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BRPI0617561A2 - sal de sódio cristalino antibiótico de cefalosporina - Google Patents

sal de sódio cristalino antibiótico de cefalosporina Download PDF

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Publication number
BRPI0617561A2
BRPI0617561A2 BRPI0617561-9A BRPI0617561A BRPI0617561A2 BR PI0617561 A2 BRPI0617561 A2 BR PI0617561A2 BR PI0617561 A BRPI0617561 A BR PI0617561A BR PI0617561 A2 BRPI0617561 A2 BR PI0617561A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
sodium
ceftiofur
crystalline
decephalosporin
antibiotic
Prior art date
Application number
BRPI0617561-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Palanisamy Udayampalayam Senthilkumar
Kanagaraj Suresh Kumar
Singaravel Mohan
Lakshminarayanan Arunkumar
Bakthavachalam Ananthan
Original Assignee
Orchid Chemicals & Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orchid Chemicals & Pharm Ltd filed Critical Orchid Chemicals & Pharm Ltd
Publication of BRPI0617561A2 publication Critical patent/BRPI0617561A2/pt

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

SAL DE SóDIO CRISTALINO ANTIBIóTICO DE CEFALOSPORINA. A presente invenção refere-se a um novo Sódio de Ceftiofur Polifórmico como um produto cristalino. A presente invenção também prevê um processo para a preparação de sódio de Ceftiofur cristalino de fórmula (1).

Description

SAL DE SÓDIO CRISTALINO ANTIBIÓTICO DECEFALOSPORINA.
Campo da invenção
A presente invenção relata um novo polimorfo de Ceftiofur desódio como um produto cristalino, e relata um processo para a preparação doCeftiofur sódio como um produto cristalino. A presente* invenção tambémprovém um processo para a cristalização do Ceftiofur sódio diretamente a partirda massa de reação.
<formula>formula see original document page 2</formula>
Contexto da invenção
Ceftiofur1 uma cefalosporina semi-sintética, é um antibiótico deamplo espectro contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindolinhagens bactérias produtoras de beta-lactamase e anaeróbios. Sua atividadeanti-bacterial resulta da inibição da síntese de mucopeptídeios na parede dacélula em uma maneira similar a de outras cefalosporinas. Ceftiofur é usado notratamento de infecções respiratórias no gado e em porcos. A sua designaçãoquímica é 7-[[(2-amino-4- thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[[2-furanylcarbonyl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic ácido. Os sais de sódio e hidrocloreto são administradosintramuscular e intravenosamente.Ceftiofur é primeiramente relatado na patente Norte-Americanano.4,464,367, que também relata um processo para o prepare de Ceftiofur eseu sal de sódio. De acordo com essa patente, o ácido livre convencional e seusal de sódio são instáveis e obtidos como natura amórfica.
A patente Norte-Americana no. 5,721,359 reivindica um ácido livrecristalino de Ceftiofur e um processo paro preparo deste.
A patente norte-americana número 4,937,330 reivindica umprocesso para o prepare do Ceftiofur de sódio, e embora essa patentemencione o Ceftiofur de sódio obtido como um cristal, ela não fornece ospadrões de difração de raio-x do dito cristal. De acordo com essa patente, o salde Ceftiofur de sódio tal como isolado de tetrahidrofurano aquoso como umaúnica fase sólida, caracterizada por birefringent Iath- e partículas Rod-shaped.No entanto, a difração de raio-x deste tipo não deu padrão de difração. Alémdisso, posterior tratamento com um solvente orgânico seco (como acetona ouetanol), produz Ceftiofur de sódio amorfo após a secagem.
De tal modo, toda a literatura existente até o momento forneceapenas Ceftiofur de sódio amorfo e, devido a essa natureza amorfa, o Ceftiofurde sódio convencional é menos estável. Além disso, devido à natureza amorfa,a purificação é muito difícil, e portanto não é preferível do ponto de vistaindustrial.
A forma amorfa dos sais de Ceftiofur, como o sal de sódio, o salde amina, e formas de éster do antibiótico cefalosporina, são de certa maneiraquimicamente instáveis e difíceis de purificar, e menos desejáveis para setrabalhar na manufatura de formulações farmacêuticas contendo-as. Esses saisamorfos são sólidos difíceis de manusear e de serem isolados na forma puraem instalações de manufatura farmacêutica. Assim, há uma necessidade depreparar o Ceftiofur de sódio em forma cristalina. USDHSAS reivindica umprocesso para a produção de Ceftiofur de sódio tratando o Cloreto de Ceftiofurcom uma fonte de sódio, separando o cloreto de sódio utilizando membranaapropriada (técnica de osmose reversa para a dificuldade de remoção docloreto de sódio), e isolando o Ceftiofur de sódio através de liofilização.
US 6,458,949 relata um processo no qual, após completar oprocesso de ciclização com tiouréia no exemplo 1, cloreto de sódio foiadicionado à massa de reação, e a camada bifásica resultante foi separada,seguida pela adição de 2-etil hexonato de sódio para obter Ceftiofur de sódio.
US 6,555,680 descreve um processo no qual Ceftiofur de sódio foipreparado através do sal Ceftiofur de amina, no entanto, a complexidadeassociada ao procedimento planejado torna tal processo não-favorável doponto de vista industrial.
O processo convencional descrito para a preparação do Ceftiofurde sódio envolve a dissolução de um ácido de Ceftiofur em um solvente comoacetona, metanol, THF, água ou misturas, usando uma amina orgânica,seguida da adição de um sal de sódio de um ácido fraco como 2-etil hexonatode sódio, ou neutralizando o sal hidro haleto de Ceftiofur com uma fonte deíons de sódi, seguido de uma conversão do ácido em Ceftiofur de sódio atravésde membrana de filtragem.
Em nossa pesquisa continuada, identificamos um processo para opreparado de Ceftiofur de sódio como um produto cristalino, o Ceftiofur desódio cristalino preparado de acordo com a nossa invenção é novo, e possuiboa estabilidade em relação ao produto convencional amorfo. Nenhuma dastécnicas anteriores sugere ou mesmo motiva a presente invenção.
Objetivos da Invenção
O objetivo primário da invenção é prover um sal cristalino Ceftiofurde sódio de formula (I), que possui melhor estabilidade comparado ao Ceftiofurde sódio convencional amorfo.
Outro objetivo da presente invenção é prover uma composiçãofarmacêutica contendo o sal cristalino de Ceftiofur de sódio.
Ainda, outro objetivo da invenção é prover um processoaprimorado para a cristalização da formula (I) de Ceftiofur de sódio com boapureza diretamente da mistura de reação.
Ainda, outro objetivo da presente invenção é prover um processocomercial para a isolação direta do Ceftiofur de sódio sem converter o Ceftiofurde sódio em sal de adição ácida.
Ainda outro objetivo da presente invenção é prover um processopara a preparação de Ceftiofur de sódio que torne óbvio o uso de amina, sal deum ácido fraco como 2-etilhexonato de sódio e filtragem por membrana.
Resumo da invenção
Dessa maneira, a presente invenção provém uma nova formacristalina de Ceftiofur de sódio de formula (i),
<formula>formula see original document page 5</formula>tendo substancialmente o mesmo difractograma de raio-X talcomo mostrado na FIG. 1.
A presente invenção também provém um processo para o preparede uma nova forma cristalina de Ceftiofur de sódio, que compreende pelasseguintes etapas:
i) dissolver o Ceftiofur de sódio em água
ii) opcionalmente adicionar um solvente orgânico
ii) adicionar sais de metais alcalinos ou de terras raras
selecionados de um grupo compreendendo por cloreto de sódio, bicarbonatode sódio, sulfato de sódio, bromato de sódio e di-hidrogênio ortofosfato depotássio, ou uma mistura desses
iv) isolar o Ceftiofur como produto cristalino. (I)Uma outra incorporação da invenção posteriormente relata umprocesso aprimorado para o prepare do Ceftiofur de sódio de formula (I)
<formula>formula see original document page 6</formula>
do referido processo compreendendo pelas etapas de:
a) prepare de Ceftiofur de sódio na presença ou falta de solvente orgânicomiscível em água e água, a presença de uma fonte de íons de sódio através daacilação de FURACA da fórmula (II), ("1)
b; opcionalmente através da remoção do solvente orgânico,
c) opcionalmente adicionando sais inorgânicos selecionados de um grupocompreendendo por cloreto de sódio, sulfato de sódio, ou brometo de sódio, ed) isolar o Ceftiofur de sódio de fórmula (I) através de filtração.
Descrição de Figuras
Figura 1: Padrão XRD de pó da forma cristalina do Ceftiofur desódio da fórmula (I) analisado por difractômetro de pó por raio-X das seguintescaracterísticas: Descrição detalhada da invenção.
<table>table see original document page 7</column></row><table>
Em uma incorporação da presente invenção, a inovadora formacristalina do Ceftiofur de Sódio da fórmula (I) é caracterizada por difração depó por raio-X de acordo com os dados da seguinte tabela.
<table>table see original document page 7</column></row><table><table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table>
Em uma incorporação da presente invenção, a inovadora formacristalina do Ceftiofur de Sódio da fórmula (I) é caracterizada por difração depó por raio-X de acordo com os seguintes picos característicos: (+-0.2[theta]):9.68, 14.56, 14.74, 17.48, 19.88, 20.58, 21.14, 21.42, 21.92, 22.36, 23.94,24.16, 25.08, 25.56, 28.30, 28.54, 28.76 in 2[Theta], Além disso, o Ceftiofur desódio cristalino produzido de acordo com esta invenção possui conteúdo deumidade de 7 a 11 %.
Em uma incorporação da presente invenção, o solvente orgânicoutilizado na etapa (II) é selecionado entre THF, acetona, acetato de etil, acetatode butil, etil metil cetona, diglima, butanona, DMF e semelhantes.
Em mais uma incorporação da presente invenção, o Ceftiofur desódio cristalino da Formula 1, aqui útil como o composto ativo da drogaantibiótica em formas dosagem farmacêutica, que permitirão e provirão formasde maior densidade de Ceftiofur.
Materiais cristalinos são preferíveis na maioria das aplicaçõesfarmacêuticas por terem melhores propriedades de fluxo, e seremtermodinamicamente mais estáveis do que formas amorfas da mesmasubstância. Essa estabilidade termodinâmica é refletida na menor solubilidadee estabilidade física aprimorada da forma cristalina. O agrupamento regular demoléculas na forma cristalina nega a incorporação de impurezas químicas.Assim, materiais cristalinos possuem maior pureza química do que suas formasamorfas. A tabela seguinte prove uma comparação de propriedades físicas doCeftiofur de Sódio cristalino e amorfo. A partir da tabela, é evidente que oCeftiofur de Sódio cristalino possui melhores características físicas do que omaterial amorfo.
Tabelai
Comparação entre Ceftiofur de sódio amorfo e Ceftiofur de sódio cristalino
<table>table see original document page 10</column></row><table>
As seguintes tabelas (Tabela 2 e 3) provém dados sobre aestabilidade do Ceftiofur de Sódio cristalino preparado de acordo com estainvenção. A partir das tabelas, é evidente que o Ceftiofur de Sódio cristalinopreparado de acordo com esta invenção é um material altamente estável epuro, o que é indicado pela análise do SR (substâncias relacionadas) total edados de estabilidade.
Tabela-2 Stability at 40+-2[deg.] C & 75+5% RH lnt: Initial115D:15 days; 2M:2 month Table-3 Stability at 25+-2[deg.] C & 60+5% RH Int:Initial, M: 1 month; 2M:2 month;
Tabela 2
Estabilidade para 40 +_2°C & 75 + 5% RH<table>table see original document page 11</column></row><table>
Tabela 3
Estabilidade para 25 ±2°C & 60 + 5% Rhl
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Por causa da boa estabilidade e pureza do Ceftiofur de sódiocristalino, tal como indicado pelas tabelas acima, a potência do Ceftiofur desódio cristalino é mantido durante um longo período de armazenamento,diferente do Ceftiofur de sódio amorfo.
Em mais uma incorporação da presente invenção, o Ceftiofur desódio obtido de acordo com a presente invenção possui melhor estabilidadesobre o Ceftiofur de sódio convencional, e também possui menos solventeresidual sobre a amostra amorfa preparada através de técnicas anteriores.
Ceftiofur de sódio cristalino obtido de acordo com a presenteinvenção pode ser usado nas mesmas indicações do Ceftiofur de sódio providopor uma técnica anterior de Ceftiofur de sódio atualmente no Mercado. Ceftiofurde sódio cristalino, de acordo com esta invenção, é útil como um composto dedroga antibiótica em formas de dosagem farmacêutica para o tratamento deanimais como gado, suínos, eqüinos, ovinos, cabras, cães e gatos, paracombater os efeitos de infecções bactérias causadas por organismossuscetíveis, tais como Pasturella hemolitica, Pasturella multiocida, Salmonellatyphimurium, Salmonella choleraeasuis, Actinhacillus plearopneumoniae,Streptococcus suis, Haemophilus somnus, E. eoli, Staphylococcus aureus eoutros, comumente associados a doenças em animais, como doençarespiratória bovina e doença respiratória suína. Em outra incorporação dapresente invenção, acilação de FURACA da formula (II) de acordo com a etapa
(a) prossegue através da abordagem 1 ou 2 como demonstrado no esquema
(i), através da utilização de processos convencionais conhecidos na literatura.
Approach 1
<formula>formula see original document page 12</formula>
Abordagem 2 Z é um grupo de ativação (I)
Abordagem 1 envolve acilação direta com 7-aminotiazolasubstituinte da fórmula (III) com a FURACA da fórmula (II) produz Ceftiofur dafórmula (I), e essa abordagem dois envolve acilar o FURACA com o compostoda fórmula (IV), seguido pela ciclicização do composto ENSUING da fórmula(V) com tiouréia para produzir Ceftiofur da fórmula (I). Em ainda outraincorporação da presente invenção, da abordagem 1, a massa de reação éopcionalmente tratada usando solvente como etil acetato ou diclorometano afim de remover os subprodutos obtidos.
Em ainda outra incorporação da presente invenção, o Ceftiofur desódio é isolado diretamente da massa de reação compreendendo por solventeorgânico miscível em água tal como THF, acetona, etil metil cetona, digilma,butanona, dioxana, DMF, acetonitrila, metanol, etanol, álcool isopropílico esemelhantes; e água sem usar técnica de osmose reversa, ou técnica deprecipitação de solvente, ou liofilização, ou relação sal fraco-sal forte. Assim, apresente invenção provém uma cristalização do Ceftiofur de sódio diretamenteda massa de reação, que compreende por cristalizar o Ceftiofur de sódio da massa de reação compreendida por água, e/ou solvente orgânico miscível emágua, fonte de íons de sódio, e opcionalmente um sal inorgânico selecionadodo grupo compreendido por cloreto de sódio, sulfato de sódio, brometo desódio, e semelhantes, e/ou impurezas de reação sem utilizar técnicas comoosmose reversa, precipitação de solvente, liofilização, ou relação sal fraco-salforte.
Em ainda outra incorporação da presente invenção da presenteinvenção, a presente invenção evita técnicas de osmose reversa como técnicasde filtragem por membrana, que é essencial a processos convencionais para aremoção de sais inorgânicos como cloreto de sódio.Em ainda outra incorporação da presente invenção, é evitada atécnica convencional de isolar o ácido de Ceftiofur e dissolução do ácido deCeftiofur com amina para formar um sal de amina, posteriormente substituindoa amina por sódio utilizando relação sal fraco-sal forte.
O processo convencional de preparado de sódio de alta purezaenvolve converter o Ceftiofur em Hidro Haleto de Ceftiófur, e converter oHidrocloreto de Ceftiofur através de tratamento por resina de polivinila ouatravés de agentes silylating, ou usando filtragem por membrana. Mas, deacordo com a presente invenção, a pureza de Ceftiofur de sódio é atingida porisolamento direto, assim evitando a complexidade associada ao processo emtécnicas convencionais, que requerem mais tempo e ocupam mais espaçoreator. Assim, esta invenção não apenas provém Ceftiofur de sódio de boaqualidade, como também provém um processo de importância comercial
Em ainda outra incorporação da presente invenção, o solventeorgânico de etapa (b) é opcionalmente removido por destilação ou pela adiçãode cloreto de sódio à massa dede reação para formar uma camada bifásica eseparar a camada orgânica miscível em água.
Em ainda outra incorporação da presente invenção, acristalização do ceftiófur de sódio da massa de reação contém solventeorgânico miscível em água, e a água é efetivada pelo resfriamento da massade reação a -5-15°C ou pela adição de cloreto, brometo ou sulfato de sódio; e acristalização do Ceftiófur de sódio da massa de reação contém apenas água efoi efetivada pela adição de cloreto de sódio (uma vez em relação a Furaca) oubrometo de sódio (uma vez em respeito a Furaca), ou sulfato de sódio.Em outra incorporação, a cristalização do Ceftiofur de sódio damassa de reação contém solvente orgânico miscível em água e água, e éefetivada através do resfriamento da massa a -5°C a 15°C, ou pela adição decloreto, bromato ou sulfato de sódio; e a cristalização do Ceftiofur de sódio damassa de reação contém água apenas, e é efetivada pela adição de cloreto desódio (uma vez em relação a Furaca) ou brometo de sodio (uma vez emrelação a Furaca) ou sulfato de sódio.
Em ainda outra incorporação da presente invenção, a fonte deíons de sódio empregada na etapa (a) é selecionada entre acetato de sódio,bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, 2-etil hexonato de sódio, carbonatode sódio, Iactato de sódio, di-hidrogênio ortofosfato de sódio e semelhantes.
Em ainda outra incorporação, o Ceftiofur de sódio obtido pode serconvertido em Ceftiofur de sódio estável e estéril ou Ceftiofur HCI. Em aindaoutra incorporação, o Ceftiofur HCI pode ser convertido em Ceftiofur de sódiocristalino sem resina de troca de ânions.
O material inicial da presente invenção pode ser preparadoutilizando processos disponíveis com a técnica anterior.
O material inicial da presente invenção pode ser preparado deacordo com a presente invenção pode ser administrado em qualquer dosagemconvencional de maneira convencional, rotas de administração e forma dedosagem são exemplificadas em várias técnicas anteriores relacionadas aoCeftiofur e também exemplificadas em US 4,464,367; U.S. 4,902,683, U.S.5,079,007, U.S. 5,013,713, e US 5,721,359.
Além da formulação convencional descrita, a formulação deCeftiofur de sódio pode também conter CHELATING AGENT como ácidoetileno diamina tetraacético (EDTA), ou um tampão como citrato de sódioacompanhado ou não de excipiente convencional. A composição farmacêuticapode também conter Ceftiofur de sódio amorfo junto com Ceftiofur de sódiocristalino. De maneira surpreendente, foi observado que Ceftiofur de sódiocristalino acompanhado do material amorfo é não-higroscópico, enquanto aforma convencional amorfa é altamente higroscópica. Devido a isso, a formaamorfa é relativamente menos estável.
Muitos outros resultados beneficentes podem ser obtidos através da aplicaçãoda presente invenção de diferentes maneiras, ou modificando a invençãodentro do escopo da descrição;
A presente invenção é definida pelos exemplos abaixo, que sãoprovidos somente como forma de ilustração e que portanto não podem serconsiderados limites do escopo da invenção Preparo do Ceftiofur de Sódio:Exemplo 1:
Para uma solução limpa de Ceftiofur de sódio (5.0g) em água(100ml), foi adicionado cloreto de sódio (5g) a ~30°C lentamente. A suspensãoresultante foi mexida por 1.0 hora a 10°C. O sólido obtido foi filtrado e lavadocom água, e secado para obter Ceftiofur de sódio cristalino na forma pura.Produto: 2.5g Pureza: 99.79%. Conteúdo de umidade: 9.84%.
Vantagens: nenhuma das técnicas anteriores sugere apreparação do Ceftiofur de sódio em forma cristalina. Todas as técnicas deprocesso anteriores provém Ceftiofur de sódio amorfo, enquanto a presenteinvenção provém Ceftiofur de sódio em forma cristalina.Exemplo 2:Para uma solução limpa de Ceftiofur de sódio (5.0g) em água(62.5ml), foi adicionada uma solução de cloreto de sódio (5g) em água (20ml) a10-30°C, lentamente. A suspensão resultante foi mexida por 1.0 hora a 10-30°C lentamente. O sólido obtido foi filtrado e lavado com água (2.5ml), e secado para obter Ceftiofur de sódio cristalino na forma pura. Produto: 3.OgPureza: 99.8%. Conteúdo de umidade: 9.17%.
Exemplo 3:
Para uma solução limpa de Ceftiofur de sódio (5.0g) em água(100ml), foi adicionada acetona (1ml) e cloreto de sódio (5g) a 10-30°C,lentamente. A suspensão resultante foi mexida por 1.0 hora a 10-30°Clentamente. O sólido obtido foi filtrado e lavado com água (2.5 ml), e secadopara obter Ceftiofur de sódio cristalino na forma pura. Produto: 2.5g Pureza:99.68%. Conteúdo de umidade: 7.92%.
Exemplo 4:
Para uma solução limpa de Ceftiofur de sódio (5.0g) em água(100ml), foram adicionados THF (1ml) e cloreto de sódio (5g) a 10-30°C,lentamente. A suspensão resultante foi mexida por 1.0 hora a 10-30°Clentamente. O sólido obtido foi filtrado e lavado com água, e secado para obterCeftiofur de sódio cristalino na forma pura. Produto: 2.6g Pureza: 99.71%.
Conteúdo de umidade: 8.63%.
Exemplo 5:
Para uma solução limpa de Ceftiofur de sódio (5.0g) em água(100ml), foram Etil acetato (1ml) e cloreto de sódio (5g) a 10-30°C. Asuspensão resultante foi mexida por 1.0 hora a 10-30°C lentamente. O sólidoobtido foi filtrado e lavado com água, e secado para obter Ceftiofur de sódiocristalino na forma pura. Produto: 2.55g Pureza: 99.69%.
Exemplo 6:
Preparação de Ceftiofur de sódio cru: (Abordagem 2; cristalizaçãode Ceftiofur de sódio diretamente a partir da massa de reação através doresfriamento sem utilização de cloreto de sódio)
Para uma solução de ácido 3-cloro-2-metoximino-3-oxobutírico(60.67g) em diclorometano (400ml), pentacloreto de fosfato (73.49g) foiadicionado a -20 a 10°C sob atmosfera de nitrogênio. A massa de reação foimisturada a -10 a O°C e lavada com água resfriada e purificada a 0-5°C. Acamada orgânica foi separada e adicionada a uma solução SILYLATED deFURACA (preparada tratando suspensão de FURACA (100g) emdiclorometano (500ml) com TMCS (24.52g) e HMDS (36.4g)) a -10 a -39°C).Depois de completar a reação, o diclorometano foi destilado fora sob vácuo a25-302C. Ao resíduo, THF aquoso (IOOrnL) e tiouréia (48g) foram adicionados emisturados mantendo o pH a 4.0-8.0 usando bicarbonato de sódio a 10-20°C.Depois de completa a reação, EDTA (5g), hidrosulfito de sódio (5g) foramadicionados e resfriados a 0-5°C. O sólido obtido foi filtrado e lavado com THFe seco sob vácuo para produzir o composto puro referido (107g; pureza porHPLC 99.28%).
Exemplo 7:
Preparação de Ceftiofur de sódio cru: (Abordagem 1; cristalizaçãodo Ceftiofur de sódio diretamente a partir da massa de reação utilizando cloretode sódio)Para uma mistura de THF (400ml), água (156ml) e FURACA(úmido?) equivalente a 57.5g) a 3-5°C, foi adicionado MAEM (70g), seguido portrietilamina (19g). A mistura de reação foi mexida a 3-5°C mantendo o pH nolimite de 7.5-8.0. Depois de completar a reação, EDTA (2.5g) e hidrosulfito desódio (2.5g) foram adicionados. A mistura de reação foi lavada com acetato deetil (2x 300ml) a 15-20°C. À solução aquosa, água (100ml), THF (250ml) eacetato de sódio (46g) foram adicionados a 15-20°C. Ao resultado da soluçãofoi adicionado cloreto de sódio (25g) e resfriado a 2-5°C. O sólido obtido foifiltrado, lavado com THF1 e seco sob vácuo para produzir o composto puroreferido (70g; pureza por HPLC 99.40%).
Exemplo 8:
Preparação de Ceftiofur de sódio cru: (Abordagem 2; cristalizaçãodo Ceftiofur de sódio diretamente a partir da massa de reação utilizando cloretode sódio)
À solução de ácido 4-cloro-2-metoximino-3-oxobutírico (60.67g)em diclorometano (400ml), pentacloreto de fósforo (73.49g) foi adicionado a -20a -10°C sob atmosfera de nitrogênio. A massa de ,reação foi mexida a -10 a 0°Ce lavada com água fria purificada a 0-5°C. A camada orgânica foi separada eadicionada a uma solução sililada de FURACA (preparada através dotratamento de uma suspensão de FURACA (100g) em diclorometano (500ml)com TMCS (24.52g) e HMDS (36.4g) a 10-20°C e mexido para obter umasolução limpa a 25 com TMCS (24.52G) E HMDS (36.4g) a 10-20°C e mexidapara obter uma solução a 25-30°C???? Depois de completar a reação,diclorometano foi retirado por destilação sob vácuo a 25-30°C. Ao resíduo THF(500ml) água DM (500ml) e tiouréia (48g) foram adicionadas e mexidasmantendo o pH a 5.0-8.0 usando bicarbonato de sódio a 18-22°C. À reação demistura foi adicionado cloreto de sódio (30g_ e separada camada da soluçãoaquosa. À camada de solução aquosa, cloreto de sódio foi adicionado emisturado. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com THF. Secagem dosólido sob vácuo produziu o composto referido puro (98g, pureza por HPLC98.48%).
Exemplo 9:
Preparação do Ceftiofur Sódio Cru (Aproximação 1; cristalizaçãodo Ceftiofur sódio diretamente para a reação de massa usando cloreto desódio)
Preparo de Ceftiofur de sódio cru (abordagem 1; cristalização deCeftiofur de sódio diretamente da massa de reação utilizando cloreto de sódio).
À mistura fria de THF. (400ml) e água (156ml) e FURACA(úmida?) (equivalente a 57.5g) a 3-5°C, foi adicionado MAEM (70g) seguido debicarbonato de mantendo o pH no limite de 7.5-8.0. Depois de completar areação, EDTA (2.5g) e hidrosulfito de sódio (2.5g) foram adicionados. A misturade reação foi lavada com etil acetato (2x 300ml) a 15-20°C. A solução aquosa,água (800ml) e cloreto de sódio (50g), adicionada a 15-20°C. Resfriado a 2-5°C, filtrado e lavado com THF (200ml). Sólido seco sob vácuo produziu ocomposto referido piro (65g, Pureza por HPLC 99.40%).
Vantagens da presente invenção
Torna óbvio o isolamento do ácido livre de Ceftiofur.
Torna óbvio a complexidade associada ao processo descrito napatente 6,458,949 provém um processo direto de cristalização do Ceftiofur desódio.Patente US
Toma óbvia o isolamento do processo convencional de preparede sal de Ceftiofur amina, e conversão da amina em sódio através da adição deum sal de sódio de ácido fraco. Torna óbvia a complexidade associada aosprocessos descritos na patente US WO 2004/039811 e provém a cristalizaçãodo Ceftiofur de sódio.
O isolamento direto ou cristalização do Ceftiofur de sódio tornaóbvia a complexidade associada aos processos anteriores demonstra aimportância comercial da presente invenção, já que esta possui tempo dereação curto.
Boa estabilidade mesmo em temperaturas elevadas
Alta pureza e natureza não-higroscópica
Boas propriedades de fluxo e alta densidade
Exemplo 10:
Preparação do Ceftiofur de Sódio:
Para uma solução limpa de Ceftiofur de sódio cru (50.0g) em água(1000ml), foi adicionado cloreto de sódio (50g) a 10-30°C lentamente. A misturaresultante foi mexida por 6.0 horas a 10-30°C. Filtragem do sólido, lavagemcom água (25ml) e secagem produziram Ceftiofur de sódio na forma pura (30g;pureza por HPLC 99.80%. Conteúdo de umidade: 9.45%).
Exemplo 11:
Preparação do Ceftiofur de Sódio.
Para uma solução limpa de Ceftiofur de sódio cru (50.0g) em água (1000ml) foiadicionado sulfato de sódio (100g) a 10-30°C, lentamente. A mistura resultantefoi mexida por 6.0 horas a 10-30°C. Filtragem do sólido, lavagem com água(25ml) e secagem resultaram em Ceftiofur de sódio cristalino na forma pura(28g, pureza por HPLC 99.79%).
Exemplo 12:
Preparação do Ceftiofur de Sódio estéril:
Para uma suspensão de Ceftiofur de sódio (15g) em água (75ml)foi adicionado bicarbonato de sódio para ajustar o pH para 7.0-8.5. A misturaresultante foi adicionada a uma solução de di-hidrogênio ortofosfato depotássio (0.36g) em água (8.6ml). 0 pH da solução foi ajustado em 6.5-7.0usando bicarbonato de sódio. A solução resultante foi filtrado por um filtro de0.2 [mu] e Iiofilizada para obter Ceftiofur de sódio puro estéril.
Exemplo 13:
Preparação do hidrocloreto de Ceftiofur:
Para a suspensão de Ceftiofur de Sódio cristalino (10g) em água(30ml) foi adicionado THF (87ml) a 10-30°C. A isso, cloreto de sódio (14g) foiadicionado. O pH da solução foi ajustado para 2.5-35. PH da camada orgânicafoi ajustado a 0.5-1.5 usando cone. HCI. Adição de éter di-isopropil seguiu porfiltragem, produzindo o composto puro em questão.
Exemplo 14:
Ceftiofur de Sódio cristalino a partir de hidrocloreto de Ceftiofur:
Para suspensão de hidrocloreto de Ceftiofur (25 g) em água (400ml), foi adicionado bicarbonato de sódio até se obter uma solução límpida (pH6.5-8.5). Para a solução límpida, uma solução de cloreto de sódio (22.5g) emágua (100ml) foi adicionada lentamente e a suspensão resultante foi mexidapor 1.0 hora em 10-30°C. O sólido obtido foi filtrado e lavado com água (2.5ml)para produzir Ceftiofur de sódio cristalino na sua forma pura. Produto 7.4gpureza 99.74%; conteúdo de umidade: 10.08%.
Exemplo 15:
Preparação de Ceftiofur de Sódio cristalino tamponado comortofosfato di-hidrogênio de potássio;
Ceftiofur de Sódio cristalino (100 g) foi misturado potássioortofosfato di-hidrogênio de potássio (2.4 g) a fim de obter um pH uniforme.

Claims (11)

1. - SAL DE SÓDIO CRISTALINO ANTIBIÓTICO DECEFALOSPORINA, caracterizado por ser um novo sal de sódio cristalino deCeftiofur de fórmula que tem substancialmente o mesmo difractograma deRaios-X como mostrado na Flg. 1.
2. - SAL DE SÓDIO CRISTALINO ANTIBIÓTICO DECEFALOSPORINA, caracterizado por compreender um processo parapreparar o sódio de Ceftiofur de fórmula (1) tendo substancialmente o mesmodifractograma de Raios-X como mostrado na Fig. 1, o qual inclui os passos: i)obtenção do sódio de Ceftiofur em água; ii) opcionalmente acrescentar umsolvente orgânico; iii) acrescentar sais alcalinos ou sais de metais terrososalcalinos selecionados de grupo que inclui o cloreto de sódio, bicarbonato desódio, sulfato de sódio, brometo de sódio, di-hidrogênio orto-fosfato de potássioou mistura deles, e iv) isolamento do sódio de Ceftiofur como um produtocristalino.
3. - SAL DE SÓDIO CRISTALINO ANTIBIÓTICO DECEFALOSPORINA, caracterizado por compreender um processo parapreparar sódio de Ceftiofur de fórmula (1), dito processo que inclui os passos de:a) preparação Ceftiofur na presença ou ausência de água desolvente orgânico misturável e água, na presença de uma fonte de íons desódio através acilação FURACA da fórmula (H), (H)b) opcionalmente remover o solvente orgânico, c) opcionalmenteacrescentar sais inorgânicos selecionados de um grupo que inclui o cloreto desódio, bicarbonato de sódio, sulfato de sódio, brometo de sódio, di-hidrogênioorto-fosfato de potássio ou mistura deles, e d) isolamento do sódio de Ceftiofurde fórmula (1) através de filtração.
4. SAL DE SÓDIO CRISTALINO ANTIBIÓTICO DECEFALOSPORINA, como reivindicado na reivindicação 2 ou 3 caracterizadopor compreender um processo, em que a água de solvente orgânico / solventeorgânico misturável é selecionada de THF, acetona, etil metil cetona, diglime,butanona, dioxane, acetonitrila, metanol, etanol, álcool de isopropílico ou DMF.
5. SAL DE SÓDIO CRISTALINO ANTIBIÓTICO DECEFALOSPORINA, como reivindicado na reivindicação 3 caracterizado porcompreender um processo, em que a fonte de íons de sódio utilizada éselecionado de acetato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio,sódio 2-etil hexonato, carbonato de sódio ou Iactato de sódio.
6. SAL DE SÓDIO CRISTALINO ANTIBIÓTICO DECEFALOSPORINA, como reivindicado na reivindicação 3 caracterizado porcompreender um processo, em que a cristalização de sódio de Ceftiofur éalcançada pela adição de um sal selecionado de grupo que inclui o de cloretode sódio, bicarbonato de sódio, sulfato de sódio, brometo de sódio, cloreto depotássio, di-hidrogênio orto-fosfato de potássio ou mistura deles, dacombinação da massa obtida ou esfriando a combinação da massa obtida.
7. SAL DE SÓDIO CRISTALINO ANTIBIÓTICO DECEFALOSPORINA, de acordo com reivindicação 1 caracterizado poradmissão física de sódio de Ceftiofur cristalino, com o di-hidrogênio orto-fosfatode potássio e o bicarbonato de sódio.
8. SAL DE SÓDIO CRISTALINO ANTIBIÓTICO DECEFALOSPORINA, de acordo com reivindicação 1 caracterizado por ser umacomposição farmacêutica que inclui o sódio de Ceftiofur cristalino que temsubstancialmente o mesmo difractograma de Raios-X mostrado na Fig. 1 e/ouum portador farmaceuticamente aceitável e/ou um tampão.
9. SAL DE SÓDIO CRISTALINO ANTIBIÓTICO DECEFALOSPORINA, caracterizado por compreender um novo padrão queinclui os picos característicos de 9.68, 14.56, 14.74, 17.48, 1*9.88, 20.58, 21.14,-21.42, 21.92, 22.36, 23.94, 24.16, 25.08, 25.56, 28,30, 28:54, 28.76 (+0.20) em-2[Theta],
10.SAL DE SÓDIO CRISTALINO ANTIBIÓTICO DECEFALOSPORINA, como reivindicado na reivindicação 9 caracterizado porser um novo Sódio de Ceftiofur cristalino que tem o conteúdo de umidade nointervala de 7.0 a 11 %.
11.SAL DE SÓDIO CRISTALINO ANTIBIÓTICO DECEFALOSPORINA, de acordo com reivindicação 1 caracterizado por ser umacomposição farmacêutica que inclui uma mistura de Sódio de Ceftiofurcristalino com Sódio de Ceftiofur amorfo.
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