A., Coinsins Suissa)

A curva padrão compreende o intervalo de 0,2 até 25,0 ng de angiotensina I por ml. 0 teor base da angiotensina I do plasma é obtido a partir de todos os valores medidos. A actividade da renina no plasma (PRA) é expressa como ng Ang Ι/ml x hora. Os valores PRA na presença da substância de ensaio são referidos a um preparado sem inibidor (=100%) e são indicados como percentagem da actividade residual. A partir do gráfico de percentagem de actividade residual em relação à concentração (M) do preparado de ensaio (escala logarítmica) deter minamse por leitura os valores ΙΟ^θ.

Os compostos de fórmula geral I descritos na presente invenção mostram no ensaio in vitro acções de inibição para concentrações de cerca de 10^-6 até 10~¹⁰ mole/ litro. Individualmente determinaram-se os seguintes valores:

Quadro 1:

Exemplo Nr._ renina de plasma humano

4,2·10“⁷1,0.10^-6

Quadro 1 (continuação):

io_5OZ'i»L7

Exemplo Nr.	renina de	plasma humano
3	2	G.1O~⁶
4	4	5.1O⁷
5	5	5.1O~⁷
7	6	7.IO^-7
8	6	5.1O”⁷
9	2	7.10”⁷
13	2	4.10~⁶
15	2	8.10⁶
16	3	0.10⁶
18	9	0.10~⁶
19	8	O.lO⁶
22	7	3.10⁶
23	7	8.10⁶
29	4	4.10⁶
30	1	7.1O“⁶
31	3	3.1O~⁷
32	5	0.10⁷
33	5	o.io⁶
34	3	0.10⁶
35	2	8.10⁷
36	6	2.10⁷
39	2	1.10⁶
40	3	6.1O⁶
41	1	5.10⁶
42	9	5.1O⁷
43	5	5.1O⁷
44	2	4.10⁶
50	1	5.10⁶
51	1	8.10⁶
52	2	8.10⁶
54	9	0.10⁷

Os inibidores de renina causam em animais com carência de sal uma acção hipotensora. Gomo a reina humana é diferente da reni na das outras espécies, utilisam-se para o ensaio in vivo de inibidores de renina primatas como por exemplo o macacos Rhesus. A renina dos primatas e a renina humana são amplamente ho mólogas na sua sequência. Por injecção intravenosa de furosemi da estimula-se uma secreção endógena de renina. Em seguida administram-se os compostos de ensaio por infusão contínua e mede-se a sua acção sobre a pressão sanguínea e a frequência ear díaca. Os compostos da presente invenção neste caso são eficazes numa gana de doses cie cerca de 0,1 a 5 mg/kg i»v., e por aplicação intraduodenal por gastroescopia são eficazes numa gama de doses de cerca de 1 a 50 mg/kg. Os compostos descritos na presente invenção com a fórmula geral I podem pois ser utilisados como agentes antihipertensivos, bem como para o tratamento de insuficiência cardíaca.

A presente invenção refere-se também à utilisaçao dos compostos de fórmula I como medicamentos, e a composições farmacêuticas que contêm estes compostos. É preferida a utilisaçao em primatas, especialmente no homem.

ííS composições farmacêuticas contêm uma quantidade eficaz da substância de fórmula I, conjuntamente com uma substância veicular, organica ou inorgânica, farmaceuticamente aceitável.

A utilisaçao pode ser realisada por via intravenosa, intranasal, subcutânea, perorai ou intraduode nal. A dose da substancia activa depende da espécie do mamíferc do seu peso corporal, da idade e da via de aplicação.

As composições farmacêuticas dos com postos da presente invenção são preparadas pelos processos conhecidos de dissolução, mistura, granulação ou drageação.

Para as formas de aplicação oral os compostos activos são misturados com os aditivos correntes para o efeito, como por exemplo substancias veiculares, estabili sadores ou diluentes inertes, e são transformados por métodos correntes nas formas de aplicação apropriadas, como por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Gomo substancias veiculares inertes podem empregar-se por exemple goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de pe tássio, lactose, glucose, estearilfumarato de magnésio ou amidos, especialmente fécula de milho. Neste caso pode preparar-se a composição tanto na forma de granulado seco, como granulado em húmido. Oomo substâncias veiculares oleosas ou dissolventes interessam por exemplo óleos animais e vegetais, como por exemplo óleo de girassol e óleo de fígado de bacalhau.

Para aplicação subcutânea ou intrave nosa os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, são de preferência postos na forma de soluções, suspensões ou emulsões conjuntamente com as substancias corren temente utilisadas para o efeito, tais como auxiliares de dissolução, emulsionantes ou outros aditivos. Como dissolventes interessam por exemplo água, soro fisiológico ou álcoois, tais como por exemplo etanol, propanodiol ou glicerina, e além destes também soluções de açúcares, tais como soluções de glucose ou manite, ou também uma mistura dos diversos dissolventes men cionados.

Descrição das abreviaturas utilisadas

Ac	Acetilo
Boc	t.-Butoxicarbonilo
Buli	n-Butillítio
DC	Cromatografia em camada delgada
DCC	Diciclohexilcarbodiimida
DCI	Desorption Chemical Ionisation
DIP	Éter diisopropílico
DNP	2,4-Dinitrofenilo
DMF	Dimetilforfamida
DMSO	Sulfôxido de dimetilo
EE	Acetato de etilo
EI	Electron Impact
Etoc	Etoxicarbonilo
FAB	Fast atom bombardment
K	Hexano
HOBt	1-Hidroxibenzotriazol
Iva	Isovalerilo
MeOH	Metanol
MS	Espectro de massa

MTB	Éter metil-t-butílico
Eva	Eorvalina
Ele	Eorleucina
T.A.	Temperatura ambiente
Ρ·ί·	Ponto de fusão
θ^ρχχ	Ponto de ebulição a xx Torr
Thi	P-Thienilalanina
THE	Tetrahidrofurano
Z	Benziloxicarbonilo

As restantes abreviaturas utilisadas para os aminoácidos correspondem ao código de 3 letras cor rentemente utilisado no química dos peptídeos, tal como está descrito por exemplo em Europ. J. Biochem. 138, 9-37 (1984). Caso não seja expressamente indicado o contrário, trata-se sem pre de aminoácidos na configuração 1.

Os exemplos que se seguem servem para uma melhor elucidação da presente invenção, sem contudo limitarem esta ao mesmos.

Exemplo 1

Iva-Phe-Eva-/ciclohexilmetil,(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaf0 rolano-2-il) _ 139 mg de Iva-Phe-Eva-OH são dissolvidos em 5 ml de tetrahidro furano e a -20°C adicionam-se-lhes por meio de uma seringa pri meiro 44 ul de E-metilmorfolina e depois 52 ul de cloroformiato de isobutilo. Passados 5 minutos adiciona-se a -20°C 56 ul detrietilamina em 2 ml de tetrahidrofurano. 0 anidrido misto assim obtido é adicionado a -20°C a uma solução de 2-/~(l’-amino-2¹-ciclohexil)-etil/-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro lano (sal de ácido trifluoracético) em 5 ml de tetrahidrofurano, agita-se a -20°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente mais duas horas, elimina-se o tetrahidrofurano em vácuo e toma-se com 20 ml de acetato de etilo. Extrai-se duas vezes com 20 ml de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, duas vezes com 20 ml de hidrogenofosfato de potássio Ο,Οβ M. Em seguida seca-se com sulfato de sódio, 0 dissolvente é eliminado em vácuo e cromatografa-se através de sílica-gel com éter metil-t-butílico. Obtêm-se 105 mg do composto de título na forma de um pó amorfo incolor.

R_f(MIB) = 0,38 MS(PAB): 584 (M + 1)

a) 2-/7(1 ’ -amino-2' -ciclohexil )-et 11/-4,4,5» 5-tetrametil-1,3,

2-dioxaborolano (sal de ácido trifluoracético)_______

0,7 ml de hexametil-dissilazano são dissolvidos em 8 ml de tetrahidrofurano e misturados a -78°0 com 2,1 ml de butil-lítio em hexano 1,6 M. Agita-se 5 minutos à temperatura ambiente, arrefece-se novamente a -78°0 e adicionam-se 1,1 g de 2-^/“(l’-iodo-2’-ciclohexil)-etil/-4,4-5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano em 5 ml de tetrahidrofurano. Agita-se 22 horas à temperatura ambiente, seguidamente elimina-se o tetrahidrofurano em vácuo e o resíduo é tomado em 4 ml de éter dietílico. Em segui da adiciona-se gota a gota, lentamente, a 0°C 0,3 ml de ácido trifluoracético e mantém-se a agitação a esta temperatura por mais 10 minutos, precipitando assim um sedimento cristalino branco. Este é separado por filtração sob atmosfera de argon e é lavado com éter dietílico arrefecido a 0°C. Obtêm-se 650 mg do composto de título como cristais brancos.

p.f. 154-157°0 IS(DCI) ί 254 (M + 1)

b) 2-/* (l’-iodo-2’-ciclohexil )-etil7-4,4,5,5-tetramet il-1,3,2-dioxaborolano__\______

3,6 g de iodeto de sódio são dissolvidos em 50 ml de acetonitrilo e adieionam-se-lhes gota a gota à temperatura ambiente 4,3 g de 2-/7 (l’-cloro-2‘-ciclohexil)-etil7“4,4,5»5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolano dissolvidos em 20 ml de acetonitrilo. Pas sados cerca de 5 minutos começa a separar-se cloreto de sódio que precipita. Depois de 3 horas de agitação à temperatura ambiente a solução é filtrada, o acetonitrilo é eliminado em vácuo e cromatografa-se através de sílica-gel com éter metil-t-butílico/hexano 1:10. Obtêm-se 4,4 g do composto de título na forma de um óleo amarelo basso.

R_f (EE/H 1:8) = 0,59 MS (EI) : 364 (M)

c) 2-/7(1¹-cloro-2'-ciclohexil) -et11/-4»4,5,5-tetrametil-l,3, 2-dioxaborolano

6,8 g de diclorometano são dissolvidos em 80 ml de tetrahidrofurano e arrefece-se a -100°0. Seguidamente adicionam-se gota a gota lentamente 31,3 ml de butil-lítio 1,6M previamente ar-

refecidos a -78°G e lentamente, de modo que a temperatura no balão da reacção não suba acima de -95°G. Em seguida introduzem-se nc balão 11,2 g de 2-ciclohexilmetil-4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolano previamente arrefecido a -78°0, em 25 ml de éter dietílico. Seguidamente agita-se 20 horas à temperatura ambiente, a solução é depois incorporada em 300 ml de tampão de fosfato (pH = 7) por agitação e extrai-se três vezes utilizando de cada vez 200 ml de MTB, seca-se com sulfato de sódio, elimina-se o dissolvente em vácuo e cromatografa-se através de sílica-gel com acetato de etilo/hexano 1:8. Obtêm-se 5,3 g do composto de título na forma de um óleo incolor.

R_f (ΞΞ/Η 1:8) = 0,50 MS (EI) : 272 (M)

d) 2-ciclohexilmetil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano A 12,0 g de magnésio e 200 ml de éter dietílico adieionam-se lentamente gota a gota 62,9 ml de brometo de ciclohexilmetilo. Depois da dissolução do magnésio a solução do composto de Grignard é adicionada gota a gota a uma solução previamente arrefecida a -78°0 de 50,3 ml de borato de trimetilo em 100 ml de éter dietílico de modo que a temperatura não suba acima de -55°0 e em seguida agita-se duas ho ras à temeperatura ambiente. Depois adiciona-se, mediante arre fecimento por gelo, 113 ml de ácido sulfúrico a 40$ de modo que a temperatura interna não suba acima de 25°C. Adicionam-se depois 53,2 g de pinacol em 100 ml de éter dietílico e num eva porador rotativo elimina-se o éter dietílico bem como o metanol formado como produto secundário. Em seguida ajusta-se o pH ao valor 8 ccm hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se três vezes com 200 ml de éter metil-t-butílico, seca-se com sulfato de sódio, elimina-se o dissolvente em vácuo e destila-se em al to vácuo. Obtêm-se 49,7 g do composto de título na forma de um óleo incolor.

p.e._{Q Q5} = 57°O IS (EI) : 224 (I) composto do exemplo 2 é preparado analogamente ao exemplo 1.

Exemplo 2 . Iva-Phe-Nle-/ciclohexilmetil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa• borolano-2-il)_7-metilamida

MS (ΡΑΒ) : 598- (1 -l· 1)

R_f (MTB) =0,46 Exemplo 5 lva-Phe-His-/ciclohexilmetil- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxabo rolano-2-il)_7-metilamida

230 mg de Iva-phe-His(I)NP)-/ciclohexilmetil-(4,4,5,5“tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il)_J7-metilamida são dissolvidos em 5 ml de acetonitrilo e adicionados de 39 ml de tiofenol, agita -se 2 horas à temperatura ambiente, seguidamente o disssolvente é eliminado em vácuo e cromatografa-se em sílica-gel com acetona. Obtêm-se 65 mg do composto de título como uma resina incolor.

R_f (Acetona) =0,58 MS (PAB) : 622 (M * 1)

a) Iva-Phe-His(DEP )-/ciclohexilmetil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,

2-dioxaborolano-2-il)_J7-metilamiâa

Preparado analogamente ao exemplo 1.

composto do exemplo 4 é preparado analogamente ao exemplo 3·

Exemplo 4

Iva-Thi-His-/ciclohexilmetil,(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dxoxabo rolano-2-il )__/-metilamida

R_f (MTB) = 0,48 MS (ΡΑΒ) ί 628 (M + 1)

Exemplo 5

Iva-Phe-Uva-(ciclohexilmetil-dihidroxiboril)-metilamida 0,86 ml de uma solução 0,5 M de tricloreto de boro em diclorometano são arrefecidos a -78°0 e lentamente adicionam-se-lhes gota a gota 100 mg do composto de título do exemplo 1 em 0,86 ml de diclorartsfcano. Em seguida agita-se uma hora a 0°C, verte-se em 10 ml de soda cáustica 0,1 N e levam-se duas veses com 10 ml de acetato de etilo. Seguidamente a fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico a cerca de pH = 2, extrai-se três veses com 10 ml de acetato de etilo, seca-se com sulfato de só dio, o dissolvente é eliminado em vácuo e cromatografa-se em sílica-gel com acetona/água 10:1. Obtêm-se 20 mg do composto de título como uma espuma incolor.

Rf (Acetona/HgO 10:1) = MS (EAB, matriz de glicerina)

0,45 - 0,60 557 (M+56)

Exemplo 6

Iva-Phe-Nva-/~ciclohexilmetil,/^-(N-B) - (2,2 ’ -iminodietanolato )-boril7J7-metilamida mg do composto de título do exemplo 1 são postos em suspensão em 5 ml de acetato de etilo. Em seguida adicionam-se 12,2 ul de dietanolamina e agita-se à temperatura ambiente num banho de ultrassons durante 5 horas. 0 dissolvente é eliminado em vácuo e a fracção da mistura reactiva que se dissolve em diclorometano é cromatografada em sílica-gel com MTB/H 5:1. Obtêm-se 7 mg do composto de título como um pó amorfo.

R_f (MTB) =0,37

Em seguida a coluna é eluida com acetona/água e obtém-se 41 mg do composto de título do exemplo 5.

O composto do exemplo 7 é preparado analogamente ao exemplo 1.

Exemplo 7

Iva-rhe-Thi-/ciclohexilmetil,(4,4,5»5-tetrametil-l,3,2-dioxabo rolano-2-il )__7-metilamida

R_f (MTB) = 0,50 MS (EAB) : 638 (M-s-l)

Exemplo 8

Iva-Phe-Thi-(ciclohexilmetil,dihidroxiboril)-metilamida 165 mg do composto de título do exemplo 7 são dissolvidos em 5 ml de acetato de etilo e adicionam-se-lhes 25 ul de dietanolamina. Agita-se 5 horas à temperatura ambiente num banho de ultrassons, precipitando deste modo o éster de dietanolamina do composto de título. 0 dissolvente é eliminado em vácuo e cromatografa-se o resíduo em sílica-gel com acetona/água = « 10:1. Obtêm-se 62 mg do composto de título como uma espuma incolor.

R_f (Acetona/H₂0 10:1) = 0,45 - 0,55

MS (PAB, matriz de glicerina) : 611 (M+56) composto do exemplo 9 é preparado analogamente ao exemplo 8 a partir do composto de título do exemplo 4.

Exemplo 9

Iva-Thi-His-(ciclohexilmetil, dihidroxiboril)-metilamida R_f (Acetona/Ií₂0 10:1) = 0,10

MS (FAB, matriz de glicerina) : 601 (1+56)

Os compostos dos exemplos 10 e 11 sao preparados analogamente ao exemplo 1.

Exemplo 10

Iva-Phe-Nva-/”(1-naftilmetil),(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il )__7-metilamida

R_f (MTB) =0,45 MS (FAB) : 628 (M+l)

Exemplo 11

Iva-Phe-Rva-/ciclooetilmetil, (4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano-2-il )_J7-metilamida

R_f (MTB) =0,43 MS (FAB) : 612 (M+l) composto do exemplo 12 é preparado analogamente ao exemplo 8 a partir do composto de título do exemplo 11.

Exemplo 12

Iva-Phe-Nva-(ciclooctilmetil,dibidroxiboril)-metilamida R_f (Acetona/H₂0 10:1) = 0,55 - 0,65 MS (FAB, matriz de glicerina): 585 (M+56)

Os compostos dos exemplos 13 a 17 sãc preparados analogamente ao exemplo 1.

Exemplo 13

Iva-Phe-Nva-/ciclohexilmetil,(-)-pinanodioxiboril7-metilamida R_f (EE/H 1:1) = 0,19 MS (FAB) : 636 (M+l)

Exemplo 14

Iva-Phe-líva-/cicloundecilmetil ,(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano-2-il )_J7-metilamida

R_f (MTB) = 0,50 MS (FAB) : 550 (M+l)

Exemplo 15

Iva-Phe-Rva-/'(4-metilciclohexil)-metil,(4,4,5,5-tetrametil-l,

3,2-dioxaborolano-2-il )__/-metilamida

R_f (ΕΞ/Η 1:1) = 0,10 MS (FAB) : 598 (M+l)

Exemplo 16

Iva-Phe-Rva-/^-(cicloheptilmetil,(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il )_J7-metilamida

R_f (MTB) =0,35 MS (FAB) : 598 (M+l) rffi·'

Exemplo 17

Iva-Phe-(N-Me-Phe)-/ciclohexilmetil,(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)J7-metilamida

Rf. (DIP/MTB 1:1) = 0,20 MS (FAB) : 646 (M+l)

Os compostos dos exemplos 18 a 20 sao preparados analogamente ao exemplo 3·

Exemplo 18

Iva-Phe-Iiis-/ciclooctilmetil ,(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxabo rolaro-2-il7-metilamida

R_f (Acetona) = 0,10 MS (FAB: 650 (M+l)

Exemplo 19

Iva-Phe-His-/cicloheptilmetil,(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il )_J7-met ilamida

R_f (Acetona) =0,12 IS (FAB): 634 (M+l)

Exemplo 20

Bi s—(1-naftilmetil)-acetil-His-/3-metil,1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il )_J7-but ilamida

R_f (Acetona) =0,20 MS (FAB) : 673 (M+l)

Os compostos dos exemplos 21 a 34 são preparados a partir dos correspondentes 1,3,2-dioxaborolanos analogamente ao exemplo 8.

Exemplo 21

Iva-Phe-Nva-(ciclooctilmetil, dihidroxiboril)-metilamida R_f (Acetona/H₂0 10:1) = 0,54 MS (FAB, Glicerina): 586 (M+57)

Exemplo 22

Iva-Phe-Nva-(cicloheptilmetil,dihidroxiboril)-metilamida R_f (Acetona/H₂0 10:1) = 0,47 MS (FAB, Glicerina): 572 (M+57)

Exemplo 23

Iva-Phe-Nva-/ (4-metilciolohexil)-metil, dihidroxiboril7-metilamida

h.£ (Acetona/KgO 10:1) = 0,57

MS (FAB, Glicerina): 572 (M+57)

Exemplo 24

Iva-Phe-Kis-(cicloheptilmetil,dihidroxiboril)-metilamida

Rf (Acetona/H₂0 10:1) = 0,14

MS (PAB, Glicerina): 610 (M+57)

Exemplo 25

Iva-Phe-His-(ciclccctilmetil,dihidroxiboril)-metilamida Rf (Acetona/HgO 5:1) = 0,29 MS (PAB, Glicerina): 624 (M+57)

Exemplo 26

Iva-Phe-Rva-(eicloundecilmetil,dihidroxiboril)-metilamida Rf (Acetona/l-IgO 15:1) = 0,45 MS (PAB, Glicerina): 62S (M+57)

Exemplo 27 (3-t-butilsulfonil)-propionil-Mva-(eicloundecilmetil,dihidroxi boril)-metilamida R_f (Acetona/H₂0 10:1) = 0,57 MS (PAB, Glicerina): 573 (M+57)

Exemplo 28 (3-t-butilsulfonil)-propionil“Bva-(l-naftilmetil,dihiâroxiboril)-metilamida Rf (Acetona/R'₂0 10:1) = 0,29 MS (PAB, Glicerina): 547 (M+57)

Exemplo 29 (2-benzil, 3-t-butilsulfonil)-propionil-Val-(ciclohexilmetil, dihidroxiboril)-metilamida R_f (Acetona/H₂0 10:1) = 0,57 MS (PAB, Glicerina): 593 (M+57)

Exemplo 30 ,/3-t-butilsulf onil,2-(2-tienilmetil) JZ-propionil-Mva-(ciclohep tilmetil,dihidroxiboril)-metilamida Rf (Acetona/H₂0 10:1) = 0,55 MS (PAB, Glicerina; 613 (M+57)

Exemplo 31 ^/3-t-but ilsulf enil,2-(2-tienilmetil)_7-propionil-lva-(ciclohexilmetil,dihidroxiboril)-metilamida Rf (Acetona/HgO 10:1) = 0,44

MS (RAB, Glicerina): 599 (M+57)

Exemplo 52 /3-t-butilsulfonil,2-(2-tienilmetil) _7-propionil-Thi-(ciclohexilmetil,dihidroxiboril)-metilamida R_f (Acetona/H₂0 20:1) = 0,35 MS (RAB, Glicerina): 653 (M+57)

Exemplo 55 (2-benzil,3-t-butilsulfonil)-propionil-Rva-(ciclopentilmetil, dihidroxiboril)-metilamida R_f (Acetona/H₂0 10:1) - 0,41 MS (RAB, Glicerina): 579 (M+57)

Exemplo 34 /3-t-butilsulfonil,2-(2-tienilmetil)_7-propionil-Dhi-(cicloheptilmetil,d ihidroxiboril)-metilamida Rf (Acetona/H^O 10:1) = 0,60 MS (RAB, Glicerina): 667 (M+57)

Exemplo 55 /3-t-butilsulfonil,2-tienilmetil)_7-propionil-Rva-/ciclohexilme til,(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)_7-metilamida composto de título é perparado analogamente ao exemplo 1 a partir de /3-t-butil-sulfonil,2-(2-tie nilmetil)_7-propionil-Rva-0H e do composto de título do exemplo la.

R_f (MTB) =0,40 MS (RAB): 625 (M+l)

a) /3-t-butilsulfonil,2-(2-tienilmetil)_/-propionil-Iva-0H

490 mg de /3-t-butilsulfonil,2-(2-tienilmetil)_/-propionil-Rva-0Me são dissolvidos em 4 ml de metanol, adieionam-se-lhes 0,4 ml de água e 0,7 ml de soda cáustica 2R e agita-se 5 horas à temperatura ambiente. Acidifica-se até pH 2 com solução de hidrogenossulfato de sódio e extrai-se 3 vezes com 50 ml de acetato de etilo. Seguidamente seca-se com sulfato de sódio e elimina-se o dissolvente em vácuo. Obtêm-se 470 mg de um resina amarela bassa.

Rf (EE) = 0,24 MS (RAB): 390 (M+l)

b) /3-t-butilsulfonil,2-(2-tienilmetil)_J7-propionil-Rva-0Me

1,5 g de ácido /3-t-butilsulfonil,2-(2-tienilmetil)_7-propionico e 0,95 g de Iva-OMe x HCl são dis solvidos em 40 ml de diclorometano e a 10°C adicionam-se-lhes primeiro 3,8 ml de trietilamina e depois 3,5 ml de uma solução a 50% de anidrido do ácido propanofosfónico em diclorometano. Agita-se 20 horas à temperatura ambiente, o dissolvente é eliminado em vácuo, toma-se o resíduo em 100 ml de MTB e lava-se com solução de hidrogenossulfato de sódio e solução de hidrogenocarbonato de sódio, com 100 ml de cada vez. Seca-se com sulfato de sódio, elimina-se o dissolvente em vácuo e cromatografa-se com acetato de etilo/hexano 1:1. Obtêm-se 2 óleos diastereoméricos que são posteriormente separados e tratados. Diastereómero 1 R_f (ΒΞ/Η 1:1) = 0,30 0,95 g

Diastereómero 2 (ES/H 1:1) = 0,20 0,95 g

MS (DCI, igual para ambos diastereómeros): 404 (Ife-l)

c) Ácido /3-t-butilsulfonil,2-(2-tienilmetil)_<_J7-propiónico

4.4 g de /3-t-butilsulfonil,2-(2-tie nilmetil)_J7-propionato de metilo são postos em suspensão em 50 âil de ácido clorídrico 5 H e aquece-se ao refluxo 2 horas. Depois do arrefecimento extrai-se 3 vezes com 50 ml de acetato de etilo, seca-se com sulfato de sódio e o dissolvente é depois eliminado era vácuo. Obtêm-se 4,0 g do composto de título como um óleo amarelo basso.

R_f (MTB) = 0,15 - 0,25 MS (DCI) : 291 (M-ML)

d) /3-t-butilsulfonil,2-(2~tienilmetil)_7-propionato de metilo

8.4 g de /5-t-butiltio,2-(2-tienilmetil)_J7-propionato de metilo são dissolvidos em 100 ml de diclorometano e adicionam-se às porções mediante arrefecimento por gelo 10,6 de ácido m-cloroperbenzoico. Agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida lava-se primeiro oom 100 ml de solução de hidrogenocarbonato de sódio. Seca-se com sulfato de sódio e o dissolvente é eliminado em vácuo. Obtém-se 7,2 g do composto de título na forma de um óleo incolor.

R_f (MTB) -0,56 MS (DCI): 305 (M-hl) ^e) /T-t-butiltio,2-(2-iienilmetil)_7-propionato de metilo

6,1 ml de t-butilmercaprano são dissolvidos em 100 ml de metanol anidro e sob atmosfera de árgon adicionam-se-lhes 130 mg de hidreto de sódio. Seguidamente adiciona-se gota a gota 7,6 g de 2-(2-tienilmetil)-acrilato de metilo e agita-se 4 horas à temperatura ambiente. 0 dissolvente é eliminado em vácuo, toma-se o resíduo em 100 ml de MTB e lava-se com 100 ml de solução a 5$ de hidrogenossulfato de sódio. Seca-se com sulfato de sódio e elimina-se o dissolvente em vácuo. Obtêm-se 10,4 g do composto de título como um líquido amarelado que é utilizado na reacção seguinte sem purificação e caracterização.

R_f (DIP/H 1:5) = 0,31

f) 2-(2-tienilmetil)-acerilato de metilo

11.8 g de 2-tienilmetil-malonato de monometilo, 5,8 ml de dietilamina e 5,0 ml de solução aquosa a 36^5 de formaldeido são agitados à temperatura, ambiente 1 hora sob atmosfera de argon. A água é em seguida eliminada em vá cuo e o resíduo é cromatografado. Obtêm-se 7,6 g do composto de título na forma de um líquido incolor.

R_f (MTB/H 1:5) = 0,49

g) 2-tienilmetilmalonato de monometilo

20,1 g de 2-tienilmetilmalonato de dimetilo são dissolvidos em 300 ml de metanol e adicionam-se 5,0 g de potassa cáustica. Agita-se à temperatura ambiente 7 horas, elimina-se a água em vácuo e toma-se com 100 ml de solu ção a 5'/ de carbonato de sódio e 100 ml de acetato de etilo. Seguidamente a fase aquosa é acidificada até pH 2 e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo utilizando 100 ml de cada vez. Se ca-se com sulfato de sódio e elimina-se o dissolvente em vácuo. Obtêm-se 16,0 g do composto de titulo na forma de um óleo amarelado.

R_f (EE/MeOH 6:1) = 0,3 - 0,4

h) 2-tienilmetilmalonato de dimetilo

87.8 g de malonato de dimetilo e 41 »0 g de t-butilato de potássio são dissolvidos mediante arrefecimento por gelo em 1,1 litros de tetrahidrofurano anidro e mediante atmosfera de argon adicionam-se 44,1 g de cloreto de 2-tienilmetilo em 500 ml de tetrahidrofurano gota a gota. Agita-se 3 horas à temperatura ambiente, o cloreto de potássio é eliminado por filtração, o dissolvente é eliminado por meio de vácuo e o resíduo é cromatografado. Obtêm-se 33,8 g do composto de título (I) como um óleo incolor, além de 8,8 g de bis -(2-tienilmetil)-malonato de dimetilo (II).

R_f (I) (Tolueno/DIP 20:1) = 0,35

S_f (II) (tolueno/DIP 20:1) = 0,44

i) cloreto de 2-tienilmetilo

252 g de tiofeno são postos em suspensão em 128 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado e a 0°C fas-se borbulhar HCl gasoso durante 1 hora. Seguidamente, sem interrupção da corrente de HCl, adicionam-se gota a gota 255 ml de solução aquosa a 35$ de formaldeido e agita-se mais 15 minutos a 0°C. Depois da separação da fase orgânica a fase aquosa é extraida ainda duas vezes com 600 ml de diclorometano. Seguidamente lava-se duas vezes com 600 ml de solução aquosa saturada de carbonato de sódio, seca-se com sulfato de sódio, elimina-se o dissolvente em vácuo e destila-se. Obtêm-se 174 g do composto de título na forma de um líquido incolor, p.e.22 = 81-84°C.

Os compostos dos exemplos 36 a 54 são preparados analogamente ao exemplo 35·

Exemplo 36 (2-benzil, 3-t-butilsulfonil )-propionil-Hva-/ciclohexilmetil, (4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano-2-il )_/-metilamida R_f (MTB) = 0,38 MS (FAB) : 619 (M-í-1)

Exemplo 37 (3-t-butilsulfonil)-propionil-Rva-/cicloundecilmetil,(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il)_7-metilamida

R_f (ΕΞ) = 0,24 MS (FAB) : 599 (M-hL)

Exemplo 38 (3-t-butilsufonil )-propionil-Rva-/I-naftilmetil, (4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxaborolano-2-il) _J7-metilamida

R_f (EE) =0,23 MS (FAB) : 573 (M+l)

Exemplo 39 (2-benzil, 3-t-butilsulf onil )-propionil-Val-/ciclohexilmetil, (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-d ioxaborolano-2-il)_/-metilamida R_f (MTB) =0,25 MS(FAB) : 619 (M+l)

Exemplo 40 ₍/3-t-butilsulfonil,2-(2-tienilmetil)J7-propinnil-Thi-/êiclohep t ilmetil ,(4,4,5,5-t etrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il )_7-metils!. mida

R_f (EE/H 1:1) = 0,23 MS (FAB) : 693 (M+l)

Exemplo 41 /3-t-butilsul£onil,2-(2-tienilmetil )^-propionil-Nva-/ciclohep tilmetil,(4,4,5,5-tetrametí1-1,3,2-dioxaborolano-2-il)_7~metil amida

R_f (MTB) = 0,35 MS (FAB) : 639 (M+l)

Exemplo 42 /3-t-butilsulfonil,2-(l-naftilmetil)__7-propionil-Nva-/3-metil, 1-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano-2-il )_/-butilamida R_f (MTB) = 0,26 MS (FAB) : 629 (M-ML)

Exemplo 43 /3-t-butilsulfonil,2-(2-tienilmetil)__7-propionil-Thi-/ciclohexilmetil,(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il)_J7-metilamida

R_f (MTB) = 0,53 MS (FAB) : 679 (M-f-l)

Exemplo 44 (2-benzil,3-t-butilsulfonil)-propionil-Wa-/ciolopentilmetil, (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d ioxaborolano-2-il) J7-metilamida R_f (MTB) =0,36 MS (FAB) : 605 (M+l)

Exemplo 45 /3-t-butilsulfonil,2-(2-metil)-benzil/-propionil-Nva“/cxclohexilmetil, (4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano-2-il )_J7-metilc, mida

R_f (MTB) = 0,40 MS (FAB) i 633 (M+l)

Exemplo 46 /3-t-butilsulfonil, 2-(3-metil )-benzil/-propionil-Iíva-/ciclohexilmetil,(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il) JZ-metilamida

R_f (MTB) =0,40 MS (FAB) : 633 (M+l)

Exemplo 47 (2-benzil,3-t-butilsulfonil)-propionil-Nva-/benzil,(4,4,5,5-te trametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il )_JZ-metilamida

MS (FAB) í 613 (M+l)

R_f (MTB) = 0,30

Exemplo 48 (2-benzil-3-t-butilsulfonil )-propionil-Asn-/benzil, (4,4,5,5-te trametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)_7-metilamida

R_f (EE) = 0,05 MS (FAB) : 628 (M+l)

Exemplo 49 (2-benzil, 3-t-butilsulfonil )-propionil-Rva-/cieloheptil, (4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano-2-il) JZ-metilamida R_f (MTB) =0,30 MS (FAB) : 619 (M+l)

Exemplo 50 /3-t-butilsulfonil,2-(l-naftilmetil)_7-propionil-Nva-/êiclopen tilmetil ,(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano-2-il )_/-metilamida

R_f (MTB) = 0,40 MS (FAB) : 655 (M+l)

Exemplo 51 /3-t-butilsulfonil, 2- (1-naftilmetil )_J7-propionil-Nva-/3-e±il, 1“(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-d ioxaborolano-2-il )_/~pentilamida R_f (MTB) = 0,50 MS (FAB) : 657 (M+l)

Exemplo 52 (2-benzil,3-t-butilsulfonil)-propionil-Nva-/3-etil,1-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il)J7-pentilamida R_f (MTB) = 0,44 MS (FAB) : 607 (M+l)

Exemplo 53 (2-benzil,3-t-butilsulfonil)-propionil-Rva-/3-metil,1-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-âioxabcrolano-2-il)_J7-but ilamida R_f (MTB) = 0,35 MS (FAB) : 579 (M+l)

Exemplo 54 (3-t-butilsulf onil, 2- (2-tienilmetil )_J7-propionil-Asn™/cielohe xilmetil,(4,4,5)5-tetrametil-l,3, 2-dioxaborolano-2-il)_7-metil amida

Rf (EE/Aeetona 5:1) = 0,30

MS (FAB) : 640 (M+l)

Ί

Ε Ε I 7 I ΙΟ I C A C Ο Ε S

Processo para a preparação de um com posto de fórmula 1

R a¹-a²-hn-gh-b (D

Y-R¹ na qual

Ί

A representa um radical de fórmulas II, III, IV, V ou VI

R⁶ R⁵ 0 η t i M

R - H - CH - 0 (II)

R

I

GH - CH [ ΐ o

R·¹·

I!

G (III)

E⁶ E⁵

- GH CH i?

s

I

GH

I9

R^J (IV) tr l I

R - GH - GH R'

R i

CH - GH

I 7

R^f

GH 9

R^J

R' (CHJ

2'n lí

GH - C (GH₉)

R' c

(V) (VI) nas quais

R·^ representa a-^) hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de car bcno que está eventualmente insaturado 1 ou 2 vezes e que está eventualmente substituido por até 3 radicais iguais ou diferen tes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, carbamoilo, alcanoiloxi com 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono ha parte alcoxi, flúor, cloro bromo, iodo, amino, amidino que por sua vez pode estar eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais alquilo possuindo 1 a 8 átomos de carbono cada um, guanidino que por sua vez pode estar eventualmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 radicais alquilo possuindo cada 1 a 8 átomos de carbono, alqui lamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada radical alquilo, alcoxicarbonilamino com 1 a 5 átomos de carbono no grupo alcoxi, araleoxicarbonila mino com 7 a 15 átomos de carbono no grupo aralcoxi, e 9-fluor enilmetoxicarbonilamino; radicais monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos da série cicloalquilo com 3 a 18 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 3 a 18 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, ou arilo ccm 6 a 14 átomos de ce.rbono, estando a parte cicloalquilo eventualmente substituído por alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, e estando a parte arilo eventualmente substituída por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, anilino eventualmente substituido por até 2 átomos de halogéneo, e trifluormetilo; aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átcmos de carbono na parte alquilo, estando a parte arilo even tualmente substituída por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi carbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, carboxi, carboximetoxi, aminoalquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino-al quilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, dialquilamino-alquilo eom 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcoxiearbonilmetoxi com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, sulfamcilo, alcoxisulfonilo com 1 a 7 átomos de carbono, sulfoalquilo e guanidinoalquilo com 1 a 8 átomos de carbono em cada grupo alquilo; ou representa o radical de um grupo heteroaromático monocíclico, com 5 ou 6 membros, ou bicíclico com 9 ou 10 membros, parcial ou totalmente hidrogenado, possuindo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre e/ou 1 ou 2 átomos de oxigénio como membros do anel, e que está eventualmente monossubstituído, dissubstituido ou trissubstituído como o gru po arilo com 6 a 14 átomos de carbono definido em a^), ou a₂) representa um radical de fórmula VII

R¹’ - W (VII) em que R¹ é definido como R¹ em a-^) e W representa -CO-,

-0-C0-, -S0₂-, -SO-, -HÍÍ-S0₂-, -I-IE-CQ-, -CH(OH)- ou -E(IH)E², £ q

R' e R^ independentemente uns dos outros são definidos como

R¹ em a_n),

4 ^χ

R e R² independentemente um do outro repersentam hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, estando o radical arilo eventualmente insaturado 1 ou 2 vezes e estando eventual mente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono alquilamino ou dialquilamino possuindo 1 a 7 átomos de carbono em cada grupo alquilo; ou conjuntamente com o átomo de boro,

X e Y formam um sistema de anel com 5 a 18 membros de anel, monocíclico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente insaturado, monoalquilado, dialquilado, trialquilado ou tetraalquilado, possuindo cada grupo alquilo 1 a 12 átomos de carbo no, podendo o sistema de anel além do átomo de boro, de X, Y e do átomo de carbono conter ainda um átomo de oxigénio, um membro de fórmula -ER^ ou um membro de fórmula -CR^R^,

X e Y independentemente um do outro representam -0- ou -ER·¹^-, R^ representa hidrogénio on alquilo com 1 a S átomos de carbono ou conjuntamente com R^ forma um sistema de anel monocíclicc ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, possuindo

hidroxi, amino; flúor; aminoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

átomos de carbono que também pode estar insaturado 1 vez,

hidroxi ou arilo com 6 a 14 átomos de carbono, estando o radi-J cal arilo eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alco xi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de car bono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alco xi, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilami no com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, carboxi, carboximetoxi, aminoalquilo oom 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcoxicarbonilmetoxi com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxisulfonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, sulfoalquilo ou guanidino-alquilo possuindo cada grupo alquilo 1 a 8 átomos de carbonq ou representa o radical de um grupo heteroaromático monocíclico de 5 ou 6 membros, ou bicíclico de 9 ou 10 membros, eventualmen te hidrogenado parcial ou totalmente, o qual possui pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre e/ou 1 ou 2 átomos de oxigénio como membros do anel, o qual está eventualmente monossubstituido ou dissubstituido como o radical arilo com 6 a 14 átomos de carburo anteriormente defi nido, nem independentemente um do outro podem representar os números 0, 1, 2, 3 e 4,

R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, ou conjutamente com R^ formam um sistema de anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 5 a 12 membros do anel, o qual além de carbono pode conter ainda um átomo de enxofre, o qual pode eventualmente estar oxidado a sul fóxido ou sulfona,

A ou está ausente e então simultaneamente A^x não representa um radical de fórmula II, ou representa um radical de fórmula

VIII

R⁶ R⁵ 0

I I 0 (VIII)

- R - OH - O acoplada pela extremidade R com A¹ e pela extremidade 0 com o derivado do ácido aminoboronocarboxílico, e na qual R^J e R são definidos como anteriormente,

R^^J representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono que eventualmente está insaturado 1 ou 2 vezes e que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferen tes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono ou dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada grupo alquilo, e R^ independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroxiíhetilo, 2-hidroxietilo, (3-hidroxisulfonil,2-hidroxipropil)-amino, (2-hidroxisulfoniletil)-amino, (2-hidroxisulfonilpropil)-amino, (carboxi metil)-amino, bis(2-hidroxietil)-amino, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, exceptua dos os compostos Boe-Phe-Pro-/benzil,(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il)_/-metilamida, Boc-Phe-Gly-₍/Isobutil, (4,4, 5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il)JZ-metilamida, Boc-Phe-dly-^isobut 11-^(11-3)-(2,2 ‘-iminodietanolato )-boril/_7-metilamida, trifluoracetato de H-Pe-Qly-^isobutil, (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)_/-metilamida, e Boc-D-Phe-Pro-(/Tsopropil, (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)_/-metilamida, caracterizado pelo facto de se acoplar um fragmento com um grupo carboxil o carboxi terminal ou um seu derivado reactivo, com um fragmento correspondente com o grupo amino livre, se dissociar um ou mais grupos de bloqueio temporariamente utilizados para proteger eventualmente outros grupos funcionais, e evtnualmente se transformarem os compostos assim obtidos nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.

Claims

ção 1 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I na qual é definido como na reivindicação 1,

E representa de preferência hidrogénio ou alquilo com 1 a 10 átomos de carbono; ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentil-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo; ciclohexil -alquilo com 1 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo; fenil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo e eventualmente substituido; 2-piri cl il-al quilo com 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo; 3-piridil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo; 4-piridil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo; alquilo com 1 a 10 átomos de carbono; H0-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono; alcoxi-al quilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alcoxi e 1 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo; alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alcoxi e 1 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo; alquil-sulfonilo com 1 a 8 átomos de carbono; alquilsulfinilo com 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialcanoilo com 1 a 10 átomos de carbono; alcanoiloxi-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono no grupo alcanoilo e 1 a 10 átomos de carbono no grupo alquilo; alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono; amino-aleanoilo eventualmente bloqueado cora 1 a 11 átomos de carbono nc grupo alcanoilo; dialquilamino-alcanoilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada grupo alquilo e 2 a 11 átomos de carbono no grupo alcanoilo; cicloalquilcarbonilo com 3 a 9 átomos de carbono no grupo cicloalquilo; aril-alcanoilo com 6 a 10 átomos de carbono no grupo arilo e 2 a 11 átomos de carbono no grupo alcanoilo; 2-piridil-aleanoilo com 1 a 8 átomos de carbono no grupo alcaniolo; 3-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono no grupo alcanoilo; 4-piridil-alçanoilo com 1 a 8 átomos de carbono no grupo alcanoilo; benzoilo eventualmente substituido por halogênio, por alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 7 átomos cie carbono ou alcoxicarbonilo com ' a 7 átomos de carbono na parte alquilo; pirrolil-2-carbonilo; piridil-3-carbonilo; benzenossulfonilo; alcoxicarBonilo com

1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi; alcoxicarbonilo com

1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi, substituídos; aril-alcoxicarbonilo com 6 a 14 átomos de carbono no grupo arilo e 1 a 6 átomos de carbono no grupo alcoxi; ou R conjuntamente Ί 9 com PT forma um sistema de anel monocíclico ou bicíclico com 5 a 12 membros de anel, saturado ou parcialmente insaturado, o qual além de carbono pode conter ainda um átomo de enxofre, o qual pode estar eventualmente oxidado na forma de sulfóxido ou de sulfona,

R^ representa alquilo com 3 a 12 átomos de carbono; radicais monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos do grupo cicloalquilo, cicloalquilmetilo e cicloalquilmetilo nos quais a parte cicloalquilo contém 3 a 18 átomos de carbono, estando ainda a parte cicloalquilo eventualmente substituída por alquilo com.l a 6 átomos de carbono; ditiolanilo; arilmetilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo; ditiolanilmetilo; ditiolaniletilo; ditianilo; ditianilmetilo ou ditianiletilo,

R^ e independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, ou conjutamente com un átomo de boro, com X e Y formam um sistema de anel monocíclico. bicíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 5 a 13 membros de anel, eventualmente mono, di, tri ou tetraalquilado com grupos alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, podendo o sistema de anel, além do átomo de boro, de X e Y e do átomo de carbono, conter ainda um membro -0-, um membro -RR^- ou um membro -CR^^R^-,

Ί X

X e Y wdependentemente um do outro representam -0- ou -KR -,

R e R independentemente um do outro representam hidrogénio; alquilo com 1 a 10 átomos de carbono que está eventualmente insaturado uma ou 2 vezes e que está eventualmente substituído por até 3 radicais iguais ou diferentes da série hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi com 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono no grupo alcoxi, cloro, bromo, amino, amidino, guanidino, alcoxicarbcnilamino com 1 a 5 átomos de carbono na parte alcoxi, aralcoxicarbonilamino com 7 a 15 átomos de carbono na parte arilo e 9-fluorenilmetoxicarbonilamino; cicloalquil-alquilo com 3 a 12 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 3 alquilo, aril-alquilo monocíclico ou átomos de carbono na parte arilo e parte alquilo, o qual está eventual2 radicais iguais ou diferentes da iodo, hidroxi com 1 a 7 átomos de átomos de carbono, alcoxicarbonilo átomos de carbono na parte bicíclico possuindo 6 a 14 1 a 5 átomos de carbono na mente substituído por 1 ou série fluor, cloro, bromo, carbono, alquilo com 1 a 7 com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino e trifluormetilo; ou representa alquilo eom 1 a 3 átomos de carbono substituído pelo radical de um grupo heteroaromático monocíclico com 5 ou 6 membros, ou bicíclico com 9 ou 10 membros, eventualmente parcial ou totalmente hidrogenado, tendo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre e/ou 1 ou 2 átomos de oxigénio como membros do anel, o qual está eventualmente mono ou disubstituido por arilo com 6 a 14 átomos de carbono como foi descrito na reivindicação 1,

R representa hidrogénio, metilo ou etilo, conjutamente com 5 lí representa pirrolidino ou piperidino que podem ainda, cada um, estar condensados a um anel ciclopentilo, ciclohexilo ou fenilo 7 A

R' e E° independentemente um do outro representam hidrogénio, hidroxi, arino, fluor, hidroximetilo ou aminometilo,

R^·⁰ e fX independentemente um do outro representam hidrogénio, hidroxi, fenilo, 2- ou 3-tienilo, 2- 3- ou 4-piridilo, 1-, 2ou 4-imidazolilo, 1- ou 2-naftilo; 2- ou 3-benzo_j/~^_7^^^en^l°> m e n independentemente um do outro podem representar os numeros 0, 1, 2, 3 e 4,

R é definido como na reivindicação 1, representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono,

R e são definidos como na reivindicação 1,

O 1 f ou está ausente e simultaneamente A“ não representa um radical de fórmula II, ou representa um radical de fórmula VIII na qual E g

R'' e R são definidos como anteriormente descrito, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Processo de acordo com uma ou ambas as reivindicações 1 ou 2 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I na qual

A¹ é definido como na reivindicação 1,

R¹ representa alquilsulfonilo eom 1 a 8 átomos de carbono; alquilsulf inilo com 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialcanoilo com 1 a 10 átomos de carbono; alcanoiloxi-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoílo e 1 a 10 átomos de carbono na par te alquilo; alcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono; aminoalcanoilo com 1 a 11 átomos de carbono; dialquilamino-alcanoilo com la? átomos de carbono em cada grupo alquilo e 2 a 11 átomos de carbono no grupo alcanoilo; cicloalquilcarbonilo com 3 a 9 átomos de carbono na parte cicloalquilo; aril-alcanoilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 2 a 11 átomos de carbono na parte alcanoilo; 2-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de car bono na parte alcanoilo; 3-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo; 4-piridil-alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alcanoilo; benzoilo eventualmente substituído por halogênio, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono ou por alcoxicarbonilo com la? átomos de carbono na parte alcoxi; pirrolil-2-carbonilo; piridil-3-carbonilo; benzenos-sulfonilo; alcoxicarbonilo com 1 a 1G átomos de carbono na parte alcoxi; alcoxicarbonilo substituído possuindo 1 a 10 átomos de carbono na parte alcoxi; aril-alcoxicarbonilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi,

R representa alquilo com 3 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo com 3 a 18 átomos de carbono, monocíclico, biciclico ou triciclico, ou cicloalquilmetilo com 3 a 18 átomos de carbono na parte cicloalquilo, estando ainda a parte cicloalquilo eventual mente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; aril metilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo; ditioanilo; ditiolanilmetilo; ditianilo e ditianilmetilo;

P/ e PJ ou representam hidrogénio, ou conjuntamente com o átomo de boro, com os grupos X e γ formam um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 5 a 18 átomos de anel, mono, di, tri- on tetraalquilado com grupos alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, podendo o sistema de anel além do átomo de boro, de Σ, ϊ e do representam hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, 3-guanidinopropilo, carbamoilme tilo, 2-carbamoiletilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, mercaptometilo, 2-(metiltio)-etilo, (1-mercapto, 1-metil)-etilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, amino, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-arainobutilo, Η,Ν-dimetilamino, ciclohexilmetilo, imidazol-4-il-metilo, benzilo, 2-metilbenzilo, 3-metilbenzilo, indol-3-il-metilo, 4-hidroxibenzilo, 4-metoxibenzilo, 3₅4-dihidroxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, (benzodioxolano-5-il)-metilo, 2-tienilo, 2-tienilmetilo, 2-(2-tienil)-etilo, 3-tienilo, 3-tienilmetilo, 2-(3-tienil)-etilo, 4-cloro benzilo, 2-(raetilsulfinil)-etilo, 2-metilsulfonil-etilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetílo, 4-piridilmetilo, ciclohexilo, (l-metil-imiâazol-4-il)~metilo, (3“metil-imidazol-4-il)metilo, fenilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2-fenil-metilo, 2-txazolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 3-pirazolilmetilo, 4-pirimidinilmetilo, indol-2-il-metilo, 2-benzo/~b_7tienxlmetilo, 3-benzo^^-b_/tienilmetilo, 2-furilmetilo,

6 ' 5

R representa hidrogénio ou metilo, ou eonjuntamente com Tr e com o grupo -N-CH que transporta aquele radical forma um resíduo de tetrahidroisoquinolino ou azabiciclooctano, um dos radicais R ou R representa hidrogénio e o outro radical em cada caso representa hidroxi, amino, fluor, hidroximeti lo ou aminometilo, θ independentemente um do outro representam hidrogénio hidroxi, fenilo, 2-tienilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 1- ou 2-imidazolilo, i-naftilo, 2- ou 3-benzo/~b_7tienilo, nem índeper-d ent emente um do outro representam os números 0, 1, ou 2

12 r 1

E representa hidrogénio ou metilo, ou conjuntamente com R¹forma um sistema de anel com 5 a 12 membros, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, o qual além de carbono pode conter ainda um átomo de enxofre, o qual pode estar eventualmente oxidado à forma sulfóxido ou sulfona

Τ *7 , ,

R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbo. no,

P¹^ e R¹^ são definidos como na reivindicação 1, ou está ausente e simultaneamente A não representa um radi cal de fórmula II, ou representa um radical de fórmula VIII em que p/ e R são definidos como na reivindicação 1, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

- 4& Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que representa um radical de fórmula II, III ou IV, em que R¹ representa alquilsulfonilo com lab átomos de carbono, alquilsuiíiniio com í a 6 átomos de carbono; amino-alcanoilo com lab átomos de carbono; alcoxicarbonilo com lab átomos de carbono na parte alcoxi; aril-aicoxicarbonilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 1 a b átomos de carbono na par te alcoxi,

R‘ representa cicloaiquiio com 5 a 8 átomos de carbono; ciclo quilmetiic com 5 a 11 átomos de carbono; (alquil-ciclohexil)metilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo; alquilo com 3 ou 4 átomos de carbono que está substituído por alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; arilmetilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo, ou ditiolano-2-il-metilo,

R² e P⁴ representam hidrogénio, ou conjuntamente com o átomo de boro, X e Y formam um radical 1,2,3-dioxaborolano que está eventualmente substituído por 1 a 4 grupos metilo, ou um radical /^4,5—diisopropil/-!,5,2-dioxaborolano, um radical //(R-B)-(2,2^,-imino-dietanclato)-borilo)_J7, um radical pinanodioxiborilo c.u um radical 1,3,2-dioxaborinano cujo átomo de carbono na posição 5 está substituído por R^⁴ e R^^,

X e Y representam -0-,

R-⁷ representa hidrogénio, n-propilo, isopropilo, n-butilo, is©butilo, s-butilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo₅ benz-ir ' lo, 2-metilbenzilo, 3-metilbensilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilme tilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, imidazol-4-il-metilo ou 2-tiazolilmetilo,

E/ representa hidrogénio ou metilo, ρΐθ _e j/í independentemente um do outro representam 1-naftilo ou 2-tienilo, n e m representam 1,

R representa hidrogénio,

P?4 e independentemente um do outro representam hidrogénio alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidroximetilo, 2-hidroxie tilo, (3-hidroxisulfonilo, 2-hidroxipropil)-amino, (2-hidroxisulfoniloetil)-amino, (2-hidroxisulfonilpropil)-amino, (carboxirnetil)-amino ou bis(2-hidroxietil)-amino, e

A representa um radical de fórmula VIII na qual ír e R são definidos como na reivindicação 3, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

- 5§ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizada pelo facto de se incorpo= rar como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em combinação com uma substância veicular, e se dar à mistura uma forma apropriada para administração farmaceu tica.