PT802181E

PT802181E - Retinoide

Info

Publication number: PT802181E
Application number: PT97105715T
Authority: PT
Inventors: Michael Klaus; Peter Mohr
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1996-04-15
Filing date: 1997-04-07
Publication date: 2000-05-31
Also published as: HUP9700747A3; CA2202228A1; PL319477A1; IL120637A0; KR970069969A; ZA972944B; HUP9700747A1; BR9701790A; HU9700747D0; CN1116270C; CA2202228C; AU715816B2; TW442459B; AR006632A1; NO971711L; ES2141556T3; NO308842B1; CZ113397A3; MA24142A1; YU14997A

Description

1

Descrição “Retinóide” A presente invenção refere-se a novos retinóides de fórmula estrutural

em que o símbolo X representa um grupo oxo ou um grupo de fórmula geral OR1 na posição 4 ou 5; o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou acilo; e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; a ligação a traço interrompido é facultativa e no caso de o substituinte X se encontrar na posição 5, então pode também estar presente uma ligação dupla em 3,4; e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos ácidos carboxílicos de fórmula estrutural I. Além disso, a invenção refere-se a um processo para a preparação deste retinóide e dos seus sais, derivados ou preparações farmacêuticas que contenham os seus sais e também à utilização deste retinóide e dos seus sais como medicamentos ou para a preparação de medicamentos.

As preparações farmacêuticas que contêm derivados de vitamina A são conhecidas, estando descritas, v.g. no documento GB A 2 156 676 que refere preparações que contêm derivados 4-oxo- e 4-hidroxi-cis-Vitamina A para o tratamento de acne e de seborreia.

No documento “Helv. Chim. Acta 1980, 63(6), 1467” está descrito um processo para a preparação de derivados opticamente activos da vitamina A.

Para os compostos de fórmula estrutural I, como exemplos de grupos alquilo preferenciais refere-se os grupos alquilo inferiores (em que o termo “inferior” significa que possui 1 a 7 átomos de carbono), os quais podem ser de cadeia linear ou ramificada, tal como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e heptilo. O termo “acilo” refere-se preferencialmente a radicais alcanoílo, tais como acetilo, propionilo, butirilo e pivaloílo; radicais acilo aromáticos, tais como benzoílo e toluilo; e radicais acilo alifáticos, tais como fenilacetilo.

Os compostos de fórmula estrutural L em que o símbolo X representa um grupo de fórmula estrutural ORl, podem existir sob a forma de enantiómeros R ou S ou sob a forma de racematos.

Constituem um grupo preferencial de compostos de fórmula estrutural I os que satisfazem à fórmula estrutural

e em especial os de fórmulas estruturais

IB 3 e

12 · · em que os símbolos X, R e R possuem as significações definidas antes.

Constituem outro grupo de compostos de fórmula estrutural I os que satisfazem às fórmulas estruturais ID, IE, IF e IG

Como exemplos de compostos de fórmula estrutural I refere-se os seguintes: ácido (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hex-l-enil)-3,7-climetil-nona--2,4,6,8-tetraénico; 4 ácido (2Z,4E,6E)-(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetiI-ciclo-hex-l-enil)-3,7-dimetiI-nona--2,4,6-trieno-8-ínico; éster etílico do ácido (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hex-l-enil)--3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénico; ácido (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-oxo-2,6,6-trimetil-ciclo-hexa-l,3-dienil)-3,7-dimetil-nona--2,4,6,8-tetraénico; ácido (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-acetoxi-2,6,6-tnmetil-ciclo-hex- l-enil)-3,7-dimetil-nona- -2,4,6,8-tetraénico; ácido (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-{4-metoxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hex-l-enil)-3,7-diinetil-nona--2,4,6,8-tetraénico; ácido (2Z,4E,6E, 8E)-(RS)-9-(5-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hex-1 -enil)-3,7-dimetil-nona--2,4,6,8-tetraénico; ácido (2Z,4E,6E, 8 E)-(RS)-9-(5-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hexa-1,3 -dienil)-3,7-dimetil--nona-2,4,6,8-tetraénico; ácido (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-oxo-2,6,6-1rimetil-ciclo-hex- l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8- -tetraénico; ácido (2Z,4E,6E,8E)-9-(4-oxo-2,6,6-trimetil-ciclo-hex-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8--tetraénico; ácido (2Z,4E,6E, 8E)-(S)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hex-1 -enil)-3,7-dimetil-nona- -2,4,6,8-tetraénico e ácido (2Z,4E,6E,8E)-(RS)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hex- l-enil)-3,7-dimetil-nona--2,4,6,8-tetraénico.

Os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais podem ser preparados de acordo com a invenção, fazendo reagir um composto de fórmula estrutural

em que o símbolo A representa um grupo fenilo ou fenilo substituído, o símbolo Y~ representa um anião e o símbolo X e a ligação a traço interrompido possuem as significações definidas antes, com 5-hidroxi-4-metil-5H-furano-2-ona, na presença de uma base, contendo o produto de reacção um isómero que apresenta a configuração cis devido à ligação dupla C=C formada pela reacção, efectuando-se depois a isomerização para se obter o isómero trans e submetendo, se desejado, o produto de reacção de fórmula estrutural I a uma ou várias das operações seguintes: a) esterificação de um grupo carboxilo ou hidroxi; b) eterificação de um grupo hidroxi; c) oxidação de um grupo hidroxi para se obter um grupo oxo; d) redução de um grupo oxo para se obter um grupo hidroxi; e) inversão espacial de um grupo hidroxi; e f) conversão de um grupo carboxi num sal.

As transformações relevantes podem ser realizadas por métodos conhecidos per si.

A transformação do composto de fórmula estrutural Π pode ser realizada através do método conhecido da reacção de Wittig. Assim, faz-se reagir entre si os parceiros de reacção, na presença de um meio de ligação ácido, v.g. na presença de uma base forte, tal como KOH

num solvente aquoso; ou hidreto de sódio, terc-butilato de potássio ou metilato de sódio num solvente isento de água, tal como a dimetilformamida ou o cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida no intervalo entre cerca de -30°C e a temperatura ambiente. De preferência, parte-se de um composto de fórmula estrutural H em que o símbolo X representa um grupo oxo ou hidroxi. A reacção de Wittig proporcionou uma mistura de isómeros cis/trans através da ligação dupla OC construída na reacção. Esta mistura de isómeros 4E/Z pode ser submetida a uma reacção de isomerização selectiva, de um modo conhecido per si, v.g. por tratamento com catalisadores de paládio, tal como o nitrato de paládio(II), para se obter isómeros 4E.

Como exemplos preferenciais de aniões de ácidos inorgânicos, representados pelo símbolo Y-, refere-se o ião cloro e o ião bromo ou o ião sulfidrato e como exemplos preferenciais de aniões de ácidos orgânicos refere-se o ião tosiloxi. De preferência, o substituinte A é um grupo fenilo. A esteiificação de um grupo carboxilo num composto de fórmula estrutural I pode ser realizada v.g. por transformação com um halogeneto de alquilo na presença de uma base, tal como o carbonato de potássio, num solvente orgânico, tal como v.g. acetato de etilo. A esterificação de um grupo hidroxi pode ser efectuada por transformação com um halogeneto de acilo na presença de uma base, tal como a piridina. É possível submeter um grupo hidroxi a uma reacção de oxidação, v.g. pelos métodos de Swem (dimetilsulfóxido/cloreto de oxalilo) ou de Dess-Martin (periodinano) para se obter um grupo oxo. A redução de um grupo oxo para se obter um grupo hidroxi pode ser realizada num meio de redução de hidreto, por exemplo, utilizando NaBFL,. A configuração espacial de um grupo hidroxi pode ser invertida pelo método de Mitsunobu (reacção com trifenilfosfina, ácido p-nitrobenzóico e éster dietílico do ácido azodicarboxílico e subsequente saponificação). '’Ντΐ· 7

Como exemplos de sais nos quais é possível transformar os ácidos carboxílicos de fórmula estrutural I refere-se os sais de metais alcalinos, tais como os sais de sódio e potássio, os sais de metais alcalino-terrosos, tais como os sais de cálcio e magnésio, e os sais de amónio, v.g. sais com alquilaminas e hidroxi-alquilaminas ou com outras bases orgânicas, tais como dimetilamina, dietanolamina e piperidina.

Os compostos de fórmula estrutural II pode ser preparados tal como descrito em “Pure and Apll. Chem. 57, 741(1985)” ou conforme indicado noutras referências literárias.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para a terapia e profilaxia de doenças dermatológicas, tais como as lesões epiteliais vulgares, v.g: acne e psoríase, e bem assim as lesões epiteliais malignas e pré-malignas, os tumores e as alterações precancerosas das membranas mucosas da boca, da língua, da laringe, do esófago, da bexiga, da zona cervical e do cólon.

Em consequência, os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais podem ser utilizados sob a forma de preparações farmacêuticas.

As preparações para utilização sistémica podem ser preparadas com um composto de fórmula estrutural I, ou um seu sal, como ingrediente eficaz, não tóxico e inerte, e adicionando a tal preparação veículos convencionais sólidos ou líquidos. O meio pode ser administrado por via entérica, parentérica ou tópica. Como formas adequadas assumidas pelo meio para aplicação entérica refere-se v.g. comprimidos, cápsulas, drageias, xaropes, suspensões, soluções e supositórios. Para a aplicação parentérica o meio pode assumir adequadamente a forma de infusões ou soluções para injecção.

Para a administração entérica e parentérica os compostos de fórmula estrutural I podem ser administrados numa quantidade compreendida entre 10 mg e 400 mg e de preferência entre 20 mg e 200 mg/dia, a pacientes adultos. δ

Para utilização tópica o ingrediente activo conveniente pode ser utilizado sob a forma de sabões, tinturas, cremes, soluções, loções, aspersões, suspensões e semelhantes. São preferíveis os sabões e os cremes e bem assim as soluções. Estas preparações destinadas à utilização tópica podem ser preparadas com o composto resultante do processo, enquanto ingrediente eficaz, não tóxico e inerte, adequado para tratamento por via tópica, e misturando com tal preparação veículos convencionais sólidos ou líquidos.

Para utilização tópica são adequadas soluções a cerca de 0, l%-5% e de preferência a 0. 3.-2% e sabões ou cremes a cerca de 0, l%-5% e de preferência a 0,3%-2%.

As preparações podem ser misturadas facultativamente com um agente antioxidante, v.g. tocoferol, N-metil-g-tocoferamina e bem assim hidroxi-anisol butilado ou hidroxitolueno butilado. A eficácia dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento do acne pode ser determinada pelas experiências a seguir descritas, segundo a ordem indicada: 1. Inibição da proliferação dos sebócitos humanos (in viíro)

Literatura: ‘Methods in Enzymology 190, 334 (1990), T. Doran e S. Shapiro 2. Alteração da diferenciação dos sebócitos dos suínos (in vitro), indução da queratina 7.

As culturas de sebócitos dos suínos foram preparadas com glândulas sebáceas isoladas a partir de leitões adultos. Os sebócitos reagiram por tratamento com retinóides com a expressão da queratina 7, que corresponde também à sua situação in vivo. A queratina foi utilizada como marcador para uma diferenciação modificada dos sebócitos. O fenótipo formado não pode produzir mais nenhum sebo. Efectuou-se a medição da indução da queratina 7 pelo ensaio de EISLE (o mesmo que ELISA) utilizando um anticorpo monoclonal anti--queratina 7 de rato. 3. Modelo com leitões (in vivo) A pele dos leitões tem uma estrutura anatómica semelhante à da pele humana. Em especial, possuem glândulas sebáceas parecidas com as dos pacientes humanos com acne. Ao ser efectuado um tratamento com retinóides são observadas modificações histológicas iguais às dos seres humanos. Durante 8 semanas, administrou-se por via oral aos leitões uma dose diária da substância de ensaio. De 2 em 2 semanas realizou-se uma biópsia e uma análise histológica. O composto obtido no exemplo 1, utilizado neste ensaio numa dose de 10 mg/kg durante 3 a 4 semanas, revela uma diminuição nítida das glândulas sebáceas, as quais desaparecem ao fim de 8 semanas. Em oposição à isotretmoina o mesmo não manifestou, numa dose de 50 mg/kg, nenhum efeito secundário sobre a pele e sobre a membrana mucosa.

Os efeitos teratogénicos são os efeitos secundários mais importantes de todos os retinóides. Os compostos aqui reivindicados são agentes teratogénicos nitidamente inferiores à isotretinoína ou à tretinoína, por exemplo. Para avaliar o potencial teratogénico recorreu-se a um ensaio de cultura de células das protrusões das patas (literatura: Arch. Toxiol. 60, 403 [1987] A. Kistler). A correlação entre a CI50 nesta experiência e a teratogenicidade m vivo é muito boa.

Composto do exemplo Ciso (nM) 1 >1000 3 >1000 4 >1000

Isotretinoína 200 80

Tretinoína 10 A invenção será melhor explicada através dos exemplos seguintes.

Exemplo 1

Dissolveu-se 50 g de cloreto de [(2E,4E)-(R)-5-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-l-ciclo-hexeno-l--il)-3-metil-2,4-pentadienil]-trifenil-fosfónio em 500 mL de isopropanol e misturou-se com 11 g de 5-hidroxi-4-metil-5H-furano-2-ona Depois de se deixar a mistura de reacção arrefecer para -30°C, adicionou-se-Ihe gota a gota 120 mL de uma solução aquosa de KOH 2N e agitou-se durante mais 1 hora à temperatura de -30°C e em atmosfera de árgon. Depois verteu-se a mistura de reacção sobre 1,3 L de gelo fundente, extraiu-se 6 vezes, utilizando de cada vez 500 mL de uma mistura a 2:1 de hexano/acetato de etilo, acidificou-se a solução aquosa alcalina por adição, sob arrefecimento com gelo, de ácido sulfúrico 3 N arrefecido com gelo e em seguida extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Dissolveu--se o resíduo viscoso amarelo em 800 mL de acetato de etilo, misturou-se com 100 g de gel de sílica (Merck, 0,063-0,2 mm), aqueceu-se ligéiramente em banho de vapor, sob agitação vigorosa, durante 5 minutos, filtrou-se e concentrou-se num evaporador rotativo. Misturou-se o produto impuro cristalino, de coloração amarela, assim obtido, com 500 mL de acetonitrilo e aqueceu-se à temperatura de 50°C sob uma atmosfera de árgon. Por adição progressiva de cerca de 700 mL de acetonitrilo obteve-se uma solução amarela límpida. Adicionou-se 1,1 g de trifenilfosfina e 118 mL de uma solução a 0,125% de nitrato de paládio(II) em acetonitrilo e depois agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas à temperatura de 50°C. Por arrefecimento da solução de reacção para -10°C ocorreu a cristalização do produto final. Removeu-se por filtração, lavou-se com hexano e secou-se sob vácuo intenso à temperatura de 40°C. A recristalização a partir de hexano/acetato de etilo proporcionou 15 g de ácido (2Z,4E,6E,8E)--{R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hex-1 -enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénico, p.f. 180°C--182°C (dec.), [a]20D = -49,7 (c=l, dioxano).

Exemplo 2

De forma sequencial misturou-se 3 g do ácido carboxílico obtido no exemplo 1 com 120 mL de metil-etil-cetona, 5,2 g de carbonato de potássio finamente triturado e 7,4 g de iodeto de etilo e aqueceu-se ao refluxo durante 2,5 horas, em atmosfera de árgon e sob agitação vigorosa. Verteu-se a mistura de reacção sobre gelo/ácido clorídrico IN, extraiu-se com éter, lavou-se com água, secou-se e concentrou-se. Filtrou-se o produto oleoso impuro através de gel de sílica (eluente: mistura a 2:1 de hexano/acetato de etilo) e deixou-se recristalizar a partir de hexano. Obteve-se 2,9 g de éster etílico do ácido (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-hidroxi--2,6,6-trimetil-ciclo-hex-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénico com o aspecto de cristais amarelos, p.f. 93°C-95°C, [a]2^ = -45,5 (c=l, dioxano).

Exemplo 3

De um modo idêntico ao descrito no exemplo 1, por reacção de 10 g de cloreto de [(E)--(R)-5-{4-hidroxi-2,6,6-trimetil-1 -ciclo-hexeno-1 -il)-3 -metil-2-penteno-4-inil]-tnfenil-fosfónio com 2,3 g de 5-hidroxi-4-metil-5H-furano-2-ona, seguindo-se a isomerização do produto impuro, catalisada por paládio, e a subsequente recristalização a partir de hexano/acetato de etilo, obteve-se 3,1 g de ácido (2Z,4E,6E)-(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hex-1-enil)--3,7-dimetil-nona-2,4,6-trieno-8-ínico com o aspecto de cristais amarelos, p.f. 189°C-190°C (dec.), [af°D = -87,3 (c=l, CHC13).

Exemplo 4

Preparou-se uma suspensão de 9 g de brometo de [(2E,4E)-3-metil-5-(2,6,6-trimetil-5--oxo- 1,3-ciclo-hexadieno- l-il)-2,4-pentadienil]-trifenil-fosfónio e 1,7 g de 5-hidroxi-4-metil--5H-furano-2-ona em 100 mL de isopropanol. Após o arrefecimento da mistura de reacção para -30°C, adicionou-se-lhe gota a gota 20 mL de uma solução aquosa 2N de hidróxido de potássio. Depois de se agitar durante 30 minutos à temperatura de -30°C, verteu-se a mistura de reacção sobre gelo fundente, extraiu-se 3 vezes com hexano, acidificou-se a fase aquosa alcalina com ácido sulfurico 3N arrefecido com gelo e extraiu-se repetidamente com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o óleo castanho viscoso por cromatografia através de gel de sílica (eluente: mistura a 3:1 de hexano/ /acetato de etilo). Dissolveu-se o óleo amarelo assim obtido (cerca de 4 g) em 100 mL de acetonitrilo, misturou-se com 150 mg de trifenilfosfina e após o aquecimento para 50°C, adicionou-se gota a gota 10 mL de uma solução a 0,125% de nitrato de paládio(II) em acetonitrilo. Depois de se aquecer durante 2 horas à temperatura de 50°C, levou-se a temperatura da mistura de reacção para 0°C. Decorridas 2 horas, extraiu-se por sucção os cristais precipitados e deixou-se recristalizar a partir de hexano/acetato de etilo. Obteve-se 1,4 g de ácido (2Z,4E, 6E,8E)-(R)-9-(5-oxo-2,6,6-trimetil-ciclo-hexa-l,3-dienil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénico com o aspecto de cristais amarelos, p.f. 188°C (dec.).

Exemplo 5

Preparou-se uma suspensão de 7 g de brometo de [(2E,4E)-3-metil-5-(2,6,6-trimetil-5--oxo-l-ciclo-hexeno-l-il)-2,4-pentadienil]-trifenil-fbsfónio e 1,4 g de 5-hidroxi-4-metil-5H- 13

-flirano-2-ona em 100 mL de isopropanol. Após o arrefecimento da mistura de reacção para -30°C, adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 1,76 g de hidróxido de potássio em 30 mL de isopropanol. Depois de se agitar durante 40 minutos à temperatura de -30°C, verteu-se a mistura de reacção sobre 200 mL de gelo fundente, extraiu-se 6 vezes com uma mistura a 2:1 de hexano/acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica com água, acidificou-se as fases aquosas reunidas com ácido sulfurico 3N e extraiu-se repetidamente com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica (H2O), secou-se (Na2S04) e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo oleoso em 100 mL de acetato de etilo, misturou-se com 12 g de gel de sílica e agitou-se vigorosamente à temperatura de 40°C, sob uma atmosfera de árgon. Após o arrefecimento, removeu-se por filtração através de gel de sílica, lavou-se bem com acetato de etilo e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 30 mL de acetonitrilo, adicionou-se, gota a gota e à temperatura de 50°C, uma quantidade de 256 mg de trifenilfosfina e misturou-se com uma solução de 26 mg de nitrato de paládio em 5 mL de acetonitrilo. Depois de se agitar durante 1 hora à temperatura de 50°C, deixou-se a mistura de reacção arrefecer até 0°C e ao fim de 1 hora removeu-se por filtração 0 precipitado resultante. Após duas operações de recristalização a partir de hexano/acetato de etilo obteve-se 1,4 g de ácido (2Z,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trinietil-5-oxo-ciclo-hex-l--enil)-nona-2,4,6,8-tetraénico com o aspecto de cristais amarelos, p.f. 178°C-179°C.

Exemplo 6

Sob aquecimento suave, procedeu-se à dissolução de 0,5 g de ácido (2Z,4E,6E,8E)--3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-5-oxo-ciclo-hex-l-enil)-nona-2,4,6,8-tetraénico em 25 mL de etanol e depois misturou-se com 100 mg de boro-hidreto de sódio, sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar durante 1 hora à temperatura de 0°C, verteu-se a mistura de reacção sobre

gelo fundente, acidificou-se com ácido clorídrico 2N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas (H20), secou-se (Na2S04) e concentrou-se. Filtrou-se o resíduo amorfo através de uma coluna pequena (gel de sílica, hexano/acetato de etilo - 1:1) e deixou-se recristalizar a partir de hexano/acetato de etilo. Obteve-se 0,35 g de ácido (2Z,4E,6E,8E)-9--(5-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hexa-l-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénico com o aspecto de cristais amarelos, p.f. 152°C-154°C.

Exemplo 7

Dissolveu-se 2,5 g do éster etílico obtido no exemplo 2 em 35 mL de tetra-hidrofurano absoluto e depois, à temperatura de 0°C, misturou-se sequencialmente com 3,8 g de trifenil-fosfina, 2,4 g de ácido p-nitrobenzóico e gota a gota com uma solução de 2,5 g de éster dietílico do ácido azodicarboxílico em 30 mL de tetra-hidrofurano. Depois de se agitar durante 2 horas à temperatura ambiente, concentrou-se, retomou-se o resíduo em éter e guardou-se num frigorífico durante 3 horas. Separou-se o precipitado resultante (óxido de trifenilfosfina), concentrou-se o filtrado e purificou-se por cromatografia (gel de sílica, hexano/5% de acetato de etilo). Obteve-se 0,68 g de um óleo amarelo que foi dissolvido em 15 mL de etanol e a seguir, após a adição de uma solução de 0,78 g de hidróxido de potássio em 3 mL de água, 3 mL de etanol e 3 mL de tetra-hidrofurano, agitou-se à temperatura de 45°C durante 6 horas. Depois verteu-se a mistura de reacção sobre gelo fundente, acidificou-se com ácido clorídrico IN e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica (H20), secou-se (Na2S04) e concentrou- -se. Filtrou-se o resíduo cristalino através de uma coluna pequena (gel de sílica, acetato de etilo) e deixou-se recristalizar a partir de hexano/acetato de etilo para se obter 190 mg de ácido (2Z,4E,6E,8E)-(S)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hex-l-enil)-3,7-dimetil-nona- 2,4,6,8-te-traénico com o aspecto de cristais amarelos, p.f. 178°C-180°C, [α]2°ο - +48,2 (c=0,66, dioxano).

Exemplo 8

Preparou-se uma suspensão de 1 g do ácido carboxílico preparado no exemplo 4 em 50 mL de metil-etil-cetona, misturou-se com 1,5 g de carbonato de potássio finamente triturado e com 1,3 mL de iodeto de etilo e depois aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Verteu-se a mistura de reacção arrefecida sobre gelo fundente. Neutralizou-se com ácido clorídrico IN, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se (H20), secou-se (Na2S04) e concentrou-se. Purificou-se o óleo amarelo assim obtido por cromatografia (gel de sílica, hexano/acetato de etilo = 2:1) para se obter 1,5 g do correspondente éster etílico com o aspecto de um óleo amarelo.

Dissolveu-se 1,18 g de tricloreto de cério»7H20 em 25 mL de metanol e depois misturou--se com uma solução do éster etílico anterior em 5 mL de metanol e também com 120 mg de boro-hidreto de sódio. Depois de cessar a libertação de gás (cerca de 5 minutos), concentrou--se e purificou-se o resíduo cor-de-laranja por cromatografia (gel de sílica, hexano/acetato de etilo = 4:1). Obteve-se 1,04 g dos correspondentes ésteres hidroxílicos com o aspecto de um óleo amarelo. Dissolveu-se este óleo em 25 mL de etanol, misturou-se com uma solução de 1,6 g de hidróxido de sódio em 12 mL de água e agitou-se durante 4 horas à temperatura de 40°C e sob uma atmosfera de árgon. Verteu-se a mistura de reacção arrefecida sobre gelo fundente, acidificou-se com ácido clorídrico IN até pH 3 e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica (H20), secou-se (Na2S04) e concentrou-se para se obter 0,95 g de um resíduo amorfo cor-de-laranja. Por filtração através de uma coluna pequena (gel de sílica, hexano/acetato de etilo = 1:1) e recristalização a partir de hexano/acetato de etilo obteve-se o

ácido (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hexa-1,3 -dienil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8--tetraénico com o aspecto de cristais cor-de-laranja amarelados, p.f. 108°C-110°C.

Exemplo A E possível preparar cápsulas de gelatina duras do modo a seguir indicado.

Ingredientes mg/eápsula 1. Pó liofilizado que contém 75% de Composto I 20 2. Dioctil-sulfossuccinato de sódio 0,2 3. Carboximetil-celulose sódica 4,8 4. Celulose microcristalina 86,0 5. Talco 8,0 6. Estearato de magnésio 1,0

Total 120

Humidificou-se o pó liofilizado, à base de ingrediente activo, gelatina e celulose microcristalina, apresentando as partículas do ingrediente activo um tamanho médio inferior a 1 pm (medido por espectroscopia de autocorrelação), com uma solução aquosa de carboximetil--celulose sódica e dioctil-sulfossuccinato de sódio e depois amassou-se. Granulou-se a massa resultante, secou-se, fez-se passar através de um crivo e misturou-se o granulado obtido com celulose microcristalina, talco e estearato de magnésio. Com o pó procedeu-se ao enchimento de cápsulas de calibre 0.

Exemplo B É possível preparar comprimidos do modo a seguir indicado. 17

Ingredientes mg/comprimido 1. Composto I sob a forma de um pó finamente triturado 20 2. Lactose pulv. 100 3. Amido de milho branco 60 4. Povidona K30 8 5. Amido de milho branco 112 6. Talco 16 7. Estearato de magnésio 4 Total 320

Misturou-se a substância finamente triturada com a lactose e com uma porção do amido de milho. Humidificou-se a mistura com uma solução aquosa de Povidona K30, amassou-se, granulou-se a massa resultante, secou-se e fez-se passar através de um crivo. Misturou-se o granulado com a porção restante de amido de milho, com o talco e com o estearato de magnésio e procedeu-se à formação de comprimidos por compressão.

Exemplo C É possível preparar uma loção do modo a seguir indicado.

Ingredientes 1. Composto I, finamente triturado 1,0 g 2. Carbopol 934 0,6 g 3. Hidróxido de sódio q s. até pH 6 4. Etanol a 94% 50,0 g 5. Agua desmineralizada até 100,0 g

Ao abrigo da luz, procedeu-se à incorporação do ingrediente activo na mistura de etanol a 94%/água. Misturou-se o produto ‘Carbopol 934’ até se completar a gelificação e ajustou-se o valor do pH com hidróxido de sódio. 18

Exemplo D

De uma forma conhecida per si é possível preparar um creme com o conteúdo em substâncias a seguir indicado. % em peso Composto de fórmula estrutural I 0,1-5 Álcool cetílico 5,25-8,75 ‘Arlacel 165’ (estearato de glicerilo/PEG 100) 3,75-6,25 ‘Migliol 818’ (triglicérido de ácido caprílico/caprínico/linólico) 11,25-18,75 Solução de sorbitol 3,75-6,25 EDTA-Na2 0,075-0,125 ‘Carbopol 934P’ (carbómero 934P) 0,15-0,25 Hidroxianisol butilado 0,0375-0,0625 Metil-parabeno 0,135-0,225 Propil-parabeno 0,0375-0,0625 NaOH (solução a 10%) 0,15-0,25 Água q.s. 100,00

Exemplo E

De uma forma conhecida per si é possível preparar um gel com o conteúdo em substâncias a seguir indicado. % em peso Composto de fórmula estrutural I 0,1-5 ‘Pluronic L 110’ (poloxâmero 331) 10,00 ‘Aerosil 200’ (dióxido de silício) 8,00 PCL líquido (éster de ácido gordo) 15,00 ‘Cetiol V’ (oleato de decilo) 20,00 Óleo de ‘neobee’ (triglicérido de cadeia média) 15,00 ‘Euhanol G’ (octildodecanol), q.s. 100,00 19 Fazendo variar a proporção entre os ingredientes activos dos exemplos D e E, é possível alterar as propriedades físicas das preparações.

Lisboa, 16 de Fevereiro de 2000

Claims

Reivindicações Compostos de fórmula estrutural

em que o símbolo X representa um grupo oxo ou um grupo de fórmula geral OR1 na posição 4 ou 5; o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou acilo; e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; a ligação a traço interrompido é facultativa e no caso de o substituinte X se encontrar na posição 5, então pode também estar presente uma ligação dupla em 3,4; e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos ácidos carboxílicos de fórmula estrutural I. Compostos de acordo com a reivindicação 1 que satisfazem à fórmula estrutural

Compostos de acordo com a reivindicação 1 que satisfazem à fórmula estrutural <y 2

COOR2 RlO
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1 que satisfazem à fórmula estrutural RT0

COOR2 IC 5. Ácido (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-lúdroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hex- l-enil)-3,7-dimetil-nona--2,4,6,8-tetraénico. 6. Éster etílico do ácido (2Z,4E,6E,8E)-(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hex-l-enil)--3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraénico. 7. Ácido (2Z,4E,6E,8E)-(S)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hex-l-eml)-3,7-dimetil-nona--2,4,6,8-tetraénico.
8. Compostos de acordo com a reivindicação 1 que satisfazem à fórmula estrutural

ID
9. Compostos de acordo com a reivindicação 1 que satisfazem à fórmula estrutural 3 3 R*0

COOR2 IE 10. Ácido (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-hidroxi-2,6,6-trimetd-ciclo-hex-l-eml)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8- -tetraénico.
11. Compostos de acordo com a reivindicação 1 que satisfazem à fórmula estrutural

IF :oor2 12. Ácido (2Z,4E,6E,8E)-9-(5-oxo-2,6,6-trimetil-ciclo-hexa-l,3-dienil)-3,7-dimetil-nona--2,4,6,8-tetraénico. 13. Ácido (2Z,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-5-oxo-ciclo-hex-l-enil)-nona-2,4,6,8- -tetraénico.
14. Compostos de acordo com a reivindicação 1 que satisfazem à fórmula estrutural

IG 15. Ácido (2Z,4E,6E,)-(R)-9-(4-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclo-hex- l-enil)-3,7-dimetil-nona--2,4,6-trieno-8-ínico. 4
16. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5 para utilização como medicamentos, em especial para utilização nos casos de acne, psoríase, lesões provocadas pela luz e pela idade e bem assim as lesões epiteliais malignas e pré-malignas.
17. Preparação farmacêutica que contém um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5 e um veículo farmacêutico convencional.
18. Utilização dos compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5 para a preparação de medicamentos para a terapia e para a profilaxia de acne, psoríase, lesões provocadas pela luz e pela idade e bem assim as lesões epiteliais malignas e pré-malignas.
19. Processo para a preparação dos compostos de fórmula estrutural I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelos passos que consistem em fazer reagir um composto de fórmula estrutural

P(A)3Y em que o símbolo A representa um grupo fenilo ou fenilo substituído, o símbolo V representa um anião e o símbolo X e a ligação a traço interrompido possuem as significações definidas antes, com 5-hidroxi-4-metil-5H-furano-2-ona, na presença de uma base, contendo o produto de reacção um isómero que apresenta a configuração cis devido à ligação dupla C=C 5 construída pela reacção, efectuar depois a isomerização para se obter o isómero trans e submeter, se desejado, o produto de reacção de fórmula estrutural I a uma ou várias das operações seguintes: a) esterificação de um grupo carboxilo ou hidroxi; b) eterificação de um grupo hidroxi; c) oxidação de um grupo hidroxi para se obter um grupo oxo; d) redução de um grupo oxo para se obter um grupo hidroxi; e) inversão espacial de um grupo hidroxi; e f) conversão de um grupo carboxi num sal. Lisboa, 16 de Fevereiro de 2000

Rua do Salitre, 195, r/e-Brt 1250 LISBOA