PT85521B

PT85521B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que consistem em microcapsulas

Info

Publication number: PT85521B
Application number: PT85521A
Authority: PT
Inventors: Robert Nichol Boyes; Thomas Robert Tice; Richard Macgilley; Kenneth Lawrence Pledger
Original assignee: Innovata Biomed Ltd
Priority date: 1986-08-11
Filing date: 1987-08-11
Publication date: 1990-06-29
Also published as: GB2211413A; IE872145L; NO881533L; DK195988A; KR880701541A; JPH01503534A; EP0318492A1; KR950014440B1; DE3784594T2; EP0257915A1; DK171221B1; IE59720B1; JP2765700B2; DK195988D0; WO1988001165A1; US5384133A; AU612591B2; PT85521A; GB2211413B; NZ221411A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONSISTEM EM MICROCÁPSULAS

Esta invenção refere-se ao controlo da libertação de fár macos de composições farmacêuticas.

Os tratamentos usualmente disponíveis para a asma e a bronquite, embora geralmente eficazes, são limitados pela necessi_ dade de administração frequente do fármaco e/ou pela possibilidade de efeitos colaterais desagradáveis ou debilitantes. Sabe-se há muito tempo que a aplicação directa de fármacos broncodilatadores aos pulmões, por inalação, proporciona um rápido alívio dos sintomas asmáticos e da bronquite.

Contudo, a absorção sistémica muito rápida dos fármacos, quando administrados por esta via, resulta numa duração relativamente curta do efeito clínico desejado. Consequentemente, esta via de administração não tem sido aceite para a administração profilática de fármacos broncodilatadores numa tentativa de evitar ataques asmáticos agudos. Certas formas de dosagem oral estão disponíveis para este último objectivo. Contudo, não são administradas directamente no local da acção. As dosagens necessárias são, por isso, muito mais elevadas e a incidência de efeitos colaterais desagradáveis é muito maior.

tracto respiratório pode também ser usado como um meio de administração do medicamento em circunstancias em que outras vias são inadequadas ou inconvenientes. Certos agentes anestéticos são administrados por esta via pela sua actividade sistémica e evidente, da literatura, que peptídeos tais como a insulina podem ser absorvidos sistematicamente a partir dos pulmões.

processo de microencapsulação de drogas de fármacos em vários materiais poliméricos é um meio bem conhecido de produzir sistemas de administração de fármacos de libertação controlada.

Têm-se descrito na literatura factores que controlam a li bertação de drogas destas microcápsulas.

Em resumo, os factores críticos são:

1. 0 método de encapsulação e consequentemente a natureza física da microcápsula;

2. 0 material polimérico específico escolhido para formar as paredes da microcápsula;

3. 0 estado físico do material polimérico nas microcápsulas, isto é, o grau de cristalinidade; e

4. As características de solubilidade e de difusão do sal do fármaco escolhido.

As crianças e os idosos têm dificuldade em engolir compri midos e cápsulas convencionais.

Infelizmente tem havido muitas dificuldades técnicas em produzir sistemas de administraçao de fármacos de libertação con. trolada, que possam ser administrados sob a forma de xaropes ou líquidos. As maiores dificuldades técnicas consistem em conservar o ingrediente activo durante um grande período de tempo fora da solução aquosa durante a armazenagem, apesar de ao mesmo tempo se deixar que este ingrediente activo se dissolva lentamente uma vez

o produto administrado a um doente.

Produzimos agora partículas de fármacc microencapsulado normalmente de dimensões superiores a 1 jum. Têm-se incorporado os fármacos utilizados em vários materiais poliméricos que formam revestimentos. Verificou-se que, quando se expuseram estas microcápsulas a agentes tensio-activos de lípidos solúveis, ou quando se incorporou tal agente tensio-activo no material de revestimen to da microcápsula, retardou-se a libertação do fármaco a partir I das microcápsulas. Pode-se controlar no tempo, a velocidade de li. bertação do fármaco.

Consequentemente, a presente invençau, apresenta composições farmacêuticas que incluen:

(i) microcápsulas que consistem essencialmente em material de revestimento pclimérico biocompatível que encapsula um fármaco, e (ii) um agente tensio-activo solúvel em lípidos que se mistura com as microcápsulas ou incorpora ou reveste o material da

I

Tais formulações podem ser simples misturas de microcepsulas que encapsulam um fármaco e um agente tensio-activo.

E alternativa ou adicionalmente, podem-se expor microcápsulas que encapsulam fármacos e agentes tersio-activo para que o agente tensio-activo forme um revestimento no material da parede das microcápsulas. Podem também preparar-se microcápsulas com agentes tensio-activos incorporados nas suas paredes dissolvendo o material polimérico para as paredes num dissolvente, dispersando o agente tensio-activo e o fármaco numa solução polimérica

e evaporando o dissolvente. Pode-se adicionar à composição um veículo ou um diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

A composição pode apresentar-se numa forma adequada para inalação. Com este objectivo, a composição pode tomar a forma de um aerossol no qual se faz a suspensão das microcápsulas no pro pulsor de um aerossol ou pode ter a forma de um pó seco. A utilização do presente sistema para aplicação local de fármacos aos pulmões estende-se para além dos agentes broncodilatadores. Podem administrar-se outros fármacos importantes no tratamento da asma por esta via incluindo corticosteroides, anti-histaminas de cromo glicato dissódico e antagonistas de leucotrieno. Além disso, pode conseguir-se a libertação lenta de materiais antibióticos e antivíricos de agentes quimioterapêuticos para o tratamento do cancro nos pulmões.

Em alternativa,pode formular-se uma preparação para administração oral. Prepara-se uma formulação oral preferida, fazendo a suspensão das microcápsulas, que incorporam o agente tensio-acti, vo nas suas paredes, num óleo imiscível com a água e aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e emulsionando a suspensão ole osa de microcápsulas num meio aquoso.

Pode controlar-se a libertação do fármaco das microcápsulas, misturando o agente tensio-activo solúvel em líquidos com as microcápsulas ou incorporando o agente tensio-activo nas paredes das microcápsulas. Desta forma, controla-se o grau de duração do efeito farmacológico obtido. No que se refere è forma de dosagem oral líquida preferida, pode produzir-se um sistema de

libertação do fármaco que é ensaiável na forma aquosa, mas que liberta fármaco in vivo a velocidades semelhantes às produzidas pelas várias formulações convencionais de longa duração. Além dis so, o sistema é facilmente administrado a crianças e a doentes idosos. A protecção de fármacos por meio de microencapsulação no sistema, pode melhorar a sua instabilidade em meios aquosos. Pode melhorar-se o aroma e o paladar das formulações líquidas.

fármaco encapsulado em microcápsulas pode ser qualquer agente que exiba um efeito farmacológico. 0 fármaco pode ser seleç. cionado de entre antibióticos tais como ampicilina ou penicilina V, fármacos cardiovasculares tais como ^-bloqueadores, antagonistas de cálcio ou nitratos tais como dinitrato de isossorbite ou mononitrato de isossorbite, um fármaco para preparações contra as constipações e gripes tais como dextrometorfan ou difenidramina, fármacos de péptidos tal como insulina ou hormonas para o crescimento humano, outros agentes que ocorrem naturalmente e derivados tais como prostaglandinas e agentes antivíricos e agentes anti, -convulsivos, tais como fenitoína e valproato de sódio.

De preferência, o fármaco é um agente broncodilatador. Compostos broncodilatadores adequados incluem agonistas ^>-recepto res e, mais particularmente, agentes agonistas β-adrenérgicos tais como salbutamol (2-terc.-butilamino-l-(4-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-etanol, normalmente apresentado como o seu sulfato) e terbuta lina (2-terc.-butilamino-l-(3,5,di-hidroxifenil)-etanol, normalmente apresentado como o seu sulfato). Outros agentes broncodilata dores que se podem utilizar são xantinas tais como teofilina, agen tes anti-colinérgicos tais como brometo de ipatrópio e agentes

- 6 semelhantes, antagonistas de cálcio tais como nifedipina e agentes biológicos tais como leucotrienos e os seus derivados.

A quantidade de fármaco incorporado nas micropartículas, está usualmente compreendida entre menos do que 1% e 95%, θπ peso, de preferência entre 1 e 80%, em peso. Podem-se encapsular dc-is ou mais fármacos nas microcápsulas. Neste caso, os fármacos devem ser inertes relativamente uns aos outros. 0 material polimérico de revestimento das microcápsulas deve ser biocompatível. Um mate rial polimérico biocompatível e um material polimérico que não é tóxico para o corpo humano, não é carcinogénico e não deve induzir inflamações nos tecidos do corpo. De preferência o material de re vestimento das paredes é bio-degradável no sentido de que deve de. gradar-se por processos corporais, em produtos facilmente elimina, veis pelo corpo e não deve acumular-se no corpo. Nas microcápsulas destinadas a inalação, por consequência, o material de revestimento deverá ser biodegradável. Exemplos adequados de materiais poli méricos incluem polímeros de ácidos poliglicólicos, de ácidos po. li-d,l-lácticos copolímeros correspondentes, copolioxalatos, poli, caprolactona, poli(ácido láctico-caprolactona) e produtos semelhan tes. Para preparações orais, podem utilizar-se derivados de celulo se tais como etil-celulose.

peso molecular do material polimérico destinado às paredes das microcápsulas deve ser bastante elevado para assim formar revestimentos poliméricos satisfatórios. Usualmente, um peso molecular satisfatório é superior a 10.000 daltons. 0 peso molecular de um polímero é também importante do ponto de vista que o peso molecular influencia a velocidade de biodegradação do polímero.

- 7 Ror uma selecção apropriada de materiais poliméricos pode fazer-se uma formulação de forma a que as microcápsulas resultantes permane çam intactas até que todo o fármaco seja libertado e depois degradado.

Podem preparar-se as microcápsulas por qualquer processo adequado. Podem preparar-se por secagem por aspersão. Nesta técni ca, o material polimérico para o revestimento das microcápsulas é dissolvido num dissolvente tal como cloreto de metileno. Dispersa, -se numa solução polimérica, uma quantidade apropriada de agente tensio-activo, se desejado, e fármsco, dependendo da carga de núcleo desejado das microcápsulas. Esta dispersão é então seca por aspersão. Força-se um gás inerte tal como o azoto através da extre midade do secador por aspersão com a dispersão para provocar um aerossol de microcápsulas a formar inicialmente. Recolhem-se então as microcápsulas.

Em alternativa, podem preparar-se as microcápsulas por:

(a) Dispersão ou dissolução de um fármaco num dissolvente, normalmente cloreto de metileno e dissolução de um material formador de revestimento biocompatível e biodegradável no dissolvente;

(b) Dispersão do dissolvente que contém o fármaco e o material que forma as paredes das microcápsulas, num meio processa.

dor de fase contínua tal como uma mistura de 1 a 10% em peso de álcool polivinílico em água;

(c) Evaporação de uma porção do dissolvente no seio da dispersão do passo (b), por meio da qual se formam microcápsulas que contêm o fármaco em suspensão; e (d) Extracção da parte remanescente do dissolvente das micro cápsulas.

produto formado por micropartícuias é igualmente constituído por partículas de forma esférica embora algumas vezes as microcápsulas possam ser de formato irregular. Para microcápsulas destinadas a inalação são desejáveis diâmetros médios, de preferência compreendidos entre 0,1 e 10 pm, mais preferencialmente en tre 1 e 5 pn· Para uso oral, os diâmetros médios típicos das microcápsulas estão compreendidos entre 0,1 e 20yim, de preferência entre 1 e 20 microns.

As microcápsulas incorporam um agente tensio-activo solú. vel em lípidos que funciona como um agente controlador da libertação do fármaco. 0 agente tensio-activo está normalmente na for ma de líquido. É de preferência um éster de ácido gordo de sorbi tano, tal como trioleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, mono-palmitato de sorbitano e mono-estearato de sorbitano. Em alternativa, o agente tensio-activo pode ser um poloxâmero, ou um ácido gordo tensio-activo tal como o ácido oleico.

Quando a formulação e uma simples mistura de microcápsulas e de agente tensio-activo, este está normalmente presente nu ma quantidade até duas vezes o peso, de preferência, até ao peso das microcápsulas. Contudo, no caso de um aerossol, a quantidade de agente tensio-activo é geralmente bastante menor do que esta. 0 agente tensio-activo pode ser incorporado no revestimento das microcápsulas em quntidades até 25% am peso das microcápsulas. De preferência, a quantidade é , pelo menos, de 1% em peso. Quando se utiliza mais do que 10% em peso, consegue-se um pequeno efeito

- 9 adicional útil. Quando se expõe as microcápsulas ao agente tensio -activo para conseguir que este revista, as paredes das microcápsu las, normalmente a quantidade de agente tensio-activo ao qual as microcápsulas são expostas é até dez vezes, por exemplo, até duas vezes ou mais, o peso, de preferência até ao peso das microcápsulas.

As formulações preparadas de acordo com a presente invenção podem apresentar-se sob uma forma adequada para inalação. Com este fim, carregam-se geralmente as formulações num recipiente de aerossol ou, sob a forma de pó seco, num inalador. Num aerossol faz-se a suspensão das microcápsulas no propulsor para aerossol. Num inalador de pó seco podem misturar-se as microcápsulas com um diluente tal como lactose. Normalmente, tais microcápsulas têm ti do agentes tensio-activos incorporados nas suas paredes durante o processo de encapsulação. Em ambos os processos, pode introduzir-se, nos pulmões de um doente uma suspensão fina de microcápsulas. Normalmente, o recipiente para o aerossol ou o inalador permitem ums dose regulada de fármaco tal como um agente broncodilatador a ser inalado. Isto consegue-se geralmente por meio de uma válvula que regula a quantidade de formulação, fluida, no caso de um aeros, sol, descarregada em cada actuação.

Podem fazer-se contactar as microcápsulas com o agente tensio-activo antes do carregamento num aerossol. De preferência, contudo, proporciona-se o agente tensio-activo com as microcápsulas e o propulsor para o aerossol num recipiente de aerossol. Por exemplo, o agente tensio-activo pode ser proporcionado em qvantida. des inferiores a 10% em peso, das microcápsulas. A concentração do

agente tensio-activo na mistura no recipiente de aerossol é normalmente inferior a 5% em peso, de preferência entre 0,01 e 1% em peso. No caso de microcápsulas para inaladores de pó seco, incorpora-se o agente tensio-activo nas paredes das microcápsulas, artes de se carregar o inalador com as microcápsulas.

As formulações preparadas de acordo com a presente invenção, podem, alternativamente, ser ingeridas oralmente. Expõem-se as microcápsulas ao agente tensio-activo e faz-se a sua suspensão I num óleo imiscível com a água sob o ponto de vista farmacêutico.

óleo é normalmente líquido, um óleo estável tal como o éster de ácido gordo de glicerol. Por exemplo, o óleo pode ser óleo de sementes de algodão ou oleato de etilo. Faz-se então a emulsão desta suspensão num meio aquoso. Alterando o carregamento de fármaco nas microcápsulas e variando as concentrações relativas dos agentes tensio-activos e do óleo, é possível alterar a quantidade de fármaco imediatamente disponível na fase aquosa da mistura, bem como controlar a velocidade de libertação do fármaco no seio da mistura, nos sistemas que permitem a absorção oral.

Administram-se as formulações aos doentes por inalação ou oralmente em quantidades terapeuticamente eficazes. As dosagens dependem da condição do doente a tratar, do desenvolvimento da doença e do fármaco a ser administrado.

Normalmente, contudo, uma ou duas doses por dia de uma formulação da presente invenção podem ser administradas a um doen, te.

Em condições preferenciais em que o agente broncodilatador é encapsulado para inalação, pode tratar-se asma, bronquite e ou-

tras doenças do sistema respiratório. A quantidade de formulação a administrar depende da doença específica ou do distúrbio a ser tratado e do tipo de agente broncodilatador a ser administrado.

Geralmente, contudo, as formulações podem ser inaladas somente uma ou duas vezes durante o dia. Assim, uma formulação pode ser inalada em duas ocasiões por dia, com um intervalo de 8 a 12 horas antes da segunda inalação, numa quantidade suficiente para libertar entre 5θ pg e 2 mg, mais preferencialmente entre 100 e 5θθ jig, de agente broncodilatador nos pulmões por inalação. A dose para o salbutamol, por exemplo, pode ser de duas inalações de 100 jug cada. Isto contrasta com a dose recomendada para inalações convencionais de aerossol de salbutamol de uma a duas inalações, cada uma de 100 raicrogramas, cada 3 a 4 horas até a um máxi mo de oito inalações em vinte e quatro horas (Martindale, The

J--U

Extra Pharmacopoeia, 28 ¹ edition, 1932). A dose para a terbutali na pode ser de duas inalações de 250 pg cada.

Os seguintes exemplo de 1 a 6 ilustram a presente invenção. Nas figuras anexas:

Figura 1 apresenta os resultados dos ensaios da parte sobrenadante para o sulfato de terbutalins no exemplo 2; e A Figura 2 apresenta o resultado do ensaio da dissolução no exemplo 2.

Exemplo de Referência: Preparação de micrccánsulas de terbutalins

Prepararam-se microcápsulas de sulfato de terbutalina uti. lizando um secador por aspersão de Buchi 190 Mini equipado com uma

extremidade de aspersão de 0,7 mm (Brinkmann Instruments Co, Westbury, N.Y.). 0 procedimento de secagem por aspersão efectuon-se como se segue:

Preparou-se uma solução de 1,25% em peso de copolímero de polilactido-glicolido (DL-PLG) utilizando cloreto de metileno como dissolvente. Após a dissolução completa do polímero, adicionou-se sulfato de terbutalina ê. solução de polímero numa quantida. de igual ao peso de DL-PLG. Fez-se então uma suspensão das partículas de sulfato de terbutalina por homogeneização utilizando um homogeneizador (Brinkmann Instruments Co, Westbury N.Y.). Imediatamente após a homogeneização estar completa, bombeou-se a mistu ra fármaco/polímero para a extremidade do secador por aspersão a uma velocidade de fluxo de aproximadamente 1 ml/minuto. Para efeç. tuar a aspersão, o azoto foi também dirigido através da extremida. de. Manteve-se a pressão do azoto a cerca de 10J KiloPascal (15 libras por polegada quadrada). Manteve-se a temperatura da câmara do secador de aspersão a aproximadamente 70° C, Depois de se ter processado toda a mistura de fármaco/polímero, deixou-se o secador por aspersão arrefecer gradualmente até â temperatura ambiente e recolheu-se o produto de microcápsulas.

Exemplo 1: Efeito do triolesto de sorbitano na libertação in vitro de terbutalina a partir de microcápsulas Prepararam-se as soluções de trioleato de sorbitano (Span

85) da seguinte forma. A uma garrafa de vidro de 113g (4 onças), adicionou-se 150 a 160 g de Freon por meio de um tubo de gás. A seguir, adicionou-se uma quantidade adequada de Span 85 a cada gar- 15 rafa. Para preparar 1% de Span 85 em Freon, pesou-se aproximademente 1,5 gramas de Span 85 numa balança adequada e verteu-se numa garrafa contendo o Freon. Para preparar soluções de agente ten, sio-activo mais diluídas foi necessário adicionar agente tensio-activo de Span 85 por meio de uma pipeta. Determinou-se que 10 gotas de Span 85 pesavam aproximadamente 150 mg. Por conseguinte, uma gota pesa aproximadamente 15 mg.

Soluções preparadas	Span 85 adicionado	Peso de Freon
Span 85 1%	1,5 6	156,4 g
0,25%	25 gotas	153,0 g
0,10%	10 gotas	161,2 g
0,01%	1 gota	150,7 g

Após se ter adicionado o agente tensio-activo, taparam-se as garrafas com tampas de rosca do Teflon e agitaram-se. Armazenaram-se as garrafas a -70°C.

Pesaram-se as microcápsulas em frascos de plástico de con tadores de cintilações e adicionaram-se diferentes soluções de agente tensio-activo a cada frasco individualmente. Marcaram-se os frascos e adicionou-se uma vareta a cada frasco. Deixou-se a amo£ tra descoberta em agitação durante aproximadamente 4 horas s temperatura ambiente. Colocaram-se então as amostras numa estufa e expuseram-se a correntes de ar contínuas durante $0 minutos para eliminar todos os traços de Freon. Eespou-se depois a mistura de microcápsulas/Span 85 dc frasco.

Pesou-se em triplicado uma quantidade de microcápsulas que continham aproximadamente 15 ng de sulfato de terbutalina e colocaram-se em pequenos sacos de nylon. Estes sacos consistiam em malhas de nylon de 5Júm (Small Parts Inc., Miami, Florida) e tinham as dimensões de 3,81 cm x 3,81 cm (1,5 x 1,5 polegadas). Os sacos formaram-se selando com calor as margens por meio de uma lâmina de espátula quente. Selaram-se também as microcápsulas por este método dentro dos sacos.

Colocou-se então um saco de nylon contendo as microcápsu. las num j^rro de vidro de 227 g (8 onças) e adicionaram-se depois 200 ml de água desionizada. A seguir, colocou-se o jarro de vidro num banho em agitação mantido a 37°C e oscilando a uma velocidade de cerca de 120 ciclos/minuto.

Separaram-se depois aliquotas periodicamente do fluido obtido e ensaiaram-se espectrofotometricamente a 227 yim para determinar as respectivas concentrações de sulfato de terbutalina. Calcularam-se depois as quantidades de sulfato de terbutalina libertadas uti lizando o mais elevado indíce de absorção registado para determinar 100% da libertação de fármaco a partir das microcápsulas. Após se ter obtido o máximo ou 100% de libertação, determinou-se, proporcionalmente a percentagem de libertação. Para, ilustrar, obtive ram-se os seguintes dados para microcápsulas Batch D 743-021, após exposição a 0,10% de Span 85 em Freon.

>

Temjoo	Abs. = 227 nm	Çonc_L(/]g/ml)	% Libertada
5 min.	1,443	74,0	83,5
15 min·	1,650	85,4	96,4
30 min.	1,693	87,6	98,9
1 h	1,711	88,6	100,0

Assim, a absorção máxima determinada espectrofotometrica mente a 227 nm foi de 88,6jng por ml. Isto determinou-se por meio da curva padrão que foi fornecida previamente. Após se ter determinado que a quantidade máxima libertada ao fim de 1 hora era de 88,6jug/ml, calculou-se proporcionaImente a percentagem libertada em intervalos de tempo mais curtos.

Por exemplo, calculou-se a quantidade libertada ao fim de minutos como se segue:

74,0 jig/ml x 100% = 83.5%

Apresentam-se os resultados ra Tabela. 1.

Exemplo 2· Formulação líquida oral de terbutalina

Produziram-se microcápsulas de sulfato de terbutalina por secagem por aspersão, de acordo com o exemplo de referência. As dl mensões das partículas das microcápsulas estavam compreendidos en tre 1 e 10yam. Misturaram-se as microcápsulas com o agente tensio -activo de trioleato de sorbitano; depois misturou-se com o óleo, oleato de etilo; e finalmente, fez-se a emulsão em água adicionan do primeiro o agente tensio-activo não iónico Cremofor EL ao óleo e à mistura de microcapsulas e depois adicionando quantidades de água com agitação vigorosa. A razão em peso das microcapsulas de

terbutalina/trioleato de sorbitano foi de	cerca de 1:5·	Utilizou-
-se a seguinte fórmula quantitativa:
Microcapsulas de terbutalina	174	mg
Trioleato de sorbitano	1	ml
Oleato de etilo	5	ml
Cremofor EL	5	ml
Água QS	100	ml
Ensaiou-se a parte sobrenadante no	que re£	5peita	a.o teor de
terbutalina , no primeiro, quinto e décimo	quarto	dias í	após a pro

dução. Além disso, após o 142 dia, expôs-se uma amostra de 2θ ml desta mistura ao teste de dissolução padrão USP que decorre num tampão de pH 6,8 a 37°C e com uma frequência de agitação de 5θ ei cios por minuto. Apresentam-se os resultados nas Figuras 1 e ?.

Na Figura 1, apresentam-se os dados dos ensaios da parte sobrenadante quando a mistura se armazenou durante 14 dias. Ê evi, dente, nesta figura, que a concentração de sulfato de terbutalina na fase aquosa, no primeiro dia após a produção, foi de 8,9% da concentração total de terbutalina e no 142 dia a concentração foi a mesma. Em contrapartida, os resultados da Figura 2 apresentam da, dos para s dissolução in vitro desta mesma formulação líquida. Es, te ensaio de farmacopeia é o mesmo que o recomendado para muitos comprimidos e capsula de formulações de acção prolongada. Na Figura 2 é bem patente que, quando se expôs a mistura a este teste USP, o fármaco se dissolveu vagarosamente mas completamente no meio aquoso durante um período de duas horas.

Exemplo 5· Preparação de aerossois contendo microcápsulas

Prepararam-se aerossois experimentais adicionando uma quantidade adequada de microcápsulas de sulfato de terbutalina nu ma caixa de alumínio vazia. Produziram-se as microcápsulas por se, cagem por aspersão, de acordo com o exemplo de referência. Designaram-se por Batch D743-055-1· A sua carga de núcleo de sulfato de terbutalina foi de 26,6% em peso. Mediu-se in vitro a quantida. de de sulfato de terbutalina libertada a partir das microcápsulas, na ausência de agente tensio-activo, pelo processo descrito no exemplo 1. As percentagens em peso de sulfato de terbutalina libertado após 5, 1θ θ 30 minutos, foram de 84,5%, 98,6% e 98,8% respectivamente.

Adicionaram-se os restantes ingredientes para o aerossol adequadamente arrefecidos. Instalou-se na caixa uma válvula de controlo susceptível de libertar 25βΐ da mistura para proporcionar um selo. Prepararam-se os seguintes aerossois:

Aerossol n°- 1

Microcápsula Batch D743-O55-1	200 i
Trioleato de sorbitano	140 i
Tricloro fluorometano	3,44
(Propulsor 11 BP 80)
Diclorotetrafluoroetano	3,44
(Propulsor 114 BP 80)
Diclorodifluorometano	6,88
(Propulsor 12 BP 80)

Aerossol n9 2

Microcápsula Batch D743-055-1

Triclorofluorometano (Propulsor 11 BP 80)

Diclorotetrafluoroetano (Propulsor 114 BP 80)

Di clorod ifluorometano

200 mg

5,44 g

3,44 g

6,88 g (Propulsor 12 BP 80)

Exemplo 4: Estudos in vivo envolvendo microcápsulas de terbutalina

Ensaiaram-se em voluntários humanos os aerossois preparados como se descrevem no exemplo 3· Utilizou-se 0 aerossol n-^Q 1 numa das experiências. Compararam-se os efeitos fisiológicos produzidos por este aerossol com os efeitos similares produzidos no volun tário por um aerossol de terbutalina disponível comercialmente. 0 voluntário humano inalou por quatro vezes um inalador de terbutali. na disponível comercialmente (a dose inalada total foi de aproxima damente 1 mg de sulfato de terbutalina) e, noutra ocasião, inalou por 8 vezes 0 aerossol nS 1 (a dose inalada foi aproximadamente de 1 mg de sulfato de terbutalina). Mediu-se a resistência ao canal de ventilação a intervalos regulares a seguir à inalação do fárma co, utilizando um plessismógrafo de volume constante e expressou-se como a condutacia específica do canal de ventilação (sGaw). Este método tem sido descrito por outros, por exemplo ver J. E. Harvey e A. E. Tattersfield Thorax 1982; 375 280 - 287. Os resultados des. ta experiência apresentam-se na Tabela 2.

Aqui e na Tabela 3 o tempo é dado em minutos.

Tabela 2: % de variagão_em sGerw

Tempo	Aerossol comercial Aerossol n£ 1
30	40 10
60	63 22
120	36 22
240	40 22
360	10 20
420	0 22
Efectuou-	-se uma segunda experiência utilizando outro vo-
luntário humano.	Comparou-se o aerossol n5 ρ do exemplo 3 um
aerossol de terbutalina padrão. Neste caso, o voluntário inalou
por quatro vezes	a formulação experimental e por duas vezes 0
inalador padrão,	mediu-se outra vez 0 sGaw a intervalos regulares
como descrito antes. Os resultados desta experiência apresentam-se
na Tabela 3
	Tabela 3^: % de variação em sGavj
Tempo	Aerossol comercial Aerossol n2 p
30	47 10
60	47 30
120	2? 39
240	6 13

v:

Os dados apresentados nas Tabelas 2 e 3 indicam claramente que os aerossois n? 1 e 2 contendo microcápsulas de terbutalina, foram susceptíveis de prolongar o efeito do fármaco em sGaw. Comparando os resultados da primeira e da segunda experi^n cias, indica-se que o componente de trioleato de sorbitano de mistura de aerossol também tinha uma influência significativa no resultado. Ê evidente que a resposta inicial á terbutalina do aerossol n? 1 diminuiu substancialmente e que a resposta se man, teve constante até 6 horas. Em comparação, retardou-se o efeito farmacológico máximo para o aerossol n9 2 durante aproximadamente 1 hora como resultado da microencapsulação do fármaco. A resposta não foi constante e estava em declínio excessivo durante um período de 4 horas. Estes dados indicam claramente que o agen te tensio-activo prolonga o efeito da formulação de microcápsulas inalada.

Exemplo 5' Preparação de microcápsulas por incorporação de agentes tensio-activos no seu material de revestimento

Prepararam-se microcápsulas de sulfato de salbutamol con. tendo Span 85, utilizando um secador por aspersão Buchi 190 Mini equipado com uma extremidade de aspersão de 0,7 mm (Brinkmann Instruments Co, Westbury, NY). Efectuou-se o processo de secagem por aspersão como se segue.

Preparou-se uma solução de DIr-PLG (0,80% em peso) usando cloreto de metileno como dissolvente. Completada a dissolução do polímero adicionou-se Span 85. Adicionou-se a quantidade de Span

- 21 / necessária para obter uma carga de núcleo de agente tensio-acti vo de 10% em peso. Após a dispersão do Span 85 na solução, adicionou-se o sulfato de salbutamol. Adicionou-se a quantidade de salbutamol necessária para obter uma carga de núcleo de fármaco dese. jado de 20,1% em peso. Fez-se depois a suspensão das partículas de sulfato de salbutamol por homogeneização utilizando um homogeneizador de Brinkmann Polytron (Brinkmann Intruments Co, Westbury, NY). Para efectuar este procedimento de homogeneização, submergiu-se a sonda do homogeneizador numa mistura de polímero/fármaco. Regulou-se o homogeneizador para uma graduação de aproximadamente 6. Homogeneizou-se a mistura para 5 impulsos de 3θ segundos, deixando 3θ segundos entre dois impulsos.

Imediatamente após o procedimento de homogeneização, colo, cou-se a mistura de polímero/fármaco num prato de agitação e agitou-se vigorosamente para assegurar que as partículas de sulfato de salbutamol permaneciam em suspensão. Utilizou-se depois uma bomba Gilson Minipulse 2 (Gilson Medicai Electronics Inc, Middleton, WI) para bombear a mistura para a extremidade do secador por asper são. Atingiu-se una velocidade do fluxo de aproximadamente 1 ml/minu to utilizando um tubo Viton de tamanho 14 (Cole-Parmer Instrurent and Equipment Co, Chicago, IL). Envolveu-se com segurança uma pequena peça de folha de alumínio em torno do tubo e da boca do jar ro do dissolvente para evitar a perda de cloreto de metileno por evaporação.

Para efectuar a aspersão do aerossol, dirigiu-se o azoto através da extremidade do secador por aspersão. Manteve-se a pres. são do azoto em cerca de 103 KiloPasceis (15 libras/polegada quadra

-22-/ /

/ · da), como determinado pelo regulador no tanque de azoto. Manteve -se a cerca de 5θ°θ a temperatura da câmara interna do secador por aspersão, enquanto que a câmara de recolha foi mantida a uma temperatura de aproximadamente 40°C. Após se ter processado toda a mistura, deixou-se arrefecer gradualmente até à temperatura am Mente o secador por aspersão e recolheu-se o produto da microc/jo sula.

Exemplo 6: Medida da velocidade de libertação in vitro das microcápsulas, incorporando agente tensio-activo no seu material de revestimento

Para simular a libertação do fármaco nos pulmões, utilizou-se um aparelho simples de dissolução/difusão. Neste sistema, quantidades de microcápsulas pesadas cuidsdosamente contendo sal. butamol, preparadas de acordo com o exemplo 55 mas sem Span ou salbutamol puro colocaram-se dentro de uma porção selada de tubo de diálise. Eez-se depois a suspensão das porções de tubo num co po contendo 150 ml de tempão de pH 7,4. Agitou-se 0 tampão a ume velocidade constante. Recolheram-se pequenas amostras de fluido nos copos em intervalos regulares e ensaiaram-se para 0 fármaco activo utilizando 0 procedimento seguinte:

Injectaram-se amostras de tampão directamerte num HPLC adaptado com um P-Módulo com uma coluna Novopak e uma pré-coluna Guardpak, e um detector de fluorescência para uma excitação de 230 nn sem filtro de emissão. Utilizou-se como dissolvente uma mistura de acetonitrilo/água 4:96 com TEA ajustado para um pH 3 com ácido ortofosfórico, e a velocidade de fluxo foi de 2,5 ml οχ .

f por minuto.

Demonstra-se na Tabela 4 a libertação de salbutamol a partir de dois conjuntos diferentes de microcápsulas, um com e outro sem agente tensio-activo. Claramente, a presença de agen te tensio-activo Span nas cápsulas retarda substancialmente s libertação do fármaco.

TABELA 1 : RESUITADOS DAS EXPERIÊNCIAS DE INTERACÇÃO DE AGENTE TENSIO-ACTIVO

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- 26 - /

Exemplo 7:

Prepararam-se microcápsulas de salbutamol utilizando o método de referência e efectuou-se um estudo de libertação in vitro como descrito no exemplo 1 a excepção de se ter utilizado o ácido oleico como agente tensio-activo em vez do trioleato de sorbitano. Os resultados obtidos apresentam-se na Tabela 5^:

Tabela 5

I

DINÂMICA DA LIBERTAÇÃO IN VITRO DE MICROCÁPSULAS CONTENDO

28,2% EM PESO DE SULFATO DE SALBUTAMOL, APÓS EXPOSIÇÃO A

MISTURAS DE ÁCIDO OLEICO/FREON

Razão de micro· capsulas para ácido oleico

1:1

5:1

10:1

25:1

Dinâmica da libertação in vitro, % de li bertação de material de núcleo a

5 min	15 min	30min	1 h	2. ^h	4 h	6 h	24 h	48 h
5,3	17,3	27,2	32,6	45,2	35,7	58,0	90,4	100,0
50,5	84,5	95,1	96,5	ND	ND	ND	100,0
55,7	90,7	97,4	ND	^Q9,2	ND	ND	99,6	100,0
71,0	97,7	97,7	00 σ>	99,6	N)	ND	100,0	I

ND = não determinado

Claims

Reivindicações

1. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se misturar:

i) microcápsulas que consistem essencialmente nuir material de revestimento polimérico biocompatível que capsulam um fármaco,e ii) um agente tensio-activo solúvel em lípidos, o qual é misturado com as microcápsulas ou incorpora ou reveste o material da parede das mesmas.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente tensio-activo ser um éster de ãcido gordo de sorbitano.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o agente tensio-activo ser trioleato de sorbitano.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o material de revestimento ser biodegradável.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar a composição sob a forma de um aerossol para inalação .
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a concentração do agente tensio-activo no aerossol estar compreendida entre 0,01 e 1 % em peso.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar a composição sob a forma de um pó seco para inalação e por se incorporarem quantidades compreendidas entre 1 e 10 % em peso do agente tensio-activo nos revestimentos das microcápsulas.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a composição sob uma forma adequada para adminis28 r ^ε_§_Ξ_μ 2

Processo para a preparação de composições farmacêuticas que consistem em microcápsulas

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar;

i) microcápsulas que consistem essencialmente em material de revestimento polimérico biocompatível que capsula um fármaco e ii) um agente tensio-activo que se mistura com as microcápsulas ou incorpora ou reveste o material da parede das mesmas.

Tais composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de um aerossol ou de um pó seco para inalação. Pode promover-se a suspensão de microcápsulas com o agente tensio-activo incorporado no material de revestimento, num óle^ iviscível com água, farmaceuticamente aceitável, e emulsionar-se a suspensão resultante num meio aquoso para se obter uma composição para administração por via oral.

Lisboa, 5 de Fevereiro de 1988 O Agente da Propriedade industriai

15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agen te tensio-activo ê incorporado no material de revestimento das microcãpsulas, caracterizado por se dissolver o material polimêrico do revestimento num dissolvente, por se dispersar o agente tensio-activo e o fármaco na solução de polímero e por se eliminar o dissolvente mediante evaporação.