PT86623B - Processo para a preparacao de derivados de 3-aril-5-alquiltio-4h-1,2,4-triazol - Google Patents
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Description
lia qual representa um grupo alquilo inferior C-^; ' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior C-^gj
Dl e q representam, cada um, zero ou o número 1 ou 2; R representa um átomo de balogáneo ou um grupo alquilo in ferior C-^g» alcoxi hidroxi ou trifluorometilo; n representa zero ou o número 1 ou 2; e ||r representa um grupo fenilo, naftilo ou heteroarilo mono í ."*1 cíclico escolhido entre grupos tienilo, piridilo, pirro lilo ou N-(alquil inferior C1_g)-pirrolilo; ou lb“íAr) representa um grupo metilenodioxifenilo, e dos seus sais aceitáveis soh o ponto de vista farmacêutico como agentes relaxantes musculares, espasmolíticos, anti-convulsivantes; ou ansio\íticos.
Outro aspecto de acordo com a presente invenção diz respei to a novos compostos 5-aril-3-alquilsulfinil-4H-l,2,4-triazúliços de formula geral
XX
Hn“íAr)-£CH2)m N S-Rr tt
I R2 'r # 3 na qual R2, , R, n e Ar têm os significados definidos antes. Um outro aspecto de acordo com a presente invenção diz λreapeito a;novos compostos 5-aril-3~alquilsulfonil-4H-l,2,4-tria-eólicos de formula geral Ψ (Ar)-(CH2) n m h O I! S-Ri
XII H2 0 na qual R^f R2, ra, R, n e Ar têm os significados definidos antes eo* as seguintes condições: (1) R^-Ar-ÉCHg)·^· não repre-sentar um grupo 2-etoxifenilo; (2) R2 representar um gru ^ po alquilo inferior C-^g' quando Rjj-ÍAr^CHr,) represen ta* um grupo fenilo e R^ representar um grupo metilo; e (3) R2 não representar um grupo etilo quando Rn-(Ar)-representar um grupo 4-clorofenilo. f·: - :.ΰ · S^'- . m φ -4- -4-
DESCRIgÃO PORMENORIZADA DA BTVENÇSO
Nas fórmulas gerais I, II e III os átomos de balogéneo representam de preferencia átomos de cloro ou de flúor e os grupos metilo e etilo são os grupos alquilo inferior preferidos, embora todas as suas representações lineares ou ramificadas estejam incluí das. Os grupos alcoxi inferior incluem funções éter que comportam grupos alquilo semelhantes aos grupos'alquilo . Quando "Ar" re presenta um grupo fenilo, n representa de preferência o número inteiro 1, o que dá origem a um grupo fenilo mono-substituído, que comporta o substituinte representado pelo Símbolo R em qualquer uma das posições orto, meta ou para. Quando n representa o número intei ro 2, as posições consideradas são 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-. R^ e R£ representam, cada um, de preferência, um grupo metilo ou etilo.
Quando "Ar" representa um heterociclo este inclui, como gru pos representativos, um grupo 2-, 3- ou 4-piridilo; 2- ou 3-tienilo; pirrolilo-2 ou N-alquilpirrolilo-3. 0 grupo preferido I o 2-tienilo comportando eventualmente um substituinte representado pelo símbolo R. Pode utilizar-se sais convencionais destes compostos triazólicos, entre os quais se destaca o cloridrato pela sua utilidade e aplicabilidade não específica. Estes sais podem preparar-se utilizando técnicas convencionais. -5- -5-
Quando "Ar" representa um grupo naftilo o isómero preferido é o 2-naftilo, a que se liga o grupo R em uma qualquer das posições disponíveis, embora as posições 5-, 6-, 7- ou 3-, sejam as preferidas em relação quer aos compostos naftílicos mono-substituídos quer aos di-substituídos de fórmula geral I.
Utilizando processos e técnicas análogas às convencionais, de acordo com o Esquema A, podem preparar-se tioéteres de fórmula | geral I.
Esquema reaccional A
S dissol vente.
VI
II
R2NHCNHNH2 + Rn_(Ar)-(CH2)m-C0Cl IV V \ f í Rn-(Ar)-( CH2) m-C-NHNHC-NHR2
NaHC03 *
VII VI Rn-(Ar)-(CH2)n
*2
RlX y base
Rn-(Ar)-(CH2),
N
VII la -N A N SRi R2
leste esquema os simboio significados definidos antes r.a fórmr.la geral I e I representa um grupo eliminável apropriado.
Iqu 11“tio “éteres de fórmula geral na com eia COE 0 ácido u i-eloroperoxitsnzóiOG Έ'* 1'iO asque ma 1, ot stem-se os sulioxiuos 9 ; nas de formula ser a. S CJ'βTUcL T6 ctCCwOΠSl-u Ji
Ia 1 equiv.
MCPBA R„-(Ar)-(CH2)] N-N N I R2
Ib f -Rl
MCPBA R„-(Ar)-(CH2)m· N S02-Ri R2
Ic
Neste esquema os símbolos R^, R2 e R^-(Ar)-(CH2)m têm ossij* nificados definidos antes na fórmula geral I. A preparação das tiosemicarbazidas Rg-substituídas de fórmu la geral IV realiza-se facilmente fazendo reagir uma hidrazina com um isotiocianato no seio de um dissolvente apropriado. Esta reacção é bastante rápida e pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. Embora a reacção se processe ra pidamente, pode conservar-se a mistura reaccional ate 24 horas sem diminuição significativa do rendimento. Pode utilizar-se condições de refluxo embora estas não sejam as preferidas. Quase todos os dissolventes se podem utilizar. Preferem-se os álcoois anidros (de preferência 0 etanol ou 0 metanol) embora também se possa utilizar a dimetilformamida (DME), 0 clorofórmio, 0 cloreto de metileno, 0 tetrahidrofurano e 0 éter etílico. As hidrazinas e os isotiocianatos necessários podem adquirir-se facilmente no comércio mas também se podem preparar por técnicas convencionais. Após a obtenção destes compostos, convertem-se as tiosemicarbazidas era tiosemicarbazidas aroíl-substituídas correspondentes de fórmula geral VI, fazendo-os reagir com um cloreto de ácido apropriado de fórmula geral V, no seio de um dissolvente aprótico como, por exemplo, piridina, clorofórmio, tetrabidrofurano e outros afins. A acilação realiza-se melhor e mais facilmente a temperaturas compreendidas entre G°C e a temperatura ambiente e durante perío dos compreendidos entre 3 e 24 horas embora também se possam utilizar temperaturas elevadas como, por exemplo, temperaturas de refluxo.
Na generalidade, os halogenetos de ácido de fórmula geral V adquirem -se no comércio mas, mais uma vez, também se podem preparar a partir dos ácidos correspondentes obteníveis a partir de compostos iniciais óbvios.
Submetem-se estas aroíl-tiosemicarbazidas de fórmula geral VI a uma reacção de ciclização obtendo-se as 3-aril-3H-l,2,4-triazol--5-tionas de fórmula geral VII. Esta reacção de ciclização realiza--se aquecendo os compostos de fórmula geral VI no seio de uma base aquosa como, por exemplo, o carbonato de hidrogénio e sódio ou o hidróxido de sódio. Pode utilizar-se estas bases em solução alcoólica mas, na generalidade, o rendimento é inferior. A reacção realiza-se a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo do dissolvente, de preferência a uma temperatura compreendida entre 65° e 100°C apro ximadamente. A preparação dos alquil-tio-éteres de fórmula geral Ia rea-liza-se facilmente utilizando técnicas de alquilação convencionais.
De preferência, faz-se reagir as 3-aril-3H-l,2,4-triazol-5*-tionas de fórmula geral VII com um halogenèto de alquilo apropriado de fórmula geral R-^χ ou um seu equivalente funcional na presença de uma base fraca, lases apropriadas são os carbonatos ou os bicarbonatos de metais alcalinos ou os hidróxidos de metais alcalinos, de preferência o carbonato de potássio ou o hidróxido de sódio em solução aquosa.
Na reacção de alquilação utiliza-se de preferência um iodeto alcalino, mas pode utilizar-se qualquer grupo eliminável apropriado como, por exemplo, um grupo brometo ou -OSGgCF^, em vez do iodeto. Dissolventes apropriados são a acetona, o etanol em solução aquosa, o tetra hidrofurano, a piridina e similares. A reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatu ra de refluxo da mistura reaccional e na generalidade durante 15 ho ras ou um período mais prolongado. A conversão dos derivados de 3-aril-4-alquil-5-alquiltio-4H--1,2,4-triazol de fórmula geral Ia no seu estado de oxidação mais elevada consegue-se, de preferência, mediante oxidação dos alquil--tio-éteres de fórmula geral Ia com um perácido utilizando técnicas convencionais. Agentes de oxidação apropriados são a água oxigenada e o periodato de sódio, mas prefere-se o ácido m-cloroperoxibenzói-co. Quando por oxidação a conversão dá origem a derivados sulfinili cos de fórmula geral Ib utiliza-se 1 equivalente molar do perácido enquanto a utilização de 2 equivalentes do perácido dará origem a derivados sulfonílicos de fórmula geral Ic. Estas oxidações realizam-se a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente no seio de dissolventes não oxidáveis. Os dissolven tes preferidos são o cloreto de metileno, o clorofórmio, o ácido acético e o acetato de etilo.
Inicialmente observou-se que os tioéteres de fórmula geral Ia eram úteis como pesticidas, bactericidas e fungicidas, mas desconhecia-se que possuíam acção relaxante muscular, espasmolítica, anti-convulsivante ou ansiolítica. Κ.Ύ. Mlasalkar, et al. observaram /"J.med. Cheml' 14 (3), 260-2 (1971)y que o composto 3-(4-cloro fenil)-4-etil-5-metilsulfonil-4H-l,2,4-triazol exibia acção hipogli cómica mas sobre este composto ou sobre as outras sulfonas de fórmula geral Ic não existe qualquer informação anterior relacionada com a sua acção relaxante muscular, espasmolítica, anti-convulsivan te ou ansiolítica.
Descobriu-se agora que tioáteres e sulfonas de fórmula geral I já conhecidos, bem como os novos sulfóxidos e sulfonas de fórmulas gerais II e III, exibem efeitos farmacológicos que, na generalidade, se atribuem a relaxantes musculares, espasmolíticos, anti-convulsi-vantes e ansiolíticos, pelo que os compostos de acordo com a presente invenção poderão ser administrados a doentes em situações de tensão muscular, espasmos musculares e dor associada, convulsões e ansiedade.
Os compostos que antagonizam as convulsões tónicas dos múscu los extensores causadas pela estricnina, quando administrados no homem exibem acção relaxante muscular, espasmolítica, anticonvulsivante e ansiolítica. A actividade destes compostos pode demonstrar-se pelo método de R.A. I urner descrito em "Screening Methods in Pharmacology',' capítulo 14 (Academic Press, 1965). A grupos constituídos por 10 a 20 murganhos machos administrou-se uma ou mais doses do composto a ensaiar em um veículo apropriado ou, para utilizar como termo de com paração, o veículo isoladamente. Administrou-se depois, por via in-traperitoneal e a uma hora previamente determinada, uma dose de 2,7 mg/kg de sulfato de estricnina em solução preparada com água destila da. Esta dose de estricnina provoca convulsões em 99% dos murganhos tratados com o veículo. A ausência de distensões tónicas durante um período superior a 15 minutos após a administração de estricnina con sidera-se como uma protecção significativa. 0 tratamento de murganhos com baclofen, um relaxante muscular/ /anti-espasmódico conhecido, administrado por via intraperitoneal em doses variadas compreendidas entre 12,5 e 200 mg/kg antagoniza mais de 50% das convulsões induzidas pela estricnina mas não permite uma protecção de 100%. À administração,por via intraperitoneal, de 3,1 mg/kg de tizanidina, um relaxante muscular conhecido, permite uma protecção máxima de 60%, mas doses de até 50 mg/kg não provocam uma acção superior. 0 diazepam, um relaxante muscular e ansiolitieo conhecido com acção anticonvulsivante e relaxante muscular provoca uma inibição relacionada com a dose administrada e apresenta uma DE^q de 1,2 mg/kg quando administrado por via intraperitoneal; con tudo, para se conseguir a inibição total das convulsões induzidas pela estricnina são necessárias doses mais elevadas. Ao contrário do que se acabou de referir, muitos dos compostos de acordo com a presente invenção permitem uma protecção de 100% contra convulsões provocadas por estricnina administrada em doses 4 vezes superiores a DE^q. Entre os compostos de acordo com a presente invenção a DE^0 do 4-metil-3-Aenil-5-etilsulfinil-4:T-l, 2,4-triazol quando administrado por via intraperitoneal é de 8,1 mg/kg; a do 4-raetil-3-fenil--5-etilsulfonil-4H-l,2,4-triazol é de 8,5 mg/kg; a do 4-metil-3--fenil-5—metilsulfonil-4H-l,2,4-triazol é de 8,5 mg/kg; e a do 4--metil-3—(2-fluorofenil)-5-etiltio-4H-l,2,4-triazol é de 18,6 mg/kg.
Quando utilizados, os compostos de acordo com a presente in venção iniciam relativamente depressa a sua actividade que perdura durante muito tempo. Estes compostos utilizam-se de preferencia no tratamento de espasmos musculares e tensão muscular. De um modo geral, estes compostos exibem a sua acção terapêutica quando administrados em níveis de dosagem compreendido entre cerca de 0,25 e 25 mg/kg de peso do corpo e por dia, embora, como é evidente, a gravidade da doença, a idade do doente e outros factores estabelecidos por diagnóstico medico influenciem o modo de acção e a posologia apropriada para cada doente. De um modo geral, a acção de uma dose destes compostos activos administrada por via parentérica é aproxi madamente equivalente à de uma dose administrada por via oral.
Estes compostos podem administrar-se por via oral sob a forma de composições sólidas ou líquidas como, por exemplo, cápsulas, comprimidos, pastilhas, pós, soluções, suspensões ou emulsões. As cápsulas, geralmente de gelatina, são exemplos de formas de dosagem sólidas unitárias onde se pode acondicionar, por exemplo, lu brificantes e excipientes inertes como, por exemplo, lactose, saca rose ou amido de milho. Os compostos de fórmula geral I também se podem administrar sob a forma de comprimidos utilizando excipientes convencionais como, por exemplo, lactose, sacarose e amido de milho em associação com agentes de aglutinação como, por exemplo, acacia, amido de milho ou gelatina; agentes de desagregaçao como, por exemplo, amido de batata ou ácido algínico, e um lubrificante como, por exemplo, ácido esteárico ou estearato de magnésio.
Para administração por via parentérica, podem administrar--se estes compostos sob a forma de soluções ou suspensões infectáveis utilizando um diluente aceitável sob o ponto de vista fisiológico e um veículo utilizado em farmácia como, por exemplo, um lí quido estéril tal como, água, álcoois, óleos e outros dissolventes orgânicos aceitáveis, com a adição eventual de um agente tensioacti vo e de outros adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. -13-
)
Os óleos utilizados nestas composições podem ser de origem mineral (petróleo), animal, vegetal ou de síntese como, por exemplo, o óleo de amendoim, o óleo de soja e parafina líquida. De um modo geral, os veículos líquidos preferidos, especialmente para preparar soluções injectáveis, são a água, uma solução de cloreto de sódio, uma solução aquosa de dextrose e soluções de açúcares afins, o etanol, os glicóis como, por exemplo, o propilenoglicol ou o polietileno-glicol ou a 2-pirrolidona.
Estes compostos podem administrar-se sob a forma de uma in jecção depósito ou de um implante preparado sob uma forma de apresentação tal que permita a libertação controlada do ingrediente activo. Também se pode comprimir o ingrediente activo em pastilhas ou pequenos cilindros e administrá-los por via subcutânea ou intra muscular sob a forma de injecçÕes depósito ou implantes. Ha preparação de implantes pode utilizar-se um material inerte como, por exemplo, polímeros biodegradáveis ou silicones de síntese como, por (S) > exemplo, Silastic ^ uma borracha siliconada fabricada por Dow-Cor-ning Corporation.
Gomo acontece em muitas classes de compostos exibindo acti vidade farmacológica e com aplicação terapêutica, preferem-se alguns dos seus sub-grupos e alguns dos seus compostos específicos, devido às suas características terapêuticas gerais e ao seu perfil farmacológico e bioquímico. Ho caso da presente invenção os cornpos tos de fórmula geral I preferidos são aqueles em que os grupos representados pelos símbolos R^ e Rg são grupos metilo ou etilo; o substituinte R representa um átomo de oloro ou de flúor; o substi-tuinte representado pelo símbolo R é um substituinte monoclorado ou monofluorado; n representa zero; m representa zero; ou Ar repre senta um grupo fenilo. Especificamente, preferem-se os seguintes compostos: 4- me t il-3-f enil-5-me ti lsulf onii-4II-l, 2,4-triazol, 5- etilsuifinil-4-metil-3-fenil-4H-l,2,4-triazol, 5-etilsulfinil-4-metil-3-fenil-4K-l,2,4-triazol, 4- metil-5-metilsulfinil-3-fenil-4TI-l, 2,4-triazol, 5- etiltio-3-(2-fluorofenil)-4-metil-4H-l,2,4--triazoi, 3-(2-fiuorofenil)-4-metil-5-metilsulfonil-4E--1,2,4-triazol, 3-(2-fluorofenil)-4-metil-5-metiltio-4H-l,2,4--triazol, 3-(2-fluorofenil)-4-metil-5-metilsulfinil-4H--1,2,4-triazol, 3-(4-fluorofenil)-4-metil-5-metiltio-4H-l,2,4- -triazol 3- (2-clorofenil)-4-metil-5-metiltio-4H-l,2,4--triazol, 4- eti1-3-(2-fluorofenil)-5-metiltio-4H-l,2,4--triazol, e 5- etiltio-4-metil-3-fenii-4H-l,2,4-triazol. -15- -15-
Os exemplos específicos seguintes ilustram a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção, embora não a limitem, pretendendo-se unicamente demonstrar a facilidade com que se podem preparar os compostos de fórmula geral I.
Um entendido na matéria compreenderá as alterações ou modificações e a utilização de compostos intermédios e dissolventes apropriados.
I ΞΧΞΚΡ10 1 l-(2-Fluorobenzoíl)-metiltio-3emicarbazida 4 uma solução agitada à temperatura ambiente de 7,9 g _2 (7,5 x 10 moles) de 4-metiltio-semicarbazida e 190 ml de cloro ) fórmio, adicionaram-se, gota a gota, 9,4 ml (7,9 x IO-2 moles) de cloreto de fluorobenzoílo. Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente depois do que se separou por filtração o preeipi tado e se lavou o produto duas vezes com éter etílico. A secagem com aspiração forneceu 11,3 g (rendimento 66c/ó) de um pó incolor que se utilizou sem purificação ulterior na fase de ciclização se guinte; Técnica alternativa; A uma solução agitada à temperatura ambiente, de 10,5 g (1,00 x 10_1 mole de 4-metiltio-semicarbazida e 250 ral de piridj. na, adicionaram-se, gota a gota, 11,9 ml (1,00 x lo”1 mole) de -16- cloreto de fluorobenzoílo. Agitou-se durante a noite a temperatura ambiente e evaporou-se o excesso de piridina sob pressão reduzida, utilizando primeiro um evaporador rotativo e depois o vazio alto. Obteve-se uma mistura do produto pretendido e de cloridrato de piridina que se utilizou sem purificação ulterior na fase de cicliza ção seguinte. ) EXEMPLO 2 l-(4-Piridoil)-4-metiltio-semicarbazida
O 1 temperatura ambiente agitaram-se 10,0 g (5,62 x 10” mo les) de cloridrato de cloreto de 4-piridoílo e 5,91 g (5,62 x 10 moles) de 4-metiltio-semicarbazida em 150 ml de piridina. Agitou--se durante a noite, evaporou-se a piridina sob pressão reduzida e lavou-se o concentrado resultante com água. Por filtração separam-se os produtos insolúveis que se secaram com aspiração. EXEMPLO 5 l-(2-Tenoíl)-4-metiltio-semicarbazida
Aq.ueceu-se ligeiramente com uma pistola de aquecimento uma —2 * mistura agitada de 4,75 g (5,34 x 10" moles) de hidrazida do acido 2-tiofeno-carboxílico e 115 ml de tetrabidrofurano até à obtenção de uma solução homogénea* Adicionou-se depois, gota a gota, —2 ~ 2,56 g (3,51 x 10" moles) de uma solução recentemente destilada de isotiocianato de metilo e 5 ml de tetrahidrofurano. Agitou-se durante cerca de 14 horas, depois do que se separou por filtração o precipitado resultante que se lavou com um pouco de éter etílico e se secou com aspiração. Obtiveram-se 7,1 g (rendimento 99%) de um pó incolor. SXEíiPIO 4 4-metil-l-(2-naftoíl)-tio-semicarbazida A uma solução agitada à temperatura ambiente de 5,91 g —2 (5,62 x 10 moles) de 4-metil-tio-semicarbazida e 150 ml de piri
— O dina, adicionaram-se 10,7 g (5,61 x 10 ^ moles) de cloreto de 2--naftoílo. Agitou-se durante a noite e evaporou-se a piridina sob pressão reduzida. Tratou-se o concentrado com água, separou-se por filtração o produto insolúvel e secou-se com aspiração. EXEMPLO 5 5„(2-Fluorofenil)-2,4-dibidro-4-metil-5H-l,2,4-triagol-5-tiona
Aqueceram-se a refluxo e com agitaçao 11,3 g (4,97 x IO"* moles) de l-(2-fluorobenzoíl)-4-metiltio-semicarbazida ou a mistu ra do composto citado antes e cloridrato de piridina também já mencionada e 4*0 ml (4,?G x IO”1 moles) de uma solução aquosa 1 mo lar de carbonato de hidrogénio e sódio. Conservou-se a mistura reaç cional em condições de refluxo durante a noite, depois do que se —1 acidificou adicionando, gota a gota, 40 ml (4,? x 10 moles) de ácido clorídrico concentrado e se arrefeceu em um banho de gelo.
Por filtração separou-se o precipitado resultante, lavou-se com um pouco de água e secou-se com aspiração. Obtiveram-se 5,0 g (ren dimento 4?/0 de um pó incolor. Devido à sua pureza foi possível utilizar este composto na fase reaccional seguinte. Eventualmente, pode cristalizar-se este composto na mistura acetato de etilo/hexa no, obtendo-se agulhas incolores, ?.?. 137°-139°0. -19- -19- fiT\T r\ ‘-Λ.
ΕΧΕΓ- 2,4-Dibidro-4-metil-5-( 4-plridil)-3H-l, 2,4-triazol-3-tiona
Aqueceram-se a refluxo e com agitação lo,4 g (4,97 x 10 moles) de l-(4-piridoíl)-4-metiltio-seraicarbazida e 450 ml (4,50 x 10 1 moles) de uma solução aquosa 1 molar de carbonato de hidrogénio e sódio. Conservou-se a misturareaccional em condições de refluxo durante a noite depois do que se acidificou adicionando, gota a gota, 40 ml (4,5 x 10“~ moles) de ácido clorídrico con centrado e se arrefeceu em um banho de gelo. Por filtração separou-se o produto resultante que se secou com aspiração. n l
EXEMPLO ,2,4-triazol-3-tiona 2,4-Dibidro-4-metil-5-( 2-tienil)-3'
Aqueceram-se a refluxo com agitação 7,1 g (3,3 x 1C_£' mo les) de l-(2-tenoíl)-4-metiltio-semicarbazida e 330 ml (3,30 x 10 moles) de uma solução aquosa 1 molar de carbonato de hidrogénio e sódio. Conservou-se a misturareaccional em condições de reflu xo durante cerca de 14 horas, filtrou-se enquanto quente e arre feceu-se depois em um banho de gelo. Adicionando 25 ml (3,4 x 10 moles) de ácido clorídrico concentrado, gota a gota, obteve-se -20- um precipitado incolor que se separou por filtração, se lavou oora ura pouco de água fria e ss secou cora aspiração. Keâiante cristali zação em isopropanol obtiveram-se 5,0 g (rendimento 77Γ) de agulhas incolores. -> rç *7 Λ- ^ i v < • · - jZ> .. 4-£ihidro-4-raetil-5-( 2-naftiI )-51-1. 2.4-trianol-5-tiorn
v.H
Aqueceram-se ligeiminente a refluxo coo agitação 12,9 g (4,97 x 1G~C moles) de 4-metil-l-(2-r.aítoíl)-tio-seraicar Trazida e 47 C ml (4,70 x 1C”‘L moles) de uma solução aquosa 1 colar de carbo nato de hidrogénio e sódio, ^onservou-se a mistura reaccionai em condições de refluxo durante a noite, depois do que se acidificou adicionando, gota a gota, 40 ml (4,7 x 1C moles) de acido elor__ drico concentrado e se arrefeceu era ura banho de gelo. Icr filtração separou-se o produto resultante que se secou com aspiração. T-; π o a 7 O n — ·-*-* ·-- J c- j
-21- 5X3MPLO
3-(2-Fluorofenil)-4-metil-5-metiltio-4H-i,2,4-triazol
Aqueceu-se a refluxo com agitação uma mistura de 4,56 g (2,1* x 1C"2 moles) de 5-(2-fluorofenil)-2,4-diliidro-4-metil-3H--l,2,4-triazol-3-tiona, 3,01 g (2,1* x lo”2 moles) de carbonato de potássio, 1,5 ml (2,4 x 10-<:' moles) de iodeto de metilo e 65 ml de acetona. Conservou-se a mistura resultante em condições de re fluxo durante a noite depois do que se evaporou o dissolvente e se tratou o concentrado resultante com água. Extraíu-se a mistura aquosa três vezes com acetato de etilo. Eeuniram-se os extratos de acetato de etilo, lavaram-se com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de sódio ani dro. Por filtração eliminou-se o agente desidratante e evaporou--se o filtrado sob pressão reduzida. Obtiveram-se 3,55 g (rendimento 73%) de um óleo amarelo pálido que se purificou por croma-tografia e destilação "Zugel rohr". P.E.=190°-197°C (0,3 mm). ΒΤ'ί S:;.'nT . ff . ΒΤ'ί S:;.'nT . ff .
EXEMPLO 10 4-Metil-5-metiltio-3-(4-piridil)-4H-1.2.4-trlazol ceu-se a refluxo com agitação uma mistura de 4,19 g (2,18 x 10""^ moles) de 2,4-dibidro-4-metil-5-(4-piridil)-3H-l,2,4· _2 -triazol-3-tiona, 3,01 g (2,18 x 10 moles) de carbonato de pjj tassio, 1,5 ml (2,4 x 10” moles) de iodeto de metilo e 65 ml de acetona. Aqueceu-se a mistura reaccional era condições de reflu xp durante a noite depois do que se evaporou o dissolvente sob pressão íiduzida e se tratou o concentrado resultante com água. Extrafu-3e três vezes a mistura aquosa cora acetato de etilo. Reu niram-se os extratos de acetato de etilo, lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sul fato de sódio anidro. Por filtração eliminou-se o agente desidra tante e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Obteve-se assim o produto pretendido. EXEMPLO 11 «:ί|ΐ! Ί .::¾. 3-(2-ffienil)-4-metil-5-metiltlo-4H-lt 2,4-triazol : · A uma solução agitada à temperatura ambiente de 12,5 g ·!λ· ·!λ· >,34 χ moles) de 2,4-dihidro-4-metil-5-(2-tienil)-3H-l,2,4- w- ψ·: m m IV:
-triazol~3-tiona e 142 ml (1,42 x IO”1 moles) de uma solução aquo sa 1 molar de hidróxido de sódio, adicionou-se, gota a gota, uma ielução áe 6,3 ml (1,0 x 10”1 moles) de iodeto de metilo era 32 ml de etanol. Agitou-se a mistura reaccional durante cerca de 14 horas depois do que se extraiu 4 vezes com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos de acetato de etilo, lavaram-se com uma soluqi aquosa saturada de cloreto de sodio e secaram-se sobre sulfato de J sódio anidro. Por filtração eliminou-se o agente desidratante e evj porou-se o filtrado sob pressão reduzida. Obteve-se um sólido lo gomoso que se purificou por cromatografia rápida utilizando aoe|| ll tato de etilo como eluente. Apos recristalizaçao era acetato de eti*f Vi' " Vi: .111 lo obtiveram-se 10,5 g (rendimento 75%) de cristais incolores.
Ponto de fusão 83°-55°C. EXEMPLO 12 4|-Metil-5-metiltio-3-(2-naftil)-4H-l, 2,4-triazol ceu-se a refluxo e com agitação uma mistura de 5,26 g (2,18 x 10“2 moles) de 2,4-dibidro-4-metil-5-(2-naftil)-3H-l,2,4- —2 -triazol-3-tiona, 3,01 g (2,18 x 10 moles) de carbonatd de sio, 1,5 ml (2,4 x 10~2 moles) de iodeto de metilo e 65 ml de acetona· CqabervouHae a mistura reaccional em condições de refluxo
•Jiji IP M durante a noite, depois do que se evaporou o dissolvente sob pressão reduzida e se tratou o concentrado resultante com água. Extraí .· -se a miitura aquosa três vezes com acetato de etilo. Reuniras-se í o» extratos de acetato de etilo, lavaram-se com uma solução aquosa - daturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de sódio í;:j? ááidro. for filtração eliminou-se o agente desidratante e evaporottf t-v s *ββ o filtrado sob pressão reduzida. Obteve-se o produto pretendi do.
1 lí 1 .li !iiit I
P.F. 177*"179 C
W ·'£> EXEMPLO 13 I- J«(2-Pluorofenil)-4-metil-5-metilsulfinil-4H-l,2,4-triazol I il m —2 11 iilljt m A uma solução agitada de 5,0 g (2,2 x 10 moles) de 3-(2---fluorofenil)-4-metil-5-metiltio-4H-l,2,4-triazol e 125 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se gradualmente e à temperatura de 0°C, 4*83 g (2,24 x 10“2 moles) de ácido m-cloroperoxibenzóico a 8096. Agitou-se a mistura gpeáoetonál durante a noite a temperatura ambiente depois do que se diluiu com cloreto de metileno ate se obter um« mistura homogénea. Lavou-se alternadamente duas vezes O©» uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.
Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e evaporação do cloreto de metileno obteve-se um óleo que cristalizou lentamente. A recrie talização na mistura acetato de etilo/bexano forneceu 3,7 g (rendi mento 689() de um sólido incolor. P.I. 95°-97°C. i jí EXEMPLO 14 |,. 4-Metil-|^metilsulfinil-3-(4-piridil)-4H-1,2,4-triazol IIJMrijiiri ........«àfmm I -. ................... .................. .............. A uma solução agitada de 4,54 g (2,2 x 10 moles) de 4-*Íí til-5~netiltio-3-(4-piridil)-4H-l,2,4-triazol e 125 ml de cloreto jj de metileno adicionaram-se gradualmente e à temperatura de 0°C ! 4,83 g (2,24 x 10“2 moles) de ácido m-cloroperoxibenzóico a 80%, £ gitou-ee a misturara&celtmal resultante durante a noite depois do i que ee diluiu com cloreto de metileno até à obtenção de uma soluqãj homogénia. Lavou-se depois a solução de cloreto de metileno com úflti solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e com ta
·, j " ·.. ’F solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se sobre sulfate de sódio anidro e evaporou-se o cloreto de metileno sob pressão reduzida. Obteve-se assim o produto pretendido. EXEMPLO 15 3-(2-3|tenll) -4-metil-5-me tllsuf lnil-4H-l, 2,4-trlazol
-2 Â solução agitada de 4,85 g (2,29 x 10 moles)de 4-m0£il-: -5**«stiltio-3-(2-tienil)-4H-l,2f 4-triazol e 170 ml de cloreto de ^ aetileno^ adicionaram-se gradualmente e à temperatura de 0°C 4,95 (2,29 x IO’2 moles) de áòido m-cloroperoxibenzóico. Agitou-se a misturaraaeclonal durante a noite à temperatura ambiente depois do que se lavou duas vezes com uma solução aquosa saturada de car àj bonato de hidrogénio e sódio e uma vez com uma solução aquosa sa- ^ turada de cloreto de sódio. Secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Por filtração eliminou-se o agente desidratante e evaporou-ee o filtrado sob pressão reduzida. Obteve-se um sólido branco-sujo que se parificou por cromatógrafia rápida utilizando como eluente acetona aí-'40# / acetato de etilo. Após recristalização em acetato de etilo obteve-se 2,78 g (rendimento 5390 de pequenas lâminas in colores. L i
I
P.P. 105°-107°C !*lij EXEMPLO 16 4-MetjÍ“,5-metilsulfinil-3-(2-naftil)-4H-1.2.4-triazol • . :i""· PJEPff • . :i""· PJEPff
1 — —2 A uma solução agitada de 4,00 g (1,57 x 10 moles) de 4- ~netil~5'?metiltio-3-(2-naftil)-4H-l,2,4-triazol e 110 ml de clore to de metjdleno, adicionaram-se gradualmente e a temperatura de 0°C f ' 'r '"'r-f f Λ φ .
Sfc % (3|»57 x Kj moles) de ácido m-cloroperoxibenzoico. Apos a|fitação da mistura Otae-cional durante a noite a temperatura ambi-ente· di|liíu-se com 200 ml de cloreto de metileno, lavou-se duas 5 fêmes od# uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio · Sfodio e lima vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de so- d£o e seciòu-se sobre sulfato de sódio anidro. Por filtração elimi- " , SJfe nou-se o «agente desidratante e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida* Obteve-se um sólido branco-sujo que se purificou por ero: ífiatografia rápida utilizando como eluente metanol a A% / cloreto de metileno, Após recristalização em tolueno obtiverara-se 2,5 g (rendimento 59%) de pequenas lâminas incolores.
P.F. 2240~226°C EXEMPLO 17 3-t(2-FluQrpfenll)-4-metil-5~metllsulfonil-4H-l,2,4-triazol >u-se a mistura reacfâonal durante a noite a temperatura ambientefí diluiu-se com cloreto de metileno até à obtenção de u«a Í9tura:^||iA|j^ÍMI- e lavou-se depois alternadamente duas vezes com uma soluto aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e l'f1 ^ # uaa ?ez epm uma solução aquosa saturada de cloreto de sodio· Se-cou-se Sfibre sulfato de sódio anidro e evaporou-se o cloreto de mfttliena jsob pressão reduzida, obtendo-se um sólido que se purificou poÉ cromatãgraf ia e se cristalizou depois na mistura aceta* to da et^Lo/bexano. Obtiveram-se 3,6 g (rendimento 63%) de agulhas opaéas incolores.
?.P. 128^130°C 4f li
-M
I
I ilíVf í EXEMPLO 18 ti 4-Metil-5-metilsulfonil-3-(4-piridil)-4H-l>2,4-triazol
Mi 1j if |l 1 uma solução agitada de 4,54 g (2,2 x IO-2 moles) de 4-«1«etil-5‘*dw9tiltio-3-(4-piridil)-4H-l,2,4-triazol e 125 ml de o lo rato de aietileno, adicionaram-se, gradualmente e à temperatura de OuC, 9,49 g (4,4 x 10” moles) de ácido m-cloroperoxibenzóico a 80%. A|itou-se a mistura reacional durante 1 hora à temperatura de 0°C depois do que se deixou aquecer até à temperatura ambiente. Γ|ΐ(ίίρ; -ψ··· ffflli Γ|ΐ(ίίρ; -ψ··· ffflli
Agitou-se durante a noite e diluíu-se a misturareacelonal com cljp reto de gptileno até a obtenção de uma solução homogénea. Lavou-**«e depoiB a solução de cloreto de metileno alternadamente com ' j> > P- uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se o cloreto de metileno sob pressão reduzida. Obteve-se assim o produto pretendido. EXEMPLO 19 '14 5-(2-!Í;lenll)~4--metil-5-metilsulfonil-4H-l,2,4-triazol m —2 A uma solução agitada de 5,00 g (1,42 x 10 moles) de 4“ -aetÍl-5-raetiltio-3-(2-tienil)-4H-l,2,4-triazol e 105 ml de clore to de metileno adicionaram-se, gradualmente e a temperatura de 0°C, 6,42 g (2,98 x 10“2 moles) de ácido m-cloroperoxibenzóico* Agitoú-se durante a noite à temperatura ambiente depois do que se lavou a íisturar^teéâwal duas vezes com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e se secou sobre sulfato de sódio anidro* Por filtração eliminou-se o agente desidratante e evaporou-*se o filtrado sob pressão reduzida. Obteve-se um sólido branco-sujo que se purificou por cromatografia rápida utilizando oomo sluente uma mistura de acetato de etilo a 20% / cloreto de -ν· !* -ν· !*
metileno. A cristalização na mistura acetato de etilo/bexano ceu 3,5 f (rendimento 76%) de um sólido incolor. t.F.-'157Í-159°C. EXEMPLO 20 4-Met|p--‘5-metilsulfonil-3-(2-naftil)-4H-l,2,4-triazol A uma solução agitada de 5,62 g (2,2o x 10~ moles) de 4* | -nietil«5~metirbio-3-(2-naftil)-4H-l,2,4-triazol e 125 ml de clore’| to de metileno adicionaram-se, gradualmente e a temperatura de 0®G|f 12,1 g (5,6 x 10“2 moles) de ácido m-cloroperoxibenzóico a 80%· Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora ã temperatura de 0°C1| e deixou-tse depois aquecer até à temperatura ambiente. Agitou-se durante a noite e diluíu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno até a obtenção de uma solução homogénea· Lavou-se depois â solução de cloreto de metileno alternadamente com uma solução aquosa S3|fcurada de carbonato de hidrogénio e sódio e com uma solg ^ ção aquo|á saturada de cloreto de sódio. Secou-se sobre sulfato ^ de sódio anidro e evaporou-se o cloreto de metileno sob pressão reduzida,: obtendo-se o produto pretendido que se recristalizou· f.f. 2O40-2O6°C. -31 7*r·*'- ·· ·· -«f*
Substituindo na técnica descrita no Exemplo 1 os cloretos de ácido utilizados por outros apropriados e fazendo reagir a tio--semicarbazida resultante de acordo com as técnicas descritas noe Exemplos 5,9,13 e 17 obtêm-se os compostos de fórmula geral I que se podem observar no quadro seguinte, iv : , 'Μ··:.:"' 1 i
' ' -- -·η-··'ψ··~ ' 'ν'
.Ϊ·;: ... ·;.ι -.ν' Ν—Ν Rn -(Αε,ΜΘΗ
S(0)qRl
Rn-ÍÃrHfeg2)m q R1 r2 •u • o o fenilo 0 CH3 ch3 134-136 f.enilo 1 CH3 ch3 144-146 fenilo 2 CH3 ch3 158-160 :i- í fenilo 0 C2H5 CH3 94-99 fenilo 1 C2H5 CH3 131-133 fenilo . 2 C2H5 ch3 141-143 4~fluorofenilo 0 ch3 H 145-146 l-fluorofenilo 0 ch3 ch3 193-195 2-fluorofenilo 0 ch3 C2H5 óleo 2-fluorofenilo 0 C2H5 ch3 95-97 2-fluorofenilo 1 C2H5 ch3 63-67 2-fluorofenilo 2 SV ch3 145-147 ,2-clorofenilo 0 ch3 ch3 óleo 4-clorofenilo 0 ch3 ch3 10 5-10 7 4-eloroferi|lo 0 ch3 C2H5 113-115 '4-metoxifenilo 0 ch3 ch3 149-151 4-metoxifenilo 1 ch3 ch3 168-170 4-»etoxif elailo 2 CH3 ch3 187-189 4-tolilô 0 ch3 CH3 140-142 4-tolilò j 1 ch3 ch3 161-163 4-tolilo 2 ch3 ch3 170-172 - 33 ~tf.
Μ, €
Reivindicações t^^peas-p para a preparação de compostos de formula geral íl· R -(Ar)-(CH,)m A-N n 2 . S (0)qR1 (I) •:í« m Ilii jual :t R^ Representa um grupo alquilo inferior C<|_gj 'epresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior C1efij q representam, cada um, zero ou o número 1 ou 2; |f apresenta um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ||férior: C^g, alcoxi C^_g, hidroxi ou trifluorometiloj n apresenta zero ou o número 1 ou 2; e Âr 'l-epresenta um grupo fenilo, naftilo ou heteroarilo
SnocícMco escolhido entre grupos tienilo, pirrolilo ou ‘(alqull inferior C^gí-pirrolilo; ou ^“IjjlAr)- representa um grupo metilenodioxifenilo, iis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca-^lo facto de se fazer reagir um tioéter correspondente 'al . ÍK Vi. VUD-<ÇH2)m, •N I R„ SR. (Ia)
Claims (14)
- -34« :r*· -:-;s -!< ' :¾ ;F ff aát qual Q Ar, R2/ R, m e n têm os significados definidos antes? Wl tua perãcido, de preferência com o ácido m-cloroperoxibenzóico.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara- __ _e compoptos de formula geral I na qual Ar representa um grupo caraterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais f| leerreppwadentemente substituídos.
- 3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepara- e compostos de fórmula geral I na qual m representa zero, calo facto de se utilizar compostos iniciais corres-,temente substituídos. 4,- Pròcesso de acordo com a reivindicação 1, para a prepara-de fórmula geral I na qual n representa zero ou o © iJintei^o um, m representa zero, R representa um átomo de ha-e R^íe R2 representam, cada um, independentemente, um grupo 11o ou et|lo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ii l&jts eorí|espondentemente substituídos.! φ,» * «. . ——* <· — —~ fi© ©©apostos de formula geral I na qual q representa zero, ca-^pyiZadò pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon-stituidos. esso de acordo com a reivindicação 4, para a prepara-tos, de fórmula geral I na qual q representa o número ÍXO um, çaraeterizado pelo facto de se utilizar compostos ini-i eorrss$|ondefttemente substituídos. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a prepara-ãê compostos de fórmula geral I na qual q representa o número ^sterizado :5 ,Λí:SKjV;4 . Mi !| . h$j:l| -35- inteiro 2, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4-metil-3-fenil-5-metilsulfonil-4H-1,2,4-triazol, 4- metil-3-fenil-5-etilsulfonil-4H-1,2,4-triazol, 5- etiltio-3-(2-fluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol, 3- (2-fluorofenil)-4-metil-5-metilsulfonil-4H-1,2,4-triazol, e 4- metil-3-fenil-5-etilsulfinil-4H-1,2,4-triazol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9·- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral -N,(II) % na qual R^ representa um grupo alquilo inferior C^gj R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior g; m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; R representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior g, alcoxi g, hidroxi ou trifluorometilo; n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 e Ar representa um grupo fenilo, naftilo ou um grupo hete-rocíclico escolhido entre grupos tienilo, pirrolilo e N-(alquil g)-pirrolilo; ou R^_(Ar»)_ representa um grupo metilenodioxifenilo; ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca- racterizado pelo facto de se fazer reagir um tioéter correspondente de fórmula geral N-N (Ia) Rn- (Ar)-(CH2) m Ν' SR, Rr na qual Ar, R^, R2, R, m e n têm os significados definidos antes, com 1 equivalente molar de um agente de oxidação como, por exemplo, um perácido, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente, no seio de um dissolvente não susceptível de se oxidar.
- 10, - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se utilizar o ácido m-cloroperoxibenzóico como agente de oxidação.
- 11, - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual Ar representa um grupo fenilo, n representa zero ou o número inteiro um, m representa zero, R representa um átomo de halogéneo e R^ e R2 representam, cada um, independentemente, um grupo metilo ou etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 12, - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de 4-metil-3-fenil-5-etilsulfinil-4H-1,2,4-triazol e 3-(2--tienil)-4-metil-5-metilsulfinil-4H-1,2,4-triazol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. -37-
- 13.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral N N(III) na qual R^ representa um grupo alquilo inferior representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior C^_g; m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; R representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior g, alcoxi g, hidroxi ou trifluorometi-lo; n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; e Ar representa um grupo fenilo, naftilo ou um grupo hete-rocíclico escolhido entre grupos tienilo, pirrolilo ou N-(alquil C1 g)-pirrolilo; ou Rn-(Ar)- representa um grupo metilenodioxifenilo com as seguintes condições (1) R -Ar-(CH2)m- não representar um grupo 2-etoxifenilo; (2) Rg representar um grupo alquilo inferior C^_g quando Rn~(Ar)-(CH2)m-representa um grupo fenilo e representa um grupo metilo; e (3) R2 não representar um grupo etilo quando Rn~(Ar)-(CH^)m~ representar um grupo 4-cloro-fenilo; ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca-racterizado pelo facto de se fazer reagir um tioéter correspondente -38- de fórmula geral N-N Ia V(Ar)-(CH2)m/X'l^SH na qual Ar, R^, Rg, R, m e n têm os significados definidos antes; com 2 equivalentes molares de um perácido como agente de oxidação, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente, no seio de um dissolvente não susceptível de se oxidar.
- 14.- Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral III, caracterizado pelo facto de se utilizar o ácido m-cloroperoxibenzóico como agente de oxidação .
- 15. - Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual Ar representa um grupo fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 16. - Processo de acordo com a reivindicação 15, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual m representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 17. - Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual n representa zero ou o número inteiro 1, m representa zero, R representa um átomo de halogéneo e R1 e R^ representam, cada um, independentemente, um grupo metilo ou etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar com· postos iniciais correspondentemente susbtituídos. -39-
- 18.- Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de 4-metil-3-fenil-5-metilsulfonil-4H-1,2,4-triazol; 3—(2— -fluorofenil)-4-metil-5-metilsulfonil-4H-1,2,4-triazol; 4-metil--3-fenil-5-etilsulfonil-4H-1,2,4-triazol; e 3-(2-tienil)-4-metil--5-metilsulfonil-4H-1,2,4-triazol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. Lisboa, 26 de Janeiro de 1988 0 Agente Oficial da Propriedade Industrie!
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19910620 |
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| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20031231 |