FI90076B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI90076B FI90076B FI864378A FI864378A FI90076B FI 90076 B FI90076 B FI 90076B FI 864378 A FI864378 A FI 864378A FI 864378 A FI864378 A FI 864378A FI 90076 B FI90076 B FI 90076B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridyl
- het
- triazole
- thienyl
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- -1 4-pyridoyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- SCCTZXJTOAMUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound CN1C(=S)N(C)N=C1C1=CC=NC=C1 SCCTZXJTOAMUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZVKAMDSUUSMZES-NZQWGLPYSA-N OS II Natural products CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO)O[C@H](CO)[C@H](O[C@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@@H]1O[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O ZVKAMDSUUSMZES-NZQWGLPYSA-N 0.000 claims 1
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 4
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMINUEWUHWEJMH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1-(thiophene-2-carbonylamino)thiourea Chemical compound CNC(=S)N(C)NC(=O)C1=CC=CS1 CMINUEWUHWEJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEHMHSRNWIBAEL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1,3-dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)N(C)N YEHMHSRNWIBAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GROVXILJTVFYEC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1-(pyridine-4-carbonylamino)thiourea Chemical compound CNC(=S)N(C)NC(=O)C1=CC=NC=C1 GROVXILJTVFYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003349 semicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 90076
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-pyri-dyyli- ja 5-tienyyli-2,4-dialkyyli-3H-l,2,4-triatsoli-3-tioni-johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 5-pyri- dyyli- ja 5-tienyyli-2,4-dialkyyli-3H-l,2,4-triatsoli-3-tioni-johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, N-N-R2 10 // \
Het -( \ I
r4 jossa kaavassa R2 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippu-15 matta C^-alempi- alkyyliä, ja "Het" on 2-, 3- tai 4-py-ridyyli tai 2- tai 3-tienyyli. Näillä yhdisteillä on antidepressiivinen vaikutus. On havaittu, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat selvästi tehokkaampia kuin esimerkiksi antidepressiivisenä aineena tunnettu imipramiini.
20 Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös tau- tomeeriset muodot. Edullisia alkyyliryhmiä R2 ja R4 ovat . . metyyli ja etyyli. Edullinen ryhmä Het on 4-pyridyyli.
Tyypillisiä kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat hydrokloridit. Tällaisia suoloja muodostetaan alalla hy-.25 vin tunnettujen tavanomaisten menetelmien mukaisesti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että tiosemikarbatsidi, jonka kaava on
. 30 0 S
Il II
Het-C-NHNR2-CNHR4 II
jossa R2, R4 ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, syk-lisoidaan. Lähtöaineiden ja lopputuotteiden valmistusta ,35 voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: 2 90076
Reaktiokaavio
S
(A) R2NHNH2 + R4NCS 1:L.uot^n-» R4NH(?-NR2-NH2
II III IV
5 o s (B) IV + (HetKOCl -» (Het>C-NHNR2-CNHR4
V VI
10 (C) VI + NaHCOg -* I
jossa R2, R4 ja Het ovat yllä määriteltyjä.
Vaiheessa A tiosemikarbatsideja valmistetaan helposti antamalla hydratsiinin (II) reagoida isotiosyanaa-15 tin (III) kanssa saattamalla reagoivat aineet kosketuksiin sopivassa liuottimessa. Reaktio on melko nopea, ja se voidaan suorittaa lämpötilassa, joka vaihtelee 0°C:sta huoneen lämpötilaan. Vaikka reaktio tapahtuu nopeasti, seos voidaan jättää reagoimaan aina 24 tunniksi ilman merkittä-20 vää laskua saannoissa. Palautusjäähdytysolosuhteita voidaan käyttää, mutta ne eivät ole erityisen suositeltavia. Melkein kaikki liuottimia (lukuunottamatta vettä ja orgaanisia happoja) voidaan käyttää. Vedettömät alkoholit (edullisesti etanoli tai metanoli) ovat suositeltavia, 25 mutta DMF:a, CHCl3:a, THF:a ja EtzO:a voidaan myös käyttää. Tarvittavia hydratsiineja ja isotiosyanaatteja on helposti saatavilla, mutta niitä voidaan myös valmistaa tunnetuilla menetelmillä, jotka ovat alan ammattimiehille ilmeisiä.
Vaiheessa B haluttuja karoyyli-substituoituja tio-.30 semikarbatsideja (VI) voidaan valmistaa antamalla tiose- mikarbatsidien (IV) reagoida karoyylikloridin (V) kanssa aproottisessa liuottimessa kuten pyridiinissä, CHCl3:ssa, THF:ssa tai vastaavassa. Asylointi suoritetaan suhteellisen helposti lämpötiloissa, jotka vaihtelevat 0°C:sta 35 huoneen lämpötilaan, 3-24 tunnin aikana, vaikkakin koho- 3 90075 * tettuja lämpötiloja (esim. palautusjäähdytyslämpötiloja) voidaan käyttää. Jälleen happohalogenidit (V) ovat yleensä kaupallisesti saatavia, mutta niitä voidaan myös valmistaa vastaavista hapoista, joita saadaan ilmeisistä 5 lähtöaineista.
Vaiheessa C karoyylltiosemikarbatsideille (VI) suoritetaan syklisointireaktio, joka aikaansaadaan kuumentamalla yhdisteitä (VI) vesipitoisessa emäksessä, edullisesti käyttäen yhtä mooliekvivalenttia emästä (esim. natriumit) bikarbonaattia tai natriumhydroksidia). Alkoholipitoisia emäksiä voidaan käyttää, mutta yleensä ne ovat vähemmän toivottuja. Reaktio suoritetaan suurin piirtein liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa, edullisesti noin 65-100°C:ssa. Käytännössä tiosemikarbatsideja (VI) ei tarvitse 15 puhdistaa käytettäväksi vaiheessa C niin, että jopa 1:1 seoksia pyridiinihydrokloridin kanssa voidaan käyttää. Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. R,,R4-substituoltujen tiosemlkarbatsidien valmistus 20 Esimerkki 1 2,4-dimetyylltiosemikarbatsidi
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi metyylihyd-ratsiinia (16,0 ml, 3,00 x 10 moolia) ja seulakuivaa etanolia (50 ml), lisättiin tipoittain liuosta, joka sisälsi 25 metyyli-isotiosyanaattia (22,0 g, 3,00 x 10"1 moolia) ja seulakuivaa etanolia (30 ml). Reaktio on eksoterminen ja se refluksoituu rauhallisesti, kun isotiosyanaattia lisätään. Saostuma muodostuu pian. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, jonka jälkeen se jäähdytettiin jäähauteessa. Sit-30 ten saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin pienellä määrällä kylmää isopropanolia ja kuivattiin imulla, jolloin saatiin vaaleankeltaista jauhetta: 26,7 g (75 %). Tämä materiaali kiteytettiin kahdesti vedestä ja kahdesti isopropanolista, jolloin saatiin pieniä värittömiä neula-35 siä: 14,7 g (41 %), sul.piste = 135-137°C.
4 90075 R„-l-bentsoyyli-R,,R,-tiosemikarbatsidien valmistus
Esimerkki 2 2.4- dimetyyli-l-(4-pyrldoyyli)-tlosemlkarbatsldl
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 2,4-dimetyy- 5 litiosemikarbatsidia (6,7 g, 5,6 x 10"2 moolia) ja pyri-diiniä (150 ml), lisättiin tipottain 4-pyridoyylikloridia (HC1 10,0 g, 5,62 x 10"2 moolia). Seosta sekoitettiin 17 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin halutun l-(4-pyridoyyli)-2,4-dimetyylitiose-10 mikarbatsidin ja pyridiinihydrokloridin seos. Yleensä tämä seos käytettiin ilman lisäpuhdistusta seuraavassa syk-losointivaiheessa. Jos halutaan puhdasta l-(4-pyridoyy- li)-2,4-dimetyylitiosemikarbatsidia, yllä saatua seosta käsitellään vedellä, ja liukenematon osa otetaan talteen 15 suodattamalla. Imukuivauksen jälkeen tämä materiaali kiteytetään.
Esimerkki 2A
2.4- dimetyyli-l-(2-tienoyyli)tiosemikarbatsidi
Sekoitettuun, huoneen lämpötilassa olevaan liuok- 20 seen, joka sisälsi 2,4-dimetyylitiosemikarbatsidia (3,75 g, 3,15 x 10‘2 moolia) ja pyridiiniä (30 ml) lisättiin tipoittain 2-tiofeenikarbonyylikloridia (3,20 ml, 2,99 x 10'2 moolia). Sen jälkeen kun oli sekoitettu yli yön pyridiini haihdutettiin alennetussa paineessa ja konsen-- 25 traattia käsiteltiiin H20:lla. Saatu puolikiinteä aine uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiuute pestiin kyllästetyllä NaClrlla ja kuivattiin sitten vedettömällä Na2S04:llä. Kuivausaine poistettiin suodattamalla ja suo-dos haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin jäljelle : 30 jäi heikosti kellertävä kiinteä aine. Tätä ainetta käsiteltiin Et20:lla ja kiinteä aine otettiin talteen, jolloin saatiin väritön jauhe, 4,7 g (68 %), s.p. 176-178°C.
* 5 ‘1 r' r< 7
Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 3 5-(4-pyrldyyli-2,4-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsoli-• 3-tioni 5 Esimerkin 2 yhdistettä ja 1-molaarista NaHC03:n ve siliuosta 1:1 seoksena (100 ml, 1,00 x 10*1 moolia) sekoitettiin ja lämmitettiin palautusjäähdyttäen. Kun reaktio-seosta oli refluksoitu 15 tuntia, sen annettiin jäähtyä jäähauteella. Saatu saostuma otettiin talteen suodattamal-10 la ja kuivattiin imulla. Haluttu tuote kiteytettiin etyy-liasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin suuria värittömiä levyjä: 4,1 g (35 %), sul.piste 150-152°C.
Esimerkki 3A
2,4-dimetyyli-5-(2-tlenyyli)-3H-1,2,4-triatsoli-3-15 tioni
Seosta, jossa oli 2,4-dimetyyli-l-(2-tienoyyli)-tiosemikarbatsidia (4,7 g, 2,0 x 10'2 moolia) ja 1 molaa-rista vesipitoista NaHC03 (200 ml, 2,00 x 10'2 moolia), kuumennettiin ja refluksoitiin 6 tuntia. Reaktioseos lai-20 tettiin jääkaappiin useammaksi tunniksi ennen kuin saostuma otettiin talteen suodattamalla. Isopropanolista suo- . ritetun kiteytyksen jälkeen saatiin pitkiä värittömiä neulasia, 3,6 g (83 %), s.p. 128-129eC.
Käyttäen tavanomaista laboratoriometodologiaa voi-25 daan farmakologiset ominaisuudet ja niiden suhteelliset tehot määrittää. Vertaamalla muihin aineisiin, jotka ovat kliinisesti tunnettuja käytettäväksi antidepressantteina, voi keskivertoammattimies helposti saada selville annostusohjeen.
' 30 Esimerkiksi koe, joka testaa reserpiinillä aiheu tetun riippuluomen ehkäisyn hiirillä ja rotilla, on tavanomainen testi. Näissä testiryhmissä lihotettuja hiiriä ja rottia pidettiin yksittäin teräslankahäkeissä, ja niille annettiin testattavaa yhdistettä tai väliainetta. Vali-35 tun ajan kuluttua annettiin rotille reserpiiniä, valmistettuna liuokseksi, 4 mg/kg, laimeaan etikkahappoon, an- 6 9 O 0 75 noksena 4 mg/kg ihonalaisesti, ja hiirille laimeaan etik-kahappoon valmistettuna liuoksena, 0,2 mg/ml, annoksena 2 mg/kg suonensisäisesti häntävaltimoon. Kussakin kokeessa eläimiä tutkittiin yksitellen pleksilasista valmistetussa 5 sylinterissä 90 minuuttia myöhemmin. Riippuluomen ehkäisyä tai viivästymistä pidetään merkitsevänä, jos kummankin silmän keskimääräinen sulkeutuminen on alle 50 % havainnoitaessa 30 sekunnin aikana. ED50 riippuluomen ehkäisyssä määritellään annoksena testiyhdistettä, joka merkittävästi 10 ehkäisee riippuluomen 50 %:ssa testattavista eläimistä.
Näissä testeissä imipramiinin ED50 on 2,6 mg/kg (käyttäen 30 minuutin esikäsittelyaikaa) rotilla. Esimerkin 3A mukaisen yhdisteen vastaava ED50-arvo on 0,25-0,5 mg/kg, ts. se on selvästi tehokkaampi kuin mainittu 15 tunnettu yhdiste. Hiirillä imipramiinin ED50, 60 minuutin esikäsittelyajalla, on 4,1 mg/kg.
Toisessa testissä, jota käytetään arvioimaan anti-depsessiivistä aktiivisuutta, testataan antagonismia R0- 4-1284*:llä aiheutettua hypotermiaa vastaan. 20 (*Niemegeers, Carlos, J.E. "Antagonism of Reserpine Like
Activity", toim. S. Fielding ja Lal, julkaisija Futura, sivut 73-98). Tässä testissä urospuolisten hiirien ryhmää lihotetaan ja pidetään yksittäin teräslankahäkeissä. Kunkin hiiren lämpö peräsuolesta mitataan ja sitten annetaan 25 testattavaa yhdistettä tai väliainetta. Valitun ajan jälkeen RO-4-1284, valmistettuna liuokseksi tislattuun veteen, 2 mg/ml, annetaan annoksena 20 mg/kg i.p. Sitten hiiret sijotetaan kylmään huoneeseen (36eF) 30 minuutiksi, ja sitten palautetaan huoneen lämpötilaan 30 minuu-30 tiksi. Tällöin (60 minuuttia R0-4-1284:n annostelun jälkeen) kunkin hiiren lämpö peräsuolesta mitataan jälleen. Näissä olosuhteissa RO-4-1284 aiheuttaa peräsuolesta mitatussa ruumiinlämmössä 10-12°C:een laskun. Vertailuryhmien, jotka käsittävät kymmenen RO-4-1284:llä käsiteltyä 35 hiirtä, lopulliset ruumiinlämmöt useista kokeista yhdistetään, jolloin ne muodostavat 100 hiiren "historiallisen 7 Q Π P 7 h « ‘ ' / ’w»1 vertailun". Tätä vertailua päivitetään ajoittain korvaamalla vanhimmat tiedot. Sellaisella lääkeaineella käsi-telleellä eläimellä, jonka lopullinen ruumiinlämpö (R0-4-1284:n jälkeen) oli suurempi kuin R0-4-1284:n historialli-5 sen vertailun keskiarvo + 2 S.D., katsotaan olevan merkittävää antagonismia R0-4-184:n hypotermistä vaikutusta vastaan. ED50 antagonismille määritetään sellaisena annoksena testattavaa yhdistettä, joka merkittävästi antagonisoi R0- 4-1284-hypotermiaa 50 %:ssa testattavista eläimistä.
10 Käyttäen 60 minuutin esikäsittelyaikaa ja näitä vaikutuksen arviointikriteerejä desipramiinin ED50 todettiin olevan 0,1 mg/kg i.p.; imipramiinin 1,8 mg/kg i.p.; Catroninw 0,7 mg/kg i.p. Esimerkin 3A mukaisen yhdisteen vastaava arvo on 0,5-1,0 mg/kg.
15 On odotettavissa, perustuen tavanomaiseen labora- toriometodologiaan samoin kuin vertaileviin tutkimuksiin tunnettujen aineiden kanssa, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on farmakologisia vaikutuksia, jotka yleensä yhdistetään antidepressantteihin, ja täten tämän 20 keksinnön mukaiset yhdisteet kohottavat mielialaa potilailla, jotka kärsivät masennuksesta, ja tästä syystä niiden lopullisena käyttösovellutuksena on endogeenisesta masennuksesta kärsivien potilaiden hoito, termiä käytetään sekä psykoottisesta että involuutiodepressiosta.
; 25 Tässä käytössä yhdisteellä (I) on suhteellisen nopea vaikutuksen alkaminen ja pitkittynyt vaikutuksen kesto. Yleisesti ottaen yhdisteiden antidepressiivisen vaikutuksen odotetaan ilmenevän annoksina noin 0,25 - 25 mg painokiloa kohti päivässä, vaikka tietysti sairauden vai-30 keusaste, potilaan ikä ja muut hoitavan lääkärin havaitsemat tekijät vaikuttavat täsmälliseen lääkekuuriin ja annosohjeisiin, jotka sopivat kullekin potilaalle. Yleensä parenteraalisesti annetut annokset ovat noin neljäsosasta puoleen oraalisesti annettavasta annoksesta.
35 Oraalista annostelua varten yhdisteistä voidaan valmistaa kiinteitä tai nestemäisiä valmisteita, kuten ο Π ο f
8 ; ί > L- / D
kapseleita, pillereitä, tabletteja, jauheita, liuoksia, suspensioita tai emulsioita. Kiinteä yksikköannosmuoto voi olla kapseli, joka voi olla tavallinen gelatiinityyppinen, joka sisältää esimerkiksi liukastimia ja inerttiä täyteai-5 netta, kuten laktoosia, sakkaroosia tai maissitärkkelystä. Toisessa suoritusmuodossa yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tabletoida tavanomaisten tablettipohjien, kuten laktoosin, sakkaroosien ja maissitärkkelyksen kanssa; yhdessä sitojien, kuten akaasien, maissitärkkelyksen 10 tai gelatiinin? kasautumista ehkäisevien aineiden kuten perunatärkkelyksen tai algiinihapon; ja liukastimen kuten steariinihapon tai magnesiumstearaatin kanssa.
Parenteraalisesti yhdisteitä voidaan annostella injektoitavina annoksina, Jotka sisältävät yhdisteen 15 liuosta tai suspensiota fysiologisesti hyväksyttävässä laimentimessa yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa, joka voi olla steriili neste kuten vesi, alkoholi, öljy tai muu hyväksyttävä orgaaninen liuotin, pinta-aktiivisten tai muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien apuaineiden kanssa 20 tai ilman. Esimerkkeinä öljyistä, joita voidaan käyttää näissä valmisteissa, ovat öljyt, jotka ovat peräisin öljystä, eläimestä, kasveista tai ovat synteettistä alkuperää. Yleensä vesi, suolaliuos, vesipitoinen dekstroosi ja vastaavat suolaliuokset, etanoli ja glykolit, kuten propy-25 leeniglykoli tai polyetyleeniglykoli tai 2-pyrrolidoni ovat edullisia nestemäisiä kantajia, erityisesti injektoitaviin liuoksiin.
Yhdisteitä voidaan antaa depot-injektioiden ja siirrännäisvalmisteiden muodossa, nämä on muotoiltu si-30 ten, että saavutetaan aktiivisen aineen hidastettu vapautuminen. Aktiivista ainetta voidaan puristaa pelleteiksi tai pieniksi sylintereiksi ja istuttaa ihon alle tai lihaksen sisään depot-injektioina tai siirrännäisinä. Siirrännäisissä käytetään inerttejä materiaaleja kuten biolo-: 35 gisesti hajoavia polymeerejä tai synteettisiä silikoneja, esimerkiksi Silastic®;a, silikonikumia, jonka on valmistanut DowCorning Corporation.
Claims (7)
1. Menetelmä uusien kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-pyridyyli- ja 5-tienyyli-2,4- 5 dialkyyli-3H-l,2,4-triatsoli-3-tioni-johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, N-N-R2 Het —L \ 1 10 R4 jossa kaavassa R2 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta Cj.g-alempi- alkyyliä, ja "Het" on 2-, 3- tai 4-py-15 ridyyli tai 2- tai 3-tienyyli, tunnettu siitä, että tiosemikarbatsidi, jonka kaava on O S Il II Het-C-NHNR0-CNHR. II 2 4 20 jossa R2, R4 ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, syk-lisoidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklisointi suoritetaan kuu- 25 mentamalla välituotetta (II) sopivassa liuottimessa emäksen läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on vesipitoinen emäs.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, '30 tunnettu siitä, että kuumennus suoritetaan suunnilleen reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Het on 4-pyridyyli.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene- . 35 telmä, tunnettu siitä, että R2 ja R4 tarkoittavat metyyliä. ίο q η π 7 ι-' /
7. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä 5-(4-pyridyyli)-2,4-dimetyyli-3H-l,2,4-triätsoli-3-tionin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että välituotteena käytetään 2,4-dimetyyli-l-(4-pyridoyyli)-tiosemi-5 karbatsidia. 11 9 0 075 • Patentkrav
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79236785A | 1985-10-29 | 1985-10-29 | |
| US79236785 | 1985-10-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864378A0 FI864378A0 (fi) | 1986-10-28 |
| FI864378L FI864378L (fi) | 1987-04-30 |
| FI90076B true FI90076B (fi) | 1993-09-15 |
| FI90076C FI90076C (fi) | 1993-12-27 |
Family
ID=25156665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864378A FI90076C (fi) | 1985-10-29 | 1986-10-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952593A (fi) |
| EP (1) | EP0226755B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0733382B2 (fi) |
| KR (1) | KR900000368B1 (fi) |
| CN (1) | CN1017899B (fi) |
| AR (1) | AR243179A1 (fi) |
| AT (1) | ATE66218T1 (fi) |
| AU (1) | AU587293B2 (fi) |
| CA (1) | CA1289962C (fi) |
| DE (1) | DE3680885D1 (fi) |
| DK (1) | DK171234B1 (fi) |
| ES (1) | ES2040200T3 (fi) |
| FI (1) | FI90076C (fi) |
| GR (1) | GR3002484T3 (fi) |
| HU (1) | HU196988B (fi) |
| IE (1) | IE58970B1 (fi) |
| IL (1) | IL80435A (fi) |
| NO (1) | NO864307L (fi) |
| NZ (1) | NZ218085A (fi) |
| PH (1) | PH22363A (fi) |
| PT (1) | PT83637B (fi) |
| ZA (1) | ZA868116B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847276A (en) * | 1988-09-06 | 1989-07-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione |
| US5120347A (en) * | 1990-06-21 | 1992-06-09 | Rohm And Haas Company | Aryl triazole herbicides |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1066200B (de) * | 1954-10-13 | 1959-10-01 | The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.) | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden heterocyclischer Verbindungen |
| US3037916A (en) * | 1956-02-24 | 1962-06-05 | American Cyanamid Co | Fermentation of tetracycline |
| NL281755A (fi) * | 1961-08-09 | |||
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1986
- 1986-10-22 AR AR86305653A patent/AR243179A1/es active
- 1986-10-24 ZA ZA868116A patent/ZA868116B/xx unknown
- 1986-10-24 PH PH34415A patent/PH22363A/en unknown
- 1986-10-24 CA CA000521329A patent/CA1289962C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 AT AT86114873T patent/ATE66218T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-27 HU HU864498A patent/HU196988B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-27 DE DE8686114873T patent/DE3680885D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-27 AU AU64408/86A patent/AU587293B2/en not_active Ceased
- 1986-10-27 EP EP86114873A patent/EP0226755B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 ES ES198686114873T patent/ES2040200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-28 IE IE283386A patent/IE58970B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 PT PT83637A patent/PT83637B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 JP JP61254830A patent/JPH0733382B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-28 CN CN86107126A patent/CN1017899B/zh not_active Expired
- 1986-10-28 NO NO864307A patent/NO864307L/no unknown
- 1986-10-28 NZ NZ218085A patent/NZ218085A/xx unknown
- 1986-10-28 DK DK514786A patent/DK171234B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 IL IL80435A patent/IL80435A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 FI FI864378A patent/FI90076C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 KR KR1019860009008A patent/KR900000368B1/ko not_active Expired
-
1987
- 1987-07-23 US US07/076,588 patent/US4952593A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-16 GR GR91401124T patent/GR3002484T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE58970B1 (en) | 1993-12-01 |
| DK171234B1 (da) | 1996-08-05 |
| FI90076C (fi) | 1993-12-27 |
| AR243179A1 (es) | 1993-07-30 |
| KR870004018A (ko) | 1987-05-06 |
| KR900000368B1 (ko) | 1990-01-25 |
| PT83637B (pt) | 1989-01-17 |
| NO864307L (no) | 1987-04-30 |
| IL80435A (en) | 1991-06-10 |
| ZA868116B (en) | 1987-06-24 |
| GR3002484T3 (en) | 1992-12-30 |
| DK514786D0 (da) | 1986-10-28 |
| NO864307D0 (no) | 1986-10-28 |
| DK514786A (da) | 1987-04-30 |
| JPS62106092A (ja) | 1987-05-16 |
| HUT42469A (en) | 1987-07-28 |
| PT83637A (en) | 1986-11-01 |
| AU587293B2 (en) | 1989-08-10 |
| IE862833L (en) | 1987-04-29 |
| FI864378A0 (fi) | 1986-10-28 |
| DE3680885D1 (de) | 1991-09-19 |
| JPH0733382B2 (ja) | 1995-04-12 |
| CN86107126A (zh) | 1987-06-10 |
| ES2040200T3 (es) | 1993-10-16 |
| FI864378L (fi) | 1987-04-30 |
| ATE66218T1 (de) | 1991-08-15 |
| HU196988B (en) | 1989-02-28 |
| EP0226755B1 (en) | 1991-08-14 |
| US4952593A (en) | 1990-08-28 |
| CA1289962C (en) | 1991-10-01 |
| CN1017899B (zh) | 1992-08-19 |
| EP0226755A1 (en) | 1987-07-01 |
| AU6440886A (en) | 1987-04-30 |
| PH22363A (en) | 1988-08-12 |
| NZ218085A (en) | 1989-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0435177B1 (en) | 4-Benzyl-5-phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants | |
| FI90076C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat | |
| US4775688A (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| EP0221485B1 (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| US4912095A (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as antidepressants | |
| DE3881712T2 (de) | 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazole. | |
| US5856350A (en) | 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants | |
| US4775689A (en) | 5-(naphthyl)-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| JPH04334373A (ja) | 脊髄損傷による反射異常亢進の処置用３−アリール−５−アルキルチオ−４ｈ−１，２，４−トリアゾール類 | |
| JPH0233032B2 (fi) | ||
| JPS63201175A (ja) | ５‐アリール‐２，４‐ジアルキル‐３ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐チオン類の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |