PT87074B - Processo para a preparacao de novas quinazolinas com efeitos anti-tumorais e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Memória descritiva referente à í patente de invenção de IMPERIAL I CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britâ- I nica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3JF, Inglaterra e de NATIONAL i i RESEARCH DEVELOPMENT CORPORATION, britânica, industriale co mercial, com sede em 101 Newington Causeway, London SEI ÓBU, Inglaterra,(inventor» Leslie Ri chard Hughes, residente em Inglaterra) , para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS QUINAZOLINAS COM EFEITOS ANTI-TUMORAIS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM.

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção diz respeito a novos agen tes antitumorais e mais particularmente diz respeito a deriva dos de quinazolina que possuem actividade antitumoral.

Um grupo de agentes antitumorais compreende os antimetabolitos que são antagonistas do ácido fálico, tais co mo aminopterina e metotrexato. Um composto mais recente deste tipo que se mostrou promissor de modo considerável nos ensaios clínicos é conhecido como CB3717 e é descrito e reivindicado na Especificação de Patente Britânica NS 2065653B. Apesar de

N

promissor, contudo, o CB3717 mostrou sintomas de toxicidade nos seres humanos, particularmente em relação ao fígado e ao rim.

Acredita-se que compostos deste tipo possuem actividade como agentes antitumorais por inibição da enzima sintetase de timidilato. A sua actividade antitumorai pode ser ensaiada in vitro determinando o seu efeito inibidor nessa en zima e em culturas de células pelo seu efeito inibidor na linha de células L1210.

Verificamos agora que certos derivados de qui nazolina são consideràvelmente mais activos que o CB3717 e além disso são mais solúveis em água que aquele composto, o que pode ser clinicamente importante pelo aumento da facilida de de clearance através do rim diminuindo deste modo quaisquer sintomas de toxicidade.

objecto da presente invenção é um processo para a preparação de um quinazolina da fórmula

em que R^ é alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi ou alquiltio podendo ter cada um destes grupos um máximo de 6 átomos de carbono;

ou R^x é arilo, ariloxi, ariltio ou arilalquilo podendo ter ca da um destes grupos um máximo de 10 átomos de carbono;

ou T¹ é halogéneo, hidroxilo ou mercapto;

ou R é alquilo com um máximo de 3 átomos de carbono contendo um ou vários substituintes escolhidos de entre o grupo consti tuido por halogéneo, hidroxilo, amino, alcanoiloxi, alcoxi, k *

alquiltio, alquilamino, dialquilamino e alcanoilamino podendo ter cada um destes grupos um máximo de 6 átomos de carbono, e ariltio, aroiloxi e aroilamino, podendo ter cada um destes grupos um máximo de 10 átomos de carbono;

ou r! é alcoxi com um máximo de 3 átomos de carbono contendo um ou vários substituintes escolhidos de entre o grupo consti tuido por hidroxilo e alcoxi com um máximo de 6 átomos de car bono $

R é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, halogenoalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcanoilalquilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo ou alcanoilo, podendo ter cada um destes grupos um má ximo de 6 átomos de carbono, ou aroilalqullo com um máximo de 10 átomos de carbono;

Ar é fenileno, naftileno ou heterocicleno, podendo cada um destes grupos não conter qualquer substituinte ou podendo con ter um ou mais substituintes escolhidos de entre o grupo halo géneo, fenilo, cianQ, nitro, hidroxilo, amino e carbamoilo e alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, alcanoilamino, alquiltio e alcoxicarbonilo, podendo ter cada um destes grupos um máximo de 6 átomos de carbono;

tal que é um ácido aminado;

R e hidrogénio ou alquilo crom um máximo de 4 átomos de carbono ;

κ e hidrogénio ou alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono ;

7 3 e cada um dos radicais R , R^ze R é hidrogénio, hidroxilo, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino ou dialquilamino; podendo ter cada um destes grupos um máximo de 4 átomos de car bono i ou é fenilo, halogéneo, nitro, ciano ou amino; ou 4 alquilo, alcoxi, ou alquiltio, podendo ter cada um destes grupos um má ximo de 4 átomos de carbono contendo um ou vários substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por halogéneo, hi droxilo, amino, alcoxi, alquilamino e dialquilamino, podendo ter cada um destes substituintes um máximo de 4 átomos de car

- 3 bono; 4567 com a condição de que pelo menos um dos grupos R , R , R , R 8 e R 4 diferente de hidrogénioj ou dum seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.

Deverá ser notado que uma quinazolina da presente invenção pode possuir um ou mais átomos de carbonos assimétricos e pode por conseguinte existir nas formas racémica e òpticamente activa. Entenda-se que esta invenção abrange uma forma racémica da quinazolina e qualquer forma sua ôptica mente activa que possua actividade antitumoral, sendo um assunto de conhecimento geral comum o modo como um composto racémico pode ser separado nas suas formas òpticamente activas.

3

São significados adequados para R , R , R ,

5 6 7 8 M

R , R , R , R ou R , quando estes são alquilo, ou para um alquilo substituinte em Ar, por exemplo, metilo, etilo, propilo isopropilo ou t-butilo.

Um significado adequado para R^ quando este é cicloalquilo é, por exemplo, ciclopropilo, ciclopentilo ou ci clohexilo.

2

São significados adequados para R ou R quan do estes são alquenilo, por exemplo, 2-propenilo, 2-butenilo,

3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-hexenilo, 5-hexenilo ou 2,3-dimetil-2-butenilo.

2 São significados adequados para R ou R quan do estes são alcinilo, por exemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3^-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo ou 5-hexinilo,

167

São significados adequados para R , R , R' ou 8

R quando estes são alcoxi ou alquiltio, ou para um alcoxi ou alquiltio substituinte em Ar, por exemplo, metoxi, etoxi, iso propoxi, t-butoxi, metiltio ou isopropiltio.

<W_CUm significado adequado para R quando este é arilo ou arilalqullo 4, por exemplo, fenilo, tolilo, benzilo, A-metilbenzilo ou fenetilo.

Um significado adequado para R¹ quando este é ariloxi ou ariltio 4* por exemplo, fenoxi toliloxi, feniltio ou toliltio.

São significados adequados para R , R , R' ou

R quando estes são halogénio, por exemplo, fluor, cloro, bro mo ou iodo.

Um significado adequado para R^ quando este é alquilo substituído 4, por exemplo, fluorometilo difluorometi lo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, clorometilo, diclorometilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi propilo, aminometilo, 3-aminopropilo, metoximetilo, isopropoximetilo, 3~metoxipropilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, metiltiometilo, 3-metiltiopropilo, propiltiometilo, metilaminometilo, propilaminometilo, metilaminopropilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, etilmetilaminometilo, 3-dimetilatni nopropilo, acetamidometilo, 3-acetamidopropilo, propionamidometilo, feniltiometilo, toliltiometilo, benzoiloximetilo ou benzamidometilo.

Um significado adequado para R^ quando este é um alcoxi substituído 4, por exemplo, 2-hidroxi etoxi, 4-hidro xibutoxi, 3-hidroxi-2-metilpropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi ou 2-etoxietoxi·

Um significado adequado para R quando este é hidro xialquilo, alcoxialquilo, mercaptoalquilo ou alquiltioal quilo e, por exemplo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3”metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 2-mercaptoetilo, 3“mercaptopropilo, 2-metiltioetilo, 3-metiltiopropilo ou 2-etiltioetilo.

r)

Um significado adequado para íc quando este é

halogenoalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalqui lo ou dialquilaminoalquilo é, por exemplo, 2-fluoroetilo,2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 3~fluoropropilo, 3-cloropropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 2-aminoetilo,3-aminopropilo, 3-amino-2-metilpropilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-etilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo,3-metilaminopropilo ou 3-dimetilaminopropilo.

Um significado adequado para R quando este é alcanoilalquilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo ou alcanoilo é, por exemplo, acetonilo, 2-acetiletilo, propionilmetilo, 2-propioniletilo, 3-acetilpropilo, U-acetilbutilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, carbamoilmetil, acetilo, propionilo ou butirilo.

_f

Um significado adequado para R quando este e aroilalquilo é, por exemplo, fenacilo ou 2-benzoiletilo.

Um significado adequado para Ar quando este é heterocicleno é, por exemplo, um di-radical heterocicleno aro mático (isto é, totalmente insaturado) pentagonal ou hexagonal que contém um máximo de 2-heteroátomos seleccionados do grupo constituído por oxigénio, azoto e enxofre, por exemplo, tienileno, piridileno, pirimidinileno, tiazolileno ou oxazoli leno.

Um substituinte halogénio, halogenoalquilo, alcanoilamino ou alcoxicarbonilo em Ar adequado é, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, acetamido, propionamodo, isopropionamido, me toxicarbonilo, etoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo.

Q Q

Um significado adequado para R^J é tal que R -NHg é um aminoácido de ocorrência natural tal como ácido L-aspártico, ácido L-glutâmico, L-alanina, L-fenilalanina, L-serina, glicina, L-ornitina, L-valina, L-leucina ou L-isoleu Λ Q * cina. Em alternativa R^J pode ser tal que R -NH^ é o ácido L-2- • -aminobutírico ou um ácido poli-L-glutâmico da fórmula

W^·

NH-CH-COOH I

CH₂-CH₂-CO

OH em que m £ um número inteiro de 1 a 10

3

Em alternativa R pode ser tal que R -NHg seja L-norvalina, L-aloisoleucina, L-2-fenilglicina ou L-t-leuoina.

Para anular dúvidas fica assente que:

A L-ornitina 4 o ácido L-2,5-diaminopentanoico;

a L-norvalina 4 o ácido L-2-aminopentanoico} a L-2-f enilglicina 4 o ácido (2S) -íK-aminof enilacético; e a L-t-leucina & o ácido L-2-amino-3,3-dimetilbutfrico.

As estruturas de outros ácidos aminados são bem conhecidas dos especialistas na matéria mas com o objecti vo de referência o leitor poderá consultar Pure and Applied Chemistrv» 1974, 4o, 317 e European Jouraal of Biochemistry, 1984, 1J8, 9.

7 θ

Um significado adequado para R , R' ou R quando estes são alquilamino ou dialquilamino e, por exemplo, metilamino, isopropilamino, dimetilamino, etilmetilamino ou dietilamino.

ó 7 8

Um significado adequado para R , R^z ou R quando estes são alquilo substituido, um alcoxi substituído ou um alquiltio substituido 4, por exemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 3“fluoropropilo, clorometilo, diclorometilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, aminometilo, 3-aminopropilo, metoximetilo, isopropoximetilo, 3-®etoxipropilo, metilaminometilo, propilaminometilo, metilaminopropilo, dimetilaminometilo, dietilami nometilo, etilmetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilo, 1-fluo

ro-l-metiletilo, 1-cloro-l-metiletilo, 1-hidroxi-l-metiletilo,

1- metoxi-l-metiletilo, 1-amino-l-metiletilo, 1-metilamino-l-metiletilo, 1-dimetilamino-l-metiletilo, 2-fluoroetoxi, 2-hi droxietoxi, 2-aminoetoxi, 2-metoxietoxi, 2-metilaminoetoxi,

2- dimetilaminoetoxi, 2-fluoroetiltio, 2-hidroxietiltio, 2-ami noetiltio, 2-metoxietiltio, 2-metilaminoetiltio ou 2-dimetilaminoetiltio.

Um sal de uma quinazolina da presente invenção adequado farmaceuticamente aceitável é, por exemplo, um sal de adição de ácido, com por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, triflu oroacético ou maleico; ou um sal de um metal alcalino, por exemplo sódio, de um metal alcalino terroso, por exemplo cálcio, ou de amónio, por exemplo um sal de tetra-(2-hidroxi etil) -amónio.

Um éster de uma quinazolina da presente inven ção adequado farmaceuticamente aceitável é, por exemplo, um éster com um álcool alifátjco de mais de 6 átomos de carbono, por exemplo um éster metílico, etílico ou jt-butílico. j !

I

Deverá entender-se que quando R^J contém dois resíduos de ácido carboxílico, isto é, quando é derivado de, por exemplo, ácido aspártico ou ácido glutâmico, um sal ou és ter pode ser um mono-ácido-mono-sal ou éster ou pode ser um di-sal ou éster.

Uma quinazolina particular da invenção tem a fórmula atrás citada em que R^ é alquilo (especialmente meti- !

I lo, etilo e isopropilo), cicloalquilo (especialmente ciclopro pilo), alcenilo (especialmente 2-propenilo), alquinilo (especialmente 2-propinilo ) , alcoxi (especialmente metoxi e etoxi) ou alquiltio (especialmente metiltio) qualquer deles com um máximo de 6 átomos de carbono; ou R^x é arilo (especialmente fenilo e tolilo), ariloxi (especialmente fenoxi) ou arilalqui lo (especialmente benzilo e fenetilo) qualquer deles com um

máximo de 10 átomos de carbono; ou R^ é um halogéneo (especialmente cloro e bromo), hidroxilo ou mercapto; ou R^ é alqui- i i lo com um máximo de 3 átomos de carbono que é portador de um ou mais (especialmente um dois e três) substituintes seleccio nados de halogéneo, hidroxilo, amino, alcoxi, alcanoiloxi, al quiltio, alquilamino, dialquilamino e alcanoilamino qualquer deles com um máximo de 6 átomos de carbono (especialmente flu orometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, clorometilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, meto ximetilo, acetoximetilo, metiltiometilo, nietilamino metilo, di ί metilaminometilo e ac etamidometilo); ou R^x é alcoxi com um tná ximo de 3 átomos de carbono e é portador de um ou mais (especialmente um e dois) substituintes seleccionados de hidroxilo [ e alcoxi com um máximo de 6 átomos de carbono (especialmente ' 2-hidroxietoxi , 2-meto xi etoxi e 2-etoxietoxi); em que R é hi drogénio, alquilo (especialmente metilo, etilo e propilo), al cenilo (espeoialmente 2-propenilo e 2-butenilo), alcinilo (es pecialmente 2-propinilo e 2-butinilo), hidroxialquilo (especialmente 2-hidroxletilo e 3’hidroxipropilo), alcoxialquilo (especialmente 2-metoxietilo e 3-metoxipropilo), mercaptoalquilo (especialmente 2-mercaptoetilo), alquiltioalquilo (espe ciaimente 2-metiltioetilo), halogenoalquilo (especialmente 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo e 3-fluoropropilo), cianoalqullo (especialmente cianometilo e 2-cianoetilo), aminoalquilo (especialmente 2-aminoetilo), alquilaminoalquilo (especialmente 2~metilaminoetilo), dialquilaminoalquilo (espe cialmente 2-dimetilaminoetilo), alcanoilalquilo (especialmente acetonilo), carboxialquilo (especialmente carboximetilo), carbamoilalquilo (espeoialmente carbamoilmetilo) ou alcanoilo i (especialmente acetilo) qualquer deles com um máximo de 6 áto mos de oarbono; em que Ar é fenileno (especialmente 1,4-fenileno) ou heterocicleno (especialmente tienileno, piridileno, pirimidinileno, tiazolileno e oxazolileno) que não é substituído ou que comporta um ou mais (especialmente um e dois) i substituintes seleccionados de halogeno (especialmente flúor, cloro e bromo), fenilo, ciano, nitro, hidroxilo, amina e carbamoilo e alquilo (especialmente metilo e etilo), alcoxi (es9

pecialmente metoxi e etoxi), halogenoalquilo (especialmente fluorometilo, difluorometilo e trifluorometilo) e alcanoilami no (especialmente acetamido) cada um com um máximo de 6 átomos de carbono;

O Q em que R^J é tal que R -NHg e um ácido aminado (especialmente ácido L-glutâmico, ácido L-aspártico, L-alanina, L-fenilalani na, L-serina, glicina, L-ornitina, L-valina, L-leucina, L-iso leucina, ácido L-2-aminobutírico, L-norvalina, L-aloisoleucina, L-2-fenilglicina e L-jt-leucina);

em que R e hidrogénio ou alquilo (especialmente metilo e eti lo) com um máximo de 4 átomos de carbono;

em que R e hidrogénio ou alquilo (especialmente metilo e eti lo) com um máximo de 4 átomos de carbono; e

7 8 em que cada um dos grupos R , R' e R é hidrogénio, hidroxilo, alquilo (especialmente metilo e etilo), alcoxi (especialmente metoxi e etoxi), alquiltio (especialmente metiltio), alquilam! no (especialmente metilamino ou dialquilamino (especialmen te dimetilamino) cada um deles com um máximo de 4 átomos de carbono;

ou é fenilo, halogénio (especialmente fluor, cloro e bromo), nitro, ciano ou amino; ou é alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono que comporta um ou mais (especialmente um, dois ou trts) substituintes seieccionados de halogéneo e hidroxilo (especialmente fluorometilo, difluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, hidroximetilo e 2-hidroxietilo);

5 0 7 com a condição de que pelo menos um dos grupos R , R, R , R' e R seja diferente de hidrogénio; ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.

Considera-se preferida uma quinazolina da fór mula acima representada na qual, R^ significa metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-propenilo, 2-propinilo, metoxi, etoxi, metiltio, fenilo, tolilo, fenoxi, benzilo, fenetilo, cloro, bromo, hidroxilo, mercapto, fluorometilo, difluorometi lo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, clorometilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, metoximetilo, acetoximetilo, metiltiometilo, metilaminometilo, dimetilarninometilo, acetami

dometilo, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi ou 2-etoxietoxi;

R significa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-propinilo, 2-butlnilo, 2-hidroxletilo, 3-hidropropilo , 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-mercaptoetilo, 2-metiltioetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 3-fluoropropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 2-aminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, acvtonilo, carboximeti lo, carbamoilmetilo ou acetilo; Ar significa 1,4-fenlleno, tienileno, piridileno, pi ri mi d ini leno , tiazolileno ou oxazoli. leno nSo substituido ou contendo um ou dois substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por fluoro, cloro, bromo, fenilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo e acrtamido;

Ic é tal que R -NH^ é ácido L-glutâmico, glicina, L-alanina, L-fenilalanina, L-serina, L-ornitina ou ácido L-aspártico; L-valina, L-leucina, L-isoleucina, ácido L-2-aminobutírico, L-norvalina, L-aloisoleucina, L-2-fenilglicina ou L-t-leucina; R²* e hidrogénio, metilo ou etilo;

> »

R e hidrogénio, metilo ou etilo e

7 8 cada um dos radicais R , R'e R são hidrogénio, hidroxilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metiltio, metilamino, dimetilamino, fenilo, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, hidroximetilo ou 2-hidroxietilo;

5 6 com a condição de que pelo menos um dos radicais R , R , R ,

8

R'e R é diferente de hidrogénio; ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.

Considera-se especialmente preferida uma quinazolina da fórmula acima representada na qual R¹ significa metilo, etilo, metoxi, fluorometilo ou hidroximetilo;

R significa hidrogénio, metilo, etilo, 2-propenilo, 2-propinilo, 2-hidroxietilo, 3”hidroxipropilo, 2-fluoroetilo, 2-bromo etilo, cianometilo ou acetonllo;

Ar significa 1,4-fenileno, tieno-2,5-diilo, pirido-2,5-diilo, ou tiazolo-2,5-diilo não substituido ou contendo um ou dois substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por flu oro, cloro, hidroxilo, amino e metilo;

r3 e tal que iP-NHg é ácido L-glutâmico, L-valina, L-leucina, L-isoleuoina, ácido L-2-aminobutírico, L-norvalina, L-aloisoleucina, L-2-fenilglicina ou L-jt-leucinaj hidrogénio ou metilo;

R^ é hidrogénio; é hidrogénio, metilo, metoxi, fluoro ou cloro;

R é hidrogénio, metilo, metoxi, fluoro ou cloro e

R é hidrogénio, metilo, metoxi, fluoro ou cloro;

6 7 com a condição de que pelo menos um dos radicais R , R , R e 8

R é diferente de hidrogénio.

Em cada um dos casos em que Ar é pirido-2,5-diilo ou tiazolo-2,5”diilo observou-se que duas quinazolinas isoméricas da invenção são possíveis com o grupo -CONHR^ quer na posição 2 quer na posição 5. Deverá ser entendido que a in venção compreende estas formas isoméricas que possuem actividade antitumoral.

Considera-se ainda especialmente preferida uma quinazolina da formula acima referida, na qual signifi ca metilo, etilo, metoxi, fluorometilo ou hidroximetilo; R* significa hidrogénio, metilo, etilo, 2-propenilo, 2-propinilo, 2-hidroxietilo , 3-hidroxi propilo, 2-fluoroetilo, ou ace tonilo;

Ar significa 1,4-fenileno, tieno-2,5-diilo, pirido-2,5-diilo, ou 2-fluoro-l,4-fenileno;

é tal que R^-NH^ é ácido L-glutâmico;

R* é hidrogénio ou metilo;

R⁵ ser hidrogénio;

r6 é hidrogénio ou cloro;

R? é hidrogénio, metilo, fluoro ou cloro e g

R é hidrogénio, metoxi ou cloro;

6 7 com a condição de que pelo menos um dos radicais R , R , R e 8

R é diferente de hidrogénio.

Considera-se ainda especialmente preferida uma quinazolina da fórmula acima referida, na qual R significa metilo;

R significa hidrogénio, metilo, etilo, 2-propinilo ou 2-fluoix> etilo 5

Ar significa 1,4-fenileno ou tieno-2,5-diilo; ou significar pirido-2,5“diilo ou tiazol-2»5^-diilo; cada um destes grupos com o grupo -CONHR na posição 1;

R^ é tal que R^-NHg é ácido L-glutâmico, L-valina, L-2-fenilglicina ou L-t-leucina;

/ r

R e hidrogénio ou metilo5

R'’ é hidrogénio;

R° é hidrogénio ou cloro;

*7

R' é hidrogénio, metilo, metoxi, fluoro ou cloro e

R é hidrogénio, metilo, metoxi ou cloro;

6 7 com a condição de que pelo menos um dos radicais R , R , R e 8 /

R° é diterente de hidrogénio.

seguinte grupo de compostos é formado por quinazolinas da presente invenção específicas particularmente preferidas:

ácido N-/p-/N- (3»4-di-hidro-2,7~dimetil-4-oxoquinazolina-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino_/benzoil_/-L-glutâmico, ácido N-/p-/N-(3»4-d±-hidro-2,7~dimetil-4-oxoquinazolina-6-il-metil)-N-metilamino7benzoil7-L-glutâmico, ácido N-/p-/N-(7-fluoro-3»4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolina-6-ilmetil)-N-(2-propinil)-amino7benzoil7-L-glutâmico, ácido N-/jg-/N - (7~cloro-3»4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolina-6-ilmetil)-N- (2-propinil)-amino7benzoil7“L-glutâmico, ácido N-/p-/N-(3,4-di-hidro-8-metoxi-2-metil-4-oxoquinazolina-6-ilmetil)-N-(2-propinil)-amino/benzoil7-L-glutâmico, ácido N-/jõ-/N-/í-(3>4-di-hidro-2-metil-4-oxoqulnazolina-6-il)-etil7-N-(2-propinil)-amino/benzoil7-L-glutâmico ou ácido N-/p-/N-/í-(3>4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolina-6-il)-etil/ -N-metilamino/benzoi17~L-glutâmico·

seguinte grupo de compostos é formado por outras quinazolinas da presente invenção específicas particularmente preferidas:

ácido N-/Í-/N-(3,4-di-hidro-2,7“dimetil-4-oxoquinazolina-6-il-metil) -N- (propinil)-amino7-2-f luorobenzoil7-L>-glutâmico , ácido N-/5-/N-(3,4-di-hidro-2,7-dimetil-4-oxoquinazolina-6-ileetil)-N-etilamino7“2-teonil7-L-glutâmico, ácido N-/5-/N- (3» 4-di-hidro-2,7-dimetil-4-oxoquinazolina-6-ilmetil)-N-metilamino/-picolinoil7-L-glutâmico, ácido N-/5-/N-(3,4-di-hidro-2,7“dimetil-4-oxoquinazolina-6“ -ilmetil)-N-metilamino7-tiazolo-2-carbonil7-L-glutâmico, N-/]>-/N- (3»4-di-hidro-2,7-dimetil-4-oxoquinazolina-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino7benzoil7^-L-valina ou

N-/5-/S,-(3»4-di-hidro~2,7-dimetil -4-oxoquinazolina-6-il-metil)-N-(2-propinil)-amino/-2-fluorob enzoil7~L-valina.

processo da presente invenção para a fabricação de uma quinazolina da fórmula referida é caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula :

com um composto da formula

HNR²-Ar-CONHR³

1234567 tendo nestes compostos os radicais R , R , R , R , R , R , R , g

R e Ar os significados anteriormente definidos, com a condição de que, quando existe um grupo hidroxilo num dos radicais

3 ó 7 θ

R , R , R , R , R ou Ar, quando existe um grupo hidroxialqui

2 6 7 8 lo num dos radicais R , R , R , R , R , quando existe um gru1 ¢5 7 8 po hidroxialquilo num dos radicais R , R , R' ou R , quando

existe um grupo hidroxialquilo num dos radicais R , R' ou R , ó 78 quando existe um grupo amino num dos radicais R , R , R , R ou Ar, quando existe um grupo aminoalquilo num dos radicais JL 2 6 78

R^x, R , R , R' ou R quando existe um grupo alquilaminoalqui12Ó78 lo num dos radicais R^x, R , R , R' ou R , quando existe um grupo alquilamino, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalquiltio,

Ó7 8 aminoalcoxi ou aminoalquiltio num dos radicais R , R' ou R , quando existe um grupo carboxilo ou carboxialquilo num dos ra 2 3 dicais R ou R ou quando existe um grupo mercapto ou merca12 3 ptoalquilo em R , R ou R , todos os grupos amino, carboxilo e mercapto estão protegidos por um grupo protector habitual e todos os grupos hidroxilo podem estar protegidos por um grupo protector habitual ou, em alternativa, qualquer grupo hidroxi lo pode não estar protegido;

R^ ê hidrogénio ou um grupo protector e Z é um grupo cindxvel; podendo em seguida ser eliminado qualquer grupo protector não pretendido em R^x, R, R , R , R , R e Ar ou qualquer grupo R^ por técnicas habituais;

Um grupo protector adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo acetilo ou benzoilo, o qual pode ser removido por hidrólise com uma base, por exemplo hidróxido de sódio, ou, contanto que R e R não contenham um grupo alcenilo ou alcinilo, o grupo protector pode ser, por exemplo, um grupo íA-aril alquilo, por exemplo um grupo benzilo, o qual pode ser removi do por hidrogenação sobre um catalisador, por exemplo paládio sobre carvão,

Um grupo protector adequado para um grupo ami na pode ser, por exemplo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo um grupo t-butiloxicarbonilo que pode ser removido por tratamento com um ácido orgânico, por exemplo ácido trifluoroacético; ou pode ser, por exemplo, um grupo benziloxicarbonilo que pode ser removido por tratamento com um ácido de Lewis por exemplo com tris-(trifluoroacetato) de boro.

Um grupo protector alternativo para um grupo amina primária e, por exemplo, um grupo ftaloílo que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, cora dimetilaminopropilamina ou com hidrazina.

Um grupo protector adequado para um grupo car boxilo pode ser um grupo esterificador, por exemplo um grupo metilo ou etilo, o qual pode ser removido por hidrólise com uma base, por exemplo hidróxido de sódio; ομ, por exemplo um grupo t-butilo, o qual pode ser removido por tratamento com um ácido orgânico, por exemplo ácido trifluoroacático.

Um grupo protector adequado para um grupo mer capto á, por exemplo, um grupo esterificador, por exemplo um grupo acetilo, o qual pode ser removido por hidrólise com uma base, por exemplo hidróxido de sódio.

,

Um significado adequado para R quando este e um grupo protector é, por exemplo, um grupo pivaloiloximetil que pode ser removido por hidrólise com uma base, por exemplo hidróxido de sódio.

Z pode ser, por exemplo, um átomo de halogánio ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo um átomo de cloro ou bromo ou um grupo metanossulfoniloxi ou um grupo tolueno-jj-sulfoniloxi.

Oa grupos protectores para os vários grupos carboxilo em R podem ser grupos esterificadores tais como permite o produto depois da remoção de qualquer dos grupos protectores indesejados em R^x, R , R , R , R , R , R', R e

Ar e de qualquer grupo protector R para estar de acordo com a definição de uma quinazolina da invenção. Deste modo os gru pos protectores em R podem ser eliminados ou podem ser conservados. Em alternativa pode ser usado um grupo protector di ferente, o qual será removido.

Uma variante processual adicional preferida para a preparação de uma quinazolina de acordo com a presente invenção compreende a reacção de um ácido da fórmulas

ou um seu derivado reactivo, com um oomposto da fórmula R -NH_, ^1234567 tendo nestes compostos os radicais R , R , R , R , R , R , R', 8 9

R , R e Ar os significados anteriormente definidos, e podendo todos os grupos mercapto, amino, alquilamino e carboxílo nos radicais R , R , R·^, R , R , R e Ar estar protegidos por um grupo protector habitual e todos os grupos hidroxilo nos o 3 6 7 8 radicais, R^x, R², R , R , R , R e Ar podem estar protegidos por um grupo protector normal ou, em alternativa, qualquer grupo hidroxilo pode não estar protegido; podendo em seguida ser eliminado qualquer grupo protector por técnicas habituais;

Um derivado reactivo adequado de um ácido da fórmula dada acima pode ser, por exemplo, um halogeneto de ácido, por exemplo um cloreto de acilo formado pela reacção do ácido e de um cloreto de ácido inorgânico, por exemplo cio reto de tionilo; um anidrido mixto, por exemplo um anidrido formado pela reacção do ácido e um cloroformiato tal como iso butilcloroformiato; uma azida de acilo, por exemplo uma azida formada pela reacção do ácido e uma azida tal como azida de difenilfosforilo; ou o produto da reacção do ácido e uma carbodiimida, por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida.

ácido carboxílico usado como matéria prima pode ser obtido pela reacção de um composto da fórmula l

teriormente definidos, com um composto da fórmula» significados an-

10

HNR-Ar-C0₂R em que R e Ar possuem os significados anteriormente definidos e £ um grupo protector que pode ser removido para dar um ácido carboxílico.

R^O pode ser, por exemplo, um grupo metilo ou etilo que pode ser removido por hidrólise com uma base, por exemplo hidróxido de sódio, ou R^° pode ser, por exemplo, um grupo js-butilo que pode ser removido por cisão com um ácido orgânico, por exemplo ácido trifluoroacético.

grupo protector para o grupo carboxÍlo em R¹⁰ pode ser, por exemplo, um grupo esterificador que pode ser eliminado ao mesmo tempo que o grupo protector para qual1 2 quer grupo mercapto, amino, carboxilo e hidroxilo em R , R , ó 7 8

R , R , R e Ar é conservado.

Uma variante processual preferida adicional para a preparação de uma quinazolina de acordo com a presente invenção, em que R¹ ó alcoxi, ariloxi ou alcoxi com um máximo de 3 átomos de carbono que contém um ou mais substituintes se leccionados de entre o grupo constituído por hidroxilo e alco xi, compreende a reacção de um composto da fórmula»

HNR²-Ar-CONHR³ em que R tem o último significado anteriormente referido;

3 5 6 78

R , R , R , R , R , R , R e Ar têm os significados anteriormente definidos, com a condição de que todos os grupos merca2 36 pto, amino, alquilamino e carboxilo nos radicais R , R , R ,

R » R e Ar estão protegidos por um grupo protector habitual e todos os grupos hidroxilo nos radicais R , R , R , R ,

R e Ar podem estar protegidos por um grupo protector normal ou, em alternativa, qualquer grupo hidroxilo pode não estar protegido;

sendo em seguida eliminados os grupos protectores por técni1 ~ » cas habituais e sendo eliminado o grupo R na posição 4 do anel de quinazolina por hidrólise com uma base, por exemplo, hidróxido de sódio, para formar uma qu nazolina da presente invenção.

Uma variante processual adicional preferida para a preparação de uma quinazolina de acordo com a presente invenção, em que R é mercapto, alquiltio, ariltio, alquiltio alquilo ou ariltioalquilo compreende a reacção de uma quinazo

N-Ar-CONHR³

> 2 3 4 56 em que R è halogeneo ou halogenoalquilo e R , R , R , R, R , 7 89

R , R , R e Ar têm os significados anteriormente definidos, com a condição de que todos os grupos mercapto, amino, alquil

3 6 78 ~ amino, carboxilo e hidroxilo nos radicais R , R , R , R , R e Ar podem estar protegidos por um grupo protector habitual ou em alternativa, qualquer grupo amino, alquilamino, carboxi lo e hidroxilo pode não estar protegido; com tioureia a fim de se obter um composto em que R¹ & marcapto; ou com um alquiltiol ou ariltiol a fim de se obter um composto em que R 6 alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo ou ariltioalquilo, eli minando-se em seguida os grupos protectores por meio de técni cas habituais, como definido anteriormente.

Uma variante processual adicional preferida para a preparação de uma quinazolina de acordo com a presente invenção, em que R¹ é alquiltio, compreende a reacção de uma

têm os significados anteriormente definidos, com a condição de que todos os grupos mercapto, amino, alquilamino, carboxi2 3 6 7 8 lo e hidroxilo nos radicais R , R , R , R , R e Ar podem estar protegidos por um grupo protector habitual ou em alternativa, qualquer grupo amino, alquilamino, carboxilo e hidroxi lo pode não estar protegido;

com uma base, seguindo-se uma alquilação do sal de tiolato re sultante com um halogeneto de alquilo, eliminando-se em segui da os grupos protectores eventualmente existentes por meio de técnicas habituais, tal como definido anteriormente.

Como especificado atrás uma quinazolina da in

venção possui actividade antitumoral e pode ela própria ser activa como tal ou pode ser um precursor que pode ser convertido in vivo num composto activo.

Como também está especificado acima, supõe-se que uma quinazolina da invenção actua como um agentes antitumoral por inibição da enzima sintetase de timididilato. Esta actividade antitumoral pode ser verificada in vitro por deter minação do efeito inibidor naquela enzima e em culturas de células pelo efeito inibidor sobre a linha de células LI210 de leucemia de rato (Especificação de Patente Britânica N² 2O65Ó53B).

Apesar das propriedades farmacológicas das qui nazolinas da invenção variarem com a alteração estrutural, no geral as quinazolinas da invenção possuem propriedades inibidoras da sintetase de timidilato nas seguintes concentrações:

IC₅₀ na gama, por exemplo, de 0,01 a 10 ^íMj ou as quinazolinas da invenção possuem propriedades inibidoras da linha de células L1210 nas seguintes concentrações:

exemplo, de 0,01 a 50

na gama, por

Em geral aquelas quinazolinas da invenção que são especialmente preferidas possuem propriedades inibidoras de sintetase de timidilato nas seguintes na gama, por exemplo, de 0,01 a 1 jtiM; ou dades inibidoras da linha de células nas ções: ΙΟ^θ ^na gama, por exemplo, de 0,01 concentrações:

elas possuem proprie seguintes concentraa 5 JiM.

Assim, a título de exemplo, a quinazolina, ácido N-/í>-/N- (3,4-di-hidro-2,7-dimetil-4-oxo-6-quinazolinil-metil)-N-(2-propinil) -amino7-benzoilo7-L-glutâmico tem um IC₅₀ de 0,18 ^μΜ contra a linha de células L1210.

Uma quinazolina da invenção pode ser administrada a um animal de sangue quente, incluindo o homem, na for ma de uma composição farmacêutica que compreende a quinazoli21 .0

na em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

A composição pode ser numa forma adequada para administração oral, sob forma de comprimidos ou de cápsulas, ou especialmente, para injecção parenteral, sob a forma de uma solução estéril, suspensão ou emulsão, ou para adminis tração tópica, sob a forma de uma pomada ou creme, ou para administração rectal sob a forma de um supositório.

i

A composição pode conter, além da quinazolina da invenção, uma ou várias outras substâncias antitumorais se I leccionadas de, por exemplo, inibidores mitóticos, por exem- | pio vinblastina; agentes alquilantes, por exemplo cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida; outros antimetabolitos, por exemplo 5-fluorouracil, arabinosido de citosina e hidroxiureia; antibióticos de intercalar, por exemplo adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo asparaginase, inibidores de topiisomerase, por exemplo etoposido e modificadores de resposta biológica, por exemplo interferão.

A quinazolina será normalmente administrada a um animal de sangue quente numa dose dentro da gama de 50 a 5000 mg por metro quadrado de área de corpo do animal.

A invenção é ilustrada mas não é limitada pelos seguintes exemplos:

A estrutura de todos os compostos da invenção foi confirmada por ressonância magnética de protão, por espectroscopia de massa e por análise elementer. 0 espectro de ressonância magnética de protão foi determinado usando um espectrómetro Jeol FX 900 ou um Bruker AM200 funcionando numa intensidade de campo de 200 MHz. Os desvios químicos são refe ridos a partes por milhão no campo a juzante de tetrametilsilano como um padrão interno (escala) e os picos múltiplos são apresentados do seguinte modo; s, singleto; d, dobleto; d de d’s dobleto de dobletos; t, tripleto; m, multipleto. Os

dados do espectro de massa de bombardeamento por átomos rápidos (FAB) foram obtidos usando um espectrómetro VG Analytical MS9 e gás xenon e, quando necessário, recolheram-se quer os dados do ião positivo quer do ião negativo.

A cromatografia de coluna foi realizada usando gel de sílica Merck Art 9385·

Exemplo 1

Agitou-se uma mistura de 6-bromometil-3»4-di-hidro-2,7-dimetilquinazolina-4-ona (1,0? g), N-/^-(2-propinil)-aminobenzoil7-L-glutamato de dietilo (Especificação de Patente Britânica N^e 2OÓ5Ó53B5 1,44 g) 2-ó-lutidina (1,4 ml) e dimetllformamida (8 ml) a 80°C durante 24 horas sob atmosfera de argon. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, adicionou-se uma mistura de gelo e água (10 ml), agitou-se a mistura resultante durante duas horas e filtrou-se. Secou-se o sálido obtido e purificou-se por cromatografia em coluna de sílica gel usando acetato de etilo como eluente.

Agitou-se uma mistura do produto assim obtido (0,4 g)» etanol (3·5 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio N (2,2 ml) à temperatura ambiente durante 20 horas. Evapo rou-se a mistura à secura, dissolveu-se o resíduo em água des ionizada e acidificou-se a solução até pH 2,5 por adição de solução aquosa de ácido clorídrico 2 N. Centrifugou-se a mistura e lavou-se o resíduo sólido com água (4 x 20 ml) e secou-se. Obteve-se assim ácido N-/p-/N-(3,4-di-hidro-2,7~dimetil-4-oxo-6-quinazolinil-metil)-N- (2-propinil)-amino/-benzoiÍ7· -L-glutâmico (contendo 1,5 equivalentes de água; 0,2 g), de p.f. 182°C (com decomposição).

Espectro de NMRs (CD^SOCD^) 2,0 (m, 2H, CH₂), 2.35 (t largo,

2H, CH^-COgH), 2.35 (s. 3H, 2-CHp , 2.45 (s, 3H, 7-CH^), 3.17 (t, 1H, CíCH, J=2 Hz), 4.28 (largo s, 2H, ΟΗ^ΞΟΗ) , 4.35 (m, 1H, NHÇH), 4.67 (s, 2H, CH₂N), 6.82 (d, 2H7~ãromátiao, J=9 Hz), 7Λ5 (s, 1H, 8-H), 7.75 (s> 1H, 5-H) , 5-H), 7.77 (d, 2H,

aromático, J=9 Hz), 8.23 (d, 1H, NH, J=8 Hz);

Espectro de massa; (ião positivo FAB) m/e 491 (P+l); Análise Elementar: Determinado C, 60,1; H, 5,4; N, 10,6; Calculado para ^C ₂6^H26^N4°6*¹’^5H2°* C, 60,35 H, 5,6; N, 10,8$

A quinazolina usada como matéria prima obteve -se como se segue:

Agitou-se vigorosamente com um agitador mecânico uma mistura de 3»4-dimetilacetanilida (16,3 g), carbamato de etilo (14 g), pentóxido de fósforo (30 g) e xileno (55 ml) sob atmosfera de argon. Aqueceu-se lentamente a mistura até apròximadamente 60°C devido ao que resultou uma reacção visível com a evolução do aquecimento e com o aumento da viscosidade da mistura. A temperatura da mistura atingiunum período de 90 minutos 150°C e agitou-se a mistura durante duas horas a esta temperatura, adicionando-se neste período mais pentóxido de fósforo (12 g no total) aos poucos. Arrefeceu-se a mistura e decantou-se o xileno. Adicionou-se uma mistura de água e gelo (250 ml) ao resíduo, agitou-se a mistura durante 30 minutos e filtrou-se. Analisou-se o sólido por cromatografia em camada fina usando acetato de etilo como solvente e se continha algum produto purificou-se por cromatografia como descrito para o resíduo obtido abaixo. Arrefeceu-se o filtrado num banho de gelo a uma temperatura de menos de 5 C θ a acidez da solução foi reduzida a pH 5 por adição de solução de hidróxido de sódio aquosa concentrada. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 50 ml) e secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia numa coluna de sílica gel usando como eluente uma mistura de cloreto de meti leno e acetato de etilo 1:1 v/v. Obteve-se assim por ordem de eluição, 3,4-di-hidro-2,6,7-trimetilquinazolina-4-ona (2 g) e 3,4-di-hidro-2,5,6-trimetilquinazolina-4-ona (2 g).

Aqueceu-se sob refluxo durante 28 horas uma mistura do composto anterior (0,94 g), N-bromossuccinimida

(θ,9 g)> peróxido de benzoilo (10 mg) e clorofórmio (35 ml). Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e filtrou-se. Lavou-se o sólido com clorofórmio e com uma solução quente de acetato de etilo. Obteve-se assim 6-bromotnetil-3»4-di-hidro-2,7“dimetilquinazolina-4-ona (0,56 g), de p.f. j>34o°C .

processo descrito no Exemplo 1 foi repetido excepto em que se usou

N-/2-fluoro-4-(2-propinil)-aminobenzoil7~L-glutamato de dieti lo (preparado como descrito na Especificação de Patente Britâ. nica NS 2188319a) em vez de Ν-/β-(2-propinil)-aminobenzoil7~ -L-glutamato de dietilo. Obteve-se assim ácido Ν-/4-/Ν-(3»^^_ -di-hidro-2,7“di metil-4-oxo-6-quinazolinil-metil)-N-(2-propinil)-aminol-2-fluoro-benzoil7-L-glutâmico (contendo um equiva lente de água), de p.f. 2^0-2^5°C.

Exemplo 2 processo descrito no Exemplo 1 foi repetido usando a 6-bromometilquinazolina apropriada em lugar de 6-bro mometil-3,4-di-hidro-2,7-dimetilqu nazolina-4-ona e o L-gluta mato de dietilo apropriado como produtos de partida. Obtiveram-se assim os compostos descritos no quadro seguinte, cujas estruturas foram confirmadas por ressonância magnética de pro tão, por espectroscopia de massa e por análise elementar.

A 6-bromometilquinazolina apropriada foi preparada usando o processo descrito no Exemplo 1 no que concerne à preparação de produtos de partida excepto em que se usou a acetanilida adequada no lugar de 3»4-dimetilacetanilida.

QUADRO I

Exem í R2 plo“ 2 1 (Nota)|	R6	'r7 1 1	R8 1	X	1 η 1 m· p. 1 l
1	2—propinilo	H	1fluoro	H	0,8	114o-150o c	(dec.) [
I	2-propinilo	H	ίcloro I	H i	1,0	1205-207°c	(dec.) 1
1 (1)	2-propinilo	H	1 H i	cloro	0,8	215-219°C	(dec.) 1
(	2-propinilo	H	i H	metoxi	i»o	168-19O°C	l (dec· ) I
1	2-propinilo 1	cloro	1 H , 1	H '	o,5	|163-185°C	1 (dec.) |
(2) 1	metilo |	H	1 metiloι )	H .	2,0	208° C	(dec.) |
(3) 1	Η 1	H	j metilo	H |	0,8	182-184°C	1
1	2-fluoro- 1 etilo 1 1	H	I metilo l 1	H i	1»3	185-190°C	1

Nota (1)t Usou-se 2-cloro-4-metilacetanilida (18 g) como produto de partida e obteve-se somente um isómero, 8-cloro-2,6-dimetil-quinazolina-4-ona (0$6 g), da primeira parte do processo descrito no Exemplo 1 no que diz respeito a preparaçao dos produtos de partida· Na segunda parte daquele processo aqueceu-se sob refluxo durante 66 horas a mistura de quinazolina, N-bromossuccinimida, peróxido de benzoico e clorofórmio.

Nota (2); Usou-se N-/£-metilaminobenzoil7-L-glutamato de die tilo (Joumal of Heterocyclic Cgemistry, 1975» 12, 1283).

Nota (3)í Obteve—ae N-^.-aminobenzoil7— L-glutamato de dietilo como descrito da Especificação de Patente Britânica NQ 2188319*·

Nota (4) í Obteve-se o N-^2.-(2-fluoroetil)-aminobenzoil7-Lrglutamato de dietilo como descrito na Especificação de Patente Britânica Nfi 2188319A.

Exemplo 3

Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 1 usando 6-( 1-bromoetil)—3,4— di-hidro-2-metilquinazolina-4-ona como produto de partida em vez de 6-bromometil-3,4-di-hidro-2,7-dimetil-quinazolina-4-ona· Obteve-se assim ácido N-^p-/5-/1-(3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-6-quinazolinil)-etil7-Na^··» ** ·

-(2-propinilo)-amino7-benzoil7-L-glutâmico sob a forma de um monohidrato, de p. f. 157°C·

A quinazolina usada como produto de partida foi obtida usando o processo descrito no Exemplo 1 no que diz respeito à preparaçao de produtos de partida excepto em que se usou j^etilacetanilida em vez de 3,4-dimetilacetanilida. Obteve-se somente um isómero, 6-etil-2-metilquinazolina-4-ona , a partir da primeira parte do processo.

Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 1 excepto em que se usaram como produtos de partida 6-(l-bromoetil)-3,4-di-hidro-2-metilquinazolina-4-ona e N-/p-metilamino benzoil7-l~*glutamato de dietilo. Obteve-se assim o ácido N-/p-/5- /1- (3,4- di-hi dr o- 2-me t i 1- 4-oxo- 6-q uina zo lini 1) - e t i 17-etil7-N-metilamino7-benzoil7-L-glutâmico (contendo 1,5 equivalentes de água), de p. f. 165-185°C.

Exemplo 4 processo descrito no Exemplo 1 foi repetido

usando a 6-bromometilquinazolina-4-ona adequada e o L-glutama to de dietilo adequado como produtos de partida· A menos que esteja definido doutro modoí o L-glutamato adequado foi obtido como descrito na Especificação de Patente Britânica 21883I9A. Obtiveram-se assim os compostos descritos no quadro seguinte cujas estruturas fotam confirmadas por ressonância magnética de protãoj espectroscopia de massa e análise elemen tar.

QUADRO II

Exemplo R*^	1 6 1 7 R tC	1 R8 '*r	'x	1 | m«P·
1 4 1	1 |	1	1	, (°c)
|(Nota) 1	í |	1	1	1

(1)

etilo |	H	metilo | i	H	^2,5-tienodiilo	1,8 i	182-188
metilol	H	1 | metiloi	H	12,5—tienodiilo |	0,8 |	191-193
metilo'	H	metilo	H	1 1 2,5-piridodiilo	1 0,5	228-230

Nota (1): 0 grupo -CONH- está na posição 2 do anel de piridina

Exemplo 5 ftAgitou-se uma mistura de 6-bromometil-3,4-di- 28 -

-hidro-2,8-dimetil-3-pivaloiloximetilquinazolina-4~ona (0,63 g, N-^*-(2-propil)-aminobenzoil7-D-glutamato de dietilo (0,62 g), 2,6-lutidina (0,6 ml) e dimetilformamida (6 ml) a 80° C sob atmosfera de argon durante 19 horas· Arrefeceu-se a mistu ra à temperatura ambiente, adicionou-se uma mistura de gelo e água (10 ml), agitou-se a mistura resultante durante 2 horas e filtrou-se· Secou-se o sólido obtido e purificou-se por cro matografia em coluna de sílica gel usando como eluente acetato de etilo·

A mistura de produto assim obtido (0,56 g) com etanol (4 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa N (3,4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas· Evaporou-se a mistura à secura, dissolveu-se o resíduo em água desionizada e acidificou-se a solução a pH 2,5 por adiçao de solução aquosa de ácido clorídrico 2 N. Centrifugou-se a mistura e lavou-se o resíduo sólido com água (5 ^x 20 ml) e secou-se· Obteve-se assim o ácido N-/p-/fi-(3*4-di-hidro-2,8-dimetil-4-oxo-6-quinazolinilmetil)-N-(2-propini1)-amino7-ben zoil7-L~glutámico (contendo 2 equivalentes de água$ 0,13 g), de p.f. 165-173°C.

Espectro de NMR: (CD^SOCD^) 2.0 (m, 2H, CH₂>, 2.32 (t largo, 2H, CHgCOgH), 2.32 (s, 3H, 2-CH^), 2.5 (s, 3H, 8-CH^), 3*18 (t, 157 C^CH, J-2 Hz), 4.32 (m, 3»» CH₂C£CH e NHCH), 4.72 (s, 2H, CH₂N), 6·85 (d, 2H, aromático, J-^Hz), d, 1H, 7-H), 7-75 (d, 2H, aromático, J«8 Hz), 7-82 (d, 1H, 5-H), 8.2 (d largo, 1H, nh);

Espectro de massa! (iao positivo FAB) m/e 491 (P+l),

Análise Elementar! Determinado C, 58,8} H, 5,2$ N, 10,6$

Calculado para ^C26^H26^N4°6· ^2H2^0í C, 59»3» H, 5,71 N, 10,6 %.

A quinazolina usada como produto de partida foi obtida usando a primeira parte do processo descrito no Exemplo 1 no que diz respeito a preparaçao de produtos da par tida excepto em que se usou a 2,4-dimetilacetanilida em vez de 3*4—dimetilacetanilida· Obteve-se somente um isómero, 3*4— -di-hidro2,6,8-trimetil-quinazolina-4-ona. Adicionou-se hidre

to de sódio (2}39 g) a uma suspensão agitada do produto assim obtido (9,3 g) em dimetilformamida (100 ml) e agitou-se a mis tura à temperatura ambiente durante 1 hora· Adicionou-se uma solução de pivalato de clorometilo (8,23 ml) em dimetilformamida (20 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, deitou-se depois sobre uma mistura de gelo e água (350 ml)· Separou-se o precipitado por filtraçao, secou-se e purificou-se por cromatografia em coluna de sílica gel usando como eluente cloreto de metileno. Obteve-se assim 3,4-di-hidro-2,6,8-trimetil-3~pivaloiloximetilquinazolina (8,7g)·

Uma mistura do produto assim obtido (7,8 g), N-bromosuccinimida (4,6 g) e tetracloreto de carbono (200 ml) foi irradiada com uma lâmpada solar de 275 Watt durante 3 horas e em seguida deixou-se repousar a 4°C durante 17 horas· Separou-se o precipitado por filtraçao, secou-se e purificou-se por cromatografia em coluna de sílica gel usando como elu ente acetato de etilo e 6 ter do petróleo (p.e. 6O-8O°C, 1:4 v/v). Obteve-se assim a 6-bromometil-3,4-di-hidro-2,8—dimetil-3-pivaloiloximetil<uinazolina-4-ona (0,67 g) e a 6,8-di-(bro mometil)-3»4-di-hidro-3-pivaloiloximetilquinazolina-4-ona (0,36 g)·

Exemplo 6

Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 5 usando a 6-bromometilquinazolina adequada em vez de 6—bromome til-3,4-di-hidro-2 ,8-dimetil-3«*pivaloiloximetilquinazolina-4-ona e o L-glutamato de dietilo adequado como produtos de par tida· A menos que seja definido de outro modo o L-glutamato de dietilo apropriado foi obtido como descrito na Especificação de Patente Britânica N^fl 2188319A. Obtiveram-se assim os compostos descritos no quadro seguinte cujas estruturas foram confirmadas por ressonância magnética de protão, espectroscopia de massa e análise elementar. A 6-bromometilquinazolina adequada foi preparada usando o processo descrito no Exemplo 5 no que diz respeito à preparaçao de produtos de partida excep30-

to em que se usou a acetanilida adequada em vez de 2,4-dimetilacetanilida·

QUADRO III

I i , Exemplo 1 6 1 ' (Nota) I 1............. J	R2 1 1	In6 1	1 R7 1 1	1 R8 1 1 1 1 1	X	1 | m«P· i 1 1 1 1
1 1 1 (1> 1	1 2-propenilo	H	1 metoxi 1	1 1 l 1	1 1 1	I 1 184-188°C 1
1 (1) 1 1 1	etilo |	Η 1 1	[ metoxi 1	1 H 1 l	2,5 1 1	l 164-168°c 1 1

Nota (X): Usou-se 3-metoxi-4-metilacetanilida (25,1 g) em vez de 3,4-dimetilacetanilida como produto de partida na primeira parte do processo descrito no Exemplo 1 no que diz respeito à preparaçao de produtos de partida» obtendo-se 2,6-dimetil-7-* -metoxi-quinazolina-4-ona (18,6 g).

Agitou-se uma mistura de 6-bromometil-3,4-di-hidro-2,7-dimetilquinazolina-4-ona (0,27 g), N—/5-metilamino tiazol-2-carbonil7-U~glutamato de dietilo (0,56 g), carbonato de cálcio (0,2 g) e dimetilformamida (4 ml) a 95°C durante *

2,5 horas sob atmosfera de argon. A mistura foi arrefecida e filtrada e o filtrado foi evaporado à secura· Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel usando como eluente inicialmente cloreto de metileno e depois aumentando a polaridade do eluente gradualmente até se usar uma mistura de cloreto de metileno e etanol 25:2 v/v como eluente·

Agitou-se uma mistura do produto assim obtido (0,37 g), etanol (8 ml), égua (8 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio N (4,2 ml) à temperatura ambiente sob atmosfera de argon durante 8 horas· Evaporou-se a mistura até um volume de aproximadamente 5 ml ® filtrou-se num tubo de centrífuga· Acidificou-se o filtrado até pH 3 co® ácido clorídri co 2N. Zsolou-se o precipitado resultante por centrifugação, lavou-se quatro vezes com água e secou-se· Obteve-se assim o á ci do N-/5-/®-(3,4-di-hi dro-2,7-dimet i1-4-oxo-6-quinazolini1metil)-N-metilamino7~tiazol-2-carbonil7-L-glutámic· (contendo 1,25 equivalentes de águaí 0,23 g), de p. f. 185-19O°C. Espectro de NMR: (CD SOCD ) 2.02 (m, 2H, CHg), 2.30 (t largo, 2H, CH₂C0₂H), 2.32 (s, 3H, 2—CH^), 2.39 (s, 3«, 7-CH^), 3.O6 (s, 3H, NCH^), 4.36 (m, 1H, NHCH), 4.63 (d largo, 2H, CHgN), 7.06 (s, 1H, tiazolo-H), 7.45 (s, 1H, 8-H), 7.75 (s, 1H, 5-H), 8.34 (d, 1H, NH, J«8 Hz)i

Espectro de massa: iao negativo FAB) m/e (P-l) 472} Análise elementar: Determinado C, 50»9i H, 4,8} N, 13,9» Calculado para ^C ₂1^H23^N5°6·^1,3H2^0í C, 50,9í H, 5,lj N, 14,1 %.

N-/5-metilaminotiazol—2-carbonil7-L-glutamato de dietilo usado como produto de partida obteve-se como se segue:

Adicionou-se gota a gota cloreto de oxalilo (13 ml) a usa suspensão agitada de ácido 5-nitrotiazol-2-carboxílico (12,9 gj Chem» Ber. 1973» 106, 722) numa mistura de cloreto de metileno (80 ml) e dimetilformamida (20 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e evaporou-se à secura, obtendo-se cloreto de 5-nitrotiazol-2- 32 -

-carbonilo.

Dissolveu-se o produto assim obtido em cloreto de metileno (150 ml) e adicionou-se a uma mistura de clori drato de L-glutamato de dietilo (35,4 g), trietilamina (51,2 g) e cloreto de metileno (25O ml) que se arrefeceu num banho de gelo e água) a velocidade da adiçao foi tal que a temperatura da mistura reaccional se manteve abaixo de 15°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Lavou-se a mistura com Agua (2 x 300 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel usando como eluente inicialmente cloreto de metileno e depois aumentando a polaridade do eluente gradualmen te até se usar uma mistura de cloreto de metileno e acetato de etilo 19*1 v/v como eluente. Obteve-se assim N-/^-nitrotia zol-2-carbonil7-L-glutamato de dietilo sob a forma duma goma (24,3 «)·

Agitou-se uma mistura do produto assim obtido (4 g), ferro em p6 (10 g) e ácido acético glacial (44 ml) vigorosamente a 80°C durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura à temperatura de laboratório, deitou—se sobre água (100 ml) e extraiu-se com cloreto de metileno (2 x 200 ml). Lavaram-se com água os extractos orgânicos reunidos (1 x 100 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se à secura, obtendo-se N-/5-aminotiazol-2-carbonil7-L-gluta mato*de dietilo sob a forma duma goma (3)6 g)·

Agitou-se uma mistura do produto assim obtido (3,6 g), iodeto de metilo (2 ml) e dimetilformamida (10 ml) a 60°C sob atmosfera de argon durante uma hora· Adicionou-se uma segunda porção de iodeto de metilo (1 ml) e agitou-se a mistura a 60°C durante mais uma hora· Arrefeceu-se a mistura, deitou-se sobre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sédio (50 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 30 ml). Lavaram-se os extractos reunidos com água, secou-se sobre sul

fato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o re | slduo por cromatografia em coluna de sílica gel usando como | eluente inicialmente cloreto de metileno e depois aumentando i a polaridade do eluente gradualmente até se usar uma mistura de cloreto de metileno e acetato de etilo 10:1 v/v como eluen te. Obteve—se assim N—/5-dimetilaminotiazol—2-carbonil7—L-glu tamato de dietilo (0,84 g) e N-/3-metilaminotiazol-2-carbonil7-L-glutamato de dietilo (1,1 g).

Exemplo 8

Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 1 excepto em que se usou N-^£-(2-propinil)-aminobenzoil7-D~vali nato de etilo em vez do N-/p-(prop-2-ini1)aminobenzoi17-L-glu tamato de dietilo. Obteve-se assim N-/pr-/R-(3:4-di-hidro-2,7-dimet i1-4-oxo-6-quina zolinailmet x1)-N-(2-propini1)-amino7-benzoil7-L-valina (contendo um equivalente de água), de p. f. 25O-255°C.

Espectro de NMR: (CD-^SOCD^ 0.95 (d de d's, 6H, 2 x C^),

2.17 (m, 1H, CH), 2-31 (s, 3H, 2-C^), 2.45 (», 3H, 7-C^),

3.18 (t largo, 1H, C=CH), 4.25 (t largo, 3H, CH^CgCH e NHCH),

4.68 (s, 2H, CH₂N), 6.82 (d, aromático, J=9 Hz), 7*42 (s, 1H, 8-H), 7*73 (·» 1H, 5-H), 7*76 (d, 2H, aromático, _J=9 Hz),|

7.98 (d, 1H, NH, J«8 Hz),f «Vi

Espectro de massa: (iao negativo FAB) m/e (P-l) 459»j

Análise elementar: Determinado C, 65,2; H, 6,1; N, 11,8; Calculado para ^26^28^4^4^2θ^{: C}’ θ5»35 H, 6,35 N, 11,7 %· i

I

N-/^-(2-propinil)-aminobenzoil7-L-valinato de etilo usado como produto de partida preparou-se a partir de cloridrato de valinato de etilo dum modo análogo à preparaÇao de N-/jí-(2-propinil)—aminobenzoil7-í«-glutamato ’ de dieti lo a partir de cloridrato de glutamato de dietilo como des- j crito em J. Med. Chem., 1986, 29, 1114.

Exemplo 9

Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 8

excepto em que se usou N-/2-fluoro-4-(2-propinil)-aminobenzoi17-L-valinato de metilo em lugar de N-/^-(2-propinil)-aminobenzoi17—L-valinato de etilo. Foram obtidos deste modo na primeira fase do prodesso (3,4-di-hidro-2,7-dimeti 1-4-oxo-6-quinazolinilmetil)-N-(2-propinil)-amino7-2-fluoroben zoi17-L-valinato de metilo, de p. f. 237-24O°C e, depois da segunda fase do processo N-/4-/^-(3,4-di-hidro-2,7-dimetil-4-oxo-6—quinazolinilmeti1)-N-(2-propini1)—amino7— 2-fluorobenzoi17-L-valina (contendo 0,5 equivalentes de Agua), de p. f. 255-257° C (decomp.).

Ο N-/2-fluoro-4-(2-propini1)-aminobenzoi17-L-valinato de metilo usado como produto de partida foi prepara do a partir de cloridrato de valinato de metilo dum modo análogo à preparaçao de N—/2-fluoro-4-(2-propinil)-aminobenzoil7-L-glutamato de dietilo a partir de cloridrato de glutamato de dietilo como descrito nas Especificações de Patente Britânica Nfis 2175903 e 2188319A.

Exemplo 10

Adicionou-se azida de difenilfosforilo (0,41 g) e trietilamina (0,55 ml) sucessivamente a uma mistura de ácido jj-/R-(3,4—di-hidro-2,7-dimetil-4-oxo-6-quinazolinilmetil)-N-(2-propinil)-amino7-benzoico (sob a forma do seu sal de ácido trifluoroacêticoj 0,48 g) e dimetilformamida (20 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se a mistura· Adicionou-se 1,8-diazabici cio/3,4,07-7-undecene (0,6 ml) a uma mistura do sólido assim obtido, L-t-leucina (0,26 g) e dimetilformamida (20 ml) e agitou—se à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura até um volume' de aproximadamente 5 ml, deitou-se numa mistura de gelo e água (50 ml), acidificou-se até pH 3 com solução aquosa de ácido clorídrico 0,2 N e centrifugou-se. Lavou-se o resíduo sólido com água (5 x 20 ml) e secou-se. Obteve-se assim N-/]ã-/ff~(3,4-di-hidro-2,7-dimetil-4-oxo-6-quinazolinilmetil)-N-(2-propinil)-amino7—benzoil7-L-t-leucina (contendo 1,5 equivalentes

de água, 0,33 g), de p.f. 233-236°C.

Espectro de NMR: (CD^SOCD^) 1.02 (s, 9H, 3 ^x CH^), 2.30 (s, 3H, 2-CH₃), 2.46 (e, 3H, 7-CH₃), 3·17 (s, 1H, CXCH), 4.28 (s, 2H, GHgCaCH), 4.33 (d, 1H, NHCH, J»Hz), 4.68 (s, 2H, CHgN), 6.78 (d 2H, aromático, J=9 Hz), 7,42 (s, 8-H), 7.68 (d, 1H, NH, J=9 Hz), 7-73 («, 1H, 5-H), 7.75 (d, 2H, aromático, J=9 Hz);

Espectro de massa! (iao positivo FAB) m/e (P+l) 475» Análise elementar! Determinado C, 64,4; H, 6,3; N, 11,0; Calculado para Cg^H^N^O^. 1,5HgO! C, 64,6; H, 6,6; N, 11,2 %.

ácido ja-/15-(2,3-di-hidro-2,7-dimeti 1-4-oxo-6-oxazolinilmetil)-N-(2-propinil)-amino7-benzoico (sob a for ma do seu sal de ácido trifluoroacácito) usado como material de partida foi obtido usando a primeira parte do processo des crito no Exemplo 1, excepto em que se usou j»-(2-propinil)-ami nobenzoato de .t-butilo (obtido como descrito na Especificação de Patente Britânica NQ 2188319^) em vez de N-/j[-(2-propinil)-aminobenzoil7-L-glutamato de dietilo, seguindo-se uma agitaçao de uma mistura do produto assim obtido (2,8 g) juntamente com ácido trifluoroacètico (20 ml) à temperatura ambiente e de evaporaçao â secura·

Exemplo 11

Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 10 usando L-fenilglicina (isto è, ácido (S)- -aminofenilacático) em vez de L-.t-leucina. Deste modo obteve—se N-/^-/S—(3,4-di— -hi dro-2,7-dimet i1-4-oxo-6-quinazolinilmeti1)-N-(2-propini1 )-amino7-benzoil7-JL-fenilglicina (contendo 0,75 equivalentes de água) de p. f. 199-201°C.

- 1« Processo para a preparaçao de uma quinazolina

em que

R^ é alquilo* cicloalquilo* alcenilo* alcinilo, alcoxi ou alquiltio podendo ter cada um destes grupos um máximo de 6 átomos de carbono* ou R¹ é arilo* ariloxi* ariltio ou arilalquilo podendo ter ca da um destes grupos um máximo de 10 átomos de carbono* ou R^x é halogéneo* hidroxilo ou mercapto* ou R^x ê alquilo com um máximo de 3 átomos de carbono contendo um ou vários substituintes escolhidos de entre o grupo consti tuido por halogéneo* hidroxilo* amino* alcoxi* alcanoiloxi, alquiltio* alquilamino* dialquilamino e alcanoilamino podendo ter cada um destes grupos um máximo de 6 átomos de carbono* e ariltio, aroiloxi e aroilamino* podendo ter cada um destes grupos um máximo de 10 átomos de carbono* ou R¹ é alcoxi com um máximo de 3 átomos de carbono contendo um ou vários substituintes escolhidos de entre o grupo consti tuido por hidroxilo e alcoxi com um máximo de 6 átomos de car bono *

R² é hidrogénio, alquilo* alcenilo* alcinilo, hidroxialquilo* alcoxialquilo * mercaptoalqui lo, alquiltioalquilo, halogenoal- 37 -

quilo» cianoalquilo» aminoalquilo» alquilaminoalquilo, dialquilamino-alquilo» a1canoilamino, carboxialquilo» carbamoil- j alquilo ou alcanoilo» podendo ter cada um deste grupos um má ί ximo de 6 átomos de carbono» ou aroilalquilo com um máximo de 10 átomos de carbono»

Ar á fenileno» naftileno ou heterocicleno» podendo cada um w i destes grupos nao conter qualquer substituinte ou podendo con ter um ou mais substituintes escolhidos de entre o grupo halo gáneo» fenilo» ciano» nitro» hidroxilo» amino e carbamoilo e alquilo» alcoxi» halogenoalquilo» a1canoilamino, alquiltio e alcoxicarbonilo» podendo ter cada um destes grupos um máximo de 6 átomos de carbono»

Ir á tal que R -NH_O á um ácido aminado»

4*

R á hidrogánio ou alquilo com um máximo de 4 átomos de carbo no}!

ff á hidrogánio ou alquilo com um máximo de 4 átomos de carbo no»

78 e cada um dos radicais R » R' e R é hidrogánio» hidroxilo» alquilo» alcoxi» alquiltio» alquilamino ou dialquilamino» podendo ter cada um destes grupos um máximo de 4 átomos de carbono» ou á fenilo» halogáneo» nitro» ciano ou amino» ou á alquilo» alcoxi ou alquiltio» podendo ter cada um destes grupos um máximo de 4 átomos de carbono contendo um ou vários substituintes escolhidos de entre o grupo constituido por halogáneo » hidroxilo» amino» alcoxi» alquilamino e dialquilamino, podendo ter cada um destes substituintes um máximo de 4 átomos de carbono» ~ 4 5 6 7' com a condição de que pelo menos um dos grupos R » R , R , R e R á diferente de hidrogánio» ou dum seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável» caracterizado por compreender pelo menos uma das fases seguin tesí (•a) fazer reagir um composto da fórmula

com um composto da fórmula

HNR²-Ar-CONHR³

1234567! tendo nestes compostos os radicais R , R , R » R , R , R * R' , :

R e Ar os significados anteriormente definidos» com a condi. ~ ! çao de que» quando existe um grupo hidroxilo num dos radicais

3 Ó 78

R , R , R , R , R ou Ar» quando existe um grupo hidroxialqui 1 2 6 7 8” lo num dos radicais R » R » R , R , R » quando existe um gru1 6 78 po hidroxialcoxinum dos radicai R » R , R' ou R , quando existe um grupo hidroxialquiltio num dos radicais R » R' ou ô367'

R , quando existe um grupo amino num dos radicais R , Rj R ,!

8i

R ou Ar» quando existe um grupo aminoalquilo num dos radiX 2 6 78 cais R , R , R , R' ou R quando existe um grupo alquilaminoI2678i alquilo num dos radicais R»R»R»R ouR» quando existe ; um grupo alquilamino» alquilaminoalcoxi» alquilaminoalquiltio, !

78 aminoalcoxi ou aminoalquiltio num dos radicais R » R’ ou R » quando existe um grupo carboxilo ou carboxialquilo num dos ra 23 dicais R ou R ou quando existe um grupo mercapto ou mercap123 toalquilo em R » R ou R » todos os grupos amino» carboxilo e mercapto estão protegidos por um grupo protector habitual e todos os grupos hidroxilo podem estar protegidos por um grupo protector habitual ou, em alternativa, qualquer grupo hidroxi lo pode nao estar protedidoj

Q

R⁷ 6 hidrogénio ou um grupo protector e Z 6 um grupo cindivelj podendo em seguida ser eliminado qualquer grupo protector nao 123678 pretendido em R , R , κ , R , R', R e Ar ou qualquer grupo

1 protector R⁷ por técnicas habituais;

(b) fazer reagir um écido da fórmula

ou um seu derivado reactivo* β

com um composto da fórmula R -NH , ^1234567 tendo nestes compostos os radicais R , R , R * R » R * K * R * 8 9

R , Re Ar os significados anteriormente definidos* e podendo todos os grupos mercapto* amino* alquilamino e carboxilo nos-radicais R¹* R^2,r\ R^, R?, R® e Ar estar protegidos por um grupo protector habitual e todos os grupos hidroxilo nos

X 2 3 6 7 ô radicais R , R » R , R » R , R e Ar podem estar protegidos por um grupo protector normal ou* em alternativa* qualquer grupo hidroxilo pode nao estar protegido* podendo em seguida ser eliminado qualquer grupo protector por técnicas habituais* (c) para a preparaçao duma quinazolina em que R^ é alcoxi ou ariloxi ou alcoxi com até 3 átomos de carbono contendo um ou vários substituintes escolhidos de entre o gru po constituído por hidroxilo e alcoxi* fazer reagir um composto da fórmula

com um composto da fórmula

HNR²-Ar-CONHR³ em que

R^ tem o último significado anteriormente referidoj 2345673 A

R , R , R, R , R , R , R e Ar tem os significados anteriormente definidos, com a condição de que todos os grupos mercap 236 to, amino, alquilamino e carboxilo nos radicais R , R , R , 7 3 **

R , R° e Ar estão protegidos por um grupo protector habitual 12367 e todos os grupos hidroxilo nos radicais R , R , R » R » R , g

R e Ar podem estar protegidos por um grupo protector normal ou, em alternativa» qualquer grupo hidroxilo pode nao estar protegido >

sendo em seguida eliminados os grupos protectores por têcni1 cas habituais e sendo eliminado o grupo R na posição 4 do anel de quinazolina por hidrólise com uma base» (d) para a preparaçao duma quinazolina em que r! 6 mercapto» alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo ou ariltioalquilo» fazer reagir uma quinazolina da fórmula

em que . . 234567

R e halogeneo ou halogenoalquilo e R » R , R » R , R , R » 8 9 A

R , R e Ar tem os significados anteriormente definidos» com a condição de que todos os grupos mercapto, amino» alquilami23678 no, carboxilo e hidroxilo nos radicais R , R , R , R , R e

Ar podem estar protegidos por um grupo protector habitual ou em alternativa» qualquer grupo amino, alquilamino, carboxilo e hidroxilo pode nao estar protegidoJ com tioureia a fim de se obter um composto em que R e merca• pto j

ou com um alquiltiol ou ariltiol a fim de se obter um composto em que R^ é alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo ou ariltioalquilo, eliminando-se em seguida os grupos protectores por meio de técnicas habituais; ou (e) para a preparaÇao duma quinazolina em que r! é alquiltio, fazer reagir uma quinazolina da fórmula

em que

R é mercapto e R , R , R , R , R , R , R , R e Ar tem os significados anteriormente definidos, com a condição de que todos os grupos mercapto, amino, alquilamino, carboxilo e hi-

3 6 7 θ droxilo nos radicais R , R , R , R , R e Ar podem estar protegidos por um grupo protector habitual ou em alternativa, qualquer grupo amino, alquilamino, carboxilo e hidroxilo pode nao estar protegido} com uma base, seguindo-se uma alquilaçao do sal de tiolato re euItante com um halogeneto de alquilo, eliminando-se em segui da os gruos protectores eventualmente existentes por meio de técnicas habituais·

Processo de acordo com a reivindicação 1, cara “ i cterizado por, na quinazolina obtida, R significar metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-propenilo, 2-propenilo, me toxi, etoxi, metiltio, fenilo, tolilo, fenoxi, benzilo, fenetilo,cloro, bromo, hidroxilo, mercapto, fluorometilojdifluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, clorometilo, hidroxi42 -

metilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, metoximetilo, acetoximetilo, metiltiometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo,>

acetamidometilo, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi ou 2-etoxieto-ί xí;j

2i

R significar hidrogénio* metilo, etilo, propilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo* 2-mercaptoetilo* 2-metiltioetilo* 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 3-í‘luoropropilo, cianometilo* 2-cianoetilo, 2-aminoetilo* 2-metilaminoetilo * 2-dimetilaminoetilo * acetonilo* car boximetilo* carbamoiJLmetilo ou acetilo* Ar significar 1,4-feI nileno, tienileno* piridileno, pirimidinileno* tiazolileno ou I oxazolileno, nao substituído ou contendo um ou dois substituintes escolhidos de entre o grupo constituido por fluoro, cloro* bromo, fenilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carbamoilo* metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluorometilo, difluorome tilo, trifluorometilo e acetamido}

R^ ser tal que R^-NHg é ácido L-glutãmico, glicina, L-alanina, L-fenilalanina, L-serina, L-ornitina, ou ácido L-aspártico} L-valina, L-leucina, L-isoleucina, ácido L-2-aminobutírico, L-norvalina, L-aloisoleucina, L-2-fenilglicina ou L-leuci na*

R ser hidrogénio* metilo ou etilo}

6

R ser hidrogénio, metilo ou etilo e cada um dos radicais R , 7 θ

R' e R ser hidrogénio, hidroxilo, metilo, etilo, metoxi, eto xi, metiltio, metilamino, dimetilamino, fenilo* fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, fluorometilo, difluorometilo, tri fluorometilo, 2-fluoroetilo, hidroximetilo ou 2-hidroxietilo} ** 4 5 6 com a condição de que pelo menos um dos radicais R , R , R , 7 9

R' e R⁷ é diferente de hidrogénio} ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.

Claims (7)

1. — 3A —

   Processo de acordo com a reivindicação 1, ca— i etilo* metoxi* fluorometilo ou hidroximetilo*

   R significar hidrogénio, metilo, etilo*
2. 2-propenilo, 2-propinilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo* cianometilo ou acetoniloj

   Ar significar 1,4-fenileno * tieno— 2,5-diilo , pi ri do-2,5-diilo, ou tiazolo-2,5-diilo nao substituído ou contendo um ou dois substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por fluoro, cloro, hidroxilo, amino e metilo*

   R^ ser tal que R^-NHg é ácido L-glutâmico, Lr-valina, L-leuci na, L-isoleucina, ácido L-2-aminobutírico, L-norvalina, L-alo isoleucina* L-2-fenilglicina ou L-»t-leucinai 4

   R _R5

   R⁶

   R⁷

   R⁸ ser ser ser ser hidrogénio ou metilo* hidrogénio* hidrogénio, hidrogénio * hidrogénio * com

   8 R ser í a condição de que pelo menos um é diferente de hidrogénio·

   metilo, metoxi, fluoro ou cloro; metilo, metoxi, fluoro ou cloro e metilo, metoxi, fluoro ou cloro;

   4 6 7 dos radicais R , R * R

   - 4a i I i

   I

   Processo de acordo com a reivindicação 1, ca- j racterizado por, na quinazolina obtida,

   R^4, significar metilo, etilo, metoxi, fluorometilo ou hidroxi “ í metilo*

   R significar hidrogénio, metilo, etilo, 2-propenilo, 2-propinilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-fluoroetilo ou acetonilo j

   Ar significar 1,4-fenileno, timno-2,5-diilo, pirido-2,5-diilo, ou 2-fluoro-1,4-fenilenoj q q

   R^J ser tal que R -NH_O é ácido L-glutâmicoj

   R~ ser hidrogénio ou metilo*

   R ser hidrogénio;

   r6 ₈er hidrogénio ou cloro;

   R ser hidrogénio, metilo, fluoro ou cloro e

   R ser hidrogénio, metoxi ou cloro} ~ 4 6 7 com a condição de que pelo menos um dos radicais R , R , R e Q

   R é diferente de hidrogénio·

   - 5® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por) na quinazolina obtida, R significar metilo} R significar hidrogénio, metilo, etilo, 2-propinilo ou 2-fluoroetilo}

   Ar significar 1,4-fenileno ou tieno-2,5-diilo} ou significar piride-2,5-diilo ou tiazol-2,5-diilo} cada um destes grupos
3. 3 ** » com o grupo -CONHR na posição 2} ou significar 2-fluoro-l,4-

   3 ** —fenileno com o grupo —CONHR na posição 1}

   R^ ser tal que R^-NHg é ácido L-glutâmico, L-valina, L-2£enilglicina ou L-t-leucina}

   R^ ser hidrogénio ou metilo}

   R ser hidrogénio} r6 ser hidrogénio ou cloro}

   R ser hidrogénio, metilo, metoxi, fluoro ou cloro e β R ser hidrogénio, metilo, metoxi ou cloro}
4. 4 0 7 com a condição de que pelo menos um dos radicais R , R , R e β

   R é diferente de hidrogénio.

   - 60 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quinazolina obtida ser o composto! ácido N-/jW/S-(3,4-di-hidro-2,7-dimetil-4-oxoquinazolina-6—i1-meti1)—N-(2-propini1)-amino7benzoi17-L-glutamico, ácido N-/p-/
5. 5f-(3,4-di-hidro-2,7-dimetil-4-oxoquinazolina-
6. 6—i1-metil)-N-metilamino7benzoil7-L-glutâmico, ácido N-/p-/K-( 7-íluoro-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolina -6-ilmetil)-N-(2-propinil)-amino7benzoil7-L-glutâmico, ácido N-/p-/R-(7-cloro-3,4- di-hi dr o·»2-me t i 1- 4- oxo q uina zo lin a- 6-i JLmet i 1 )-N- ( 2-propini 1 )-amino7benzoi 17-L-glut âmi co, ácido N-/p-/R-(3,4-di-hidro-ô-metoxi-2-metil-4-oxoquinazolim mm na-6-ilmetil)-N-(2-propinil)-amino7benzoil7-L-glutâmico, ácido N-/p-/8-/1-(3»4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolina-6—i1)-eti17-N-(2-propini1)-amino7benzoi17-L-glutâmico ou ácido N-/p-/S-/T-(3>4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolina-6-il)-etil7-N-metilamino7benzoil7-L-glu £armico.
7. 7« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quinazolina obtida ser o composto: ácido N-/5-/R-(3»4-di-hidro-2,7-dimetil-4-oxoquinazolina-6-il-metil)-N-(propenil)amino7-2-fluorobenzoi17-L-glutâmico, á ci do N- /5-/N-(3,4-di-hi dro-2,7- dim e t i 1-4-oxoquina zolina-6-i1-meti1)-N-et ilamino7-2-1 ioni17-L-glut âmi co, ácido N-/5-/S-(3,4-di-hidro-2,7-dimeti1-4-oxoquinazolina-6-i1-meti1)-N-metilamino7-pi colinoi17-L-glutâmi co, ácido N-/5-/R-(3,4-di-hidro-2,7-dimetil-4-oxoquinazolina-6-i1-metil)-N-metilamino/-tiazolo-2-carboni17-L-glutâmico, mm» aa