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PT705828E - Derivados dos acidos quinolonocarboxilico e naftiridonocarboxilico como agentes antibacterianos - Google Patents

Derivados dos acidos quinolonocarboxilico e naftiridonocarboxilico como agentes antibacterianos Download PDF

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Publication number
PT705828E
PT705828E PT95114839T PT95114839T PT705828E PT 705828 E PT705828 E PT 705828E PT 95114839 T PT95114839 T PT 95114839T PT 95114839 T PT95114839 T PT 95114839T PT 705828 E PT705828 E PT 705828E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
oxo
acid
halogen
dihydro
Prior art date
Application number
PT95114839T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Schenke
Uwe Petersen
Rainer Endermann
Dieter Bremm Dr Klaus
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PT705828E publication Critical patent/PT705828E/pt

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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DOS ÁCIDOS QUINOLONOCARBOXÍLICO E NAFTIRI-DONOCARBOXÍLICO COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS" A invenção relaciona-se com novos derivados dos ácidos quinolonocarboxílico e naftiridonocarboxílico substituídos na posição 7 por uma unidade amino bicíclica di-insaturada, respectivos sais, processos para a sua preparação bem como os agentes antibacterianos que os contêm. São já conhecidos ácidos quinolonocarboxílicos das publicações das patentes EP 520 240, DE 42 30 804, DE 43 29 600 (Bayer) bem como JP 4 253 973 (Banyu), que são substituídos na posição 7 por uma unidade amino bicíclica di-insaturada. Estes compostos caracterizam-se por uma actividade antibacteriana elevada. Têm contudo a desvantagem de apresentar uma toxicidade genética potencialmente elevada, o que toma inviável a sua aplicação como medicamento. É por isso objecto desta invenção encontrar compostos que possuindo una actividade antibacteriana elevada tenham propriedades de toxicidade genética reduzidas.
Constatou-se que podem ser obtidos compostos de fórmula (I) T-Q (I), em que Q representa uma unidade de fórmula -2-
em que R1 representa alquilo com 1 até 4 átomos de carbono opcionalmente substituído uma ou duas vezes por halogéneo ou hidroxilo, alcenilo com 2 até 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 até 6 átomos de carbono opcionalmente substituído por 1 até 2 átomos de flúor, biciclo[l.l.l]pent-l-ilo, 1,1-dimetilpropargilo, 3-oxetanilo, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, fenilo opcionalmente substituído uma ou duas vezes por halogéneo, amino ou hidroxilo, R2 representa hidroxilo, alcoxi com 1 até 3 átomos de carbono opcionalmente substituído por hidroxilo, metoxi, amino, dimetilamino, benziloxi ou (5-metil-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metiloxi, acetoxime-tiloxi, pivaloíloxi-metoxiloxi, 5-indaniloxi, ftalidiniloxi, 3-acetoxi-2-oxo-butiloxi, nitrometilo ou dialcoxicarbonilmetilo com 1 até 2 átomos de carbono em cada unidade alquilo, R9 representa hidrogénio ou alquilo com 1 até 3 átomos de carbono opcionalmente substituído por metoxi, hidroxilo ou halogéneo, R11 representa hidrogénio, CH3 ou CH2F, X1 representa halogéneo ou nitro, 2 -3- X representa hidrogénio, halogéneo, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, halogenometilo ou vinilo, A representa N ou C-R7, em que R7 representa hidrogénio, halogéneo, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 ou C>CH ou também conjuntamente com R1 uma ponte de estrutura -*0-CH2-CH-CH3, -*S-CH2-CH2-, -*S-CH2-CH-CH3, -*CH2-CH2-CH-CF13 ou -*0-CH2-N-R8, em que o átomo marcado com * está acoplado com o átomo de carbono de A e em que R representa hidrogénio, metilo ou formilo, e D representa N ou C-R10, em que R10 representa hidrogénio, halogéneo, CF3, OCH3, OCHF2 ou CH3 ou podendo formar também conjuntamente com R9 uma ponte de estrutura -*0-CH2-, -*NH-CH2-, -*N(CH3)-CH2, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(c-C3H5)-CH2- ou -*S-CH2- em que o átomo marcado com * está acoplado com o átomo de carbono de D e T representa uma unidade de fórmula
R6 em que B representa (CH2)m-NR3R4 ou (CH2)m-OR5, em que -4- m é 0 ou 1 2 R representa hidrogénio, metilo ou alcoxicarbonilo com 1 até 4 átomos de carbono na unidade alquilo, R4 representa hidrogénio ou metilo e R5 representa hidrogénio ou metilo e R6 representa hidrogénio ou metilo, e respectivos hidratos e sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis bem como sais alcalinos, alcalino-terrosos, de prata e guanidínio dos correspondentes ácidos carboxílicos que com uma boa aceitabilidade apresentam, uma acção antibacteriana elevada particularmente em relação a bactérias gram-positivas. São preferidos os compostos de fórmulas (I), em que Q representa uma unidade de fórmula x2 o X2 0
R! em que -5-
R1 representa alquilo com 1 até 4 átomos de carbono opcionalmente substituído uma ou duas vezes por halogéneo, alcenilo com 2 até 3 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 até 4 átomos de carbono opcionalmente substituído por 1 átomo de flúor, biciclo[l.l.l]pent-l-ilo, 1,1-dimetilpro-pargilo, 3-oxetanilo, metilamino, fenilo opcionalmente substituído uma ou duas vezes por flúor, amino ou hidroxilo, R representa hidroxilo, alcoxi com 1 até 2 átomos de carbono, benziloxi ou (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metoxi, R9 representa hidrogénio ou alquilo com 1 até 2 átomos de carbono opcionalmente substituído uma até três vezes por flúor, X1 representa flúor ou cloro, Λ X representa hidrogénio, halogéneo, amino, metilo, trifluorometilo ou vinilo, A representa N ou C-R7, em que R7 representa hidrogénio, halogéneo, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 ou (>CH ou também conjuntamente com R1 uma ponte de estrutura -*0-CH2-CH-CH3, -*S-CH2-CH2-, -*S-CH2-CH-CH3, -*CH2-CH2-CH-CH3 ou -*0-CH2-N-R8, em que o átomo marcado com * está acoplado com o átomo de carbono de A e em que R8 representa hidrogénio ou metilo, e -6- D representa N ou C-R10, em que R10 representa hidrogénio, flúor, cloro, CF3, OCH3 ou CH3 ou podendo formar também conjuntamente com R9 uma ponte de estrutura -*0-CH2-, -*N(CH3)-CH2, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(c-C3H5)-CH2- ou -*S-CH2- em que o átomo marcado com * está acoplado com o átomo de carbono de D e T representa uma unidade de fórmula Θ
R6 em que B representa -NR3R4 ou -OH, em que R representa hidrogénio ou metilo, R4 representa hidrogénio ou metilo e R6 representa hidrogénio e respectivos hidratos e sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis bem como sais alcalinos, alcalino-terrosos, de prata e de guanidínio dos correspondentes ácidos carboxílicos.
Mais preferidos são os compostos de fórmula (I), em que Q representa uma unidade de fórmulas
X2 o
em que R1 representa alquilo com 1 até 4 átomos de carbono opcionalmente substituído uma ou duas vezes por flúor, vinilo, ciclopropilo opcionalmente substituído por 1 átomo de flúor, fenilo opcionalmente substituído uma ou duas vezes por flúor, R representa hidroxilo, alcoxi com 1 até 2 átomos de carbono, ou (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metoxi, R9 representa hidrogénio ou metilo opcionalmente substituído uma até três vezes por flúor, X1 representa flúor, 2 X representa hidrogénio, flúor, amino, metilo ou vinilo, A representa N ou C-R7, em que R7 representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 ou C=CH ou também conjuntamente com R1 -8- & «ββ*»*8® uma ponte de estrutura -*0-CH2-CH-CH3, ou -*0-CH2-N-R8, em que o átomo marcado com * está acoplado com o átomo de carbono de A e em que o R representa hidrogénio ou metilo, e D representa N ou C-R10, em que R10 representa hidrogénio, flúor, cloro, ou OCH3 ou podendo formar também conjuntamente com R9 uma ponte de estrutura -*0-CH2-, -*N(CH3)-CH2, -*N(C2H5)-CH2-, ou -*S-CH2- em que o átomo marcado com * está acoplado com o átomo de carbono de D e T representa uma unidade de fórmula
B
R6 em que B representa -NH2 e R6 representa hidrogénio, e respectivos hidratos e sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis bem como sais alcalinos, alcalino-terrosos, de prata e de guanidínio dos correspondentes ácidos carboxílicos.
Para além disso foi constatado que se obtêm os compostos de -9- fórmula (I), se os compostos de fórmula (II) Y-Q (Π), em que Q tem o significado acima referido e Y representa halogéneo, particularmente flúor ou cloro, reagirem opcionalmente em presença de captadores de ácidos com compostos de fórmula (III) Θ
(«O . R6 em que B e R6 têm o significado anteriormente referido, separando opcionalmente os grupos protectores presentes.
Se forem utitlizados como compostos de partida como por exemplo ácido 6,7-difluoro-1 -ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxí-lico e l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina, o decurso da reacção pode ser representado pelo seguinte esquema reaccional:
- 10- DABCO = l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
Os compostos de fórmula (II) utilizados como compostos de partida são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos. Podem opcionalmente ser utilizados tanto como compostos racémicos como também como enantiómeros puros. No caso de reactividade reduzida os compostos de fórmula (II) podem também ser utilizados como boro-quelatos. Como exemplos refere-se: ácido 7-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 1 -ciclopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6-clo-ro-1 -ciclopropil-7,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 8-cloro-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, ácido 1 -ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, ácido 5-bromo-1 -ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 5- bromo-1 -(2,4-difluorofenil)-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocar-boxílico, ácido 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, ácido 6,7-difluoro-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-1 -(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-l-(2-fluoroetil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro-l,4-dihidro-l-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro- 6- fluoro-1,4-dihidro-1 -metilamino-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-di-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1 -fenil-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-1 -ciclo-propil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico, éster etílico do ácido 7-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxí-lico, éster etílico do ácido l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-qui-nolinocarboxílico, ácido 9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido- [ 1,2,3-de] [ 1,4]-benzoxazino-6-carboxílico, ácido 8,9-difluoro-6,7-dihidro-5- metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]-quinolizino-2-carboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro-l-fenil-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico, éster etílico do ácido 7-cloro-6-fluoro-1 -(4-fluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico, ácido 6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-1 -metilamino-4-oxo-3-qumolinocarboxílico, ácido l-amino-6,7,8-trifluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7,8-trifluoro- 1,4-dihidro-1 -dimetilamino-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7 -difluoro-1 -(4-fluorofenil)-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro-1 -(4-fluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro-1 -(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarbo-xílico, ácido 6,7,8-trifluoro-1 -(4-fluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocar-boxílico, ácido 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, ácido 7-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-1,8-naftiridino-3 -carboxílico, ácido 7-cloro-6-fluoro-1 -(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro- 5-metil-4-oxo-1,8-naftiridino-3 -carboxílico, ácido 6,7-difluoro-1,4-dihidro-1 -(3-oxetanil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7,8-trifluoro-l,4-dihidro-l-(3-oxetanil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido l-(biciclo[ 1.1.1 ]pent-l-il)-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3 -quinolinocarboxíli-co, ácido 7-cloro-1-(1,1 -dimetil-propargil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico, ácido 6,7,8-trifluoro- 1 -(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6.7.8- trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l-fenil-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-cloro-1 -etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-nafitiridino-3-carboxílico, ácido 6,7-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l-vinil-3-quinolinocarboxílico, ácido l-ciclopropil-5,6,7,8-te-trafluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 5-amino- 1-ciclopropil- 6.7.8- trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 1 -ciclopropil- 6.7.8- trifluoro-l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 1-ciclo-propil-6,7-difluoro-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, éster etí- lico do ácido 7-cloro-l-(2,4-difluorofenil)6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiri-dino-3-carboxílico, ácido 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-8-vinil-3-quinolino-carboxílico, ácido 1 -ciclopropil-8-etinil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e][ 1,3,4]benzoxadiazina-6-carboxílico, ácido 8-amino-9,10-difluo-ro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazina-6-carbo-xílico, ácido 7,8-difluoro-5-oxo-9,1 -[(N-metilimino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico, ácido 7,8-difluoro-5-oxo-9,1 -[(N-etilimino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico, ácido 7,8-difluoro-5-oxo-9,l-(epoximeta-no)-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico, ácido 7,8-difluoro-5-oxo-9,1 -(epitiometano)-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico, ácido 7,8-difluoro-l-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolino-4-carboxílico, ácido 8-bromo-6,7-di-fluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 8-cloro-6,7-difluoro-1 -(cis-2-fluorociclof>ropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoli-nocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-l-(cis-2-fluoro-ciclopropil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7,8-trifluoro- l-(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-dihi-dro-4-oxo-3 -quinolinocarboxílico, ácido 5,6,7,8-tetrafluoro-1 -(cis-2-fluorociclo-propil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, ácido 6,7-difluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 8- etinil-6,7-difluoro-1 -(cis-2-fluoro-ciclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocar-boxílico, ácido 6,7-difluoro-l-(cis-2-fluorociclopropil)-l,4-dihidro-4-oxo-8-tri-fluorometil-3-quinolino-carboxílico, ácido 6,7-difluoro-1 -(cis-2-fluorociclopro-pil)-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro- 1 -(cis-2-fluoro-ciclopropil)-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxíli-co, ácido 6,7-difluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, ácido 5-amino-6,7,8-trifluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 8-bromo-6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)- -13- 2- fluorociclopropil]-l ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 8-cloro-6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carbo-xílico, ácido 6,7-difluoro-1-[( lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7,8-trifluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 5,6,7,8-tetrafluoro-1-[( 1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, ácido 6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxíli-co, ácido 8-etinil-6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo- 3- quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-dihidfo-4-oxo-8-trifluorometil-3-quinolino-carboxílico, ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-8-difluoro-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico,ácido 6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-dihidro-8-me-toxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 6,7-difluoro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclo-propil]-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 5-amino-6,7,8-trifluoro-1 -[(lR,2S)-2-fluoro-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí-lico, ácido 6,7-difluoro-4-oxo-4H-[l,3]tíazeto[3,2-a]quinolino-3-carboxílico, ácido 6,7-difluoro-l-metil-4-oxo-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]quinolino-3-carboxílico, ácido 6,7-difluoro-l-fluorometil-4-oxo-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]quinolino-3-carboxíli-co, quelato B(0-C0-CH3)2 do ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolino-carboxílico.
As aminas bicíclicas de fórmula (III) necessárias como compostos de partida são novas. Podem ser preparadas pelos métodos apresentados no Esquema 1: A partir de um éster alquílico do ácido 2,5-dihidropirrolecarboxílico (1) com dienos adequados podem ser preparados os adutos de Diels-Alder (2) ou (3). Em vez de dienos também podem ser utilizadas dienosintonas adequadas como por exemplo a-pirona. A partir de (2) por adição de bromo num solvente - 14- inerte e seguida por desidrobromaçãocom bases fortes como por exemplo terc-butilato de potássio, l,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, l,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno ou etil-diisopropilamina pode preparar-se o dieno (4), que também pode ser obtido por tratamento ácido do produto intermediário (3). O éster alquílico do ácido dienocarboxílico (4) é hidrolizado a ácido carboxílico, que pode ser degradado por exemplo por degradação de Hoffmann ou de Curtius da uretana (5) obtida como produto intermediário da amina (6). Além disso a uretana (5) pode ser selectivamente alquilada no azoto da uretana em alquiluretana (7), na qual após separação selectiva do grupo uretana pode ser opcionalmente introduzido um segundo grupo alquilo e de seguida transformada em (8). Por redução do éster dienocarboxílico (4) com hidretos complexos pode ser preparado através do produto intermediário (9) o composto hidroximetilo (12). Além disso as aminas de estrutura (11) podem ser preparadas a partir de (9), de aminas de estrutura (10) após activação do grupo hidroxilo por exemplo por transformação num O-tosilato ou O-mesilato e seguida por reacção de substituição nucleófila com aminas ou azidas, que posteriormente têm que ser reduzidas. Em lugar do éster alquílico de ácido carboxílico (1) pode ser utilizado para a síntese um análogo 2,5-dihidropirrole-3-carbonitrilo, a partir do qual por exemplo através de uma sequência reaccional semelhante (reacção de Diels-Alder, redução) pode ser preparado o 3a-aminometil-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindole.
Os produtos intermediários de estruturas (6), (8), (11) e (12) correspondem à formula geral (III). O l-amino-8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno também pode ser preparado por reacção do éster metílico do ácido 8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-l-carboxamido-8-carboxílico por degradação de Hoffmann, por exemplo com hipoclorito de sódio, hipobromito de sódio ou iodobenzeno em éster |· *Λ*3ί -15- metílico do ácido l-amino-8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-8-carboxílico, separando-se seguidamente o grupo protector carbamato por tratamento com ácidos ou bases.
· *Λ*3ί -15- COOR
Separação dos grupos protectores (eventualmente outra alqullação) Separação dos grupos protectores i To*a 2- N4*/Redução ou fHRjR* R* R*A\ R* R*
Segaragãodos grupos protectores N' R“ 00)
H
N I H C8) (6) (")
Esquema 1: síntese de l,2,3,7a-tetraisoindoles substituídos 3a (R = C|.3-alquilo, R’= benzilo, CO-C^-alquilo, COj-Cu-alquilo, R"= Si(CH3)3, CO-CH3, R"’= C^-alquilo) São exemplos de aminas bicíclicas di-insaturadas de fórmula (III): 1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina, 4-metil-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-il-amina, 5-metil-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina, 6-metil-1,2,3,7a-tetrahi-dro-isoindol-3a-ilamina, 7-metil-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina, 3a-di-metilamino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindole, 3a-terc-butoxicarbonilamino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindole, 3a-aminometil-l ,2,3,7a-tetrahidro-isoindole, 3a-diaminome-til-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindole, 3a-hidroxi-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindole, 3a-hi-droximetil-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindole.
Os compostos de partida enantiomericamente puros de fórmula (III) podem ser preparados segundo os processos seguintes: 1. As aminas bicíclicas racémicas (III) podem reagir com ácidos enantiomericamente puros, por exemplo ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos como o ácido N-acetil-L-glutâmico, N-benzoíl-alanina, ácido 3-bromo-canforo-9-sulfó-nico, ácido canforo-3-carboxílico, ácido cis-canfórico, ácido canforo-10-sulfó-nico, ácido Ο,Ο'-dibenzoíl-tartárico, ácido D- ou L-tartárico, ácido mandélico, ácido a-metoxi-fenilacético, ácido 1-fenil-etanòssulfónico, ácido a-fenil-succínico formando-se uma mistura de sais diastereoméricos, que podem ser separados por cristalização fraccionada em sais diastereoisomericamente puros (ver P.Newmann, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Volume 1). Por tratamento destes sais com hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos libertam-se as aminas enantiomericamente puras. 2. De um modo análogo ao descrito em 1. pode ser realizada uma separação de racematos dos passos intermediários básicos com os ácidos enantiomericamente puros acima referidos (ver Esquema 1), que ocorre na -17- ΙΙΙιΙΙι II ιιτ 1 '' ^ preparação das aminas bicíclicas racémicas. 3. Tanto as aminas racémicas (III) como também os racematos dos passos intermediários representados no Esquema 1 podem opcionalmente após acilação ser separadas cromatograficamente em materiais de suporte quirais (ver por exemplo G.Blaschke, Λ/zgew. Chem. 92, 14 [1980]). 4. As aminas racémicas (III) também podem ser transformadas por acoplamento químico com unidades acilo em misturas diastereomericamente puras, que podem ser separadas por destilação, cristalização ou cromatografia nos derivados acilo diastereomericamente puros, a partir dos quais se podem isolar por hidrólise aminas enantiomericamente puras. São exemplos de reagentes para a ligação com as unidades acilo: cloreto de a-metoxi-a-trifluorometil-fenilacetilo, isocianato de mentilo, isocianato de D- ou L-a-fenil-etilo, éster mentílico do ácido clorofórmico, cloreto de ácido canfor-10-sulfónico. 5. No decurso da síntese das aminas bicíclicas (III) podem também ser utilizados grupos protectores quirais em vez de aquirais. São deste modo conseguidas misturas de diastereoisómeros que podem ser separados. Por exemplo na síntese do passo intermédio (4) do Esquema 1 a unidade benzilo pode ser substituída por uma unidade a-feniletilo com configuração R ou S ou os componentes álcool do éster (4) por um álcool enantiomericamente puro, como por exemplo mentol ou pantolactona. A reacção de (II) com (III), em que os compostos (III) também podem ser utilizados na forma dos seus sais, como por exemplo cloridratos, utiliza-se preferencialmente um solvente como sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, trisamida do áçido hexametil-fosfórico, sulfolano, acetonitrilo, água, um álcool como metanol, etanol, n-propanol ou isopropanol, éter monometílico de glicol ou piridina. Também podem ser -18-
utilizadas misturas destes solventes.
Como ligantes de ácidos podem ser utilizados todos os agentes ligantes de ácidos inorgânicos e orgânicos correntes. São exemplos preferenciais os hidróxidos alcalinos, carbonatos alcalinos, aminas e amidinas orgânicas. Especialmente adequados são por exemplo referidos individualmente a trietilamina, l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), l,8-diazabiciclo[5,4,0]un-dec-7-eno (DBU) ou amina (III) em excesso.
As temperaturas de reacção podem variar numa gama alargada. Geralmente trabalha-se entre cerca de 20 e 200°C, preferencialmente entre 80 e 160°C. A reacção pode ser realizada à pressão normal, mas também a pressão mais elevada. Geralmente trabalha-se a pressões entre cerca de 1 e 100 bar, preferencialmente entre 1 e 10 bar.
Na realização do processo segundo a invenção utiliza-se desde 1 mole do composto (II) 1 até 15 moles, preferencialmente 1 até 5 moles do composto (III).
Os grupos amino livres podem ser protegidos durante a reacção por um grupo protector da função amina adequado, como por exemplo pela unidade terc-butoxicarbonilo ou um grupo protector azometino, e ser novamente libertados após terminar a reacção.
Os compostos de fórmula (I) segundo a invenção em que R2 representa CH2NO2 ou dialcoxicarbonilmetilo, também podem ser obtidos por reacção de um composto de fórmula (I), em que R2 representa OH com um -19- agente activante como carbonildiimidazole num solvente como tetrahidrofurano, diclorometano ou clorofórmio e de seguida fazer reagir com um composto ácido CH como nitrometano ou éster dialquílico do ácido malónico. Esta reacção é realizada preferencialmente num solvente como tetrahidrofurano na presença de uma base (hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio). A preparação de compostos de fórmula (I) segundo a invenção, em que X2 = NH2, também é conseguida por reacção de compostos de fórmula (I), em que X2 = F, com amónia em solventes polares como sulfóxido de dimetilo a temperaturas desde 50°C até 120°C à pressão normal ou por aquecimento em autoclave. A preparação de compostos de fórmula (I) segundo a invenção, em que A = C-OCH3, também é conseguida por reacção de compostos de fórmula (I), em que A = C-F, com metilatos de alquilo, como por exemplo metilato de sódio, em solventes como por exemplo dimetilformamida, éter dimetílico de glicol, dioxano, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, trisamida do ácido hexame-tilfosfórico ou álcoois a temperaturas de 20°C até 150°C. A reacção também pode ser realizada com utilização de solventes com baixo ponto de ebulição em autoclave sob pressão. A reacção pode ser acelerada por adição de éteres em corôa, como por exemplo 15-coroa-5 ou 18-coroa-6.
Para a preparação de ésteres segundo a invenção o ácido carboxílico de partida reage preferencialmente em excesso de álcool na presença de ácidos fortes, tais como ácido sulfurico, ácido clorídrico anidro, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico ou resinas de troca iónica ácidas a temperaturas de cerca de 20 até 180°C, preferencialmente cerca de 60 até 120°C. A água resultante da reacção pode ser removida também por destilação azeotrópica com clorofórmio, tetraclorometano ou tolueno. -20- A preparação de ésteres também é conseguida vantajosamente por aquecimento dos ácidos de partida com dialquilacetal de dimetilformamida num solvente como dimetilformamida.
Os ésteres utilizados como pró-fármacos, como por exemplo o (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metil)-éster, são obtidos por reacção de um sal alcalino do ácido carboxílico de partida, que opcionalmente pode ser protegido no átomo de N por um grupo protector, com 4-bromometil- ou 4-clorometil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona num solvente como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo ou tetrametilureia a temperaturas desde cerca de 0 até 100°C, preferencialmente 0 até 50°C. A preparação de sais de adição de ácidos dos compostos segundo a invenção realiza-se de modo corrente por exemplo por dissolução em soluções aquosas ácidas em excesso e precipitação dos sais com um solvente miscível em água como metanol, etanol, acetona ou acetonitrilo. Também se pode dissolver teores equivalentes de betaína e ácido em água e liofilizar a solução ou aquecer em água ou num álcool como éter monometílico de glicol e seguidamente concentrar até à secura ou filtrar o sal precipitado. São sais farmaceuticamente aceitáveis por exemplo os sais do ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido 2-hidroxiglutárico, ácido metanossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido galacturónico, ácido glucorónico, ácido 5-oxotetrahidrofuran-2-carboxílico, ácido embónico, ácido glutâmico ou ácido asparagínico. Os sais alcalinos e alcalino-terrosos dos ácidos carboxílicos segundo a invenção são obtidos por exemplo por dissolução da betaína em excesso de hidróxido alcalino ou alcalino-terroso, filtração da betaína não dissolvida e concentração até à secura. São farmaceuticamente aceitáveis os sais de sódio, potássio e cálcio. Por reacção de um sal alcalino ou alcalino-terroso com um sal de prata adequado como nitrato de prata são obtidos os respectivos sais de prata.
Além dos princípios activos referidos nos exemplos podem ser preparados os princípios activos apresentados a seguir bem como nas tabelas seguintes, que podem ocorrer tanto como racematos ou como compostos enantiomericamente puros ou opcionalmente também como misturas de diastereómeros ou como compostos diastereomericamente puros: ácido 8-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-(epoxi-metano)-5H-tiazolo[3,2-a]quinolin-4-carboxílico, ácido 7-fluoro-8-(3a-metilami-no-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-5-oxo-9,l-(epoximetano)-5H-tiazolo[3,2-a]-quinolin-4-carboxílico, ácido 8-(3a-aminometil-l ,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-7-fluoro-5-oxo-9,1 -(epoximetano)-5H-tiazolo[3,2-a]quinolin-4-carboxílico, ácido 7-fluoro-8-(3a-metilaminometil-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-5-oxo-9,l-(epo-ximetano)-5H-tiazolo[3,2-a]quinolin-4-carboxílico, ácido 8-(3a-amino-1,2,3,7 a-tetrahidro-isoindol-2-il)-7-fluoro-5-oxo-9,l-[(N-metil-imino)metano]-5H-tiazolo-[3,2-a]quinolin-4-carboxílico, ácido 7-fluoro-8-(3a-metilamino-1,2,3,7a-tetrahi-dro-isoindol-2-il)-5-oxo-9,l-[(N-metil-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]quinolin- 4- carboxílico, ácido 8-(3a-aminometil-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-7-fluoro- 5- oxo-9,l-[(N-metil-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]quinolin-4-carboxílico, ácido 7-fluoro-8-(3a-metilaminometil-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-5-oxo-9,l-[(N-metil-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]quinolin-4-carboxílico, ácido 10-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e]-[l,3,4]benzoxazina-6-carboxílico, ácido 9-fluoro-3-metil-10-(3a-metilamino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido- [ 1,2,3-d,e]-[ 1,3,4]benzoxazina-6-carboxílico, ácido 10-(3a-aminometil-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e]-[ 1,3,4]benzoxazina-6-carboxílico, ácido 8-amino-10-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahi- -22- 'Jg dro-isoindol-2-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l ,2,3-d,e]-[ 1,3,4]-benzoxazina-6-carboxílico, ácido 10-(3a-dimetilaminometil-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e]-[l,3,4]-benzoxazina-6-carboxílico, ácido 9-fluoro-3-metil-10-(3a-metilamino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e]-[ 1,4]benzoxazi-na-6-carboxílico, ácido 10-(3 a-metilamino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e]-[l,4]benzoxazina-6-carbo-xílico, ácido 8-amino-10-(3a-metilamino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e]-[ 1,4]benzoxazina-6-carbo-xílico, ácido 10-(3a-amino-5-metil-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d,e]-[ 1,4]benzoxazina-6-carboxílico, ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-6-fluoro-4-oxo-4H-[l,3]tia-zeto[3,2-a]quinolin-3-carboxílico, ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoin-dol-2-il)-6-fluoro-l-metil-4-oxo-4H-[l,3]tíazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxílico, ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-6-fluoro-l-fluorometil-4-oxo-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxílico, 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-iso-indol-2-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-3-nitroacetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina, 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-3-metoxi-3-nitro-acetil-4-oxo-l,4-dihidroquinolina, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-1 -ciclopropil-6,8-difluoro-3-nitroacetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-l-ciclopropil-8-cloro-6-fluoro-3-nitroacetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina, 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-3-(dieto-xicarbonil)acetil-6-fluoro-4-oxo-l ,4-dihidroquinolina, 7-(3a-amino-l ,2,3,7a-te-trahidro-isoindol-2-il)-l-ciclopropil-3-(dietoxicarbonil)acetil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina, 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-1 -ci-clopropil-3-(dietoxicarbonil)acetil-6,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-8-cloro-l-ciclopropil-3-(dietoxicar- -23 - bonil)acetil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina. -24- Tabela 1
F COOR2
T
A
A T* Ia X2 R2 T1 C-H H H T1 C-F H H T1 C-Cl H H T1 C-CR, H H T1 C-OCH-, H H T1 N H H T1 C-F F H Tí C-F NH-, H T1 C-F H C->H< T1 C-Cl H CoH, T1 C-CsCH H H T1 C-CH=CH-, H H T1 C-OCHF-, H H T1 C-CF, H H Tn C-CH, F H TII C-CF, NHt H tii C-OCH-, H C,H< *)TI = 3a-aminometil-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo T11 = 3a-amino-l,2,3Ja-tetrahidroisoindol-2-ilo -25- Tabela 2
F COOR1 T A N i T1 A X2 R1 R2 T1 C-H H C(CH,), H tii N H C(CH,), H T1 N H C(CH,), H tii N CH, C(CH,), H Tn C-F H C(CH,), H T1 C-H H Fluoro-terc-buti ío H Tn C-H H Fluoro-terc-butilo C9H, T1 N H Fluoro-terc-butilo H tii N H Fluoro-terc-butilo H Tn C-OCH, H Fluoro-terc-buti lo H T1 C-H H 2,4-difluorofenilo H tii C-H H 2,4-difluorofeni lo H T1 C-F H 2,4-difluorofenilo H TII C-F H 2,4-difluorofenilo H T1 N H 2,4-difluorofenilo H TII N H 2,4-difluorofenilo H tii N H 2,4-difluorofenilo C9Hs 1 )TI = 3a-aminometil-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo Tn = 3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo -26-
Tabela 3 x2 ο
τ* Α X2 R1 R2 τ1 C-H Η Biciclo [1,1,1] pent-1-ilo H τιι C-H Η Biciclo [1,1,1] pent-l-ilo H τ1 Ν Η Biciclo [1,1,1] pent-l-ilo H ΤΙΙ Ν CH·, Biciclo [1,1,1] pent-l-ilo H τ1 C-F Η Biciclo [1,1,1] pent-l-ilo H Τπ C-F Η Biciclo [1,1,1] pent-l-ilo H τ1 C-OCH, Η Biciclo [1,1,1] pent-l-ilo H τιι C-OCFL, Η Biciclo [1,1,1] pent-l-ilo H τ1 C-H Η 3-oxetanilo H ΤΙΙ C-H Η 3-oxetanilo H τ1 Ν Η 3-oxetanilo H τιι Ν Η 3-oxetanilo H τ1 C-F Η 3-oxetanilo H ΤΙΙ C-F Η 3-oxetanilo H τ1 C-OCH, Η 3-oxetanilo H ΤΙΙ C-OCH, Η 3-oxetanilo H τιι C-H Η 4-fluorofenilo C,H< = 3a-aminometil-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo Τπ = 3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo -27- Tabela 4
F COOR2
T
A
A T* A X2 R2 tiii C-H H H Tiv C-H H H Tm C-F H H Tiv C-F H H tiii C-CI H H Tiv C-Cl H H tiii C-OCH, H H Tiv C-OCH-5 H H Tm C-CHFo H H Tiv C-CHFo H H tiii C-CF, H H Tiv C-CF, H H Tm C-CH, H H Tiv C-CH, H H Tm C-CH=CH-> H H Tiv C-CH=CH-, H H tiii C-C=CH H H Tiv C-C=CH H H *}ΤΠΙ = 3a-metilamino-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo T™ = 3a-dimetilamino-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo -28- Tabela 5
xJ
F COOR2
T
T* A X2 R2 Tm C-F NH0 H Tiv C-F NH0 H Tm C-F F H Tiv C-F F H tiii N H H Tiv N H H Tm C-OCHq H C9H5 Tiv C-OCH, H C,H, tiii C-OCH, H (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo Tiv C-OCH, H (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo .. - ✓ * s T1 C-OCH, H (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo tii C-OCH-, H (5 -metil-2-οχο-1,3 -dioxol-4-il)-metilo Tm N CH„ H Tiv N CH„ H Ti C-H CH„ H TII C-H ch„ H Tm C-H CH-í H tiy C-H CH-, H ^T1 = 3a-aminometil-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo T11 = 3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo *>ΤΙΠ = 3a-metilamino-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo T™ = 3a-dimetilamino-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo -29-
Tabela 6 -29- x2 ο F τ
COOR2 Τ1 1 A X2 R2 Τ1 C-H Η Η Τ1 C-F Η Η τ1 C-C1 Η Η τ1 C-CH, Η Η τ1 C-OCH, Η Η τ1 Ν Η Η τ1 C-F F Η τ1 C-F ΝΗ-, Η τ1 C-F Η Ο ο Α τ1 C-C1 Η CoH, τιι C-H Η Η ΤΙΙ C-F Η Η ΤΙΙ C-C1 Η C9H, τιι C-CH, Η Η Τπ C-OCH, Η Η Τπ Ν Η Η ΤΙΙ C-F F Η 1 )TI = 3a-aminometil-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo Τπ = 3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo -30-
Tabela 7 x2 o
T* A X2 R2 Tm C-H H H TIII C-F H H Tm C-Cl H H Tm C-CH-5 H H Tm C-OCH-5 H H tiii N H H TIII C-F F H tiii C-F NHt H tiii C-F H C,H< tiii C-Cl H C,H, Tiv C-H H H Tiv C-F H H Tiv C-Cl H H Tiv C-CH-j H H Tiv C-OCH, H H Tiv N H H Tiv C-F F H *)Tin = 3a-metilamino-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo T™ = 3a-dimetilamino-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo
Tabela 8
C00R2
T* |a X2 R2 Tv C-H H H TV C-F H H TV C-Cl H H TV C-CH, H H TV C-OCH-j H H TV N H H Tv C-F F H TV C-F NH-> H TV C-F H C->Hc Tv C-CI H CoHc *j*VI C-H H H Tvi C-F H H yVI C-Cl H H Tvi C-CH-j H H Tvi C-OCH, H H Tvi N H H Tvi C-F F H *)TV = 3a-metilaminometil-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo TVI = 3a-etilaminometil-l,2,3,7a-tetrahidroisoindol-2-ilo
Os compostos segundo a invenção têm uma actividade antibiótica intensa e apresentam com reduzida toxicidade um espectro anti-bacteriano largo relativamente a bactérias gram-positivas e gram-negativas, principalmente em relação às que são resistentes a diversos antibióticos, como por exemplo penicilina, cefalosporina, aminoglicosidos, sulfonamidas, tetraciclinas bem como quinolonas comerciais. Os compostos segundo a invenção caracterizam-se particularmente por relativamente aos compostos do estado da técnica apresentarem interacções menores com o DNA de mamíferos.
Estas propriedades valiosas proporcionam a possibilidade da sua utilização como princípios activos quimioterapêuticos em medicina humana bem como em medicina veterinária. Além disso podem ser utilizados como substâncias para a conservação de materiais inorgânicos e orgânicos, por exemplo polímeros, lubrificantes, corantes, fibras, cabedal, papel e madeira, de produtos alimentares e de água.
Os compostos segundo a invenção são eficazes relativamente a um espectro muito amplo de microorganismos. Com o seu auxílio podem ser combatidas bactérias gram-positivas e gram-negativas e microrganismos semelhantes a bactérias bem como podem ser evitadas, melhoradas e/ou curadas patologias provocadas por estes microrganismos.
Os compostos segundo a invenção caracterizam-se por uma acção intensificada sobre microorganismos latentes. Em bactérias lactentes, portanto que não se encontram em desenvolvimento activo, os compostos têm uma actividade fortemente bactericida. Isto refere-se não só relativamente ao teor a aplicar como também à velocidade da extinção. Tais resultados puderam ser constatados com bactérias gram-positivas e gram-negativas, particularmente Staphilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis e Escherichia coli.
Os compostos segundo a invenção são particularmente eficazes contra micobactérias típicas e atípicas e Helicobacter pylori bem como -33- microrganismos semelhantes a bactérias, como por exemplo micoplasmas e riquétsias. São por isso particularmente bem adequados em medicina humana e veterinária para a profilaxia e quimioterapia de infecções locais e sistémicas, provocadas por estes micrrganismos.
Os compostos são ainda particularmente bem adequados para o combate a infecções por protozoários e helmintas.
Os compostos segundo a invenção podem ser utilizados em diversas formulações farmacêuticas. As formulações farmacêuticas preferidas são comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, granulados, supositórios, soluções, suspensões e emulsões, pastas, pomadas, geles, cremes, loções, pós e "sprays".
Os compostos segundo a invenção também podem ser acoplados com derivados de b-lactamas como por exemplo cefalosporinas ou penemes através de ligações covalentes formando os chamados derivados de acção dupla.
Nas tabelas 9 e 10 seguintes estão representadas as concentrações inibidoras mínimas como medida da actividade antibacteriana e os valores de ID50 como medida das interacções de uma substância com DNA de mamíferos tanto para compostos segundo a invenção como também para compostos de referência do estado da técnica (EP 520 240). Estes valores provam que os compostos segundo a invenção com uma elevada actividade antibacteriana apresentam substancialmente menores interacções com o DNA de mamíferos.
As concentrações inibidoras mínimas (MHK) foram determinadas por um processo de diluições em série em agar iso-sensitest (Oxoid). Para cada substância de ensaio foram preparadas um série de placas de agar, que por cada diluição em duplicado continham concentrações decrescentes do princípio activo. As placas de agar foram inoculadas com um inoculador Multipoint (Denley). Para a inoculação foram utilizadas culturas de um microrganismo efectuadas durante a noite, que foram previamente diluídas de tal modo que cada ponto de inoculação continha cerca de 104 partículas formadoras de colónias. As placas de agar inoculadas foram cultivadas a 37°C e o crescimento dos microrganismos foi observado após cerca de 20 horas. O valor de MHK (mg/mL) indica a concentração mínima do princípio activo a que a olho nú não era observado nenhum crescimento.
Entende-se por ID50 a concentração de uma substância em que a síntese de DNA em células de ovários do cobaio chinês (CHO-KI) é inibida em 50%. Este valor é determinado após incubação das respectivas substâncias em passos de diluição decrescentes a intervalos de tempo definidos. Para isso a síntese de DNA em células CHO-KI é verificada por métodos fluorofotométricos por comparação com controlos.
Tabela 9: Valores de MHK (mg/mL) e valores de ID50 de princípios activos segundo a invenção
Espécie Estirpe Exemplo 2 3 4 8 9 E. coli Neumann £0,015 £0,015 £0,015 £0,015 £0,015 Staph. aureus 133 0,06 £0,015 £0,015 0,03 0,06 Staph. aureus ICB 25701 2 0,25 0,5 0,5 8 Ps. aeruginosa Walter 1 0,5 0,5 0,5 1 Bac. fragilis ES 25 1 0,125 2 0,5 4 ro50 (PS^1) 32 32 >64 16 32
Tabela 10: Valores MHK (mg/mL) e valores ID5o de princípios activos do estado da técnica
Exemplos de EP 520 240 Espécie Estirpe 35 36 Ref. 1 Ref. 2 Ref. 3 E. coli Neumann 0,015 0,015 0,015 Staph. aureus 133 0,015 0,015 0,015 Staph. aureus ICB 25701 0,06 0,015 0,015 Ps. aeruginosa Walter 0,5 1 0,5 Bac. fragilis ES 25 0,5 0,25 0,125 ID50 (pg/ml) 0,015 0,1 0,1
Ref.l: ácido 7-(4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-il)-l-ciclo-propil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,
Ref.2: ácido 7-(4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-il)-l-ciclo-propil-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,
Ref.3: ácido 7-(4-amino-7-metil-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-il)-8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.
Preparação dos produtos intermediários
Exemplo Z 1 A. Éster etílico do ácido 8-benzil-8-azabiciclor4.3.01non-3-eno-l-carbo-xílico (éster etílico do ácido 2-benzil-1.2.3.4.7.7a-hexahidro-isoindole-3a-carboxílicol
Dissolve-se 231 g (1 mol) de éster etílico do ácido l-benzil-2,5- -36- dihidropirrole-3-carboxílico e 10 g de 4-terc-butilbenzocatequina em 1500 mL de tolueno, faz-se pressão de 20 bar no autoclave com azoto e em seguida comprime-se 350 g de 1,3-butadieno no autoclave. Aquece-se durante três dias a 120°C, arrefece-se e descomprime-se, concentra-se a solução e destila-se. Rendimento: 264,9 g (87,6% do teórico),
Ponto de ebulição: 127-140°C/0,1 mbar, O produto era 94% tal como determinado por cromatografia gasosa. B. Éster 1-etílico-éster 8-metílico do ácido 8-azabiciclor4.3.01non-3-eno-1.8-dicarboxílico (éster 3a-etílico éster 2-metílico do ácido 1.2.3.4.7.7a-hexahidro-isoindole-2,3a-dicarboxílico)
Dissolve-se 164,5 g (57,5 mol) de éster etílico do ácido 8-benzil-8-azabiciclo[4,3,0]non-3-eno-l-carboxílico 94% em 130 mL de clorofórmio absoluto, adiciona-se 7,5 g de Na2C03 e seguidamente adiciona-se gota a gota 12 g (0,12 mol) de cloroformato de metilo. Aquece-se durante a noite a refluxo, filtra-se os sais, concentra-se o filtrado e destila-se o remanescente.
Rendimento: 14,4 g (90% do teórico),
Ponto de ebulição: 122-126°C/0,2 mbar, O produto era 91% tal como determinado por cromatografia gasosa. C. Éster 1-etílico-éster 8-metílico do ácido 8-azabiciclo-14.3.01nona-2.4-dieno-L8-dicarboxílico (éster 3a-etílico éster 2-metílico do ácido 1.2.3.7a-tetrahidro-isoindole-2.3a-dicarboxílico)
Adiciona-se gota a gota com arrefecimento num banho de água 30 g (0,187 mol) de bromo a 46 g (0,17 mol) de éster 1-etílico-éster 8-metílico do ácido 8-azabiciclo[4,3,0]non-3-eno-l,8-dicarboxílico e agita-se durante duas horas à temperatura ambiente. Concentra-se, retoma-se em 1 L de tolueno absoluto e adiciona-se 61 g (0,4 mol) de l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. -37-
Aquece-se durante três horas a refluxo, decanta-se os cristais formados após arrefecimento, lava-se a solução com água, seca-se sobre MgS04, concentra-se e destila-se.
Rendimento: 22,3 g (50% do teórico),
Ponto de ebulição: 125-135°C/0,2 mbar, O produto era 95,5% tal como determinado por cromatografia gasosa. D. Éster 8-metílico do ácido 8-azabiciclor4,3.01nona-2.4-dieno-l,8-dicarbo-xílico (éster 2-metílico do ácido 1.2.3.7a-tetrahidro-isoindole-2.3a-dicar-boxílico) 1. Aquece-se durante a noite a refluxo 22 g (83,6 mmol) de éster 1-etílico-éster 8-metílico do ácido 8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-l,8-dicarboxílico com 3,7 g (92,5 mmol) de NaOH em 60 mL de metanol. Concentra-se a solução, retoma-se em 40 mL de água e extrai-se uma vez com éter terc-butil metílico. A solução aquosa é acidificada com 8 mL de ácido clorídrico concentrado e extraída diversas vezes com cloreto de metileno. Após secagem sobre MgS04 é concentrada.
Rendimento: 20,9 g como um óleo. 2. Adiciona-se gota a gota à temperatura ambiente 32 g (0,76 mol) de LiOH.H20 em 300 mL de água a 170 g (0,61 mol, 90% pr cromatografia gasosa) de éster 1-etílico-éster 8-metílico do ácido 8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-l,8-dicarboxílico em 300 mL de tetrahidrofurano. Remove-se o tetrahidrofurano por destilação, extrai-se a solução aquosa uma vez com éter terc-butil metílico, acidifica-se com ácido clorídrico concentrado e extrai-se diversas vezes com CH2CI2. As fases orgânicas são secas sobre MgS04, concentradas e o produto em cristalização é recristalizado de tolueno.
Rendimento: 115 g (84,5% do teórico),
Ponto de fusão: 107-110°C. -38- r E. Ester metílico do ácido l-metoxicarbonilamino-8-azabiciclor4.3.01nona-2.4-dieno-8-carboxílico (éster metílico do ácido 3a-metoxicarbini1amino-1.2.3.7a-tetrahidro-isoindole-2-carboxílico)
Aquece-se 20,9 g de éster 8-metílico do ácido 8-azabiciclo-[4,3,0]nona-2,4-dieno-l,8-dicarboxílico crú com 9,6 g (92 mmol) de trietilamina, 26 g (107 mmol) de difenilfosforilazida e 5 g de metanol em 300 mL de tolueno absoluto durante a noite a refluxo. A solução é lavada com água, seca sobre MgSC>4 e concentrada. O produto é utilizado crú na reacção posterior. Rendimento: 20 g. F. 1.2.3.7a-Tetrahidro-isoindol-3a-ilamina (l-amino-8-azabiciclor4.3.01-no-na-2.4-dieno)
Aquece-se a refluxo 20 g de éster metílico do ácido 1-metoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-8-carboxílico crú com 75 g (0,235 mol) de Ba(OH)2.8 H20 em 250 mL de água durante a noite. Filtra-se o BaC03, concentra-se o filtrado e leva-se à ebulição por três vezes os remanescentes dos sais com 1,4-dioxano. As soluções de dioxano são concentradas e o remanescente é destilado.
Rendimento: 5 g (43,9% do teórico referido ao passo D),
Ponto de ebulição: 65°C/0,2 mbar. G. Éster 8-metílico do ácido (1 S.6S)8-azabiciclor4.3.01nona-2,4-dieno-1.8-dicarboxílico (éster 2-metílico do ácido (3aS.7aS)-1.2.3.7a-tetrahidro-isoindole-2.3a-dicarboxílico)
Separação enantiomérica, método 1: dissolve-se 100 g (0,448 mol) de éster 8-metílico do ácido 8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-l,8-dicarboxílico numa mistura de 750 mL de éter diisopropílico e 750 mL de tetrahidrofurano e adiciona-se 27 g (0,223 mol) de R-(+)-l-feniletilamina. Agita-se durante a noite à temperatura ambiente, remove-se os cristais por filtração, seguinda por lavagem com tetrahidrofurano frio e secagem ao ar.
Rendimento: 57 g de sal, [a]D=+156°(c = 1,2, metanol),
Os cristais são recristalizados de 600 mL de isopropanol.
Rendimento: 41 g (53,4% do teórico), [a]D=+197°(c = 1,1, metanol).
Separação enantiomérica, método 2: dissolve-se 199 g (0,892 mol) de éster 8-metílico do ácido 8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-l,8-dicarboxílico numa mistura de 800 mL de éter diisopropílico e 600 mL de tetrahidrofurano e adiciona-se 54 g (0,446 mol) de S-(-)-l-feniletilamina. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os cristais formados são removidos por filtração, e o sal isolado é recristalizado de 1 L de isopropanol.
Rendimento: 65,5 g (42,6% do teórico), [a]D=-205,4°(c = 0,97, metanol).
As águas-mãe combinadas são concentradas e o remanescente é retomado em 1 L de éter terc-butil metílico. A solução é extraída com uma mistura de 30 g de ácido suifurico concentrado e 200 mL de água gelada e a fase aquosa é re-extraída com éter terc-butil metílico. As soluções combinadas de éter terc-butil metílico são secas sobre MgSC>4 e concentradas.
Rendimento: 170,4 g.
Este éster 8-metílico do ácido 8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-1,8-dicarboxílico é dissolvido numa mistura de 800 mL de éter diisopropílico e -40- 600 mL de tetrahidrofurano e adiciona-se 55 g de R-(+)-l-feniletilamina. O sal é filtrado, lavado com tetrahidrofurano/éter diisopropílico e seco ao ar.
Rendimento: 141 g (91,8% do teórico), [a]D=+161,l°(c = 1,928, metanol). O sal é recristalizado duas vezes de isopropanol/éter diisopropílico (4:1).
Rendimento: 112,5 g, [a]D=+215,7°(c =1,1, metanol).
Libertação do ácido: suspende-se 17 g (49,3 mmol) destes cristais em 100 mL de água gelada e acidifica-se com 3 mL de ácido sulfurico concentrado. Extrai-se de seguida três vezes cada uma com 100 mL de éter terc-butil metílico, as soluções orgânicas são secas sobre MgS04 e concentradas. Rendimento crú: 13,2 g.
Ponto de fusão: 79-81° (de éter diisopropílico), [a]D=+254°(c = 0,85, CH2C12) H. Éster metílico do ácido (lS.6RVl-metoxicarbonilamino-8-azabiciclo-r4,3.01nona-2.4-dieno-8-carboxílico (éster metílico do ácido (Y3aS.7aRV 3a-metoxicarbonilamino-1.2.3.7a-tetrahidro-isoindole-2-carboxílico)
Analogamente ao passo E são adicionados 13 g de éster 8-metílico do ácido (lS,6S)-8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-l,8-dicarboxílico crú a 5 g (50 mmol) de trietilamina, 3,2 g de metanol, 13,7 g (55 mmol) de difenilfosforilazida em 160 mL de tolueno absoluto e tratados da forma correspondente.
Rendimento: 11,2 g -41 - I. f3aS.7aRV1.2.3.7a-Tetrahidro-isoindol-3a-ilamina (YlS.6R>l-amino-8-aza-biciclo Γ4.3.01nona-2,4-dieno)
Analogamente ao passo F são hidrolisados 11 g de éster metílico do ácido (lS,6R)-l-metoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-8-car-boxílico com 42 g de Ba(0H)2.8H20 em 150 mL de água e tratados da forma correspondente.
Rendimento: 3 g (44,6% do teórico referido ao passo G), [a]D=+235,9°(c =1,14, metanol). J. Éster 8-metílico do ácido ('lR.6R)-8-azabicicloí4.3.01nona-2.4-dieno-1.8-dicarboxílico (éster 2-metílico do ácido (3aR.7aR)-1.2.3.7a-tetrahidro-isoindole-2.3 a-dicarboxílico)
Analogamente ao passo G (método 1) a separação do racemato é realizada com S-(-)feniletilamina e obtém-se o éster 8-metílico do ácido (1R,6R)-8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-l,8-dicarboxílico, [a]D=-233,6°(c = 0,6, CH2C12). K. Éster metílico do ácido (1 R.6SV 1 -metoxicarbonilamino-8-aza- biciclor4.3.01nona-2.4-dieno-8-carboxílico (éster metílico do ácido t3aR.7aSV3a-metoxicarbonilamino-1.2.3.7a-tetrahidro-isoindole-2-carboxílico) O produto do passo J é transformado de forma análoga à do passo H e obtém-se o éster metílico do ácido (lR,6S)-l-metoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-8-carboxílico, que vai a seguir ser utilizado como produto crú.
L. (3aR.7aS)-1.2.3Ja-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina (TlR,6SVl-amino-8-aza-biciclor4.3.01nona-2,4-dieno) O produto obtido no passo K é transformado analogamente ao procedimento do passo F, [a]D=-224°(c = 0,8, metanol). M. Éster metílico do ácido 8-azabicicloF4.3.01nona-2.4-dieno-l-carboxa-mido-8-carboxílico (éster metílico do ácido 1.2.3.7a-tetrahidro-isoindole-3a-carboxamido-2-carboxílico)
Adiciona-se 4,5 g (20 mmol) de éster 8-metílico do ácido 8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-l,8-dicarboxílico a 20 mL de CH2CI2 absoluto e adiciona-se 2,2 g (22 mmol) de trietilamina. Arrefece-se a -20°C, adiciona-se gota a gota 2,6 g (25 mmol) de cloroformato de etilo e agita-se durante uma hora a -20°C. Adiciona-se em seguida gota a gota a esta temperatura 20 mL de uma solução aquosa de amoníaco 25 %, deixa-se atingir a temperatura ambiente e agita-se durante mais 1 hora. Seguidamente extrai-se várias vezes com CH2C12, seca-se sobre MgSC>4 e concentra-se. O produto cristaliza.
Rendimento: 4,4 g (99% do teórico),
Ponto de fusão: 117-120°C (de tolueno). N. Éster metílico do ácido l-amino-8-azabiciclor4.3.01nona-2.4-dieno-8-carboxílico féster metílico do ácido 3a-amino-1.2.3.7a-tetrahidro-iso-indole-2-carboxílico)
Aquece-se a refluxo 4,3 g (19,4 mmol) de éster metílico do ácido 8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-l-carboxamido-8-carboxílico com 7,9 g (20,2 mmol) de I-hidroxi-I-tosiloxiiodobenzeno em 100 mL de acetonitrilo absoluto durante 3 horas. A solução é concentrada, retomada em 100 mL de CHC13, lavada -43-
com uma solução de KOH 15%, seca sobre MgSC>4, concentrada e destilada sob alto vácuo.
Rendimento: 1,5 g (40% do teórico),
Ponto de ebulição: 122-125°C/0,07 mbar. O. 1,2,3,7a-Tetrahidro-isoindol-3a-ilamina (l-amino-8-azabiciclor4.3.01-no-na-2.4-dieno)
Analogamente ao passo F hidrolisa-se 1,4 g (7,2 mmol) de éster metílico do ácido l-amino-8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dieno-8-carboxílico com 4 g de Ba(0H)2.8H20 em 20 mL de água e trata-se correspondentemente. Rendimento: 0,6 g (61 % do teórico),
Ponto de ebulição: 65°C/0,1 mbar.
Preparação dos princípios activos
Exemplo 1 o
Aquece-se a refluxo 265 g (1 mmol) de ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico numa mistura de 3 mL de acetonitrilo e 2 mL de dimetilformamida com 170 mg (1,5 mmol) de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano e 150 mg (1,1 mmol) de l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina durante 1 hora. O precipitado formado é filtrado, lavado com 30 mL de água e seco. -44-
Rendimento: 288 mg (75,6% do teórico) de ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetra-hidro-isoindol-2-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3 -quinolinocarbo-xílico,
Ponto de fusão: 272-274°C (com decomposição).
Nas mesmas condições que no Exemplo 1 obtém-se a partir do ácido 1 -ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com um rendimento de 85% o ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com ponto de fusão: 232-233°C (com decomposição).
Nas mesmas condições que no Exemplo 1 obtém-se a partir do ácido 8-cloro-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxíli-co com um rendimento de 58% o ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com ponto de fusão: 179-182°C (com decomposição). -45- Exemplo 4 0
COOH
Aquece-se a refluxo 295 g (1 mmol) de ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico numa mistura de 4 mL de acetonitrilo e 2 mL de dimetilformamida com 330 mg (2,4 mmol) de l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina durante 1 hora. A mistura é concentrada, o remanescente é agitado com 40 mL de água, o precipitado que se vai formando lentamente é filtrado, lavado com água e seco a 60°C sob alto vácuo.
Rendimento: 175 mg (43% do teórico) de ácido 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolino-carboxílico,
Ponto de fusão: 195-196°C (com decomposição).
Exemplo 5
O
H
Aquece-se a refluxo 289 g (1 mmol) de ácido l-ciclopropil-8-etinil-6,7-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico numa mistura de 4 mL de acetonitrilo e 2 mL de dimetilformamida com 170 mg (1,5 mmol) de 1,4- -46- diazabiciclo[2,2,2]octano e 150 mg (1,1 mmol) de l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina durante 1 hora. A mistura é concentrada, o remanescente é agitado com água (pH = 8), ajustado com ácido clorídrico diluído a pH = 7, o precipitado formado é filtrado, lavado com água e seco.
Rendimento: 382 mg (94% do teórico) de ácido 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro- isoindol-2-il)-l-ciclopropil-8-etinil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-car- boxílico,
Ponto de fusão: 176-177°C (com decomposição).
Nas mesmas condições que no Exemplo 5 obtém-se a partir do ácido 1 -ciclopropil-8-difluorometoxi-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico com um rendimento de 66% o ácido 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-1 -ciclopropil-8-difluorometoxi-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-qui-nolinocarboxílico com ponto de fusão: 215-217°C (com decomposição). 0
Exemplo 7
Nas mesmas condições que no Exemplo 1 obtém-se com o ácido (S)-9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-d,e] [ 1,4]benzoxazi- -47- ® Λ no-6-carboxílico com um rendimento de 45% o ácido 10-((3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,4]benzoxazino-6-carboxílico com ponto de fusão: 242-243°C (com decomposição).
> Nas mesmas condições que no Exemplo 1 obtém-se com o ácido racémico 6,7,8-trifluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoli-nocarboxílico com um rendimento 66% o ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-6,8-difluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quino-linocarboxílico com ponto de fusão: 210-211°C (com decomposição).
A 283 g (1 mmol) de ácido 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico em 6 mL de acetonitrilo a 25°C adiciona-se 270 mg (2 mmol) de l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina e agita-se a 50°C durante 1 hora. Arrefece-se a suspensão em banho de gelo, filtra-se o precipitado, lava-se com acetonitrilo e agita-se com água e seca-se a 80°C/0,1 mbar. -48-
Rendimento: 262 mg (67% do teórico) de ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)- l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carbo-xílico,
Ponto de fusão: 239-240°C (com decomposição).
Nas mesmas condições que no Exemplo 1 obtém-se com o ácido 8-bromo-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico uma mistura reaccional da qual se isolou o ácido 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-8-bromo-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-car-boxílico por cromatografia em sílica gel (fase móvel: diclorometano/me-tanol/amónia 17% = 30:8:1);
Ponto de fusão: 200-201°C (com decomposição).
A. A 358 mg (1 mmol) de éster etílico do ácido 7-cloro-l-(2,4-difluoro- feml)-6-fhioro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico em 6 mL de ace-tonitrilo adicina-se 202 mg (1,5 mmol) de l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina e agita-se a 30°C durante 2 horas. Filtra-se o precipitado, lava-se com acetonitrilo, seca-se a 90°C/0,1 mbar (rendimento crú: 255 mg) e purifica-se por cromatografia em 15 g de sílica gel (fase móvel: diclorometano/metanol/amónia 17% = 30:8:1).
Rendimento: 86 mg (18% do teórico) de éster etílico do ácido 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-6-fluoro-1 -(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico,
Ponto de fusão: 202-207°C (com decomposição) B. Aquece-se a refluxo 80 mg do produto do passo A numa mistura de 1 mL de ácido acético e 0,75 mL de ácido clorídrico semi-concentrado durante 2 horas. A mistura é concentrada, o remanescente é agitado com um pouco de água, o remanescente é filtrado, lavado com água e seco a 100°C sob alto vácuo.
Rendimento: 37 mg (45% do teórico) de cloridrato do ácido 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-6-fluoro-1 -(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico,
Ponto de fusão: 208-210°C (com decomposição).
Exemplo 12 CHj 0
F
Nas mesmas condições do Exemplo 4 obtém-se a partir do ácido 1- -50- (2,4-difluorofenil)-6,7-difluoro-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com 89% de rendimento o ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, Ponto de fusão:l 57-159°C (com decomposição).
Nas mesmas condições do Exemplo 1 obtém-se a partir do éster etílico do ácido 6 J-difluoro-1-(fluoro-terc-butil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico uma mistura reaccional da qual se isolou o éster etílico do ácido 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-6-fluoro-1 -(fluoro-terc-butil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico por cromatografia em sílica gel (fase móvel: diclorometano/metanol = 95:5);
Ponto de fusão: 219-220°C (com decomposição).
Nas mesmas condições do Exemplo 4 obtém-se a partir do ácido 6,7-difluoro-1 -(fluoro-terc-butil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com -51 - 78% de rendimento o ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-6-fluoro-1 -(fluoro-terc-butil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com ponto de fusão: 229-231°C (com decomposição).
Nas mesmas condições do Exemplo 1 obtém-se a partir do ácido 1-etil-6,7-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com 63% de rendimento o ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com ponto de fusão: 229°C (com decomposição).
Nas mesmas condições do Exemplo 1 obtém-se a partir do ácido 5-bromo-1 -ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com 71% de rendimento o ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-5-bromo-1 -ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com ponto de fusão: 278-280°C (com decomposição). -52-
Nas mesmas condições do Exemplo 1 obtém-se a partir do ácido 1-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluoro-l ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com 70% de rendimento o ácido 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-1-ciclopro-pil-5,6,8 -trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,
Ponto de fusão: 244-245°C (com decomposição).
Numa solução de 50 mg (0,12 mmol) de ácido 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-1 -ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico em 5 mL de sulfóxido de dimetilo faz-se passar uma corrente de amoníaco a 110°C até 120°C durante 14 horas. A mistura é concentrada e o remanescente é agitado com 8 mL de etanol. O remanescente insolúvel é filtrado, lavado com etanol, seco a 60°C sob alto vácuo (27 mg de produto crú) e purificado por cromatografia (sílica gel, fase móvel: diclorometano/metanol = 95:5).
Rendimento: 18 mg de ácido 5-amino-7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol- -53- 2-il)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, Ponto de fusão: 194-195°C (com decomposição).
Nas mesmas condições do Exemplo 5 obtém-se a partir do ácido 1-terc-butil-6,7-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com 69% de rendimento o ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-l-terc-butil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com ponto de fusão: 228-230°C (com decomposição).
Nas mesmas condições do Exemplo 4 obtém-se a partir do ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-5-vinil-3-quinolinocarboxílico com 75% de rendimento o ácido 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-5-vinil-3-quinolinocarboxílico,
Ponto de fusão: 227-228°C (com decomposição). -54-
Nas mesmas condições do Exemplo 4 obtém-se a partir do ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com 77% de rendimento o ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-l-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, com ponto de fusão: 253-254°C (com decomposição).
Nas mesmas condições do Exemplo 4 obtém-se a partir do ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6,758-trifluoro-l,4-dihidro-4-oxo-5-vinil-3-quinolinocarboxí-lico com 96% de rendimento o ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-1 -(2,4-difluorofenil)-6,8-difluoro-l ,4-dihidro-4-oxo-5-vinil-3-quinolino-car-boxílico, de ponto de fusão: 215-216°C (com decomposição). 0
Exemplo 23
Nas mesmas condições do Exemplo 4 obtém-se a partir do ácido racémico 6,7-difluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico com 55% de rendimento o ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-6-fluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico com ponto de fusão: 238-239°C (com decomposição).
Nas mesmas condições do Exemplo 1 obtém-se a partir do ácido racémico 8-cloro-6,7-difluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-qui-nolinocarboxílico com 52% de rendimento o ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetra-hidro-isoindol-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1 -(cis-2-fluorociclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com ponto de fusão: 196-198°C (com decomposição) (após purificação cromatográfica com diclorometano/metanol (95:5) em sílica -56-
Aquece-se sob azoto 410 mg (1 mmol) de quelato B(0-C0-CH3)2 do ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolino-carboxíli-co em 8 mL de acetonitrilo com 224 mg (2 mmol) de l,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano e 272 mg (2 mmol) de l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina durante 15 horas a 60-70°C. A mistura é concentrada sob vácuo e ao remanescente é adicionada uma mistura de 4 mL de acetona e 0,5 mL de ácido clorídrico concentrado e tratado num banho de ultra-sons durante 30 minutos. Concentra-se, retoma-se o remanescente em água (pH 3), filtra-se o ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico que precipitou (90 mg) e ajusta-se as água-mães para pH 7,5 om uma solução de bicarbonato de sódio 5%. Extrai-se com diclorometano, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se.
Rendimento: 61 mg (15% do teórico) de ácido 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinocar-boxílico,
Ponto de fusão: 201-203°C (com decomposição).
Exemplo 26
O
-57-
"3È22K
Aquece-se a refluxo 317 mg (1 mmol) de ácido 8-cloro-6,7-difluo-ro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico numa mistura de 4 mL de acetonitrilo e 2 mL de dimetilformamida com 187 mg (1,67 mmol) de l,4-diazabiciclop[2,2,2]octano e 165 mg (1,2 mmol) de (3aS,7aR)-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina durante 1 hora. A solução permanece durante a noite no frigorífico. O remanescente precipitado é filtrado, lavado com 30 mL de água e seco.
Rendimento: 290 mg (67% do teórico) de ácido 7-([3aS,7aR]3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-8-cloro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,
Ponto de fusão: 206-207°C (com decomposição),
[a]D:+2,5°(c = 0,5, CHC13), resultados diferentes por determinação do poder rotatório; esclarecimento da estrutura por análise estrutural de raios X
Dissolve-se 217 mg (0,5 mmol) de ácido 7-([(3aS,7aR)3a-amino-1,2,3,7 a-tetrahidro-isoindol-2-il)]-8-cloro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico numa mistura de 5 mL de água e 0,5 mL de ácido clorídrico 1 n e liofiliza-se esta solução. O cloridrato do ácido 7-([(3aS,7aR)3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)]-8-cloro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico é isolado com rendimento quantitativo.
Nas mesmas condições são também preparados o mesilato e o tosilato. -58- -58-
Nas mesmas condições do Exemplo 26 obtém-se a partir do ácido 8-cloro-6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoli-nocarboxílico com um rendimento de 71% o ácido 7-([(3aS,7aR)3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)]-8-cloro-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopro-pil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com ponto de fusão: 170-174°C (com decomposição), [a]D:+215°(c = 0,5, CHC13).
Nas mesmas condições do Exemplo 26 obtém-se a partir do ácido 8-cloro-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com um rendimento de 86% o ácido 7-([(3aS,7aR)3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)]-8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com ponto de fusão: 169-170°C (com decomposição), [a]D=+116°(c = 0,4, CHC13). -59- Exemplo 29 0
COOH
Aquece-se a refluxo 317 mg (1 mmol) de ácido 8-cloro-6,7-difluo-ro-1 - [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico numa mistura de 4 mL de acetonitrilo e 2 mL de dimetilformamida com 187 mg (1,67 mmol) de l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano e 165 mg (1,2 mmol) de (3aR,7aS)-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina durante 1 hora. A solução permanece durante a noite no frigorífico. O remanescente precipitado é filtrado, lavado com 30 mL de água e seco.
Rendimento: 235 mg (54% do teórico) de ácido 7-([3aR,7aS]3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)-8-cloro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3 -quinolinocarboxílico,
Ponto de fusão: 182-183°C (com decomposição), [a]D:-245°(c = 0,5, CHC13).
O
Exemplo 30
Nas mesmas condições do Exemplo 29 obtém-se a partir do ácido 8-cloro-6,7-difluoro-1 -[(1 S,2R)-2-fluorociclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quino- -60- linocarboxílico com um rendimento de 71% o ácido 7-([(3aR,7aS)3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)]-8-cloro-6-fluoro-l-[(lS,2R)-2-fluoro-ciclopro-pil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com ponto de fusão: 195-197°C (com decomposição), [a]D:-6,4°(c = 0,5, CHC13), resultados variáveis em determinações do poder rotatório.
Exemplo 31 0
Nas mesmas condições do Exemplo 29 obtém-se a partir do ácido 8-cloro-6,7-difluoro-1 -ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com um rendimento de 90% o ácido 7-([(3aR,7aS)3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-2-il)]-8-cloro-6-fluoro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico com ponto de fusão: 169-170°C (com decomposição), [a]D:-119°(c = 0,4, CHCI3).
Lisboa, 7 de Fevereiro de 2000
-JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrie RUA VICTOR CORDON, 14
1200 LISBOA

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula (I) T-Q (I), em que
    Q representa uma unidade de fórmula x2 o X’^J\JI/C0-R2 i R' em que R1 representa alquilo com 1 até 4 átomos de carbono opcionalmente substituído uma ou duas vezes por halogéneo ou hidroxilo, alcenilo com 2 até 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 até 6 átomos de carbono opcionalmente substituído por 1 até 2 átomos de flúor, biciclo[l.l.l]pent-l-ilo, 1,1-dimetilpropargilo, 3-oxe-tanilo, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, fenilo opcionalmente substituído uma ou duas vezes por halogéneo, amino ou hidroxilo, R2 representa hidroxilo, alcoxi com 1 até 3 átomos de carbono opcionalmente substituído por hidroxilo, metoxi, amino, dimetilamino, benziloxi ou (5-metil-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metiloxi, acetoximetiloxi, pivaloíloximetoxiloxi, 5-indaniloxi, ftalidiniloxi, -2-
    3-acetoxi-2-oxo-butiloxi, nitrometilo ou dialcoxicarbonilmetilo com 1 até 2 átomos de carbono em cada unidade alquilo, R9 representa hidrogénio ou alquilo com 1 até 3 átomos de carbono opcionalmente substituído por metoxi, hidroxilo ou halogéneo, Ru representa hidrogénio, CH3 ou CH2F, X1 representa halogéneo ou nitro, X representa hidrogénio, halogéneo, amino, hidroxilo, metoxi, mercapto, metilo, halogenometilo ou vinilo, A representa N ou C-R , em que R7 representa hidrogénio, halogéneo, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 ou C=CH ou também conjuntamente com R1 uma ponte de estrutura -*0-CH2-CH-CH3, -*S-CH2-CH2-, -*S-CH2-CH-CH3, -*CH2-CH2-CH-CH3 ou -0-CH2-N-R , em que o átomo marcado com está acoplado com o átomo de carbono de A e em que 1 r R representa hidrogénio, metilo ou formilo, e D representa N ou C-R10, em que R10 representa hidrogénio, halogéneo, CF3, OCH3, OCHF2 ou CH3 ou podendo formar também conjuntamente com R9 uma ponte de estrutura -*0-CH2-, -*NH-CH2-, - . *N(CH3)-CH2, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(c-C3H5)-CH2- ou -S-CH2- em que o átomo marcado com * está acoplado com o átomo de carbono de D e T representa uma unidade de fórmula
    R6 em que B representa (CH2)m-NR3R4 ou (CH2)m-OR5, em que m éOoul, Λ e R representa hidrogénio, metilo ou alcoxicarbonilo com 1 até 4 átomos de carbono na unidade alquilo, R4 representa hidrogénio ou metilo e R5 representa hidrogénio ou metilo e R6 representa hidrogénio ou metilo, e respectivos hidratos e sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis bem como sais alcalinos, alcalino-terrosos, de prata e guanidínio dos correspondentes ácidos carboxílicos. 2. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, -4-
    em que Q representa uma unidade de fórmula
    CO-R2 x* o
    em que R1 representa alquilo com 1 até 4 átomos de carbono opcionalmente substituído uma ou duas vezes por halogéneo, alcenilo com 2 até 3 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 até 4 átomos de carbono opcionalmente substituído por 1 átomo de flúor, biciclo[ 1.1.1 ]-pent-l-ilo, 1,1-dimetilpropargilo, 3-oxetanilo, metilamino, fenilo opcionalmente substituído uma ou duas vezes por flúor, amino ou hidroxilo, R2 representa hidroxilo, alcoxi com 1 até 2 átomos de carbono, benziloxi ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metoxi, R9 representa hidrogénio ou alquilo com 1 até 2 átomos de carbono opcionalmente substituído uma até três vezes por flúor, X1 representa flúor ou cloro, X2 representa hidrogénio, halogéneo, amino, metilo, trifluorometilo ou vinilo, representa N ou C-R7, em que R7 representa hidrogénio, halogéneo, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 ou C=CH ou também conjuntamente com R1 uma ponte de estrutura -*0-CH2-CH-CH3, -*S- CH2-CH2-, - S-CH2-CH-CH3, - CH2-CH2-CH-CH3 ou -0-CH2-N-R , em que o átomo marcado com está acoplado com o átomo de carbono de A e em que R representa hidrogénio ou metilo, e representa N ou C-R10, em que R10 representa hidrogénio, flúor, cloro, CF3, OCH3 ou CH3 ou podendo formar também conjuntamente com R9 uma ponte de estrutura -*0-CH2-, -*N(CH3)-CH2, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(c-C3H5)-CH2- ou -*S-CH2- em que o átomo marcado com * está acoplado com o átomo de carbono de D, e representa uma unidade de fórmula B
    que representa -NR3R4 ou -OH, em que -6- R3 representa hidrogénio ou metilo, R4 representa hidrogénio ou metilo e R6 representa hidrogénio e respectivos hidratos e sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis bem como sais alcalinos, alcalino-terrosos, de prata e de guanidínio dos correspondentes ácidos carboxílicos.
  2. 3. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que Q representa uma unidade de fórmula
    R1 representa alquilo com 1 até 4 átomos de carbono opcionalmente substituído uma ou duas vezes por flúor, vinilo, ciclopropilo opcionalmente substituído por 1 átomo de flúor, fenilo opcionalmente substituído uma ou duas vezes por flúor, R2 representa hidroxilo, alcoxi com 1 até 2 átomos de carbono, ou (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metoxi, -7- a 'Sgxss&s* R9 representa hidrogénio ou metilo opcionalmente substituído uma até três vezes por flúor, X1 representa flúor, X representa hidrogénio, flúor, amino, metilo ou vinilo, A representa N ou C-R7, em que n R representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 ou C^CH ou também conjuntamente com R1 uma ponte de estrutura -*0-CH2-CH-CH3, ou -*0-CH2-N-R8, em que o átomo marcado com * está acoplado com o átomo de carbono de A e em que Q R representa hidrogénio ou metilo, e D representa N ou C-R10, em que R10 representa hidrogénio, flúor, cloro, ou OCH3 ou podendo formar também conjuntamente com R9 uma ponte de estrutura -*0-CH2-, -*N(CH3)-CH2, -*N(C2H5)-CH2-, ou -*S-CH2- em que o átomo marcado com * está acoplado com o átomo de carbono de D e T representa uma unidade de fórmula -8- B
    R6 em que B representa -NH2 e R6 representa hidrogénio, e respectivos hidratos e sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis bem como sais alcalinos, alcalino-terrosos, de prata e de guanidínio dos correspondentes ácidos carboxílicos.
  3. 4. Compostos diastereoméricos e enantioméricos puros de acordo com as reivindicações 1 a 3.
  4. 5. Processos para a preparação de compostos de fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizados por se fazer reagir compostos de fórmula (II) Y-Q (Π), em que Q tem o significado acima referido e Y representa halogéneo, particularmente flúor ou cloro, opcionalmente na presença de captadores de ácidos com compostos de fórmula (III) -9- θ
    R6 em que BeR6 têm o significado anteriormente referido, separando opcionalmente os grupos protectores presentes.
  5. 6. Compostos racémicos, diastereómeros e enantiómeros puros do grupo constituído por éster 3a-etílico-éster 2-metílico do ácido l,2,3,4,7,7a-hexahidro-isoindo-le-2,3a-dicarboxílico, éster etílico do ácido 2-benzil-l,2,3,4,7,7a-hexahidro-isoindole-3a-carbo-xílico, éster 3a-etílico- éster 2-metílico do ácido l,2,3,7a-tetrahidro-isoindole-2,3 a-dicarboxílico, éster 2-metílico do ácido l,2,3,7a-tetrahidro-isoindole-2,3a-dicarboxílico, éster metílico do ácido 3a-metoxicarbonilamino-1,2,3,7a-tetrahidro-iso-indole-2-carboxílico, 1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina, 4- metil-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina, 5- metil-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina, 6- metil-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina, 7- metil-l,2,3,7a-tetrahidro-isoindol-3a-ilamina, 3a-metilamino-l ,2,3,7a-tetrahidro-isoindole, 3 a-dimetilamino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindole, 3a-terc-butoxicarbonilamino-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindole, -10- 3a-aminometil-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindole, 3a-metilaminometil-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindole, 3a-dimetilaminometil-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindole, 3a-hidroxi-1,2,3,7a-tetrahidro-isoindole, 3 a-hidroximetil-1,2,3,7a-tetrahidro-i soindole.
  6. 7. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4 para combater doenças.
  7. 8. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4 para combater infecções bacterianas.
  8. 9. Utilização dos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4 na preparação de medicamentos.
  9. 10. Medicamentos contendo os compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4.
  10. 11. Agentes anti-bacterianos contendo compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4. Lisboa, 7 de Fevereiro de 2000
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