PT86821B

PT86821B - Processo para a preparacao de novos compostos derivados de tetrazol utilizados como compostos intermedios na preparacao de compostos antihipercolesterolemicos

Info

Publication number: PT86821B
Application number: PT86821A
Authority: PT
Inventors: John J Wright; Sing-Yuen Sit; Neelakantan Balasubramanian; Peter J Brown
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1987-02-25
Filing date: 1988-02-24
Publication date: 1992-05-29
Also published as: DE3805789C2; SE9300976D0; SE9300977L; AT395588B; DK97388D0; CN1070642A; YU46781B; SE8800637L; HUT47258A; US4898949A; GR1000473B; FI880868A7; NO880802L; HU895124D0; SE504553C2; IT1216752B; NZ223621A; NO178432C; NO880802D0; FR2611201A1

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1. Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos intermédios de tetrazol que são utilizáveis para a preparação de novos inibidores da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HRG-CoA) redutase que é utilizável no tratamento da hipercolesterolémia, hiperlipoproteinémia e aterosclerose. A presente invenção também proporciona processos para a preparação e utilização dos compostos intermédios de tetrazol.

2. Descrição da Invenção

Os produtos de fermentação natural Compactina (R=H) descritos por A. Endo, et al. in Jcurnal of Antibiotics, 29, 1346 - 1348 (1976) e Llevinolin (R-CH^) descritos por A. W. Alberts, et al. in J. Proc. Ilatl. Acad. Si. TJ.3.A. 77, 3957 (1980) são agentes muito activos como anti-hipercolesterolémicos que limitam a biossíntese do colesterol mediante a inibição da ensima HLIG-CoA redutase, a enzima que limita a velocidade e o ponto natural da regulação da colesterogénese nos mamferos incluindo o ser humano. A Compactina (R=H) e Mevinolina (R=CH_q ; também conhecida como lovastatina) têm as seguintes formas de estrutura:

compactima R - H mevinolina R = CH^

Um número de compostos sintéticos relacionados estruturalmente utilizáveis no tratamento da hipercolesterolémia também foram descritos noutras patentes e publicações.

técnica de síntese relacionada mais intimamente ê a seguin te:

A patente de invenção norte-americana P 4 198 425

publicada em 15 de Abril de 1980 por S. Líistui, et al. descreve novos derivados de mevalonolactona utilizáveis para o tratamento de hiperlipidêmia e com a fórmula geral:

na qual

A representa uma ligação directa, um grupo metileno, etileno, trimetileno ou vinileno e R^, R^ e R^ representam diversos substituintes.

pedido de patente de invenção europeu EP-24 348 publicado em 4 de Karço de 1981 descreve novos compostos hipocolesterolémicos e hipolipidémicos com a fórmula de estrutura seguinte

na qual

A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;

E representa uma ligação directa, um grupo metileno,

-<CH₂)₂-,

Rp ^2 ^e ^3 ^θΡ-®³®²¹¹'⁵®^{1 ca}úa um diversos substituintes e os ácidos di-hidroxilados correspondentes que resultam da abertura hidrolítica do anel lactona.

A patente de invenção norte-americana N2

4- 375 475, publicada em 1 de Março de 1983, por A. K. Willard, et al. descreve essencialmente as mesmas estruturas e ê concordante com o pedido de patente de invenção europeu ΞΡ-24348 referido anteriormente.

pedido de patente de invenção europeu 3P-68 038 publicado em 5 de Janeiro de 1983, descreve e reivindica os trans-enantiômeros resolvidos, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm e os quais têm

a fórmula de estrutura seguinte:

•e os ácidos di-hidroxi correspondentes ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

pedido de patente de invenção internacional

7IQ 84/02131 publicado em 7 de Junho de 1984 descreve compostos análogos de mevalonolactona com a seguinte fórmula de estrutura:

Z

na qual um dos símbolos R e fórmula geral

grupo de

- 6 -j e o outro representa um grupo alquilo primário ou secundário, ciclo-alquilo ou fenilo

Wn;

representa um grupo

-(CKgínrepresenta o número

0, 1, 2 ou

3;

representa um grupo

IL· [⁶ geral -CH-CH₂-C-CH-C00He

OH

R^, R^, R^_a e Rg representam diversos substituintes.

pedido de patente de invenção internacional

WO 84/02903, publicado em 2 de Agosto de 1984 descreve compostos análogos de estruturas de mevalonolactona com as fórmulas

-(CH₂)_n-,

representa um grupo de formul

H

-(ch₂)-

bolos q representam cada um 0 ou um representa 0 e o outro representa 1 e

Z representa um grupo de fórmula geral

-CH-GH₉-C-CH_o-C00H

I ²Í

OH OH pedido de patente europeu EP-142 146 publicado em 22 de Maio de 1985 descreve compostos oxo análogos mevinolina que são agentes anti-hipercolesterolémicos com a fórmula de estrutura seguinte

Z na qual E representa um grupo

2“’

Chuch8

Z representa um grupo de fórmula geral

em que as linhas tracejadas representam, eventualmente, 0, 1 ou duas ligações duplas·

Em J. Med. Chem., 28, 347 - 358 (1985), G. E. Stokker, et al. refere a preparação e ensaio de uma série de ácidos 3,5-di-hidroxipentanóicos 5-substituídos e seus derivados.

Em J. Mad. Chem.,29, 159 - 169 (1986), W. F.

Hoffman, et al. descreve a preparação e ensaio de uma série de ácidos 7-(aril substituídos)-3,5-di-hidroxi-6-heptanóicos e os seus deivados lactónicos. Um dos compostos preferidos nas séries referidas tem a fórmula de estrutura seguinte;

I

Em J. Med. Chem., 29, 170 - 181 (1986), G. E.

Stokker, et al. descreve a síntese de uma série de ácidos 7-Z3,5-di-substituídos (1,1’ -bifenil)-2-117-3,5-di -hidroxi -6-heptanóico e as suas lactonas. Dois dos compostos referidos neste artigo têm as fórmulas de estrutura seguintes

A patente de invenção norte-americana N2.

613 610, publicada em 23 de Setembro de 1986 por J. R.

Wareing descreve compostos análogos de pirazol da mevalonolactona e seus derivados utilizáveis para o tratamento de hiperlipoproteinémia guinte aterosclerose com a

Σ representa um grupo de fórmula geral -(CH₂)_n-, -CH=CH-, -CH=CH-CH₂- ou -CH₂-CH=CH;

n representa o número 0, 1, 2 ou 3 θ Ry, R₂, R^,

R^, Rg, Rg, Ry e Z representam diversos grupos substituintes.

Nenhuma das patentes citadas ou artigos descrevem ou sugerem a possibilidade de preparação de compostos da presente invenção. 0 aspecto estrutural único que incorpora um radical tetrazol nos presentes compostos difere substancialmente da técnica citada anteriormente.

RESUMO DA PRESENTE INVENÇÃO

A presente invenção proporciona novos compostos intermédios de tetrazol de fórmula geral I

na qual

R^, R£, R^, R^, Rg, Rg e B têm os significados definidos posteriormente e que são utilizáveis para a preparação de agentes inibidores da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase que é utilizável no tratamento da hipercolesterolemia, hiperlipoproteinémia e aterosclerose. A presente invenção também proporciona processos para a preparação de compostos de fórmula geral I.

DESCRIÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO

A presente invenção proporciona novos compostos intermédios de tetrazol que são utilizáveis para a preparação de agentes anti-hipercolesterolémicos de fórmula geral

I

I na qual

R^ e R^ representam cada um independentemente um átomo de halogéneo, um grupo alquilo

X—4· alcoxi ou trifluorometilo;

R₂, Ry R^ e Rg representam cada um independentemente um átomo de halogéneo, um grupo alquilo ou alcoxi 0

B representa um átomo de halogéneo, um grupo alco) xicarbonilo um grupo de fórmula geral

CHgY ou CHgZ;

Y representa um átomo de hidrogénio, um hidroxilo ou o símbolo X;

C

I

Z representa um grupo de fórmula geral -l-COR^íg

^R11

X representa um átomo de bromo, cloro ou iodo;

^R10 representa um grupo alquilo θ ^R11 representa um grupo fenilo eventualment© substituído, tendo como substituinte(s) um ou dois átomos de cloro ou grupos alquilo

A presente invenção também proporciona processos para a preparação de compostos de fórmula geral I e processos para a preparação de agentes anti-hipercolesterolémicos | de fórmulas gerais lia e Ilb

em que

R^ e R^ representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou halogéneo, um grupo alquilo 4’ alcoxi ou trifluorometilo;

Rg, R^, R^ © Rg representam cada um independentemente um átomo de halogéneo, de hidrogénio, um grupo alquilo ou alcoxi n representa o número 0, 1 ou 2; e

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo éster hidrolisâvel ou um catião para formar um seu sal não tóxico aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Os termos alquilo alcoxicarbonil e alcoxi são aqui utilizados e nas reivindicações (a menos que o contexto indique de outro modo) significam grupos alquilo ou grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada tais como metilo , etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo, etc. De preferência es tes grupos contém de um a quatro átomos de carbono e de um modo mais conveniente contêm um ou dois átomos de carbono.

A menos que especificado de um outro modo em circunstâncias especiais, a designação halogéneo” ê utilizada aqui e nas reivindicações para designar os átomos de cloro- flúor, bromo e iodo, enquanto que o termo halogeneto” é aqui utilizado e nas reivindicações para se entender que abrangem os aniões cloreto, brometo e iodeto. A designação um catião para formar um sal não tóxico aceitável do ponto de vista farmacêutico” é utilizado nesta memória descritiva e nas reivindicações para abranger os sais de metais alcalinos não tóxicos tais como os sais de sódio, de potássio, cálcio e magnésio, os sais de amónio e os sais com aminas não tóxicas tais como com trialquilaminas, dibenzilamina, piridina, N-metilmorfolina, N-metilpiridina e outras aminas que têm sido usadas para formar sais com os ácidos carboxílicos. A menos que especificado de uma outra forma a designação ”um grupo éster hidrolisâvel é utilizado para designar, nesta memória des- 15 critiva e nas reivindicações, os grupos esteres que incluem os grupos ésteres hidrolisáveis aceitáveis do ponto de vista fisiológico, sob condições fisiológicas tais como alquilo

Nos compostos de fórmula geral IIa e Ilb compre ende-se que todas as ligações duplas são na configuração trans, isto é, (3) como indicado nas formas de estrutura aqui representadas.

ferência, um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo

sentam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou um grupo metilo ou metoxi ou, de um modo

ãtomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo metilo ou metoxi. De preferência, B representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo etoxicarbonilo ou de fórmula geral CIígY, em que Y representa de preferência um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um grupo hidroxilo ou de fórmula geral CII^Z, em que Z representa de preferência o brometo de trifenilfosfónio ou um fosfonato de alquilo C-, ₉.

Os compostos com actividade anti-hipercolesterolémica de fórmula geral lia e Ilb podem ser preparados por diversos processos de preferência utilizando-se compostos

intermédios de fórmula geral III

na qual

R^, R₂> Rp R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes. Assim a presente invenção proporciona novos compostos intermédios de fórmula geral I e processos melhorados para a preparação de compostos de fórmula geral III.

Os compostos de fórmula geral II podem ser preparados de diversos modos, de preferência utilizando como composto inicial compostos de fórmula geral IV

IV na qual

têm os significados defini dos antes e Εθ representa um grupo alcoxi (G^g)-carbonilo ou metilo.

Os compostos de fórmula geral IV podem ser preparados eventualmente a partir de benzofenonas substituídas de fórmula geral V, mediante alquilação com agentes l-metiltetrazol 5-substituídos de fórmula geral VI seguida de desidratação do álcool terciário resultante de fórmula geral VII como se representa no esquema reaccional I.

Esquema Reaccional I

.*8

N N-CHo w ³

VI

VII

IV

- 19 .w

No esquema reaccional I, R^, Rg, R^, R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes. As benzofenonas eventualmente substituídas de fórmula geral V podem ser preparadas por método geral bem conhecido da reacção de Friedel e Crafts a partir de um derivado fenílico substituído catalisado por um ácido de Lewis, por exemplo, com cloreto de alumínio em tetracloreto de carbono a uma temperatura cerca de 0°C. Um grande número de benzofenonas substituídas são conhecidas e a sua preparação está descrita na técnica enquanto que muitas outras estão comercializadas. Por exemplo, muitos dos compos tos iniciais de fórmula geral V estão descritos por G. Olah em Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol. 3» Part. 1 e 2, Interscience Publishers, ITew York, 1964 e referências aí contidas. A reacção de Priedel e Crafts pode produzir uma mistura de benzofenonas e, nesta eventualidade, a mistura pode ser separada por meio de técnicas convencionais.

Os materiais iniciais de fórmula geral VI em que Rg representa um átomo de hidrogénio estão comerei gXjLÍ zb* dos enquanto que os materiais iniciais em que βθ representa um grupo alcoxi(C^_g)-carbonilo ou metilo podem ser preparados mediante reacção de 1,5-dimetiltetrazol com uma base forte tal como butil-lítio a uma temperatura de cerca de -70°C até cerca de 0°C e o seu anião resultante é adicionado ou tratado com, de preferência, cloroíormato de etilo ou io deto de etilo, respectivamente, como aqui descrito.

Os compostos de 1-metiltetrazol 5-substituídos de fórmula geral VI apropriados podem ser tratados com uma base forte tal como butil-lítio a baixas temperaturas compreendidas entre desde -20°C até -78°C e de preferência entre -40°C e -78°C no seio de úm dissolvente orgânico inerte, por exemplo, em tetra-hidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano e outros. 0 anião resultante de fórmula geral VI pode em seguida ser tratado com a benzofenona desejada de fórmula geral V para proporcionar os álcoois terciários correspondentes de fórmula geral VII.

Os compostos de fórmula geral IV podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral VII por meio de processos de desidratação usuais. A desidratação pode realizar-se por meio de aquecimento do álcool de fórmula geral VII no seio de um solvente orgânico adequado, por exemplo em tolueno, benzeno ou xileno, com uma pequena quantidade de um ácido mineral ou um ácido orgânico tal como o ácido p-tolueno-sulfónico ou ácido sulfúrico, na presença de um agente de desidratação tal como sulfato de sódio, sulfato de magnésio, crivos moleculares, etc. ou, de preferência, a água que ê produzida é eliminada por via azeotrópica com um dispositivo de Dean-Stark ou um aparelho idêntico. Alternativamente o álcool de fórmula geral VII pode ser simplesmente aquecido com hidrogeno-sulfato de potássio à temperatura de cerca de 190°C.

Ho exemplo específico em que Rg representa etoxicarbonilo a reacção de l-metil-5-tetrazol.il-acetato de etilo com uma benzofenona de fórmula geral V pode ser conduzida na presença de tetracloreto de titânio e tetracloreto de carbono para produzir directamente, numa única fase, a olefi na correspondente de fórmula geral IV.

Os aldeídos preferidos de fórmula geral III podem ser preparados por diversos processos a partir dos compostos de fórmula geral IV que dependem do substituinte representado pelo símbolo Κθ utilizado no processo. Portanto é conveniente para os técnicos que cs compostos de fórmula geral IV, em que representa um grupo etoxicarbonilo (Ia), ou um átomo de hidrogénio (Ic) ou um. grupo metilo (Id) possam ser convertidos em aldeídos de fórmula geral III como se representa no esquema reaccional 2.

Esquema reaccional 2

Ia y

Id

ITo esquema reaccional 2,

Rg têm os significados definidos antes.

Os álcoois de fórmula geral Ib podem, de preferência, ser preparados numa única fase mediante redução do éster tetrazólico de fórmula geral

Ia com agentes de redução tais como hidreto de diisobutilalumínio no seio de um solvente inerte não redutível tal como o cloreto de metileno e tetra-hidrofurano a baixas temperaturas e de preferencia a uma temperatura cerca de -78 0. Os álcoois alílicos resultantes de fórmula geral Ib podem em ) seguida ser facilmente oxidados por meio de agentes de oxidação habituais tais como o clorocromato de piridina num solvente não reactivo, de preferencia em cloreto de metileno, à temperatura ambiente, para fornecer o aldeído de fórmula geral II desejado.

Os compostos de fórmula geral Ic podem ser convertidos directamente em aldeídos de fórmula geral III mediante tratamento do anião de fórmula geral Ic que é produzido in situ no seio de solvente orgânico inerte, por exempio em tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano com uma base forte tal como n-butil-lítio com formato de etilo.

Os compostos de fórmula geral III podem também ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral Id, primeiro por tratamento dos compostos de fórmula geral Id com H-bromo-succinimida na presença de um agente de catálise tais como azobis isobutironitrilo ou peróxido de benzoílo em tetracloreto de carbono e em seguida fazendo-se reagir o brometo de alilo resultante de fórmula geral le com 2-nitropropano mediante um processo geral aqui descrito e em Org. Syn. Coll. Vol. IV, 932. Alternativamente o brometo de alilo de fórmula geral le pode ser preparado a partir do álcool de fórmula geral Ib mediante tratamento ccm tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina.

Os compostos preferidos de formula geral III podem ser convertidos nos compostos preferidos de fórmula geral lia e Ilb por meio de processos gerais descritos aqui e no pedido de patente de invenção norte americana série nQ. 018542 requerida em 25 de Fevereiro de 1987 e na corresponI dente continuação em parte do pedido de patente de invenção norte americano série ηδ. (CT-1888A) requerido __________(correntemente) por J. Wright e Sing-Yuen Sit. A utilização de aldeídos de fórmula geral III está representada no esquema reaccional 3.

Esquema reaccional 3

Compostos de fórmula geral lia e llb

No esquema reaccional 3, R^,

R₄, R₅ e

-26 D ^XL2’

Rg têm os significados definidos antes

representa um grupo ester hidrolisável. De um modo geral os aldeídos de f^^mula geral III podem ser convertidos a aldeídos diénicos de fónnula geral VII em que n representa 1 mediante reacção com cerca de um equivalente de trifenilfosforanilideno acetaldeído no seio de um solvente orgânico inerte tal como

benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano e outros, por conveniência, prefere-se conduzir a reacção à temperatura de refluxo. Se apropriado o aldeído diénico de fórmula geral VIII na qual n representa o número 1 pode fazer -se reagir com outro equivalente de trifenilfosforanilideno acetaldeído para se obter o aldeído triénico de fórmula geral VIII em que n representa o número 2.

penúltimo composto intermédio de fórmula geral IX em que Rg representa um grupo éster hidrolisável, pode ser preparado a partir do aldeído correspondente de fórmula geral VIII mediante reacção com o dianião de acetoacetato formado in situ como se descreve aqui. A reacção pode conduzir-se no seio de um solvente orgânico inerte tal como o tetra-hidrofurano temperaturas reduzidas compreendidas desde -78°G até cerca de 0°0 e de preferência desde cerca -78°C até -40°G até que a reacção esteja essencialmente completa.

éster cetónico de fórmula geral IX pode ser reduzido a éster di-hidrozi de fórmula geral lia mediante redução do radical cetona com agentes de redução conhecidos como por exemplo o boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de zinco, disiamilborano, diborano, borano de amónio, t-butilaminoborano, piridinoborano, tris-s-butilboro-hidreto de lítio ou outros agentes de redução idênticos que não reduzirão nem hidrolisarão o radical carboxílico do éster. De preferência a redução realiza-se de um modo esterospecifico em duas fases de redução esteroespecíficas a fim de maximizar a produção do isomero eritro preferido dos compostos de fórmula geral lia. Ã redução esteroes) pecífica de um composto de fórmula geral IZ realiza-se com alquilboranos tri-substituídos, de preferência trietilborano ou alcoxidialquilboranos, de preferência metoxidietilborano ou etoxidietilborano /Tetrahedron letters, 28, 155 (198717 a uma temperatura de cerca de -78°C até cerca da temperatura ambiente. 0 complexo que se produz é em seguida reduzido com boro-hidreto de sódio a temperaturas compreendidas entre cerca de -50°C e cerca de -78°C no seio de um solvente orgânico inerte tal como tetra-hidrofurano, éster dietílico e 1,2-dimetoxietano, de preferência a redução é em seguida completada por adição de metanol. 0 composto resultante de fórmula geral Σ pode em seguida ser convertido a compostos de fórmula geral lia ou Ilb de um modo habitual.

Num processo alternativo para a preparação dos compostos de fórmulas gerais Ha e Ilb também se proporcionam compostos intermédios de fórmula g^ral If e Ig como se representa no esquema reaccional 4.

Ssquema reaccional 4

No esquema reaccional 4, Rp R₂, R^, R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes. 0 brometo de alilo de fórmula geral le pode fazer-se reagir por meio de um processo convencional, com fosfinas tais como trifenilfosfina no seio de um solvente orgânico inerte tal como ciclo-hexano para se obter o sal de fosfónio de fórmula geral If na qual

representa um grupo fenilo eventualmente tendo como substituintes um ou dois átomos de cloro ou um ou dois grupos alquilo e em que X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo. Alternativamente o brometo de alilo de fórmula geral Ie pode fazer-se reagir de um modo convencional, com fosfi.tos tais como trimetil fosfito e trietil fosfito eventualmente na presença de um solvente orgânico inerte, mas de preferência sem a presença de solvente para produzir um fosfonato de fórmula geral Ig na qual representa um grupo alquilo

Os compostos intermédios de fórmula geral If ou Ig podem em seguida ser convertidos a compostos anti-hipercolesterolêmicos de fórmulas gerais lia e Ilb por meio de uma série de reacções que se representam no esquema reaccional 5.

- 30 -j

Esquema reaccional 5

Rg têm os significados definidos antes, Ηθ representa um grupo éster hidrolisável, R-^₂ representa um grupo t-butil difenilsililo e

II

Z representa um grupo de fórmula geral -P-(OR^q)₂ ou

em que representa um grupo alquilo rt

1-4’ mente

R^-^ representa um grupo fenilo comportando eventualcomo substituintes um ou dois átomos de cloro ou um ou dois grupos alquilo e X representa um átomo de bromo, cloro ou iodo. 0 sal fosfónico de fórmula geral If ou o fosfonato de fórmula geral Ig podem fazer-se reagir com o aldeído silílico protegido de fórmula geral XI que ele próprio é preparado pelos processos descritos em Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) e também na patente de invenção norte americana 4.571.428 para se obter o composto de sililo protegido de fórmula geral XII. A reacção pode realizar-se no seio de um solvente orgânico inerte tal como tetra-hidrofurano ou

Ν,Ν-dimetilformamida na presença de uma base forte, por exemplo na presença de diisopropilamida de lítio, t-butóxido de potássio e n-butil-lítio a uma temperatura compreendida entre desde cerca de -78°C até cerca de 0°C. C composto de fórmula geral XII pode em seguida ser dessililado por meio de técnicas conhecidas tais como com o ácido fluorídri

- 32 co a 48% e de preferência com fluoreto de tetrabutilamónio no seio de um solvente orgânico inerte tal como tetra-hidro furano e acetonitrilo na presença de uma pequena quantidade de um ácido orgânico para se obterem os compostos eritro de fórmula geral X. Os compostos resultantes de fórmula geral X podem em seguida ser convertidos a compostos de fórmulas gerais lia ou llb de um modo convencional conhecido dos técnicos.

Num aspecto preferido da presente invenção os compostos de fórmula geral I apresentam a forma de estrutura

na qual

R^, R₂> ^3» ^4, ^5 ^e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo metilo ou metoxi; e

B representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi(C^ g)-carbonilo.

Num outro aspecto preferido da presente invenção os compostos de fórmula geral I apresentam a estrutura seguin

na qual

R^, R^, Rj, R^, R^ e Rg representam, cada um, in-

dependente, um átomo de hidrogénio ou um grupo

metilo ou metoxi;

Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou X; e

X representa um átomo de bromo, cloro ou iodo.

Ainda num outro aspecto da presente invenção os compostos de fórmula geral I apresentam a fórmula de estru-

na qual

pendentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo metilo ou metoxi; e representa um grupo de fórmula geral

II “^p-^^0R10'2 ou

em que

Rg0 representa um grupo metilo ou etilo; R^ representa um grupo fenilo; e Z representa o átomo de bromo.

Os compostos de fórmulas gerais lia e Ilb são inibidores competitivos da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, a enzima que limita a velocidade de biossíntese de colesterol e portanto são supressores selectivos de biossíntese do colesterol nos animais incluindo os seres humanos. Consequentemente são utilizáveis no tratamento da hipercolesterolémia, hiperlipoproteinémia e aterosclerose. A actividade biológica dos compostos de fórmula geral lia e Ilb pode ser demonstrada, nos ratos pela inibição da biossíntese do colesterol.

Inibição da Biossíntese do Colesterol aguda ”In Vivo”

Nos Ratos

Mantiveram-se com uma dieta normal ratos Uistar machos com o peso entre 160 g a 200 g em gaiolas cem dois ratos cada (a dieta constituída Purina Rat Chow e água, ad libitum) pelo menos durante 7 dias num esquema de iluminação alternado (7 horas a.m. até 5 horas p.m. sem lus) os alimentos foram removidos 15 horas antes da dosagem. Os compostos foram administrados às 8 a.m. por intubação intragé,strica utilizando-se 0,5 a 1 ml de água ou em soluções de propilenoglicol dos sais de sódio, lactonas ou ésteres dos compostos em ensaio. Os grupos de controlo receberam iguais volumes do veículo.

minutos após a administração das substâncias em ensaio os animais foram injectados por via intraperitonial com 0,9 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9%, que continha aproximadamente 120 pCi por kg de massa corporal de acetato de sódio Zl-C-^7 (1-3 mCi/®fole). 70 minutos decorridos sobre o período de incorporação os ratos foram sacrificados e o fígado retirado assim como amostras de sangue. Alíquotas de 1 ml de plasma obtidas por centrifugação de sangue tratado com heparina + EDTA e alíquotas de homogeneizados de fígado (equivalentes a 0,50 g de fígado em peso líquido) foram retiradas para a determinação de 3-hidroxi esteróis radiomarcados. 0 isolamento do esterol para as amostras de fígados seguiu o método de Kates descrito em Techniques in Lipidology, (ϊ,ϊ. Kates, ed.) pp. 349, 360-363, North Holland Publ. Co., Amesterdam, 1972 enquanto as amos tras de plasma foram saponificadas directamente, seguindose o isolamento dos esteróis precipitados com a digitonina.

Os esteróis marcados em C₁₄ foram quantificados por contagem de cintilação de líquido (corrigido eficazmente). A percenta- 36 gem média da inibição da incorporação de C-^ no colesterol do fígado e do plasma foi calculada para os grupos de animais tratados e comparada com os valores médios obtidos nos grupos de controlo conduzidos simultaneamente.

Portanto, o teste referido anterioimente, forneceu informação sobre a capacidade das substâncias em ensaio para suprimir a nova biossíntese do colesterol ”in vivo”, no rato com uma dose oral. Por exemplo, utilizando-se o ensaio anterior, o compostos do Exemplo 9 produz uma dose de inibição de 50% (DE^q) quer para o colesterol de plasma quer de colesterol de fígado comparável com os valores obtidos com mevinolina (lovastatin) utilizando-se um processo idêntico /Ãlberts, et al., Proc. Natl. Sei., 77, 3957 - 3961 (1981)7.

DESCRIÇÃO DE ASPECTOS ESPECÍFICOS

Nos exemplos que se seguem todas as temperaturas são fornecidas em graus Centígrados. Os pontos de fusão foram determinados num aparelho de ponto de fusão capilar Tomas-Hoover e os pontos de ebulição avaliados a pressões específicas em mm Hg sendo as temperaturas não corrigidas. Os espectros de ressonância magnética nuclear de protão ( H NMR) foram determinados num espectrómetro de Bruker AT.I 300, Bruker ΤΖΓ,Ι 360 ou Varian T-60 CW. Todos os espectros fo ram determinados em CDC1

DIfSO-dg ou DgO a menos que indicado de outro modo e os desvios químicos estão referidos em unidades á a jusante do padrão interno tetrametilsilano (TMS) e as constantes de ligação interprotónicas são referi-* das em Hertz. Os esquemas de cisão são designados do seguinte modo: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q,quarteto; m, multipleto; br, pico largo; e dd, dubleto de dubleto. Os espectros de ressonância magnética ds carbono-13 (C-j-j NTfR) foram obtidos num espectrómetro de Bruker Α1Ϊ 300 ou Bruker WM 360 e foram desacoplados da banda de protão larga. Todos os espectros foram determinados em CDCl^, DLISO-dg ou DgO a menos que indicado de outro modo com deutério interno e os deslocamentos químicos referidos em unidades S a jusante de tetrametilsilano. Os espectros de infravermelho (IV) foram determinados num espectrómetro de ITicolet MX-1 PT de 4000 cm até 400 cm calibrado para 1601 01¾^-- de absorção de um filme de polistireno e estão referidos em cm.’·*'. As intensidades relativas são indicadas do seguinte modo: s (forte), m (médio) e W (fraco).

Os espectros de massa de cromatografia gasosa (GC-KS) foram determinados num espectrómetro de massa quádruplo de cromatografia gasosa Pinnigan 4500 com um potencial de ionisação de 7- eV. Os espectros de massa também foram registados num aparelho de Kratos LIS-50 utilizando-se a técnica de bombardeamento rápido (FAB).

Os valores de massa estão expressos sob a forma de: ião principal (K⁺) ou ião protonado (K+H)⁺.

A cromatografia em camada fina analítica (TLG) foi realizada em placas revestidas de gel de sílica (60F-254) e visualizadas utilizando-se ou luz ultravioleta ou vapor de iodo e/ou reveladas com os reagentes seguintes:

3β (a) ácido fosfomolíbdico metalónico e 2% e aquecimento; (b) fúrico 5’’ e aquecimento t cromatografia de coluna também se

O ^:S_X na de vidro utilizando-se gel de síl finamente de solventes foram aqui se utiliza o hidrocarbonetos em um outro modo

Ihcemplo 1

2-ciano-3,3-bis(4~fluorofenil)-2-propenoato de etilo

Uma mistura de 20 g (92 HBDles) de 4,4’-difluorobenzofenona, 11 g (97 mmoles).de ciano-acetato de etilo numa mistura de solventes de 100 ml de benzeno anidro e 20 ml de ácido acético glacial contendo uma quantidade catalítica de /3-alanina (0,9 g) foi submetida a refluxo com separação de água utilizando-se um dispositivo de Dean-Stark. A separação da água foi rápida durante as primeiras duas horas (fase aquosa de 0,4 ml recolhida) mas depois foi lenta. A destilação azeotrópica manteve-se durante um período de 14 dias. A TLC analítica foi elulda com BtOAc em hexano (v/v) (placa líerk 0,25 mm de sílica gel-?) exibindo duas — 39 —

manchas com R_f = 0,2 (produto desejado) e um R_f = 0,45 (material inicial de 4,4’-difluorobenzofenona). A mistura reaccional impura foi lavada com duas vezes 40 ml de água e as fases aquosas reunidas, extraídas com duas vezes 150 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida para cristalizar um produto sob a forma de cristais cúbicos pálidos. 0 produto impuro foi recolhido, lavado com acetato de etilo em hexano a 1:1 (v/v) e em seguida recristalizado com acetato de etilo:hexano a 8:1 (v/v) para fornecer

16,2 g (56,3% de rendimento) do composto em epígrafe analiticamente puro; P.F. = 114° - 116°C.

IV (KBr) P : 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), ÍIlCtA.

1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm¹;

^XH RMN (CDCip á : 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz),

4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,08 - 7,15 (6H, m), 7,40 - 7,42 (2H, m);

¹³C RMN (CDC13) á : 13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53 (d, ²Jc__p = 22,7 Hz), 115,88 (d, ²Jc_p = = 22,7 Hz), 131,64 (d, ³Jc__p = 9,1 Hz), 132,66 (d, ³JG_p = = 9,1 Hz), 134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d, ^XJG__p = 252,9 Hz), 164,52 (d, ^XJ_G-Ji = 254,0 Hz), 166,65 ppm.

Anal.

Calcd. para ^c q 8^13^2^ 2^: C, 69,01; H, 4,15; N, 4,47 Determ. C, 68,91; H, 4,15; N, 4,62

Exemplo 2

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(lH-tetrazol-5~il)-2-propenoato de etilo

Colocou-se num frasco de fundo redondo de 50 ml seco, 5,0 ml (16,0 mmoles) de 2-ciano-3,3-bis(4-fluorofenil)-2-propenoato de etilo e em seguida 8,0 g (24,1 mmoles) de azidotributilestanano preparado pelo processo descrito em Rev. Trav. Chim. 202-5 (1962), e 2,0 ml de tolueno de grau reagente. A mistura heterogénea foi agitada e aquecida à temperatura de refluxo de 110° em banho de óleo por trás de um anteparo de segurança. 0 material inicial sólido dissolveu gradualmente formando um xarope espesso amarelado pálido e a mistura homogénea foi agitada à temperatura de refluxo durante 20 horas. A TLC analítica utilizando como eluente álcool metílico a 20% em tricloreto de metilo (v/v) mostrou um produto com um R^ = 0,26 (traços). A mistura reaccional impura foi diluída com igual volume de éter dietílico e vertida numa solução aquosa saturada de fluoreto de potássio com agitação vigorosa (200 ml contendo 2 ml de a 48%) observou-se a formação de um precipitado volumoso (Bu^SnF) rapidamente após a agitação e a hidrólise processou-se durante 16 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado extraído com 100 ml de cada vez, duas vezes, de acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. 0 composto em epígrafe cristalizou a partir do concentrado pro-

porcionando 4,54 g (rendimento 77%) de um material analiticamente puro, branco; P.F. = 159° - 161°C.

IV (KBr) M_max: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm^-1 ¹H RMN (CDCip δ ; 0,92 (3H, t, J = 7,6 Hz),

3,98 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,3 ~ 6,7 (8H, m), 10 (1H, v.br);

¹³C RMN (CDC1₃) S : 166,52, 163,54 (d, = = 250,7 Hz), 163,46, (d, = 262,7 Hz), 157,14, 136,40,

134,74, 131,71 (d, ²Jc_p = 67,2 Hz), 131,59 (d, ²Jc__p = 66,4 Hz), 115,75 (d, ³Jc_p = 18,9 Hz), 115,45 (d, ³Jc__p = 18,1 Hz) 62,11, 13,47 ppm.

Anal. Calcd. para ^cq8^Hl 4^2^4^^2¹

C, 60,27; H, 4,06; N, 15,50.

Determ. C, 60,67; H, 3,96; N, 15,72.

Exemplo 3

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il) -2-propenoato de etilo

A uma solução de 0,5 g (1,40 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo em 100 ml de benzeno anidro à temperatura de 45°C sob atmosfera de árgon adicionaram-se 100 mg de hidreto de sódio (em óleo mineral a 60% 2,5 mmoles) numa porção única.

A suspensão acinzentada foi agitada à temperatura de 45° durante 30 minutos e em seguida adicionada com 1 ml (16,1 mmoles) de iodeto de metilo e o frasco fechado com uma tampa de borracha. A alquilação foi deixada a processar-se durante um tempo total de 4 dias à temperatura entre 40° e 45°C. A análise por TLC eluindo duas vezes com acetato de etilo em hexa no a 20% mostrou dois produtos isoméricos apenas aR_f = 0,16 (isómero principal) e R_f = 0,22 (isómero menor). A mistura reaccional impura foi lavada com igual volume de água e a fase aquosa foi extraída novamente uma vez com 50 ml de éter dietilico. As fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida para fornecerem 0 produto impuro.

A mistura do produto impuro foi evaporada como descrito anteriormente (5 g) retomada com 20 ml de acetato de etilo quente ao qual se adicionaram 40 ml de hexano quente, A solução transparente foi deixada arrefecer lentamente até à temperatura ambiente para fornecer 2,16 g (rendimento 52%) do composto em epígrafe sob a forma de agulhas grandes incolores; P.F. = 144° - 145°C.

IV (KBr)

1325 (s), 1163 (s), 838 ^pmax^{í 1713 (vs)> 1600 (s)}’ ^{1513 (s)}» (s) cm”¹;

¹H RMN (CDCl^) $ (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,68 (3H, : 7,4 - 6,8 (8H, m), 4,06

s), 1,00 (3H, t, J = 7,1 Hz);

- 4 3(¹³C RMN (CDC1₃) : 165,44, 163,6 (d, = = 250,7 Hz), 163,4 (d, = 252,9 Hz), 156,85, 152,37,

135,88, 131,32 (d, ³J0-p = 8,3 Hz), 115,94 (d ^sJc__p = 21,9

Hz), 115,64 (d, ²J_c__p = 22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59 ppm;

Anal. Calcd. para 0^^Η₁^Έ^, ₂ ^1Ι4θ2^:

C, 61,62; H, 4,35; N, 15,13.

Determ. C, 61,63; H, 4,45; N, 15,21.

Exemplo 4

Ácido 3,3-His(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenóico

A uma solução de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenoato de etilo de 4 g (10,8 mmoles) numa mistura que continha 20 ml de metanol e 20 ml de tetra-hidrofurano a 10°C (banho de água-gelo) adicionaram-se 9 ml de uma solução de hidróxido de lítio 3 Molar. A reacção de saponificação processou-se durante a noite (cerca de 16 horas) formando-se uma solução homogénea límpida. A cromatografia em camada fina eluída duas vezes com acetato de etilo em hexano a 30% (v/v) mostrou o produto desejado na origem. A mistura reaccional impura foi acidificada mediante adição de 10 ml de uma solução de ácido clorídrico 3 M e o material orgânico foi extraído duas vezes com acetato de etilo 20 ml de cada vez. As fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfato de magnésio e con

- 44' centradas sob pressão reduzida para fornecerem o produto sob a forma de um solido amarelo pálido. A recristalização com acetato de etilo-hexano a 1:9 (v/v) forneceu 3,8 g (rendimento 100%) do composto em epígrafe; P.F. = 205° - 206°C.

IV (KBr) P_max: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm”¹;

RMN (CDC1₃) £ : 7,9 - 6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s);

¹³C RMN (CDC1₃) 8 : 166,57, 163,3 (d, = = 249,0 Hz), 163,03 (d, = 250 Hz), 155,68, 152,61,

135,58, 134,74, 131,75 (d, ³Jc_p = 8,3 Hz), 131,28 (d, ³Jc__p = 9,1 Hz), 117, 115,7 (d, ²Jc_p = 22,6 Hz), 115,4 (d, ²Jc__p = 22,6 Hz), 33,6 ppm;

Anal. Calcd. para ^3.7^3.2^2^4^2^s

C, 59,05; H, 3,53; N, 16,37.

Determ. C, 59,54; H, 3,58; N, 16,27.

Exemplo 5

3,3-bÍs-(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-

-propenal

A. Cloreto de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-lH-tetra- zol-5-il)-2-propenoílo

A uma solução de 3,8 g de ácido 3,3-bis(4f luoro fenil)-2-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenóico

(11,0 mmoles) em 20 ml de cloreto de metileno anidro adicionaram-se 5 ml (46,0 mmoles) de cloreto de oxalilo purificado (redestilado sobre hidreto de cálcio) numa porção única . A mistura reaccional foi aquecida gradualmente à temperatura de refluxo que se manteve durante 2 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para eliminar o solvente volátil e em seguida o cloreto de oxalilo em excesso foi eliminado sob o vácuo (20 mm Hg) à temperatura ambiente durante 2 horas e sob um vácuo elevado de 0,1 mm Hg à temperatura de 50° durante 16 horas para fornecer o composto em epígrafe.

B. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenol cloreto de acilo preparado na fase A foi dissolvido em 150 ml de tetra-hidrofurano e em seguida arrefecido para -78°C sob atmosfera de árgon. A esta solução acastanhada clara, à temperatura de -78°, adicionaram-se 8,0 ml de hidreto de alumínio e lítio em solução de tetra-hidrofurano 1,0 Molar. A TLC analítica, após 15 minutos, mostrou apenas uma mancha móvel a = 0,23 (acetato de etilo em hexano v/v)· A mistura reaccional impura foi diluída com ácido sulfurico 2M, 20 ml. A fase aquosa foi extraída com duas vezes 40 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida para fornecerem 3,64 g (rendimento 100%) do composto em epígrafe. 0 álcool alílico impuro foi utilizado imediatamente na fase seguinte sem posterior puri+ ficação, MS (Cl): m/e = 328 para (M+H) ;

IV (KBr) 1? : 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 max (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s), cm”¹;

¹H RMN (CDC1₃) £ s 7,5 - 6,9 (8H, m), 4,52

(2H, br), 3,42 (3H, s), 3,75 (1H, br, D^O permutável

¹H RMN (DMSO-d₆) S s 7,5 - 6,9 (8H, m), 5,23

(1H, t, J = 5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,54 (3H, s)

ppm

C, 3, 3~bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-

-propenal

A uma solução agitada vigorosamente do álcool alílico impuro 3,64 g, (preparado na fase B) em 40 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente, adicionaram-se 2,6 g 12,0 mmoles de clorocromato de piridino numa porção única, A análise por TLC imediatamente após mostrou cerca de 50% de um produto com um R^ = 0,34 ao longo do material inicial com um R_f = 0,14 (eluído com acetato de etilo em hexano a 50% v/v). A oxidação foi deixada a proeessar-se à temperatura ambiente durante um total de 16 horas durante as quais o material inicial foi consumido e a cromatografia em camada fina mostrou a presença de um único produto. A suspensão impura foi filtrada através de uma camada de.gel de sílica lavada com 1 1 de acetato de etilo em hexano a 10% (v/v) e 1 1

de acetato de etilo em hexano a 20% (v/v). 0 produto desejado cristalizou após concentração sob pressão reduzida para fornecer 2,7 g (rendimento 74%) do composto em epígrafe.

P.F. = 141° - 142°C. MS (Cl); m/e = 326 para (M+H)⁺;

IV (KBr) 0 : 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s),

IIIcLa.

1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s), cm¹;

^XH RMN (CDCip £ : 9,63 (1H, s), 9,5 - 6,9 (8H, m), 3,74 (3H, s);

¹³C RMN (CDCip £ : 188,92, 165,44, 164,68 (d, = 254,4 Hz), 164,10 (d, = 255,9 Hz), 151,34,

134,31, 133,77 (d, ³Jc_p = 8,3 Hz), 132,69, 132,23 (d, ³Jc__p = 7,5 Hz), 123,70, 116,26 (d, ²J_Q__p = 21,9 Hz), 116,18 (d, %__ρ = 22,7 Hz), 34,10 ppm;

Anal. Calcd. para 0^γΗ^₂^2^4θ^:

C, 62,58; H, 3,71; N, 17,17.

Determ. C, 62,41; H, 3,85; N, 16,98.

Exemplo 6

5,5-bis(4-fluorofenil)-4-(-l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal

Uma solução constituída por 1 g (3,07 mmoies) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-

-propenal e 0,93 g (3,07 mmoles) de trifenilfosforanilideno em benzeno foi aquecida â temperatura de refluxo durante 1 hora. 0 benzeno foi eliminado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica tendo como eluente acetato de etilo em hexano a 15% (v/v), obtendo-se 0,7 g do composto em epígrafe; P.F. = 156° - 157°C.

Anal.

Calcd. para C^gH-^FgN^O: C, 64,77; H, 4,01; N, 15,91 Determ. G, 65,13; H, 4,05; N, 15,71

Exemplo 7

9,9~bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de etilo

A uma suspensão arrefecida à temperatura de 0^o em banho de água e gelo de 0,64 g (16,0 mmoles) de hidreto de sódio (em óleo mineral a 60%) em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro sob atmosfera de árgon adicionaram-se 2,04 ml de acetoacetato de etilo (16,0 mmoles) em 4 porções iguais. A solução límpida homogénea foi agitada à temperatura de 0^odurante 30 minutos e em seguida adicionada gota a gota com

6,4 ml de n-butil-lítio 2,5 Molar (16,0 mmoles) durante um período de 15 minutos. A solução de dianião alaranjada foi agitada à temperatura de 0^o durante mais uma hora. 0 banho de gelo foi substituído por um banho de neve carbónica-acetona à temperatura de -78°C e o dianião transferido através

de um tubo para uma solução de 20 ml de tetra-hidrofurano contendo 2,82 (8,01 mmoles) de 5,5-bis(4-fluorofenil)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal. A cromatografia em camada fina mostrou o produto desejado principal com um R^ = = 0,15 (acetato de etilo a 50% em hexano) e um produto menor com R^ = 0,2. A mistura reaccional impura foi diluída com 40 ml de ácido clorídrico IN e a fase aquosa extraída duas vezes com 50 ml de cada vez de acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfato de magnésio e concentraI das sob pressão reduzida. 0 produto desejado foi purificado por cromatografia rápida sobre coluna de gel de sílica tendo como eluente acetato de etilo 20% em hexano (v/v) para fornecer 2,26 g (rendimento 58,5%) do composto em epígrafe.MS (Cl): m/e = 483 para (M+H)⁺;

IV (KBr) P_max: 3450 (v.br), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm'¹;

¹H RMN (CDC1₃) £ : 7,4-6,8 (8H, m), 6,72 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), > 4,13 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 3,9 Hz, DgO permutável ), 3,47 (2H, s), 2,74 (2H, d, J = 6,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm;

¹³C RMN (CDC13) á : 164,21, 135,98, 132,34 (d, ³Jc__p = 8,3 Hz), 131,45 (d, ³JQ^ = 9,1 Hz), 115,74 (d, ²Jc__p = 21,9 Hz), 115,74 (d, ²J_c__p = 2,1 Hz), 100,86, 67,61, 61,58, 49,85, 49,07, 33,56, 14,10 ppm.

- 50/Exemplo 8 (—)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo

A uma solução de 2,19 g (4,53 mmoles) de 9,9-bis(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-ô,8-nonadienoato de etilo (seca sob vácuo à temperatura de 30°C durante 48 horas) em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de 0°C (sobre banho de ãgua-gelo) sob atmosfera de árgon, adicionaram-se 4,8 ml (4,8 mmoles) de uma solução de trietilborano em tetra-hidrofurano de uma só vez. A mistura foi agitada sob atmosfera de árgon durante o total de 1 hora. 0 banho de arrefecimento de gelo foi substituído por um banho de neve carbónico-acetona e a mistura reac cional foi adicionada com 0,20 g de boro-hidreto de sódio (5,3 mmoles) numa única porção. A suspensão reaccional foi agitada à temperatura de -78°0 durante 2 horas formando-se uma solução amarelo-pálida homogénea límpida.

A mistura reaccional impura foi diluída com 40 ml de ácido clorídrico IN seguida de extracções por duas vezes com 40 ml de cada vez de acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfatode magnésio e concentradas sob pressão reduzida para fornecerem o produto sob a forma de xarope espesso que foi posteriormente diluído com 300 ml de metanol e a solução permaneceu à temperatura ambiente durante 16 horas antes da evaporação sob pressão reduzida. 0 produto impuro foi purificado por cromatografia

- 5 ¹ rápida de coluna de gel de sílica utilizando-se 2 1 de ace- ( tato de etilo a 30% em hexano como eluente. As fracções apropriadas foram recolhidas e evaporadas para fornecerem 1,48 g (rendimento 68%) do composto em epígrafe. MS (Cl): m/e = 485 para (M+H)⁺;

IV (KBr) P_max: 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s), cm¹;

¹H RMN (DMSO-dg) S : 7,4 - 7,3 (4H, m), 7,04 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,9 - 6,7 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 1,

15.2 Hz), 5,16 (1H, dd, J = 5,6, 15,7 Hz), 4,89 (1H, d, J = = 4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,13 (1H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42 (1H, dd,

J = 4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 8,3, 15 Hz), 5,5 (1H, m),

4.2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz);

¹³C RMN (DMSO-dg) S : 171,02, 163,51, 163,05 153,03, 145,34, 139,46, 136,34, 132,2 (d, ³Jc_p = 8,3 Hz), 131,0 (d, ¹³Jc__p = 9,1 Hz), 125,14, 121,64, 115,41 (d, ²Jc-p = 20,4 Hz), 115,13 (d, ²Jc__p = 21,1 Hz), 67,79, 64,76,

59,50, 44,10, 42,34, 33,44,

Anal. Calcd.

14,01 ppm;

para ^c 2 5¾ 6^2^4^

C, 61,98; H, 5,41; N, 11,56.

C. 61.51; H. 5.67; N. 11.12.

Determ.

Exemplo 9 (-)-eritro-9« 9-bis( 4-fluorof enil) -3,5-di-hidroxi-8-( 1-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de sódio

A uma solução de 1,231 g (2,54 mmoles) de

9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-11)-6,8-nonadienoato de etilo em 35 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 0°G, adicionaram-se 2,54 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN, gota a gota (1,0 equivalentes). A velocidade de adição deve ser lenta para impedir a alteração de cor da mistura reaccional para âmbar escuro avermelhado. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos à temperatura de 0°C formando-se uma solução homogénea transparente. A mistura reaccional foi deixada a retomar a temperatura ambiente e a saponificação processou-se durante uma hora adicional. A cromatografia em camada fina eluída com álcool metílico a 20% em clorofórmio (v/v) mostrou o produto desejado com um R^ = 0,2. A maior parte do solvente orgânico foi evaporado aproximadamente à temperatura de 10° sob pressão reduzida (20 ml Hg). 0 xarope espesso resultante foi diluido com 4 ml de água e em seguida a solução foi liofilizada à pressão de 0,01 mm Hg para fornecer 1,126 g do composto em apígrafe (rendimento 100%) sob a forma de um sal de sódio que se apresentou como contendo 1 mole de água;

P.F. > 100°C com decomposição.

IV (KBr) P_max: 3400 (v.br), 1600 (s), 1575

- 53 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm“^;

^ΧΗ RMN (DMSO-dg) £ : 7,3 - 7,4 (4H, m), 7,06 (1H, br, D₂O permutável), 7,00 - 7,06 (2H, m), 6,87 - 6,91 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 5,4,

15,7 Hz), 5,05 (1H, br, D gO permutável), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J = 3,7, 13,5 Hz), 1,80 (1H, dd, J = 8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m);

¹³C RMN (DMSO-dg) £ : 175,87, 161,85 (d, = 246,1 Hz), 161,37 (d, = 246,9 Hz), 153,08,

144,97, 139,88, 136,40, 135,51, 132,22 (d, ³JQ_p = 8,3 Hz), 130,97 (d, ³JC-p = 8,3 Hz), 124,66, 121,74, 115,42 (d, ²Jc_p = 21,9 Hz), 115, 12 (d, ²Jc__p = 23,4 Hz), 68,23, 65,71,

44,50, 43,55, 33,45 ppm;

Anal. Calcd. para Cg^Hg-^FgN^O^Na HgO:

G, 55,64; H, 4,67; N, 11,28.

Determ. C, 55,24; H, 4,65; N, 10,85.

Exemplo 10

Trans-6-/~4,4-bis( 4-f luorof enil) -3-( l-metil-lH-tetrazol-5-il) -1,3-butadienil7-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona

A. Ãcido (—)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidro- xi -8-(l-metil-lH-tetrazol-5--il) -6, 8-nonaáienóico

A uma solução constituída por 0,64 g (1,32 mmoles) de (-)-eritro-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de etilo e 25 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 0°C foi tratada com 1,32 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1 Molar. A suspensão amarelo-pálida foi agitada à temperatura de 0°C durante 2 horas formando-se uma solução amareio-pálida límpida. A mistura reaccional impura foi diluída com 5 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 2N e o material orgânico foi extraído com acetato de etilo por duas vezes 40 ml de cada vez. Os extractos orgânicos foram reunidos, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para fornecer uma goma amarelo-pálido. 0 ácido di-hidroxilado impuro foi rigorosamente seco sob vácuo elevado (0,01 mm Hg à temperatura ambiente durante 24 horas) antes de se submeter à fase seguinte.

B. Trans-6-Z~4,4-bis( 4-f luorof enil) -3-( 1-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil7-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona ácido anidro proveniente da fase A foi disΎ.

solvido em 100 ml de cloreto de metileno anidro sob atmosfera de árgon e em seguida adicionado com 1,7 g (4,0 mmoles) de meto-p-tolueno-sulfonato de l-ciclo-3-(2-morfolino-etil)-carbodiimida. A lactonização completou-se em menos de 15 minutos como indicado pela análise da cromatografia em camada fina (Rf = 0,12) eluída três vezes com acetato de etilo em hexano a 50%. A maior parte do solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com 40 ml de água e em seguida extraído duas vezes com 40 ml de acetato de etilo.

I As fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida para fornecerem 0,54 g (rendimento 89,7%) do produto em epígrafe. Uma amostra pura do produto foi obtida por passagem por uma curta camada de gel de sílica, eluída com acetato de etilo em hexano a 40% (v/v) para fornecer o composto em epígrafe que se apresentou como contendo 2 moles água. MS (CI): m/θ = 438 para (M+H)⁺;

IV (KBr) p_max: 3425 (br), 1738 (v.s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm¹;

¹H RMN (CDCip $ : 7,26 - 7,21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,86 (4H, d, J = 6,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 0,8, 15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J = 7,1, 15,6 Hz),

5,18 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,57 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J = 4,5, 18 Hz), 2,60 (1H, ddd, J = 3,63, 2,5, 18 Hz), 2,44 (1H, d, J = 2,6 H₂, D₂0 permutável), 2,00 (1H, dt, J = 18,

1,7 Hz), 1,79 (1H, td, J = 2,7, 18 Hz) ppm;

- 56(¹³C RMN (CDC1₃) 6 : 169,20, 163, 162,5,

153,20, 148,81, 135,61, 134,95, 132,45 (d, ³J_Q>__p = 8 Hz),

132,52, 131,51 (d, ³J_c__p = 8Hz), 130,04, 120,44, 115,95 (d, ²JCw>p = 21,9 Hz), 115,83 (d, ²Jc__p = 21,9 Hz), 75,67

62,54, 38,58, 35,58, 33,64 ppm;

Anal,

Calcd. para θ23^Β20^Β2^4θ3^2Β2θ^:

G, 58,22; H, 5,10; N, 11,81.

Determ. G, 59,06; H, 4,45; N, 11,25.

Uma amostra da lactona obtida anteriormente foi cristalizada com uma mistura ciclo-hexano-benzeno para fornecer o composto em epígrafe sob a forma de um sólido cris talino contendo cerca de 1 mole de benzeno; P.F. = 105° - 106°C.

Anal. Calcd. para θ23^Β20^2^4θ3 θ6^6^:

C, 67,48; Η, 5,07; Ν, 10,85.

Determ. G, 67,44; Η, 5,23; Ν, 10,59.

Exemplo 11

4,4*-difluoro-3,3*-dimetilbenzofenona ml (73 mmoles) de 2-fluorotolueno foram adicionados a uma mistura vigorosamente agitada de 61,43 g de cloreto de alumínio (460 mmoles) e 135 ml de tetracloreto de carbono â temperatura de 0°C. Após 10 minutos adicionaram

- 57/-se gota a gota 92 ml de 2-fluorotolueno (837 mmoles) em 75 ml de tetracloreto de carbono durante 4 horas e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura de 0°C. AVISO: Após a adição do 2-fluorotolueno ocorre uma reacção espontânea violenta. A mistura foi arrefecida à temperatura de -20°C e diluída com 250 ml de ácido clorídrico 2N. A fase orgânica foi separada, lavada com solução concentrada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi eliminado por evaporação e o resíduo dissolvido em 200 ml de benzeno e tratado com 200 ml de água e 50 ml de ácido acético. Após agitação durante 15 horas, a fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. A cristalização com etanol forneceu 50 g (rendimento 49%) do composto em epígrafe. P.F. = 128° - 130°C.

IV (KBr) U. s 1650 cm^-1.

max

RMN (CDC1₃) £ : 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H),

7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).

Anal. Calcd. para ^ci5^H ₁2^F2^0!

C, 73,16; H, 4,91.

Determ. C, 72,96; H, 4,80.

Exemplo 12 l,l-bis(4-fluoro-3-metilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il) etanol

Uma solução de 2,55 g (26 mmoles) de 1,5-di-

- 58' metiltetrazol em 15 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°G foi tratado com n-butil-lítio (12,5 ml de uma solução

2,5 M em hexano, 31,2 mmoles) e a mistura agitada durante 15 minutos. Adicionaram-se 5 g (20,3 mmoles) de 4,4’-difluoro-3,3’-dimetilbenzofenona em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro e agitou-se a mistura durante 1 hora e em seguida diluiu-se com 250 ml de ácido clorídrico 2N. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo por três vezes com 50 ml de cada vez e as fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de gel de sílica utilizando-se como eluente acetato de etilo em hexano a 20% (v/v) para se obter

3,7 g (rendimento 52%) do produto, a recristalização com acetato de etilo-hexano forneceu 0 composto em epígrafe. P.P. = 41° - 42°C.

IV (KBr) Vi 3400 (br) cm^-1;

uiax ^ΧΗ RMN (CDCip £ : 7,20 (d, J = 7,1 Hz , 2M), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H);

Anal. Calcd. para C^qH^qF^N^O:

C, 62,79; H, 5,27; N,16,27.

Determ.C, 62,73; H, 5,32; N, 16,16.

Exemplo 13

1,l-bis(4-fluoro-3-metilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)eteno

Uma mistura de 3,58 g (10,9 mmoles) de 1,1-bis(4-fluoro-3-metilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il) eta· nol e 530 mg de hidrogeno-sulfato de potássio foi aquecida à temperatura de 195°C durante uma hora e meia. A mistura foi arrefecida para 70°C e adicionada com 50 ml de clorofórmio. 0 material insolúvel foi retirado por filtração e o filtrado retirado. 0 resíduo foi cristalizado com acetato de etilo-hexano para fornecer 3,38 g (rendimento 100%) do composto em epígrafe, P.F, = 13θ° - 139°C.

^XH RMN (CDC1₃) £ : 7,20 - 6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), %L8 (s, 3H).

Anal.

Calcd. para θΐ8^16^2^4^:

G, 66,25; H, 4,95; N, 17,17.

Determ, C, 66,15; H, 5,05; N, 17,24.

Exemplo 14

3,3-bis( 4-fluoro-3metilfenil)-2-(l-metil-»lH-tetrazol-5-il)-2-propenal

Uma solução de 3,58 g (11,0 mmoles) de 1,1-bis(4-fluoro-3-metilfenil)-2-(l-metiltetrazol-5-il)eteno em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -78°u foi tratada com n-butil-lítio (5,3 ml de uma solução 2,5 M em hexano, 13,25 mmoles) e a mistura agitada à temperatura de -78°C durante meia hora. Adicionaram-se 1,33 ml (1,22 g,

16,5 mmoles) de formato de etilo e a mistura foi deixada retomar a temperatura de 23°C durante 1 hora e em seguida diluiu, se com 250 ml de ácido clorídrico 2N. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml) e as fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporaI das. 0 resíduo foi purificado por cromatografia utilizando-

-se como eluente acetato de etilo em hexano a 20% para se obter 2,2 g (rendimento 57%) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma. MS (CI)s m/e - 355 para (M+H)⁺;

IV (KBr) l?_max: 1660 cm¹;

RMN (CDC1₃) S : 9,62 (s, 1H), 7,25 - 7,05 (m, 3H), 6,85 - 6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H),

2,13 (s, 3H).

Anal. Calcd. para ^σ19^Η16^Ρ2^Ν4°^!

C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82.

Determ. C, 64,60; H, 4,70; N, 15,62.

Exemplo 15

1,l-bis(2,4-dimetilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)etanol

Uma solução de 8,9 g (91,0 mmoles) de 1,5-dimetiltetrazol em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -60°C foi tratada com n-butil-lítio (48 ml de uma solução 1,89M, 91,0 mmoles). Após agitação durante 20 minutos adicionaram-se 18 g de 2,2’,4,4’-tetrametilbenzofenona /76 mmoles, preparados pelo processo descrito no J. Am. Chem. , &>c., 81, 4858 (195917 em 50 ml de tetra-hidrofurano e a solução foi agitada durante 1 hora em que foi deixada retomar a temperatura de -20°C. A reacção foi diluída com ácido clorídrico IN e em seguida extraída com clorofórmio. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para fornecerem 22 g do composto em epígrafe; P.F. = 175° - 177°C.

IV (KBr) D : 3390 (br), 1620 (s), 1460 XílclX (s), 1200 (s), 820 (s) cm”¹;

¹H RMN (CDCip S : 7,26 (2H, d), 6,95 - 6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm;

¹³C RMN (CDC1₃) 8 : 152,34, 139,28, 137,32, 135, 79, 133,24, 126,26, 125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28,

20,76 ppm;

C, 71,41; H, 7,20; N, 16,67.

Anal

Determ. C, 70,82; H, 7,26; N, 16,45.

Exemplo 16 l,l-bis(2,4-dimetilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)eteno

Uma mistura de 1,8 g (5,4 mmoles) de 1,1-bis(2,4-dimetilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)etanol e 100 mg de hidrogeno-sulfato de potássio num frasco de 50 ml foi colocada num banho de óleo previamente aquecido à temperatura de 190°C. Após 15 minutos a mistura fundida foi arrefecida e adicionada com cloreto de metileno. Os produtos insolúveis foram retirados e a solução foi evaporada. 0 resíduo foi cristalizado com éter isopropílico para fornecer

1,2 g do composto em epígrafe; P.F. = 143° - 143,5°C.

IV (KBr) D : 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm”¹;

^ΧΗ RMN (CDCip á · 7,15 - 6,80 (6H, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s),

2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm;

¹³C RMN (CDCl^) S : 154,18, 152,21, 138,54,

138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72,

129,90, 129,66, 126,77, 126,55,111,99, 33,65, 21,02, 20,69,

19,95 ppm;

Anal. Galcd. para C^Hg^N^:

C, 75,45; H, 6,97; N, 17,60. Determ. C, 75,04; H, 7,03; N, 17,63.

Exemplo 17

3,3~bis(2,4-dimetilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal

Uma solução de l,l-bis(2,4-dimetilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)eteno (1,0 g, 3,1 mmoles) em 10 ml de tetra-hidrofurano foi tratada com n-butil-lítio (1,74 ml de uma solução 1,89 M em hexano, 3,1 mmoles) à temperatura de -78°C. Após agitação com arrefecimento durante meia hora adicionaram-se 0,3 g (4,0 mmoles) de formato de etilo e a mistura foi agitada durante 2 horas com arrefecimento. A mistura reaccional foi diluída com ácido clorídrico IN e extraída com clorofórmio. As fracções orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica utilizando-se como eluente acetato de etilo em hexano a 10% (v/v) para fornecer 0,9 g do produto sob a forma de um óleo. A trituração deste óleo com éter isopropílico forneceu o composto em epígrafe sob a forma de um sólido com um P.F. = 117° - 120°C.MS (GI): m/e = 347 para (M+H)⁺;

^τΗ RMN (CDC1₃) S : 9,58 (1H, s), 7,25 - 6,78 (7Η, m), 3,70 (3H, s),

(3H, s), 1,90 (3H, s) ppm;

¹³C RMN (CDC1₃) è : 189,49, 168,80, 151,05,

140,87, 140,26, 137,06, 135,86, 134,87, 133,28, 132,04,

129,60, 126,62, 125,28, 34,17, 21,21, 21,06, 20,37, 20,07 ppM;

Anal. Cale d. para C^HggN^O:

C, 72,81; H, 6,41; N, 16,18.

Determ. C, 72,99; H, 6,43; H, 16,09.

Exemplo 18

3,3-bis( 4-f luoro fenil )-2-( l-metil-lH-tetrazol-5-il)propenal

A. 1,1-bi s(4-f luor of enil) -2-( 1-metil-lH-tetrazol-5-il) etanol

A uma solução de 0,98 g (10,0 mmoles) de 1,5-dimetiltetrazol em 20 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -30°C adicionaram-se 4,7 ml de n-butil-lítio (uma solução 2,14 M, 10,0 mmoles). Após agitação durante 15 minutos a solução foi arrefecida para -50°C e adicionada com 1,74 g (8,0 mmoles) de 4,4*-difluorobenzofenona. Após agitação durante 1 hora â temperatura de -50°C e 1 hora à temperatura de -10°C diluiu-se a mistura reaccional com ácido clorídrico IN. A mistura foi extraída com cloreto de metileno seca e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromato- 65 -j grafia em coluna sobre gel de sílica utilizando-se como eluente acetato de etilo em hexano a 40% (v/v) para se obter

2,0 g do composto em epígrafe; P.F. = 116° - 118°C.

Anal. Calcd. para C^H-^Fglf^Oí

C, 60,76; H, 4,47; N, 17,72.

Determ. G, 60,62; H, 4,52; N, 17,63.

B. l,l-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)etano

Uma mistura de 4,2 g (12,7 mmoles) de 1,1-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)etanol preparado na fase A e hidrogeno-sulfato de potássio foi aquecida à temperatura de 195°C durante meia hora. Apôs arrefecimento a mistura foi dissolvida com clorofóimio e lavada com água. A fase orgânica foi seca e evaporada sob vácuo. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico para fornecer 3,9 g do composto em epígrafe; P.F. 169° - 171°C.

Anal. Calcd.

para

C, 64,43; H, 4,06; N, 18,88.

Determ. C, 63,93; H, 4,00; N, 19,25.

C. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-( l-metil-lH-tetrazol-5-il)propenal

A uma suspensão finamente dividida constituída por 1,0 g (3,3 mmoles) de l,l-bis(4-fluorofenil)-2-(l-me

til-lH-tetrazol-5-il)eteno, preparado na fase B, em 10 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -80°G foi adicionada com n-butil-lítio (1,54 ml de uma solução 2,14 M, 3,3 mmoles) com a formação de uma cor violeta escura. Após agitação durante 40 minutos à temperatura de -80 °G adicionaram-se 0,32g (4,3 mmoles) de formato de etilo e agitou-se a mistura durante duas horas e me.ia à temperatura de -80°C. A mistura foi hidrolisada com ácido clorídrico IN e extraída com cloreto de metileno. Os extractos foram secos sobre sulfato de magné sio e evaporados sobre vácuo. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico para fornecer 0,77 g de um produto sólido amarelo; P.F. = 128° - 131°G. Ò produto sólido foi cristali zado com acetato de isopropilo-hexano para fornecer 0,55 g do composto em epígrafe. P.F. = 130° - 132°C.

Anal. Calcd.

para ^c2^4°^:

C, 62,58; H, 3,71; N, 17,18.

Determ. G, 62,15; H, 3,82; N, 16,75·

Exemplo 19

3,3-bis(4-flnorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-prope nal

A. 5-etil-l-metil-lH-tetrazol

A uma pasta constituída por 4,9 g (0,05 mole) de 1,5-dimetiltetrazol em 50 ml de tetra-hidrofurano ani dro foi adicionado n-butil-lltio em hexano 2,5 M (20 ml, 0,05 mole) durante um período de 15 minutos â temperatura de -78°C sob uma atmosfera inerte. Esta mistura foi agitada durante 30 minutos formando-se durante esse tempo um precipitado amarelado. Adicionou-se 3,7 ml de iodeto de metilo (0,06 mole) durante um período de 15 minutos. Após agitação durante mais 30 minutos a mistura reaccional límpida foi reunida com água e extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml). A fase aquosa foi lavada com duas vezes 25 ml de clorofórmio e as fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um óleo. 0 óleo foi purificado por destilação para fornecer

5,2 g (rendimento 92%) do composto em epígrafe; P.E. 89° - 90°0 à pressão de 0,05 mm Hg.

^XH RMN (CDCip $ : 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H);

^X3C RMN (ODC1₃) á : 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.

B· l,l-bis(4fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)propanol

A uma solução constituída por 5,6 g (0,05 mole) de 5-etil-l-metil-lH-tetrazol preparado na fase A, em ml de tetra-hidrofurano anidro adicionaram-se 20 ml (0,05 mole) de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano durante 5 minutos à temperatura de -78°C sob atmosfera de azoto temperatura do banho. A mistura foi agitada durante 30 minutos e uma solução constituída por 10,8 g (0,5 mole) de 4,4’-difluorobenzofenona em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro foi adicionada durante 5 minutos. Esta mistura foi agitada durante mais 2 horas enquanto a temperatura do banho foi retomailO lentamente a temperatura de -20°C. A mistura reaccional foi diluída com ácido clorídrico IN e extraída com 3 x 50 ml de acetato de etilo e 3 x 50 ml de clorofórmio. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecerem um produto sólido branco. 0 produto sólido foi purificado por cristalização com etanoli-hexano para fornecer 10,8 g (rendimento 65%) do composto em epígrafe; P.F. = 160° - 161°C.

IV (KBr) P_max: 3400 cm-¹;

^ΣΗ RMN (CDCip Ç í 7,8 - 7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).

¹³C RMN (CDC1₃)S j 162,57, 162,37, 159,14,

156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42,

114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.

Anal. Calcd.

para G^yH-^FgN^O: G, 61,81; H, 4,88; N, 16,96

Determ. C, 61,79; H, 4,90; N, 17,09.

1,

-propeno

Uma pasta constituída por 8,25 g (0,025 mole) de l,l-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)piOpanol, preparado na fase B, e 100 mg de ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidratado em 60 ml de xileno foi aquecida à temperatura de refluxo com um dispositivo de Dean & Stark para recolha de água durante um período de 12 horas. A mistura reaccional foi lavada com 10 ml de hidróxido de sódio IN enquanto era aquecida e com 100 ml de água. A concentração da fase orgânica forneceu cristais esbranquiçados constituídos pelo produto. Este foi purificado por recristalização com etanol-hexano para fornecer 7,1 g (rendimento 91%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos. P.F. = = 146° - 147°C.

IV (KBr) D : 1575; 1500 cm¹;

^ΧΗ RMN (ODCip S : 7,42 - 6,85 (m, 8H) 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H);

¹³C RMN (CDC1₃) S : 163,37, 163,08, 160,13,

155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19,

131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27,

115,22, 33,50, 21,20.

C, 65,37; H, 4,51; N, 17,94.

Anal.

Calcd. para

Determ. C, 65,64; H, 4,61; N, 18,09.

D. 3,3~bis(4-íluorofenil)-l-bromo-2“(l-metil-lH-tetrazol -5-il)-2-propeno

Uma pasta constituída por 61,46 g (0,197 mole) de 1,l-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-1.-propeno, preparado na fase C, 35,06 g de N-bromo-succinimida (0,197 mole) e uma quantidade catalítica de azobis isonitrilo ou peróxido de benzoílo em tetracloreto de carbono (1,2 1) foi aquecida à temperatura de refluxo numa atmosfera inerte durante um período de 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e o produto sólido produzido durante a reacção foi filtrado. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido obtido foi recristalizado com tolueno-hexano para fornecer 72 g (rendimento 93%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos; P.F. = 159° - 160°C.

IV (KBr) P_max: 1600 cm¹.

¹H RMN (CDC1₃) S : 7,5 - 7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).

¹³C RMN (ODC1>₃) ς í 163,94, 163,74, 160,60,

160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43,

131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65,

115,50.

Anal. Calcd. para C^yH^^FgBrN^í

C, 52,19; H, 3,34;

N, 14,32.

Determ. C, 52,58; H, 3,47; N, 14,49.

E. 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal

A uma solução de etóxido de sódio (3,93 g de sódio metálico, 0,17 mole) em 500 ml de etanol absoluto foi adicionada com 16,6 g (0,187 mole) de 2-nitropropano lentamente durante 5 minutos. 0 composto de bromo preparado antes na fase D, 67,1 g (0,17 mole) foi adicionado em porções durante um período de 10 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas e o etanol eliminado sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 500 ml de cloreto de metileno, lavado com 250 ml de água e seco sobre sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo. 0 óleo foi dissolvido em tolueno aquecido (350 ml) e a trituração com 350 ml de hexano forneceu 50,6 g (rendimento 91%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos; P.F. = 135° - 137°C.

- 7£-

Exemplo 20

Brometo de Zl,l-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propen-3-il7trifenilfosfónio

Uma pasta constituída por 1,95 g (0,005 mole) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-l-bromo-2-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propeno preparado no Exemplo 19 na fase B e 1,3 g (0,005 mole) de trifenilfosfina em 25 ml de ciclo-hexano foi aquecida à temperatura de refluxo. A mistura reaccional transformou-se numa solução transparente apôs 30 minutos e após 1 hora apareceu um precipitado branco. A mistura foi aquecida durante mais 8 horas, arrefecida para a temperatura ambiente e o produto sólido foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico. Este pó branco foi seco sob vácuo à temperatura de 50°C para fornecer 3,0 g (rendimento 92%) do composto em epígrafe; P.F. = 254° - 255°C.

IV (KBr) l)i 3450, 1600, 1500, 1425 cm¹.

¹H RMN (DMSO-dg) S : 7,92 - 6,80 (m, 23H),

4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H);

¹³C RMN (DMSO-dg) i : 163,53, 163,36, 160,28,

160,87, 154,04, 153,89, 152, 76, 135,11, 134,79, 134,16,

133,68, 113,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07,

118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32,111,43,

111,39, 34,22, 28,88, 28,22.

- 73- -

Anal.

Galcd. para G^HggBrFgN^P:

C, 64,31; H, 4,32; N, 8,57.

Determ. C, 64,02; H, 4,37; N, 8,89.

Exemplo 21 (—)-eritro-9,9-bis( 4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxi-8-(lmetil-lH-tetrazol~5-il)-6,8-nonadienoato de metilo

A uma pasta constituída por 0,326 g (0,5 mole) de brometo de fosfónio, preparado no Exemplo 20 e eritro-3,5-bis(difenil-t-butilsililoxi)-6-oxo-hexanoato de metilo, preparado de acordo com o processo geral descrito por P. Kapa, et al. in Tetrahedrum Letters, 2435-2438 (1984) e in U.S. Patent N2, 4.571.428, issued February 18, 1986 toP. K Kapa (0,26 g 0,4 mole) em 1 ml de dimetilformamida anidra foi adicionada com t-butóxido de potássio (0,067 g 0,6 mmole) â temperatura de -20°C (temperatura do banho) sob uma atmosfera inerte. A pasta tomou-se numa solução vermelha e foi agitada durante 18 horas à temperatura de -10°G. A mistura reaccional foi transformada por adição de uma solução de 10 ml de cloreto de amónio e extraída duas vezes com 30 ml de cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer um óleo. Este óleo foi purificado através de uma camada de gel de sílica e a fracção principal foi isolada sob a forma de um óleo com 160 mg. Estes 160 mg do óleo foram agitados com uma solução de fluoreto de tetra-n-butil amónio 1M em 2 ml de tetra-hi

drofurano e adicionada com algumas gotas de ácido acético glacial durante um período de 18 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre 10 ml de água e extraída com 3 x 20 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer um óleo. 0 óleo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica tendo como eluente acetato de etilo-hexano a 2:1 para fornecer 0,08 g (rendimento 75%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo. MS (CI)í m/e = 471 para (M+H)⁺;

^TH RMN (CDC1₃) £ : 7,26-6,6 (m, 9H), 5,37 (dd, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 1,58 (m, 2H).

Uma fracção mais polar também foi isolada (20 mg) e identificada como a trans lactona correspondente.

Exemplo 22

4,4^,-difluoro-2,2^,-dimetilbenzofenona

A uma mistura bem agitada de 6,1 g (46,0 mmoles) de cloreto de alumínio em 14 ml de tetracloreto de carbono à temperatura de 0°C foi adicionada com 3-fluorotolueno (1 g proveniente de um total de 10 g, 90,0 mmoles) e a mistura agitada durante 10 minutos. Os restantes 3-fluorotolueno em 9 ml de tetracloreto de carbono foram adicionados à mistura que se agitou à temperatura de 0°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida para -20°C e hidrolisada mediante adição de 25 ml de ácido clorídrico IN. A fase orgânica sepa rou-se e concentrou-se sob o vácuo. 0 resíduo foi agitado durante 16 horas com uma mistura de 20 ml de benzeno, 20 ml de água e 5 ml de ácido acético. A fase aquosa foi separada e extraída com éter dietílico. As fracções orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio e concentradas sob o vácuo. Uma análise por cromatografia em camada fina do resíduo mostrou três manchas: R_f = 0,67, 0,59 e 0,56 /acetato de etilo a 5% em hexano sobre gel de sílica (v/v)7. A cromatografia em coluna sobre gel de sílica com acetato de etilo e hexano a 0,5% (v/v) e recolha das fracções apropriadas contendo úm material com R_f = 0,67 /acetato de etilo a 5% (v/v) em hexano7 forneceu 1,3 g do composto em epígrafe; P.F. = = 50° - 52°C. MS (Cl): m/e = 247 para (M+H)⁺;

¹H RMN (CDCip S : 7,26 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s).

Anal. Calcd.

C, 73,17; H, 4,92

Deterrn. C, 73,34; H, 5,02.

Exemplo 23 l,l-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il) etanol

A uma suspensão de 3,8 g (39,0 mmoles) de 1,5-dimetiltetrazol em 40 ml de tetra-hidrofurano à temperatura

de -40°C adicionaram-se 17,7 ml de uma solução 2,2 Molar de (39,0 mmoles) de butil-lítio. Após agitação durante 10 minutos adicionaram-se 8 g (32,5 mmoles) de 4,4’-difluoro-2,2’-dimetilbenzofenona e agitou-se a solução durante 3 horas.

A mistura reaccional foi diluída com ácido clorídrico IN. A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas extraídas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo para fornecerem 7,5 g do composto em epígrafe; P.F. = 186° - 188°C.

Anal. Calcd. para ^G18^18^2^4°^:

C, 62,99; H, 5,27; N, 16,27

Determ. C, 63,01; H, 5,34; N, 16,18.

Exemplo 24

1,l-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il) eteno

Uma mistura de 0,5 g (1,5 mmoles) de 1,1-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)etanol e 0,2 g de ácido p-tolueno-sulfónico foi aquecida â temperatura de refluxo em 30 ml de tolueno durante 16 horas. A mistura foi arrefecida, diluída com 50 ml de éter dietílico e extraída com solução saturada de carbonato de ácido de sódio e água. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico para fornecer 0,3 g do composto em epígrafe; P.F. =

= 120° - 125°C. 186° - 188°C.

Anal. Calod. para

C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17

Determ. C, 66,55; H, 4,92; N, 16,84.

Exemplo 25

3,3-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal

A uma solução constituida por 1,6 g (5,0 mmoles) de 1,l-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)eteno em tetra-hidrofurano à temperatura de -70°C foi adicionada com butil-lítio (2,3 ml de uma solução 2,2 Molar, 5,0 mmoles). Após agitação durante 15 minutos adicionaram-se 0,44 g (6,0 mmoles) de formato de etilo e agitou-se a mistura durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluída com ácido clorídrico IN e extraída com cloreto de metileno. Os extractos foram secos e concentrados sob vácuo para fornecerem 1,0 g do composto em epígrafe; P.F. = 135° - 136°C.

Anal.

Calcd. para ^19^16^2^4^ C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82 Determ. C, 64,22; H, 4,59; N, 15,50

Exemplo 26

5,5-bis(4-f luoro-2-metilfenil) -4~(l-metil-lH-tetrazol-5-il)

-2,4-pentadienal

Uma solução de 0,88 g (2,5 mmoles) de 3,3-bis(4-flu.oro-2-metilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal e 0,75 g (2,5 mmoles) de trifenilfosforanilideno acetaldeído em 50 ml de benzeno foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas. 0 solvente foi eliminado por evaporação e o resíduo impuro purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica tendo como eluente metanol a 1% (v/v) em cloreto de metileno. As fracções que continham material com um Rj = 0,9 /metanol-cloreto de metileno 1:20 (v/v)_7 foram reunidas e concentradas para fornecerem 0,8 g do composto em epígrafe; P.F. = 75° - 95°C. MS : M⁺ = 380;

RMN (CDCip S : 9,52 (1H, d), 7,30 - 6,67 (7H, m), 5,82 (1H, dd), 3,62 (3H, s ), 2,23 (3H, s), 2,00 (3H, s).

Anal. Calcd.

C, 66,31; H, 4,78; N, 14,73

Determ. C, 65,76; H, 4,85; N, 14,52.

- 79 Exemplo 27

9,9-bia(4-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroxí-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de terc.-butilo

A uma solução constituída por 1,0 g (2,5 mmoles) de 5,5-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4~pentadienal em tetra-hidrofurano à temperatura de -50°C foi adicionado dianião de acetoacetato de t-butilo (2,5 ml de uma solução 1M, 2,5 mmoles) preparada mediante adição de acetoacetato de t-butilo (4,0 g, 25,0 mmoles) em 4 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de hidreto de sódio (1,0 g de uma dispersão a 60%, 25,0 mmoles) em tetra-hidrofurano à temperatura de -5°C seguida por arrefecimento para -30°C e adição de 11,4 ml de uma solução 2,2 M (25 mmoles) de butil-lítio. Após agitação durante 1,5 horas a análise por TLC indicou o aldeído inicial adicionando-se em seguida mais 0,5 ml da solução de dianião. A solução foi agitada e durante mais 30 minutos e diluída com ácido clorídrico IN. A mistura foi extraída com cloreto de metileno. Os extractos foram secos e concentrados sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica tendo como eluente metanol em cloreto de metileno para produzir 0,6 g do composto em epígrafe; P.F. = 65° - 72°C.

Anal. Calcd, para Q

C, 64,68; H, 5,99; N, 10,41.

Determ. C, 64,50; H, 5,98; N, 10,16.

- 80.

Exemplo 28 (—) -eritro-9.9-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-3.5-di-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-^-il)-6,8-nonadienoato de terc.-butilo

A uma solução de 2,5 g (4,6 mmoles) de 9,9-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadienoato de t-butilo em 30 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -5°C foi adicionada com trimetilborano (6,0 ml de uma solução 1M, 6,0 mmoles) e a solução agitada durante 1 hora. Apôs arrefecimento para a temperatura de -78°C adicionaram-se 0,36 g (9,0 mmoles) de boro-hidreto de sódio e 2 ml de metanol. A mistura foi agitada à temperatura de -78°C durante 2 horas e diluída com 15 ml de hexano. A mistura foi hidrolisada com ácido clorídrico IN. A fase aquosa foi separada e extraída com cloreto de metileno. As soluções orgânicas reunidas foram secas e concentradas sob o vácuo. 0 residuo foi dissolvido em metanol e a solução agitada durante 18 horas. A solução foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica tendo como eluente metanol a 1% (v/v) em cloreto de metileno para se obter 1,7 g do composto em epígrafe sob a forma de um pó branco; P.F. = 75° - 80°G.

agitada e durante mais 30 minutos e diluída com ácido clorídrico IN. A mistura foi extraída com cloreto de metileno. Os extractos foram secos e concentrados sob vácuo. 0 resíduo foi purificadi por cromatografia em coluna sobre gel de sílica tendo como eluente metanol em cloreto de metileno para

- 8:1 produzir 0,6 g do composto em epígrafe; P.F. = 65° - 72°C.

¹H RMN (CDCip £ : 7,15 - 6,60 (7H, m), 6,43 (1H, d), 5,26 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,92 (1H, s), 3,64 (3H, s), 2,39 (2H, â), 2,26 (3H, bs), 2,04 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,43 (9H, s);

Anal. Caled. para C 29^H34^í'2^IÍ4°4^í

C, 64,44; H, 6,34; N, 10,37

Determ: (corr. para 0.,28%. H₂0): C, 64,14; H, 6,41; N, 10,16.

Exemplo 29 (—)-eritro-9,9-bis(4-fluoro-2-metilfenil)-3,5-di-h.idroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de sódio

A uma solução de 1,65 g (3,05 mmoles) de

9,9-bis( 4-f luoro-2-metilf enil)-3,5-di.-hidroxi -8-( 1-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de t-butilo em 50 ml de etanol adicionaram-se 3,05 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio (3,05 mmoles) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e à temperatura de 50°C durante 1 hora. A solução foi concentrada sob vácuo para fornecer

1,3 g do compostcrem epígrafe que se apresentou como contendo cerca de um mole de água; P.F. = 215° - 225°C com decomposição.

Anal. Calcd. para ^25^25^2^4^4 ^H2°^!

C, 57,26; H, 5,19; N, 10,69

Determ. C, 57,30; H, 5,20; N, 10,00.

Exemplo 30

2,2* -difluoro-4,4^,-dimetilbenzofenona

A concentração das fracções apropriadas da cromatografia sobre coluna de gel de sílica do Exemplo 22 com um = 0,56 e trituração de resíduo com hexano forneceu

1,2 g do composto em epígrafe; P.F. = 84° - 85,5°C.

¹H RMN (CDCip S : 7,57 (2H, t, J_M = 8 Hz, Jp_H « 8 Hz), 7,02 (2H, d, = 8 Hz), 6,89 (2H, d, J_pH = 8

Hz), 2,39 (6H, s).

Anal. Calcd.

C, 73,17; H, 4,92

Determ. C, 73,19; H, 4,88.

Exemplo 31

1,l-bis(2-fluoro-4-metilf enil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)etanol

A uma solução de 4,6 g (4,7 mmoles) de 1,5-dimetiltetrazol em 40 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -50°C adicionou-se uma solução de butil-lítio (21,4 ml

- 83 .de uma solução 2,2 M, 4,7 mmoles). Apôs agitação durante minutos adicionou-se uma solução de 2,2*-difluoro-4,4*-dimetilbenzofenona em 15 ml de tetra-hidrofurano. A solu ção foi agitada durante 2,5 horas, tempo durante o qual retomou a temperatura de -10°C. A mistura reaccional foi diluída por adição de ácido clorídrico IN. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As fracções orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico e cristalizado com acetato de .isopropilo para fornecer 8,0 g do composto em epígrafe; P.F. = 150° - 151°C.

MS

M⁺ « 344;

Anal. Galcd.

para G^gH-^gFgN^O:

G, 62,79; H, 5,27; N, 16,27

Determ. C, 62,84; H, 5,23; N, 16,28.

Exemplo 32 l,l-bis(2-fluoro-4-metilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)- eteno

Uma suspensão de 7,3 g (21,0 mmoles) de 1,1-bis(2-fluoro-4-metilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)etanol em 200 ml de tolueno com 3 g de ácido p-tolueno-sulfónico foi aquecida à temperatura de refluxo durante 14 horas. Apôs arrefecimento a mistura foi diluída com éter dietí lico e extraída com solução saturada de bicarbonato de sódio e água. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi triturado com éter isopropílico para fornecer o composto em epígrafe; P.F. = 58° - 60°C.

Anal. Calcd. para ^C18^H16^F2^II4^í

C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17

Determ. C, 66,27; H, 4,94; N, 16,93

Exemplo 33

3,3-bis(2-fluoro-4-metilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal

A uma solução de 1,6 g (5,0 mmoies) de 1,1-bis(2-fluoro-4-metilfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)eteno em 20 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°C adicionou-se uma solução de butil-lítio (2,3 ml de uma solução 2,2M, 5 mmoies). Após agitação durante 15 minutos adicionaram-se 0,44 g (6,0 mmoies) de formato de etilo e agitou-se a solução enquanto se arrefecia durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluída com ácido clorídrico IN e extraída com éter dietílico. 0 resíduo foi cristalizado com acetato de isopropilo para fornecer 0,66 g do composto em epígrafe; P.F. = 154° - 155°C.

Anal. Calcd. para C^H^gFg^O:

C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82

Determ. C, 64,44; H, 4,63; N, 15,58

Exemplo 34 l-metil-ó-tetrazoltlacetato de etilo

A uma solução de 10 g de 1,5-dimetiltetrazol em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro e 20 ml de hexametil-fosforamida à temperatura de -78°C (neve carbónica-acetona) sob atmosfera de árgon adicionaram-se gota a gota 50 ml (1,2 equivalentes) de n-butil-lítio (2,5M em hexano). A desprotonaçao de 1,5-dimetiltetrazol foi deixada aprocessar-se à temperatura de -78°C durante 40 minutos e em seguida à temperatura de -20°C durante 30 minutos. A solução de anião foi arrefecida para -78°G e transferida através de um tubo durante um período de 45 minutos para uma solução arrefecida a -78°G que continha 12 ml de cloroformato de etilo em 50 ml de tetra-hidrofurano. A mistura reaccional foi diluída com ácido clorídrico aquoso 2N e saturada com solução aquosa de cloreto de sódio e em seguida foi extraída com acetato de etilo. 0 resíduo proveniente do extracto orgânico foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica, As fracções apropriadas foram reunidas e evaporadas para fornecerem 4 g do produto. 0 produto foi posteriormente purificado por criatlização com acetato de etilo-hexano para fornecer 3,52 g (21% de rendimento) do composto em epígrafe; P.F. = 64^o - 66°G.

Anal. Calcd. para

C, 42,35; H, 5,92; N, 32,92

Determ. G, 42,40; H, 5,98; N, 33,15

Exemplo 35

3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-pro penoato de etilo

Uma mistura de 2 ml de tetracloreto de titânio e 2 ml de tetracloreto de carbono foi adicionada a 15 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78 °C sob atmosfera de árgon. A suspensão foi agitada a -78°C durante 30 minutos antes de se adicionarem 0,2 g de 4,4’-difluorobenzofenona. Apôs agitação durante mais 30 minutos adicionou-se uma solução 0,15 g de l-metil-5-tetrazolilacetato de etilo em 1 ml de piridina anidra gota a gota. A suspensão acastanhada escura foi agitada à temperatura de -78°C durante 15 minutos e em seguida deixada a retomar a temperatura de 0°C para formar uma pasta espessa. A mistura foi deixada em repouso durante 24 horas à temperatura ambiente antes de ser colocada na água. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo para fornecer o produto impuro. A cromatografia em camada fina eluída cinco vezes com acetato de etilo em hexano a 20% (v/v) mostrou o produto desejado com um = 0,3. A purificação por cromatografia preparariva em duas placas de 20 x 20 cm de 0,25 mm de TLC eluiu duas vezes com acetato de etilo em hexano a 20% (v/v) para fornecer o composto em epígrafe que era idêntico ao composto do Exemplo 3·

-‘7

Exemplo 36

Z3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propeno-l-iX7fosfonato de dimetilo

Uma pasta de 1,17 g (3,0 mmoles) de 3,3-bis(4-fluorofenil)-l-bromo-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propeno e 0,41 g (3,3 mmoles) de fosfito de trimetilo foi aquecida à temperatura de 100°G durante 5 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente foi retirado o excesso do fosfito de trimetilo sob vácuo para fornecer um produto sólido amarelo-claro. Este produto sólido foi recristalizado com acetato de etilo-hexano em mistura para fornecer o composto em epígrafe sob a forma de um produto sólido branco puro; P.F. = 140° - 141°C.

IV (KBr) D : 1604, 1511 cm¹;

max ¹H RMN (ODCip í’ : 7,7 - 6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);

Anal. Galcd. para C^^H-^gFgO^N^P:

C, 54,29; H, 4,56; H, 13,33

Determ. C, 53,83; H, 4,48; U, 13,50.

Exemplo 37 (—)-eritro-9.9-bis( 4-f luorof enil )-3,5-di-hidroxi~8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoato de metilo

A uma solução de 0,84 g (2,0 mmoles) de fosfonato (preparado no Exemplo 36) adicionou-se um equivalente de n-butil-lítio (2,0 mmoles) à temperatura de -78°C (neve carbónica/acetona) e a solução de cor vermelha escura foi agitada â temperatura de -78°C durante 15 minutos. Adicionou-se a eritro-3,5-bis(difenil-t-butilsililoxi)-6-oxo-hexanoato de metilo /preparada de acordo com o processo geral descrito por P. Kapa, et al., em Tetrahedron Letters, 2435 - 243S (1984) θ na patente de invenção norte americana nQ 3571428 registada em 18 de Fevereiro de 1986 por P. Kapa7 (1,30 g, 2,0 mmoles) em tetra-hidrofurano (2 ml) e agitou-se a mistura durante 24 horas. A mistura reaccional foi deixada a retomar a temperatura ambiente durante este período. A mistura reaccional foi diluída por adição de 5 ml de cloreto de amónio e em seguida extraída com 2 x 20 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um Óleo amarelo. Este óleo foi agitado com uma solução de cloreto de tetra-n-butil amónio 1M em 4 ml de tetra-hidrofurano que continha algumas gotas de ácido acético glacial durante um período de 24 horas. A mistura reaccional foi vertida em 20 ml de água extraída com 3 x 20 ml de cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio con- 8;9 centrado e o óleo purificado por cromatografia rápida em .

coluna de gel de sílica tendo como eluente acetato de etilo/ /hexano a 2:1 para fornecer 0,284 g (rendimento 41%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃) S : 7,26-6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m).

Exemplo 38 l-( 4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-1-feniletanol

Uma solução de 29,25 g (0,298 mmole) de 1,5-dimetiltetrazol em 400 ml de tetra-hidrofurano anidro foi arrefecido à temperatura de -78°G e tratada com 133 ml de uma solução de n-butil-lítio uma solução 2,5 Molar em hexano; 0,3325 mole) durante 30 minutos. A mistura foi agitada à temperatura de -78°C durante 30 minutos e tratada com 50 g (0,25 mole) de 4-fluorobenzofenona. A mistura foi agitada à temperatura de -78°C durante 30 mn. e deixada a retomar a temperatura de 23°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluída com 100 ml de ácido clorídrico 2N e o dissolvente orgânico foi eliminado por evaporação. 0 resíduo foi extraído com duas vezes 100 ml de clorofórmio e as fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas para fornecerem um óleo castanho. A purificação por cromatografia utilizando-se acetato de etilo-hexano a

- 9.0

20% como eluente forneceu o composto em epígrafe sob a forma de um produto sólido branco (46,3 g; 62% de rendimento);

P.F. = 113° - 114°C cristalizado de acetato de etilo-hexano.

MS (Cl): m/e = 299 para (M+H)⁺;

IV (KBr) D_nov: 3300 (br), 1605, 1510 cm¹;

¹H RMN i : 7,34 - 7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H),

4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) ppm;

¹³C RMN S : 163,57, 160,29, 152,28, 144,94,

141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75, 127,67, 125,76,

115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,45 ppm;

Anal. Galcd.

para G^H^FN^O:

C, 64,42; H, 5,07; N, 18,79

Determ. G, 64,32; H, 5,05; N, 18,84

Exemplo 39 (E)-l-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-l-fenileteno e (Z)-l-(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-1-fenileteno

Uma mistura de 3,2 g (0,74 mmole) de tetrazoliletanol preparado no Exemplo 38 e 800 mg de hidrogeno-sulfato de potássio foi aquecida à temperatura de 195°C durante 30 mn. Após arrefecimento para 100°C adicionaram-se 30 ml de clorofórmio e triturou-se a mistura até que a maior parte

do produto sólido estivesse dissolvido. 0 material inorgânico insolúvel foi retirado por filtração e o solvente eliminado por evaporação para fornecer uma mistura dos compostos em epígrafe sob a forma de um produto sólido castanho-claro (2,8 g; 93% de rendimento). Cristalizou com acetato de etilo-hexano.MS (CI)í m/e = 281 para (M+H)⁺;

IV (KBr) |λ : 1640, 16000, 1510, 1445, 1220 cm”¹;

¹H RMN á ; 7,50 - 6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H),

3,60 (s, 1,7H), 3,43 (s, 1,3H) ppm;

¹³C RMN $ í 165,19, 164,58, 161,26, 153,14,

152,97, 152,22, 152,13, 149,53, 137,81, 136,71, 133,99,

133,94, 131,74, 131,62, 130,38, 129,67, 129,29, 128,85,

128,65, 128,38, 115, 97, 115,74, 115,66, 115,45, 108,29,

108,15, 33,70 ppm;

Anal.

Calcd. para C^gH^FN^: C, 68,56; H, 4,68; N, 19,99 Determ. C, 68,63; H, 4,77; N, 20,37

Exemplo 40 (E)-3-(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5~il)-3~fenilpropenal e (Z)-3-(4~fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-fenilpropenal

Uma suspensão de olefina (20 g, 71,43 mmoles)

- 92 preparada no Exemplo 39 em 200 ml de tetra-hidrofurano foi arrefecida para -78°C e tratada com 31,5 ml de n-butil-lltio (uma solução 2,5 Molar em hexano; 78,75 mmoles) e a mistura resultante agitada à temperatura de -78°C durante 30 mn. Adicionaram-se 6,9 g (93 mmoles) de formato de etilo e agitou-se a mistura à temperatura de -78°G durante 2 horas deixando-se retomar a temperatura de 23°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi diluída com 100 ml de ácido clorídrico 2N, a fase orgânica eliminada por evaporação e o resíduo extraído com 3 x 75 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia utilizando-se como eluente acetato de etilo-hexano a 30% para fornecer o composto em epígrafe sob a forma de uma mistura de aldeído (7,75 g; rendjjnento 35%). MS (Cl); m/e = 309 para (M+H) ⁺ ;

^XH RMN S : 9,67 (s, O,66H), 9,64 (s, 0,33H),

7,70 - 6,90 (m, 9H), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 2H) ppm;

Exemplo 41 (E),(E)-5-(4-fluorofenil)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-5-fenil-2,4-pentadienal

Uma mistura de os aldeídos mistos (5,1 g;

16,56 mmoles) preparados no Exemplo 40 e 5,0 g (16,56 mmoles) de formilmetilenotrifenilfosforano em 200 ml de benzeno foi aquecida conjuntamente à temperatura de refluxo sob atmosfera de azoto durante 2 horas. 0 solvente foi eliminado por evaporação e 0' resíduo purificado por cromatografia utilizando-se como eluente acetato de etilo a 30% em hexano para se obter 4,56 g do produto sob a forma de um espuma cor de laranja. A cristalização fraccionada com acetato de etilo-hexano forneceu o composto em epígrafe sob a forma de cristais cor de laranja (0,93 g; 17% de rendimento); P.F. = 137° - 138°C cristalizado com acetato de etilo-hexano. MS (CI)í m/e = 335 para (M+H)⁺;

hl RMN S : 9,54 (d, J = 7,5 Hz), 1H), 7,47 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,35 - 6,80 (m, 9H), 5,84 (dd, J = 7,4 Hz, J» = 15,7 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm;

¹³C RMN S : 192,54, 147,86, 132,09, 131,97,

130,64, 130,41, 128,96, 116,17, 115,87, 33,62 ppm.

Exemplo 42 (Ξ),(E)-9-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5~il)-9-fenil-3-oxanona-6,8-dienoato de etilo

Uma suspensão de 175 mg (dispersão a 80%;

5,83 mmoles) de hidreto de sódio em 10 ml de tetra-hidrofurano foi arrefecida à temperatura de 0^o e tratada com acetoacetato de etilo (725 ju.1; 740 mg; 5,69 mmoles) e agitada à temperatura de 0^o durante 10 mn. Adicionaram-se 2,3 ml de uma solução de butil-lítio 2,5 M (5,75 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura de 0°C durante 15 mn. Adicionaram-se 800 mg de uma solução do aldeído preparado no Exemplo 41

- 9.4 -_á (2,57 mmoles) em 10 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 15 mn. A mistura reaccional foi diluída mediante adição de 30 ml de ácido clorídrico 2N e o solvente orgânico eliminado por evaporação. 0 residuo foi extraído com acetato de etilo e os extractos orgânicos reunidos foram secos com sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia utilizando-se como eluente acetato de etilo a 40% em hexano para fornecer o composto em epígrafe sob a forma de uma goma amarela (954 mg; 80% de rendimento). MS (Cl): m/e = 465 para (M+H) ⁺ ;

IV (film) P_max: 3400 (br), 1730, 1600, 1510 cm^-^;

^ΧΗ RMN í : 7,20 - 6,60 (m, 9H), 6,54 (d,

J = 15,6 Hz, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,40 (br, 1H), 4,00 (q e br, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm.

Exemplo43 (±)-(E),(E)-eritro-9-(4-fluorofenil)-3,5-di-hidroxl-8-( -1-metil-lH-tetrazol-5-il)-9-fenilnona-6,8-dienoato de etilo

Uma solução de 950 mg (2,045 mmoles) de fb -ceto-éster preparado bo Exemplo 42 em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro foi tratada com uma solução de tritilborano (2,25 ml de uma solução 1M em tetra-hidrofurano; 2,25 mmoles) e agitada à temperatura de 23°C durante 1 hora.

Adicionaram·

-se 400 jnl de metanol e a mistura foi arrefecida para -78°C e tratada com 200 g (5,26 mmoles) de boro-hidreto de sódio. Após 1 hora a mistura reaccional foi adicionada com ácido clorídrico 2N e o solvente orgânico removido por evaporação. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo e os extractos orgânicos reunidos foram secos com sulfato de magnésio e evaporados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia utilizando-se acetato de etilo a 60% em hexano como eluente para fornecer 330 g (rendimento 35%) do composto em epígrafe sob a forma de uma goma amarela. MS (Cl): m/e = 467 para (M+H)⁺;

IV (KBr) P: 3400 (br), 1725, 1600, 1500 IllcVA cm”¹;

^XH RMN S : 7,30 - 6,80 (m, 9H), 6,70 (dd,

J = 1,0 Hz, J’ = 15,6 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 5,9 Hz, J» = = 15,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,25 (br s, 1H), 4,15 (q,

J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (br m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d,

J = 6,1 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (t, J = 6,1 Hz, 3H) ppm;

¹³C RMN á : 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148, 07, 139,94, 138,21, 137,75, 137,75, 135,55, 132,40,

132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 ppm.

Exemplo 44

Hidrato de (-)-(E),(E)-eritro-9-(4-fluorofenil)-3,5-di-h.idroxi-8-(l-metil-lHtetrazol-5-il)-9-fenilona-6,8-dienoato de sódio

Uma solução de 160 mg (0,343 mmole) de di-hidroxi-éster preparado no Exemplo 43 em 5 ml de etanol foi tratada com 343 /xl (0,343 mmole) de hidróxido de sódio IN e a solução resultante foi agitada à temperatura de 23°C durante 1 hora. 0 solvente foi eliminado por evaporação e o residuo dissolvido em 2 ml de água e liofilizado para fornecer o composto em epígrafe soba forma de um produto sólido castanho claro (155 mg); P.F. = 130° - 137°C.

IV (KBr) \)-. 3400 (br), 1560, 1510 cm^-1; IíIcLa.

’-Η RMN (DMSO-dg) £ : 7,50 - 6,80 (m, 9H),

6,51 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 5,4 Hz, J’ = 15,7 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H) 3,65 (br, 1H), 3,35 (br, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) ppm;

¹³C RMN (DMSO-dg) £ : 176,42, 163,42, 153,17, 146,07, 140,03, 139,73, 135,70, 135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98, 124,83, 121,51, 115,51,

115,22, 66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 ppm

Anal. Calcd. para C^HggW^Na.HgO:

C, 57,74; H, 5,06; N, 11,72 Determ. C, 58,70; H, 5,10; N, 11,16.

- 97 Exemplo 45

2( l-metiltetrazol-5-il)-l,l-difeniletanol

Uma solução de 20 g (0,204 mole) de 1,5-dimetiltetrazol em 200 ml de tetra-hidrofurano foi arrefecida para -78°C e tratada com n-butil-lítio (91 ml de uma solução

2,5 Molar; 0,227 mole) e a mistura agitada à temperatura de -78°G durante 30 mn. Adicionaram-se 31,1 g (0,171 mole) de benzofenona e agitou-se a mistura â temperatura de -78°C durante 30 mn. e deixou-se a retomar a temperatura de 23°C sob agitação durante 15 horas. A mistura foi diluída com 100 ml de ácido clorídrico 2N e extraída com 3 x 150 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi cristalizado com acetato de etilo-hexano para fornecer 10,5 g (22% de rendimento) do composto em epígrafe sob a forma de um produto sólido branco; P.F. = 175° - 176°C (cristalizado com acetato de etilo-hexano).

IV (KBr) P_max: 3300 (br), 1530, 1500 cm¹;

^XH RMN £ : 7,50 - 7,20 (m, 10H), 5,45 (s, 1H),

3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm;

¹³C RMN S í 152,36, 145,63, 128,16, 127,28,

126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm;

C, 68,56; H, 5,76; N, 20,00

Anal. Calcd.

Determ. C, 68,62; H, 5,81; N, 20,10.

Exemplo 46

2,2-difenil-l-( 1-metil-lH-te trazol-5-il)eteno

Uma mistura de 2,15 g (7,68 mmoles) de 2(l-metiltetrazol-5-il)-l,l-difeniletano e 300 mg hidrogeno-sulfato de potássio foi aquecida à temperatura de 200°C durante 20 mn. A mistura arrefecida para 50°C foi triturada com 50 ml de clorofóimio e o solvente orgânico foi decantado do resíduo inorgânico. A evaporação forneceu 1,7 g (rendimento 85%) do composto em epígrafe sob a forma de um creme sólido; P.F. = = 147° - 14θ°0 (cristalizado com acetato de etilo-hexano).

MS (CI)s m/θ - 263 para (M+H)⁺;

IV (KBr) í 1640, 1500, 1445 cm¹;

Iucl.X ¹H RMN £ : 7,50 - 7,00 (m, 10H), 6,78 (s, 1H),

3,43 (s, 3H) ppm;

¹³C RMN è : 153,94, 152,18, 140,40, 137,83,

129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,28, 108,22, 33,56 ppm.

Anal. Calcd. para C^gH-^N^í

C, 73,27; H, 5,38; N, 21,36

Determ. C, 73,25; H, 5,44; N, 21,43

Exemplo 47

3,3-difenil-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)propenal

Uma solução de 3,75 g (14,29 mmoles) de 2,2-difenil-l-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)eteno em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro foi arrefecida para a temperatura de -78°C e tratada com n-butil-lítio (6,3 ml de uma solução

2,5 M em hexano; 15,75 mmoles) e a mistura resultante foi agitada à temperatura de -78°C durante 30 mn. Adicionaram-se 1,5 ml (18,58 mmoles) de formato de etilo e agitou-se a mistura à temperatura de -78°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluída com ácido clorídrico 2N e o solvente eliminado por evaporação. 0 resíduo foi extraído com 3 x 30 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia utilizando-se como eluente acetato de etilo-hexano 25-35% para fornecer 1,35 g (36% de rendimento) do material inicial e o composto em epígrafe desejado (1,65 g; rendimento 39%); P.F. = 185° - 186°C (cristalizado com acetato de etil-hexano). MS (EI)s m/e = 290 para M⁺;

IV (KBr) Όι 1675, 1600, 1445 cm^-1; ííiadí.

^XH RMN Q : 9,66 (s, 1H), 7,70 - 6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) ppm;

’C RMN $ : 189,45, 167,79, 151,44, 138,35,

- ÍOQ

136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 128,71, 123,55,

33,91 ppm.

Anal. Calcd.

C, 70,34; H, 4,87; CT, 19,30

Determ. C, 70,63; H, 4,99; N, 19,33.

Exemplo 48 (E)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-5,5-bis(fenil)-2,4-pentadienal

Uma solução de 1,33 g (4,57 mmoles) do aldeído preparado no Exemplo 47 e 1,5 g (4,87 mmoles) de trifenilfosforanilideno acetaldeído foi aquecida sob refluxo em 50 ml de benzeno durante 24 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatigrafia utilizando-se como eluente acetato de etilo a 30% em hexano para se obter 1 g do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma amarela (rendimento 71%). MS (CI)j m/e = 317 (M+H)⁺;

¹H RMN £ : 9,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,10 (m, 10H), 6,69 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 16 Hz, J’ = 7,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm.

í w

Exemplo 49 (E)-9,9-difenil-3,5-di-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-nona-6,8-dienoato de metilo

Adicionaram-se 0,525 ml (4,87 mmoles) de acetoacetato de metilo a uma suspensão de hidreto de sódio (0,166 g; dispersão a 80% em óleo mineral) em tetra-hidrofurano à temperatura de 0°C e agitou-se durante 10 mn. Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio (2,14 ml; solução 2,5 M em hexano) e agitou-se a mistura reaccional durante 15 mn. Esta solução foi adicionada a uma solução foi adicionada a uma soluçâ© . de 1 g (3,2 mmoles) do aldeído preparado no Exemplo 48 em tetra-hidrofurano à temperatura de 0^o que se agitou durante 30 mn. A mistura reaccional foi tratada com 30 ml de ácido clorídrico 2N e extraída 3 x 15 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi seca com acetato de magnésio e evaporada. 0 resíduo impuro foi triturado com 3 x 25 ml de hexano e em seguida dissolvido com 20 ml de tetra-hidrofurano/metanol a 4:1 e tratado com trietilborano (3,2 ml; solução 1M em tetra-hidrofurano). Fez-se borbulhar ar através da solução durante 10 mn. e a mistura reaccional foi agitada durante mais 50 mn. A solução foi em seguida arrefecida para -78°C e tratada com 120 mg (3,2 mmoles) de boro-hidreto de sódio e agitada durante 1 hora. A mistura reaccional foi diluída com 100 ml de ácido clorídrico 2M e extraída com 3 x 20 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas, 0 resíduo foi dissolvido em 30 ml de metanol e agitado durante 15 horas. 0

- 10 2 dissolvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia utilizando-se como eluente acetato de etilo a 50% em hexano para fornecer 470 mg (rendimento 33%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo. MS (Cl): m/e = 435 (M+H)⁺;

^XH RMN £ : 7,80 - 6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 16 Hz, J’ = 6 Hz, 1H), 4,60 -

- 4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 2H) ppm.

Exemplo 50

Hidrato de (-)-(E)-9,9-difenil-3,5--di-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-íl)-nona-6,8-dienoato de sódio

470 mg (1,08 mmole) do éster metílico preparado no Exemplo 49 foram dissolvidos em 10 ml de etanol e tratados com 1,08 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora. 0 solvente foi evaporado e o resíduo liofilizado para fornecer um pó amarelo claro (500 mg; rendimento 100%); P.F. = 145° -

- 150°C.

IV U : 3400 (br), 1610, 1425, 1350 cm^-1;

¹H RMN (DMS0-d₆) $ : 7,60 - 6,60 (m, 10H),

6,52 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 16 Hz, J’ = 5,5 Hz,

- 103

ΙΗ), 4,20 - 4,05 (m, 1H), 3,80 - 3,55 (m, 1H), 3,70 (s, 3H),

3,10 (br s, 2H), 2,10 - 1,10 (m, 5H) ppm.

Anal.

Calcd. para Gg^Hg^N^O^Na.HgO: C, 59,99; H, 5,47; N, 12,17 Determ. C, 59,18; H, 5,46; N, 10,96.

Exemplo 51

2,2-bis(4-metoxifenil)-l-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)eteno

Uma solução de 20 g (0,204 mole) de dimetiltetrazol em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro foi arrefecido para a temperatura de -78°C e tratada com n-butil-litio (91 ml de uma solução de 2,5M em hexano; 0,227 mole) e a mistura foi agitada à temperatura de -78°C durante 30 mn. Adicionaram-se 41,3 g (0,171 mole) de 4,4’-dimetoxibenzofenona e agitou-se a mistura à temperatura de -78°C e durante 30 mn. que deixou retomar a temperatura de 23°C durante 2 horas. A mistura foi acidificada com 100 ml de ácido clorídrico 2N e o solvente orgânico eliminado por evaporação. 0 resíduo foi extraído por 3 vezes com 300 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi cristalizado,com acetato de etilo-hexano para fornecer 48 g dum produto castanho claro que se verificou ser uma mistura do produto desejado e o aldol inicial adicionado (l,l-bis(4-metoxifenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)etano]). Esta mistura foi dissol

- 10:4 vida em 180 ml de xileno e aquecida sob refluxo durante 1 hora com ácido p-tolueno-sulfónico num aparelho de Dean-Stark. A mistura arrefecida foi diluída com 100 ml de éter e o produto sólido resultante retirado por filtração para fornecer 40 g do composto em epígrafe sob a forma de um produto sólido creiae; P.F. = 146° - 147°C (cristalizado com acetato de etilo-hexano). MS (Cl): m/e = 323 para (M+H)⁺;

IV (KBr) P : 1605, 1520, 1250 cm¹;

IIlcUv ^ΧΗ RMN S : 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ppm;

¹³C RMN á : 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57,

55,40, 55,28, 33,71 ppm.

Anal. Calcd. para θ]_8^8®4θ2^:

C, 67,07; H, 5,63; N, 17,38

Determ. C, 66,93; H, 5,63; N, 17,05.

Exemplo 52

3,3-bis(4-metoxifenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)propenal

Uma solução de 4,6 g (14,29 mmoles) da olefina preparada no Exemplo 51 em 50 ml de tetra-hidrofurano ani

- 10-5 dro foi arrefecida para a temperatura de -78°C e tratada com n-butil-litio (6,3 ml de uma solução 2,5 M em hexano;

17,75 mmoies) e a solução resultante foi agitada à temperatura de -78°C durante 30 mn. Adicionaram-se 1,5 ml de formato de etilo e agitou-se essa mistura à temperatura de -78°C durante 2 horas. A mistura foi diluída com ácido clorídrico 2N e o solvente orgânico eliminado por evaporação. 0 resíduo foi extraído com 3 x 30 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas, 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando-se como eluente acetato de etilo-hexano a 25 - 35% para se obter 0,84 g do material inicial (rendimento 18%). Posterior eluição forneceu o composto em epígrafe desejado. (1,78 g; 36%); J?.F. = 130° - 131 °C (cristalizado de acetato de etilo-hexano). MS (Cl): m/e=351 para (M+H) ⁺ ;

IV : 1675, 1605, 1515, 1260 cm¹; lllci-A.

¹H RMN $ : 9,59 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,6

Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H),

6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) ppm;

¹³C RMN £ * 189,51, 167,47, 162,59, 161,98,

152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20,

114,15, 55,80, 55,40, 33,94 ppm.

- 10¾

Anal.

Calcd, para Ο-^θΗ-^Ν^Ο^: C, 65,14; H, 5,18; N, 15,99 Determ.C, 64,96; H, 5,22; N, 15,75

Exemplo 53

5,5-bis( 4-metoxif enil )-2-( 1-metil-lH-tetrazol-5-il) penta-2,4-dienal

Uma solução de 1,7 g de 3,3-bis(4-metoxifenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)propenal (4,86 mmoles) em 100 ml de benzeno foi tratada com 1,55 g (5,1 mmoles) de trifenilfosforanilideno e aquecida sob refluxo durante 3 horas. 0 solvente foi eliminado por evaporação e o resíduo purificado por cromatografia utilizando-se como eluente acetato de etilo a 30% em hexano para se obterem 1,35 g (rendimento 74%) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma amarela. MS (Cl): m/e = 377 para (M+H)⁺;

IV (KBr) P: 1675, 1590, 1510 cm¹; IHcLa.

^XH RMN <> : 9,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 7,7 Hz, J» = 15,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) ppm;

¹³C RMN £ : 192,89, 161,40, 160,97, 157,91, 153,29, 149,41, 133,90, 132,77, 132,29, 132,00, 131,71,

- 10.7131,65, 131,25, 130,81, 117,21, 114,18, 114,12, 55,49, 55,32,

33,61 ppm.

Exemplo 54 (E)-9,9-bis(4-metoxifenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxanona-6,8-6,8-dienoato de etilo

Adicionaram-se 825 pl (842 mg; 6,48 mmoles) de acetoacetato de etilo a uma suspensão de hidreto de sódio (206 mg; dispersão 80%; 6,86 mmoles) em 20 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 0^o e a mistura resultante foi agitada â temperatura de 0^o durante 10 mn. Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio (2,7 ml de uma solução 2,5 M em hexano;

6,75 mmoles) e agitou-se a mistura â temperatura de 0°C durante 10 mn. Adicionou-se uma solução de 1,3 g (3,46 mmoles) do aldeído preparado no Exemplo 53 em 20 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura à temperatura de 0^o durante 15 mn. Após a adição de ácido clorídrico 2N para deter a reacção eliminou-se o solvente por evaporação. 0 resíduo foi diluído com 30 ml de água, extraído com 2 x 20ml de acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia utilizando-se como eluente acetato de etilo em hexano a 40% para se obter 1,65 g (rendimento 66%) do composto em epígrafe sob a forma de uma espuma amarela.

- 10§

IV (KBr) Ρ : 3450 (br), 1750, 1710, 1610, IIlciA.

1510 cm¹;

¹H RMN S : 7,30 - 6,60 (m, 9H), 5,27 (dd, J = 6,1 Hz, J’ = 15,9 Hz, 1H), 4,68 (brs, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H),

3,43 (s, 2H), 3,17 (brs, 1H), 2,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,0 Hz, 4H) ppm;

¹³C RMN S : 202,48, 160,09, 159,70, 154,16, 140,49, 134,16, 132,57, 132,14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17, 49,94, 49,33,

33,56, 14,09 ppm.

Exemplo 55 (—)-(E)-eritro-9,9-bis( 4-metoxifenil) -3, 5-di-hidroxi-8-( 1-metil-lH-tetrazol-5-il)-nona-6,8-dienoato de etilo

Uma solução de 1 g (1,97 mmole) do, _z3-ceto-éster preparado no Exemplo 54 em 50 ml de tetra-hidrofrano e 300 jul de metanol foi tratada com uma solução de trietilborano (2,15 ml de uma solução 1M em THF) e a mistura agitada à temperatura de 23°C durante 1 hora. A solução foi arrefecida para -78°C e tratada com boro-hidreto de sódio (110 mg; 2,92 mmoles). Após 1 hora à temperatura de -78°0 a mistura reaccional,foi diluída com ácido clorídrico 2N e o solvente eliminado por evaporação. 0 resíduo foi diluído

- 10.9 com água e extraído com 3 x 30 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas diluídas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 136 mg do composto em epígrafe sob a forma de um óleo.

IV (KBr) P_m : 3450 (br), 1750, 1710, 1610, lilcí-X.

1510 cm¹;

¹H RMN â ; 7,70 - 6,50 (m, 9H), 5,80 (dd, 1H),

4,45 (br, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H),

3,50 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,26 (t, 3H) ppm;

¹³C RMN $ : 172,38, 160,18, 159,29, 154,32,

148,92, 138,54, 136,19, 132,81, 132,29, 132,20, 132,11,

131.90, 131,51, 131,22, 128,59, 128,41, 128,36, 118,97,

113.90, 113,34, 72,15, 66,31, 60,75, 55,35, 55,20, 42,74,

42,14, 41,73, 41,48, 33,50, 14,18.

Exemplo 56

Di-hidrato de (—)-(E)-eritro-9,9-bis( 4-metoa:ifenil)-3,5--di-hidroxi-8~(1-me til-ΙΗ-tetrazo1-5-il)-nona-6,8-di enoato de sódio

Uma solução de 95 mg (0,196 mmole) do éster preparado no Exemplo 55 em 15 ml de etanol foi tratada com 196 pl de uma solução de hidróxido de sódio IN ea mistura foi agitada à temperatura de 23°0 durante 1 hora. 0 solven- nQ te foi eliminado por evaporação e o resíduo dissolvido em ml de água e liofilizado para fornecer o composto em epígrafe sob a forma de um pó castanho (95 g; rendimento 100%);

P.F. = 175° - 180°C.

IV (KBr) P: 3400 (br), 1600, 1575, 1510 m ax cm ;

^XH RMN (DMSO-dg) £ : 7,70 - 6,65 (m, 9H),

6,55 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 5,6 Hz, J’ = 15,7

Hz, 1H), 4,14 (br, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,10 - 1,80 (br, 2H), 1,50 - 1,20 (br, 2H) ppm;

¹³C RMN (DMSO-dg) é í 159,25, 158,80, 153,78,

138,13, 132,75, 131,88, 131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99,

44,68, 43,68, 33,34.

Anal.

Calcd. para ^25^27^^4^6^ ²^2θ^: C, 55,76; H, 5,81; N, 10,41

Determ. C, 54,43; H, 5,04; N, 8,15.

Claims

REIVINDICAÇ&ES

1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral e R.

representam, cada um, independentemente, um átcmo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ₄, alcoxi ₄ ou trifluorometilo;

R₂, R₃, Rj e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ^C1-4 ^{ou alcoxi c}-]_4^;

B representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi(C^ θ)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral CH^Y ou CH₂Z em que Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou significa o símbolo X, representando X um átomo de bromo, cloro ou iodo, e

Z representa um grupo de fórmula geral

Ϊ ®/^R11 Θ

-P-(OR₁₀)₂ ou -P^<— R_n X em

D ,11

R^q representa um grupo alquilo C^_₄ que e R^ representa um grupo fenilo tendo, eventualmente, como substituinte(s) um ou dois átomos de cloro ou grupos alquilo ₄, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma benzofenona eventualmente mediante uma reacção de alquilação com um 1-metiltetrazol 5-substituído apropriado de fórmula geral

-113-

N^^N-CH- VI \ / ³

Ν·=.Ν
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ , R_n, R^, R^, Rçj e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo ou metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-114-
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo alcoxi(C^g)-carbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ , R₂, R^, R₄, Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo ou metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração de compostos de fórmula geral

R na qual

R , R_, R_, R , R_c e R. têm o significado definido antes; e

Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou representa o símbolo X, representando X um átomo de bromo, cloro ou iodo,

115caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos com a fórmula geral aí indicada, na qual Y representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a prepa.ração de compostos com a fórmula geral indicada na reivindicação 6, na qual Rg, R₂, R^, R₄, R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo ou metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos com a fórmula geral aí indicada, na qual Y representa um grupo hidroxilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos com a fórmula geral indicada na reivindicação

6, na qual Rg, R₂, R^, R^, R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo ou metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente

-116- mente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos com a fórmula geral aí indicada, na qual Y representa o símbolo X, representando X um átomo de bromo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12, - Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos com a fórmula geral definida na reivindicação 6, na qual R₁, R₂, R^, R₄, R^ e R_g representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo ou metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (If ou Ig) na qual

R₁, R₂, R^, R^, e Rg têm o significado definido antes na fórmula geral I

Z representa um grupo de

-f-(OR,₀>2 <™ fórmula geral

Χθ em que

R1θ representa um grupo alquilo C-|_₄ e ^R11 representa um grupo fenilo tendo, eventualmente, como substituinte(s) um ou dois átomos de cloro ou grupos alquilo ₄ e X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir uma benzofenona de fórmula geral na qual

Rp R₂, R₃, R₄, R^ e Rg têm o significado definido antes, com o 5-etil-1-metil-1H-tetrazol, para se obter um composto de

Vila

-118- na qual

R.j , R2, Rg, R^ f Rg e Rg têm o significado definido antes;

(b) de se desidratar um álcool de fórmula geral Vila, citada antes para se obter um composto de fórmula geral (Id) na qual

R^, R2/ Rg, R^z Rg e Rg têm o significado definido antes, (c) de se halogenar uma olefina de fórmula geral Id, citada antes, para se obter um composto de fórmula geral na qual

R , R₂, Rg, R₄, Rg, Rg e X têm o significado definido antes; e

-119- (d) de se fazer reagir um composto de fórmula geral Ie, citada antes, com um composto de fórmula geral

P(OR₁₀)₃ ou P(R_u)₃ em que representa um grupo alquilo ₄ e

R₁ representa um grupo fenilo tendo, eventualmente, como substituinte(s), um ou dois átomos de cloro ou grupos alquilo c_1-4, para se obter o composto pretendido de fórmula geral If ou Ig citadas antes.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral If ou Ig em que Z representa o brometo de trifenilfosfónio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

I
15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, para a pre- paração de compostos de fórmula geral If ou Ig em que R^ , R , R^, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de ^R4' ^R5 ^{e R}6 flúor ou um grupo metilo ou metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16,- Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral If ou Ig em que Z representa o fosfonato de dimetilo, caracterizado pelo facto de se utili.-120 zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos de fórmula geral If ou Ig em que R^, R₂, R^, R^, R<- e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo ou metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos-
18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,1-bis-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazolil-5)-1 -propano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 3,3-bis-(4-fluorofenil)-1-bromo-2-(1-metil-1H-tetrazolil-5) -2-propeno, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 3,3-bis (4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazolil-5)-2-propenol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-121 paração do brometo de [1,1-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazolil-5)-1-propenil-3]-trifenilfosfõnio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,1-bis-(4-fluorofenil)-2-{1-metil-1H-tetrazolil-5)-eteno, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,1-bis (2,4-dimetilfenil)-2-(1-metil-IH-tetrazolil-S) -eteno, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,1-bis ( 4-fluoro-3-metilfenil)-2-(1-metil-1H-tetrazolil-5)-eteno, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,1-bis ( 4-fluoro-2-metilfenil)-2-(1-metil-1H-tetrazolil-5)-eteno, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26.-122-

26. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,1-bis ( 2-fluoro-4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-tetrazolil-5)-eteno, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 3,3-bis ( 4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazolil-5)-2-propenoato de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
28. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazolil-5)-1-fenileteno, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
29. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 2,2-difenil-1-(1-metil-1H-tetrazolil-5)-eteno, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
30. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 2,2-bis ( 4-metoxifenil)-1-(1-metil-1H-tetrazolil-5)-eteno, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

123
31.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do [3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazolil-5)

-2-propenil-1]-fosfonato de dimetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
32,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

N~N na qual R^, Rg, Rg, R^, R$ e têm os significados definidos antes para a fórmula geral I, B representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi(C^ ₆)-carbonilo ou um grupo de fórmula geral CHgY, Y representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou significa X, representando X um átomo de bromo, cloro ou iodo, caracterizado pelo facto:

a) de se fazer reagir uma benzofenona eventualmente substituída de fórmula geral

F124-

1 R_ \³ ] R_c 2 — R. V Γ ^{5 v} na qual R^, R-, R. 2 !' ^R4' Rg e Rg têm os significados defini-

dos antes, com um composto de fórmula geral

N=N na qual Rg.representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi(C^ g)-carbonilo ou metilo.

para se obter um composto de fórmula geral VII;

b) de se desidratar o produto da fase a) para se obter um composto de fórmula geral I', na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi(C^ g)-carbonilo ou metilo;

c) de se fazer reagir o produto da fase b), em que o símbolo Rg representa um grupo metilo, com uma N-halogeneto-succinimida na presença de um catalisador, para se obter um composto de fórmula geral 1' na qual Rg representa um halogeneto de metilo; e

d) de se fazer reagir o produto da fase b), em que o símbolo Rg representa um grupo alcoxi(Cg)-carbonilo, com um agente redutor no seio de um dissolvente inerte não redutível, para se obter um composto de fórmula geral I', na qual Rg representa um grupo CHgOH.

-125 halogéneo ou um grupo na qual R^ e R^ representam um átomo de hidrogénio ou de alquilo ₄, alcoxi ₄ ou trifluorometilo; Rg_r presentam, cada um, independentemente, um

Rg, Rg e átomo de

R- reO hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ₄ ou alcoxi ^C1-4^; n representa o número inteiro 1; e representa um átomo de hidrogénio, um grupo éster hidrolisável ou um catião apropriado para formar um sal não tóxico aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto:

a) de se fazer reagir um de fórmula geral composto

Ie

-126 na qual Rg representa um grupo éster hidrolisável e representa um grupo butil terc.-difenilsililo, no seio de um dissolvente orgânico inerte na presença de uma base forte;

c) de se eliminar o grupo sililo do composto resultante da fase

b) mediante reacção com um agente de desililação no seio de um dis. solvente orgânico inerte e na presença de uma pequena quantidade de ácido orgânico para se obter um composto de fórmula geral lia na qual R.? representa um grupo éster facilmente hidrolisável;

d) de se cindir a função éster representada pelo símbolo R_, mediante hidrólise alcalina no seio de um dissolvente orgânico, para se obter um composto de fórmula geral lia na qual R? representa um grupo de fórmula geral 0“N⁺, na qual M⁺ representa um catião;

e) de acidificar 0 produto de d) para se obter um composto de fórmula geral lia na qual R? representa um átomo de hidrogénio;e

f) de se ciclizar o produto de e) para se obter um composto de fórmula geral Ilb mediante activação do radical carboxilo com uma carbodiimida no seio de um dissolvente orgânico inerte.
34.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

-127-

III na qual R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo

C.| ₄, alcoxi ou trifluorometilo; Rg, Rg, Rg e R_g repre sentam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo ou alcoxi C₁_₄, caracterizado pelo facto:

a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual R„, R_n, R_, R.. R_ e R, têm os significados definiI Z 3 4 3 0 dos antes, com um anião de um composto de fórmula geral

VI

-128- para se obter um composto de fórmula geral VII na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi C. ,-carbonilo ou 1 —o metilo;

b) de se desidratar o produto resultante da fase a) para se obter um composto de fórmula geral IV, e ou

c) de se tratar o anião dos compostos de fórmula geral IV, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, o qual é gerado in situ no seio de um dissolvente orgânico inerte com uma base forte, ou c') de se tratar os compostos de fórmulas gerais IV em que Rg representa um grupo metilo, com uma N-halogeneto-succinimida na presença de um catalisador e de se fazer reagir depois o produto com 2-nitropropano para se obter um composto de fórmula geral III,

Fevereiro de 1988 í

-129

Resumo

Processo para a preparação de novos compostos derivados de tetrazol utilizados como compostos intermédios na preparação de compostos antihipercolesterolémicos

Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral zS-ch ^R1 N=N que consiste em fazer reagir uma benzofenona eventualmente substituída de fórmula geral mediante uma reacção de alquilação com um 1-metiltetrazol 5-substituído apropriado de fórmula geral

-130 e em desidratar depois o álcool terciário resultante de fórmula geral

VII

Os compostos de fórmula geral I são compostos novos derivados de tetrazol que se utilizam como compostos intermédios na preparação de compostos antihipercolesterolémicos.