PT79400B

PT79400B - Chemical compounds

Info

Publication number: PT79400B
Application number: PT79400A
Authority: PT
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1983-10-28
Filing date: 1984-10-24
Publication date: 1986-11-14
Also published as: GR80753B; JPS60112781A; DK507684A; EP0172968A1; DK507684D0; ES8602764A1; PT79400A; GB8328907D0; ES537098A0; AU572213B2; AU3475484A; CA1240322A; ZA848368B

Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO

Este invento diz respeito a derivados da tiadiazina, pro cessos para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os e sua utilização como antagonistas-H^ da histamina.

A histamina, um composto endógeno fisiologicamente activo em mamíferos, exerce a sua acção através da interacção com certos locais chamados receptores. Um tipo de receptor é conhe eido como um receptor-H^ da histamina (Ash e Schild, Brit. 3. Pharmac. Chemother. 27 427 (1966)) e as acções da histamina mediadas através destes receptores são bloqueadas por drogas normalmente designadas por ”antihistamínicos” (antagonistas-H^ da histamina) dos quais um exemplo comum é a mepiramina. Um segun do tipo de receptores da histamina é conhecido por receptor-l·^ (Black el al. Nature 1972, 236, 385). Estes receptores não são bloqueados pela mepiramina mas são bloqueados pela burimamida. Os compostos que bloqueiam estes receptores-l·^ da histamina são designados por antagonistas-l·^ da histamina.

Os antagonistas-l·^ da histamina são úteis no tratamento de doenças provocadas pelos efeitos biológicos da histamina mediados através de receptores-H₂, por exemplo, como inibidores de secreção ácida gástrica, no tratamento de inflamação mediada através de receptores-H₂ da histamina e como agentes que actuam no sistema cardio-vascular, por exemplo, como inibidores dos efeitos da histamina sobre a pressão sanguínea mediada através dos receptores-H₂ da histamina.

A cimetidina ê um exemplo de um antagonista-!·^ da histamina. A cimetidina tem mostrado ser útil no tratamento da úlcei ra duodenal, gástrica, recurrente e do estomago, e esofagite de refluxo, e na conduta de doentes de alto risco de hemorragia do trato gastrointestinal superior.

Nalgumas condições fisiológicas as acções biológicas da histamina são mediadas através de ambos receptores-H^ e -H₂ da histamina e o bloqueio de ambos os tipos de receptores é útil. Estas condições incluem inflamação mediada pela histamina, por exemplo inflamação da pele, e aquelas respostas de hipersensi-

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bilidade devido à acção dos receptores-H^ e -H_? da histamina, por exemplo nas alergias.

Consequentemente o presente invento fornece compostos da fórmula (i):

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na qual

1 2

R e R são independentemente hidrogénio, alquilo arilo

alquilo (C^ ^), heteroarilo alquilo (C^_^), cicloalquilo ^C3 10’ ^hi^droxi alquilo (^C2-6^’ ^ou halo-alquilo (^₂_g)j (no qual os ditos grupos hidroxi e halo não são substituídos no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto); ou

R¹

2

e n representa juntamente -(CHg) - no qual q é de 4 a 7, para formar juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um anel saturado de 5 a 8 membrosí

n é um inteiro de 1 a 6j

Z é 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 2,4-piridilo (no qual o

grupo R^R^N(CH₂)_n está na posição -4);

m é zero ou um?

Y é oxigénio, enxôfre ou metileno;

p é dois, três ou quatroí

R^ e R^ são independentemente hidrogénio, alquilo arilo,

arilo alquilo (C_1-6) ou piridilo alquilo (C^^)» ou R"⁵ e R^ juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel benzeno opcionalmente substituído por alquilo ^cj.-6*

Quando aqui utilizado, alquilo significa grupos que são ou ramificados ou não ramificados. De uma maneira geral os grupos alquilo preferidos são metilo e etilo.

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-4Adequadamente nas definições de R^, R^, fP e R^ arilo é fenilo, arilo alquilo (C^^^) ê fenilo alquilo e heteroari.

lo alquilo (C^.g) furanilo alquilo ou tienilo alquilo

(^ci-ó)·

«I

Adequadamente R¹ é arilo alquila (C^_g) P°^r exemplo benzilo ou fenetilo, heteroarilo alquilo PQ£ exemplo furanilo alquilo (C^ tal como furanilmetilo ou tienilo alquilo (^Cl-ó) ^como ti^snil metilo, halo alquilo (C₂_₆) por exemplo 2,2,2-trifluoroetilo ou cicloalquilo por exemplo ciclohexi.

lo. Mais adequadamente R·^5, é alquilo por exemplo metilo,

etilo ou propilo.

2

Adequadamente R ê hidrogénio ou alquilo por exemplo metilo, etilo ou propilo.

1 2

Adequadamente R e R têm o mesmo valor, por exemplo são

ambos metilo ou são ambos etilo. Noutro aspecto adequado R^ e 2

R juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel pirrolidino ou piperidino.

De preferência n é um.

Adequadamente Z é 1,3-feniieno. Adequadamente Z é 2,4-piridilo. Favoravelmente quando Z ê 1,3-fenileno, m ê zero e de preferência Y ê oxigénio. Favoravelmente, quando Z é 2,4-piridilo m é um e de preferência Y ê enxôfre. Num aspecto favorável alternativo quando Z é 2,4-piridilo, m ê zero e de preferência Y ê oxigénio.

Adequadamente m e p quando adicionados são igual a três, isto ê, adequadamente p ê dois quando m ê um, e adequadamente p é três quando m é zero.

1 J

Exemplos de grupos favoráveis R R N(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-Y*(^cH₂)p incluem:

4-dimetilaminometilpirid-2-ilmetiltioetilo,

4-piperidinometilpirid-2-ilmetiltioetilo,

4-dimetilaminometilpirid-2-iloxipropilo,

4-piperidinometilpirid-2-iloxipropilo,

3-dimetilaminometilfenoxipropilo,

3-piperidinometilfenoxipropilo,

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-5-

3-dimetilaminometilfenilmetiltioetilo ou

3-piperidinometilfenilmetiltioetilo.

3 4

Num aspecto deste invento R e R são independentemente hidrogénio, alquilo Cj^, arilo, arilo alquilo (C^_g) ou piridilo alquilo (C^_g).

Adequadamente R³ ó hidrogénio, alquilo C^_₆ por exemplo metilo, etilo, propilo ou bitilo, arilo alquilo (C^_^) por exem pio, benzilo, fenetilo ou é piridilmetilo.

Adequadamente R^ é hidrogénio ou alquilo P^{or 8}*^emPX°

metilo ou etilo.

Num aspecto preferido R"⁵ e R⁴ são ambos hidrogénio.

3 4

Num outro aspecto R e R juntamente com os átomos de car bono aos quais estão ligados formam um anel benzeno·

Os compostos da fórmula (i) estão representados na forma tautomérica 4(h), e existem em equilíbrio com a forma tautoméri ca 2(H) e com a forma tautomérica com uma ligação dupla exocío 1 x c a ·

0 presente requerimento eobre todas as formas isomêricas e tautomêricas, e suas misturas, dos compostos da fórmula (i).

Compostos específicos deste invento incluem:

3-/~ 3-(3-(piperidinometil)fenoxi)propilamino_7-5,6-dihidro-l,2,4-tiadiazina-l,l-dióxido e seus sais farmacêuticamente aceitáveis;

3-/"" 3-( 3-(piperidinometil) fenoxi)propilamino_7 -1,2,4-be_n zotiadiazina-1,1-dióxido e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;

3-/~" 3-(4-( dimetilaminometil) pirid-2-iloxi)propilatnino_7—1,2,4-benzotiadiazina-l,1-dióxido e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;

-(4-(piperidinometil)pirid-2-iloxi)propilamino__7-1,2,4-benzotiadiazina-l,1-dióxido e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;

3-/” 3-(4-piperidinometil)pirid-2-iloxi)propilamino_7-5, 6-dihidro-l_t2,4-tiadiazina-l,1-dióxido e seus sais farmacêutica mente aceitáveis;

3<2 -(4-(dimetilaminometil)pirid-2-ilmetiltio)etilamina_7-l,2,4-benzotiadiazina-l,l-diôxido e ssus sais farmaceuticamente aceitáveis; e

3-2~²“(4-(dimetilaminometil)pirid-2-ilmetiltio)etilamino_7-5,6-dihidro-l,2,4-tiadiazina-l,1-dióxido e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

A actividade dos compostos de fórmula (i) como antagonis tas-l·^ da histamina, poda ser demonstrada pela sua capacidade de inibir secreção estimulada pela histamina de ácido gástrico de estômagos perfundidos no lúmen de ratos anestesiados com ure tano, e de inverter inibição induzida pela histamina de contrações do útero isolado do rato. Estas são acções da histamina que, de acordo com Ash e Schild, Brit. 3. Pharmac. Chemoter. 27 247 (1966), não são mediadas pelos receptores-H^ da histamina.

A actividade antagonista-H₂ da histamina dos compostos pode tambám ser demonstrada pela inibição de secrecção de ácido estimulado pela histamina no Heidenhain Pouch Dog, a inibição de taquicárdia induzida pela histamina na aurícula direita isolada de cobaia e a inibição de vasodiiatação induzida pela histamina no gato anestesiado.

A medição da inibição de secrecção estimulada pela hista mina de ácido gástrico a partir de estômagos perfundidos no lúmen de ratos anestesiados com uretano, e a medição de inibição de taquicárdia induzida pela histamina na aurícula direita isoladas da cobaia, estão detalhadas na Publicação de Requerimento de Patente Europeia NS. 49173.

Para ilustrar o nível de actividade dos compostos do invento, determinou-se que onde testados, os produtos dos Exempplos têm valores ΕΟ^θ no teste de lúmen perfundido de rato inferiores

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a um micromol kg"¹ i.v. e valores pA₂ no teste de aurícula de cabaia superior a seis.

Para utilizar compostos de fórmula (i) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para fins médicos, são geralmente formulados de acordo com a prática farmacêutica padrão como com posições farmacêuticas.

0 invento fornece ainda composições farmacêuticas compre endendo um composto da fórmula (i) acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável juntamente com um transportador farmaceju ticamente aceitável.

Os compostos de fórmula (i) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados oralmente, parentericameri te, cutanearaente ou por via rectal.

Os compostos de fórmula (i) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando dados oralmente podem ser formulados como xaropes, comprimidos, cápsulas ou pastilhas. Uma formulação de xarope será constituída geralmente de uma sus pensão ou solução do composto ou sal num transportador por exem pio etanol, glicerina ou água com um agente aromatizante ou corante. Quando a composição está sob a forma de um comprimido, qualquer transportador farmaceuticamente aceitável geralmente utilizado para a preparação de formulaçães sólidas pode ser uti lizado. Exemplos de tais transportadores incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sucrose e celulose.

Composições parentéricas típicas são constituídas por uma solução ou suspensão do composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável num transportador estéril aquoso ou óleq^arentericamente aceitável.

Composições típicas para administração na pele incluem loções e cremes nas quais o composto de fórmula (i), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, está contido num veículo líquido.

Uma composição supositória típica compreende um composto de fórmula (i) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que é activo quando administrado desta forma, com um agente de ligação e/ou lubrificação tal como gelatina ou manteiga de cacau ou

outras ceras ou gorduras vegetais de baixo ponto de fusão.

De preferência, a composição está sob a forma de dose unitária tal como um comprimido ou cápsula de forma que o doente possa administrar a si próprio uma dose única.

Cada dose unitária para administração oral contém de pre ferência de 15 a 250 mg (e para administração parentêrica contém de preferência 0,5 a 25 mg) de um composto da fórmula (l) ou um seu sal farraaceuticamente aceitável calculado como a base livre.

0 invento fornece também um método de bloquear os receptores-l·^ da histamina o qual compreende a administração a um animal de uma quantidade eficaz para bloquear os ditos receptores de um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamen te aceitável.

As composiçães farmacêuticas deste invento serão normalmente administradas a um individuo para o tratamento de úlceras pêptidas e outras causadas ou exacerbadas pela acidez gástrica da mesma forma geral que aquela utilizada para antagonistas-l·^ da histamina conhecidos, dando-se um desconto em termos de níveis de dosagem para a potência do composto do presente invento em relação a antagonistas-l·^ da histamina conhecidos. Assim, um doente adulto receberá uma dose oral entre 15 mg e 1500 mg e de preferência entre 20 mg e 250 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular entre 0,5 mg e 150 mg e de preferêjj cia entre 1,0 mg e 20 mg de composto da fórmula (l) ou seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como a base livre, sendo a composição administrada 1 a 6 vezes por dia.

Num outro aspecto deste invento os compostos da fórmula (I) a seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados através de um processo que compreende:

a) reagir um composto da fórmula (li) com um composto da fórmula (ill):

R¹R²N(CH₂)_n-Z-(CH₂)_n|.Y-(CH₂)_p.NH₂

(II)

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(III)

nas quais R¹, R², R⁵, R⁴, Ζ, Y, m, n e p são como atrás definidos e Q ê um grupo deslocável por amina; ou

b) reduzir um composto da fórmula (IV) ou (V):

0k z0 ,

RR^^z-(C^H2)_m-Y-(C^H2)_p-N^H

W

H

(IV)

0^ .0

(V)

R¹R²N(CH₉) -Z-(CH ) -Y-(CH ) ₁-R⁶X\N^/As‘R⁴

η z ni zZ p *· x pj

nas quais R^, R², R^, R⁴, Ζ, Y, ro, n e p são coroo atrás defini5 12

dos, R ê um precursor de um grupo R^R N(CH_O) - como atrás defi

x ζ n

nido e R é um grupo -CONH- ou CH=N-; ou

c) para preparar compostos nos quais Z é fenileno, m ê zero e Y é oxigénio, reagir um composto da fórmula (Vi) ou seu equivalente químico com um composto da fórmula (VII):

R¹R²N(CH₂)_n·

H

(VI)

Q¹(CH₂)_pNH'

N·

H

(VII)

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nos quais R¹, R^{2 *}, R⁵, R⁴, n e p são como atrás definidos, e Q¹ê uma porção deslocável por fenol ou seu equivalente químico;

ou

d) para preparar compostos nos quais m ê um e Y á enxÔfre, reagir um composto da fórmula (VIII) ou um seu squivalente químico com um composta da fórmula (IX)í

R¹R²N(CH₂)_n-Z-CH₂SH (VIII)

Q²-(CH₂)_pNH

N/^R⁴

H

(IX)

12 3 4 2

nos quais R,R,R,R,Z,nep são como atrás definidos e Q ê uma porção deslocável por tiol ou seu equivalente químico; ou

e) para preparar compostos nos quais m é um e Y ê enxôfre, reagir um composto da fórmula (X) com um composto da fórmu la (XI) ou seu equivalente químico:

R¹R²N(CH₂)_n-Z-CH₂-Q·

(X)

(XI)

1 2 3 4 3

nos quais R,R,R,R,n,Zep são como atrás definidos e Q é uma porção deslocável por tiol ou seu equivalente químico; ou

\ 3 4

f; para preparar compostos nos quais R e R juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel benzeno opcionalmente substituído por alquilo C^ & ciclizando um composto da fórmula (XII):

, ₉ ^N-SG_r

R¹R^ZN(CH₂)_n-Z-(CH_o)_m-Y-(CH_o)„-NH-C

2' m

(XII)

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&

-11-

1 ?

na qual R , R , N, Z, m, Y e p são como atrás definidos, R ê hi drogánio ou alquilo C^ e Q^ á uma porção deslocável por uma amina;

θ formando opcionalmente depois um sal farmaceuticamente aceitá vel.

Adequadamente Q ô alquiltio C^ benziltio, cloro ou bromo. Favoravelmente Q é metiltio.

A reacção entre um composto da fórmula (II) e um compos. to da fórmula (III) pode ser efectuada na ausência de solvente a uma temperatura elevada ou na presença de um solvente substajn cialmente inerte tal como um solvente polar, por exemplo piridji na, anisole ou um alcanol ροτ exemplo entre a temperatura

ambiente e a temperatura de refluxo. Quando Q é metiltio a reacção pode ser efectuada por exemplo a 12Q-17QSC na ausência de solvente.

um

Nos compostos da fórmula (IV) num aspecto adequado, R⁵ ô grupo R¹R²N-(CH₂)_x-CQ-(CH₉)_w no qual χ+y = n-1. Favoravel2'y

,1„2,

mente x e y são ambos zero de forma que o grupo R R NCO- seja 1 2

um grupo precursor para o grupo R R NCH₉-. A redução de um tal *12 Z

grupo R R N-(CH₂)_x-C0-(CH₂)y pode ser efectuada com um hidreto por exemplo hidreto de litio e alumínio.

5

Num aspecto alternativo R é um grupo CKO-(CH₉) _π-, o

qual pode ser convertido num grupo Rk^N(CH₉) - aquando da reac 12 2 n

ção com uma amina R R NH sob condições de aminação redutiva.

Alám disso num outro aspecto adequado R^ pode ser um grupo

H0(CK₂)_n- o qual pode ser convertido directamente para R‘^I'R²N(CH_) ou indirectamente nele, por exemplo via uma porção tal z η ι λ

como Br(CH₉) - e depois disso para R R^zN(CH₉) -. Tais transfojr mações podem ser efectuadas de uma forma convencional.

Os compostos da fórmula (V) podem ser reduzidos para foj? mar compostos da fórmula (i), por exemplo utilizando hidreto de litio e alumínio num solvente de áter quando R⁶ é -CONH-; e por exemplo utilizando um borohidreto num alcanol, hidreto de lítio e alumínio num solvente de áter, ou hidrogenando cataliti camente quando R^ é -CH=N-.

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Na reacção entre os compostos das fórmulas (VI) e (VII) (P á adequadamente cloro ou bromo. Adequadamente a reacção 6 efectuada sob condições básicas, por exemplo o anião do composto da fórmula (Vi) pode ser produzido, utilizando por exemplo hidreto de sódio. A reacção á efectuada num solvente aprótico adequado por exemplo dimetilformamida a uma temperatura não extrema por exemplo entre OSC e 100SC, adequadamente entre a temperatura ambiente e 702C.

Adequadamente na reacção entre os compostos das fórmulas

O

(VIII) e (IX) Q é cloro, bromo, arilsulfoniloxi por exemplo 4-metilbenzenosulfoniloxi ou alcanosulfoniloxi por exemplo

metanosulfoniloxi. Tais reacçÕBS são geralmente efectuadas na presença de uma base, por exemplo trietilamina, um alcoxido ou um hidróxido.

Adequadamente na reacção entre os compostos das fórmulas (X) e (XI) Q ó cloro, bromo, hidroxi, alcoxi C^_^ por exemplo metoxi, alcanoiloxi por exemplo acetoxi, arilsulfoniloxi

por exemplo 4-metilbenzenosulfoniloxi ou alcanosulfoniloxi C^ por exemplo metanosulfoniloxi.

De preferência Cp é hidroxi, em cujo caso a reacção entre os compostos das fórmulas (X) e (XI) é efectuada sob condições ácidas. Quando Cp á cloro ou bromo é preferível efectuar a reacção na presença de uma base forte por exemplo etóxido de sódio em etanol. Quando tp ê um grupo arilsulfoniloxi ou alquilsulfoniloxi a reacção é efâctuada Je preferência sob condições básicas suaves por exemplo em solução de piridina.

A ciclização de um composto da fórmula (XII) ê efectuada adequadamente num solvente orgânico. Adequadamente Q^ é um grupo alquiltio C^^, por exemplo metiltio.

Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (i) podem ser preparados a partir da base correspondente dos compostos da fórmula (i) de forma convencional. Por exemplo a base pode ser reagida com um ácido num alc.a nol ou pode-se utilizar uma resina permutadora de iões.

Os sais dos compostos da fórmula (l) podem ser interconvertidos utilizando resinas permutadoras de iões. Os sais não-farmaceu-

ticamente aceitáveis têm, portanto, utilização visto que podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis.

Sais de adição de ácido adequados farmaceuticamente acei. tâveis dos compostos da fórmula (i) incluem aqueles formados com ácidos hidrocloreto, hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico, acético cítrico, maleico, láctico, ascórbico, fumárico, oxálico, metanosulfónico e etanosulfónico.

Os compostos das fórmulas (li), (UIIl) e (X) são preparai dos através do Requerimento de Publicação de Patente Europeia NSs, 13071, 49173 e 89153 ou no caso de compostos da fórmula (VIII) através de uma sua modificação. Os compostos da fórmula (III) são conhecidos a partir da Patente U.K. N2. 1419994.

Os compostos da fórmula (IV) podem ser preparados de fo_r

ma análoga àquela descrita para a preparação de compostos da

fórmula (I), por exemplo reagindo um composto da fórmula (III)

1 2

com um análogo do composto da fórmula (II) na qual R R n(CH₉) 5 5 x n

é substituído por R j desde que R seja adequadamente protegido como necessário.

Os compostos da fórmula (U) nos quais R⁶ é CH=N podem ser preparados através da reacção de um composto da fórmula (XIII) com um composto da fórmula (XIU):

R¹R²N(CH₂)_n-Z-(CH₂)_mY(CH₂)_p_₁CH0 (XIIl)

0

N

(XIU)

\R₄

H

12 3 4

nas quais R , R , R , R , n, m, Ζ, Y e p são como atrás definidos, opcionalmente na presença de um catalisador ácido. Os co_m postos da fórmula (u) nos quais R^ ô -CONH- podem ser preparados através da reacção de um composto da fórmula (XIU) com um derivado activado de um composto da fórmula (XU):

^RÍR2N(^CH2)_n-^Z-(^CH₂)_raV(CH₂)_p.₁C0₂H

(XV)

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na qual R¹, R², R^, r\ n, m, Z, Y e p são como atrás definidos. Derivados activos adequados são haletos de acilo, anidretos e ésteres activados. Os aldeídos da fórmula (XIIl) podem ser pre parados por exemplo reagindo um composto da fórmula (XVl):

R¹R²N(CH₂)_n-Z-0H (XVI)

1 2

na qual R , R , n e Z são como atrás definidos, com um hidroxipropionaldeído protegido (por exemplo protegido como um acetal do cíclico) e efectuando a desprotecção. 0 ácido da fórmula (XV) e seus derivados pode ser preparado de forma semelhante, por exemplo reagindo um composto da fórmula (XVl) com um ácido hidroxipropiónico protegido e se necessário desprotegendo e/ou convertendo no derivado ácido activado desejado.

Os compostas da fórmula (VI) são preparáveis por exemplo através dos métodos de Turner et al 3. Org. Chem. 24 p 1952 (1959).

Os compostos das fórmulas (VII), (IX) e (XI) podem ser preparados por exemplo através de métodos análogos àqueles descritos para a reacção de compostos das fórmulas (li) e (lll),

isto é, reagindo um composto da fórmula (lll) com Q^CCH^) NH_,

2 4- p x

£}^z(CH₂)pNH₂ ou HS(CH₂)_pNH₂ nos quais a natureza dos grupos

1 2

Q e Q é tal que a reacção desejada ocorre. Os compostos da fórmula (XII), por exemplo, podem ser preparados através dos métodos de BE-892350.

Os Exemplos seguintes servem para ilustrar este invento. EXEMPLO 1

3- /~ 3-(3-(piperidinometil)fenoxi)propilamino_7-5,6-dihidro-l,2,

4- tiadiazina-l,1-dióxido

3-/~3-(piperidinometil)fenoxiJ/propilamina (2,91 g) e 3-metiltio-5,6-dihidro-l,2,4-tiadiazina-l,1-dióxido (l,90 g) foram com binados e aquecidos a 150-5SC durante 4 horas. Deixou-se o material arrefecer e lavou-se com água quente. Deixou-se a mistii ra arrefecer e a água foi decantada. 0 resíduo foi lavado com água e lavado com éter para produzir o produto do título. Este

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-15

foi tratado com HC1 etanólico diluído paro formar um sólido que foi recristalizado a partir de metanol-água para dar monohidrocloreto de

-dihidro-l,2,4-tiadiazina-l,l-dióxido cristalino (2,94 g), p. f. 229-232SC.

EXEMPLO 2

3-/"" 3-(3-(piperidinometil) f enoxi)propilamino__7-l ,2,4-benzotiadiazina-1,1-dióxido

3-//’3-piperidinometil)fenoxi_7propilamina (l,24 g) e 3-metiltio-1,2,4-bsnzotiadiazina-l,1-dióxido (l,14 g) foram fundidos a 14Q-15Q2C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida, dissolvida em isopropanol, e evaporada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. Deixou-se este resíduo permanecer com áter de dietilo durante 16 horas a Q2C, para dar um sólido brajg co o qual foi recristalizado a partir de isopropanol para dar o produto do título sob a forma cristalina, p.f. 147-1482C.

EXEMPLO 3

3-/~ 2-(4-dimetilaminometilpirid-2-ilmetiltio)etilamino_7-5,6-dihidro-1,2,4-tiadiazina-l,1-dióxido

2-(4-dimetilaminometilpirid-2-ilmetiltio)etilamino (0,9 g) e 3-metiltio-5,6-dihidro-l,2,4-tiadiazina-l,1-dióxido (0,9 g) foram fundidos a 130-1402C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida, lavada com áter de dietilo e submetida a cromatogra fia em sílica gel (h.p.l.c., 250 mm x 15 mm de coluna eluindo com CH₂C1₂ a 100)4 graduando atê CK₂C1₂ a 95//CH^0H a 5/). As fracçães desejadas foram recolhidas e evaporadas sob pressão re duzida para dar o composto do título como um óleo (0,7 g). Este foi tratado com ácido oxálico em etanol para dar um sólido que foi recristalizado a partir de metanol para dar dioxalato de

2-(4-dimetilaminometilpirid-2-ilmetiltio) etilamino__7-5,6-dj.

hidro-1,2,4-tiadiazina-l,1-dióxido cristalino (0,67 g), p.f. 177-128PC..

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EXEMPLO 4

3-/~ 2-(4-dimetilaminometilpirid-2-ilmetiltio)etilamino_y-l,2,4-benzotiadiazina-1,1-dióxido

2- (4-dimetilaminometilpirid-2-ilmetiltio)etilamina (l,0 g) θ 3-metiltio-l,2,4-benzotiadiazina-l,l-dióxido (l,0 g) foram fundidos a 14Q2C durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida para dar o composto do título como um resíduo crú, o qual foi dissolvido em etanol e tratado com ácido oxálico (2,0 g) para dar cristais. Estes foram recristalizados a partir de metanol para dar dioxalato de 3-/~2-(4-dimetilaminometilpirid-2-ilmetiltio)etilamino_7-1,2,4-benzotiadiazina-l,1-dióxido (1,2 g), p.f. 157-82C.

EXEMPLO 5

3-/~ 3-(4-dimetilaminometilpirid~2-iloxi)propilamino_i 7-l ,2 -benzotiadiazina-1,1-diáxido

3- (4-dimetilaminometilpirid-2-iloxi)propilamina (l,l g) e 3-metiltio-l,2,4-benzotiadiazina-l,l-dióxido (l,0 g) foram fundidos a 140-1502C durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida para dar o composto do título como um resíduo crú, o qual foi dissolvido em etanol (5 ml) e tratado com ácido oxálico (l,0 g) em etanol (5 ml) para dar um sólido. Este sólido foi recristalizado a partir de metanol para dar dioxalato de 33-(4-dimetilaminometilpirid-2-iloxi)propilamino_7-l,2,4-benzotiadiazina-l,l-dióxido cristalino, p.f. 181-22C.

EXEMPLO 6

3-/7" 3-(4-piperidinometilpirid-2-iloxi)propilaminoJ7-5,6-dihidro-1,2,4-tiadiazina-l,1-dióxido

3-/"’4-piperidinometilpirid-2-iloxi_7propilamina (1,2 g) e 3-metiltio-5,6-dihidro-l,2,4-tiadiazina-l,1-dióxido (0,9 g) foram aquecidos a 1402C durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida para dar o composto do título como um óleo larajj ja pálido. Este foi tratado com ácido oxálico em etanol para dar um sólido que foi recristalizado a partir de etanol para dar dioxalato de 3-/‘"3_₂Z~4-piperidinometilpirid-2-iloxi_ypropil_i

63 065

CASE 11821 PD/ds

-17-

amino_7-5,6-dihidro-l,2,4-tiadiazina-l,l-dióxido cristalino (0,51 g), p.f. 155-62C.

EXEMPLO 7

3-/7"3-2f*4-piperidinometilpirid-2-iloxi_7propilamino_7-l,2,4

-benzotiadiazina-l,1-dióxido

3-/’"4-piperidinometilpirid-2-iloxi_7propilamina (l,2 g) e 3-metiltio-l,2,4-benzotiadiazina-l,l-dióxido (l,l g) foram aquecidos a 1452C durante 2 horas. A mistura de reacção foi ajr refecida para dar o composto do título como um resíduo crú. Es. te resíduo foi dissolvido em etanol e tratado com ácido oxálico (2 g) para dar um sólido. Este sólido foi recristalizado a par, tir de metanol para dar dar dioxalato de 3-^"3-_<(/~’4-piperidinom_ie tilpirid-2-iloxi_7propilamino_7-l ,2,4-benzotiadiazina-l ,1-dióx.i do (1,32 g), p.f. 186-72C.

EXEMPLO 8

C preparada uma composição farmacêutica para administração oral contendo:

Dioxalato de 3-/~3-/""4-piperidinometilpirid-2-iloxi__7propilamino_7-l ,2,4-benA zotiadiazina-1,1-dióxido

Dihidrato de fosfata de cálcio dibásico

Agente corante aprovado Polivinilpirroliclona

Celulose microcristalina θ Amido de milho

Glicolato de sódio Estearato de magnásio

% em peso 55

20

0,5

4,O

8,0

4,0

0,5

misturando em conjunto os ingredientes A (substituindo lactose ou celulose microcristalina por dihidrato de fosfato de cálcio dibásico se desejado), adicionando uma solução concentrada de polivinil pirrolidona e granulando, secando e seleccionando os grânulos secosJ adicionando os ingredientes B aos grânulos secos e comprimindo a mistura em comprimidos contendo 100 mg, 150

63 065

CASE 11821 PD/ds

-18-

mg, ou 200 mg da base livre.

Outros compostos do invento, por exemplo aqueles especificamente descritos nos Exemplos 1 a 6, podem ser formulados em composiçães farmacêuticas através de um processo semelhante.

Os compostos deste invento, quando testados, não mostraram quaisquer sinais evidentes de toxicidade em doses que são um múltiplo pertinente da dose terapêutica.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo para a preparação de um composto da fórmula

(I):

w''

(I)

r¹r²n(ch_o) -z-(ch_o) -y-(ch_o) -nh

' 2 n 2 m ^v 2'p

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual 1 2

R e R são independentemente hidrogénio, alquilo C^ arilo

alquilo (C^_g), heteroarilo alquilo (C^ ^), cicloalqui1° ^3-10* hidroxi alquilo (^₂_₆), ou halo-alquilo (C₂ ^), (no qual os ditos grupos hidroxi e halo não são substituídos no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto); ou

R¹
2

e R representam juntamBnte -(CH₂)^- onde q é 4 a 7, para foj? mar juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um anel saturado de 5-8 membros;

n ô um inteiro de 1 a 6;

Z é 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 2,4-piridilo (no qual o

grupo R^R²l\l(CH₂)_n está na posição -4);

m ô zero ou um;

Y é oxigénio, enxêfre ou metileno;

p é dois, três ou quatro; e

63 065

CASE 11821 PD/ds

-19R⁵ e R^ são independentemente hidrogénio, alquilo C^^, arilo, arilo alquilo (Cj._g) ^ou piridilo alquilo ou R"⁵

e R^ juntamente com os átomos de carbono aos quais estSo ligados formam um anel benzeno opcionalmente substituído por alquilo C^^j

cujo processo compreende:

a) reagir um composto da fórmula (li) com um composto da fórmula (III):

R¹R²N(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_p-NH₂

(II)

(III)

12 3 4

nas quais R,R,R,R,Z, Y, m, nep são como atrás definidos, e Q é um grupo deslocável por aminaj ou

b) reduzir um composto da fórmula (IV) ou (V):

(IV)

R -Z-(CH_O) -Y-(CH_) R

' 2 m 2'p h

R¹R²N(CH,)_n-Z-(CH₉) -Y-(CH₉) ,-R⁶

2 n 2 m 2 p-i

(V)

nas quais R^, R², R^, r\ Z, Y, n, m e p sSo como atrás defini5 12

dos, R é um precursor de um grupo R R N(CHj - como atrás defi

6 .x n

nido e R é um grupo -CONH- ou -CH=N-j ou

c) para preparar compostos nos quais Z é fenilsno, m Ó

63 065

CASE 11821 PD/ds

zero e Y é oxigénio, reagir um composto da fórmula (Vl) ou um seu equivalente químico com um composto da fórmula (vil):

R¹R²N(CH₂)_n

(VI)

CL 0

(VII)

Q¹(CH₂)_pNH•N

H

nas quais R , n_t R , R⁴, n e p são como atrás definidos, e Cr é uma porção deslocável por fenol seu equivalente químico; ou

d) para preparar compostos nos quais m é um e Y é enxj) fre, reagir um composto da fórmula (VIII) ou seu equivalente químico com um composto da fórmula (IX):

R¹R²N(CH₂)_n-Z-CH₂SH

(VIII)

Q²-(C^H2)_pN^H

ir''

(ix)

12 3 4

nas quais R , R , R , R , Z, n e p são como atrás definidos, e 2

Q é uma porção deslocável por tiol ou seu equivalente químico; ou

e) para preparar compostos nos quais m é um e Y é enxôfre, reagir um composto da fórmula (X) com um composto da fórmu la (XI) ou seu equivalente químico:

R¹R²N(CH„) -Z-CH_o-Q³2 n 2

(X)

λ ΐ'.Γ'Λ

6 3 065

CASE 11821 PD/ds

nas quais r\ R², R³, r\ _n, Z e p são como atrás definidos, e Q³ é uma porção deslocável por tiol ou seu equivalente químico; ou

. 3 4

f) para preparar compostos nos quais R s R juntamente

com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel benzeno opcionalmente substituído por alquilo ciclizando

um composto da fórmula (XII):

R¹R²N(CH_O) -Z-(CH„) -Y-(CH_o) -NH2 n 2 m 2 p

(XII)

1 2

na qual R , R , η, Z, m, Y e p são como atrás definidos, R é hi 4

drogénio ou alquilo C^_₆, e Q é uma porção deslocável por amina;

e formando opcionalmente depois um sal farmaceuticamente aceitá vel.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R³ e R⁴ serem independentemente hidrogénio, alquilo C^_^, arilo, arilo alquilo ^ou P^ri^ilo alquilo

(^ci-ó)·
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R³ e R^ serem ambos hidrogénio.
4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçães de 1 a 3, caracterizado pelo facto de Z ser 2,4-piridilo.
5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo facto de Z ser 1,3-fenilena.
6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo facto de R^R²N(CH₂)_n- ser piperidinometilo.

63 065

CASE 11821 PD/ds

-227 - Processo de acordo con qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 caracterizado pelo facto de m ser zero e Y ser oxigénio.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de:

3-/“3-(3-(pip eridinometil)fenoxi)propilamino_7-5,6-dihidro-1,2,4-tiadiazina-l,1-dióxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

3-/7" 3-(3-(piperidinometil)fenoxi)propilamino_7-l,2,4-ben zotiadiazina-1,1-dióxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitá vel;

3-/7" 3-(4-(dimetilaminometil)pirid-2-iloxi)propilamino_7-1,2,4-benzotiadiazina-l,l-dióxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

-(4-(piperidinometil)pirid-2-iloxi)propilamino_7-l, 2,4-benzotiadiazina-l,1-dióxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

3-/” 3-(4-(piperidinometil)pirid-2-iloxi)propilamino_<_7-5, 6-dihidro-l,2,4-tiadiazina-l,1-dióxido ou um seu sal farmaceuti camente aceitável;

3-/”2-(4-dimetilaminometil)pirid-2-ilmetiltio)etilamino_7-l,2,4-benzotiadiazina-l,l-dióxido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou

3-/7" 2-(4-dimetilaminometil)pirid-2-ilmetiltio)etilamino_J7-5,6-dihidro-l ,2,4-tiadiazina-l ,1-dióxido ou um seu sal fa_r maceuticamente aceitável.
9 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica o qual compreende associar um composto como definido na reivindicação 1 e um transportador farmaceuticamente aceitável.