FI117160B - Nestemäiset HCG-koostumukset - Google Patents
Nestemäiset HCG-koostumukset Download PDFInfo
- Publication number
- FI117160B FI117160B FI973745A FI973745A FI117160B FI 117160 B FI117160 B FI 117160B FI 973745 A FI973745 A FI 973745A FI 973745 A FI973745 A FI 973745A FI 117160 B FI117160 B FI 117160B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hcg
- rec
- buffer
- pharmaceutical composition
- mannitol
- Prior art date
Links
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 title claims abstract description 7
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 title claims abstract description 7
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 title abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 26
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 25
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 abstract description 16
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 abstract description 16
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 abstract description 5
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 4
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 2
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical group [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002219 extraembryonic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- -1 pH: · 7.0 Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
117160
Nestemäiset HCG-koostumukset
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat gonadotropiinia sisältävät nestemäiset farmaseuttiset valmisteet. Täsmällisemmin, keksintö kohdistuu nestemäisiin hCG-valmis-5 teisiin (hCG = human Chorionic Gonadotropin; ihmisen sikiökalvon gonadotropii-ni), jotka on stabiloitu polyalkoholilla tai ei-pelkistävällä sokerilla.
Tunnettua on, että erittäin puhtaat proteiinit hajoavat helposti, jopa joutuessaan kosketukseen ilmakehässä esiintyvien aineiden kanssa. Tämä ominaisuus on erityisen ilmeinen yhdistelmä-DNA-tekniikoilla tuotetuissa proteiineissa.
10 Tällaiset proteiinit stabiloidaan tavallisesti sakkarideilla kuten laktoosilla tai manni-tolilla tai myös proteiineilla tai aminohapoilla kuten albumiinilla ja glysiinillä.
Gonadotropiinien injektoitavia, stabiloituja valmisteita saadaan menetelmällä, johon kuuluu aina lyofilisointivaihe kuivan jauheen saamiseksi; tällä tavalla näiden stabiloitujen valmisteiden elinikä saadaan pitemmäksi jopa silloinkin, kun niitä säilyte-15 tään huoneen lämpötilassa.
Patenttijulkaisussa WO-93/11788 on kuvattu lyofilisoidut, gonadotropiinia sisältävät farmaseuttiset koostumukset, jotka on stabiloitu joko sakkaroosilla yksinään tai yh- * :*: distettynä muihin stabiloiviin aineisiin. Tässä patenttihakemuksessa on osoitettu, • · « · että näiden tutkimuksen kohteena olevien, lyofilisoitujen koostumusten tapauksessa ··· · :·. 20 sakkaroosilla aikaansaatu pysyvyys oli parempi kuin laktoosilla tai mannitolilla ai- kaansaatu pysyvyys.
• ♦ • * : '·* Alalla ei ole tähän mennessä kuvattu minkäänlaisia nestemäisiä stabiloituja gonado- ·/· · tropiinivalmisteita. Erittäin toivottavaa on saada tällaisia nestemäisiä valmisteita, jolloin koostumus olisi valmiiksi injektoitavassa muodossa ja jolloin vältettäisiin : 25 lyofilisoidun jauheen palauttaminen nestemäiseen muotoon, tällä tavoin käyttöä yk- • · · .···. sinkertaistaen.
Olemme yllättäen todenneet, että on mahdollista saada aikaan tällaisia nestemäisiä :" *: stabiloituja valmisteita.
• · φ
Esillä olevan keksinnön pääasiallisena tavoitteena on saada aikaan hCGitä sisältävä 30 nestemäinen farmaseuttinen koostumus, joka on stabiloitu polyalkoholilla tai ei-pelkistävällä sokerilla. Tämä polyalkoholi on edullisesti mannitoli ja ei-pelkistävä 2 117160 sokeri on sakkaroosi. Keksinnön mukaiset nestemäiset valmisteet on stabiloitu edullisemmin mannitolilla.
Tämä liuos on edullisesti puskuroitu vesiliuos ja keksinnön mukainen puskuri on valittu fosfaatti-, asetaatti- tai sukkinaattipuskurin joukosta. Edullinen puskuri on 5 fosfaatti ja pH on edullisesti 7,00.
HCG on edullisesti yhdistelmä-DNA-teknistä ja sitä voidaan tuottaa esimerkiksi eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 160 699 kuvatulla tavalla, ilmentämällä CHO-soluissa (kiinanhamsterin munasaijasoluissa), jotka on transformoitu vastaavalla DNA: 11a.
10 Keksinnön muuna tavoitteena on saada aikaan menetelmä tällaisen nestemäisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi siten, että hCG:n varastoliuos laimennetaan apuaineet sisältävällä puskuriliuoksella.
Esillä olevan keksinnön eräänä muuna tavoitteena on saada aikaan tämän nestemäisen farmaseuttisen koostumuksen käsittelymuoto, joka käsittää tätä valmistetta sul-15 jettuna ilmatiiviisti ja steriilisti säiliöön, joka soveltuu valmisteen säilyttämiseksi ennen käyttöä.
Keksinnön mukaisten hCG-valmisteiden stabiilisuuden optimoimiseksi toteutettiin . . joukko alustavia kokeita, joissa käytettiin erilaisia puskureita sekä erilaisia pH-arvo- ja, ionivahvuuksia, dielektrisyysvakioita ja yhdistelmä-DNA-teknisen hCG:n (re- ·· · * · · ί 20 combinant hCG; rec-hCG) pitoisuuksia.
• « pH-arvon ja puskurin vaikutuksen arvioimiseksi fosfaatti-, sukkinaatti- ja asetaatti- » * puskureista tehtiin 0,01 M liuokset injektointikelpoiseen veteen. pH asetettiin ar- ]·:·, voon 6,0, 7,0 tai 8,0 IM NaOH-liuoksella. Rec-hCG:n varastoliuosta lisättiin pus- · # kurijäijestelmään siten, että saatujen liuosten pitoisuus oli 5000 IU/ml. Sitten liuok- .. 25 set suodatettiin ja kaadettiin 3 ml:n lasipulloihin. Täten valmistettujen valmisteiden • * koostumus on esitetty taulukossa 1. Näiden valmisteiden nopeutettua stabiilisuutta * on tutkittu siten, että niiden stabiilisuus voidaan ennustaa, kun niitä säilytetään •: · ·: astioissa huoneen lämpötilassa, ekstrapoloimalla suuremmassa lämpötilassa saaduis- ta tuloksista. Tässä tapauksessa näytteitä säilytettiin 40 °C:ssa ja 50 °C:ssa ja rec- * . 30 hCG:n pysyvyys selvitettiin määrittämällä sen puhtaus HPSEC-analyyseilla seuraa- * * vissa standardiolosuhteissa: « * 3 117160 A-liuos 0,1 M fosfaatti pH 6,7 + 0,1 M Na2SC>4
Isokraattiset olosuhteet 100 % A-liuosta Pylväs TSK G 2000 SWXL
Virtausnopeus 0,5 ml/min 5 UV-ilmaisin 214 nm
Injektiotilavuus 20 μΐ (vahvuus 10 000IU) 40 μΐ (vahvuus 5000 IU)
Taulukko 3 esittää rec-hCG-monomeeripiikin prosentuaalista osuutta HPSEC-mene-telmällä määritettynä. Näistä tuloksista nähdään, että liuokset, joiden pH on 6,0 ja 10 8,0, ovat pysymättömämpiä verrattuna liuoksiin, joiden pH on 7,0, ja ettei selviä stabiilisuuseroja havaittu puskureiden välillä.
lonivahvuuden vaikutus selvitettiin rec-hCG liuoksilla, joiden pitoisuus oli 5000 IU/ml, ja jotka oli valmistettu 0,01 M fosfaatti- ja sukkinaattipuskureihin, joiden pH oli 7,0 ja jotka oli asetettu yhdisteellä NaCl seuraaviin osmolaalisuusarvoi-15 hin: 150, 300 ja 400 mOsm. Näiden valmisteiden koostumus on esitetty taulukossa 2. Näytteitä säilytettiin 4, 25, 40 ja 50 °C:n lämpötiloissa ja ja rec-hCG:n stabiilisuus määritettiin HPSEC-määrityksellä. Taulukossa 4 esitetyistä tuloksista nähdään, että ionivahvuuden suureneminen vaikuttaa haitallisesti rec-hCG:n stabiilisuuteen.
Dielektrisen vakion vaikutus selvitettiin rec-hCG liuoksilla, joiden pitoisuus oli • * ; 20 5000 IU/ml, ja jotka oli valmistettu 0,01 M fosfaatti- ja sukkinaattipuskureihin, joi- j' den pH oli 7,0 ja jotka liuokset sisälsivät 5, 10 ja 15 % propyleeniglykolia. Näiden j’\. valmisteiden koostumus on esitetty taulukossa 2. Näytteitä säilytettiin 4, 25, 40 ja :v: 50 °C:n lämpötiloissa ja ja rec-hCG:n stabiilisuus määritettiin HPSEC-määrityksel- * * :\ la. Taulukossa 4 esitetyistä tuloksista nähdään, että propyleeniglykolin prosentuaali- *·:·. 25 sen osuuden suureneminen vaikuttaa haitallisesti rec-hCG:n stabiilisuuteen.
• ♦ i
Rec-hCG-pitoisuuden vaikutuksen selvittämiseksi 0,01 M fosfaattipuskuriin, pH : '·· 7,0, tehtyjen liuosten, jotka sisälsivät kulloinkin 2500, 5000, 7500 ja 10 000 IU/ml :T: rec-hCG:tä, stabiilisuutta seurattiin kahden viikon ajan 50 °C:n lämpötilassa HPSEC-määrityksillä. Taulukossa 5 esitetyt tulokset osoittavat, että väkevämpien • * 30 liuosten stabiilisuus oli parempi.
Jotta erilaisten stabiloivien aineiden ja/tai apuaineiden vaikutusta rec-hCG:n stabiili-suuteen voitaisiin verrata toisiinsa, niin ensimmäisessä vaiheessa 0,01 M fosfaatti- • * puskuriin, pH 7,0, tehtiin kuusi nestemäistä valmistetta, jotka sisälsivät 10 000 IU/ml rec-hCG:tä. Stabiloivana aineena/apuaineena käytettiin sakkaroosia, glysiiniä, 4 117160 glukoosia, mannitolia, laktoosia ja NaCl:ia. Näiden valmisteiden koostumus on esitetty taulukossa 6. Näillä valmisteilla toteutettiin stabiilisuuskokeet säilyttämällä näytteitä 4, 25, 40 ja 50 °C:n lämpötilassa, ja määritys toteutettiin Bioassay- ja HPSEC-määrityksellä. Tämän jälkeen, tässä ensimmäisessä vaiheessa saatujen tu-5 losten perusteella, kahdesta valitusta nestemäisestä valmisteesta valmistettiin neljä erää, joissa staboloivina aineina käytettiin sakkaroosia ja mannitolia. Taulukossa 7 on esitetty näiden valmisteiden koostumus.
Bioassay toteutettiin julkaisun European Pharmacopoeia Monograph mukaisesti.
Taulukossa 8 on esitetty HPSEC-stabiilisuustulokset ja taulukossa 9 on esitetty saa-10 dut biologisen aktiivisuuden arvot Tulosten perusteella todettiin seuraavaa: 1. glukoosia ja laktoosia sisältävien valmisteiden biologinen aktiivisuus heikkeni selvästi 50 °C:ssa 1 viikon pituisen säilytyksen jälkeen. Samoin monomeeripiikki oli pienempi verrattuna muista valmisteista mitattuun arvoon.
2. glysiinin ja NaClrn läsnä ollessa mitattiin bioaktiivisuuden ja puhtauden ilmei-15 sempi pieneneminen verrattuna sakkaroosia ja mannitolia sisältäviin valmisteisiin.
Myöskään tässä tapauksessa rec-hCG-monomeeripiikin prosentuaalisen osuuden pieneneminen ei johtunut aggregaattimuotojen ilmaantumisesta, vaan vapaiden alayksiköiden lisääntymisestä.
• · • · · :*Y Taulukot 10 ja 11 esittävät HPSEC-menetelmällä määritettyä puhtautta vastaavasti 20 liuosten, joiden väkevyys oli 5000 IU/ml ja 10 000 lU/ml, tapauksessa. Tuloksista • ’’ nähdään, että jopa kolmen viikon pituisen, 50 °C:ssa toteutetun säilytyksen jälkeen : puhtaus on suurempi mannitolia sisältävissä valmisteissa verrattuna sakkaroosia si- • : *·· sältäviin valmisteisiin. Taulukot 12 ja 13 esittävät α-alayksikön puhtautta määritet- :T: tynä käänteisfaasin avulla HPLC-menetelmällä sen jälkeen, kun näitä sakkaroosi- ja 25 mannitolivalmisteita oli säilytetty 1 viikko 50 °C:ssa. Nämä tulokset vahvistavat :*.e> mannitolia sisältävän valmisteen paremman stabiilisuuden verrattuna sakkaroosia sisältävään valmisteeseen.
• » · *;··: Käänteisfaasiin perustuvat HPLC-analyysit on toteutettu seuraavissa standardiolo- suhteissa: * « « 9 9 9 5 117160 A-liuos 1 ml TFA 1 litrassa kahteen kertaan tislattua vettä B-liuos 0,79 ml TFA 1 litrassa asetonitriiliä
Gradienttiolosuhteet: aika A% B% 0 85 15 5 20' 60 40 21' 20 80 22’ 85 15
Pylväs Aquapore RP 300 25 cm
Pylvään lämpötila 40 °C
10 Virtausnopeus 1 ml/min UV-ilmaisin 214 nm
Injektiotilavuus 10 μΐ
Taulukoissa 14 ja 15 on esitetty bioaktiivisuusmäärityksen tulokset. Minkäänlaista merkittävää bioaktiivisuuden pienenemistä ei todettu mannitolivalmisteessa 24 vii-15 kon kuluttua 4 °C:ssa eikä 25 °C:ssa.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti nämä nestemäiset farmaseuttiset koostumukset sisältävät 1000-40 000 IU/ml, edullisesti 10 000 IU/ml hCG:tä ja 10-180 mg/1, edullisesti 54,6 mg/1 mannitolia 0,01 M puskuriliuoksessa.
Esimerkkejä farmaseuttisesta valmistuksesta • * « • · * 20 Materiaalit: Fosforihappo 85 % RPE ACS (Carlo Erba); Mannitoli DAB, Ph Eur BP, FU, USP, FCC, E421 (Merck), NaOH 1 M (Merck), injektointikelpoinen vesi.
» »» ·* » : V Valmistettujen liuosten pääasialliset säiliöt koostuvat: : *·* 3 ml:n lasisista lääkepulloista (DIN 2R) (boorisilikaattilasia, tyyppi I), kumitulpista :T: (Pharmagummi W1816 V50), alumiinirenkaista ja irroitettavista suojakapseleista 25 (Pharma Metal GmbH).
*· • ·
Mannitolia sisältävän rec-hCG-liuoksen valmistus • · * • · ·
Fosforihappoa (0,98 g) lisätään injektointikelpoiseen veteen (600 ml). Tarvittaessa • * mmmm· pH asetetaan arvoon 7,0 IM NaOH-liuoksella. Fosforihappoliuokseen lisätään , mannitolia (54,6 g) ja pH tarkastetaan jälleen ja se korjataan tarvittaessa arvoon 30 7,00 ± 0,2 IM NaOH-liuoksella tai suhteessa 1:5 laimennetulla fosforihapolla. Sit- ·:**: ten rec-hCG:n varastoliuosta (10 MIU tai 20 MIU, riippuen siitä, onko toivottu lo
pullinen pitoisuus 5000 IU vai 10 000 IU) lisätään tähän apuaineliuokseen ja pH
6 117160 tarkastetaan jälleen ja se korjataan tarvittaessa arvoon 7,00 ±0,2 IM NaOH-liuok-sella tai suhteessa 1:5 laimennetulla fosforihapolla.
Liuoksen tilavuus asetetaan 1 litraksi injektointikelpoisella vedellä. Sitten tämä liuos suodatetaan 0,22 pm Millipak 20-suodattimen läpi korkeintaan 1,5 ilmakehän pai-5 neessa, laminaarivirtausta käyttäen, liuos kerätään pulloon ja sitä sekoitetaan varovasti noin 1 minuutin ajan.
Sitten lääkepulloihin laitetaan 0,5 ml tätä rec-hCG-liuosta.
Taulukko 1 10 Rec-hCG-liuosten koostumus pH/puskurivaikutus
Asetaattipuskuriliuos Määrä/ml
rec-hCG-varastoliuos 5000IU
Jääetikka 0,6 mg IM NaOH siten, että pH on 6,0; 7,0; 8,0 « # « • · a ··« t .......... — -- | <<« Sukkinaattipuskuriliuos «M* »« » * “
L rec-hCG-varastoliuos 5000 IU
• * ψ • * • · ----------- —-
Meripihkahappo 1,18 mg ··· • · » — * IM NaOH siten, että pH on 6,0; 7,0; 8,0 : ·» Fosfaattipuskuriliuos *·· i · ·
rec-hCG-varastoliuos 5000 IU
·:·*; 85 % fosforihappo 0,98 mg 'r*: IM NaOH siten, että pH on 6,0; 7,0; 8,0 ψ * * _ Täyttötilavuus: 1 ml 7 117160
Taulukko 2
Rec-hCG-liuosten koostumus lonivahvuus/dielektrisyysvakio
Fosf.pusk. Sukkin.pusk.
Erä Rec-hCG NaCI Prop. glyk. 0,01 M 0,01 M
____pH 7,0 pH 7,0 fos/7,0/PG5 5000 IU/ml - 50 mg/ml 1 mlrksi fos /7,0/PG10 5000 IU/ml - 100 mg/ml 1 ml:ksi fos/7,0/PG15 5000 IU/ml - 150 mg/ml 1 ml:ksi suk /7,0/PG5 5000 IU/ml - 50 mg/ml - 1 ml:ksi suk /7,0/PG10 5000 IU/ml - 100 mg/ml - 1 ml:ksi suk/7,0/PG15 5000 IU/ml - 150 mg/ml - 1 ml:ksi Täyttötilavuus: 1 ml , . fos = fosfaattipuskuri * 1 « suk = sukkinaattipuskuri 7,0 = pH 7,0 : 1·· PG5 - propyleeniglykoli 5 % : PG10 = propyleeniglykoli 10 % l PG15 - propyleeniglykoli 15 % # · » • · 1 ·1 • « t ·♦ « « · « · · • « a • ♦ # • « a a 8 117160
Taulukko 2, jatkuu Rec-hCG-liuosten koostumus Ioni vahvuus/ dielektrisyy svakio
Fosf.pusk. Sukkin.pusk.
Erä Rec-hCG NaCl Prop. 0,01 M 0,01 M
___glyk. pH 7,0 pH 7,0 fos /7,0/150 5000 KJ/ml 4,4 mg/ml - 1 ml:ksi fos /7,0/300 5000 IU/ml 8,8 mg/ml - 1 ml:ksi fos/7,0/400 5000 IU/ml 11,7 mg/ml - 1 ml:ksi suk /7,0/150 5000 IU/ml 4,4 mg/ml - 1 ml:ksi suk /7,0/300 5000 IU/ml 8,8 mg/ml - - 1 ml:ksi suk/7,0/400 5000 IU/ml 11,7 mg/ml - - 1 ml:ksi Täyttötilavuus: 1 ml . . 150, 300, 400: osmolaarisuus • e 1 :1γ fos = fosfaattipuskuri suk = sukkinaattipuskuri : 1·· 7,0 = pH 7,0 ·« 1 • · » • 1 « 1 ·· • » * #1 i »· • 9 « » ♦ · • « « ·» ··· • · ♦ • · 1 Φ * * m 1 « « * v 9 9 9
ReohCG:n puhtaus (%)
9 11716O
Taulukko 3 HPSEC-tulokset pH/puskurivaikutus
50°C 40°C
Erä T=0 1W 3 W 5 W 3 W 5W
ACE/6 100 95,85 92,70 84,99 97,51 94,10 ACE/7 100 96,62 93,26 88,02 97,27 94,05 ACE/8 100 96,51 92,70 87,10 97,45 95,12 SUC/6 100 94,56 91,28 82,11 96,92 93,11 SUC/7 100 95,78 94,20 88,05 96,91 93,99 SUC/8 100 95,36 90,12 83,00 97,61 94,02 : ... FOS/6 100 94,10 90,76 81,00 97,50 93,00 * · « FOS/7 100 96,09 93,12 86,93 96,72 93,74 • · 9 9 • 9 9___ - ---- - ---- !v. FOS/8 100 94,21 82,52 74,96 96,77 93,55 * ·
#t I I - ί I I
• · • M > *·· : W = viikko ACE = asetaattipuskuri SUC = sukkinaattipuskuii ;T: FOS = fosfaattipuskuri \ 6/7/8= pH 6,0; 7,0; 8,0 • · * 1 * * 1 10 117160
Rec-hCG:n puhtaus (%)
Taulukko 4 HPSEC-tulokset
Ionivahvuus/dielektrisyysvakio
Erä S0°C 40 °C 25 °C 4°C
T=0 1W 2 W 4 W 3 W 6 W 6 W 4 W
Fos/7,0/PG5 100 91,9 85,7 80,8 96,5 94,3 100 100
Fos/7,0/PG10 100 91,9 81,0 77,7 93,9 93,9 100 100
Fos/7,0/PG15 100 89,2 79,3 76,2 94,4 93,8 100 100
Suk/7,0/PG5 100 90,6 84,3 - 91,7
Suk/7,0/PG10 100 88,9 81,4 - 94,1
Suk/7,0/PG15 100 89,3 79,9 - 93,5 • 1 • · · I « » *V - = ei määritetty » !!“ Fos - fosfaattipuskuri ** Suk = sukkinaattipuskuri 7,0 = pH 7,0 : ** PG5 = propyleeniglykoli 5 % :: : PG10 = propyleeniglykoli 10 % PG15 = propyleeniglykoli 15 % W = viikko • · · • · · • » • 1 * • ♦
11 11716D
Taulukko 4, jatkuu Rec-hCG:n puhtaus (%) HPSEC-tulokset
Ionivahvuus/dielektrisyysvakio
Erä 50 °C 40 °C 25 °C 4°C
T=0 1W 2 W 4W 3 W 6 W 6W 4 W
Fos/7,0/150 100 88,5 79,2 72,2 93,0 93,0 100 100
Fos/7,0/300 100 80,5 75,0 67,9 93,4 92,1 100 100
Fos/7,0/400 100 81,5 74,8 67,4 94,6 93,8 100 100
Suk/7,0/150 100 83,1 87,4 - 94,3
Suk/7,0/300 100 82,4 76,7 - 93,9
Suk/7,0/400 100 81,8 74,6 - 93,5 • φ • » * • · i "V - = ei määritetty j I" Fos = fosfaattipuskuri ” Suk = sukkmaattipuskuri j/-S 5 7,0 = pH 7,0 : " 150, 300, 400 = osmolaarisuus · W = viikko * * « ·· • * * • · # • * « * 9 9 « · « ·
Rec-hCG:n puhtaus (%)
Taulukko 5 12 11716®
HPSEC-tulokset Pitoisuuden vaikutus Erä 50 °C
T = 0 1W 2 W
Fos/2500 100 87,3 84,0
Fos/5000 100 90,8 89,1
Fos/7500 100 92,9 89,8
Fos/10000 100 92,5 90,9
Fos/2500 = 2500 IU/ml rec-hCG
Fos/5000 = 5000 IU/ml rec-hCG
Fos/7500 = 7500 IU/ml rec-hCG
• 1
: Fos/10000 = 10000 IU/ml rec-hCG
• 999 9 ««·« « · Φ · • 9 9 • 9 · • 9 9 1 9 i m t 9 • 99 »»» » » » • tv ·« « 1· 999 • 1 · • · · 9 9 9 9 • 1 9 9 9 · • * · 13
Taulukko 6 717160
Nestemäiset valmisteet Lääkepullon koostumus
Komponenttia/erä r-hCG/ r-hCG/ r-hCG/ r-hCG/ r-hCG/ r-hCG/ SAK MAN GLY GLU LAK NaCl rec-hCG IU/ml 10 000 10 000 10 000 10 000 10 000 10 000 sakkaroosi mg/ml 102,6 ----- mannitoli mg/ml - 54,6 - glysiini mg/ml - - 22,52 - glukoosi mg/ml - 54,6 laktoosi mg/ml - 102,6
NaCl mg/ml - - II] Puskuri: H3PO4, 0,01 M, pH 7,0 ·:· Täyttötilavuus: 0,5 ml MM * * W 9 9 9Ψ 9 99 9 9 9 9 • * • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 * 9 9 9 9 9 9 9 «
Taulukko 7 14 1171 m
Nestemäiset valmisteet Lääkepullon koostumukset
Komponentti Yksikkö rec-hCG/5000/S01 rec-hCG/10000/S01 rec-hCG IU/ml 10 000 20 000 sakkaroosi mg/ml 102,6 102,6 o .fosforihappo mg/ml 0,98 0,98 natrium- siten, että pH:ksi saadaan siten, että pH:ksi saadaan hydroksidi 7,0 7,0
Komponentti Yksikkö rec-hCG/5000/M01 rec-hCG/1000/M01 rec-hCG IU/ml 10 000 20 000 mannitoli mg/ml 54,6 54,6 • m « · ·_________________ "V o.fosforihappo mg/ml 0,98 0,98 : ·· natrium- siten, että pH:ksi saadaan siten, että pH:ksi saadaan hydroksidi 7,0 7,0 9· • 1 * 9 9 U ‘ 1 " " ' " J 1
«I
9 9 9 * Täyttötilavuus: 0,5 ml 99 9 999 9 9 9
i S
m 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 15 117160 ^ O O do do _. o o Ro Ro
y i-H d> i-H <D i—I
O-------
Tf > o o do do ^ o o Ro Ro 00 V qj ι-h ^ o o d o d *°Λ i-t o o Ro R oo ι-h 1—i f-ι oj *—i HJ On o o do d o rj^OO Ro Ro j'oo^’-h <υ ~ (u^h *q ^ § S a § s § S0 i—i qj (Li i—i ------- vi
O
2 £ g g a a a a %
Tf -h —) d ai a> dj ^ > td ^ °° *Ί d ^ d 1 <
Tf *λ R «Λ R «* H-t 1—( av o <L> Os <D On ^ 3 > ~ n d °° d <^1 ‘3
n ^ Ό >Λ c. Ό B. Tt S
ό on on <υ on <υ on 2
o------- S
§ Il £ « «a d d n z <n vö R r-* R <n <? on on υ on <υ on ^ * · ^ • · I Λ ··· ' > Ο <n © Os O <N ΐ ·«· ^ oo oo t-' on t'' o .,.: M On O 00 ^ 00 Os ,¾ *· _, 3 • · *® *Zk
• ·· ιλ ÖD
:*.·. S ® n d g ^ il : · : ^ γλ ’—' R m R — *—) ·. N® Ό oo oo <u oo a> f-- ^
: *·· ^ w y O
.·:. 'δ § L ^ ^ ^ *g 3 Λ------- S*> & ^0 :·. ” g > ^ <N O O m Γ- Il i «· C M rs r* rs λ rs r\ • Ö^xj ^ Tt· tn T}- 00 Os ^,
.*:·. tfl_2 *-h On ON 00 Cs 00 OO ^3 P1_ <J
• «a H M p rh • ra tS © in M w ^ ·;··· S § Il Ο O Ο O O O CT 3 ’δί e • * Cfl« .OOOOOO II ft O Ä 00 *1. ’S !7 _ o M ä g ....: s S ω ? 2 ......
• 3 ίί ϊΛ te ΕΛΕΛΕΛϊΛοηΐΛ II ? Λ j a 5 & r5 o o o o o o >tio< ε H ffi fe3 _I ix | ft ft I Un I tl·! ^ h 1¾ [/} id 16 117160 - I—( ---f" ' --- ίΛ . * ° < on «-η <ν γ- 3 ^ 00 Μ ι Ό ι Ο ,2 _ οο r- cn Ίύ U 1 CO Ό 00 00 O------- tl
'«t 0> 'sA
^90 Γ- o 5S
^ 00 1 O I g *< £ £ 2 oo pj 00 On ^ ^ (S nv * fi « fS S 5 ^ -¾
U ^ ^ E? S
o ^ ^ ^_______I
£ * „ ^ - O IT) — " S ON ι ι 0O ι Ό ^
^ 00 (S
oo oo r- on ^ -------- g - * « On «O -** OO *5 ^ no m ι o f r·* o O (N no ON in o tl 00 NO NO t~~- ^ * no o Tf „
s <n OO * r- ι II
^ *> tn ^
t" On no ON hJ
2 OO NO no O
^ - no <n < tn ι n ι m p O ’—1 m O ,p
^ oo '“H --H
• · ---------- >ϊ
* · * ΙΛ tS
. * · Ό hn .... k- 00 »—1 O (S 00
• < ON (N I no I NO II
·:· ^ o ^ o es .
.... <S 00 NO *—ι On p"1 !""·· s * o :'··: I _ £ Λ · · S 1 1 -g :. * ^ ·ρ « ® § . ö b ------- g
: J4 n U * _S
•••JHKo^'ntn tj- en 3
::: . <n .tn IS
Ö^®^tNON <N ” | '3 « m oo ___r-___nq u
q. Sa m \P
:·. ^ ^ n -h ^ £> <? 5*· ö rP S m τί- ^ en on ‘d ^ ... 8 ’d ^ m \0 O n m B w 1/1 ,". -m ,p r- m ai r- <u oo *a *e >·, .p* v · .a 3--------a s .£ §
• JS £ e* ΙΛ rH -3 _E
„ · -d ' e tn © o oo no no ϊ' g IS w ϊ ; Ö Pp> n r-· «o r- on e-· oo ^öfi 2 3 3 h S £ S3 3 £ S » I O &£ 0 t S a * 3 5 a n allisi ": | s « il-sli-a "3 3 3 :cs en en en en en en n S. ^ ω tn 1 ö 1 2 O O O O O O > ä* Il JÄ II o H ?" H M (¾ | m Uh | tL< 1¾ I h | i> H * fc
Taulukko 10 17 117160
Nestemäinen valmiste: pitoisuus 5000 IU/lääkepullo HPSEC-stabiilisuustuokset: puhtaus (%)
Valmisteen kehittyminen
Erä 50 °C 40 °C
T=0 1W 3 W 3 W
hCG/5000/S01 100 90,0 86,3 97,2 hCG/5000/M01 100 89,5 88,3 97,6 W = viikko SOI - sakkaroosi MOI = mannitoli
Taulukko 11 » · : Nestemäinen valmiste: pitoisuus 10 000 IU/lääkepullo • fr# fr·*· HPSEC-stabiilisuustuokset: puhtaus (%) • ## • **# * .* Valmisteen kehittyminen ·** • *· _
[eh!I 50 °C I 40 °C
T=0 1W 3W 3 w • fr fr fr fr fr· fr II I II M· I il- I . . —.......-........
:T: hCG/10000/S01 100 91,8 88,9 97,9 « hCG/10000/M01 100 93,4 92,1 97,2
• · 1----1 1 I
fr fr W = viikko # * SOI - sakkaroosi MOI = mannitoli is 11716®
Taulukko 12
Nestemäinen valmiste
α-alayksikön puhtaus RP-HPLC-menetelmällä Erä 50 °C
T=0 1W
hCG/5000/S01 a(%) 100 90,2 hCG/5000/M01 a(%) 100 94,7 W = viikko SOI = sakkaroosi MOI = mannitoli
Taulukko 13
Nestemäinen valmiste • * : α-alayksikön puhtaus RP-HPLC-menetelmällä * m ______
Erä 50 °C
• ·· <· · ______ , .
* T-0 1 w ·» • * » ·«
• « ---- p ........».».LP
hCG/10000/S01 a(%) 100 92,4 .. hCG/10000/M01 <x(%) 100 95,1 • « « It
« I ,I I
I i i • m » • 5 W = viikko • « . SOI = sakkaroosi MO 1 = mannitoli * * f • # 19 117160 θ' »o * νό * A S3
*Γ> Ο (Λ W
C? οο ο ---- οο ι * ' 8$ § U *__ ° ^ < ΟΝ Ρ]
© ^ o S
Vi ✓—ν ^ ίΡ *ο οο ^___^ ^
f'' «—I
CO Ό _ 00 00 > <- & ΐ: § $ ^ g55$S 2 5 M fs ** ON ro • * CJ β Γί νο ::: Ä r ^ 00 ^ .:. ο ^ ? /-s • ^ ι^ί ό I! S Ξ σν *ο 5 · ο? ^ *-ι γλ : Μ 0 >ή €Λ Ο
... > £: ί> 2 & _ 7 V
: ·: !> 3 Ε: 3 S’ γλ _ οο
• · ,χ ^ Ο ^ O fA On t-H
.. _ ^ VO ΟΟΝ ^ £ Τ' Γ- ^ ^ • · >0^---- ^ O r^ Ο \Ω : *· 'a ό -η ο r- w ... 11 • « · κ-ν
• · ♦ Ι-J ^ ν ^ ^ ^-S
• Ο οο Qs η «ο τρ ο *ο σ> (Ν ϋ <Ν rt ro m ΕΛ ι—( (S ΓΛ 5*, ’—1 ,£» ** *2 ^ J- 'Π ·*· 3 ο ϊ 00 2 h >· 3 00 S ^ E? :5 • a S3 Ζ. ^°ο“ £ g • £ <u r* ο οο 'w' ^ οο 'w *—ι ^—-- a ** ‘:”: I I _ fl ·!! 31 *"· -ra! s § s § j. 111 . S 8 e 5^? 73 & 3 J£ .,,.: o.St o o o o ,3 :½ § J2 : : j* -M >> o o o o g Qh13 g 3 ρ λ oo oo 3 m w λ ·:·· 1 g SS sc sc sc SC 5 „ n 11 -¾.
3 tt § ICS O O :,1 Ο ΰ II . - S * « 4> .2 k- UU u O U ^^oS11 H £ PQ |W js 14¾ IM I IJ3 |tJC ^ <l> ¢/3 S ·κ· 20 117160 /—n
(N
rt r- t < 1 * S (N 00 ** co “ TT (N Ir) <S 00 w o' n r- Tf O Tf ^- O 1—I (S) V) I ^ ^ ^ ä: On o [£ On 2 ** Ό o ^ 0s fO On t- ^ Γ" r- rt OO O/ N on Οι.: S « «o ·:· ^ y o ·..: o 5^ tr, : ·.. . * <A > 1 £ • ^ O u Γθ
»· · S Ό 00 ^ CO
• * »Ti Ό '_' rt rt ✓ ·« --- "." ----- -..... —
< 4 /*N
• s m <: « · I i—v /äv ^ * H oo On no
w On VN t"~ (N
^ ΓΜ Tt NO 00 <U 'rt *“H Ό (N _ JS ί1 τ <?. -r £ · .§ 0 §; 3 oo £ s. e • « e H ουοο^ v> r*- o oo o .¾ £ •. g .| &--------i es ....: 8 S ^ :S υ
‘ ’ s ·§ £ ~ B-aa.S
·:··: "? * ί o S o 2 o g s a • " aa s a a § oSJa-s
• 1 ^ :§ >. OO OO 3 a cd ö .H
. 3 B g iQ JO Ϊ0 !0 :p ω « I, m |as» oo « 00 f " " Λ & h z s lw I l·*1 I lM I l-s I-*_I ^ ij s s * 2i 117160 oo »n o
ON
< Ό ££ > £ ^ w _
Tt ^ ro rs rs rs oo rs ^s- M ON (N 00 o -H 00 ~4
O 1H Γ ΙΛ .. O
»n r~- o £ > >9 oo > On ro On ^ S v> ^ ^ ^ ^ On S ^ r. -1 C s 0- _2_2c ϊ ί ΐ oo no no rs ··· · no o t> rs ”· o o ^ oo o> ···· rs rs ° * *-< !'· o -?oS ® £ S ° 8
:·.·. ^ ^ m Ϊ » S
:.· 2 ^ VI M »n rH
.. & _ N© pH W W
• « ------- : ·· 1 ^
• » ! ^ P ^ >o P P
• So ON ON O On ^ O o rs no r- o o r-~ *0 on no o <n rs rs n rs e" • · zr o _ o _. o _, 00 „ h ,-p :·· o S h σ\ 5 ··· ^ P O ^ ^ >. S φ f? rs S® :¾ V* <U d A O h » n ^ (S ϋ <> 2 .£ g * tfl £ H rs w w _ TT <N w ^ w .g "
....: '1 ^ :g B
• · ^ ^ -ηλ S *s a .9 > 'S o 2 ©2 • ' ΙΛ β 3 ΕΛ^ ξΟ <ϊ ^ S -g g o.i? s § s § 911 13
:: ä I § §§ §§ I
....: a g 8 C C C ~ > n 11 11 ·£ * " -2 »- o u «s υ U > m o S 11 H Z CQ I M[ I ja I ja | |M| |,c |j | ? o m Σ · 117160 22
Co *n m to
<N
^ I ^ ΓΟ 00 II: <S _ ^ w *n r-i on o
<N
_ <=> > Ξ; ^ > . ^ 00
I 'T N
r> vo ^-3 (j _^-1 w o _______
Vi M <n Co ' On i—I On r- NO CO k.
<N ^ rn *. On . 00 > εί o st ^ ^ > £ oo vo 4 _ 2® ι—I cs ^ fn σ\ © Γ" ,_, <n _i Si 1/-) z2
rH ^ w ^ w ^ !λ I
--- ^ ON 3 n_^ w • * y*s • * < fM * :.:: oj Cd^ ··· MU 3 ···· (N o t—(
** J «. N
• ·* ft ν_3 vO rfs • a ^ . ON ^ . NO o :*.·. 3 £ « 3 £ g in • « K „ _ 1.-^ Offs
• · & Vi W r> M k-H
·· S ---- 1-H i—I s-_y i·- I I --- ··· S“" Οϊ /-N /^“S y—V y-> ::: ^ u ^ o »n on • 2 w On in in to ^ _ o o. m in o o r- m vo ^ O ελ M (N (M (N &» «I O _i _i ' Pr* :·.. ® .2 jj°2° ·π
·:·. 7 3 £ 3 £ S p S. I
• 3 *- S H (N w -h w V) N vN w G
• q -S «---------s c
·:··: J IS. - - S-aaS
.=. If o S SS “o^S
*:··: vf ö 3 EG ^ § S St g -f g • ^ £ g oo o o o ^ a Tj ,oST OO OO y T“S 7$ TO ^ ....: m \3 >_ oo oo 3 *2 a **
• · 3 g y oo oo Γ3 & « „ K
,.. ; 3 g £ C C ^ ^ ? Ml " ^
• · a S g * O O ;« O O ll . h S
5 £ ;ä Λ u u u u > o 8 ii H 2 1¾ ujI |.q |,a |ri| |j \rG p w t/ι 2 *
Claims (9)
1. Stabiili, nestemäinen farmaseuttinen koostumus, joka käsittää yhdistelmä-DNA-teknistä ihmisen koriongonadotropiinia ja stabiloivan määrän mannitolia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen nestemäinen farmaseuttinen koostumus, tun-5 nettu siitä, että liuos on puskuroitu vesiliuos.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen nestemäinen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että puskuriliuos on valittu asetaatti-, sukkinaatti- ja fosfaattipuskurin joukosta.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen nestemäinen farmaseuttinen koostumus, tun- 10 nettu siitä, että puskuri on fosfaattipuskuri.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 2-4 mukainen nestemäinen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että puskuriliuoksen pH on 7,00.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 2-5 mukainen nestemäinen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että puskuriliuoksen väkevyys on 0,01 M.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen nestemäinen farmaseuttinen koostumus, tun nettu siitä, että se käsittää 1000 - 40 000 lU/ml hCG:tä ja 10-180 mg/1 mannitolia 0,01 M fosfaattipuskurissa, jonka pH on 7,00. • 1 « • t« t
8. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen nestemäisen farmaseuttisen koos-:\ tumuksen valmistamiseksi, jossa menetelmässä hCG-varastoliuosta laimennetaan ··.·. 20 apuaineita sisältävällä puskuriliuoksella. • » • a : ’·· 9. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen nestemäisen farmaseuttisen koostumuksen käsittelymuoto suljettuna ilmatiiviisti ja steriilisti säiliöön, jota voidaan säilyttää ennen käyttöä.
* « 9 « · · ··« 5···1’ 25 * 1 ·· « « · • « • a • 9 9 99 B 9 •99 • t» * · 24 ^17160
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI973745A FI117160B (fi) | 1995-03-21 | 1997-09-22 | Nestemäiset HCG-koostumukset |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP9501055 | 1995-03-21 | ||
| PCT/EP1995/001055 WO1996029095A1 (en) | 1995-03-21 | 1995-03-21 | Hcg liquid formulations |
| FI973745A FI117160B (fi) | 1995-03-21 | 1997-09-22 | Nestemäiset HCG-koostumukset |
| FI973745 | 1997-09-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI973745A0 FI973745A0 (fi) | 1997-09-22 |
| FI973745L FI973745L (fi) | 1997-11-11 |
| FI117160B true FI117160B (fi) | 2006-07-14 |
Family
ID=8165977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI973745A FI117160B (fi) | 1995-03-21 | 1997-09-22 | Nestemäiset HCG-koostumukset |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6706681B1 (fi) |
| EP (1) | EP0814841B1 (fi) |
| JP (1) | JP4165718B2 (fi) |
| KR (1) | KR100377967B1 (fi) |
| AT (1) | ATE209930T1 (fi) |
| AU (1) | AU707796B2 (fi) |
| BR (1) | BR9510567A (fi) |
| DE (1) | DE69524456T2 (fi) |
| DK (1) | DK0814841T3 (fi) |
| ES (1) | ES2166841T3 (fi) |
| FI (1) | FI117160B (fi) |
| NO (1) | NO318997B1 (fi) |
| PT (1) | PT814841E (fi) |
| UA (1) | UA61053C2 (fi) |
| WO (1) | WO1996029095A1 (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6319504B1 (en) | 1996-06-24 | 2001-11-20 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Treatment and prevention of HIV infection by administration of derivatives of human chorionic gonadotropin |
| TW518235B (en) * | 1997-01-15 | 2003-01-21 | Akzo Nobel Nv | A gonadotropin-containing pharmaceutical composition with improved stability on prolong storage |
| EP0972520B9 (en) * | 1997-01-30 | 2006-03-22 | Biopharm Gesellschaft zur biotechnologischen Entwicklung von Pharmaka mbH | Freeze-dried composition of bone morphogenetic protein human mp52 |
| HU1300063D0 (hu) | 2000-02-22 | 2003-03-28 | Serono Lab | Tisztított hCG |
| EP1336410A4 (en) * | 2000-08-04 | 2005-10-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | PROTEIN INJECTION PREPARATIONS |
| FR2869979B1 (fr) * | 2004-05-06 | 2006-08-04 | Packinox Sa | Echangeur thermique a plaques |
| KR101105871B1 (ko) * | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
| KR20080106636A (ko) * | 2007-06-04 | 2008-12-09 | 동아제약주식회사 | 사람 융모성 성선자극호르몬 함유 즉시 사용형 주사 용액 |
| EP2219607B1 (en) * | 2007-11-01 | 2012-08-15 | Merck Serono S.A. | Liquid LH formulations |
| TWI532495B (zh) * | 2009-10-05 | 2016-05-11 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 藥學製劑 |
| WO2011108010A2 (en) * | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Intas Biopharmaceuticals Limited | A thermostable liquid formulation of gonadotropins |
| EP2417982A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-15 | Ferring B.V. | Stabilization of gonadotropins |
| US20120265129A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Neuralight Hd, Llc | Methods for Chronic Pain Management and Treatment using HCG |
| US8680086B2 (en) | 2011-04-15 | 2014-03-25 | Neuralight Hd, Llc | Methods for chronic pain management and treatment using HCG |
| WO2014063071A1 (en) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Neuralight Hd, Llc | Treatment of depression and ptsd |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL88233A (en) * | 1987-11-03 | 1993-08-18 | Genentech Inc | Gamma interferon formulation |
| IE64738B1 (en) * | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| US5385230A (en) * | 1991-01-11 | 1995-01-31 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Adjustable tray assembly for use in desk drawers |
| JP2966592B2 (ja) * | 1991-07-20 | 1999-10-25 | 萩原 義秀 | 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤 |
| IT1250075B (it) * | 1991-12-18 | 1995-03-30 | Serono Cesare Ist Ricerca | Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine. |
-
1995
- 1995-03-21 WO PCT/EP1995/001055 patent/WO1996029095A1/en not_active Ceased
- 1995-03-21 ES ES95944848T patent/ES2166841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-21 JP JP52800396A patent/JP4165718B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-21 AT AT95944848T patent/ATE209930T1/de active
- 1995-03-21 DE DE69524456T patent/DE69524456T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-21 BR BR9510567A patent/BR9510567A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-21 DK DK95944848T patent/DK0814841T3/da active
- 1995-03-21 PT PT95944848T patent/PT814841E/pt unknown
- 1995-03-21 UA UA97105098A patent/UA61053C2/uk unknown
- 1995-03-21 EP EP95944848A patent/EP0814841B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-21 KR KR1019970706266A patent/KR100377967B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-21 AU AU21106/95A patent/AU707796B2/en not_active Expired
-
1997
- 1997-03-21 US US08/913,748 patent/US6706681B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 NO NO19974309A patent/NO318997B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 FI FI973745A patent/FI117160B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1006365A1 (en) | 1999-02-26 |
| NO974309D0 (no) | 1997-09-18 |
| NO318997B1 (no) | 2005-05-30 |
| KR19980702859A (ko) | 1998-08-05 |
| EP0814841A2 (en) | 1998-01-07 |
| PT814841E (pt) | 2002-03-28 |
| FI973745A0 (fi) | 1997-09-22 |
| EP0814841B1 (en) | 2001-12-05 |
| NO974309L (no) | 1997-10-14 |
| WO1996029095A1 (en) | 1996-09-26 |
| UA61053C2 (en) | 2003-11-17 |
| JPH11502205A (ja) | 1999-02-23 |
| US6706681B1 (en) | 2004-03-16 |
| KR100377967B1 (ko) | 2003-06-12 |
| DE69524456D1 (de) | 2002-01-17 |
| JP4165718B2 (ja) | 2008-10-15 |
| ES2166841T3 (es) | 2002-05-01 |
| FI973745L (fi) | 1997-11-11 |
| AU707796B2 (en) | 1999-07-22 |
| DK0814841T3 (da) | 2002-03-04 |
| DE69524456T2 (de) | 2002-08-01 |
| ATE209930T1 (de) | 2001-12-15 |
| BR9510567A (pt) | 1998-06-23 |
| AU2110695A (en) | 1996-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI117160B (fi) | Nestemäiset HCG-koostumukset | |
| Österberg et al. | Development of a freeze-dried albumin-free formulation of recombinant factor VIII SQ | |
| US5650390A (en) | Gonadotropin containing pharmaceutical compositions with sucrose stabilizer | |
| JP3670660B2 (ja) | ヒトタンパク質を含有する注入用又は注射用医薬製剤の製造方法 | |
| US20110054410A1 (en) | Liquid formulation of fsh | |
| EP1974741A1 (en) | Dried blood factor composition stabilised by trehalose | |
| KR100624013B1 (ko) | 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제 | |
| CA1335176C (en) | Gamma interferon formulation | |
| US20010051603A1 (en) | Dried blood factor composition comprising trehalose | |
| EP0641216B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IL-6 stabilized with a non-reducing sugar | |
| EP1641486B1 (en) | Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin | |
| SK862004A3 (en) | Liquid formulation comprising cetuximab and a fatty acid ester of polyoxyethylene sorbitan | |
| KR880002037B1 (ko) | 인터페론 조성물 및 이의 제조방법 | |
| US7767644B2 (en) | Erythropoietin liquid formulation | |
| EP3207936B1 (en) | Stable peptide composition | |
| SI21258A (sl) | Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin in poloksamerni poliol | |
| SI21257A (sl) | Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin | |
| RU2160605C2 (ru) | Жидкие композиции, содержащие человеческий хорионический гонадотропин (hcg) | |
| US20030139468A1 (en) | Amiodarone solutions suitable for intravenous administration | |
| HK1093012B (en) | Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin | |
| HK1117766A (en) | Dried blood factor composition stabilised by trehalose |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 117160 Country of ref document: FI |
|
| SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20070002 Spc suppl protection certif: L20070003 |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: LABORATOIRES SERONO SA Free format text: LABORATOIRES SERONO SA |
|
| SPCL | Withdrawal, rejection or dismissal of a supplementary protection certificate |
Free format text: SPC L20070002 Spc suppl protection certif: L20070002 Free format text: SPC L20070003 Spc suppl protection certif: L20070003 |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SERONO SA Free format text: MERCK SERONO SA |
|
| MA | Patent expired |