DE10111164A1 - Neue substituierte Catecholderivate abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung - Google Patents
Neue substituierte Catecholderivate abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre AnwendungInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue substituierte Catecholderivate abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren und analogen Strukturen der allgemeinen Formel I. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei Mykobakterien sowie Gram-negativen Bakterienstämmen, insbesondere Pseudomonaden, E.coli- und Salmonella-Stämmen, als Siderophore wirksam. Sie können als Transportvehikel zur Einschleusung von Wirkstoffen, z. B. Antibiotika (als "Siderophor-Antibiotikakonjugate"), in Bakterienzellen dienen und damit deren antibakterielle Wirksamkeit in stärkerem Maße verbessern bzw. erweitern als bisher bekannte Verbindungen. Außerdem sind die genannten Verbindungen als potentielle Prodrugformen für Eisenchelatoren geeignet zur Verwendung bei Erkrankungen, die auf einer Störung des Eisenstoffwechsels beruhen. Formel I, DOLLAR F1 wobei R·1· = H, Alkyl, Aryl, R·2· und R·3· H oder Acyl, R·4· und R·5· = H, Alkyl, Aryl und R·6· bzw. R·7· = H, Alkyl oder Catecholatgruppen, gegebenenfalls in acylierter Form oder zusammen mit Spacergruppen, X und Z direkte oder durch bestimmte Spacergruppen unterbrochene Bindungen und Y = OH (als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder ihrer leicht spaltbaren Ester) bedeuten.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Catecholderivate abgeleitet von
mehrbasischen sekundären Aminosäuren. Die Verbindungen sind wirksam als
Siderophore bei Gram-negativen Bakterien, d. h. sie können Bakterien mit
Eisenionen versorgen, insbesondere auch Mykobakterien, für welche bisher keine
synthetischen Siderophore bekannt sind. Außerdem können sie in Form ihrer
Konjugate mit Wirkstoffen, z. B. mit Antibiotika (als "Siderophor-Antibio
tikakonjugate") diese über Eisentransportwege in die Bakterienzelle einschleusen
und somit deren Wirksamkeit stärker verbessern bzw. erweitern, als bisherige
Verbindungen dieser Art. Damit soll ein Beitrag geleistet werden zur Überwindung
penetrationsbezogener Antibiotikaresistenz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit R2 und R3 = H stellen Eisenchelatoren dar, d. h. sie können den biologischen
Eisenstoffwechsel und damit zusammenhängende Erkrankungen in verschiedener
Weise beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R2 und R3 nicht = H
können enzymatisch in die Verbindungen mit R2 und R3 = H umgewandelt werden
und damit in gleicher Weise wirksam werden.
Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Forschung und Industrie.
Catecholderivate der Formel I mit den angegebenen Substituenten sind bisher in
der Literatur nicht beschrieben.
Es ist bekannt, daß bestimmte Catecholstrukturen in natürlichen Siderophoren als
eisenkomplexierende Strukturelemente eine wesentliche Rolle spielen ("Iron
Transport in Microbes, Plants and Animals", Hrsg.: Winkelmann, G., von Helm, D.,
Neilands, J. B., V. Ch.-Verlagsgesellschaft Weinheim, 1987), z. B. ist das Entero
bactin, ein Siderophor bei E.coli und anderen Bakterienstämmen, ein Trimeres aus
N-(2,3-Dihydroxybenzoyl)-L-serin. Auch das Monomer ist als Siderophor wirksam
(Hantke, K., FEMS Microbiol. Lett. 67 (1990), 5). Das N-(2,3-Dihydroxybenzoyl)-
glycin ist als Siderophor bei B.subtilis gefunden worden (Ito,T., Neilands, J. B.,
J. Amer. Chem. Soc. 80 (1958), 4645). Einige catecholsubstituierte Aminosäurede
rivate sind bereits synthetisch hergestellt worden, z. B. das N-(2,3-Dihydroxyben
zoyl)-L-threonin (Kanai, F.; Kaneko, T., Morishima, H., Isshiki, K., Takita, T.,
Takeuchi, T., Umezawa, H., J. Antibiot. 38 (1985), 39), das N2,N6-Bis-(2,3-Dihy
droxybenzoyl)-L-lysin (Corbin, J. L., Bulen, W. A., Biochemistry 8 (1969), 757;
McKee, J. A., Sharma, S. K., Miller, M. J.; Bioconjugate Chem., 2 (1991) 281) und
N2,N6-Bis-(2,3-dihydroxybenzoyl)-lysyl-N6-(2,3-dihydroxybenzoyl)lysin (Chimiak, A.,
Neilands, J. B., Structure and Bonding, 58 (1984), 89).
Verschiedene O-Acylierte Catecholverbindungen, abgeleitet von Mono- und
Diaminosäuren (Heinisch L., Schnabelrauch M., Möllmann U., Reissbrodt R.,
DE 196 54 920 A1, DE 196 25 524, WO 97/49670) sowie auch von diesen Catechol
verbindungen abgeleitete Benzoxazin-2,4-dion-Derivate (Heinisch L., Wittmann S.,
Möllmann U., Reissbrodt R., DE 197 08 846 A1, EP 0 863 139 A1) sind bekannt
geworden.
Catechole von Di- und Triaminoverbindungen, geradkettig oder verzweigt, ohne
Carboxylfunktion sind beschrieben, z. B. Triscatecholderivate von Bis-aminopropyl
amin (Martell A. E.; Motekaitis R. J., Murase I.; Sala L. F., Stoldt R., Ng, Chiu Y.,
Rosenkrantz H.; Inorg. Chim. Acta (1987), 138, 215-30.), Bis-Catecholderivate von
Spermidin (Bergeron R. J., Burton P. S., McGovern K. A., Onge E. J. St.; J. Med. Chem.
23 (1980) 1130-1133) sowie Myxochelinderivate (Ambrosi H. D., Hartmann V.,
Pistorius D., Reissbrodt R., Trowitzsch-Kienast W., Eur. J. Org. Chem. 1998,
541-551).
Von dibasischen sekundären Aminosäuren, die den erfindungsgemäßen
Verbindungen als Grundgerüst dienen, sind bisher lediglich Aminoethyl- bzw.
Aminopropylglycin (Byk G., Gilon Ch.; J. Org. Chem. 57, 5687-5692 (1992), Will D.
G., Breipohl G., Langner D., Knolle J., Uhlmann E.; Tetrahedron 51, 12069-12082,
8, 1995) beschrieben, hergestellt u. a. aus dem Amin und Glyoxylsäure durch
katalytische Hydrierung. Von den ebenfalls als Grundgerüst dienenden
mehrbasischen sekundären Aminosäuren ist nur ein Co-III-Komplex von N'-
(Aminoethyl)-N-aminoethylglycin (3,7,11-Triazaundecansäure) beschrieben
(Watanabe, Kuroda; Nippon Kagaku Kaishi 1972, 1409-1415, Chem. Abstr. 77,
121610x, 1972), andere mehrbasische sekundäre Aminosäuren sind nicht bekannt.
Verschiedene Catecholverbindungen wurden mit β-Laktamen verknüpft, wodurch
eine beträchtliche Steigerung der antibakteriellen Wirksamkeit dieser Antibiotika
erzielt wurde, bedingt durch eine Einschleusung über bakterielle Eisentrans
portwege in die Bakterienzelle (z. B. Arisawa, M., Sekine, Y., Shimizu, S., Takano,
H., Angehrn, P., Then, R. L., Antimicrob. Agents Chemother. 35 (1991), 653). Bisher
sind jedoch keine derartigen Verbindungen für eine humanmedizinische
Anwendung zugelassen worden. Zur Erreichung dieses Zieles muß nach weiteren
neuen effektiveren synthetischen Siderophoren gesucht werden, die z. B. zur Kon
jugatbildung mit Antibiotika geeignet sind.
Siderophore sind andererseits als Eisenchelatoren potentiell in der Lage, den
biologischen Eisenstoffwechsel sowie damit zusammenhängende Erkrankungen in
verschiedener Weise zu beeinflussen. So wird das Siderophor Desferrioxamin B
(Desferal) erfolgreich bei Erkrankungen, die auf Eisenüberladung beruhen (z. B.
Thalas-sämie), eingesetzt. Auch andere Wirkungen von Siderophoren bzw.
Siderophoranaloga sind beschrieben, wie z. B. die Antitumorwirkung eines
Analogons von Mykobaktin (Tsunakawa M., Li-Ping Chang, Mamber S. W., Bursuker
I., Hugill R.; US-Patent 5811440, 1998).
Die Erfindung dient zur Auffindung von neuen Catecholderivaten, abgeleitet von
mehrbasischen sekundären Aminosäuren und analogen Strukturen, sowie zu ihrer
Verwendung. Mit der Erfindung wird angestrebt, neue als Siderophore bei Gram-
negativen Bakterien und Mykobakterien wirksame Verbindungen zu finden, die die
bisher beschriebenen Verbindungen dieser Art in ihrer Siderophorwirkung bei Gram-
negativen Erregern übertreffen oder erstmalig auch als Siderophore bei
Mykobakterien wirksam sind. Außerdem wird angestrebt, geeignete Verbindungen
zur Einschleusung von Wirkstoffen, z. B. von Antibiotika über bakterielle Eisen
transportwege in die Bakterienzelle zu entwickeln, die die bisher beschriebenen
Verbindungen dieser Art übertreffen. Andererseits sollen mit diesen Verbindungen
neue Vorstufen bzw. Prodrugformen für Eisenchelatoren gefunden werden, die in
verschiedener Weise den biologischen Eisenstoffwechsel und damit zusam
menhängende Erkrankungen beeinflussen können. Durch acylierte
Catecholverbindungen bzw. die Einbindung der Catecholstruktur in die
heterocyclische Benzoxazindionstruktur soll erreicht werden, daß die Verbindungen
verbesserte pharmakologische Eigenschaften erhalten bzw. als pharmakologische
Transportformen für die eigentlich penetrationsfördernden Catecholverbindungen
dienen können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Catecholverbindungen bzw. ihre
acylierten oder in Benzoxazindionstrukturen eingebundenen Derivate von
sekundären Aminosäuren und analogen Strukturen der allgemeinen Formel I auf
zufinden, die als Siderophore bzw. biologische Eisenchelatoren fungieren können.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst, indem neue Catecholverbindungen bzw.
ihre acylierten oder in Benzoxazindionstrukturen eingebundenen Derivate von sekun
dären Aminosäuren der allgemeinen Formel I bereitgestellt werden,
in welcher
R1 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl,
R2 = H, COAlkyl, COOAlkyl,
X = direkte Bindung, (CH2)qNH-, CO(CH2)qNH- mit q = 1-6, oder
R2 zusammen mit X eine
R1 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl,
R2 = H, COAlkyl, COOAlkyl,
X = direkte Bindung, (CH2)qNH-, CO(CH2)qNH- mit q = 1-6, oder
R2 zusammen mit X eine
Gruppe
oder
oder
darstellt, worin q = 1-6 ist,
R3 = H, COAlkyl, COOAlkyl,
R4 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl, Halogen, Alkoxy, subst. Alkoxy, in allen möglichen Positionen, wobei die genannten Substituenten auch mehrfach auftreten können,
R5 = H, OH, OAlkyl, OAcyl, OAryl, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl,
R6 =
R3 = H, COAlkyl, COOAlkyl,
R4 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl, Halogen, Alkoxy, subst. Alkoxy, in allen möglichen Positionen, wobei die genannten Substituenten auch mehrfach auftreten können,
R5 = H, OH, OAlkyl, OAcyl, OAryl, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl,
R6 =
mit R8 = H, COAlkyl, COOAlkyl,
oder R8 bedeutet zusammen mit R7
eine Gruppe -CO-, = R9
oder R6 =
oder R6 =
mit o = 1-10 = R10
oder R6 =
oder R6 =
mit o = 1-10 = R11
oder R6 und/oder R7
oder R6 und/oder R7
= R12
oder R6 und/oder R7
oder R6 und/oder R7
= R13mit p = 2-10,
oder R7 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl
oder R7 zusammen mit R8 = -CO-,
oder mit R7 =
oder R7 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl
oder R7 zusammen mit R8 = -CO-,
oder mit R7 =
mit s = 2-4 = R14
n = 0-8,
m = 0-3,
Y = OA mit A = H, ein Alkalimetallion, ein Ammoniumion oder ein substituiertes Ammoniumion, vorzugsweise Tributylammoniumion oder ein N-Methyl-glucos ammoniumion,
Z = direkte Bindung, oder
Z = -(CH2)r- mit r = 0-10 oder
Z = Arylen oder substituiertes Arylen, vorzugsweise
n = 0-8,
m = 0-3,
Y = OA mit A = H, ein Alkalimetallion, ein Ammoniumion oder ein substituiertes Ammoniumion, vorzugsweise Tributylammoniumion oder ein N-Methyl-glucos ammoniumion,
Z = direkte Bindung, oder
Z = -(CH2)r- mit r = 0-10 oder
Z = Arylen oder substituiertes Arylen, vorzugsweise
mit R15 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl, Halogen, Alkoxy, subst. Alkoxy,
in allen möglichen Positionen
bedeuten, wobei in den vorstehenden Formeln Acyl insbesondere für C1-C4-
Alkanoyl oder C1-C4-Alkoxycarbonyl, Alkyl und Alkoxy, auch in Wortkombinationen
wie Alkoxycarbonyl, insbesondere für C1-C8-Alkyl bzw. -Alkoxy, substituiertes Alkyl
für durch Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl substituiertes
Alkyl, substituiertes Alkoxy für durch Halogen, Alkoxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl
substituiertes Alkoxy, Aryl bzw. Arylen vorzugsweise für Phenyl bzw. Phenylen oder
für ein durch Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl sub
stituiertes Phenyl bzw. Phenylen, stehen und ein substituiertes Ammoniumion
vorzugsweise ein durch Alkyl ein- oder mehrfach, wie ein bis vierfach, substituiertes
Ammoniumion bedeutet und im Falle des Vorliegens asymmetrischer C-Atome die
entsprechenden D- und L-Formen, Enantiomere und Diastereomere sowie die
Racemate bzw. Enantiomeren- und Diastereomerengemische ebenfalls Gegen
stand der Erfindung sind und außerdem die genannten Verbindungen als freie
Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare, wie unter physiologischen
Bedingungen spaltbare Ester vorliegen können,
mit der Maßgabe, daß R7 zusammen mit R8 nicht = -CO- und/oder R5 nicht = H ist, wenn Z eine direkte Bindung darstellt, oder daß R7 nicht = R12 ist, wenn R6 = R9, R5 = H sowie X und Z direkte Bindungen sind.
mit der Maßgabe, daß R7 zusammen mit R8 nicht = -CO- und/oder R5 nicht = H ist, wenn Z eine direkte Bindung darstellt, oder daß R7 nicht = R12 ist, wenn R6 = R9, R5 = H sowie X und Z direkte Bindungen sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden folgendermaßen herge
stellt. In einem ersten Schritt werden zunächst die sekundären Aminosäuren der
Formel IV durch Reaktion der entsprechenden Amine II mit den α-Ketosäuren III
synthetisiert, wobei R = H oder (CH2)p-NH2 bedeuten.
Die Verbindungen IV können gereinigt werden, indem ihre Carbobenzoxy-Derivate
(Z-Derivate) hergestellt werden, diese chromatographisch mittels HPLC von
Nebenprodukten getrennt und anschließend die Z-Gruppen wieder hydrogenolytisch
(H2/Pd/C) abgespalten werden.
In einem zweiten Schritt werden die sekundären Aminosäuren mit entsprechenden
Catecholderivaten, z. B. mit Dihydroxy- oder Diacyloxybenzoesäuren bzw. deren
Säurechloriden oder mit entsprechenden Spacerverbindungen z. B. mit 8-
Methoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl-acetyl chlorid, (R6 oder
R7) nach üblichen Verfahren, z. B. nach dem Anhydridverfahren (beispielsweise
mittels Chlorameisensäureisobutylester), nach dem Aktivesterverfahren (z. B. mit
N-Hydroxysuccinimid und Dicyclohexylcarbodiimid) oder nach der Chloridmethode
zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt.
In einzelnen Fällen kann es vorteilhaft sein, aus IV zunächst den Benzylester
herzustellen, und diesen dann in üblicher Weise mit der Catecholkomponente zu
verknüpfen und anschließend die Benzylgruppe hydrogenolytisch wieder
abzuspalten.
Die Verbindungen der Formel I mit einer Carboxylgruppe können als freie Säuren, in
Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare, insbesondere unter physiologischen
Bedingungen spaltbare Ester vorliegen. Eine weitere Reinigung der Verbindungen
kann nach üblichen, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, beispiels
weise mittels chromatographischer Methoden erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen bei verschiedenen
Gram-negativen Bakterienstämmen bzw. auch bei Mykobakterien Siderophorwirk
samkeit. Infolgedessen können diese Verbindungen als Wachstumsfaktoren für
bestimmte Bakterienkulturen angewandt werden.
Die Prüfung auf Siderophorwirksamkeit erfolgte mit verschiedenen Bakterien
stämmen, die unter den Testbedingungen bei Eisenmangel nur sehr geringes
Wachstum zeigen. Folgende Teststämme wurden verwendet: Pseudomonas
aeruginosa ATCC 27853, SG 137, NCTC 10662, ATCC 9027, K799/WT und
Escherichia coli ATCC 25922. Außerdem wurde die Mutante enb7 von Salmonella
typhimurium zur Testung verwendet, welche in der Biosynthese des Siderophors
Enterobaktin geblockt und damit in ihrer Eisenversorgung gestört ist. Die Testung
erfolgte in einem Agardiffusionstest, wobei eine Wachstumsförderung bedeutet, daß
die Testsubstanzen die Eisenversorgung der Bakterien ermöglichen und damit als
Siderophore wirksam sind. Die Wachstumsförderung wurde als Durchmesser der
Wachstumszonen in mm ausgewertet. Als Kontrolle diente für die Pseudomonaden
Desferal, für den E.coli-Stamm Ferricrocin und für die Salmonella-Mutante enb7
Enterobaktin. Die Testsubstanzen wurden in einer Menge von jeweils 5 µg/Test
blättchen appliziert.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben. Danach sind alle getesteten
Verbindungen als Siderophore wirksam, meist nur wenig geringer als die zur
Kontrolle verwendeten natürlichen Siderophore. Damit sind die Verbindungen der
Formel I nach Ansprüchen 1-7 als Vektoren zur Einschleusung von Antibiotika
oder anderer Wirkstoffe in Bakterienzellen zur Hemmung des Bakterienwachstums
geeignet.
Neben den genannten Gram-negativen Bakterien wurde nach derselben Methodik
unter Eisenmangel die Wachstumsförderung bei Mykobakterien untersucht.
Folgende Indikatorstämme wurden dabei verwendet: Die Wildstämme M.
smegmatis SG 987 und mc2155 sowie deren über chemische Mutagenese
gewonnene Mutanten M10 (Exochelin-) und M24 (Mykobaktin-), und außerdem
die gentechnisch generierten Mutanten von M. smegmatis mc2155 B1
(Biosynthese von Exochelin-), B3 (Biosynthese von Exochelin- und Mykobaktin-)
und U3 (Aufnahmesystem für Exochelin-) (Schumann G., Möllmann U.,
Heinemann I.; DE 198 17 021 A1).
Die Ergebnisse der Wachstumsförderung sind in Tabelle 2 angegeben. Als
Kontrolle wurde für alle Teststämme Mykobaktin J (Rhone-Merieux) verwendet.
Nach den Testergebnissen sind die Verbindungen bei den meisten
Mykobakterienstämmen als Siderophore wirksam, meist besser als das zur
Kontrolle verwendete natürliche Siderophor Mykobaktin. Besonders hervorzuheben
ist, daß 3 Verbindungen auch bei der Mutante B3 (Exochelin-, Mykobaktin-) und 2
Verbindungen bei U3 (Aufnahmesystem für Exochelin-) das Bakterienwachstum
fördern.
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 4,
m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Eine Lösung von 9,2 g (0,1 mol) Glyoxylsäure Monohydrat in 20 ml Methanol
wurde unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 32 g (0,1 mol) N,N-Bis-
(Aminohexyl)-amin in 30 ml Methanol zugetropft. Zu der resultierenden Lösung
wurde unter Stickstoff 1,0 g Palladium auf Aktivkohle (10%) zugegeben. Die
Mischung wurde bei +20°C unter Atmosphärendruck in einer Schüttelapparatur
hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator über Celite
abgesaugt, die Lösung eingeengt, dreimal mit Toluen aufgenommen, erneut
eingedampft und schließlich im Hochvakuum mehrere Stunden getrocknet. Der
verbleibende Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst. Durch Zusatz von
Diethylether wurden 21 g (80% d. Th.) der Titelverbindung in Form eines
blassgelben Feststoffes erhalten.
1H-NMR (D2O, δ (ppm): 1,30-1,56 (m, 16H, CH2); 2,52-2,56 (m, 4H, NCH2); 2,69-2,81 (m, 6H, NCH2); 3,13-3,14 (m, 2H, NCH2CO).
1H-NMR (D2O, δ (ppm): 1,30-1,56 (m, 16H, CH2); 2,52-2,56 (m, 4H, NCH2); 2,69-2,81 (m, 6H, NCH2); 3,13-3,14 (m, 2H, NCH2CO).
Eine Mischung von 1,35 g (5 mmol) 3,10,17-Triaza-heptadecansäure, 8 g (15 mmol)
p-Toluolsulfonsäure und 6 ml Benzylalkohol in 100 ml Benzen wurde mit
Wasserabscheider 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde
anschließend i. Vak. abdestilliert, der Rückstand in wenig Isopropanol gelöst und
mit Diethylether versetzt. Dabei wurden 3,5 g (80% d. Th.) der Titelverbindung in
Form eines blassgelben Feststoffes erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,26 (s, 8H, CH2); 1,54 (s, 8h, CH2); 2,23 (s, 9H, CH3 von Tosylat); 2,74-2,89 (m, 8H, NCH2); 4,08 (t, J = 5,5, nach HD-Austausch s, 2H, NCH2CO); 5,24 (s, 2H, benzyl. CH2); 7,10-7,50 (m, 17H, aromat.); 7,66, 8,25, 8,97 (s, 3 × H, 3 × NH2 +).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,26 (s, 8H, CH2); 1,54 (s, 8h, CH2); 2,23 (s, 9H, CH3 von Tosylat); 2,74-2,89 (m, 8H, NCH2); 4,08 (t, J = 5,5, nach HD-Austausch s, 2H, NCH2CO); 5,24 (s, 2H, benzyl. CH2); 7,10-7,50 (m, 17H, aromat.); 7,66, 8,25, 8,97 (s, 3 × H, 3 × NH2 +).
Eine Lösung von 0,88 g (1 mmol) 3,10,17-Triaza-heptadecansäure-benzylester
Tritosylat und 0,84 ml (3 mmol) Triethylamin in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan
wurde bei -50°C unter Rühren langsam zu einer Lösung von 0,77 g (3 mmol) 2,3-
Diacetoxybenzoylchlorid in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan gegeben. Danach
wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde bei -20°C, dann eine Stunde bei +20°C
gerührt. Nach Filtration wurde i. Vak. eingedampft und der Rückstand in
Essigsäureethylester/Wasser gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt,
dreimal mit 1 M Salzsäure, einmal mit wässriger Natriumchloridlösung, dann
viermal mit frisch hergestellter Natriumhydrogencarbonatlösung und zuletzt
nochmals mit Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über
Natriumsulfat und Eindampfen i. Vak. wurde der Rückstand durch präparative
HPLC an Kieselgel (Eurospher 100 C18, 7 µm, Fa. Knauer, Berlin) mit einem
Gemisch Acetonitril/Wasser (37,5/62,5), das 0,05% Trifluoressigsäure enthielt, als
Elutionsmittel gereinigt. Dabei fielen 0,22 g (21% d. Th.) der Titelverbindung in
Form eines farblosen Feststoffs an.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,14-1,31 (m, 16H, CH2); 2,17-2,25 (m, 18H, COCH3); 3,07-3,37 (m, 8H, NCH2); 4,25 (d, 2H, NCH2CO); 5,10-5,18 (2 × d, 2H, benzyl. CH2); 7,27-7,41 (m, 14H, aromat,), 8,23 und 8,31 (2 × t, wird bei 360°K zu s, 1H, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,14-1,31 (m, 16H, CH2); 2,17-2,25 (m, 18H, COCH3); 3,07-3,37 (m, 8H, NCH2); 4,25 (d, 2H, NCH2CO); 5,10-5,18 (2 × d, 2H, benzyl. CH2); 7,27-7,41 (m, 14H, aromat,), 8,23 und 8,31 (2 × t, wird bei 360°K zu s, 1H, NHCO).
1,3 g des Produktes aus Stufe 3, gelöst in 20 ml Methanol, wurden über 0,10 g
Palladium auf Aktivkohle (10%) bei 20°C unter Atmosphärendruck hydriert. Nach
beendeter Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat
i. Vak. eingedampft. Dabei wurde in quantitativer Ausbeute 1,20 g der
Titelverbindung in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,07-1,48 (m, 16H, CH2); 2,18-2,26 (m, 18H, COCH3); 3,07-3,72 (m, 8H, NCH2); 7,15-7,41 (m, 9H, aromat.); 8,24; 8,32 (2 × t, J = 5,5 Hz, wird bei 360°C zu s, 1H, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,07-1,48 (m, 16H, CH2); 2,18-2,26 (m, 18H, COCH3); 3,07-3,72 (m, 8H, NCH2); 7,15-7,41 (m, 9H, aromat.); 8,24; 8,32 (2 × t, J = 5,5 Hz, wird bei 360°C zu s, 1H, NHCO).
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 1,
m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus Bis-(3-aminopropyl)-amin und
Glyoxylsäure, wobei die Titelverbindung als zähes Öl in 80%iger Ausbeute
erhalten wurde.
1H-NMR (D2O): 1,68-1,86 (m, 4H, CH2); 2,63-2,83 (m, 8H, N-CH2); 3,19 (s, 2H, NCH2CO).
1H-NMR (D2O): 1,68-1,86 (m, 4H, CH2); 2,63-2,83 (m, 8H, N-CH2); 3,19 (s, 2H, NCH2CO).
Eine weitere Reinigung der Verbindung konnte erzielt werden, indem aus dem
Rohprodukt durch Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester nach
bekanntem Verfahren das Tri-Z-Produkt hergestellt wurde, dieses durch
präparative HPLC an Kieselgel (Eurospher 100 C18, 7 µm, Fa. Knauer, Berlin) mit
einem Gemisch Acetonitril/Wasser (37,5/62,5), das 0,05% Trifluoressigsäure
enthielt, als Elutionsmittel gereinigt wurde und anschließend die Z-Gruppen
hydrogenolytisch mit Palladium auf Aktivkohle (10%) als Katalysator bei
Atmosphärendruck und 20°C abgespalten wurden.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 3,7,11-Triaza-undecansäure
und Benzylalkohol, wobei die Titelverbindung in Form eines blassgelben
Feststoffes in 70%iger Ausbeute erhalten wurde.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus dem Produkt aus Stufe 2 und
2,3 Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung als blassgelber Feststoff in
60%iger Ausbeute erhalten wurde.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus dem Produkt aus Stufe 3 durch
katalytische Hydrierung, wobei die Titelverbindung in Form eines blassgelben
festen Schaumes in 40%iger Ausbeute erhalten wurde. MS (FAB) 850,5 [M + H]+.
Formel I mit R1, R4, R5 = H; R2, R3 = COOCH3, R6 und R7 = R12 mit p = 2, n = 0,
m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1, Stufe 1 aus Bis-(2-aminoethyl)-amin
und Glyoxylsäure, wobei die Titelverbindung als zähes blassgelbes Öl in 90%iger
Ausbeute erhalten wurde. Wenn erforderlich wurde die Verbindung über das Tri-
Z-Derivat analog zu Beispiel 2 gereinigt.
1H-NMR (D2O): 2,60-3,02 (m, 12H, CH2), 3,22-3,32 (m, 2H, NCH2CO)
1H-NMR (D2O): 2,60-3,02 (m, 12H, CH2), 3,22-3,32 (m, 2H, NCH2CO)
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus dem Produkt
aus Stufe 1 und Benzylalkohol in 65%iger Ausbeute.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,33 (s, 12H, CH3); 2,79-2,88 (m, 6H, NCH2); 3,07 (t, J = 6,4, 4H, NCH2); 3,21 (t, J = 6,4, 2H, NCH2); 4,00 (s, 2H, NCH2CO); 5,21 (2H, s, benzyl. CH2); 7,29-7,64 (m, 20H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 2,33 (s, 12H, CH3); 2,79-2,88 (m, 6H, NCH2); 3,07 (t, J = 6,4, 4H, NCH2); 3,21 (t, J = 6,4, 2H, NCH2); 4,00 (s, 2H, NCH2CO); 5,21 (2H, s, benzyl. CH2); 7,29-7,64 (m, 20H, aromat.).
Eine Lösung von 1,6 g (6,3 mmol) 2,3-Dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid in 5 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei -15°C unter starken Rühren langsam
zu einer Lösung von 1,6 g (2 mmol) des Produktes aus Stufe 2 und 2,0 ml
Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran/Wasser zugegeben. Danach wurde das
Gemisch eine Stunde bei 0°C und eine Stunde bei 20°C gerührt und anschließend
i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester/Wasser
gelöst, die organische Phase abgetrennt, diese mit Natrium
hydrogencarbonatlösung und anschließend mit Natriumchloridlösung gewaschen.
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen i. Vak. wurde der Rückstand
durch präparative HPLC an Kieselgel (Eurospher 100 C18, 7 µm, Fa. Knauer,
Berlin) mit einem Gemisch Acetonitril/Wasser (37,5/62,5), das 0,05%
Trifluoressigsäure enthielt, als Elutionsmittel gereinigt. Dabei fielen 0,99 g (50%
d. Th.) der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs an.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,48-3,10 (m, 6H, N-CH2-); 3,75-3,98 (m, 18H, N-CH2- und COOCH3); 5,09-5,16 (s, 2H, benzyl. CH2); 7,04-7,80 (m, 14H, aromat.); 8,15 (t, 1H, NHCO), 8,32 (t, 1H, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 2,48-3,10 (m, 6H, N-CH2-); 3,75-3,98 (m, 18H, N-CH2- und COOCH3); 5,09-5,16 (s, 2H, benzyl. CH2); 7,04-7,80 (m, 14H, aromat.); 8,15 (t, 1H, NHCO), 8,32 (t, 1H, NHCO).
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1, aus dem Produkt aus Stufe 3 durch
Hydrogenolyse, wobei die Titelverbindung als farbloser fester Schaum in 90%iger
Ausbeute erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,53-3,07 (m, 6H, NCH2); 3,75-3,90 (m, 18H, NCH2 und COOCH3); 7,30-7,45 (m, 5H, ArH); 7,67; 7,70; 7,77; 7,80 (s, 4H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 2,53-3,07 (m, 6H, NCH2); 3,75-3,90 (m, 18H, NCH2 und COOCH3); 7,30-7,45 (m, 5H, ArH); 7,67; 7,70; 7,77; 7,80 (s, 4H, aromat.).
Formel I mit R1, R4, R5 = H; R2, R3 = COOCH3, R6 = R9 mit R8 = COOCH3, R7 =
CH3, n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Eine Lösung von 0,92 g (0,1 mol) Glyoxylsäure Monohydrat in 20 ml Methanol
wurde unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 0,88 g (0,1 mol) N-
Methyl-diaminopropan in 30 ml Methanol zugetropft und dann unter Stickstoff 1,0 g
Palladium auf Aktivkohle (10%) zugegeben. Die Mischung wurde bei 20°C und
Atmosphärendruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde vom
Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wurde
dreimal mit Toluen aufgenommen, das Lösungsmittel jeweils bei 120°C
abdestilliert und schließlich im Hochvakuum mehrere Stunden getrocknet. Dabei
wurden in 80%iger Ausbeute 11,7 g der Titelverbindung in Form eines blassgelben
Öles erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,63 (t, 2H, CH2); 2,32 (s, 3H, CH3); 2,57 (t, 2H, CH2); 2,71 (t, 2H, CH2); 3,01 (s, 2H, CH2COOH).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,63 (t, 2H, CH2); 2,32 (s, 3H, CH3); 2,57 (t, 2H, CH2); 2,71 (t, 2H, CH2); 3,01 (s, 2H, CH2COOH).
Eine Lösung von 5,77 g (20 mmol) 2,3-Di-methoxycarbonyloxy-benzoylchlorid in 20 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei 0-5°C im Ultraschallbad unter
zusätzlichem starken Rühren portionsweise zu einer Lösung von 1,46 g (10 mmol)
3,7-Diaza-octansäure in 60 ml (30 mmol) 0,5 M Natriumhydrogencarbonatlösung
zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, dann wurde das
Tetrahydrofuran i. Vak. weitgehend abdestilliert. Die erhaltene wäßrige Lösung
wurde auf 0°C gekühlt, mit Salzsäure auf ca. pH 2 gebracht und mit je 50 ml
Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit
wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, i. Vak.
eingedampft und zuletzt im Hochvakuum getrocknet. Dabei wurden in 89%iger
Ausbeute 5,8 g der Titelverbindung in Form eines festen Schaumes erhalten.
Wenn erforderlich wurde das Produkt mittels präparativer HPLC an Kieselgel
(Eurospher 100 C18, 7 µm, Fa. Knauer, Berlin) mit einem Gemisch
Acetonitril/Wasser (37,5/62,5), das 0,05% Trifluoressigsäure enthielt, als
Elutionsmittel gereinigt.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,75 (m, 2H, CH2); 2,96-3,40 (m, 4H, 2 × CH2); 3,80 (m, 12H, COOCH3); 4,00 (s, 2H, CH2COOH); 7,2-7,6 (m, 6H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,75 (m, 2H, CH2); 2,96-3,40 (m, 4H, 2 × CH2); 3,80 (m, 12H, COOCH3); 4,00 (s, 2H, CH2COOH); 7,2-7,6 (m, 6H, aromat.).
Formel I mit R1, R4, R5 = H, R2, R3 = COCH3, R6 und R7 = R13 mit p = 2, n = 0,
m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 aus 6-(Aminoethyl)-3,6,9-triaza
nonansäure-benzylester Tritosylat (s. Beispiel 3, Stufe 2) und 2,3-
Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute als
farbloser fester Schaum erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,18-2,27 (m, 18H, COCH3); 2,45-3,31 (m, 12H, NCH2); 4,33 (m, 2H, COCH2); 5,09-5,19 (s, 2H, benzyl. CH2); 7,22-7,45 (m, 14H, aromat.); 8,13, 8,25 (t, 2H, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 2,18-2,27 (m, 18H, COCH3); 2,45-3,31 (m, 12H, NCH2); 4,33 (m, 2H, COCH2); 5,09-5,19 (s, 2H, benzyl. CH2); 7,22-7,45 (m, 14H, aromat.); 8,13, 8,25 (t, 2H, NHCO).
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus dem Produkt
aus Stufe 1 durch Hydrogenolyse in 90%iger Ausbeute in Form eines farblosen
festen Schaumes.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,19-2,26 (m, 18H, COCH3); 2,43-2,47 (m, 4H, NCH2); 2,49-2,72 (m, 4H, NCH2); 3,13-3,21 (m, 4H, NCH2); 4,15 (m, 2H, NCH2); 7,28-7,44 (m, 9H, aromat.); 8,21, 8,27 (t, J = 5,5, bei 343 K s, 2H, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 2,19-2,26 (m, 18H, COCH3); 2,43-2,47 (m, 4H, NCH2); 2,49-2,72 (m, 4H, NCH2); 3,13-3,21 (m, 4H, NCH2); 4,15 (m, 2H, NCH2); 7,28-7,44 (m, 9H, aromat.); 8,21, 8,27 (t, J = 5,5, bei 343 K s, 2H, NHCO).
Formel I mit R1, R5 = H; R2, R3 = COOCH3, R4 = 5-Cl, R6 = R9 mit R8 = COOCH3,
R7 = CH3, n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza-octansäure und 5-
Chlor-2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid (Wittmann S., Scherlitz-Hofmann
I., Möllmann U., Ankel-Fuchs D., Heinisch L.; Arzneim.-Forsch. 50, 752-757,
2000) in Tetrahydrofuran, wobei die Titelverbindung in Form eines festen
Schaumes in 30%iger Ausbeute erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,75 (2H, m, CH2); 2,78 (s, 3H, CH3); 2,96-3,40 (m, 4H, CH2); 3,81 (m, 12H, OCH3); 4,00 (m, 2H, CH2COOH), 7,80-7,20 (m, 4H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,75 (2H, m, CH2); 2,78 (s, 3H, CH3); 2,96-3,40 (m, 4H, CH2); 3,81 (m, 12H, OCH3); 4,00 (m, 2H, CH2COOH), 7,80-7,20 (m, 4H, aromat.).
Formel I mit R1, R5 = H; R2, R3 = COOCH3, R4 = 5-Br, R6 = R9 mit R8 = COOCH3,
R7 = CH3, n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza-octansäure und 5-
Brom-2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid (Literatur wie unter Beispiel 6) in
Tetrahydrofuran, wobei die Titelverbindung in Form eines festen Schaumes in 40
%iger Ausbeute erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,75 (m, 2H, CH2); 2,78 (s, 3H, CH3); 2,96-3,40 (m, 4H, 2 × CH2); 3,81 (m, 12H, 4 × OCH3); 4,00 (m, 2H, CH2COOH), 7,35-7,90 (m, 4H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,75 (m, 2H, CH2); 2,78 (s, 3H, CH3); 2,96-3,40 (m, 4H, 2 × CH2); 3,81 (m, 12H, 4 × OCH3); 4,00 (m, 2H, CH2COOH), 7,35-7,90 (m, 4H, aromat.).
Formel I mit R1, R4, R5 = H; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, R7 =CH3,
n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza
octansäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid in 40%iger Ausbeute.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,75 (m, 2H, CH2); 2,20 (s, 6H, COCH3); 2,27 (s, 6H, COCH3); 2,77 (s, 3H, CH3); 2,87-3,15 (m, 2H, CH2); 3,98 (m, 2H, CH2COOH), 6,94-7,39 (m, 6H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,75 (m, 2H, CH2); 2,20 (s, 6H, COCH3); 2,27 (s, 6H, COCH3); 2,77 (s, 3H, CH3); 2,87-3,15 (m, 2H, CH2); 3,98 (m, 2H, CH2COOH), 6,94-7,39 (m, 6H, aromat.).
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H; R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3,
n = 1, m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu 3,7-Diaza-octansäure (Beispiel 4, Stufe 1) aus
N-Methyl-diaminopropan und Glyoxylsäure Monohydrat, wobei die Titelverbindung
in 93%iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
Wenn erforderlich wurde die Verbindung analog zu Beispiel 2, Stufe 1 über das
Tri-Z-Derivat gereinigt.
1H-NMR (D2O): 1,53-1,62 (m, 4H, CH2); 2,58-2,93 (m, 4H, NCH2); 3,21 (s, 2H, NCH2CO).
1H-NMR (D2O): 1,53-1,62 (m, 4H, CH2); 2,58-2,93 (m, 4H, NCH2); 3,21 (s, 2H, NCH2CO).
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,8-Diaza
octansäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid in 60%iger Ausbeute in Form eines
farblosen festen Schaumes.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,40-1,60 (m, 4H, CH2); 2,20 (s, 6H, COCH3); 2,27 (s, 6H, COCH3); 2,77 (s, 3H, CH3); 3,22 (m, 2H, CH2); 3,95 (m, 2H, CH2COOH), 6,94-7,42 (m, 6H, aromat.); 8,30 (m, 1H, CONH).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,40-1,60 (m, 4H, CH2); 2,20 (s, 6H, COCH3); 2,27 (s, 6H, COCH3); 2,77 (s, 3H, CH3); 3,22 (m, 2H, CH2); 3,95 (m, 2H, CH2COOH), 6,94-7,42 (m, 6H, aromat.); 8,30 (m, 1H, CONH).
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H; R2 = -CO- in Verbindung mit -N= von X, R3 =
COOCH3, R6 = R9 mit R8 = COOCH3, R7 = R12 mit p = 2, n = 1, m = 1, X =
CO(CH2)q-N= mit q = 5, und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Eine Mischung von 0,592 g (1 mmol) 3,7,10-Tri-Z-3,7,10-triaza-undecansäure und
1.7 ml Thionylchlorid wurde eine halbe Stunde bei 60°C gerührt und dann das
Thionylchlorid i. Vak. abdestilliert. Zu der erhaltenen Paste wurde 3.3 ml 2 M
Salzsäure gegeben und die Mischung drei Stunden bei 20°C gerührt. Dann wurde
dreimal mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung
die 7,10-Di-Z-3,7,10-triaza-undecansäure enthaltende Lösung auf ca. pH 8
gebracht und mit 10 ml Tetrahydrofuran aufgefüllt.
Zu einer Lösung von 0,265 mg (1 mmol) Z-ε-Aminocapronsäure und 0,112 ml N-
Methylmorpholin in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -20°C 0,131 ml
(1 mmol) Chlorameisensäureisobutylester unter Rühren zugegeben. Die Mischung
wurde 1 Stunde bei -10°C gerührt und anschließend die aus Stufe 1 erhaltene,
auf 0°C vorgekühlte Lösung tropfenweise zugegeben. Es wurde eine Stunde bei
ca. -10 bis 0°C und eine Stunde bei 20°C gerührt, dann im Vak. eingeengt, der
Rückstand mit Essigsäureethylester/Wasser versetzt und vorsichtig mit 1 M
Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige
Phase zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen, die organischen Phasen
vereinigt, mit Natriumchloridlösung dreimal gewaschen, getrocknet und i. Vak.
eingedampft. Dabei wurde die Tri-Z-3-(ε-Aminocaproyl)-3,7,10-triaza-
undecansäure in 30%iger Ausbeute als zähes blassgelbes Öl erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,00-2,30 (m, 12H, 8 × CH2); 2,96 (m, 4H, CH2); 3,21 (m, 6H, CH2); 3,90 (m, 2H, CH2COOH); 4,99 (s, 4H, benzyl. CH2); 5,04 (s, 2H, benzyl. CH2); 7,19 (m, 1H, NH); 7,31 (m, 15H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,00-2,30 (m, 12H, 8 × CH2); 2,96 (m, 4H, CH2); 3,21 (m, 6H, CH2); 3,90 (m, 2H, CH2COOH); 4,99 (s, 4H, benzyl. CH2); 5,04 (s, 2H, benzyl. CH2); 7,19 (m, 1H, NH); 7,31 (m, 15H, aromat.).
Dieses Tri-Z-Derivat wurde in Methanol mit Palladium auf Aktivkohle (10%) bei
20°C und Atmosphärendruck hydriert, wobei die Titelverbindung 3-(ε-
Aminocaproyl)-3,7,10-triaza-undecansäure in Form eines zähen Öles erhalten
wurde.
Zu einer Lösung von 0,302 g (1 mmol) 3-(ε-Aminocaproyl)-3,7,10-triaza-
undecansäure in 8 ml (4 mmol) frisch hergestellter wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung wurde im Ultraschallbad bei 0-5°C unter
zusätzlichem starken Rühren portionsweise eine Lösung von 0,847 g (3,3 mmol)
2,3-Dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
zugetropft. Die nach einer Stunde entstandene Mischung wurde filtriert und das
Tetrahydrofuran i. Vak. weitgehend abdestilliert. Die erhaltene wässrige Lösung
wurde auf 0°C gekühlt, mit Salzsäure auf ca. pH 2 gebracht und mit je 30 ml
Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit
wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.
Vak. eingedampft. Zu einer Lösung des erhaltenen Produktes in 10 ml Acetonitril
wurde tropfenweise Triethylamin zugesetzt, bis die Mischung pH 8 erreicht hatte.
Dann wurde eine Stunde bei 20°C gerührt, wobei gegebenfalls mit Triethylamin
erneut auf pH 8 eingestellt werden mußte. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde
5 ml Wasser zugegeben, mit Salzsäure auf pH 2-3 gebracht und mit je 30 ml
Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit
wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.
Vak. eingedampft. Dabei wurde die Titelverbindung in 30%iger Ausbeute in Form
eines festen Schaumes erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,00-2,30 (m, 12H, 8 × CH2); 3,08 (m, 4H, CH2); 3,23 (m, 6H, CH2); 3,80 (s, 3H, COOCH3); 3,82 (s, 3H, COOCH3); 3,89 (s, 6H, COOCH3); 3,90 (m, 2H, CH2COOH); 7,21-7,91 (m, 9H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,00-2,30 (m, 12H, 8 × CH2); 3,08 (m, 4H, CH2); 3,23 (m, 6H, CH2); 3,80 (s, 3H, COOCH3); 3,82 (s, 3H, COOCH3); 3,89 (s, 6H, COOCH3); 3,90 (m, 2H, CH2COOH); 7,21-7,91 (m, 9H, aromat.).
Formel I mit R1, R5 = H; R2, R3 = COOCH3, R4 = 5,6-Di-Cl, R6 = R9 mit R8 =
COOCH3, R7 = CH3, n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zur Literaturangabe unter Beispiel 6, Stufe 1 aus
2,3-Dichlor-5,6-dihydroxybenzoesäure (Daukshas et al., J. Org. Chem USSR,
15, 1740-1743, 1979) und Chlorameisensäuremethylester in Natronlauge und
Umsetzung der erhaltenen 2,3-Dichlor-5,6-di-(methoxycarbonyloxy)-benzoesäure
mit Phosphor-pentachlorid in wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff, wobei die
Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza
octansäure und 2,3-Dichlor-5,6-di-(methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid in
40%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,80 (m, 2H, CH2); 2,78 (s, 3H, CH3); 2,96-3,40 (m, 4H, 2 × CH2); 3,81 (m, 12H, OCH3); 4,00 (m, 2H, CH2COOH); 8,04 (m, 2H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,80 (m, 2H, CH2); 2,78 (s, 3H, CH3); 2,96-3,40 (m, 4H, 2 × CH2); 3,81 (m, 12H, OCH3); 4,00 (m, 2H, CH2COOH); 8,04 (m, 2H, aromat.).
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H; R2 = CO in Verbindung mit -N= von X, R3 =
COOCH3, R6 = R10 mit o = 1; n = 1, m = 2, X = CO(CH2)q-N= mit q = 1, und Z =
direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7,11-
Triaza-undecansäure und 2-(8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-benzoxazin-3-yl)-
acetyl-chlorid (Literatur wie unter Beispiel 6) in 10%iger Ausbeute in Form eines
farblosen festen Schaumes.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,61-1,81 (m, 4H, CCH2); 3,05-3,60 (m, 8H, NCH2); 3,88-3,91 (m, 9H, COOCH3); 4,42-4,87 (m, 8H, NCH2CO); 7,40-7,92 (m, 9H, aromat.); 8,19-8,35 (m, 1H, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,61-1,81 (m, 4H, CCH2); 3,05-3,60 (m, 8H, NCH2); 3,88-3,91 (m, 9H, COOCH3); 4,42-4,87 (m, 8H, NCH2CO); 7,40-7,92 (m, 9H, aromat.); 8,19-8,35 (m, 1H, NHCO).
Formel I mit R1, R4 = H, R5 = OH, R2, R3 = COOCH3, R6 = R9 mit R8 = COOCH3, R7
= H,
n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 2-
Hydroxy-1,3-diaminopropan und Glyoxylsäure Monohydrat in Form eines zähen
blassgelben Öles.
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza-5-
hydroxy-heptansäure und 2,3-Dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid in 48%iger
Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,8-3,0 (m, 4H, CH2); 3,72-3,94 (m, 12H, OCH3); 3,98 (s, 2H, CH2COOH); 4,2 (m, 1H, CH); 7,3-7,9 (m, 6H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 2,8-3,0 (m, 4H, CH2); 3,72-3,94 (m, 12H, OCH3); 3,98 (s, 2H, CH2COOH); 4,2 (m, 1H, CH); 7,3-7,9 (m, 6H, aromat.).
8-(8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-benzoxazin-3-yl)-5-(2,3-dimethoxycarbony
loxybenzoyl)-5-aza-4-methyl-octansäure
Formel I mit R1 = CH3, R2, R3 = COOCH3, R7 = R12 mit p = 3, R4, R5 = H, m = O, p = 3,
X = direkte Bindung, Z = (CH2)2, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan
und Lävulinsäure, wobei die Titelverbindung in Form eines zähen blassgelben
Öles erhalten wurde.
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 5,9-Diaza-4-
methyl-nonansäure und 2,3-Dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid in 60%iger
Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,15 (d, 3H, CH3); 1,75 (m, 2H, CH2); 1,9-2,2 (m, 4H, CH2); 3,05 (q, 1H, CH), 3,4-3,8 (m, 4H, CH2); 3,85-4,0 (m, 9H, × OCH3); 7,2-7,9 (m, 6H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,15 (d, 3H, CH3); 1,75 (m, 2H, CH2); 1,9-2,2 (m, 4H, CH2); 3,05 (q, 1H, CH), 3,4-3,8 (m, 4H, CH2); 3,85-4,0 (m, 9H, × OCH3); 7,2-7,9 (m, 6H, aromat.).
Formel I mit R1, R4, R5 = H, R2, R3 = COCH3, R6 und R7 = R13 mit p = 2, n = 0, m =
1, R14 = H, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = p-Phenylen.
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus Tris-
(Aminoethyl)-amin und 4-Formylbenzoesäure in Form eines zähen blassgelben
Öles.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,48-2,81 (m, 12H, NCH2); 3,65 (d, 2H, NCH2); 7,26-7,29 (m, 2H, aromat.); 7,73 (d, 2H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 2,48-2,81 (m, 12H, NCH2); 3,65 (d, 2H, NCH2); 7,26-7,29 (m, 2H, aromat.); 7,73 (d, 2H, aromat.).
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus der Säure
aus Stufe 1 und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid in 22%iger Ausbeute in Form eines
farblosen, amorphen Feststoffes.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,13-2,27 (s, 18H, COCH3); 2,35-3,11 (m, 14H, NCH2); 7,28-7,92 (m, 13H, aromat.); 8,26-8,27 (m, 2H, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 2,13-2,27 (s, 18H, COCH3); 2,35-3,11 (m, 14H, NCH2); 7,28-7,92 (m, 13H, aromat.); 8,26-8,27 (m, 2H, NHCO).
Formel I mit R1 = CH3, R4, R5 = H, R2, R3 = COOCH3, R7 = R12 mit p = 4, m = 0,
X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-
Diamino-n-butan und Brenztraubensäure in Form eines zähen blassgelben Öles.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,8-Diaza-2-methyl-octansäure
und 2,3-Di-(methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in
70%iger Ausbeute in form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,15 (d, 3H, CH3); 1,40-1,60 (m, 4H, 2 × CH2); 3,1 (q, 1H, CH); 3,2 (t, 2H, CH2); 3,7 (t, 2H, CH2); 3,8-3,95 (m, 9H, 3 × OCH3); 7,4-7,8 (m, 6H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,15 (d, 3H, CH3); 1,40-1,60 (m, 4H, 2 × CH2); 3,1 (q, 1H, CH); 3,2 (t, 2H, CH2); 3,7 (t, 2H, CH2); 3,8-3,95 (m, 9H, 3 × OCH3); 7,4-7,8 (m, 6H, aromat.).
Formel I mit R1, R4, R5 = H, R2, R3 = COOCH3, R6 = R9, R7 zusammen mit R8 eine
Gruppe -CO-, n = 3, M = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 2-Methyl-1,5-diamino-n-
pentan und Glyoxylsäure Monohydrat, wobei die Titelverbindung in Form eines
zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus der Säure aus Stufe 1 und 2,3-
Di-(methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 50%iger
Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,80-0,95 (m, 3H, CH3); 1,50-2,06 (m, 5H, CH, CH2); 3,78-4,07 (m, 11H, NCH2CO, COOCH3); 7,45-7,87 (m, 6H, aromat. H).
1H-NMR (DMSO-d6): 0,80-0,95 (m, 3H, CH3); 1,50-2,06 (m, 5H, CH, CH2); 3,78-4,07 (m, 11H, NCH2CO, COOCH3); 7,45-7,87 (m, 6H, aromat. H).
Formel I mit R1, R5 = CH3, R2, R3 = COOCH3, R4 = H, R6 = R9 mit R8 zusammen mit
R7 = -CO-, m = 1, n = 3, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 2-Methyl-1,5-diamino-n-
pentan und Brenztraubensäure, wobei die Titelverbindung in Form eines zähen
blassgelben Öles erhalten wurde.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2,7-Dimethyl-3,8-diaza
octansäure und 2,3-Di-(methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die
Titelverbindung in 50%iger Ausbeute in Form eines farblosen Schaumes erhalten
wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,85-0,90 (m, 3H, CH3); 1,10-1,70 (m, 8H, CH, 2 × CH2, CH3); 3,01-3,20 (m, 4H, NCH2); 3,78-4,07 (m, 11H, NCH2CO, 3 × COOCH3); 7,38-7,89 (m, 6H, aromat.); 8,46 (t, J = 5,4, 1H, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 0,85-0,90 (m, 3H, CH3); 1,10-1,70 (m, 8H, CH, 2 × CH2, CH3); 3,01-3,20 (m, 4H, NCH2); 3,78-4,07 (m, 11H, NCH2CO, 3 × COOCH3); 7,38-7,89 (m, 6H, aromat.); 8,46 (t, J = 5,4, 1H, NHCO).
Formel I mit R1 = CH3, R2, R3 = COOCH3, R4, R5 = H, R6 = R9 mit R8 = COOCH3, R7 = CH3,
m = 1, n = 1, X = direkte Bindung, Z = (CH2)2, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus N-Methyl-1,3-
diaminopropan und Lävulinsäure, wobei die Titelverbindung in Form eines zähen
blassgelben Öles erhalten wurde.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 4-Methyl-5,9-diaza-decansäure
und 2,3-Di-(methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in
70%iger Ausbeute in Form eines farblosen Feststoffes erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,17 (d, 3H, CH3); 1,60 (m, 2H, CH2); 2,0 (s, 3H, CH3); 2,40 (t, 2H, CH2); 2,65 (t, 2H, CH2); 3,0 (q, 1H, CH); 3,8 (m, 12H, OCH3); 4,05 (m, 4H, CH2); 7,4-7,8 (m, 6H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,17 (d, 3H, CH3); 1,60 (m, 2H, CH2); 2,0 (s, 3H, CH3); 2,40 (t, 2H, CH2); 2,65 (t, 2H, CH2); 3,0 (q, 1H, CH); 3,8 (m, 12H, OCH3); 4,05 (m, 4H, CH2); 7,4-7,8 (m, 6H, aromat.).
Formel I mit R1, R4, R5 = H, R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, R7 = H,
m = 1, n = 2, X = direkte Bindung, Z = p-C6H4-O-CH2-, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan
und 4-Formylphenoxyessigsäure, wobei die Titelverbindung in 90%iger Ausbeute
in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,54-1,55 (m, 4H, CH2); 2,62-2,68 (m, 2H, NCH2); 2,75-2,80 (m, 2H, NCH2); 3,75 (s, 2H, benzyl. CH2); 4,40-4,44 (m, 2H, OCH2); 6,89- 6,91 (m, 2H, aromat.); 7,23-7,28 (m, 2H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,54-1,55 (m, 4H, CH2); 2,62-2,68 (m, 2H, NCH2); 2,75-2,80 (m, 2H, NCH2); 3,75 (s, 2H, benzyl. CH2); 4,40-4,44 (m, 2H, OCH2); 6,89- 6,91 (m, 2H, aromat.); 7,23-7,28 (m, 2H, aromat.).
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 4-(2,7-Diaza-heptyl)-
phenoxyessigsäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in
47%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,42-1,55 (m, 4H, CCH2); 1,97-2,49 (m, 14H, 4 × COCH3, 1 × NCH2); 2,90-3,08 (m, 4H, NCH2); 4,65 (s, 2H, OCH2COOH); 6,88-7,36 (m, 10H, aromat.); 8,32; 8,34 (m, 1H, NHCO); 13,01 (s, 1 H, COOH).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,42-1,55 (m, 4H, CCH2); 1,97-2,49 (m, 14H, 4 × COCH3, 1 × NCH2); 2,90-3,08 (m, 4H, NCH2); 4,65 (s, 2H, OCH2COOH); 6,88-7,36 (m, 10H, aromat.); 8,32; 8,34 (m, 1H, NHCO); 13,01 (s, 1 H, COOH).
Formel I mit R1, R4, R5 = H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, R7 = R14 mit s = 2, R13
mit p = 3, n = 1, m = 1, X = direkte Bindung, Z = p-Phenylen, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus N,N'-Bis-(Aminopropyl)-
ethylendiamin und 4-Formylbenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 96%iger
Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
1H-NMR (D2O): 2,60-3,02 (m, 16H, CH2); 3,22-3,32 (m, 2H, NCH2CO).
1H-NMR (D2O): 2,60-3,02 (m, 16H, CH2); 3,22-3,32 (m, 2H, NCH2CO).
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 4-[2,6,9,13-Tetraaza-tridecyl]-
benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in
50%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,50-1,85 (m, 4H, CCH2); 2,21-2,48 (m, 24H, COCH3); 2,90-3,50 (m, 12H, NCH2); 4,20-4,50 (m, 2H, NCH2); 7,19-8,03 (m, 16H, aromat.); 8,25-8,30 (m, 1H, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,50-1,85 (m, 4H, CCH2); 2,21-2,48 (m, 24H, COCH3); 2,90-3,50 (m, 12H, NCH2); 4,20-4,50 (m, 2H, NCH2); 7,19-8,03 (m, 16H, aromat.); 8,25-8,30 (m, 1H, NHCO).
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H, R2, R3, R5 = COCH3, R6 = R9, R15 = H, mit n = 2, m
= 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan
und 2-Formylbenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 95%iger Ausbeute in
Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
1H-NMR (D2O): 1,50-1,59 (m, 4H, CH2); 2,70-2,76 (m, 4H, NCH2); 3,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H, NCH2); 7,32-7,55 (m, 4H, aromat.)
1H-NMR (D2O): 1,50-1,59 (m, 4H, CH2); 2,70-2,76 (m, 4H, NCH2); 3,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H, NCH2); 7,32-7,55 (m, 4H, aromat.)
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2-(2,7-Diaza-heptyl)-
benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in
15%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,22-1,56 (m, 4H, CH2); 2,15-2,27 (m, 12H, COCH3); 2,99-3,29 (m, 4H, NCH2); 4,71-5,04 (m, 2H, NCH2); 7,07-8,37 (m, 10H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,22-1,56 (m, 4H, CH2); 2,15-2,27 (m, 12H, COCH3); 2,99-3,29 (m, 4H, NCH2); 4,71-5,04 (m, 2H, NCH2); 7,07-8,37 (m, 10H, aromat.).
Formel I mit R1, R4, R5 = H, R7 = CH3, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, R15 = H, mit n
= 1, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus N-Methyl-1,3-diamino
propan und 2-Formylbenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 60%iger Ausbeute
in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
1H-NMR (D2O): 1,50-1,59 (m, 4H, CH2); 2,70-2,76 (m, 4H, NCH2); 3,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H, NCH2); 7,32-7,55 (m, 4H, aromat.).
1H-NMR (D2O): 1,50-1,59 (m, 4H, CH2); 2,70-2,76 (m, 4H, NCH2); 3,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H, NCH2); 7,32-7,55 (m, 4H, aromat.).
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2-(2,6-Diaza-heptyl)-
benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in
34%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,73-1,91 (m, 2H, CH2); 2,10-2,28 (m, 12H, COCH3); 2,53 (s, 3H, CH3); 2,70-3,29 (m, 4H, NCH2); 4,75-5,12 (m, 2H, NCH2); 6,83-7,92 (m, 10H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,73-1,91 (m, 2H, CH2); 2,10-2,28 (m, 12H, COCH3); 2,53 (s, 3H, CH3); 2,70-3,29 (m, 4H, NCH2); 4,75-5,12 (m, 2H, NCH2); 6,83-7,92 (m, 10H, aromat.).
Formel I mit R1, R4, R5 = H, R7 = CH3, R2, R3, R8 = COOCH3, R6 = R9, R15 = H, mit
n = 1, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2-(2,6-Diaza-heptyl)-
benzoesäure und 2,3-Di-(methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die
Titelverbindung in 56%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes
erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,67-1,89 (m, 2H, CH2); 2,52 (s, 3H, CH3); 2,71-3,27 (m, 4H, NCH2); 3,74-3,85 (m, 12H, COOCH3); 4,69-5,09 (m, 2H, NCH2); 6,87-7,96 (m, 10H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,67-1,89 (m, 2H, CH2); 2,52 (s, 3H, CH3); 2,71-3,27 (m, 4H, NCH2); 3,74-3,85 (m, 12H, COOCH3); 4,69-5,09 (m, 2H, NCH2); 6,87-7,96 (m, 10H, aromat.).
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, R15 = H, mit n = 1, m
= 2, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus Bis-(Aminopropyl)-amin
und 2-Formylbenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 65%iger Ausbeute in
Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
1H-NMR (D2O): 1,64-1,74 (m, 4H, CH2); 2,64-2,75 (m, 8H, NCH2); 3,90 (s, 2H, NCH2); 7,35-7,71 (m, 4H, aromat.).
1H-NMR (D2O): 1,64-1,74 (m, 4H, CH2); 2,64-2,75 (m, 8H, NCH2); 3,90 (s, 2H, NCH2); 7,35-7,71 (m, 4H, aromat.).
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2-(2,6,10-
Triazadecyl)-benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid in 19%iger Ausbeute
in Form eines farblosen festen Schaumes.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,58-1,89 (m, 4H, CH2); 2,06-2,27 (m, 18H, COCH3); 2,80-3,16 (m, 8H, NCH2); 4,65-5,08 (m, 2H, NCH2); 7,00-7,90 (m, 13H, aromat.); 8,26-8,38 (NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,58-1,89 (m, 4H, CH2); 2,06-2,27 (m, 18H, COCH3); 2,80-3,16 (m, 8H, NCH2); 4,65-5,08 (m, 2H, NCH2); 7,00-7,90 (m, 13H, aromat.); 8,26-8,38 (NHCO).
Formel I mit R1 = Phenyl, R2, R3, R8 = COCH3, R4, R5, R7 = H, R6 = R9, mit n = 2,
m = 1, X, Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-
Diamino-n-butan und Phenylglyoxylsäure in 65%iger Ausbeute in Form eines
zähen blassgelben Öles.
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2-Phenyl-
3,8-diaza-octansäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid in 18%iger Ausbeute in
Form eines farblosen festen Schaumes.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,04-1,28 (m, 4H, CH2); 2,15-2,29 (m, 12H, COCH3); 2,82-3,05 (m, 4H, NCH2); 5,54 (s, 1H, NCH); 7,24-7,46 (m, 11H, aromat.); 8,11- 8,12 (m, 1H, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,04-1,28 (m, 4H, CH2); 2,15-2,29 (m, 12H, COCH3); 2,82-3,05 (m, 4H, NCH2); 5,54 (s, 1H, NCH); 7,24-7,46 (m, 11H, aromat.); 8,11- 8,12 (m, 1H, NHCO).
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, n = 2, m = 1, X =
direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan
und 2-Formylphenoxyessigsäure, wobei die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute
in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,49-1,54 (4H, m, CCH2); 2,05-2,26 (12H, m, COCH3); 3,01-3,29 (4H, m, NCH2); 4,65; 4,73 (2 × 2H, s, OCH2 und NCH2); 6,85-7,39 (12H, m, ArH); 8,15; 8,30 (1H, 2 × t, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,49-1,54 (4H, m, CCH2); 2,05-2,26 (12H, m, COCH3); 3,01-3,29 (4H, m, NCH2); 4,65; 4,73 (2 × 2H, s, OCH2 und NCH2); 6,85-7,39 (12H, m, ArH); 8,15; 8,30 (1H, 2 × t, NHCO).
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2-(2,7-Diaza-heptyl)-
phenoxyessigsäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in
50%iger Ausbeute in Form eines farblosen Feststoffes erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,49-1,54 (m, 4H, CCH2); 2,05-2,26 (m, 12H, COCH3); 3,01-3,29 (m, 4H, NCH2); 4,65; 4,73 (s, 2 × 2H, OCH2 und NCH2); 6,85-7,39 (m, 12H, aromat.); 8,15; 8,30 (2 × t, 1H, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,49-1,54 (m, 4H, CCH2); 2,05-2,26 (m, 12H, COCH3); 3,01-3,29 (m, 4H, NCH2); 4,65; 4,73 (s, 2 × 2H, OCH2 und NCH2); 6,85-7,39 (m, 12H, aromat.); 8,15; 8,30 (2 × t, 1H, NHCO).
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, mit n = 2, m = 1, X =
direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen mit R15 = 3,4-Dimethoxy.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan
und 6-Formyl-2,3-dimethoxybenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 50%iger
Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 6-(2,7-Diaza-heptyl)-2,3-
dimethoxybenzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die
Titelverbindung in 44%iger Ausbeute in Form eines farblosen Feststoffes erhalten
wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,20-1,46 (m, 4H, CH2); 2,17-2,32 (m, 12H, COCH3); 2,99-3,29 (m, 4H, NCH2); 3,70-3,76 (m, 3H, OMe); 3,82 (s, 3H, OMe); 4,20-4,56 (m, 2H, NCH2); 6,97-7,56 (m, 8H, aromat.); 8,13-8,33 (m, 1H, NHCO); 12,89-13,48 (m, 1H, COOH).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,20-1,46 (m, 4H, CH2); 2,17-2,32 (m, 12H, COCH3); 2,99-3,29 (m, 4H, NCH2); 3,70-3,76 (m, 3H, OMe); 3,82 (s, 3H, OMe); 4,20-4,56 (m, 2H, NCH2); 6,97-7,56 (m, 8H, aromat.); 8,13-8,33 (m, 1H, NHCO); 12,89-13,48 (m, 1H, COOH).
Formel I mit R1, R4, R5 = H, R7 = CH3, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, mit n = 1, m =
1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = m-Phenylen mit R15 = 2-hydroxy.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus N-Methyl-1,3-
diaminopropan und 3-Formyl-4-hydroxybenzoesäure, wobei die Titelverbindung in
96%iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
1H-NMR (D2O): 1,90-2,16 (m, 2H, CH2); 2,61 (s, 3H, CH3); 2,89-3,10 (m, 4H, NCH2); 3,38 (s, 2H, NCH2); 6,64-6,81 u. 7,65-7,84 (m, 3H, aromat.)
1H-NMR (D2O): 1,90-2,16 (m, 2H, CH2); 2,61 (s, 3H, CH3); 2,89-3,10 (m, 4H, NCH2); 3,38 (s, 2H, NCH2); 6,64-6,81 u. 7,65-7,84 (m, 3H, aromat.)
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3-(2,6-Diaza-heptyl)-4-hydroxy
benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in
30%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,69-1,88 (m, 2H, CH2); 2,11-2,27 (m, 12H, COCH3); 2,77 (s, 3H, CH3); 2,95-3,50 (m, 4H, NCH2); 4,20-4,70 (m, 2H, NCH2); 6,88-8,27 (m, 9H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,69-1,88 (m, 2H, CH2); 2,11-2,27 (m, 12H, COCH3); 2,77 (s, 3H, CH3); 2,95-3,50 (m, 4H, NCH2); 4,20-4,70 (m, 2H, NCH2); 6,88-8,27 (m, 9H, aromat.).
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, R15 = H, mit n = 2, m
= 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = p-Phenylen.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan
und 4-Formylbenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 55%iger Ausbeute in
Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 4-(2,7-Diaza-heptyl)-
benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in
15%iger Ausbeute in form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,20-1,60 (m, 4H, CH2); 2,14-2,33 (m, 12H, COCH3); 2,83-3,19 (m, 4H, NCH2); 4,37-4,77 (m, 2H, NCH2); 6,63-7,99 (m, 10H, aromat.).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,20-1,60 (m, 4H, CH2); 2,14-2,33 (m, 12H, COCH3); 2,83-3,19 (m, 4H, NCH2); 4,37-4,77 (m, 2H, NCH2); 6,63-7,99 (m, 10H, aromat.).
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 0,
m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,6-Diaza-hexansäure (G. Byk,
Ch. Gilon, J. Org. Chem. 57, 5687-5692 (1992)) und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid,
wobei die Titelverbindung in 35%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen
Schaumes erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,14-2,29 (m, 12H, COCH3), 3,28-3,41 (m, 4H, NCH2), 7,11-7,78 (m, 6H, aromat.), 8,30-8,40 (m, 1H, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 2,14-2,29 (m, 12H, COCH3), 3,28-3,41 (m, 4H, NCH2), 7,11-7,78 (m, 6H, aromat.), 8,30-8,40 (m, 1H, NHCO).
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 1,
m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza-heptansäure (Literatur
s. Beispiel 31) und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 40
%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,10-1,19 (m, 2H, CH2); 2,18-2,48 (m, 12H, COCH3); 4,01-4,10 (m, 2H, NCH2CO); 7,34-7,51 (m, 6H, aromat.); 8,15-8,38 (m, 1H, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,10-1,19 (m, 2H, CH2); 2,18-2,48 (m, 12H, COCH3); 4,01-4,10 (m, 2H, NCH2CO); 7,34-7,51 (m, 6H, aromat.); 8,15-8,38 (m, 1H, NHCO).
Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 3,
m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,5-Diaminopentan und
Glyoxylsäure Monohydrat, wobei die Titelverbindung in 90%iger Ausbeute in Form
eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,40-1,64 (t, 2H, CCH2); 1,59-1,64 (m, 4H, CCH2); 2,71-2,74 und 2,77-2,80 (2 × t, 4H, NCH2); 3,30 (s, 2H, NCH2CO).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,40-1,64 (t, 2H, CCH2); 1,59-1,64 (m, 4H, CCH2); 2,71-2,74 und 2,77-2,80 (2 × t, 4H, NCH2); 3,30 (s, 2H, NCH2CO).
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,9-Diaza-nonansäure und 2,3-
Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 70%iger Ausbeute in Form
eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,14-1,49 (m, 6H, CH2); 2,16-2,49 (m, 12H, COCH3); 3,16-3,28 (m, 4H, NCH2); 4,00-4,03 (m, 4H, NCH2CO); 7,09-7,80 (m, 6H, aromat.); 8,22-8,29 (m, 1H, NHCO).
1H-NMR (DMSO-d6): 1,14-1,49 (m, 6H, CH2); 2,16-2,49 (m, 12H, COCH3); 3,16-3,28 (m, 4H, NCH2); 4,00-4,03 (m, 4H, NCH2CO); 7,09-7,80 (m, 6H, aromat.); 8,22-8,29 (m, 1H, NHCO).
Claims (11)
1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl,
R2 = H, COAlkyl, COOAlkyl,
X = direkte Bindung, (CH2)qNH-, CO(CH2)qNH- mit q = 1-6, oder
R2 zusammen mit X eine Gruppe
oder
darstellt, worin q = 1-6 ist,
R3 = H, COAlkyl, COOAlkyl,
R4 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl, Halogen, Alkoxy, subst. Alkoxy, in allen möglichen Positionen, wobei die genannten Substituenten auch mehrfach auftreten können,
R5 = H, OH, OAlkyl, OAcyl, OAryl, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl,
R6 =
mit R8 = H, COAlkyl, COOAlkyl,
oder R8 bedeutet zusammen mit R7 eine Gruppe -CO-, = R9
oder R6 =
mit o = 1-10 = R10
oder R6 =
mit o = 1-10 = 1-10 = R11
oder R6 und/oder R7 =
= R12
oder R6 und/oder R7 =
= R13
mit p = 2-10,
oder R7 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst Aryl
oder R7 zusammen mit R8 = -CO-,
oder mit R7 =
mit s = 2-4 = R14
n = 0-8,
m = 0-3,
Y = OA mit A = H, ein Alkalimetallion, ein Ammoniumion oder ein substituiertes Ammoniumion,
Z = direkte Bindung oder
Z = -(CH2)r- mit r = 0-10 oder
Z = Arylen oder substituiertes Arylen, vorzugsweise
mit R15 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl, Halogen, Alkoxy, subst. Alkoxy, in allen möglichen Positionen,
bedeuten,
im Falle des Vorliegens asymmetrischer C-Atome die entsprechenden D- und L- Formen, Enantiomere und Diastereomere sowie die Racemate bzw. Enantiomeren- und Diastereomerengemische der Verbindungen der Formel I und solche Ver bindungen als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare Ester,
mit der Maßgabe, daß R7 zusammen mit R8 nicht = -CO- und/oder R5 nicht = H ist, wenn Z eine direkte Bindung darstellt, oder daß R7 nicht = R12 ist, wenn R6 = R9, R5 = H sowie X und Z direkte Bindungen sind.
worin
R1 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl,
R2 = H, COAlkyl, COOAlkyl,
X = direkte Bindung, (CH2)qNH-, CO(CH2)qNH- mit q = 1-6, oder
R2 zusammen mit X eine Gruppe
oder
darstellt, worin q = 1-6 ist,
R3 = H, COAlkyl, COOAlkyl,
R4 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl, Halogen, Alkoxy, subst. Alkoxy, in allen möglichen Positionen, wobei die genannten Substituenten auch mehrfach auftreten können,
R5 = H, OH, OAlkyl, OAcyl, OAryl, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl,
R6 =
mit R8 = H, COAlkyl, COOAlkyl,
oder R8 bedeutet zusammen mit R7 eine Gruppe -CO-, = R9
oder R6 =
mit o = 1-10 = R10
oder R6 =
mit o = 1-10 = 1-10 = R11
oder R6 und/oder R7 =
= R12
oder R6 und/oder R7 =
= R13
mit p = 2-10,
oder R7 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst Aryl
oder R7 zusammen mit R8 = -CO-,
oder mit R7 =
mit s = 2-4 = R14
n = 0-8,
m = 0-3,
Y = OA mit A = H, ein Alkalimetallion, ein Ammoniumion oder ein substituiertes Ammoniumion,
Z = direkte Bindung oder
Z = -(CH2)r- mit r = 0-10 oder
Z = Arylen oder substituiertes Arylen, vorzugsweise
mit R15 = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl, Halogen, Alkoxy, subst. Alkoxy, in allen möglichen Positionen,
bedeuten,
im Falle des Vorliegens asymmetrischer C-Atome die entsprechenden D- und L- Formen, Enantiomere und Diastereomere sowie die Racemate bzw. Enantiomeren- und Diastereomerengemische der Verbindungen der Formel I und solche Ver bindungen als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare Ester,
mit der Maßgabe, daß R7 zusammen mit R8 nicht = -CO- und/oder R5 nicht = H ist, wenn Z eine direkte Bindung darstellt, oder daß R7 nicht = R12 ist, wenn R6 = R9, R5 = H sowie X und Z direkte Bindungen sind.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 und R5 = H, R4 = H oder
Halogen, R7 = H oder CH3, R6 = R9 oder R6 und/oder R7 = R12 oder R13, n = 1-2, m =
1-2, X und Z = direkte Bindung bedeuten.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 und R5 = H, R4 = H oder
Halogen, R7 = H oder CH3, R6 = R9, oder R6 und/oder R7 = R12 oder R13, n = 1-3, m
= 1, X = direkte Bindung und Z = Phenylen oder substituiertes Phenylen bedeuten.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 und R5 = H, R4 = H oder
Halogen, R7 = H oder CH3, R6 = R9, n = 1-3, m = 1, X und Z = direkte Bindung
bedeuten.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 und R5 = H, R4 = H oder
Halogen, R7 = H oder CH3, R6 und R7 = R13 mit p = 2, n = 0, m = 1, X und Z =
direkte Bindung bedeuten.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 = Alkyl, R5 = H, R4 = H oder
Halogen, R7 = H oder CH3, R6 = R9, n = 1-3, m = 1, X und Z = direkte Bindung
bedeuten
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 und R5 = H, R4 = H oder
Halogen, R7 = H oder CH3, R6 = R10 mit o = 1-2, n = 1-3, m = 1-2,
X zusammen mit R2 eine Gruppe
darstellt
und Z eine direkte Bindung bedeutet.
X zusammen mit R2 eine Gruppe
darstellt
und Z eine direkte Bindung bedeutet.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1-7 als Wachstums
faktoren für Bakterien, insbesondere für Mykobakterien.
9. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1-7 als Bestandteile
von Antibiotika zu deren aktiver Einschleusung in Bakterienzellen.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1-7 als Thera
peutika bei Erkrankungen, die auf eine Störung des Eisenstoffwechsels zurückzuführen
sind.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1-7 zu
sammen mit üblichen Trägermaterialien.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001111164 DE10111164A1 (de) | 2001-03-01 | 2001-03-01 | Neue substituierte Catecholderivate abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung |
| PCT/EP2002/002071 WO2002085841A2 (de) | 2001-03-01 | 2002-02-27 | Substituierte catecholderivate abgeleitet von mehrbasischen sekundären aminosäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung |
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