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DE68925223T2 - 3-Alkenyl-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen - Google Patents

3-Alkenyl-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen

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Publication number
DE68925223T2
DE68925223T2 DE68925223T DE68925223T DE68925223T2 DE 68925223 T2 DE68925223 T2 DE 68925223T2 DE 68925223 T DE68925223 T DE 68925223T DE 68925223 T DE68925223 T DE 68925223T DE 68925223 T2 DE68925223 T2 DE 68925223T2
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DE
Germany
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alkyl
hydroxy
oxo
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pyrrolidinyl
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DE68925223T
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DE68925223D1 (de
Inventor
Toshiyuki Chiba
Masayoshi Murata
Akira Yamada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of DE68925223D1 publication Critical patent/DE68925223D1/de
Publication of DE68925223T2 publication Critical patent/DE68925223T2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Alkenyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureverbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die EP-A-0 010 316 offenbart Carbapeneme, die an der 2- Position durch eine heterocyclische Alkylgruppe substituiert sind. Die EP-A-0 072 710 offenbart Carbapeneme, die an der 2- Position durch eine heterocyclische Thiogruppe substituiert sind.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue 3- Alkenyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureverbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die eine antimikrobielle Wirkung besitzen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen und eine Verwendung derselben als Medikament in der Behandlung infektiöser Erkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden, bei Menschen oder Tieren.
  • Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue 3-Alkenyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureverbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereitzustellen, die hochaktiv gegen eine Vielzahl pathogener Mikro- Organismen und als antimikrobielle Mittel nützlich sind.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der neuen 3-Alkenyl-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureverbindungen und ihrer Salze bereitzustellen.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die als aktiven Bestandteil die genannten 3-Alkenyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureverbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze umfaßt.
  • Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, die Verwendung der genannten 3-Alkenyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureverbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze davon als Medikament und in der Behandlung infektiöser Erkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden, bei Menschen oder Tieren bereitzustellen.
  • Die gewünschten 3-Alkenyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäureverbindungen sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
  • worin R¹ Carboxy oder geschütztes Carboxy ist,
  • R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder geschütztes
  • Hydroxy (C&sub1;-C&sub6;) alkyl ist,
  • R³ Wasserstoff ist,
  • R&sup4; Methyl ist, und
  • R&sup5; bedeutet eine gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe durch einen oder mehrere geeignete Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, Imino, geschütztem Imino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, geschütztem (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Mono- (oder Di-) (C&sub1;-C&sub6;) alkylcarbamoyloxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyliden, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoyl und einer Imino-Schutzgruppe,
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die Zielverbindung (1) und die unten erwähnten Zwischenprodukte sind so zu verstehen, daß ein oder mehrere stereoisomere(s) Paar(e), wie optische und/oder geometrische Isomere infolge asymmetrischer Kohlenstoff-atom(e) und/oder Doppelbindung(en) vorliegen können, und solche Isomere sind im Umfang der vorliegenden Erfindung ebenfalls enthalten. Geeignete Salze der Zielverbindung (I) sind konventionelle nicht giftige pharmazeutisch verträgliche Salze, und sie können beeinhalten: ein Salz mit einer Base wie ein anorganisches Basensalz, z. B. ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz, z. B. ein organisches Aminsalz (z. B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz); ein Salz mit einer Säure wie ein anorganisches Säureadditionssalz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat), ein organisches Säureadditionssalz (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure); ein intramolekulares quarternäres Salz.
  • Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen (1) oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze davon durch die in den folgenden Reaktionsschemata illustrierten Verfahren hergestellt werden. Verfahren 1: Cyclisierung oder Salze davon Verfahren 2: Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe an R¹a oder Salze davon oder Salze davon Verfahren 3: Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe an R²a oder Salze davon Verfahren 4: Entfernung der Imino-Schutzgruppe an R&sup5;a oder Salze davon Verfahren 5: niederes Alkanimidoylierendes Mittel oder Salze davon Verfahren 6: Dehydratisierung oder ein reaktives Derivat an der Hydroxygruppe davon, oder Salze davon Verfahren 7: Entfernung der Hydroxy-, Amino- oder Imino-Schutzgruppe an R&sup5;d oder Salze davon
  • worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind,
  • R¹a geschütztes Carboxy ist,
  • R²a geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
  • R²b Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
  • R&sup5;a bedeutet eine gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe geschützte Iminostrukturteil(e) enthält, und durch einen oder mehrere geeignete(n) Substituent (en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Imino, geschütztes Imino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, geschütztes (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Mono (oder Di-)(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyliden, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoyl und einer Imino-Schutzgruppe,
  • R&sup5;b bedeutet eine gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e)enthält, oder eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe Iminostrukturanteil (e) enthält, und mit einem oder mehreren geeigneten Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, geschütztem Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;- C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Imino, geschütztem Imino, (C&sub1;- C&sub6;)Alkylamino, geschütztem (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Mono(oder Di-)(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyliden, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoyl und einer Imino-Schutzgruppe,
  • R&sup5;c bedeutet eine gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoylimino-Strukturanteil (e) enthält und durch einen oder mehrere geeignete(n) Substituent(en) substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;) alkyl, geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Imino, geschütztem Imino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, geschütztem (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Mono-(oder Di-)(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy, (C&sub1;- C&sub6;)Alkyliden, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoyl und einer Imino- Schutzgruppe,
  • R&sup5;d bedeutet eine gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Stickstoffatom(e) enthält, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe durch einen oder mehrere geeignete Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus geschütztem Hydroxy, geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino oder geschütztem Imino,
  • R&sup5;e bedeutet eine gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe durch einen oder mehrere geeignete Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino oder Imino, und
  • R&sup6; Aryl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy ist.
  • Die Ausgangsverbindungen (II) und (III), die in den Verfahren 1 und 5 verwendet werden, sind neu und können z. B. durch die im folgenden gezeigten Verfahren hergestellt werden. Verfahren A: oder Salze davon Verfahren B: CHO-R¹ (VIII) oder ihre reaktiven Äquivalente oder Salze davon Verfahren C: oder reaktiven Derivate an der Hydroxygruppe davon, oder Salze davon Verfahren D: oder Salze davon Verfahren E: oder Salze davon Verfahren F: CHO-R&sup5; (XII) oder Salze davon Verfahren G: Cyclisierung oder Salze davon Verfahren H: Verfahren I: CHO-R&sup5; (XII) oder Salze davon
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils wie oben definiert sind,
  • R&sup7; geschütztes Carboxy ist,
  • L eine Abgangsgruppe ist, und
  • X ein Säurerest ist.
  • In den obigen und nachfolgenden Schilderungen der vorliegenden Patentbeschreibung werden geeignete Beispiele und Illustrationen der zahlreichen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang einschließt, im folgenden detailliert erläutert.
  • Geeignetes "geschütztes Carboxy" kann einschließen: Verestertes Carboxy, worin bezüglich des "veresterten Carboxys" zu den unten erwähnten verwiesen werden kann.
  • Geeignete Beispiele des Esteranteils des veresterten Carboxys können solche sein wie niedere Alkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, Hexylester), die wenigstens einen Substituenten ausweisen können, zum Beispiel, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylester [z.B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivabyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1-(oder 2-)Acetoxyethylester, 1-(oder 2- oder 3-) Acetoxypropylester, 1-(oder 2- oder 3- oder 4-)Acetoxybutylester, 1-(oder 2-) Propionyloxyethylester, 1-(oder 2- oder 3-)- Propionyloxypropylester, 1-(oder 2-)Butyryloxyethylester, 1- (oder 2-)Isobutyryloxyethylester, 1-(oder 2-)Pivaloyloxyethylester, 1-(oder 2-)Hexanoyloxyethylester, Isobutyryloxymethylester, 2-Ethylbutyryloxymethylester, 3,3-Dimethylbutyryloxymethylester, 1-(oder 2-) Pentanoyloxyethylester, (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylester (z.B. 2-Mesylethylester), Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkylester (z.B. 2-Iodethylester, 2,2,2-Trichlorethylester); (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyloxy(C&sub1;- C&sub6;) alkylester [z.B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxymethylester, Propoxycarbonyloxymethylester, t-Butoxycarbonyloxymethylester, 1-(oder 2-)Methoxycarbonyloxyethylester, 1-(oder 2-)Ethoxycarbonyloxyethylester, 1-(oder 2-)Isopropoxycarbonyloxyethylester], Phthalidyliden(C&sub1;-C&sub6;)alkylester oder (5-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) (C&sub1;-C&sub6;)alkylester [z.B. (5-Methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Ethyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Propyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4- yl) ethylester]; (C-C&sub6;)Alkenylester (Z.B. Vinylester, Allylester); (C-C&sub6;)Alkinylester (z.B. Ethinylester, Propinylester); Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkylester, die wenigstens einen geeigneten Substituenten aufweisen können, (z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester, etc.); Arylester, die wenigstens einen geeigneten Substituenten aufweisen können, (z.B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, t- Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, etc.); Phthalidylester.
  • Bevorzugtere Beispiele des so definierten geschütztem Carboxys können sein: (C-C&sub4;)Alkenylester und Phenyl(oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl für R¹ oder R¹a, und (C&sub1;- C&sub4;)Alkoxycarbonyl für R&sup7;, und das am meisten bevorzugte kann Allyloxycarbonyl für R¹ oder R¹a sein und Methoxycarbonyl für R&sup7;.
  • Geeignetes "geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann das zuvor erwähnte Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl einschließen, das durch eine konventionelle Hydroxy-Schutzgruppe geschützt ist, wie denjenigen, die bei der Erläuterung der unten erwähnten Imino- Schutzgruppe genannt sind, bevorzugt (C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl und Phenyl(oder Nitrophenyl-) (C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl; und weiter (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl wie Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;- C&sub6;)alkyl (z. B. Benzyl, Benzhydryl, Trityl; trisubstituiertes Silyl wie Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Diisopropylmethylsilyl), Tri(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)arylsilyl (z. B. Triphenylsilyl), Tris[(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]silyl, z. B. Tris[phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]silyl (z. B. Tribenzylsilyl).
  • Bevorzugtere Beispiele des so definierten "geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyls" können sein: {Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;) alkoxy}carbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und {Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilyl}oxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, und das am meisten bevorzugte kann 1-Trimethylsilyloxyethyl und 1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl sein.
  • Geeignetes (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl kann geradkettiges oder verzweigtes einschließen, wie Methyl, Ethyl, Propyl. Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, worunter das bevorzugte Beispiel (C&sub1;- C&sub4;)Alkyl und das am meisten Bevorzugte Methyl sein kann.
  • Gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthalten, können sein: Azetinidyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl;
  • - gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, können Morpholinyl sein;
  • - gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, können Thiazolidinyl sein,
  • worin die genannten heterocyclischen Gruppen durch einen oder mehrere, bevorzugt einen oder zwei geeignete(n) Substituenten substituiert sein können wie:
  • - Hydroxy;
  • - geschütztes Hydroxy, worin die Hydroxygruppe durch eine konventionelle Hydroxy-Schutzgruppe wie denjenigen, die in der Erläuterung für das geschützte Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl genannt sind geschützt ist, bevorzugter Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilyloxy (z. B. t- Butyldimethylsilyloxy);
  • - Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl wie oben erwähnt, bevorzugter Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl (z. B. Hydroxymethyl, etc.) oder Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl (z. B. t-Butyldimethylsilyloxymethyl);
  • - Halogen (z. B. Chlor, Brom, Iod oder Fluor, bevorzugt Fluor);
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy wie unten erwähnt, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy (z. B. Methoxy);
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl wie oben erwähnt, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl (z. B. Methyl);
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, worunter die (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxyund die (C&sub1;-C&sub6;)Alkylanteile jeweils die gleichen, wie die oben erwähnten (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy und (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl sein können, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl (z B. Methoxymethyl);
  • - Imino;
  • - geschütztes Imino, worin die Iminogruppe durch eine konventionelle Imino-Schutzgruppe wie unten erwähnt geschützt ist, bevorzugter (C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonylimino (z. B. Allyloxycarbonyl imino);
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, worin der (C&sub1;-C&sub6;)Alkylanteil der gleiche sein kann wie derjenige für (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl wie oben erwähnt, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino (z. B. Methylamino);
  • - geschütztes (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, worin die (C&sub1;-C&sub6;)Alkylaminogruppe wie oben erwähnt ist, worin die Aminogruppe durch eine konventionelle Amino-Schutzgruppe wie diejenigen, die unten für die Imino-Schutzgruppe erwähnt sind, geschützt ist, bevorzugter N-(C-C&sub4; Alkenyloxycarbonyl)-N-(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino (z. B. N-Allyloxycarbonyl-N-methylamino);
  • - Mono (oder Di-)(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy, worunter der (C&sub1;-C&sub6;)Alkylanteil der gleiche sein kann wie derjenige, der für (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oben erwähnt wurde, bevorzugter Mono(oder Di-) (C&sub1;- C&sub4;)carbamoyloxy (z. B. Methylcarbamoyloxy, Dimethylcarbamoyloxy);
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkyliden, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkyliden (z. B. Methylen).
  • Weiter können, wenn diese heterocyclische Gruppe Iminoanteil(e) in ihrem Ring aufweist, die Iminoanteile durch geeignete Substituenten substituiert sein wie:
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl wie oben erwähnt,
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoyl, die verzweigt oder geradkettig sein können, wie Formimidoyl, Acetimidoyl, Propionimidoyl, Butyrimidoyl, Isovalerimidoyl, Pentanimidoyl, Hexanimidoyl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkanimidoyl (z. B. Formimidoyl; Acetimidoyl);
  • - Imino-Schutzgruppen wie oben erwähnt, bevorzugter (C- C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl, noch bevorzugter (C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl (z. B. Allyloxycarbonyl, etc.); und ähnliches.
  • Bevorzugtes Beispiel dieser heterocyclischen Gruppe, die durch geeignete Substituenten substituiert sein kann, können sein:
  • - Pyrrolidinyl (z. B. Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, etc.);
  • - N-geschütztes Pyrrolidinyl, wie 1-(C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonylpyrrolidinyl, bevorzugter 1-(C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonylpyrrolidinyl(z. B. 1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl, 1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl, etc.);
  • - 1-(C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoylpyrrolidinyl, bevorzugter 1-(C&sub1;- C&sub4;)Alkanimidoylpyrrolidinyl (z. B. 1-Formimidoylpyrrolidin-2- yl, 1-Acetimidoylpyrrolidin-2-yl, etc.);
  • - Hydroxypyrrolidinyl (z. B. 4-Hydroxypyrrolidin-2-yl);
  • - N-geschütztes Hydroxypyrrolidinyl wie 1-(C-C&sub6; Alkenyloxycarbonyl)(hydroxy)pyrrolidinyl, bevorzugter 1-(C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl)(hydroxy)pyrrolidinyl (z. B. 1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidin-2-yl);
  • - N-geschütztes (geschütztes Hydroxy)pyrrolidinyl wie 1- ((C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)[tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyloxy]pyrrolidinyl, bevorzugt 1-((C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl)[tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilyloxy]pyrrolidinyl (z. B. 1-Allyl-oxycarbonyl-4-t- butyldimethylsilyloxypyrrolidin-2-yl);
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxypyrrolidinyl, bevorzugt (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxypyrrolidinyl (z. B. 4-Methoxypyrrolidin-2-yl);
  • - N-geschütztes ((C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy)pyrrolidinyl wie 1-"(C- C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)((C&sub1;-C&sub6;)alkoxy)pyrrolidinyl, bevorzugt 1- (C-C&sub4; Alkenyloxycarbonyl)(C&sub1;-C&sub4; alkoxy)pyrrolidinyl (z. B. 1- Allyloxycarbonyl-4-methoxypyrrolidin-2-yl);
  • - [Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy]pyrrolidinyl, bevorzugt [Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoyloxy]pyrrolidinyl [z. B. 4-(Dimethylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl];
  • - N-geschütztes [Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy]pyrrolidinyl wie 1-(C-C&sub6; Alkenyloxycarbonyl)[di(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy]pyrrolidinyl, bevorzugt 1-((C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl)[di(C&sub1;- C&sub4;) alkylcarbamoyloxy]pyrrolidinyl [z. B. 1-Allyloxycarbonyl-4- (dimethylcarbamoyloxy) pyrrolidin-2-yl);
  • - ((C&sub1;-C&sub6;)Alkylcarbamoyloxy)pyrrolidinyl, bevorzugt ((C&sub1;- C&sub4;)Alkylcarbamoyloxy)pyrrolidinyl [z. B. 4-Methylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl];
  • - N-geschütztes ((C&sub1;-C&sub6;)Alkylcarbamoyloxy)pyrrolidinyl wie 1-((C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)((C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy)- pyrrolidinyl, bevorzugt 1-((C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl)((C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoyloxy)pyrrolidinyl [z. B. 1-Allyloxycarbonyl-4- (methylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl];
  • - ((C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino)pyrrolidinyl bevorzugt (C&sub1;-C&sub4; Alkylamino)pyrrolidinyl [z. B. 4-(Methylamino)pyrrolidin-2-yl];
  • - N-geschütztes (geschütztes (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino)pyrrolidinyl wie 1-((C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)pyrrolidinyl, bevorzugt 1-((C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl)pyrrolidinyl [z. B. 1-Allyloxycarbonyl-4-(N-allyloxycarbonyl-N-methylamino)pyrrolidin-2-yl};
  • - Halogenpyrrolidinyl (z. B. 4-Fluorpyrrolidin-2-yl);
  • - N-geschütztes Halogenpyrrolidinyl wie 1-((C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)halogenpyrrolidinyl, bevorzugt 1-((C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl)fluorpyrrolidinyl (z. B. 1-Allyloxycarbonyl-4- fluorpyrrolidin-2-yl);
  • - [(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]pyrrolidinyl, bevorzugt [(C&sub1;- C&sub4;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl]pyrrolidinyl [z. B. 4-(Methoxymethyl)pyrrolidin-2-yl, etc.);
  • - N-geschütztes [(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]pyrrolidinyl wie 1-(C-C&sub6; Alkenyloxycarbonyl)[(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]pyrrolidinyl, bevorzugt 1-((C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl)[(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy(C&sub1;-C&sub4;) alkyl]pyrrolidinyl (z. B. 1-Allyloxycarbonyl-4- (methoxymethyl)pyrrolidin-2-yl);
  • - [Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]pyrrolidinyl, bevorzugt [Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl]pyrrolidinyl [z. B. 5-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-2- yl];
  • - N-geschütztes [Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]pyrrolidinyl wie 1- ((C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)[hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]pyrrolidinyl, bevorzugt 1-(C-C&sub4;)-Alkenyloxycarbonyl)[hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl]pyrrolidinyl (z.B. 1-Allyloxycarbonyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-yl];
  • - [(C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl]pyrrolidinyl, bevorzugt 1-[(C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkanoyl]pyrrolidinyl (z. B. 1- (Methylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl];
  • - [geschütztes (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl]pyrrolidinyl wie 1-[N-(C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl-N-(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl]pyrrolidinyl, bevorzugt 1-{N-(C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl-N-(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)-alkanoyl]pyrrolidinyl [z. B. 1-(N-Allyloxycarbonyl-N-methylaminoacetyl)-pyrrolidin-2-yl];
  • - ((C&sub1;-C&sub6;)Alkyl)(imino)pyrrolidinyl, bevorzugt 1-[(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl]iminopyrrolidinyl (z. B. 1-Methyl-5-iminopyrrolidin-2- yl);
  • - ((C&sub1;-C&sub6;)Alkyl)(geschütztes imino)pyrrolidinyl wie 1-(C&sub1;- C&sub6; Alkyl)(C-C&sub6; alkenyloxycarbonylimino)pyrrolidinyl, bevorzugt 1-(C&sub1;-C&sub4; Alkyl)(C-C&sub4; Alkenyloxycarbonylimino)pyrrolidinyl [z. B. 1-Methyl-5-(allyloxycarbonylimino)pyrrolidin-2-yl, etc.];
  • - Piperidinyl (z. B. Piperidin-2-yl);
  • - N-geschütztes Piperidinyl wie 1-(C-C&sub6; Alkenyloxycarbonyl)piperidinyl, bevorzugt 1-(C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonylpiperidinyl (z. B. 1-Allyloxycarbonylpiperidin-2-yl);
  • - Azetidinyl (z. B. Azetidin-3-yl, etc.);
  • - N-geschütztes Azetidinyl wie 1-(C-C&sub6; Alkenyloxycarbonyl)azetidinyl, bevorzugt 1-(C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonylazetidinyl (z. B. 1-Allyloxycarbonylazetidin-3-yl);
  • - Morpholinyl (z. B. Morpholin-3-yl, etc.);
  • - N-geschütztes Morpholinyl wie 4-(C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonylmorpholinyl, bevorzugt 4-(C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonylmorpholinyl (z. B. 4-Allyloxycarbonylmorpholin-3-yl);
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkylidenpyrrolidinyl, bevorzugt (C&sub1;-C&sub4;)Alkylidenpyrrolidinyl (z. B. 4-Methylenpyrrolidin-2-yl);
  • - geschütztes (C&sub1;-C&sub6; Alkyliden)pyrrolidinyl wie 1-((C- C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkyliden)pyrrolidinyl, bevorzugt 1-((C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl (C&sub1;-C&sub4; alkyliden)pyrrolidinyl (z. B. 1-Allyloxycarbonyl-4-methylen-pyrrolidin-2-yl).
  • Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy" kann geradkettiges oder verzweigtes einschließen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, etc., worunter das bevorzugtere Beispiel (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy und das am meisten bevorzugte Methoxy sein kann.
  • Geeigneter "säurerest" kann einschließen: einen anorganischen Säurerest wie Azid, Halogen (z. B. Chlor, Brom, Fluor, Iod), und ähnliches, und einen organischen Säurerest wie Acyloxy (z. B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy, Methansulfonyloxy, Acetoxy) und ähnliches, worunter das bevorzugtere Beispiel Halogen sein kann und das am meisten bevorzugte Iod sein kann.
  • Geeignetes "Aryl" kann (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl einschließen, wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Mesityl, Naphthyl, worunter das bevorzugtere Beispiel Phenyl sein kann.
  • Geeignete "Abgangsgruppe" kann den oben erwähnten Säurerest einschließen, und das bevorzugtere Beispiel kann (C&sub1;-C&sub6;)- Alkanoyloxy sein, und das am meisten bevorzugte Beispiel kann Acetoxy sein.
  • Geeignetes Beispiel der Iminoschutzgruppe kann einschließen: Acyl wie Carbamoyl, aliphatisches Acyl , aromatisches Acyl, heterocyclisches Acyl und aliphatisches Acyl, substituiert durch aromatische oder heterocyclische Gruppe(n), die sich von Carbon-, Kohlen-, Sulfon- und Carbaminsäuren ableiten.
  • Das aliphatische Acyl scließt ein: gesättigtes oder ungesättigtes, acyclisches oder cyclisches, zum Beispiel, Alkanoyl, wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl(z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivabyl, Hexanoyl, Alkylsulfonyl wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, (z.B. Mesyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, etc.), Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl, (z .B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, etc.), Alkoxycarbonyl wie (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl , t-Butoxycarbonyl), Alkenyloxycarbonyl wie (C-C&sub6;)-Alkenyloxycarbonyl (z.B. Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, etc.), Alkenoyl, wie (C- C&sub6;)Alkenoyl (z.B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonyl, etc.), Cycloalkancarbonyl wie Cyclo (C&sub1;-C&sub6;)alkancarbonyl (z.B. Cyclopropancarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl).
  • Das aromatische Acyl kann einschließen: Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, etc.), N-Arylcarbamoyl (z. B. N- Phenylcarbamoyl, N-tolylcarbamoyl, N-Naphthylcarbamoyl), Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl).
  • Das heterocyclische Acyl kann einschließen: heterocyclisches Carbonyl (z. B. Furoyl, Thenoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Thiazolylcarbonyl, Thiadiazolylcarbonyl, Tetrazolylcarbonyl).
  • Das aliphatische Acyl, substituiert durch aromatische Gruppe(n), kann einschließen: Aralkanoyl wie Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylhexanoyl), Aralkoxycarbonyl wie Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl), Aryloxyalkanoyl wie Phenoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl), und ähnliches.
  • Das aliphatische Acyl, substituiert durch heterocyclische Gruppe(n) kann einschließen: heterocyclisches Alkanoyl wie heterocyclisches (C&sub1;-C&sub6;)-Alkanoyl (z. B. Thienylacetyl, Imidazolylacetyl, Furylacetyl, Tetrazolylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Thienylpropionyl, Thiadiazolylpropionyl).
  • Diese Acylgruppen können weiter substituiert sein durch einen oder mehrere geeignete(n) Substituenten wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl), Halogen (z. B. Chlor, Brom, Iod, Fluor), (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy), (C&sub1;-C&sub6;)Alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Pentylthio, Hexylthio), Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino (Z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino), geschütztes (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino (z.
  • B. N-Allyloxycarbonyl-N-methylamino etc.), und ähnliche, und das bevorzugte Acyl, das solche Substituent(en) aufweist kann sein: Mono(oder Di- oder Tri-)halogenalkanoyl (z. B. Chloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl), Mono(oder Di- oder Tri-)halogenalkoxycarbonyl (z. B. Chlormethoxycarbonyl, Dichlormethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl), Nitro-(oder Halogen- oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy)aralkoxycarbonyl (z. B. Nitrobenzyloxycarbonyl, Chlorbenzyloxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl), Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkylsulfonyl (z. B. Fluormethylsulfonyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, Trichlormethylsulfonyl).
  • Bevorzugtere Beispiele der so definierten Iminoschutzgruppe können sein: (C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl, Phenyl(oder Nitrophenyl-)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkanoyl und N-(C-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl-N-(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkanoyl, und das bevorzugteste kann Allyloxycarbonyl, (Methylamino)acetyl und N-Allyloxycarbonyl-N-methylaminoacetyl sein.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung werden im folgenden detailliert erläutert.
    • (1) Verfahren 1:
  • Die Verbindung (I) oder ihre Salze kann durch Cyclisierung der Verbindung (II) oder ihrer Salze hergestellt werden.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (II) kann zu denjenigen für die Verbindung (1) verwiesen werden.
  • Diese Reaktion wird bevorzugt durch Erhitzen der Verbindung (II) in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Dioxan, Hexamethylphosphoramid, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder eine Mischung davon.
  • Diese Reaktion kann auch in der Gegenwart von Hydrochinon durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reaktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
    • (2) Verfahren 2:
  • Die Verbindung (I-b) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (I-a) oder ihres Salzes der Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe an R¹a.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-a) und (I-b) können die gleichen sein, wie für die Verbindung (I).
  • Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich durch ein konventionelles Verfahren wie der Hydrolyse oder Reduktion durchgeführt.
    • (i) Hydrolyse:
  • Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Säure oder einer Base durchgeführt. Eine geeignete Base schließt ein: Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxide (z.B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid), Alkalimetallhydride (z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid), Erdalkalimetallhydride (z.B. Calciumhydrid), Alkalimetallalkoxide (z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t- butoxid), Alkalimetallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) und Erdalkalimetallcarbonate (z.B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat), ein Alkalimetallbicarbonat (z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat) und ähnliches.
  • Eine geeignete Säure kann einschließen: eine organische Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toulolsulfonsäure) und eine anorganische Säure (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure). Die saure Hydrolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure wird gewöhnlich durch Zugabe eines kationenabfangenden Mittels (z.B. Phenol, Anisol) beschleunigt.
  • In dem Fall, in dem die Hydroxy-Schutzgruppe Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl ist, kann die Hydrolyse in Gegenwart von Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylammoniumhalogenid (z.B. Tributylammoniumfluorid) durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Dichlormethan, einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, etc.), Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder eine Mischung davon. Eine flüssige Base kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reaktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
    • (ii) Reduktion
  • Das Reduktionsverfahren, das für diese Entfernungsreaktion anwendbar ist, kann einschließen: zum Beispiel, die Reduktion unter Verwendung einer Kombination eines Metalls (z.B. Zink, Zinkamalgan) oder eines Salz einer Chromverbindung (Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Esssigsäure, Propionsäure, Salzsäure, Schwefelsäure); und die konventionelle katalytische Reduktion in Gegenwart eines konventionellen Metallkatalysators wie Palladiumkatalysatoren (z.B. schwammiges Palladium, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolbidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff), Nickelkatalysatoren (z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel), Platinkatalysatoren (z.B. Platinbech, schwammiges Platin, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht).
  • Wenn die katalytische Reduktion angewendet wird, wird die Reaktion bevorzugt bei ungefähr neutralen Bedingungen durchgeführt.
  • Diese Reaktion gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol), Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Pufferlösung (Phosphatpuffer, Acetatpuffer) oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reaktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Wenn die Carboxy-Schutzgruppe eine Allylgruppe ist, kann die Schutzgruppe durch Hydrogenolyse unter Verwendung einer Palladiumverbindung durchgeführt werden.
  • Eine geeignete Palladiumverbindung, die in dieser Reaktion verwendet werden kann ist: Palladium auf Kohlenstoff, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Palladiumchlorid, ein Palladiumligand-Komplex, wie Tetrakis (triphenylphosphm)palladium(0), Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), Di[1,2-bis-(diphenylphosphino)ethan]palladium(0), Tetrakis(triphenylphosphit)palladium(0), Tetrakis(triethylphosphit)palladium(0).
  • Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines Radikalfängers einer Allylgruppe, die in situ gebildet wird, durchgeführt, wie ein Amin (z.B. Morpholin, N-Methylamm) eine aktivierte Methylenverbindung (z.B. Dimedon, Benzoylacetat, 2- Methyl-3-oxo-valeriansäure), einer Cyanhydrinverbindung (z.B. α-Tetrahydropyranyloxybenzylcyanid), (C&sub1;-C&sub6;)Alkansäure oder ein Salz davon (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Ammoniumformiat, Natriumacetat), N-Hydroxysuccinimid.
  • Diese Reaktion kann in Ggenwart einer Base wie (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylamin (z.B. Butylamin, Triethylamm), Pyridin durchgeführt werden.
  • Wenn der Palladium-Ligand-Komplex in dieser Reaktion verwendet wird, kann die Reaktion bevorzugt in Gegenwart des entsprechenden Liganden durch-geführt werden (z.B. Triphenylphosphin, Triphenylphosphit, Triethylphosphit).
  • Diese Reaktion gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Ethylacetat oder eine Mischung davon.
  • Die Entfernungsreaktion kann entsprechend der Art der zu entfernenden Carboxy-Schutzgruppe ausgewählt werden.
  • Das vorliegende Verfahren schließt in seinen Umfang auch den Fall ein, daß die Hydroxy-Schutzgruppe an R² und/oder Imino- und/oder Hydroxy-Schutzgruppe(n) an R&sup5; zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.
    • (3) Verfahren 3:
  • Die Verbindung (I-d) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (I-c) oder deren Salz der Entfernungsreaktion der Hydroxy-Schutzgruppe an R²a.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-c) und (I-d) können die gleichen sein, wie diejenigen für die Verbindung (I).
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich durch ein konventionelles Verfahren wie die Hydrolyse, Reduktion durchgeführt.
  • Das Verfahren der Hydrolyse und der Reduktion und die Reaktionsbedingungen (z.B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel) sind im wesentlichen die gleichen wie diejenigen, die für die Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe der Verbindung (I- a) in Verfahren 2 illustriert sind, und daher sei zu den genannten Erläuterungen verwiesen.
  • Im Falle, daß die Hydroxy-Schutzgruppe die Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilylgruppe ist, kann die Entfernung dieser Schutzgruppe auch in Gegenwart von Tetra(C&sub1;-C&sub6;)alkylammoniumfluorid (z. B. Tetrabutylammoniumfluorid) durchgeführt werden.
  • Das vorliegende Verfahren schließt in seinem Umfang auch den Fall ein, daß die Carboxy-Schutzgruppe an R¹ und/oder Imino- und/oder Hydroxy-Schutzgruppe(n) an R&sup5; zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.
    • (4) Verfahren 4:
  • Die Verbindung (I-f) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (I-e) oder deren Salz der Entfernungsreaktion der Imino-Schutzgruppe an R&sup5;a.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-e) können die gleichen sein, wie diejenigen für die Verbindung (I).
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-f) können die gleichen sein, wie diejenigen für die Verbindung (I).
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich durch ein konventionelles Vrfahren wie die Hydrolyse, Reduktion durchgeführt.
  • Das Verfahren der Hydrolyse und der Reduktion und die Reaktionsbedingungen (z.B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel) sind im wesentlichen die gleichen wie diejenigen, die für die Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe der Verbindung (I-a) in Verfahren 2 illustriert sind, und daher sei zu den genannten Erläuterungen verwiesen.
  • Das vorliegende Verfahren schließt in seinem Umfang auch den Fall ein, daß die Carboxy- und/oder Hydroxy-Schutzgruppe(n) an R¹ und/oder R² und/oder Hydroxy-Schutzgruppe an R&sup5; zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.
    • (5) Verfahren 5:
  • Die Verbindung (I-g) oder Salze davon kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (I-f) oder einem Salz davon mit einem (C&sub1;-C&sub6;)alkanimidoylierenden Mittel.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-g) können die gleichen sein, wie diejenigen für die Verbindung (I).
  • Geeignete (C&sub1;-C&sub6;)alkanimidoylierende Mittel können konventionelle Mittel sein, die eine (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoyl-Gruppe wie oben erwähnt in die Verbindung (I-f) einführen können, und die bevorzugten Mittel können sein: (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidsäure(C&sub1;-C&sub6;)alkylester (z.B. Formimidsäuremethylester, Formimidsäureethylester, Acetimidsäuremethylester, Acetimidsäureethylester, Propionimidsäureethylester, Butyrimidsäureethylester, Isovalerimidsäureethylester, Pentanimidsäureethylester, Hexanimidsäureethylester), (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoylchlorid (z.B. Formimidoylchlorid, Formimidoylbromid, Acetimidoylchlorid, Acetimidoylbromid, Propionimidoylchlorid, Propionimidoylbromid, Butyrimidoylchlorid, Isovalerimidoylchlorid, Pentanimidoylchlorid, Hexanimidoylchlorid) oder ein Säureadditionsalz davon.
  • Diese Reaktion gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol, Ethanol, Pufferlösung (z.B. Phosphatpuffer) oder eine Mischung davon.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden, wie denjenigen, die in den Erläuterungen zu Verfahren 2 gegeben wurden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt werden.
    • (6) Verfahren 6:
  • Die Verbindung (1) oder ihre Salze können hergestellt werden durch Dehydratisieren der Verbindung (III) oder ihres reaktiven Derivates an der Hydroxygruppe oder eines Salzes davon.
  • Geeignete Salze der Verbindung (III) können die gleichen sein wie diejenigen für die Verbindung (I).
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Hydroxygruppe der Verbindung (III) kann ein konventionelles einschließen, wie ein Halogenid (z. B. Chlorid, Bromid, Iodid), Sulfonat (z. B. Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat), und ähnliches, worunter das bevorzugtere Beispiel Sulfonat sein kann.
  • Diese Dehydratisierung kann durchgeführt werden z. B. durch Reagieren der Verbindung (III) oder eines reaktiven Derivates an der Hydroxygruppe davon oder Salzen davon mit einer Base.
  • Eine geeignete Base, die in dieser Reaktion verwendet wird, kann eine organische Base sein wie Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamm), Pyridin, Picolin, Lutidin, N- Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-on, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Dichlormethan, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder eine Mischung davon. Eine flüssige Base oder Säure kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
    • (7) Verfahren 7:
  • Verbindung (I-i) oder Salze davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (I-h) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Hydroxy-, Amino- oder Imino-Schutzgruppe an R&sup5;d.
  • Geeignete Salze der Verbindung (I-h) und (I-i) können die gleichen sein wie die für die Verbindung (I).
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich durch ein konventionelles Verfahren durchgeführt wie der Hydrolyse oder der Reduktion.
  • Das Verfahren der Hydrolyse und der Reduktion und die Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel) sind im wesentlichen die gleichen wie sie für die Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe der Verbindung (I-a) im Verfahren 2 genannt sind, und es sei daher zu diesen Erläuterungen verwiesen.
  • Das vorliegende Verfahren schließt in seinen Umfang auch den Fall ein, daß die Imino-Schutzgruppe, falls in der aliphatischen heterocyclischen Gruppe vorhanden, zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt wird.
  • Die Verfahren zur Herstellung der neuen Ausgangsverbindung (III) oder ihrer Salze werden im folgenden detailliert erläutert.
    • (A) Verfahren A:
  • Die Verbindung (VII) oder ihre Salze kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) oder ihren Salzen.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (VI) und (VII) können die gleichen Säureadditionssalze wie für die Verbindung (I) sein.
  • Die Verbindung (VI) oder ihre Salze kann hergestellt werden aus bekannten Verbindung in konventioneller Weise oder wie es in den Präparaten der vorliegenden Erfindung beschrieben ist.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden wie einem Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxyid (z. B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid), Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid), Erdalkalimetallhydrid (z. B. Calciumhydrid), Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat), Erdalkalimetallbicarbonat (Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat).
  • Diese Reaktion kann bevorzugt in Gegenwart eines enolisierenden Mittels durchgeführt werden. Geeignete Enolisierungsmittel können einschließen: Trihalogen(C&sub1;-C&sub6;)alkansulfonsäure- tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilylester, bevorzugt Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilyl-Trihalogen(C&sub1;-C&sub4;)alkansulfonat (z. B. Trimethylsilyl-Trifluormethansulfonat), Zinnverbindungen, wie Zinn(II)-(C&sub1;-C&sub6;)alkylsulfonat, die Halogen(e) aufweisen, bevorzugt Zinn(II)-polyhalogen(C&sub1;-C&sub4;)alkylsulfonat (z. B. Zinn(II)-trifluormethansulfonat).
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Dichlormethan, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder eine Mischung davon. Eine flüssige Base kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • (B) Verfahren B:
  • Die Verbindung (IX) oder Salze davon kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (VII) oder Salzen davon mit der Verbindung (VIII) oder ihren reaktiven Äquivalenten.
  • Geeignete Salze der Verbindung (IX) können die gleichen sein wie diejenigen für die Verbindung (I).
  • Geeignete Beispiele der Verbindung (VIII) können Glyoxylsäure sein, worin die Carboxygruppe mit einer konventionellen Carboxy-Schutzgruppe geschützt sein kann, um das oben erwähnte veresterte Carboxy zu bilden.
  • Geeignete reaktive Äquivalente der Verbindung (VIII) schließen deren Monohydrate ein.
  • Diese Reaktion kann bevorzugt unter azeotroper Entfernung des in situ hergestellten Wassers durchgeführt werden. Die azeotrope Entfernung des Wassers kann durch ein konventionelles Verfahren (z. B. azeotrope Destillation) durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wie Wasser, Dichlormethan, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Benzol, Toluol, Xylol oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
    • (C) Verfahren C:
  • Die Verbindung (II) oder ihre Salze kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (IX) oder reaktiver Derivat an der Hydroxygruppe oder Salzen davon mit der Verbindung (X).
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Hydroxygruppe der Verbindung (IX) schließt konventionelle ein, wie Halogenide (z. B. Chlorid, Bromid, Iodid), Sulfonate (z. B. Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat), worunter das bevorzugtere Beispiel Halogenid sein kann.
  • Ein bevorzugtes Beispiel der Verbindung (X) kann Triphenylphosphin, Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylphosphit (z. B. Triethylphosphit) sein.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden wie einem Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat), Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethylamm), Pyridinverbindungen [z. B. Pyridin, Picolin, Lutidin, N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylaminopyridin wie N,N-Dimethylaminopyridin], Chinolin, Imidazol, N-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylmorpholin (z. B. N-Methylmorpholm), N-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperidin (z. B. N-Ethylpiperidm), N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylbenzylamin (z. B. N,N-Dimethylbenzylamm).
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wie Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reaktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • (D) Verfahren D:
  • Die Verbindung (IXa) oder ihre Salze kann durch Reagieren der Verbindung (VII) oder ihrer Salze mit der Verbindung (VIIIa) oder ihrer Salze hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung (IXa) können die gleichen wie die für Verbindung (I) sein.
  • Geeignete Salze der Verbindung (VIIIa) können die gleichen wie für die Verbindung (I-e) sein.
  • Ein geeignetes Beispiel der Verbindung (VIIIa) kann Oxalylhalogenid sein, worin die Carboxygruppe durch eine konventionelle Carboxy-Schutzgruppe wie oben erwähnt geschützt sein kann.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, die in Verfahren C erwähnt wurde.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt. (E) Verfahren E: Die Verbindung (II) oder ihre Salze kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (IXa) oder ihrer Salze mit der Verbindung (X).
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • (F) Verfahren F:
  • Die Verbindung (VIII) oder ihre Salze kann herstellt werden durch Reagieren der Verbindung (XI) oder ihrer Salze mit der Verbindung (VII) oder ihrer Salze.
  • Geeignete Salze der Verbindung (XI) und (VIII) können die gleichen sein wie die für die Verbindung (I).
  • Geeignete Salze der Verbindung (VII) können Salze mit Säuren sein wie diejenigen, die für die Verbindung (I) angegeben wurden.
  • Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base durchgeführt wie Alkalimetalldi(C&sub1;-C&sub6;)alkylamid, bevorzugt Lithiumdi(C&sub1;-C&sub4;)alkylamid (z. B. Lithiumdiisopropylamid) Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.), Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid), Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid), Erdalkalimetallhydrid (z. B. Calciumhydrid), Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat), Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat).
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Dichlormethan, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), Hexan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Benzol, Toluol, Xylol oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kristisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Die Verbindung (XI) kann entsprechend einem konventionellen Verfah-ren, wie es z. B. im US-Patent Nr. 4.348.320 gezeigt ist, hergestellt werden.
    • (G) Verfahren G:
  • Die Verbindung (III) oder ihre Salze kann hergestellt werden durch Cyclisieren der Verbindung (VIII) oder ihrer Salze.
  • Diese Reaktion wird bevorzugt durch Erhitzen der Verbindung (VIII) in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wie Dioxan, Hexamethylphosphoramid, Benzol, Toluol, Xylol, Dmethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reaktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
    • (H) Verfahren H:
  • Die Verbindung (XV) kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (XIV) mit der Verbindung (VIII).
  • Diese Reaktion wird bevorzugt durch Erhitzen der Verbindung (VIII) in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wie Dioxan, Acetonitril, Cloroform, Dichlormethan, Hexan, Hexamethylphosphoramid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Pyridin, Benzol, Toluol, Xylol oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reaktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
    • (1) Verfahren I.
  • Die Verbindung (VII) oder ihre Salze kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (XV) mit der Verbindung (XII) oder ihrer Salze.
  • Diese Reaktion wird bevorzugt durch Erhitzen der Verbindung (XV) und (XII) in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wie Dioxan, Hexamethylphosphoramid, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder eine Mischung davon.
  • Diese Reaktion kann auch in Gegenwart von Hydrochinon durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reaktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
  • Die Zielverbindungen, die entsprechend der Verfahren 1 bis 7 hergestellt werden, können in konventioneller Weise isoliert und gereinigt werden z. B. durch Extraktion, Ausfällen, fraktionierte Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie.
  • Die Zielverbindung (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind neu und besitzen eine hohe antimikrobielle Wirksamkeit, indem sie das Wachstum einer großen Auswahl von pathogenen Mikroorganismen einschließlich Gram-positiver und Gram-negativer Mikroorganismen inhibieren und sind weiter sehr stabil gegen Dehydropeptidase und zeigen eine hohe Urinausscheidung. Sie besitzen daher ein hohes Potential zur Behandlung verschiedener infektiöser Erkrankungen.
  • Um die Nützlichkeit der Zielverbindung (I) zu zeigen, sind im folgenden die Testdaten der antimikrobiellen Aktivität einer repräsentativen Verbindung der Verbindung (I) dieser Erfindung gezeigt.
    • In vitro-antimikrobielle Aktivität
  • Die in vitro-antibakterielle Aktivität wurde durch die doppelte Agar-Platte-Dilutionsmethode bestimmt, wie unten beschrieben.
  • Eine Platinöse einer Übernacht-Kultur eines Teststammes in Tryptikase-Soja-Nährbrühe (10&sup6; lebende Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar) abgestrichen, der abgestufte Konzentrationen der Testverbindung enthielt, und die minimale inhibitorische Konzentration (MIC) wurde in Werten von µg/ml nach einer 20-stündigen Inkubation bestimmt.
    • Testverbindung:
  • (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-[(E)-2{(2S)-pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure Testergebnis: Teststamm S. aureus 209P JC-1
  • Zur therapeutischen Verabreichung wird die Zielverbindung (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze der vorliegenden Erfindung in Form konventioneller pharmazeutischer Präparate verwendet, die die genannte Verbindung als aktiven Bestandteil in Zusammenmischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern wie organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Exzipienten enthalten, die zur oralen, parenteralen und externalen Verabreichung geeignet sind. Die pharmazeutischen Präparate könnenin fester Form als Tablette, Granulat, Pulver, Kapsel oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion, Limonade und ähnliches vorliegen.
  • Wenn erforderlich, können auch Hilfsubstanzen, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, und andere gewöhnlich verwendete Additive in den obigen Präparaten enthalten sein, wie Lactose, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra Alba, Sucrose, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglykol, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure und ähnliche.
  • Während die Dosierung der Verbindung (I) variieren kann, und auch vom Alter, der Verfasssung des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der zu verabreichenden Verbindung (I) etc. abhängen kann, kann im allgemeinen eine Menge zwischen 1 mg und 4000 mg oder gar mehr pro Tag dem Patienten verabreicht werden. Eine durchschnittliche einfache Dosis von ungefähr 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg der Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann in der Behandlung von Erkrankungen die durch pathogene Mikroorganismen infiziert wurden, verabreicht werden.
  • Die folgenden Präparate und Beispiele dienen dem Zweck die vorliegende Erfindung detaillierter zu erläutern.
    • Präparat 1-1)
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (5,45 ml) in Dichlormethan (100 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Dimethylsulfoxid (9,67 ml) in Dichlormethan (10 ml) bei -78ºC gegeben. Nach Rühren bei -78ºC für 10 Minuten wurde zu der Mischung tropfenweise eine Lösung von (2S)-1-Allyloxycarbonyl-2- hydroxymethylpyrrolidin (10,41 g) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Nach Rühren bei -78ºC für 10 Minuten wurde zu der Mischung tropfenweise Triethylamin (39,6 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf 0ºC auftauen gelassen und mit Ethylacetat (400 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt. Nach Einstellen des phs auf ungefähr 5 mit 4N Salzsäure wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl von 1-Allyloxycarbonyl-2-formylpyrrolidin (8,72 g), das in Toluol (100 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde 3-Triphenylphosphoranylidenbutan-2-on (17,4 g) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Tage stehengelassen. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der in Ethylacetat aufgenommen wurde. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (300 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (9:1-6:4 V/V) eluiert wurde, um (2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (9,00 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl) : 1690, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.83 (3H, d, J=1Hz) 1.50-2.43 (4H, m), 2.27 (3H, s), 3.34-3.75 (2H, m), 4.40-4.80 (3H, m), 5.00-5.43 (2H, m), 5.59-6.20 (1H, m), 6.45 (1H, dq, J=1, 8Hz)
    • Präparat 1-2)
  • (2S, 4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-2-(2- methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (8,66 g) wurde in im wesentlichen gleicher Weise wie in Präparat 1-1) erhalten.
  • IR (CHCl) : 1690, 1665 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.83 (3H, d, J=1Hz), 2.30 (3H, s), 1.44-2.40 (2H, m), 3.55 (2H, d, J=3Hz), 4.20-5.00 (4H, m), 5.00-5.43 (2H, m), 5.60-6.13 (1H, m), 6.47 (1H, dq, J=1, 8Hz)
    • Präparat 2-1)
  • Zu einer Lösung von (2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-(2-methyl-3- oxo-1-butenyl)pyrrolidin (9,00 g) und Triethylamin (6,3 ml) in Dichlormethan (200 ml) wurde Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (11,7 ml) bei -20 ºC gegeben. Nach Rühren bei 0ºC für eine Stunde wurde eine Lösung von (3R,4R)-4-Acetoxy-3- [(JR)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-azetidinon (10,9 g) und Zinkbromid (11,9 g) in Ethylacetat (70 ml) zu der Mischung gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 0ºC für 45 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mischung von Ethylacetat (600 ml) und Wasser (600 ml) aufgenommen. Nach Einstellen des pHs auf 4 mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (400 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (9:1-5:5 V/V) eluiert wurde, um (3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (9,96 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl) : 3420, 1760, 1695, 1670 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.23 (3H, d, J=6Hz), 1.50-2.44 (4H, m), 1.87 (3H, d, J=1Hz), 2.61-3.30 (3H, m), 3.40-3.74 (2H, m), 3.80-4.40 (2H, m), 4,47-4.86 (3H, m), 5.05-5.46 (2H, m), 5.63-6.30 (1H, m), 6.08 (1H, br s), 6.48 (1H, dq, J=1, 8Hz)
    • Präparat 2-2)
  • (3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-t- butyldimethylsilyloxypyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3- butenyl]-3-[(IR)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2- oxoazetidin (10,30 g) wurde im wesentlichen in der gleichen Weise erhalten wie bei Präparat 2-1).
  • IR (CHCl) : 3420, 1760, 1690, 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (12H, s), 0.88 (18H, s), 1.19 (3H, d, J=6Hz), 1.84 (3H, s), 1.45-2.30 (2H, m), 2.60-3.27 (3H, m), 3.52 (2H, d, J=3Hz), 3.80-4.96 (6H, m), 4.96-5.40 (2H, m), 5.40-6.15 (1H, m), 6.07 (1H, br s), 6.30-6.54 (1H, m)
    • Präparat 3-1)
  • Zu einer Lösung von (3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-t- butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (9,96 g) in Toluol (150 ml) wurde Glyoxylsäureallylestermonohydrat (3,68 g) gegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß unter azeotroper Entfernung des Wassers für 4 Stunden erhitzt. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand von 2-[(3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-3- methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-{(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl}-2-oxoazetidin-1-yl]glyoxylsäureallylester, der in Xylol gelöst wurde. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Dichlormethan (150 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde nacheinander 2,6-Lutidin (2,75 ml) und Thionylchlorid (1,95 ml) bei -20ºC gegeben. Nach Rühren bei -20ºC für 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml) bei 5ºC gegossen. Nach Einstellen des pHs auf ungefähr 6,5 mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in entgastem N,N-Dimethylformamid (80 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde 2,6-Lutidin (2,75 ml) und Triphenylphosphin (1,29 g) gegeben. Nach 6-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Ethylacetat (400 ml) und Wasser (400 ml) gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, kalter 1N Salzsäure, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der an Silicagel (200 ml) chromatographiert wurde, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (9:1-4:6 V/V) eluiert wurde, um 2-[(3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-{(1R)-1-tbutyldimethylsilyloxyethyl}-2-oxoazetidin-1-yl]-2-triphenylphosphoranylidenessigsäureallylester (9,78 g) zu ergeben.
  • IR (CHc1) 1740, 1690, 1660 cm-¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : -0.20-0.10 (6H, m), 0.50-0.90 (9H, m), 0.90-1.32 (3H, m), 1.50-2.35 (7H, m), 2.35-3.15 (3H, m), 3.15-3.65 (2H, m), 3.92-4.72 (7H, m), 4.90-5.48 (4H, m), 5.58-6.15 (2H, m), 6.30-6.73 (JH, m), 7.20-7.95 (15H, m)
    • Präparat 3-2)
  • 2-[(3S,4R)-4-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin-2-y1}-3-methyl-2- oxo-3-butenyl]-3-{(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl}- 2-oxoazetidin-1-yl]-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure- allylester (11,39 g) wurde im wesentlichen in der gleichen Weise erhalten wie bei Präparat 3-1).
  • IR (CHCl) : 1740, 1695, 1660 cm-¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : -0.16 - 0.12 (12H, m), 0.56-0.95 (18H, m), 0.95-1.40 (3H, m), 1.40-2.32 (5H, m) 2.32-3.22 (3H, m), 3.22-3.88 (2H, m), 3.88-4.98 (8H, m), 4.98-5.58 (4H, m), 5.58-6.33 (2H, m) 6.33-6.80 (1H, m), 7.30-7.95 (15H, m)
    • Präparat 4
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-t- butyldimethylsilyloxy-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (9,9 g) in Tetrahydrofuran (99 ml) wurde eine 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (32,3 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von Ethylacetat (200 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 1N Salzsäure (25 ml) und dann mit gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (100 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n- Hexan und Ethylacetat (1:1-1:2 V/V) eluiert wurde, um (2S,4R)- 1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (5,65 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 3400, 1670 cm¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.60-2.45 (2H, m), 1.82 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05 (1H, br. s), 3.40-3.80 (2H, m), 4.40-4.65 (3H, m), 4.85 (1H, dd, J=8Hz), 5.05-5.45 (2H, m), 5.60-6.15 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=8Hz)
    • Präparat 5-1)
  • Zu einer Lösung von (2S, 4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (3,0 g) in Iodmethan (15 ml) wurde Silberoxid (10 g) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage stehengelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (60 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (6:4 V/V) eluiert wurde, um (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-methoxy-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (3,23 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1665, 1700 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.82 (3H, d, J=1Hz), 2.26 (3H, s), 1.5-2.60 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.20-4.13 (3H, m), 4.28-4.90 (3H, m), 4.92-5.40 (2H, m), 5.50-6.10 (1H, m), 6.42 (1H, dq, J=1, 8Hz)
    • Präparat 5-2)
  • Zu einer Mischung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4hydroxy-2- (2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (1,35 g) und Methylisocyanat (0,31 ml) wurde 1 Tropfen Pyridin gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage stehengelassen. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der an Silicagel (60 ml) chromatographiert wurde, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (1:1 V/V) eluiert wurde, um (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-(methylcarbanoyloxy)-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (1,60 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 3350, 1700, 1665 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.83 (3H, d, J=1Hz), 2.30 (3H, s), 1.45-2.55 (2H, m), 2.65-2.90 (3H, m), 3.50-3.91 (2H, m), 4.35-4.92 (4H, m), 4.95-5.40 (3H, m), 5.57-6.20 (1H, m), 6.40 (1H, dq, J=1, 8Hz)
    • Präparat 5-3)
  • Zu einer Lösung von Phosgen (2,5 ml) in Toluol (15 ml) wurde abwechselnd Triethylamin (1,45 ml) und eine Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxy-carbonyl-4-hydroxy-2-(2-methyl-3-oxo-1- butenyl)pyrrolidin (2,50 g) in Toluol (10 ml) bei 0ºC gegeben.
  • Nach Rühren bei 0ºC für 2 Stunden wurde die Mischung im Vakuum eingedampft, und der Rückstand in Toluol (15 ml) aufgenommen. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst wurde. Diese Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von Dimethylamin (0,89 g) in einer Mischung von Wasser (50 ml) und Tetrahydrofuran (50 m) unter Rühren bei 0ºC gegeben, und das Rühren wurde für weitere 10 Stunden 10 Minuten bei 0ºC fortgesetzt. Nach Einstellen des pHs auf 7 mit 1N Salzsäure wurde die Mischung mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Siligel (200 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (6:4 V/V) eluiert wurde, um (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-(dimethylcarbamoyloxy)-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (2,65 g) zu ergeben.
  • IR (rem) : 1700, 1665 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.86 (3H, d, J=1Hz), 2.30 (3H, s), 1.65-2.65 (2H, m), 2.90 (6H, s), 3.50-3.95 (2H, m), 4.40-4.95 (3H, m), 4.98-5.42 (3H, m), 5.60-6.12 (1H, m), 6.42 (1H, dg, J=1.8Hz)
    • Präparat 6
  • Zu einer Suspension von (2S,4R)-2-Carboxy-4-hydroxypyrrolidin (300 g) in einer Mischung von Tetrahydrofuran (1,5 L (Liter)) und Wasser (1,5 L) wurde tropfenweise eine Lösung Chlorameisensäureallylester (292 ml) in Tetrahydrofuran (300 ml) bei 0ºC gegeben, während der pH mit 4N wäßrigen Natriumhydroxid auf ungefähr 9 eingestellt wurde. Nach Rühren bei 0ºC für eine Stunde bei pH 9 wurde die wäßrige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (1 l) verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Ethylacetat (1 l) gewaschen. Nach Einstellen des phs auf ungefähr 2 mit 12N Salzsäure wurde die Emulsion mit 2 Portionen Ethylacetat (1 L x 2) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-2-carboxy-4-hydroxypyrrolidin (426,2 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3; + DMSOd&sub6;, δ) : 2.05-2.60 (2H, m), 3.63 (2H, d, J=3Hz), 4.30-4.73 (4H, m), 5.01-6.25 (4H, m)
    • Präparat 7
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-2-carboxy-4-hydroxy-pyrrolidin (426 g) in Methanol (3 L) wurde 36N Schwefelsäure (45 ml) bei 10ºC gegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde diese Mischung mit Triethylamin (430 ml) versetzt, und die Mischung wurde im Vakuum eingedanpft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (3 L) gelöst, und die Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-2- methoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidin (385,6 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.60-2.60 (3H, m), 3.60 (2H, d, J=3Hz), 3.75 (3H, s), 4.37-4.83 (4H, m), 5.10-5.50 (2H, m), 5.60-6.27 (1H, m)
    • Präparat 8
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-2- methoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidin (210,2 g) und Triethylamin (150,2 ml) in Dichlormethan (2 L) wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (70,7 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren für eine Stunde bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-4- methansulfonyloxypyrrolidin (281,8 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.95-3.00 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.64-3.95 (5H, m), 4.37-4.77 (3H, m), 5.10-5.50 (3H, m), 5.55-6.27 (1H, m)
    • Präparat 9
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-4-methansulfonyloxypyrrolidin (281 g) in einer Mischung von Ethanol (0,9 L) und Tetrahydrofuran (0,6 L) wurde Natriumborhydrid (69,2 g) bei 5ºC gegeben, und die resultierende Mischung wurde für 3,5 Stunden bei 20-27ºC rühren gelassen. Nach Abkühlen auf -60ºC wurde die Reaktionsmischung in einer Mischung von 12N Salzsäure (152,4 ml), Wasser (2,5 L) und Ethylacetat (2,5 L) bei 0ºC aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 L) extrahiert. Die organische Schicht und der Extrakt wurden vereinigt, mit 2 Portionen Kochsalzlösung (500 ml x 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-methansulfonyloxypyrrolidin (226,9 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.00-2.60 (3H, m), 3.03 (3H, s), 3.25-4.30 (5H, m), 4.53-4.73 (2H, m), 5.13-5.50 (3H, m), 5.73-6.27 (1H, m)
    • Präparat 10
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-2- hydroxymethyl-4-methansulfonyloxypyrrolidin (20,6 g) in N,N- Dimethylformamid (200 ml) wurde Ammoniumchlorid (5,74 g) und Natriumazid (6,98 g) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 75ºC für 8 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit Ethylacetat (1 L) und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (1 L) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-azido-2-hydroxymethylpyrrolidin zu ergeben.
  • IR (rem) : 2120, 1700 cm&supmin;¹
    • Präparat 11
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-azido-2- hydroxymethylpyrrolidin, das in Präparat 11 erhalten wurde, in Tetrahydrofuran (120 ml) wurde Triphenylphosphin (22,5 g) gegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zu der Mischung wurde 28-%iges Ammoniumhydroxid (9,6 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der in Toluol gelöst wurde und in Vakuum erneut eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in eine Mischung von Wasser (200 ml) und Tetrahydrofuran (200 ml) aufgenommen. Zu der Mischung wurde tropfenweise Chlorameisensäureallylester (9,1 ml) bei 0ºC unter Rühren gegeben, während der pH mit wäßrigen Kaliumcarbonat auf ungefähr 8,5 eingestellt wurde. Nach Rühren bei 0ºC für weitere 2 Stunden wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat (1 L) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (350 ml) chronatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (7:3-1:9 V/V) eluiert wurde, um (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4- (allyloxycarbonylamino)-2-hydroxymethylpyrrolidin (11,18 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 3300, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.50-2.65 (2H, m), 2.65-4.39 (7H, m), 4.40-4.63 (4H, m), 4.95-5.40 (4H, m), 5.60-6.30 (3H, m)
    • Präparat 12
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(allyloxycarbonylamino)-2-hydroxymethylpyrrolidin (8,73 g) in N,N- Dimethylformamid (40 ml) wurde Imidazol (6,76 g) und t-Butyldimethylsilylchlorid (5,10 g) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden stehen gelassen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, abwechselnd mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (100 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (7:3 V/V) eluiert wurde, um (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(allyloxycarbonylamino)-2-t- butyldimethylsilyloxymethylpyrrolidin (10,97 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 3330, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.11 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.50-2.65 (2H, m), 3.13-4.38 (6H, m), 4.40-4.70 (4H, m), 5.00-5.43 (4H, m), 5.55-6.60 (3H, m)
    • Präparat 13
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(allyloxycarbonylamino)-2-t-butyldimethylsilyloxymethylpyrrolidin (0,97 g) in N,N-Dimethylformanid (5,0 ml) wurde Natriumhydrid (0,099 g) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde wurde die Mischung auf 0ºC abgekühlt. Zu der Mischung wurde Methyliodid (0,31 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde für weitere 4 Stunden bei 0ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(N-allyloxycarbonyl-N-methylamino)-2-t-butyldimethylsilyloxymethylpyrrolidin (1,01 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCL&sub3;, δ) : 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.50-2.30 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.75-4.22 (5H, m), 4.40-4.90 (5H, m), 5.00-5.40 (4H, m), 5.60-6.15 (2H, m)
    • Präparat 14
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(N-allyloxycarbonyl-N-methylamino)-2-t-butyldimethylsilyloxymethylpyrrolidin (3,73 g) in Ethylacetat (100 ml) wurde 12N Salzsäure (0,82 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde zu der Mischung Natriumhydrogencarbonat (1,9 g) und kaltes Wasser (100 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (100 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (7:3-2:8 V/V) eluiert wurde, um (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(N-allyloxycarbonyl-N-methylamino)-2-hydroxymethylpyrrolidin (2,04 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 3430, 1680 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.48-2.35 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.80-4.30 (6H, m), 4.40-5.00 (5H, m), 5.00-5.43 (4H, m), 5.67-6.16 (2H, m)
    • Präparat 15
  • (2S, 4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(N-allyloxycarbonyl-Nmethylanino)-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (2,02 g) wurde aus (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(N-allyloxycarbonyl-N- methylamino)-2-hydroxymethylpyrrolidin (2,04 g) in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie bei Präparat 1-1).
  • IR (pur) : 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.82 (3H, d, J=1Hz), 2.30 (3H, s), 1.50-2.70 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.10-4.05 (2H, m), 4.40-4.96 (6H, m), 5.00-5.38 (4H, m), 5.50-6.15 (2H, m), 6.44 (1H, dq, J=1, 8Hz)
    • Präparat 16
  • Eine Lösung des F-Propendiethylamin-Reagenz (2,9 ml) in Dichlormethan (14 ml) wurde in eine Lösung von (2S,4R)-1- Allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (3,5 g) in Dichlormethan bei 0-5ºC gegeben. Nach Rühren für 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung in eine gerührte Mischung von gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml) und Eiswürfeln gegossen. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden abwechselnd mit wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter vermindertem Druck eingedampft.
  • Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, um (2S)-1-Allyloxycarbonyl-4-fluor-2-(2-methyl-3- oxo-1-butenyl)pyrrolidin (3,4 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.70-2.80 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.25-4.05 (2H, m), 4.45-4.70 (2H, d, J=6.0HZ), 4.70-6.15 (5H, m), 6.50-6.70 (1H, m) ¹&sup9;F NMR (CF&sub3;COH) : -92.0 ppm (m)
    • Präparat 17
  • Zu einer Lösung von 1-Benzyl-2-t-butyldmethylsilyloxymethyl-5-hydroxymethylpyrrolidin (10 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde portionsweise Natriumhydrid (2,3 g) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Dann wurde Methyliodid zu der Mischung gegeben. Nach Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur wurde Wasser und Ethylacetat hinzugegeben. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um 1-Benzyl-2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-5- methoxymethylpyrrolidin (9,99 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1495, 1470 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.30-2.20 (4H, m), 2.70-3.70 (6H, m), 3.35 (3H, s), 3.96 (2H, 5), 7.36 (5H, s)
    • Präparat 18
  • 1-Allyloxycarbonyl-2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-5- methoxymethylpyrrolidin wurde in 99 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie in Präparat 23.
  • IR (pur) : 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.70-2.20 (4H, m), 3.10-4.20 (6H, m), 3.32 (3H, s), 4.57 (2H, d, J=5Hz), 5.06-5.47 (2H, m), 5.70-6.20 (1H, m)
    • Präparat 19
  • Zu einer Lösung von 1-Allyloxycarbonyl-2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-5-methoxymethylpyrrolidin (9,67 g) in Tetrahydrofuran (97 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (31 ml) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde in Wasser und Ethylacetat gegossen, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit 1N Salzsäure gewaschen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 1-Allyloxycarbonyl-2- hydroxymethyl-5-methoxymethylpyrrolidin (5,60 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 3400, 1680 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.50-2.30 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.20-4.40 (7H, m), 4.60 (2H, d, J=6Hz), 5.10-5.45 (2H, m), 5.70-6.20 (1H, m)
    • Präparat 20
  • 1-Allyloxycarbonyl-5-methoxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-1- butenyl)pyrrolidin wurde in 58,8 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 24.
  • IR (pur) : 1700, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.60-2.30 (4H, m), 1.80 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.48 (2H, d, J=5Hz), 4.10 (1H, m), 4.46-4.80 (3H, m), 5.03-5.40 (2H, m), 5.60-6.15 (1H, m), 6.52 (1H, d, J=8Hz)
    • Präparat 21
  • Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (10,25 g) in Tetrahydrofuran (550 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 1-Benzyl-2,5-bis(ethoxycarbonyl)pyrrolidin (55 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei 0ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt. Dann wurde Wasser vorsichtig hinzugegeben, bis der Überschuß des Lithiumaluminiumhydrids zersetzt war. Nachdem der Niederschlag abfiltriert war, wurde das Filtrat unter verminderten Druck eingedampft, um das rohe 1-Benzyl-2,5-bis(hydroxymethyl)pyrrolidin (38,52 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 3300 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.73-1.85 (4H, m), 2.10 (2H, br. s), 3.00 (2H, m), 3.30-3.45 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.28 (5H, s)
    • Präparat 22
  • Zu einer Lösung von 1-Benzyl-2,5-bis(hydroxymethyl)pyrrolidin (30 g) und Imidazol (27,8 g) in Dimethylformamid (300 ml) wurde portionsweise t-Butyldimethylsilylchlorid (20,4 g) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur wurde Wasser (0,9 L) und Ethylacetat (1,4 L) zu der Mischung gegeben. Nach Schütteln wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (dreimal) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat, 8:2-7:3 V/V), um 1-Benzyl-5-t-butyldimethylsilyloxymethyl-2- hydroxymethylpyrrolidin (16,8 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 3400 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.80-2.00 (4H, m), 2.83 (1H, br. s), 3.06 (2H, m), 3.40 (2H, s), 3.45 (2H, s), 3.90 (2H, s), 7.37 (5H, s)
    • Präparat 23
  • Zu einer Lösung von 1-Benzy-5-t-butyldimethylsilyloxymethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin (6,3 g) in Methanol (63 ml) wurde Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (630 mg) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktions gefäß wurde evakuiert, um den Stickstoff zu entfernen, dann mit Wasserstoff gefüllt und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis 19 mmol Wasserstoff absorbiert worden war. Das Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 5-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin (4,0 g) zu ergeben. Zu einer Lösung dieses Rückstands in Tetrahydrofuran (60 ml) und Wasser (30 ml) wurde Natriumbicarbonat (4,10 g) und dann Chlorameisensäureallylester (1,42 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 2 Stunden wurde Natriumbicarbonat (2,1 g) und Allyloxycarbonylchlorid (1,42 ml) hinzugegeben. Nach Rühren für eine Stunde wurde Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) hinzugegeben, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 1N Salzsäure, gesättigten wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel säulenchromatographiert (Eluent: Hexan/Ethylacetat, 9:1-4:1 V/V), um 1-Allyloxycarbonyl-5-t-butyldimethylsilyloxymethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin (4,91 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 3400, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.60-2.30 (4H, m), 3.30-4.50 (7H, m), 4.58 (2H, d, J=6Hz), 5.10-5.50 (2H, m), 5.70-6.20 (1H, m)
    • Präparat 24
  • Zu einer Lösung von 1-Allyloxycarbonyl-5-t-butyldimethylsilyloxymethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin (4,9 g) in Dimethylsulfoxid (49 ml) und Triethylamin (7,25 ml) wurde portionsweise Pyridinschwefeltrioxid (8,29 g) gegeben, während die Reaktionstemperatur während der Zugabe auf 25ºC gehalten wurde. Nach Rühren für eine Stunde wurde die Mischung zu eisgekühltem Wasser (245 ml) gegeben, für eine geeignete Zeit gerührt und dann dreimal mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (1:1 V/V) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser, 1N Salzsäure, gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Toluol (30 ml) und 3-Triphenylphosphoranylidenbutan-2-on (5,9 g) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde bei 70ºC für 6 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Hexan wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung für eine Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde abfutriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand an Silicagel chromatographiert, um 1-Allyloxycarbonyl-5-t-butyldimethylsilyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (4,49 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1700, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.82 (3H, s), 1.82-2.20 (4H, m), 2.30 (3H, s), 3.73 (2H, d, J=6Hz), 3.70-4.20 (2H, m), 4.40-4.80 (2H, m), 5.06-5.43 (2H, m), 5.60-6.13 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=9Hz)
    • Präparat 25
  • Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (16,2 g) in Tetrahydrofuran (1 l) wurde 1-Benzyl-4-methoxycarbonyl-2-oxopyrrolidin (50 g) unter Rückfluß für eine Stunde gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Eine Lösung von Wasser (15,5 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde zu der Mischung unter Rückfluß gegeben. Nach Abkühlen wurde unlösliches Material abfutriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, um 1-Benzyl-3-hydroxymethylpyrrolidin (43,45 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 3350-3050 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.1-1.9 (1H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 2.0-2.6 (5H, m), 3.1-3.4 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.3-4.6 (1H, m), 7.23 (5H, s)
  • MS : 191 (M&spplus;), 114 (M&spplus;-77), 100 (M&spplus;-91)
    • Präparat 26
  • Imidazol (30,0 g) wurde zu einer Lösung von 1-Benzyl-3- hydroxymethylpyrrolidin (43,45 g) und t-Butyldimethylsilylchlorid (48,5 g) in Dimethylformamid unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden und bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (600 ml) gegossen, mit Ethylacetat zweimal extrahiert (200 ml und 100 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde der Säulenchromatographiert an Silicagel (500 g) unterworfen, wobei mit einer Mischung von Methanol und Dichlormethan (5:95 V/V) eluiert wurde, um 1-Benzyl-3-t-butyldimethylsilyloxymethylpyrrolidin (60,15 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.03 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.2-1.9 (1H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.1-2.9 (5H, m), 3.77 (2H, d, J=6Hz), 3.53 (2H, s), 7.22 (5H, s)
    • Präparat 27
  • Eine Lösung von 1-Benzyl-3-t-butyldimethylsilyloxymethylpyrrolidin (60,10 g) und chlorameisensäureallylester (25,27 ml) in Toluol (600 ml) wurde bei 60ºC für eine Stunde erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde der Säulenchromatographie an Silicagel (500 g) unterworfen und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (1:9-3:7 V/V) eluiert, um 1-Allyloxycarbonyl-3-t-butyldimethylsilyloxymethylpyrrolidin (30, 00 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1710-1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.03 (6H, s), 1.90 (9H, s), 1.5-2.5 (2H, m), 3.0-3.7 (7H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 5.0-5.4 (2H, m), 5.7-6.2 (1H, m)
    • Präparat 28
  • Eine Lösung von 1-Allyloxycarbonyl-3-t-butyldimethylsilyloxymethylpyrrolidin (29,95 g) in einer Mischung von konzentrierter Salzsäure (15 ml) und Methanol (150 ml) wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Eine 28 %ige Lösung von Natriummethoxid in Methanol (35 ml) wurde zu der Mischung gegeben. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde der Säulenchromatographie an Silicagel (400 g) unterworfen und mit Ethylacetat eluiert, um 1-Allyloxycarbonyl-3-hydroxymethylpyrrolidin (19,01 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 3450-3200, 1710-1650 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.5-2.9 (4H, m), 3.0-3.8 (6H, m), 4.4-4.7 (2H, m), 5.0-5.4 (2H, m), 5.7-6.2 (1H, m)
  • MS : 185 (M&spplus;)
    • Präparat 29
  • Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (13,03 ml) in Dichlormethan (25 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Oxalylchlorid (9,1 ml) in Dichlormethan (100 ml) unterhalb von -65 ºC unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 1-Allyloxycarbonyl-3-hydroxymethylpyrrolidin (17,0 g) in Dichlormethan wurde zu der Mischung bei der gleichen Temperatur gegeben. Die Mischung wurde unterhalb von -65ºC für 30 Minuten gerührt gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Triethylamin (38,5 ml) unterhalb von -65ºC. Das Kühlbad wurde dann entfernt und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, mit Wasser (250 ml x 2), 1N Salzsäure (150 ml), wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) nacheinander gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde der Säulenchromatographie an Silicagel (200 g) unterworfen, wobei mit einer Mischung von Methanol und Dichlormethan (1:99 V/V) eluiert wurde, um 1-Allyloxycarbonyl-3-formylpyrrolidin (13,50 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1730-1675 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.7-2.5 (2H, m), 2.9-4.9 (7H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.7-6.2 (1H, m), 9.65 (1H, s)
    • Präparat 30
  • Eine Lösung von 1-Allyloxycarbonyl-3-formylpyrrolidin (13,45 g) und 3-Triphenylphosphoranylidenbutan-2-on (25,60 g) in Dichlorethan (15 ml) wurde für 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde der Säulenchromatographie an Silicagel (200 g) unterworfen, wobei mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (4:6 V/V) eluiert wurde, um 1-Allyloxycarbonyl-3-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (16,52 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1710-1650 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.82 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.5-4.7 (2H, m), 5.0-5.4 (2H, m), 5.7-6.1 (1H, m)
  • MS : 237 (M&spplus;), 222 (M&spplus;-15), 196 (M&spplus;-41)
    • Präparat 31
  • (2R) -1-Allyloxycarbonyl-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (2,86 g) wurde durch Umsetzen von (2R)-1-Allyloxycarbonyl-2-methoxycarbonylpyrrolidin (3,60 g) mit 3-Triphenylphosphoranylidenbutan-2-on (6,18 g) in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 33.
  • IR (CHCl) : 1690, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.83 (3H, d, J=1Hz), 1.50-2.43 (4H, m), 2.27 (3H, s), 3.34-3.75 (2H, m), 4.40-4.80 (3H, m), 5.00-5.43 (2H, m), 5.59-6.20 (1H, m), 6.45 (1H, dq, J=1, 8Hz)
    • Präparat 32
  • Eine Lösung von 2-Carboxypiperidin (50 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) und Wasser (200 ml) wurde in 20 %igem wäßrigen Natriumhydroxid auf ungefähr pH 9 eingestellt. Zu der Lösung wurde tropfenweise Chlorameisensäureallylester (45 ml) bei 5ºC gegeben, während der pH mit 20 %igem Natriumhydroxid auf ungefähr 915 eingestellt wurde. Nach Rühren für 30 Minuten bei 0ºC wurde die Mischung mit Ethylacetat gewaschen. Nach Zugabe von Ethylacetat (200 ml) wurde die Mischung auf ungefähr pH 2, mit konzentrierter Salzsäure (30 ml) und 1N Salzsäure eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl von 1-Allyloxycarbonyl-2-carboxypiperidin (88,7 g), das in Methanol (440 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise Schwefelsäure (6,9 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu der Mischung wurde tropfenweise Triethylamin (29,5 ml) bei 20ºC gegeben. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der in eine Mischung von Ethylacetat (400 ml) und Wasser (100 ml) aufgenommen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, 1N wäßriger Salzsäure, Kochsalzlösung, 5 %igem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 1-Allyloxycarbonyl-2-methoxycarbonylpiperidin (92,5 g).
  • IR (pur) : 1740, 1700 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.05-2.40 (6H, m), 3.00 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.50 (1H, br. d, J=13Hz), 4.58 (2H, d, J=5HZ), 4.88 (1H, br. s), 5.05-5.40 (2H, m), 5.68-6.17 (1H, m)
    • Präparat 33
  • Zu einer Lösung von 1-Allyloxycarbonyl-2-methoxycarbonylpiperidin (10 g) in Toluol (60 ml) wurde tropfenweise Diisobutylaluminiumhydrid (1M Lösung in Toluol) (57 ml) bei -70ºC gegeben. Nach Rühren bei -70ºC für 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von konzentrierter Salzsäure (25 ml) und Wasser (100 ml) bei 5ºC gegeben. Nach Rühren bei 5ºC für 15 Minuten wurde die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 1N Salzsäure (20 ml), 25 %igem Kaliumnatriumtartrat (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und futriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 40 ml eingeengt. Zu dieser Lösung wurde 3-Triphenylphosphoranylidenbutan-2-on (16,1 g) gegeben, und die Mischung wurde bei 70ºC für 5 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der resultierende Niederschlag durch Futration entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der in Ethylacetat aufgenommen wurde. Der resultierende Niederschlag wurde durch Futration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (300 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (10:1-5:1 V/V) eluiert wurde, um 1- Allyloxycarbonyl-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)piperidin (10,9 g) zu erhalten.
  • IR (CHCl&sub3;) : 1680 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.88 (3H, br s), 2.34 (3H, s), 2.80-3.20 (1H, m),4.00-4.25 (1H, m),4.50-4.65 (2H, m), 5.05-5.38 (3H, m), 5.70-6.11 (1H, m), 6.74 (1H, br. d, J=9Hz)
    • Präparat 34
  • Zu einer Mischung von Dimethylformamid (4,2 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Phosphoroxychlorid (4,2 ml) bei 5ºC gegeben. Nach Rühren bei 5ºC für 30 Minuten würden nacheinander zu der Mischung Tetrahydrofuran (60 ml) und N-Allyloxycarbonyl- N-methylglycin (8,7 g) gegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei 5ºC gerührt (Lösung A). Zu einer Lösung von (2S)-1- Allyloxycarbonyl-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (10,0 g) in Tetrahydrofuran (160 ml) wurden nacheinander Triphenylphosphin (5,5 g), 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion (Dimedon) (5,8 g), Essigsäure (4,8 ml) und Tetrakis(triphenylphosphm)paliadium(0) (2,4 g) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde die Mischung in eine Mischung von Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgenommen. Nach Einstellen eines phs von ungefähr 2 mit 1N Salzsäure wurde die wäßrige Schicht abgetrennt, mit Ethylacetat gewaschen und Tetrahydrofuran (200 ml) wurden hinzugegeben. Nach Einstellen des pHs mit 20 %igem wäßrigem Natriumhydroxid auf ungefähr 5,8 wurde die Mischung tropfenweise zu der Lösung A gegeben. Nach Rühren bei 5ºC für eine Stunde wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der an Silicagel (300 ml) chromatographiert wurde, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (5:5-3:7 V/V) eluiert wurde, um (2S)-1-(N-Allyloxycarbonyi-N-methylaminoacetyl)-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (3,4 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.90 (3H, br. s), 2.30 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.5-4.1 (4H, m), 4.58 (2H, br. d, J=5HZ), 4.7-5.0 (1H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.7-6.2 (1H, m), 6.3-6.6 (1H, m)
    • Präparat 35
  • Eine Lösung von 1-Benzhydryl-3-hydroxymethylazetidin (4,3 g) in Methanol (80 ml), die konzentrierte Salzsäure (2,7 ml) enthielt, wurde unter einem Druck von 60 lb/inch&supmin;² in Gegenwart von 10 %igem Palladium auf Kohlenstoff hydriert. Der Katalysator wurde entfernt, und das Filtrat eingedampft, und der resultierende Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde unter Verwendung von 10 %igem Natriumhydroxid auf pH 6,8 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Zu der wäßrigen Lösung wurde Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben, und die Lösung wurde auf 0-5ºC abgekühlt. Chlorameisensäureethylester (1,35 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben&sub1; wobei der pH auf 7,5 bis 8,0 gehalten wurde. Nach Rühren für eine Stunde wurde Ethylacetat (30 ml) hinzugegeben und die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit einer Lösung von 3-5 %igem Methanol in Chloroform eluiert wurde, um 1-Allyloxycarbonyl-3-hydroxymethylazetidin (0,97 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1680 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.20-2.40 (1H, m), 2.50-2.90 (1H, m), 3.63-4.18 (6H, m), 4.42-4.60 (2H, m), 5.05-5.35 (2H, m), 5.65-6.10 (1H, m)
    • Präparat 36
  • Zu einer Lösung von oxalylchlorid (6,3 g) in Methylenchlorid (85 ml) wurde Dimethylsulfoxid (3,87 g) bei -60ºC gegeben und für 15 Minuten ge-rührt. Eine Lösung von 1-Allyloxycarbonyl-3-hydroxymethylazetidin (6,8 g) in Methylenchiond (21 ml) wurde dann hinzugegeben, und die Mischung wurde bei -60ºC für 30 Minuten gerührt. Triethylamin (20 g) wurde tropfenweise hinzugegeben. Zu der Mischung wurde Wasser (50 ml) gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und mit Benzol co-eingedampft, um einen öligen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (160 ml) gelöst und 3-Triphenylphosphoranylidenbutan-2-on (11,8 g) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der eingedampfte Rückstand wurde mit Ethylacetat verfestigt, und das unlösliche Material abfutriert. Das Filtrat wurde dann über eine Silicagelkolonne gegeben, unter Verwendung einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat. Die Hauptfraktionen wurden eingedampft, um 1-Allyloxycarbonyl-3-(2- methyl-3-oxo-1-butenyl)azetidin (7,06 g) zu ergeben.
  • IR (pur): 1680 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.75 (3H, d, J=1Hz), 2.34 (3H, s), 3.40-3.95 (3H, m), 4.17-4.60 (4H, m), 5.06-5.40 (2H, m), 5.70-6.13 (1H, m), 6.63-6.85 (1H, d, J=7Hz)
    • Präparat 37
  • Zu einer Lösung von (2S)-2-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-1-methyl-5-pyrrolidon (16 g) in Tetrahydrofuran (160 ml) wurde Lawesson's-Reagenz [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4- diphosphetan-2,4-disulfid] (14,6 g) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren bei 60ºC unter Stickstoff für eine Stunde wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Aceton und Dichlormethan (1:9 V/V) eluiert wurde, um (2S)-2-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-1-methyl-5-thioxopyrrolidin (17,0 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.6-2.3 (2H, m), 2.8-3.2 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.5-4.1 (3H, m)
    • Präparat 33
  • Zu einer Lösung von (2S)-2-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-1-methyl-5-thioxopyrrolidin (9,0 g) in Tetrahydrofuran (180 ml) wurde Methyliodid (10 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 12 Stunden ergab das Eindampfen des Lösungsmittels einen Rückstand, der in Diethylether aufgenommen wurde. Der erhaltene Festkörper wurde mit Diethylether gewaschen und in 10 %igen Ammoniak in Methanol (100 ml) gelöst. Nach Rühren bei 0ºC für eine Stunde wurde das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde Triethylamin (7,8 ml) und Chlorameisensäureallylester (3,0 ml) gegeben. Nach Rühren bei 0ºC für eine Stunde wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (1:1 V/V) eluiert wurde, um (2S)-5-Allyloxycarbonylimino-2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-1- methylpyrrolidin (5,1 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl) : 1675 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.09 (6H, s),0.86 ((9H, s), 1.8-2.3 (2H, m), 2.8-3.2 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.6-3.9 (3H, m), 4.50 (2H, d, J=6Hz), 5.0-5.4 (2H, m), 5.7-6.2 (1H, m)
    • Präparat 39
  • Zu einer Lösung von (2S)-5-Allyloxycarbonylimino-2-t- butyldimethylsilyloxymethyl-1-methylpyrrolidin (1,0 g) in Methanol (30 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (1 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 12 Stunden wurde gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zu der Mischung gegeben, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde im Vakuum eingedampft, um (2S)-5-Allyl-oxycarbonylimino-2-hydroxymethyii-methylpyrroiidin(0,65 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 3300-3400, 1660-1680 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.01 (3H, s), 2.8-3.2 (2H, m), 3.3-3.8 (4H, m), 4.4-4.6 (2H, m), 5.0-5.5 (2H, m)1 5.7-6.2 (1H, m)
    • Präparat 40
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,52 ml) in Dichlormethan (15 ml) wurde tropfenweise Dimethylsulfoxid (0,60 ml) bei -78ºC gegeben. Nach Rühren bei -78ºC für 10 Minuten wurde zu der Mischung eine Lösung von (2S)-5-Allyloxycarbonyiimino-2- hydroxymethyl-1-methylpyrrolidin (0,63 g) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Nach Rühren bei -78ºC für 10 Minuten wurde zu der Mischung tropfenweise Triethylamin (2,1 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf 0ºC erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Aceton und Dichlormethan (1:4 V/V) eluiert wurde, um (2S)-5- Allyloxycarbonylimino-2-formyl-1-methylpyrrolidin (0,46 g) zu ergeben.
  • IR (CHcl) : 1650-1680 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.11 (3H, s), 4.0-4.3 (1H, m), 4.4-4.7 (2H, m), 5.0-5.4 (2H, m), 5.7-6.2 (1H, m)
    • Präparat 41
  • Zu einer Lösung von (2S)-5-Allyloxycarbonylimino-2-formyl-1-methylpyrrolidin (0,46 g) in Toluol (20 ml) wurde 3-Triphenylphosphoranylidenbutan-2-on gegeben, und die Mischung wurde bei 80ºC für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (1:1 V/V) eluiert wurde, um (2S)-5-Allyloxycarbonylimino-1-methyl-2-(2- methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (0,54 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl : 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.90 (3H&sub1; d, J=1Hz), 2.32 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.9-3.3 (2H, m), 4.3-4.7 (3H, m), 5.0-5.4 (2H, m), 5.7-6.2 (1H, m), 6.31 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz)
    • Präparat 42
  • Die Mischung von (3R)-4-Benzyl-3-hydroxymethylmorpholin (2,23 g) und 10 %igem Palladium auf Kohlenstoff (feucht, 1,11 g) und Ethanol wurde unter Wasserstoffatmosphäre für 2 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde abfutriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgenommen. Die Mischung wurde mit Chlorameisensäureallylester (1,23 ml) bei pH 9-10 behandelt und für 30 Minuten gerührt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml x 2) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand an Silicagel (40 ml) chromatographiert, wobei mit Ethylacetat in Hexan (5-50 %) eluiert wurde, um (3R)- 4-Allyloxycarbonyl-3-hydroxymethylmorpholin (1,22 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.75 (1H, br. s), 2.9-4.4 (9H, m), 4.4-4.7 (2H, m), 4.9-5.4 (2H, m), 5.6-6.2 (1H, m)
    • Präparat 43
  • Zu einer Mischung von (3R)-4-Allyloxycarbonyl-3-hydroxymethylmorpholin (1,22 g) und Triethylamin (2,96 ml) in Dimethylsulfoxid (12,2 ml) wurde Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex (3,37 g) bei 10ºC gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat und Hexan extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde nacheinander mit wäßrigem Chlorwasserstoff (1N), wäßri-gem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol (25 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 3-Triphenylphosphoranylidenbutan-2-on (2,42 g) gegeben, und die Mischung wurde bei 80ºC für 2 Stunden erhitzt. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der dann in Ethylacetat aufgenommen wurde. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Sihcagel (40 ml) chromatographiert, wobei mit Ethylacetat in Hexan (5-10 %) eluiert wurde, um (3R)-4-Allyloxycarbonyl-3-(2-methyl 3-oxo-1-butenyl)morpholin (971 mg) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.86 (3H, d, J=1Hz), 2.35 (3H, s), 3.1-4.1 (6H, m). 4.4-4.7 (2H, m)g 4.7-5.0 (1H, m), 5.0-5.3 (2H, m), 5.6-6.2 (1H, m), 6.88 (1H, dq, J=9hz, 1Hz)
    • Präparat 44-1)
  • Zu einer Lösung von (3R,4R)-4-Aceteoxy-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (2,90 g) und N-Ethylpiperidin (1,35 ml) in Dichlormethan (15 ml) wurde Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (trimethylsilyl trifluoromethansulfonate) (1,95 ml) bei -20ºC gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 0ºC für eine Stunde gerührt (Lösung A). Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-methoxy-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (2,70 g) und N-Ethylpiperidin (1,48 ml) in Dichlormethan (50 ml) wurde Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (2,93 ml) bei -20ºC gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 0ºC für eine Stunde gerührt. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise die oben erhaltene Lösung A bei 0ºC gegeben, und die resultierende Mischung wurde für eine weitere Stunde bei 0ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in einer Mischung von Ethylacetat (300 ml) und Wasser (300 ml) aufgenommen, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach Einstellen des pHs auf ungefähr 6,5 mit wäßrigen Natriumhydrogencarbonat wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (120 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (1:1 V/V) eluiert wurde, um (3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-methoxypyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-t- butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (3,24 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl) : 3420, 1760, 1700, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.21 (3H, d, J=6Hz), 1.85 (3H, d, J=1Hz), 1.48-2.52 (2H, m),2.60-3.15 (3H, m), 3.33 (3H, s),3.15-4.35 (5H, m), 4.40-4.95 (3H, m), 4.95-5.50 (2H, m), 5.50-6.25 (1H, m), 6.02 (1H, br. s), 6.41 (1H, dq, J=1, 8Hz)
    • Präparat 44-2)
  • Zu einer Lösung von (3R,4R)-4-Aceteoxy-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (1,48 g) und N-Ethylpiperidin (0,69 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (trimethylsilyl trifluoromethansulfonate) (1,0 ml) bei -20ºC gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 0ºC für eine Stunde gerührt (Lösung A). Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-(methylcarbamoyloxy)-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (1,60 g) und N- Ethylpiperidin (1,50 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (2,5 ml) bei -20ºC gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 0ºC für eine Stunde gerührt. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise die oben erhaltene Lösung A bei 0ºC gegeben, und die resultierende Mischung wurde für eine weitere Stunde bei 0ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in einer Mischung von Ethylacetat (150 ml) und Wasser (150 ml) aufgenommen, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach Einstellen des pHs auf ungefähr 6,5 mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (75 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (7:3-0:10 V/V) eluiert wurde, um (3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-(methylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2- oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2- oxoazetidin (2,00 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl) : 3450, 3410, 1760, 1720, 1700, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.23 (3H, d, J=6Hz), 1.87 (3H, s), 1.60-2.58 (2H, m), 2.68-3.31 (6H, m), 3.45-4.33 (4H, m), 4.42-4.95 (4H, m), 5.00-5.43 (3H, m), 6.09 (1H, br. s), 5.60-6.20 (1H, m), 6.30-6.52 (1H, m)
    • Präparat 44-3)
  • (3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-dimethylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3- [(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 81,9 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 44-1).
  • IR (pur) : 3300, 1760, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.21 (3H, d, J=6Hz), 1.85 (3H, s),1.45-2.56 (2H, m), 2.90 (6H, s), 2.56-3.40 (3H, m), 3.50-4.33 (4H, m), 4.40-4.97 (3H, m), 5.00-5.40 (3H, m), 6.02 (1H, br. s), 5.50-6.15 (1H, m), 6.40 (1H, d, J=8Hz)
    • Präparat 44-4)
  • (3S,4R)-4-[4-{(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(N- allyloxcarbonyl-N-methylamino)pyrrolidin-2-yl}-3- methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 64 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 44-1).
  • IR (CHCl : 3410, 1760, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.22 (3H, d, J=6Hz), 1.83 (3H, d, J=1Hz), 1.60-2.56 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.56-3.15 (3H, m), 3.15-4.31 (4H, m), 4.35-4.85 (6H, m), 4.95-5.40 (4H, m),5.50-6.20 (2H, m), 6.10 (1H, br. s), 6.25-6.55 (1H, m)
    • Präparat 44-5>
  • (3S,4R)-4-[4-{(2S)-1-Allyloxycarbonyl-4-fluorpyrrolidin-2- yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 67,4 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 44-1).
  • IR (CHCl&sub3;) : 3430, 1755, 1700, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.20 (3H, d, J=7Hz), 1.50-2.40 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2.50-6.15 (12H, m), 4.57 (2H, d, J=6Hz), 6.02 (1H, br. s), 6.58 (1H, d, J=9Hz)
  • ¹&sup9;F NMR (CDCl&sub3;, CF&sub3;COH) -91.56 (m)
    • Präparat 44-6)
  • (3S,4R)-4-[4-{(2R)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2- yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 54,8 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 44-1).
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.09 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.21 (3H, d, J=6Hz), 1.84 (3H, d, J=1Hz), 1.50-2.43 (4H, m), 2.62-3.23 (3H, m), 3.35-4.30 (4H, m), 4.40-4.85 (3H, m), 5.05-5.44 (2H, m), 5.57-6.90 (2H, m), 6.40 (1H, dq, J=1, 8Hz)
    • Präparat 44-7)
  • Zu einer Lösung von 1-Allyloxycarbonyl-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)piperidin (9,9 g), (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (17,0 g) und Triethylamin (16,5 ml) in Dichlormethan (100 ml) wurde Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (28,6 ml) bei -15ºC gegeben. Nach Rühren bei 0ºC für 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung in einer Michung von Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgenommen. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Natriumchlorid (40 g) wurde die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewa-schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (300 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n- Hexan und Ethylacetat (5:1-7:3, V/V) eluiert wurde, um (3S,4R)- 4-[4-(1-Allyloxycarbonylpiperidin-2-yl)-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (13,48 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl&sub3;) : 3430, 1760, 1700, 1680 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.12 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.25 (3H, d, J=6Hz), 1.90 (3H, br. s), 2.8-3.1 (3H, m), 3.9-4.3 (4H, m), 4.58 (2H, br. d, J=6Hz), 5.1-5.4 (3H, m), 5.7-6.1 (1H, m), 6.10 (1H, br. s), 6.75 (1H, br. d, J=9Hz)
    • Präparat 44-8)
  • (3S,4R)-4-[4-{(2S)-1-(N-Allyloxycarbonyl-N- methylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3- butenyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2- oxoazetidin wurde in 73,4 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie in Präparat 44-1).
  • IR (CHCl&sub3;) : 3430, 1760, 1700, 1665 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 0.08 (6H, s),0.89 (9H, s), 1.13 (3H, d, J=6Hz), 1.80 (3H, br. s), 2.87 (3H, br. s), 2.6-3.1 (3H, m), 3.4-4.2 (6H, m), 4.4-4.9 (3H, m), 5.0-5.4 (2H, m), 5.6-6.1 (1H, m), 6.4-6.8 (1H, m)
    • Präparat 44-9)
  • (3S,4R)-4-[4-(1-Allyloxycarbonylazetidin-3-yl)-3- methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 37,2 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 44-1).
  • IR (Nujol) : 1760, 1706, 1675 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.22 (3H, d, J=6Hz), 1.73 (3H, s), 2.64-3.15 (3H, m), 3.40-4.62 (9H, m), 5.05-5.40 (2H, m), 5.60-6.18 (2H, m), 6.60-6.88 (1H, d, J=7Hz)
    • Präparat 44-10)
  • (3S,4R)-4-[4-(1-Allyloxycarbonyl-5-methoxymethylpyrrolidin-2-yl)-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 68,4 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 44-1).
  • IR (CHCl&sub3;) : 3420, 1750, 1685, 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.22 (3H, d, J=6Hz), 1.50-2.40 (4H, m), 1.83 (3H, s),2.65-3.20 (3H, m), 3.36 (3H, s), 3.50 (2H, d, J=4Hz), 3.70-4.50 (3H, m), 4.50-5.45 (3H, m), 5.60-6.30 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=8Hz)
    • Präparat 44-11)
  • (3S,4R)-4-[4-(1-Allyloxycarbonyl-5-t-butyldimethylsilyloxymethylpyrrolidin-2-Yl)-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]- 3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 66,9 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 44-1).
  • IR (CHCl&sub3;) : 3430, 1760, 1700, 1675 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 0.08 (12H, s),0.90 (18H, s), 1.22 (3H, d, J=6Hz), 1.83 (3H, s), 1.50-2.40 (4H, m), 2.70-3.30 (3H, m), 3.60-4.30 (6H, m), 4.46-4.80 (2H, m),5.06-5.40 (2H, m), 5.50-6.35 (1H, m), 6.10 (1H, br. s), 6.45 (1H, d, J=8Hz)
    • Präparat 44-12)
  • (3S,4R)-4-[4-(1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl)-3- methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 71,5 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 45-1).
  • IR (CHCl : 1760-1750, 1695-1685 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.20 (3H, d, J=6Hz), 1.83 (3H, s), 4.5-4.7 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.7-6.1 (1H, m), 6.12 (1H, br s), 6.43 (1H, br. d, J=8Hz)
    • Präparat 44-13)
  • (3S,4R)-4-[4-[(2S)-5-Allyloxycarbonylimino-1-methylpyrrolidin-2-Yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-t- butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 62,0 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 44-1).
  • IR (CHCl : 3400, 1760, 1735, 1685 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.09 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.88 (3H, d, J=1Hz), 2.02 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.8-4.3 (2H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 5.0-5.4 (2H, m), 5.7-6.4 (3H, m)
    • Präparat 44-14)
  • (3S,4R)-4-[4-{(3R)-4-Allyloxycarbonylmorpholin-3-yl}- 3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 91,2 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 44-1)
  • IR (CHCl&sub3;) : 3430, 1755, 1690, 1675 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.23 (3H, d, J=6Hz), 1.90 (3H, d, J=1Hz), 2.6-4.4 (11H, m), 4.4-4.7 (2H, m),4.7-5.0 (1H, m), 5.0-5.4 (2H, m), 5.6-6.2 (2H, m), 6.90 (1H, dq, J=9hz, 1Hz)
    • Präparat 45-1)
  • (35,4R)-4-[4-{(2S)-1-Allyloxycarbonyl-4-fluorpyrrolidin-2- yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-2-oxoazetidin wurde quantitativ in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 14.
  • IR (CHCl&sub3;) : 3450, 3420, 1760, 1700, 1665 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.85 (3H, s), 1.95-2.35 (2H, m), 2.50-6.15 (13H, m),4.58 (2H, d, J=5Hz), 6.58 (1H, br s), 6.63 (1H, d, J=9Hz)
  • ¹&sup9;F NMR (CDCl&sub3;, CF&sub3;COH) : -91.56 (m)
    • Präparat 45-2)
  • (3S,4R)-4-[4-{(2R)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2- yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 2-oxoazetidin wurde quantitativ in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 14.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.32 (3H, d, J=6Hz), 1.85 (3H, s), 1.5-2.4 (4H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.2 (2H, m), 3.4-3.7 (2H, m), 3.7-4.0 (1H, m), 4.0-4.3 (1H, m), 4.4-4.8 (3H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.6-6.2 (1H, m), 6.50 (1H, br. d, J=8Hz)
    • Präparat 45-3)
  • (3S,4R)-4-[4-(1-Allyloxycarbonyl-5- methoxymethylpyrrolidin-2-yl)-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3- [(1R)-1-hydroxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 99,3 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 14.
  • IR (CHCl&sub3;) 3450, 3425, 1760, 1690, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.83 (3H, s), 1.50-2.40 (4H, m), 2.70-3.30 (3H, m), 3.36 (3H, s), 3.50 (2H, d, J=4Hz), 3.70-4.40 (3H, m), 4.40-4.80 (3H, m), 5.05-5.40 (2H, m), 5.65-6.15 (1H, m), 6.85 (1H, br. s), 6.57 (1H, d, J=7Hz)
    • Präparat 45-4)
  • Zu einer Lösung von (3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)- 1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (33,90 g) in Acetonitril (68 ml) wurde Bortrifluorid-Etherat (19,74 ml) bei 5-10ºC gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten bei 0ºC wurde die Reaktionsinischung in einer Mischung von Ethylacetat (170 ml), Wasser (140 ml) und Natriumbicarbonat (13,48 g) aufgenommen. Nach Rühren für 30 Minuten wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (70 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, um (3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-3- methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-2-oxoazetidin zu ergeben.
  • IR (CHCl&sub3;) 3420, 1755, 1680, 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.30 (3H, d, J=6Hz), 1.5-2.3 (4H, m), 1.83 (3H, d, J=1Hz), 2.82 (1H, dd, J=3, 7.5Hz), 2.9-3.2 (2H, m), 3.2-3.7 (3H, m), 3.7-4.3 (2H, m), 4.4-4.8 (3H, m), 5.0-5.4 (2H, m), 5.5-6.1 (1H, m), 6.50 (1H, dq, J=1, 8Hz), 6.53 (1H, br. s)
    • Präparat 45-5)
  • (3S,4R)-4-[4-{(3R)-4-Allyloxycarbonylmorpholin-3-yl 3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-2-oxoazetidin wurde quantitativ in im wesentlichen gleicher Weise wie Präparat 45-4).
  • IR (CHCl&sub3;) 3500, 3420, 1760, 1690, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.33 (3H, d, J=6Hz), 1.90 (3H, d, J=1Hz), 2.6-4.4 (11H, m), 4.4-4.7 (2H, m), 4.7-5.0 (1H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.6-6.2 (1H, m), 6.35 (1H, br s), 6.93 (1H, dq, J=9Hz, 1Hz)
    • Präparat 46-1)
  • 2-(3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4- methoxypyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl] -3-{(1R)- 1-t-butyldimethylsilyoxyethyl}-2-oxoazetidin-1-yl]-2- triphenylphosphoranylidenessigsäureallylester wurde in 44 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 3-1).
  • IR (CHCl) : 1740, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.80 (9H, s), 3.30 (3H, s), 7.10-8.00 (15H, m)
    • Präparat 46-2)
  • 2-(3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4- (dimethylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3- butenyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl}-2- oxoazetidin-1-yl]-2-triphenylphosphoranylidenessigsäureallylester wurde in 56,5 %iger in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 3-1).
  • IR (CHCl : 1740, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 2.89 (6H, s), 7.20-7.95 (15H, m)
    • Präparat 47-1)
  • Zu einer Lösung von (3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-(dimethylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl}-3- methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (0,33 g) und Triethylamin (0,17 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde Allyloxalylchlorid (0,13 g) bei -20ºC gegeben, und die resultierende Mischung wurde für 30 Minuten bei -20ºC gerührt. Die Reaktionsinischung wurde in eine Mischung von Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, abwechselnd mit Wasser, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 2-[(3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4- (dimethylcarbamoyloxy) pyrrolidin-2-yl } -3-methyl-2-oxo-3butenyl]-3-{(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl}-2-oxoazetidin1-yl]glyoxylsäureallylester (0,26 g)
  • IR (CHCl : 1800, 1750, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.02 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.84 (9H, s),1.22 (3H, d, J=6Hz), 1.84 (3H, d, J=1Hz), 1.70-2.60 (2H, m), 2.89 (6H, s), 2.73-3.24 (2H, m), 3.50-3.82 (3H, m), 4.18-4.40 (1H, m), 4.45-4.95 (6H, m), 5.00-5.50 (5H, m), 5.60-6.17 (2H, m), 6.35-6.58 (1H, m)
    • Präparat 47-2)
  • 2-[(3S,4R)-4-[4-(1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl)-3- methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-{(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl}-2-oxoazetidin-1-yl]glyoxylsäureallylester wurde in 97,7 %iger in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 47-1).
  • IR (pur) : 1805-1795, 1755-1745, 1710-1665 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.03 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.25 (3H, d, J=6Hz), 1.83 (3H, s), 6.50 (1H, br. d, J=8Hz)
    • Präparat 48
  • Zu einer Lösung von (3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1- hydroxyethyl]-2-oxoazetidin, erhalten in Präparat 46-4), und Pyridin (18,88 ml) in Dichlormethan (250 ml) wurde Trimethylsilylchlorid (9,26 ml) bei -70ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -50ºC für 10 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Allyloxalylchlorid (12,54 ml) bei -50ºC gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei -20ºC für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat (150 ml), Hexan (300 ml) und Wasser (250 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab 2-[(3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-{(1R)-1- trimethylsilyloxyethyl}-2-oxoazetidin-1-yl]glyoxylsäureallylester.
  • IR (CHCl&sub3;) : 1800, 1750, 1680
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10 (9H, s), 1.25 (3H, d, J=6Hz), 1.6-2.3 (4H, m), 1.9 (3H, d, J=1Hz), 1.8-2.2 (2H, m), 3.4-3.8 (3H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 4.4-4.9 (6H, m), 5.0-5.6 (4H, m), 5.6-6.1 (2H, m), 6.3-6.7 (1H, m)
    • Präparat 49
  • Zu einer Suspension von (2S)-2-Carboxypyrrolidin (40 g) in einer Mischung von Wasser (200 ml) und Tetrahydrofuran (200 ml) wurde eine Lösung von Chlorameisensäureallylester (44 ml) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei 0ºC gegeben, während der pH mit 4N wäßrigem Natriumhydroxid auf ungefähr 9 eingestellt wurde. Nach Rühren bei 0ºC für eine Stunde bei pH 9 wurde die wäßrige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat gewaschen. Nach Einstellen des phs auf ungefähr 2 mit 6N Salzsäure wurde die Mischung in 2 Portionen Ethylacetat (200 ml x 2) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um (2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-carboxypyrrolidin (72,49 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl) : 3100, 1760, 1700 cm&supmin;¹
    • Präparat 50
  • Zu einer Lösung von (2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-carboxypyrrolidin (72,4 g) in N,N-Dimethylformamid (250 ml) wurden Kaliumcarbonat (57,6 g) und Methyliodid (43,2 ml) bei 0ºC unter Rühren gegeben. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und das Rühren wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mischung von Ethylacetat (1,2 L) und Wasser (0,6 L) aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (1 L x 3), Kochsalzlösung (1 L), gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um (2S)-1- Allyloxycarbonyl-2-methoxycarbonylpyrrolidin (66,21 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl&sub3;) : 1740, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.80-2.36 (4H, m), 3.45-3.75 (5H, m), 4.30-4.42 (1H, m), 4.53-4.62 (2H, m) 5.10-5.37 (2H, m), 5.85-5.97 (1H, m)
    • Präparat 51
  • Zu einer Lösung von (2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-methoxycarbonylpyrrolidin (2,0 g) in Ethanol (30 ml) wurde Natriumborhydrid (1,06 g) bei 20ºC gegeben, und die resultierende Mischung wurde für 18 Stunden bei 20-25ºC rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mischung von Kochsalzlösung (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (50 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (20:1) eluiert wurde, um (2S)-1- Allyloxycarbonyl-2-hydroxymethylpyrrolidin (769,2 mg) zu ergeben.
  • IR (pur) : 3400, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.45-2.20 (4H, m), 3.20-3.80 (4H, m), 3.80-4.46 (2H, m), 4.50-4.75 (2H, m) 5.10-5.52 (2H, m), 5.70-6.20 (1H, m)
    • Präparat 52
  • Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (5 g) in Ethanol (50 ml) wurde (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-4- hydroxypyrrolidin (10 g) in Ethanol (10 ml) bei 5ºC gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 40ºC für 4 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf 0ºC wurde die Reaktionsmischung tropfenweise zu gekühltem Aceton (20 ml) bei 10ºC gegeben. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml x 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und an Silicagel (120 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (1:1 V/V) eluiert wurde, um (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4- hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin (4,45 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.40-2.25 (2H, m), 3.30-4.50 (8H, m) 4.57 (2H, m), 5.00-5.45 (2H, m), 5.60-6.15 (1H, m)
    • Präparat 53
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin (1,0 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde Triethylamin (0,7 ml), t-Butydimethylsilylchlorid (0,57 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (0,15 g) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtempe-ratur für 5 Stunden stehen gelassen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, nacheinander mit wäßrigem Ammoniumchlorid und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (40 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (3:1 V/V) eluiert wurde, um (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-hydroxypyrrolidin (0,62 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 0.0 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.65-2.40 (2H, m), 3.30-4.25 (4H, m), 4.30-4.65 (2H, m), 5.00-5.40 (2H, m), 5.65-6.15 (1H, m)
    • Präparat 54
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,18 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Dimethylsulfoxid (0,3 ml) in Dichlormethan (2 ml) bei -60 ºC gegeben. Nach Rühren bei -70ºC für 30 Minuten wurde die Mischung tropfenweise zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-hydroxypyrrolidin (0,6 g) in Dichlormethan (5 ml) bei -60ºC gegeben. Nach Rühren bei -70ºC für 30 Minuten wurde zu der Mischung tropfenweise Triethylamin (1,3 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf 0ºC erwärmen gelassen und mit Ethylacetat (150 ml) und Kochsalzlösung verdünnt. Nach Einstellen des phs mit 10 %iger Salzsäure auf ungefähr 3 wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (50 ml) chromatographiert, wobei mit 15 %igem Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um (2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-t-butyldiinethylsilyloxymethyl-4-oxo-pyrrolidin (0,54 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1763, 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 0.0 (6H, s), 0.83 (9H, s) 2.20-2.87 (2H, m), 3.40-4.50 (4H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 5.05-5.40 (2H, m), 5.60-6.15 (1H, m)
    • Präparat 55
  • Zu einer Suspension von Methyl-Triphenylphosphoniumbromid (7,29 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde eine 0,5M-Lösung von Kalium-t-butoxid (40,8 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren für 2 Stunden bei 0ºC wurde diese Mischung zu einer Lösung von (2S)1-Allyloxycarbonyl-2-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-4-oxopyrrolidin (3,20 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 10ºC gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten wurde die Reaktions-mischung mit Wasser (150 ml) und Ethylacetat (150 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Rochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (50 ml) chromatograhiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (1:9-1:5 V/V) eluiert wurde, um (2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-(t- butyldimethylsilyloxymethyl-4-methylenpyrrolidin (2,89 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl) : 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s) 2.43-2.73 (2H&sub1; m), 3.30-4.25 (5H, m), 4.40-4.64 (2H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 5.05-5.42 (2H, m), 5.70-6.16 (1H, m)
    • Präparat 56
  • Zu einer Lösung von (2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-4-methylenpyrrolidin (2;88 g) in Ethylacetat (100 ml) wurde 6N Salzsäure (3,0 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur wurden zu dieser Mischung Kaliumcarbonat (2,54 g) und Kochsalzlösung (30 ml) unter Rühren gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (40 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (3:1 V/V) eluiert wurde, um (2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-methylenpyrrolidin (1,78 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl) 3400, 1680 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 2.15-2.90 (2H, m), 2.68 (1H, br. s), 3.61 (2H, d, J=5Hz), 3.90-4.34 (3H, m), 4.45-4.70 (2H, m), 4.86-5.06 (2H, m), 5.06-5.41 (2H, m), 5.68-6.16 (1H, m)
    • Präparat 57
  • (2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-(2-methyl-3-oxobutenyl)-4- methylenpyrrolidin wurde in 84 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie Präparat 1-1) erhalten.
  • IR (Film) : 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.89 (3H, d, J=1Hz), 2.29 (3H, s), 2.11-3.15 (2H, m), 3.98-4.21 (2H, m), 4.46-4.67 (2H, m), 4.67-5.40 (5H, m), 5.65-6.11 (1H, m), 6.37 (1H, dq, J=1, 8Hz)
    • Präparat 58
  • (3S,4R)-4-[4-{(2S)-1-Allyloxycarbonyl-4-methylenpyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1-t- butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 78 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 2-1).
  • IR (CHCl : 3420, 1760, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 0.09 (6H, 5), 0.89 (9H, s), 1.23 (3H, d, J=6Hz), 1.89 (3H, d, J=1Hz), 2.05-2.50 (1H, m), 2.53-3.28 (4H, m), 3.84-4.33 (4H, m), 4.40-4.64 (2H, m), 4.66-5.45 (5H, m), 5.60-6.13 (1H, m), 6.00 (1H, br s), 6.36 (1H, dq, J=1,8Hz)
    • Präparat 59
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (0,33 g), Triphenylphosphin (0,52 g) und Benzoesäure (0,24 g) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde Azodicarbonsäurediethylester (0,31 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde wurde die Lösung eingedampft. Zu dem Rückstand wurde eine Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (2:1 V/V) gegeben, und dann wurde das ausgefallene Triphenylphosphinoxid abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde an Silicagel (80 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (8:2-7:3 V/V) eluiert wurde, um (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-benzoyloxy-2-(2-methyl- 3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (0,42 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.83 (3H, s), 2.18 (3H, s) 3.84 (2H, d, J=3Hz), 4.59 (2H, d, J=4Hz), 4.73-5.00 (1H, m), 5.02-5.39 (2H, m) 5.47-5.65 (1H, m), 6.56-6.78 (1H, m) 7.16-7.70 (5H, m),
  • IR (CHCl) : 1720, 1700, 1670 cm&supmin;¹
    • Präparat 60
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-benzoyloxy-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (0,23 g) in Methanol (5 ml) wurde eine 28 %ige Lösung von Natriummethoxid in Methanol (0,13 ml) bei 0ºC gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt. Zu dieser Lösung wurde Essigsäure (0,04 ml) gegeben, und die Mischung wurde in eine Mischung von Kochsalzlösung und Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurd abgetrennt, dreimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel
  • (20 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (1:1 V/V) eluiert wurde, um (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl) pyrrolidin (0,14 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl 1700, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.82 (3H, 5), 2.30 (3H, s), 2.23-2.47 (2H, m), 3.54-3.72 (2H, m), 4.55-4.77 (4H, m), 5.15-5.35 (2H, m), 5.72-6.07 (1H, m), 6.77-6.82 (1H, m)
    • Präparat 61
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy- 2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (4,00 g) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde Imidazol (2,70 g) und t-Butyldimethylsilylchlorid (4,80 g) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden stehen gelassen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (100 ml) eluiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (9:1-8:2 V/V) eluiert wurde, um (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (3,67 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl) 1685, 1660 cmΠ
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.05 (6H, d, J=6Hz), 0.89 (9H, s), 1.70-1.91 (4H, m), 2.17-2.43 (4H, m), 3.35-3.72 (2H, m), 4.40-4.89 (4H, m), 5.04-5.39 (2H, m), 5.74-6.04 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=8Hz)
    • Präparat 62
  • (3S,4R)-4-[4-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(t- butyldimethylsilyloxy)pyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)1-t-butylaimethylsilyloxyethyl]-2- oxoazetidin wurde in 97,2 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie Präparat 2-1).
  • IR (CHCl 1760, 1700, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.09 (6H, s), 0.87 (9H, s), 0.90 (9H, s), 1.20 (3H, d, J=6Hz), 1.58-2.28 (5H, m), 2.69-2.92 (2H, m), 3.05-3.32 (1H, m), 3.41-3.77 (2H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.13-4.29 (1H, m), 4.39-4.52 (1H, m), 4.52-4.68 (2H, m), 4.71-4.93 (1H, m), 5.05-5.20 (2H, m), 5.74-6.18 (2H, m), 6.69-6.88 (1H, m)
    • Präparat 63
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy- 2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (4,00 g) in Iodinethan (20 ml) wurde Silberoxid (20 g) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage stehen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (50 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (6:4 V/V) eluiert wurde, um (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-methoxy-2-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)pyrrolidin (2,31 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl) : 1690, 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.73-2.12 (4H, m), 2.17-2.42 (4H, m), 3.32 (3H, 5), 3.51-3.75 (2H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.42-4.92 (3H, m), 5.08-5.42 (2H, m), 5.71-6.03 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=8Hz)
    • Präparat 64
  • (3S,4R)-4-[4-{(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-methoxypyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-[(1R)-1- t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 70,4 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 2-1).
  • IR (CHCl) : 1755, 1695, 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.05 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.20 (2H, d, J=6Hz), 1.62-2.41 (5H, m), 2.73-3.17 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.48-3.79 (2H, m), 3.89-4.28 (3H, m), 4.49-4.66 (2H, m), 4.66-4.86 (1H, m), 5.06-5.39 (2H, m), 5.77-6.00 (1H, m), 6.00-6.19 (1H, m), 6.66 (2H, d, J=8Hz) Beispiel 1-1)
  • 2-[(3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-{(1R)-1-t- butyldimethylsilyloxyetliyl}-2-oxoazetidin-1-yl]-2- triphenylphosphoranylidenessigsäureethylester (9,78 g) wurde in entgastem xylol (150 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 150ºC für 10 Stunden erhitzt. Eindampfen der Mischung ergab einen Rückstand, der an Silicagel (250 ml) chromatographiert wurde, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (2:8-7:3 V/V) eluiert wurde, um (5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (6,36 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl) : 1775, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (6H, s),0.87 (9H, s), 1.23 (3H, d, J=7Hz), 1.40-2.30 (4H, m), 1.88 (3H, br s), 2.77-3.15 (3H, m), 3.24-3.66 (2H, m), 3.85-4.29 (2H, m), 4.40-4.90 (5H, m), 5.00-5.60 (5H, m), 5.60-6.20 (2H, m) Beispiel 1-2)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4- t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]- 6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (6,11 g) wurde in 77,8 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 1-1).
  • IR (CHCl) : 1770, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.09 (12H, s),0.90 (18H, s), 1.25 (3H, d, J=6Hz), 1.42-2.30 (2H, m), 1.90 (3H, d, J=1Hz), 2.82-3.26 (3H, m), 3.48 (2H, d, J=4Hz), 3.93-4.47 (3H, m), 4.47-4.93 (5H, m), 5.05-5.55 (5H, m), 5.68-6.22 (2H, m) Beispiel 2-1)
  • Zu einer Lösung von (5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1- allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6- [(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (5,36 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde Essigsäure (5,6 ml) und eine 1M- Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (49 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur für 7 Stunden und bei 5ºC für 14 Stunden wurde die Reaktionsmischung in einer Mischung von Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgenommen. Nach Einstellen des pHs auf ungefähr 7 mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat wurde die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der an Silicagel (150 ml) chromatographiert wurde, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (8:2-3:7 V/V) eluiert wurde, um (5R,6S)-3-[(E)- 2-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäureallylester (2,82 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl) : 3600, 1780, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.32 (3H, d, J=7Hz), 1.47-2.28 (4H, m), 1.86 (3H, br s), 2.80-3.23 (3H, m), 3.23-3.60 (2H, m), 3.85-4.30 (2H, m), 4.36-4.84 (5H, m), 5.03-5.50 (5H, m), 5.60-6.20 (2H, m) Beispiel 2-2)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (2,72 g) wurde durch Reagieren von (5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (6,10 g) mit Tetrabutylammoniumfluorid in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • IR (CHCl) 3700, 1770, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.33 (3H, d, J=6Hz), 1.90 (3H, d, J=1Hz), 1.53-2.40 (4H, m), 2.84-3.26 (3H, m), 3.47-3.65 (2H, m), 3.92-4.30 (2H, m), 4.30-5.00 (6H, m), 5.00-5.60 (5H, m), 5.60-6.22 (2H, m) Beispiel 3-1)
  • Zu einer Lösung von (5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (2,82 g) in einer Mischung von Tetrahydrofuran (28 ml) und Ethanol (14 ml) wurde nacheinander Triphenylphosphin (0,51 g), 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion (Dimedon) (1,79 g) und Tetrakis (triphenylphosphin)palladium(0) (220 mg) gegeben. Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde ergab einen Niederschlag, der durch Filtration gesammelt wurde, mit Tetrahydrofuran (40 ml) gewaschen wurde und in Wasser (150 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (50 x 2) gewaschen, im Vakuum eingedampft und gefriergetrocknet, um (5R,6S)-6-[(1R)-1- Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(E)-2-{(2S)-pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (1,52 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) 3250, 1760, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) 1.25 (3H, d, J=7Hz), 1.50-2.37 (4H, m), 1.88 (3H, d, J=1Hz), 2.60-3.53 (5H, m), 3.95-4.59 (3H, m), 5.45 (1H, dq, J=1, 9Hz) Beispiel 3-2) (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-{(2S,4R)-4- hydroxypyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (1,75 g) wurde in 89,6 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 3-1).
  • IR (Nujol) : 3250, 1760, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) 1.27 (3H, d, J=6Hz), 1.93 (3H, d, J=1Hz), 1.55-2.45 (2H, m), 2.65-3.70 (5H, m), 3.95-4.38 (2H, m), 4.38-4.99 (2H, m), 5.30-5.56 (1H, m) Beispiel 4
  • Eine Lösung von (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3- [(E)-2-{(2S)-pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (0,44 g) in Wasser (30 ml) wurde mit wäßrigem Kaliumcarbonat bei 0ºC auf pH 8,5 eingestellt, und Acetimidsäureethylester-Hydrochlorid (5,4 g) wurde in Portionen hinzugegeben, während der pH durch Zugabe von wäßrigem Kaliumcarbonat auf ungefähr pH 8,5 eingestellt wurde. Nach Rühren für 15 Minuten bei pH 8,5 wurde die Reaktionsmischung mit einer Mischung von Ethylacetat und Tetrahydrofuran (9:1 V/V, 150 ml) gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Neutraladsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen, hergestellt durch Mitsubishi Chemical Industries) (80 ml) chromatographiert, wobei nacheinander mit Wasser (200 ml) und 5 %igem wäßrigem Isopropylalkohol (200 ml) eluiert wurde. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um (5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1- Acetimidoylpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (241 mg) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 3200, 1760, 1670, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) 1.27 (3H, d, J=6Hz), 1.45-2.45 (10H, m), 2.60-3.80 (5H, m), 3.93-4.90 (3H, m), 5.23-5.60 (1H, m) Beispiel 5-1) (Ph: Phenyl)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-methoxypyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 86,1 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie Beispiel 1-1).
  • IR (pur) : 1780, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.25 (3H, d, J=6Hz), 1.88 (3H, d, J=1Hz), 1.55-2.45 (2H, m), 2.80-4.35 (8H, m), 3.31 (3H, s), 4.44-4.90 (5H, m), 5.00-5.58 (5H, m), 5.60-6.18 (2H, m) Beispiel 5-2)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-(dimethylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-t- butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en- 2-carbonsäureallylester wurde in 56,3 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 1-1).
  • IR (CHCl) 1780, 1700 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.25 (3H, d, J=6Hz), 1.43-2.60 (2H, m), 1.91 (3H, d, J=1Hz), 2.89 (6H, s), 2.74-3.25 (3H, m), 3.44-3.90 (2H, m), 3.90-4.32 (2H, m), 4.45-4.86 (5H, m), 5.03-5.54 (6H, m), 5.60-6.18 (2H, m) Beispiel 6-1)
  • Zu einer Lösung von 2-[(3S,4R)-4-[(E)-4-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2-oxo-3-butenyl]-3-{(1R)-1- trimethylsilyloxyethyl}-2-oxoazetidin-1-yl]glyoxylsäureallylester, das in Präparat 49 erhalten worden war, in Toluol (39 ml) wurde Triethylphosphit (43,78 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 70-80ºC für 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Toluol (350 ml) und Hydrochinon (12,0 g) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluß und Stickstoffatmosphäre für 9 Stunden wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit wäßrigen Kaliumcarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Rohöl von (5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-trimethylsilyloxyethyl]-7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester
  • IR (CHCl : 1765, 1715, 1680 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.13 (9H, s), 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.5-2.3 (4H, m), 1.90 (3H, s), 2.8-3.2 (3H, m), 3.2-3.6 (2H, m), 3.8-4.3 (2H, m), 4.4-4.8 (5H, m), 5.0-5.5 (5H, m), 5.6-6.2 (2H, m) Beispiel 6-2)
  • Zu einer Lösung von 2-[(3S,4R)-4-[4-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-(dimethylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl}-3-methyl-2- oxo-3-butenyl]-3-{(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl}-2-oxo- azetidin-1-yl]glyoxylsäureallylester (0,44 g) in Toluol (15 ml) wurde Triethylphosphit (0,61 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf 90ºC für 15 Stunden unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde zu dem Rückstand Xylol (20 ml) und Hydrochinon (20 mg) gegeben, und die resultierende Mischung wurde für 10 Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der an Silicagel (50 ml) chromatographiert wurde, wobei mit einer Mischung von n- Hexan und Ethylacetat (8:2-1:1 V/V) eluiert wurde, um (5R,6S)- 3-[2-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-(dimethylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (0,26 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl) : 1780, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.25 (3H, d, J=6Hz), 1.43-2.60 (2H, m), 1.91 (3H, d, J=1Hz), 2.89 (6H, 5), 2.74-3.25 (3H, m), 3.44-3.90 (2H, m), 3.90-4.32 (2H, m), 4.45-4.86 (5H, m), 5.03-5.54 (6H, m), 5.60-6.18 (2H, m) Beispiel 6-3)
  • (5R,6S)-3-[2-{1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl}-1- methylethenyl]-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 53,0 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 6-1).
  • IR (pur): 1780-1770, 1710-1695 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 0.80 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.21 (3H, d, J=6Hz), 1.80 (3H, s), 4.5-4.8 (4H, m), 5.1-5.5 (4H, m), 5.8-6.2 (2H, m) Beispiel 7-1)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S,4R) -1-Allyloxycarbonyl-4-methylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäureallylester wurde in 90,4 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie die Verbindungen von Präparat 48-1) und Beispiel 6-2).
  • IR (pur) : 1780, 1710 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.95 (6H, s), 0.89 (9H, S), 1.24 (3H, d, J=6Hz), 1.89 (3H, 5), 1.60-2.47 (2H, m), 2.77-3.20 (3H, m), 3.51-3.74 (2H, m), 3.90-4.34 (2H, m), 4.40-4.88 (6H, m), 5.00-5.49 (6H, m), 5.65-6.19 (2H, m) Beispiel 7-2)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(N-allyloxycarbonyl-N-methylamino)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6- [(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 45,3 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie bei Präparat 48-1) und Beispiel 6-2).
  • IR (pur) : 1780, 1700 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10 (6H, s), 0.90 (9H, S), 1.23 (3H, d, J=6Hz), 1.87 (3H, d, J=1Hz), 1.60-2.50 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.75-4.30 (7H, m), 4.40-4.90 (8H, m), 5.03-5.50 (7H, m), 5.61-6.16 (3H, m) Beispiel 7-3)
  • (5R,6S)-3-[2-{1-Allyloxycarbonyl-5-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäureallylester wurde in 63,1 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie bei Präparat 48-1) und Beispiel 6-2).
  • IR (CHCl&sub3;) 1770, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (12H, s), 0.90 (18H, s), 1.25 (3H, d, J=6Hz), 1.50-2.50 (4H, m), 1.85 (3H, s), 2.80-3.30 (3H, m), 3.40-4.35 (6H, m), 4.45-4.80 (4H, m), 4.98-5.50 (5H, m), 5.60-6.20 (2H, m) Beispiel 7-4)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2R)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-1- methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (2,56 g) wurde im wesentlichen in der gleichen Weise erhalten wie bei Präparat 49 und den Beispielen 6-1) und 9-1).
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.32 (3H, d, J=7), 1.88 (3H, s), 1.6-2.3 (4H, m), 2.8-3.2 (3H, m), 3.3-3.6 (2H, m), 4.0-4.3 (2H, m) 1 4.4-4.8 (5H, m), 5.1-5.5 (5H, m), 5.7-6.2 (2H, m) Beispiel 7-5
  • (5R,6S)-3-[2-(1-Allyloxycarbonylpiperidin-2-yl)-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 58,6 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 48-1) und Beispiel 6-2).
  • IR (CHCl&sub3;) : 1770, 1720, 1680 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.12 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.28 (3H, d, J=7Hz), 1.5-2.0 (6H, m), 1.88 (3H, br, s), 2.7-3.2 (3H, m), 3.9-4.3 (4H, m) 4.5-4.7 (4H, m), 5.0-5.5 (5H, m), 5.7-6.1 (3H, m) Beispiel 7-6)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S)-1-(N-Allyloxycarbonyl-N-methylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (3,46 g) wurde aus der in Präparat 45-8) hergestellten Verbindung in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie bei Präparat 48-1) und Beispiel 6-2).
  • IR (CHCl&sub3;) : 1775, 1700, 1650 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.88 (3H, br, s), 3.00 (3H, s), 2.8-3.1 (3H, m), 3.4-3.7 (2H, m) 1 3.9-4.3 (4H, m), 4.5-4.8 (5H, m) 5.0-5.5 (5H, m), 5.6-6.1 (2H, m) Beispiel 7-7)
  • (5R,6S)-3-[2-(1-Allyloxycarbonylazetidin-3-yl)-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 71,5 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie bei Präparat 48-1) und Beispiel 6-2).
  • IR (Nujol) : 1775, 1720, 1705, 1685 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 0.08 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.22 (6H, d, J=6Hz), 1.74 (3H, d, J=1Hz), 2.83-3.18 (3H, m), 3.31-3.86 (3H, m), 3.96-4.35 (4H, m), 1 4.45-4.77 (4H, m), 5.08-5.48 (4H, m), 5.60-6.18 (3H, m), Beispiel 7-8)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S)-5-Allyloxycarbonylimino-1-methylpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 90,3 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 48-1) und Beispiel 6-2).
  • IR (CHCl) : 1775, 1720, 1675 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s),0.89 (9H, s), 1.81 (3H, d, J=1Hz), 2.81 (3H, s), 2.8-3.2 (3H, m), 4.4-4.7 (4H, m), 5.0-5.4 (4H, m), 5.6-6.2 (2H, m) Beispiel 8-1)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S)-1-Allyloxycarbonyl-4-fluorpyrrolidin-2- yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-trimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde quantitativ in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 49 und Beispiel 6-1).
  • IR (CHCl&sub3;) : 1770, 1690 cm&supmin;¹ Beispiel 8-2)
  • (5R,6S)-3-[2-(1-(N-Allyloxycarbonyl-5-methoxymethylpyrrolidin-2-yl)-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-trimethylsilyloxyethyl]- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde quantitativ im wesentlichen in der gleichen Weise erhalten wie Präparat 49 und Beispiel 6-1).
  • IR (Nujol) : 3420, 1760, 1690 cm&supmin;¹ Beispiel 8-3)
  • (5R,6S)-3-[2-{(3R)-4-Allyloxycarbonylmorpholin-3-yl)-1- methylethenyl]-6-[(1R)-1-trimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 62,6 %iger Ausbeite in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Präparat 48 und Beispiel 6-1).
  • IR (CHCl&sub3;) : 1770, 1710, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.06 (9H, s), 1.18 (3H, d, J=6Hz), 1.80 (3H, d, J=1Hz), 2.7-4.2 (11H, m), 4.3-4.8 (5H, m), 4.8-5.4 (4H, m), 5.5-6.1 (3H, m) Beispiel 9-1)
  • Zu einer Lösung (5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-trimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester, das in Beispiel 7-1) erhalten worden war, in Ethylacetat (73 ml) wurde Essigsäure (12,5 ml) gegeben und eine 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (51,1 ml) bei 0ºC. Nach Rühren bei 0ºC für 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung in einer Mischung von Ethylacetat (300 ml) und Wasser 175 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, abwechselnd mit Wasser, Kochsalzlösung, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (315 ml) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (9:1-2:5 V/V) eluiert wurde, um (5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (20,40 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl : 3600, 1780, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.32 (3H, d, J=7Hz), 1.5-2.3 (4H, m), 1.86 (3H, br. s), 2.8-3.2 (3H, m), 3.2-3.6 (2H, m), 3.8-4.3 (2H, m), 4.3-4.8 (5H, m), 5.0-5.5 (5H, m), 5.6-6.2 (2H, m) Beispiel 9-2)
  • (5R,-3-[2-{(2S,4R) -1-Allyloxycarbonyl-4-methoxypyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 67,6 %iger in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • IR (CHCl 3350, 1760, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.32 (3H, d, J=6Hz), 1.88 (3H, d, J=1Hz), 1.55-2.43 (3H, m), 2.85-4.30 (8H, m), 3.32 (3H, s), 4.45-4.90 (5H, m), 5.04-5.60 (5H, m), 5.60-6.19 (2H, m) Beispiel 9-3)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-(methylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 50,5 %iger in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.32 (3H, d, J=6Hz), 1.87 (3H, d, J=1Hz), 1.60-2.50 (3H, m), 2.76-3.28 (6H, m), 3.38-3.86 (2H, m), 3.92-4.30 (2H, m), 4.37-4.92 (6H, m), 4.95-5.47 (6H, m), 5.61-6.42 (2H, m) Beispiel 9-4)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-(dimethylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 75,6 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • IR (CHCl : 3370, 1740, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.34 (3H, d, J=6Hz), 1.90 (3H, d, J=1Hz), 1.60-2.65 (3H, m), 2.90 (6H, s), 2.85-3.24 (3H, m), 3.42-3.85 (2H, m), 3.90-4.35 (2H, m), 4.43-4.86 (5H, m), 5.00-5.49 (6H, m), 5.58-6.20 (2H, m) Beispiel 9-5)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(N-allyloxycarbonyl-N-methylamino)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäureallylester wurde in 55,0 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • IR (CHCl) : 1770, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.33 (3H, d, J=6Hz), 1.87 (3H, d, J=1Hz), 1.60-2.48 (3H, m), 2.85 (3H, s), 2.75-3.40 (4H, m), 3.55-4.33 (3H, m), 4.36-4.92 (8H, m), 4.98-5.56 (7H, m), 5.60-6.19 (3H, m) Beispiel 9-6)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S)-1-Allyloxycarbonyl-4-fluorpyrralidin-2- yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 57,2 %iger Ausbeute in im wesentli-chen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • IR (CHCl&sub3;) : 3430, 1770, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.90 (3H, s), 1.60-2.30 (2H, m), 2.70-3.22 (3H, m), 3.30-6.20 (14H, m), 4.58 (2H, d, J=5Hz), 4.70 (2H, d, J=5Hz),
  • 19 FNMR (CDCl&sub3;, CF&sub3;COH) : -91.9 ppm (m) Beispiel 9-7)
  • (5R,6S)-3-[2-(1-Allyloxycarbonyl-5-methoxymethylpyrrolidin-2-yl)-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 60,8 %iger Ausbeute in in wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • IR (Nujol) : 3400, 1770, 1720, 1690 cm&supmin;¹ Beispiel 9-8)
  • (5R,6S)-3-[2-(1-Allyloxycarbonyl-5-hydroxymethylpyrrolidin-2-yl)-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 50,2 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • IR (CHCl&sub3;) : 3400, 1775, 1720, 1670 cm&supmin;¹ Beispiel 9-9)
  • (5R,6S)-3-[2-(1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl)-1- methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.O]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 68,2 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • IR (pur) 3450-3250, 1780-1765, 1710-1675 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.31 (3H, d, J=6Hz), 1.83 (3H, s) Beispiel 9-10)
  • (5R,6S)-3-[2-(1-Allyloxycarbonylpiperidin-2-yl)-1- methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 37,6 %iger Ausbeute in im wesentlicher gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • IR (CHCl&sub3;) : 3400, 1770, 1720, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.35 (3H, d, J=6Hz), 1.5-2.1 (6H, m), 1.88 (3H, br. s), 2.7-3.3 (3H, m), 3.9-4.3 (4H, m), 4.5-4.8 (4H, m), 5.0-5.5 (5H, m), 5.7-6.2 (3H, m) Beispiel 9-11)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S)-1-(N-Allyloxycarbonyl-N-methylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(IR)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 33,2 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.34 (3H, d, J=7Hz), 1.90 (3H, br, s), 3.01 (3H, s), 2.8-3.2 (3H, m), 3.3-3.7 (2H, m), 3.9-4.3 (4H, m) 1 4.5-4.8 (5H, m), 5.1-5.5 (5H, m), 5.6-6.1 (2H, m) Beispiel 9-12)
  • (5R,6S) -3- [2- (1-Allyloxycarbonylazetidin-3-yl) -1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 43,0 %iger in im wesentlicher gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • IR (Nujol) : 1765, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.33 (3H, d, J=7Hz), 1.74 (3H, s), 2.88-3.23 (2H, m), 3.20-3.85 (3H, m), 3.95-4.37 (SH, m), 4.42-4.80 (4H, m), 5.06-5.40 (4H, m), 5.62-6.18 (3H, m) Beispiel 9-13)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S)-5-Allyloxycarbonylimino-1-methylpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 26,6 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • IR (0HCl) : 1800, 1730, 1680 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.35 (3H, d, J=6Hz), 2.92 (3H, d, J=1Hz), 2.97 (3H, 5), 2.8-3.4 (5H, m), 4.0-4.8 (7H, m), 5.1-5.6 (SH. m), 5.7-6.2 (2H, m) Beispiel 9-14
  • (5R,6S)-3-[2-{(3R)-4-Allyloxycarbonylmorpholin-3-yl}-1- methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 90,8 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • IR (CHCl&sub3;) 3400, 1770, 1720, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.33 (3H, d, J=6Hz), 1.90 (3H, d, J=1Hz), 2.30 (1H, br. s), 2.8-4.4 (11H, m), 4.4-4.9 (5H, m), 5.0-5.5 (4H, m), 5.6-6.2 (3H, m) Beispiel 10-1)
  • (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-{(2S,4R)-4- methoxypyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 67,1 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 3-1).
  • IR (Nujol) : 3300, 1760 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) : 1.27 (3H, d, J=6Hz), 1.90 (3H, d, J=1Hz), 1.63-2.64 (2H, m), 2.64-3.65 (5H, m), 3.35 (3H, s), 3.92-4.80 (4H, m), 5.42 (1H, dq, J=1,8Hz) Beispiel 10-2)
  • (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-{(2S,4R)-4- (methylcarbamoylaxy)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 81,7 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 3-1).
  • IR (Nujol) 3350, 1760, 1710 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.95 (3H, d, J=1Hz), 2.72 (3H, 5), 1.60-3.25 (4H, m), 3.25-3.92 (3H, m), 4.00-4.45 (2H, m), 4.45-5.05 (1H, m), 5.20-5.70 (2H, m) Beispiel 10-3)
  • 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 66,4
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-4-(Dimethylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]%iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 3-1).
  • IR (Nujol) : 3350, 1760, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.94 (3H, d, J=1Hz), 1.60-2.65 (2H, m), 2.65-3.87 (5H, m), 2.92 (6H, s), 3.96-5.10 (3H, m), 5.19-6.59 (2H, m) Beispiel 10-4)
  • Zu einer Lösung von (5R,6S)-3-[2-{(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(N-allyloxycarbonyl-N-methylamino)pyrrolidin-2-yl}-1- methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (0,495 g) in einer Mischung von Tetrahydrofuran (5 ml) und Ethanol (2,5 ml) wurde nacheinander Triphenylphosphin (96 mg), 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion (Dimedon) (0,36 g), Essigsäure (54,7 µl) und Tetrakis(triphenylphosphm)palladium(0) (85 ing) gegeben. Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde ergab einen Niederschlag, der durch Filtration gesammelt wurde, mit Ethylacetat gewaschen wurde und in Wasser (70 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (30 ml x 3) gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Neutraladsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen, hergestellt durch Mitsubishi Chemical Industries) (70 ml) chromatographiert, wobei mit wäßrigem Isopropylalkohol (3 %-20 %) eluiert wurde. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-{(2S,4S)-4- (methylainino)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure (135 ing) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 3350, 1760, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) 2.25 (3H, d, J=6Hz), 1.60-2.53 (2H, m), 1.90 (3H, d, J=1Hz), 2.55-4.85 (9H, m), 2.75 (3H, s), 5.44 (1H, dq, J=1,8Hz) Beispiel 10-5)
  • Zu einer Lösung von (5R,6S)-3-[2-{(2S)-1-Allyloxycarbonyl-4-fluorpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (1,7 g), Morpholin (694 µl) und Triphenylphosphin (199 mg) in Tetrahydrofuran (30 ml) und Ethanol (10 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphm)palladium(0) (263 ing) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für eine Stunde wurde der Niederschlag abfiltriert, nacheinander mit Dichlormethan (dreimal) und Aceton (zweimal) gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet, um (5R,6S)-3-[2-{(2S)-4-Fluorpyrrolidin-2- yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (248 mg) zu ergeben.
  • IR (Nujol) 3400, 1760, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) : 1.23 ( 3H, d, J=7Hz), 1.85 (3H, 5) 1.60-2.55 (2H, m), 2.55-5.30 (8H, m), 2.95 (2H, t, J=8HZ), 3.37 (1H, dd, J=6hz, 3Hz), 5.30-5.90 (2H, m)
  • 19F NMR (D0, CF&sub3;COH) : -91.5 ppm (m) Beispiel 10-6)
  • (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-(5- methoxymethylpyrrolidin-2-yl)-1-methylethenyl]-7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 18,6 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie in Beispiel 3-1).
  • IR (Nujol) 3320, 1760, 1630, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) : 1.27 ( 3H, d, J=7Hz), 1.40-2.50 (4H, m), 1.90 (3H, s), 2.75-3.20 (2H, m), 3.20-5.00 (10H, m), 3.40 (3H, s), 5.43 (1H, d, J=9Hz)
  • FAB MASSE: (M+H)&spplus; m/z = 351 Beispiel 10-7)
  • (5R,6S)-3-[2-(5-Hydroxymethylpyrrolidin-2-yl)-1- methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 66,4 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 3-1).
  • IR (Nujol) : 3300, 1760, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) 1.26 (3H, d, J=7Hz), 1.90 (3H, s), 1.60-2.45 (4H, m), 2.50-3.30 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J=3 and 6Hz), 3.55-4.80 (6H, m), 5.45 (1H, d, J=9Hz) FAB MS : m/z 337 (M+H)&spplus; Beispiel 10-8)
  • (5R,6S)-6-{(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[2- (pyrrolidin-3-yl)-1-methylethenyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carbonsäure wurde in 97,3 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 3-1).
  • Smp. :190ºC (Zers.)
  • IR (KBr) : 1755-1735, 1590-1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.85 (3H, s), 5.36 (1H, d, J=8Hz)
  • FABMS : 307 (M&spplus;) Beispiel 10-9)
  • (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[2-{(2R)- pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 73,0 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie in Beispiel 3-1).
  • IR (CHCl&sub3;) : 3600, 1760, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.23 (3H, d, J=7Hz), 1.88 (3H, s), 2.8-3.1 (2H, m), 3.2-3.5 (3H, m), 4.0-4.5 (3H, m), 5.42 (1H, br. d, J=9Hz) Beispiel 10-10)
  • (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[2-(piperidin- 2-yl)-1-methylethenyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure wurde in 47,2 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie in Beispiel 3-1).
  • IR (Nujol) : 3350, 1750, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) 1.27 (3H, d, J=6Hz), 1.89 (3H, br. s), 1.5-2.0 (4H, m), 2.8-3.5 (5H, m), 3.9-4.4 (3H, m), 5.32 (1H, br, d, J=9Hz) Beispiel 10-11)
  • (5R,6S)-3-[2-[(2S)-1-(N-Methylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 49,1 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie in Beispiel 3-1).
  • IR (CHCl&sub3;) : 3450, 1770, 1650 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.30 (3H, d, J=6Hz), 1.90 (3H, s), 2.80 (3H, s), 1.7-2.3 (4H, m), 2.7-3.2 {3H, m), 3.3-4.8 (5H, m), 5.3-5.7 (1H, m) Beispiel 10-12)
  • (5R,6S)-3-[2-(Azetidin-3-yl)-1-methylethenyl]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure wurde ein 64,6 %iger in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 3-1).
  • IR (Nujol) : 1750, 1615 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) : 1.05-1.37 (6H, m), 1.45-1.83 (3H, m), 2.22-2.70 (1H, m), 2.78-3.15 (1H, m), 3.48-4.50 (5H, m), 5.45-5.85 (1H, m) Beispiel 10-13)
  • (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-{(2S)-5-imino- 1-methylpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 60,4 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 3-1).
  • IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.92 (3H, s), 2.7-3.7 (3H, m), 2.91 (3H, s)
  • MS 334 (M&spplus; +1) Beispiel 10-14)
  • (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-[(3R)- morpholin-3-yl}-1-methylethenyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]- hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 50,0 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 3-1). NMR (DO, δ) : 1.27 (3H, d, J=6Hz), 1.93 (3H, d, J=1Hz), 2.3-4.4. (12H, m), 5.25 (1H, dd, J=7Hz, 1Hz)
    • Beispiel 19
  • Eine Lösung von (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3- [(E)-2-{(2S)-pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (0,48 g) in Wasser (30 ml) wurde mit wäßrigem Kaliumcarbonat bei 0ºC auf pH 8,5 eingestellt, und Formimidsäurebenzylesterhydrochlorid (2,7 g) wurde in Portionen hinzugegeben, während der pH durch Zugabe von wäßrigem Kaliumcarbonat auf ungefähr 8,5 eingestellt wurde. Nach Rühren für 15 Minuten bei pH 8,5 wurde die Mischung mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Neutraladsorptionsharz "Diaion HP-20" (50 ml) chromatographiert, wobei nacheinander mit Wasser und 3 %igem wäßrigem Aceton eluiert wurde. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um (5R,6S)-3-[(E)- 2-{(2S)-1-Formimidoylpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (170mg) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) : 1.19 (3H, d, J=6Hz), 1.5-2.5 (7H, m), 5.2-5.5 (1H, m), 7.63 (1H, br s) Beispiel 12-1)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S)-1-Allyloxycarbonyl-4-methylenpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 51,7 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 7-1).
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.24 (3H, d. J=6Hz), 1.92 (3H, br.s), 2.25-2.34 (1H, m), 2.72-3.11 (4H, m), 3.93-4.22 (4H, m), 4.55-4.85 (5H, m), 4.98-5.13 (2H, m), 5.15-5.44 (5H, m), 5.84-6.10 (2H, m) Beispiel 12-2)
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-t- butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en- 2-carbonsäureallylester wurde in 44,8 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 7-1).
  • IR (CHCl : 1780, 1695 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (12H, s), 0.86 (9H, s), 0.88 (9H, s), 1.25 (3H, d, J=6Hz), 1.56-2.32 (5H, m), 2.88-3.11 (3H, m), 3.28-3.71 (2H, m), 3.90-4.26 (2H, m), 4.48-4.79 (6H, m), 5.10-5.41 (4H, m), 5.72 (1H, d, J=9Hz), 5.79-6.02 (2H, m) Beispiel 13
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-methoxypyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-trimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 57,7 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleiche Weise erhalten wie die Präparate 45-4) und 48, und Beispiel 6-1).
  • IR (CHCl) 1775, 1695 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 0.13 (9H, s), 1.36 (3H, d, J=6Hz), 1.65-2.04 (5H, m), 2.84-3.18 (3H, m) 3.30 (3H, s), 3.49-3.68 (2H, m), 4.46-4.86 (6H, m), 5.12-5.49 (4H, m), 5.61 (1H, d, J=9Hz), 5.78-6.08 (2H, m) Beispiel 14
  • (5R,6S)-3-[2-{(2S)-1-Allyloxycarbonyl-4-methylenpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester wurde in 61,1 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 9-1).
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.32 (3H, d, J=6Hz), 1.91 (3H, d, J=1Hz), 2.13-2.50 (1H, m), 2.66-3.30 (4H, m), 3.90-4.35 (4H, m), 4.40-4.93 (5H, m), 4.93-5.52 (7H, m), 5.69-6.20 (2H, m) Beispiel 15
  • (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl)-3-[2-{(2S)-4- methylenepyrrolidin-2-y1}-1-methylethenyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 20 %iger Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise erhalten wie Beispiel 2-1).
  • IR (Nujol) : 3300, 1760 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.92 (3H, d, J=1Hz), 2.16-3.23 (4H, m), 3.42 (1H, dd; J=6,3Hz), 3.84-4.80 (5H, m), 5.00-5.32 (2H, m), 5.46 (1H, dq, J=1,9Hz) Beispiel 16-1)
  • Zu einer Lösung von (5R,6S)-3-[2-{(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (2,85 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Essigsäure (2,9 ml) und eine 1,0M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (25,3 ml) nacheinander bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 9 Stunden wurde die Lösung in eine Mischung von Wasser (230 ml) und Ethylacetat (230 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, fünfmal mit Wasser (100 ml) gewaschen, zweimal mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Zu diesem Rückstand wurde Tetrahydrofuran (10 ml), Ethanol (3,5 ml) und Triphenylphosphin (0,08 g) gegeben. Zu dieser Lösung wurde Morpholin (0,28 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,11 g) nacheinander bei Raumtemperatur gegeben. Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde ergab einen Niederschlag, der durch Filtration gesammelt, mit Dichlormethan gewaschen und in Wasser (80 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (40 ml x 3) gewaschen und gefriergetrocknet, um (5R,6S)-6- [(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-{(2S,4S)-4-hydroxypyrrolidin-2-yl}- 1-methylethenyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (155 mg) zu ergeben.
  • IR (Nujol) 1760, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.88 (3H, s), 5.51 (1H, d, J=9Hz) Beispiel 16-2)
  • Zu einer Lösung von (5R,6S)-3-[2-{(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-methoxypyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-trimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (1,81 g) in Ethylacetat (3,6 ml) wurde Essigsäure (0,58 ml) und eine 1,0M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (2,4 ml) nacheinander unterhalb von 1000 gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten unterhalb von 1000 wurde die Lö-sung in eine Mischung von Wasser (10 ml) und Ethylacetat (20 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, fünfmal mit Wasser (10 ml) gewaschen, zweimal mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Zu diesem Rückstand wurde Tetrahydrofuran (22 ml), Ethanol (7 ml) und Triphenylphosphin (0,18 g) gegeben. Zu dieser Lösung wurde Morpholin (0,62 ml) und Tetrakis (triphenylphosphin)palladium(0) (0,24 g) nacheinander bei Raumtemperatur gegeben. Rühren bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden ergab einen Niederschlag, der durch Filtration gesammelt wurde, mit Dichlormethan gewaschen und in Wasser (200 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (80 ml x 3) gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Neutraladsorptionsharz "Diaion HP-20" (100 ml) chromatographiert, wobei mit wäßrigen Acetonitril (1 %-20 %) eluiert wurde. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um (5R,6S)-6- [(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-{(2S,4S)-4-methoxypyrrolidin-2-yl}- 1-methylethenyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-carbonsäure (37 mg) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1760, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DO, δ) 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.90 (3H, s) 5.44 (1H, d, J=9Hz)

Claims (11)

1. Verbindung der Formel:
worin R¹ Carboxy oder geschütztes Carboxy ist,
R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
R³ Wasserstoff ist,
R&sup4; Methyl ist, und
R&sup5; bedeutet eine gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe durch einen oder mehrere geeignete Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, geschütztein Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;) alkyl, geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, Imino, geschütztem Imino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, geschütztem (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Mono- (oder Di-)(C&sub1;-C&sub6;) alkylcarbamoyloxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyliden, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoyl und einer Imino-Schutzgruppe,
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; Azetinidyl, geschütztes Azetinidyl, Pyrrolidinyl, geschütztes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, geschütztes Piperidinyl, Morpholinyl oder geschütztes Morpholinyl ist, wovon jedes mit einem oder zwei geeigneten Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, geschütztein Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;) alkyl, geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Imino, geschütztein Imino, (C&sub1;- C&sub6;)Alkylanino, geschütztem (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Mono-(oder Di-)(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyliden, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkanimidoyl und einer Iminoschutzgruppe.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Carboxy oder verestertes Carboxy ist, R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Acyloxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Tri(C&sub1;- C6) alkylsilyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Tri(C&sub6;-010)arylsilyloxy (Ci- C&sub6;)alkyl oder Tris[(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]silyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, und R&sup5; Azetinidyl, 1-(C-C&sub6; Alkenyloxycarbonyl)azetinidyl, Pyrrolidinyl, 1-(C-C&sub6; Alkenyloxycarbonyl)pyrrolidinyl, Piperidinyl, 1-(C-C&sub6; Alkenyloxycarbonyl) piperidinyl, Morpholinyl oder 4-(C-C&sub6; Alkenyloxycarbonyl)morpholinyl ist, wovon jedes mit einem oder zwei geeigneten Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Tri(C&sub1;- C6) alkylsilyloxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Imino, (C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonylimino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, N-(C-C&sub6; Alkenyloxycarbonyl)-N-(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, Mono-(oder Di-)(C&sub1;- C6)alkylcarbainoyloxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyliden, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoyl und Acyl.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Carboxy, (C-C&sub6;)- Alkenyloxycarbonyl oder Phenyl(oder Nitrophenyl-)(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl, R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Phenyl(oder Nitrophenyl-)(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;) alkyl oder Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, und R&sup5; bedeutet Pyrrolidinyl, 1-(C- C&sub6;)Alkenyloxycarbonylpyrrolidinyl, 1-(C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoylpyrrolidinyl, Hydroxypyrrolidinyl, 1-((C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)(hydroxy)pyrrolidinyl, 1-((C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)[tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyloxy]pyrrolidinyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxypyrrolidinyl, 1-((C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)((C&sub1;-C&sub6;)alkoxy)pyrrolidinyl, [Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy]pyrrolidinyl, 1-((C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)[di(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy]pyrrolidinyl, ((C&sub1;-C&sub6;)Alkylcarbamoyloxy)pyrrolidinyl, 1-((C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)((01-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy)pyrrolidinyl, ((C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino)pyrrolidinyl, 1-((C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)[N-(C-C&sub6;)alkenyloxycarbonyl-N-(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino]pyrrolidinyl, Halogenpyrrolidinyl, 1-((C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)halogenpyrrolidinyl, [(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]pyrrolidinyl, 1- ((C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)[(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]pyrrolidinyl, [Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]pyrrolidinyl, 1-((C- C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)[hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]pyrrolidinyl, 1-[(C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl]pyrrolidinyl, 1-[N- (C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl-N-(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino(C&sub1;-C&sub6;) -alkanoyl]pyrrolidinyl, ((C&sub1;-C&sub6;)Alkyl)(imino)pyrrolidinyl, 1-((C&sub1;-C&sub6;)Alkyl)(C-C&sub6;)alkenyloxycarbonylimino)pyrrolidinyl, Piperidinyl, 1-((C-C&sub6;)-Alkenyloxycarbonyl)piperidinyl, Azetidinyl, 1-((C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl)azetidinyl, Morpholinyl, 4-(C-C&sub6;)Alkenyloxycarbonylmorpholinyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylidenpyrrolidinyl oder 1-(C-C&sub6;)- Alkenyloxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyliden)pyrrolidinyl.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ Carboxy ist, R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl ist, und R&sup5; bedeutet Pyrrolidinyl, Hydroxypyrrolidinyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxypyrrolidinyl, [Di(C&sub1;- C&sub4;)alkylcarbamoyloxy]pyrrolidinyl, ((C&sub1;-C&sub4;)Alkylcarbamoyloxy)pyrrolidinyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylaminopyrrolidinyl, Halogenpyrrolidinyl, [(C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl]pyrrolidinyl, [Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl]pyrrolidinyl, 1-[(C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkanoyl]pyrrolidinyl oder 1-[(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl]iminopyrrolidinyl oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkylidenpyrrolidinyl.
6. Verbindung nach Anspruch 5, die ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus:
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(E)-2-{(2S)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-{(2S,4R)-4-hydroxypyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0] hept-2-en-2-carbonsäure,
(5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-Acetimidoylpyrrolidin-2-yl}-1- methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-{(2S,4R)-4-methoxypyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-[(2S,4R)-4-(methylcarbamoyloxy)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure,
(5R,6S)-3-[2-{(2S,4R)-4-(Dimethylcarbamoyloxy)pyrrolidin 2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure&sub1;
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-{(2S,4S)-4-(methylamino)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure,
(5R,6S)-3-[2-[(2S)-4-Fluorpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-6-[(1R) -1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-(5-methoxymethylpyrrolidin-2-yl)-1-methylethenyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0] hept-2-en-2-carbonsäure,
(5R,6S)-3-[2-(5-Hydroxymethylpyrrolidin-2-yl)-1-methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0] hept-2-en-2-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[2-(pyrrolidin-3- yl)-1-methylethenyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure,
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[2-{(2R)-pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en- 2-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-{(2S)-1-(N-methylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-{(2S)-5-imino-1- methylpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure,
(5R,6S)-3-[(E)-2-{(2S)-1-Formimidoylpyrrolidin-2-yl}-1- methylethenyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-[(2S,4S)-4-hydroxypyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-{(2S)-4-methylenpyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2 0]hept-2-en-2-carbonsäure,
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[2-{(2S,4S)-4-methoxypyrrolidin-2-yl}-1-methylethenyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure,
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin R¹&sub1; R²&sub1; R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder Salzen davon, das umfaßt:
(a) Cyclisieren einer Verbindung der Formel:
worin R¹&sub1; R²&sub1; R³&sub1; R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind und
R&sup6; Aryl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy ist, oder Salzen davon, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³&sub1; R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind;
oder Salze davon zu ergeben; oder
(b) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R²&sub1; R³&sub1; R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, und
R¹a geschütztes Carboxy ist,
oder Salzen davon, der Entfernungsreaktion der Carboxyschutzgruppe an R¹a, um eine Verbindung der Formel:
worin R²&sub1; R³&sub1; R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind,
oder Salze davon zu ergeben; oder
(c) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R¹&sub1; R³&sub1; R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, und
R²a geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
oder Salzen davon, der Entfernungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe an R²a, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, und
R²b Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
oder Salze davon zu ergeben; oder
(d) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R¹&sub1; R²&sub1; R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind, und
R&sup5;a bedeutet eine gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe geschützte Iminostrukturteil(e) enthält, und durch einen oder mehrere geeignete(n) Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Imino, geschütztes Imino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, geschütztes (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Mono(oder Di-) (C&sub1;-C&sub6;) alkylcarbamoyloxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyliden, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoyl und einer Imino-Schutzgruppe,
oder Salzen davon, der Entfernungsreaktion der Imino- Schutzgruppe an R&sup5;a, um eine Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind, und
R&sup5;b bedeutet eine gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e)enthält, oder eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe Iminostrukturanteil (e) enthält, und mit einem oder mehreren geeigneten Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, geschütztem Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Imino, geschütztem Imino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, geschützten (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Mono(oder Di-) (C&sub1;-C&sub6;) alkylcarbamoyloxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyliden, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoyl und einer Imino-Schutzgruppe,
oder Salze davon zu ergeben; oder
(e) Reagieren einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5;b jeweils wie oben definiert sind,
oder deren Salzen, mit einem niederen alkanimidoylierenden Mittel, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹&sub1; R²&sub1; R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind, und
R&sup5;c bedeutet eine gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoylimino-Strukturanteil (e) enthält und durch einen oder mehrere geeignete (n) Substituent(en) substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;) alkyl, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Imino, geschütztem Imino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, geschütztem (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Mono- (oder Di-)(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyloxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyliden, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoyl und einer Imino- Schutzgruppe,
oder Salze davon zu ergeben; oder
(f) Dehydratisieren einer Verbindung der Formel:
worin R¹&sub1; R²&sub1; R³&sub1; R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind,
oder eines reaktiven Derivates an der Hydroxygruppe davon, oder deren Salze, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R²&sub1; R³&sub1; R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind,
oder Salze davon zu ergeben; oder
(g) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind, und
R&sup5;d bedeutet eine gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Stickstoffatom(e) enthält, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe durch geschütztes Hydroxy, geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino oder geschütztes Imino substituiert ist,
oder Salzen davon, der Entfernungsreaktion der Hydroxy-, Amino- oder Imino-Schutzgruppe an R&sup5;d, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind, und
R&sup5;e bedeutet eine gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe durch Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;) alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino oder Imino substituiert ist,
oder ein Salz davon zu ergeben.
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 in Zusammenmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
9. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.
10. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Behandlung infektiöser Erkrankungen.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Medikamentes zur therapeutischen Behandlung von infektiösen Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2937911A1 (de) * 1978-09-19 1980-03-27 Daikin Ind Ltd Fluor enthaltende phenylbenzoatverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5102877A (en) * 1989-04-28 1992-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5258509A (en) * 1989-11-21 1993-11-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives
EP0430037A3 (en) * 1989-11-21 1992-05-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives
EP0465126A3 (en) * 1990-06-29 1992-03-11 Merck & Co. Inc. Carbapenem antibacterial agents
JPH06503803A (ja) * 1990-07-27 1994-04-28 藤沢薬品工業株式会社 １―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物
US5371215A (en) * 1991-03-20 1994-12-06 American Cyanamid Company 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
US5189158A (en) * 1991-03-20 1993-02-23 American Cyanamid Company 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
US6005138A (en) * 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6395894B2 (en) 1998-04-16 2002-05-28 Philip J. Pye Process for the synthesis of carbapenem intermidiates, and compounds produced
CA2328219A1 (en) * 1998-04-16 1999-10-21 Merck & Co., Inc. Titanium catalyzed preparation of carbapenem intermediates
AU744644B2 (en) 1998-06-17 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of carbapenem intermediates, and compounds produced
US6194568B1 (en) 1998-07-13 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem intermediates
KR100351660B1 (ko) * 2000-07-14 2002-09-05 한국화학연구원 2-아릴에테닐 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
EP1561743B1 (de) * 2002-11-05 2017-01-04 Lead Chemical Co. Ltd. Verbindung für uv-schutz
US8410109B2 (en) 2005-07-29 2013-04-02 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
AU2007345526B2 (en) 2007-02-01 2013-02-28 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
HRP20150477T8 (hr) 2008-06-26 2016-10-21 Resverlogix Corp. Postupci dobivanja derivata kinazolona
AU2010204106B2 (en) 2009-01-08 2014-05-08 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
MX392179B (es) 2009-03-18 2025-03-21 Resverlogix Corp Nuevos agentes anti-inflamatorios.
TR201818390T4 (tr) 2009-04-22 2019-01-21 Resverlogix Corp Yeni̇ anti̇-i̇nflamatuvar ajanlar
WO2013036783A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
ES2745471T3 (es) 2011-11-01 2020-03-02 Resverlogix Corp Formulaciones orales de liberación inmediata para quinazolinonas sustituidas
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
EP2935253B1 (de) 2012-12-21 2018-08-01 Zenith Epigenetics Ltd. Neuartige heterocyclische verbindungen als bromdomänenhemmer
UA121298C2 (uk) 2013-03-15 2020-05-12 Мерк Шарп І Доум Корп. Антибіотична композиція на основі цефтолозану і тазобактаму
US20140274997A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
EP3043797B1 (de) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Behandlung von infektionen mit ceftolozan/tazobactam bei personen mit beeinträchtigter nierenfunktion
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
KR102662814B1 (ko) 2015-03-13 2024-05-03 리스버로직스 코퍼레이션 보체 관련 질환을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348320A (en) * 1976-11-19 1982-09-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidiones
US4543257A (en) * 1977-10-19 1985-09-24 Merck & Co., Inc. 1-Carba-2-penem-3-carboxylic acid
EP0010317B1 (de) * 1978-10-24 1983-12-21 Merck & Co. Inc. 6-,1- und 2-substituierte 1-Carbapen-2-em-3-Carbonsäure, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4465632A (en) * 1978-10-24 1984-08-14 Merck & Co., Inc. Process for preparing 1-6-and 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
US4267188A (en) * 1979-08-09 1981-05-12 Merck & Co., Inc. 5-Substituted-1-carba-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4729993A (en) * 1984-12-13 1988-03-08 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent
EP0213610A1 (de) * 1985-08-31 1987-03-11 Lederle (Japan) Ltd. Azetidin-2-on-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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