PT656212E - Preparacoes liquidas contendo ciclosporina e processos para a sua producao - Google Patents

Description

6s62rz -1 - DESCRIÇÃO ” PREPARAÇÕES LÍQUIDAS CONTENDO CICLOSPORINA E PROCESSOS PARA A SUA PRODUÇÃO " A utilização de ciclosporina não está apenas limitada aos imunossupressores, mas abrange também diferentes doenças autoimunes e estados inflamatórios, em especial estados inflamatórios em que estão envolvidos processos autoimunes. Entre estes contam-se as doenças artríticas, como por exemplo artrite reumatóide e doenças reumáticas.

Como agente antiparasitário as ciclosporinas podem ser utilizadas no tratamento de infecções de protozoários, como por exemplo malária.

Com as formulações de ciclosporina utilizadas até agora no dia-a-dia tinham no entanto de ser tomados em conta efeitos secundários importantes, em especial lesões dos rins.

Ciclosporinas são substâncias com carácter fortemente hidrófobo. Devido à sua má solubilidade em água, é difícil processar ciclosporina com os adjuvantes farmacêuticos usuais em preparações com suficiente biodis-ponibilidade.

Preparações farmacêuticas contendo ciclosporina propostas até agora baseavam-se na utilização de um álcool e/ou óleos ou veículos semelhantes em associação com um agente tensioactivo. -2- A US-A-4 388 307 propõe a solução da eielosporina nurna mislura de produtos de transesterifícação de diferentes óleos formados com polietilenoglicol (por exemplo Labrafil® M 1499 CS) assim como etanol e um óleo vegetal. Os produtos assim obtidos são, no entanto, devido ao seu conteúdo em óleo, impróprios para serem ministrados intravenosamente. Eles só podem ser ministrados por via subcutânea ou intramuscular.

Segundo a informação do produto Sandimmun® (capítulo XII, Sandoz-Pharma, Basel, 1984) a eielosporina é dissolvida numa mistura de óleo de rícino polioxietilado (Cremophor® EL, BASF) e etanol. A desvantagem destas preparações consiste em que não são bem toleradas pelos doentes, dado aparecerem frequentemente reacções anafiláticas (KAHAN et al, Lancet, 1984, 1:52; LEUNISSEN, K.M. et al., Lancet, 1985,1:636). A WO 92/09299 refere-se a preparações farmacêuticas líquidas orais, que contêm eielosporina numa mistura de um solvente hidrofílico e um agente tensioactivo. Como substâncias tensioactivas são utilizadas polímeros em blocos de polioxietileno-polioxipropileno (polioxâmeros) com pesos moleculares de 1.000 a 15.500. Desvantajoso nestas formulações é a precipitação do princípio activo quando em contacto com soluções aquosas. Devido à capacidade de solubilização dos polioxâmeros estas preparações são impróprias para serem ministrados parenteralmente. A WO 93/18746 divulga preparações líquidas contendo, entre outros, eielosporina em embalagem aerossol de gás comprimido.

Objectivo da invenção é proporcionar preparações líquidas, homogéneas com a eielosporina ou cicloporinas, pouco solúveis ou insolúveis em água, que se podem diluir em qualquer proporção com água e formam soluções tranparentes estáveis. -3- Aí b*- Ϋ ^—" '"«li· c ( •'i

Um outro objectivo da invenção é proporcionar formulações que levam a uma melhor biodisponibilidade do princípio activo e assim permitem uma redução da quantidade do princípio activo a ministrar. A requerente descobriu surpreendentemente, que os objectivos propostos podem ser atingidos através de uma solução em que a ciclosporina está dissolvida numa mistura de um emulsionante não-iónico do tipo monoéster de ácido gordo de polioxietileno-glicerol e álcoois mono e/ou poli-hídricos, em que as soluções são estáveis, são bem toleradas e possuem uma melhor biodisponibilidade e podem ser ministradas tanto oralmente como também parenteralmente.

Mais precisamente a invenção refere-se a preparações farmacêuticas líquidas para serem ministradas oralmente ou parenteralmente, que contêm ciclosporina como princípio activo em combinação com um monoéster de um ácido gordo polioxietileno-glicerol e um álcool mono e/ou poli-hídrico, em que embalagens aerossol de gás comprimido estão excluídas. O monoéster de ácido gordo de polioxietileno-glicerol (PGFME) são emulsionantes não iónicos, em especial daqueles que são possíveis de obter sob o nome comercial de Tagat®. Compostos preferidos destes são os monoésteres de ácido láurico, ácido esteárico, ácido oleico e ácido isosteárico. Especialmente preferido são os monoésteres dé ácido oleico e do ácido láurico, que se podem obter no comércio sob o nome de Tagat® O e Tagat® L. Os valores HLB dos emulsionantes utilizados encontram-se entre 10 e 20, preferencialmente 14 a 17.

As solução concentradas segundo a invenção contêm, relativamente

-4- uma parte de peso de princípio aclivo, 1 a 20 parles de peso do PGFME e 0,5 a 20 partes de peso do álcool mono e/ou poli-hídrico, preferencialmente 10 a 20 partes PGFME e 2 a 10 partes de álcool e especialmente 12 a 18 partes PGFME e 3 a 6 partes de álcool.

Para a utilização das preparações segundo a invenção são apropriadas todas as ciclosporinas conhecidas naturais e sintéticas incluindo os seus análogos e derivados. Exemplos de tais ciclosporinas encontram-se por exemplo na DE-OS 40 03 844 e DE-OS 40 05 190. Preferencialmente é utilizada a cicloporina A. A concentração do pricípio activo das soluções concentradas segundo a invenção encontra-se entre 20 a 200 mg/ml, preferencialmente entre 50 a 100 mg/ml.

Os componentes álcool são álcoois mono e/ou poli-hídricos como substâncias únicas ou em quaisquer misturas, como por exemplo etanol, propilenoglicol e/ou polietilenoglicol com um peso molecular até 600. É vantajosa a utilização de etanol e/ou propilenoglicol.

Facultativamente as preparações segundo a invenção podem conter além disso outros excipientes e/ou adjuvantes utilizáveis intravenosamente ou aditivos farmacêuticos usuais em determinadas preparações para administração oral, como por exemplo correctores de sabor, diluentes, conservantes, agentes isotonificantes, etc.

Os exemplos seguintes servem para uma melhor explicação da invenção, sem estar no entanto limitada a eles. -5- (j*. Y C-λ»*-*, ( vi

Exemplo 1: 70 g de monooleato de polioxietileno-glicerol (Tagat® O) são misturados com 30 g de propilenoglicol. Na mistura assim obtida são dissolvidos 5 g de ciclosporina A a temperatura ambiente. A solução é atestada com propilenoglicol até 100 ml e homogeneizada através de agitação. Dependendo do tipo de utilização a solução concentrada assim produzida é introduzida em garrafas ou ampolas ou convertida com tratamento subsequente em cápsulas moles de gelatina. Nas preparações parentériças, a preparação e enchimento têm de ocorrer sob condições estéreis. O concentrado assim obtido é ajustado até à concentração do princípio activo desejada antes da utilização terapêutica através de diluição com água ou soluções aquosas.

Exemplo 2: 80 g de monolaurato de polioxietileno-glicerol (Tagat® L2) são misturados com 10 g de etanol a 96 % em vol. Nesta mistura são dissolvidos 5 g de ciclosporina A sob agitação a temperatura ambiente.. A solução assim obtida é atestada com etanol a 96 % em vol até 100 ml e homogeneizada através de agitação. A subsequente forma de processamento ocorre como no exemplo 1.

Exemplo 3: 30 g de monolaurato de polioxietileno-glicerol (Tagat® L2) são misturados com 65 g de propilenoglicol. Nesta mistura são dissolvidos 5 g de ciclosporina A. A preparação assim obtida é processada posteriormente como descrito no exemplo 1. -6-

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Exemplo 4: 70 g de monoestearato de polioxietileno-glicerol (Tagat® S) são misturados com 30 g etanol a 96 % em vol e aí são dissolvidos 5 g de ciclos-porina A sob agitação. O concentrado assim obtido é processado posteriormente como descrito no exemplo 1.

Exemplo 5: 75 g de monoestearato de polioxietileno-glicerol (Tagat® S) são misturados com 10 g de etanol a 96 % em vol e 10 g de propilenoglicol e nesta mistura são dissolvidos 5 g de ciclosporina A sob agitação. A solução é atestada com etanol a 96 % em vol até 100 ml e homogeneizada através de agitação. O tratamento posterior é descrito no exemplo 1.

Exemplo 6: 60 g de monooleato de polioxietileno-glicerol (Tagat® O) são misturados com 20 g de etanol a 96 % em vol e aí são dissolvidos 5 g de ciclosporina A sob agitação. A solução é atestada com etanol a 96 % em vol até 100 ml. O tratamento posterior é descrito no exemplo 1.

Exemplo 7: 88 g polioxietileno-glicerina-monooleato (Tagat® O) são misturados com 10 g propilenoglicol e aí são dissolvidos 10 g ciclosporina A sob agitação. A solução é atestada com propilenoglicol a 100 ml e depois trabalhada subsequentemente como descrito no exemplo 1. -7- O concentrado em solução produzido segundo a invenção é introduzido em frascos ou ampolas e antes da utilização terapêutica é diluído ao conteúdo do princípio activo desejado. Dependendo do conteúdo do princípio activo desejado os concentrados são diluídos numa proporção de peso de 1:10 a 1:100. Como diluente pode-se utilizar água ou soluções aquosas, como por exemplo soluções salinas fisiológicas, soluções de glucose, de dextrano, de frutose ou de manitol.

Soluções concentradas para administração oral podem também ser introduzidas em cápsulas moles de gelatina.

As preparações segundo a invenção não mostram precipitação, decomposição ou outras alterações após 6 meses de armazenamento num teste de "stress" a temperaturas de -18°C a 60°C.

Biodisponibilidade:

Para o teste de biodisponibilidade das preparações segundo a invenção foi utilizado um grupo de cães Beagle. A aplicação de preparados teste ocorreu oralmente através de uma sonda esofágica no animal em jejum. Aos animais foi retirado em tempos definidos sangue da veia safena e recolhido em correspondentes tubos de plástico com EDTA. As amostras de sangue foram armazenadas a -18°C até à determinação. A determinação de ciclosporina ocorreu em sangue total através de um imunoensaio por fluorescência-polarização (FPIA).

As áreas sob as curvas (AUC), em que as concentrações do medicamento no sangue foram traçadas em função do tempo, foram calculadas pela regra trapezoidal. Os valores AUC médios da preparação segundo a -8- invenção são em comparação com os da solução bebível Sandiinmun® obtida no comércio, que da mesma forma foi determinado com dosagens iguais nos mesmos cães, substancialmente maiores. A biodisponibilidade das preparações farmacêuticas segundo a invenção são, dependendo da composição, surpreendentemente 40 a 70 % mais elevada do que as formulações até agora disponíveis no mercado.

Através deste resultado surpreendente é possível reduzir a dose do produto activo e assim diminuir drásticamente os graves efeitos secundários das formulações actuais, em especial efeitos secundários do tipo neffotóxico.

Lisboa, 16 de Março de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (10)

1. - 1 - ί-(*Ί REIVINDICAÇÕES 1. Preparações líquidas para administração oral, contendo uma ciclosporina como princípio activo em combinação com um monoéster de um ácido gordo de polioxietileno-glicerol e um ou vários álcoois mono e/ou poli-hídricos, em que embalagens de aerossol de gás comprimido estão excluídas.
2. 2. Preparações líquidas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas por conterem, como monoéster de ácido gordo de polioxietileno-glicerinol, ésteres de ácido láurico, ácido esteárico, ácido oleico ou ácido isosteárico.
3. 3. Preparações líquidas de acordo com a reivindicação 2, caracterizadas por o monoéster de ácido gordo de polioxietileno-glicerinol ser um monoéster de ácido oleico ou de ácido láurico.
4. 4. Preparações farmacêuticas de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadas por os componentes princípio activo, PGFME e álcool se encontrarem numa proporção de 1:1 - 20:0,5 - 20, preferencialmente 1:10 — 20:2 — 10 e especialmente 1:12 — 18:3 — 6.
5. 5. Preparações farmacêuticas de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadas por o componente álcool ser etanol, propilenoglicol e/ou polietilenoglicol com um peso molecular até aproximadamente 600 ou misturas destes.
6. 6. Preparações farmacêuticas de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadas por a concentração do princípio activo ser de 20 a 200 mg / ml, preferencialmente de 50 a 100 mg / ml. -2-
7. 7. Processo para a preparação de preparações líquidas de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se misturar os componentes a temperaturas de 20 a 50 °C e posteriormente se introduzir em recipientes apropriados.
8. 8. Preparações farmacêuticas de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, processadas em cápsulas moles de gelatina.
9. 9. Utilização de uma preparação farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, ou reivindicação 8 para a produção de medicamento para a utilização terapêutica em transplantes de orgãos, inibição da inflamação, doenças parasitárias, doenças artríticas, doenças reumáticas.
10. 10. Utilização de uma preparação farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 para a produção de um medicamento para utilização terapêutica em transplantes de orgãos em que a preparação farmacêutica é processada em cápsulas moles de gelatina. Lisboa, 16 de Março de 2001

    ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA