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KR900003490B1 - 쯔비터이온성 비사이클릭 화합물 및 이의 염, 용매화물, 수화물 및 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

쯔비터이온성 비사이클릭 화합물 및 이의 염, 용매화물, 수화물 및 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR900003490B1
KR900003490B1 KR1019870700274A KR870700274A KR900003490B1 KR 900003490 B1 KR900003490 B1 KR 900003490B1 KR 1019870700274 A KR1019870700274 A KR 1019870700274A KR 870700274 A KR870700274 A KR 870700274A KR 900003490 B1 KR900003490 B1 KR 900003490B1
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KR
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phenyl
naphthyridin
oxo
dihydro
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Application number
KR1019870700274A
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KR870700352A (ko
Inventor
존 블리틴 데이비드
슈에 호-제인
Original Assignee
쉐링 코포레이션
스테이나 브이. 캔스타드
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

쯔비터이온성 비사이클릭 화합물 및 이의 염, 용매화물, 수화물 및 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 특정한 쯔비터이온성 비사이클릭 화합물 및 이러한 화합물을 사용하는 약제학적 조성물 및 용도에 관한 것이다.
보우만(Bowman)등의 문헌 [참조 : "The Syntheis of Some Dialkylamino-2-quinolone", Journal of the Chemical Society, pp.1350-1353(1964)]에는 특정한1-알킬-디알칼아미노-4-하이드록시-2-퀴놀론이 기재되어 있다. 이 문헌에는 3-디메틸아미노-4-하이드록시-1-페닐-2-퀴놀론 및 1-벤질-3-디메틸아미노-4-하이드록시-2-퀴놀론이 기재되어 있다. 이 문헌에는 이러한 화합물의 용도는 기재되어 있지 않다.
본 발명의 일면은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물 또는 에스테르의 약제학적으로 허용되는 담체와의 배합물로 이루어진 조성물이다.
Figure kpo00001
상기식에서, W 및 X는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로-CH= 또는-N=이며 : Z1및 Z2는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 0 또는 S이며 : R1,R2,R3,R4,R5는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 알킬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알케닐, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알키닐, 알콕시 부분에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖고 알킬부분에 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시알킬, 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는 하이드록시알킬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, 아실옥시 부분에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖고 알킬부분에 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는 아실옥시알킬 및-R6-CO2Ro(여기서, R6는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 그룹이고, Ro는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹이다)로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있으며, 단 R1,R2또는 R3에서 하이드록시 알킬그룹의 OH와 아실옥시알킬 그룹의 아실옥시는 R1,R2및 R3가 부착된 질소원자에 부착된 탄소원자에 결합되지 않고, R1,R2및/또는 R3가 알케닐 또는 알키닐인 경우, R1,R2및 R3가 부착된 질소원자와 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합 사이에 적어도 하나의 탄소-탄소 단일결합이 존재하며 ; R1, R2또는 R3중의 하나는 다음에 정의하는 바와 같은 1 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 아릴그룹 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹일 수 있으며 : 또한, R1,R2및 R3중의 2개는 함께 결합하여 2 내지 8개의 탄소원자를 함유할 수 있는 환을 나타낼 수 있으며, 이 환은 임의로,-0-,-S-및/또는 -NR4- 헤테로 원자 그룹(여기서, R4는 상기에서 정의한 바와 같다)을 함유하고/하거나 임의로 탄소-탄소 이중결합을 함유하며, 임의로 1 내지 3개의 추가의 치환체 R7로 치환되며, 여기에서 이 치환체는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 OH(단,OH는 헤테로원자에 이미 결합된 탄소상에는 존재하지 않는다), 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 아실옥시, 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 하이드록시알킬, 알콕시 부분과 알킬부분 각각에 1 내지6개의 탄소원자를 갖는 알콕시알킬, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬,3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알케닐, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 특정한 2개의 R7치환체그룹은 4 내지 8개의 총탄소원자를 갖는 탄화수소환을 나타낼 수 있으며 : 또한, R1,R2,R3셋 모두는 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여, 임의로 상기에서 정의한 바와 같은 1 내지 3개의 치환체 그룹 R7로 치환될 수 있는 폴리사이클릭 환을 나타낼 수 있으며 ; m은 0 내지 3의 정수이고 : n은 0 내지 2의 정수이며 ; Q는 하기에서 정의하는 바와 같은 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환될 수 있는, 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹이며 : 각각의 Y치환체는 독립적으로 하이드록시, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬, 할로겐, NO2,1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알케닐옥시, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알키닐옥시, 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 하이드록시알킬,-S(O)n-R8(여기서, R8는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, m은 상기에서 정의한 바와 같다),-SO2NH2,-CO-R9(여기서, R9는 OH, -NH-R8또는 -O-R8이며, R8는 상기에서 정의한 바와 같다). -O-B-COR9(여기서, B는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 그룹이고, ; R9는 상기에서 정의한 바와 같다), -NH2-, -NHCHO, -NH-CO-R9(여기서, R9는 상기에서 정의한 바와 같으며, 단 하이드록시는 아니다), -NH-COCF3, -NH-SO2R8(여기서, R8는 상기에서 정의한 바와 같다), 및 -NHSO2CF3로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
바람직한 종류의 화합물은 W 및 X중의 적어도 하나가 N인 화합물이다. W가 CH이고 X가 N인 화합물이 보다 바람직하다. 또한, Z1및 Z2중의 적어도 하나는 바람직하게는 0이고 m 및 n은 바람직하게는 0이다.
추가의 바람직한 종류의 화합물은 일반식(II)의 화합물이다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1,R2,R3Q,Z1및 Z2는 상기에서 정의한 바와 같다. 바람직하게는 Z1및 Z2중의 적어도 하나는 0이다.
또한, Q는 바람직하게는 임의로 1 내지 3개의 Y그룹으로, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 Y그룹으로 치환될 수 있는 아릴그룹이다.
본 발명의 화합물은 쯔비터이온 형태일 경우, 혈액, 혈장, 타액 등의 생리학적 유체와 일반적으로 환자에게 화합물을 전달하기 위한 조성물에 사용할 수 있는 물 및 에탄올 등의 극성 용매중에서 용해성이 우수하다. 이러한 특성은 화합물이 위장으로 더욱 쉽게 흡수되므로, 경구투여할 경우 우수한 활성을 제공하는 점에서 유리하다. 물론, 에스테르 등의 다른 형태의 본 발명 화합물도 또한 치료활성이 있다.
본 발명의 또다른 일면은 상기에서 정의한 약제학적 조성물의 항 알러지성 유효량을 포유동물에게 투여함을 특징으로 하여 포유동물의 알러지 반응을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또다른 일면은 상기에서 정의한 약제학적 조성물의 소염유효량을 포유동물에게 투여함을 특징으로 하여 포유동물의 염증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또다른 일면은 상기에서 정의한 약제학적 조성물의 세포보호 유효량을 포유동물에게 투여함을특징으로 하여 포유동물의 소화성 궤양을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또다른 일면은 상기에서 정의한 약제학적 조성물의 면역-억제 유효량을 포유동물에게 투여함을 특징으로 하여 포유동물의 면역반응을 억제하는 방법이다.
본 발명의 또다른 일면은 상기에서 정의한 일반식(I)의 화합물(단, 3-디메틸아미노-4-하이드록시-1-페닐-2-퀴놀론 및 1-벤질-3-디메틸아미노-4-하이드록시-2-퀴놀론은 제외)이다. 또다른 일면에서, 본 발명의 화합물은 상기에서 정의한 바와 같은 일반식을 가질 수 있으며, 단 m는 0이고, n는 0이며, W 및 X가 모두-CH=이고, Q는 페닐이며, Z1은 0이고 Z2는 0인 경우, 또는 m는 1이고, n은 0이며, W 및 X가 모두-CH=이고, R4및 R5가 모두 H이며, Q가 페닐이고, Z1이 0이고 Z2가 0인 경우, -NR1R2R3는 -NH(알킬)2이 아니다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5,Q,X,Y,W,Z1,Z2,m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, L은 이탈그룹이다.
반응은 피리딘, 디메틸 포름아미드, 헥사메틸 포스포르아미드, 2,6-루티딘, 디메틸 아세트아미드 또는 유사한 용매 등의 적절한 용매중에서 가열하여 수행한다. 반응은 선택된 반응물에 따라 약 60℃ 내지 특정한 용매의 환류온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 이탈그룹은 치환될 수 있고 음전하를 함유할 수 있는 치환체로서 정의한다. 적합한 이탈그룹의 대표적인 예로는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로아세톡시, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로-메탄설포닐옥시, P-톨루엔-설포닐옥시-+I-Ar 등이 포함된다. 바람직한 이탈그룹은 브로마이드이다.
상기 일반식(IV)의 화합물은 일반적으로 R1,R2또는 R3그룹 중 많아야 하나가 수소인 2급 또는 3급 아민이다. 이러한 물질들은 상업적으로, 또는 본 분야의 숙련인에게 널리 공지된 방법으로 용이하게 수득할 수 있다.
상기 일반식(III)의 중간체는 공지되어 있거나, 예를 들면, 미함중국 특허 제 4,492,702호에 기재된 상응하는 3-비치환 유도체로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 직접 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, R은 알킬그룹이고, Q, R4, R5, Y, W, X, n 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.
이러한 반응은 바람직하게는 금속 알콕사이드(예 : 칼륨 3급 부톡사이드 등)와 같은 염기의 존재하에 상승된 온도, 즉 60。내지 약 160℃에서 반응이 거의 완결될 때까지 충분한 시간동안 두 반응물(V)와 (VI)을 접촉시켜 수행한다. 반응은 바랍직하게는 질소와 같은 불활성 대기중에서 수행한다. 또한, 반응은 이 반응성 용매(예 : 톨루엔, 크실렌 등)의 존재하에 수행할 수 있다.
상기 일반식(Ⅶ)의 화합물은 적합한 시약과 반응하여 환의 3-위치에 이탈그룹을 제공할 수 있다. 예를들면, 상기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 직접 브롬화하여 L이 Br인 일반식(III)의 화합물이 제공된다. 또 다른예로서, 상기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 요오도소벤젠을 반응시 L이-+I-Rh인 일반식(III)의 화합물이 형성된다.
일반식(III)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물을 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 형성시킨 후, 이렇게 수득한 화합물을 표준기술을 사용하여 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, Z1및 Z2가 산소인 일반식(I)의 화합물은 뜨거운 톨루엔중에서 라웨슨 시약(Lawesson's Reagent)인 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드]로 처리하여 Z1및/또는 Z2가 황인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 물론 P2S5와 같은 기타의 시약을 사용하여 황원자를 도입할 수 있다. R1,R2또는 R3중의 하나가 수소인 경우, 수소는 알킬화제(예 : 디메틸설페이트 또는 메틸플루오로설포네이트)와 반응시켜 알킬로 치환할 수 있다. 반응은 THF,DMT 또는 CH2Cl2와 같은 용매중에서 수행할 수 있다. 하이드록시알킬 그룹은 THF,DMF 또는 CH2Cl2등의 용매중에서, 예를 들면, 1-브로모-3-하이드록시 펜탄과 반응시켜 R1, R2또는 R3의 수소 대신에 도입할 수 있다. 1,8-디아자비사이클로 [5,4,0]운데크-7-엔과 같은 염기를 사용하여 수율을 증가시킬 수 있다.
이성체 및 토오토머 형태가 존재할 경우, 반응 혼합물을 크로마토그래피하여 분리할 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에서 다음에 열거한 용어를 이용할 경우, 다음과 같이 정의한다 : 할로겐-불소, 염소, 브롬 및 요오드 : 알킬 및 알콕시-달리 정의하지 않는 한 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄상 탄소쇄 : 알케닐옥시-달리 정의하지 않는 한 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하고 탄소-탄소 이중결합을 갖는 직쇄 및 측쇄상 탄소쇄 : 알키닐옥시-달리 정의하지 않는 한 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하고 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 직쇄 및 측쇄상 탄소쇄 : 아릴-적어도 하나의 벤젠환을 함유하고, 아릴그룹은 바람직하게는 6 내지 15개의 탄소원자를 함유하는 카보사이클릭 그룹이며, 더욱 바람직하게는 페닐 또는 Y-치환된 페닐(예 : 페닐,나프틸,인데닐,인다닐, 4-클로로페닐, 플루오로페닐 등)이다 ; 아실-달리 정의하지 않는 한 알킬부분이 1 내지 5개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄상 알킬카보닐 및 포르밀 ; 방향족 헤테로사이클릭-탄소원자 환 구조를 차단하는 적어도 하나의 O, S 및/또는 N헤태로 그룹을 가지며, 충분한 수의 불포화 탄소-탄소 결합, 질소-탄소 결합 등을 가져서 방향족 특성을 제공하는 사이클릭 그룹이고, 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 2 내지 14개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들면, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 티아졸린, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 등이다. 이러한 헤테로사이클릭 그룹들은 환의 여러 위치를 통하여 결합될 수 있고, 이러한 모든 변형, 예를 들면, 2- 또는 3-푸라닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜 등이 예상된다.
본 발명의 화합물은 -(CR4R5)m-치환체(여기서, R4그룹 및 R5그룹은 각각 독립적으로 변화할 수 있다)를 갖는다. 따라서, 예를 들면, m이 2일 경우, 다음의 치환유형(여기서, 수소 및 CH3를 사용하여 특정한 치환체, R4또는 R5를 나타낸다)이 예상된다 : -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -(C(CH3)H)2-등, 또한 m이 3일 경우, -C(CH3)2CH(C2H5)-CH2, -CH(CH3)-CH2-CH(C2H5)-, 및 -CH2-CH(i-C3H7)CH(C2H5)-등의 치환체로 고려된다.
본 발명의 화합물에서 아미노 질소상의 R1,R2및 R3그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. 상기한 바와 같이 몇몇 경우에는 그러한 그룹중 2개 또는 3개가 함께 환의 일부분이 될 아미노그룹의 질소와 함께 헤테로사이클릭 환시스템(예 : 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환)을 나타낼 수 있다. 적합한 -NR1R2R3그룹의 예는 양자화 1급 아미노그룹 -NH3: 양자화 2급 아미노그룹 [예 : -NH2(CH3), -NH2(-CH2-CH=CH2), -NH2(페닐), -NH2(4-피리딜)등] : 양자화 3급 아미노그룹[예 : -NH(CH3)2,-NH(CH2CO2H)[C(CH2OH)3]등] : 4급 아미노 그룹[예 :-N(CH3)3,-N(CH3)2(페닐)]등 : 및 헤테로사이클릭 환에 질소원자를 함유하는 양자화 4급 헤테로사이클릭 아미노그룹(예 : 피롤리디늄, 1-메틸 피롤리디늄, 피페리디늄, 1-메틸 피페리디늄.
Figure kpo00006
등) 이다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비사이클릭 환시스템에 1 내지 3개의 Y치환체를 가질 수 있다. 또한, Q그룹은 1 또는 2개의 Y치환체를 가질 수 있다. 이러한 Y치환체가 하나 이상일 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 상이한 Y치환체의 조합을 갖는 화합물이 본 발명의 영역에 포함된다. 적합한 Y치환체의 예는 OH, 메틸, 클로로,브로모, 메톡시, 사이클로헥실, 알릴옥시, 2-프로피닐옥시, 하이드록시 에 틸, 메틸티오, 메틸설포닐, 카복시, 아세톡시, N-메틸아미노카보닐, 아세톡시메톡시, 아세트아미도, 메틸설폰아미도 등이다.
본 발명의 영역에 포함되는 화합물의 예는 다음과 같다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
본 발명의 화합물은 양성 및 음성 모두로 하전되는 쯔비터이온성 화합물 또는 내부염이다. 그러나 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 즉 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 염기성 염도 포함된다. 적합한 산 부가염의 예는 클로라이드(염산으로부터), 메틸 설페이트(황산메틸로부터), 황산염(황산으로부터)및 브로마이드이다. 염기성 염은 R1,R2및 R3중의 적어도 하나가 수소인 경우, 형성될 수 있다. 적합한 염기성 염의 예는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염(이의 상응하는 수산화물로부터)이다. 또한, 쯔비터이온성 화합물의 에스테르도 본 발명의 영역에 포함된다. 이러한 에스테르는, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 염기 및 메틸렌 클로라이드 등의 용매중에서 쯔비터이온성 화합물과 아실 할라이드를 반응시켜 형성할 수 있다.
일반식(I)의 본 발명의 화합물은 수화된 형태(예 : 헤미하이드레이트)를 포함하여 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 수화물 및 기타의 용매화물은 비용매화된 형태를 용매와 접촉시켜 형성한다.
일반적으로, 약제학적으로 허용되는 용매(예 : 물, 에탄올 등)로 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 대해서 비용매화된 형태와 같다.
본 발명의 특정한 화합물은 이성체 및 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 이성체 및 토오토머-라세미체 화합물을 포함하여 순수한 형태 및 화합물인 이성체를 모두 포함한다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 천식, 알러지성 또는 계절적 비염 및/또는 만성 기관지염의 치료에 항 알러지제로서 사용할 수 있다.
본 발명 화합물의 항알러지성 효과는 항원-유발된 기관지-협착이 있는 감작화된 기니아 피그의 과민성 기관지 경련에 대한 화합물의 억제작용을 측정하는 시험으로 나타난다.
하나의 이러한 시험절차에서, 수컷 하트리(Hartley) 기니아 피그(250 내지 300g)는 1일째에 1㎖인 염수중의 오브 알부민을 복강내에 5mg 및 피하에 5mg을 주사하고 4일째에 복강내에 오브 알부민 5mg을 주사하여 감작화한다. 감작화된 동물의 체중이 450 내지 500g으로 되는 3 내지 4주후 사용한다.
감작화된 기니아 피그를 밤새 굶긴 다음, 이튿날 아침에 디알우레탄(0.1g/㎖ 디알릴바르비투르산, 0.4g/㎖ 에틸우레아 및 0.4g/㎖ 우레탄) 0.9㎖/kg을 복강내 투여하여 마취시킨다. 기관을 삽관하고, 5㎖ 의 박출량으로 50박동/min에서 하바드 로덴트(Ha rbard rodent) 호흡기로 동물을 환기시킨다. 기관 케뉼라의 옆가지를 하바드 가압 변환기에 연결시켜 내부기관압을 계속 측정하여 하바드 가압 변환기에 연결시켜 내부기관압을 계속 측정하여 하바드 다윈 그래프에 기록한다. 물질을 정맥내 투여하기 위해 경정맥에 삽광시킨다. 데빌비스(Devilbiss) 모델 65초음파 분무제로부터 생성된 에어로졸인 항원(0.5% 오브 알부민)으로 동물을 공격하고 기관 캐뉼라를 통해 30초간 전달한다. 항원 공격후 5분 이내에 일어나는 내부기관압력의 최고치증가로서 기관지 협착을 측정한다.
감작화된 기니아피그를 1㎖/kg의 부피에 함께 주어진 1mg/kg 프로프라놀올, 5㎎/kg 인도메타신 및 2mg/kg 메피라민으로 정맥내에 주사한다. 15분후, 동물을 분무화된 오브알부민으로 공격한다. 오브알부민으로 공격하기 2시간 전에 시험화합물을 경구투여한다. 과민성 기관지 경련의 억제는 비히클로 처리한 대조그룹과 비교하여 기관압에 있어서 최고치증가의 억제 %로 나타낸다.
예를 들면, 화합물 1-메틸-(1,2-디하드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-피롤리디늄-하이드록사이드, 내부염, 헤미하이드레이트를 1mg/kg의 경구용량으로 투여할 경우 이러한 시험방법에서 과민성 기관지 경련을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 또한 기니아 피그 및 인체의 감작화된 조직으로부터 방출된 알레르기-유발된 히스타민을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이 화합물은 효과적인 비아드레날린성, 비항콜린성, 과민증 치료제이다. 이 화합물은 경구투여할 경우, 체중의 약 0.1 내지 10㎎/kg의 용량에서 활성이며 ; 비경구, 예를 들면, 정맥내 투여할 경우, 체중의 0.05 내지 5mg/kg의 용량에서 활성이고, 흡입투여(에어로졸 또는 분무)할 경우, 퍼프(puff)당 약 0.25 내지 5mg의 용량에서 활성이고 4시간마다 l 내지 4 퍼프가 실시될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 염증치료에 유용하다. 따라서, 이들은 관절염, 점액낭염, 건초염, 통풍 및 기타의 염증상태의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물의 소염 용도는 체중이 200 내지 250g인 수컷 루이스(Lewis) 래트[찰스 리버브리딩 라브라로리즈(Charles River Breeding laboratories)로 부터 구입]를 사용하여 다음에 기술하는 바와 같이 가역 통과 아르투스(Arthus) 반응(RPAR) 시노비티스(Synovitis) 기술로 나타난다. 화합물의 효능은 인도메타신(indomethacin)을 기준으로 사용하여 측정한다. 시험결과를 기초로 하여 하루에 체중 kg당 약 5mg 내지 약 50mg의 경구용량을 약 4시간 간격으로 나누어서 복용하는 것이 권장된다.
투여용량 및 투여경로는 사용하는 특정한 화합물, 환자의 연령 및 일반적인 건강상태 및 염증상태의 정도에 따라 다르다. 따라서, 용량은 숙련된 건강보호 개업의사의 판단으로 결정되어야 한다.
[RPAR 시노비티스 기술]
루이스 레트에게 발열질이 없는 염수 0.2cc 중의 소혈청 알부민(BSA) 2.28mg을 정맥내 투여하기 1시간전에 약제나 위약을 경구투여하고, 발열질이 없는 염수 0.03cc중의 토기 항-BSA 항체 0.54mg을 한쪽 무릎관절속으로 관절내 주사한다. 모든 주사는 동물을 에테르로 약간 마취시키고 행한다. 3시간 후에 래트롤약제 또는 위약으로 다시 경구투여한다. 모든 양의 약제를 흘려보낸다. 즉, 용량의 반은 병소 감응전에 투여하고 반은 병소 감응후에 투여한다.
다음날 아침(병소 감응후 약 17시간)에 쥐를 죽이고, 양쪽 무릎관절을 노출시킨다. 활막이 있는 슬개하의 소성 조직을 절개하고 중량을 측정한다. 항체를 주사한 무릎과 염수를 투여한 무릎의 중량 차이는 각 동물(δ 활막중량)의 염증반응을 나타내는 것으로 생각된다. 병소대조군 및 약제로 처리한 래트 사이의 δ 활막중량 차이는 여러가지 분석으로 통계적으로 중요하다. 상대적 효과는 선상 회귀분석으로 측정한다.
본 발명의 화합물은 소화성 궤양의 치료에도 유용하다. 소화성 궤양질병의 증상을 완화하고 궤양화를 막고 위 및/또는 십이지장궤양의 치유를 증진시키는 화학적 치료활성을 나타낸다. 본 발명 화합물의 항궤양활성은 래트의 세포보호 효과를 측정하는 시험으로 확인된다. 이 화합물은 또한 소염/진통제(예 : 아스피린,인도메타신, 페닐부타존, 이부프로펜, 나프록센, 톨메틴) 및 기타의 제제로 보조 투여하기 위한 결막치료제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 자극성 부작용 및 이러한 제제로 야기되는 위장관의 손상을 방지한다.
본 발명의 화합물은 표준생물학적 시험과정으로 이들의 항궤양 활성 특성을 평가한다.
위장의 손상을 야기시키기 위해 에탄올을 사용하는 래트의 세포보호 시험에서, 본 발명의 화합물은 1일 체중 kg당 약 0.05 내지 50mg의 용량이 효과적인 것으로 밝혀졌다. 총 투여량을 1일당 2 내지 4회로 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.
비경구, 예를 들면, 정맥내 투여할 경우, 화합물을 단일 또는 다중 1일 용량으로 체중 kg당 약 0.01 내지 10mg으로 투여한다.
소화성 궤양 질환을 치료하고 약제로 야기되는 위궤양화를 방지하고 치료하기 위해, 본 발명의 활성 화합물은 정제, 캅셀제, 환제, 분제, 입제, 살균비경구용제 또는 현탁제, 좌제, 기계적 운반장치(예 : 경피투여)등의 단위용량 형태로 투여할 수 있다. ·
본 발명에 의해 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형의 제제로는 분제, 정제, 분산 가능한 입제, 캅셀제, 카세 및 좌제가 있다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다 : 이것은 캅셀화 물질일 수도 있다. 분제에서, 담체는 미세하게 분쇄된 활성 화합물과 혼합한 미세하게 분쇄된 고체이다. 정제에서, 활성 화합물은 필요한 결합성이 있는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 필요한 형태 및 크기로 압축된다. 분제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 5 또는 10 내지 약 70% 함유한다. 적합한 고체 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 서당, 유당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가간스, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 저융점, 왁스, 코코아, 버터 등이 있다. 용어 "제제"는 활성 성분과 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질의 제형을 포함하는테, 여기에서 활성성분(다른 담체가 있거나 없는)은 담체에 둘러싸여 그것과 결합된다. 유사하게 카세가 포함된다. 정제, 분제, 카세 및 캅셀제가 경구투여에 적합한 고체투여 형태로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스(예 : 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터)를 먼저 융해시키고, 활성성분은 그 내부에 교반하여 균일하게 분산시킨다. 그후 용해된 균질 화합물을 통상적인 크기의 주형에 부어넣고, 냉각시켜 고화시킨다.
액체 형태의 제제는 용제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 들 수 있다. 액체제제는 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액중의 용제로 제형화될 수 있다. 경구투여에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 가하고, 필요로하는 적합한 착색제, 향료, 안정화제, 감미제, 가용화제 및 농후화제를 가하여 제조할 수 있다. 경구투여에 적합한 수성 현탁액은 점성 물질, 즉 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 및 공지의 기타 현탁제와 물에 미세하게 분쇄된 활성 성분을 분산시켜 제조할 수 있다.
또한 사용직전에 경구 또는 비경구투여하기 위한 액체형태 제제로 전환되는 고체형태 제제도 포함된다. 이러한 액체형태는 용제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 이들 특정한 고체형태 제제가 단위 용량형태로 가장 통상적으로 제공되며 이와 같이 사용되어 단일 액체 투여단위를 제공한다. 또한 액체형태로 전환된 후, 주사기, 티스푼 또는 다른 용적 측정용기로 액체형태 제제의 예정된 용적을 측정함으로써 다중 개개 액체용량이 수득될 수 있도록 충분한 고체를 제공한다. 다중 액체 용량이 이와 같이 제조될 경우, 가능한 분해를 지연시키기 위하여 저온(즉, 냉장하에)에서 상기 액체용량의 비사용 비율을 유지하는 것이 바람직하다. 액체형태로 전환되는 고체형태 제제는 활성 물질 이외에 향미제, 착색제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 농후화제, 가용화제 등을 함유할 수 있다. 액체형태 제제를 제조하기 의해 이용되는 용매로는 물, 등장수, 에탄올, 글리세린, 프로필렌, 글리콜 등은 물론 이의 화합물이 있다. 본래 이용되는 용매는 투여경로에 관하여 선택한다. 예를 들면, 다량의 에탄올을 함유하는 액체제제는 비경구용으로 적합하지 않다.
본 발명의 화합물은 또한 경피로 전달할 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션 및/또는 유체의 형태로 만들수 있고 본 목적을 위해 본 분야에 통상적인 경피용 반창고 또는 저장형태에 포함될 수 있다.
약제학적 제제는 단위투여 형태가 바람직하다. 이러한 형태에서, 제제는 적합한 양의 합성 성분을 함유하는 단위 용량으로 다시 나뉜다. 단위 용량형태는 분리된 양의 제제를 함유하는 포장된 제제, 예를 들면 작은 병 또는 앰플제내의 포장된 정제, 캅셀제 및 분제가 있다. 단위투여 형태는 또한 캅셀, 카세 또는 정제 자체이거나, 포장된 형태내의 적절한 양인 특정한 것일 수도 있다.
제제의 단위용량에서 활성 화합물의 양은 특정한 적용 및 활성 성분의 효능에 따라 1mg 내지 100mg으로 변화되거나 조정될 수 있다. 경우에 따라, 조성물은 또한 다른 치료제를 함유할 수도 있다.
투여량은 환자의 필요, 치료상태의 정도 및 사용되는 특정한 화합물에 따라 변화할 수 있다. 특정한 상황에서 적절한 투여량의 결정은 본 본야의 전문가가 한다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적 용량 미만의 소량으로 시작한다.
그 후에, 그 환경에서 최적 효과에 이를때까지 용량을 소량씩 증가시킨다. 편의상, 총 1일 투여량을 나누어서 경우에 따라 하루중에 분획으로 투여할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하려는 것이며, 이를 제힌하려는 것은 아니다.
[제조예 A]
4-하이드록시-l-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 제조
메틸 2-페닐아미노-니코티네이트(75.2%), n-부틸 아세테이트(700㎖) 및 칼륨 3급-부톡사이드(148g)의 화합물을 교반한 다음, 점진적으로 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 냉각시킨다음, 교반하면서 물(7
Figure kpo00015
) 속으로 부어 넣는다. 백색 고체가 침전될 경우, 생성된 화합물을 진한 HCL을 사용하여 pH5로 산성화한다. 생성물을 여과하고, 공기 건조시킨다. 이어서 고체 생성물을 헥산(3
Figure kpo00016
)에 현탁시키고, 연마한 다음, 여과하고, 이어서 금방 제조한 헥산으로 세척한다. 에테르(1.5
Figure kpo00017
)를 사용하여 이러한 정제 과정을 반복한다. 생성물을 건조시켜 융점이 312 내지 314℃인 목적 생성물을 48g 수득한다.
본 분야의 전문가에게 널리 공지된 변형방법을 이용하는 유사한 공정으로 출발물질인 에틸 2-(피라지닐아미노)-니코티네이트, 에틸 2-(4-피리미디닐아미노)-니코티네이트, 에틸 2-(3-(1,2,4-트리아지닐아미노))-니코티네이트 및 에틸 2-(2-티에닐메틸아미노)-니코티네이트를 4-하이드록시-1-(2-피라지닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 4-하이드록시-1-(4-피리미디닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온,4-하이드록시-1-(3-(1,2,4-트리아지닐))-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 및 4-하이드록시-1-(2-티에닐메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온으로 각각 전환시킬 수 있다.
[제조예 B]
3-브로모-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 제조
CH2Cl2(20㎖)중 4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1g)의 현탁액에 CH2Cl2(5㎖)중의 브롬(0.7g) 용액을 교반하면서 적가한다. 화합물을 실온에서 밤새 교반하고, 생성물을 여과한 다음, 공기 건조시키고, 이어서 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 280℃ 이상인 생성물을 0.87g 수득한다.
본 분야의 전문가에게 널리 공지된 실시에 기초를 둔 간단한 변형방법을 이용하는 상기의 제조예 B에서 기술한 바와 유사한 공정으로 4-하이드록시-1-(2-피라지닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 4-하이드록시-1-(4-피리미디닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 4-하이드록시-1-(3-(1,2,4-트리아지닐))-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 및 4-하이드록시-1-(2-티에닐메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 3-브로모-4-하이드록시-1-(2-피라지닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 3-브로모-4-하이드록시-1-(4-피리이디닐)-l,8-나프티리딘-2(1H)-온, 3-브로모-4-하이드록시-1-(3-(1,2,4-트리아지닐))-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 및 3-브로모-4-하이드록시-1-(2-티에닐메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온으로 각각 전환시킬 수 있다.
1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-1-메틸-피롤리디늄하이드록사이드, 내부염의 제조
무수 피리딘(300㎖)에 3-브로모-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(10g)을 현탁시킨다. N-메틸-피롤리딘(20㎖)을 현탁액에 가한다. 혼합물을 교반하면서 95 내지 100℃로 가열하고, 약33시간 동안 당해온도에서 유지한다. 생성물을 고진공하에 증발시켜 검은 오일을 수득한다. 이 오일을 CH3,CN(40) : H2O(60) : CH3CO2H(1) 200㎖로 슬러리화한 다음, 여과한다. 여과기상의 고체 잔사를 물로 세척하고, 여액을 증발시켜 대부분의 CH3CN을 제거한다. H2O중의 CH3CN(1% CH3CH2H 함유)의 농도를 증가시켜 용출시키면서 이 머르크 RP-8로바르(E. Merck RP-8LoBar) 컬럼을 통해 가역상 크로마토그래피 시켜 알맞게 정제된 생성물을 수득한 다음, 상기와 같은 조건하에 두번째 크로마토그래피로 분리시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합한 다음, 증발시켜 고체를 수득하고, CH2Cl2이소프로판올로부터 재결정화하여 융점이 245 내지 250℃인 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 2]
1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-폐닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일 )-1-메틸-피롤리디늄클로라이드의 제조
1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일 )-1-메틸-피롤리디늄하이드록사이드, 내부염(0.1g)을 0.1N-HCl 용액(38㎖)에 용해시킨다. 용액을 고진공하에 농축시켜 오일을 수득한 다음, 이소프로판올을 가하여 결정화한다. 고체를 여과하고, 이소프로판올로 세척하여 융점이 195℃인 바람직한 염산염을 수득한다.
[실시예 3]
1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-l-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염의 제조
피롤리딘(100㎖) 및 DMF(5㎖)의 혼합물중 3-브로모-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(2g)의 용액을 교반하고, 2일간 100℃에서 가열한다. 이어서, 생성된 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(100㎖)로 희석한 다음, 여과한다. 고체를 뜨거운 CHCl3로 연마하고, 여과한 후, 건조시켜 융점이 282 내지 284℃인 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 3a]
실온에서 트리에틸아민의 존재하에 CH2C12용매 중에서 실시예 3의 생성물을 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 에스테르화하여 하기 구조식의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00018
융점 197 내지 200℃ 황갈색 고체
[실시예 4]
1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-4-하이드록시-피페리디늄 하이드록사이드, 내부염의 제조
2,6-루티딘(5㎖) 및 4-하이드록시-피페리딘(3.12%)의 혼합물중 3-브로모-4-하이드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1g)의 용액을 100℃에서 32시간 동안 가열한다. 루티딘을 고진공하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 CH3CN(20) : H2O(80) : CH3CO2H(1)에 용해시킨 다음, 가역상 예비 HPLC [파티실(Partisil)40/ODS-3이 와트만 마그눔(Whatman Magnum)40]분리한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 부분적으로 결정성이 물질을 수득한 다음 이소프로판올로부터 재결정화하여 융점이 256 내지 258℃인 목적 생성물을 수득한다.
또한 상기한 방법과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 : 1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)퀴누클리디늄 하이드록사이드, 내부염, 헤미하이드레이트, 융점 〉 290℃.
1-메틸-1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일 )-모르폴리늄하이드록사이드, 내부염, 헤미하이드레이트, 융점 248 내지 290℃.
1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-피페리디늄 하이드록사이드, 내부염, 헤미하이드레이트, 융점 261 내지 263℃(분해).
1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-2-하이드록시메틸피페리디늄 하이드록이사이드, 내부염, 헤미하이드레이트, 융점 135 내지 138℃.
본 분야의 전문가에게 널리 공지된 간단한 변형방법으로 실시예 3,4,5 및 6에서 기술한 바와 유사한 공정을 이용하여 3-브로모-4-하이드록시-1-(2-피라지닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 3-브로모-4-하이드록시-1-(4-피리미디지닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 3-브로모-1-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 3-브로모-4-하이드록시-1-(3-(1,2,4-트리아지닐))-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 및 3-브로모-4-하이드록시-1-(2-티에닐메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 1-[1,2-디하이드로-4-하이드록시-2-옥소-1-(2-피라지닐)-1,8-나프티리딘-3-일]-1-메틸-피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염, 1-[1,2-디하이드로-4-하이드록시-2-옥소-1(4-피리미디닐)-1,8-나프티리딘-3-일]-1-메틸-피페리디늄 하이드록사이드, 내부염,1-[1-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로-4-하이드록시-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-1-메틸-피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염, 1-[1,2-디하이드로-4-하이드록시-2-옥소-1-(3-(1,2,4-트리아지닐))-1,8-나프티리딘-3-일]-피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염 및 1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-2-옥소-l-(2-티에닐메틸)-1,8-나프티리딘-3-일]-피페리디늄 하이드록사이드, 내부염으로 각각 전환시킬 수 있다.
본 발명은 상기에서 기술한 특정한 양태와 관련되어 기술되지만, 이의 많은 대체방법, 변형 및 변화는 본분야의 전문가에게 명백할 것이다. 이러한 모든 대체방법, 변형 및 변화는 본 발명의 요지 및 범주내에 포함된다.

Claims (7)

  1. 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 용매화물을 함유함을 특징으로 하는, 알러지반응, 염증 또는 소화성 궤양의 치료 또는 면역반응의 억제에 유용한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00019
    상기식에서, W는 -CH=이면, X는 -N=이고, Z1및 Z2는 각각 산소를 나타내며, R1, R2및 R3는 각각 수소 또는 알킬이거나, R1,R2및 R3중 2개가 함께 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 하이드록시피페리딘, 하이드록시알킬 피페리딘 또는 모르폴린 환을 나타내거나, R1, R2및 R3이 함께 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합하여 퀴누클리딘 환을 나타낼 수 있으며, m 및 n은 각각 0이고, Q는 라디칼 Y(여기서 Y는 할로겐이다)에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 티에닐알킬이다.
  2. 일반식(I)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 및 용매화물.
    Figure kpo00020
    상기식에서, W는 -CH=이며, X는 -N=이고, Z1및 Z2는 각각 산소를 나타내며, R1, R2및 R3는 각각 수소 또는 알킬이거나, R1, R2및 R3중 2개가 함께 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 하이드록시피페리딘, 하이드록시알킬 피페리딘 또는 모르폴린 환을 나타내거나, R1, R2및 R3이 함께 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합하여 퀴누클리딘 환을 나타낼 수 있으며, m 및 n은 각각 0이고, Q는 라디칼 Y(여기서 Y는 할로겐이다)에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 티에닐알킬이다.
  3. 제 2 항에 있어서, Q가 1 또는 2개의 Y그룹으로 임의로 치환될 수 있는 페닐 그룹인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, 1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-1-메틸-피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염 : 1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염 : 1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-4-하이드록시-피페리디늄 하이드록사이드, 내부염 : 1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-퀴누클리디늄 하이드록사이드, 내부염 : 1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-1-메틸-모르폴리늄 하이드록사이드, 내부염 : 1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-피페리디늄 하이드록사이드, 내부염 및 1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-2-하이드록메틸-피페리디늄 하이드록사이드, 내부염 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 및 용매 화물.
  5. 제 4 항에 있어서, 1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-닐)-1-메틸-피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 용매화물.
  6. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제 2 항에서 정의한 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 용매화합물 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5,W,Q,X,Y,Z1,Z2,m 및 n는 제 2 항에서 정의한 바와 같고, L은 이탈그룹이다.
  7. 제 4 항에 있어서, 1-(1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-페닐-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 용매화물.
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