PT863139E - Novos derivados de benzoxazindiona processo para a sua producao e sua utilizacao - Google Patents
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Description
85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ
DESCRICÀO “Novos derivados de benzoxazindiona, processo para a sua produção e sua utilização” O presente invento refere-se a novos derivados de benzoxazindiona conjugados com substâncias activas, por exemplo antibióticos. Os compostos actuam como sideróforos em bactérias Gram-negativas, isto é, podem abastecer as bactérias com iões de ferro e, sob a forma de conjugados com substâncias activas, por exemplo com antibióticos (como “conjugados sideróforo-antibiótico”), introduzir estes na célula bacteriana através das vias de transporte de ferro, melhorando ou alargando desta maneira a sua eficácia. Com isto pretende-se contribuir para o combate à resistência aos antibióticos relacionada com a penetração. Os compostos de acordo com o invento são precursores de formadores de quelatos de ferro ou compostos de catecol heterociclicamente protegidos, isto é, podem ser transformados enzimaticamente nos respectivos derivados de catecol podendo, assim, influenciar o metabolismo biológico de ferro de várias maneiras. Campo de aplicação do invento é a investigação e indústria farmacêuticas.
Derivados de benzoxazindiona da fórmula I com os substituintes indicados não foram descritos até agora na literatura especializada. Os compostos representam, em princípio, derivados de catecol acilados, nos quais um dos componentes de acilo está integrado num anel de benzoxazina.
Como compostos com estrutura afim estão descritos, em DE 11 47 583, derivados de ácido salicílico com efeito analgésico. Além disso conhecem-se da literatura de patentes várias publicações cujo objectivo são substâncias activas antibióticas melhoradas, por exemplo de EP 0 472 062 compostos de β-lactamas com determinados radicais de catecol ou hidroxipiridona, de EP 0 341 948 compostos de cefalosporina contendo um grupo amida ou sulfonamida ou, de EP 0 496 332 alfa-aminoquinolinoíl-(3)-penicilinas. Não foi descrita uma eficácia siderofórica destes compostos.
Sabe-se que determinadas estruturas de catecol em sideróforos naturais desempenham um papel essencial como elementos estruturais complexadores de ferro (”Iron Transport in Microbes, Plants and Animais”, publicado por Winkelmann, G., van Helm, D., Neilands, J. B., V.Ch.-Verlagsgesellschaft Weinheim, 1987), a enterobactina, por exemplo, um sideróforo em E. coli e outras estirpes bacterianas, é um trímero de N-(2,3-di-hidroxibenzoíl)-L-serina. Também o monómero tem um efeito siderofórico (Hantke, K., FEMS Microbiol. Lett. 67 (1990), 5). X *>·
85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ A N-(2,3-di-hidroxibenzoíl)glicina foi considerada sideróforo em B. subtilis (Ito, T., Neilands, J.B., J. Amer. Chem. Soc. 80 (1958), 4645). Alguns derivados de aminoácido substituído com catecol já foram sintetizados, por exemplo N-(2,3-di-hidroxibenzoíl)-L-treonina (Kanai, F., Kaneko, T., Morishima, H., Isshiki, K., Takita, T., Takeuchi, T., Umeza-wa, H., J. Antibiot. 38 (1985), 39), N2,NMíis-(2,3-di-hidroxibenzofi)-L-lisina (Corbin, J.L., Bulen,W.A., Biochemistry 8 (1969), 757; McKee, J.A., Sharma, S.K., Miller, MJ., Bioconjugate Chem., 2 (1991) 281) e N2,N6-Bis-(2,3-di-hidroxibenzoíl)-lisil-Ní-(2,3-di-hidroxibenzoíl)lisina (Chimiak, A., Neilands, J.B., Structure and Bonding, 58 (1984), 89). Além disso descobriu-se que, em diferentes estirpes bacterianas, determinadas benzo-hidrazonas de ácido glioxílico, derivados de ácido oxanílico, e outros, podem servir como sideróforos (Reissbrodt, R., Heinisch, L., Mõllmann, U., Rabsch, W., Ulbricht, H., BioMetals, 6 (1993),155).
Diferentes compostos de catecol foram ligados a β-lactamas, obtendo-se assim um aumento considerável da eficácia antibacteriana destes antibióticos, devido à sua introdução através das vias de transporte de ferro bacterianas na célula bacteriana (por exemplo WO 97/49670 ou Arisawa, M., Sekine, Y., Shimizu, S., Takano, H., Angehm, P., Then, R.L., Antimicrob. Agents Chemother. 35 (1991), 653). Até agora, no entanto, nenhum dos compostos deste género chegou a ser aplicado clínicamente. Para conseguir este objectivo é necessário procurar outros novos sideróforos sintéticos, capazes de formação de conjugados com antibióticos.
Uma produção de derivados de benzoxazina a partir de cloreto de aciloxibenzoílo e componentes contendo amina sob separação de HC1 e metanol não foi descrita até agora. O invento serve para a descoberta de novos derivados de benzoxazindiona, assim como para a sua utilização. Com o invento pretende-se conceber compostos apropriados para a introdução de substâncias activas, por exemplo de antibióticos, através das vias de transporte de ferro bacterianas na célula bacteriana. Através da integração da estrutura de catecol na estrutura heterocíclica de benzoxazina pretende-se conferir aos compostos na sua forma acilada, especialmente aos seus conjugados com antibióticos, melhores propriedades farmacológicas em relação aos catecóis livres, ou que possam servir de formas de transporte farmacológicas para os compostos de catecol fomentadores da penetração propriamente ditos. O invento assenta no problema de encontrar novos derivados de benzoxindiona capazes de funcionar como sideróforos. 3 85 845 ΕΡ Ο 863 139 / ΡΤ
Este problema é resolvido de acordo com o invento por se disponibilizar novos derivados de benzoxazindiona da fórmula geral I
O
em que R1 representa H, CO-alquilo ou COO-alquilo, onde alquilo significa em ambos os casos um alquilo linear ou ramificado de C,.8) R2 = H, alquilo linear ou ramificado de C|.8, halogéneo e R3 os substituintes seguintes: a) R3 = -Z-CHR4-COR5 com Z = —
com R4 = H, alquilo linear ou ramificado de C,.8, fenilo ou fenilo substituído com alquilo linear ou ramificado de C,_8, halogéneo, especialmente Cl ou F, alcoxi linear ou ramificado de C,.8J hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo linear ou ramificado de C,_8 ou alquilo de C,_8 com substituintes de halogéneo, especialiuenle hidroxi- ou aciloxi-fenilo, onde acilo significa alcanoílo linear ou ramificado de C,.6 ou alcoxicarbonilo linear ou ramificado de C,^, ou com R4 = (CH2)nCOX com X = OA, onde A é H, alquilo linear ou ramificado de C,.8, um iãó de sódio ou potássio, um ião de amónio ou um ião de amónio uma a quatro vezes substituído por alquilo, ou com X = um radical de substância activa que significa o radical de um antibiótico ligado directamente através de um grupo OH ou NH livre, ou através de grupos de ligação usuais, à parte estrutural restante do composto da fórmula I, seleccionado 4 85 845 ΕΡ Ο 863 139 /ΡΤ do grupo que compreende antibióticos de β-lactamas - sendo estes especialmente penicilinas, cefalosporinas ou carbapenemes - as tetraciclinas, aminoglicósidos, macrólidos ou quinolonas, e com η = 1 - 10, ou com R4 = (CH2)„-Y, onde Y representa um radical de benzoxazindiona da forma
O
em que R1 e R2 estão definidos como supra indicado e ambos os radicais de benzoxazindiona podem ser iguais ou diferentes, podendo ser η = 1 - 10, e com R5 = OA, onde A está definido como supra indicado ou significa benzilo, ou com R5 = um radical de substância activa como supra definido, ou com R5 = NH-CHR8-COR9, com R8 = H, alquilo linear ou ramificado de C,.8, fenilo ou fenilo substituído como supra definido, e com R9 - OA, onde A está definido como supra indicado, ou com R9 = um radical de substância activa como supra definido, ou com R5 =
COX
(CH2)n-V = R17 com X e Y como indicado anteriormente, e η = 1 - 10,
85 8Ί5 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ 5 e com R6 = Η, alquilo linear ou ramificado de C,.8, halogéneo e com R7 = H, acilo como supra definido, e n=l-10em=l-2, sob a condição de, no caso de R4 não conter um radical de substância activa como supra definido, R5 ou R9 representarem ou conterem um radical de substância activa como supra definido, ou, no caso de R5 não conter um radical de substância activa como supra definido, R4 significar (CH2)nCOX com X = um radical de substância activa como supra definido, ou b) R3 = CHR4-COR5 com R4 e R5 como indicado anteriormente, ou R4 = CH2OH sob a condição de, no caso de R4 não conter um radical de substância activa como supra definido, R5 ou R9 representarem um radical de substância activa como supra definido ou, no caso de R5 não conter um radical de substância activa como supra definido, R4 significar (CH2)nCOX com X = um radical de substância activa como supra definido, ou c) R3 =
-(CHR 10, R11>- /=VCOR9 w Τ'9 = R18 com R‘° e/ou R" - H, alquilo linear ou ramificado de C,_8, fenilo ou fenilo substituído como supra definido, η = 1 -10, e com COR9 e R12 em todas as posições possíveis, R9 = um radical de substância activa como supra definido e R12 poder ser H, alquilo linear ou ramificado de C,_8, halogéneo, hidroxi, alcoxi linear ou ramificado de Cl8, um radical de benzoxazindiona Y ou 85 845
ΕΡ Ο 863 139/PT 6
com R1, R2 como supra indicado, R14, R15 iguais a R1, R2, e η = 1 - 10, ou d) R3 =
9 = R20 com R13 e COR9 em todas as posições possíveis e com R13 = H, alquilo linear ou ramificado de C,.8, halogéneo, hidroxi, alcoxi linear mi ramificado de. C,_8, ou um radical de benzoxazindiona Y, e R9 = um radical de substância activa como supra definido e p = 0 - 2, ou e) RJ =
-COR9 R16 = R21 ou 7 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ R3 = —Ν COR9 \Ν
R 16 = R22 com R9 = um radical de substância activa como supra definido, R16 = H, alquilo linear ou ramificado de C,.8, fenilo ou fenilo substituído, ou f) R3 = um radical de substância activa c.omo supra definido
Nas fórmulas anteriores e no texto seguinte, acilo significa especialmente alcanoílo linear ou ramificado de C,.6 ou alcoxicarbonilo linear ou ramificado de C,_6; alquilo linear ou ramificado e alcoxi linear ou ramificado, também em palavras compostas como alcoxicarbonilo linear ou ramificado, são especialmente alquilo ou alcoxi linear ou ramificado de C,.8; um fenilo substituído significa um fenilo substituído com alquilo linear ou ramificado, halogéneo, especialmente Cl ou F, alcoxi linear ou ramificado, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo linear ou ramificado e alquilo substituído com halogéneo. Um ião de amónio substituído é um ião de amónio substituído uma ou várias vezes, por exemplo uma a quatro vezes, por alquilo. Um ião alcalino pode ser um ião de sódio ou potássio.
Radical de substância activa quer dizer radical de uma substância activa antibacteriana apropriada com um grupo NH ou OH livre, estando a substância activa esterificada ou “amidada” com o composto da Fórmula 1 através deste grupo NH ou OH. A ligação entre o derivado de benzoxazindiona e o antibiótico pode ser realizada não apenas directamente como também através dc grupos de ligação usuais como, por exemplo, ácidos aminocarboxílicos, ácidos hidroxicarboxílicos, diaminas ou dióis. Por antibiótico deve entender-se uma respectiva β-lactama contendo um grupo NH ou OH como, por exemplo, uma cefalosporina, por exemplo cefalexina, cefadroxilo ou claforano, ou uma penicilina, por exemplo ampicilina, amoxicilina ou um derivado de O-acil-amoxicilina, ou um derivado de tetraciclina, por exemplo uma aminodoxiciclina, ou um antibiótico de tipo dos aminoglicósidos, macrólidos, quinolonas ou carbapenemes. 8 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ
Em caso de presença de átomos C assimétricos, as respectivas formas D e L, enantiómeros e diastereómeros, assim como os racematos ou misturas enantioméricas e diastereoméricas sao também objecto do invento.
Os compostos mencionados podem estar presentes sob a forma de ácidos livres, dos seus sais ou ésteres facilmente cindíveis, como por exemplo cindíveis sob condições fisiológicas.
Para a produção dos compostos da fórmula I de acordo com o invento produzem-se primeiramente compostos da fórmula I com R5 ou R9 = OH através de condensação de cloreto de 2,3-diaciloxibenzoílo com componentes contendo amino apropriados como, por exemplo aminoácidos, dipéptidos ou ácidos aminobenzóicos em solução de bicarbonato de sódio, de acordo com o Esquema de Fórmulas 1:
COCI
OCOO Alquilo OCOO Alquilo + H2N-R3
com R1 = COO-alquilo ou H.
Esquema de Fórmulas 1
No decurso da reacção, o grupo COO-alquílico pode ser cindido hidroliticamente em R' de modo a que possam ser originados compostos com R1 = H. Estes podem ser acilados novamente dando, por exemplo, compostos com R1 = CO-alquilo.
De acordo com o mesmo princípio podem ser produzidos compostos da fórmula I com R5 ou R9 = OH também segundo o Esquema de Reacção 2, por se transformarem derivados amídicos apropriados, por exemplo 2,3-di-hidroxibenzo-hidrazonas, com cloroformiatos de alquilo num meio alcalino. 9 85 845 ΕΡ Ο 863 139 /ΡΤ
Esquema de Fórmulas 2
Os compostos da fórmula I de acordo com o invento, com R3, R5, R9 ou X = um radical de substância activa como anteriormente definido são produzidos, por exemplo, por a. se produzir primeiro, partindo de um composto da fórmula I com A = H, através de processos usuais, por exemplo por meio de pentacloreto de fósforo em tetracloreto de carbono, o respectivo cloreto e por se transformar, a seguir, este com uma substância activa como anteriormente definida, contendo um grupo OH ou NH livre assim como, eventualmente, um grupo de ligação usual como, por exemplo, radicais de um ácido diaminocarboxílico, de um ácido hidroxicarboxílico ou de uma diamina ou um diol, num solvente apropriado, por exemplo tetra-hidrofurano, ou por b. se transformar um composto da fórmula I com A = H, por exemplo segundo o método de anidridos mistos, primeiro com um éster de ácido clorofórmico e uma amina terciária, por exemplo trietilamina e, a seguir, com a respectiva substância activa definida anteriormente contendo um grupo NH ou OH livre assim como, eventualmente, um grupo de ligação usual como, por exemplo, radicais de um ácido diaminocarboxílico, de um ácido hidroxicarboxílico ou de uma diamina ou um diol, juntamente com uma amina terciária apropriada, por exemplo trietilamina, num solvente apropriado, por exemplo tetra-liidrofurano.
Os compostos da fórmula I com um grupo carboxilo podem estar presentes sob a forma de ácidos livres, dos seus sais ou como ésteres facilmente cindíveis, especialmente cindíveis sob condições fisiológicas. A purificação dos compostos é feita de acordo com processos usuais que se conhecem do nível tecnológico actual, por exemplo através de recristalização, ou por meio de métodos cromatográficos. 10 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ
Os compostos da fórmula I de acordo com o invento apresentam eficácia siderófora em diferentes estirpes bacterianas Gram-negativas. Em consequência disso, estes compostos podem ser utilizados como factores de crescimento para determinadas culturas bacterianas. A verificação da eficácia siderófora de acordo com a DIN 58 940 foi feita com diferentes mutantes indicadores bacterianos que sob as condições do teste não mostram nenhum crescimento, devido à falta de sistemas próprios de transporte de ferro. Após a adição das substâncias de teste como sideróforos estranhos, pode ser detectado um fomento do crescimento. Nos mutantes indicadores está bloqueada a biossíntese dos respectivos sideróforos, por exemplo pioverdina, pioquelina, enterobactina, aerobactina, yersiniabactina ou, por exemplo, a biossíntese dos compostos aromáticos, ou então faltam receptores para enterobactina, pioquelina ou pioverdina, assim como outros componentes importantes para o transporte bacteriano de ferro (por exemplo as proteínas de membrana Cir, Fiu, FepA, também a proteína TonB). Por esta razão, estes mutantes não podem crescer ou apenas de forma muito retardada sob condições de falta de ferro. Nos casos concretos foram utilizados os mutantes indicadores seguintes: Pseudomonas aeruginosa: PAO 6609, K 407, E. coli: AB 2847, Salmonella typhimurium: enb-7, TA 2700, Yersinia enterocolitica WAH 5030. Como controlos utilizaram-se nas estirpes de Pseudomonas e Y. enterocolitica ferrioxamina E, nas estirpes de Salmonella ferrioxamina G e enterobactina, e nas estirpes de E.coli ferricromo. As substâncias de teste foram aplicadas, em cada caso, niuna quantidade de 5 pg/ placa de teste.
As zonas de crescimento dos mutantes indicadores (diâmetro em mm) sob a influência das substâncias de teste estão indicadas na Tabela 1.
Devido às caracteristicas de sideróforos bacterianos, os compostos da fórmula geral I podem servir de veículos transportadores ou aceleradores de penetração para antibióticos antimicrobianos e outras substâncias activas, isto é, podem, sob a forma de conjugados com antibióticos ou outras substâncias activas, transportar estes para dentro da célula microbiana através das vias de transporte do ferro e, desta maneira, aumentar a sua eficácia. Em consequência disso, os compostos da fórmula geral I com R3, R5, R9 ou X = um radical de substância activa, especialmente uma β-lactama, possuem uma eficácia antibacteriana, em parte também em bactérias resistentes a outras β-lactamas, sendo o efeito sideróforo existente do radical de benzoxazindiona coberta pelo efeito antibacteriano de toda a molécula. Para determinação da eficácia antibacteriana, foram determinadas, num teste de microdiluição de acordo com a DIN 58 940, as concentrações mínimas de inibição (MHK) nas estirpes bacterianas seguintes: Pseudomonas aeruginosa SG 137, NCTC 10662, ATCC 11 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ 27853, E.coli ATCC 25922, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, Stenotrophomonas maltophilia GN 12873 e Staphylococcus aureus SG 511. Os resultados do teste estão indicados na Tabela 2. De acordo com esta, os compostos testados mostram uma elevada eficácia antibacteriana que, em alguns casos, é superior à das substâncias comparativas azlocilina e ampicilina. Através de variação do teor de ferro dos meios de teste e utilização de mutantes transportadores de ferro, comprovou-se a dependência do efeito antibacteriano do transporte de ferro bacteriano.
Devido à sua eficácia antibacteriana, os compostos da fórmula geral I com R3, R5, R9 ou X = um radical de substância activa como definido anteriormente, assim como, em caso de presença de grupos ácidos, também os seus sais e ésteres cindíveis sob condições fisiológicas, são apropriados para serem aplicados como medicamentos contra infecções bacterianas nos humanos e animais domésticos.
Nas doenças mencionadas, os compostos da fórmula I podem ser aplicados por si só ou sob a forma de preparados farmacêuticos juntamente com substâncias auxiliares ou de suporte fisiologicamente compatíveis que o nível tecnológico actual conhece, sendo em princípio possíveis todas as formas de aplicação farmacológicas usuais.
Exemplos
Exemplo 1
Produção de ácido (8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)-acético (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = CH2COOH)
Uma solução de 2,75 g de glicina em 175 ml de solução de hidrogenocarbonato de sódio 0,5M foi refrigerada num banho de ultra-sons a 0-5°C. Sob agitação, foram adicionados gota a gota, a 0-5 °C, 10,5 g de cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)-benzoílo dissolvido em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto. A solução turva obtida ao cabo de 1 hora foi filtrada e o tetra-hidrofurano foi separado por destilação. A substância obtida foi separada por sucção e lavada com uma pequena quantidade de água fria. Para a sua purificação, a substância foi novamente dissolvida em solução de hidrogenocarbonato de sódio 0,5M, filtrada e precipitada com ácido clorídrico concentrado. Foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 205-208°C e um rendimento de 70% do valor teórico. 12 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ
Exemplo 2
Produção de (8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)acetilglicina (fórmula I com R1 = COOCH3, R3 = H, R3 = CH2CONHCH2COOH) O composto foi produzido em analogia com o Exemplo 1, partindo de glicilglicina e cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em solução aquosa de bicarbonato de sódio. Após recristalização a partir de água foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 195-198°C e um rendimento de 70% do valor teórico.
Exemplo 3
Produção de (8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)acetil-L-alanina (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = CH2CONH-CH(CH3)-COOH) O composto foi produzido em analogia com o Exemplo 1, partindo de glicil-L-alanina e cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em solução aquosa de bicarbonato de sódio. Após recristalização a partir de acetato de etilo foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 180-185°C e um rendimento de 70% do valor teórico.
Exemplo 4
Produção de (8-hidroxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)acetil-L-alanina (fórmula I com R1 = H, R2 = H, R3 = CH2CONH-CH(CH3)-COOH) O composto pôde ser obtido a partir da solução-mãe obtida no isolamento de (8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)acetil-L-alanina (produto de Exemplo 3), através de HPLC preparativa (meio de eluição: acetonitrilo/água=l/l com 0,05% de ácido trifluoroacético). Após recristalização a partir de acetato de etilo foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 203-204°C e um rendimento de 20% do valor teórico.
Exemplo 5
Produção de (8-ineloxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)acetil-L-leucina (fórmula I com R' = COOCH3> R2 = H, R3 = CH2CONH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2)
O composto foi produzido em analogia com o Exemplo 1, partindo de glicil-leucina e cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em solução aquosa de bicarbonato de sódio. O isolamento foi realizado através de extracção imediata da mistura obtida após acidulação com ácido clorídrico, com acetato de etilo, lavagem repetida da solução assim obtida com água, secagem com sulfato de sódio e remoção do solvente no vácuo. Após uma HPLC 13 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ preparativa (meio de eluição: acetonitrilo/água=l/l com 0,05% de ácido trifluoroacético) e recristalização a partir de água foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 179-181 °C e um rendimento de 60% do valor teórico.
Exemplo 6
Produção de (8-hidroxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)acetil-L-leucina (fórmula I com R' = H, R2 = H, R3 = CH2CONH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2) O composto foi isolado através de HPLC preparativa (meio de eluição: acetonitrilo/água=l/l com 0,05% de ácido trifluoroacético), como segundo produto da mistura de reacção obtida na produção de (8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)-acetil-L-leucina (produto de Exemplo 5). Após recristalização a partir de acetato de etilo foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 204-207°C e um rendimento de 25% do valor teórico.
Exemplo 7
Produção de ácido 2-L-(8-metoxicarboniloxi -2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)propiónico (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = CH(CH3)-COOH) O composto foi produzido em analogia ao exemplo 4, partindo de L-alanina e cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em solução aquosa de bicarbonato de sódio. Após uma HPLC preparativa (meio de eluição: acetonitrilo/água=2/3 com 0,05% de ácido trifluoroacético) foi obtida uma espuma incolor, com um rendimento de 50% do valor teórico.
Exemplo 8
Produção de ácido L-(8-metoxicarboniloxi -2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)fenilacético (fórmula I com R' = COOCH3, R2 = H, R3 = C6H5-CH-COOH) O composto foi produzido em analogia com o Exemplo 4, partindo de L-fenilalanina e cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em solução aquosa de bicarbonato de sódio. Após uma HPLC preparativa (meio de eluição: acetonitrilo/água=l/l com 0,05% de ácido trifluoroacético) e recristalização a partir de água foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 182-184°C e um rendimento de 50% do valor teórico. 14 85 845 ΕΡ Ο 863 139 / ΡΤ
Exemplo 9
Produção de ácido 4-[(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-ilimino)metil]- benzóico (fórmula I com R1 = COOCH3, RJ = H, R3 = -N=CH-C6H4-COOH (p) A uma solução de 0,3 g de ácido 4-[(2,3-di-hidroxibenzoíl)-hidrazonometil]benzóico em 2 ml de lixívia de soda cáustica 2N e 3 ml de água foram adicionados sob agitação, a 0°C, 2 ml de cloroformiato de metilo. A mistura foi agitada durante 30 minutos e a seguir acidulada com ácido clorídrico. O produto bruto foi dissolvido em dimetilformamida quente, a solução filtrada e o produto foi novamente precipitado com água. A purificação subsequente foi realizada por HPLC preparativa (meio de eluição: acetonitrilo/água=l/l com 0,05% de ácido trifluoroacético). Foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 232-234°C.
Exemplo 10
Produção de N-[(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)-acetil]ampicilina (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = CH2-CO-R5, Rs = N-ampicilino) (a) Produção de cloreto de (8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)-acetilo
Uma mistura de 1,07 g (3 mmol) de ácido 8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il-acético (substância 1) e 1 g de pentacloreto de fósforo em 5 ml de tetracloreto de carbono absoluto foi aquecida cuidadosamente até terminar a formação de HC1 (30 minutos). A solução obtida foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi novamente dissolvido em tetracloreto de carbono quente, o cloreto de ácido foi precipitado com éter de petróleo anidro e seco no alto vácuo. Foram obtidos desta maneira 0,81 g do produto (86% do valor teórico) com um ponto de fusão de 80-82°C. (b) Uma solução de 0,78 g do sal de sódio de ampicilina em 12 ml de tetra-hidrofurano a 80% foi arrefecida a -5°C. A esta solução foram adicionados sob agitação, em pequenas porçOes, 0,63 g de cloreto de 8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il-acetilo. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e 1 hora a 20°C, e a seguir concentrada à secura por evaporação no vácuo. Ao resíduo adicionaram-se 50 ml de água e 50 ml de acetato de etilo. A seguir, a mistura foi acidulada fracamente (pH 3) com ácido clorídrico 1M e lavada três vezes com solução aquosa de cloreto de sódio. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada até um volume de 20 ml. Ao resíduo foi adicionado éter de petróleo, pelo que se obtiveram 0,92 g (74% do valor teórico) do derivado de ampicilina sob a forma de um pó branco. 15 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ
Exemplo 11
Produção de N-[(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)acetil]amoxicilina (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = CH2-COR5, R5 = N-amoxicilino) A uma solução de 0,55 g de amoxicilina em 8 ml de tetra-hidrofurano a 80% foram adicionados 0,22 ml de trietilamina e a solução foi refrigerada a -5°C . Adicionaram-se à mesma sob agitação, em pequenas porções, 0,45 g de cloreto de (8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)acetilo (produzido de acordo com o Exemplo 8). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e outra a 20°C, respectivamente, e a seguir concentrada à secura por evaporação no vácuo. Ao resíduo adicionaram-se 40 ml de água e 40 ml de acetato de etilo. A seguir, a mistura foi acidulada fracamente (pH 3) com ácido clorídrico 1M e lavada com solução aquosa de cloreto de sódio até ficar livre de ácido. A fase orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio, amplamente concentrada e adicionou-se-lhe éter de petróleo. Nesta operação foi obtido o derivado de amoxicilina sob a forma de um pó branco, com um rendimento de 80% do valor teórico.
Exemplo 12
Produção de N-[(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxobenzoxazin-3-il)acetil- glicil] ampicilina (fórmula I com R'=COOCH3, R2=H, R3=CH2-CO-NH-CH2-CORs, Rs=N-ampicilino) 0,352 g de (8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)acetil-glicina (produzida segundo o Exemplo 2), 140 μΐ de trietilamina e uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina foram dissolvidos em 5 ml de tetra-hidrofurano absoluto, e à solução foram adicionados sob agitação, a -20°C, 126 μΐ de cloroformiato de isobutilo. A mistura foi agitada durante 30 minutos a -20°C. A seguir adicionou-se 0,357 g de sal de sódio de ampicilina em 5 ml de tetra-hidrofurano a 80%. A mistura foi agitada 1 hora a -20°C e outra a +20°C, respectivamente, e, a seguir, concentrada à secura por evaporação no vácuo. O resíduo foi misturado com acetato de etilo e água e acidulado cuidadosamente com ácido clorídrico 1M. A fase orgânica foi separada, três vezes lavada com solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e parcialmente concentrado por evaporação. O derivado de ampicilina foi precipitado através de adição de éter de petróleo e purificado por meio de HPLC preparativa (meio de eluição: acetonitrilo/água=l/l com 0,05% de ácido trifluoroacético). 16 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ
Exemplo 13
Produção de N-[(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)acetil-L-alanil]-ampicilina (fórmula I, R'=COOCH3, R2=H, R3=CH2-CONH-CH(CH3)-COR5, R5=N-ampicilino) A produção do composto foi realizada em analogia com o Exemplo 12, partindo de (8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)acetil-L-alanina (produção de acordo com o Exemplo 3) e do sal de sódio de ampicilina. A purificação foi feita por meio de HPLC preparativa (meio de eluição: acetonitrilo/água=l/l com 0,05% de ácido trifluoroacético), na qual foi obtido um sólido incolor, com um rendimento de 65% do valor teórico.
Exemplo 14
Produção de N-[(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)acetil-L-leucil]-ampicilina (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = CH2-CONH-CH(COR5)-CH2CH(CH3)2, R5 = N-ampicilino) O composto foi produzido em analogia com o Exemplo 12, partindo de (8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)acetil-L-leucina (produção de acordo com o Exemplo 5) e do sal de sódio de ampicilina. A purificação foi feita por meio de HPLC preparativa (meio de eluição: acetonitrilo/água=2/3 com 0,05% de ácido trifluoroacético), na qual foi obtido um sólido incolor, com um rendimento de 60% do valor teórico.
Exemplo 15
Produção de N-[(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxobenzoxazin-3-il)acetil]-0-n--propionil-amoxicilina (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = CH2COR5, R5 = N-(O-n-propionil)-amoxicilino) 0,385 g de N-[(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)acetil]amoxicilina (produção de acordo com o Exemplo 11) foram dissolvidos em 25 ml de tetra-hidrofurano e a solução foi refrigerada a -78°C . Adicionaram-se, sob agitação, primeiramente 0,34 ml de trietilamina e, a seguir, 0,16 ml de cloreto de propionilo. A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos a -60°C e 1 hora a 20°C. A seguir, a mesma foi concentrada à secura por evaporação no vácuo e adicionou-se ao resíduo água e acetato de etilo. A seguir a uma acidulação com ácido clorídrico 1M (pH 3), a mistura foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio até ficar livre de ácido. A fase orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio, amplamente concentrada e adicionou-se-lhe éter de petróleo. Nesta operação foi 17 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ obtido ο derivado de amoxicilina sob a forma de um pó branco, com um rendimento de 40% do valor teórico.
Exemplo 16
Produção de ácido 4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il)benzóico (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = C6H4-COOH(p)) O composto foi produzido em analogia ao Exemplo 1, partindo de ácido 4-aminobenzóico e cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Após recristalização a partir de acetato de etilo foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 236-240°C e um rendimento de 80% do valor teórico.
Exemplo 17
Produção de ácido 2L,6-Bis(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-hexanóico (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = CHR4-COOH, R4 = (CH2)4Y) O composto foi obtido em analogia com o Exemplo 5, partindo de L-lisina e 2 equivalentes molares de cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, sob a forma de uma espuma incolor.
Exemplo 18
Produção de N-[4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l ,3-benzoxazin-3-il)benzoíl]-ampicilina, sal de sódio (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = R20 com R13 = H, COR9 na posição 4, R9 = N-ampicilíno (sal de Na), p = 0) (a) Produção de cloreto de 4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-benzoílo O composto foi produzido em analogia à substância 10a, partindo da substância 16 e pentacloreto de fósforo em tetracloreto de carbono. Foi obtido um óleo incolor, com um rendimento de 65% do valor teórico.
85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ 18 (b) Produção de N-[4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)benzoíl]-ampicilina O composto foi produzido em analogia à substância 10b, partindo de cloreto de 4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)benzoílo e do sal de sódio de ampicilina. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 85% do valor teórico. (c) Sal de sódio: A uma solução de 0,25 g de N-[4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)benzoíl]ampicilina em acetato de etilo foi adicionada, sob refrigeração com gelo e agitação, uma solução de 0,083 g de 2-etil-hexanoato de sódio em acetato de etilo. Após a precipitação do produto com éter de petróleo, separou-se o mesmo por filtração e a purificação foi realizada por meio de HPLC preparativa (meio de eluição: acetonitrilo/água). Nesta operação foi obtido um pó branco, com um rendimento de 0,202 g (79% do valor teórico).
Exemplo 19
Produção de ácido 4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il-metil)-benzóico (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = R20 com R13 = H, COR9 na posição 4, R9 = OH, p = 1) O composto foi produzido em analogia à substância 5, partindo de ácido 4-(aminometil)benzóico e cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Após recristalização a partir de acetato de etilo foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 220-222°C e um rendimento de 65% do valor teórico.
Exemplo 20
Produção de N-[4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l ,3-benzoxazin-3-il-metil)benzoíl]-ampicilina, sal de sódio (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = R20 com R13 = H, COR9 na posição 4, R9 = N-ampicilino (sal de Na), p = 1) (a) Produção de cloreto de 4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il-metil)benzoílo O composto foi produzido em analogia à substância 10a, partindo da substância 19 e pentacloreto de fósforo em tetracloreto de carbono. Foi obtido um óleo incolor, com um rendimento de 95% do valor teórico.
85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ 19 (b) Produção de N-[4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il-metil)-benzoíl]ampicilina O composto foi produzido em analogia à substância 10b, partindo de cloreto de 4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il-metil)benzoílo e do sal de sódio de ampicilina. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 80% do valor teórico. (c) Sal de sódio: A produção foi realizada em analogia à substância 18, partindo de N-[4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il-metil)benzoíl]ampicilina e 2-etil-hexanoato de sódio em acetato de etilo. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 60% do valor teórico.
Exemplo 21
Produção de ácido 3,5-Bis-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazm-3-il)-benzóico (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = R20 com R13 = Y na posição 3, COR9 na posição 5, R9 = OH, p = 0, R1, R2 como anteriormente) O composto foi produzido em analogia à substância 5, partindo de ácido 3,5-diaminobenzóico e 2 equivalentes molares de cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)-benzoílo em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Após recristalização a partir de acetato de etilo foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 164-166°C e um rendimento de 65% do valor teórico.
Exemplo 22
Produção de N-[3,5-Bis-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-benzoíl]ampicilina, sal de sódio (fórmula I com R'=COOCH3, R2=H, R3=R20 com RI3=Y na posição 3, COR9 na posição 5, R9=N-ampicilino (sal de Na), p=0, R1, R2 como anteriormente) (a) Produção de cloreto de 3,5-Bis-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)benzoílo O composto foi produzido em analogia à substância 10a, partindo da substância 21 e pentacloreto de fósforo em tetracloreto de carbono. Foi obtido sob a forma de uma espuma incolor, com um rendimento de 90% do valor teórico. 20 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ (b) Produção de N-[3,5-Bis-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-benzoí ljampici lina O composto foi produzido em analogia à substância 10b, partindo de cloreto de 3,5-Bis-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)benzoílo e do sal de sódio de ampicilina. Foi obtido sob a forma de um pó branco, com um rendimento de 80% do valor teórico. (c) Sal de sódio: O composto foi produzido em analogia à substância 18, partindo de N-[3,5-Bis-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-il)benzoíl]ampicilina e 2-etil-hexanoato de sódio em acetato de etilo. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 40% do valor teórico.
Exemplo 23
Produção de ácido 3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)propiónico (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = (CH2)2COOH) O composto foi produzido em analogia à substância 5, partindo de β-alanina e cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Após recristalização a partir de acetato de etilo foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 140-144°C e um rendimento de 55% do valor teórico.
Exemplo 24
Produção de N-[3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)propionil]-ampicilina, sal de sódio (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = (CH2)2CO-N-ampicilino (sal de Na)) (a) Produção de cloreto de 3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-propionilo O composto foi produzido em analogia à substância 10a, partindo da substância 23 e pentacloreto de fósforo em tetracloreto de carbono. Foi obtido um óleo amarelado, com um rendimento de 100% do valor teórico. 21 85 8Ί5 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ (b) Produção de N-[3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-propionilj-ampicilina O composto foi produzido em analogia à substância 10b, partindo de cloreto de 2-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-propionilo e do sal de sódio de ampicilina. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 88% do valor teórico. (c) Sal de sódio: O sal foi produzido em analogia à substância 18, partindo de N-[3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)propionil]ampicilina e 2-etil-hexanoato de sódio em acetato de etilo. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 41% do valor teórico.
Exemplo 25
Produção de ácido 3,5-Bis-[3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-ben20xa2Ín-3-il)-propionilamino]-benzóico (fórmula I com R' = COOCH3, R2 = H, R3 = R18 com R10, R" = H, R12 = R19 na posição 3, COR9 na posição 5, R9 = OH, R1S, R14 = Η, n = 2, R1, R2 como anteriormente) O composto foi produzido em analogia à substância 5, partindo de ácido 3,5-diaminobenzóico e 2 equivalentes molares de cloreto de 3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-propionilo (substância 24a) em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 160-165°C e um rendimento de 50% do valor teórico.
Exemplo 26
Produção de N- {3,5-Bis-[3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-propionilamino]benzoil} ampicilina, sal de sódio (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = R18 com R‘°, R" = H, R12 = R19 na posição 3, COR9 na posição 5, R9 = N-ampicilino (sal de Na), R15, R'4 = Η, n = 2, R1, R2 como anteriormente) (a) Produção de N-{3,5-Bis-[3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-propionilamino]benzoí 1} ampicilina O composto foi produzido em analogia à substância 12, partindo da substância 23 e do sal de sódio de ampicilina. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 80% do valor teórico. 22 85 845 ΕΡ Ο 863 139 /ΡΤ (b) Sal de sódio: O composto foi produzido em analogia à substância 18, partindo de N- {3,5-Bis-[3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-il)-propionilamino]benzoíl}-ampicilina e 2-etil-hexanoato de sódio em acetato de etilo. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 18% do valor teórico.
Exemolo 27
Produção de ácido 3,5-Bis-[(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-acetilamino]benzóico (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = R18 com R10, R11 = H, R12 = R19 na posição 3, COR9 na posição 5, R9 = OH, R15, R14 = Η, n = 1, R1, R2 como anteriormente) O composto foi produzido em analogia à substância 5, partindo de ácido 3,5-diaminobenzóico e 2 equivalentes molares de cloreto de (8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-acetilo (substância 10a) em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Após recristalização a partir de acetato de etilo foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 190-195 °C e um rendimento de 53% do valor teórico.
Exemolo 28
Produção de N-{3,5-Bis-[(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-acetil-aminojbenzoíl) ampicilina, sal de sódio (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = R'8 com R'°, R" = H, R12 = R19 na posição 3, COR9 na posição 5, R9 = N-ampicilino (sal de Na), R,s, R14 = Η, n = 1, R1, R2 como anteriormente) (a) Produção de N-{3,5-Bis-[(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-acetilamino]benzoíl} ampicilina O composto foi produzido em analogia à substância 12, partindo da substância 27 e do sal de sódio de ampicilina. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 90% do valor teórico. (b) Sal de sódio: O sal foi produzido em analogia à substância 18, partindo de N-{3,5-Bis-[(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)acetilamino]benzoíl}-ampicilina e 2-etil-hexanoato de sódio em acetato de etilo. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 17% do valor teórico. 23 85 845 ΕΡ Ο 863 139 /ΡΤ
Exemplo 29
Produção de ácido 4-cloro-3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-benzóico (fórmula I com R1 = COOCH3, R3 = H, R3 = R30 com R13 = Cl na posição 2, COR9 na posição 5, R9 = OH, p = 0) O composto foi produzido em analogia à substância 5, partindo de ácido 3-amino-4-cloro-benzóico e cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)-benzoílo em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Após recristalização a partir de acetato de etilo foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 234-236°C e um rendimento de 41% do valor teórico.
Exemplo 30
Produção de N-[4-cloro-3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-il)-benzoíl]ampicilina, sal de sódio (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = R20 com R13 = Cl na posição 2, COR9 na posição 5, R9 = N-ampicilino (sal de Na), p = 0) (a) Produção de cloreto de 4-cloro-3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-benzoílo O composto foi produzido em analogia à substância 10a, partindo da substância 29 e pentacloreto de fósforo em tetracloreto de carbono. Foi obtido um pó amarelado, com um rendimento de 94% do valor teórico e um ponto de fusão de 76-78 °C. (b) Produção de N-[4-cloro-3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-benzoíl] -ampicilina O composto foi produzido em analogia à substância 10b, partindo de cloreto de 4-cloro-3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)benzoílo e do sal de sódio de ampicilina. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 87% do valor teórico. (c) Sal de sódio: Foi produzido em analogia à substância 18, partindo de N-[4-cloro-3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l ,3-benzoxazin-3-il)benzoíl]ampicilina e 2-etil-hexanoato de sódio em acetato de etilo. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 55% do valor teórico. 24 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ
Exemplo 31
Produção de ácido 2-hidroxi-4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-benzóico (fórmula I com R‘ = COOCH3, R3 = H, R3 = R30 com R13 = OH na posição 3, COR9 na posição 4, R9 = OH, p = 0) O composto foi produzido em analogia à substância 5, partindo de ácido 4-amino-salicílico e cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Após recristalização a partir de acetato de etilo foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 261-262°C e um rendimento de 68% do valor teórico.
Exemplo 32
Produção de N-[2-hidroxi-4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-benzoíljampicilina, sal de sódio (fórmula I com R1 = COOC.H,, R2 = H, R3 = R20 com R13 = OH na posição 3, COR9 na posição 4, R9 = N-ampicilino (sal de Na), p = 0) (a) Produção de succinimido-2-hidroxi-4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)benzoato: A uma solução de 0,224 g de substância 31 e 0,069 g de N-hidroxisuccinimida em 5 ml de dioxano anidro foi adicionada, sob uma atmosfera de árgon e agitação a 0°C, uma solução de 0,124 g de diciclo-hexilcarbodiimida em 5 ml de dioxano anidro. A mistura foi agitada durante 8 horas a 20°C, O precipitado obtido foi separado por filtração e o solvente foi removido no vácuo. O óleo restante tomou-se sólido esfregando-o com uma pequena quantidade de isopropanol. A recristalização a partir de acetato de etilo deu um pó branco, com um rendimento de 0,23 g (81% do valor teórico) e um ponto de fusão de 145-150°C. (b) Produção de N-[2-hidroxi-4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-benzoíl]ampicilina: Sob uma atmosfera de árgon foram suspensos 0,191 g de tri-hidrato de ampicilina numa mistura de 5 ml de tetra-hidrofurano e 5 ml de água e dissolvidos com 138 μΐ de trielilamina. Sob agitação foi adicionada, a seguir, urna solução de 0,223 g de succinimido-2-hidroxi-4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-il)benzoato em 5 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada durante 10 horas a 20°C. A mistura de reacção foi concentrada à secura por evaporação a 20°C e ao resíduo adicionaram-se água e acetato de etilo. Após acidulação, a fase orgânica foi separada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água, a seguir seca sobre sulfato de sódio e, finalmente, amplamente concentrada por evaporação. Através de adição de éter de petróleo foi 25 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ precipitado ο derivado de ampicilina que foi obtido com um rendimento de 0,28 g (84% do valor teórico). (c) Sal de sódio: O sal foi produzido em analogia à substância 18, partindo de N-[2-hidroxi-4-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-il)benzoíl]ampicilina e 2- etil-hexanoato de sódio em acetato de etilo. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 19% do valor teórico.
Exemplo 33
Produção de ácido 3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)benzóico (fórmula I, R'=COOCH3, R2=H, R3=R20, RI3=H, COR9 na posição 3, R9=OH, p=0) O composto foi produzido em analogia à substância 5, partindo de ácido 3- aminobenzóico e cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Após recristalização a partir de acetato de etilo foram obtidos cristais incolores com um rendimento de 71% do valor teórico e um ponto de fusão de 250-253°C.
Exemplo 34
Produção de N-[3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-il)benzoíl]- ampicilina, sal de sódio (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = R20 com R13 = H, COR9 na posição 3, R9 = N-ampicilino (sal de Na), p = 0) (a) Produção de cloreto de 3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-benzoílo O composto foi produzido em analogia à substância 10a, partindo da substância 33 e pentacloreto de fósforo em tetracloreto de carbono. Foi obtido um óleo amarelado, com um rendimento de 97% do valor teórico. (b) Produção de N-[3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)benzoíl]-ampicilina O composto foi produzido em analogia à substância 10b, partindo de cloreto de 3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)benzoílo e do sal de sódio de ampicilina. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 87% do valor teórico. 26 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ (c) Sal de sódio: O sal foi produzido em analogia à substância 18, partindo de N-[3-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l ,3-benzoxazin-3-il)benzoíl]ampicilina e 2-etil-hexanoato de sódio em acetato de etilo. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 59% do valor teórico.
Exemnlo 35
Produção de éster 1-benzílico de ácido 2L-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)pentanodicarboxílico (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = CHR4-COR5 com R4 = (CH2)2COOH, R5 = O-benzilo) lg de éster 1-benzílico de ácido L-glutâmico foi dissolvido sob uma atmosfera de árgon, em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro. Sob refrigeração com gelo e agitação foram adicionados, primeiramente, 1,24 ml de trietilamina e, a seguir, uma solução de 1,22 g de cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro. Após uma agitação de 20 horas a 20°C, o tetra-hidrofurano foi removido no vácuo e adicionou-se ao resíduo água e acetato de etilo. A mistura foi acidulada, sob refrigeração com gelo e agitação e a seguir removeu-se a fase de acetato de etilo. Realizou-se várias vezes uma lavagem com água e solução saturada de cloreto de sódio e, fmalmente, uma concentração à secura por evaporação. A purificação foi realizada por meio de HPLC preparativa. Foi obtida uma espuma amarelada, com um rendimento de 0,260 g (13% do valor teórico).
Exemplo 36
Produção de 4-ampicilinocarbamoíl-2L-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l ,3-benzoxazin-3-il)butirato de benzilo, sal de sódio (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = CHR4-CORs com R4 = (CH2)2CO-N-ampicilino (sal de Na), R5 = O-benzilo) (a) Produção de 4-clorocarbonil-2L-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)butirato de benzilo O composto foi produzido em analogia à substância 10a, partindo da substância 35 e pentacloreto de fósforo em tetracloreto de carbono. Foi obtido um óleo amarelado, com um rendimento de 97% do valor teórico. 27 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ (b) Produção de 4-ampicilinocarbamoíl-2L-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)butirato de benzilo O composto foi produzido em analogia à substância 10b, partindo de 4-clorocarbonil-2L-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)butirato de benzilo e do sal de sódio de ampicilina. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 87% do valor teórico. (c) Sal de sódio: Foi produzido em analogia com a substância 18, partindo de 4-ampicilinocarbamoíl-2L-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)butanoíl]-ampicilina e 2-etil-hexanoato de sódio em acetato de etilo. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 46% do valor teórico.
Exemplo 37
Produção de ácido 2L-[2L,6-Bis-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazm-3-il)-hexanoílamino]-6-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-hexanóico (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = CHR4-CORs com R4 = (CH2)4-Y, R5 = R17 com X = OH, n = 4) (a) Produção de 2L-[2L,6-Bis-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-hexanoílamino]-6-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-hexanoato de benzilo: 1,55 g de tris-p-toluenossulfonato de éster benzílico de ácido 6-amino-2-(2,6-diamino-hexanoílamino)-hexanoato de benzilo foram dissolvidos sob uma atmosfera de árgon, em 20 ml de dimetilformamida anidra e adicionaram-se à solução, sob refrigeração com gelo e agitação, primeiramente 1,48 ml de trietilamina e, a seguir, tuna solução de 1,53 g de cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em 10 ml de dimetilformamida anidra. Após uma agitação de 5 horas a 0°C e de 20 horas a 20°C, a dimetilformamida foi removida no vácuo e adicionou-se ao resíduo água e acetato de etilo. A mistura foi acidulada, sob refrigeração com gelo e agitaçSo e a seguir removeu-se a fase de acetato de etilo. Realizou-se várias vezes uma lavagem com água e solução saturada de cloreto de sódio e, finalmente, uma concentração à secura por evaporação. A purificação foi realizada por meio de HPLC preparativa (meio de eluição: acetonitrilo/água=l/l com 0,5% de ácido trifluoroacético), obtendo-se 0,25 g de um óleo amarelado (14% do valor teórico). (b) 0,250 g de éster benzílico de ácido 2L-[2L,6-Bis-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-hexanoílamino]-6-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3- 28 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ il)-hexanóico foram hidrogenados cataliticamente em 30 ml de etanol através de 0,06 g de paládio em carvão activado (10% de Pd), a 20°C e à pressão normal. Após filtração através de celite, a mistura foi concentrada à secura por evaporação e solidificada a partir de acetato de etilo. Foi obtida uma espuma amarelada, com um rendimento de 0,220 g (98% do valor teórico).
Exemplo 38
Produção de N-{2L-[2L,6-Bis-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-hexanoílamino]-6-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)hexanoíl}-ampicilina, sal de sódio (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = CHR4-COR5 com R4 = (CH2)4-Y, R5 = R17 com X = N-ampicilino (sal de Na), n = 4) (a) Produção de N-{2L-[2’L,6’-Bis-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-hexanoílamino]-6-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)hexanoíl} -ampicilina O composto foi produzido em analogia à substância 12, partindo da substância 37 e do sal de sódio de ampicilina. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 90% do valor teórico. (b) Sal de sódio: O sal foi produzido em analogia à substância 18, partindo de N-{2L-[2L,6-Bis-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazm-3-il)hexanoílamino]-6-(8-nietoxi-carboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)hexanoíl}ampicilina e 2-etil-hexanoato de sódio em acetato de etilo. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 15% do valor teórico.
Exemplo 39
Produção de ácido 3-hidroxi-2L-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-propanóico (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = CHR4-COR5 com R4 = CH2-OH, R5 = OH) (a) Produção de 2L-N-(2,3-dimetoxicarboniloxibenzoíl)serinato de benzilo O composto foi produzido em analogia à substância 35, partindo de cloridrato de L-serinato de benzilo e cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em tetra-hidrofurano. Foi obtida uma espuma branca, com um rendimento de 43% do valor teórico. 29 85 845 ΕΡ Ο 863 139 /ΡΤ (b) 1,3 g de 2L-N-(2,3-dimetoxicarboniloxibenzoíl)serinato de benzilo foram suspensos em 50 ml de etanol e adicionaram-se 300 mg de catalisador paládio-carbono (10%). Após ter sido colocada numa atmosfera de hidrogénio, a mistura foi agitada durante 2 horas a 20°C e à pressão normal. Após filtração através de celite, essa mistura foi concentrada à secura por evaporação. A purificação por meio de HPLC preparativa deu uma espuma branca. Rendimento: 599 mg (48% do valor teórico).
Exemplo 40
Produção de N-[3-hidroxi-2L-(8-metoxicarboniloxi -2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)-propionil]-ampicilina, sal de sódio (fórmula I com R1 = COOCH3, R2 = H, R3 = CHR4-COR5 com R4 = CH2-OH, R5 = N-ampicilino (sal de Na) (a) Produção de N-[3-hidroxi-2L-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-i l)propionil] ampic.i lina O composto foi produzido em analogia à substância 12, partindo da substância 39 e do sal de sódio de ampicilina. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 90% do valor teórico. (b) Sal de sódio: Foi produzido em analogia à substância 18, partindo de N-[3-hidroxi-2L-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)propionil]ampicilina e 2-etil-hexanoato de sódio em acetato de etilo. Foi obtido um pó branco, com um rendimento de 10% do valor teórico.
Exemplo 41
Produção de ácido (8-etoxicarboniloxi-2,4-dioxo-l,3-benzoxazin-3-il)acético (fórmula I com R' = COOC,Hs, R2 = H, R3 = CH2COOH) O composto foi produzido em analogia à substância 1, partindo de glicina e cloreto de 2,3-di-(etoxicarboniluxi)benzoílo em solução aquosa de hidrogenocarbonalo de sódio. Após recristalização a partir de acetato de etilo foram obtidos cristais incolores com um ponto de fusão de 162-163 °C e um rendimento de 69% do valor teórico. 30 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ
Exemplo 42
Produção de Ν- {N’-[6-(8-metoxicarboni loxi-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-il)-hexil]- N’-[2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoil]-6-amino-hexil}-N-[2,3-di- (metoxicarboniloxi)-benzoíl]glicina, (fórmula I, R3 = Z-CHR4-COR5; R1, R7 = COOCH3, R2, R4, R6 = H, R5 = OH, n = 6, m = 2) (a) Produção do éster benzílico (Rs = OCH,QHs): A uma solução de 880 mg de tosilato de N-[N’-(6-amino-hexil)-6-amino-hexil]-glicinato de benzilo e 1,04 ml de trietilamina em 20 ml de diclorometano foi adicionada, a -30°C, uma solução de 864 mg de cloreto de 2,3-di-(metoxicarboniloxi)benzoílo em 5 ml de diclorometano. A mistura foi agitada durante 1 hora a -10°C e 1 hora à temperatura ambiente e, a seguir, filtrada. A solução foi concentrada e o resíduo foi colocado em 20 ml de acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada, respectivamente, três vezes com ácido clorídrico 1M, solução saturada de bicarbonato de sódio e água. Após a secagem e remoção do solvente por destilação no vácuo, foi obtido um sólido incolor, com um rendimento de 650 mg (60% do valor teórico). (b) Produção do ácido (R5 = OH): O éster benzílico supra descrito foi hidrogenado em metanol, com 100 mg de Pd/C (a 10%) durante 3 horas à temperatura ambiente num aparelho vibratório. Após a remoção do catalisador por filtração através de celite, o solvente foi removido por destilação no vácuo. Foi obtido um sólido incolor, com um rendimento de 70% do valor teórico.
Tabela 1: Zonas de crescimento (em mm) de estirpes de indicadores sideróforos com derivados de benzoxazindiona seleccionados
Substância Pseud. Y. eníerocol. E. coli Salmonella N° aeruginosa PAO 6609 WAH 5030 AB 2847 enb-7 TA 2700 1 0 15 18 13 2 13 10 22 21 4 0 0 14 0 7 0 0 10 0 9 0 20 24 0 16 Controlo a) 35 a) 40 b) 23 c) 38 c) 20
a)Fcrrioxamina E, b) Fcrricromo, c) Fcnioxamina G 31 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ
Tabela 2: Actividade antibacteriana de conjugados de benzoxazindiona-antibióticos
Valores MHK mg/ml
Substância Pseudomonas aeruginosa Klebsiella E.coli Stenotrop. maltoph. Staphylo- coccus SG ATCC NCTC ATCC ATCC GN SG 137 27853 10662 10031 25922 12873 511 Azlocilina 3,12 3,12 6,25 6,25 6,25 12,5 0,2 Ampicilína >100 >100 >100 25 6,25 >100 <0,05 Substância 10 0,78 6,25 3,12 0,2 6,25 3,12 0,78 Substância 11 0,78 3,12 3,12 12,5 12,5 0,78 Substância 12 0,4 3,12 1,56 6,25 3,12 1,56 0,78 Substância 13 0,2 1,56 3,12 0,1 3,12 3,12 1,56 Substância 14 1,56 3,12 1,56 0,78 3,12 1,56 1,56 Substância 15 0,78 1,56 1,56 3,12 12,5 6,25 1,56 Substância 18 0,4 1,56 1,56 6,25 25 3,12 1,56 Substância 20 1,56 6,25 12,5 6,25 12,5 6,25 0,78 Substância 22 0,2 1,56 0,78 6,25 25 0,78 25 Substância 24 3,12 6,25 12,5 50 25 25 12,5 Substância 26 0,05 0,2 0,1 0,2 6,25 1,56 6,25 Substância 28 0,05 1,56 1,56 1,56 25 3,12 25 Substância 30 <0,05 0,78 0,4 1,56 6,25 0,78 1,56 Substância 32 0,1 0,78 0,78 3,12 50 0,78 0,4 Substância 34 <0,05 0,2 0,4 1,56 3,12 1,56 0,78 Substância 36 0,2 0,78 1,56 1,56 3,12 1,56 0,2 Substância 38 0,2 0,78 0,78 0,4 6,25 0,4 3,12 Substância 40 0,4 1,56 1,56 25 12,5 3,12 0,4
Nos exemplos, HPLC significa cromatografia líquida de elevado rendimento.
Lisboa,
12 m. ZM
Por GRTJNENTHAL GmbH - O AGENTE OFICIAL - o ma
Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA
Claims (18)
- 85 845 ΕΡ Ο 863 139 /ΡΤ 1/6 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de benzoxazindiona da fórmula I Oem que R1 representa H, CO-alquilo ou COO-alquilo, onde alquilo significa em ambos os casos um alquilo linear ou ramificado de C,.8) R2 = H, alquilo linear ou ramificado de C,.8, halogéneo e R3 os substituintcs seguintes:com R4 = H, alquilo linear ou ramificado de C|.8, fenilo ou fenilo substituído com alquilo linear ou ramificado de C,.g, halogéneo, especialmente Cl ou F, alcoxi linear ou ramificado de C,.8, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo linear ou ramificado de C,.8 ou alquilo de C,_8 com substituintes de halogéneo, especialmente hidroxi- ou aciloxi-fenilo, onde acilo significa alcanoílo linear ou ramificado de C,.6 ou alcoxicarbonilo linear ou ramificado de C,_6, ou com R4 = (CH2)nCOX com X = OA, onde A = H, alquilo linear ou ramificado de Cj.8, um ião de sódio ou potássio, um ião de amónio ou um ião de amónio com um a quatro substituintes de alquilo, ou com X = um radical de substância activa que significa o radical 85 845 ΕΡ Ο 863 139 /ΡΤ 2/6 de um antibiótico ligado directamente através de um grupo OH ou NH livre, ou através de grupos de ligação usuais, à parte estrutural restante do composto da fórmula I, seleccionado do grupo que compreende os antibióticos de β-lactamas - sendo estes, especialmente, penicilinas, cefalosporinas ou carbapenemes - as tetraciclinas, aminoglicósidos, macrólidos ou quinolonas, e com η = 1 -10, ou com R4 = (CH2)n-Y, onde Y representa um radical de benzoxazindiona da forma OOR1 em que R1 e R2 estão definidos como supra indicado e ambos os radicais de benzoxazindiona podem ser iguais ou diferentes, podendo ser η = 1 -10, e com R5 = OA, onde A está definido como supra indicado ou significa benzilo, ou com R5 = um radical de substância activa como supra definido, ou com R5 = NH-CHR8-COR9 com R8 = H, alquilo linear ou ramificado de C,^, fenilo ou fenilo substituído como supra definido, e com R9 = OA, onde A está definido como supra indicado, ou com R9 = um radical de substância activa como supra definido, ou com Rs =cox (CH2)n-Y com X e Y como indicado anteriormente, e η = 1 -10, e com R6 = H, alquilo linear ou ramificado de C,_8, halogéneo 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ 3/6 e com R7 = Η, acilo como supra definido, e n=l-10em = l-2, sob a condição de, no caso de K4 não conter um radical de substância activa como supra definido, R5 ou R9 representarem ou conterem um radical de substância activa como supra definido, ou, no caso de R5 não conter um radical de substância activa como supra definido, R4 significar (CH2)nCOX com X = um radical de substância activa como supra definido, ou b) R3 = CHR4-CORs com R4 e R5 como indicado anteriormente, ou R4 = CH2OH sob a condição de, no caso de R4 não conter um radical de substância activa como supra definido, R5 ou R9 representarem um radical de substância activa como supra definido ou, no caso de Rs não conter um radical de substância activa como supra definido, R4 significar (CH2)nCOX com X = um radical de substância activa como supra definido, ou c) R3 = R11\ /N -(CHR 10) n-CO = R18 com R10 e/ou R" = H, alquilo linear ou ramificado de C,.8, fenilo ou fenilo substituído como supra definido, η = 1 - 10, e com COR9 e R12 em todas as posições possíveis, R9 = um radical de substância activa como supra definido e R12 poder ser H, alquilo linear ou ramificado de C,.g, halogéneo, hidroxi, alcoxi linear ou ramificado de C,.8, um radical de benzoxazindiona Y ou85 845 ΕΡ Ο 863 139 /ΡΤ 4/6 com R1, R2 como supra indicado, R14, R15 iguais a R', R2, e η = 1 -10, ou d) R3 = -(CH„ _>^COR9 p \_u/ com R13 e COR9 em todas as posições possíveis e com R13 = H, alquilo linear ou ramificado de C,.8, halogéneo, hidroxi, alcoxi linear ou ramificado de C|_8, ou um radical de benzoxazindiona Y, e R9 = um radical de substância activa como supra definido e p = 0 - 2, ou e) R3 = _V^)cor9 R16 = R21 ou R3 = —N y— cor9 R16 = R22 com R9 = um radical de substância activa como supra definido, R16 = H, alquilo linear ou ramificado de C,.8, fenilo ou fenilo substituído como supra definido, ou 85 845 ΕΡ Ο 863 139/ΡΤ 5/6 f) R3 = um radical de substância activa como supra definido, assim como ésteres cindíveis sob condições fisiológicas, de compostos da fórmula I que apresentem um grupo carboxilo livre no radical R3.
- 2. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, onde X ou R3 ou R5 ou R9 significa o radical de uma substância activa antibacteriana como supra definido.
- 3. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, onde X ou R3 ou R5 ou R9 é o radical de qualquer cefalosporina, ligado através de um grupo NH ou OH.
- 4. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, onde X ou R3 ou R5 ou R9 é o radical de qualquer penicilina, ligada através de um grupo NH ou OH.
- 5. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 4, onde X ou R3 ou R5 ou R9 significa um radical de ampicilina.
- 6. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 4, onde X ou R3 ou R5 ou R9 significa um radical de amoxicilina ou de O-acilamoxicilina.
- 7. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, onde X ou R3 ou R5 ou R9 significa um radical de ácido 6-aminopenicilano.
- 8. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, onde X ou R3 ou R5 ou R9 é qualquer radical de tetraciclina, ligado através de um grupo NH ou OH.
- 9. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, onde X ou R3 ou R5 ou R9 é o radical de qualquer macrólido, ligado através de um grupo NH ou OH.
- 10. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, onde X ou R3 ou Rs ou R9 é o radical de qualquer quinolona, ligada através de um grupo NH ou OH.
- 11. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, onde X ou R3 ou R5 ou R9 é o radical de qualquer carbapenem, ligado através de um grupo NH ou OH. 85 845 ΕΡ Ο 863 139 / ΡΤ 6/6
- 12. N-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazm-3-il-acetil)ampicilina de acordo com a reivindicação 1,4 ou 5.
- 13. N-(8-metoxicarboniloxi-2,4-dioxo-benzoxazin-3-il-acetil)amoxicilina de acordo com a reivindicação 1,4 ou 6.
- 14. Compostos da fórmula I de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, para utilização como factores de crescimento para bactérias.
- 15. Compostos da fórmula I de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, contendo um radical de substância activa como supra definido para X ou R3 ou R5 ou R9, para utilização como produtos terapêuticos em infecções bacterianas.
- 16. Medicamento contendo um composto da fórmula I de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, juntamente com materiais de suporte usuais.
- 17. Compostos da fórmula I de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, para utilização como medicamento.
- 18. Utilização de compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 com R5 ou R9 = OH, para a fabricação de compostos da fórmula I de acordo com uma das reivindicações 1 a 13. Lisboa, Por GRÚNENTHAL GmbH - O AGENTE OFICIAL -Eng." ANTÓNIO JOÃC DA CUNHA FERREIR*. Ag. Of. Pr. Ind- Rua das Flores, 74-^ 1200-195 LISBOA
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