PT85294B - Processo para a preparacao de derivados de indolina - Google Patents
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Description
Memória descritiva referente â patente de invenção de PFIZER INC., norte-americana, industri al, com domicílio em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da America, (inventores: Harry Ralph Howard, Jr. e Reinhard Sarges, residentes nos Estados Unidos da América), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE INDOLINA".
MEMÕRIA DESCRITIVA A presente invenção refere-se a novos derivados de indolina com interesse no campo da química mêdi ca e da quimioterapia. Mais particularmente, refere-se âs novas series de compostos de ácido oxindol-l-alcanéico para o controlo de diversas complicações crónicas que resultam dos diabetes (por exemplo, cataratas diabéticas, retinopatia e neuropatia).
As tentativas anteriores para se ob terem novos e melhores agentes antidiabiticos orais implicaram na generalidade um esforço para sintetizar novos compostos que reduzem os níveis de açúcar no sangue. Mais recentemente efectua ram-se diversos estudos visando o efeito de diversos compostos orgânicos no sentido de evitar ou eliminar diversas complicações . crónicas dos diabetes, tais como as cataratas diabéticas, neuro-[ patia e retinopatia, etc. Por exemplo, K. Sestanj e outros na pa 1 N.
tente dos Estados Unidos n9. 3 821 383 refere que diversos inibi dores de aldose redutase semelhantes ao ácido 1,3-dioxo-lH-benz /d,e/isoquinolina-2-(3H)-acético e alguns seus derivados intima-mente relacionados são úteis para estes objectivos mesmo que não sejam conhecidos como hipoglicimicos. Estes compostos actuam ini bindo a actividade do enzima aldose redutase que ê o responsável principal pela catalização da redução de aldoses (tais como a glicose e a galactose) nos poliois correspondentes (tais como o sorbitol e galactitol) no corpo humano. Deste modo, evitam-se ou reduzem-se as acumulações indesejáveis de galactitol no cristali no de indivíduos galactocêmicos e de sorbitol no cristalino, retina, sistema nervoso periférico e rins de indivíduos diabéticos. Em consequência, estes compostos controlam diversas complicações diabéticas crónicas, incluindo as de natureza ocular, visto que já se sabe na especialidade que a presença de poliois no cristalino do olho conduz à formação de cataratas e concomitante perda de transparência do cristalino. A presente invenção descreve novos compostos de ácido oxindol-l-alcanõico úteis como inibidores de aldose redutase para o controlo de diversas complicações crónicas que surgem num indivíduo diabético. Mais especificamente, os novos compostos da presente invenção escolhem-se entre o grupo constituído por ácidos 3-substituído-2-oxo-indolina-l-alcanõicos das fórmulas:
I
e pelos esteres alquilicos (C^-Cg) e respectivos derivados de . amida primária, e os sais de base dos referidos ácidos com cati-* ões farmacologicamente aceitáveis, em que X é hidrogénio e é 2
hidrogénio, hidroxi, fluor, cloro, bromo, alquilo (C,-C4) ou al-coxi (C^C^); ou X e X , quando considerado separadamente, sao ca da um deles cloro, alquilo (C^-C4) ou alcoxi (C^-C^) e quando considerados em conjunto são -OCH2 (CH2) 0- nas posições 4,5-, 5,6- ou 6,7- da molécula em que n é 0 ou 1; ê hidrogénio ou metilo; R2 ê hidrogénio, alquilo (C^-C^) ou fenil-alquilo possuindo até três átomos de carbono na parte alquilo em que o referi do fenil-alquilo ê opcionalmente substituído com o mãximo de dois substituintes cloro no anel fenilo? R^ ê naftil-metilo, fur furilo, tenilo, benzo-tienil-metilo, benz-oxazol-yl-metilo, ben-zo-tiazolil-metilo ou fenil-alquilo possuindo até três átomos de carbono na parte alquilo em que o referido fenil-alquilo ê opcio nalmente substituído com o mãximo de dois substituintes idênticos ou não idênticos no anel fenilo, sendo os referidos substituintes idênticos fluor, cloro, bromo, tri-fluoro-metilo, alquilo ou alcoxi (C^-C^) e sendo os referidos substituintes não idênticos o cloro, metilo, metoxi ou tri-fluoro-metilo; e Y ê hidrogénio, fluor, cloro, alquilo (C^-C^) ou alcoxi (C^-C^). Estes novos compostos são inibidores de aldose redutase e por conseguinte possuem a capacidade de reduzir ou inibir a formação de sorbitol no cristalino e nos nervos periféricos de indivíduos diabéticos.
Um grupo de compostos da presente invenção com interesse ê o de fórmula I em que X é hidrogénio; X1 ê hidrogénio, hidroxi, fluor, cloro ou alcoxi (C^-C^); X e X^, quando considerados separadamente, são cada um alcoxi (C^-C^);
Rj ê hidrogénio ou metilo; R2 ê hidrogénio, alquilo (C;l“C4) ou fenil-alquilo possuindo até três átomos de carbono na parte alquilo em que o referido fenil-alquilo ê substituído no anel com o mãximo de dois substituintes cloro no anel fenilo; e R^ é fenil-alquilo conforme anteriormente definido para R2. Os compostos preferenciais deste grupo englobam aqueles em que X ê hidrogénio, χ·*" ê hidrogénio, hidroxi, cloro ou metoxi, e R2 são ca da um hidrogénio e R^ é 3,4-di-cloro-benzilo ou 3,4-di-cloro-oC--metil-benzilo. . Outro grupo de composto da presente ' invenção com interesse ê o de Fórmula II em que X ê hidrogénio, 3
ι X e hidrogénio, hidroxi, cloro ou metoxi; R^ e hidrogénio e Y é hidrogénio, hidroxi, cloro ou metoxi. Os compostos preferenciais deste grupo englobam aqueles em que X, X^ e R-^ são individualmen te hidrogénio e Y ê hidrogénio ou cloro na posição 5(6) da molécula.
De especial interesse são os compos tos típicos e preferenciais da invenção como o ácido 3-(3,4-di--cloro-benzil)-2-oxo-indolina-l-acêtico, ácido 5-cloro-3-(3,4-di -cloro-benzil)-2-oxo-indolina-l-acêtico, ácido 3-(3,4-di-cloro--benzil)-6-metoxi-2-oxo-indolina-l-acético, ácido 3-(3,4-di-clo-ro-benzil)-6-hidroxi-2-oxo-indolina-l-acetico e ácido 3-(3,4-di--cloro-oC-metil-benzil)-2-oxo-indolina-l-acético. Estes compostos particulares são inibidores de aldose redutase altamente poderosos.
De acordo com o processo utilizado para a preparação dos novos compostos da presente invenção, sub-mete-se um éster aralquilico do ácido 2-oxo-indolina-l-alcanoico apropriadamente substituído de formula:
em que X, X1-, Y e R1 têi um grupo aralquilo tal como o benzilo ou um grupo de bloqueio se melhante tal como m-xililo ou £-cloro-benz-hidrilo e semelhantes R^ e R^ têm as significações anteriores referidas para R2 e R^ com a excepção de R^ ser sempre diferente de hidrogénio, ou R^ e R5, quando considerados em conjunto, formam grupos divalentes =Rg em que Rg ê naftidileno, furfurilideno, tenilideno, benz-tie nil-metidileno, benz-oxazol-yl-metilideno, benzo-tiazolil-metili deno ou fenil-alquilideno possuindo até três átomos de carbono 4 na parte alquilideno em que o referido fenil-alquilideno ê opcio nalmente substituído com o máximo de dois substituintes idênticos ou não-idênticos no anel fenilo, sendo os referidos substituintes idênticos fluor, cloro, bromo, tri-fluoro-metilo, alquilo (C^-C^) ou alcoxi (C^-C4) e sendo os referidos substituintes não idênticos cloro, metilo, metoxi ou tri-fluoro-metilo, à ac-ção do hidrogénio na presença de um catalisador de metal nobre atê que a redução para formar o produto final desejado esteja substancialmente completa. Esta reacção de hidrogenolise efectua -se normalmente num solvente orgânico inerte nas condições de re acção, a uma pressão compreendida entre 15 e 50 p.s.i.g. (103x 2 2 xlO e 345x10 Pascal) e a uma temperatura compreendida entre 09C e 509C aproximadamente, e de preferência entre 159C e 359C aproximadamente. Os solventes orgânicos preferenciais inertes nas condições de reacção para utilização na presente invenção en globam os alcanois inferiores tais como o metanol, etanol e iso-propanol, éteres dialquilicos inferiores tais como o éter dietí-lico, éter di-isopropílico e o éter di-n-butílico, assim como os ésteres alquilicos inferiores de ácidos alcanoicos inferiores tais como o acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de iso-propilo, propionato de metilo e propionato de etilo. 0 solvente orgânico conterá preferencialmente uma quantidade menor (por exemplo 10-30% em peso) de um ácido, que ê normalmente o ácido orgânico semelhante ao ácido acético glacial ou um ácido alcanoi co inferior equivalente, mas também pode ser um ácido mineral substancialmente anidro como o ácido fosfórico ou o ácido sulfu-rico. Os catalisadores de metal nobre utilizados englobam a platina, paládio, rénio, rõdio e rutênio, quer sejam do tipo suportado ou não suportado, assim como os compostos catalíticos conhe eidos correspondentes, tais como os óxidos e cloretos, etc. 0 ca talisador pode ser formado previamente ou ainda pode formar-se in situ por redução prévia de um sal ou óxido apropriado do composto catalítico. Os catalisadores preferenciais para utilização na reacção englobam o óxido de platina e mais especialmente, paládio em carvão. Após se ter completado o passo de hidrogenolise, o produto final de ácido oxindol-l-alcanoico desejado é facilmen te recuperãvel a partir da mistura de reacção resultante, por 5
exemplo removendo primeiro o catalisador da mistura de reacção por meio de filtração e concentrando depois o filtrado resultante ate se obter um 5leo ou uma espuma, por meio de evaporação sob pressão reduzida, seguindo-se a recristalização a partir de um sistema solvente adequado. Os compostos da invenção em que das formulas I e II estruturais ê hidroxi, podem preparar-se facilmente a partir dos compostos correspondentes em que ê meto xi, fazendo simplesmente a desalquilação dos mesmos de acordo com técnicas normalizadas bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Por exemplo, a utilização de tri-brometo de boro neste contexto converte facilmente o acido 3-(3,4-di-cloro-benzil)-6--metoxi-2-oxo-indolina-l-acêtico no composto 6-hidroxi correspon dente. Além disso, alguns compostos da invenção (de fórmulas I--II estruturais) que possuem um substituinte (X1) do anel que ê alcoxi inferior de mais do que um ãtomo de carbono, podem preparar-se alternativamente a partir dos compostos metoxi correspondentes, convertendo primeiro os mesmos nos derivados hidroxi cor respondentes, e alquilando depois os últimos com, por exemplo io deto de etilo ou brometo de isopropilo por um processo bem conhe eido pelos especialistas na matéria. Conforme indicado anterior-mente, os produtos finais de ácido oxindol-l-alcanoico (de fórmu las I-II estruturais) podem utilizar-se como tal para os fins te rapêuticos da presente invenção ou podem simplesmente converter--se no éster alquilico inferior correspondente e respectivos derivados de amida primária de acordo com técnicas convencionais.
Os ésteres alquilicos inferiores dos ácidos 2-oxo-indol-l-alcanoicos substituídos na posição 3 da presente invenção, preparam-se geralmente por condensação do ãci do com o álcool apropriado na presença de vim catalisador ácido de acordo com um procedimento convencional da química orgânica. Os derivados de amida primária preparam-se facilmente, por exemplo, tratando o cloreto ácido correspondente com amónia sob condições alcalinas e isolando depois o produto final de amida.
Os materiais de partida de éster aralquílico (de fórmulas III-IV estruturais) necessários para preparar os compostos de ácido 2-oxo-indolina-l-alcanoico substi tuído na posição 3 da presente invenção, são todos compostos novos, que se preparam tratando a correspondente 2-indolinona subs fi
tituída na posição 3 (que possui um átomo de hidrogénio livre na posição 1) com um éster aralqullico do ácido o<-halo-alcanoico apropriado que possui a fórmula ZCH(R^)COOR, em que R e R^ têm as significações dadas anteriormente para a fórmula estrutural dos esteres aralquilicos e Z ê cloro, bromo ou lodo. Esta reac-ção particular efectua-se normalmente na presença de um agente de condensação alcalino tal como amida, alcanolato ou um hidreto de metal alcalino, ou de um composto (metal alcalino)-alquilo ou -arilo, conforme fôr o caso, e efectua-se normalmente num solven te orgânico polar inerte nas condições de reacção, utilizando preferencialmente uma das N,N-di-(alquil inferior)-alcano-amidas inferiores. Neste contexto, os solventes preferenciais englobam N,N-dimetil-formamida, Ν,Ν-dietil-formamida, N,N-di-(n-propil)--formamida, N,N-dimetil-acetamida, Ν,Ν-dietil-acetamida, N,N-di-metil-propionamida e semelhantes. Em geral, utilizam-se quantida des fundamentalmente equimolares de reagente e de reactivo (isto ê, entre 0,80 e 1,25 mol aproximadamente de halogeneto relativamente ao material de partida 2-indolinona substituída na posição 3) e a reacção efectua-se a uma temperatura que está compreendida entre 59C e 359C aproximadamente, durante um período compreen dido entre 15 minutos e duas horas aproximadamente. A reacção efectua-se normalmente â temperatura ambiente durante um período de tempo que normalmente ê inferior a 1 hora. Os agentes de condensação alcalinos necessários para a reacção escolhem-se todos entre as classes de bases de metal alcalino previamente referidas, que sejam suficientemente fortes para formar sais com as 2--indolinonas substituídas na posição 3 fracamente ácidas e ainda suficientemente suaves para não degradar a molécula orgânica sob as condições da reacção. Tais agentes de condensação alcalinos englobam, por exemplo, um hidreto de sódio, hidreto de lítio e hidreto de potássio, etc., assim como os alcanolatos inferiores de sódio e de potássio e o terc-butoxido de potássio, assim como as amidas de metal alcalino tais como sodamida, amida de lítio, amida de potássio, etc. Depois de se completar a reacção, os ésteres alquílicos do ácido 2-oxo-indolina-l-alcanoico substituído . na posição 3 desejado, recuperam-se facilmente a partir da mistu | ra de reacção utilizando técnicas normalizadas bem conhecidas pe 7
los especialistas na matéria, por exemplo, diluindo primeiro a mistura de reacção com água e extraindo depois com um solvente adequado tal como o cloreto de metileno ou o clorofórmio, etc., para finalmente proporcionar os ésteres intermediários desejados depois de se remover primeiro o solvente do extrato orgânico.
Os compostos de 2-indolinona substi tuldos na posição 3 que se utilizam como materiais de partida na reacção atrás descrita são todos compostos conhecidos que se pre param por diversos métodos diferentes. Por exemplo, os compostos de 2-indolinona substituídos na posição 3 em que o substituinte da posição 3 ê o grupo divalente =Rg preparam-se por condensação dos compostos correspondentes de 2-indolinona com acetona ou aldeído hétero-aromãtico ou aromático substituído apropriadamente, tais como 3,4-dicloro-benz-aldeído ou 3,4-dicloro-acetofenona (utilizando um catalisador, para formar o produto de condensação desejado, de acordo com os processos convencionais da síntese or gânica). Esta reacção particular descreve-se a seguir com pormenor na secção experimental da memória descritiva (ver as prepara ções A-F). Por outro lado as 2-indolinonas substituídas na posição 3 em que o substituinte da posição 3 ê um agrupamento di--substituído R4 e Rj, conforme atrás definido para a formula III estrutural e particularmente quando a referida di-substituição ê simétrica nas posições 3,3 da molécula, preparam-se preferencial mente acetilando primeiro a posição 1 e do composto 2-indolinona de partida e efectuando depois a desejada alquilação nas posições 3,3 por meio de reacção com um halogeneto aralquílico apropriadamente substituído, tal como o cloreto de 3,4-dicloro-benzi lo, seguindo-se desacetilação para proporcionar o intermediário 3,3-di-substituído-2-indolinona (ver as preparações 0, U e X).
As 2-indolinonas substituídas na posição 3 da fórmula IV estrutu ral também se preparam por um processo semelhante substituindo simplesmente o halogeneto aralquílico por o oc, oc' -di-halo-o-xi-leno apropriado nesta sequência de reacções (ver preparações 0, Q, R, S, V e W). Finalmente, as 2-indolinonas substituídas na po sição 3 de Fórmula III estrutural em que o substituinte da posi-. ção 3 ê o agrupamento di-substituído R^ e Rg e a di-substituição * nas posições 3,3 da molécula ê assimétrica, preparam-se melhor 8
condensando primeiro o composto 2-indolinona de partida com acetona ou aldeído aromático ou hêtero-aromãtico apropriado seguindo-se a redução catalítica subsequente na correspondente 3-mono--substituída-2-indolinona e depois a acetilação na posição l,al-quilação na posição 3 (com um halogeneto alquílico apropriado tal como o iodeto de metilo) e a desacetilação na posição 1 para finalmente proporcionar o intermediário desejado de 3,3-di-subs-tituída-2-indolinona (ver as preparações N, P, T e Y).
Os 2,3-di-hidro-2-oxo-indois (isto ê, 2-indolinonas) necessários como materiais de partida finais para a preparação de todos os compostos da presente invenção a-través dos esquemas de reacção anteriormente descritos são, na maior parte, compostos conhecidos e obtêm-se comercialmente com facilidade, tal como o 2,3-di-hidro-2-oxo-indol (oxindol) e 5--cloro-oxindol, ou podem ser facilmente preparados pelos especia listas na matéria a partir de compostos químicos orgânicos comuns, utilizando métodos convencionais da síntese da química orgânica (por exemplo, ver a literatura de referência para 6-fluo-ro-oxindol, 5,6-di-metoxi-oxindol e 6-metoxi-oxindol nas prepara ções C-E).
As bases químicas que se utilizam como reagentes na presente invenção para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis atrás referidos são os que formam sais de base não-tõxicos com os compostos do ácido 2-oxo-in-dolina-l-alcanoico substituído na posição 3 aqui descrito, tais como o ácido 3-(3,4-di-cloro-benzil)-2-oxo-indolina-l-acêtico, por exemplo. Estes sais de base não tóxicos particulares englobam os que derivam de catiões farmacologicamente aceitáveis tais como o sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais podem preparar-se com facilidade tratando simplesmente os compostos de ácido 2-oxo-indolina-l-alcanoico substituído na posição 3 com uma solução aquosa do catião farmacologicamente aceitável deseja do, e evaporando depois a solução resultante até à secura, de pre ferência sob pressão reduzida. Em alternativa, também se podem preparar misturando soluções de alcanois inferiores dos compos-. tos ácidos e do alcoxido de metal alcalino desejado, fazendo em * seguida a evaporação da solução resultante até â secura do modo 9
idêntico ao anterior. Em qualquer caso, utilizam-se preferencial^ mente quantidades estequiomêtricas de reagentes no sentido de ga rantir uma reacção completa e rendimentos máximos na obtenção do produto final pretendido.
Conforme indicado anteriormente, os compostos de ácido 2-oxo-indolina-l-alcanõico substituído na posição 3 da presente invenção, adaptam-se facilmente ã utilização terapêutica como inibidores de aldose redutase, para o controlo de complicações diabéticas crónicas, tendo presente a sua capaci dade para reduzir os níveis de sorbitol no cristalino em indivíduos diabéticos num grau estatisticamente significativo. Por exemplo, descobriu-se que o ácido 3-(3,4-di-cloro-benzil)-2-oxo--indolina-l-acético, um agente típico preferencial da presente invenção, inibe a formação de níveis de sorbitol em ratazanas diabéticas num grau significativamente elevado quando administra do pela via oral em níveis de dosagem que variam entre 0,75 mg/ /kg e 20 mg/kg. Além disso, os compostos da presente invenção aqui descritos podem administrar-se por via oral ou parenteral. Em geral, estes compostos administram-se normalmente em doses que variam entre 0,15 mg e 15 mg por kg. de peso do corpo por dia, embora possam ocorrer variações dependendo do peso e do estado do indivíduo que se vai tratar e da via particular de administração escolhida.
Estes compostos podem administrar--se sozinhos ou em combinação com veículos farmaceuticamente a-ceitãveis, por qualquer das vias previamente referidas, e tal ad ministração pode éfectuar-se em doses simples ou múltiplas. Mais particularmente, os compostos da presente invenção podem adminis trar-se numa ampla variedade de diferentes formas de dosagem, i^ to ê, podem combinar-se com veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis, na forma de pastilhas, cápsulas, comprimidos, bombons, põs, asperções, suspensões aquosas, soluções injectãveis, elixires, xaropes e semelhantes. Tais veículos englobam materiais de enchimento ou diluentes sólidos, meios aquosos esteriliza dos e solventes orgânicos não tóxicos. Em geral, os compostos da . invenção estarão presentes em tais formas de dosagem com níveis ] de concentração variando entre 0,5% e 90% em peso da composição 10
Para administração oral, podem uti-lizar-se pastilhas contendo diversos excipientes tais como o citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, em conjunto com diversos agentes de desintegração tais como o amido e de preferência o amido de batata ou de mandioca, ácido algínico e diversos silicatos complexos, em conjunto com agentes ligantes tais como polivinil-pirrolidona, gelatina e acácia. Adicionalmen te, os agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e o talco são por vezes muito úteis para a preparação de pastilhas. Também se podem utilizar composições sólidas de tipo semelhante como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina duras e macias; neste contexto os materiais preferenciais poderão englobar também polietileno-glicóis de elevado peso molecular. Quando se pretendem suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activo essencial pode combinar-se com diversos agentes edulcorantes ou aromatizan tes, substâncias corantes ou tintas, e se necessário, agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão, em conjunto com diluen-tes tais como a água, etanol, propileno-glicol, glicerina e diversas combinações suas.
I
Para administração parenteral, podem utilizar-se soluções destes ácidos 2-oxo-indolina-l-alcanoi-cos substituídos na posição 3 em óleo de sésamo ou de amendoim ou em propileno-glicol aquoso ou em Ν,Ν-dimetil-formamida, assim como soluções aquosas esterilizadas dos correspondentes sais de metal alcalino ou de metal alcalino terroso solúveis em água, an teriormente referidos. Se necessário, tais soluções aquosas deve rão ser adequadamente tamponadas devendo primeiro tornar-se o di luente isotónico com uma solução salina ou com glicose suficiente. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequa das para injecção intravenosa, intramuscular, subcutânea e intra peritonial. Neste contexto, os meios aquosos esterilizados que se utilizam obtêm-se facilmente por técnicas normalizadas bem co nhecidas pelos especialistas da matéria. Em adição, também ê poss slvel administrar os compostos de ácido oxindol-l-alcanoico atrás referido topicamente, através de uma solução oftálmica apropriada aplicada gota a gota sobre o olho. 71
sente invenção como agentes para controlar as aplicações diabiti cas crónicas determina-se pela sua capacidade de satisfazer com sucesso um ou vários dos seguintes ensaios farmacológicos ou bio lógicos normalizados, por exemplo , (1) medição da sua capacidade para inibir a actividade do enzima aldose redutase isolado? (2) medição da sua capacidade para reduzir ou inibir a acumulação de sorbitol no nervo ciático de ratazanas gravemente afecta-das por estreptozotocina (isto ê, diabéticas)? (3) medição da sua capacidade para inverter os níveis de sorbitol já elevados no nervo ciático e no cristalino de ratazanas com diabetes crõni cos induzidos por estreptozotocina; (4) medição da sua capacidade para impedir ou inibir a formação de galactitol no cristalino de ratazanas gravemente galactocimicas, e (5) medição da sua capacidade para retardar a formação de cataratas e reduzir a gravi dade das opacidades do cristalino em ratazanas galactocêmicas crónicas.
PREPARAÇÃO A A uma suspensão bem agitada constituída por 12,5 g (0,091 mol) de 2,3-di-hidro-2-oxo-indol(oxindol) e de 16,0 g (0,091 mol) de 3,4-di-cloro-benz-aldeído em 30 ml de metanol, adicionaram-se cuidadosamente, gota a gota, 7,6 ml de pirrolidina (a reacção e exotêrmica). Depois aqueceu-se a mistura de reacção resultante num banho de vapor durante um período de 15 minutos, seguindo-se o arrefecimento até ã temperatura ambiente (aproximadamente 209C). O produto laranja que se precipitou recolheu-se por meio de filtração, lavou-se com 30 ml de metanol frio e secou-se in vacuo até se obter um peso constante proporcionando finalmente 21,4 g (81%) de 3-(3,4-di-cloro-benzi-lideno)-2-indolinona pura, pf 183-1869C; espectro de massa, m/e 291/289.
Análise: Calculado para C^j-H^gNOC^! C,62.09; H, 3.13? N, 4.83. Encontrado: C,62.16? H, 3.28? N, 4.85. 12
PREPARAÇÃO B
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação A com a excepção de o material de partida utilizado ser 5-cloro-oxindol em vez de oxindol, utilizando as mesmas proporções molares anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 5-cloro-3-(3,4-di-cloro-ben zilideno)-2-indolinona, pf 272-2759C apõs recristalização a partir de metanol. 0 rendimento em produto puro foi de 82% do valor teórico.
PREPARAÇAO C
Repetiu-se o procedimento descrito na preparação A com a éxcepção de o material de partida utilizado ser 6-fluoro-oxindol /M. Protiva e outros, Collect. Czech. Chem, Commun., Vol. 44, p. 2108 (1979)J7, em vez de oxindol, utilizando as mesmas proporções molares anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 3-(3,4-di-clo ro-benzilideno)-6-fluoro-2-indolinona, isolada como um quarto de hidrato, pf 217-2209C após recristalização a partir de metanol. O rendimento em produto puro foi de 84% do valor teórico.
PREPARAÇAO D
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação A com a excepção de o material de partida utilizado ser 5,6-dimetoxi-oxindol /δ. Walker, J. Am. Chem. Soc. Vol. 77, p. 3844 (1955)_7 em vez de oxindol, utilizando as mesmas proporções molares anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-5,6--dimetoxi-2-indolinona, pf 248-2509C (decomposição) apõs recristalização a partir de metanol. 0 rendimento em produto puro foi de 88% do valor teórico. - Π -
PREPARAÇAO E
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação A com a excepção de o material de partida utilizado ser 6-metoxi-oxindol /Ã. Beckett e outros, Tetrahedron, Vol. 24, p. 6093 (1968}/ em vez de oxindol, utilizando as mesmas proporções molares anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-6--metoxi-2-indolinona, pf 189-1919C apõs recristalização a partir de metanol. O rendimento em produto puro foi de 85% do valor teo rico.
PREPARAÇÃO F
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação A com a excepção de o material de partida utilizado ser 3,4-dicloro-aceto-fenona em vez de 3,4-di-cloro-benz--aldeldo, utilizando as mesmas proporções molares anteriores. Nes te caso particular o produto final correspondente obtido foi 3--(3,4-di-cloro-oC-metil-benzilideno)-2-indolinona, pf 233-2359C apõs recristalização a partir de metanol. O rendimento em produto puro foi de 82% do valor teórico.
PREPARAÇÃO G
Tratou-se uma mistura agitada constituída por 480 mg (0,01 mol) de hidreto de sõdio lavado com pen tano, dispersa em õleo mineral (dispersão em óleo a 50%) e de 40 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida seca, com 2,9 g (0,097 mol) de 3-(3,4 -di-cloro-benzilideno)-2-indolinona (o produto da preparação A) sob uma atmosfera de azoto seco para proporcionar uma solução ho mogenia castanha, durante um período de 20 minutos. Ã solução castanha agitada adicionaram-se 2,29 g (0,01 mol) de bromo-aceta to de benzilo, à temperatura ambiente, e seguidamente agitou-se a mistura de reacção resultante a 259C durante um período de 48 horas. Depois de se completar este passo, diluiu-se a solução or • gânica final assim obtida com água (aproximadamente 100 ml) e de - 14 -
pois extraiu-se com 5 porções de clorofórmio de 100 ml cada. Os extratos orgânicos combinados lavaram-se seguidamente com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seguindo-se a seca gem sobre sulfato de magnésio anidro. Após a remoção do agente de secagem por meio de filtração e do solvente por meio de evapo ração sob pressão reduzida, obteve-se finalmente um sólido amare lo (produção 4,75 g) na forma de um resíduo. Depois fez-se a re-cristalização deste material a partir de clorofórmio para propor cionar 2,28 g (52%) de éster benzílico do acido cis-3- (3,4-di--cloro-benzilideno)-2-oxo-indolina-l-acético puro, isolado na forma de semi-hidrato, pf 190-1929C; espectro de massa, m/e 439/437.
Analise: Calculado para C24%7N03Cl2 *0,5H20í c, 64.44; H, 4.06; N, 3.66. Encontrado: c, 64.17; H, 4.29; N, 3.13.
PREPARAÇAO H
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação G com a excepção de o material de partida utilizado ser 5-cloro-3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-2-indolinona (o produto da preparação B) em vez de 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-| -2-indolinona, utilizando as mesmas proporções molares anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi o éster benzílico do acido 5-cloro-3-(3,4-di-cloro-benzilideno) -2-oxo-indolina-l-acêtico, isolado na forma de um quarto de hidrato, pf 196-1989C após recristalização a partir do acetato de etilo. 0 rendimento em produto puro foi de 82% do valor teórico.
PREPARAÇÃO I
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação G com a excepção de o material de partida utilizado ser 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-6-fluoro-2-indolinona (o produto da preparação C) em vez de 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)- - 15 -
-2-indolinona, utilizando as mesmas proporçoes molares anteriores. Neste caso particular o produto final correspondente obtido foi o éster benzilico de acido 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-6--fluoro-2-oxo-indolina-l-acêticof isolado na forma de semi-hidra to, pf 198-2009C após recristalização a partir de N,N-dimetil--formamida/ãgua. 0 rendimento em produto puro foi de 78% do valor teõrico.
PREPARAÇÃO J
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação G com a excepção de o material de partida utilizado ser 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-5,6-dimetoxi-2-indolino-na (o produto da preparação D) em vez de 3-(3,4-di-cloro-benzili deno)-2-indolinona, utilizando as mesmas proporções molares ante riores. Neste caso particular, o produto final correspondente ob tido foi o éster benzilico do acido 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)*· -5,6-dimetoxi-2-oxo-indolina-l-acêtico, pf 213-2159C apos recri£ talização a partir de Ν,Ν-dimetil-formamida/ãgua. 0 rendimento em produto puro foi de 93% do valor teõrico.
PREPARAÇAO K
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação G com a excepção de o material de partida utilizado ser 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-6-metoxi-2-indolinona (o produto da preparação E) em vez de 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)--2-indolinona, utilizando as mesmas proporções molares anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi o éster benzilico do ácido 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)--6-metoxi-2-oxo-indolina-l-acético, pf 146-1489C (decomposição) apõs recristalização a partir de Ν,Ν-dimetil-formamida/ãgua. 0 rendimento em produto puro foi de 83% do valor teõrico.
PREPARAÇÃO L
Repetiu-se o procedimento para a 16
preparação G com a excepção de se utilizar o reagente 2-cloro--propianato de benzilo em vez de bromo-acetato de benzilo, utili zando as mesmas proporções molares anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi o éster benzili co do acido 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-2-oxo-indolina-l-(c* -me til)-acético (na forma de uma goma). 0 rendimento em produto puro foi de 13% do valor teórico.
PREPARAÇÃO M
Repetiu-se o procedimento para a preparação G com a excepção de o material de partida utilizado ser 3-Oji-di-cloro-oc-metil-benzilideno)-2-indolinona (o produto da preparação F) em vez de 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-2-in-dolinona, utilizando as mesmas proporções molares anteriores. Nes. te caso particular, o produto final correspondente obtido foi o éster benzilico do acido 3-(3,4-di-cloro-oC-metil-benzilideno)--2-oxo-indolina-l-acético, pf 120-1229C após recristalização a partir de cloreto de metileno. 0 rendimento em produto puro foi de 18% do valor teórico.
PREPARAÇÃO N
Hidrogenou-se uma suspensão constituída por 5,0 g (0,0164 mol) de 3-(3,4-di-cloro-o€-metil-benzili deno)-2-indolinona (o produto da preparação M) e 1,0 g de catal.i sador paládio em carvão a 5%, em 100 ml de etanol e 100 ml de a-cetato de etilo, num agitador de Parr â pressão de 50 p.s.i. p (345x10 Pascal) durante um periodo de 20 horas (observou-se a libertação de hidrogénio a 20 p.s.i. (138x10 Pascal)). Depois filtrou-se a mistura de reacção através de Celite (terras de dia tomãcias) para se remover o catalisador e a seguir concentrou-se o filtrado resultante in vacuo para proporcionar uma goma vermelho alaranjada que cristalizou lentamente ao repousar durante um período de aproximadamente de 16 horas (durante a noite). Deste . modo, obtiveram-se facilmente 5,2 g de 3-(3,4-di-cloro-c<-metil-1 -benzil)-2-indolinona, pf 127-1299C. Depois determinaram-se as 17
caracterlsticas do produto por meio de espectroscopia de massa, ressonância magnética nuclear e cromatografia de camada fina. PREPARAÇÃO 0
Preparou-se N-acetil-2-indolinona de acordo com o procedimento descrito por G. Walker em Journal of the American Chemical Societyy Vol. 77, p. 3844 (1955). Para tal, fez-se o refluxo de uma mistura de 50 g (0,376 mol) de oxin dol em 500 ml de anidrido acético durante 5 horas, arrefecimento e filtrando depois o produto cristalino resultante. Desta forma, obtiveram-se 64,5 g (98%) de N-acetil-2-indolinona pura, pf 124--1269C (na literatura a pf 1279C, de acordo com a referência a-trãs referida).
PREPARAÇAO P
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação O com a excepção de o material de partida utilizado ser 3-(3,4-di-cloro-c<-metil-benzil)-2-indolinona (o produto da preparação N) em vez de oxindol, utilizando as mesmas proporções anteriores peso/volume de reagente e de reactivo. Para tal, fez-se o refluxo de uma mistura de 5,2 g (0,0164 mol) de indolinona em 100 ml (1,06 mol) de anidrido acético durante um período de 5 horas, seguindo-se o arrefecimento até à temperatura ambiente (aproximadamente 209C) e subsequente evaporação da solução sob pressão reduzida para proporcionar um óleo castanho avermelhado escuro. Dissolveu-se este material em 150 ml de acetato de etilo, lavou-se uma vez com água, uma vez com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com uma so lução salina, seguindo-se a secagem sobre sulfato de magnésio a-nidro. Apôs a remoção do agente de secagem por meio de filtração e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obtive ram-se 5,5 g (97%) de N-acetil-3-(3,4-di-cloro-iX-metil-benzil)--2-indolinona pura na forma de um óleo vermelho alaranjado como . resíduo. Determinaram-se as características do produto por meio 1 de espectroscopia de massa e de ressonância magnética nuclear. 18 -
PREPARAÇAO Q
Agitou-se uma mistura constituída por 5,0 g (0,0306 mol) de N-acetil-2-indolinona (o produto da preparação 0) e 9,8 g (0,0708 mol) de carbonato de potássio em 100 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida, sob uma atmosfera de azoto seco a 259C, enquanto se lhe adicionavam lentamente 8,4 g (0,0306 mol' de ix,c*'-di-bromo-o-xileno (96% puro; disponível em "Aldrich Che mical Company, Inc. of Milwaukee, Wisconsin). Depois de deixar a mistura de reacção em repouso durante 4 dias a 259C, verteu-se a mistura resultante contendo o produto solido laranja em 300 ml de gelo/ãgua e agitou-se durante 30 minutos, seguindo-se a filtração por sucção. Deste modo, obtiveram-se 7,4 g (87%) de semi--hidrato de 11-acetil-1,2-di-hidro-espiro-inden/2,3 '^-indolin--2'-ona, pf 1599C (decomposição) depois de se ter lavado primeiro com água e se ter secado ao ar até se obter um peso constante, A recristalização do material final a partir de Ν,Ν-dimetil-formamida não alterou o valor do ponto de fusão. 0 espectro de massa foi m/e 277.
Análise: Calculado para C-^gH^NC^*0.51^0: C, 75.50; H, 5.63; N, 4.89.
Encontrado: C, 75,77; H, 5.54; N, 4.92.
PREPARAÇÃO R A 25 g (0,178 mol) de 4-cloro-o-xi-leno, aquecidas a 1309C e iluminadas com uma lâmpada incandescen te de 100 Watts, adicionou-se com agitação 19,6 ml (0,382 mol) de bromo, gota a gota, durante um período de 35 minutos. Depois de se completar este passo, agitou-se a mistura de reacção resultante a 1309C durante mais 1,5 horas e depois arrefeceu-se para 259C e deixou-se em agitação durante a noite (aproximadamente 16 horas). Nesta altura, removeu-se o excesso de bromo e de ácido bromidrico in vacuo e o produto residual destilou-se fracional-mente na forma de um ôleo amarelo tênue para proporcionar 23,1 g • (44%) de 1,2-bis-(bromo-metil)-4-cloro-benzeno, p.e. 128-1379C/ - 19 -
----- »·Ρ I ^ /0,6 mm Hg; espectro de massa, m/e 296, 298, 300,
PREPARAÇAO S
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação Q com a excepção de o agente de alguilação uti lizado ser 1,2-bis-(bromo-metil)-4-cloro-benzeno (o produto da preparação R) em vez de ,dc* -di-bromo-o-xileno, utilizando as mesmas proporções molares anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi l'-acetil-5(6)-cloro-1,2 -di-hidro-espiro-inden/2,3'/indolin-21-ona, pf 108-1109C apôs re cristalização a partir de Ν,Ν-dimetil-formamida aquosa. O rendimento em produto puro foi de 57% do valor teórico.
PREPARAÇÃO T
Tratou-se uma mistura agitada constituída por 760 mg (0,0158 mol) de hidreto de sódio lavado com pentano (dispersão em óleo a 50%) e 100 ml de N,N-dimetil-forma-mida seca, sob uma atmosfera de azoto seco, com 5,5 g (0,0158 mol) de N-acetil-3-(3,4-di-cloro-c<-metil-benzil)-2-indolinona (o produto da preparação P) dissolvidos em 50 ml de N,N-dimetil--formamida seca. Esta ultima solução adicionou-se durante um período de dois minutos e guando ficou completa agitou-se a mistura resultante â temperatura ambiente (aproximadamente 209C) durante um período de trinta minutos para proporcionar uma solução castanho escuro. Nesta altura, adicionou-se 1,0 ml (0,016 mol) de iodeto de metilo e a mistura de reacção final agitou-se â tem peratura ambiente durante um período de 18 horas. Depois de se completar este passo, verteu-se a solução orgânica resultante em 200 ml de gelo/ãgua e agitou-se durante um período de uma hora seguindo-se a extração com éter dietílico. O extrato etéreo lavou-se depois com água e com uma solução salina, e finalmente se cou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Após a remoção do agente de secagem por meio de filtração e do dissolvente por meio de * evaporação sob pressão reduzida, obteve-se um óleo residual ama-
• relo constituído por 4,05 g (71%) de l-acetil-3-(3,4-di-cloro-°C or\
-metil-benzil)-3-metil-2-indolinona pura. 0 produto puro caracte rizou-se por meio de espectroscopia de massa, ressonância magnética nuclear e cromatografia de camada fina.
PREPARAÇÃO U
Agitou-se uma mistura constituída por 5,0 g (0,0306 mol) de N-acetil-2-indolinona (o produto da preparação O), 9,8 g (0,0708 mol) de carbonato de potássio e 11,6 g (0,070 mol) de iodeto de potássio em 80 ml de N,N-dimetil-for-mamida, sob uma atmosfera de azoto seco, â temperatura ambiente (aproximadamente 209C), enquanto se lhe adicionava lentamente ume solução constituída por 8,9 ml (0,0643 mol) de cloreto de 3,4-di -cloro-benzilo dissolvido em 20 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida. A mistura de reacção resultante agitou-se depois â temperatura ambiente durante um período de 72 horas e finalmente repartiu-se entre água e éter dietílico. Depois extraiu-se a camada aquosa duas vezes com éter dietílico e em seguida lavaram-se as camadas orgânicas combinadas uma vez com ãgua e uma vez com uma solução salina, seguindo-se a secagem sobre sulfato de magnésio anidro. Após a remoção do agente de secagem por meio de filtração e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obteve-se um solido cor de rosa tênue na forma de resíduo. A recristaliza-ção deste último material a partir de Ν,Ν-dimetil-formamida aquo sa proporcionou 5,57 g (38%) de mono-hidrato de l-acetil-3,3-di--(3,4-di-cloro-benzil)-2-indolinona pura, pf 177-1799C depois de se secar primeiro até se obter um peso constante in vacuo durante um período de 16 horas aproximadamente (isto ê, durante a noi te). Determinaram-se ainda as características do produto por meio de espectroscopia de massa, ressonância magnética nuclear e cromatografia de camada fina, para além da análise elementar.
Análise: Calculado para C Encontrado: 24 H, c, 56.38; H, 3.75; N, 2.74. c, 56.43; H, 3.52; N, 2.80. 91
Agitou-se uma mistura constituída por 7,4 g (0,0267 mol) de semi-hidrato de 1'-acetil-l,2-di-hidro -espiro-inden/2,3 ,_7indolin-21 -ona (o produto da preparação Q) em 170 ml de hidrõxido de sódio aquoso a 4% e 170 ml de metanol absoluto, e aqueceu-se num banho de vapor durante um período de 30 minutos. Depois de se completar este passo arrefeceu-se a solução resultante para 259C e depois acidificou-se para pH 2 com ã-cido clorídrico concentrado. Depois de se remover o excesso de metanol por meio de evaporação sob pressão reduzida, filtraram--se os sólidos resultantes, lavaram-se com ãgua e secou-se in vacuo até se obter um peso constante para finalmente proporcionar 5,65 g (90%) de semi-hidrato de 1,2-di-hidro-espiro-inden /2,3 'J7indolin-21 -ona pura, pf 186-1899C. A recristalização deste material a partir de metanol aquoso não alterou o valor do ponto de fusão. O espectro de massa m/e 235.
Analise: Calculado para C16H13NO*0.5H2O: C, 78.66; H, 5.78; N, 5.74.
Encontrado: C, 78.96; H, 5.64; N, 5.74.
PREPARAÇÃO W
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação V com a excepção de o material de partida utilizado ser 11-acetil-5(6)-cloro-1,2-di-hidro-espiro-inden/2,3'7 indolin-2'-ona (o produto da preparação S) em vez de semi-hidrato de 11-acetil-1,2-di-hidro-espiro-inden/2,317indolin-2-ona, utl lizando as mesmas proporções molares anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 5(6)-cloro--1,2-di-hidro-espiro-inden/^,3indolin-21-ona, pf 160-1639C (de composição). O rendimento em produto puro foi de 61% do valor teórico. - 77 -
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação V com a excepção de o material de partida utilizado ser mono-hidrato de l-acetil-3,3-di-(3,4-di-cloro-benzil)·--2-indolinona (o produto da preparação U) em vez de l'-acetil--1,2-di-hidro-espiro-inden/2,3 '_7-ίηάο1ίη-2'-ona, utilizando as mesmas proporções molares anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 3,3-di-(3,4-di-cloro-ben zil)-2-indolinona, pf 165-1709C apõs recristalização a partir de metanol aquoso. 0 rendimento em produto puro foi de 87% do valor teórico.
PREPARAÇÃO Y
Agitou-se uma mistura constituída por 4,0 g (0,011 mol) de l-acetil-3-(3,4-di-cloro-Z>C-metil-ben-zil)-3-metil-2-indolinona (o produto da preparação T) em 70 ml de hidróxido de sódio aquoso a 4% e em 70 ml de metanol absoluto, e aqueceu-se em banho de vapor durante um período de uma hora. Nesta altura, adicionaram-se à mistura mais 40 ml de hidróxido de sódio aquoso a 4%, mantendo-se depois o refluxo em banho de vapor durante um período adicional de 3 horas. Depois de se completar este passo, agitou-se a solução de reacção resultante â temperatura ambiente (aproximadamente 209C), durante aproximada-mente 18 horas (durante a noite) e depois acidificou-se para pH 1,0 com acido clorídrico 6N. A seguir efectuou-se a extração do produto com três porções de 100 ml de cloreto de metileno, e as camadas orgânicas combinadas lavaram-se em seguida com agua e com uma solução salina, seguindo-se a secagem sobre sulfato de magnésio anidro. Apôs a remoção do agente de secagem por meio de filtração e dissolvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obtiveram-se 3,41 g (97%) de 3- (3,4-di-cloro-<X-metil-ben-zil)-3-metil-2-indolinona pura na forma de uma goma amarela. 0 produto puro caracterizou-se por meio de espectroscopia de massa, ressonância magnética nuclear e cromatografia de camada fina. 23
PREPARAÇÃO Z
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação G com a excepção de o material de partida utilizado ser semi-hidrato de l/2-di-hidro-indene/2/3,yindolin-2'--ona (o produto da preparação V) em vez de 3-(3,4-di-cloro-benzi lideno)-2-indolinona, utilizando as mesmas proporções molares an teriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi o semi-hidrato do éster benzílico do acido 1,2-di-hi-dro-espiro-inden/2,3l_7indolin-21 -ona-11 -acético, pf 141-1439C a-põs recristalização a partir de Ν,Ν-dimetil-formamida aquosa. 0 rendimento em produto puro foi de 93% do valor teórico.
PREPARAÇÃO AA
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação G com a excepção de o material de partida utilizado ser 5(6)-cloro-1,2-di-hidro-espiro-inden/2,3'7χηάο1ίη-21--ona (o produto da preparação W) em vez de 3-(3,4-di-cloro-benzi lideno)-2-indolinona, utilizando as mesmas proporções molares an teriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi o éster benzílico do ácido 5(6)-cloro-l,2-di-hidro--espiro-inden/'¾ ,3 iyindolin-21-ona-11-acético, pf 136-1409C após recristalização a partir de clorofórmio. 0 rendimento em produto puro foi de 48% do valor teórico.
PREPARAÇÃO BB
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação G com a excepção de o material de partida utilizado ser 3,3-di-(3,4-di-cloro-benzil)-2-indolinona (o produto da preparação X) em vez de 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-2-indoli nona, utilizando as mesmas proporções molares anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi um és ter benzílico do ácido 3,3-di-(3,4-di-cloro-benzil)-2-oxo-indoli^ na-l-acético (obtido na forma de um óleo). 0 rendimento em produ . to puro foi de 48% do valor teórico. - 74 - η *
PREPARAÇÃO CC
Repetiu-se o procedimento descrito para a preparação G com a excepção do material de partida utilizado ser 3-(3,4-di-cloro-DC-metil-benzil)-3-metil-2-indolinona (o produto da preparação Y) em vez de 3-(3,4-di-cloro-benzilide-no)-2-indolinona, utilizando as mesmas proporções molares anteriores. Neste caso particular, o produto final correspondente ob tido foi o éster benzílico do ácido 3-(3,4-di-cloro-c£-metil-ben zil)-3-metil-2-oxo-indolina-l-acitico (obtido na forma de um óleo). 0 rendimento em produto puro foi de 79% do valor teórico. EXEMPLO 1
Hidrogenou-se uma suspensão constituída por 2,28 g (0,0052 mol) de semi-hidrato do éster benzílico do ácido cis-3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-2-oxo-indolina-l-acéti co (o produto da preparação G) e por 1,0 g de catalisador paládio a 5% em carvão, em 50 ml de acetato de etilo contendo 2 ml de ácido acético glacial, à pressão atmosférica, até a libertação de hidrogénio cessar (aproximadamente 3 horas). A análise por cromatografia de camada fina, utilizando clorofórmio/metanol (9:1 em volume) como eluente, provou que não havia éster benzílõ. co nesse momento e revelou a existência de um produto simples a Rf=0,50. Depois filtrou-se a solução de reacção através de celi-te (terras de diatomãcias) para se remover o catalisador, e a se guir concentrou-se o filtrado resultante in vacuo para se obter uma espuma amarelo ténue. A recristalização deste material a par tir de etanol aquoso proporcionou um produto sólido branco constituído por 1,325 g (73%) de ácido 3-(3,4-di-cloro-benzil)-2-oxo -indolina-l-acético puro, pf 168-1719C; espectro de massa, m/e 351/349. 58.30; H, 3.74; N, 4.00. 58.54; H, 3.88; N, 3.91,
Analise: Calculado para C^H^NC^C^: C, Encontrado: C, 25
EXEMPLO 2
Repetiu-se o procedimento de hidro-genõlise descrito no Exemplo 1 com a excepção de o material de partida utilizado ser um quarto de hidrato do éster benzílico do acido 5-cloro-3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-2-oxo-indolina-l-acê-tico (o produto da preparação H) em vez do semi-hidrato do éster benzílico do acido cis-3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-2-oxo-indoli na-l-acitico. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi o ácido 5-cloro-3-(3,4-di-cloro-benzil)-2-oxo--indolina-l-acitico na forma do seu sal di-ciclo-hexil-amina, pf 148-1509C após recristalização a partir de etanol/éter dietílico, 0 rendimento em produto puro foi de 18% do valor teõrico. EXEMPLO 3
Repetiu-se o procedimento de hidro-genõlise descrito no Exemplo 1 com a excepção de o material de partida utilizado ser um quarto de hidrato do éster benzílico do ácido 3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-6-fluoro-2-oxo-indolina-l-aci tico (o produto da preparação I) em vez do semi-hidrato de éster benzílico do ácido cis-3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-2-oxo-indoli na-l-acêtico. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi o ácido 3-(3,4-di-cloro-benzil)-6-fluoro-2-oxo--indolina-1-acético, isolado na forma de sal di-ciclo-hexil-ami-na, pf 157-1609C (decomposição) apôs recristalização a partir de éter dietílico/pentano. 0 rendimento em produto puro foi de 28% do valor teórico. EXEMPLO 4
Repetiu-se o procedimento de hidro-genolise descrito no Exemplo 1 com a excepção de o material de partida utilizado ser o éster benzílico do ácido 3-(3,4-di-cloro -benzilideno)-5,6-dimetoxi-2-oxo-indolina-l-acêtico (o produto da preparação J) em vez do semi-hidrato do éster benzílico do ã-cido cis-3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-2-oxo-indolina-l-acético. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi 26
o ácido 3-(3,4-di-cloro-benzil)-5,6-di-metoxi-2-oxo-indolina-l--acêtico, isolado na forma de sal di-ciclo-hexil-amina, pf 222--2239C (decomposição) apõs recristalização a partir do éter die-tllico. 0 rendimento em produto puro foi de 17% do valor teórico, EXEMPLO 5
Repetiu-se o procedimento de hidro-genolise descrito no Exemplo 1 com a excepção de o material de partida utilizado ser o éster benzílico do ácido 3-(3,4-di-cloro -benzilideno)-6-metoxi-2-oxo-indolina-l-acêtico (o produto da pre paração K) em vez do semi-hidrato do éster benzílico do ácido cis-3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-2-oxo-indolina-l-acêtico. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi o ãci do 3-(3,4-di-cloro-benzil)-6-metoxi-2-oxo-indolina-l-acêtico, isolado na forma de sal di-ciclo-hexil-amina, pf 182-1839C apés recristalização a partir do éster dietílico. 0 rendimento em pro duto puro foi de 81% do valor teórico. EXEMPLO 6
Repetiu-se o procedimento de hidro-genolise descrito no Exemplo 1 com a excepção de o material de partida utilizado ser o éster benzílico do ácido 3-(3,4-di-cloro -benzilideno)-2-oxo-indolina-l-oc-metil)-acético (o produto da preparação L) em vez do semi-hidrato do éster benzílico do ácido cis-3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-2-oxo-indolina-l-acêtico. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi o ãci do 3-(3,4-di-cloro-benzil)-2-oxo-indolina-l-(o^-metil)-acético, isolado como semi-hidrato do sal di-ciclo-hexil-amina, pf 94-969 C (decomposição). 0 rendimento em produto puro foi de 57% do valor teórico. EXEMPLO 7
Repetiu-se o procedimento de hidro-
II genolise descrito no Exemplo 1 com a excepção de o material de partida utilizado ser o éster benzílico do ácido 3-(3,4-di-cloro -o^-metil-benzilideno)-2-oxo-indolina-l-acêtico (o produto da preparação M) em vez do semi-hidrato do éster benzílico do ácido cis-3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-2-oxo-indolina-l-acético. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi o ãci do 3- (3,4-di-cloro-o<-metil-benzil)-2-oxo-indolina-l-acêtico, pf 175-1779C (decomposição) após recristalização a partir de etanol aquoso. 0 rendimento em produto puro foi de 50% do valor teórico, EXEMPLO 8
Repetiu-se o procedimento de hidro-genolise descrito no Exemplo 1 com a excepção de o material de partida utilizado ser o éster benzílico do ácido 1,2-di-hidro--espiro-inden/2,3 l_7indolin-21 -ona-11 -acético (o produto da prepa ração Z) em vez do semi-hidrato do éster benzílico do ácido cis--3-(3,4-di-cloro-benzilideno)-2-oxo-indolina-l-acêtico. Neste ca so particular, o produto final correspondente obtido foi o ácido 1,2 -di-hidro-espiro-inden/2,3 'J7indolin-2' -ona-11 -acético, isolado na forma de sal di-ciclo-hexil-amina, pf 185-1879C após recristalização a partir de etanol/êter dietílico. O rendimento em produto puro foi de 13% do valor teórico. EXEMPLO 9
Repetiu-se a hidrogenolise descrita no Exemplo 1 com a excepção de o material de partida utilizado ser o éster benzílico do ácido 5(6)-cloro-l,2-di-hidro-espiro-in den^,3'_7indolin-2'-ona-1'-acético (o produto da preparação AA) em vez do semi-hidrato do éster benzílico do ácido cis-3-(3,4--di-cloro-benzilideno-2-oxo-indolina-l-acêtico. Neste caso partjL cular, o produto final correspondente obtido foi o ácido 5(6)--cloro-l,2-di-hidro-espiro-inden/^, 3 '_7indolin-2' -ona-11 -acético, isolado como sal di-ciclo-hexil-amina, pf 135-1369C (decomposi- • ção) após recristalização a partir de etanol/pentano. O rendimen • to em produto puro foi de 89% do valor teórico. 28
Repetiu-se o procedimento de hidro-genolise descrito no Exemplo 1 com a excepção de o material de partida utilizado ser o éster benzílico do acido 3,4-di-(3,4-di--cloro-benzil)-2-oxo-indolina-l-acêtico (o produto da preparação BB) em vez do semi-hidrato do éster benzílico do acido cis-3-(3, 4-di-cloro-benzilideno)-2-oxo-indolina-l-acêtico. Neste caso par ticular, o produto final correspondente obtido foi o acido 3,3--di- (3,4-di-cloro-benzil)-2-oxo-indolina-l-acêtico, isolado como sal di-ciclo-hexil-amina, pf 185-1869C apõs recristalização a partir de eter dietílico/pentano. 0 rendimento em produto puro foi de 65% do valor teórico. EXEMPLO 11
Repetiu-se o procedimento de hidro-genolise descrito no Exemplo 1 com a excepção de o material de partida utilizado ser o ester benzílico do acido 3-(3,4-di-cloro -oC-metil-benzil)-3-metil-2-oxo-indolina-l-acético (o produto da preparação CC) em vez do éster benzílico do ácido cis-3-(3,4-di--cloro-benzilideno)-2-oxo-indolina-l-acêtico. Neste caso particu lar, o produto final correspondente obtido foi o acido 3-(3,4-di -cloro-tK-metil-benzil)-3-metil-2-oxo-indolina-l-acético, isolado como sal di-ciclo-hexil-amina, pf 151-1539C após recristaliza ção a partir de êter dietílico. 0 rendimento em produto puro foi de 72% do valor teórico. EXEMPLO 12
Sob uma atmosfera de azoto arrefeceu-se para 09C uma solução constituída por 1,8 g (0,0473 mol) de ácido 3-(3,4-di-cloro-benzil)-6-metoxi-2-oxo-indolina-l-acêti co, na forma de sal di-ciclo-hexil-amina (o produto do Exemplo 5) dissolvidos em 60 ml de cloreto de metileno, e tratou-se com 9,5 ml (0,095 mol) de tri-brometo de boro 1M em cloreto de meti-. leno, o qual se adicionou gota a gota durante um período de 1,5 29
— minutos. Depois de se completar este passo, agitou-se a mistura de reacção resultante durante um período de 15 minutos e depois deixou-se aquecer até 259C durante um período de uma hora para proporcionar uma solução vermelho claro. Nesta altura, adicionou -se E mistura outra solução de 10 ml de tri-brometo de boro BI em cloreto de metileno, agitando-se depois durante a noite (apro ximadamente 18 horas) a 259C e seguidamente verteu-se em 100 ml de gelo/ãgua. O produto assim obtido extraiu-se da camada aquosa, primeiro com cloreto de metileno e depois com acetato de etilo, e as camadas orgânicas combinadas lavaram-se em seguida uma vez com água e uma vez com uma solução salina, seguindo-se a secagem sobre sulfato de magnésio anidro. Após a remoção do agente de se cagem por meio de filtração e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obteve-se um óleo viscoso (produção, 1,7 g) como resíduo. Seguidamente dissolveu-se este material em 150 ml de éter dietílico anidro e tratou-se com 2,4 ml (aproximadamente 2,5 equivalentes) de di-ciclo-hexil-amina e depois deixou-se cris talizar. Deste modo obteve-se facilmente o sal cristalino corres pondente de di-ciclo-hexil-amina, o qual se recuperou por meio de filtração, lavou-se com éter dietílico e com pentano e depois secou-se in vacuo até se obter um peso constante para finalmente proporcionar 1,7 g (65%) de ácido 3-(3,4-di-cloro-benzil)-6-hi-droxi-2-oxo-indolina-l-acêtico (na forma de sal di-ciclo-hexil--amina), pf 141-1449C (decomposição). A recristalização deste ma terial a partir de éter dietílico não alterou o ponto de fusão. EXEMPLO 13
Ensaiaram-se os seguintes produtos finais de ácido oxindol-l-alcanoico dos Exemplos 1-12, respecti-vamente, em níveis de concentração de 10 M relativamente à sua capacidade para reduzir ou inibir a actividade do enzima aldose redutase pelo processo de S. Hayman e outros, conforme descrito em Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, p. 877 (1965) e de acordo com a modificação de K. Sestanj e outros na patente dos Estados Unidos no. 3 821 383. Em qualquer dos casos, o substrato ’ utilizado foi o enzima aldose redutase parcialmente purificado, 30
obtido a partir de placenta humana. Os resultados obtidos com ca da composto exprimem-se a seguir em termos da sua inibição percentual de actividade do enzima (%) relativamente ao nível parti ~ -5 “ cular de concentração escolhido (10 M):
Composto % de inibição a 10 5M Produto do Exemplo 1 92 Produto do Exemplo 2 88 Produto do Exemplo 3 68 Produto do Exemplo 4 55 Produto do Exemplo 5 81 Produto do Exemplo 6 25 Produto do Exemplo 7 94 Produto do Exemplo 8 66 Produto do Exemplo 9 71 Produto do Exemplo 10 20 Produto do Exemplo 11 72 Produto do Exemplo. 12 79 - ri -
Claims (3)
- ,1 - no composto correspondente em que X e hidroxi e depois, se necessário, se converter o referido produto final ácido em éster alquílico (C-^-Cg) ou num correspondente derivado de amida primária ou num sal de base do referido ácido com um catião farmacoló gicamente aceitável.
- - 2- - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o grupo de bloqueio aralquilo de R no material de partida de fórmula estrutural III ou IV ser o benzi-lo.
- - 3- - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o catalisador de metal nobre utilizado na reacção ser paládio sobre carvão. Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por a referida reacção se efectuar num solvente orgânico inerte nas condições de reacção, na presença de uma quantidade menor de um ácido. - 5- - Processo de acordo com a reivindica _ ΠΛcão 4, caracterizado por a reacção se efectuar a uma pressão que 2 2 varia entre 15 e 50 p.s.i.g. (103x10 a 345x10 Pascal) a uma temperatura compreendida entre 09C e 509C aproximadamente. a - 6 Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter o ácido 3-(3,4-di-cloro-ben-zil)-2-oxo-indolina-1-acético. - 7- - Processo de acordo com a reivindica çao 1, caracterizado por se obter o ácido 3-(3,4-di-cloro-£< -me-til-benzil)-2-oxo-indolina-l-acêtico. 8- Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter o ácido 5-cloro-3-(3,4-di-clo-ro-benzil)-2-oxo-indolina-l-acético. _ 9fi . Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter o ácido 6-metoxi-3-(3,4-di-clo ro-benzil)-2-oxo-indolina-l-acético. - "5 £ - 10- - « *· Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter o ácido 6-hidroxi-3-(3,4-di--cloro-benzil)-2-roxo-indolina-l-acitico. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no PCT em 10 de Julho de 1986, sob o n9 PCT/US86/01429. Lisboa, 09 de Julho de 1987— —
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