PT86403B - Processo para a preparacao de sais cristalinos do acido {3s(z)}-2-{{{1-(2-amino-4-tiazolil)-2{{2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfooxi)-3-azetidinil}amino}-2-oxoetilideno}-amino}oxi}acetico - Google Patents
Processo para a preparacao de sais cristalinos do acido {3s(z)}-2-{{{1-(2-amino-4-tiazolil)-2{{2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfooxi)-3-azetidinil}amino}-2-oxoetilideno}-amino}oxi}acetico Download PDFInfo
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Description
De acordo com o presente invento, é revelado um processo para a preparação de antibióticos de monosulfactamo, activos oralmente, tendo uma estrutura cristã, lina e consequentemente melhor estabilidade. Os antibióti^ cos compreendem o sal de dieritromicina (M® seritromicina.H1 ou o sal de dicolina = hoch2ch2n® (ch3)3) do ácido que tem a fórmula
CH3
I c—cz3
I Ç. Q -N--0S03 Misto é, ácido Z3S(z)7-2-/7/1-(2-amino-4-tiazolil)-2Z/2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-3-azetidinil/-amino/2-oxoetilidenoTamino/oxi/acético.
*7.
Os antibióticos de monosulfactamo do presente invento, oralmente activos, compreendendo os sais de dieritromicina (Mn ~ eritromicina.H®') ou dicolina (tt® = HOCH2CH2N®(CH3)3) do ácido ($ = H®) da fórmula
I, sao caracterizados por uma estrutura cristalina, distinta. A estrutura cristalina confere boa estabilidade quimica a estes compostos. Estes sais apresentam também boa actividade contra uma vasta gama de bactérias gram-negativas. Além disso, o sal de dieritromicina possue boa actividade contra bactérias gram— -positivas. Estas qualidades e ainda outras fazem com que os presentes antibióticos sejam agentes medicinais extremamente utéis.
Embora a técnica anterior tenha descrito em geral os sais farmaceuticamente aceitáveis do ácido (M® a H1 da fórmula I, os sais de dieritromicina e dicolina daqueles ainda não foram revelados até à presente data. Julga-se que estes sais tendo uma estrutura cristalina distinta, apresentem o mais elevado grau de estabilidade quimica em estado sólido. Por isso, visto que a maioria dos sais farmaceuticamente aceitáveis do ácido
da fórmula I, descritos na técnica anterior, eram amorfos na sua estrutura, nao era de esperar que combinando-se hidróxido de colina ou eritromicina com o ácido da fórmula I, se produzisse esta es
Λ
trutura cristalina estável. De facto, os sais de monoeritromicina, monoeritromicinamonosódicos e monocolina do ácido (m® = da fórmula I eram todos amorfos. Inesperadamente, o sal de dieritromicina e o sal de dicolina têm uma estrutura cristalina distinta proporcionando compostos com melhor estabilidade, além de possuirem um espectro antimicrobiano mais basto.
ácido livre (al® = d®) da fórmula I pode ser preparado acilando um composto da fórmula
II nh2 h
V c
com um composto da fórmula
II N \
O / CH2 (incluindo suas formas derivadas protegidas e activadas, tais como o halogeneto do ácido carboxilico ou o anidrido do ácido carboxilico) usando técnicas reconhecidas.
r
A reacção do ácido livre da fórmula I num solVSR· te, tal como, metanol ou etanol, com eritromicina ou colina, dá os sais desejados. Por exemplo, na reacção supracitada, pode fazer-se reagir o ácido livre com monohidrato de eritromicina ou hidróxido de colina (isto á, hidróxido de trimetil-(2-hidroxietil)amónio).
Alteraativamente, quando se começa com um sal do ácido livre, a parte catiónica do sal pode ser eliminada por processos conhecidos, tais como, tratamento com uma resina forte permutadora de catiões. 0 ácido livre da fórmula I assim formado faz-se a seguir reagir com eritromicina ou colina para formar o produto pretendido.
Para combater um largo espectro de infecções bacterianas em mamíferos, pode ser administrado um composto deste invento a um mamífero que dele careça numa quantidade de aproximadamente 1,4 mg/kg/dia a aproximadamente 350 mg/kg/dia, de preferencia, aproximadamente 14 mg/kg/dia até aproximadamente 100 mg/kg/dia. Todas as formas de administração que foram usadas até agora para fornecer penicilinas e cefalosporinas ao local da infecção são também consideradas para uso com a nova família de £-lactamos deste invento. Esses métodos de administração incluem oral, intravenoso, intramuscular e como supositório. 0 sal de dicolina é eficaz contra bactérias gram-negativas e o sal de dieritromicina é eficaz contra bactérias gram—negativas e gram-positivas.
Embora os sais de dieritromicina e dicolina do ácido (?0 = H®) da fórmula I sejam usados de preferencia como compostos cristalinos, as formas amorfas destes sais também são agentes antibacterianos efectivos, novos. Como èal, os sais de dieritromicina e dicolina amorfos estão também considerados no âmbito do presente invento.
Os Exemplos seguintes servem ainda para descrever formas de execução especificas dos novos antibióticos; todavia, o presente invento não deve ser limitado aos pormenores aqui descritos.
Exemplo 1
ÁCIDO /3S(Z)7-/7/1-(2-AMINO-4-TIAZOLIL)-2//2,2-DIMETIL-4-0X0-1- (SULFOOXL )-3-ΑΖΕΊΊDI NI lZ-ΑλΙΙ NO7-2-OXOETI u DENOTAM! no/oxi 7 ACÉTICO, SAI DE DICOLINA
A. ácido 2-amino-^-/72-(difenilmetoxi)-2-oxo~ etoxi7imino7-4-tiazolacético, ester lH-benzoltriazol-l-ilico
Ácido (Z )-2-amino-0(-//2- (difenilmetoxi )-2oxoetoxi7imino/-4-tiaizolacético (6,165 St 15,0 mmoles) e 1-hidroxibenzotriazolo (2,115 g, 15,0 mmoles,' seco no vácuo a 80sC durante 18 horas) em dimetilformamida (JO ml) foi arrefecido a -5SC, agitado vigorosamente e foi adicionada diciclohexilcarbodiimida (3,7O8g, 18,0 mmoles)· Passadas 5 horas, a mistura foi filtrada, lavando-se os solidos com dimetilformamida gelada (10 ml). 0 filtrado foi depois esfriado num banho gelado e diluído com acetato de etilo (15θ ml). A solução foi la5
vada com cinco porções de 4o ml de água gelada contendo salina (2 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado no vácuo e o residuo sólido foi triturado com eter (50 ml), filtrado sob sucção, lavado com eter (20 ml) e seco sob vácuo, dando 6,48 g do composto do título A, p.f. 972+C.
B. ácido (S)-(l-hidroxi-2,2-dinietil-4-oxo-3- azetidinil)carbamico, ester 1,1-dimetiletilico
Ácido (s)-/2,2-dimetil-4-oxo-l-(fenilmetoxi)— 3-azetidinil7carbamico, ester 1,1-dimetiletilico (14,77
g) foi dissolvido em 100 ml de etanol a 15^ em acetato de etilo. A esta solução foi adicionado paládio a 5$> em carbono (0,75 s) e a mistura foi espargida com hidrogénio durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi filtrada através duma almofada de Celite e lavada com etanol a 15^ em acetato de etilo (35 ml) θ acetato de etilo (50 ml). 0 filtrado foi concentrado no vácuo para dar 10,6 g dum sólido branco. 0 sólido foi dissolvido em acetato de etilo quente (25 ml, 10 minutos, banho a 852C) para dar uma solução incolor. A solução foi deixada em repouso durante 3θ minutos à temperatura ambiente e 1,5 horas num banho de gelo para cristalizar.
Os cristais foram recolhidos, lavados com 10 ml de acetato de etilo frio e secos no vácuo para dar 8,82 g do composto B do título. A recristalização do resíduo do soluto mãe, 1,6 g, de 8 ml de acetato de etilo deu um adicional de 0,87 S 80 composto B do título. 0 rendimento combinado do produto recristalizado era 9,69 g·
- 6 V'!
C. Sulfato de (s)-3-atnino-2,2-dimetil-4- oxo-3-azetidinilo
Ácido clorosulfónico (7 ml) foi dissolvido em diclorometano (210 ml) e arrefecido a -402c sob argon num vaso (500 ml) com um agitador na parte de cima. Foi adicionada piridina (20,8 ml) gota a gota durante 10 minutos. A suspensão branca, espessa, foi agitada durante 10 minutos num banho a 09C durante 10 minutos num banho à temperatura ambiente. Foi adicionado o composto do título B (11,5 g), lavando com cloreto de metileno (20 ml) e a mistura foi agitada durante 3,5 horas à temperatura ambiente. Foram adicionados água (25O ml) e sulfato ácido de tetrabutilamónio (1? g) e a mistura foi agitada e separada em duas fases. A fase aquosa foi re-extraída com diclorometano (2 x 50 ml). 0 extracto de diclorometano combinado foi sêco sobre sulfato de sódio-sulfato de magnésio e a mistura foi filtrada e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml) e ficou durante 1 hora a 52c. A mistura foi filtrada e o solido lavado com acetato de etilo (2 x 25 ml). 0 filtrado total foi con centrado no.vácuo para dar o sulfato em bruto.
sulfato em bruto (30 g) foi dissolvido em diclorometano (125 ml). Foi adicionado anisol (10 tnl) à mistura que foi depois arrefecida sob argon para -59C. Foi adicionado ácido trifluoroacético (50 ml) durante 10 minutos e a solução agitada durante 2,5 toras de -5 a O^C. A mistura foi diluída com acetato de etilo (50 ml) e filtrada sob argon. 0 sólido foi lavado com duas porções de 50. ml de diclorometano e quatro porções de 50 ml de acetato de etilo. 0 sólido foi subsequentemente sêco no vácuo durante 1 hora de 35 a 5O2C e durante 18 horas à temperatura ambiente para
dai? o composto do título C, em bruto, 9,4 g, na forma dum sólido granulado, branco.
sólido em bruto, 0,5 C, foi suspenso em etanol absàluto (15 ml) θ foi adicionada água (6 ml). A mistura foi agitada durante l minuto num banho a 5O9 0 e filtrada, lavando com etanol (5 ml). O filtrado foi concentrado no vácuo a uma temperatura inferior a 252c para aproximadamente 10 ml. A pasta resultante foi arrefecida para 02C durante 15 minutos e filtrada. Os cristais foram lavados com etanol frio (2 ;nl) e secos no vácuo à temperatura ambiente para dar 0,317 £ do composto do título C, na forma de agulhas finas, p.f. = 140-1422.
D. ácido /3S(Z)7-///1-(2-amino-4-tiazolil)-
2-/7¾,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-3-azetidinil7-amino7-2-oxoetilideno7amino7oxi7 acético., ester difenilmetilico, sal de tetrabutil amónio
Trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmole) foi adicionada a uma suspensão gelada do composto do título 0 (0,213 g, 1,0 mmole) era diclorometano (10 ml). Foi adicionado o composto do título A (0,5^7 g, 1,0 mmole) e a seguir foi adicionado um segundo equivalente de trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmole). 0 banho gelado foi retirado e a mistura floi agitada durante 6,5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi re-arrefecida num banho de gelo e misturada com uma solução gelada de sulfato ácido de tetrabutilamónio (0,339 g, 1,0 mmole) em água (15 ml). A fase de diclorometano foi lavada com solução de carbonato ácido de sódio (o,12ó g, 1,5 mmoles em 10 ml de água) e foi agitada com sulfato de magnésio durante 10 minutos, filtrada e o solvente eliminado no
vácuo. 0 produto foi seco no vácuo sobre pentóxido de fósforo durante 2 dias da.ido o composto do título Ό (0,o0 g) na forma dum sólido vítreo.
E.
dini 17-a.nino7-2-oxoetiliden.o~7 amino ^oxi~7 acético
Una solução do composto do título D (4,101 g, -5 mmoles) e anisolo (1 ml) foi arrefecida para -159C, tratada com ácido trifluoroacético (15 ml) enquanto era agitada muito vigorosamente. Passada 1 hora a uma temperatura inferior a -109C, o balão de reacção foi transferido para um banho gelado. Foi introduzido acetato de etilo (150 ml) por meio dum funil de adição durante 15 minutos e continuou a agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etilo (25 ml) e sêco no vácuo, dando 2,34 g do composto do título E.
F.
/7%,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-3~azetidini 17-amino7-2-oxoetilideno/amino /o xi /a c é tico, sal de dicolina
A uma solução filtrada do ácido livre da parte E (7,60 g; 13,7 mmoles) em 200 ml de etanol a 95$ foi adicionada uma solução de etanol absoluto de hidróxido de colina (53 ml duma solução 0,465 M, 24,6 mmoles, 90 por cento da quantidade teórica necessária), gota a gota durante 6 minutos. À solução resultante, que era de cor amarelo claro e levemente turva, foi adicionado com boa agitação isopropanol (250 ml) durante 8 minutos e a solução resultante foi semeada. Ao cabo de 20 minutos de agitação,
- 9 foi adicionado isopropanol (82 ml) durante 10 minutos. Após agitação durante mais 25 minutos, a mistura foi arrefecida num banho gelado. A agitação continuou por 20 minutos, altura em que foi adicionado isopropanol (82 ml) durante 10 minutos. Após agitação por mais 15 minutos, foi adicionado isopropanol (82 ml) durante 10 minutos. A seguir a uma agitação por um adicional de 20 minutos, foi adicionado isopropanol (82 ml) durante 10 minutos. Apos agitaçao durante .nais uma hora a 0?C, a mistura foi filtrada sob azoto, lavada com duas porções de 5θ de isopropanol e seca no vácuo para dar 7,08 g do composto em epigrafe. A cristalinidade foi confirmada por difracção de raios X.
Exemplo 2 ácido /3S(z)7-2//71-(2-amino-4-tiazolil)2-,//2,2-dimetiί-4-οχο—1-(sulfooxi )-2— , . azetidinil7-amino7-2-oxoetilideno7— amino7oxi/acético, sal de dieritromicina
A. ácido /35(z)/-2//71-(2-amino-4-tiazoli1)2-//2,2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi)-3azetidinil7-Qmin°7-2-oxoetilideno7amino/oxi7acético
Urna solução do sal de dicolina do Exemplo 1 (250 mg; 0,383 mmoles) em 2,5 ml de água foi aplicada numa coluna de 2 ml de Dowex 50W”X2(H+), 200 a 400 malhas, e a coluna foi eluída até o efluente ficar neutro, altura em que o efluente continha o composto do título A.
ácido /3S(Ζ)/-2///ί- (2-amino-4-tiazoli1 )2-//2,2-dimetil-'4-oxo-l-(sulfooxi )-3~ azetidinil/-amino7-2-oxoetilideno/amino/oxi/acetico, sal de dieritromicina
A u.na solução de monohidrato de eri troinicina (575 mg; 0,765 mmoles) em 5 ml de tnetanol foram adicionados
8,4 ml do efluente obtido na parte A, com agitação. A solução limpida resultante foi concentrada no vácuo para ser eliminado o metanol, dando 5,6 g duma pasta aquosa, espessa. Esta foi lavada por centrifugação com uma quantidade de água de 10-ml e duas de 5“!Π1 e sêca até ser obtido peso constante, no vácuo, à temperatura 'ambiente, dando 369 mg do sólido. 0 equilíbrio com humidade ambiente durante 36 horas deu 393 mg do composto do titulo na forma dum sólido. A cristalinidade foi confirmada por difracção de raios K.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para a preparaçao dum composto tendo a fórmula I0 n C-NH HC----- 11I \I o c----/// ch2o Xco2^P ch3I c-ch3 n-oso3^í^ na qual MS* é ou eritromicina ou colina» caracterizado pelo facto de compreender fazer-se reagir um ácido livre do composto da fórmula I, na qual Μ® = h®, ou com eritromicina ou colina, na presença dum solvente, para ser obtido o sal de dicolina ou dieritromicina do composto^ácido /3s(Z)^-2 /)^/1-( 2-amino-4-tiazolil)— 2-/^2,2-dime ti l-4-o xo—l-(sulfooxi J-^-azetidinil/aminoy-S-oxoetilidenoyamino/oxi/acetico.
- 2. Processo para a preparação dum composto da reivindicação 1 em forna cristalina.
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