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PT86182B - Processo para a preparacao de compostos do acido 3-pirrolidiniltio-1-azabiciclo{3,2,0}-hept-2-eno-2-carboxilico - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos do acido 3-pirrolidiniltio-1-azabiciclo{3,2,0}-hept-2-eno-2-carboxilico Download PDF

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PT86182B
PT86182B PT86182A PT8618287A PT86182B PT 86182 B PT86182 B PT 86182B PT 86182 A PT86182 A PT 86182A PT 8618287 A PT8618287 A PT 8618287A PT 86182 B PT86182 B PT 86182B
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

ABV/PE-1522
-RESUMO«PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DO ÃCIDO 3-PIRROLI
DINILTIO-l-AZABICICLO/”3,2,o/-HEPT-2-ENO-2-CARBOXÍLICO
A presente invenção refere-se a um processo de preparação de novos compostos do ácido 3-pirrolidiniltio-l-azabiciclo/3,2,07hept-2-eno-2-carboxílico de fórmula geral I:
(I) que possui actividade anti-microbiana.
Estes novos compostos podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral:
R com um composto de fórmula geral*
A-O-R4
58.743
ABV/PE-1522
Descrição do objecto do invento que
FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD. japonesa, industrial, com sede em NS. 3, Doshomachi 4-chome, Higashi -ku, Osaka-shi, Osaka, Japão, pretende obter em Portugal para: '•PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DO ÁCIDO 3-PIRROLIDINILTIO-l-AZABICICLO/~3,2,Ç>7-HEPT-2-EN0-2-CARB0XÍLIG0.
O presente Invento refere-se ao processo para a preparação de novos compostos do ácido 3-pirrolidiniltio<-l-azabiciclo/*’3,2,07hept-2-eno-2-carboxílico e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Mais particularmente, refere-se a um processo para a preparação de novos compostos do ácido 3-pirolidiniltio-l-azabiciclo/”3,2,07hept-2-eno-2-carboxílico e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possuem acti vidade antimicrobiana, a uma composição farmacêutica que os inclui, e à sua utilização como um medicamento, e no tratamento de doenças infecciosas em seres humanos ou animais.
Em conformidade, um objecto do presente invento é proporcionar novos compostos do ácido 3-pirrolidiniltio-l-azabiciclo/-3,2,07hept-2-eno-2-carboxílico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são altamente activos contra um número de microorganlsmos patogénicos e que são ú58.743
ABV/PE-1522
teis como agentes antimicrobianos.
Um outro objecto do presente invento consiste em proporcionar processos para a preparação de novos compostos do ácido 3-pirrolidiniltio-l-azabiciclo^-3,2,07-hept-2-eno-2-carboxílico e seus sais.
Ainda um outro objecto do presente invento consiste em proporcionar uma composição farmacêutica que compreende, como ingrediente activo, os referidos compostos do ácido 3-pirrolidiniltio-l-azabiciclo/”3,2,o7hept-2-eno-2 -carboxílico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda outro objecto do presente invento consiste em proporcionar uma utilização dos compostos do ácido 3-pirrolidiniltio-l-azabiciclo/”3,2,07h®pt-2-eno-2-car boxílico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis como medi, camento e no tratamento de doenças infecciosas devidas a mi croorganismos patogénicos em seres humanos ou animais.
No que se refere ao estado actual da técnica do presente invento é conhecido por exemplo, o composto seguinte.
(EP-A-0 182 213)
No entanto, os espectos antimicrobianos de tal composto conhecido são restritivos, e particularmente a actividade antimicrobiana do mesmo contra bactérias Gram-negativas, tais como P. aeroginosa. não é muito potente. Além disso, a actividadecontra a Dehidropeptidase e excreção urinária de tal composto é insuficiente.
- 2 . *
58.743
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Em tal situação, os agentes antimicrobianos que possuem largos espectos antimicrobianos com actividades antimicrobianas especialmente potentes contra bactéri as Gram-negativas, assim como, estabilidade contra Dehidropeptidase e boa excreção urinária, são fortemente desejadas,
E, como resultado de um estudo extensivo, conseguiu-se um sucesso na obtenção de tais agentes antimicrobianos.
Os compostos do ácido 3-piirolidiniltio-l -azabiciclo^~3,2,07-hept-2-eno-2-carboxílico do presente in
vento são novos e podem ser representados pela fórmula ge-
ral seguinte:
R3 _4
2 T A-O-R
R /
\ <\ /~h
\—s / (I)
0 R1 \ 5
•1 na qual R é carboxi ou carboxi protegido,
R é hidroxi alquilo(inferior) ou hidroxi alquilo inferior protegido,
O
R^ é hidrogénio ou alquilo inferior,
R^ é ureído alquilo(inferior) protegido ou não protegido
R^ e hidrogénio, alcanimidoilo inferior ou o grupo de protecção imino, e
A é alquileno inferior, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Nos compostos (i) considerados e nos com postos intermediários abaixo mencionados, fica entendido que pode haver uma ou mais união(ães) isoméricas-estereo tal como isómeros ópticos devidos a átomofe), e que tais i- 3 58.743
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sómeros estão também incluídos no âmbito do presente invento*
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos (i) considerados, são sais não-tóxicos convencionais e podem incluir um sal com uma base tal como um sal básico inorgânico, por exemplo, um sal de metal alcalino (p.e. sal de sódio, sal de potássio, etc.), um sal de metal alcalino terroso (p.e. sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), um sal de amónio, um sal de bário orgânico, por exemplo, um sal de amina orgânico (p.e. sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N, N’-dibenziletilenodiamina, sal de dibenzilamina, etc.); um sal com um ácido tal como um sal de adição de ácido inorgânico (p.e, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.), um sal de adição de ácido orgânico (p.e. formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, metanosulfonato, benzenosulfonato, toluenosulfonato, etc«)j um sal com um ácido amino acídico ou básico (p.e. arginina, ácido aspartico, ácido glutánico, etc.); um sal quaternário intermolecular e semelhantes.
De acordo com o presente invento, os compostos (l) considerados e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados pelos processos ilustrados nos seguintes esquemas de reacção.
- 4 58.743
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-2jOW
Processo 18
(II)
ou um derivado reactivo no respectivo grupo oxo ou os respectivos sais ou sais respectivos
Processo 2 t
(1-a)
Reacção de eliminação do grupo de protecção carboxi em R1 a
-
(i-b) ou sais respectivos ou sais respectivos
58.743
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-2:01987
Processo 3 í
Reacção de
(1-c)
ou respectivos sais ou respectivos sais
Processo 4 :
Reacção de eliminação do grupo de protecção hidroxi em a
------------->
(1-e)
ou respectivos sais ou respectivos sais
- 6 58.743
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^:«ov.W
Processo 5 s
(i-d)
ou respectivos sais ou respectivos sais
3 4 5 * no qual R,R,R,R,R eA são, cada um conforme atras definido,
R1 é carboxi protegido, St z
R é hidroxi alquilo(inferior) protegido, Q.
R^ é hidroxi alquilo(inferior), z
R e o grupo de protecção imino, e SL
E
Rr? é alcanimidoilo inferior.
D
O composto (ill) usado no Processo 1 é novo e pode ser preparado por exemplo, pelos métodos seguintes ou de maneira convencional.
Método A :
ou um derivado reactivo no respectivo grupo hidroxi ou respectivos sais ou sais respectivos
- 7 58,743
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Ζ.Ο.$87Método Β :
(ill-a)
(ni) ou respectivos sais ou respectivos sais
5 f na qual R , R e A são, cada um, conforme atras definido, e .
R° é o grupo de protecção mercapto.
Nas representações anteriores e subsequend. tes da presente descrição, exemplos apropriados e ilustrações das várias definições que o presente invento inclui no seu âmbito são explicadas em pormenor, como segue:
O termo inferior pretende significar 1 a 6 átomos de carbono, salvo qualquer outra indicação.
Carboxi protegido adequado pode incluir carboxi em que carboxi esterificado pode ser referido àqu£ les que abaixo se mencionam.
Exemplos adequados da porção éster de um carboxi esterificado podem ser aqueles, tais como, éster de alquilo inferior (p.e. éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico, éster hexílico, etc.) que podem ter, pelo menos, um substituinte(s) adequado (s), por exemplo, éster de alcanoiloxi inferior alquilo
- 8 58.743
ABV/PE-1522
-2.0.1987 (inferior) /“p.e. éster de acetoximetilo, éster de propioniloximetilo, éster de butiriloximetilo, éster de valeriloximeti. lo, éster de pivaloiloximetilo, éster de hexanoiloximetilo, éster de l-(ou 2«) acetoxietilo, éster de l-(ou 2- ou 3-)ace toxipropilo, éster de l-(ou 2- ou 3- ou 4-)-acetoxibutilo, éster de l-(ou 2-)propioniloxietilo, éster de l-(ou 2- ou 3-) propioniloxipropilo, éster de l-(ou 2-)-butiriloxietilo, éster de l-(ou 2-) isobutiriloxietilo, éster de l-(ou 2-) pivalo iloxietilo, éster de l-(ou 2-)-hexanoiloxietilo, éster de isobutiriloximetilo, éster de 2-etilbutiriloximetilo, éster de 3,3-dimetilbutiriloximetilo, éster de l-(ou 2-) pen tanoiloxietilo, etc.7, éster de alcanosulfonilo inferior alquilo (inferior) (p.e. éster de mesiletilo, etc.), éster de mono (ou di- ou tri-) halo-alquilo(inferior) (p.e. éster de 2-iodoetilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, etc), éster de alcoxicarboniloxi-inferior alquilo(inferior) (p.e. éster de metoxicarboniloximetilo, éster de etoxicarboniloximetilo, éster de propoxicarboniloximetilo, éster de t-butoxicarboniloximetilo, éster de 2-metoxicarboniloxietilo, éster de 1-etoxicarboniloxietilo, éster de 1-isopropoxicarboniloxietilo); éster de ftalidilideno-alquilo(inferior) éster de (5-alquil-inferior-2-oxo-l,3-dioxol-4-il) alquilo inferior /“p. e. éster de 5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il) metilo, éster de (5-etil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo, éster de (5-propil-2oxo-1,3-dioxol-4-il)etilo, etc.7; éster de acenilo inferior (p.e. éster vinílico, éster alílico, etc.); éster de alcinilo inferior (p.e. éster etinílico, éster propinílico, etc.); éster de ar-alquilo(inferior) que pode ter, pelo menos, um substituinte(s) apropriado(s) (p.e. éster benzílico, éster 4-metoxibenzílico, éster 4-nitrobenzxlico, éster fenetílico, éster tritílico, éster benzidrílico, éster de bis(metoxifenil)metilo, éster de 3»4-dimetoxibenzilo, éster de 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilo, etc.); éster de arilo, que pode ter, pelo menos, um substituinte(s) apropriado(s) (p.e. éster fenílico, éster de 4-clorofenilo, éster de tolilo, ejs
- 9 53.743
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-2.01987·
ter de t-butilfenilo, éster de xililo, éster de mesitilo, éster de cumenilo, etc.); éster ftalidilo, e semelhantes.
exemplo mais preferido de carboxi protegido assim definido pode ser fenil (θχ-ϋ^) alcoxicarbonilo que pode ter um grupo nitro e (C^-C^) alceniloxicarbonilo, e o mais preferido de todos pode ser 4-nitrobenziloxicarbonilo e aliloxicarbonilo.
Hidroxi-alquilo(inferior) adequado pode incluir alquilo inferior linear ou ramificado com o grupo hidroxi, tal como, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 1-(hidroximetilo)etilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, e semelantes, no qual o exemplo mais preferido pode ser hidroxi (θχ-θ^)alquilo, e o mais preferido de todos pode ser 1-hidroxietilo.
Hidroxi protegido(inferior) alquilo apropriado significa o hidroxi alquilo(inferior atrás mencionado, em que o grupo hidroxi é protegido por um grupo conven cional de protecção hidroxi tal como os mencionados na expli cação do grupo de protecção imino referido abaixo; e ainda ar alquilo(inferior) tal como mono- ou di- ou trifenil alqui lo(inferior) (p.e. benzilo, benzidrilo, tritilo, etc.)etc; sililo trisubstituído tal como tri alquilsililo inferior (p.e. trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo t-butildimetilsililo, diisopropilmetilsililo, etc.), triarilsililo (p.e. trifenilsililo, etc.), triar alquilsililo (inferior) (p.e. tribenzilsililo, etc.), etc; e semelhantes.
exemplo mais preferido de hidroxi alquilo inferior protegido assim definido, pode ser fenil (ou nitrofenil)-(C^-C^)alcoxi earboniloxi (C^-C^) alquilo, trifenil (ϋχ-0^) -alcoxi (C^-C^) alquilo e tri (c^-C^JaJL quilsilil oxi (θχ-θ^)alquilo, e o mais preferido de todos pode ser 1-t-butil-dimetilsililoxietilo.
Alquilo inferior adequado pode incluir
58.7^3
ABV/PE-1522 .·ΐθ:
um alquilo linear ou ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes, no qual o exemplo mais preferido pode ser alquilo (C^-C^) e o mais preferido de todos pode ser metilo.
Ureido alquilo(inferior) apropriado p£ de incluir alquilo inferior linear ou ramificado tendo o gru po ureido tal como ureidometilo, ureidoetilo, ureidopropilo l-(ureidometil)etilo, 1-ureido-metiltio, ureidobutilo, l,l-dimetil-2-ureidoetilo, ureidopentilo, ureidohexilo, e semelhantes, no qual o exemplo mais preferido pode ser ure_í do (C^-C^)alquilo eo mais preferido de todos pode ser 2-ure idoetilo e l,l-dimetil-2-ureidoetilo.
Ureido protegido alquilo(inferior significa ureido alquilo(inferior atrás mencionado em que o gru po ureido é protegido por um grupo de protecção ureido convencional tal como ar alquil(inferior) que pode ter substituinte(s) apropriado(s), por exemplo, mono(ou di ou tri)fenil alquilo(inferior) (p.e. benzilo, fenetilo, benzidrilo, tritilo, etc.), mono-(ou di)alcoxifenil inferior, alquilo (inferior) (p.e. 2,4-dimetoxibenzilo, etc.), bis(alcoxifenil inferior) alquilo(inferior /~p.e. bis-(4-metoxifenil)metilo, etc./, e semelhantes, em que o mais preferido de todos pode ser fenil (C^-C^)alquilo.
O Alcanimidoilo inferior apropriado pode ser um alcanimidoilo linear ou ramificado tal como formimidoilo, acetimidoilo, propionimidoilo, butirimidoilo, isovalenimidoilo, pentanimidoilo, hexadimidoilo, em que o mais preferido pode ser (C^-C^)alcanimidoilo e o mais preferido de todos pode ser acetimidoilo.
Grupo de protecção imino apropriado pode incluir acilo, tal como carbamoilo, acilo alifático, acilo aromático, acilo heterocíclico e acilo alifático substituído por grupo(s) heterocíclico(s) aromatico(s) derivado de ácidos carboxílico, carbónico, sulfónico e carbâmico; e
- 11 58.743
ABV/PE-1522
semelhantes.
O acilo alifático pode incluir os cíclicos ou acíclicos, saturados ou não saturados, por exemplo, alcanoilo tal como alcanoilo inferior (p.e. formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, etc.), alquilsulfonilo tal como alquilsulfonilo inferior (p.e. mesilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, etc,), N-alsuilcarbamoilo (p.e. metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc., alcoxicarbonilo tal como alcoxicarbonilo inferior (p.e. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.), alceniloxicarbonilo tal como alceniloxicarbonilo inferior (p.e. veniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, etc.), alcenoilo tal como alcenoilo inferior (p.e. acriloilo, metacriloilo, crotonoilo, etc.), cicloalcanocarbonilo tal como ciclo alcanocarbonilo(inferior) (p.e. ciclopropanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, etc.), e semelhantes.
acilo aromático pode incluir aroilo (p. e. benzoilo, toluilo, xiloilo, etc.), N-arilcarbamoilo (p. e. N-fenilcarbamoilo, N-tolilcarbamoilo, N-naftilcarbamoilo, etc.), arenosulfonilo (p.e. benzenosulfonilo, tosilo, etc.), e semelhantes.
O acilo heterocíclico pode incluir carbonilo heterocíclico (p.e. furoilo, tenoilo, nicotinoilo, isonicotinoilo, tiazolilcarbonilo, tiadiazolilcarbonilo, tetra zolilcarbonilo, etc.), e semelhantes.
acilo alifático substituído por grupo(s) aromático(s) pode incluir aralcanoilo tal como fenil alcanoilo (inferior) (p.e. fenilacetilo, fenilpropionilo, fenil hexanoilo etc.), aralcoxicarbonilo tal como fenil alcoxicar bonilo(inferior) (p.e. benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), ariloxialcanoilo tal como fenoxi alcanoilo(in- 12 58.743
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-2:H0V.í9B7,
ferior) (p.e. fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.), e semelantes.
acilo alifático substituído por grupo(s) heterociclico(s) pode incluir alcanoilo heterocíclico tal como alcanoilo heterociclico(inferior) (por exemplo, tienil^ acetilo, imidazolilacetilo, furilacetilo, tetratolilacetilo, tiazolilacetilo, tiadiazolilacetilo, tienilpropionilo, tiadiazolilpropionilo, etc.), e semelhantes.
Estes grupos acilo ainda podem ser substituídos por um ou mais substituintes apropriados tais como alquilo inferior (p.e. metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, etc.), (p.e. cloro, bromo, iodo, flúor), alcóxi inferior (p.e. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.), alquiltio inferior (p.e. metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltlo, pentiltio, hexiltio, etc»), azoto, e semelhantes, e de preferência acilo com tal substituinte(s) pode ser mono(ou di ou tri) haloalcanoilo (p.e. cloroacetilo, bromoacetilo, dicloroacetilo, trifluoroacetilo, etc), mono (ou di ou tri) haloalcoxicarbonilo (p.e. clorometoxicarbonilo, diclorometoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etc.)( nitro (ou halo ou alcóxi inferior) aralcoxicarbonilo (p.e. nitrobenziloxicarbonilo, clorobenziloxicarbonilo, metoxiben ziloxicarbonilo, etc.), mono(ou di ou tri)halo alquilsulfo nilo (inferior) (p.e. fluorometilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, triclorometilsulfonilo. etc.), e semelhantes.
O exemplo mais preferido do grupo de pr£ tecção imino assim definido pode ser (Cg-C^)alceniloxicarbonilo e fenil (C^-C^Jalcoxicarbonilo que pode ter um grupo nitro, e o mais preferido de todos pode ser aliloxicarbonilo e 4-nitrobenziloxicarbonilo.
Alquileno inferior apropriado pode incluir um alquileno linear ou ramificado tal como metileno,
- 13 58.7Μ
ABV/PE-1522 etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexa metileno, metilmetileno, etiletileno, propileno e semelhantes em que o exemplo mais preferido pode ser C^-C^ alquileno e o mais preferido de todos pode ser metileno.
O Grupo de protecção mercapto do, pode incluir acilo conforme atrás mencionado, apropriaar alquilo (inferior) tal como mono- ou di- ou trifenil alquilo inferior (p.e. benzilo, fenetilo, benzidrilo, tritilo, etc.) e semelhantes, em que o exemplo mais preferido pode ser C^-G^ alcanoilo, aroilo e trifenil (C^-C^)alquilo, e o mais preferido de todos pode ser acetilo.
Os processos para a preparação dos compostos (i) considerados, do presente invento, são explicados em pormenor no que se segues (1) Processo 1
Os compostos (i) ou os sais respectivos podem ser preparados fazendo reagir o composto (li) ou um derivado reactivo no grupo oxo respectivo ou sais respectivos com o composto (ill) ou respectivos sais.
Sais apropriados do composto (li) podem ser sais com bases tais como os que foram dados para os com postos (i).
derivado reactivo no grupo oxo do compos to (li) pode ser representado pela fórmula (li·) seguinte, que é usada de preferência nesta reacção e pode ser preparado fazendo-se reagir o composto (li) ou os respectivos sais
ou respectivos sais ou respectivos sais
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3 z em que R , R e RJ são, cada um conforme atrás definido, e
R‘ é acilo como exemplificado para o grupo de protecção imino e ainda 0,0- de fosfono substituído derivado de, por exemplo, ácido fosfórico orgânico mencionado daqui em diante.
Os agentes de acilação apropriados podem incluir os convencionais que podem introduzir o grupo acilo, conforme atrás mencionado, no composto (li), e os agentes de acilação podem ser de preferência ácido fosfórico ou sulfónico, orgânico, ou o seu derivado reactivo, tal como halogene to de ácido, anidrido de ácido, e semelhantes, por exemplo, halogeneto de arenosulfonilo (p.e. cloreto de benzenosulfonilo, cloreto de p-toluenosulfonilo, cloreto de p-nitrobenzenosulfonilo, cloreto de p-bromobenzenosulfonilo, etc.), anidridoarenosulfónico (p.e. anidrido benzenosulfónico, anidrido p-toluenosulfónico, anidrido p-nitrobenzenosulfónico, etc.), halogeneto de alcanosulfonilo inferior, que pode ter halogéneo adicional (p.e. cloreto de metanosulfonilo, cloreto de etanosulfonilo, cloreto de trifluorometanosulfonilo, etc.), anidrido alcanosulfónico inferior, que pode ter halogéneo (p.e. anidrido metanosulfónico, anidrido etanosulfónico, anidrido trifluorometanosulfónico, etc.) haloridrato de fósforo de di-alquilo(inferior) (p.e. cloridrato de fósforo dietilo, etc.), haloridato diarilo (p.e. cloridrato de fosforo difenilo, etc.), e semelhantes.
Esta reacção de acilação é realizada geral mente num solvente convencional que não influencia adversamente a reacção, tal como acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, diclorometano, hexametilfosforamida, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilsulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina, etc., ou uma sua mistura.
Quando o agente de acilação é usado na
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forma de ácido livre ou na forma do seu sal, nesta reacção, a reacção é, de preferência, realizada em presença de um agen te de condensação convencional tal como compostos carbodiimida (p.e. Ν,Ν’-dietilcarbodiimida, N,N’-diisopropilcarbodiimida, Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida, N-ciclohexil-N’-morfolinoetilcarbodiimida, N-ciclohexil-N‘-(4-dietilaminociclohexil) carbodiimida, N-etil-N·-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, etc.); Ν,Ν’-carbonildiimidazol, N,N*-carbonilbis (2-metilimidazol); compostos cetenoimina (p.e. pentametilenoceteno-N-cialohexilimina, difenilceteno-N-ciclohexilimina); etoxiacetile no; 1-alcoxi-l-cloroetileno; etil polifosfato; isopropil poli fosfato, oxicloreto de fósforo; tricloreto de fósforo, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo; uma combinação de trifenil fosfina com tetracloreto de carbono ou diazenodicarboxilato; sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazólio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil) isoxazólio; l-(p-clorobenzenosulfoniloxi)-6-cloro-lH-benzotriazol; o assim designado reagente de Vilsmeier, preparado por reacção de N,N-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgéneo, oxicloreto de fósforo, etc.; ou semelhantes.
Esta reacção de acilação pode ser realiza da em presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como me tal alcalino (p.e. lítio, sódio, potássio, etc.), metal alcalino terroso (p.e. cálcio, etc.), hidreto de metal alcalino (p.e. hidreto de sódio, etc.), hidreto de metal alcalino terroso (p.e. hidreto de cálcio, etc.) hidróxido de metal alcali no (p.e. hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), carbonato de metal alcalino (p.e. carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), bicarbonato de metal alcalino (p.e. bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc.), alcóxido de metal alcalino (p.e. metóxido de sódio, etoxido de sódio, tert-butóxido de potássio, etc.), ácido alcanoico de metal alcalino (p.e. acetato de sódio, etc.), carbonato de metal alcalino terroso (p.e. carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.), tri alquilamina (inferior) (p.e. trimetilami
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na, trietilamina, N,N-diisopropil-N-etilamina, etc.), compostos piridina / p.e. piridina, picolina, lutidina, N,N-dialquilaminopiridina (inferior), tal como N,N-dimetilaminopiridina, etcJZ, quinolina, N-alquilmorforina inferior (p.e. N-metilmorforina, etc.), Ν,Ν-dialquilbenzilamina (inferior) (p.e. Ν,Ν-dimetiibenzilamina, etc.), e semelhantes.
A temperatura de reacção desta reacção de acilaçãe não é crítica e a reacção é geralmente realizada sob arrefecimento até aquecimento moderado.
No que se refere ao composto (li), deve notar-se que o sistema de anel do 3,7-<Hoxo-l-azabiciclo / 3,2,o7heptano, da fórmula (li A) seguinte, é sabido que se situa na relação tautomérica com o sistema de anel do 3-hidro xi-7-oxo-l-azabiciclo Z~3,2,p7 hept-2-eno da fórmula (li B) seguinte, e em conformidade deve entender-se que ambos os sis temas de anel são substancialmente os mesmos.
Tautomerismo _
---—
composto (li*) ou respectivos sais poden ser usados com ou sem isolação na reacção subsequente com o composto (ill) ou sais respectivos.
Sais apropriados do composto (ill) podem ser os mesmos que os do composto (i) e sal de prata.
A reacção do composto (li) ou o seu derivado reactivo ou sais respectivos com o composto (ill) ou sais respectivos podem ser levados a efeito na presença de uma base orgânica tal como as que foram dadas na explicação da reacção de acilação conforme anteriormente estabelecido.
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Esta reacção pode ser realizada num solvente convencional que não influencia adversamente a reacção tal como a que foi dada na explicação da reacção de acilação
A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é geralmente realizada sob arrefecimento ate aquecimento moderado.
(2) Processo 2;
composto (i-b) ou sais respectivos pode ser preparado submetendo o composto (i-a) ou sais respectivos a reacção de eliminação do grupo de protecção carboxi em .
Sais apropriados do composto (1-b) podem ser os mesmos que os do composto (i) e os do composto (i-a) podem ser sais com bases tais como aqueles que foram dados para o composto (i).
A presente reacção é geralmente levada a efeito por um processo convencional tal como hidrólise, redu ção, e semelhantes.
(i) Hidrólise:
A hidrólise é realizada, de preferência, em presença de uma base ou um ácido. Base apropriada pode incluir um hidróxido de metal alcalino (p.e. hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), um hidróxido de metal alcalino terroso (p.e. hidróxido de magnésio, hidróxido de cájL cio, etc.), hidreto de metal alcalino (p.e. hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc,), hidreto de metal alcalino terroso (p.e. hidreto de cálcio, etc.), alcóxido de metal alcalino (p.e. metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc»), um carbonato de metal alcalino (p.e. carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), carbonato de metal alcalino terroso (p.e. carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.), um bicarbonato de metal alcalino (p.e. bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc.) e seme
- 18 58.7^3
ÁBV/PE-1522 lhantes.
Ácido apropriado pode incluir um ácido orgânico (p.e. ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido benzenosulfónico, ácido p-tolue nosulfónico, etc.) e um ácido inorgânico (p.e. ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.). A hidrólise acídica que utiliza ácido trifluoroacético é geralmente acelerada pela adição de um agente de retenção de catiSes (p.e. fenol, anisol, etc.).
N© caso do grupo de protecção hidroxi ser trialquilsililo (inferior), a hidrólise pode ser realizada na presença de fluoreto de trialquilamónio inferior (p.e. fluoreto de tributilamónio, etc.).
Esta reacção é geralmente realizada num solvente convencional que não influencia adversamente a reac ção, tal como água, diclorometano, álcool (p.e. metanol, etanol, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, acetona, etc., ou uma sua mistura. Uma base líquida ou ácida pode também ser usada como solvente.
A temperatura de reacção não é crítica e a reacção e geralmente realizada sob gradual de temperatura a partir de frio.
(ii) Redução;
processo de redução aplicável a esta reacção de eliminação pode incluir, por exemplo, redução usando uma combinação de um metal (p.e. zinco, amálgama de zinco, etc. ou um sal do composto de crómio (p.e. cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.) e um ácido orgânico ou inor gânico (p.e. ácido acético, ácido propiónico, ácido clorídri co, ácido sulfúrico, etc.); e redução catalítica convencional na presença de um catalisador metálico convencional tal como catalisadores de paládio (p.e. paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carbono, hidróxi
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do de paládio sobre carbono, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc.), catalisadores de níquel (p.e. níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisadores de platina (p*e. placa de platina, platina esponjosa, negro de platina, plati na coloidal, óxido de platina, arame de platina, etc.), e melhantes.
Em caso de aplicação da redução catalítica a reacção é, preferentemente, realizada em condições neutras.
Esta reacção é geralmente realizada num solvente convencional que não influencia adversamente a reac ção tal como água, álcool, (p.e. metanol, etanol, propanol, etc), dioxano, tetrahidrofurano, ácido acético, solução tampão (p.e. tampão de fosfato, etc.), e semelhantes, ou uma mistura dos mesmos.
A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é geralmente realizada com aquecimento moderado, a partir do frio.
No caso de o grupo de protecção carboxi ser o grupo alilo, este pode ser desprotegido por hidrogenólise usando-se um composto de paládio.
composto de paládio apropriado usado nesta reacção pode ser paládio sobre carbono, hidróxido de paládio sobre carbono, cloreto de paládio, um complexo ligan te de paládio, tal como tetraRis (trifenilfosfina) paládio (o), bis (dibenzilidenoacetona) paládio (o), di l,2-bis(di fenilfosfinojetano/ paládio (o), tetrakis (trifenilfosfΙΙο) paládio (o), wtetrakisM (trietilfosfito)paládio (o), e semelhantes.
Esta reacção pode ser realizada preferivelmente na presença de um depurador do grupo alilo produzido in situ tal como amina (p.e. morfolina, N-metilanilina, etc.), um composto metileno activado (p.e. dimedona, benzoil acetato, ácido 2-metil-3-oxovalérico, etc.), um composto cia
58.743
ABV/PE-1522 no-hidrina (p.e. cianeto de o(-tetrahidropiraniloxibenzilo, etc.), ácido fórmico, ácido acético, formato de amónio, aceta to de sódio, etc.), N-hidroxisuccinimida, e semelhantes.
Esta reacção pode ser realizada na presença de uma base tal como alquilamina inferior (p.e. butilamina, trietilamina, etc.), piridina, e semelhantes.
Quando o complexo ligante de paládio é usado nesta reacção, a mesma é preferivelmente realizada na presença do ligante correspondente (p.e. trifenilfosfina, trifenilfosfito, trietil fosfito, etc.).
Esta reacção é geralmente realizada num sol. vente convencional que não influencie adversamente a reacção, tal como água, metanol, etanol, propanol, dioxano, tetrahidro furano, acetonitrilo, clorofórmio, diclorometano, dicloroeta no, acetato de etilo, etc., ou respectiva mistura.
A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é geralmente realizada sob aquecimento moderado, partindo do frio.
A reacção de eliminação pode ser escolhida de acordo com a natureza do grupo de protecção carboxi a ser eliminado.
processo em questão inclui, dentro do seu âmbito, um caso em que o(s) grupo(s) de protecção imino e/ou 2 5 hidróxi para R e/ou Br são removidos ao mesmo tempo durante a reacção.
(3) Processo 3t composto (i-d) ou sais respectivos pode ser preparado, submetendo-se o composto (i-c) ou sais respectivos, a reacção de eliminação do grupo de protecção imino de R5.
a
Sais apropriados do composto (i-c) podem ser sais com bases tais como os que foram fornecidos para os compostos (i), e os do composto (i-d) podem ser oe mesmos sais
58.743
ABV/PE-1522 com basea e ácidos dos compostos (i).
Esta reacção é geralmente realizada por um método convencional tal como hidrólise, redução, e semelhantes.
método de hidrólise e redução, e as condi çães de reacção (p.e. temperatura de reacção, solvente, etc.) são substancialmente os mesmos que foram ilustrados para reac çãe de eliminaçã» do grupo de protecção carboxi do composto (1-a) no Processo 2, e por conseguinte são citados na referida explicação.
presente processo inclui no seu âmbito um caso em que o(s) grupo(s) de protecção hidroxi e/ou carboxi
X 2 para R e/ou R são removidos ao mesmo tempo durante a reacção.
(4) Processo 4;
O composto (i-f) ou respectivos sais pode ser preparado submetendo-se o composto (i-e) ou respectivos sais a reacção de eliminação do grupo de protecção hidroxi em R^.
a
Sais apropriados dos compostos (i-e) e (i-f) podem ser os mesmos que os dos compostos (i).
Esta reacção é geralmente realizada por um método convencional tal como hidrólise, redução, e semelhantes.
método de hidrólise e redução, e as condi çães de reacção (p.e. temperatura de reacção, solvente, etc.) são substancialmente os mesmos que foram ilustrados para a reacção de eliminação do grupo de protecção carboxi do compos to (i-a) no processo 2 e por conseguinte são para ser referidos na referida explicação.
No caso em que o grupo de protecção hidroxi é tri-alquilsililo inferior, a remoção deste grupo de protecção pode também ser realizada na presença de fluoreto de te
58.743
ABV/PE-1522 tra-alquilamónio (inferior) (p.e. fluoreto de tetrabutilamónio, etc.).
processo presente inclui dentro do seu âm bito um caso em que o(s) grupo(s) de protecção imino e/ou car ~
boxi para R e R são removidos ao mesmo tempo durante a reac ção.
(5) Processo 5»
O composto (i-g) ou sais respectivos pode ser preparado fazendo reagir o composto (i-d) ou sais respectivos com agente de alcanimidoilação inferior»
Sais apropriados do composto (i-g) podem ser os mesmos sais com bases dos compostos (i).
agente de alcanimidoilação inferior apropriado pode ser um convencional que possa introduzir o grupo alcanimidoilo inferior, conforme atrás referido, no composto (i-d), eo referido agente preferido pode ser alquilo inferior alcanimidato (inferior) (p.e. formimidato de metilo, formimi dato de etilo, acetimidato de metilo, acetimidato de etilo, propionimidato de etilo, butirimidato de etilo, isovalerimidato de etilo, pentanimidato de etilo, hexanimidato de etilo, etc.), halogeneto de alcanimidoilo (inferior) (p.e. cloreto de formimidoilo, brometo de formimidoilo, cloreto de acetimidoilo, brometo de acetimidoilo, cloreto de propionimidoilo, cloreto de butirimidoilo, cloreto de isovalerimidoilo, cloreto de pentanimidoilo, cloreto de hexanimidoilo, etc»), e seme lhantes, ou um seu sal de adição de ácido respectivo.
Esta reacção á geralmente levada a efeito num solvente convencional que não influencia adversamente a reacção tal como tetrahidrofurano, dioxano, água, metanol, etanol, solução tampão (p.e. tampão de fosfato, etc.), etc., ou uma mistura respectiva.
Esta reacção pode ser realizada em presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como as que foram
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dadas na explicação do Processo 1.
A temperatura de reacção não é crítica, e a reacção é geralmente levada a efeito sob aquecimento moderado, partindo de frio.
Métodos A e B para a preparação do novo con posto de partida (ill) ou sais respectivos são explicados em pormenor, a seguir.
(A) Método A composto (ill-a) ou respectivos sais pode ser preparado fazendo-se reagir o composto (iv) ou um derivado reactivo no seu grupo hidroxi ou sais respectivos com o composto (v) ou seus sais.
Sais apropriados dos compostos (ill-a) (IV) e (V) podem ser os mesmos que para o composto (ill).
derivado reactivo apropriado no grupo hi droxi do composto (TV) pode incluir um grupo convencional tal como halogeneto (p.e, cloreto, brometo, iodeto, etc.), sulfonato (p.e. metanosulfonato, benzenosulfonato, toluenosulfonato, etc.) e semelhantes, no qual o exemplo mais preferido pode ser sulfonato e o mais preferido de todos pode ser metanosulfonato.
composto de partida (IV) ou um derivado reactivo no seu grupo hidroxi deste método é novo e pode ser preparado pelos métodos descritos nas Preparaçães abaixo mencionadas, ou por um processo convencional.
Exemplo preferível do composto (v) ou sais respectivos pode ser ar-alcanotiol(inferior) tal como monoou di- ou trifenil-alcanotiol(inferior) (p.e, fenilmetanotiol, difenilmetanotiol, trifenilmetanotiol, etc.), ácidos tio(inferior) alcanoico (p.e, ácido-s-tioacético, etc.), ácido-s-tioarenoico (p.e. ácido -S-tiobenzoico, etc.), e semelhantes, ou sais respectivos, no qual o exemplo mais prefe rido pode ser trifenil (C^-C^) alcanotiol, ácido-S-tio
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•2MW(C^-C^) alcanoico e ácido-S-tio (C^-Ο^θ) arenoico, ou sais respectivos, e o mais preferido de todos pode ser o ácido-S-tioacético ou um sal de potássio, respectivo.
composto de partida (iv) da presente reacção é preferivelmente usado numa forma do seu derivado reactivo no grupo hidroxi, e num tal caso, esta reacção é geralmente realizada na presença de uma base orgânica ou inorgânica, tal como aq que foram exemplificadas na explicação do Processo 1.
No caso de o exemplo apropriado do composto (v) poder ser ácido-S-tio-alcanoico(inferior) ou ácido-S-tioarenóico, esta reacção é, de preferência realizada na pre sença deum agente de condensação convencional tal como combi nação de triarilfosfina (p.e. trifenilfosfina, etc.) e di-alquil(inferior) azodicarboxilato (p.e. azodicarboxilato de dietilo, etc.).
Esta reacção é, geralmente, realizada num solvente convencional que não influencia adversamente a reac ção tal como diclorometano, metanol, etanol, propanol, piri dina, Ν,Ν-dimetilformamida, tetrahidrofurano, etcjou uma sua mistura.
A temperatura de reacção não é crítica e a reacç&o é geralmente realizada sob aquecimento moderado, a partir de frio.
Neste método, a configuração do átomo de carbono substituído pelo grupo hidroxi do composto (IV) é in vertida no composto (ill-a).
(B) Método B composto (ill) ou sais respectivos pode ser preparado submetendo-se o composto (ill-a) ou sais respectivos a reacção de eliminação do grupo de protecção mercapto.
Esta reacção de eliminação pode ser reali- 25 58.743
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zada por um método convencional conforme abaixo descrito, que pode ser escolhido de acordo com o género de grupo de protecção mercapto a ser eliminado.
No caso em que os grupos de protecção podem ser o grupo ar-alquilo(inferior) este pode ser geralmente eliminado por tratamento, por exemplo, com um composto de prata, carbonato de prata, etc.).
A reacção com o composto de prata conforme atrás estabelecido é realizada preferivelmente na presen ça de uma base orgânica (p.e. piridina, etc.).
O sal de prata do composto (ill) resultan te, pode ser transformado no seu sal de metal alcalino, se necessário, fazendo-ee reagir com halogeneto de metal alcalino (p.e. iodeto de sódio, iodeto de potássio, etc.).
Além disso, no caso em que grupos de protecção podem ser o grupo acilo, este pode ser geralmente eli minado por solvolise tal como hidrólise usando-se um ácido ou base, alcoolise usando uma base, e semelhantes.
Os ácidos ou bases apropriados, usados nes tas reacções podem ser os mesmos que foram fornecidos na descrição da hidrólise do Processo 2.
A hidrólise é geralmente realizada num solvente convencional que não influencia adversamente a reacção, tal como água, álcool (p.e. metanol, etanol, etc.), piridina, Ν,Ν-dimetilformamida, etc., ou uma mistura respectiva, e além disso, no caso de a base ou ácido a ser uti lizado se encontrar em forma líquida, também pode ser usado como um solvente.
A alcoolise é geralmente realizada num ál cool convencional tal como metanol, etanol e semelhantes.
A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é geralmente realizada sob aquecimento moderado a partir de frio.
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Os compostos (i), (i-b), (i-d), (i-j) e (i-g) considerados e os compostos (ill) e (ill-a) obtidos de acordo com os Processos 1 a 5, e Métodos A e B conforme atrás exemplificado, podem ser isolados e purificados de ma neira convencional, por exemplo, extracção, precipitação, cristalização por fracções, recristalização, cromatografia, e semelhantes.
No presente invento, os compostos (i) considerados que possuem actividade antimicrobiana mais potente podem ser representados pela seguinte fórmula:
3 * em que R& , e A são cada um como se definiu atrás, e
R^ é ureído-alquilo(inferior), e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
Particularmente, os compostos (l) que pos. suem actividade antimicrobiana mais potente pode ser representados pela fórmula seguinte:
OH
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em que R e A são, cada um, como se definiu atrás, e sais SI farmaceuticamente aceitáveis, respectivos.
Os compostos (i) considerados e sais farmaceuticamente aceitáveis, respectivos, do presente invento apresenta actividade antimicrobiana elevada, inibindo o cres cimento de uma vasta variedade de microrganismos patogénicos incluindo microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos, e_s pecialmente bactérias Gram-negativas tais como as P. aeroginosa e são úteis como agentes antimicrobianos.
Além disso, os compostos (i) considerados, e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis são muito estáveis contra Dehidropeptidase e apresentam excreção urinária elevada, consequentemente tem potencial elevado para o tratamento de várias doenças, especialmente infecções do tracto urinário.
Agora, de forma a mostrar a utilidade dos compostos (i) considerados, os dados de ensaio em actividade antimicrobiana do composto representativo dos compostos (i) considerados, do presente invento, são mostrados a seguir.
Actividade Antimicrobiana in vitro
Método de Ensaio
A actividade Antimicrobiana in vitro foi determinada pelo método de diluição de placas duplas de agár como abaixo descrito.
Uma série de uma diluição de 100 vezes de cultura de uma noite, de uma estirpe de ensaio, em caldo de Mueller Hinton (Difco) 10^ de células viáveis por ml, aproximadamente, foi inoculada por mancha em agár 7 Mueller Hinton (Difco) contendo concentraçães graduadas do composto de ensaio, e a concentração inibidora mínima (CIM) foi expres sa em termos de yug/ml após incubação a 37°C durante 20 horas.
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J /“ 'adicionado 5$ de agár chocolate-sangue de cavalo para
B ensaio de H. influenzae7·
Composto de Ensaio
1) Ácido (4R, 5S, 6s)-6-/“(lR)-l-hidroxietil7-4 -metil-7-oxo-3-/” (25,45) -2-ureidome tilpirrolidin-4-il7 tio-1-azabiciclo/~3,2,07hept-2-eno-2-carboxílico de EP-A-0 182213 (daqui em diante mencionado como Composto de Referência)
2) ácido (4R, 5S, 6s)-6-/(lR)-l-hidroxietil7-4-metil-7-oxo-3-/”(25, 45)-2- | (2-ureidoetil)oximetil} pirolidin-4-Í17tio-l-azabiciclo/”3,2,07hept-2-eno-2-carboxílico dos Exemplos 7, 8, 9 ou 10 (daqui em diante mencionado como Composto do presente invento)
Resultados de Ensaio:
.(.^bg/mjL)
Estirpes de Ensaio
Composto de Referência
Composto do presente invento
S. aureus
2496
1,56
0,05
P. aeruginosa 3036
1,56
0,39
E. cloacae 3013
0,1
0,025
H. influenzae 58
0,78
0,1
Para administração terapêutica, os com-
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ABV/PE-1522 postos (i) considerados e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, do presente invento, são usados na forma de preparação farmacêutica convencional contendo o referido compos to, como ingrediente activo misturados com veículos farmaceu ticamente aceitáveis tais como um solido orgânico ou inorgânico ou excipiente líquido que seja apropriado para administração oral, parentérica e externa.
As preparações farmacêuticas podem estar na forma sólida tal como comprimido, grânulo, pó, cápsula, ou na forma líquida tal como solução, suspensão, xarope, emulsão, limonada e semelhantes.
Se necessário, podem incluir-se nas preparações acima, substâncias auxiliares, agentes estabilizadores, agentes humedecedores e outros aditivos vulgarmente usa dos, tal como, lactose, ácido esteárico, estearato de magnésio, terra alba, sacarose, amido de milho, talco, gelatina, agar, pectina de amendoin, azeite, manteiga de cacau, etilenoglicol, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, e semelhantes.
A dosagem dos compostos (i) pode variar e depender também da idade, condições do paciente, género de doenças, tipo de compostos (i) a ser aplicados, etc.. Em geral uma quantidade entre 1 mg e cerca de 4,000 mg ou ainda mais, por dia, pode ser administrada a um paciente. Uma dose média simples, de cerca de 1 mg, 10 mg, 50mg, 100 mg, 250mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg dos compostos (i) considerados do presente invento podem ser usados no tratamento de doenças infectadas por microorganisinos patogénicos.
As Preparações e Exemplos seguintes são dados com o fim de ilustrar mais detalhadamente este invento.
Preparação 1
A uma solução de (2S, 4R)-4-hidroxi-2-metoxicarbonil-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (178g)
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-2.IKW7
em Ν,Ν-dimetil formamida (500 ml) foi adicionado imidazol a 93,9 g) e cloreto de t-butildimetilsililo (93,9 g) e a mis* tura foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura da reacção foi diluída com acetato de etilo (2,0 £.) e lavada por sua vez com água e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente deu (2S, 4r)-4-t-butildimetilsililoxi-2-metoxicarbonil-l-(4-nitrobenziloxicarboniljpirrolidina (26o g).
/^7β9: -36,2° (01,00, chci3)
IV (CH2C12) : 1750, 1710 cm-1
RMN (CDCl^J) s 0,08 (6H, s), 0,88
-2,4 (2H, m), 3,3-3,8 (2H, m),
4,3-4,5 (2H, m), 5,20 (1H, q, J:
5,23 (1H, s), 7,42 (2H, dd, J=5, 9Hz),
8,15 (2H, d, J=9Hz)
Preparação 2
A uma solução de (2S, 4R)-4-t-butildimetilsililoxi-2-metoxicarbonil-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (790 g) em etanol (10,0 1) foi adicionado borohidreto de sódio 208 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambien te durante 16 horas. A mistura da reacção foi diluída com acetato de etilo (18 1) e lavada com salmoura (4 vezes), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo para dar um resíduo. Ao resíduo foi adicionado n-hexano e o precipita do resultante foi recolhido por filtração, e lavado com uma mistura de diisopropil éter e n-hexano (1:9 v/v) para dar (2S, 4R)-4-t-butildimetilsililoxi-2-hidroximetil-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (354 g).
p.f. 49-51°C
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2.N0V.W7:
6°Í'd : -4o,2° (c=l,OO, chci3)
IV (Nujol) : 3400, 3300, 1705, 1670 cm”1
RNM (CDC13, J) í 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s),
1.4- 2,1 (2H, m), 3,3-3,8 (4h, m), 3,9-4,5 (2H, m), 5,22 (2H, s), 7,47 (2H, d, J=9Hz),
8,17 (2H, d, J=9Hz).
Preparação 3
Uma mistura de (2S, 4R)-4-t-butildimetilsililoxi-2-hidroximetil-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (10,0 g), metanol (100 ml) e 20 $ de hidroxido de pa ládio sobre carbono (0,5 g) foi agitada sob pressão attmosférica de hidrogénio à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar (2S, 4R)-4-t-butildimetilsililoxi-2-hidroximetilpirrolidina. A uma solução do composto acima obtido numa mistura de tetrahidrofurano (100 ml) e água (100 ml) foi adicionado, gota a gota, uma solução de cloreto de cloroacetilo (5,0 ml) em tetrahidrofurano (10 ml) sob refrigeração por gelo com agitação, mantendo o pH entre 8-9 com hidróxido de sódio aquoso 4N, A mis tura foi agitada do mesmo modo durante 2 horas e extraída com uma mistura de acetato de etilo e tetrahidrofurano (1:1 v/v) (100 ml x 5)· A solução foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (200 g) e eluido com uma mistura de metanol e diclorometano (1:99 v/v) para dar (2S, 4R)-4-t-butildimetilsililoxi-l-cloroacetil-2-(hidroximetil)pirrolidina (4,22 g).
IV (Nítido) : 3400, 1660-1630 cm”1
RNM (CDC13,</) í 1,10 (6H, s), 1,90 (9H, s),
1.5- 2,3 (3H, m), 3,3-3,9 (5H, m), 4,03 (2H, s), 4,1-4,5 (3H, m)
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Preparação 4
Uma solução de (2S, 4R)-4-t-butildimetilsililoxi-l-cloroacetil-2-hidroximetil)pirrolidina (4,20 g) em tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão de hidreto de sódio (62,8 % em suspensão oleosa (0,55 g) em tetrahidrofurano (60 ml) a 2O-3O°C e a mistura foi agitada a 25-30°C durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. Uma S£ lução do xarope em acetato de etilo (80 ml) foi lavada com água (100 ml) seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. 0 resíduo foi sub metido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (30 g) e eluído c®m uma mistura de metanol e clorofórmio (1:99 v/v) para dar (6S, 8R)-8-t-butildimetilsililoxi-2-oxo-l-aza-4-oxo-l-aza-oxabiciclo /”4,3,07nonano (3,49 g).
p.f. : 81-82°C
IV (Nujol) : 1650 cm-1
RNM (CDCl3of) : 1,10 (ÓH, s), 1,90 (9H, s),
1,3-1,6 (1H, m), 1,8-2,1 (1H, m), 3,1-3,5 ( 2H, m), 3,8-4,3 (5H, m), 4,4-4,6 (1H, m)
MS : 256 (M+-15), 214
Preparação 5
Uma suspensão de 6S, 8R)-8-t-butildimetilsililoxi-2-oxo-l-aza-4-oxabiciclo/~4,3,o7nonano (1,43 g) em ácido clorídrico 6N (14 ml) foi aquecida durante 3 horas a refluxo. Após arrefecimento, a solução foi lavada com aceta to de etilo (7 ml x 2) e concentrada sob pressão reduzida para dar cloridrato de (2S, 4R)-2-carboximetiloximetil)-4-hidroxipirrolidina.
Preparação 6
A uma solução do composto obtido na Prepa- 33 58.743
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-2.M0V.t987-
ção 5 numa mistura de água (30 ml) e tetrahidrofurano (30ml) foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloreto de 4-nitrobenziloxicarbonilo (1,36 g) em tetrahidrofurano (6 ml) sob refrigeração por gelo com agitação, mantendo o pH entre 8-9 com hidroxido de sódio aquoso 4N. A mistura foi agitada do mesmo modo durante 2 horas, ajustado o pH para 2,5 com ácido clorídrico 6N e extraída com acetato de etilo (5θ ml x x2). A solução orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. O xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20 g) e eluído com uma mistura de metanol e clorofórmio (3s97 v/v) para dar (2S, 4R)-2-(carboximetiloximetil)-4-hidroxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidina (1,45 g).
IV (Nítido) ·. 3600-3300, 1750-1680 cm
RNM (DMS0-d6,o() : 1,8-2,2 (2H, m), 3,2-3,7(4H, m), 3,98 (2H, s), 3,9-4,4 (2H, m), 5,20 (2H, s), 7,58 (2H, d, J=8,5Hz), 8,18 (2H, d, J=8,5Hz)
Preparação 7
Uma solução de cloreto de metanosulfonilo (0,62 ml) em diclorometano (2 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de (2S, 4R)-2-(carboximetiloximetil)-4-hidroxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (l,42g) e trietilamina (1,4 ml) em diclorometano (14 ml) a 0-5°C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. A mistura foi vazada em água (50 ml), ajustado o pH para 2,5 com ácido clorídrico 6N e extraída com diclorometano (5θ ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20 g) e eluído com uma mistura de
- 34 58.743
ABV/PE-1522 metanol e clorofórmio (1 : 99 v/v) para dar (2S, 4R)-2-(carboximetiloximetil)-4-metanosulfoniloxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (1,30 g).
IV (CHC13) : 1750, 1705 cm1
RNM (CDC13,c/) : 2,3-2,5-(2H, m), 3,03 (3H, s),
3,5-4,4 (5H, m), 4,08 (2H, s), 5,22 (2H, s) , 5,2-5,4 (1H, m), 5,8-6,2 (1H, m), 7,48 (2H, d,
J=8,5Hz), 8,19 (2H, d, J=8,5Hz)
Preparação 8
Uma solução de cloroformato de isobutilo (0,60 g) em tetrahidrofurano (1 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de (2S, 4R)-2-(carboximetiloximetilo)-4-metanosulfoniloxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (l,28g) e trietilamina (0,82 ml) em tetrahidrof urano (13 ml) a -ΙΟγμ -5°C e a mistura foi agitada a mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura foi adicionada, gota a gota, a amoníaco aquoso concentrado (10 ml) a 0-5°C e a solução foi agitada a mesma temperatura durante 1 hora. A mistura foi vazada em água (50 ml) e extraída com clorofórmio (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (25 g) e eluído com uma mistura de metanol e clorofórmio (2 í 9θ v/v) para dar (2S, 4R)-2-(carbamoilmetiloximetil)-4-metanosulfoniloxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina, (1,00 g).
IV (Nítido) : 1710-1670 cm1
RNM (CDC13, CÍ) » 2,2-2,6 ( 2H, m), 3,06 (3H, s),
3,4-4,5 (7H, m), 3,98 (2H, s), 5,2-5,5 (1H, m), 5,29 (1H, m), 7,55 (2H, d, J= =8,5Hz), 8,28 (2H, d, J=8,5Hz)
Preparação 9
A uma suspensão de borohidreto de sódio
- 35 58.743
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em tetrahidrofurano (15 ml) foi adicionado eterato de trifluoreto de boro (3,5 ml) numa corrente de azoto com agita ção a 0-5°C. A mistura foi agitada do mesmo modo durante 30 minutos. À mistura foi adicionada uma solução de (2S , 4R)-2-(carbamoilmetiloximetil)-4-metanosulfoniloxi-l-(4-ni trobenziloxicarbonil)pirrolidina (1,60 g) em tetrahidrofurano (3 ml) a 0-5°C. A mistura foi agitada a 0-5°C duran te 1 hora e à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado metanol (10 ml) à mistura de reacção a 0-10°C. Passadas 2 horas, o material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado concentrado sob pressão reduzida pa ra dar um resíduo. Umeyèolução do resíduo numa mistura de ácido clorídrico concentrado (3 ml) e metanol (30 ml) foi agitada ã temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar (2S, 4r)-2-/*’(2-aminoetil) oximetil7-4-metanosulfoniloxi-l-(4-nitro benz±loxicarbonil)pirrolidina. A uma solução do composto acima obtido numa mistura de água (10 ml) e tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionada uma solução de cianato de potássio (1,50 g) em água (5 ml) a 4O-45°C, mantendo o pH entre 4-5- com ácido clorídrico concentrado. A mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 2).A ca mada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20 g) e eluído com uma mistura de metanol e clorofórmio (1 s 99 v/v) para dar (2S, 4R)-4-meta nosulfoniloxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)-2-/~(2-ureidoetilo)oximetil7pirrolidina (1,3θ g).
IV (CHCl^) s 1705-1655 cm1
RNM (CDCl^^f) : 3,07 (3H, s), 5,23 (2H, s),
7,51 (2H, d, J=8,5Hz), 8,23 (2H, d, J= =8,5Hz)
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Preparação 10
Uma solução de (2S, 4r)-4-metanosulfoniloxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)-2-/(2-ureidoetil)oximetil7-pirrolidina (1,37 s) em dimetilformamida (3 ml) foi adicionada à mistura de reacção do ácido-S tioacético (0,32 ml) e hidreto de sódio (62,8 % em suspensão oleosa (0,14 g) em dimetilformamida (7 ml) numa corrente de azoto, e a mistura foi aquecida a 7Ο-75°θ durante 5 horas. A mistura da reacção foi vazada em água refrigerada por gelo (100 ml), extraída com etilo, acetato (50 ml x 2), seca sobre sulfato de magnéi sio e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20 g) e eluído com uma mistura de metanol e clorofór mio (2 : 98 v/v) para dar (2S, 4s)-4-acetiltio-l-(4-nitroben ziloxicarbonil)-2-/(2-ureidoetil/oximetil/pirrolidina (1,02 g).
IV (CHCl^) s 1710-1655 cm1
RNM (CDC1 ,y) í 2,33 (3H, s), 5,20 (2H, s),
7,48 (2H, d, J=8,5Hz), 8,21 (2H, d, J= =8,5Hz)
Preparação 11
A uma solução de (2S, 4s)-4-acetiltio-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)~2-/(2-ureidoetil)oximetil7-pirrolidina (1,01 g) em metanol (20 ml) foi adicionado metoxido de sódio (solução 28 % em metanol) (0,5 ml a -15 -10°C numa corrente de azoto e a mistura foi agitada nas mesmas condições durante 1,5 horas. Foi adicionado ã mistura, ácido a cético glacial (0,17 ml) e -10 -0°C. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 mg). A solução foi lavada com água (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xaro- 37 58.743
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pefoi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20 g) e eluído com uma mistura de metanol e clorofórmio (2 í 98 v/v) para dar 2S, 4s)-4-mercapto-l-(4-nitrobenziloxi carbonil)-2-/’2-ureídoetil)oximetil7-pirrolidina (0,74 g) .
IV (CHC13) : 1705-1655 cm”1
RNM (CDCl^, J ) í 5,22 (2H, s), 7,50 (2H, d,
J=8,5Hz), 8,22 (2H, d, J=8,5Hz)
Preparação 12
A 500 ml de metanol foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (10 ml), abaixo de 30°C. A esta solução foi adicionado (2S, 4r)-l-benziloxicarbonil-2-carboxicarbonil-2-carboxi-4-hidroxipirrolidina (100 g) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 4 horas, λ mistu ra resultante foi adicionada trietilamina (63 ml) abaixo de 10°C, e a mistura foi evaporada no vácuo mantendo uma temp£ ratura de banho do evaporador rotativo abaixo de 40°C para dar um xarope. A este xarope foram adicionados sucessivamente 100 ml de tetrahidrofurano e tolueno (200 ml ) e depois evaporados no vácuo continuando a temperatura do banho abaixo de 40°C. Este processo foi efectuado mais uma vez para dar (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-4-hidroxi.2-metoxicarbonilpirrolidina. 0 composto acima obtido foi dissolvido numa mi£ tura de acetato de etilo (1000 ml) e trietilamina (63 ml). A esta solução foi adicionada gota a gota uma solução de clor£ to de metanosulfonilo (35 ml) em acetato de etilo (100 ml) a 0-5°C durante um período de 1,5 horas. Esta mistura foi agi^ tada à mesma temperatura durante mais 30 minutos. Esta mistura foi despejada em água gelada (1000 ml) com agitação. A camada orgânica foi separada e lavada sucessivamente com áci do clorídrico IN (1000 ml), com carbonato de hidrogénio de sódio aquoso saturado (1000 ml) e salmoura (1000 ml). A camada orgânica foi evaporada no vácuo mantendo a temperatura
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ABV-PE-1522 do banho abaixo de 4O°C para dar (2S, 4r)-1-benziloxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-2-metoxicarbonilpirrolidina. 0 composto obtido anteriormente foi dissolvido numa mistura de tje trahidrofurano (200 ml) e etanol (300 ml). A esta solução foi adicionado borohidreto de sódio (28,5 g) em três porções abaixo de 10°C e em seguida, esta mistura foi agitada a 25-30°C durante 2 horas.
Esta mistura foi despejada em água gelada (5OOO ml) contendo ácido sulfúrico concentrado (92 ml) com agitação vigorosa, e a agitação foi continuada durante mais 1 hora para dar um cristal branco. Este cristal foi recolhido por filtração e lavado com água gelada (500 ml) para dar (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-2-hidroximetil-4-metanosulfonilo xipirrolidina (95,2 g).
IV (CH2C12) · 3600-3100, 1750-1620 cm1
RNM (CDCl3,c/) · 1,82-2,58 (2H, m), 2,92-3,25 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,48-4,00 (4H, m), 4,00-4,41 (1H, m), 5,17 (2H, s), 5,38 (5H, s)
Preparação 13
A uma solução de 2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-2-hidroximetil-4-metanosulfoniloxipirrolidina (100 g) e bromoacetato de etilo (100 ml) em tetrahidrofurano (500 ml) foi adicionada uma solução de t-butoxido de potássio (100 g) em tetrahidrofurano (500 ml) numa corrente de azoto a -15 <v-< -10°C, durante 2 horas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionaram-se 500 ml de hidróxido de sódio aquoso 2N à mistura de reacção, a 0-10°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida para dar uma solução aquosa, λ solução aquosa foi adicionada água (500 ml), ajustada a pH 10 com hidróxido de sódio a- 39
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quoso 4n e lavado com acetato de etilo (500 ml x 2). A solução aquosa foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de etilo (300 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (300 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar (2S, 4r)-l-benziloxicarbonil-2-(carboximetiloximetil)-4-metanosulfoniloxipirrolidina (94,0 g).
IV (Nítido) : 3500-3100, 1755-1650 cm1
RNM (CDCl3,cí ) í 2,99 (3H, s), 4,08 (2H, s),
5,17 (2H, s), 5,2-5,4 (1H, m), 7,37 (5H,s),
8,00 (1H, s)
Preparação 14
Uma solução de cloroformato de isobutilo (9 ml) em tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-2-carboximetiloximetil-4-metanosulfoniloxipirrolidina (24,85 g) e trietilamina (10,75 ml) em tetrahidrofurano (120 ml) a -10 -5 C e a mistura foi agitada a mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura foi adicionada, gota a gota, a amoníaco aquoso concentrado (250 ml) a 0-5°C e a solução foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo (300 ml). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (200 ml x 3), ácido clorídrico IN (300 ml x 2) carbonato de hidrogénio de sódio saturado (300 ml) e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (250 g) e eluído com uma mistura de metanol e clorofórmio (2 : 98 e depois 4 : 96 v/v/ para dar (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-2-carbamoilmetiloximetil-4-meta nosulfoniloxipirrolidina (15,52 g).
IV (CHCl^) : 1710-1660 cm-1 _ 4o 58.743
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Preparação 15
A uma suspensão de borohidreto de sódio (3,05 g) em tetrahidrofurano (155 ml) foi adicionado eterato de trifluoreto de boro (35,6 ml) numa corrente de azoto com agitação a 0-5°C durante 30 minutos. A mistura foi agitada nas mesmas condiçães 30 minutos. Foi adiciona da à mistura uma solução de (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-2-(carbamoilmetiloximetil)-4-metanosulfoniloxipirrolidina (15,5 g) em tetrahidrofurano (45 ml) a 0-5°C durante 30 minutos. A mistura de reacção foi agitada a 0-5°C curante 30 minutos à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado etanol (46,5 ml) a mistura, abaixo de 10°C. Passadas 2 horas o material insolúvel foi separado por fil_ tração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo. Uma solução do resíduo numa mistura de ácido clorídrico concentrado (15,5 ml) e metanol (155 ml) foi agitada ã temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar (2s, 4R)-2-/“(2-aminoetil)oximetil7-l-benziloxicarbonil-4-meta nosulfoniloxipirrolidina. A uma mistura do composto atrás obtido numa mistura de água (46,5 ml) ® tetrahidrofurano (77,5 ml) foi adicionada uma solução de cianato de potássio (16,3 g) em água (50 ml) a 4O-5O°C mantendo o pH entre 4-5 com ácido clorídrico concentrado. A mistura foi ex traída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil -4-metanosulfoniloxi-2-/“(2-ureidoetil)-oximetil7pirrolidi na (13,28 g).
IV (Nítido) : 1710-1655 cm1
RNM (CDC13, J) í 3,03 (3H, 3), 5,16 (2H, s),
7,37 (5H, s)
- 41 -2.O.W7
58.743
ABV/PE-1522
Preparação 16
Uma mistura de (2S, 4R)-1-benziloxicarbonil· -4-metanosulfoniloxi-2-/”(2-urexdoetil)oximetil7pirrolidina (13,25 g) , ácido clorídrico concentrado (3 ml), metanol (15O ml) e paládio sob carbono a 10 % (0,5 g) foi agitada sob pressão atmosférica de hidrogénio à temperatura ambiente durante 4 horas. 0 catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar (2S, 4R)-l-metanosulfoniloxi-2-^“(2-ureidoetil)oximetil^ -pirrolidina. A uma solução do composto acima obtido, numa mistura de tetrahidrofurano (100 ml) e água (100 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloroformato de alilo (3,75 ml) em tetrahidrofurano (30 ml) sob refrigeração com gelo com agitação, mantendo o pH entre 8,5-9,5 com hidróxido de sódio aquoso 4N. A mistura foi agitada nas mesmas condições durante 1 hora e extraída com acetato de etilo (100 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (150 g) e eluído com uma mistura de metanol e clorofórmio (2 : 98 e depois 4 ! 96 v/v) para dar (2S, 4R)-1-aliloxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-2-/~(2-ureidoetil)oximetil7pirrolidina (11,02 g).
IV (CHC13) : 1705-1650 cm1
RNM (CDC13, nf ) * 2,2-2,4 (2H, m), 3,06 (3H, s),
5,7-6,2 (1H, m)
Preparação 17-1)
Uma solução de 2S, 4R)-l-aliloxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-2-/“(2-ureidoetil)oximetil7piriOlidina (11,00 g) em dimetilformamida (30 ml) foi adicionada a uma mistura de reacção de ácido-S tioacético (3,05 ml) e hidreto de sódio (62,8 $ em suspensão oleosa) (1,4 g) em dimetil- “
-2.0.08758.743
ABV/PE-1522
formamida (50 ml) numa corrente de azoto e a mistura foi aquecida a 8O-85°C durante 3 horas. A mistura foi vazada em água gelada (400 ml), extraída com acetato de etilo (150 ml x 3), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pre£ são reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (150 g) © eluído com uma mistura de metanol e clorofórmio (2:98 v/v) para dar (2S, 4s)-4-acetiltio-l-aliloxicarbonil-2-/”(2-ureídoetil)oximetil7-pirrolidina (8,23 g).
IV (Nítido) : 3500-3100, 171O-165OCm
RNM (CDC13, </) : 2,94 (3H, s)
Preparação 17-2)
Uma solução de (2S, 4R)-l-aliloxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-2-/’’(2-ureidoetil)oximetil7pix,rolidina (1,00 g) e tioacetato de potássio (0,48 g) em dimetilformamida (6 ml) foi aquecida a 80-85°C durante 30 minutos. A mistura foi vazada em água gelada (30 ml) e extraída com acetato de etilo (12 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (18 ml x 2), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xaro. pe foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (50 g) e eluído com uma mistura de metanol e diclorome tano (5:95 v/v) para dar (2S, 4s)-4-acetiltio-l-aliloxicar bonil-2-/(2-ureidoetil)oximetil7pirrolidina (0,76 g) .
IV (Nítido) : 3500-3100, 1710-1650 cm1
RNM (CDC13,J ) : 2,94 (3H, s)
Preparação 18
A uma solução de (2S, 4s)-4-acetiltio-l-aliloxicarbonil-2-/“(2-ureidoetil)oximetil7pirrolidina (8,20 g) em metanol (82 ml) foi adicionado metoxído de só
- 43 58.743
ABV/PE-1522 dio (solução em metanol a 28 ¢) (5,7 ml) a -10 - 0°C numa corrente de azoto e a mistura foi agitada nas mesmas condiçSes durante 1 hora. Foi adicionado à mistura ácido acético glacial (1,9 ml) a -10 - 0°C. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (100 ml). A solução foi lava da com água (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio, e con centrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (75 g) e eluído com uma mistura de metanol e clorofórmio (2x98 v/v) para dar (2S, 4S)-l-aliloxicarbonil-4-mercapto-2-/“(2-ureidoetil)oximetil7pirrolidina (6,89 g).
IV (Nítido) : 3500-3200, 1710-1640 cm1
Preparação 19
A uma solução de (2S, 4R)-l-benziloxicarbo. nil-2-carboxi-4-hidroxipirrolid±na (50g) e trietilamina (63,1 ml) em tetrahidrofurano (250 ml) foi adicionado, gota a gota, cloreto de metanosulfonilo (35,0 ml) com agitação a -5 - 0°C durante 2 horas. Após agitação durante 1 hora, a mistura foi vazada em água gelada (500 ml) e a solução foi ajustada a pH 2 com ácido clorídrico concentrado. A mistura foi extraída com acetato de etilo (250 ml). A camada orgâni ca foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico lN(250 ml x 2) e salmoura (250 ml), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para dar (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-2-carboxi-4-metanosulfoniloxipirrolidina (66,21g),
IV (Nítido) : 1720-1680 cm1
RNM (CDC13, j/) : 3,01 (3H, s), 5,16 (2H, s) ,
7,36 (5H, s)
Preparação 20
A uma suspensão de borohidreto de sódio _ 44 _
-2.N0V.W·
58.743
ABV/PE-1522
(10,7 g) em tetrahidrofurano (600 ml) foi adicionado eterato de trifluoreto de boro (43,4 ml) com agitação a 0 - 10°C. Após agitação durante 30 minutos, uma solução de (2S, 4r)-l-benziloxicarbonil-2-carboxi-4-metanosulfoniloxipirrolidina (66,2 g) em tetrahidrofurano (80 ml) foi adicionada à mistura a 0 - 10°C. A mistura foi agitada nas mesmas condiçães durante 2 horas. Foi adicionado ácido glacial (20 ml) à mistura a 0-5°C. A mistura de reacção goi agitada à temperatura ambiente durante a noite, vazada em água gelada (1 1), extraída com acetato de etilo (400 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (400 ml), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para dar (2S, 4R)-l-benziloxicarbonxl-2-hidroximetil-4-metanosulfoniloxipirrolidina (56,90 g).
p.f. t 58-59°C
IV (Nujol) : 3400, 1700-1675 cm”1
RNM (CDClg,^ ) : 2,99 (3H, s), 5,16 (2H, s),
7,35 (5H, s)
Preparação 21
Uma solução 1,6m (4,2 ml) de butilítio em hexano foi adicionada a uma solução de (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-2-hidroximetil-4-metanosulfoniloxipirrolidina (2p0 g) a -30 -20°C com agitação numa corrente de azoto e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Foi adicionado bromoacetato de etilo (2,4 ml) à mistura, a -30 az -20°C e a solução foi agitada a 10-15°θ durante 3 horas. A solução foi vazada em ácido clorídrico 0,lN (50 ml) extraída com acetato de etilo (5θ ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20 g) e eluído com clorofórmio para dar (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-2-(etoxicarbonilmetil)oximetil-4-metanosulfoniloxipirrolidina (l,87g).
- 45 -2.N0V.S87·
58.743
ABV/PE-1522
IV (CHClg) J 174o, 1700 cm1
RNM (CDClg, cf) : 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,98 (3H, s),
3,84 (2H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 5,13 (2H, s), 5,30 (1H, m), 7,32 (5H, s)
Preparação 22 (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-2-(etoxicarbonilmetil)-oximetil-4-metanosulfoniloxipirrolidina (1,44 g) fo ram dissolvidos numa solução a 10 $ (30 ml) de amoníaco em m£ tanol e a solução foi agitada a 25-30°C durante 12 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar (2S,4r)· -l-benziloxicarbonil-2-(carbamoilmetil)oximetil-4-metano sulf<> niloxipirrolidina (1,28 g).
IV (CHClg) * 1710-1660 cm-1
RNM (CDClg, (/) : 3,0 (3H, s), 3,83 (2H, s),
5,16 (2H, s), 7,36 (5H, s)
Preparação 23
Uma solução de (6S, 8R)-8-t-butildimetilsililoxi-2-oxo-l-aza-4-oxabiciclo/”4,3,07nonano (20,0 g) em ácido clorídrico 6N (200 ml) foi aquecida durante 3 horas a refluxo. Após arrefecimento, a solução foi lavada com acetato de etilo (100 ml) e concentrada sob pressão reduzida para dar (2S, 4R)-2-carboximetiloximetil-4-hidroxipirrolidina. 0 composto atrás obtido foi dissolvido numa mistura de tetrahidrofurano (100 ml) e água (100 ml), λ solução foi adicionada,go ta a gota, uma solução de cloreto de benziloxicarbonilo(ll,55 ml) em tetrahidrofurano (20 ml) sob refrigeração por gelo com agitação, mantendo o pH entre 8-9 com hidróxido de sódio aquoso 4N. A mistura foi agitada nas mesmas condições durante 1 hora e lavada com acetato de etilo (100 ml x 2). A solução aquosa foi ajustada a pH 2 com ácido clorídrico 6n e acetato de etilo (150 ml) foi adicionado à mesma. A camada orgânica
- 46 58.743
ABV/PE-1522
foi separada, lavada com salmoura seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-2-carboximetiloximetil-4-hidroxipirrold; dina (19,95 g).
IV (CHCl^) : 3450-3050, 1750-1660 cm1
RNM (CDCl^jO í 1,8-2,3 (2H, m), 3,4-3,9 (4h, m), 3,9-4,3 (3H, m), 4,3-4,6 (1H, m),
5,13 (2H, s), 7,34 (5H, s)
Preparação 24
Uma solução de cloreto de metanosulfonilo (10 ml) em tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de (2S, 4r)-l-benziloxicarbonil-2-carboximetiloximetil-4-hidroxipirrolidina (19,95 g) e trietilamina (27 ml) em tetrahidrofurano (200 ml) a -10 a/ -5°C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. A mistura foi despejada em água (200 ml), ajustada a pH 2,5 com ácido clorídrico 6n e extraído com acetato de etilo (150 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 ml x 2), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob press são reduzida para dar (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-2-carboximetiloximetil-4-metanosulfoniloxipirrolidina (24,85 g).
IV (Nítido) : 3500-3100, 1755-1650 cm1
Preparação 25
A uma solução de (2S, 4r)-1-benziloxicarbonil -2-carboximetiloximetil-4-metanosulfoniloxipirrolidina (3,80 g) em benzeno (19 ml) foi adicionado cloreto de tionilo (0,90 ml) com agitação à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante uma hora, λ mistura foram adicionadas sucessivamente, ureia (1,80 g) e ácido sulfúrico concentrado (0,05 ml). A mistura foi aquecida a reflu- 47 58.7Μ
ABV/PE-1522 xo durante 5 horas. A mistura de reacção foi despejada em água gelada (100 ml) e extraída com acetato de etilo (100 ml) A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (100 g) e eluído com uma mistura de metanol e clorofórmio (1:99 v/v) para dar (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-4-metanosul foniloxi-2-/(ureidocarbonilmetil)-oximetil7-pirrolidina (1,85 g).
p.f. : 120-122°C
IV (KBr) : 3500-3100, 1725-1685 cm
RNM (CDCl^,^ ) : 3,00 (3H, s) , 4,θ4 (2H, s) ,
5,17 (2H, s), 5,95 (1H, amplo s), 7,38 (5H, s), 8,03 (1H, amplo s), 8,85 (1H, amplo s)
EI MS : 429 (M+), 298, 254
Preparação 26
A uma temperatura de borohidreto de sódio (0,1 g) em tetrahidrofurano (10 ml) foi adicionado eterato de trifluoreto de boro (θ,3 ml) com agitação a 0-10°C. Decorridos 30 minutos, foi adicionada uma solução de (2S, 4R)-1-benziloxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-2-/”(ureidocarbon±hnetil)oximetil7~pirrolidina (0,63 g) em tetrahidrofurano (5ml) ã mistura a 0-10°C. A mistura foi agitada nas mesmas condiç8es durante 2 horas e à temperatura ambien e durante 15 horas. Foi adicionado metanol (5 ml) à mistura a 0-10°C. A mij3 tura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (25 g) e eluído com uma mistura de metanol e clorofórmio (2:98 v/v) para dar (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-2-/”(2-ureidoetil)oximetil7pirrolidina (0,24 g) .
IV (Nítido) : 1710-1655 cm-1 — 48 —
58.743
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-2.N0V.fâ87>
RNM (CDC13, cf ) : 3,03 (3H, s), 5,16 (2H, s),
7,37 (5H, s)
Preparação 27
A uma solução de (2S, 4r)-1-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (20,0 g) e clor£ to de t-butildimetilsililo (18,44 g) em dimetilformamida (60 ml) foi adicionado imidazol (11,1 g) sobre refrigeração por gelo e a mistura foi agitada a 0-10°C durante 1 ho ra e depois à temperatura ambiente durante 18 horas. A mis; tura de reacção foi despejada em água (300 ml) e extraída com acetato de etilo (100 ml x 3). A camada orgânica combi. nada foi lavada com água (200 ml x 2) e salmoura (150 ml) sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio, e concentra da sobre pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (25O ml) para dar (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (27,95 g).
IV (Nítido) : 1750, 1705 cm”1
RNM (CDC13, tf) : 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s),
1,42 (9H, s), 3,73 (3H, s)
Preparação 28
A uma suspensão de hidreto de alumínio lítio (1,2 g) em tetrahidrofurano (150 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-t-bu tildimetilsililoxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (15,0 g) em tetrahidrofurano (30 ml) a 0-5°C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. Foi adicionada a mistura gota a gota, uma solução de água (2 ml) em tetrahidrofurano (5 ml) a 0-5°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Um material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão redu zida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromato- 4958.743
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-2.N0V.W.
grafia em coluna sobre gel de sílica (150 g) e eluído com uma mistura de metanol e diclorometano (1:99 v/v) para dar (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-hidroximetilpirrolidina (12,01 g).
IV (Nítido) : 3400, 1700-1670 cm”1
RNM (CDCl^, J : 0,07 (6H, s), 0,88 (9H, s),
1,51 (9H, s)
Preparação 29
Uma mistura de (2S, 4R)-4-t-butildimetilsililoxi-2-hidroximetil-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidji na (10,0 g), metanol (100 ml) e paládio sobre carvão a 10 $ (1,0 g), foi agitada numa corrente de azoto à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 catalisador foi separado por fil^ tração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar (2S, 4R)-4-t-butildimetilsililoxi-2-hidroximetilpirrolidina. A uma solução do composto atrás obtido em tetrahidrofurano (100 ml) foi adicionado dicarbonato de di-t-butilo (5,6o g) e a mistura foi levada a refluxo durante 30 minutos. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (16θ g) e eluído com clorofórmio para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cro matografia em coluna sobre gel de sílica (16o g) para dar (2S, 4R) -l-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-hidr(j ximetilpirrolidina (7,97 g).
IV (Nítido) : 3400, 1700-1670 cm”1
RNM (CDC13,J) 0,07 (6H, s), 0,88 (9H, s)
1,51 (9H, s)
Preparação 30
Obtiveram-se 135,07 g de (2S, 4r)-1-benziloxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-metoxicarbonilpirroli
58.743
ABV/PE-1522 dina por reacção de (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (89,70 g) com cloreto de t-butildimetilsililo (72,60 g) e imidazol (43,73 g) sucessivamente, substancialmente da mesma maneira que na Preparação 1<
TV (Nítido) : 1750, 1710 cm1
RNM (CDCl^, qJ) : 0,06 e 0,08 (6H, cada s), 0,87 e 0,91 (9H, cada s), 3,55 e 3,77 (3H, cada s), 5,18 (2H, s), 7,35 (5H, s)
Preparação 31
Obtiveram-se (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-hidroximetilpirrolidina (107,83 g) por reacção de (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-4-4-butildimeti.l sililoxi-2-metoxicarbonilpirrolidina (135,07 g) com borohidreto de sódio (24,30 g) substancialmente praticamente da mesma maneira que na Preparação 2.
IV(Nítido) : 3400, 1705-1680 cm1
RNM (CDC13, J) : 0,13 (6H, s), 0,95 (9H, s),
5,25 (2H, s), 7,45 (5H, s)
Preparação 32-1
Uma solução de (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-hidroximetilpirrolidina (6,30g) em tetrahidrofurano (18 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura de bromoacetato de metilo (5,4 ml) e hidreto de sódio (62,8$ em suspensão oleosa) (1,46 g) em tetrahidrofurano a 45-5O°C durante 2,5 horas numa corrente de azoto, e a mis tura foi agitada a 45-5O°C durante 5 horas.
À mistura de reacção foi adicionado gel de sílica (15 g) e tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida para dar um sólido. 0 sólido foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (95θ g) ® eluido com
- 51 58.743
ABV/PE-1522 uma mistura de hexano e diclorometano (1:1 v/v) e depois com diclorometano para dar um composto desejado como um xarope bruto (2,09 g). A uma solução do xarope foi adicionado metoxido de sódio (solução a 28 de metanol) (0,6 ml) a -10 -0°V numa corrente de azoto e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Foi adicionado à mistura ácido acético glacial (0,2 ml) e -10 -0°C. A mistura foi con centrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. Uma solução do resíduo em acetato de etilo (20 ml) foi lavada com agua (20 ml) e salmoura (20 ml) sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida para dar (2S, 4R)-4-t-butildimetilsililoxi-l-t-butoxicarbonil-2-(metoxicarbonilmetiloximetil)pirrolidina (0,75 g).
IV ((Nítido): I76O, 1700 cm1
RNM (CDC13,ç/ ) : 0,06 (6H, m), 0,88 (9H, m), 1,45 (9H, m), 3,73 (3H, s), 4,10 (2H, s), EI MS : 402, 358
Preparação 32-2)
A uma solução de (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-hidroximetilpirrolidina (1,00 g) em tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionada, gota a gota, uma solução 1,6m de butilitio em hexano (2 ml) a -40 -30°C numa corrente de azoto e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. A uma mistura de reacção foi adicionada bromoacetato de etilo (θ,4θ ml) a -4o ' - -30°C e a mistura de reacção foi agitada a -40 „ ' -30°C durante 30 minutos e em seguida à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi despejada numa mistura de água (50 ml) e acetato de etilo (5θ ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20 g) e
- 52 58.743
ABV/PE-1522
eluído com clorofórmio para dar (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-(etoxicarbonilmetiloximetil)-pir rolidina (0,88 g),
IV (Nítido) í 1755, 1695 cm'1
RNM (CDC13, t/) : 0,03 (6ll, s), 0,83 (9H, s) ,
1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,42 (9H, s), 4,01 (2H, s), 4,16 (2H, q, J=7Hz)
Preparação 32-3)
Uma mistura de (2S, 4R)-4-t-butildimetilsililoxi-l-t-butoxicarbonil-2-(hidroximetil)pirrolidina (0,62 g) , ácido 2-bromoacético (0,26 g), hidróxido de potássio a 85 $ (0,37 g), e iodeto de potássio(0,93 g) em álcool t-butilo (12 ml) foi aquecida a 50°C durante 3 horas.A mistura foi/iespejada em água (100 ml) ajustada a pH 4 com ácido clorídrico IN e saturado com cloreto de sódio. A miqtura aquosa foi extraída com três porções de 50 ml de acetato de etilo, A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (30 g) eluindo com uma mistura de metanol e diclorometano (1:9 v/v) para dar (2S, 4r)-1-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-(carboximetiloximetil)pirrolidina (0,57 g).
IV (Nítido) : 3650-2300, 1700-1650 cm1
RNM (CDC13, ef ) : 0,02 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,09-2,13 (2H, m), 1,42 (9H, s), 3,13-3,68 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4,07- 4,43 (1H, m),
5,01 (1H, amplo s)
Preparação 32-4)
Obteve-se (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-4-t- 53 58.743
ABV/PE-1522
-U0VJ987-.
-butildimetilsililoxi-2-(etoxicarbonilmetiloximetil)-pirrolidina (0,46 g) por reacção de (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-hidroximetilpirrolidina (2,00 g) com uma solução de butilítio 1,6M, em hexano (3,76 ml) e bromoacetato de etilo (0,72 ml) sucessivamente da mes ma maneira que para a Preparação 32-2).
RNM (CDC13^T) : 0,08 (6H, s), 0,88 0H, s) ,
1,28 (3H, t, J=7,5Hz), 4,06 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7,5Hz), 5,18 (2H, s), 7,38 (5H, s)
Preparação_33-ll
Uma solução de (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-(metoxicarbonilmetiloximetil)-pirrolidina (0,75 g) em metanol (21 ml) foi saturada com amoníaco a temperatura ambiente e a solução foi agitada à mesma temperatura durante 5 horas, A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (15 g) e eluído com uma mistura de metanol e clorofórmio (1,99 v/v) para dar (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-(carbamoilmetiloximetil)pirrolidina (0,61 g) ·
IV(NÍtido) í 3500-3150, 1705-1675 cm1
RNM (CDC13, cf ) : 0,07 (6H, s), 0,88 (9H, s),
1,45 (9H, s), 3,95 (2H, s)
Preparação 33-2)
Obteve-se (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-(carbam oilmetiloximetil)pirrolidina por reacção de (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-(etoxicarbonilmetiloximetil)pirrolidina com amoníaco e substancialmente da mesma maneira que para a Prepa
- 54 58.743
ABV/PE- 1522 ração 33-1).
IV (Nítido) í 3500-3150, 1705-1675 cm1
Preparação 33-3)
Obteve-se (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-( carbamoilmetiloximetil)pirrolidina por reacção de (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-(carboximetiloximetil)pirrolidina com amoníaco e substancialmente da mesma maneira que para a Preparação 33-1).
IV (Nítido) : 3500-3150, 1705-1675 cm”1
Preparação 33-4)
Obteve-se (2S, 4R)-l-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-(carbamoilmetiloximetil)pirrolidina por reacção de (2S, 4R)-l-benziloxicarbonil-4-t-butildimetil· -sililoxi-2-(etoxicarbonilmetiloximetil)-pirrolidina substancialmente da mesma maneira que para as Preparações 29 e 33-1).
-1 IV(Nítido) : 3500-3150, 17O5-1675Cm
Preparação 34
Uma solução de (2S, 4R)-1-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-(carbamoilmetiloximetil)pirrolidina (θ,6θ g) numa mistura de ácido trifluoroacético (3 ml) e anisol (0,6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzj. da para dar (2S, 4r)-2-(carbamoilmetiloximetil)-4-hidroxipirrolidina. A uma solução do composto atrás obtido numa mistura de água (20 ml) e tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionado gota a gota, uma solução de cloreto de 4-nitrobenziloxicarbonilo (0,50 g) em tetrahidrofurano (5 ml) sob refrigeração por gelo com agitação, mantendo o pH entre 8,555 58.743
ABV/PE-1522
-9,5 com hidróxido de sódio aquoso IN. A mistura foi agita da nas mesmas condiçães durante 1 hora e extraída com acetato de etilo (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em co· luna sobre gel de sílica (20 g) e eluído com uma mistura de metanol e clorofórmio (1:99 θ depois 2:98 v/v para dar (2S, 4R)-2-(carbamoilmetiloximetil)-4-hidroxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (0,32 g).
IV (CHCl^) : 3500-3300, 1710-1670 cm”1
Preparação 35
Obteve-se (2S, 4R)-2-carbamoilmetiloximetil4-metanosulfoniloxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina por reacção de cloreto de (2S, 4r)-2-(carbamoilmetiloximetil) -4—hidroxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina com cloreto de metanosulfonilo substancialmente da mesma maneira que a da Preparação 19.
IV (Nítido) : 1720-1680 cm”1
Preparação 36
Obteve-se (2S, 4R)-l-(2-bromo-2-metilpropionil)-4-t-butildimetilsililoxi-2-(hidroximetil)pirrolidina (3,70 g) por reacção de (2S, 4R)-4-t-butildimetilsililoxi-2-(hidroximetil)pirrolidina (3,00 g) com brometo de 2-bromo-2-metilpropionilo (1,95 g) substancialmente da mesma maneira que para a Preparação 3.
p.f.: 77-80°C
IV (Nujol) : 1620 cm”1
RNM (CDCl^fcf) : 0,10 (6h, s), 0,90 (9H, s)
2,00 (6H, s)
Preparação 37
Obteve-se (6S, 8R)-8-t-butildimetilsililoxi- 56 58.743
ABV/PE-1522
-3,3-dimetil-2-oxo-l-aza-4-oxabiciclo/”4,3,07nonano (1,18 g] por reacção de (2S, 4R)-l-(2-bromo-2-metilpropionilo)-4-tbutildimetilsililoxi-2-(hidroximetil)-pirrolidina (3,7θ g) com hidreto de sódio (suspensão oleosa a 62,8 %') (0,45 g) substancialmente da mesma maneira que para a Preparação 4.
p.f. : 4o-45°C
IV (Nujol) : 1740 cm”1
RNM (CDCl^, J : 0,02 (6H, s), 0,85 (9H, s),
1,37 (3H, s), 1,43 (3H, s)
Preparação 38
Obteve-se (2S, 4R)-2-(l-carboxi-l-:'etiletil) -oximetil-4-hidroxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (0,85 g) por reacção de (6S, 8R)-8-t-butildimetilsililoxi-3,3-dimetil-2-oxo-l-aza-4-oxa-biciclo/”4,3,07nonano (l,15g) com ácido clorídrico e cloreto de 4-nitrobenziloxicarbonilo sucessivamente e substancialmente da mesma maneira que para as Preparações 5 θ 6.
IV(Nítido) : 1710-1675 cm-1
RNM (CDCl^/) : 1,39 (3H, s), 1,41 (3H, s),
1,95-2,22 (2H, m), 5,23 (2H, m), 7,48 (2H, d, J=8,5Hz), 8,19 (2H, d, J=8,5Hz)
Preparação 39
Uma solução de cloreto de metanosulfonilo (0,4 ml) em tetrahidrofurano (2 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de (2S, 4R)-2-(l-carboxi-l-metiletil)oxi metil-4-hidroxi-1-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (0,84 g) e trietilamina (1 ml) em tetrahidrofurano (8 ml) a -10-5°C e a mistura foi agitada nas mesmas condições durante 30 minutos. A mistura foi adicionada, gota a gota, a uma solução a 10 $ (20 ml) de amoníaco em etanol e a mistura foi
- 5? -2.N0V.W7
58.743
ABV/PE-1522
agitada a mesma temperatura durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml), lavado com água (50 ml), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20 g) e eluído com uma mistura de metanol e clorofórmio (lí99 v/v) para dar (2S, 4R)-2-(l-carbamoil-l-metiletil)oximetil-4-metanosulfoniLoxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolina (1,01 g).
IV(CHC13) : 1710-1685 cm-1
RNM (CDC13,J): 1,37 (6H, s), 3,05 (3H, s),
5,24 (2H, s), 7,51 (2H, d, J=8,5Hz), 8,23 (2H, d, J=8,5Hz)
Preparação 40
Obteve-se (2S,4R)-2-(1,ldimetil-2-ureidoetili -oximetil-4-metanosulfoniloxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidina (3,00 g), por reacção de (2S, 4R)-2-(1-carbamoil-l-metiletil)oximetil-4-metanosulfoniloxi-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (3,00 g) com uma mistura de borohidreto de sódio (0,66 g) eterato de trifluoreto de boro (6,25 ml), e em seguida com cianato de potássio (a,65 g) substancialmente da mesma maneira que para a Preparação 9·
IV (Nítido) : 1710-1660, 1605 cm”1
RNM (CDCl^, 1,08 (3H, s), 1,10 (3H, s),
3,08 (3H, s)
Preparação 41
Obteve-se (2S, 4s)-4-acetiltio-2-(l,l-dimetil-2-ureidoetil)oximetil-1-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (1,42 g) por reacção de (2S, 4R)-2-(l,l-dimetil-2-ureidoetil)oximetil-4-metanosulfoniloxi-l-(4-nitrobenzi58 58.743
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-2.0.1987-
loxicarbonil)pirrolidina (3,00 g) com ácido S-tioacético subs tancialmente da mesma maneira que para a Preparação 10.
IV (CHCl^) í 1710-1670 cm1
RNM (CDC13,J) s 1,13 (6H, s), 2,35 (3H, s),
5,26 (2H, s), 7,55 (2H, d, J=
7,5Hz), 8,28 (2H, d, J=7,5Hz)
Preparação 42
Obteve-se (2S, 4s)-2-(l,l-dimetil-2-ureidoetil)oximetil-4-mercapto-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (O,94 g) por reacção de (2S, 4s)-4-acetiltio-2-(l,l-dimetil-2-ureidoetil)oximetil-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidina (1,40 g) com solução de metanol-metóxido de sódio a 28 $ substancialmente da mesma maneira que para a Preparação 11.
IV (CHC13) : 1705-1650 cm1
RNM (CDCl^^f) · 1,16 (6H, s) , 5,20 (2H, s), 7,48 (2H, d, J=7,5Hz), 8,10 (2H, d,
J=7,5Hz)
Preparação 43
A uma solução de alilo (4r)-4-/(2R, 3S)-3- {(lR)-l-t-butildimetilsililoxietil-4-oxazetidin-2-il7-3-oxopentanoato (6,52g) e trietilamina (6,8 ml) em acetonitrilo (50 ml) foi adicionada com uma solução 1M (17 ml) de azida de p-toluenosulfonilo em acetonitrilo a 0-5°C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduc. 0 resíduo foi triturado com hexano. Os precipitados foram se parados por filtração. 0 filtrado foi concentrado sob pressãc reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (80 g) e eluido com uma mistura de acetato de etilo em hexano (1:9 v/v) para dar
-2.N0V.t987
58.743
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alilo (4R)-2-diazo-4-/“(2R, 3S)-3-f (lR)-l-t-butildimetilsililoxietil}-4-oxoazetidin-2-il7-3-oxopentanoato (3,78 g).
IV (Nítido) í 3450-3200, 215O, I76O, 1720, lóSOcm1
RNM (CDCl^, ) : 0,07 (ÓH, s), 0,8? (9H, s)
Exemplo 1
(PNB:4-nitrobenzilo ) (PNZ:4-nitrobenziloxicarbonil)
A uma solução de 4-nitrobenzil (4R)-2-diazo-4-/~2R, 3S)-3-{(lR)~l-hidroxietil} -4-oxoazetidin-2-il7-3-oxopentanoato (0,72 g) em 1,2-dicloroetano (15 ml) foi adicionado acetato ródio (li) (2 mg) sob refluxo. A mistura foi levada a refluxo durante 30 minutos numa atmosfera de azoto, arrefecida e depois concentrada sob pressão reduzida para dar 4-nitrobenzil (4R, 5P, 6S)-6-/ (1R)-l-hidroxietil7-4-metil-3,7-dioxo-l-azabiciclo/ 3,2,o7heptano-2-carboxilato. O composto obtido atrás, foi dissolvido em acetonitrilo (15ml)
-2.01987
58.743
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e N,N-diisopropil-N-etilamina (0,39 ml). Fosforocloridrato de difenilo (θ,4θ ml) foi adicionado à mesma a -10o.-u -5°C numa corrente de azoto, seguido de agitação a -10°-5°C durante 30 minutos. Foi adicionado à solução N,N-diisopropil-N-etilamina (0,39 ml) e uma solução de (2S, 4s)-4-mercapto-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)-2-/ (2-ureidoetil)oximetil7pirrolidina (0,73 g) em acetonitrilo (3 ml) a -20°C sucessivamente. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos e depois a 0-10°C durante 3 horas. A mistura foi despejada em acetato de etilo (15θ ml) e água (lOOml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20 g) eluindo com uma mistura de acetona e diclorometano (1:1 v/v) para dar 4-nitrobenzil (4R, 5S, 6s)-6-/ (llí)-l-hidroxietil7-4-metil-3-/”(2S, 4s)-1-(4-nitrobenziloxicarbonil) -2- { (2-ureidoetil)oximetilJpirrolidin-4-il7~tio-7-oxo-l -azabiciclo/3,2,07hept-2-eno-2-carboxilato (0,75 g) .
IV (CHClg) : 1780-1760, 1710-1650 cm
Exemplo 2
H0 Η H
- 61 58.743
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-240.1987
A uma solução de alilo (4R)-2-diazo-4-/”(2Rí3!5) -3ÍlR)-l-hidroxietil J -4-oxoazetidin-2-il7-3-oxopentanoato (0,5 g) em diclorometano (10 ml) foi adicionado octanoato de rodio (li) (13,2 mg) sob refluxo. Depois de ser levado a refluxo durante 20 minutos, foi adicionado a solução octanoato de rodio (li) (13,2 mg). A mistura foi levada a refluxo durante 40 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida e evaporada no vácuo para dar um resíduo. 0 resíduo foi dissolvido em acetonitrilo anidro (10 ml) e depois evaporado. Esta operação foi repetida outra vez e o resíduo resultante foi seco no vácuo para dar alilo (4r, 5K, 6s)-6-/”(1R)-1-hidroxJ. etil7-4-metil-3,7-dioxo-l-azabiciclo-/3,2,07heptano-2-carboxilato. 0 resíduo contendo o composto obtido foi dissolvido em acetonitrilo anidro (10 ml) e arrefecido até 0-2°0 sob uma atmosfera de azoto. Foram adicionados a esta solução fsforocloridrato de difenilo (0,53 ml) e N,Ν-diisopropil-N-etilamina (O,47 ml) sucessivamente e a solução foi agitada a 0-2°C durante 40 minutos. \ solução resultante foram adicionados, gota a gota, uma solução de (2S, 4s)-l-aliloxicarbonil-4-mercapto-2-/”(2-ureidoetil)oximetil7pirrolidina (0,62 g) em acetonitrilo (10 ml) e N,N-diisopropil-N-etilamina (0,38 ml) sucessivamente com agitação a 2-5°C, e a agitação foi continuada ã mesma temperatura durante 2 horas. A uma mistura de reacção foi adicionado acetato de etilo (30 ml) e água (lOml) com agitação e a camada orgânica foi separada. Esta camada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso, saturada (30 ml x 2), seca sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (50 g) eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol 9:1 v/v). As fracções contendo o composto desejado foram recolhidas e evaporadas no vácuo para dar alilo (4R, 5S, 6s)-3-/”(2S, 4s)-l-aliloxicarbonil-2-^(2-ureidoetil)oximetil j. -pir rolidin-4-il7tio-6-/~(lR)-l-hidroxietil7-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo/~3,2,07hept-2-eno-2-carboxilato (160 mg).
IV (Nítido) í 1775-1760, 169O-I66O cm-1
58.743
ABV/PE-1522
RNM(CDC13, J ) ·. 1,26 (3H, d, J=7Hz), 1,33 (3H, d,
J=7Hz), 1,70-2,15 (2H, m), 2,30-2,80 (2H, m),
4,50-4,83 (4h, m), 5,10-5,80 (4H, m), 5,70-6,20 (2H, m)
Exemplo 3 N2 coo^V'
Alilo (4R, 5S, 6S)-3-/'(2S, 4S)-1-aliloxicar bonll-2- £ (2-ureidoetil)oximetil}· pirrolidin-4-il7tio-6-/”(lR)-l-t-butildiinetilsililoxietil7-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo/~3,2,07hept-2-eno-2-carboxilato (0,94 g) foi obtido por reacção de alil(4R)-2-diazo-4-/ (2R, 3s)-3- { (lR)-l-t-butildimetilsililoxietilj. -4-oxoazetidin-2-il7-3-oxopentanoato (1,05 g) con< octanoato de ródio (li) (20 mg), e depois sucessivamente com fosforocloridrato de difenilo (0,58 ml) e (2S, 4s)-l-aliloxicarbonil-4-mercapto-2-/”(2-ureidoetil)oximetil7pirrolidina (1,0 g) substancialmente da mesma maneira que no Exemplo 1.
IV (CHC13) : 1770, 1710-1650 cm
RNM (CDCl.pt/) * 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s)
- 63 58.743
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Exemplo 4
A uma solução de 4-nitrobenzil (2R, 5R, 6s)-6-/”(lR)-l-hidroxietil7-3,7-dioxo-l-azabiciclo/”3,2,o7heptano-2-carboxilato (0,50 g) em acetonitrilo (10 ml) foram adicionados fosforocloridrato de difenilo (θ,32 ml) e N,N-diisopropil-N-etilamina (0,28 ml) a -5- 0°C, e a solução foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos sob uma atmosfera de azoto. Foram adicionados à mistura N,N-diisopropil-N-etilamina (0,28 ml) e uma solução de (2S, 4s)-4-mercapto_l_(4_nitrobenziloxicarbonil)-2-/(2.-ureidoetil)oximetil7pirrolidina (0,50 g) em acetonitrilo (1 ml) a -5 0°C. A mistura foi agitada á mesma temperatura durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi agitada a mesma temperatura durante 30 minutos e depois â temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi vazada em acetato de etilo (150 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml x 3) e salmoura (50 ml) sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi cristalizada a partir de acetato de etilo para dar 4-nitrobenzil(5R, 6s)-6-/ (lR)-l-hidroxietil7-3-/“(2S, 4s)-l-(4 -nitrobenziloxicarbonil)-2- ) (2-ureidoetil)oximetilJ -pirrolidin-4-il7tio-7-oxo-l-azabiciclo/3,2,07 -hept-2-ano-2-carboxilato (0,51 g).
p.f. í 135°C (dec.)
IV (Nujol) : 1770, 1610-1585 cm1
RNM (CDCl3-DMSO-d6, çf) : 1,27 (3H, d, J=7,5IIz)
58.743
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Exemplo 5
Obteve-se 4-Nitrobenzil(4R, 5S, ós)-3-/ (2S, 4s)-2-/”l,l-dimetil-2-ureidoetil)oximetil-l-(4-nitrobenziloxicarbonil )pirrolidin-4-±17-tio-6-/( IR)-1-hidroxiet 117-4met11-7-oxo-l-azabiciclo/-3,2,o7hept-2-eno-2-carboxilato (o,58 g) por reacção de 4-nitroberzil(4R)-2-diazo-4-/ 2R, 3S)-3-{ (lR)-l-hidroxietilj -4-oxoazetidin-2-il7-3-oxopentanoato (0,95 g) com (2S, 4s)-2-(l,l-dimetil-2-ureidoetil)oximetil-4-mercapto-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (O,93 g) substancialmente da mesma maneira que para o Exemplo 1.
IV (Nítido) í I76O, 1710-1650 cm”1
RNM (CDClg, ç/) : 1,1-1,4 (12H, m)
- 65 58.743
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-2.0.1987
Exemplo 6
A uma solução de alil (4R, 5S, 6s)-3-/-(2S, 4s)-l-alxloxxcarbonil-2-| (2-ureidoetil)oximetiiypirrolidina-4-il7 tio-6-/*'(lR)-l-t-butxldinietxlsxlxloxxetxl7-4-metxl-7-oxo-l-azabxciclo/-3,2,07hept-2-eno-2-carboxilato (O,46 g) em tetrahidrofurano (10 ml) foram adicionados, gota a gota, ácido acético (θ,5 ml) e uma solução 1,1M (3,2 ml) de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 26 horas. Foram adicionados ã mistura acetato de etilo (100 ml) e água (100 ml). A camada aquosa foi ajustada a pH 7 com carbonato de hidrogénio de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar um xarope. 0 xarope foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (10 g) e eluído com uma mistura de acetona e diclorometano (2:1 v/v) para dar alilo (4R, 5S, 6s)-3-/ (2S, 4s)-l-aliloxxcarbonil-2-|(2-urexdoetil)oximetxlj- pirrolidin-4-.xl7txo-6-/~(lR)-l-hxdroxietil7-4-metxl-7-oxo-l-azabicxclo /3,2,07hept-2-eno-2-carboxilato (0,17 g) ·
- 66 58.743
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IV (Nítido) : 1775-1760, 1690-1660 cm1
Exernplo 7
Uma mistura de 4-nitrobenzil(4P, 5S, 6s)-6-/(lR)-l-hidroxietil7-4-metil-3-/”(2S, 4s)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil) -2-^(2-ureidoetil) oximetil}· pirrolidin-4-il7-tio-7-oxo-l-azabiciclo/ 3,2,07hept-2-eno-2-carboxilato (θ,75 g) , tetrahidrofurano (40 ml), tampão fosfato O,1M (pll 6,5) (20 ml) e hidroxido de paládio sobre carbono a 20 $ (0,20 g) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas sob pressão atmosférica de hidrogénio. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressãc reduzida para remover o tetrahidrofurano. A solução residual foi lavada com acetato de etilo (40 ml x 2) e o solvente orgânico foi removido por evaporação. A solução residual foi submetida a cromatografia em coluna sobre resina de absorção não-iónica Diaion HP-201’ (4θ ml) eluindo com uma mistura de
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ABV/PE-1522
-1.«87
acetona e água (5:95 v/v), e liofilizada para dar (4r, 5S, 6s)-6- /(lR)-l-hidroxietil7-4-metil-7-oxo-3-/“(2S, 4s)-2- (2-ureidoetil)oximetilj pirrolidin-4-il7tio-l-azabiciclo /3,2,o7hept-2 -eno-2-ácido carboxilico (0,20 g) .
p.f.: 150°C (dec.)
IV (KPr) : 1750, 1660-1550 cm1 rnm (n2o, cf)
1,18 (3H, d, J=7Hz), 1,26 (3H, d,
SI Mass
429 (M+ +1), 369
Exemplo 8
NHC0NH2
S
A uma solução de alil (4R, 5S, 6s)-3-/“(2S, 4s)-l-aliloxicarbonil-2- { (2-ureidoetil)oximetiljpir rolidin-4-il7tio-6-/“(lR)-l-hidroxietil7-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo-/_3,2,07hept-2-eno-2-carboxilato (1,73 s) numa mistura de tetrahidrofurano (34 ml) e água (11 ml) foram adi cionados trifenilfosfina (0,41 g) dimedona (1,32 g) e tetra
- 68 58.743
ABV/PE-1522
-2.N0V.W kis” (trifenilfosfina) paládio (θ) (0,18 g) sucessivamente com agitação à temperatura ambiente. A mistura foi agitada á mesma temperatura durante 3 horas. X solução foram adicionados acetato de etilo (50 ml) e água (30 ml). A camada aquosa foi separada e lavada 3 vezes com acetato de etilo (30 ml) Esta camada aquosa foi concentrada no vácuo para remover o solvente orgânico. 0 resíduo foi cromatografado sobre carvão activado (fabricado por Wako Pure Chemical Industries) (30ml) eluindo sucessivamente com água (00 ml) e álcool isopropílico aquoso a 15 (200 ml). As fracçães contendo o composto de sejado foram recolhidas e liofilizadas para dar (4S, 5S, bS)-6-/”(lR)-l-hidroxietil7-4-metil-7-oxo-3-/ (2S, 4S)-2-£ (2-ureidoetil)oximetilJ pirrolidin-4-il7tio-l-azabiciclo/ 3,2, 07hept-2-eno-2-ácido carboxílico (0,73 g) .
IV (KBr) : 1750, 1660-1550 cm1
Este composto (513 g) foi cristalizado a partir de uma mistura de etanol (12,31 ml) e água (.1,03 ml) para dar cristais de prisma incolores (368 mg).
p.f. : 7 182°C (dec.)
RNM (270 MHz) (0.,0,,/) : 1,23 (3H, d, J=7,9 Hz),
1,30 (3H, d, J=6,6Hz), 1,81 (1H, ddd, J=5,9Hz,J= =8,2 Hz, J=14,2 Hz), 2,70 (1H, ddd, J=8,2 Hz, J=8,2Hz, J=14,2 Hz), 3,32-3,34 (4H, m) ,
3,47 (1H, dd, J=2,6Hz, J=5,9 Hz), 3,85 (1H, dd, J=3,6Hz, J=ll,2 Hz), 3,93-4,08 (211, m), 4,24 (III, dd, J=3,o Hz, J=8,9 Hz), 4,27 (1H, q, J=4,3 Hz)
- 69 58.743
ABV/PE-1522
-2.N0V.Í987·
Exemplo 9
nhconh2
NHCONH^
Ácido (4R, 58, 6s)-6-/ (lR)-l-hidroxietil/1 -4-inetil-7-oxo-/~(2S, 4s)-2- (2-ureidoetil)oximetil $ pirrolidin-4-117tio-l-azabiciclo/3,2,07hept-2-eno-2-carboxilico (249 mg) foi obtido por desprotecção de alilo (4R, 5S, 6s)-3~/~(2S, 4s)-l-etiloxicarbonil-2- £(2-ureidoetil)oximetil^— pirrolidin-4-il7tio-6-^”(lR)-l-hidroxietil7-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo/3,2,07hept-2-eno-2-carboxilato (500 mg) com trifenilfosfina (24 mg), ”tetrakis (trifenilfosfina)-paládio (0) (52 mg) e morfolina (0,24 ml) que foi usada em vez de dimedona a 25°C substancialmente da mesma maneira que no Exeni pio 8.
IV (KBr) í 1750, 1660-1550 cm’1
58.743
ABV/PE-1522
Exemplo10
NHCONH
NHCONH?
Obteve-se ácido (4R, 5S, 6s)-6-/ (ir)-I-hidroxietil7-4-metil-7-oxo-3-/r2S, 4s)-2-£(2-ureidoetil)oximetilpirrolidin-4-il7-tio-l-azabiciclo/“3,2,o7hept-2-eno-2-carboxílico (0,29 g) por desprotecção de alilo (4R, 5S, 6S)-3-/”(2S, 4s)-l-aliloxicarbonil-2-^(2-ureidoetil)oximetil J· -pirrolidin-4-il7tio-6-/“(lR)-l-hidroxietil7-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo/-3,2,o7hept-2-eno-2-carboxilato (θ,5Ο g) com trifenilfosfina (47 mg), tetrakis” (trifenilfosfina)paládio (θ) (52 mg), morfolina (0,24 ml) e ácido fórmico (θ,10 ml) substancialmente da mesma maneira que no Exemplo 8.
TV (KBr) : l?5O, 1660-1550 cm1
58.743
ABV/PE-1522
-2.IM87Exemplo 11
Obteve-se ácido (5R, 6S)-6-/ (iR)-l-hidroxietil7-7-oxo-3-/”(2S, 4s)-2- £(2-ureidoetil)oximetil $pirrolidin-4-il7tio-l-azabiciclo/”3,2,07hept-2-eno-2-carboxílico (0,51 g) por hidrogenação de 4-nitrobenzil (5R, 6s)-6-/-(1R)-| -1-hidroxieti1/-3-/-(2S, 4s)-1-(4-nitrobenziloxicarbonil)-2- (2-ureidoetil)oximetilpirrolidin-4-il/tio-7-oxo-l-carboxílico/-3,2,0/hept-2-eno-2-carboxilato (0,50 g) substancialmente da mesma maneira que no Exemplo 7«
p.f. : 15O°C (dec.)
IV (KBr) í 1750, 1660-1540 cm-1
RNM (CDCl3,cf ) : 1,26 (3H, d, J=7,5 Hz)
SI MSí 415 (M+ +1), 398
- 7'2 58.743
ABV/PE-1522
-2.N0V.i987
Exemplo 12
Obteve-se ácido (4R, 5S, 6s)-3-/ (2S, 4s)-2- | (l,l-dimetil-2-ureidoetil)oximetilj· pirrolidin-4-il7tio -6-/“(lR)-1-hidroxietil7-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo/ 3,2 ,θ/~ -hept-2-eno-2-carboxílico (0,21 g) por hidrogenação de 4-nitrobenzilo(4R, 5S, 6S)-3-/ (2S, 4s)-2-(l,l-dimetil-2-ureidoetil)oximetil-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4-il7-tio-6-/'(lR)-l-hidroxietil7-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo/3,2,07hept-2-eno-2-carboxilato (0,21 g) substancialmente da mesma maneira que no Exemplo 7·
p.f. : 19O°C (dec.)
IV (KBr) : 1760-1730 cm1
RNM (ϋ20,ςΓ) ·. 1,18-1,22 (12H, m)
SIMS ·. 457
- 73 58.743
ABV/PE-1522
Exemplo 13
NHCONHg
A uma solução de ácido (4R, 5S, 6s)-6-/“(lR)-l-hidroxietil7-4-metil-7-oxo-3-/~(2S, 4s)-2- { (.2-ureidoetil)oximetil J. -pirrolidin-4-il7tio-l-azabiciclo/~3, 2,07hept-2-eno-2-carboxilico (0,15 g) em água (30 ml) foi adicionado cloridrato de acetimidato de etilo (1,16 g) em por çães a 0-5°C, mantendo o pH entre 8,4-8,6 com carbonato de potássio aquoso a 10 Depois de ajustar o pll a 6,5 com á cido clorídrico aquoso IN, a solução foi lavada com solução de tetrahidrofurano a 10 % em acetato de etilo (5θ ml) em quatro porçães e o solvente orgânico foi removido por eva poração. A solução residual foi submetida a cromatografia em coluna sobre resina de absorção não-iónica HP-20 (30 ml), lavada com água, eluida com álcool isopropílico aquoso a 5% e liofilizada para dar (4R, 5S, 6s)-3-/(2S, 4s)-1-acetimidoil-2- £ (2-ureidoetil)oximetil]· pirrolidin-4-i 17 -tio-6-/(lR)-l-hidroxietil7-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo/“3,2,07-hept-2-eno-2-ácido carboxílico (θ,11 g).
p.f. : 190°C (dec.)
IV (KBr) : 1800-1710 cm1
RNM (D20,c7) í 1,27- (6h, t, SINS í 457
J-7,4Hz), 2J30 e 2,38 (total 3H, cada s)
- 74 58 .743
ABV/PE-1522
O depósito dos correspondentes pedidos para o invento acima foi efectuado na Grã-Bretanha em 24 dè Noven bro de 1986 sob o n®. 8628063, em 31 de Dezembro de 1986 sob o n®. 8631081, em 21 de Abril de I987 sob o n®.8709399 e em 17 de Julho de 1987 sob o n®. 8716937*
58.7^3
ABV/PE-1522

Claims (2)

-REIVINDICAÇÕES-
1 2 3 z em que R , R , R , RH e A são, cada um, como se definiu atrás ou os respectivos sais, com um agente de alcanimidoilação inferior, para se obter um composto de fór „1 „2 „3 „4 „ em que R , R , R , R e S, são, cada um, como se definiu atrás, e e alcanimidoilo inferior, ou os respectivos sais.
1* - Ppocesso para a preparação de um composto de fórmula geral ô carboxi ou carboxi protegido, é hidroxi alquilo(inferior) ou hidroxi alquilo (inferior) protegido, e hidrogénio ou alquilo inferior, é ureído alquilo(inferior)protegido ou não protegido,
Ó hidrogénio, alcanimidoxlo inferior ou o grupo de protecção imino, e e alquileno inferior, e dos seus sais, caracterizado por:
(a) se fazer reagir um composto de fórmula geral:
, como se definiu atrás,ou um derivado reactivo no respectivo grupo oxo, ou os respectivos
- 76 58.743
ABV/PE-1522 sais com um composto de fórmula geral:
4 5 em que R , R e A sao, cada os respectivos sais para se um, como se definiu atrás, ou obter um composto de fórmula geral:
como se definiu atrás, ou os respectivos sais; e (b) se submeter um composto de fórmula geral:
2 3 4 5 em que R , R , R , R e A são, cada um, como se definiu atrás, e
R1 é carboxi protegido, a
ou os respectivos sais, a reacção de eliminação do grupo de protecção-carboxi em R1, para se obter um composto de
- 77 58.743
ABV/PE-1522 fórmula geral
2 3 h· S r em que R , R , R , R9 e A são, cada um, como se definiu atrás, ou os respectivos sais; e (c) se submeter um composto de fórmula geral
12 3 4 em que R , R , R , R e A são,cada um, como se definiu atrás, e
R^ é o grupo de protecção imino, ou os respectivos sais, a reacção de elimina5 ção do grupo de protecção imino em para se obter um composto de fórmula geral:
R3 A-O-R^ 12
12 3¼ * em que R , R , R , R e A são cada um, como se definiu atrá:>,
- 78 58.743
ABV/PE-1522 ou os respectivos sais; e (d) se submeter um composto de fórmula geral:
13 4 5 em que R , R , R e R e A são, cada um, como se definiu atrás, e
2 #
R é hidroxi alquilo(inferior) protegido, ou os respectivos sais, a reacção de eliminação do grupo de
protecção-hidroxi en i R a para se obter um composto de fórmu- la geral: „2 4 A-O-R Λ ΓΓ _ - S -—/ \___N 0 J1 \ c R R5 „1 em que R , R3, r\ R5 e A são, cada um, como se definiu atrás
2 p e e hidroxi alquilo(inferior), ou os respectivos sais; e (e) se fazer reagir um composto de fórmula geral:
- 79 58.743
ABV/PE-1522
2» - Processo para a preparação de um composto de fórmula geral:
ou os respectivos eais ter um como se definiu atrás, , caracterizado por subme composto de fórmula geral:
, como se definiu atrás, e mercapto,
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