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JPH0753661B2 - プロ―リポソーム組成物及びリポソームの水性分散物を作る方法 - Google Patents

プロ―リポソーム組成物及びリポソームの水性分散物を作る方法

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Publication number
JPH0753661B2
JPH0753661B2 JP60047315A JP4731585A JPH0753661B2 JP H0753661 B2 JPH0753661 B2 JP H0753661B2 JP 60047315 A JP60047315 A JP 60047315A JP 4731585 A JP4731585 A JP 4731585A JP H0753661 B2 JPH0753661 B2 JP H0753661B2
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water
composition
liposome
pro
liposomes
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JP60047315A
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リー スチーブン
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フアレス フアーマスーチカル リサーチ エヌブイ
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Publication date
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Priority claimed from GB848406038A external-priority patent/GB8406038D0/en
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Publication of JPH0753661B2 publication Critical patent/JPH0753661B2/ja
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes

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  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は膜状の脂肪性物質（membrane lipids）をベー
スとする組成物と、該組成物に水性の液体を加えて脂肪
性物質の胞を作る方法と、該胞を水に分散させたものに
関する。膜状の脂肪性物質とは、水と共に２重層（bila
yer）を形成している脂質を意味する。それには主にレ
シチンのようなリン脂質と糖脂質のような関連物質とが
ある。リン脂質の胞は又リポソーム又はリポサム（lipo
some）としても知られている。一般的な用語によれば、
水性の領域を取り囲む脂質の２重層はすべて一般的には
リポソームとして知られている。ニューサイエンティス
ト1980年10月16日号の150ページ乃至153ページに記載さ
れたアール・ファーフィールド氏の論文には膜状の脂肪
性物質からリポソームの製造について次のように記載さ
れている。
リポソームとはごく微細な袋体（小胞）であって細胞膜
と同じ様な働きをする。リポソームは人工的に造り出さ
れる物質であるが、幾つかの生物学的な性質を示しその
物質自体が生物細胞の環境の中に受け入れられている様
に思われる。ある物は細胞膜と合体し、まるでリポソー
ム自体がその細胞器官であるかのような機能を果たすも
のもある。従って広範囲に亘って選択した物質をリポソ
ームと一体化させ、これを細胞内に導入させることがで
きる。例えば薬物を目標地点へ正確に送り、その場所で
薬剤に最大の効能を発揮させることが出来る。しかも包
んでいる物質については、生物学的に分解されるのであ
る。
リポソームが薬物の目標地点にまで運ぶ手段に供するこ
とができることから、このリポソームについて鋭意研究
が進められていることは特に驚くべきことではない。し
かしながら種々の困難な問題があってリポソームの価値
ある性質を商業的に利用する上で妨げとなっている。こ
れら問題点を要約すると次の通りである。
（１） 従来の技術によって作られるリポソームは胞が
多層構造で大きくなる傾向にあって取り込まれる水性液
体の量は比較的少ない。従がってかかる胞の中に入り込
むことのできる薬物（その他物質）の濃度が有効となる
まで高くなることはめったにない。
（２） 胞を単一の層構造になし空間容量を大きくした
リポソームを作る技術は知られている。しかしこの技術
にあっては複雑な装置を必要とし、条件を注意深くコン
トロールせねばならず商業的な作業には適しているとは
言えない。
（３） リポソームが分散して存在すると懸濁液中の胞
が漏えいしたり機械的に破損する等貯蔵に際してしばし
ば不安定なものとなる。
リポソームの構造と取込み率（entrapment efficienc
y）の改善を目的とした幾つかの方法が文献に記載され
ている。ゾカ氏とパパハージョポロス氏の論文オランダ
バイオメディカルプレス1981第３章ナイトエルゼビル／
ノースの「リポソーム：物理的構造から治療学への応
用」には、リポソームは次の３つのカテゴリーに分ける
ことができることが記載されている。
ｉ） 多層構造の胞。これは膜脂質の二重層を同心円に
配列し該二重層間に水性の媒体を介在させたものであ
る。これらは膜脂質を有機溶剤中で分解させ、有機溶剤
を蒸発させて取り除き、脂質を薄いフィルムとして例え
ば丸いフラスコの底部の壁に残すことにより形成するこ
とができる。
水性の緩衝剤を撹拌しながら加えることによって得られ
るリポソームのサイズは直径30ミクロン以下である。夫
々の胞の中に二重層が多数存在するため、取り込まれる
水性の液体は比較的少なく、１モルの脂質につき１乃至
４リットルのオーダであって、薬物の取込み率も20パー
セント未満とかなり低い。胞の大きさは超音波処理によ
って小さくすることができるが、この処理によって取込
み率は上昇しない。
ii） 多層の胞（multi−lameller vesicles,以下MLV）
を一層強く超音波処理すると、単層の小さな胞（small
unilameller vesicles,以下SUV）が形成され、直径は一
般的には20乃至50nmである。またSUVは、脂質のエタノ
ール希釈溶液（脂質最大30重量％）を水相中に速やかに
注入することによっても形成することができる。SUVの
代表的な水性空間容積は脂質１モルにつき0.2乃至1.5リ
ットル、薬剤取り込み率が１％以下と余りにも低すぎて
商業的に利用することができない。
iii） 単層の大きな胞（large unilamellar vesicles,
以下LUV）は、脂質のエーテル希釈溶液を水性の液体中
に注入することによって形成することができる。エタノ
ールの注入技術の場合とは異なり、有機溶剤中の脂質濃
度は得られるリポソームのサイズに影響を与えないよう
である。それ故、この技術を用いることによって直径が
0.15乃至0.25ミクロン、水性空間の容積が脂質１モルに
つき８乃至17リットルの胞を作ることができる。しか
し、薬物の取込み率は１パーセント未満と低すぎて有効
なものとならない。
LUVは、過剰の有機相の中でリン脂質と緩衝剤の油中水
型エマルジョンとし、次に圧力を下げて有機相を除去す
ることによって作ることができる。この技術によれば、
直径が0.17乃至0.8ミクロンの範囲内、空間容積が脂質
１モルにつき４乃至14リットルの範囲内、薬物取込み率
が20乃至60％のLUVを得られることが報告されている。
しかし調製技術が難しく、複雑な装置を必要とし、大規
模の商業的作業に適しているとはいえない。
EPA69307には不活性でかつ揮発性の溶剤又は気体の存在
下にて、燐脂質の水溶液を超音波による放射処理をする
ことによってリポソーム溶液を作る方法が記載されてい
る。
実施例１に於て、過剰の水を加えながら燐脂質のエタノ
ール溶液に超音波放射し、水性の分散液には更に長い時
間（75分）超音波の放射を行なう。この方法は商業的規
模の作業にあたっては実用的とは言えない程の非常に烈
しい処理を要し、また得られるリポソーム分散剤の薬物
取込み量は低い。
本発明は従来技術の問題点を解決するものである。本発
明はプロ−リポソーム又はプロ−リポサム（pro−lipos
ome）なる組成物を明らかにし、水性の液体を単に撹拌
しながら加えるだけで前記組成物を変換して、リポソー
ムが水に分散したものにする方法を明らかにするもので
ある。得られるリポソームの分散剤に於て、リポソーム
は脂質１グラムにつき空間容積が2ml以上の層状（層数
が少ないものと多いものがある）の胞であって薬物取込
み率が20％以上、望ましい条件では40％以上を達成する
ことができる。
また、組成物はスプレー可能な形にすることもできる。
エアゾルの液体粒子を形成し、水性の媒体と接触させる
とリポソーム分散剤は自然発生的に形成される。
本発明は過剰の水の存在下にて胞すなわちリポソームを
自然発生的に形成する組成物を明らかにすることを１つ
の目的としており、該組成物は （ａ） 少くとも１種の膜脂質と、 （ｂ） 該脂質の溶剤として用いられる少くとも１種の
水混和性の有機液体と、 （ｃ） 40重量％以下の水 とを含み、（ａ）と（ｂ）の重量比は40:1から1:20であ
る。
これら組成物は、リポソームの原種（progenitors）と
いうべきもの、すなわちプロ−リポソーム又はプロ−リ
ポサムである。
本発明は、リポソームの水性分散剤を形成する方法を明
らかにすることをもう１つの目的としており、該方法は
希釈可能なプロ−リポソームの組成物を過剰の水と混合
させることによって行なうものである。
本発明は水性のリポソーム分散剤を明らかにすることを
更に目的としており、該分散剤は、直径が約0.1乃至2.5
ミクロンの範囲内の膜脂質から形成され取り込んだ水性
液体が脂質１グラムにつき2ml以上であるリポソームを
含んでおり、水性の分散剤中には、脂質の溶剤である水
混和性の有機液が検出可能な量だけ存在することに特徴
を有している。
本発明の組成物はスプレー可能な形にて供することもで
きる。この場合の特に有利な点として、本発明は揮発性
の液体噴射薬（propellant）としてエアゾル組成物を明
らかにするものであって、該組成物は、 （ａ） 少なくとも一種の膜脂質と、 （ｂ） 脂質の溶剤である少くとも１種の水混和性の液
体と、 （ｃ） 水 とを含み、水は（ａ）（ｂ）（ｃ）のトータル重量が20
重量％以下であって、（ａ）と（ｂ）の重量比率は40:1
から1:20である。以下、これをエアゾル組成物（aeroso
l compositions）と称して説明を行なうことにする。
適当な膜脂質として燐脂質が挙げられ、例えば大豆レシ
チン、卵黄レシチン等の天然レシチンや、例えばジパル
ミトイル ホスファチジルコリンのような合成レシチン
が例示される。他に糖脂質のような物質を用いてもかま
わない。リポソーム分散剤を内科用として使用する場
合、当然のことながら脂質は薬理学的に受容しうる品質
のものでなければならない。そうでない場合は分析用グ
レード或はそれ以下の燐脂質を用いることもできる。実
際のところ、グレードの劣る燐脂質は、クロマトグラフ
ィによって不純物を取り除いた物質よりも水中での分散
が一層容易に行なわれることが時々あり、この理由から
グレードの劣る燐脂質が一層好んで用いられることがあ
る。このことは純度の高い脂質材料を用いなければなら
ないと一般的には考えられていた従来技術と対照的であ
る。
使用することのできるその他の膜脂質として、長鎖ジア
ルキル ジメチル アンモニウム化合物が含まれ、例え
ばジ−ステアリル ジメチル アンモニウム クロライ
ドの様なジ−ステアリル ジメチル アンモニウム化合
物やジ−タロウ ジメチル アンモニウム クロライド
のようなジ−タロウ ジメチル アンモニウム化合物が
例示される。これらは合成物質であるから、レシチン等
の天然に産しうる物質と比べて品質が一定しており、更
には酸化しにくいという利点がある。
本発明の組成物を薬理学用として供するとき、成分
（ｂ）は、非毒性であらねばならない。成分（ｂ）はグ
リセロール、プロピレン グリコール、エタノール等の
脂肪族のアルコールが望ましい。イソプロピル アルコ
ール、メタノール、ブタノール、エチレン グリコール
等を用途に応じて用いることもできる。
希釈可能なプロ−リポソームの組成物にあっては、成分
（ａ）と成分（ｂ）の重量比率は40:1から1:20の範囲で
あって、望ましくは10:1から1:5、更に望ましくは2:1か
ら1:2の範囲内である。成分（ｂ）はリポソームの生成
を早める働きがあるが、これはおそらく膜脂質の極頭グ
ループ（polar head groups）の水化に影響を与えるか
らだと思われる。成分（ｂ）は更に系の取込み率を向上
させることにもなる。もし成分（ｂ）が極端に少ないと
きは、水の添加によるリポソームへの変更は遅々として
おり、取込み率も低い。成分（ｂ）が極端に多ければ、
組成物は有機液体中で膜脂質の希釈溶液となり、有機液
体は無駄になるだけで取込み率は低下する。過剰の水を
組成物に加えても、成分（ｂ）は連続した相の中で溶解
してしまい、系の中でそれ以上の役割は何も果たさな
い。
プロ−リポソームの組成物は、重量にて５〜40％、特に
５〜20％の水を含むのが良い。水は２つの有効な機能を
果たす。まず第１に水の比率が適正であると、リポソー
ムの自然発生的な生成が高められ、過剰の水が加えられ
ると、リポソームのサイズや、系の取込み率に影響を及
すことができる。第２に、水はリポソーム内部の水相に
取り込まれる薬剤のキャリヤ（担体）或は溶剤として作
用することができる。
特に望ましい希釈性のプロ−リポソームの組成物は、成
分（ａ）が重量にて35〜55％、成分（ｂ）が重量にて30
〜55％、そして水が重量にて５〜20％である。組成物は
水で容易に希釈され、取込み率の高いリポソーム分散剤
を形成することができる。
本発明のエアゾル組成物は一般的には５〜40％、望まし
くは10〜40％の膜脂質成分（ａ）と、20％以下、望まし
くは10％以下の水分（ｃ）を含み、残部エタノール等の
水混和性溶剤であって、すべてのパーセンテージは成分
（ａ）（ｂ）（ｃ）のトータルされた重量に於ける重量
であらわされている。プロ−リポソームは、微細な液体
粒子として排出されるから、水はリポソームの形成を促
進する上では重要ではないが、水溶性の生物学的に活性
な物質が含まれているときには有効なものとなりうる。
エタノールが成分（ｂ）として用いられるときは、プロ
ピレン グリコール或はグリセロールの比率を小さくす
ることによって、スプレー時に起こりうる揮発性に関す
る問題をほとんど解消することができる。すなわち、プ
ロピレン グリコール或はグルセロールはエタノールの
一部或は全部と取り換えて用いることができる。膜脂質
成分（ａ）の水混和性溶剤成分（ｂ）に対する重量比率
は1:2から1:10であることが望ましい。
エアゾル組成物には揮発性の液体噴射薬が含まれ、該薬
としてアークトン（Arcton）12（CCl2F2）或はアークト
ン114（C2Cl2F4）の如き過フッ化炭素が望ましい。もし
ブタンの使用が許されるところでは、ブタンを用いても
可い。噴射薬は一般的には組成物全体の中で重量にて50
〜95％、通常は60〜80％を占める。生物学的に活性な物
質を正確な分量だけ運ばねばならないときには、噴射薬
の割合は概して前記範囲の上限の方になる。
例えばエアゾル容器からスプレーすると、噴射薬は速や
かに揮発し、エアゾルの残存する成分がスプレーノズル
によって決まるサイズ、望ましくは８ミクロン以下の液
体粒子の形にてプロ−リポソーム組成物として残る。こ
れら粒子は水と接触すると、自然発生的にリポソームの
分散剤に形成し、大変有効な薬物のキャリヤとなる。従
って、本発明は喘息、気管支炎等の気道の問題を治療す
るエアゾル剤として特に適している。
本発明のスプレー可能な組成物と一体に用いることので
きる薬物として、サルブタモール（salbutamol）、テル
ブタライン（terbutline）、オルシプレナライン（orci
prenaline）、イソプレナライン（isoprenaline）．レ
プロテロール（reproterol）、ピルブテロール（pirbut
erol）、ブデソナイド（budesonide）、ベクロメタソー
ネ（beclomethasone）、ジ−プロプリオネート（di−pr
oprionate）、ソージウム クロモグリケート（sodium
chromoglycate）、フェノテロール（fenoterol）、イプ
ラトロピウム（ipratropium）、ベタ−メタソーネ バ
レレート（beta−methasone valerate）、リミテロール
（rimiterol）、テオフィリン（theophylline）及びケ
トチフェン（ketotifen）等が挙げられる。
本発明のプロ−リポソーム組成物とスプレー可能な組成
物は（ａ）（ｂ）（ｃ）にその他非揮発性の成分を含有
しても可い。具体的には、グリセリル トリパルミテー
ト（glyceryl tripalmitate）やソルビタン脂肪酸エス
テル等の脂肪酸エステルが重量（成分（ａ）（ｂ）
（ｃ）のトータル重量にて）にて25％以下含むことが望
ましい。例えば、これら物質の１つは商標名SPANで販売
されている。SPANを重量にて５〜15％含むことによって
空間容積は増大し、取込み率は上昇する傾向にある。こ
の効果は安いグレードの膜脂質を用いたときに特に著し
い。何故この様な効果が得られるのかわからないが、SP
ANが過度の撹拌を受ける試料に対して特に有効であると
いう事実から、SPANはいくつかの点でリポソームを強化
するものと思われる。
コレステロール等の天然及び合成の植物性脂肪及び油
は、リポソーム剤に従来から加えられており、必要に応
じて本発明の組成物にあっても、約２分の１以下の膜脂
質と置き換えて含有させることができる。商標名TWEEN
にて販売されている高いHLB界面活性剤等は必要でもな
ければ望ましくもなく、却って本発明の組成物の中に含
まれると、水性分散剤中のリポソームは成分（ａ）
（ｂ）（ｃ）の重量にて１〜２％以下の量が反対に凝集
することになる。例えば、ステアリルアミンとジーセチ
ル燐酸塩のネットバランスを変える少量の物質を、この
目的のために重量にて約20％以下の成分（ａ）（ｂ）
（ｃ）の中に含めることができる。コレステロール、ス
テアリルアミン及びセチル燐酸塩等の添加剤を投入して
リポソームの安定性を改善させることもできる。
本発明のリポソーム分散剤は薬用として内科及び外科の
両方に適用することができる。これらは又例えば診断
学、殺虫剤、園芸等のその他の分野に於いても潜在的な
価値を有している。最近はリポソームを、１つの又はそ
の他の生物学的特性によって利益をもたらす化合物例え
ば薬物、蛋白質、酵素、ホルモン、ビタミン、マーカー
化合物の担体（carriers）として使用することに関心が
高まっている。
生物学的に利益をもたらす化合物といった広いグループ
の中には、人間及び家畜用の薬剤を含むものであるがこ
れに限定するものではない。なお、本明細書中では「生
物学的に活性な化合物」と称している。多くの場合、生
物学的に活性な化合物は希釈可能な組成物又はエアゾル
組成物の中に含める必要がある。リポソーム分散剤の取
込み率をどのようにして最大ならしめるかについては、
活性成分の特性によって決められる。油溶解性の成分
は、成分（ａ）と（ｂ）の混合物中で最も良く溶ける。
不溶性の成分を、成分（ａ）と（ｂ）の混合物中でごく
微小な粒子の形にて分散させることもできる。水溶性の
成分を成分（ａ）と（ｂ）の混合物に濃縮した水溶液と
して加えることもできる。本発明の組成物は最初は膜脂
質を有機溶剤の中で分解させることによって調製するこ
とが望ましい。これは室温でも或いは高い温度でも行な
うことができるが、窒素の存在下で行なうのが望まし
い。その他好脂性の成分、例えばSPAN等の脂肪親和性の
薬剤をこの段階で添加し、次に必要な分量の水を加えて
混合物を平衡にさせる。なお、ここで用いられる水とい
う言葉には緩衝溶液や、活性成分の溶液の様な水性の液
体を含むものである。親水性の薬物を加える場合、最少
量の水に該成分の溶液を加えることによって行なうのが
望ましい。混合物を平衡にさせた後、追加の水を加える
とプロ−リポソーム組成物が生じる。
プロ−リポソームの組成物は約50〜60℃の高い温度では
殆んど透明な液体である。水分の量次第では、室温まで
冷却されると組成物の中には層が分離するものがある。
この層の分離は有害なものでなく、過剰の水の添加によ
って分散を一層容易にしてリポソームを形成する。過剰
の水（ここで用いられる水には緩衝剤溶液等の水性の液
体を含むものとする）を加えると、層は再び配列し直さ
れてリポソーム分散剤が形成される。ある程度撹拌する
ことによって良く分散するが、撹拌はほとんど行なわな
くても、又全く行なわなくても可い。過度の撹拌を行な
うとリポソームは破壊し、取込み率を低下させることに
なる。
分散は室温のときが、より速く且つより容易に行なわれ
るけれども、室温或は高温に於て過剰の水を加えること
もできる。或は又この種の液状のプロ−リポソーム組成
物を水成環境の中にスプレーすることによりリポソーム
分散剤に変えることもできる。
多くの場合、限られた量の活性成分（例えば薬物）をで
きるだけ多く捕獲しうるようにリポソームを調製するこ
とができる方法について経済的に検討を加える必要があ
る。薬物の取り込む量が最大となるように、プロ−リポ
ソームの調製、希釈養生法、リポソームの内側と外側の
浸透圧のバランス制御、膜脂質の選択、表面活性剤／安
定剤の使用、表面の電荷平衡を変えること等、種々の条
件を最適なものとする必要がある。脂質と薬物の比が5:
1以下であれば、さしたる困難もなくかかる目的を達成
することができる。
一方、例えば薬物が安いとか、或はたやすく再生しうる
ような場合には取込み率は重要なことではない。かかる
場合、より高レベルの薬剤を用いたり、或は該薬剤を緩
衝剤と一緒に用いてプロ−リポソームの組成物からリポ
ソーム分散剤を形成することができる。必要に応じて、
瀘過、透析、或は遠心法等によって過剰の薬剤を除去し
再使用することもできる。
リポソーム分散剤に於て、得られた胞の大部分な直径が
0.1から2.5ミクロンの範囲内である。粒子の平均サイズ
は一般的に0.2〜0.7ミクロンの範囲内であって、更にサ
イズを小さくしたい場合には分散剤を膜状のフィルター
を通して押し出せばよい。胞はしばしば２つの集団を形
成することが認められる。すなわち、平均直径が約1.8
ミクロンで取り込まれた水性の液体の約３分の１を含有
する大きな粒子の集団（もっとも、かかる粒子の数はト
ータル数の約５％を占めるにすぎない。）と、平均直径
が約0.2ミクロンで取り込まれた水性の液体の約３分の
２を含有する小さな粒子の集団である。胞は一般的には
幾つかの脂質から成る複合層を含み、膜脂質１グラムに
つき少くとも2ml、場合によっては４〜8mlもの水性の液
体を取り込む。ここで空間の容積は、放射性を持たせて
検出可能とした（labelled）イヌリンを水性のリポソー
ム分散液に加えるという標準的な方法によって測定し
た。これらリポソームの分散液は、脂質の溶剤である水
混和性の有機液体、すなわち最初のプロ−リポソーム或
はスプレー可能な組成物である成分（ｂ）を検出可能な
量だけ含有している点に特徴がある。従来のリポソーム
分散剤は水混和性の有機液体を全く含有していないもの
が殆んどである。これらのもの（すなわちエタノール注
入技術やEPA69307によって作られたもの）は、サイズが
小さく且つ空間容積の小さい胞となる。
本発明の特徴の中でも特に注目されるべき点として、経
口投与の薬剤として用いることができるということが挙
げられる。例えば、プロ−リポソームの組成物をカプセ
ルの中に入れれば丸ごと呑み込むことができる。カプセ
ルの仕様に応じて、中身は胃腸管のどこかで解放され、
体内（in−vivo）で胞を形成する。薬剤は胞の脂質の複
層の中で保護されたままである。吸収されにくく不安定
な薬剤（例えばインシュリン）をこのように保護するこ
とによって吸収の手助けとなりうることが示唆される。
これに関連して、胞は水性環境のイオン強度に関係なく
pHが3.2〜8.6の範囲内で形成されうることが認められ
た。胞が自然発生的に形成された後に水性の環境の中で
残存する一切の「自由（free）」な薬剤は非毒性である
から、除去する必要がないものと考えられる。或は又、
リポソームの分散剤が試験管内（in−vitro）で作り出
すことができる。製法が単純なので、分散剤は使用の直
前に作ることができる。従って、従来のリポソームの分
散剤が本来的に有していた問題、すなわち保存の安定性
に乏しいという問題を解消することができる。しかし、
本発明にかかるリポソームの分散剤は保存安定性にも優
れることを示している。
次なる実施例は本発明を例示するものである。
実施例１ （１） 一般的な方法と術語 リポソームはプロ−リポソームの技術を用いて作った。
この技術はプロ−リポソームを脂質（レシチン）と、エ
チルアルコールと、水とを適当な比率で結合することに
よって調製し、該プロ−リポソーム組成物に水を加える
ことによって行なうものである。これらの混合物には、
水溶性の薬剤のモデル（model）として作用するために
グリコール５％（w/w）を含有している。種々の試料を
調製してテストを行なったが、レシチンＬ、アルコール
Ａ、及び水Ｗの重量の基本的な比率は同じであって、例
えばL:A:W/50:40:10である。すべての場合に10％（w/
w）のSPANを加えた。なお、この成分は調製された基本
的な組成物に添加されるべきものと考えられ、独立した
存在であることが示された。
（２） プロ−リポソーム組成物の調製 プロ−リポソームは１〜5gのバッチ（batch）にて作ら
れた。所定の調製物を作るのに必要とされる適当な重量
のレシチンを、N2の存在下、約50〜60℃の温度の相当量
のアルコール中に先ず溶かす。次に水分を２つのパート
に分けて加えた。第１のパートは５％（w/w）濃度のグ
ルコースを生ずるのに必要とされる適当量のグルコース
溶液（500mg/ml）であって、第２のパートは最終的な調
製物を作るのに必要とされる蒸留水の量である。調製物
１グラムにつきSPAN100mgをレシチンと共に加えた。L:
A:W/50:40:10にSPAN10％を加えた代表的な調製物の1g当
たりの組成は次の通りである。
500mg レシチン（BDH卵黄） 400mg （500μ）エチルアルコール 100mg （100μ）グルコース （500mg/ml）水溶液 100mg SPAN プロ−リポソーム組成物は、次のリポソーム生成段階へ
移す前にN2の存在下で更に15分間平衡させた。
（３） リポソームの調製 平衡にさせた後、プロ−リポソーム組成物は25℃まで冷
却した。次にリポソームは50mMの燐酸塩の緩衝剤（pH7.
4）を２段階に分けて調製した。第１の段階では、4mlの
緩衝剤を加えた（SPAN10％を含有するプロ−リポソーム
組成物1.1gについて）。この添加物は下の方に落ちて行
くから、試料は添加中と更に添加後の１分間激しく手で
揺すった。試料は次に25℃にて30分間平衡させ、15分後
と30分後の夫々につき１分間更に揺すった。第２段階で
は、プロ−リポソーム組成物1g当たり6mlの緩衝剤を加
え、試料は更に30分間25℃にて平衡させた。試料は15分
毎に１分間手で揺すった。
（４） 取込み能力の測定 取込み能力（Entrapment Efficiency）は、調製物に加
えられたグルコースとリポソームの中に残ったものとの
比率として計算されるものであって、ゲルを濾過する分
離管（column）を用いて、リポソームを捕獲されなかっ
た過剰のグルコースの中から分離し、自由なグルコース
と捕獲されたグルコースの割合を酸素の作用によって測
定することにより求めるのである。
リポソーム分散剤の部分標本0.5mlを、Sephadex G−50
（ファイン）を含有する濾過用分離管（長さ20cm、直径
1.0cm）の下を通過させ、50mMの燐酸塩緩衝剤（pH7.4）
と平衡させた。リポソームは同じ緩衝剤を用いて溶離
（elute）した。
リポソーム分はオパールの様な閃光を放つので容易に識
別ができ、最初は通常5ml程度が集められた。自由なグ
ルコースを分析するために、リポソームの溶離後3mlず
つ連続的に集めた。
（５） 取込み能力 広範囲に亘って試料を調製し、それら試料について行な
った測定結果を第１表に示す。これらはエタノールを用
いて行ったものである。しかしながら、他の水混和性の
液体を用いた場合、実施例16〜19に示される如く、取込
み率は幾分高くなる様だが、略同じようなパターンを示
すであろうことを予想することができる。溶剤の混合物
を用いることもできる。エタノールよりも分子量の大き
な溶剤を用いると、リポソームを確実に自然発生させる
にはエタノールを用いた場合よりも多くの溶剤を必要と
することが認められる。
プロ−リポソームの組成比を変えて取込み能力を調べた
結果を第１表に示す。
これら一連の実験結果をまとめ、取込み能力を３相のダ
イアグラムに表わしたものを第１図に示す。第１図に於
いて、領域１はグルコースの取込み率が40〜50％のリポ
ソームが得られた組成物を示している。領域２、３、４
はグルコースの取込み率がそれぞれ、30〜40％、20〜30
％及び20％以下の組成物であることを示している。得ら
れた結果についてBDH卵黄レシチンのバッチを用いて再
現性を調べたところ、良好であった（＋／−５％）。し
かし、バッチ間（inter−batch）には変動があった。L:
A:Wが50:40:10のプロ−リポソームから形成されたリポ
ソームについて大きな関心が持たれた。しかしながら、
その他のプロ−リポソームから形成されたリポソームは
構造が異なるのではないかと疑うことは根拠がないこと
である。リポソームは通常は直径0.15〜2.5μであっ
て、中央部の水性のコアの周りに３つ又は４つの二重層
が存在して現われる。
（６） リポソーム生成に伴う事象の経過について 水（又は緩衝剤）をプロ−リポソームに加えたときに生
じる事象について、31Pn.m.r.と電子顕微鏡検査法を用
いて調べた。使用した試料の殆んどのものが、高温（50
〜60℃）では透明な液体である。水を殆んど含まない試
料は25℃まで冷却されても透明のままであるが、かなり
の水（40％以上）を含んだ試料は相が分離するという傾
向を示した。冷却速度の違いによって、透明なゲル（冷
却速度が遅い）を分離したり、ファッジ（fudge）状の
析出物（冷却速度が速い）を分離したりする。緩く撹拌
すると、両方の場合とも均一な硬さのペーストが形成さ
れる。
25℃のプロ−リポソーム組成物に過剰の水を加えた場合
にも、同じ様な相の分離が生じる。
、31Pn.m.r.の測定によれば、この分離は脂質の二重層
の生成に対応することを示している。二重層の析出は30
〜40％（w/w）の水を加えた後に生じる。
冷凍破面を電子顕微鏡でみれば、二重層は積み重なって
形成されるが、リポソームは殆んど形成されていないこ
とを示している。リポソームのポケットは析出したばか
りの新鮮な試料に認められることもあるが、比較的稀な
ことである。更に水を加えて撹拌すると、通常はリポソ
ームが形成される。然し乍ら、試料の水分含有量が50〜
60％未満の場合はリポソームは殆んど認められない。
第２図にリポソームが形成される過程を図式化して示し
ている。プロ−リポソーム溶液は通常は透明な液体であ
る（ａ）。少量の水を加えると二重層が拡がってネット
ワークが形成される（ｂ）。更に水を加えると、二重層
の中に水封入体が取り込まれる（ｃ）。撹拌するとこの
構造は壊れてリポソームが形成される（ｄ）。この図
は、n.m.r.と電子顕微鏡の調査結果と一致しており、プ
ロ−リポソームから形成されたリポソームは多量の水性
空間を含み、二重層の厚みは殆んど厚くならないという
事実を説明している。このプロセスを於いて、水混和性
の有機液体の役割は、最初は脂質を束縛されない自由な
ネットワークとして確実に析出させ、過剰の水を効果的
に浸透させることにある。なお、プロ−リポソームの組
成が異なれば当然のことながら、この事象を起こる順序
は若干変動する。脂質濃度が非常に高い試料の場合は容
易に溶液とはならず、析出した二重層は緊密にパックさ
れた積層体となって水が容易に浸透しない。水含有量が
多い試料はリポソームが形成される最終段階までに閉じ
てしまう傾向にあり、一方アルコール含有量の多い試料
は過剰の水を用いなければ析出し難い。
本発明のプロ−リポソームによる方法では、簡単な技術
を用いて安価な原料から多量のリポソームを調製すると
いう素晴らしい方法を明らかにするものである。本方法
によって形成されたリポソームは内部容積が大きく、薬
剤を包みこむには理想的である。プロ−リポソーム組成
物に薬剤を一体化することにより、廃物部が最少にし薬
剤の充填度を高める（30〜40％）ことができる。或は
又、薬剤が安価で高い捕獲率又は取込み能力を必要とし
ない場合、薬剤はプロ−リポソーム組成物からリポソー
ムの形成に於いて用いられる水相と共に加えることもで
きる。過剰の薬剤はその後、濾過、透析又は遠心分離に
よって除去し高濃度の活性成分を含有したリポソームが
残る。
実施例２〜６ スプレー可能な組成物を次のとおり調製した。
実施例２又は実施例５の試料の１重量部はアークトン
（Arcton）12の９重量部と混合した。10マイクロリット
ル容量のエアゾール流量バルブは１回当たり（per dos
e）、100マイクログラムのベクロメタソーネを噴出す
る。
実施例３又は実施例６の試料の２重量部は、アークトン
12とアークトン114の混合物の８重量部と混合した。100
マイクロリットルの分量にはテオフィリン200マイクロ
グラムが含まれている。
実施例４の試料の４重量部をアークトン12の６重量部と
混合した。100マイクロリットルの分量にはサルブタモ
ル100マイクログラムが含まれている。
実施例７〜13 薬剤とプロ−リポソームの組成を変え、実施例１におい
て説明した項目（１）〜（４）と同じ手順を繰り返し
た。下記の点を除いては、標準のプロ−リポソームとし
て次のものを用いた。
卵黄レシチン 500mg SPAN40 100mg エチルアルコール 400mg 薬剤を含む水 100mg どの場合も、ゲル−濾過の代わりに遠心分離法を用いて
リポソーム懸濁液を二相に分離した。懸濁液の遠心分離
は100,000Gで45分間行なった。上澄液を薬剤成分とする
ために分析した。上澄液と沈澱物との重量を記録し、沈
澱物（残留％）と関連する薬剤の％を計算した。
実施例７ 薬剤 グルコース 25及び250mg/ml 残留 18％ 実施例８ 薬剤 テトラサイクライン ６及び60mg/ml 残留 43％ 実施例９ 薬剤 カーボシステイン 1mg/ml 残留 23％ 実施例10 薬剤 ｐ−アミノ安息香酸 5mg/ml 残留 23％ 実施例11 薬剤 テオフィリン 5.9mg/ml 残留 24％ 実施例12 薬剤 テオフィリン 5.9mg/ml 膜脂質 卵黄レシチンに代えて使用した ジステアリル ジメチルアンモニウム クロライド 残留 20％ 実施例13 薬剤 テオフィリン 5.9mg/ml プロ−リポソーム SPAN40を削除 残留 22％ 実施例14〜19 プロ−リポソームの組成を変えて、実施例１において記
載した項目（１）〜（４）の手順を繰り返した。グルコ
ースを薬剤として用いた。グルコースの残留％は透析に
よって求めた。
実施例14 プロ−リポソームの組成 卵黄レシチン 280mg コレステロール 140mg 燐酸ジセチル 80mg エチルアルコール 400mg 薬剤を含む水 100mg 薬剤 グルコース 100mg/ml 残留 32％ 実施例15 プロ−リポソームの組成 卵黄レシチン 450mg グリセリルトリパルミテート 90mg エチル アルコール 370mg 薬剤を含む水 90mg 薬剤 グルコース 100mg/ml 残留 22％ 実施例16 プロ−リポソームの組成 卵黄レシチン 500mg エチレン グリコール 400mg 薬剤を含む水 100mg 薬剤 グルコース 100mg/ml 残留 30％ 実施例17 プロ−リポソームの組成 ホスファチジル コリン 500mg エチル アルコール 400mg 薬剤を含む水 100mg 薬剤 グルコース 500mg/ml 残留 40％ 実施例18 プロ−リポソームの組成 卵黄レシチン 500mg プロピレン グリコール 400mg 薬剤を含む水 100mg 薬剤 グルコース 100mg/ml 残留 35％ 実施例19 プロ−リポソームの組成 卵黄レシチン 500mg イソプロパノール 400mg 薬剤を含む水 100mg 薬剤 グルコース 100mg/ml 残留 36％
【図面の簡単な説明】
第１図はグルコースの取込み率が高いリポソーム分散剤
を生じる領域を示すものであって、脂質／アルコール／
水（L:A:W）の三相ダイアグラム、第２図はプロ−リポ
ソーム組成物からリポソームの形成過程を示すダイアグ
ラムである。

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）少なくとも１種の膜脂質と、 （ｂ）少なくとも１種の水混和性有機溶剤であって、エ
    タノール、イソプロピルアルコール、メタノール、ブタ
    ノールから選ばれたもの、 との均一な混合物の組成物であって、（ｂ）に対する
    （ａ）の重量比率は40:1乃至1:20であり、少量の水の添
    加によって、膨張二重層のネットワーク又はスタックを
    形成し、更に水を添加することによって二重層の中に水
    含有物を取り込み、過剰の水を添加し、必要に応じて撹
    拌を行なうことによって、この構造体を分解し、胞又は
    リポソームを形成する、プロ−リポソーム組成物。
  2. 【請求項２】組成（ｂ）は、更に他の少なくとも１種の
    水混和性有機溶剤を加えた混合物である特許請求の範囲
    第１項に記載の無水型プロ−リポソーム組成物。
  3. 【請求項３】組成（ａ）と（ｂ）は、更に組成（ｃ）所
    定量の水と混合した均一な混合物である特許請求の範囲
    第１項に記載のプロ−リポソーム組成物。
  4. 【請求項４】組成（ｃ）所定量の水は、リポソームを構
    成するよりも少ない量の水である特許請求の範囲第３項
    に記載のプロ−リポソーム組成物。
  5. 【請求項５】少量の水は、該水が膨張二重層のネットワ
    ーク又はスタックを形成し、過剰の水を添加すると有機
    的に再構成してリポソームとなる、特許請求の範囲第４
    項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】水を含有し、該水が二重層内に取り込まれ
    た二重層を形成し、過剰の水を添加すると有機的に再構
    成してリポソームとなる、特許請求の範囲第３項に記載
    の組成物。
  7. 【請求項７】組成（ｃ）の水は、（ａ）（ｂ）（ｃ）の
    合計重量に対して40％以下である特許請求の範囲第３項
    乃至第６項の何れかに記載の組成物。
  8. 【請求項８】組成（ａ）と組成（ｂ）は、揮発性の噴射
    液中に存在しているエーロゾル組成物である特許請求の
    範囲第１項又は第２項に記載のプロ−リポソーム組成
    物。
  9. 【請求項９】組成（ａ）と組成（ｂ）は、揮発性の噴射
    液中に存在し、水を（ａ）（ｂ）（ｃ）の合計重量に対
    して40％以下を含むエーロゾル組成物である特許請求の
    範囲第１項乃至第４項の何れかに記載のプロ−リポソー
    ム組成物。
  10. 【請求項１０】組成（ｃ）として、５〜40重量％の水が
    存在している特許請求の範囲第３項乃至第６項の何れか
    に記載のプロ−リポソーム組成物。
  11. 【請求項１１】脂肪酸エステルが25％以下存在している
    特許請求の範囲第１項乃至第10項の何れかに記載の組成
    物。
  12. 【請求項１２】揮発性水混和性有機溶剤は、エタノール
    である特許請求の範囲第１項乃至第11項の何れかに記載
    の組成物。
  13. 【請求項１３】コレステロールが、ステアリルアミン及
    び燐酸セチルと共に存在している特許請求の範囲第１項
    乃至第12項の何れかに記載の組成物。
  14. 【請求項１４】生物学的に活性な化合物が存在している
    特許請求の範囲第１項乃至第13項の何れかに記載の組成
    物。
  15. 【請求項１５】成分（ａ）の割合は35〜55重量％、成分
    （ｂ）の割合は30〜55重量％、成分（ｃ）としての水の
    割合は５〜20重量％であって、（ａ）（ｂ）（ｃ）の合
    計量は100重量％以下である特許請求の範囲第３項又は
    第４項に記載のプロ−リポソーム組成物。
  16. 【請求項１６】組成物はエーロゾル組成物であって、成
    分（ｂ）に対する成分（ａ）の重量比率は1:2乃至1:10
    である、特許請求の範囲第８項、第９項、第11項乃至第
    14項の何れかに記載のプロ−リポソーム組成物。
  17. 【請求項１７】小滴エーロゾルの形態にて、平均重量の
    小滴の直径は８μｍ以下である特許請求の範囲第１項乃
    至第14項の何れかに記載の組成物。
  18. 【請求項１８】組成（ｂ）は、少なくとも１種の揮発性
    水混和性有機溶剤と、少なくとも１種の非揮発性水混和
    性有機溶剤との混合物である特許請求の範囲第３項又は
    第４項のプロ−リポソーム組成物。
  19. 【請求項１９】１種又は２種以上の表面活性剤が添加さ
    れている特許請求の範囲第１項乃至第18項の何れかに記
    載の組成物。
  20. 【請求項２０】（ａ）少なくとも１種の膜脂質と、 （ｂ）少なくとも１種の水混和性有機溶剤であって、エ
    タノール、イソプロピルアルコール、メタノール、ブタ
    ノールから選ばれたものとからなる均一な混合物であっ
    て、過剰の水の添加によって、胞又はリポソームを自然
    発生的に形成し、（ｂ）に対する（ａ）の重量比率は、
    40:1乃至1:20であるプロ−リポソーム組成物を、過剰の
    水と混合することによってリポソームの水性分散物を作
    る方法。
  21. 【請求項２１】組成（ａ）と（ｂ）は、更に組成（ｃ）
    所定量の水と混合した均一な混合物である特許請求の範
    囲第20項に記載のリポソームの水性分散物を作る方法。
  22. 【請求項２２】過剰の水は高温で添加され、その後、室
    温まで冷却するとリポソームが形成される特許請求の範
    囲第20項又は第21項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】水は２段階で混合される特許請求の範囲
    第20項乃至第22項の何れかに記載の方法。
  24. 【請求項２４】水は、膜脂質の中に取り込まれる生物学
    的に活性な化合物を含有し、生物学的に活性な化合物
    は、薬物、蛋白質、酵素、ホルモン、ビタミン又はマー
    カー化合物を任意に含有している特許請求の範囲第20項
    乃至第24項の何れかに記載の方法。
  25. 【請求項２５】混合工程はインビトロで行なわれる特許
    請求の範囲第20項、第21項、第23項、第24項の何れかに
    記載の方法。
  26. 【請求項２６】組成物の水との混合は、撹拌しながら行
    なわれる、特許請求の範囲第20項乃至第25項の何れかに
    記載の方法。
  27. 【請求項２７】混合工程はインビボで行なわれる特許請
    求の範囲第20項に記載の方法。
  28. 【請求項２８】組成（ａ）と組成（ｂ）は、揮成性の噴
    射液中に存在しているエーロゾル組成物であって、該エ
    ーーロゾル組成物をスプレーすることによって過剰の水
    と接触させる特許請求の範囲第21項に記載のリポソーム
    の水性分散物を作る方法。
  29. 【請求項２９】得られたリポソームの水性分散物は、膜
    フィルターを通して押し出される特許請求の範囲第20項
    乃至第28項の何れかに記載の方法。
  30. 【請求項３０】直径が0.1〜2.5μｍであって、取り込ま
    れた水性液を脂質１グラムにつき2ml以上含有する膜脂
    質からなるリポソームを含む水性リポソーム分散物であ
    って、水性分散物の中に検出可能な量の水混和性有機溶
    剤が存在することを特徴とする、特許請求の範囲第20項
    乃至第29項の何れかに記載の水性リポソーム分散物の製
    法。
  31. 【請求項３１】混合工程は、静かな状態で、且つ形成す
    べきリポソーム分散物を使用する直前に行なわれる特許
    請求の範囲第20項に記載の水性リポソーム分散物の製
    法。
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