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PT2516009E - Isoquinolinonas e quinazolinonas substituídas - Google Patents

Isoquinolinonas e quinazolinonas substituídas Download PDF

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Publication number
PT2516009E
PT2516009E PT107929440T PT10792944T PT2516009E PT 2516009 E PT2516009 E PT 2516009E PT 107929440 T PT107929440 T PT 107929440T PT 10792944 T PT10792944 T PT 10792944T PT 2516009 E PT2516009 E PT 2516009E
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PT
Portugal
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phenyl
chloro
methoxy
dihydro
isoquinolin
Prior art date
Application number
PT107929440T
Other languages
English (en)
Inventor
Keiichi Masuya
Philipp Holzer
Pascal Furet
Joerg Kallen
Joerg Berghausen
Nicole Buschmann
François Gessier
Joanna Hergovich Lisztwan
Edgar Jacoby
Carole Pissot Soldermann
Haixia Ren
Stefan Stutz
Original Assignee
Novartis Ag
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Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Description

DESCRIQÁO "ISOQUINOLINONAS E QUINAZOLINONAS SUBSTITUIDAS"
iNTRODUgÄO A presente invengäo diz respeito a heterociclos bicíclicos contendo azoto substituidos, capazes de inibir a interagäo entre p53, ou suas variantes, e MDM2 e/ou MDM4, ou suas variantes, respetivamente, especialmente a ligagao a MDM2 e/ou MDM4, ou suas variantes, um processo para a preparagäo de tais compostos, preparagoes farmacéuticas que compreendem tais compostos, utilizagoes e métodos de utilizagao de tais compostos no tratamento (incluindo terapia e/ou profilaxia), e/ou matéria relacionada conforme especificado abaixo. p53 diz respeito a todos os genes e/ou proteínas por eles codificadas com os nomes TP53, p53, TP73, p73, TP63, TP73L, p63. MDM2 diz respeito a todos os genes e/ou proteínas por eles codificadas com os nomes MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2. MDM4 diz respeito a todos os genes e/ou proteínas por eles codificadas com os nomes MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX. A proteína p53 é conhecida como urna proteína supressora de tumor que ajuda a controlar a integridade celular e evita a proliferagao de células permanentemente danificadas iniciando, entre outras respostas, a paragem do crescimento ou a apoptose (morte celular controlada). p53 medeia os seus efeitos na medida em que é um fator de transcrigäo capaz de regular numerosos genes que regulam por exemplo o ciclo celular e a apoptose. Assim, a p53 é um importante inibidor do ciclo celular. Essas atividades sao firmemente controladas por MDM2, um importante regulador negativo do supressor de tumor p53. "MDM2" (originalmente a partir do oncogene «murine double minute 2») refere-se nao só ao nome do gene mas também á proteína codificada por aquele gene. A proteína MDM2 funciona nao só como urna ubiquitina-ligase E3 que reconhece o dominio de trans-activagäo N-terminal (TAD) do supressor de tumores p53 e por conseguinte medeia a degradagäo dependente de ubiquiti-na de p53, mas também como um inibidor da activagäo trans-cricional da p53. 0 oncogene de rato original, que codifica para a proteína MDM2, foi originalmente clonado a partir de urna linha celular de rato transformada. A homologa humana desta proteína foi identificada mais tarde e é por vezes também designada por HDM2 (de «human double minute 2»). Além disso apoiando o papel de MDM2 como urn oncogene, vários tipos de tumor humano e de doengas proliferativas tém mostrado ter níveis aumentados de MDM2 incluindo, ínter alia, sarcomas de tecidos moles, cancro ósseo, por exemplo, osteossarco-mas, tumores da mama, cancro da bexiga, síndrome de Li--Fraumeni, tumor cerebral, rabdomiossarcoma e carcinoma adrenocortical e semelhantes. Outra proteína que pertence á familia de MDM2 é MDM4, também conhecida como MDMX. A desregulagäo da razäo MDM2/p53, por exemplo devido a mutagöes, polimorfismos ou defeitos moleculares ñas células afetadas, pode assim ser encontrada em muitas doengas proliferativas. MDM2, em vista dos seus efeitos mencionados, é capaz de inibir a atividade da proteína supressora de tumor p53, levando assim ä perda da atividade supressora de tumores de p53 e inibindo mecanismos de regulagäo que impedem a proliferagäo descontrolada de células. Como consequéncia, pode ocorrer a proliferagäo descontrolada, conduzindo a tumores, leucemias ou outras doengas proliferativas.
Assim, existe urna necessidade de novos fármacos que sejam capazes de interferir com a interagao entre p53 e MDM2 ou especialmente as suas variantes oncogénicas e que por conseguinte permitem que a p53 exerga o seu efeito benéfico contra o crescimento de tumor nao controlado, permitindo-lhe por exemplo acumular, parar o ciclo celular e/ou causar a apoptose de células afetadas. W02008/034039 revela compostos que tém um esqueleto de isoquinolina que se ligam a HDM2.
Sumario da Invengo
Foi agora encontrado que urna nova classe de heterociclos bicíclicos contendo azoto substituidos mostra a potente inibigao da interagao MDM2/p53 (incluindo este termo a interagäo MDM2/p53 e/ou a interagäo MDM4/p53 presente, em particular a interagäo Hdm2/p53 e/ou Hdm4/p53) e os compostos correspondentes representaría por conseguinte um novo tipo de compostos que säo úteis no tratamento de numerosas desordens, tais como doengas proliferativas. A invengäo diz por conseguinte respeito a estes compostos como fármacos, bem como äs outras formas de realizagáo da invengäo indicadas acima e abaixo.
ÜESCRigÄO ÜETALHADA DA iNVENgÄO A invengäo diz respeito num primeiro aspeto a um composto de fórmula (I), e/ou a um seu tautómero e/ou N-óxido e/ou sal farmacéuticamente aceitável e/ou solvato,
em que Z é CH2 ou N-R4; X é halogéneo; R4 é selecionado de entre o grupo constituido por H- alquil C1-C7-; R6 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por H- R' 0-(R')2N-; R7 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por R'O-(R')2N-; cada R' é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por H- alquil C1-C7-alcenil C1-C7-halo-alquil C1-C7-halo-alcenil C1-C7-cicloalquil C3-Ci2-heterociclil-aril- hidroxi-alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-alquil C1-C7- amino-alquil C1-C7- N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- N, N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7- cicloalquil C3-Ci2-alquil Ci-C7- heterociclil-alquil Ci-C7- aril-alquil Ci-C7- alquil Ci-C7-carbonil- halo-alquil Ci-C7-carbonil- hidroxi-alquil Ci-C7-carbonil- alcoxi Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil Ci-C7-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbo- nil- cicloalquil C3-Ci2-carbonil- heterociclil-alquil Ci-C7-carbonil- aril-alquil Ci-C7-carbonil- cicloalquil C3-Ci2_alquil Ci-C7-carbonil- heterociclil-carbonil- aril-carbonil- alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-halo-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-hidroxi-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7- amino-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbonil--alquil C1-C7- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbo-nil-alquil C1-C7- cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil C1-C7-heterociclil-carbonil-alquil C1-C7-aril-carbonil-alquil C1-C7-carbonil-alquil C1-C7-hidroxi-carbonil-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7- Ν,Ν-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7- cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil C1-C7-heterociclil-carbonil-alquil C1-C7-aril-carbonil-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino--alquil C1-C7- halo-alquil Ci-C7-carboni1-amino-alquil C1-C7- halo-alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil C1-C7--amino-alquil C1-C7- em que arilo, heterociclilo e cicloalquilo C3-C12 sao nao substituidos ou substituidos por 1--4 substituintes selecionados a partir de alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, halogéneo, hidroxi, al-coxi C1-C7, amino, nitro ou ciano; cada R1 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por halogeno-ciano-nitro- alquil C1-C7-alcenil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-amino- N-alquil Ci-C7-amino- N, N-di-alquil Ci-C7-amino- amino-carbonil-amino- N-alquil C1-C7-amino-carbonil-amino- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-amino- alquil Ci-C7-carbonil-amino- amino-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-carbonil- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil- hidroxi-alquil C1-C7- amino-alquil C1-C7- N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- N, N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7- alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7-; n é 0, 1 ou 2; R2 é selecionado de entre (A) fenilo, 2-piridilo e 3-piridilo sendo os referidos fenilo, 2-piridilo e 3--piridilo substituidos na posigäo para em relagäo a isoquinolinona ou quinazolinona, por (R3) 2N-Y- em que Y está ausente (urna ligagáo) ou (R3)2N-Y é selecionado de entre
e sendo o referido fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo facultativamente substituido por 1-2 substituin-tes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquilo C1-C7-halo-alquilo C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7- e hidroxi-alquil C1-C7-; ou (B) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo sendo os referidos fenilo, 2-piridilo e 3-piridilo substituidos na posiqao para (em relagao a isoquinolinona ou quinazolinona) por um substituinte selecionado a partir de ciano-halogeno-nitro- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7-carbonil-alcoxi C1-C7-(C-ligado)-heterociclil- em que (C-ligado) -heterociclilo é nao subs- tituído ou substituido por 1-4 substituintes se-lecionados a partir de alquilo C1-C7 , halo-al quilo C1-C7, halogéneo, hidroxi, alcoxi C1-C7, amino, nitro ou ciano; e em que os referidos fenilo, 2-piridilo e 3-piridilo sao facultativamente substituidos por 1-2 substituintes adicionáis independentemente selecionados a partir de halogeno-ciano- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7- (C-ligado ou N-ligado)heterociclil-alquil C1-C4- hidroxi-alquilo Ci-C7; ou (C) fenilo, substituido na posigao orto em relagäo á o ísoquinolmona ou qumazolmona por R 0- e substituido na posigao para ou meta por um substituinte selecionado a partir de metilo, cloro, alquil Ci-C7-carbonil- ou alcoxi Ci-C7-car-bonil-; (D) (C-ligado)-heterociclo selecionado a partir de
em que Z é um anel heteroci clico de 4-6 membros, anelado a fenilo na posigäo para e meta, contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S, o quäl está facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno- ciano- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-; (E) pirazin-2-ilo (em relagáo á isoquinolinona ou quinazolinona), substituido na posigäo 5 por:
(F) piridazin-3-ilo (em relagáo á isoquinolinona ou quinazolinona), substituido na posigäo 6 por:
ou (G) pirimidin-2-ilo (em relagäo ä isoquinolinona ou quinazolinona), substituido na posigäo 5 por:
em que cada R3 é independentemente selecio-nado de entre H- alquil C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-cicloalquil C3-Ci2- alcoxi Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil Ci-C7-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbonil-N,N-di-alquilo Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-car-bonil- (R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-(R5) 2N-alquil C1-C7- (R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-(R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-R50-cicloalquil C3-Ci2-R50-alquil C1-C7- R50-cicloalquii C3-Ci2-alquil C1-C7 R50- (alquil C1-C7) -cicloalquil C3-Ci2-al-quil C1-C7- R50- (hidroxi-alquil C1-C7) -cicloalquil C3-Ci2--alquil C1-C7- (R5) 2N-CO-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-carbonil-cicloalquil C3-C12--alquil C1-C7- hidroxicarbonil-cicloalquilo C3-Ci2-alquil C1-C7- amino-carbonil-cicloalquilo C3-Ci2-alquil C1-C7 R50-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-(R5) 2N-carbonil-alquil C1-C7-(R5) 20-carbonil-alquil C1-C7-aril-alquil C1-C7-heterociclil-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-halo-alquil Ci-C7-carbonil-heterociclil-carbonil-aril-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-heterociclil-aril- em que arilo, heterociclilo e cicloal-quilo C3-C12 sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados a partir de halogeno-alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7 alquil Ci-C7-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil Ci-C7-sulfonil-amino-sulfonil- N-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-amino-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-N, N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-oxo= ou dois R3, em conjunto com o N ao qual eles estäo ligados podem formar urn anel heterociclico de 3-9 membros, contendo facultativamente 1-4 he-teroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel heterociclico nao substituido ou substituido por 1-3 substituintes selecionados a partir de: halogeno- hidroxi-alquil C1-C7-alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-0x0= hidroxi-alcoxi C1-C7-amino- N-alquil Ci-C7-amino-N, N-di-alquil Ci-C7-amino-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-amino-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil- alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-SUHonil-heterociclil- alquil Ci-C7-carbonil-amino- alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-; e cada R5 é independentemente selecionado de entre: H- alquil C1-C7- hidroxi-alquil C1-C7- alquil Ci-C7-carbonil- alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7- amino-carbonil-alquil C1-C7- N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7- N,N-di-alquil C1-C7-amino-carboni1-alquil C1-C7 alquil Ci-C7-sulfonil-amino-sulf onil- N-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-heterociclil-carbonil-amino-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino--alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-carbonil-cicloalquil C3-C12 hidroxi-cicloalquil C3-C12-ou dois R5, em conjunto com o N ao qual eles estäo ligados, podem formar urn anel hetero-cíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros, conten- do facultativamente desde 1, 2, 3 ou 4 heteroáto-mos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel heterocíclico nao substituido ou substituido por desde 1 a 3 substitu-intes selecionados a partir de alquil C1-C7-=0x0, alquil Ci-C7-carbonilo, alquil Ci-C7-sulfonilo, hidroxi-alquilo Ci-C7; com a condigäo de que se Z é um grupo CH2, n é 0 ou 1, e, quando presente, R1 é orto-cloro, e R2 é selecionado de entre para-alquil Ci-C3-fenil-para-(halo-alquil C1-C3) -fenil-para-alcoxi Ci-C3-fenil-para-halo-fenil-para-nitro-fenil- para- (alcoxi Ci-C3-carbonil)fenil-para-(hidroxi-carbonil)-fenil- em que o fenilo é facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis, sendo os referidos subs- tituintes independentemente selecionados a partir de halo e metilo, entäo R6 e R7 näo säo ambos etoxi ou metoxi.
Onde quer que um composto ou compostos da fórmula (I) sejam mencionados, isso tem aínda também a intengäo de incluir N-óxidos de tais compostos, seus tautómeros, e/ou um seu sal (preferivelmente farmacéuticamente aceitável).
Para efeitos da interpretagäo desta especifica-gäo, as seguintes definigöes seräo aplicadas e, sempre que apropriado, os termos usados no singular também incluem o plural e vice-versa.
Conforme aqui utilizado, "fórmula (1)" também significa "fórmula I". Estes termos sao utilizados intermuta-velmente.
Conforme aqui utilizado, o termo "alquilo" diz respeito a urna porgáo hidrocarboneto completamente saturada ramificada, incluindo ramificagóes simples ou múltiplas, ou nao ramificada possuindo até 20 átomos de carbono. A menos que indicado de maneira diferente, alquilo refere-se a por-góes hidrocarboneto possuindo de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, ou de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilo incluem, mas sem constituir limitagáo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n—octi1o, n-nonilo, n-decilo e semelhantes. Típicamente, os grupos alquilo tém 1-7, mais preferivelmente 1-4 átomos de carbono.
Conforme aquí utilizado, o termo "alcenilo" refere-se a urna porgäo hidrocarboneto ramificado, incluindo ramificagoes simples ou múltiplas, ou nao ramificado possu-indo até 20 átomos de carbono contendo pelo menos urna liga-gao dupla carbono-carbono. A menos que indicado de maneira diferente, alcenilo refere-se a porgöes hidrocarboneto com 2 a 16 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, 2 a 7 átomos de carbono, ou 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilo incluem, mas sem constituir limitagáo, etenilo, propenilo, propenileno, alilo e 1,4-bu-tadienilo.
Conforme aquí utilizado, o termo "halo-alquilo" refere-se a um alquilo conforme aquí definido que é substituido por um ou mais grupos halogéneo conforme aquí definido. O halo-alquilo pode ser mono-halo-alquilo, di-halo--alquilo ou poli-halo-alquilo incluindo per-halo-alquilo. Um mono-halo-alquilo pode ter um iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do grupo alquilo. Os grupos di-halo-alquilo e poli-halo-alquilo podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou urna combinagáo de grupos halo diferentes dentro do alquilo. Típicamente, o poli-halo-alquilo contém até 12, ou 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos nao limitantes de halo-alquilo incluem fluoro-metilo, di-fluo- ro-metilo, tri-fluoro-metilo, cloro-metilo, di-cloro-meti-lo, tri-cloro-metil, penta-fluoro-etilo, hepta-fluoro-pro-pilo, di-fluoro-cloro-metilo, di-cloro-fluoro-metilo, di--fluoro-etilo, di-fluoro-propilo, di-cloro-etilo e dicloro--propilo. Urn per-halo-alquilo refere-se a urn alquilo tendo todos os átomos de hidrogénio substituidos por átomos de halogénio.
Conforme aquí usado, a menos que especificado de outra forma, o termo "hidroxialquilo", ou "hidroxietilo", "hidroxipropilo", etc., refere-se a um alquilo conforme definido, que é substituido por um ou mais, preferivelmente um, grupos hidroxi.
Conforme aquí utilizado, o termo "halogéneo" (ou "halo") diz respeito a iodo, bromo, cloro ou flúor. No contexto de X, halogénio é preferivelmente cloro ou bromo, mais preferivelmente cloro. No contexto de (B) , halogénio como substituinte no fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo é preferivelmente iodo.
Conforme aquí utilizado, o termo "alcoxi" diz respeito a alquil-O-, em que alquilo é aquí definido acima. Exemplos representativos de alcoxi incluem, mas sem constituir limitagao, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tere-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi, ciclo--hexiloxi e semelhantes. Típicamente, os grupos alcoxi tém 1-7, mais preferivelmente 1-4 átomos de carbono.
Conforme aquí utilizado, o termo "cicloalquilo" refere-se a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monociclico, policiclico fundido, ou espiro policícli-co, tendo de 3 a 12 átomos em anel por carbociclo. A menos que indicado de maneira diferente, cicloalquilo diz res-peito a grupos hidrocarbonetos cíclicos tendo entre 3 e 10 átomos de carbono no anel, ou entre 3 e 7 átomos de carbono no anel. O termo cicloalquilo excluí "arilo". Os exemplos de grupos hidrocarbonetos monocíclicos incluem, mas sem constituir limitagáo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo e ciclo-hexenilo. Exemplos de grupos hidrocarboneto bicíclicos incluem octa--hidroindilo, deca-hidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, bi-ciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6, 6-dimetil-biciclo[3.1.1]heptilo, 2,6, 6-1rimetiibiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo. Os exemplos de grupos hidrocarbonetos tricíclicos incluem adamantilo. Conforme aquí usado, o termo "cicloalquilo" refere-se preferivelmente a ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. O termo "arilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático com 6-20 átomos de carbono na porgáo do anel. Típicamente, arilo é arilo monociclico, bicíclico ou tricíclico tendo 6-20 átomos de carbono. Além disso, o termo "arilo" conforme aquí usado, diz respeito a um substi-tuinte aromático que pode ser um único anel aromático, ou anéis aromáticos múltiplos que estáo fundidos em conjunto. Exemplos náo limitantes incluem fenilo ou naftilo. Conforme aquí utilizado, o termo "arilo" refere-se preferivelmente a fenilo.
Conforme aquí utilizado, o termo "heterociclilo" ou "heterociclico" refere-se a um anel ou sistema de anel insaturado (carregando o maior número possível de ligagoes duplas conjugadas no ou nos anéis, em seguida também chamado heteroarilo), saturado (em seguida também chamado heterociclilo saturado) ou parcialmente saturado, por exemplo um sistema de anel monociclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, biciclico de 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros, ou triciclico de 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 membros, e contém pelo menos um heteroátomo selecionado de entre N, O e S, em que o N e S também podem ser facultativamente oxidados a vários estados de oxidagáo. O grupo heterociclico pode estar ligado a um heteroátomo ou um átomo de carbono. O heterociclilo pode incluir anéis fundidos ou em ponte, bem como anéis espiro-cíclicos.
Numa forma de realizagáo presente, heterociclilo significa um anel ou sistema de anel insaturado, saturado ou parcialmente saturado compreendendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de anel, e contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S, onde o N e S podem também ser facultativamente oxidados, e em que, a menos que indicado de outra forma, o grupo heterociclico pode estar ligado a um heteroátomo ou a um átomo de carbono. Numa forma de realizagáo, heterociclilo pode conter 1, 2, 3 ou 4 átomos de N, e/ou 1 átomo de S e/ou um átomo de S.
Exemplos de heterociclos incluem oxiranilo, azi- rinilo, aziridinilo, 1,2-oxatiolanilo, tienilo, furanilo, tetra-hidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, iso-benzofuranilo, benzofuranilo, benzoisoxazolilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imida-zolilo, imidazolidinilo, benzimidazolilo, pirazolilo, pira-zinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazoli-lo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazi-nilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazini-lo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolizinilo, azepanilo, diazepanilo, especialmente 1,4-diazepanilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, cumaril, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-qui-nolizinilo, isoquinolilo, isoquinolilo, tetra-hidroquinoli-lo, tetra-hidroisoquinolilo, deca-hidroquinolilo, octa-hi-droisoquinolilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzo-tiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo (=quino-xalinilo), quinazolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteri-dinilo, carbazolilo, betacarbolinilo, fenantridinilo, acri-dinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazini-lo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromenilo, cromanilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]-dioxin-6-ilo, tiocromenilo e isotiocromenilo.
No contexto de R', o termo "heterociclil-" refe-re-se preferivelmente a sistemas de anel monociclico de 5 a 6 membros insaturado, parcialmente saturado ou saturado. Exemplos incluem, mas sem constituir limitagäo, piridilo, imidazolidinilo, pirrolindiilo, pirimindinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo e morfolinilo.
No contexto de (B), o termo " (C-ligado)-heteroci-clil-" refere-se preferivelmente a sistemas de anel monoci-clico de 5 a 6 membros insaturados ou parcialmente saturados. Os exemplos incluem, mas sem constituir limitagäo, pirazolilo, imidazole, triazole e tetrazole.
No contexto de (D), o termo " (C-ligado)-heteroci-clil-" refere-se preferivelmente a sistemas em anel bici-clicos de 9 a 11 membros insaturados ou parcialmente saturados. Os exemplos incluem, mas sem constituir limitagäo, indazolilo, indolilo, benzoisoxazolilo, benzofuranilo e benzotiofenilo.
No contexto de R3 , o termo "heterociclil-" diz respeito preferivelmente a sistemas em anel monociclicos de 5 a 6 membros insaturados, parcialmente saturados ou saturados. Os exemplos incluem, mas sem constituir limitagäo, piridilo, pirimindinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirro-lindiilo, imidazolilo, imidazolidinilo, furanilo, tetrazo-lilo, tetra-hidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiomorfoli-nilo e morfolinilo.
No contexto de R3, em que dois R3, em conjunto com o N ao quäl estäo ligados, podem formar um anel hetero-cíclico de 3-9 membros, o termo "heterociclil-" refere-se preferivelmente a sistemas de anel monociclico de 4, 5 ou 6 membros insaturado, parcialmente saturado ou saturado. Os exemplos incluem, mas sem constituir limitagäo, azetidini- lo, pirazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolindi-ilo, imidazolidinilo, imidazolilo, furanilo, tetra-hidrofurani-lo, tienilo, oxazolilo, tiomorfolinilo e morfolinilo.
No contexto de R5, em que dois R5 em conjunto com o N ao quäl eles estäo ligados podem formar um anel hetero-cíclico de 3-9 membros, o termo "heterociclil-" refere-se preferivelmente a sistemas de anel monocíclico de 5, 6 ou 7 membros parcialmente saturado ou saturado. Os exemplos incluem, mas sem constituir limitagao, piperazinilo, piperidinilo, pirrolindiilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo e di-azepanilo.
Conforme aquí utilizado, o termo "oxi" diz respeito a um grupo de encadeamento -0-.
Conforme aquí usado, todos os substituintes sao escritos de urna forma que mostra a ordern dos grupos funcionáis (grupos) de que eles sao compostos. Os grupos fun cionáis sao definidos aquí acima. 0 ponto da sua fixagao é indicado com um hífen (-), em que o referido hífen indica urna ligagäo simples, ou um sinal igual (=) , em que o referido sinal igual indica urna ligagäo dupla, conforme apropriado. "C-ligado" significa ligado através de um átomo de carbono, por exemplo em (C-ligado)-heterociclil-. "N-ligado" significa ligado através de um átomo de azoto, por exemplo em (N-ligado)-heterociclil-. A menos que indicado de maneira diferente, * indica um ponto de ligagáo.
Conforme aquí utilizado, o termo "hidroxi protegido" diz respeito a urna funcionalidade hidroxi carregando um "grupo de protegäo". Dentro do ámbito e alcance deste texto, apenas um grupo fácilmente removivel que nao é um constituinte do produto final desejado particular dos compostos da presente invengáo é designado por "grupo de protegäo", a menos que o contexto indique o contrário; por exemplo, um grupo de protegäo pode ser parte de um composto de fórmula (I), se específicamente mencionado. A protegäo de grupos funcionáis por tais grupos de protegäo, os pró-prios grupos de protegäo, e as suas reagóes de clivagem estäo descritos por exemplo em trabalhos de referencia padräo, tais como J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres e Nova Iorque, 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edigäo, Wiley, Nova Iorque, 1999, em The Peptides, E. Gross e J. Meienhofer (editores), Academic Press, Londres e Nova Iorque, 1981, Volume 3, em Metoden der organischen Chemie (Métodos de Química Orgánica), 4a edigäo, Houben Weyl, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1974, Volume 15/1, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, Aminosäuren, Peptide, Proteine (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach e Basileia, 1982, e em Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Química de
Hidratos de Carbono: Monossacáridos e Derivados), Georg Thieme Verlag, Estugarda 1974. Urna carateristica dos grupos de protegáo é que eles podem ser removidos prontamente (isto é, sem a ocorréncia de reagóes secundárias indeseja-das), por exemplo por solvólise, redugáo, fotólise ou alternativamente sob condigóes fisiológicas (por exemplo, por clivagem enzimática). 0 termo "e/ou um seu N-óxido, um seu tautómero e/ou um seu sal (preferivelmente farmacéuticamente aceitá-vel) " significa especialmente que um composto da fórmula (I) pode estar presente como tal ou em mistura com o seu N-óxido, como tautómero (por exemplo, devido a tautomerismo ceto-enol, lactama-lactima, amida-ácido imidico ou enamina--imina) ou em (por exemplo causada por reagáo de equivalencia) mistura com o seu tautómero, ou como um sal do composto da fórmula (I) e/ou qualquer urna destas formas ou misturas de duas ou mais de tais formas. Várias formas de realizagáo da invengáo sao aquí descritas. Será reconhecido que as carateristicas especificadas em cada forma de realizagáo podem ser combinadas com outras carateristicas especificadas para proporcionar formas de realizagáo adicionáis.
Numa outra forma de realizagáo, é proporcionado um composto de fórmula (I) conforme aquí descrito, com a condigáo de que o composto de fórmula (I) náo seja:
Numa outra forma de realizaqao, é proporcionado um composto de fórmula (I), e/ou um seu tautómero e/ou N-óxido e/ou um sal farmacéuticamente aceitável e/ou solvato,
em que Z é CH2 ou N-R4; X é halogéneo; R4 é selecionado de entre o grupo constituido por H- alquilo Ci-C4; R6 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por H- R' 0-(R')2N-; R7 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por R'O-(R')2N-; cada R' é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por H- alquil Ci-C8-alcenil Ci-Cs-halo-alquil C4-C4-halo-alcenil C4-C4-cicloalquil C3-C7-heterociclil-aril- hidroxi-alquil C4-C4- alcoxi Ci-C4-alquil C4-C4- amino-alquil C4-C4- N-alquil Ci-C4-amino-alquil C4-C4- N, N-di-alquil Ci-C4-amino-alquil C4-C4- cicloalquil C3-C7-alquil C4-C4- heterociclil-alquil C4-C4- aril-alquil C4-C4- alquil C4-C4-carbonil- halo-alquil C4-C4-carbonil- hidroxi-alquil C4-C4-carbonil- alcoxi C4-C4-alquil C4-C4-carbonil- amino-alquil C4-C4-carbonil- N-alquil Ci-C4-amino-alquil C4-C4-carbonil- N,N-di-alquil C4-C4-amino-alquil C4-C4-carbo- nil- cicloalquil C3-C7-carbonil-heterociclil-alquil C4-C4-carbonil-aril-alquil C4-C4-carbonil- cicloalquil C3-C7-alquil Ci-C4-carbonil- heterociclil-carbonil- aril-carbonil- alquil Ci-C4-carbonil-alquil C4-C4-halo-alquil Ci-C4-carbonil-alquil C4-C4-hidroxi-alquil Ci-C4-carbonil-alquil C4-C4-alcoxi C4-C4-alquil Ci-C4-carbonil-alquil C4-C4- amino-alquil Ci-C4-carbonil-alquil C4-C4-N-alquil Ci-C4-amino-alquil C4-C4-carbonil--alquil C4 —C4 — N, N-di-alquil Ci-C4-amino-alquil C4-C4-carbo-nil-alquil C4-C4- cicloalquil C3-C7-carbonil-alquil C4-C4-heterociclil-carbonil-alquil C4-C4-aril-carbonil-alquil C4-C4-carbonil-alquil C4-C4-hidroxi-carbonil-alquil C4-C4-alcoxi Ci-C4-carbonil-alquil C4-C4-amino-carbonil-alquil C4-C4-N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil C4-C4-N,N-di-alquil C4-C4-amino-carbonil-alquil C4-C4- cicloalquil C3-C7-carbonil-alquil C4-C4-heterociclil-carbonil-alquil C4-C4-aril-carbonil-alquil C4-C4-alquil Ci-C4-carbonil-amino-alquil C4-C4-alquil Ci-C4-carbonil-N-alquil C4-C4-amino--alquil C4 —C4 — halo-alquil Ci -C4-carboni1-amino-alquil C1-C4- halo-alquil Ci-C4-carbonil-N-alquil C1-C4--amino-alquil C1-C4- em que arilo, heterociclilo e cicloalqui-lo C3-C7 sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados a partir de alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, halogéneo, hidroxi, alcoxi C1-C4, amino, nitro ou ciano; cada R1 é selecionado de entre o grupo constituido por halogeno-ciano-nitro- alquil C1-C4-alcenil C1-C4-halo-alquil C1-C4-hidroxi-alcoxi C1-C4-amino- N-alquil Ci-C4-amino- N, N-di-alquil Ci-C4-amino- amino-carbonil-amino- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-amino- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carboni1-amino- alquil Ci-C4-carbonil-amino- amino-carbonil- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil- N, N-di-alquil C1-C4-amino-carbonil- hidroxi-alquil C1-C4-amino-alquil C1-C4-N-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C4-N, N-di-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C4-alquil Ci-C4-carbonil-amino-alquil C1-C4-alquil Ci-C4-carbonil-N-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C4-; n é 0, 1 ou 2; R2 é selecionado de entre (A) fenilo, 2-piridilo e 3-piridilo substituido na posigäo para por (R3) 2N-Y- em que Y está ausente (urna ligagáo) ou (R3)2N-Y é selecionado de entre
e facultativamente substituido por 1-2 subs-tituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquilo C1-C4-halo-alquilo C1-C4-hidroxi-alcoxi C1-C4-hidroxi-alquil C1-C4-; ou (B) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituido na posigäo para por um substi-tuinte selecionado a partir de ciano-halogeno-nitro- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-hidroxi-alquil C1-C4-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C4-carbonil-alquil Ci-C4-carbonil-alcoxi C1-C4-(C-liqado)-heterociclil- em que (C-liqado) -heterociclilo é nao substituido ou substituido por 1-4 substituintes se-lecionados a partir de alquilo C1-C4 , halo-al quilo C1-C4, halogéneo, hidroxi, alcoxi C1-C4, amino, nitro ou ciano; e facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-hidroxi-alcoxi C1-C4- (C-ligado ou N-ligado)-heterociclil-alquil C1-C4- hidroxi-alquilo C4-C4; ou (C) fenilo, substituido na posigäo orto por R30- e substituido na posigäo para ou meta por um substituinte selecionado a partir de metilo, cloro, alquil Ci-C4-carbonil- ou alcoxi C4-C4-carbo-nil -; (D) (C-ligado)-heterociclo selecionado a partir de
em que Z é um anel heterociclico de 4-6 membros, anelado a fenilo na posigäo para e meta, contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S, o qual está facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno- ciano- alquil C4 —exhalo—alquil C4—C4— hidroxi— alcoxi C4-C4-hidroxi-alquil C4-C4-; (E) pirazin-2-ilo (em relagao á isoquinolinona ou quinazolinona), substituido na posigäo 5 por:
(F) piridazin-3-ilo (em relagäo ä isoquinolinona ou quinazolinona), substituido na posigäo 6 por:
ou (G) pirimidin-2-ilo (em relagäo ä isoquinolinona ou quinazolinona), substituido na posigäo 5 por:
em que cada R3 é independentemente selecio-nado de entre H- alquil C1-C4-hidroxi-alquil C4-C4-cicloalquil C3-C7- alcoxi Ci-C4-alquil Ci-C4-carbonil-amino-alquil Ci-C4-carbonil-N-alquil Ci-C4-amino-alquil Ci-C4-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-alquil C4-C4-carbo- nil- (R5) 2N-cicloalquil C3-C7-(R5) 2N-alquil C1-C4- (R5) 2N-cicloalquil C3-C7-alquil C4-C4-(R5) 2N-cicloalquil C3-C7-carbonil-R50-cicloalquil C3-C7-R50-alquil C4-C4- R50- (alquil C1-C4) -cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4 R50- (hidroxi-alquil C1-C4) -cicloalquil C3-C7--alquil C1-C4- (R5) 2N-CO-cicloalquil C3-C7-alquil C4-C4-alcoxi Ci-C4-carbonil-cicloalquil C3-C7-al-quil C1-C4- hidroxicarbonil-cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4- amino-carbonil-cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4- R50-cicloalquil C3-C7-carbonil-(R5) 2N-carbonil-alquil C1-C4-(R5) 20-carbonil-alquil C1-C4-aril-alquil C1-C4-heterociclil-alquil C1-C4-alquil Ci-C4-carbonil-halo-alquil Ci-C4-carbonil-heterociclil-carbonil-aril-carbonil-cicloalquil C3-C7-carbonil-cicloalquil C3-C7-alquil C4-C4- heterociclil- aril- em que arilo, heterociclilo e cicloal-quilo C3-C7 sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados a partir de halogeno-alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4 alquil Ci-C4-carbonil-cicloalquil C3-C7-carbonil-alquil Ci-C4-sulfonil-amino-sulf onil-N-alquil Ci-C4-amino-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-sulfonil-amino-carbonil- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-0x0= ou dois R3, em conjunto com o N ao qual eles estáo ligados, podem formar um anel heterociclico de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo facultativa mente 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos N adicionáis e contendo facultativamente um átomo 0 e/ou um átomo S, sendo o referido anel heterociclico nao substituido ou substituido por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de: halogeno- hidroxi-alquil C1-C4- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-0x0= hidroxi-alcoxi C1-C4-amino- N-alquil Ci-C4-amino- N, N-di-alquil Ci-C4-amino- hidroxi-carbonil- alcoxi Ci-C4-carbonil- amino-carbonil- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil- alquil Ci-C4-carbonil- alquil Ci-C4-sulfonil- heterociclil- alquil Ci-C4-carbonil-amino- alquil Ci-C4-carbonil-N-alquil Ci-C4-amino-; e cada R5 é independentemente selecionado de entre: H- alquil C1-C4- hidroxi-alquil C1-C4- alquil Ci-C4-carbonil- alcoxi Ci-C4-carbonil-alquil C1-C4- amino-carbonil-alquil C1-C4- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil C1-C4- N,N-di-alquil C1-C4-amino-carboni1-alquil C1-C4 alquil C1-C4-SUHonil-amino-sulfonil- N-alquil Ci-C4-amino-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-sulfonil-heterociclil-carbonil-amino-carbonil- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-cicloalquil C3-C7-carbonil-alcoxi Ci-C4-carbonil-amino-alquil C1-C4-alcoxi Ci-C4-carbonil-N-alquil Ci-C4-amino--alquil C1-C4- alcoxi Ci-C4-carbonil-cicloalquil C3-C7-hidroxi-cicloalquil C3-C7-ou dois R5, em conjunto com o N ao qual eles estáo ligados, podem formar um anel heteroci-clico de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo facul tativamente 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos N adicionáis e/ou contendo facultativamente um átomo 0 e/ou um átomo S, sendo o referido anel heterociclico náo substituido ou substituido por 1, 2 ou 3 substi- tuintes selecionados a partir de: alquil C1-C4-=0x0, alquil Ci-C4-carbonil-alquil Ci-C4-sulfonil-hidroxi-alquil C1-C4- com a condigäo de que se Z é CH2, n é 0 ou 1, e quando presente R1 é orto-cloro, e R2 é selecionado de entre para-alquil Ci-C3-fenil-para-(halo-alquil C1-C3) -fenil-para-alcoxi Ci-C3-fenil-para-halo-fenil para-nitro-fenil- para-(alcoxi Ci-C3-carbonil)fenil-para-(hidroxi-carbonil)-fenil- em que o fenilo é facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis, sendo os referidos subs-tituintes independentemente selecionados de entre halo e metilo, entäo R6 e R7 nao sao ambos etoxi ou metoxi.
Numa outra forma de realizagäo, a invengäo diz respeito a um composto de fórmula (I), e/ou um seu tautó-mero e/ou N-óxido e/ou um sal farmacéuticamente aceitável e/ou solvato,
em que Z é CH2 ou N-R4; X é halogéneo; R4 é selecionado de entre o grupo constituido por H- alquilo Ci-C7; R6 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por H- R' 0-(R')2N-; R7 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por R'O-(R')2N-; R' é selecionado a partir do grupo constituido por H- alquil C1-C7-alcenil C1-C7-halo-alquil C1-C7-halo-alcenil C1-C7-cicloalquil C2-Ci2-heterociclil-aril- hidroxi-alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-alquil C1-C7- amino-alquil C1-C7- N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7- heterociclil-alquil C1-C7- aril-alquil C1-C7- alquil Ci-C7-carbonil- halo-alquil Ci-C7-carbonil- hidroxi-alquil Ci-C7-carbonil- alcoxi Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil- amino-alquil Ci-C7-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbonil- N, N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbo- nil- cicloalquil C3-Ci2-carbonil- heterociclil-alquil Ci-C7-carbonil- aril-alquil Ci-C7-carbonil- cicloalquil C3-Ci2_alquil Ci-C7-carbonil- heterociclil-carbonil- aril-carbonil- alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-halo-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-hidroxi-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7- amino-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbonil--alquil C1-C7- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbo-nil-alquil C1-C7- cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil C1-C7-heterociclil-carbonil-alquil C1-C7-aril-carbonil-alquil C1-C7- carbonil-alquil C1-C7-hidroxi-carbonil-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7- cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil C1-C7-heterociclil-carbonil-alquil C1-C7-aril-carbonil-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino--alquil C1-C7- halo-alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7- halo-alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil C1-C7--amino-alquil C1-C7- em que arilo, heterociclilo e cicloalquilo C3-C12 sao nao substituidos ou substituidos por 1 a 4 substituintes selecionados a partir de alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, haloqéneo, hidroxi, alcoxi C1-C7, amino, nitro ou ciano; R1 é selecionado de entre o grupo constituido por halogeno-ciano-nitro- alquil C1-C7-alcenil C1-C7- halo-alquil C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-amino- N-alquil Ci-C7-amino- N, N-di-alquil Ci-C7-amino- hidroxi-alquil C1-C7- amino-alquil C1-C7- N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7- alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7-; n é 0 a 2 ; R2 é selecionado de entre (A) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posiqao para por (R3) 2N-Y- em que Y está ausente (urna ligagáo) ou (R3)2N-Y é selecionado de entre
e facultativamente substituido por 1-2 subs-tituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquilo C1-C7-halo-alquilo C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-; ou (B) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posigao para por um substi-tuinte selecionado a partir de ciano-halogeno-nitro- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7-carbonil-alcoxi C1-C7-(C-ligado)-heterociclil- em que (C-ligado) -heterociclilo é nao substituido ou substituido por 1-4 substituintes se-lecionados a partir de alquilo C1-C7 , halo-al quilo C1-C7, halogéneo, hidroxi, alcoxi C1-C7, amino, nitro ou ciano; e facultativamente substituidos por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halógeno- ciano- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-; ou (C) fenilo, substituido na posigäo orto por R30- e substituido na posigäo para ou meta por um substituinte selecionado a partir de metilo ou cloro; ou (D) (C-ligado)-heterociclo selecionado a partir de
em que Z é um anel heterociclico de 4-6 membros, anelado a fenilo na posigäo para e meta, contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S, o quäl está facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno- ciano- alquil C1-C7- halo-alquil C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-; em que R3 é independentemente selecionado de entre H- alquil C1-C7-cicloalquil C3-C12-(R5) 2N-cicloalquil C3-C12-(R5) 2N-alquil C1-C7- (R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-(R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-R50-cicloalquil C3-C12-R50-alquil C1-C7- R50-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7 R50-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-(R5) 2N-carbonil-alquil C1-C7-R50-carbonil-alquil C1-C7-aril-alquil C1-C7-heterociclil-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-heterociclil-carbonil-aril-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-heterociclil-aril- em que arilo, heterociclilo e cicloal- quilo C3-C12 sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados a partir de halogeno-alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7 alquil Ci-C7-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil Ci-C7-sulfonil-amino-sulf onil- N-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-amino-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-0x0= ou dois R3, em conjunto com o N ao qual eles estäo ligados podem formar um anel heterociclico de 3-9 membros, contendo facultativamente 1-4 heteroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel heterociclico nao substituido ou substituido por 1-3 substituintes selecionados a partir de: halogeno-halo-alquil C1-C7-0x0= hidroxi-alcoxi C1-C7-amino- N-alquil Ci-C7-amino-N, N-di-alquil Ci-C7-amino-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-amino-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-N, N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7-carbonil-amino- alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-; e R5 é independentemente selecionado de entre : H- alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7-N,N-di-alquil C1-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7- alquil Ci-C7-sulfonil-amino-sulf onil- N-alquil Ci-C7-amino-sulfonil- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-sulfonil- amino-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-carbonil- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil- cicloalquil C3-Ci2-carbonil- alcoxi Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino--alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-carbonil-ou dois R5, em conjunto com o N ao qual eles estäo ligados, podem formar urn anel hetero-cíclico de 3-9 membros, contendo facultativamente desde 1-4 heteroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel hete-rocíclico nao substituido ou substituido por 1-3 substituintes selecionados a partir de alquil C1-C7-=0x0; com a condigäo de que se Z é CH2, n é 0 e R2 é seleci-onado de entre para-alquil Ci-C3-fenil-para-(halo-alquil C1-C3)-fenil-para-alcoxi Ci-C3-fenil-para-halo-fenil para-nitro-fenil- para-(alcoxi Ci-C3-carbonil)fenil-para-(hidroxi-carbonil)-fenil- em que o fenilo é facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis, entäo R6 e R7 nao sao ambos etoxi ou metoxi.
Numa outra forma de realizagäo, Z é CH2.
Numa outra forma de realizagäo Z é N-R4.
Numa outra forma de realizagäo Z é N-R4; em que R4 é selecionado de entre o grupo constituido por H-, alquil C1-C4-.
Numa outra forma de realizagäo, R6 é selecionado de entre R'O-e R7 é selecionado de entre R'O- .
Numa outra forma de realizagäo, R6 é selecionado de entre H-e R7 é selecionado de entre (R')2N-.
Numa outra forma de realizagäo, R' é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por H- alquil C1-C7- alcenil C1-C7- halo-alquil C1-C7- cicloalquilo C3-C12- hidroxi-alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-alquil C1-C7- amino-alquil C1-C7- N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7- cicloalquil C3-Ci2-alquil Ci-C7- heterociclil-alquil Ci-C7- alquil Ci-C7-carbonil- carbonil-alquil Ci-C7- hidroxi-carbonil-alquil Ci-C7- alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7- amino-carbonil-alquil Ci-C7- N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil Ci-C7- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil Ci-C7- heterociclil-carbonil-alquil Ci-C7- alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil Ci-C7- em que arilo, heterociclilo e cicloalquil C3-Ci2_ sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substi-tuintes selecionados a partir de alquilo Ci-C7, halo--alquil Ci-C7, halogéneo, hidroxi, alcoxi Ci-C7, amino, nitro ou ciano.
Numa outra forma de realizagao, R' é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por H- alquil C1-C4-alcenil C1-C4-halo-alquil C1-C4-cicloalquilo C3-Ci2-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C2- em que arilo, heterociclilo e cicloalquil C3-C12-sao nao substituidos ou substituidos por 1-2 substitu-intes selecionados a partir de alquilo C1-C4, halo-alquil C1-C4, halogéneo, hidroxi, alcoxi C1-C4, amino, nitro ou ciano.
Numa outra forma de realizagao, R1 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por halogeno-ciano-nitro- alquil C1-C7-alcenil C1-C7-halo-alquil C1-C7-amino- N-alquil Ci-C7-amino- N,N-di-alquil Ci-C7-amino- hidroxi-alquil C1-C7- amino-alquil C1-C7- N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7- N, N-di-alquil Ci-C7-amino-alquilo Ci-C7- alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil Ci-C7-.
Numa outra forma de realizagäo, R1 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por halogeno-ciano-nitro-alquil C1-C4 alcenil C1-C4-halo-alquil C1-C4-amino- N-alquil Ci-C4-amino- N,N-di-alquil Ci-C4-amino- hidroxi-alquil C1-C2- amino-alquil C1-C2- N-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C2- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C2- alquil Ci-C4-carbonil-amino-alquil C1-C2-.
Numa outra forma de realizagäo, n é de 0 a 1.
Numa outra forma de realizagäo, n é 0 .
Numa outra forma de realizagäo, R2 é selecionado de entre fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posigäo para por (R3)2N-Y-, em que Y está ausente (urna ligagáo) ou (R3) 2N-Y- é selecionado de entre
e facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados de entre halogeno-ciano- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-hidroxi-alquilo C1-C7.
Numa outra forma de realizagáo, R2 é selecionado de entre fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posigáo para por (R3)2N-Y-, em que Y está ausente (urna ligagáo) ou (R3)2N-Y- é selecionado de entre
e facultativamente substituido por 1-2 substitu-intes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-hidroxi-alcoxi C1-C4-hidroxi-alquil C1-C4, em que R3 é independentemente selecionado de entre H- alquil C1-C7-cicloalquil C3-C12-(R5) 2N-cicloalquil C3-C12-(R5) 2N-alquil C1-C7- (R5) 2N-cicloalquilo C3-Ci2-alquil C1-C7-(R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-R50-alquil C1-C7-(R5) 2N-carboni 1-alqui 1 C1-C7-R50-carbonii-aiquil C1-C7-aril-alquil C1-C7-heterociclil-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-heterociclil-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-heterociclil- em que arilo, heterociclilo e cicloalquil C3-C12- sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substi-tuintes selecionados a partir de halo- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil Ci-C7-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-0x0= ou dois R3, em conjunto com o N ao quäl estäo ligados podem formar um anel heterociclico de 3-9 membros, con-tendo facultativamente 1-4 heteroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel heterociclico nao substituido ou substituido por 1-3 substituin-tes selecionados a partir de: alquil C1-C7-0x0= hidroxi- amino- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-amino-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7-carbonil-amino-; e R5 é independentemente selecionado de entre: H- alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7- amino-carbonil-alquil C1-C7- alquil Ci-C7-sulfonil- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil- alcoxi Ci-C7-carbonil-amino-alquilo Ci-C7- alcoxi Ci-C7-carbonil- ou dois R5, em conjunto com o N ao qual eles estäo ligados, podem formar urn anel heterocíclico de 3-9 membros, contendo facultativamente 1-4 heteroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel heterocíclico nao substituido ou substituido por 1-3 substituintes selecionados a partir de alquil Ci-C7-0x0=.
Numa outra forma de realizagáo, R2 é selecionado de entre fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posigáo para por (R3)2N-Y, em que Y está ausente (urna ligagáo) ou (R3) 2N-Y é selecionado de entre
e facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-hidroxi-alquilo C1-C7, em que R3 é independentemente selecionado de entre H- alquil C1-C4-cicloalquil C3-C12-(R5) 2N-cicloalquil C3-C7-(R5) 2N-alquil C1-C7- (R5) 2N-cicloalquil C3-C7-alquil Ci-C2-(R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-aril-alquil Ci-C2-heterociclil-alquil Ci-C2-alquil Ci-C4-carbonil-heterociclil-carbonil-cicloalquil C3-C7-alquil Ci-C2-heterociclil- em que arilo, heterociclilo e cicloal-quilo C3—Ci2 sao nao substituidos ou substituidos por 1-2 substituintes selecionados de entre halo- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-alquil Ci-C4-carbonil-cicloalquil C3-C7-carbonil-alquil Ci-C4-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-examino-carbonil-0x0= ou dois R3, em conjunto com o N ao quäl eles estäo ligados, podem formar um anel heterociclico de 4-7 membros, contendo facultativamente 1-2 heteroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel heterociclico nao substituido ou substituido por 1-2 substituintes selecionado a partir de: alquil C1-C4-0x0= hidroxi- amino- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C4-carbonil-amino-carbonil- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil Ci-C4-carbonil-alquil Ci-C4-carbonil-amino; e R5 é independentemente selecionado de entre: H- alquil C1-C4- alcoxi Ci-C4-carbonil-alquil C1-C2-amino-carbonil-alquil C1-C2-alquil Ci-C4-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alcoxi Ci-C4-carbonil-amino-alquil C1-C2-alcoxi Ci-C4-carbonil-ou dois R5, em conjunto com o N ao qual eles estao ligados, podem formar urn anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo facultativamente 1-4 heteroátomos adicionáis sele-cionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel heterocíclico nao substituido ou substituido por 1-2 substi-tuintes selecionados a partir de: alquil C1-C4-0x0=.
Numa outra forma de realizagáo, R2 é selecionado de entre fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posigáo para por (R3)2N-Y, em que Y está ausente (urna ligagáo) e facultativamente substituidos por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi- alcoxi C1-C7-hidroxi-alquilo C1-C7.
Numa outra forma de realizagäo, R2 é selecionado de entre fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posigäo para por (R3)2N-Y-em que (R3)2N-Y é selecionado de entre
e facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-hidroxi-alcoxi C1-C4-hidroxi-alquil C1-C4-.
Numa outra forma de realizagäo, Z é CH2 ou NR4 em que R4 representa H ou alquilo C1-C3. Preferivelmente, Z é CH2 ou NH, mais preferivelmente CH2.
Numa outra forma de realizagäo, X é cloro ou flúor, preferivelmente cloro.
Numa outra forma de realizagäo, cada R' é inde-pendentemente selecionado de entre H- alquil C1-C6- heterociclil-alquil C1-C4- amino-alquil C1-C4- N-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C4- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C4- heterociclil-carbonil-alquil C1-C4- hidroxi-alquil C1-C4- amino-carbonil-alquil C1-C4- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil C1-C4- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil C1-C4- d3 metoxi, cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4-cicloalquil C3-C7-aril-alquil C1-C4-alcoxi Ci-C4-alquil C1-C4-alcenil Ci-C6-halo-alquil C1-C4-halo-alcenil C1-C4-alquil Ci-C4-carbonil- alquil Ci-C4-carbonil-amino-alquil C1-C4-aril-alquil C1-C4-heterociclil- e aril- em que o referido cicloalquilo C3-C7 (incluindo o substituinte cicloalquilo C3-C7 dentro de cicloalquil C3-C7--alquil C1-C4-) é facultativamente substituido por hidroxi ou metilo, e em que arilo (incluindo dentro de aril-alquil C1-C4-) e heterociclilo (incluindo dentro de heterociclil--alquil C1-C4- e heterociclil-carbonil-alquil C1-C4-) é facultativamente substituido por 1 ou 2 substituintes alquilo Ci_C4.
Numa outra forma de realizagao, pelo menos um R' é independentemente selecionado de entre H-, e alquil Ci-C6-.
Numa outra forma de realizagao, R6 é selecionado de entre o grupo constituido por H- R'O- e (R') 2N-, em que R' é independentemente selecionado de entre H- alquil C1-C4- heterociclil-alquil C1-C4- amino-alquil C1-C4- heterocicli1-carboni1-alquil C1-C4- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C4- hidroxi-alquil C1-C4- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil C1-C4- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil C1-C4- e ch metoxi, em que heterociclilo dentro de heterociclil-alquil C1-C4- e heterociclil-carbonil-alquil C1-C4- é facultativamente substituido por 1 ou 2 substituintes alquilo C1-C4.
Numa outra forma de realizagäo, R7 é independen-temente selecionado de entre R'O-, e (R' )2N-, em que R' é independentemente selecionado de entre alquil C1-C6- cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4-heterociclil-alquil C1-C4-cicloalquil C3-C7-heterociclil-alquil C1-C4-hidroxi-alquil C1-C4- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C4- amino-alquil C1-C4- aril-alquil C1-C4- alcoxi Ci-C4-alquil C1-C4- alcenil Ci-C6- halo-alquil C1-C4- alquil Ci-C4-carbonil- alquil Ci-C4-carbonil-amino-alquil C1-C4-aril-alquil C1-C4- em que o referido cicloalquil C3-C7-, ou o subs-tituinte cicloalquilo C3-C7 dentro de cicloalquil C3-C7~al-quil C1-C4- é facultativamente substituido por hidroxi.
Preferivelmente, R6 é R'O-.
Preferivelmente, R7 é R'O-.
Noutra forma de realizagäo, R' é alquil Ci-C6~.
Noutra forma de realizagäo, R1 é independentemen-te selecionado a partir de halogéneo, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-, amino, N-alquil Ci-C4-amino-, N, N-di-alquil Ci-C4-amino-, amino-carbonil-amino-, N-alquil Ci-C4-amino--carbonil-amino-, N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-amino-, amino-carbonil-, N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-, N,N-di-al-quil Ci-C4-amino-carbonil-, alquil Ci-C4-carbonil-amino-, hidroxi-alquil C1-C4-, amino-alquil C1-C4-, alquil Ci-C4-car-bonil-amino-alquil C1-C4- e N-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C4-.
Numa outra forma de realizagäo, R2 é selecionado de entre: (A) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posigáo para por (R3)2N-Y, em que Y está ausente (urna ligagäo) ou (R3)2N-Y é selecionado de entre
e facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-hidroxi-alcoxi C1-C4-hidroxi-alquil C1-C4-; (B) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posigäo para por um substituinte selecionado a partir de ciano-halogeno-nitro- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-hidroxi-alquil C1-C4-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C4-carbonil-alquil Ci-C4-carbonil-alcoxi C1-C4-(C-liqado)-heterociclil- em que (C-liqado) -heterociclilo é nao substituido ou substituido por 1-4 substituintes selecionados a partir de alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, haloqéneo, hidroxi, alcoxi C1-C4, amino, nitro ou ciano; e facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquil C1-C4-halo-alquil C4-C4-hidroxi-alcoxi C1-C4- (C-ligado ou N-liqado)heterociclil-alquil C4-C4-hidroxi-alquil C4-C4; ou (C) fenil, substituido na posigáo orto por R30- e substituido na posigáo para ou meta por um substituinte selecionado de entre metilo, cloro, alquil Ci-C4-carbonilo ou alcoxi Ci-C4-carbonil-.
Numa outra forma de realizagäo, R2 é selecionado de entre: (A) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posigäo para por (R3)2N-Y, em que Y está ausente (urna ligagáo) ou (R3)2N-Y é selecionado de entre
e facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-hidroxi-alcoxi C1-C4-hidroxi-alquil C1-C4-.
Numa outra forma de realizagäo, R2 é selecionado de entre: (A) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo, substituidos na posigäo para por (R3)2 NY-, em que Y está ausente (urna ligagao) e facultativamente substituidos por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno- ciano- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-hidroxi-alcoxi C1-C4-hidroxi-alquil C1-C4-.
Numa outra forma de realizagäo, R2 é selecionado de entre: (A) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo, substituidos na posigáo para por (R3)2NY-, em que Y está ausente (urna ligagáo), e em que o fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo nao estáo mais substituidos.
Numa outra forma de realizagáo, cada R3 é inde-pendentemente selecionado a partir de: alquil C1-C4- cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4-heterociclil-alquil C1-C4-aril-alquil C1-C4-(R5) 2N-cicloalquil C3-C7-(R5) 2N-cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4-(R5) 2N-CO-cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4-aril- heterociclil-cicloalquil C3-C7- em que arilo, heterociclilo e cicloalquilo C3-C7 sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados a partir de halogeno-alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-alquil Ci-C4-carbonil-cicloalquil C3-C7-carbonil-alquil Ci-C4-sulfonil-amino-sulf onil- N-alquil Ci-C4-amino-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-sulfonil-amino-carbonil- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil- N, N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil- e oxo=
Numa outra forma de realizagäo, R2 é selecionado a partir de (A) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo, substituidos na posigäo para por (R3)2N-Y-, em que Y está ausente (urna ligagäo) , em que um R3 é alquil C1-C4-, preferivelmente metilo, e o outro R3 é selecionado de entre: cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4-heterociclil-alquil C1-C4, aril-alquil C1-C4- (R5) 2N-cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4-(R5) 2N-CO-cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4-, em que arilo, heterociclilo e cicloalquil C3-C7- sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes in-dependentemente selecionados a partir de: halógeno-, alquil C1-C4-, halo-alquil C1-C4-, alquil Ci-C4-carbonil-, cicloalquil C3-C7-carbonil-, alquil Ci-C4-sulfonil-, amino-sulfonil-, N-alquil Ci-C4-amino-sul-fonil-, N,N-di-alquil Ci-C4-amino-sulfonil-, amino-carbo- nil-, N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-, N,N-di-alquil C1-C4--amino-carbonil- e oxo=.
Numa outra forma de realizagäo, R2 é selecionado a partir de (A) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo, substituidos na posigäo para por (R3)2N-Y-, em que Y está ausente (urna ligagáo) , em que um R3 é alquil C1-C4-, pref erivelmente metilo, e o outro R3 é selecionado de entre o grupo que incluí (R5) 2N-cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4- e (R5) 2N-CO-CÍ-cloalquil C3-C7-alquil C1-C4-, e os dois R5, conjuntamente com o N ao quäl eles estáo ligados, formam um anel hetero-cíclico de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo facultativamente 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos N adicionáis e/ou contendo facultativamente um átomo de 0 e/ou um átomo de S, sendo o referido anel heterocíclico náo substituido ou substituido por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquil C1-C4-0x0= alquil Ci-C4-carbonilo, alquil Ci-C4-sulfonilo, e hidroxi-alquilo C1-C4.
Numa forma de realizagáo preferida, R2 é selecio-nado a partir de (A) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo, substituidos na posigáo para por (R3)2N-Y-, em que Y está ausente (urna ligagáo), e em que um R3 é alquil C1-C4-, pre-ferivelmente metilo, e o outro R3 é (R5) 2N-ciclo-hexil-al-quil C1-C2-, e em que os dois R5, em conjunto com o N ao quäl eles estáo ligados, formam um anel heterocíclico de 6 membros contendo facultativamente um heteroátomo N adicional e/ou contendo facultativamente um átomo de 0 e/ou um átomo de S, sendo o referido anel heterocíclico náo substituido ou substituido por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de alquil C1-C4-, preferivelmente metilo, oxo=, alquil Ci-C4-carbonilo, alquil C1-C4-SUHonilo, e hidroxi-alquil C1-C4-.
Numa forma de realizagäo mais preferida, R2 é selecionado a partir de fenilo ou 3-piridilo, substituidos na posigáo para por (R3)2N-Y-, em que Y está ausente (urna ligagao) , e em que um R3 é alquil C1-C4-, preferivelmente metilo, e o outro de R3 é (R5) 2N-ciclo-hexil-metil-, e em que os dois R5, em conjunto com o N ao qual eles estáo ligados, formam um anel heterocíclico de 6 membros contendo 1 heteroátomo N adicional, sendo o referido anel heterocí-clico substituido num átomo de carbono por um substituinte oxo e facultativamente N-substituído por metilo. Preferi-velmente, o referido anel heterocíclico é piperazinilo. Preferivelmente, o anel ciclo-hexilo é substituido ñas posigöes 1 e 4. Preferivelmente, a estereoquímica de tal substituigáo é trans.
Numa outra forma de realizagäo, cada R5 é inde-pendentemente selecionado de entre: H- alquil C1-C4 hidroxi-alquil C1-C4- alquil Ci-C4-carbonil- alcoxi Ci-C4-carbonil-alquil C1-C4- amino-carbonil-alquil C1-C4- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil C1-C4- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil C1-C4- alquil C1-C4-SUHonil-amino-sulfonil- N-alquil Ci-C4-amino-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-sulfonil-heterociclilo-carbonil-amino-carbonil- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-cicloalquil C3-C7-carbonil-alcoxi Ci-C4-carbonil-amino-alquil C1-C4-alcoxi Ci-C4-carbonil-N-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C4-alcoxi Ci-C4-carbonil-cicloalquil C3-C7-hidroxi-cicloalquil C3-C7-ou dois R5, conjuntamente com o N ao quäl eles estäo ligados, podem formar um anel heterociclico de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo facultativamente 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos de N adicionáis e/ou contendo facultativamente um átomo de 0 e/ou um átomo de S, sendo o referido anel heterociclico náo substituido ou substituido por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquil C1-C4-oxo=, alquil Ci-C4-carbonilo, alquil Ci-C4-sulfonilo, hidroxi-alquilo C1-C4-.
Numa forma de realizagáo adicional da invengáo conforme aquí descrita, quando dois substituintes R3 estáo presentes e que nao se juntam para formarem um anel, pelo menos um substituinte R3 é selecionado de entre hidrogénio, alquil C1-C4-, alcoxi Ci-C4-carbonilo e alquil C4-C4-carboni-lo. Preferivelmente, pelo menos um substituinte R3 é selecionado a partir de H, metilo e etilo, particularmente metilo. Numa outra forma de realizagáo, pelo menos um R3 é alquil C1-C7-, preferivelmente alquil C4-C4-, preferivelmente metilo.
Numa outra forma de realizagao, quando R3 incluí um grupo ciclo-hexilalquilo que é adicionalmente monossubs-tituído num átomo de anel de ciclo-hexilo, a substituigáo no ciclo-hexilo está preferivelmente ñas posigöes 1 e 4. Tal padráo de substituigáo é ilustrado como um exemplo abaixo, e náo está limitado ao exemplo específico seguinte:
Numa outra forma de realizagáo, a estereoquímica de tal substituigáo é trans. Um exemplo de tal estereoquímica é proporcionado abaixo, e náo está limitada ao exemplo específico seguinte:
Numa outra forma de realizagäo, a estereoquímica do composto de fórmula I é mostrada abaixo:
Numa outra forma de realizagäo, R6 é selecionado a partir de H, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi (isopropoxi ou n-propoxi) , butoxi (preferivelmente isobutoxi), morfo-lin-4-iletoxi, aminoetoxi, 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilme-toxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi, hidroxietoxi, hidroxipropoxi, dimetilaminocarbonilmetoxi, metilaminocar-bonilmetoxi e d3 metoxi. Preferivelmente R6 é metoxi.
Numa outra forma de realizagäo, R7 é selecionado de entre metoxi, etoxi, butoxi (incluindo isobutoxi, sec--butoxi, (R)-sec-butoxi, (S)-sec-butoxi), propoxi (incluindo isopropoxi, n-propoxi), ciclopropilmetoxi, ciclopentilo-xi, morfolinil-4-ilpropoxi, 3-hidroxipropoxi, 3-dimetilami-nopropoxi, 1-etilpropoxi, 3-aminopropoxi, ciclobutoxi, 1-metilbutoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 3-amino-l-metil-propoxi, ciclo-hexiloxi, benziloxi, ciclo-hexilmetoxi, ciclobutilme-toxi, ciclopentilmetoxi, 2-metoxi-l-metil-etoxi (incluindo, em particular, (R)-2-metoxi-l-metil-etoxi), 1,3-dimetil--but-3-eniloxi, l-metil-but-3-eniloxi, piridin-4-ilmetoxi, trifluorometoxi, metoxietoxi, (R)-tetra-hidrofuran-2-ilme-toxi, (S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi, (R)-2-metoxi-propo-xi, 2-metoxi-l-metil-etoxi, 1-hidroxi-ciclopropilmetoxi, 3-metoxi-propoxi, oxetan-2-ilmetoxi, 2,2-difluoro-etoxi, isopropilamino, etilcarbonilamino, isopropil-propil-amino, (dimetilaminoetil)-isopropil-amino, (metilcarbonilamino-etil)isopropilamino, isobutilamino, ciclopentilmetilamino, 1-etil-propil-amino, ciclo-hexilamino, butilamino (incluindo sec-butilamino), ciclobutilamino, ciclopentilamino, pro-pilamino, etilamino, benzilamino, ciclopropilmetilamino, ciclo-hexilmetilamino, metilcarbonilamino, isopropilcarbo-nilamino, (metilcarbonil)isopropilamino, (etilcarbonil)isopropilamino, (isopropil)metil-amino e (isopropil)etil-ami-no. Preferivelmente R7 sub isopropoxi.
Numa forma de realizapao preferida, n é 0.
Noutra forma de realizagäo, R1 é selecionado de entre hidrogeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, bromo, nitro, amino, amino-carbonil-amino, metilaminocarbonilamino-, metilaminocarbonil-, metilcarbonilamino-, etilaminocarbo-nilamino-, etilcarbonilamino-, (etil)metilamino, dimetila-mino, aminocarbonil-, hidroximetil-, aminometil-, metilcarbonil aminometil-, metilamínornetilo.
Numa forma de realizagäo preferida, R2 é seleccionado de entre: (A) fenilo substituido por: 4-dimetilamino-, 4-metilamino-, 4-morfolin-4-il-, 4-pirrolidin-l-il-, 4-dimetilamino-2-metoxi-, 2-metoxi-4--metil-, 2-metoxi-4-morfolin-4-il-, 4-dimetilamino-2-meto-xi-, 4-dimetilamino-2-metil-, 4-(N-metil-N-piridin-4-ilme-til-amino)-, 4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)4-pirazol-l-il-, 4-metilcarbonilamino-, 4-(2-oxo-azetidin-l-il)4-(N-me-til-N-etil-amino)carbonil-, 4-(piperidina-l-carbonil) 4-metilaminocarbonil-, 4-dietilaminocarbonil-, 4-dimetila-minocarbonil-, 4-(pirrolidina-l-carbonil)4-aminocarbo- nil-, 4-(N-metil-N-piridin-4-il-aminocarbonil)4-(N-piri-din-4-il-aminocarbonil)4- (N-piridin-3-il-aminocarbonil) 4-hidroximetil, 4-N-metilcarbonil-N-metil-amino-, 4-(N-me-tilcarbonil-N-ciclopentilmetil-amino)-, 4-(N-metil-N-pipe- ridin-3-il-metil-amino)-, 4-[metil-(l-metil-piperidin-3-il-metil)-amino]-, 4-(N-metil-N-piperidin-4-il-metil-amino)-, 4-[ (l-acetil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-, 4-[ (1-me- tanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-, 4-[(4- -amino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-, 4-[(4-etilamino-ci-clo-hexilmetil)-metil-amino]-, 4-{[4-(etil-metil-amino)-ci-clo-hexilmetil]-metil-amino}-, 4-dietilamino-, 4-(N-ciclo-pentilmetil-N-metil-amino)-, 4-(N-isopropil-N-metil-amino) -, 4-(N-ciclopentil-N-metil-amino)-, 4-(N-ciclo-hexil-N-metil--amino)-, 4-(N-sec-butil-N-metil-amino)-, 4-(N-ciclopropil-metil-N-metil-amino)-, 4-(N-ciclo-hexilmetil-N-metil-ami- no)-, 4-(N-isobutil-N-metil-amino)-, 4-(N-benzil-N-metil- -amino)-, 4-(N-etil-N-metil-amino)-, 4-etilamino-, 4-dipro- pilamino-, 4-(N-ciclobutil-N-metil-amino)-, 4-[(2-fluoro--benzil)-metil-amino]-, 4-[(2,3-difluoro-benzil)-metil-ami-no]4-[metil-(3-trifluorometil-benzil)-amino]4-[metil--(4-trifluorometil-benzil)-amino]-, 4- [ (3 — fluoro-benzil)--metil-amino]-, 4-(N-metil-N-piridin-3-ilmetil-amino)-, 4- [ (4 — fluoro-benzil)-metil-amino]-, 4-[ (3,4-difluoro-benzil) -metil-amino]-, 4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-, 4-(N--ciclopropilmetil-N-piridin-4-il-metil-amino)-, 4-(N-etil--N-piridin-4-il-metil-amino)-, 4-[(2-morfolin-4-il-etil)--piridin-4-ilmetil-amino]-, 4-(N-metil-N-pirimidin-4-ilme-til-amino)-, 4-[ (3 — fluoro-piridin-4-ilmetil)-metil-amino]-, 4-(N-metil-N-tiofen-3-ilmetil-amino)-, 4-[metil-(3-metil--3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-, 4-(N-furano-3-il-metil-N--metil-amino)4-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-, 4-[metil-(l-metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-, 4-[metil--(4-propilamino-ciclo-hexilmetil)-amino]-, 4-[(4-dimetila-mino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-, 4-[(4-amino-ciclo-he-xilmetil)-metil-amino]-, 4-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilme-til)-etil-amino]-, 4-[metil-(4-pirrolidin-l-il-ciclo-hexil-metil)-amino]-, 4-[metil-(4-piperidin-l-il-ciclo-hexilme-til)-amino]-, [4-(4-metil-piperidin-ilmetil-amino)-, 4-{me-til- [4- (3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-ciclo-hexilmetil]--amino}-, 4-(3-amino-lH-pirazol-4-il)-, 4-(3-amino-5-metil--lH-pirazol-4-il)-, 4-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-, 4—(l — -pirrolidin-l-il-etil)-, 4-(l-morfolin-4-il-etil)-, 4—(l— -hidroxi-etil)-, 4-[1-(piperidin-4-ilamino)-etil]-, 4 —[1 — -(N-piperidin-4-il-N-metilcarbonil-amino)-etil]-, 4-[1-(N--metil-N-piperidin-4-il-amino)-etil]-, 4 —{1—[ (4-dimetilami-no-ciclo-hexil)-metil-amino]-etil}-, 4-[1-(4-amino-ciclo- -hexilamino)-etil]-, 4-[1-(4-dimetilamino-piperidin-l-il)- -etil]-, 4 — {1—[4-(isopropil-metil-amino)-piperidin-l-il]- -etil}-, 4-(1-dimetilamino-etil)-, 4-[ 1-(4-hidroxi-piperi- din-l-il)-etil]-, 4-[1-(2-dimetilamino-etilamino)-etil]-, 4-[1-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-etil] - , 4 - [1- ( (S)-3- -hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-, 4-[1- ( (S)-3-hidroxi-pipe- ridin-l-il)-etil]-, 4-[1-((R)-3-hidroxi-piperidin-l-il)- -etil]-, 4-(l-tiomorfolin-4-il-etil)-, 4-(1-N-isobutil-N- -metilcarbonil-amino-etil)-, 4- (1-N-propil-N-metilcarbonil--amino-etil)-, 4-(1-N-isopropil-N-metilcarbonil-amino- -etil)-, 4-(1-N-ciclopropil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-ciclo-hexilmetil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4- (1--N-ciclopentil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-ciclo- -hexil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-ciclopropilme- til-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-ciclopentilmetil- -N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4- (1-N-benzil-N-metilcarbo- nil-amino-etil)-, 4- (1-N-ciclobutil-N-metilcarbonil-amino- -etil)-, 4-(l-N-pirrolidin-3-carbonil-N-etil-amino-etil)-, 4- (l-N-cis-4-amino-ciclo-hexanocarbonil-N-etil-amino-etil) -, 4-(1-N-trans-4-amino-ciclo-hexanocarbonil-N-etil-amino--etil)-, 4-(l-N-4-dimetilamino-ciclo-hexanocarbonil-N-etil--amino-etil)-, 4-(l-N-4-dimetilamino-ciclopentanocarbonil- N-etil-amino-etil)-, 4-(l-N-l-metil-pirrolidina-3-il-carbo-nil-N-etil-amino-etil)-, 4-(l-N-4-dimetilamino-ciclo-hexa- nocarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-[1-(piperidin-3-ilamino)--etil]-, 4-(1-N-(2-aminoetil)-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilcarbonil-amino-etil) -, 4-(1-N-(3-aminopropil)-N-metilcarbonil-amino-etil) -, 4-(1- -N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-[1- (N-etil-N-piperidin-4-il-amino)-etil]-, 4-[1-(3-amino--piperidin-l-il)-etil]-, 4-[1-((R)-3-amino-pirrolidin-l- -il)-etil]-, 4—[1— ( (S)-3-amino-pirrolidin-l-il)-etil]-, 4-[1-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -etil] -, [1-(4-dietil- -amino-piperidin-l-il)-etil]-, 4-[1-(3-oxo-morfolin-4-il)- -etil] -, 4- [ (4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil) -metil-amino] -, 4-(N-metil-N-etil-amino-carbonil)-, 4-(N-ciclopropilmetil- -N-metil-amino)-, 4-(2-oxo-azetidin-l-il)-, 4-(1-N-metil- carbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(morfolin-4-il-ciclo-hexil-metil)-amino]-, 4-(morfolin-4-il-ciclo-hexilmetil)-metil- -amino]-, 4-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-ami no] -3-metil-, 4-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil--amino]-3-fluoro-, 4-[ (4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino] -2-metoxi-, 4- [1- (4-acetil-piperazin-l-il) -etil]-, 4-[1-(4-dimetilamino-piperidin-l-il)-etil]-, 4-[(-4-dime- tilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-, 4-[(-4-dimetila- mino-ciclo-hexilmetil)-etil-amino]-, 4-[2-(4-dimetilamino- -piperidin-l-il)-1-metil-etil]-, 4-[2-(4-dimetilamino-pipe-ridin-l-il)-l-metil-2-oxo-etil]-, 4-imidazol-l-ilmetil-, 4-(N-trifluorometil-carbonil-N-metil-amino)-, 4-[1- (2-oxo- -piperazin-l-il)-etil]-, 4-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-pipera- zin-l-il]-etil}-, 4-[1-(metilcarbonilamino)-etil]-, 4 — [ 1 — -(metoximetilcarbonilamino)-etil]-, 4-[1-(dimetilamino-me- til-carbonilamino)-etil]-, 4- (2-oxo-pirrolidin-l-il)-, 4-(1-il-imidazolidin-l-il)- ou 4-(3-amino-5-etil-lH-pira-zol-4-il)-, ou R2 é selecionado de entre fenilo substituido por: 2-fluoro ou 3-fluoro e substituido na posigäo para (em relagäo a isoquinolinona ou quinazolinona), por:
ou R2 é selecionado a partir de fenilo substituido na posigäo orto (em relagäo ä isoquinolinona ou quinazolinona) , por metoxi e substituido na posigäo para (em relagäo ä isoquinolinona ou quinazolinona), por:
ou R2 é fenilo substituido na posigäo para (em relagäo ä isoquinolinona ou quinazolinona), por:
preferivelmente
(A) ii ou R2 é 2-piridilo (em relagäo ä isoquinolinona ou quinazolinona) , substituido por: 5-[ (4-dimetilamino-ci- clo-hexilmetil)-metil-amino]-, 5-[(4-amino-ciclo-hexilme- til)amino]-,
preferivelmente
(A)iii ou R2 é 3-piridilo (em relagäo ä isoquinolinona ou quinazolinona), substituido por: 6-[(4-dimetilamino-ci-clo-hexilmetil)-metil-amino]- ou 6-[(3-hidroxi-ciclobutil-metil)-metil-amino]-, ou R2 representa 3-piridilo (em relagäo ä isoquinolinona ou quinazolinona) , substituido na posigao 6 por: 6-{metil-[4 - (2-oxo-pirrolidin-l-il)-ciclo-hexilmetil]--amino}-, 6-{metil-[4-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-ciclo-hexilmetil] -amino}-,
preferivelmente
ou R2 é 3-piridilo (em relagäo ä isoquinolinona ou quinazolinona), substituido por: 2-fluoro-6-
(B)i ou R2 é fenilo substituido por: 4-metoxi-, 4-ciano-, 3, 4-dimetil-, 2,4-dimetil-, 4-me-toxi-2-metil-, 2-cloro-4-metil-, 2,4-dimetoxi-, 3,4-diclo-ro-, 4-metil-, 3,4-dimetoxi-, 2-metoxi-4-metil-, 4-(lH-pi-razol-4-il)-, 4-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-,
(B)ii ou R2 é 2-piridilo (em relagäo á isoquinolinona ou quinazolinona) substituido por 4-metilo, (B) iii ou R2 é 3-piridilo (em relagäo á isoquinolinona ou quinazolinona) substituido por 4-metilo, (C) ou R2 é fenilo substituido por: 4-metil-2-(3-morfolin-4-il-propoxi)-, 4-metil-2-hidro-xicarbonilmetoxi-, 2-metoxi-5-metil-, 4-metil-2-(2H-tetra-zol-5-ilmetoxi)-, 4-metil-2-(tiazol-5-ilmetoxi)-, 4-metoxi-carbonil-2-tetrazol-5-ilmetoxi-, 4-metoxicarbonil-2-metoxi-, 4-metoxicarbonil-2-tiazol-5-ilmetoxi) -, 4-metil-2-(2-morfo- lin-4-il-etoxi)-, 2-(3-dimetilamino-propoxi)-4-metil-, 4- metil-2-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi]-, 4-metil-2--[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi]-, 2-metoxicarbonilme-toxi-5-cloro-, 2-hidroxicarbonilmetoxi-5-cloro-, 5-cloro-2--(2-dimetilamino-etoxi)-, 5-cloro-2-(3-morfolin-4-il-propo-xi)-, 5-cloro-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-, 5-cloro-2-(3-di-metilamino-propoxi)-, 5-cloro-2-(3-hidroxi-propoxi)- ou 5- cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-, (D) ou R2 é (C-ligado)-heterociclo selecionado a partir benzofuran-5-ilo e l-metil-lH-indazol-5-ilo, (E) ou R2 é pirazin-2-ilo (em relagäo ä isoquinolino-na ou quinazolinona) substituido na posigäo 5 por:
(F) ou R2 é piridazin-3-ilo (em relaqao á isoquinoli-nona ou quinazolinona) substituido na posigao 6 por:
(G) ou R2 é pirimidin-2-ilo (em relagäo ä isoquinoli-nona ou quinazolinona) substituido na posigao 5 por:
Numa outra forma de realizagäo, é proporcionado um composto de fórmula I ou um seu sal conforme aquí descrito, com a condigäo de que se Z é CH2, n é 0 ou 1, de modo que quando n é 1 entäo R1 é orto-cloro, e R2 é selecionado de entre para-alquil Ci-C3-fenil-para-(halo-alquil C1-C3) -fenil-para-alcoxi Ci-C3-fenil-para-halo-fenil-para-nitro-f enil- para-(alcoxi Ci-C3-carbonil)-fenil-para-(hidroxi-carbonil)-fenil- em que o fenilo é facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis, sendo os referidos substituintes independentemente selecionados de entre halo e metilo, entäo R6 e R7 nao sao ambos etoxi ou metoxi.
Como já foi indicado acima, p53 diz respeito á própria proteina humana conforme descrito por Matlashewski et al. em EMBO J. , 3 (1984) 3257-62, ou membros da familia relacionados (por exemplo, p73, conforme descrito em Kaghad et al. em Cell, 90 (1997) 809-19, e p63, conforme descrito em Yang et al. em Mol. Cell, 2 (1998) 305-16) (também aquí chamado p53 do tipo selvagem) ou a qualquer sua variante (por exemplo, urna variante de splicing, mutante, fragmento ou isoforma devido a delegao, insergao e/ou troca de um ou mais, por exemplo, urn a 200, dos aminoácidos) que é aínda capaz de reter preferivelmente pelo menos 1%, mais preferi-velmente pelo menos 5%, aínda mais preferivelmente pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50% ou mais do que 50% da ativi-dade de p53 na supressáo do crescimento, por exemplo, no ensaio de supressáo de crescimento descrito em Pietenpol et al., Proc. Nat. Acad. Sel. USA, 91 (1994) 1998-2002, e, se comparado com a sequéncia correspondente de p53 do tipo selvagem, apresenta pelo menos 20%, mais preferivelmente pelo menos 25% de identidade com a sequéncia completa, por exemplo, pelo menos 90% de identidade com urna sua sequéncia parcial. Onde nao mencionado de outra forma, p53 diz geral-mente respeito a TP53, p53, TP73, p73, TP63, TP73L, p63, ou suas variantes, respetivamente, conforme acabado de definir.
Como já foi indicado acima, MDM2 (especialmente quando mencionado como MDM2 ou suas variantes) diz geral-mente respeito a todos os genes e/ou proteínas por eles codificadas com os nomes de MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2, ou urna sua variante. MDM4 (especialmente quando mencionado como MDM4 ou suas variantes) diz respeito a todos os genes e/ou proteínas por eles codificadas com os nomes MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX, ou urna sua variante. MDM2 diz específicamente respeito a MDM2, conforme descrito em Fakharzadeh et al., EMBO J., 10 (1991) 1565--9, urna sua variante refere-se a urna sua variante que aínda se liga a p53 no sistema de ensaio descrito abaixo (por exemplo, urna variante de splicing, isoforma, fragmento, mutante ou oncogene devido a delegäo, insergäo e/ou troca de um ou mais, por exemplo, urn a 430, dos aminoácidos), correspondendo ás proteínas de comprimento completo conforme originalmente descrito, preferivelmente pelo menos com 0,5%, mais pref erivelmente pelo menos com 5%, 10%, 20%, 30%, 40% ou especialmente 50% ou mais da afinidade de MDM2 por p53, e tenham pelo menos 20%, mais preferivelmente pelo menos 25%, de identidade de sequéncia de MDM2 ou de HDM2 conforme originalmente descrito ou conforme específicamente abaixo mencionado. Onde nao mencionado de outra forma, MDM2 diz geralmente respeito a MDM2, Mdm2, HDM2 ou Hdm2, ou suas variantes, respetivamente, conforme acabado de definir. MDM4 diz específicamente respeito a MDM4 conforme descrito em Shvarts et al., Genomics, 43 (1997) 34-42, urna sua variante diz respeito a urna sua variante que aínda se liga a p53 no sistema de ensaio descrito abaixo (por exemplo urna variante de splicing, isoforma, fragmento, mutante ou oncogénica devido a delegäo, insergäo e/ou troca de um ou mais, por exemplo urn a 430, dos aminoácidos) correspondendo äs proteínas de comprimento completo conforme origi nalmente descrito, preferivelmente com pelo menos 0,5%, mais preferivelmente pelo menos com 5%, 10%, 20%, 30%, 40% ou, especialmente, 50% ou mais da afinidade de MDM4 á p53, e tern pelo menos 20%, mais preferivelmente pelo menos 25%, de identidade de sequéncia para MDM4, para MDMX, para HDM4 ou para HDM2 conforme originalmente descrito ou conforme específicamente mencionado abaixo. Onde nao mencionado de outra forma, MDM4 diz geralmente respeito a MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX ou HdmX, ou suas variantes, respetivamente, conforme acabado de descrever. A percentagem de identidade de sequéncia, muitas vezes também denominada homología, entre urna proteína e urna sua variante é preferivelmente determinada por um programa de computador comummente empregue para este fim, tal como o programa Gap (Wisconsin Sequence Analysis Package, Versäo 8 para Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison, Wisconsin, EUA, que usa o algoritmo de Smith e Waterman (Adv. Appl. Math., 2 (1981) 482-489, especialmente usando urna pesquisa de afinamento de buracos (lacunas) com urna penalidade para buraco aberto de 12 e urna penalidade de extensäo de buraco de 1. "Suas variantes", onde mencionado, significa urna ou mais variantes.
Urn proto-oncogene é um gene normal que se pode tornar urn oncogene, quer depois da mutagäo quer da expres-säo aumentada. O código de proto-oncogenes para proteínas que ajudam a regular o crescimento e diferenciagáo celulares. Os proto-oncogenes estáo muitas vezes envolvidos na transdugäo de sinal e execugao de sinais mitogénicos, geralmente através dos seus produtos proteicos. Após a ativagáo, urn proto-oncogene (ou seu produto) torna-se um agente de indugáo de tumor, urn oncogene.
Os compostos da fórmula (I) podem ter diferentes formas isoméricas. Conforme aquí utilizado, o termo "um isómero ótico" ou "um estereoisómero" diz respeito a qual-quer urna das várias configuragóes estereoisoméricas que podem existir para um dado composto da presente invengäo e incluí isómeros geométricos. Entende-se que um substituinte pode estar ligado a um centro quiral de um átomo de carbono. Por conseguinte, a invengäo incluí enantiómeros, dias-tereómeros ou racematos do composto. "Enantiómeros" säo um par de estereoisómeros que sao imagens de espelho nao sobreponíveis urn do outro. Urna mistura 1:1 de urn par de enantiómeros é urna mistura "racémica". 0 termo é usado para designar urna mistura racémica quando apropriado. "Diaste-reoisómeros" sao estereoisómeros que tém pelo menos dois átomos assimétricos, mas que nao sao imagens de espelho um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Quando um composto é um enantiómero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada quer por ou R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuragáo absoluta é desconhe-cida podem ser designados por ( + ) ou (-) dependendo da diregáo (dextro ou levorrotatória) em que eles rodam o plano da luz polarizada no comprimento de onda da linha D do sodio. Alguns dos compostos aqui descritos contera um ou mais centros assimétricos ou eixos e podem assim dar origem a enantiómeros, diastereómeros e outras formas estereoiso-méricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S) -. A presente invengäo pretende incluir todos estes isómeros possíveis, incluindo misturas racémicas, formas óticamente puras e misturas de inter-mediários. Os isómeros Oticamente ativos (R)~ e (S) - podem ser preparados usando sintoes quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contém urna ligagáo dupla, o substituinte pode ser de confi-guragäo E ou Z. Se o composto contém um cicloalquilo dissubstituído, o substituinte cicloalquilo pode ter urna configuragäo cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluidas.
Conforme aqui utilizado, o termo "sais farmacéuticamente aceitáveis" diz respeito a sais que retém a efi-cácia biológica e as propriedades dos compostos da presente invengäo e que típicamente nao sao biológicamente ou de outro modo indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invengäo säo capazes de formar sais ácidos e/ou básicos em virtude da presenga de grupos amino e/ou carboxi ou grupos similares a estes.
Os sais de adigáo de ácido farmacéuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgánicos e ácidos orgánicos, por exemplo, sais acetato, aspartato, benzo ato, besilato, brometo/hidrobrometo, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, cloreto/hidrocloreto, clorteofilonato, citrato, etanodissulfonato, fumarato, glu-ceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroiodeto/io-deto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, ma-lato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofos-fato/di-hidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfossalicilato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.
Os ácidos inorgánicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido cloridrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros semelhantes.
Os ácidos orgánicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido man-délico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido sulfossalicílico e semelhantes.
Os sais de adigáo de base farmacéuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgánicas e orgánicas.
As bases inorgánicas a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amonio e metáis das colunas 1 a 12 da tabela periódica. Em certas formas de realizagáo, os sais sao derivados de sodio, potássio, amonio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; os sais particularmente adequados incluem sais de amonio, potássio, sodio, cálcio e magnésio.
As bases orgánicas a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituidas incluindo aminas substituidas de ocorréncia natural, aminas cíclicas, resinas de troca iónica básicas e semelhantes. Determinadas aminas orgánicas incluem isopropilamina, benzatina, colina-to, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, pipera-zina e trometamina.
Os sais farmacéuticamente aceitáveis da presente invengáo podem ser sintetizados a partir de um composto progenitor, urna porgáo básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados fazendo reagir formas de ácido livre destes compostos com urna quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de Na, Ca, Mg ou K, ou semelhantes), ou fazendo reagir as formas de base livre destes compostos com urna quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reagóes sáo típicamente realizadas em água ou num solvente orgánico, ou numa mistura dos dois. Geralmente, o uso de meios náo aguosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo é desejável, sempre que praticável. Listas de sais adequados adicionáis podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985; e em Stahl e Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002.
Para propósitos de isolamento ou purificagäo é também possível usar sais farmacéuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos. Para uso terapéutico, apenas os sais farmacéuticamente aceitáveis ou os compostos livres sao empregues.
Tendo em vista a estreita relagäo entre os novos compostos da fórmula (I) na forma livre e aqueles na forma dos seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificagäo ou identificagäo dos novos compostos, qualquer referencia aos compostos ou um composto da fórmula (I) aquí anteriormente e daqui em diante deve ser entendida como referencia ao composto na forma livre e/ou também a um ou mais dos seus sais, conforme apropriado e oportuno, bem como a um ou mais solvatos, por exemplo hidratos.
Qualquer fórmula aquí apresentada também se destina a representar as formas nao marcadas, bem como as formas isotópicamente marcadas dos compostos. Os compostos marcados isotópicamente tém estruturas delineadas pelas fórmulas aquí dadas, excepto que um ou mais átomos sao trocados por um átomo que tem urna massa atómica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invengáo incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor e cloro, tais como Η, H, C, C, C, N, F, P, P, S, 36Q, 125I, respetivamente. A invengáo incluí vários compostos marcados isotópicamente, conforme aquí definido, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 13C e 14C, estáo presentes. Tais compostos marcados isotópicamente sáo úteis em estudos metabólicos (com 14C) , estudos cinéticos de reagáo (por exemplo, com 2H ou 3H) , técnicas de detegáo ou de imagiologia, tais como tomografia por emissáo de positroes (PET) ou tomografia computorizada por emissáo de fotáo único (SPECT), incluindo ensaios de distribuigáo em tecido de fármaco ou de substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto de ou marcado com 18F pode ser particularmente dese-jável para os estudos de PET ou SPECT. Os compostos marcados isotópicamente desta invengáo e seus pró-fármacos podem ser geralmente preparados levando a cabo os procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e preparagóes descritos abaixo, substituindo um reagente náo isotópicamente marcado por um reagente isotópicamente marcado prontamente disponível.
Além disso, a substituigáo com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode proporcionar certas vantagens terapéuticas resultantes de urna maior estabilidade metabólica, por aumento na meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos ou urna melhoria no indice terapéutico. Entende-se que o deutério, neste contexto, é considerado como um substituinte de um composto da fórmula (I) . A concentragäo de um tal isótopo mais pesado, específicamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. 0 termo "fator de enri-quecimento isotópico", conforme aquí usado, significa a razáo entre a abundancia isotópica e a abundancia natural de um isótopo especificado. Se um substituinte num composto desta invengáo é denotado deutério, tal composto tern um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (incorporagáo de deutério de 52,5% em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (incorporagáo de deutério de 60%), pelo menos 4500 (incorporagáo de deutério de 67,5%), pelo menos 5000 (incorporagáo de deutério de 75%), pelo menos 5500 (incorporagáo de deutério de 82,5%), pelo menos 6000 (incorporagáo de deutério de 90%), pelo menos 6333,3 (incorporagáo de deutério de 95%), pelo menos 6466,7 (incorporagáo de deutério de 97%), pelo menos 6600 (incorporagáo de deutério de 99%), ou pelo menos 6633,3 (incorporagáo de deutério de 99,5%).
Os compostos marcados isotópicamente da fórmula (I) podem geralmente ser preparados por técnicas convencio-nais conhecidas dos peritos na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparagóes anexas usando um reagente isotópicamente marcado apropriado em vez do reagente nao marcado anteriormente empregue.
Os solvatos farmacéuticamente aceitáveis de acor-do com a invengäo incluem aqueles em que o solvente de cristalizagáo pode ser isotópicamente substituido, por exemplo D20, d6~acetona, d6-DMS0.
Os compostos da invengäo, isto é, compostos da fórmula (I) que contém grupos capazes de atuar como dadores e/ou aceitadores de ligagoes de hidrogénio podem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristal ade-quados. Estes cocristais podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (I) por procedimentos de formagáo de cocristal conhecidos. Tais procedimentos incluem tritura-gao, aquecimento, cossublimagäo, cofusäo ou contacto em solugáo de compostos da fórmula (I) com o cocristal anterior sob condigóes de cristalizagáo e isolamento dos cocristais assim formados. Formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos em WO 2004/078163. Por isso, a invengäo proporciona aínda cocristais que compreendem um composto da fórmula (I).
Conforme aquí utilizado, o termo "agente de suporte farmacéuticamente aceitável" incluí qualquer e todos os solventes, meios de dispersäo, revestimentos, agentes tensioativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes de retardamento da absorgäo, sais, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, ligantes, excipientes, agentes de desintegragáo, lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes, e semelhantes, e combinagóes dos mesmos, como deverá ser conhecido dos especialistas na técnica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Printing Company, 1990, pp 1289-1329) . Exceto na medida em que urn qualquer agente de suporte convencional se ja incompatível com o ingrediente ativo, a sua utilizagáo ñas composigóes terapéuticas ou farmacéuticas é contemplada.
Por "combinagáo", pretende-se significar que quer urna combinagáo fixa numa forma de dosagem unitária quer um kit de partes para a administragäo combinada em que um composto da fórmula (I) e urn parceiro de combinagáo podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente em intervalos de tempo que permitem especialmente que os parceiros da combinagáo mostrem um efeito cooperativo, por exemplo sinérgico. O termo "urna quantidade terapéuticamente eficaz" de um composto da presente invengáo diz respeito a urna quantidade do composto da presente invengáo que irá eliciar a resposta biológica ou médica de um individuo, por exemplo, a redugáo ou a inibigáo de urna atividade de enzima ou proteína, ou melhorar os síntomas, aliviar as condigóes, abrandar ou retardar a progressáo da doenga, ou prevenir urna doenga, etc. Numa forma de realizagáo náo limitante, o termo "urna quantidade terapéuticamente eficaz" diz respeito á quantidade do composto da presente invengáo que, quando administrada a um individuo, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar urna condigäo ou urna desordem ou urna doenga (i) mediada pela desregulagäo da razäo p53/MDM2, ou (ii) associada com a desregulagäo da razäo p53/MDM2, ou (iii) caracterizada pela desregulagäo do razäo MDM2/p53; ou (2) reduzir ou inibir a atividade da interagäo de p53/MDM2. Numa outra forma de realizagäo näo limitante, o termo "urna quantidade terapéuticamente eficaz" diz respeito á quantidade do composto da presente invengäo que, quando administrado a urna célula, ou um tecido, ou um material biológico näo celular, ou um meio, é eficaz para, pelo menos parcialmente, reduzir ou inibir a interagäo de p53/MDM2.
Conforme aquí utilizado, o termo "individuo" diz respeito a um animal. Típicamente, o animal é um mamífero. Um individuo também se refere a, por exemplo, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cávalos, cäes, gatos, coelhos, ratos, ratinhos, peixes, aves e seme-lhantes. Em certas formas de realizagäo, o individuo é um primata. Em aínda outras formas de realizagäo, o individuo é um ser humano.
Conforme aquí utilizado, o termo "inibir", "inibigäo" ou "inibindo" diz respeito á redugäo ou supressäo de urna dada condigäo, síntoma, ou desordem, ou doenga, ou urna diminuigäo significativa da atividade de linha de base de urna atividade ou processo biológico.
Conforme aquí utilizado, o termo "tratar", "tra- tando" ou "tratamento" de qualquer doenga ou desordena diz respeito numa forma de realizagäo, ä melhoria da doenga ou desordem (isto é, abrandamento ou paragem ou redugäo do desenvolvimento da doenga ou pelo menos de urn dos seus síntomas clínicos). Numa outra forma de realizagäo "tratar", "tratando" ou "tratamento" diz respeito ao alivio ou melhoria de pelo menos um parámetro físico, incluindo aqueles que podem nao ser discerníveis pelo paciente. Em aínda urna outra forma de realizagäo, "tratar", "tratando" ou "tratamento" diz respeito ä modulagäo da doenga ou desordem, quer físicamente (por exemplo, a estabilizagäo de um síntoma discernível), fisiológicamente (por exemplo, a estabilizagäo de um parámetro físico), ou ambos. Em aínda urna outra forma de realizagäo, "tratar", "tratando" ou "tratamento" diz respeito á prevengáo ou retardamento do aparecimento ou desenvolvimento ou da progressáo da doenga ou desordem.
Conforme aquí utilizado, um individuo está "com necessidade de" um tratamento se tal individuo irá beneficiar biológicamente, médicamente ou em qualidade de vida a partir de um tal tratamento.
Conforme aquí utilizado, o termo "um", "urna", "o", "a" e termos semelhantes utilizados no contexto da presente invengáo (especialmente no contexto das reivindi-cagöes) devem ser interpretados como cobrindo náo só o singular mas também o plural a menos que aquí indicado de maneira diferente ou em clara contradigáo com o contexto.
Todos os métodos aquí descritos podem ser realizados em qualquer ordern adequada, a menos que aquí indicado de outra maneira ou que de outro modo esteja em clara con-tradigáo com o contexto. A utilizagáo de qualquer e de todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") aqui fornecidas tem meramente a intengáo de iluminar melhor a invengao e nao coloca urna limitagao ao espirito e alcance da invengao de outra forma reivindicada.
Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, de carbono ou semelhantes) do composto ou dos compostos da presente invengao pode estar presente em mistura racémica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo a configura-gao (R) -, (S) - ou (R, S) -. Em certas formas de realizagáo, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enan-tiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuragäo (R) - ou (S) -. Os substituintes em átomos com ligagóes insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis-(Z)- ou trans-(E)-.
De acordo com isto, conforme aqui usado, um composto da presente invengáo pode estar na forma de um dos possiveis isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros ou suas misturas, por exemplo, na forma de isómeros geométri- cos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereómeros, isómeros óticos (antípodas), racematos ou suas misturas.
As misturas de isómeros que se podem obter de acordo com a invengäo podem ser separadas de um modo conhe-cido dos peritos na técnica nos isómeros individuáis; os diastereoisómeros podem ser separados, por exemplo, por partigáo entre misturas solventes polifásicas, recristali-zagäo e/ou separagáo cromatográfica, por exemplo sobre gel de silica ou por, por exemplo, cromatografía líquida de média pressáo sobre urna coluna de inversáo de fases, e os racematos podem ser separados, por exemplo, pela formagáo de sais com reagentes formadores de sal óticamente puros e separagáo da mistura de diastereoisómeros assim obtenível, por exemplo por meio de cristalizagáo fracionada, ou por cromatografía sobre materials de coluna óticamente ativos.
Quaisquer racematos resultantes de produtos fináis ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas óticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separagáo dos seus sais diastereoméricos, obtidos com um ácido ou base óticamente ativo, e libertando o composto ácido ou básico óticamente ativo. Em particular, urna porgáo básica pode por conseguinte ser empregue para resolver os compostos da presente invengäo nos seus antípodas óticos, por exemplo, por cristalizagáo fracionada de um sal formado com um ácido óticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O,0'-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfónico. Os produtos racémicos também podem ser resolvidos por cromatografía quiral, por exemplo, cromatografía líquida de alta pressäo (HPLC) usando um adsorvente quiral.
Os compostos da presente invengáo sao obtidos ou na forma livre, na forma de um seu sal, ou na forma dos seus derivados pró-fármacos.
Quando nao só um grupo básico mas também um grupo ácido estáo presentes na mesma molécula, os compostos da presente invengáo também podem formar sais internos, por exemplo, moléculas zwitteriónicas. A presente invengáo também proporciona pró-fármacos dos compostos da presente invengáo que se Convertern in vivo aos compostos da presente invengáo. Um pró-fármaco é um composto ativo ou inativo que é modificado químicamente através de agäo fisiológica in vivo, tal como hidrólise, metabolismo e semelhantes, num composto desta invengáo a seguir á administragáo do pró-fármaco a um individuo. A adequabilidade e as técnicas envolvidas na produgáo e utilizagáo de pró-fármacos sáo bem conhecidas dos peritos na técnica. Os pró-fármacos podem ser conceptualmente divididos em duas categorías náo exclusivas, pró-fármacos bioprecursores e pró-fármacos agentes de suporte. Ver The Practice of Medicinal Chemistry, Cap. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Geral-mente, os pró-fármacos bioprecursores sáo compostos que sáo inativos ou tém baixa atividade em comparagäo com o compos-to fármaco ativo correspondente, que contém um ou mais grupos de protegäo e säo convertidos a urna forma ativa por metabolismo ou solvólise. Näo só a forma ativa da fármaco mas também quaisquer produtos metabólicos liberados devem ter toxicidade aceitavelmente baixa.
Os pró-fármacos agentes de suporte sao compostos fármacos que contém urna porgäo de transporte, por exemplo, que melhora a captagáo e/ou a entrega localizada a um sitio ou sitios de agáo. Desejavelmente para um tal pró-fármaco agente de suporte, o encadeamento entre a porgäo fármaco e a porgäo de transporte é urna ligagáo covalente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto fármaco, e qualquer porgäo de transporte libertada é aceitavelmente näo tóxica. Para pró-fármacos em que a porgäo de transporte se destina a aumentar a captagáo, típicamente a libertagáo da porgäo de transporte deverá ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar urna porgäo que proporciona urna libertagáo lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porgóes, tais como ciclodextrinas. Os pró-fármacos agentes de suporte podem, por exemplo, ser utilizados para melhorar urna ou mais das seguintes propriedades: lipofilicidade aumentada, duragáo aumentada de efeitos farmacológicos, especificidade do sitio aumentada, toxicidade diminuida e reagóes adversas, e/ou melhoramento na formulagáo do fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressáo de urna propriedade organolética ou físico-química indesejável). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser aumen tada por esterificagäo de (a) grupos hidroxi com ácidos carboxílicos lipofílicos (por exemplo, um ácido carboxilico que possui pelo menos urna porgäo lipofilica), ou (b) grupos ácidos carboxílicos com álcoois lipofílicos (por exemplo, um álcool tendo pelo menos urna porgäo lipofilica, por exemplo álcoois alifáticos).
Exemplos de pró-fármacos sao, por exemplo, ásteres de ácidos carboxílicos livres e derivados S-acilo de tióis e derivados O-acilo de álcoois ou fenóis, em que acilo tern um significado conforme aquí definido. Os pró-fármacos adequados sáo muitas vezes derivados de áster farmacéuticamente aceitável convertíveis por solvólise sob condigoes fisiológicas ao ácido carboxilico progenitor, por exemplo, ásteres de alquilo inferior, ásteres de cicloal-quilo, ásteres de alcenilo inferior, ásteres benzilo, ásteres alquilo inferior mono ou dissubstituídos, tais como os ásteres de ómega-(amino, mono ou dialquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior)-alquilo inferior, os ásteres de alfa-(alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior ou di-(alquil inferior)aminocarbonil)-alquilo inferior, tais como o áster de pivaloiloximetilo e semelhan-tes convencionalmente usados na técnica. Além disso, as aminas foram mascaradas como derivados substituidos aril-carboniloximetilo, que sáo clivados por esterases in vivo libertando o fármaco livre e formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem., (1989) 2503) . Além disso, os fármacos contendo um grupo NH ácido, tal como imidazole, imida, índole e semelhantes, foram mascarados com grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)) . Os grupos hidroxi foram mascarados como ésteres e éteres. A EP 039 051 (Sloan e Little) revela pró-fármacos de ácido hidroxämico de base de Mannich, a sua preparagäo e utiliza-gao. Alquil inferior para os pró-fármacos significa alquilo Cl“C6·
Além disso, os compostos da presente invengáo, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluir outros solventes utilizados para a sua cristalizagáo. A invengáo refere-se num segundo aspeto a compo-sigoes farmacéuticas compreendendo um composto da presente invengáo. A invengáo por conseguinte proporciona urna composigáo farmacéutica compreendendo (isto é, contendo ou sendo constituida por) um composto conforme aquí definido e um ou mais agentes de suporte/exci-pientes; urna composigáo farmacéutica compreendendo urna quanti-dade terapéuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) conforme aquí definido e um ou mais agentes de suporte/excipientes farmacéuticamente aceitáveis. A presente invengáo proporciona urna composigáo farmacéutica compreendendo um composto da presente invengáo e um agente de suporte farmacéuticamente aceitável. A composigáo farmacéutica pode ser formulada para vías de administragäo particulares tais como administragäo oral, administragäo parentérica e administragäo retal, etc. Além disso, as composigoes farmacéuticas da presente invengáo podem ser feitas numa forma sólida (incluindo, sem limita-gao, cápsulas, comprimidos, pilulas, granulos, pós ou supositorios) ou numa forma liquida (incluindo, sem limitagáo, solugoes, suspensoes ou emulsoes). As composigoes farmacéuticas podem ser sujeitas a operagoes farmacéuticas conven-cionais tais como esterilizagáo e/ou podem conter diluentes inertes, agentes de lubrificagáo, ou agentes tamponantes, assim como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes e tampoes, etc., convencionais. Típicamente, as composigoes farmacéuticas sao comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico, o seu sal de magnésio ou de cálcio e/ou polie-tilenoglicol; para comprimidos também c) ligantes, por exemplo, silicato de aluminio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanta, metilcelu-lose, carboximetilcelulose e/ou polivinilpirrolidona de sodio; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algí-nico ou o seu sal de sodio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e adogantes.
Os comprimidos podem ser ou revestidos com película ou revestidos entericamente de acordo com métodos conhecidos na técnica.
As composigöes adequadas para administragäo oral incluem urna quantidade eficaz de um composto da invengäo na forma de comprimidos, pastilhas, suspensöes aquosas ou oleosas, pós ou granulos dispersíveis, emulsäo, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composigöes destinadas para utilizagáo oral sao preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para o fabrico de composigöes farmacéuticas e tais composigöes podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de proporcionar preparagöes farmacéuticamente elegantes e de sabor agradável. Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes nao tóxicos farmacéuticamente aceitáveis que sao adequadas para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes sao, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sodio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sodio; agentes de granula-gao e de desintegragáo, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes ligantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo estea- rato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos sáo náo revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegragáo e absorgáo no trato gastrointestinal e assim proporcionar urna agao sustentada durante um periodo mais longo. Por exemplo, um material de retarda-mento do tempo tal como monostearato de glicerilo ou diete-arato de glicerilo pode ser empregue. As formulagóes para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.
Certas composigóes injetáveis sáo solugóes ou suspensóes isotónicas aquosas, e os supositorios sáo vanta-josamente preparados a partir de emulsóes ou suspensóes gordas. As referidas composigóes podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, molhantes ou emulsionantes, promotores de solugáo, sais para regulagáo da pressáo osmótica e/ou tam-póes. Além disso, elas também podem conter outras substán-cias terapéuticamente valiosas. As referidas composigóes sáo preparadas de acordo com métodos de mistura, granulagáo ou revestimento convencionais, respetivamente, e contém cerca de 0,1-75%, ou contém cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.
As composigöes adequadas para aplicagäo transdérmica incluem urna quantidade eficaz de um composto da inven-gäo com um agente de suporte adequado. Os agentes de suporte adequados para entrega transdérmica incluem solventes absorviveis farmacológicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos estäo na forma de urna ligadura compreendendo um membro de suporte, um reservatório conten-do o composto facultativamente com agentes de suporte, facultativamente urna barreira controladora da velocidade para entregar o composto a partir da pele do hospedeiro a urna velocidade controlada e predeterminada ao longo de um periodo de tempo prolongado, e meios para segurar o dispositivo á pele.
As composigöes apropriadas para aplicagäo tópica, por exemplo, a pele e olhos, incluem solugóes aquosas, sus-pensóes, pomadas, cremes, géis ou formulagóes pulverizá-veis, por exemplo, para entrega por aerossol ou semelhan-tes. Tais sistemas de entrega tópica seräo em particular adequados para aplicagäo dérmica, por exemplo, para o tra-tamento de cancro da pele, por exemplo, para utilizagäo profilática em cremes, logöes, sprays solares e semelhan-tes. Eies säo, por conseguinte, particularmente adequados para uso em formulagóes tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica. Tais formulagóes podem confer solu-bilizantes, estabilizantes, agentes melhoradores da tonici-dade, tampoes e conservantes.
Conforme aquí usada, urna aplicagäo tópica pode também pertencer a urna aplicagäo para inalagao ou a urna aplicagäo intranasal. Elas podem ser convenientemente entregues sob a forma de um pó seco (quer isoladamente, na forma de urna mistura, por exemplo urna mistura seca com lactose, ou urna partícula de componente mista, por exemplo com fosfolípidos) a partir de um inalador de pó seco ou urna apresentagäo de spray de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebuliza-dor, com ou sem a utilizagäo de um propulsor adequado. A presente invengäo proporciona aínda composigóes farmacéuticas anidras e formas de dosagem que compreendem os compostos da presente invengäo como ingredientes ativos, urna vez que a água pode facilitar a degradagäo de certos compostos.
As composigóes farmacéuticas anidras e as formas de dosagem da invengäo podem ser preparadas utilizando ingredientes anidros ou contendo pouca humidade e condigóes de baixa humectagäo ou de baixa humidade. Urna composigäo farmacéutica anidra pode ser preparada e armazenada de modo a que a sua natureza anidra se ja mantida. De acordo com isto, as composigóes anidras säo embalados utilizando materials conhecidos para prevenir a exposigäo a água, de modo que elas possam ser incluidas em kits de formulários ade-quados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas sem constituir limitagäo, folhas herméticamente seladas, plásticos, recipientes de doses unitárias (por exemplo, fras- cos) , embalagens de bolha ou blister, e embalagens de tiras . A invengäo proporciona aínda composigöes farmacéuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a velocidade pela qual o composto da presente invengäo como um ingrediente ativo se irá decom-por. Tais agentes, que sao aquí referidos como "estabilizantes" incluem, mas sem constituir limitagáo, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampóes de pH ou tampóes de sal, etc. A invengäo diz respeito num terceiro aspeto ao uso de compostos da presente invengäo como produtos farmacéuticos. Particularmente, os compostos de fórmula (I) pos-suem valiosas propriedades farmacológicas, conforme descrito aquí anteriormente e daqui em diante. A invengäo proporciona assim: um composto de fórmula (I), conforme aquí definido, como produto farmacéutico / para utilizagäo como produto farmacéutico; um composto de fórmula (I), conforme aquí definido, como medicamento/para utilizagäo como medicamento; um composto de fórmula (I), conforme aquí definido, para utilizagäo no tratamento de urna desordem ou de urna doenga num individuo mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4; a utilizagäo de um composto de fórmula (I), conforme aquí definido, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de urna desordem ou de urna doenga num individuo mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4; a utilizagäo de um composto de fórmula (I), conforme aquí definido, para o tratamento de urna desordem ou de urna doenga num individuo mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4; a utilizagäo de um composto de fórmula (I), conforme aquí definido, para a mediagáo da atividade de MDM2 e/ou MDM4; a utilizagäo de um composto de fórmula (I), conforme aquí definido, para o tratamento de urna desordem ou doenga selecionada a partir de urna desordem ou doenga proliterativa; a utilizagäo de um composto de fórmula (I), conforme aquí definido, para o tratamento de urna desordem ou doenga selecionada a partir de urna desordem ou doenga que envolve o sistema imunitário; a utilizagäo de um composto de fórmula (I), conforme aquí definido, para o tratamento de urna desordem ou doenga proliferativa selecionada de entre doengas cancerosas ou de tumores, tais como tumores benignos ou malignos, um sarcoma, tal como lipossarcoma, rabdo-miossarcoma ou cancro ósseo, por exemplo, osteossarco-mas, um carcinoma, tal como do cérebro, rim, figado, glándula supra-renal, bexiga, mama, gástrico, ovário, colon, reto, próstata, páncreas, pulmáo, vagina ou tiroide, um glioblastoma, urn mieloma múltiplo, um cancro gastrointestinal, especialmente carcinoma do colon ou adenoma colorretal, urn tumor da cabega e pes-cogo, urn melanoma, urna hiperplasia da próstata, urna neoplasia, urna neoplasia de caráter epitelial, urna leucemia ou um linfoma, tal como de origem na célula B ou T, e metástases em outros órgaos) , infegoes viráis (por exemplo, herpes, papiloma, VIH, de Kaposi, hepatite viral); a utilizagäo de um composto de fórmula (I), conforme aqui definido, para o tratamento de urna desordem ou doenga que envolve o sistema imunitário selecionado a partir de doengas autoimunes ou doengas imunes resultantes devido a transplante (tal como artrite reuma-toide, doenga de enxerto-versus-hospedeiro, lúpus eri-tematoso agudo disseminado, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, tiroidite de Hashimoto, polimiosi-te), condigöes inflamatorias crónicas, tais como asma, osteoartrite, aterosclerose, doenga de Crohn ou condigöes inflamatorias ou alérgicas da pele, por exemplo psoríase, dermatite de contacto, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatite herpe-tiforme, esclerodermia, vitiligo, angeíte de hipersen-sibilidade, urticária, penfigoide bolhoso, pénfigo, epidermólise bolhosa adquirida, ou outras condigöes inflamatórias ou alérgicas da pele, distúrbios hiper-proliferativos, (por exemplo, síndrome de Li-Fraumeni); um composto de fórmula (I) para utilizagäo num método de modulagäo da atividade de MDM2 e/ou de MDM4 num individuo, compreendendo o passo de administragäo a um individuo de urna quantidade terapéuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) conforme aquí definido; um composto de fórmula (I) para utilizagäo num método para o tratamento de urna desordem ou urna doenga mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4 compreendendo o passo de administragäo a um individuo urna quantidade terapéuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) conforme aquí definido; um composto de fórmula (I) para utilizagäo num método para a modificagao da atividade de MDM2 e/ou MDM4 numa célula, compreendendo o contacto da referida célula com urna quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), conforme aquí definido.
Bastante inesperadamente, foi agora descoberto que os compostos da fórmula (I) tém propriedades farmacológicas vantajosas e perturbam a interagäo da ligagao (também aquí referida como interagäo p53/MDM2 e p53/MDM4 ou como interagäo p53/MDM2 exclusivamente) entre p53 por um lado e MDM2 e/ou MDM4 ou suas variantes (especialmente oncogéni-cas) que säo aínda capazes de se ligar á p53, por outro lado. A eficácia dos compostos da fórmula (I) e seus sais como moduladores que afetam a interagäo entre pode ser demonstrada como se mostra em WO 98/01467 ou preferivelmen-te como segue:
Transferencia de Energie de Fluorescencia Resolvida no Tempo (TR-FRET) A inibigäo de interacgöes p53-Hdm2 e p53-Hdm4 é medida por transferencia de energía de fluorescencia resolvida no tempo (TR-FRET). A transferencia de energía de fluorescencia (ou transferencia de energía de ressonancia de Foerster) descreve urna transferencia de energía entre moléculas fluorescentes do dador e recetor. Para este ensaio, a proteína MDM2 (aminoácidos 2-188) e a proteína MDM4 (aminoácidos 2-185), marcadas com urna porgäo de biotina C-termi-nal, sao usadas em combinagáo com urna estreptavidina marcada com europio (Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, EUA) que serve como fluoróforo dador. 0 derivado de p53, péptido marcado com Cy5 Cy5-TFSDLWKLL (p53 aal8-26) é o aceitador de energía. Após excitagáo da molécula de dador em 340 nm, a interagáo da ligagáo entre MDM2 ou MDM4 e o péptido p53 induz a transferencia de energía e a resposta intensificada no comprimento de onda de emissáo do aceitador em 665 nm. O rompimento da formagao do complexo p53-MDM2 ou p53-MDM4 devido a urna ligagáo de molécula inibidora ao sitio de ligagáo da p53 de MDM2 ou MDM4 resulta na emissáo aumentada de dador em 615 nm. A leitura de salda ratiométrica do ensaio FRET é calculada a partir dos dados brutos dos dois sinais de fluorescencia distintos medidos no modo resolvido no tempo (velocidade de contagem 665 nm / velocidade de contagem 615 nm x 1000). O teste é realizado em placas de microtitulagäo 1536w brancas (Greiner Bio-ona GmbH, Frickenhausen, Alema-nha) num volume total de 3,1 pL por combinagäo de 100 nL de compostos diluidos em DMSO 90%/H2O 10% (concentragäo final de 3,2% de DMSO) com 2 pL de estreptavidina marcada com europio (concentragäo final de 2,5 nM) em tampäo de reagäo (PBS, NaCl 125 mM, Novexin 0,001% (consiste de polímeros de hidratos de carbono (polímeros Novexin), desenhados para aumentar a solubilidade e estabilidade das proteínas; Novexin Ltd., Cambridgeshire, Reino Unido), gelatina 0,01%, Pluronic 0,2% (copolímero de bloco a partir de óxido de etileno e óxido de propileno, BASF, Ludwigshafen, Alema-nha) , DTT 1 mM) , seguido pela adigäo de 0,5 pL de MDM2-Bio ou MDM4-Bio diluidos em tampäo de ensaio (concentragäo final de 10 nM). Deixar a solugäo a pré-incubar durante 15 minutos á temperatura ambiente, seguido pela adigäo de 0,5 pL de péptido Cy5-p53 em tampäo de ensaio (concentragäo final de 20 nM). Incubar á temperatura ambiente durante 10 minutos antes da leítura da placa. Para a medigäo de amostras, um leitor de microplacas multimodo GT Analyst (Molecular Devices) com as seguintes configuragóes é utilizado: espelho dicróico de 380 nm, excitagäo em 330 nm, dador de emissäo 615 nm e aceitador de emissäo 665 nm. Os valores de CI50 säo calculados por ajustamento da curva utilizando XLfit. Se näo for especificado, os reagentes säo adquiridos em Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, EUA. A presente invengäo também diz respeito a novos aspetos dos ensaios acima descritos.
Os compostos descritos na presente invengäo preferivelmente exibem a inibigäo da interagäo p53-Hdm2 e interagäo p53-Hdm4 em CI5o que variam desde 0,0003 até 100 μΜ, preferivelmente de 0,0003 a 25 μΜ.
As inibigóes de p53-Hdm2 e p53-Hdm4 por compostos representativos na presente invengäo sao apresentadas na Tabela 2 abaixo.
Tendo em conta o seu efeito inibidor sobre a interagäo p53/MDM2 e/ou p53/MDM4, os compostos da fórmula (I) na forma livre ou de sal farmacéuticamente aceitável, säo úteis no tratamento de condigoes que säo mediadas pela atividade (incluindo a atividade normal ou especialmente a sobreatividade) de MDM2 e/ou MDM4, ou suas variantes, respetivamente, conforme descrito, tal como condigoes proliferativas e/ou inflamatórias, por exemplo por ativagäo da interagäo P53/MDM2, e/ou que säo responsivas (significando especialmente num caminho terapéuticamente benéfico) ä inibigäo da interagäo p53/MDM2, e mais especialmente urna doenga ou desordem como mencionado abaixo. É preferido um composto da fórmula (I) para utilizagäo ou a sua utilizagäo no tratamento de urna doenga ou desordem que responde ao tratamento com um composto da fórmula (I), especialmente selecionada a partir de urna doenga que é baseada na desregulagäo do ciclo celular ou especialmente na apoptose: por exemplo doengas que envolvem o sistema imunitário, por exemplo doengas autoimunes ou doengas imunes resultantes devido a transplante (tal como artrite reumatoide, doenga do enxerto-versus-hospedeiro, lúpus eritematoso agudo disseminado, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, tiroidite de Hashimoto, polimiosite), condigöes inflamatorias crónicas, tais como asma, osteo-artrite, aterosclerose, doenga de Crohn ou condigöes inflamatorias ou alérgicas da pele, por exemplo psoríase, derma-tite de contacto, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, angeíte de hipersensibilidade, urticária, penfi-goide bolhoso, pénfigo, epidermólise bolhosa adquirida, ou outras condigöes inflamatorias ou alérgicas da pele, desor-dens hiperproliferativos (por exemplo, síndrome de Li-Frau-meni), doengas cancerosas ou de tumores, tais como tumores benignos ou malignos, um sarcoma, tal como lipossarcoma, rabdomiossarcoma ou cancro ósseo, por exemplo, osteossarco-mas, um carcinoma, tal como do cérebro, rim, fígado, glándula suprarrenal, bexiga, mama, gástrico, ovário, colon, reto, próstata, páncreas, pulmáo, vagina ou tiroide, um glioblastoma, um mieloma múltiplo, um cancro gastrointestinal, especialmente carcinoma do colon ou adenoma colorre-tal, um tumor da cabega e do pescogo, urn melanoma, urna hiperplasia da próstata, urna neoplasia, urna neoplasia de caráter epitelial, urna leucemia ou um linfoma, tal como com origem em células B ou T, e metástases em outros órgáos), infegóes viráis (por exemplo, herpes, papiloma, VIH, Kaposi, hepatite viral) ou outras doengas, por exemplo agüelas em que a interagáo p53/MDM2 e/ou p53/MDM4 é desre- guiada e/ou que sao responsivas ä inibigäo da interagäo p53/MDM2 e/ou interagäo p53/MDM4. A invengäo diz respeito num quarto aspeto a com-binagóes que compreendem um composto de fórmula (I) e um ou mais ingredientes ativos adicionáis. A invengäo proporciona assim urna combinagäo, em particular urna combinagäo farmacéutica, compreendendo um quantidade terapéuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) e um ou mais agentes terapéuticamente ativos, particularmente agentes antiproliferativos; urna composigäo farmacéutica combinada, adaptada para administragäo simultánea ou sequencial, compreendendo urna quantidade terapéuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) conforme aquí definido; quantidade ou quantidades terapéuticamente eficazes de um ou mais parceiros de combinagäo, particularmente agentes antiprolif erativos ; um ou mais excepientes farmacéuticamente aceitáveis; urna composigäo farmacéutica combinada conforme aquí definida (i) como produto farmacéutico, (ii) para uti-lizagäo no tratamento de urna desordem ou urna doenga mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4, (i i i) para utilizagäo num método de tratamento de urna desordem ou urna doenga mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4. A invengäo também diz respeito ä utilizagäo de um composto de fórmula (I) (ou de urna formulagäo farmacéutica compreendendo um composto da fórmula (I)) no tratamento de urna ou mais das doengas mencionadas acima e abaixo, onde a ou as doengas responde ou respondem (de urna forma benéfica, por exemplo, pela remogao parcial ou completa de um ou mais dos seus síntomas, até á cura ou remissao completa) a urna inibigäo da interagäo p53/MDM2, especialmente onde MDM2 ou MDM4 e/ou variante envolvida mostra (por exemplo, no contexto de outros mecanismos de regulagao, devido á sobre--expressäo, a mutagao ou semelhante) atividade inadequada-mente elevada ou mais elevada do que a normal. A invengäo também diz respeito ä utilizagäo de um composto de fórmula (I) para induzir a desaceleragäo do ciclo celular ou preferivelmente paragem e/ou apoptose em células contendo p53 ou suas variantes que estäo ainda funcionáis, para a sensibilizagäo das células a um ou mais agentes farmacéuticamente ativos adicionáis, tais como indutores da apoptose e/ou de desaceleragäo ou paragem do ciclo celular, e para a quimioprotegao de células normáis através da indugäo da desaceleragäo ou paragem do ciclo celular antes do tratamento com um ou mais outros agentes quimioterapéuticos, para a utilizagäo em células normáis que se tornam resistentes a agentes e/ou tratamentos quimioterapéuticos, e/ou ä utilizagäo na protegäo de células contra os efeitos secundários tóxicos de agentes ou tratamentos quimioterapéuticos, tais como efeitos secundários que resultam em mucosite, estomatite, xerostomia, desordens gastrointestinais e/ou alopecia.
Todos estes aspetos sao formas de realizagao preferidas da presente invengäo.
Também existem experiencias que possam demonstrar a atividade antitumoral dos compostos da fórmula (I) in vi vo.
Por exemplo, ratos nu/nu atimicos fémeas Harlan (Indianapolis, Indiana, EUA) com tumores de SJSA-1 de osteossarcoma humano transplantados s.c. podem ser usados para determinar a atividade anti-tumoral de inibidores da interagäo p53/MDM2. No dia 0, com os animáis sob narcose de Forene® peroral (éter l-cloro-2,2,2-trifluoroetildifluorme-tílico, Abbot, Wiesbaden, Alemanha), 3xl06 células sao injetadas sob a pele no flanco esquerdo dos animáis. Quando os tumores atingem urn volume de 100 mm3, os ratos sao divididos aleatoriamente em grupos de 6-8 animáis e o tratamen-to comega. O tratamento é realizado durante um periodo de 2-3 semanas, com administragäo por via oral, intravenosa ou intra-peritoneal duas vezes por dia (ou menos frequentemen-te) de um composto da fórmula (I) num agente de suporte adequado em doses definidas. Os tumores sao medidos duas vezes por semana com urna craveira e o volume dos tumores é calculado.
Como alternativa á linha celular SJSA-1, outras linhas celulares também podem ser utilizadas da mesma maneira, por exemplo, • a linha celular de carcinoma do colon HCT 116 (ATCC N° CCL-247); • a linha celular de carcinoma da próstata FGC clone de LNCaP (ATCC N° CRL-1740); • a linha celular de carcinoma do colon RKO (ATCC N° CRL-2577); • a linha celular de fibrossarcoma HT1080 (ATCC N° CCL--121); • a linha celular de melanoma maligno A375 (ATCC N° CRL--1619), • a linha celular de carcinoma do pulrnao de grandes células N-CI-H460 (ATCC N° HTB-177); • o coriocarcinoma JEG-3 (ATCC N° HTB-36) • o carcinoma ductal da mama ZR-75-1 (ATCCCRL-1500)
Urn composto da fórmula (I) também pode ser usado com vantagem em combinagäo com outros compostos antiproli-ferativos. Tais compostos antiproliferativos incluem, mas sem constituir limitagäo, inibidores de aromatase; anties-trogénios; inibidores da topoisomerase I; inibidores da topoisomerase II; compostos ativos nos microtúbulos; compostos alquilantes; inibidores de histona-desacetilase; compostos que induzem processos de diferenciagäo celular; inibidores da ciclo-oxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR, tais como RADOOl; antimetabolitos antineoplá-sicos; compostos de platina; compostos que tém como alvo/diminuem a atividade de urna cíñase de proteína ou lípido e outros compostos antiangiogénicos; compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de urna fosfatase de proteína ou de lípido; agonistas da gonadorrelina; anti-androgénios; inibidores de metionina-aminopeptidase; bisfosfonatos; modificadores da resposta biológica; anti-corpos antiproliferativos, tais como HCD122; inibidores de heparanase; inibidores de isoformas oncogénicas do Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas, tais como fludarabina; compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3, tais como PKC412; inibidores de Hsp90 tais como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics e AUY922; temozolomida (TEMODAL™); inibidores da proteína cinesina do fuso, tais como SB715992 ou SB743921 da GlaxoSmithKline, ou pentamidi-na/clorpromazina de CombinatoRx; inibidores de PI3K, tais como BEZ235; inibidores da RAF, como RAF265; inibidores de MEK tais como ARRY142886 da Array PioPharma, AZD6244 da AstraZeneca, PD181461 da Pfizer, leucovorina, ligantes EDG, compostos antileucemia, inibidores de ribonucleótido-redu-tase, inibidores da S-adenosilmetionina-descarboxilase, reguladores de apoptose, anticorpos antiproliferativos ou outros compostos quimioterápicos. Além disso, em alternativa ou em adigäo eles podem ser usados em combinagao com outras abordagens de tratamento de tumores, incluindo cirurgia, radiagäo ionizante, terapia fotodinamica, implantes, por exemplo com corticosteroides, hormonas, ou eles podem ser utilizados como radiossensibilizadores. Além disso, no tratamento anti-inflamatório e/ou antiprolifera-tivo, a combinagáo com fármacos anti-inflamatórios está incluida. A combinagäo também é possível com substancias medicamentosas anti-histaminicas, fármacos broncodilatado-res, AINEs ou antagonistas de recetores de quimiocina. 0 termo "inibidor de aromatase" conforme aquí usado diz respeito a um composto que inibe a produgao de estrogénio, isto é, a conversáo dos substratos androsteno-diona e testosterona em estrona e estradiol, respetivamente. 0 termo incluí, mas sem constituir limitagáo, esteroi-des, especialmente atamestano, exemestano e formestano, e em particular nao esteroides, especialmente aminoglutetimi-da, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolacto-na, cetoconazole, vorozole, fadrozole, anastrozole e letro-zole. 0 exemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca regis-tada AROMASIN. 0 formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada LENTARON. 0 fadrozole pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada AFEMA. 0 anastrozole pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada ARIMIDEX. 0 letrozole pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada FEMARA ou FEMAR. A aminoglutetimida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob a mar- ca registada ORIMETEN. Uma combinagäo da invengäo compreen-dendo um agente quimioterapéutico que é um inibidor da aro-matase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos a recetor de hormona, por exemplo, tumores da mama. 0 termo "antiestrogénio" conforme aquí usado diz respeito a um composto que antagoniza o efeito dos estrogé-nios ao nivel do recetor de estrogénio. 0 termo incluí, mas sem constituir limitagäo, tamoxifeno, fulvestrant, raloxi-feno e hidrocloreto de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada NOLVADEX. Hidrocloreto de raloxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada EVISTA. 0 fulvestrant pode ser formulado conforme revelado em US 4 659 516 ou pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada FASLODEX. Uma combinagäo da invengäo compreendendo um agente quimioterapéutico que é um antiestrogénio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos ao recetor de estrogénio, por exemplo, tumores da mama. 0 termo "antiandrogénio" conforme aquí usado diz respeito a qualquer substäncia que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormonas androgénicas e incluí, mas sem constituir limitagäo, bicalutamida (CASODEX™), a qual pode ser formulada, por exemplo, conforme descrito em US 4 636 505. O termo "agonista de gonadorrelina" conforme aquí utilizado incluí, mas sem constituir limitagao, abarelix, goserelina e acetato de goserelina. A goserelina é revelada em US 4 100 274 e pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca regis-tada ZOLADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo conforme descrito em US 5 843 901. O termo "inibidor da topoisomerase I" conforme aquí utilizado incluí, mas sem constituir limitagao, topo-tecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto Al em WO99/17804). O irinotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada CAMPTOSAR. O topotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada HYCAMTIN. O termo "inibidor de topoisomerase II" conforme aquí utilizado incluí, mas sem constituir limitagao, as antraciclinas, tais como doxorrubicina (incluindo a formu-lagáo lipossómica, por exemplo CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquino-nas mitoxantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas eto-posido e teniposido. O etoposido pode ser administrado, por exemplo na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada ETOPOPHOS. O teniposido pode ser administrado, por exemplo na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada VM 26-BRISTOL. A doxorrubici-na pode ser administrada, por exemplo na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. A epirrubicina pode ser administrada, por exemplo na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada FARMORUBICIN. A idarrubicina pode ser administrada, por exemplo na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada ZAVEDOS. A mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada NOVANTRON. 0 termo "composto ativo em microtúbulos" diz respeito a compostos de estabilizagao de microtúbulos, de desestabilizagao de microtúbulos e inibidores de polimeri-zagäo de microtublina incluindo, mas sem constituir limita-gao, taxanos, por exemplo paclitaxel e docetaxel, alcaloides de vinca, por exemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, e vinorelbina, discodermolide, cochicina e epotilonas e seus derivados, por exemplo epotilona B ou D ou seus derivados. 0 paclitaxel pode ser administrado por exemplo na forma como é comercializado, por exemplo Taxol™. 0 docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada TAXOTERE. 0 sulfato de vinblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada vinblastina R.P.. 0 sulfato de vincristina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada FARMISTIN. Discodermolide pode ser obtido, por exemplo, conforme descrito em US 5 010 099. Também estáo incluidos derivados de epotilona, que sao revelados em WO 98/10121, US 6 194 181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidas säo a Epotilona A e/ou B. O termo "composto alquilante", conforme aqui usado, incluí, mas sem constituir limitagao, ciclofosfami-da, ifosfamida, melfalano ou nitrosoureia (BCNU ou Gliadel). A ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada CYCLOSTIN. A ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada HOLOXAN. O termo "antimetabolito antineoplásico" incluí, mas sem constituir limitagao, 5-fluorouracilo ou 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compostos desmetilantes de DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e edatre-xato, e antagonistas do ácido fólico tais como pemetrexed. A capecitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada XELODA. A gemcitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada GEMZAR. O termo "composto de platina" conforme aqui utilizado incluí, mas sem constituir limitagao, carboplatina, cisplatina e oxaliplatina. A carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada CARBOPLAT. A oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca registada ELOXATIN. 0 termo "compostos que tém como alvo/diminuem a atividade de urna cíñase de proteína ou lípido", ou "ativi-dade de urna fosfatase de proteína ou lípido", ou "outros compostos antiangiogénicos", conforme aquí utilizado, incluí, mas sem constituir limitagao, inibidores de proteína tirosina-cinase e/ou serina e/ou treonina-cinase ou inibidores de cíñase de lípidos, por exemplo, a) compostos que tém como alvo, que diminuem ou que inibem a atividade dos recetores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), tais como compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o recetor de PDGF, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinib, SU101, SU6668 e GFB-111; b) compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade dos recetores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR); c) compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade do recetor do fator de crescimento do tipo insulina I (IGF-IR), tais como compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especialmente compostos que inibem a atividade de cíñase do recetor de IGF-I, tais como os compostos revelados em WO 02/092599, ou anticorpos que tém como alvo o dominio extracelular do recetor de IGF-I ou seus fatores de crescimento; d) compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade da familia tirosina-cinase recetora Trk, ou inibidores de efrina B4; e) compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade da familia tirosina-cinase recetora Axl; f) compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade da tirosina-cinase recetora Ret; g) compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade da tirosina-cinase recetora Kit/SCFR, isto é, tirosina-cinases recetoras C-kit - (parte da familia PDGFR), tais como os compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade da familia tirosina-cinase recetora c-Kit, especialmente os compostos que inibem o recetor c-Kit, por exemplo imatinib; h) compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de membros da familia c-Abl, os seus produtos de fusäo de genes (por exemplo cíñase BCR-Abl) e mutantes, tal como os compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de membros da familia c-Abl e os seus produtos de fusäo de genes, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-piri-midina-amina, por exemplo imatinib ou nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC680410; PD173955 de ParkeDavis; ou dasatinib (BMS-354825); i) compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de membros da proteína-cinase C (PKC) e familia Raf de serina/treonina-cinases, membros da familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDKl, PKB/Akt, e Ras/MAPK e/ou membros da familia de cinases dependentes de ciclina (CDK) e sao especialmente aqueles derivados de estaurosporina revelados na US 5 093 330, por exemplo, midostaurina; exemplos de outros compostos incluem, por exemplo UCN-01, safingol, BAY 43--9006, Bryostatin 1, perifosina; limofosina; RO318220 e RO320432; G06976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina, tais como os revelados em WO 00/09495; FTIs; BEZ235 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK) ; j) compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de inibidores da proteína tirosina-cinase, tais como compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína tirosina-cinase incluem mesilato de imatinibe (GLEEVEC™) ou tirfostina. A tirfosti-na é preferivelmente um composto de baixa massa molecular (MM<1500) o, ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, especialmente um composto selecionado a partir da classe benzilidenomalonitrilo ou S-arilbenzenomalonirile ou da classe de compostos bissubstrato quinolina, mais especialmente qualquer composto selecionado de entre o grupo constituido por Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; Tirfostina B44 enantiómero (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e adafostina (éster adamantílico do ácido 4-{[(2,5-di-hidroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC680410, adafostina); k) compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade da familia de tirosina-cinases recetoras do fator de crescimento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodimeros) e seus mutantes, tal como os compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade da familia do recetor do fator de crescimento epidérmico sao especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da familia da tirosina-cinase recetora de EGF, por exemplo, recetor de EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a EGF ou ligandos relacionados com EGF, e sao em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genéricamente e específicamente revelados em WO 97/02266, por exemplo, o composto do ex. 39, ou na EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5 747 498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplo o composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo o composto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo o composto ZM 105180); por exemplo, trastu-zumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, IC-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, e derivados de 7H-pirrolo-[2,3—d]pirimidina que säo revelados em WO 03/013541; e l) compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade do recetor c-Met, tais como os compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de c-Met, espe cialmente compostos que inibem a atividade de cíñase do recetor c-Met, ou anticorpos que tém como alvo o dominio extracelular de c-Met ou se ligam a HGF; m) compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de PI3K, tais como BEZ235 ou BKM120; n) compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade da familia de cinases dependentes de ciclina, tais como PD 0332991.
Outros compostos antiangiogénicos incluem compostos tendo outro mecanismo para a sua atividade, por exem-plo, nao relacionados com a inibigáo de cíñase de proteína ou lípido, por exemplo talidomida (THALOMID) e TNP-470.
Os compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de urna fosfatase de proteína ou lípido sao por exemplo inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A, ou CDC25, por exemplo, ácido ocadaico ou um seu derivado.
Os compostos que induzem processos de diferen-ciagáo celular sao por exemplo, ácido retinoico, a- ou γ-ou δ-tocoferol ou a- ou γ- ou δ-tocotrienol. O termo inibidor de ciclo-oxigenase, conforme aquí usado, incluí, mas sem constituir limitagáo, por exemplo, inibidores de Cox-2, ácido 5-alquil substituído-2--arilaminofenilacético e derivados, tais como celecoxib (Celebrex ™) , rofecoxib (VIOXX ™) , etoricoxib, valdecoxib ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, lumiracoxib. 0 termo "bisfosfonatos" conforme aquí utilizado incluí, mas sem constituir limitagáo, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandró-nico, risedrónico e zoledrónico. 0 "ácido etridónico" pode ser administrado por exemplo na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada Didronel P. "ácido clodrónico" pode ser administrado por exemplo na forma como é comercializado, por exemplo sob a marca registada BONEFOS. 0 "ácido tiludrónico" pode ser administrado por exemplo na forma como é comercializado por exemplo sob a marca registada SKELID. 0 "ácido pamidrónico" pode ser administrado por exemplo na forma como é comercializado por exemplo sob a marca registada AREDIA. 0 "ácido alendrónico" pode ser administrado por exemplo na forma como é comercializado por exemplo sob a marca registada FOSAMAX. 0 "ácido ibandrónico" pode ser administrado por exemplo na forma como é comercializado por exemplo sob a marca registada BONDRANAT. 0 "ácido risedrónico" pode ser administrado por exemplo na forma como é comercializado por exemplo sob a marca registada ACTONEL. 0 "ácido zoledrónico" pode ser administrado por exemplo na forma como é comercializado por exemplo sob a marca registada ZOMETA. 0 termo "inibidores de mTOR" diz respeito a com-postos que inibem o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) e que possuem atividade antiproliferativa tal como o siro-limus (Rapamune™), everolimus (Certican™ ou Afinitor™), CCI-779 e ABT578. 0 termo "inibidor de heparanase" conforme aquí usado diz respeito a compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a degradagäo de sulfato de heparina. 0 termo inclui, mas sem constituir limitagao, PI-88. 0 termo "modificador de resposta biológica" conforme aquí usado diz respeito a urna linfocina ou inter-feróes, por exemplo, interferäo γ. 0 termo "inibidor de isoformas de Ras oncogéni-cas", por exemplo, Η-Ras, K-Ras ou N-Ras, conforme aquí usado, diz respeito a compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade oncogénica de Ras, por exemplo um "inibidor de farnesil-transferase", por exemplo L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra). 0 termo "inibidor de telomerase" conforme aquí usado diz respeito a compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade da telomerase. Os compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade da telomerase sao especialmente compostos que inibem o recetor de telomerase, por exemplo, telomestatina. 0 termo "inibidor de metionina-aminopeptidase" conforme aquí usado diz respeito a compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de metionina-amino-peptidase. Os compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de metionina-aminopeptidase sao, por exemplo, bengamida ou um seu derivado. 0 termo "inibidor de proteassoma", conforme aquí usado, diz respeito a compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma. Compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma incluem por exemplo Bortezomid (Velcade™) e MLN 341. 0 termo "inibidor de metaloproteinases da matriz" ou (inibidor "MMP"), conforme aquí usado, incluí, mas sem constituir limitagao, peptidomimético de colagénio e inibi-dores nao peptidomiméticos, derivados de tetrazolilo, por exemplo, batimastat inibidor hidroxamato peptidomimético e o seu análogo oralmente biodisponível marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996. 0 termo "compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas" conforme aquí usado incluí, mas sem constituir limitagao, inibidores da tirosina-cinase do tipo FMS, por exemplo compostos que tém como alvo, que diminuem ou que inibem a atividade de recetores tirosina-cinase do tipo (Flt-3R); interferáo, 1-bD-arabinofuransilcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores ALK, por exemplo compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a cíñase de linfoma anaplásico.
Os compostos que tém como alvo, diminuem ou ini-bem a atividade dos recetores tirosina-cinases do tipo FMS (Flt-3R) sao especialmente compostos, proteínas ou anticor-pos que inibem membros da familia da cinase recetora Flt--3R, por exemplo, PKC412, TKI258, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518. 0 termo "inibidores de HSP90" conforme aquí utilizado incluí, mas sem constituir limitagao, os compostos que tém por alvo, diminuem ou inibem a atividade de ATPase intrínseca de HSP90; que degradam, tém como alvo, diminuem ou inibem as proteínas clientes HSP90 através da via proteossoma da ubiquitina. Os compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de ATPase intrínseca de HSP90 sao especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17--alilamino, 17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados com geldanamicina; inibidores de radicicol e HDAC. Um exemplo de inibidor de HSP90 é AUY922. 0 termo "reguladores de apoptose" conforme aquí usado incluí, mas sem constituir limitagao, compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de membros da familia Bcl2 (tais como ABT-263) e membros da familia IAP (tais como AEG40826); ou que induzem apoptose por um mecanismo ou mecanismos de agao conhecidos ou desconhecidos (por exemplo, anticorpo TRAIL, anticorpo DR5). O termo "anticorpos antiproliferativos" conforme aquí utilizado incluí, mas sem constituir limitagao, tras-tuzumab (Herceptin™) , Trastuzumab-DMl, erbitux, bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan™), PR064553 (anti-CD40), an-ticorpo 2C4 e anticorpo HCD122 (anti-CD40). Por anticorpos deve entender-se por exemplo anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados a partir de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos desde que exibam a atividade biológica desejada.
Para o tratamento de leucemia mieloide aguda (LMA), os compostos da fórmula (I) podem ser usados em combinagao com terapias convencionais da leucemia, especialmente em combinagao com terapias usadas para o tratamento de LMA. Em particular, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados em combinagao com, por exemplo, inibido-res da farnesil-transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de LMA, tais como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposido, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatina e PKC412. 0 termo "compostos antileucémicos" incluí, por exemplo, Ara-C, um análogo da pirimidina, que é o derivado 2'-alfa-hidroxi-ribose (arabinósido) de desoxicitidina. Também está incluido o análogo de purina de hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina.
Os compostos que tém como alvo, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de histona-desacetilase (HDAC) tais como butirato de sodio e ácido suberoilanilida--hidroxámico (SAHA) inibem a atividade das enzimas conheci-das como histona-desacetilases. Os inibidores de HDAC específicos incluem MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A, LDH589 divulgado em WO 02/22577 e compostos divulgados em US 6552065, em particular, A/-hidroxi-3 - [4 - [ [ [2 - (2-metil-lH-indol-3-il) -etil] -amino] me-til] fenil]-2£'-2-propenamida, ou um seu sal farmacéuticamente aceitável e IV-hidroxi-3-[ 4-[ (2-hidroxietil) { 2-(lV-indol--3-il) -etil ] -amino] metil ] fenil ] -2.E-2-propenamida, ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, especialmente o sal de lactato.
Antagonistas do recetor de somatostatina, conforme aquí usado, refere-se a compostos que tém como alvo, tratam ou inibem o recetor de somatostatina tal como octreotida, e SOM230 (pasireotida).
Abordagens que danificam as células do tumor referem-se a abordagens tais como a radiagáo ionizante. O termo "radiagáo ionizante" referido acima e daqui em diante significa radiagáo ionizante que ocorre na forma quer de raios eletromagnéticos (tais como raios X e raios gama) quer de partículas (tais como partículas alfa e beta). A radiagáo ionizante é proporcionada em, mas sem constituir limitagáo, terapia de radiagáo e é conhecida na técnica. Ver Heilman, "Principles of Radiation Therapy, Cancer", in
Devita et al. (Eds.), Principles and Practice of Oncology, 4a Edigäo, 1993, Vol. 1, pp. 248-275. 0 termo "ligantes" de EDG conforme aquí usado refere-se a urna classe de imunossupressores que modula a recirculagáo de linfócitos, tais como FTY720. 0 termo "inibidores da ribonucleótido-redutase" diz respeito a análogos de nucleósidos de pirimidina ou purina incluindo, mas sem constituir limitagáo, fludarabina e/ou citosina-arabinósido (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluoro-uracil, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinagáo com ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores da ribonucleótido-redutase sao especialmente hidroxi-ureia ou derivados 2-hidroxi-líí-isoindole-l, 3-diona, tais como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 ou PL-8 mencionados em Nandy et al., Acta Oncológica, 33(8) (1994) 953-961. 0 termo "inibidores da S-adenosilmetionina-des-carboxilase" conforme aquí utilizado incluí, mas sem constituir limitagáo, os compostos revelados em US 5 461 076.
Também estáo incluidas em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais de VEGF revelados em WO 98/35958, por exemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4--piridilmetil)ftalazina ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, por exemplo, o succinato, ou em WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP O 769 947; aqueles conforme descrito por Prewett et al., Cancer Res, 59 (1999) 5209-5218; Yuan et al., Proc Nati Acad Sei EUA, 93 (1996) 14765-14770; Zhu et al., Cancer Res, 58 (1998) 3209-3214; e Mordenti et al., Toxicol Patol, 27(1) (1999) 14-21; em WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descrita por O'Reilly et al., Cell, 79 (1994) 315-328; ENDOSTATIN, descrita por O'Reilly et al., Cell, 88 (1997) 277-285; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos antirrecetores de VEGF, por exemplo, rhuMAb e RHUFab, VEGF aptámero e. g. Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo IgGl de VEGFR-2, angiozima (RPI 4610) e bevacizumab (Avastin™). A terapia fotodinámica, conforme aqui usado, diz respeito a terapia que utiliza certos produtos químicos conhecidos como compostos fotossensibilizantes para tratar ou prevenir cancros. Exemplos de terapia fotodinámica incluem o tratamento com compostos, tais como por exemplo VISUDYNE™ e porfímero sódico.
Esteroides angiostáticos conforme aqui usado diz respeito a compostos que bloqueiam ou inibem a angiogénese, tais como, por exemplo, anecortave, triancinolona, hidro-cortisona, 1Ια-epi-hidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxi-progesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testos-terona, estrona e dexametasona.
Implantes contendo corticosteroides referem-se a compostos, tais como por exemplo fluocinolona, dexametasona. "Outros compostos quimioterapéuticos" incluem, mas sem constituir limitagao, alcaloides de plantas, compostos hormonais e antagonistas; modificadores da resposta biológica, preferivelmente linfocinas ou interferóes; os oligonucleótidos antissentido ou derivados de oligonucleó-tidos; shRNA ou siRNA; ou compostos diversos ou compostos com outro ou desconhecido mecanismo de agao. A estrutura dos compostos ativos identificados por nos de código, nomes genéricos ou de marca registada pode ser retirada da edigäo actual do compendio padräo "The Merck Index" ou a partir de bases de dados, por exemplo Patentes Internacionais (por exemplo IMS World Publications) .
Nenhuma das citagóes de referencias feitas na presente revelagao é para ser entendida como urna admissao de que as referencias citadas sao técnica anterior que iría afetar negativamente a patenteabilidade da presente inven-gao .
FORMULAgÖES FARMACÉUTICAS, UTILIZAgÖES E MÉTODOS
Os compostos acima mencionados, os quais podem ser utilizados em combinagäo com um composto de fórmula (I), podem ser preparados e administrados conforme descrito na técnica, tal como nos documentos acima citados. A invengäo também proporciona urna preparagao farmacéutica compreendendo um composto de fórmula (I) conforme aquí definido e/ou um seu N-óxido ou um seu tautó-mero, e/ou um sal farmacéuticamente aceitável de um tal composto, ou um seu hidrato ou solvato (todos aquí referidos muitas vezes meramente como "um composto de fórmula (I)"), e pelo menos um agente de suporte farmacéuticamente aceitável.
Um composto da fórmula (I) pode ser administrado isoladamente ou em combinagáo com um ou mais outros compos-tos terapéuticos, tomando a possível terapia de combinagao a forma de combinagóes fixas, ou a administragáo de um composto da invengäo e um ou mais outros compostos terapéuticos (incluindo profiláticos) sendo escalonados ou dados independentemente urn do outro, ou a administragáo combinada de combinagóes fixas e um ou mais outros compostos terapéuticos. Um composto da fórmula (I) pode além disso ou em adigáo ser administrado especialmente para terapia tumoral em combinagáo com quimioterapia, radioterapia, imunotera-pia, fototerapia, intervengáo cirúrgica ou urna combinagáo destes. A terapia a longo prazo é igualmente possível sendo urna terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, conforme descrito acima. Outros tratamentos possíveis sao a terapia para manter o estado do paciente após regressäo do tumor, ou mesmo terapia quimiopreventiva, por exemplo em pacientes de risco. A dosagem do ingrediente ativo depende de urna variedade de fatores incluindo do tipo, espécie, idade, peso, sexo e condigäo médica do paciente; da gravidade da condigäo a ser tratada; da via de administragäo; da fungäo renal e hepática do paciente; e do composto particular empregue. Um médico, clínico ou veterinário de pericia vulgar pode prontamente determinar e prescrever a quantida-de eficaz do fármaco requerida para prevenir, contrariar ou parar a progressäo da condigäo. A precisáo óptima na obtengáo da concentragáo de fármaco dentro do intervalo que produz eficácia requer urn regime baseado na cinética da disponibilidade do fármaco para alcangar os sitios-alvos. Isto envolve urna consideragáo da distribuigáo, equilibrio e eliminagáo de um fármaco. A dose de um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmacéuticamente aceitável a ser administrada a animáis de sangue quente, por exemplo seres humanos de aproximadamente 70 kg de massa corporal, é preferivelmente de aproximadamente 3 mg até aproximadamente 15 g, mais prefe-rivelmente desde aproximadamente 10 mg até aproximadamente 3 g, aínda mais preferivelmente desde aproximadamente 50 mg até 1,5 g por pessoa e por día, náo dividida em 1 dose ou dividida preferivelmente em 2 a 4, por exemplo, 2 ou 3, em doses individuáis que podem, por exemplo, ser de o mesmo tamanho. Habitualmente, as criangas recebem metade da dose do adulto.
Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados por qualquer via convencional, em particular por via parentérica, por exemplo sob a forma de solugoes ou suspen-sóes injetáveis, entéricamente, por exemplo oralmente, por exemplo sob a forma de comprimidos ou cápsulas, tópicamente, por exemplo na forma de logóes, géis, pomadas ou cremes, ou numa forma nasal ou de um supositorio. A adminis-tragáo tópica é, por exemplo, para a pele. Urna outra forma de administragáo tópica é para o olho. As composigoes farmacéuticas compreendendo um composto da invengáo em asso-ciagáo com pelo menos um agente de suporte ou diluente farmacéuticamente aceitável podem ser fabricadas de modo convencional por mistura com um agente de suporte ou diluente farmacéuticamente aceitável. A invengáo diz também respeito a composigóes farmacéuticas compreendendo urna quantidade eficaz, especialmente urna quantidade eficaz no tratamento de urna das desor-dens acima mencionadas, de um composto da fórmula (I) e/ou um seu N-óxido ou tautómero, e/ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, em conjunto com um ou mais agentes de suporte farmacéuticamente aceitáveis que sao adequados para administragáo tópica, entérica, por exemplo oral ou retal, ou parentérica e que podem ser inorgánicos ou orgánicos, sólidos ou líquidos. Eies podem ser utilizados para administragáo oral especialmente comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo em conjunto com diluentes, por exemplo lactose, dextrose, manitol e/ou glicerol, e/ou lubrificantes e/ou polietilenoglicol. Os comprimidos também podem compreender ligantes, por exemplo silicato de aluminio e magnésio, amidos, tais como amido de milho, de trigo ou de arroz, gelatina, metilcelulose, car-boximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona, e, se desejado, desintegrantes, por exemplo amidos, ágar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sodio, e/ou misturas efervescentes, ou adsorventes, corantes, aromatizantes e adogantes. Também é possível utilizar os compostos farmacológicamente ativos da presente invengáo na forma de composigoes parentericamente administráveis ou sob a forma de solugoes para infusáo. As composigoes farmacéuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo conservantes, estabilizantes, compostos molhan-tes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regulagáo da pressáo osmótica e/ou tampóes. As composigoes farmacéuticas presentes, as quais podem, se desejado, compreender outras substancias farmacológicamente ativas, sao preparadas de urna maneira conhecida de per si, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulagáo, confecionamento, dissolugáo ou liofilizagáo, e compreendem aproximadamente desde 1% até 99%, especialmente desde aproximadamente 1% até aproximadamente 20%, de ingrediente(s) ativo(s).
Além disso, a presente invengáo proporciona um composto da fórmula (I), e/ou um seu N-óxido ou um seu tau- tornero, e/ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, para utilizagáo num método para o tratamento do corpo humano ou animal, especialmente para o tratamento de urna doenga aquí mencionada, mais especialmente num paciente que necessite de tal tratamento. A presente invengäo também diz respeito ao uso de um composto de fórmula (I) e/ou um seu N-óxido ou um seu tautómero, e/ou um sal farmacéuticamente aceitável de um tal composto, para a preparagäo de um medicamento para o tratamento especialmente de urna doenga proliferativa, em especial cancro.
Também é revelado um método para o tratamento de urna doenga proliferativa que responde a urna inibigáo da in-teragäo p53/MDM2, o quäl compreende a administragäo de um composto da fórmula (I), e/ou um seu N-óxido ou um seu tautómero, e/ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, em que os radicáis e os símbolos tém os significados conforme definidos acima, a um animal de sangue quente requerendo tal tratamento, especialmente numa quantidade eficaz contra a referida doenga e/ou capaz de inibir a interagáo p53/MDM2 no referido animal de sangue quente.
Além disso, a invengäo diz respeito a urna compo-sigáo farmacéutica para o tratamento de tumores sólidos ou líquidos, em animáis de sangue quente, incluindo seres humanos, compreendendo urna dose antiproliferativamente eficaz de um composto da fórmula (I) conforme acima descrito ou um sal farmacéuticamente aceitável de um tal composto em conjunto com um agente de suporte farmacéutico. A invengäo diz respeito em um quinto aspeto ao fabrico de um composto de fórmula (I) . Os compostos de fórmula (I) ou seus sais sao preparados de acordo com processos conhecidos de per si (ver referencias citadas acima), ainada que nao previamente descritos para o fabrico dos compostos da fórmula (I). Síntese de Compostos da Fórmula (I) Típicamente, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os Esquemas proporcionados abaixo.
Esquema de Síntese Geral A
0 Esquema A ilustra um método de preparagao de compostos da invengäo principalmente de acordo com um procedimento publicado modificado publicada (A. Venkov e N. Mollov, Synthesis, 3 (1982) 216-217).
Esquema de Síntese Geral B
O derivado de benzaldeído é utilizado numa reagäo do tipo Grignard típicamente em THF e típicamente a -78 °C para se obter o correspondente álcool benzílico. 0 derivado de álcool é oxidado com dicromato de piridínio (PDC) ou outros reagentes oxidantes, tais como dióxido de manganés. 0 grupo acetato de metilo é introduzido usando éster tere-butílico éster metílico do ácido malónico e urna base forte típicamente NaH e utilizando calor, típicamente a reagäo é aquecida a 60 °C num solvente aprótico tal como DMSO. Num segundo passo, o produto bruto foi tratado típicamente com ácido trifuloroacético num solvente orgánico tal como DCM. A saponificagáo foi feita utilizando LiOH em típicamente metanol/água (2:1), típicamente á temperatura ambiente. Após acidificagáo com HCl 2 M, o precipitado foi recolhido e extraído com solventes orgánicos. A urna suspensáo do ácido livre, típicamente em EtOH, ou outro álcool tal como metanol, foi adicionado NaBH4, típicamente á temperatura ambiente. A esta solugáo foi adicionado cloreto de tionilo, típicamente a 0 °C, e a reagáo é agitada á temperatura ambiente
Os cloretos de benzilo foram tratados típicamente sob condigoes básicas com DIPEA ou trietilamina, em DCM ou outros solventes orgánicos tais como dioxano, DMF, DMSO e anilinas substituidas, á temperatura ambiente e em seguida evaporou-se até á secura. A urna solugáo do residuo resultante em ácido acético, foi adicionado ácido sulfúrico á TA e a mistura foi aquecida a 80 °C , agitada durante 1 h, em seguida arrefecida até á TA, e concentrada sob vácuo. O grupo nitro foi reduzido por tratamento do material de partida com cloreto de estanho, típicamente em EtOH á TA. A lama foi aquecida a 80 °C e vigorosamente agitada durante 30 min. A anilina resultante foi aínda substituida com cloreto de ácido diferente (acilagáo), por exemplo cloreto de propionilo, ou com diferentes aldeídos ou cetonas usando condigöes de aminagäo redutiva (AcOH, NaBH(0Ac)3, DCM, TA) para receber diferentes produtos alquilados.
Esquema de Síntese Geral C
Ester etílico do ácido (3,4-dialcoxi-fenil)-acético foi tratado com dicloro-metoxi-metano típicamente em DCM por adigáo lenta de SnCl4 (solugäo 1 M em DCM) , típicamente ao longo de 30 minutos. Após a adigáo completa, a reagáo foi típicamente agitada a 0 °C durante 1,5 horas. O grupo auxiliar quiral foi adicionado a seguir ao procedimento de Davis et al. (Frank A. Davis, Pradyumna K. Mohanty, J. Org. Chem., 67(4) (2002) 1290), usando típi camente urn ácido de Lewis tal como Ti(OEt)4 e típicamente um solvente aprótico tal como DCM. A adigáo enantiosseletiva do grupo arilo seguiu o procedimento de Oi et al. (S. Oi, M. Moro, H. Fukurhara, T. Kawanishi, Y. Inoue, Tetrahedron, 59 (2003) 4351). O rea gente de estanho foi adicionado a urna solugäo de material (suitoximina) num solvente orgánico tal como THF, dioxano ou acetonitrilo, mas típicamente THF, na presenga de um catalisador de ródio, tal como tetrafluoroborato de bis-(acetonitrilo)(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I). A reagáo é realizada típicamente a urna temperatura elevada tal como 60 °C. Outros reagentes que nao os reagentes de estanho podem ser utilizados tais como os sais de borato correspondentes. A desprotegáo do grupo sulfoxamina foi típicamente feita sob condigóes ácidas usando ácidos tais como HC1 (1,25 M em etanol) num solvente orgánico tal como um álcool, típicamente metanol. A amina livre foi evaporada até á secura, redissolvida em típicamente metanol e é adicionada urna base, típicamente trietilamina, e a reagáo é agitada típicamente á temperatura ambiente. A reagáo de acoplamento cruzado é realizada seguindo a condigäo de Buchwald para a reagáo de amidagáo C-N, típicamente seguindo o procedimento da literatura de Buchwald (A. Klapars, Xiaohua Huang, S. L. Buchwald;. J. Am. Chem. Soc., 124 (2002) 7421) . Sob urna atmosfera de árgon inerte e a utilizagáo de solventes apróticos desga-seificados englobando tolueno, dioxano, THF e DMF, mas típicamente dioxano, os materials de partida (isoquinolinona e halogeneto de arilo) sáo misturados na presenga de urna fonte de cobre, tais como Cu em pó, Cul, CuCN, CU2O, CuCÍ2, mas típicamente Cul e um ligando de diamina, tal como etilenodiamina, ou outros ligandos de 1,2-diamina, mas típicamente trans-1,2-ciclo-hexanodiamina, na presenga de urna base, tal como K3P04, K2C03 ou CsC03, mas típicamente K3P04. A reagäo é típicamente aquecida a 100-110 °C e agitada durante 4 a 16 horas, dependendo do progresso da reagäo.
Esquema de Síntese Geral D
A invengäo inclui ainda qualquer variante dos processos presentes, na quäl um produto intermediário obtenível num seu qualquer estádio é usado como material de partida e os passos restantes sao efetuados, ou na qual os materials de partida sao formados in situ sob as condigöes de reagäo, ou em que os componentes da reagäo säo usados na forma dos seus sais ou antípodas óticamente puros.
Os compostos da invengáo e intermediários podem também ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos dos peritos na técnica.
Os intermediários e produtos fináis podem ser manipulados e/ou purificados de acordo com métodos padráo, por exemplo usando métodos cromatográficos, métodos de distribuigáo, (re)cristalizagáo e semelhantes. 0 que se segue aplica-se em geral a todos os processos aquí mencionados antes e daqui em diante.
Todos os passos de processo acima mencionados podem ser realizados sob condigoes reacionais que sao conhecidas dos peritos na técnica, incluindo aqueles específicamente mencionados, na auséncia ou, habitualmente, na presenga de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que sao inertes em relagao aos reagentes utilizados e os dissolvem, na auséncia ou presenga de catalisadores, agentes de condensagáo ou neutraliza-gao, por exemplo permutadores de ioes, tal como permutadores de catioes, por exemplo na forma de H+, dependendo da natureza da reagáo e/ou dos reagentes a temperatura reduzi-da, normal ou elevada, por exemplo num intervalo de temperatura desde cerca de -100 °C até cerca de 190 °C, incluindo, por exemplo, desde aproximadamente -80 °C até aproximadamente 150 °C, por exemplo desde -80 a -60 °C, á temperatura ambiente, a desde -20 a 40 °C ou a temperatura de refluxo, sob pressäo atmosférica ou num recipiente fechado, quando apropriado sob pressäo, e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo sob urna atmosfera de árgon ou azoto.
Em todas as fases das reagóes, as misturas de isómeros que sao formadas podem ser separadas nos isómeros individuáis, por exemplo diastereoisómeros ou enantiómeros, ou em quaisquer misturas de isómeros, por exemplo racematos ou misturas de diastereoisómeros, por exemplo análogamente aos métodos aquí descritos acima.
Os solventes a partir dos quais aqueles solventes que sao adequados para qualquer reagáo particular podem ser selecionados incluem aqueles específicamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por exemplo acetato de etilo, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico, ou éteres cíclicos, por exemplo tetra-hidrofura-no ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, tais como acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tais como dimetilformamida ou dimetil-acetamida, bases, tais como bases azotadas hete-rocíclicas, por exemplo piridina ou A/'-metilpirrolidin-2--ona, anidridos de ácidos carboxílíeos, tais como anidridos de ácido alcanoico inferior, por exemplo anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, metilciclo-hexano, ou misturas desses solventes, por exemplo solugöes aquosas, a menos que indicado em contrário na descrigáo dos proces-sos. Tais misturas de solventes também podem ser usadas em manipulagao, por exemplo por cromatografía ou partigáo.
Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma de hidratos, ou os seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para cristali-zagäo. Diferentes formas cristalinas podem estar presentes. A invengäo diz também respeito áquelas formas do processo ñas quais um composto obtenível como intermediário em qualquer fase do processo é utilizado como material de partida e os passos de processo restantes sao realizados, ou em que um material de partida é formado sob as condigöes de reagáo ou é usado sob a forma de um derivado, por exemplo numa forma protegida ou na forma de urn sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a invengäo é produzido sob as condigöes do processo e além disso processado in situ.
Todos os materials de partida, blocos de constru-gäo, reagentes, ácidos, bases, agentes de desidratagáo, solventes e catalisadores utilizados para sintetizar os compostos da presente invengäo ou estäo comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgánica conhecidos de um vulgar perito na técnica (Houben--Weil - Methods of Organic Synthesis, 4a Ed., Thieme, Vol 21) .
Numa outra forma de realizagäo da invengäo é proporcionado um composto Intermediário 75.6 abaixo:
Numa outra forma de realizagäo da invengäo é proporcionado um composto intermediário da fórmula seguinte, conforme descrito no Esquema de Sintese C.
em que R', R1, n e X säo conforme aquí descrito. Preferi-velmente, no referido intermediário, R' é independentemente selecionado a partir de alquil C1-C6-, n é 0 e X é halo. Numa forma de realizagäo particular, o intermediário tern a seguinte estereoquímica:
Abreviaturas
Ac acetilo
AcOEt acetato de etilo
AcOH ácido acético aq° aquoso API-MS Espetroscopia de Massa de Ionizaqáo á Pressáo
Atmosférica BH3'THF complexo de borano'tetra-hidrofurano
Boc t-butoxicarbonilo áqua salgada solugáo aquosa saturada de cloreto de sodio á temperatura ambiente tBu t-butilo CDCI3 clorofórmio deuteriado CD3OD metanol deuteriado
Celite marca registada de Celite Corp. (World Minerals Inc.), Santa Barbara, CA, USA, para auxi liar de filtraqáo á base de kieselguhr CHCI3 clorofórmio conc° concentrado CS2CO3 carbonato de césio
Cul iodeto de cobre (I) CU2O óxido de cobre (I) DCM diclorometano DIPEA di-isopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DTAD azodicarboxilato de di-t-butilo eq equivalente
Et etilo
EtsN trietilamina
Et20 éter dietilico
EtOH etanol
Fe ferro metálico g grama (s) h hora (s) HATU 0- (7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrame- tilurbnio-hexafluorofosfato HC1 cloreto de hidrogénio HNO3 ácido nítrico HPLC cromatografía líquida de alta pressáo H2SO4 ácido sulfúrico iPr isopropilo K2C03 carbonato de potássio KOH hidróxido de potássio K3PO4 fosfato de potássio LC-MS cromatografía líquida-espetroscopia de massa
LiBH4 tetra-hidretoborato de litio
LiOH hidróxido de litio M molar
Me metilo
MeCN acetonitrilo mg miligrama(s)
Mel iodeto de metilo
MeOH metanol min minuto(s) mL mililitro (s) mmol milimole(s)
MnÜ2 óxido de manganésio (IV) MS espetrometria de massa
NaBH4 tetra-hidretoborato de sodio
NaBH3CN tri-hidretocianoborato de sodio
NaBH(OAC)3 triacetoxi-hidretoborato de sodio
Na2C03 carbonato de sodio
NaH hidreto de sodio
NaHC03 bicarbonato de sodio
NaN3 azoteto de sodio
NaOCN cianato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
Na2S04 sulfato de sodio NH3 amoniaco NH4C1 cloreto de amonio NMM 4-metilmorfolina NMR, RMN ressonäncia magnética nuclear PDC dicromato de piridinio
Pd/C paládio sobre carväo vegetal
PdCÍ2(PPh3)2 diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II)
Pd(PPh3) 4 tetraquis(trifenilfosfina)paládio
Ph fenilo PPh3 trifenilfosfina prep-HPLC cromatografía líquida de alta pressäo prepara tiva PTSA ácido p-toluenossulfónico quant. quantitative
Rf fator de retengáo RT temperatura ambiente S1O2 silica
SnCÍ2 cloreto estanoso ou cloreto de estanho (II)
SnCl4 cloreto de estanho (IV) SOCI2 cloreto de tionilo TBDMSC1 cloreto de tert-butildimetilsililo TBME éter tert-butílico e metílico TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano
Ti(OEt)4 etóxido de titanio (IV)
Ti(OiPr)4 isopropóxido de titanio (IV) TLC cromatografía de camada fina tRet tempo de retengáo Métodos Gerais 1H-NMR - As medigoes foram realizadas num espe-trómetro Bruker UltrashielcF1 400 (400 MHz), Bruker Ultra- shielcF1 600 (60 0 MHz) ou um 500 MHz DRX Bruker CryoProbe (500 MHz) usando ou nao trimetilsilano como padráo interno. Os desvíos químicos (valores d) sao relatados em ppm com referencia a tetrametilsilano, as constantes de acoplamento (J) sao dadas em Hz, os padröes de desdobramento dos espetros sao designados como singleto (s) , dupleto (d) , dupleto de dupletos (dd), tripleto (t), quarteto (q) , multipleto ou mais sinais de sobreposigáo (m), sinal largo (br) . Os solventes sao dados entre parénteses. prep-HPLC - As purificagoes foram realizadas utilizando urna eluigáo gradiente otimizada (CfbCN/água com 0,1% de TFA) com urn Waters HPLC prep-system equipado com um detetor de UV Waters 2487 Dual ? Absorbance Detector, um detetor de MS Waters micromassZQ, e uma coluna de inversäo de fases Sunfire™ Prep. C18 OBD, 100 χ 30 mm, 5?m, ou 100 χ 19 mm, 5?m. Geralmente os produtos foram obtidos como sais de TFA após liofilizagäo. TLC - Foram realizadas com placas de vidro pré--revestidas com silica gel 60 F254 (Merck, Darmstadt, Germany) usando os respetivos sistemas solventes denominados. A visualizagáo foi geralmente feita por luz UV (254 nm). LC-MS - Os espetros de LC-MS foram registados num instrumento Waters 2795 Alliance HT com uma coluna Sunfire™ C18, 4,6 x 20 mm, 3,5?m, eluindo com um gradiente linear de 5 a 100% de MeCN (+0,1% de TFA) em água (+0,1% de TFA) em 4 min, com uma velocidade de fluxo de 3 mL/min a 45 °C, com ionizagäo por electrospray de ioes positivos (Micromass ZQ Detector). APIC-MS - Os espetros foram registrados num instrumento Agilent 1100 com uma coluna Ascentis Expresse™ C18, 2,1 χ 30 mm, 2,7¥m, eluindo com um gradiente linear de 2 a 98% de MeCN (+0,04% de ácido fórmico) em água (+0,05% de ácido fórmico + 0,05% de uma amonio aquosa de acetato de amonio 7,5 M) em 1,7 min com uma velocidade de fluxo de 1,2 mL/min a 50 °C, com ionizagäo por eletrospray de ioes positivos e/ou negativos (ZMD Detector).
[M+H]+ e [M-H] - referem-se a massas moleculares nao isotópicas. HPLC - Os tempos de retengäo em HPLC (xtRet) foram reportados em min e foram registados usando as seguintes condigöes:
Os tempos de retengäo para o sistema A (^Ret) foram medidos com um instrumento Waters 2195 Alliance HT equipado com um Waters 2996 Photodiode Array Detector (detegäo em PDA MaxPlot em 210,0 nm a 400, 0 nm) e um Micromass ZQ Detector (detegäo por ionizagäo por eletro-pulverizagäo de iöes positivos), eluindo com um gradiente linear de 5 a 100% de MeCN ( + 0,1% de TFA) em água (+0,1% de TFA) em 4 min, com uma velocidade de fluxo de 3 mL/min a 45 °C. A coluna foi urna Sunfire™ C18, 4,6 x 2 0 mm, 3,5 ? m.
Os tempos de retengäo para o sistema B (BtRet) foram medidos com um instrumento Waters 2695 Alliance HT equipado com um Waters 2996 Photodiode Array Detector (detegäo em PDA MaxPlot em 210,0 nm a 400,0 nm), eluindo com um gradiente linear de 5 a 10 0% de MeCN em água ( + 0,1% de TFA) em 4 min com uma velocidade de fluxo de 3 mL/min a 35 °C. A coluna foi uma Sunfire™ C18, 4,6 χ 2 0 mm, 3,5 ? m.
Os tempos de retengäo para o sistema C (ctRet) foram medidos com um instrumento Agilent 1100 equipado com um Agilent 1100 series Photodiode Array Detector (detegäo em PDA MaxPlot em 210,0 nm a 400,0 nm), eluindo com urna eluigäo isocrática de 40% de MeCN em água ( + formato de amonio 5 mm) durante 1 min, em seguida um gradiente de 40 a 60% de MeCN em água (+ formato de amonio 5 mm) em 7 min com uma velocidade de fluxo de 2 mL/min a 40 °C. A coluna foi urna Sunfire™ C18, 4,6 x 5 0 mm, 5 ? m.
Os tempos de retengäo para o sistema D (DtRet) foram medidos com um instrumento Waters eguipado com um Waters Acquity UPLC PDA Detector (detegäo em 120 nm a 1200,0 nm) , eluindo com uma eluigäo isocrática desde 0 a 1,40 min de 2 a 98% de MeCN (0,04% de HCOOH) em água (HCOOH 0,05% + acetato de amonio 0,05%), 1,40-2,15 min de 98% de MeCN (0,04% HCOOH), 2,15-2,19 min de 98% a 2% de MeCN (+0,04% de HCOOH) em seguida 2,19-2,20 min de 2% de MeCN (+0,04% de HCOOH) com uma velocidade de fluxo de 1,2 mL/min a 50 °C. A coluna foi uma Acquity HSS T3, 2,1x50mm, 1,8pm.
Os tempos de retengäo para o sistema E (EtRet) foram medidos com um instrumento Agilent 1100 eguipado com um Agilent 1100 series Dioden Array Detector (detegäo DAD em 215 nm), por eluigäo isocrática em 0-5,0 min de 2 a 100% de MeCN (0,1% de TFA) em água ( + 0,1% de TFA), 5,0-6,5 min 100% de MeCN (0,1% de TFA) em seguida 6,5-7,0 min de 100% a 2% de MeCN (+0,1% de TFA) com uma velocidade de fluxo de 1,0 mL/min a 30 °C. A coluna era uma Nucleosil 100-3 C18 HD, 4,0x70 mm.
Os tempos de retengäo para o sistema F (FtRet) foram medidos com urn instrumento Waters equipado com urn Waters Acquity UPLC PDA Detetector (PDA MaxPlot em 210.0 nm e 400,0 nm)), por eluigäo isocrática entre 0,1--1,60 min de 2 até 100% de MeCN (0,05% de HCOOH) em água ( + 0,05% de HCOOH), 1,60-2,0 min de 100% de MeCN (0,05% de HCOOH), em seguida 2,0-2,0 min de 100% a 2% de MeCN (+0,05% de HCOOH) com uma velocidade de fluxo de 1.0 mL/min a 40 °C. A coluna foi uma Acquity BEH C18, 2,1x50 mm, 1,7 ?m.
Os tempos de retengäo para o sistema G (GtHet) foram medidos com um instrumento Agilent 1100 equipado com urn Agilent 1100 series Dioden Array Detector (detegäo DAD em 215 nm) , por eluigäo isocrática em 0--7,0 min de 2 a 100% de MeCN (0,1% de TFA) em água ( + 0,1% de TFA), 7,0-9,0 min de 100% de MeCN (0,1% de TFA), em seguida 9,0-10,0 min de 100% a 2% de MeCN (+0,1% de TFA) com uma velocidade de fluxo de 1,0 mL/min a 30 °C. A coluna foi uma coluna Nucleosil 100-3 C18 HD, 4,0x125 mm (Macherey-Nagel).
Os tempos de retengäo para o sistema H (HtRet) foram medidos com um instrumento Waters equipado com um Waters Acquity UPLC PDA Detector (detegäo a 120 nm a 1200, 0 nm) , por eluigäo isocrática entre 0-3,0 min de 10 a 95% de MeCN (0,1% de HCOOH) em água (+0,1% de HCOOH), 3,0-4,0 min de 95% de MeCN (0,1% de HCOOH) com uma velo-cidade de fluxo de 1,2 mL/min a 50 °C. A coluna foi uma Acquity HSS T3 2,1x50 mm, l,8?m.
Os tempos de retengäo para o sistema I (ItRet) foram medidos com um instrumento Agilent 1100 equipado com urn Agilent 1100 series Dioden Array Detector (dete-gao DAD em 215 nm) , por eluigäo isocrática entre 0--8,0 min de 2 a 10 0% de MeCN (0,1% de TFA) em água ( + 0,1% de TFA), 8,0-10,0 min de 100% de MeCN (0,1% de TFA), 10,0-11,0 min de 100% a 2% de MeCN (+0,1% de TFA), em seguida 11,0-13,0 min de 2% de MeCN ( + 0,1% de TFA) com uma velocidade de fluxo de 2,0 mL/min a 25 °C. A coluna foi uma Chromolit Performance RP-18e, 4,6x100 mm (Merck).
Os tempos de retengäo para o sistema J (JtRet) foram medidos com um instrumento Thermo Finnigan equipado com um Photodiode Array Detector UV 6000LP (detegäo DAD em 218 nm) , por eluigäo isocrática entre 0-8,0 min de 2 a 100% de MeCN (0,1% de HCOOH) em água ( + 0,1% de HCOOH), 8,0-10,0 min de 100% de MeCN (0,1% HCOOH), em seguida 10,0-11,0 min de 100% a 2% de MeCN ( + 0,1% de HCOOH) com uma velocidade de fluxo de 2,0 mL/min a 30 °C. A coluna era uma Chromolit Performance RP-18e, 4,6x100 mm (Merck).
Os tempos de retengäo para o sistema K (KtRet) foram medidos com urn instrumento Agilent 1100 equipado com urn Agilent 1100 series Dioden Array Detector (detegäo DAD em 215 nm), por eluigäo isocrática entre 0--7,0 min de 2 a 100% de MeCN (0,1% de TFA) em água ( + 0,1% de TFA), 7,0-9,0 min de 100% de MeCN (0,1% de TFA), em seguida 9,0-10,0 min de 100% a 2% de MeCN (+0,1% de TFA) com uma velocidade de fluxo de 1,0 mL/min a 30 °C. A coluna foi uma coluna Nucleosil 100-3 C18 HD, 4,0x125 mm.
Os tempos de retengäo para o sistema L (LtRet) foram medidos com um instrumento Agilent 1100 equipado com urn Agilent 1100 series Dioden Array Detector (detegäo DAD em 215 nm), por eluigäo isocrática entre 0--5,0 min de 20 a 100% de MeCN (0,1% de TFA) em água ( + 0,1% de TFA), 5,0-6,5 min de 100% de MeCN (0,1% de TFA), em seguida 6,5-7,0 min de 100% a 20% de MeCN (0,1% de TFA) com uma velocidade de fluxo de 1,0 mL/min a 30 °C. A coluna foi uma coluna Nucleosil 100-3 C18 HD, 4,0x125 mm.
Os tempos de retengäo para o sistema M (MtRet) foram medidos com um instrumento Waters equipado com um Waters Acquity UPLC PDA Detector (detegäo em 120 nm a 1200, 0 nm) , por eluigäo isocrática entre 0-1,40 min de 2 a 98% de MeCN (0,04% de HCOOH) em água (+0,05% de HCOOH + 0,05% de acetato de amonio), 1,40-2,15 min de 98% de MeCN (0,04% de HCOOH), 2,15-2,19 min de 98% a 2% de MeCN ( + 0,04% de HCOOH), em seguida 2,19-2,20 min de 2% de
MeCN ( + 0,04% de HCOOH) com urna velocidade de fluxo de 1,2 mL/min a 50 °C. A coluna foi urna Acquity HSS T3, 2,1x50mm, 1,8 ym.
Os tempos de retengäo para o sistema N (NtRet) foram medidos com urn instrumento Agilent 1100 equipado com urn Agilent 1100 series Dioden Array Detector (detegäo DAD em 215 nm-350 nm), por eluigäo isocrática entre 0-1,40 min, de 2 a 98% de MeCN (0,04% de HCOOH) em água (+0,5% de HCOOH + 0,05% de acetato de amonio), 1,40-2,15 min de 98% de MeCN (0,04% de HCOOH), 2,15- -2,19 min de 98% a 2% de MeCN ( + 0,04% de HCOOH), em seguida 2,19-2,20 min de 2% de MeCN ( + 0,04% de HCOOH) com uma velocidade de fluxo de 1,2 mL/min a 50 °C. A coluna era uma Acentis Express C18, 2,1x30 mm, 2,7 ym.
Os tempos de retengäo para o sistema O (°tRet) foram medidos com um instrumento Waters 2690 equipado com urn Waters 996 series Photodiode Array Detector (detegäo em 215 nm e 254 nm) , por eluigäo isocrática entre 1,0-11,0 min de 2 a 100% de MeCN (0,1% de TFA) em água (+0,1% de TFA), em seguida 11,0-13,0 min de 100% de MeCN ( + 0,1% de TFA) com uma velocidade de fluxo de 1,0 mL/min a 35 °C. A coluna foi Column Engineering,
Inc., Matrix C18, 4,6x150 mm (Lote n° 205), 3,0 ym.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes Servern para ilustrar a invengäo sem limitar o seu ámbito e alcance. Note-se que em alguns casos os compostos mencionados como intermediários sao também compostos da fórmula I de acordo com a invengáo (é entáo mencionado que os compostos se enquadram na fórmula I) . Nomes de cada um dos exemplos ou intermediários foram gerados automáticamente usando AutoNom 2000 de Isis--Draw. Onde nenhuma fonte especifica é indicada, os materials de partida e os solventes sao obtidos nos fornecedores habituáis, tais como Sigma-Aldrich, Fluka, Alfa Aesar, Merck, ou em fornecedores específicamente indicados. Abreviaturas.
Exemplo 1: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O Intermediärio 1.3 (41,4 mg, 0,16 mmol) foi adicionado a urna solugáo do Intermediário 1.4 (40 mg, 0,16 mmol) em DCM (1 mL) a temperatura ambiente e a pasta amarela resultante foi agitada durante 1 h. Ácido metanos-sulfónico (0,10 mL, 1,6 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi aínda agitada durante 15 min á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi concentrada sob vácuo e o residuo resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 10 mg, 0,017 mmol, 10%).
HPLC: AtRet = 2,03 min; API-MS: m/z 480, 6 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 0,93-1,03 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,25-1,34 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros) , 1,57-1,85 (m, 2H) , 3,12 (s, 6H), 3,79 (d, J= 19, 8, 1H) , 3, 86-3, 95 (m, 4H) , 4,17-4,26 (m, 1H) , 5,74 (s, 1H) , 6, 68-6, 74 (m, 2H) , 7,06-7,11 (m, 2H) , 7,18-7,24 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 4H).
Intermediario 1.1:
Ester etílico do ácido [4-((R)-sec-butoxi)-3-metoxi-fenil]- -acético
A urna solugäo do éster etílico do ácido (4-hidro-xi-3-metoxi-fenil)-acético (700 mg, 3,33 mmol) em DCM (40 mL) foram adicionados sucessivamente PPh3 (carga de 1,52 mmol/g, 4,38 g, 6,66 mmol) suportada em (S)-butan-2-ol (0,37 mL, 4,0 mmol) e DTAD (1,15 g, 5,0 mmol). A mistura de reagáo foi agitada a temperatura ambiente durante 3 h, em seguida filtrada e a resina foi lavada com DCM. O filtrado foi evaporado até á secura e o residuo resultante foi purificado por Cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2, eluigáo gradiente, heptano/TBME 95:5 -►1:1) para produzir o composto mencionado em título (818 mg, 3,07 mmol, 92%) na forma de um óleo incolor. TLC: Rf = 0,85 (heptano/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: BtRet = 2,4 6 min; API -MS: m/z 267,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,00 (t, J= 7,5, 3H) , 1,28 (t, J= 7, 1, 3H) , 1,33 (d, J=6,l, 3H) , 1,60- 1,70 (m, 1H) , 1,77-1, 89 (m, 1H) , 3,56 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 4,17 (q, J=7,l, 2H) , 4,25 (sxt, J=6,l, 1H) , 6,79 (dd, J= 8,3, 2,0, 1H) , 6, 83-6, 87 (m, 2H) .
Intermediario 1.2: Ácido [4- ( (J?) -sec-butoxi) -3-metoxi-fenil] -acético
Urna mistura do Intermediário 1.1 (818 mg, 3,07 mmol) em EtOH (8 mL) e água (2 mL) foi tratada com mono-hidrato de LiOH (387 mg, 9,21 mmol) á temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reagäo foi neutralizada pela adigäo de HCl 0,5 M em água e em seguida extraída com DCM. A fragäo orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura para se obter o composto mencionado em título (740 mg, 3,07 mmol, quant.) na forma de um óleo amarelo, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificagao adicional. HPLC: BtKet = 1-80 min; API-MS: m/z 237,2 [M-H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,00 (t, J=7,5, 3H), 1,33 (d, J= 6, 1, 3H) , 1,58-1,70 (m, 1H), 1,77-1, 89 (m, 1H) , 3,60 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H), 4,21-4,31 (m, 1H), 6,78-6,88 (m, 3H) .
Intermediario 1.3:
Cloreto de [4-((R)-sec-butoxi)-3-metoxi-fenil]-acetilo
A uma solugäo do Intermediário 1.2 (372 mg, 1,56 mmol) em DCM (15 mL) foram sucessivamente adicionados cloreto de oxalilo (0,2 mL, 2,3 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF (0,012 mL, 0,16 mmol) a 0 °C (banho de gelo) . A mistura de reagäo foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e depois evaporada até ä secura sob vácuo para produzir o composto mencionado em título em bruto (401 mg, I, 5 6 mmol, quant.) na forma de um óleo cor de laranja que foi usado no passo seguinte sem purificagäo adicional.
Intermediario 1.4: N-[1-(4-Cloro-fenil)-met-(£)-ilideno]-Ν',N'-dimetil-1,4- -benzeno-diamina
A urna mistura de 4-cloro-benzaldeído (1,55 g, II, 0 mmol) e N,N-dimetil-benzeno-l, 4-diamina (1,5 g, 11,0 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionada uma quantidade catalítica de AcOH (0,063 mL, 1,1 mmol)á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi aquecida ao refluxo e agitada durante 14 h, tempo durante o quäl ocorreu a precipitagäo. Após arrefeci-mento até á temperatura ambiente, a suspensäo foi filtrada e lavada com heptano. O sólido foi recolhido e seco sob alto vácuo para se obter o composto mencionado em título (2,09 g, 8,08 mmol, 73%) na forma de um sólido acastanhado. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 3,01 (s, 6H) , 6,78 (m, 2H) , 7,29 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).
Exemplo 2
Os compostos 2aa a 2bj foram obtidos de forma análoga ao Exemplo 1 a partir de vários cloretos de fenil--acetilo (preparados de forma análoga ao Intermediário 1.3) e iminas (preparadas a partir de aldeídos e anilinas comercialmente disponíveis de forma análoga ao Interme-diário 1.4).
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(1) 0 composto mencionado em título (sal de TFA, 21,1 mg, 0,29 mmol, 37%) foi obtido na forma de um sólido incolor por redugäo do grupo nitro do Exemplo 2bf (41,5 mg, 0,079 mmol) análogamente ao Intermediário 3.3. A purifi-cagäo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (Sistema Waters) .
Exemplo 3 : (2-[7-((R)-sec-Butoxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-3--oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il]-5-cloro-fenil)- -ureia.
Urna mistura do Intermediário 3.3 (20 mg, 0, 040 mmol) e NaOCN (7,9 mg, 0,121 mmol) em AcOH (1 mL) e água (2 mL) foi agitada á temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reagáo foi diretamente submetida a purificagáo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para pro-duzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 13,0 mg, 0,020 mmol, 49%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtKet = 1,62 min; LC-MS: m/z 537,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO- -de) : 0,78-0, 92 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisóme- ros), 1,04-1,21 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisóme- ros), 1,41-1,67 (m, 2H, mistura de diastereoisómeros) , 2,88 (s, 6H) , 3,64 (d, J=20,8, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 4,02 (dd, J=20,8, 4,6, 1H) , 4,08-4,18 (m, 1H) , 6,15 (br.s, 2H) , 6,25 (s, 1H) , 6, 65-6, 73 (m, 2H) , 6, 79-6, 85 (m, 2H) , 6,86-6,93 (m, 2H) , 7,01-7,08 (m, 1H) , 7,31 (dd, J= 8,6, 2,2, 1H) , 7,74 (dd, J=17,6, 2,2, 1H), 7, 99-8,05 (m, 1H) .
Intermediario 3.1: N-[1-(4-Cloro-2-nitro-fenil)-met-(£)-ilideno]-N' , N' --dimetil-benzeno-1,4-diamina
0 composto mencionado em título (660 mg, 2,17 mmol, 59%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir de N, N-dimetil-benzeno-1,4-diamina (500 mg, 3,67 mmol) e 4- cloro-2-nitro-benzaldeído (681 mg, 3,67 mmol) análogamente ao Intermediário 1.4. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 2,96 (s, 6H) , 6, 74-6, 80 (m, 2H) , 7,26-7,33 (m, 2H) , 7,89 (dd, J= 8,3, 2,0, 1H), 8,16 -8,22 (m, 2H), 8,82 (s, 1H).
Intermediario 3.2: 7-({R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-2-nitro-fenil)-2-(4-dime-tilamino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (322 mg, O, 61 mmol, 29%) foi obtido na forma de um sólido acastanha- do a partir do Intermediário 3.1 (650 mg, 2,14 mmol) e
Intermediário 1.3 (550 mg, 2,14 mmol) análogamente ao Exem-plo 1. A purificagäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2, eluigáo gradiente, heptano/TBME 95:5^TBME 100%). TLC: Rf = 0,19 (heptano/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: RtRet = 2,10 minutos; LC-MS: m/z 524,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-c^) : 0,79-0,91 (21, J=7,5, 3H, mistura de diastereo- isómeros) , 1, 06-1,20 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereo- isómeros), 1,40-1,67 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,68 (d, J=20,8, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 4,02-4,17 (m, 2H) , 6,42 (br.s, 1H) , 6, 58-6, 66 (m, 3H) , 6, 76-6, 84 (m, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 7,61-7,66 (m, 1H) , 7,71 (dd, J=8,6 2,2, 1H) , 7,91 (d, J= 2,0, 1H) .
Intermediario 3.3: 1-(2-Amino-4-cloro-fenil)-7-((R)-sec-butoxi)-2-(4-dime-tilamino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Num frasco de reagáo selado, urna mistura do In-termediário 3.2 (322 mg, 0,61 mmol) e Fe (343 mg, 6,1 mmol) em AcOH (1,8 mL), água (2,4 mL) e AcOEt (0,6 mL) foi aquecida a 110 °C e agitada durante 1 h. A suspensáo foi arrefecida até á temperatura ambiente, filtrada através de urna almofada de Celite e o sólido foi lavado com AcOEt. O filtrado foi concentrado sob vácuo, o residuo resultante foi dissolvido em AcOEt e lavada com Na2CÜ3 2 M em água (2x) . A fase orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e
evaporada até á secura. 0 material em bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2, eluigao gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 95:5^4:6) para produzir o composto mencionado em título (253 mg, 0,51 mmol, 83%) na forma de um sólido acastanhado. TLC: RF = 0,31 (heptano/DCM/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 1:1:2); HPLC: AtRet = 1,87 min; LC-MS: m/z 4 94,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,81-0,94 (m, 3H) , 1,11-1,22 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,41-1,69 (m, 2H) , 2,86 (s, 6H), 3,60 (d, J=20,5, 1H), 3,73 (s, 3H) , 4,00 (d, J=2 0,3, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H) , 5,42-5,48 (m, 2H), 6,17 (br.s, 1H) , 6,46-6,51 (m, 1H) , 6, 54-6, 57 (m, 1H) , 6, 58-6, 64 (m, 2H) , 6,79 (s, 1H) , 6, 90-6, 99 (m, 3H) , 7,05 (dd, J= 8,2, 1,8, 1H) .
Exemplo 4: 1—{2—[7—((R)-sec-Butoxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi--3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il]-5-cloro- -fenil}-3-metil-ureia
A urna solugao do Intermediário 3.3 (33 mg, 0,067 mmol) e piridina (0,086 mL, 1,07 mmol) em MeCN (0,5 mL) foi adicionado isocianato de metilo (0,045 mL, 0,77 mmol) em porgóes ao longo de um período de 4 h á temperatura ambien- te. A mistura de reagäo foi aínda agitada ä temperatura ambiente durante 14 h, em seguida diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 28,0 mg, 0,042 mmol, 63%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,70 min; LC-MS: m/z 551,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,79-0,91 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,04-1,19 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,41-1,66 (m, 2H), 2,60-2,66 (m, 3H), 2,88 (s, 6H), 3,59-3,67 (m, J=20,8, 1H), 3,73 (s, 3H) , 3,96-4,13 (m, 2H) , 6,24 (s, 1H) , 6, 28-6, 36 (m, 1H) , 6,64-6,72 (m, 2H), 6,79 (d, J=2,7, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,86- 6,93 (m, 2H) , 7,01-7,07 (m, 1H) , 7,30 (dd, J= 8,6, 3,9, 1H) , 7,69 (dd, J= 19,3, 2,2, 1H) , 7, 96-8,03 (m, 1H) .
Exemplo 5: N-(2-[7-((R)-sec-Butoxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi--3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il]-5-cloro- -fenil}-acetamida
A urna mistura de Intermediário 3.3 (20 mg, 0,040 mmol) e piridina (0,010 mL, 0,12 mmol) em MeCN (0,5 mL) foi adicionado cloreto de acetilo (0,006 mL, 0,081 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada durante 14 h, em seguida, diretamente submetida a purificagáo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 13,1 mg, 0,020 mmol, 50%) na forma de um sóli do incolor. HPLC: AtKet = 1,71 min; LC-MS: m/z 536, 3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,79-0, 92 (2t, J=7,5, 3H, mistu ra de diastereoisómeros), 1,04-1,19 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,42-1, 65 (m, 2H) , 1, 90-1, 99 (m, 3H) , 2,90 (s, 6H) , 3,59-3, 67 (m, 1H) , 3,76 (d, J=l,5, 3H) , 3, 96-4,05 (m, 1H) , 4,05-4,17 (m, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 6,67- 6,76 (m, 2H) , 6, 78-6, 89 (m, 4H) , 7,15-7,26 (m, 2H) , 7,40- 7,46 (m, 1H), 9,32 (d, J=17,l, 1H).
Exemplo 6: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-2-dimetilamino-fenil)-2-(4--dimetilamino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin- -3-ona
A urna solugáo do Intermediário 3.3 (2 9 mg, 0,059 mmol) em DCM (1 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,017 mL, 0,29 mmol), formaldeido (37% em água, 0,013 mL, 0,18 mmol) e NaBH(OAc)3 (62,2 mg, 0,29 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada durante 4 h, em seguida Na2C03 2 M em água foi adicionado, as duas fases foram separadas e a camada aquosa foi posteriormente extraída com DCM (2x) . As fragóes orgánicas com- binadas foram evaporadas até á secura e o material em bruto resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 18 mg, 0,024 mmol, 41%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet = 2,17 min; LC-MS: m/z 522, 6 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,79-0,91 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,04-1,19 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,42-1,66 (m, 2H), 2,29-2,37 (m, 6H), 2,85 (s, 6H), 3,62 (d, J=20,8, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 4,02-4,16 (m, 2H) , 6,44 (br.s, 1H) , 6,62-6,71 (m, 2H) , 6,78-6,91 (m, 4H) , 7,11-7,16 (m, 1H) , 7,21-7,25 (m, 1H) , 7,39 (d, J= 8,3, 1H) .
Exemplo 7: 2-[7-({R)—see—Butoxi)—2—(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-3--oxo-1,2,3, 4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il] -5-cloro-benzamida
A urna solugäo do Intermediário 7.4 (30 mg, 0,057 mmol) em DMF (0,3 mL) foram adicionados sucessivamen-te NH4C1 (15,3 mg, 0,29 mmol), Et3N (0,024 mL, 0,17 mmol) e HATU (28,4 mg, 0,075 mmol). A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 19,3 mg, 0,030 mmol, 53%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,65 min; LC-MS: m/z 522,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0, 80-0, 92 (2t, J= 7,3, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,08-1,21 (2d, J= 6,1, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,42-1, 66 (m, 2H) , 2,87 (s, 6H) , 3,64 (d, J=20,5, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 4,05-4,16 (m, 2H) , 6,61-6,68 (m, 2H) , 6, 72-6, 75 (m, 1H) , 6,78-6,85 (m, 3H) , 7,17 (s, 1H), 7, 39-7,42 (m, 1H) , 7,44-7,49 (m, 1H) , 7,50-7,54 (m, 1H) , 7,55-7,61 (m, 1H), 7,77-7, 84 (m, 1H) .
Intermediario 7.1:
Ester metílico do ácido 5-cloro-2-formil-benzoico
A urna mistura heterogénea de ácido 5-cloro-2-for-mil-benzoico (1,0 g, 5,42 mmol) e K2CO3 (1,12 g, 8,13 mmol) em DMF (7 mL) foi adicionado Mel (0,41 mL, 6,5 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada durante 4 h, em seguida diluida em Et2Ü e lavada com água (2x). A camada orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura para se obter o composto mencionado em título em bruto (700 mg, 3,52 mmol, 65%) na forma de um sólido amarelo claro, o qual foi utilizado sem purificagáo adicional. HPLC: AtRet=l,8 4 min; LC-MS: m/z 199,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cU : 3,91 (s, 3H) , 7, 84-7, 94 (m, 3H), 10,33 (s, 1H).
Intermediario 7.2:
Ester metílico do ácido 5-cloro-2-{[(E)-4-dimetilamino--fenilimino]-metil}-benzoico
0 composto mencionado em título (653 mg, 2,06 mmol, 50%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir de N,N-dimetil-benzeno-1,4-diamina (555 mg, 4,08 mmol) e Intermediário 7.1 (810 mg, 4,08 mmol) de forma análoga ao Intermediário 1.4. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 2,94 (s, 6H) , 3,89 (s, 3H) , 6, 74-6, 79 (m, 2H) , 7,23-7,29 (m, 2H) , 7,74 (dd, J=8,4, 2,1, 1H) , 7,84 (d, J= 2,2, 1H) , 8,15 (d, J= 8,6, 1H) , 9,03 (s, 1H) .
Intermediario 7.3:
Ester metílico do ácido 2-[7-((R)-sec-butoxi)-2-(4--dimetilamino-fenil)-6-metoxi-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro--isoquinolin-l-il]-5-cloro-benzoico
0 composto mencionado em título (537 mg, 1,0 mmol, 48%) foi obtido na forma de um sólido acastanhado a partir do Intermediário 7.2 (653 mg, 2,06 mmol) e Inter- mediário 1.3 (530 mg, 2,06 mmol) análogamente ao Exemplo 1. A purificagäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2, eluigáo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME 95:5^3:7). TLC:
Rf = 0,20 (heptano/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,07 min; LC-MS: m/z 537,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,78- 0,91 (2t, J=7,3, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,04- 1,18 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,40- 1,68 (m, 2H) , 2,85 (s, 6H) , 3,67 (d, J=21,0, 1H) , 3,73 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,99-4,09 (m, 1H), 4,14 (d, J=21,0, 1H), 6.54- 6,61 (m, 2H) , 6, 65-6, 69 (m, 1H) , 6,71-6,77 (m, 2H) , 6, 80-6, 84 (m, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 7,51 (dd, J= 8,6, 2,4, 1H) , 7.55- 7,62 (m, 2H).
Intermediario 7.4: Ácido 2-[7-((R)-see-butoxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6--metoxi-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il]-5- -cloro-benzoico
Urna mistura do Intermediário 7.3 (100 mg, 0,19 mmol) e mono-hidrato de LiOH (39,1 mg, 0,93 mmol) em MeOH (1 mL) e água (0,5 mL) foi aquecida a 50 °C e agitada durante 3 h. A mistura de reagáo foi arrefecida até á temperatura ambiente, concentrada sob vácuo, diluida em água e neutralizada pela adigäo de HC1 2 M em água (0,47 mL) . A pasta resultante foi extraída com DCM (3x) e as fragoes orgánicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura para se obter o composto mencionado em titulo em bruto (87,5 mg, 0,17 mmol, 90%) na forma de um sólido acastanhado, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: AtRet = 1,78 min; LC-MS: m/z 523,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,78-0,91 (2t, J=7,3, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,05-1,19 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,38-1,65 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,63-3,70 (m, J=20,8, 1H), 3,75 (s, 3H), 3, 99-4, 09 (m, 1H) , 4,15 (d, J=21,0, 1H) , 6, 60-6, 67 (m, 2H) , 6, 76-6, 82 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6,88 (d, J= 2,9, 1H) , 7,03- 7,07 (m, 1H) , 7,55-7,58 (m, 2H), 7, 65-7, 68 (m, 1H), 13,60 (br . s, 1H) .
Exemplo 8: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-2-hidroximetil-fenil)-2-(4--dimetilamino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin- -3-ona
A urna solugáo do Intermediário 7.3 (150 mg, 0,28 mmol) em THF (3 mL) foram sucessivamente adicionados LiBH4 (18,3 mg, 0,84 mmol) e MeOH (0,034 mL, 0,84 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada á temperatura ambiente durante 3 h, depois extinta cuidadosamente pela adigäo de HC1 2 M em água, diluida em DCM e
lavada com Na2CÜ3 2 M em água. A camada aquosa foi aínda extraída com DCM (2x) e as fragoes orgánicas combinadas forana secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até a secura. 0 material em bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2, eluigáo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 95:5^3:7) para se obter o composto mencionado em título (95,2 mg, 0,19 mmol, 67%) na forma de um sólido esbranquigado. TLC: RF = 0,18 (heptano/DCM/TBME contendo 1% de NH3 7 M em MeOH 1:1:2); HPLC: AtRet = 1,73 min; LC-MS: m/z 509,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO- de) : 0,76-0,88 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisóme-ros), 1,02-1,14 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisóme- ros) , 1,37-1, 65 (m, 2H) , 2,85 (s, 6H) , 3,67 (d, J=21,3, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,99-4,27 (m, 4H), 5,46 (br.s, 1H), 6,22 (br.s, 1H) , 6,54-6,61 (m, 2H) , 6, 69-6, 75 (m, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 7,26 (s, 3H) .
Exemplo 9: 1-(2-Aminometil-4-cloro-fenil)-7-((R)-see-butoxi)-2-(4--dimetilamino-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin- -3-ona
Num frasco de reagáo selado, urna mistura do Exemplo 8 (20 mg, 0,039 mmol) e SOCI2 (0,014 mL, 0,20 mmol) em DCM (0,4 mL) foi aquecida a 40 °C e agitada durante 1 h. A mistura de reagäo foi arrefecida á temperatura ambiente e evaporada até á secura. Ao residuo foi adicionada urna solu-gäo de NH3 7 M em MeOH (1,0 mL, 7,03 mmol) e a solugäo resultante foi aquecida a 70 °C e agitada durante 14 h. A mistura de reagäo foi arrefecida até á temperatura ambiente e diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 6,8 mg, 0,009 mmol, 23%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,38 min; LC-MS: m/z 508,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,78- 0,90 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,03- 1,16 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,41- 1,62 (m, 2H) , 2,88 (s, 6H) , 3,70 (d, J=21,0, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3, 88-3, 98 (m, 2H), 4,05 (d, J=20,8, 1H), 4,09-4,21 (m, 1H) , 6,20 (br.s, 1H) , 6, 55-6, 59 (m, 1H) , 6, 60-6, 65 (m, 2H) , 6, 70-6, 76 (m, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 7,19 (d, J=8,3, 1H) , 7,35- 7,41 (m, 2H), 8,13 (br.s, 2H).
Exemplo 10: N-{2-[7-((R)-sec-Butoxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi--3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il]-5-cloro- -benzil)-acetamida
A urna mistura em bruto do Exemplo 9 (24 mg, 0, 047 mmol) e EtaN (0,020 mL, 0,14 mmol) em DCM (0,4 mL) foi adicionado cloreto de acetilo (0,007 mL, 0,094 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada durante 30 min e evaporada até a secura. O material em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (Sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 12 mg, 0,018 mmol, 38%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,70 min; LC-MS: m/z 550,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,76-0, 89 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,00-1,16 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,38-1,62 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,68 (d, J=21,3, 1H) , 3,77 (s, 3H), 4,04-4,18 (m, 2H) , 4,19-4,29 (m, 1H), 6,29 (br.s, 1H) , 6, 57-6, 65 (m, 3H) , 6, 70-6, 76 (m, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 7,13-7,20 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 1H), 8,28-8,35 (m, 1H).
Exemplo 11
Os Compostos lia a llf foram obtidos por reagáo do Intermediário 3.3 (ou análogos preparados de forma semelhante) com vários isocianatos, cloretos de acilo ou aldeidos análogamente ao Exemplos 4, 5 e 6, respetivamente, ou por reagáo do Intermediário 7.4 (ou análogos preparados de forma semelhante) com várias aminas de forma análoga ao Exemplo 7, ou por reagáo do Exemplo 8 (preparado de modo semelhante ou análogos) com várias aminas análogamente ao Exemplo 9.
Exemplo 12 : 1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietoxi-2-[4-metil-2-(3-morfolin-4--il-propoxi)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (Método A)
A uma solugäo do Intermediário 12.3 (25 mg, 0,055 mmol) em DCM (1,5 mL) foram sucessivamente adicionados PPh3 (carga de 1,52 mmol/g, 109 mg, 0,166 mmol) suportada em 3-morfolin-4-il-propan-l-ol (0,009 mL, 0,066 mmol) e DTAD (19,1 mg, 0,083 mmol) . A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 3 h, em seguida filtrada e a resina foi lavada com DCM. O filtrado foi evaporado até ä secura e o residuo resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 9,9 mg, 0,014 mmol, 26%). HPLC: AtRet = 1-98 min; API-MS: m/z 580,6 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 1,27-1,52 (m, 6H) , 1,97-2,15 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,50-2, 82 (m, 1H), 2,83-3,28 (m, 4H) , 3,38-4,25 (m, 13H), 5,66 (s, 1H) , 6, 54-6, 80 (m, 2H) , 6, 82-7, 07 (m, 3H) , 7,15-7,40 (m, 4H) .
Intermediario 12.1: 2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-fenilamina
A urna solugäo do 2-amino-5-metil-fenol (500 mg, 4,0 mmol) e imidazole (298 mg, 4,4 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado TBDMSCI (660 mg, 4,4 mmol). A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 3 h, em seguida, diluida em água e extraída com AcOEt. A fragäo orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O residuo resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2, eluigäo gradiente, heptano/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 95:5^8:2) para produzir o composto mencionado em titulo (724 mg, 3,1 mmol, 77%) na forma de urn óleo avermelhado. TLC: Rf = 0,94 (heptano/DCM/TBME 1:1:2 contendo 5% de NH3 7 M em MeOH); HPLC: AtRet = 1,80 min; API-MS: m/z 238,1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0,26 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 2,23 (s, 3H) , 3,56 (br.s, 1H) , 6, 56-6, 67 (m, 3H) .
Intermediario 12.2: [2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-fenil] -[1- (4--cloro-fenil)-met-(£)-ilideno]-amina
O Intermediário mencionado em titulo (1,06 g, 2,94 mmol, 97%) foi obtido na forma de um sólido acastanha-do a partir do Intermediário 12.1 (724 mg, 3,05 mmol) e 4-cloro-benzaldeido (429 mg, 3,05 mmol) análogamente ao In-termediário 1.4. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0,17 (s, 6H) , 0,99 (s, 9H) , 2,33 (s, 3H) , 6, 73-6, 83 (m, 2H) , 6,94 (d, J=7,8, 1H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,81-7,87 (m, 2H), 8,43 (s, 1H).
Intermediario 12.3:
Cloreto de (3,4-dietoxi-fenil)-acetilo
A uma solugáo do ácido (3,4-dietoxi-fenil)-acético (2,0 g, 8,9 mmol) em DCM (6 mL) foram sucessivamente adicionados cloreto de oxalilo (1,13 mL, 13,4 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF (0,069 mL, 0,89 mmol) a 0 °C (banho de gelo) . A mistura de reagáo foi agitada a 0 °C durante 1 h, em seguida evaporada até á secura sob vácuo para se obter o cloreto de (3,4-dietoxi-fenil)-acetilo em bruto (2,2 g, 8,9 mmol; quant) na forma de um óleo acastanhado que foi usado no passo seguinte sem purificagáo adicional.
Intermediario 12.4: 1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietoxi-2-(2-hidroxi-4-metil-fenil)--1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O Intermediário mencionado em título (600 mg, 1,33 mmol, 45%) foi obtido como uma espuma amarela a partir do Intermediário 12.2 (1,06 g, 2,94 mmol) e Intermediário 12.3 (715 mg, 2,94 mmol) análogamente ao Exemplo 1. Foi necessário maior tempo de reagáo (14 h) após a adigáo de ácido metanossulfónico para clivar o grupo sililo in situ. O composto mencionado em título foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiC>2, eluigáo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME 95:5^4:6). TLC: Rf = 0,33 (heptano/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: RtRet = 2,51 min; API-MS: m/z 452,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,44-1,52 (m, 6H) , 2,33 (s, 3H) , 3,73 (s, 2H) , 4,04-4,17 (m, 4H) , 5,95 (s, 1H) , 6, 73-6, 82 (m, 4H) , 6,87-6,91 (m, 1H), 7,00-7,07 (m, 3H), 7,21-7,26 (m, 2H).
Exemplo 13 : Ácido {2-[1-(4-cloro-fenil)-6,7-dietoxi-3-oxo-3,4-di-hidro--lH-isoquinolin-2-il]-5-metil-fenoxi)-acético
Urna mistura de Intermediário 13.1 (44 mg, 0,084 mmol) em MeOH (0,8 mL) e água (0,2 mL) foi tratada com mono-hidrato de LiOH (10,6 mg, 0,25 mmol) ä temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reagäo foi neutralizada pela adigäo de HCl a 0,5 M em água e em seguida extraída com DCM. A fragäo orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura. O residuo resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (Sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (8,5 mg, 0,017 mmol, 20% para 2 passos) . HPLC: RtRet = 2,41 minutos; LC-MS: m/z 510,8 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe) : 1,26 (t, J= 6,9, 3H) , 1,33 (t, J= 6,9, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 3,53 (d, J=19, 6, 1H) , 3,89 (d, J=19,5, 1H) , 3,90-4,01 (m, 2H) , 4,05 (q, J= 6,9 Hz, 2H) , 4,44 (d, J=15, 9, 1H) , 4,59 (d, J=15, 9, 1H) , 5,98 (s, 1H) , 6, 64-6, 69 (m, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,77 (d, J=7,8, 1H) , 6,81 (s, 2H) , 7,23 (d, J=2,l, 4H) .
Intermediario 13.1:
Ester metílico do ácido {2-[1-(4-cloro-fenil)-6,7-dietoxi--3-OXO-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-5-metil-fenoxi}- -acético (Método B)
A urna solugáo do Intermediário 12.4 (38 mg, 0,084 mmol) em DMF (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados Cs2C03 (54,8 mg, 0,17 mmol) e éster metílico do ácido bromo-acético (0,012 mL, 0,13 mmol). A mistura de reagáo foi agitada á temperatura ambiente durante 30 min, em seguida repartida entre água e AcOEt. A fase orgánica foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura para se obter o intermediário mencionado em título bruto (44,1 mg) na forma de um óleo amarelo, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: AtKet = 2,66 min; LC-MS: m/z 525, 9 [M+H] + .
Exemplo 14: 1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietoxi-2-[4-metil-2-(2H-tetrazol-5--ilmetoxi-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugäo do Intermediário 12.4 (50 mg, 0,11 mmol) em acetona (1 mL) foram sucessivamente adicionados K2CO3 (45,4 mg, 0,33 mmol) e bromo-acetonitrilo (0,011 mL, 0,17 mmol). A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 3 h, em seguida diluida em AcOEt e lavada com água. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O residuo resultante foi dissolvido em DMF (0,5 mL) , em seguida NH4C1 (19,6 mg, 0,33 mmol) e NaN3 (21,4 mg, 0, 033 mmol) foram adicionados e a mistura heterogénea foi aquecida a 100 °C e agitada durante 24 h. A mistura de reagäo foi arrefecida até á temperatura ambiente, filtrada e diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (25 mg, 0, 047 mmol, 43%) . HPLC: AtRet = 2,47 min; LC-MS: m/z 535, 8 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 1,35 (t, J=1, 0, 3H) , 1,43 (t, J=1, 0, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3, 60-3, 78 (m, 1H), 3, 83-4,20 (m, 5H), 5,16-6,05 (m, 3H), 6, 55-7, 38 (m, 9H) .
Exemplo 15
Os compostos 15a a 151 foram obtidos por reagäo do Intermediário 12.4 (ou análogos preparados de forma semelhante), com vários álcoois alifáticos ou halogenetos análogamente ao Exemplo 12 (Método A) ou Intermediário 13.1 (Método B), respetivamente.
(continuagäo)
(1) 0 composto mencionado em título (2,5 mg, 0,005 mmol, 15%) foi obtido por redugäo da fungáo éster metílico do Exemplo 15e (17,4 mg, 0,032 mmol) de modo análogo ao do Exemplo 8. A purificagáo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) .
Exemplo 16: 6-((R)-see-Butoxi)-4-(4-cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino-fe-nil)-7-metoxi-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona (Método A)
A urna mistura de Intermediário 16.7 (90 mg, 0,19 mmol) e formato de amonio (237 mg, 3,77 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado Pd/C (2 mg, 0,019 mmol). A mistura de reagäo foi aquecida a 60 °C, agitou-se durante 14 h, depois arrefecida até ä temperatura ambiente e filtrada através de urna almofada de Celite. O bolo do filtro foi lavado com MeOH e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O residuo resultante foi dissolvido em AcOEt e lavado sucessivamente com água e Na2<303 2 M. A fase orgánica foi seca sobre
Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O residuo resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi--Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2, eluigáo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME 95:5^TBME 100%) para produzir o composto mencionado em titulo (49 mg, 0,10 mmol, 54%) na forma de um sólido esbranquigado. TLC RF = 0,14 (heptano/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 1,98 min; LC-MS: m/z 480,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-c^) : 0,81-0,93 (m, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,06-1,16 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros) , 1,40-1, 64 (m, 2H) , 2,85 (s, 6H), 3,70 (s, 3H) , 3,99-4,13 (m, 1H) , 5,83 (s, 1H) , 6,51-6,54 (m, 1H) , 6, 59-6, 64 (m, 2H) , 6, 77-6, 80 (m, 1H) , 6, 88-6, 94 (m, 2H) , 7,27-7,39 (m, 4H), 9,36 (s, 1H) .
Intermediario 16.1: 3-((R)-sec-Butoxi)-4-metoxi-benzaldeído
A uma solugäo do 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldeído (4 g, 26,3 mmol), PPh3 (9,65 g, 36,8 mmol) e (S)-butan-2-ol (2,9 mL, 31,5 mmol) em DCM (100 mL) foi lentamente adicionado DTAD (9,08 g, 39,4 mmol) a 0 °C (banho de gelo). Após a adigäo, a solugäo amarela foi deixada a aquecer até á temperatura ambiente e agitada durante mais 30 min. A mistura de reagäo foi lavada sucessivamente com HCl 2 M em água (2x) e Na2C03 2 M. A fase orgánica foi seca sobre
Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigáo gradiente, heptano/TBME 95:5^7:3) para produzir o composto mencionado em título (2,42 g, 11,6 mmol, 44%) na forma de um óleo amarelo claro. TLC: Rf = 0,4 (heptano/TBME 1:1); HPLC: RtRet = 1,93 min; LC-MS: m/z 209,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) : 0,93 (t, J=7,5, 3H) , 1,24 (d, J=6,l, 3H) , 1,53-1,75 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 4,38-4,47 (m, 1H) , 7,18 (d, J= 8,3, 1H) , 7,39 (d, J= 1,7, 1H) , 7,54 (dd, J= 8,3, 2,0, 1H) , 9,83 (s, 1H).
Intermediario 16.2: [3-((R)-sec-Butoxi)-4-metoxi-fenil]-(4-cloro-fenil)-metanol
Uma solugäo de Intermediário 16.1 (576 mg, 2,77 mmol) em THF (20 mL) foi arrefecida a 0 °C (banho de gelo) e tratada com brometo de 4-clorofenilmagnésio (solugäo em THF 1 M, 4,15 mL, 4,15 mmol) . Após a adigäo, a mistura de reagäo foi aínda agitada durante 1,5 h a 0 °C, em seguida extinta por meio da adigäo de urna solugäo aquosa saturada de NH4C1 (20 mL). A pasta resultante foi diluida em água e extraída com DCM (2x) . As fragoes orgánicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura para se obter o composto mencionado em título em bruto (1,01 g) na forma de um óleo amarelo, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificagäo adicional. HPLC: AtRet = 2,51 min; API-MS: m/z 319,2 [M-H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-CÍ6) : 0,86-0, 93 (m, 3H, mistura de diastereoisómeros) , 1,13-1,21 (m, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,47-1,70 (m, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 4,19-4,28 (m, 1H) , 5,62 (d, J= 3,9, 1H) , 5,86 (d, J= 4,2, 1H) , 6,81-6,90 (m, 2H) , 6,93 (d, J= 1,7, 1H) , 7,33 -7,38 (m, 4H) .
Intermediario 16.3: [3-((R)-sec-Butoxi)-4-metoxi-fenil]-(4-cloro-fenil)- -metanona
A urna solugäo do Intermediário 16.2 (1,01 g) em CHCI3 (15 mL) foi adicionado MnCb (2,88 g, 33,1 mmol) numa porgäo. A suspensäo foi submetida a refluxo durante 3 h, em seguida arrefecida até á temperatura ambiente e filtrada através de urna almofada de Celite. 0 bolo do filtro foi lavado com DCM e o filtrado foi evaporado até á secura para se obter o composto mencionado em título em bruto (965 mg) na forma de um óleo laranja, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificagäo adicional. HPLC: AtRet = 2,85 min; LC-MS: m/z 319,0 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,92 (t, J= 7,3, 3H) , 1,24 (d, J= 6, 1, 3H) , 1,53-1,74 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 4,33-4,42 (m, 1H) , 7,11 (d, J= 8,3, 1H) , 7,28-7,36 (m, 2H) , 7, 60-7, 65 (m, 2H) , 7, 69-7,75 (m, 2H) .
Intermediario 16.4: [5-((R)-sec-Butoxi)-4-metoxi-2-nitro-fenil]-(4-cloro- -fenil)-metanona
A urna solugäo do Intermediário 16.3 (9 65 mg) em
AcOH (10 mL) foi lentamente adicionado HNO3 (0,86 mL, 19,3 mmol) a 0 °C (banho de gelo). Após a adigäo, a mistura de reagäo foi deixada aquecer até á temperatura ambiente, em seguida agitada durante mais 1 h e vertida em água fría. O precipitado resultante foi recolhido por filtragäo e lavado com solugäo aquosa 2 M de NaHCCb. O sólido foi dissolvido em DCM, seco sobre Na2SÜ4, filtrado e evaporado até á secura para se obter o composto mencionado em título (1,0 g, 2,76 mmol) na forma de um sólido acastanhado, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificagäo adicional. HPLC: AtRet = 2,82 min; LC-MS: m/z 364,0 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,89 (t, J=7,3, 3H) , 1,23 (d, J=5, 9, 3H) , 1,54-1,76 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 4,61-4,71 (m, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,57-7,63 (m, 2H) , 7, 69-7,75 (m, 2H) , 7,79 (s, 1H).
Intermediario 16.5: 5-((R)-sec-Butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--benzo[c]isoxazole
Num frasco de reagáo selado, urna mistura do Intermediário 16.4 (1,0 g, 2,7 6 mmol) e SnCl2 (5,24 g, 27,6 mmol) em EtOH (10 mL) foi aquecida a 80 °C e agitada durante 1 h. A suspensáo resultante foi arrefecida até á temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi dissolvido em DCM (200 mL) e lavado com urna solugäo aquosa de 1 M de NaOH (2x) . A camada orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura para se obter o composto mencionado em titulo (581 mg, 1,75 mmol, 63%) na forma de um sólido amarelo, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purifi-cagáo adicional. HPLC: AtKet = 2,97 min; LC-MS: m/z 332,1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,95 (t, J=7,5, 3H) , 1,29 (d, J= 6,1, 3H), 1,58-1,79 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,60-4,71 (m, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7, 62-7, 69 (m, 2H) , 8,01-8,08 (m, 2H).
Intermediario 16.6: [2-Amino-5-((R)-sec-butoxi)-4-metoxi-fenil]-(4-cloro- -fenil)-metanona
Num frasco de reagáo selado, urna mistura do Intermediärio 16.5 (522 mg, 1,57 mmol) e Fe (879 mg, 15,7 mmol) em AcOH (3 mL) , água (4 mL) e AcOEt (1 mL) foi aquecida a 110 °C e agitada durante 30 min. A suspensäo resultante foi arrefecida até á temperatura ambiente, neutralizada pela adigáo de urna solugáo aquosa saturada de NaHCCb a pH 7 e filtrada através de urna almofada de Celite. O sólido foi lavado com AcOEt e o filtrado bifásico foi transferido para um funil de separagáo. A camada aquosa foi separada e ainda extraída com AcOEt (3x) . As fragóes orgánicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até a secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigáo isocrática, [heptano/DCM 1:1]/TBME 95:5) para produzir o composto mencionado em título (525 mg, 1,57 mmol, quant.) na forma de um sólido acastanhado. TLC: RF = 0,57 (heptano/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,64 min; LC-MS: m/z 334,1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cU : 0,82 (t, J=7,5, 3H) , 1,07 (d, J=6,l, 3H) , 1,36- 1,60 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3, 80-3, 88 (m, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 7,20 (s, 2H) , 7,49-7,59 (m, 4H) .
Intermediario 16.7 : 6-((R)-sec-Butoxi)-4-(4-cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino--fenil)-7-metoxi-3H-quinazolin-2-ona
A urna solugäo do Intermediário 16.6 (300 mg, 0,9 mmol) em tolueno (8 mL) foi adicionada (4-isocianato-fenil)-dimetil-amina (219 mg, 1,35 mmol). A mistura de reagäo foi aquecida a 110 °C e agitada durante 4,5 dias. PTSA (15,48 mg, 0,09 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi aínda agitada a 110 °C durante mais 14 h. A mistura de reagäo foi arrefecida até á temperatura ambiente e evaporada até á secura. O residuo resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2, eluigäo gradiente, DCM/MeOH 99:1->9:1) para produzir o composto mencionado em título (100 mg, 0,21 mmol, 23%) na forma de um sólido escuro. TLC: RF = 0,2 9 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 2,07 min; LC-MS: m/z 478, 0 [M+H] +.
Exemplo 17: 4-(4-Cloro-fenil)-6,7-dimetoxi-3-(4-metoxi-fenil)-3, 4-di--hidro-lH-quinazolin-2-ona (Método B)
A uma solugáo do Intermediário 17.1 em bruto (25 mg) em MeOH (1 mL) foi adicionado NaBH4 (4,7 mg, 0,12 mmol) numa só porgäo á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada durante 3 h e concentrada sob vácuo. O residuo foi dissolvido em DCM, lavado com água e a fase orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura. O material em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (Sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (9,5 mg, 0,022 mmol, 38%). HPLC: AtKet = 2,17 min; API-MS: m/z 425,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 3,70 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 5,81 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6, 83-6, 89 (m, 2H) , 6,95-7,01 (m, 2H) , 7,17-7,23 (m, 2H) , 7,26-7,32 (m, 2H).
Intermediario 17.1: 4-(4-Cloro-fenil)-6,7-dimetoxi-3-(4-metoxi-fenil)-3H- -quinazolin-2-ona
O intermediário mencionado em titulo em bruto (136 mg) foi obtido na forma de um sólido amarelo claro a partir de (2-amino-4,5-dimetoxi-fenil)-(4-cloro-fenil)-me-tanona (100 mg, 0,34 mmol, comprado em ChemCollect GmbH) e l-isocianato-4-metoxi-benzeno (0,044 mL, 0,34 mmol) análogamente ao Intermediário 16.7. O intermediário em bruto foi utilizado no passo seguinte sem purificagäo adicional. HPLC: AtKet = 2,53 min; API-MS: m/z 441,1 [M+H] + .
Exemplo 18: 6-((R)-sec-Butoxi)-4-(4-cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino--fenil)-7-metoxi-l-metil-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona
A urna solugäo do Exemplo 16 (20 mg, 0, 042 mmol) em THF (0,3 mL) foi cuidadosamente adicionado NaH (60% em óleo mineral, 3,3 mg, 0,083 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50 °C e agitada durante 30 min. Mel (0,005 mL, 0,083 mmol) foi adicionado a 50 °C e a mistura de reagäo foi aínda agitada durante 1 h, em seguida arrefe-cida até á temperatura ambiente e extinta por meio da adi-gäo de MeOH. A solugäo límpida resultante foi diretamente sujeita a purificagäo por HPLC preparativa de fase reversa (Sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 9,4 mg, 0,015 mmol, 37%) na forma de um sólido esbranquigado. HPLC: AtRet = 2,10 minutos; LC-MS: m/z 494,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0, 84-0, 94 (m, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,09-1,19 (m, 3H, mistura de diastereoisómeros) , 1,43-1, 66 (m, 2H) , 2,88 (s, 6H) , 3,30 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 4,08-4,21 (m, 1H) , 5,83 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6, 67-6, 78 (m, 2H) , 6,91-7,02 (m, 3H) , 7,25- 7,32 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 2H).
Exemplo 19
Os compostos 19a a 19f foram obtidos por reagáo do Intermediário 16.6 (ou análogos preparados de modo semelhante) ou da (2-amino-4,5-dimetoxi-fenil)-(4-cloro--fenil)-metanona comercialmente disponível com vários iso-cianatos de modo análogo aos do Exemplo 16 (Método A) ou Exemplo 17 (Método B), ou por alquilagáo do Exemplo 16 (ou análogos preparados de modo semelhante) com vários halo-genetos de alquilo conforme descrito para o Exemplo 18.
(continuagäo)
Exemplo 2 0: 1-(4-Cloro-fenil]-7-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-6-(2--morfolin-4-il-etoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugäo do Intermediário 20.3 (15 mg, 0,037 mmol) em DCM (0,5 mL) foram adicionados sucessivamen-te PPhi3 (carga de 1,52 mmol/g, 72,2 mg, 0,11 mmol) suportada por 2-morfolin-4-il-etanol (0,005 mL, 0,044 mmol), e DTAD (12,6 mg, 0,055 mmol). A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 3 h, em seguida filtrada e a resina foi lavada com DCM. O filtrado foi evaporado até ä secura e o residuo resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 5 mg, 0, 008 mmol, 21%). HPLC: AtKet = 1,66 min; API-MS: m/z 523,2 [M+H]+.
Intermediario 20.1: [1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-(4-metoxi-fenil)-amina
0 intermediário mencionado em título (1,88 g, 7,65 mmol, 94%) foi obtido na forma de um sólido incolor a partir de 4-metoxi-fenilamina (1 g, 8,12 mmol) e 4-cloro-benzaldeído (1,14 g, 8,12 mmol) análogamente ao Intermediá-rio 1.4. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 3,86 (s, 3H) , 6,93-6,98 (m, 2H) , 7,24-7,28 (m, 2H) , 7,43-7,48 (m, 2H) , 7,83-7,87 (m, 2H), 8,47 (s, 1H).
Intermediario 20.2:
Cloreto de (3-benziloxi-4-metoxi-fenil)-acetilo
0 intermediário mencionado em título (534 mg, 1,84 mmol, quant.) Foi obtido na forma de um sólido amarelo a partir de ácido (3-benziloxi-4-metoxi-fenil)-acético (500 mg, 1,84 mmol) análogamente ao Intermediário 1.3.
Intermediario 20.3: 1-(4-Cloro-fenil)-6-hidroxi-7-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)--1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O intermediário mencionado em título (340 mg, 0,83 mmol, 45%) foi obtido a partir do Intermediário 20.1 (452 mg, 1,84 mmol) e Intermediário 20.2 (535 mg, 1,84 mmol) análogamente ao Exemplo 1. 0 grupo de protegáo de benzilo foi olivado in situ sob as condigöes de reagäo. A purificagäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2, eluigáo gradiente, heptano/TBME contendo 5% de ácido fórmico a 95:5^TBME 100% contendo 5% de ácido fórmico) . HPLC: AtRet = 2,09 min; API-MS: m/z 410,1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cU : 3,47 (d, J=19,8, 1H), 3,66-3,72 (m, 6H), 3,87 (d, J= 19,7, 1H) , 5,92 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6, 82-6, 89 (m, 2H) , 6,95 (s, 1H) , 6, 97-7, 04 (m, 2H) , 7,26-7,34 (m, 4H) , 9,06 (br.s, 1H).
Exemplo 21: 6-(2-Amino-etoxi)-1-(4-cloro-fenil)-7-metoxi-2-(4-metoxi--fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A urna solugáo do Intermediário 20.3 (15 mg, 0,037 mmol) em DMF (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados CS2CO3 (23,8 mg, 0,073 mmol) e éster tere-butílico do
ácido (2-bromo-etil)-carbámico (12,3 mg, 0,055 mmol). A mistura de reagáo foi agitada á temperatura ambiente durante 30 minutos e repartida entre água e AcOEt. A fase orgánica foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura. O residuo amarelo resultante foi dissolvido em DCM (0,5 mL) e tratado com TFA (0,028 mL, 0,37 mmol). A mistura de reagáo foi agitada á temperatura ambiente durante 30 minutos, evaporada até á secura e o material em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (Sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 8,5 mg, 0,015 mmol, 41%). HPLC: AtKet = 1,61 min; API-MS: m/z 453,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 3,14-3,24 (m, 2H) , 3,59 (d, J=19,8, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 3,93 (d, J=19,7, 1H) , 4,07-4,16 (m, 2H) , 6,00 (s, 1H) , 6, 83-6, 89 (m, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 6, 98-7, 04 (m, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 7,33 (s, 4H) , 7,89 (br . s, 2H) .
Exemplo 22: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-etoxi-2-(4-metoxi--fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A urna solugáo do Intermediário 22.4 (15 mg, 0,033 mmol) em DMF (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados CS2CO3 (21,6 mg, 0,066 mmol) e iodoetano (0,004 mL, 0,05 mmol). A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 3 h e repartida entre água e AcOEt. A fase orgánica foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até a secura. O material em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (6,5 mg, 0,014 mmol, 41%). HPLC: AtRet = 2,92 min; API-MS: m/z 480,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0,90-1,01 (m, 3H) , 1,14-1,24 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisóme- ros) , 1,42 (t, J=7,0, 3H) , 1,50 -1,75 (m, 2H) , 3,72 (d, J=2 0,3, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,99-4,12 (m, 3H), 4,17-4,27 (m, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 6,78 (d, J= 2,9, 1H) , 6, 85-6, 92 (m, 3H) , 6, 97-7,02 (m, 2H) , 7,14-7,19 (m, 2H) , 7,27-7,32 (m, 2H) .
Intermediario 22.1: [3-Benziloxi-4-((R)-sec-butoxi)-fenil]-acetonitrilo
O intermediário mencionado em título (519 mg, 1,76 mmol, 84%) foi obtido na forma duma espuma incolor a partir de (3-benziloxi-4-hidroxi-fenil)-acetonitrilo
(500 mg, 2,09 mmol) e (S) -butan-2-ol (0,23 mL, 2,51 mmol) análogamente ao Intermediário 1.1. A purificagáo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2, eluigáo gradiente, heptano/TBME 95:5-1:1). TLC: RF = 0,84 (heptano/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtKet = 2,72 min; LC-MS: m/z 296, 1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,00 (t, J=7,3, 3H) , 1,32 (d, J= 6,1, 3H), 1, 60-1,72 (m, 1H), 1,75-1, 87 (m, 1H), 3,67 (s, 2H) , 4,31 (sxt, J=6,l, 1H) , 5,14 (s, 2H) , 6, 84-6, 95 (m, 3H), 7,30-7,43 (m, 3H), 7,44-7,50 (m, 2H).
Intermediario 22.2: Ácido [3-benziloxi-4-((R)-sec-butoxi)-fenil]-acético
Urna mistura do Intermediário 22.1 (519 mg, 1,76 mmol) em NaOH 4 M em água (3 mL) e EtOH (3 mL) foi aquecida a 80 °C e agitada durante 14 h. A mistura de rea-gäo foi arrefecida até ä temperatura ambiente, concentrada sob vácuo, em seguida cuidadosamente acidificada pela adigäo de HC1 2 M em água e extraída com DCM. A fragáo orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até a secura para dar o composto mencionado em título (538 mg, 1,71 mmol, 97%) na forma de um óleo laranja, o qual foi
utilizado no passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: AtKet = 2,42 min; LC-MS: m/z 313,2 [MH]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 0,99 (t, J=7,3, 3H) , 1,32 (d, J=6,l, 3H) , 1,59-1,71 (m, 1H) , 1,75-1, 87 (m, 1H) , 3,58 (s, 2H) , 4,29 (sxt, J=6,l, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 6, 82-6, 87 (m, 1H) , 6,88- 6,92 (m, 2H) , 7,30-7,34 (m, 1H) , 7,35-7,41 (m, 2H) , 7,43- 7,49 (m, 2H).
Intermediario 22.3 :
Cloreto de 3-benziloxi-4-((R)-sec-butoxi)-fenil]-acetilo
0 intermediário mencionado em título (571 mg, 1,71 mmol, quant.) Foi obtido na forma de um óleo cor de laranja a partir do Intermediário 22.2 (539 mg, 1,71 mmol) análogamente ao Intermediário 1.3.
Intermediario 22.4: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-hidroxi-2-(4-metoxi--fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 intermediário mencionado em título (270 mg, 0,60 mmol, 35%) foi obtido na forma duma espuma esbranqui-gada a partir do Intermediário 20.1 (423 mg, 1,72 mmol) e
Intermediário 22.3 (573 mg, 1,72 mmol) análogamente ao
Exemplo 1. O grupo de protegáo de benzilo foi olivado in situ sob as condigöes de reagäo. A purificagäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2, eluigáo gradiente, heptano/-TBME contendo 5% de ácido fórmico a 95:5^4:6) . TLC: RF =
0,76 (heptano/DCM/TBME contendo 5% de ácido fórmico 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,53 min; API-MS: m/z 452,1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 0,88-1,01 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,15-1,29 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,49-1,81 (m, 2H) , 3,64 (d, J=20,3, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,98 (d, J=20,l, 1H) , 4,22-4,31 (m, 1H) , 5,89 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6, 74-6, 78 (m, 1H) , 6, 87-6, 93 (m, 2H) , 6, 96-7,02 (m, 2H) , 7,13-7,19 (m, 2H) , 7,26-7, 33 (m, 2H) .
Exemplo 23: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-6--[2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etoxi]-1,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
A urna solugäo do Intermediário 23.1 (15 mg, 0,029 mmol) em DMF (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados 1-metil-piperazina (0,016 mL, 0,15 mmol), NMM (0,016 mL, 0,15 mmol) e HATU (16,8 mg, 0,044 mmol). A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 1 h, em seguida partilhada entre AcOEt e água. A fase orgánica foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até a secura. O material em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (Sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 11,1 mg, 0,016 mmol, 54%). HPLC: AtRet = 1,92 min; API -MS: m/z 592, 0 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,84- 0,95 (2t, J=7,3, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,11- 1,25 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,45- 1,70 (m, 2H) , 2,81 (s, 3H) , 2,88-3,14 (m, 3H) , 3,29-3,48 (m, 3H) , 3,52 (d, J=19,8, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,92 (d, <7=19,1, 1H) , 3,99-4,15 (m, 1H) , 4,23-4,34 (m, 1H) , 4,34- 4,47 (m, 1H) , 4,81 (s, 2H) , 6,01 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6, 83-6, 90 (m, 2H) , 6, 98-7, 09 (m, 3H) , 7,29-7,37 (m, 4H) .
Intermediario 23.1: Ácido [7-((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fe-nil)-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-iloxi]-acético
O composto mencionado em titulo (116 mg, 0,23 mmol, 90% nos 2 passos) foi obtido na forma de um sólido esbranquigado a partir do Intermediário 22.4 (120 mg, 0,27 mmol), seguindo a mesma sequéncia de dois passos, conforme descrito para o Exemplo 13. A purificagäo do material em bruto foi realizada por precipitagäo em água e filtragäo. HPLC: AtRet = 2,42 min; API-MS: m/z 509, 8 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0, 84-0, 94 (2t, J=7,4, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,11-1,22 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,46-1, 67 (m, 2H) , 3,53 (d, <7=19,7, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3,86 (d, J=20,2, 1H) , 4,21-4,31 (m, 1H) , 4,62 (s, 2H) , 5,99 (m, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,82- 6,89 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 3H), 7,29-7,35 (m, 4H), 12,87 (br . s, 1H) .
Exemplo 2 4 : 1-(4-Cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-7-propoxi--1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugao do Intermediário 24.2 (25 mg, 0,061 mmol) em DMF (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados CS2CO3 (39,7 mg, 0,12 mmol) e 1-iodo-propano (0,015 mL, 0,15 mmol). A mistura de reagäo foi aquecida a 50 °C e agitada durante 3 h, em seguida arrefecida até á temperatura ambiente e repartida entre água e AcOEt. A fase orgánica foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura. O material em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (Sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (12,2 mg, 0,027 mmol, 44%). HPLC: AtKet = 2,64 min; API-MS: 452,2 [M+H]+ m/z; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 1,01 (t, J=7,3, 3H) , 1,71-1,82 (m, 2H) , 3,73 (d, J=20,3, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3, 80-3, 95 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 4,05 (d, J=20,3, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6, 86-6, 93 (m, 3H) , 6, 96-7, 02 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,30 (m, 2H).
Intermediario 24.1:
Cloreto de (4-benziloxi-3-metoxi-fenil)-acetilo
0 intermediário mencionado em título (1,0 g, 3,44 mmol, quant.) Foi obtido na forma de um óleo cor de laranja a partir de ácido (4-benziloxi-3-metoxi-fenil)-acético (937 mg, 3,44 mmol) análogamente ao Intermediário 1.3.
Intermediario 24.2: 1-(4-Cloro-fenil)-7-hidroxi-6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)--1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O intermediário mencionado em título (681 mg, 1,66 mmol, 48%) foi obtido na forma de um sólido esbranqui-gado a partir do Intermediário 20.1 (845 mg, 3,4 4 mmol) e
Intermediário 24.1 (1,0 g, 3,44 mmol) análogamente ao
Exemplo 1. O grupo de protegáo de benzilo foi olivado in situ sob as condigöes de reagäo. A purificagäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2, eluigáo gradiente, [heptano/-DCM 1:1]/TBME contendo 5% de ácido fórmico a 95:5^3:7). HPLC: AtRet = 2,07 min; API-MS: m/z 410,1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 3,56 (d, J=20,0, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 3,90 (d, J=19,8, 1H) , 5,92 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,81-6,87 (m, 2H) , 6,95-7,01 (m, 2H) , 7,22-7,27 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 8,91 (br.s, 1H).
Exemplo 25: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4-metoxi--fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugao do Intermediário 24.2 (2 0 0 mg, 0,49 mmol) em DCM (13 mL) foram adicionados sucessivamente PPhi3 (carga 1,52 mmol/g, 963 mg, 1,46 mmol) suportada em (S) -butan-2-ol (0,054 mL, 0,59 mmol) e DTAD (169 mg, 0,73 mmol). A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 3 h, em seguida filtrada e a resina foi lavada com DCM. O filtrado foi evaporado até a secura e o residuo resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2, eluigäo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME 95:5->l:l) para produzir o composto mencionado em título (136 mg, 0,29 mmol, 60%) como forma de uma espuma incolor. TLC: RF = 0,39 (heptano/- DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtKet = 2,7 4 min; API-MS: m/z 4 6 6,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0, 93-1,03 (m, 3H, 2 diaste-reoisómeros visíveis) , 1,23-1,35 (m, 3H, 2 diastereoisóme- ros visíveis), 1,59-1, 69 (m, 1H) , 1,71-1,84 (m, 1H) , 3,74 (d, J=20,1, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,85-3, 94 (m, 4H) , 4,14-4,24 (m, 1H) , 5,70 (s, 1H) , 6,67 (d, J=4,6, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,84-6,91 (m, 2H) , 6,99-7,10 (m, 4H) , 7,23-7,28 (m, 2H) .
Exemplo 26: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-isopropoxi-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugäo do Intermediário 26.3 (20 mg, 0,047 mmol) em DCM (1,5 mL) foram adicionados sucessivamen-te PPh3 (carga 1,52 mmol/g, 93 mg, 0,14 mmol) suportada em propan-2-ol (0,011 mL, 0,14 mmol), e DTAD (32,7 mg, 0,14 mmol). A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 14 h, em seguida filtrada e a resina foi lavada com DCM. O filtrado foi evaporado até a secura e o residuo resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 17 mg, 0,029 mmol, 62%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,88 min; LC-MS: m/z 465,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1,19 (d, J=6,l, 3H) , 1,24 (d, J=5, 9, 3H) , 2,89 (s, 6H) , 3,58 (d, J= 19, 8, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,91 (d, J=19,8, 1H) , 4,45 (spt, J= 5,9, 1H) , 5,98 (s, 1H) , 6, 69-6, 80 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6, 94-7, 00 (m, 2H) , 7,03 (s, 1H) , 7,35 (s, 4H).
Intermediario 2 6.1: Ácido (4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-acético
Urna mistura de éster etílico do ácido (4-hidroxi--3-metoxi-fenil)-acético (2 g, 9,51 mmol) e mono-hidrato de LiOH (1,2 g, 28,5 mmol) em MeOH (20 mL) e água (10 mL) foi agitada á temperatura ambiente durante 14 h. A mistura de reagáo foi concentrada sob vácuo, diluida em água e neutralizada pela adigäo de HC1 2 M em água (14,3 mL) . A pasta resultante foi extraída com DCM (3x) e AcOEt (2x) e as fra-góes orgánicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura para se obter o composto mencionado em título em bruto (1,67 g, 9,17 mmol, 96%) na forma de um sólido acastanhado, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: AtKet = 0,77 min; LC-MS: m/z 183,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cU : 3,43 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H), 6,61-6,66 (m, J=8,l, 2,0, 1H) , 6, 67-6, 72 (m, 1H) , 6,81 (d, J=2,0, 1H) , 8,81 (s, 1H), 12,17 (s, 1H).
Intermediario 26.2:
Cloreto de (4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-acetilo
O intermediário mencionado em título (1,78 g, 8,89 mmol, quant.) foi obtido a partir do Intermediário 26.1 (1,62 g, 8,89 mmol) análogamente ao Intermediário 1.3.
Intermediario 2 6.3: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-hidroxi-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em título (1,35 g, 3,19 mmol, 36%) foi obtido na forma de um sólido acastanha-do a partir do Intermediário 1.4 (2,3 g, 8,89 mmol) e Intermediário 26.2 (1,62 g, 8,9 mmol) análogamente ao
Exemplo 1. A purificagáo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2, eluigáo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME con-tendo 5% de NH3 7 M em MeOH 95:5^4:6). TLC: RF = 0,16 (heptano/DCM/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 1:1:2); HPLC: AtRet = 1,44 min; LC-MS: m/z 423,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 2,89 (s, 6H) , 3,56 (d, J=20,l, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,91 (d, J=19,8, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 6,70-6,77 (m, 3H) , 6,80 (s, 1H) , 6,91-6,98 (m, 2H) , 7,26-7,37 (m, 4H), 8,99 (br.s, 1H).
Exemplo 27
Os compostos 27aa a 27bp foram obtidos a partir do Intermediário 20.3 (ou análogos preparados de modo seme-lhante) análogamente ao Exemplo 20 ou 21, a partir do Intermediário 22.4 (ou análogos preparados de modo seme- lhante) análogamente ao Exemplo 22 ou 23, a partir do Intermediário 24.2 (ou análogos preparados de modo seme-lhante) análogamente ao Exemplo 24 ou 25, ou a partir do Intermediário 26.3 (ou análogos preparados de modo seme-lhante) análogamente ao Exemplo 26.
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(1) 0 composto mencionado em título (11,8 mg, 0,021 mmol, 57% nos 2 passos) foi obtido a partir do Intermediário 20.3 (15 mg, 0,037 mmol), seguindo a mesma sequéncia de 2 passos, conforme descrito no Exemplo 151. A purifica-gao do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) .
Exemplo 2 8: 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropilamino-2-[4-(metil-piridin-4--ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugäo do Intermediário 28.9 (400 mg, 0,85 mmol) em DCM (5 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,176 mL, 3,07 mmol), acetona (0,125 mL, 1,71 mmol) e NaBH(OAc)3 (651 mg, 3,07 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 4 h, em seguida, diluida com DCM e lavada com uma solugäo aquosa 2 M de Na2CÜ3 (2x) . A fase orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até ä secura. O material em bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2, eluigáo gradiente, DCM/MeOH a 99,5: 0,5->9:l) para produzir o com posto mencionado em título (392 mg, 0,77 mmol, 90%) na forma de uma resina acastanhada. TLC: RF = 0,41 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: AtKet = 1,30 min; LC-MS: m/z 511,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-CU : 1,03-1,13 (2d, J= 6,2, 6H) , 3,03 (s, 3H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,77 (d, J=19,6, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,34 (d, J= 8, 1, 1H) , 5,87 (s, 1H) , 6,47 (dd, J= 8,2, 2,1, 1H) , 6, 56-6, 64 (m, 3H) , 6, 87-6, 94 (m, 3H) , 7,15-7,20 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 4H), 8,45-8,50 (m, 2H).
Intermediario 28.1: (2-Cloro-5-nitro-fenil)-(4-cloro-fenil)-metanol
A urna solugäo do brometo de (4-clorofenil)-magnésio (1 M em Et20, 81 mL, 81 mmol) em THF (200 mL) foi adicionada gota a gota urna solugao de 2-cloro-5-nitroben-zaldeído (10 g, 53,9 mmol)em THF (100 mL) a -78 °C (banho de gelo seco/acetona) . Após a adigáo, a mistura de reagáo foi aínda agitada a -78 °C durante 1 h, em seguida 10 min a 0 °C (banho de gelo). Urna solugao aquosa saturada de NH4C1 (400 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com AcOEt (2x400 mL). As camadas orgánicas combinadas foram lavadas com água salgada, em seguida seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até a secura. O material em bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2, eluigáo gradiente, heptano/TBME 95:5^6:4) para produzir o composto mencionado em título (14,4 g, 48,4 mmol, 90%) na forma de um sólido bege. TLC: RF = 0,80 (heptano/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: At Ret = 2,4 3 min; LC-MS: m/z nao de tetado; 1H-NMR (40 0 MHz, CDCI3) : 6,20 (s, 1H) , 7,36 (s, 4H) , 7,53 (d, J= 8,6, 1H) , 8,13 (dd, J= 8,8, 2,9, 1H) , 8,66 (d, J=2,7, 1H) .
Intermediario 28.2: (2-Cloro-5-nitro-fenil)-(4-cloro-fenil)-metanona
A urna solugao do Intermediário 28.1 (14,07 g, 47,2 mmol) em DCM (236 mL) foi adicionado PDC (26,6 g, 70,8 mmol) numa porgäo á temperatura ambiente e a suspensáo resultante foi vigorosamente agitada á temperatura ambiente durante 14 h. A mistura de reagäo foi filtrada através de urna almofada de Celite, os sólidos foram lavados com DCM e o filtrado foi evaporado até á secura. 0 material em bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (eluigäo gradiente, heptano/AcOEt 95:5 a 9:1) para produzir o composto mencionado em título (11,7 g, 39,5 mmol, 84%) na forma de um óleo viscoso laranja. TLC: RF = 0,47 (heptano/AcOEt 4:1); HPLC: Atfiet = 2,64 min; LC-MS: m/z 296, 5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 7,51 (m, 2H) , 7,65-7,81 (m, 3H) , 8,23-8,39 (m, 2H) .
Intermediario 28.3:
Ester metílico do ácido [2-(4-cloro-benzoil)-4-nitro- -fenil]-acético
A urna suspensäo de NaH (60% em óleo mineral, 3,46 g, 86 mmol) em DMSO foi adicionado lentamente malonato de tere-butilo e metilo (14,6 mL, 86 mmol) a 0 °C (banho de gelo) . Após a adigäo, a mistura de reagäo foi aquecida a 60 °C e agitada durante 30 min, em seguida arrefecida até á temperatura ambiente. Urna solugao de Intermediário 28.2 (11,63 g, 39,3 mmol) em DMSO (40 mL) foi adicionada, em seguida a mistura foi novamente aquecida a 60 °C e agitada durante 1 h:30 min. A mistura de reagäo foi arrefecida até á temperatura ambiente, em seguida diluida em Et2Ü e lavada com água salgada. A camada orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. 0 óleo avermelhado resultante foi dissolvido em DCM (30 mL) e TFA (30 mL) foi lentamente adicionado a temperatura ambiente {Aviso: ocor-reu urna importante evolugäo de gás!) . A mistura de reagáo foi agitada ä temperatura ambiente durante 30 min e em seguida concentrada sob vácuo. O material em bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi--Flash Companion™ (Isco Inc.) (eluigáo gradiente, heptano/-TBME 95:5 a TBME 100%) para produzir o composto mencionado em título (13,7 g, 39,4 mmol, quant.) na forma de um sólido esbranquigado. TLC: RF = 0,36 (heptano/TBME 1:1); HPLC:
AtRet = 2,42 min; LC-MS: m/z 334,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 3,48 (s, 3H) , 4,01 (s, 2H) , 7, 62-7, 69 (m, 2H) , 7,74-7,83 (m, 3H) , 8,19 (d, J=2,4, 1H) , 8,42 (dd, J=8,4, 2, 6, 1H) .
Intermediario 28.4: Ácido [2-(4-cloro-benzoil)-4-nitro-fenil]-acético
Urna suspensáo do Intermediário 28.3 (13,7 g, 39,4 mmol) e mono-hidrato de LiOH (8,64 g, 206 mmol) em MeOH (100 mL) e água (50 mL) foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h, em seguida concentrada sob vácuo. O residuo resultante foi diluido com água e neutralizado pela adigäo de HCl 2 M em água. 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e dissolvido em DCM. A fragáo orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura para se obter o composto mencionado em título bruto (10,16 g, 31,8 mmol, 81%) na forma de um sólido bege. HPLC: AtRet = 2,06 min; LC-MS: m/z 320,5 [M+H] + .
Intermediario 28.5:
Ester de etilo do ácido {2-[cloro-(4-cloro-fenil)-metil]-4- -nitro-fenil}-acético
A urna suspensáo do Intermediário 28.4 (2,5 g, 7,82 mmol) em EtOH (40 mL) foi adicionado NaBH4 (888 mg, 23,46 mmol) á temperatura ambiente (Aviso: ocorreu urna importante evolugao de gás!) . A solugáo vermelha resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 15 min e depois arrefecida a 0 °C (banho de gelo) antes de SOCI2 (8,56 mL, 117 mmol) ter sido adicionado cuidadosamente. A pasta resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min e depois concentrada sob vácuo. O residuo resultante foi diluido com AcOEt e lavado com urna solugáo aquosa 2 M de Na2CÜ3 (2x) . A fase orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura. O material em bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (eluigáo gradiente, heptano/AcOEt 95:5 a 1:1) para produzir o composto mencionado em título (2,5 g, 6,79 mmol, 87%) na forma de um óleo amarelo, o qual cristalizou em repouso num sólido amarelo. TLC: RF = 0,63 (heptano/AcOEt 1:1); HPLC: 2,85 min; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-R/ 6) : 1,09 (t, J= 7,2, 3H) , 3,81-4,04 (m, 4H) , 6,91 (s, 1H) , 7,40-7, 50 (m, 4H) , 7,61 (d, J= 8,6, 1H) , 8,21 (dd, J= 8,3, 2,2, 1H) , 8,34 (d, J=2,0, 1H) .
Intermediario 28.6:
Metil-(4-nitro-fenil)-piridin-4-ilmetil-amina
A urna solugáo de N-metil-4-nitroanilina (5 g, 32,9 mmol) em DMF (75 mL) foi adicionado lentamente NaH (60% em óleo mineral, 4,21 g, 105 mmol) á temperatura ambiente (Aviso: ocorreu urna importante evolugao de gás!) . A suspensáo foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 min e depois arrefecida a 0 °C (banho de gelo) . Hidrocloreto de 4-(clorometil)piridina (8,09 g, 49,3 mmol) foi cuidadosamente adicionado, em seguida a pasta foi dei-xada a aquecer até á temperatura ambiente e aínda agitada durante 45 min. A mistura de reagáo foi vertida em água e extraída com Et2<3 (3x) . As fases orgánicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura para se obter o composto mencionado em título bruto (10,13 g) na forma de um sólido cor de laranja, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificagáo adicional.
HPLC: AtRet = 1,01 min; LC-MS: m/z 244,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 3,23 (s, 3H) , 4,82 (s, 2H) , 6,77-6,83 (m, 2H) , 7,17-7,22 (m, 2H) , 8,02-8, 08 (m, 2H) , 8,49-8,54 (m, 2H).
Intermediario 28.7: N-Netil-N-piridin-4-il-metil-benzeno-l,4-diamina
Uma suspensäo do Intermediário 28.6 (10,13 g) e
Fe em pó (18,34 g, 328 mmol) em AcOH (65,7 mL), água (82 mL) e AcOEt (16,4 mL) foi aquecida a 80 °C e agitada durante 30 min. A mistura de reagäo foi arrefecida até ä temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A mistura aquosa resultante foi tornada básica através da adigáo de uma solugáo aquosa 2 M de Na2<303 até pH 8-9, em seguida, filtrada através de uma almofada de Celite e o bolo do filtro foi lavado com AcOEt. O filtrado bifásico foi separado e a fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e
evaporada até á secura. O material em bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (eluigáo gradiente, DCM/NH3 7 M em MeOH 99,7:0,3 a 95:5) para produzir o composto mencionado em título (4,14 g, 19,41 mmol, 59% para 2 passos) na forma de um sólido acastanhado. TLC: RF = 0,37 (DCM/NH3 7 M em MeOH 95:5); HPLC: AtRet = 0,73 min; LC-MS: m/z 214,6 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 2,80 (s, 3H) , 4,35 (s, 2H) , 4,42 (br.s, 2H) , 6, 44-6, 50 (m, 2H) , 6,51-6,58 (m, 2H) , 7,20 (d, J= 5,4, 2H) , 8,46 (d, J= 5,6, 2H) .
Intermediario 28.8: 1-(4-Cloro-fenil)-2-[(4-metil-piridin-4-ilmetil-amino)--fenil]-7-nitro-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A urna solugäo do Intermediário 28.7 (1,46 g, 6,84 mmol) em DCM (10 mL) foram sucessivamente adicionadas DIPEA (1,49 mL, 8,55 mmol) e urna solugäo de Intermediário 28.5 (2,1 g, 5,70 mmol) em DCM (10 mL) á temperatura ambi ente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 45 min, em seguida evaporada até ä secura. A urna solugäo do residuo resultante em AcOH (20 mL) foi adicionado H2SO4 (0,456 mL, 8,55 mmol) á temperatura ambiente. A mistura foi aguecida a 80 °C, agitada durante 1 h, em seguida arrefecida até á temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O residuo resultante foi diluida com AcOEt e lavado com urna solugäo aguosa 2 M de Na2CÜ3 (2x) . A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O material em bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (eluigäo gradiente, DCM/MeOH 99,5:0,5 até 9:1) para produ-zir o composto mencionado em título (2,08 g, 4,17 mmol, 73%) na forma de um sólido castanho. TLC: RF = 0,43 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: AtKet = 1,87 min; LC-MS: 499,3 [M+H] + m/z; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 3,02 (s, 3H) , 3,86 (d, J=20,3, 1H) , 4,15 (d, J=20,3, 1H) , 4,58 (s, 2H) , 6,34 (s, 1H) , 6, 58-6, 64 (m, 2H) , 6, 90-6, 96 (m, 2H) , 7,17 (d, J= 5,5, 2H) , 7,34-7,46 (m, 4H) , 7,55 (d, J=8,5, 1H) , 8,13 (dd, J= 8,4, 2,3, 1H), 8,41 (d, J=2,0, 1H) , 8,44-8,49 (m, 2H) .
Intermediario 28.9: 7-Amino-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil--amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugäo do Intermediário 28.8 (2,08 g, 4,17 mmol) em EtOH (30 mL) foi adicionado SnCÍ2 di-hidrata-do (9,41 g, 41,7 mmol) ä temperatura ambiente. A pasta foi aquecida a 80 °C e vigorosamente agitada durante 30 min. A mistura de reagäo foi arrefecida até ä temperatura ambiente e vertida para NaOH 2 M em água (62,5 mL) . A pasta resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 10 min, em seguida filtrada através de uma almofada de Celite e o bolo do filtro foi lavado com Et2<0. O filtrado bifásico foi separado e a fase aquosa foi aínda extraída com Et2<0 (2x) .
As fragoes orgánicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. O material em bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (eluigáo gradiente, DCM/MeOH 99,5: 0,5 até 9:1) para produzir o composto mencionado em título (1,17 g, 2,50 mmol, 60%) na forma de um sólido castanho. TLC: RF = 0,43 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: RtRet = 1,20 min; LC-MS: 469,2 [M+H]+ m/z; 1H-NMR (400 MHz, DMSO- de) : 3,02 (s, 3H) , 3,45 (d, J=19,6, 1H) , 3,78 (d, J=19,6, 1H) , 4,57 (s, 2H) , 5,03 (br.s, 2H) , 5,84 (s, 1H) , 6,48 (dd, J= 8,2, 1,8, 1H) , 6, 52-6, 55 (m, 1H) , 6, 56-6, 64 (m, 2H) , 6, 84-6, 93 (m, 3H) , 7,18 (d, J=5,4, 2H) , 7,24-7,38 (m, 4H) , 8,48 (d, J= 5, 9, 2H) .
Exemplo 2 9: N—{1—(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-il-metil-amino)--fenil]-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il)- -propionamida
A urna solugäo do Intermediário 28.9 (30 mg,
0,064 mmol) em MeCN (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados piridina (0,010 mL, 0,128 mmol) e cloreto de propionilo (0,008 mL, 0,096 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 30 min, em seguida submetidas diretamente a purificagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 20,2 mg, 0,032 mmol, 49%) na forma de um sólido amarelo. HPLC: AtRet = 1,60 min; LC-MS: m/z 525,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cU : 1,05 (t, J=7,6, 3H) , 2,28 (q, J=7,6, 2H) , 3,07 (s, 3H) , 3,61 (d, J=20,l, 1H) , 3,95 (d, J=20,l, 1H) , 4,78 (s, 2H) , 6,01 (s, 1H) , 6, 58-6, 65 (m, 2H) , 6,89 — 6,96 (m, 2H) , 7,17 (d, J=8,3, 1H) , 7,26-7,38 (m, 4H) , 7,41 (dd, J= 8,3, 1,5, 1H) , 7, 62-7, 69 (m, 3H) , 8,70-8,76 (m, 2H) , 9,89 (s, 1H) .
Exemplo 30: 1-(4-Cloro-fenil)-7-(isopropil-propil-amino)-2-[4-(metil--piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
A uma solugao do Exemplo 28 (20 mg, 0,039 mmol)
em MeCN (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,007 mL, 0,117 mmol), propionaldeido (0,009 mL, 0,117 mmol) e NaBH(OAc)3 (24,9 mg, 0,117 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 3 h:30 min, em seguida, foi diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de fase reversa (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 21 mg, 0,027 mmol, 69%) na forma de um sólido amarelo. HPLC: AtKet = 1,37 min; LC-MS: m/z 553,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,86 (t, J=7,3, 3H) , 1,11 (d, J= 6, 7, 3H) , 1,14 (d, J= 6,6, 3H) , 1,37-1,51 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 3,04-3,11 (m, 2H) , 3,51 (d, J=19,6, 1H) , 3,75 (d, J= 19,6, 1H) , 3, 86-3, 96 (m, 1H) , 4,57 (s, 2H) , 5,91 (s, 1H) , 6,61-6,68 (m, 2H) , 6, 70-6, 79 (m, 2H) , 6, 90-6, 96 (m, 2H) , 7, 00-7, 06 (m, 1H) , 7,21-7,35 (m, 6H) , 8,47-8,54 (m, 2H) .
Exemplo 31: 1-(4-Cloro-fenil)-7-[(2-dimetilamino-etil)-isopropil--amino]-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugäo do Intermediário 31.2 em bruto (138 mg) em MeCN (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,018 mL, 0,314 mmol), formaldeido (37% em água, 0,024 mL, 0,314 mmol) e NaBH(OAc)3 (66,5 mg, 0,314 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 2 h, em seguida diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de fase reversa (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 13 mg, 0,016 mmol, 31% nos 3 passos) na forma de um sólido amarelo claro. HPLC: AtKet = 1,48 min; LC-MS: m/z 580,4 [M+H]+.
Intermediario 31.1:
Ester terc-butílico do ácido [2-({1-(4-cloro-fenil)-2-[4--(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-3-oxo-l,2,3,4--tetra-hidro-isoquinolin-7-il}-isopropil-amino)-etil]- -carbamico
O composto mencionado em título bruto (174 mg) foi obtido na forma de um sólido castanho a partir do Exemplo 28 (80 mg, 0,157 mmol) e N-Boc-2-aminoacetaldeído (100 mg, 0,626 mmol) análogamente ao Exemplo 30. 0 material bruto foi utilizado no passo seguinte sem purificagäo adicional. HPLC: AtKet = 1,63 min; LC-MS: m/z 654,5 [M+H]+.
Intermediario 31.2: 7-[(2-Amino-etil)-isopropil-amino]-1-(4-cloro-fenil)-2-[4--(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H- -isoquinolina-3-ona
Urna solugäo do Intermediário 31.1 em bruto (174 mg) em DCM (2 mL) e TFA (1 mL) foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h:30 min, em seguida evaporada até á secura para se obter o composto mencionado em título em bruto (415 mg) na forma de urna resina escura, a qual foi usada no passo seguinte sem purificagäo adicional. HPLC: AtKet = 1,37 min; LC-MS: m/z 554,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cU : 1,10 (t, J= 6,8, 6H) , 2,76-2, 90 (m, 2H) , 3,07 (s, 3H) , 3,28-3,36 (m, 2H) , 3,52 (d, J=19,6, 1H) , 3,80 (d, J= 19, 6, 1H) , 3, 97-4, 06 (m, 1H) , 4,73 (s, 2H) , 5,94 (s, 1H) , 6, 59-6, 66 (m, 2H) , 6,77 (dd, J=8,4, 2,3, 1H) , 6,91-6,99 (m, 3H), 7,07 (d, J=8,3, 1H) , 7,33-7,42 (m, 4H), 7,47-7,53 (m, 2H) , 7,71-7,80 (m, 2H) , 8,66 (d, J=6,l, 2H) .
Exemplo 32 : N-[2-({1-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-il-metil--amino)-fenil]-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il}--isopropil-amino)-etil]-acetamida.
O composto mencionado em título (10,8 mg, 0,013 mmol, 25% ao longo de 3 passos) foi obtido na forma de urn sólido bege a partir do Intermediário 31.2 em bruto (138 mg) e cloreto de acetilo (0,033 mL, 0,471 mmol) análogamente ao Exemplo 29. A purificagäo do material em bruto foi realizada por HPLC preparativa de fase reversa (sistema Waters). HPLC: AtKet = 1,28 min; LC-MS: m/z 596, 4 [M+H] + .
Exemplo 33:
Os compostos 33a a 33r foram obtidos a partir do Intermediário 28.9 (ou análogos preparados de modo seme-lhante) análogamente ao Exemplo 28 ou 29, ou a partir do Exemplo 28 (ou análogos preparados de modo semelhante) análogamente ao Exemplo 30, 31 ou 32.
(continuagäo)
(continuagäo)
Exemplo 34 : 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(2-oxo--pirrolidin-l-il)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Um baläo de reagäo foi carregado com Cul (0,51 mg, 0,003 mmol) e K3PO4 (22, 67 mg, 0,11 mmol) em seguida esvaziado e voltado e encher com árgon (3 vezes). N, N'-dimetiletilenodiamina (0,006 mL, 0,006 mmol), pirroli- din-2-ona (5 ¥1, 0,064 mmol), Intermediário 34.3 (30 mg, O, 053 mmol) e tolueno (0,5 mL) foram adicionados, o frasco de reagäo foi selado, aquecido a 80 °C e agitado durante 1 h:30 min. A mistura de reagäo foi arrefecida até ä temperatura ambiente, filtrada através de urna almofada de Celite e o sólido foi lavado com MeOH. O filtrado foi evaporado até ä secura e o residuo resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (8 mg, 0,015 mmol, 28%). HPLC: RtRet = 2,50 min; API-MS: m/z 519,2 [M+H] + : 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 0, 92-1,03 (m, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,23-1,33 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,56-1, 84 (m, 2H) , 2,20 (quin, J=7,5, 2H) , 2,67 (t, J= 8, 1, 2H) , 3,79 (d, J=19,8, 1H) , 3,85-3,97 (m, 6H) , 4,20 (sxt, J=6,l, 1H) , 5,75 (s, 1H) , 6,67 (d, J= 3,9, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 7,03-7, 09 (m, 2H) , 7,10-7,16 (m, 2H) , 7,24-7,30 (m, 2H), 7,58-7, 64 (m, 2H) .
Intermediario 34.1: [1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-(4-iodo-fenil)-amina
0 composto mencionado em titulo (2,08 g, 6,10 mmol, 89%) foi obtido na forma dum sólido acastanhado a partir de 4-iodo-fenilamina (1,5 g, 6,85 mmol) e 4-cloro-benzaldeído (963 mg, 6,85 mmol) análogamente ao Intermediário 1.4, 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6, 94-7,02 (m, 2H) , 7,44-7,51 (m, 2H), 7, 69-7,76 (m, 2H), 7,82-7, 89 (m, 2H) , 8,40 (s, 1H) .
Intermediario 34.2: 1-(4-Cloro-fenil)-7-hidroxi-2-(4-iodo-fenil)-6-metoxi-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O intermediário mencionado em titulo (496 mg, 0,98 mmol, 36%) foi obtido na forma dum sólido amarelo claro a partir do Intermediário 34.1 (939 mg, 2,75 mmol) e
Intermediário 24.1 (799 mg, 2,75 mmol) análogamente ao
Exemplo 1. 0 grupo de protegäo de benzilo foi olivado in situ sob as condigóes de reagäo. A purificagäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCh; eluigäo gradiente, [heptano/-DCM 1:1]/TBME contendo 5% de ácido fórmico 95:5^7:3). TLC: Rf = 0,40 (heptano/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,42 min; API -MS: m/z 506, 0 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 3,71 (d, J= 19, 6, 1H) , 3,84 (d, J=19,8, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 5,62 (s, 1H) , 5,71 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,88-6,94 (m, 2H) , 7,07-7,13 (m, 2H) , 7,25-7,31 (m, 2H) , 7,65-7,71 (m, 2H).
Intermediario 34.3: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-iodo-fenil)-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (350 mg, 0,62 mmol, 64%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediário 34.2 (496 mg, 0,98 mmol) e (S)-butan-2-ol (0,11 mL, 1,18 mmol) análogamente ao Exemplo 25. A purificagäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCh; eluigäo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME 95:5^4:6). TLC: RF = 0,64 (heptano/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 3,0 6 min; API-MS: τα/ζ 562,0 [Μ+Η]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0, 89-1, 00 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,14-1,25 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,50-1,75 (m, 2H) , 3,75 (d, J=20,3, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 4,02 (d, J=20,3, 1H) , 4,19-4,29 (m, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 6,81 (d, J=3,4, 1H) , 6, 87-6, 95 (m, 3H) , 7,15-7,21 (m, 2H) , 7,28-7,34 (m, 2H) , 7,68-7,75 (m, 2H).
Exemplo 35: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4-pirazol--1-il-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Um baläo de reagäo foi carregado com Intermediá-rio 34.3 (25 mg, 0,044 mmol), lH-pirazole (4,5 mg, 0,067 mmol), Cu20 (0,3 mg, 0,002 mmol), salicilaldoxima (1,2 mg, 0,009 mmol) e CS2CO3 (29,0 mg, 0,089 mmol) em seguida esvaziado e voltado e encher com árgon (3 vezes) . MeCN (0,5 mL) foi adicionado, o frasco de reagäo foi selado, aquecido a 80 °C e agitado durante 14 h. A mistura de reagäo foi arrefecida até ä temperatura ambiente, diluida com DCM e filtrada através de urna almofada de Celite. O sólido foi lavado com DCM, o filtrado foi evaporado até ä secura e o residuo resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (12,5 mg, 0,02 mmol, 46%) . HPLC: AtRet = 2,71 min; API-MS: m/z 503,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO- de) : 0,83-0, 93 (m, 3H, mistura de diastereoisómeros) , 1,ΙΟΙ, 21 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,44- 1,67 (m, 2H) , 3,63 (d, J=20,0, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,88-3,97 (m, 1H) , 4,15-4,28 (m, 1H) , 6,13 (d, J= 3,3, 1H) , 6,49-6,52 (m, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,00 (d, J=6,7, 1H) , 7,23-7,29 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 4H) , 7,70 (d, J=l,8, 1H), 7,74-7, 79 (m, 2H), 8,42 (d, J=2,5, 1H).
Exemplo 3 6: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(1H--pirazol-4-il)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Urna mistura de Intermediário 34.3 (20 mg, 0,036 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole (10,36 mg, 0,053 mmol) e Na2CÜ3 aquoso 2 M (0,062 mL, 0,125 mmol) em DME (0,6 mL) foi esvaziada sob vácuo e voltada a encher com árgon (3 vezes) . PdCÍ2(PPh3)2 (1,25 mg, 0,0018 mmol) foi adicionado, o frasco de reagao foi selado e irradiado num forno de micro-ondas a 150 °C durante 15 min. A mistura de reagäo foi arrefecida até ä temperatura ambiente, diluida em AcOEt e lavada com água. A camada orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até a secura. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) para produ- zir o composto mencionado em título (sal de TFA, 5 mg, 0, 008 mmol, 23%) . HPLC: AtRet = 2,38 min; LC-MS: m/z 502,2 [M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 0, 84-0, 92 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,11-1,21 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,45-1, 67 (m, 2H) , 3,61 (d, J=20,0, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,92 (dd, J=19,8, 3,7, 1H) , 4,18-4,28 (m, 1H) , 6,10 (d, J=4,l, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 7,01- 7,04 (m, 1H) , 7,10-7,15 (m, 2H), 7,33-7,37 (m, 4H), 7,53- 7,58 (m, 2H), 8,02 (br.s, 2H).
Exemplo 37
Os compostos 37a a 37c foram obtidos a partir do Intermediário 34.3 (ou análogos preparados de modo seme-lhante) análogamente ao Exemplo 34, 35 ou 36.
(1) O composto mencionado em título (sal de TFA, 15 mg, 0,023 mmol, 44%) foi obtido a partir do Intermediário 34.3 (30 mg, 0,053 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole (11,9 mg, 0,053 mmol) e Pd(PPh3)4 (3,1 mg, 0,003 mmol) como cata-lisador análogamente ao Exemplo 36. A purificagäo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) .
Exemplo 38: 4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4--di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-N-etil-N-metil-benzamida
A urna solugäo do Intermediário 38.3 (25 mg, 0,052 mmol) em DMF (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados etil-metil-amina (0,013 mL, 0,156 mmol), NMM (0,017 mL, 0,156 mmol) e HATU (23,77 mg, 0,063 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 2 h em seguida diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (12,7 mg, 0, 024 mmol, 47%) . HPLC: Atf?et = 2,46 min; LC-MS: m/z 521,7 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0, 89-1, 00 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,11-1,28 (m, 6H) , 1,50-1,77 (m, 2H) , 2,95-3,10 (m, 3H) , 3,53-3, 62 (m, 1H) , 3,77 (d, J=20,3, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 4,05 (d, J=20,3, 1H) , 4,20-4,30 (m, 1H) , 6,07 (br.s, 1H) , 6, 80-6, 85 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,18-7,33 (m, 6H) , 7,37-7,46 (m, 2H) .
Intermediario 38.1:
Ester metílico do ácido 4-{[1-(4-cloro-fenil)-met-(E)--ilideno]-amino}-benzoico
0 composto mencionado em título (2,35 g, 8,59 mmol, 87%) foi obtido na forma dum sólido amarelo claro a partir de 4-aminobenzoato de metilo (1,5 g, 9,92 mmol) e 4-cloro-benzaldeído (1,40 g, 9,92 mmol) análogamente ao Intermediário 1.4. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 3,95 (s, 3H) , 7,20-7,25 (m, 2H) , 7,46-7,52 (m, 2H) , 7,84-7,91 (m, 2H), 8,07-8,13 (m, 2H), 8,42 (s, 1H).
Intermediario 38.2:
Ester metílico do ácido 4-[7-((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro--fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]- -benzoico
O composto mencionado em título (780 mg, 1,58 mmol, 64%) foi obtido a partir do Intermediário 38.1 (672 mg, 2,45 mmol) e Intermediário 1.3 (630 mg, 2,45 mmol) análogamente ao Exemplo 1. A purificagäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna de inversäo de fases (C18; eluigáo gradiente, água contendo 0,5% TFA/MeCN 95:5-1:9). HPLC: AtKet = 2,75 min; LC-MS: m/z 494,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0, 94-1,03 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,26-1,35 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,56-1,85 (m, 2H) , 3, 72-3, 87 (m, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 4,17-4,28 (m, 1H) , 5,82 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,75 (d, J=4,9, 1H) , 7,06-7,12 (m, 2H) , 7,25-7,32 (m, 4H), 8,01-8,08 (m, 2H).
Intermediario 38.3: Ácido 4-[7-((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-benzoico
Urna mistura de Intermediário 38.2 (400 mg, 0,81 mmol) e mono-hidrato de LiOH (170 mg, 4,05 mmol) em MeOH (8 mL) e água (2 mL) foi agitada á temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reagáo foi concentrada sob vácuo, diluida em água e neutralizada pela adigäo de HC1 2 M em água. A pasta resultante foi extraída com DCM (3x) e as fragöes orgánicas combinadas foram secas sobre Na3S04, filtradas e evaporadas até á secura para se produzirem o composto mencionado em título bruto (461 mg, quant.) na forma dum óleo laranja, o qual foi usado no passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: AtKet = 2,41 min ; LC-MS: m/z 4 8 0,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0,95-1,03 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,29-1,34 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,58-1,85 (m, 2H) , 3, 72-3, 87 (m, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 4,19-4,28 (m, 1H) , 5,83 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,77 (d, J=4,9, 1H) , 7,07-7,13 (m, 2H) , 7,26-7,35 (m, 4H), 8,05-8,11 (m, 2H).
Exemplo 3 9:
Metilamida do ácido (2S,4R)-l-{4-[7-((R)-sec-butoxi)-1-(4--cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-benzoil}-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico
A urna solugäo do Intermediário 39.1 (30 mg, 0,051 mmol) em DMF (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados metilamina (solugäo 2 M em THF, 0,25 mL, 0,50 mmol) , NMM (0,017 mL, 0,156 mmol) e HATU (28,9 mg, 0,076 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 2 h em seguida diluida em AcOEt e lavada com urna solugäo aquosa 2 M de Na2C03. A camada orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produ-zir o composto mencionado em titulo (19,9 mg, 0,033 mmol, 65%) na forma de um sólido amarelo. HPLC: AtRet = 2,00 min; LC-MS: m/z 606, 2 [M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 0,83- 0,94 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,11- 1,22 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,47- 1,68 (m, 2H) , 1,79-1, 88 (m, 1H), 2,04-2,12 (m, 1H), 2,55- 2,60 (m, 2H) , 3,26 (d, J=11,0, 1H) , 3,51-3,77 (m, 5H) , 3,89 (dd, J=19,8, 7,3, 1H) , 4,17-4,29 (m, 2H) , 4,46 (t, J= 8,5, 1H) , 6,18 (d, J= 2,9, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 7,07 (d, J=10,5, 1H) , 7,24-7,29 (m, 2H) , 7,30-7,38 (m, 3H) , 7,52-7,58 (m, 2H), 7,81-7,89 (m, 1H).
Intermediario 39.1: Ácido (2S,4R)-l-{4-[7-((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6--metoxi-3-oxo—3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-benzoil}-4--hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico
A uma solugäo do Intermediário 38.3 (73 mg, 0,15 mmol) em DCM (1 mL) foram sucessivamente adicionados cloreto de oxalilo (0,020 mL, 0,23 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF (0,001 mL, 0,015 mmol) a 0 °C (banho de gelo) . A mistura de reagäo foi agitada a 0 °C durante 30 min em seguida DIPEA (0,106 mL, 0,608 mmol) e hidroclo-reto de éster metílico do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirroli-dina-2-carboxílico (41,4 mg, 0,228 mmol) foram sucessivamente adicionados. A mistura de reagäo foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Uma solu-gäo aquosa 2 M de KOH foi adicionada, em seguida a mistura heterogénea foi agitada durante 30 min e extraída com Et2<0. A camada orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura para se produzir o composto mencionado em titulo bruto (71 mg, 0,12 mmol, 79%) na forma de urna resina amarela, a qual foi usada no passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: AtRet = 2,04 min; LC-MS: m/z 593,4 [M+H]+.
Exemplo 40
Os compostos 40a a 401 foram obtidos a partir do Intermediário 38.3 (ou análogos preparados de modo seme-lhante) análogamente ao Exemplo 38 ou 39.
(continuagäo)
Exemplo 41: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-hidroximetil--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A urna solugáo do Intermediário 38.2 (50 mg,
0,10 mmol) em THF (1 mL) foram sucessivamente adicionados LiBH4 (6,6 mg, 0,30 mmol) e MeOH (0,012 mL, 0,30 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h em seguida extinta cuidadosamente pela adigäo de HC1 2 M em água, diluida em DCM e lavada com Na2CÜ3 2 M em água. A camada aquosa foi aínda extraída com DCM (2x) e as fragoes orgánicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigáo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME 95:5^TBME 100%) para produzir o composto mencionado em título (22 mg, 0, 047 mmol, 47%) na forma duma espuma. TLC: RF = 0,13 (heptano/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: Atfiet = 2,33 min; LC-MS: m/z 466, 3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0, 93-1,03 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,24-1,34 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,61-1,86 (m, 2H) , 3,76 (d, J= 19, 8, 1H) , 3, 84-3, 92 (m, 4H) , 4,15-4,26 (m, 1H) , 4,70 (s, 2H) , 5,76 (s, 1H) , 6, 68-6,74 (m, 2H) , 7,05-7,11 (m, 2H) , 7,12-7,17 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 2H) .
Exemplo 42 : 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(metil--piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
A urna solugáo do Intermediário 42.3 (25 mg, 0,055 mmol) em DCM (1 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,009 mL, 0,15 mmol), piridina-4-carbaldeído (0,006 mL, 0,061 mmol) e NaBH(OAc)3 (19,4 mg, 0,091 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada durante 2 h, em seguida foram adicionados mais AcOH (0,008 mL, 0,14 mmol), formaldeido (37% em água, 0,008 mL, 0,11 mmol) e mais NaBH(OAc)3 (17 mg, 0,083 mmol) foram adicionados. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 2 h, em seguida foi adicionada água e as duas fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x) e as fragoes orgánicas combinadas foram evaporadas até á secura. O residuo resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 10,8 mg, 0,016 mmol, 29%). HPLC: AtKet = 2,05 min; LC-MS: m/z 556, 3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, üMSO-dö) : 0,83-0, 94 (m, 3H, mistura de diastereo- isómeros), 1, 09-1,22 (2d, <J=6,1, 3H, mistura de diastereo-isómeros), 1,43-1,68 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,56 (d, J= 19,8, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,83-3, 93 (m, 1H) , 4,16-4,30 (m, 1H) , 4,58 (s, 2H) , 5, 93-5, 98 (m, 1H) , 6, 57-6, 64 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6, 87-6, 95 (m, 2H) , 7,03 (d, J=6, 6, 1H) , 7,18 (d, J=5,4, 2H) , 7,34 (s, 4H) , 8,48 (d, J=4,9, 2H) .
Intermediario 42.1: [1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-(4-nitro-fenil)-amina
0 composto mencionado em título (2,27 g, 8,69 mmol, 80%) foi obtido na forma de urn sólido amarelo a partir de 4-nitro-fenilamina (1,5 g, 10,86 mmol) e 4-cloro--benzaldeido (1,53 g, 10,86 mmol) análogamente ao Interme-diário 1.4. ^71-NMR (400 MHz, CDC13) : 7,23-7,31 (m, 2H) , 7,48-7,54 (m, 2H) , 7,85-7, 92 (m, 2H) , 8,26-8,34 (m, 2H) , 8,42 (s, 1H).
Intermediario 42.2 : 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4-nitro--fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (700 mg, 1,46 mmol, 47%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediário 42.1 (812 mg, 3,12 mmol) e Intermediário 1.3 (800 mg, 3,12 mmol) análogamente ao Exemplo 1. A purifica-gäo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) . HPLC: AtRet = 2,81 min; LC-MS: m/z 481,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0,96-1,04 (m, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,28-1,35 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,60-1,87 (m, 2H, mistura de diastereoisómeros), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,88 (s, 3H) , 4,19-4,31 (m, 1H) , 5,85 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,80 (d, J=4,9, 1H) , 7,09-7,15 (m, 2H) , 7,29-7,34 (m, 2H) , 7,39-7,46 (m, 2H), 8,20-8,27 (m, 2H).
Intermediario 42.3: 2-(4-Amino-fenil)-7-((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Num baläo de reagäo selado, urna mistura do Intermediär io 42.2 (700 mg, 1,46 mmol) e Fe (813 mg, 14,6 mmol) em AcOH (2,8 mL), água (4 mL) e AcOEt (0,8 mL) foi aquecida a 80 °C e agitado durante 1 h. A suspensao foi arrefecida até ä temperatura ambiente, neutralizada pela adigäo de urna solugäo aquosa saturada de NaHCCq até pH 7 e filtrada através de urna almofada de Celite. O sólido foi lavado com AcOEt e o filtrado bifásico foi transferido para um funil de separagäo. A camada aquosa foi separada e aínda extraída com AcOEt (3x). As fragöes orgánicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura para se produzir o composto mencionado em titulo bruto (651 mg, 1,44 mmol, 99%) na forma de urna espuma amarela, o qual foi usado no passo seguinte sem purificagäo adicional. HPLC: AtKet = 1,88 min; LC-MS: m/z 451,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 0,91-1,02 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisó-meros), 1,21-1,32 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisó-meros) , 1,54-1,83 (m, 2H) , 3,83 (d, J=20,3, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3,97 (d, J=20,1, 1H) , 4,12-4,23 (m, 1H) , 5,69 (s, 1H) , 6,61 (d, J= 4, 6, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,81-6,93 (m, 4H) , 6,99-7,04 (m, 2H), 7,23-7,28 (m, 2H).
Exemplo 43: N—{4—[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-N-metil-acetamida
O composto mencionado em titulo (50,7 mg, 0,10 mmol, 57%) foi obtido a partir do Intermediário 43.3 (50 mg, 0,17 mmol) e Intermediário 1.3 (44,8 mg, 0,17 mmol) análogamente ao Exemplo 1. A purificagäo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) . HPLC: AtKet = 2,37 min; LC-MS: m/z 507,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0, 94-1,03 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,26-1,34 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,56-1, 84 (m, 2H) , 1,93 (s, 3H) , 3,28 (s, 3H) , 3,78 (d, J=19,8, 1H) , 3,88 (d, J=19,6, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 4,17-4,26 (m, 1H) , 5,79 (br.s, 1H) , 6,71-6,76 (m, 2H) , 7,09-7,14 (m, 2H) , 7,17-7,32 (m, 6H) .
Intermediario 43.1: N-Metil-N-(4-nitro-fenil)-acetamida
A uma solugäo do N-metil-4-nitroanilina (200 mg, 1,31 mmol) em THF (5 mL) foram sucessivamente adicionados EtaN (0,364 mL, 2,63 mmol), cloreto de acetilo (0,14 mL, 1,97 mmol) e DMAP (8,0 mg, 0,066 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 2 h, em seguida diluida em AcOEt e lavada com água. A camada orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura para se produzir o composto mencionado em titulo bruto (275 mg) na forma dum sólido acasta-nhado, o qual foi usado no passo seguinte sem purificagäo adicional. HPLC: RtRet = 1,17 min; LC-MS: m/z 195,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 2,05 (br.s, 3H) , 3,37 (s, 3H) , 7,36-7,46 (m, 2H), 8,27-8,36 (m, 2H).
Intermediario 43.2: N-(4-Amino-fenil)-N-metil-acetamida
Uma solugäo de Intermediário 43.1 (275 mg,
1,232 mmol) em EtOH (5 mL) foi desgaseada sob vácuo e vol-tada e encher com árgon. Pd/C (1,31 mg, 0,012 mmol) e formato de amonio (155 mg, 2,46 mmol) foram sucessivamente adicionados e a mistura heterogénea foi bem agitada ä temperatura ambiente durante 2 h, em seguida filtrada sobre urna almofada de Celite e o catalisador lavado com DCM. O filtrado foi evaporado até á secura e o material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigao gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 95:5^TBME 100% contendo 5% de NH3 7 M em MeOH) para produ-zir o composto mencionado em título (190 mg, 1,16 mmol, 94%) na forma de um óleo amarelo. TLC: RF = 0,35 (heptano/-DCM/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 1:1:2); HPLC: BtRet 0,17 e 0,24 min; API-MS: m/z 165,1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 1,87 (s, 3H) , 3,22 (s, 3H) , 6, 67-6, 73 (m, 2H), 6, 94-6, 99 (m, 2H) .
Intermediario 43.3: N-(4—{[1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-fenil)-N--metil-acetamida
O composto mencionado em título (160 mg, 0,56 mmol, 92%) foi obtido na forma de um sólido amarelo a partir do Intermediário 43.2 (100 mg, 0,61 mmol) e 4-cloro-benzaldeí-do (86 mg, 0,61 mmol) análogamente ao Intermediário 1.4. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,93 (s, 3H) , 3,31 (s, 3H) , 7,19- 7,30 (m, 4H) , 7,45-7,52 (m, 2H) , 7, 84-7, 92 (m, 2H) , 8,45 (s, 1H).
Exemplo 4 4 : N-{4-[7-((K)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-N-ciclopentil- -metil-acetamida
A uma solugao do Intermediário 44.1 (24 mg, 0,045 mmol) em THF (1 mL) foram sucessivamente adicionados EtaN (0,012 mL, 0,090 mmol), DMAP (0,28 mg, 0,002 mmol) e cloreto de acetilo (0,007 mL, 0,090 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 2 h, diluida em DCM e lavada com água. A camada orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) . HPLC: AtRet = 2,89 min; LC-MS: m/z 575,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0, 94-1,03 (21, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros) , 1,18-1,26 (m, 2H) , 1,26-1,34 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,47-1,84 (m, 8H), 1,88 (s, 3H), 1,97- 2,06 (m, 1H) , 3, 66-3,73 (m, 2H) , 3,75-3,91 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 4,17-4,26 (m, 1H) , 5,81 (s, 1H) , 6,71-6,76 (m, 2H) , 7,08-7,13 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H) , 7,22-7,32 (m, 4H).
Intermediario 44.1: 7-(R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclopentilmetil--amino)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A urna solugáo do Intermediário 42.3 (25 mg, 0,044 mmol) em DCM (1 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,006 mL, 0,11 mmol), ciclopentanocarbaldeído (0,006 mL, 0,053 mmol) e NaBH(OAc)3 (14,1 mg, 0,066 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada á temperatura ambiente durante 2 h, em seguida foi adicionado Na2CÜ3 2 M em água, as duas fases foram separadas e a camada aquosa foi aínda extraída com DCM (2x). As fragoes orgánicas combinadas foram evaporadas até á secura para se produzir o composto mencionado em título bruto (23,6 mg, 0,044 mmol, quant.) na forma dum sólido acastanhado. HPLC: AtRet = 2,57 min; LC-MS: m/z 533,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0, 93-1,02 (m, 3H) , 1,23-1,33 (m, 5H) , 1,51-1,88 (m, 8H) , 2,11-2,22 (m, 1H) , 3,01 (d, J=7,3, 2H) , 3,74 (d, J=19,8, 1H) , 3, 85-3, 92 (m, 4H) , 4,14-4,24 (m, 1H) , 5,68 (s, 1H) , 6,52-6,58 (m, 2H), 6,66 (d, J= 4,2, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,85-6,90 (m, 2H) , 7,05-7,10 (m, 2H) , 1,22-1,21 (m, 2H) .
Exemplo 45: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(metil--piperidin-3-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
A uma solugáo do Intermediário 42.3 (25 mg, 0,055 mmol) em DCM (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,006 mL, 0,111 mmol), 3-formilpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (13,0 mg, 0,061 mmol) e NaBH(OAc)3 (23,5 mg, 0,111 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada ä temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diluida com DCM e lavada com água. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. A resina amarela resultante foi dissolvida em DCM (0,5 mL), em seguida AcOH (0,006 mL, 0,111 mmol), formaldeído (37% em água, 0, 008 mL, 0,111 mmol) e NaBH(OAc)3 (23,5 mg, 0,111 mmol) foram sucessivamente adicionados á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diluida com DCM e lavada com água. A fase orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura. A resina amarela resultante foi dissolvida em DCM (1 mL) e TFA (0,021 mL, 0,272 mmol) foi adicionado á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada á temperatura ambiente durante 30 min em seguida evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 7 mg, 0,01 mmol, 19%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtKet = 2,11 min; LC-MS: m/z 562, 6 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,83-0, 95 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereo- isómeros), 1,10-1,26 (m, 4H), 1,44-1,69 (m, 3H), 1,69-1,84 (m, 2H) , 2,01-2,15 (m, 1H) , 2,59-2, 80 (m, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 3,10-3,26 (m, 4H) , 3,58 (d, J=19,8, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3, 87-3, 97 (m, 1H) , 4,17-4,31 (m, 1H) , 5, 92-5, 99 (m, 1H) , 6, 58-6, 66 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6, 89-6, 96 (m, 2H) , 6,99-7,05 (m, 1H) , 7,36 (s, 4H) .
Exemplo 4 6: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[metil--(l-metil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-l,4-di-hidro- -2H-isoquinolin-3-ona
A urna solugäo do Exemplo 45 (sal de TFA, 7 mg, 0,01 mmol) em DCM (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,001 mL, 0,021 mmol), formaldeido (37% em água, 0,002 mL, 0,021 mmol) e NaBH(OAc)3 (4,4 mg, 0,021 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diluida em DCM e lavada com a 2 M aquoso Na2CÜ3 solugäo. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa de in-versäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 7,4 mg, 0,01 mmol, quant.) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet = 2,11 min; LC-MS: m/z 576, 3 [M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO- de): 0,83-0,92 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisóme- ros), 1,10-1,20 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisóme- ros) , 1,44-1, 67 (m, 4H) , 1, 69-1, 87 (m, 2H) , 2,04-2,19 (m, 1H) , 2,65-2,81 (m, 5H) , 2,84-2, 93 (m, 3H) , 3,08-3,19 (m, 1H), 3,22-3,41 (m, 3H), 3,56 (d, J=20,0, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,91 (d, J=20,0, 1H) , 4,17-4,27 (m, 1H) , 5,91-5,96 (m, 1H) , 6, 58-6, 63 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6, 88-6, 94 (m, 2H) , 6,98- 7,02 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 4H).
Exemplo 4 7: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(metil--piperidin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em titulo (sal de TFA, 27 mg, 0,04 mmol, 36%) foi obtido na forma dum sólido ama-relo claro a partir do Intermediário 42.3 (50 mg, 0,111 mmol) e 4-formilpiperidina-l-carboxilato de benzilo (30,2 mg, 0,122 mmol) análogamente ao Exemplo 45. A cliva-gem do grupo de protegäo de carbamato benziloxi foi alcan-gada por hidrogenólise com formato de amonio (1,5 eq) e Pd/C (0,05 eq) como catalisador em EtOH (0,1 M) a temperatura ambiente durante 2 h. A purificagäo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) . HPLC: AtRet = 2,01 min; LC-MS: m/z 562,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,83-0,95 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,10-1,22 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,23-1,37 (m, 2H), 1,45- 1,69 (m, 2H) , 1,71-1,82 (m, 2H), 1, 87-1, 98 (m, 1H), 2,75-2,88 (m, 2H) , 2,91 (s, 3H) , 3,16-3,30 (m, 4H) , 3,60 (d, J=2 0,1, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,86-3, 95 (m, 1H), 4,18-4,31 (m, 1H) , 5,95 (d, J= 2,9, 1H) , 6, 56-6, 64 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6, 88-6, 96 (m, 2H) , 7,03 (d, J= 5,9, 1H) , 7,36 (s, 4H) , 8,06-8,20 (m, 1H), 8,41-8,54 (m, 1H).
Exemplo 4 8: 2-{4-[(l-Acetil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-7--((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro- -2H-isoquinolin-3-ona
A urna solugáo do Exemplo 47 (sal de TFA, 12 mg, 0,018 mmol) em DCM (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados piridina (0,009 mL, 0,107 mmol) e anidrido acético (0,002 mL, 0,026 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diluida com AcOEt e lavada com água e água salgada. A fase orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 7,1 mg, 0,01 mmol, 55%) na forma de um sólido incolor. HPLC: \Ret = 2,24 min; LC-MS: m/z 604,3 [M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 0, 82-0, 92 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 0,93-1,03 (m, 1H) , 1,05-1,21 (m, 4H) , 1,45-1, 65 (m, 4H) , 1,82-1, 92 (m, 1H) , 1,95 (s, 3H) , 2,37- 2,45 (m, 1H) , 2, 84-2, 98 (m, 4H) , 3,12-3,20 (m, 2H) , 3,56 (d, J=19,8, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,74-3,81 (m, 1H), 3,84-3,92 (m, 1H) , 4,18-4,28 (m, 1H) , 4,31-4,39 (m, 1H) , 5,94 (d, J=4,l, 1H) , 6, 55-6, 62 (m, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 6, 86-6, 92 (m, 2H), 7,02 (d, J= 7,3, 1H), 7,34 (s, 4H) .
Exemplo 4 9: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(1-metanossulfo-nil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metoxi-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
A uma solugao do Exemplo 47 (20 mg, 0,036 mmol) em MeCN (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados Et3N (0,015 mL, 0,11 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (8,2 mg, 0,071 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 16,1 mg, 0,021 mmol, 60%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtKet = 2,53 min; LC-MS: m/z 640,4 [M+H]+.
Exemplo 50:
Dimetilamida do ácido 4-[ ( {4-[7-( (J?)-sec-butoxi)-1-(4--cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-fenil}-metil-amino)-metil]-piperidina-l-carboxilico
A urna solugao do Exemplo 47 (20 mg, 0,036 mmol) em MeCN (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados EtaN (0,015 mL, 0,11 mmol) e cloreto de carbamoilo (0,007 mL, 0,071 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 30 min em seguida diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 17,4 mg, 0,023 mmol, 65%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtKet = 2,39 min; LC-MS: m/z 633,4 [M+H]+.
Exemplo 51: 2-{4-[(trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}--7-((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugäo do Intermediário 51.1 (1,35 g,
2,0 mmol) em DCM (16 mL) foi adicionado TFA (8,0 mL, 104 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min e em seguida evaporada até a secura. O material bruto resultante foi dissolvido em AcOEt e lavado com uma solugäo aquosa 2 M de Na3C03 (2x) . A camada orgánica foi seca sobre Na3S04, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCg; eluigao gradiente, DCM/NH3 7 M em MeOH 99,5:0,5^9:1) para produzir o composto mencionado em título (761 mg, 1,32 mmol, 66%) na forma de um sólido castanho. TLC: RF = 0,2 6 (DCM/NH3 7 N em MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 1,91 min; LC-MS: m/z 57 6, 4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 0, 84-0, 97 (m, 6H) , 1,11-1,23 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,43-1,78 (m, 8H) , 2,39-2,48 (m, 1H) , 2,87 (s, 3H) , 3,04-3,14 (m, 2H) , 3,57 (d, J= 19, 8, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,89 (d, J=19,8, 1H) , 4,18-4,31 (m, 1H) , 5,95 (d, J=3,4, 1H) , 6,51-6,61 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6, 86-6, 93 (m, 2H) , 7,04 (d, J=5,9, 1H) , 7,35 (s, 4H).
Intermediario 51.1:
Ester tere-butílico do ácido {4-[({4-[7-((R)-sec-butoxi)—1— -(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquino-lin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}- -carbámico
A uma solugäo do Intermediário 42. 3 (1,0 g,
2,23 mmol) em DCM (13 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,26 mL, 4,46 mmol), éster tere-butílico do ácido (trans) - (4-f ormil-ciclo-hexil) -carbämico (557 mg, 2,45 mmol) e NaBH(OAc)3 (945 mg, 4,46 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diluida com DCM e lavada com uma solugäo aquosa 2 M de Na2CÜ3 (2x) . A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até ä secura. O sólido amarelo resultante foi dissolvido em DCM (13 mL) em seguida AcOH (0,25 mL, 4,44 mmol), formaldeido (37% em água, 0,33 mL, 4,44 mmol) e NaBH(OAc)3 (940 mg, 4,44 mmol) foram sucessivamente adicionados á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diluida com DCM e lavada com uma solugäo aquosa 2 M de Na2C03 (2x) . A fase orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCD; eluigáo gradiente, [heptano/-DCM 1:1]/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 95:5^TBME 100% contendo 55 de NH3 7 M em MeOH) para produzir o composto mencionado em título (1,35 g, 2,0 mmol, 90%) na forma de um sólido amarelo. TLC: RF = 0,32 (heptano/DCM/TBME contendo 1% de NH3 7 M em MeOH 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,8 0 min; LC-MS: m/z 67 6, 6 [M+H] +.
Exemplo 52 : 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4-etil--amino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metoxi-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A urna solugäo do Exemplo 51 (60 mg, 0,10 mmol) em DCM (1,5 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,06 mL, 1,04 mmol), acetaldeido (0,032 mL, 0,57 mmol) e NaBH(OAc)3 (221 mg, 1,04 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 14 h, diluida com DCM e lavada com urna solugäo aquosa 2 M de Na2CÜ3 (2x) . A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura para se produzir o composto mencionado em titulo bruto (55 mg, 0,091 mmol, 88%) na forma de um sólido amarelo o qual foi usado no passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: Atfiet = 1,97 min; LC-MS: m/z 604,3 [M+H] +.
Exemplo 53: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-{[4-(etil-metil--amino)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}-fenil)-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugäo do Exemplo 52 (13,8 mg, 0,023 mmol) em MeCN (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,003 mL, 0,046 mmol), formaldeido (37% em água, 0,003 mL, 0,046 mmol) e NaBH(OAc)3 (9,7 mg, 0,046 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 2 h em seguida diretamente submetida a puri-ficagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 7,4 mg, 0,010 mmol, 44%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet = 2,01 min; LC-MS: m/z 618,4 [M+H] + .
Exemplo 54
Os compostos 54aa a 54ce foram obtidos a partir do Intermediário 42.3 (ou análogos preparados de modo seme-lhante), Exemplo 47 (ou análogos preparados de modo seme-lhante), Exemplo 51 (ou análogos preparados de modo seme-lhante) ou Exemplo 52 (ou análogos preparados de modo seme-lhante), análogamente ao Intermediário 44.1, Exemplo 42, 46, 48, 49, 50, 52 ou 53.
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(1) Os compostos mencionados em título foram obtidos a partir da amina correspondente análogamente ao Exemplo 48, 49 ou 50 usando vários cloretos de acilo, cloretos de sulfonilo ou cloretos de carbamoílo.
Exemplo 55: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(1--pirrolidin-l-il-etil)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin- -3-ona (Método A)
A urna solugao do Intermediário 55.2 (35 mg, 0. 073 mmol) em MeOH (1 mL) foram sucessivamente adicionados
AcOH (0,017 mL, 0,29 mmol), pirrolidina (0,018 mL, 0,22 mmol) e NaBHaCN (13,8 mg, 0,22 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 2 h e em seguida foram adicionados Na2CÜ3 2 M em água e DCM. As duas fases foram separadas, a camada aquosa foi aínda extraída com DCM (2x) e as fragoes orgánicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até ä secura. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (24,1 mg, 0,037 mmol, 51%) . HPLC: AtKet = 2,01 min; LC-MS: m/z 533,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0, 89-1, 00 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,14-1,25 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,50-1,71 (m, 2H), 1,70-1,76 (m, 3H), 1, 86-2,00 (m, 1H) , 2,01-2,28 (m, 3H) , 2,92-3,17 (m, 2H) , 3,19-3,29 (m, 1H) , 3,73-3, 82 (m, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 4,06 (d, J=20,5, 1H) , 4,18-4,29 (m, 1H) , 4,34-4,44 (m, 1H) , 6,06 (s, 1H) , 6, 78-6, 83 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,19-7,25 (m, 2H), 7,26-7,34 (m, 4H), 7,46-7,52 (m, 2H).
Intermediario 55.1: 1-(4-{[1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-fenil)- -etanona
O composto mencionado em título (460 mg, 1,80 mmol, 49%) foi obtido na forma dum sólido amarelo claro a partir de 1-(4-amino-fenil)-etanona (500 mg, 3,7 mmol) e 4-cloro-benzaldeido (520 mg, 3,7 mmol) análogamente ao Intermediário 1.4. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 2,64 (s, 3H) , 7,22-7,27 (m, 2H) , 7,47-7,53 (m, 2H) , 7,85-7, 92 (m, 2H) , 8, 00-8, 06 (m, 2H), 8,43 (s, 1H) .
Intermediario 55.2 : 2-(4-Acetil-fenil)-7-((R)-sec-butoxii)-1-(4-cloro-fenil)-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em titulo (286 mg, 0,60 mmol, 62%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediário 55.1 (248 mg, 0,96 mmol) e Intermediário 1.3 (247 mg, 0,96 mmol) análogamente ao Exemplo 1. A purifica-gäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna de inversäo de fases (C18; eluigäo gradiente, água contendo 0,5% TFA/MeCN 95:5^3:7). HPLC: AtRet = 2,63 min; LC-MS: m/z 478,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,85-0,95 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1, ΙΟΙ, 23 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,46-1,69 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 3,66 (d, J=19,8, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,90 (dd, J= 19, 8, 3,9, 1H) , 4,20-4,31 (m, 1H) , 6,25 (d, J=3,4, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 7,10 (d, J=7,l, 1H) , 7,32-7,42 (m, 6H), 7,91-7,97 (m, 2H).
Exemplo 5 6: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(1--morfolin-4-il-etil)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3- -ona (Método B)
A urna solugäo do Intermediário 55.2 (30 mg, 0,063 mmol) em THF (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados morfolina (0,016 mL, 0,188 mmol) e Ti(OiPr)4 (0,056 mL, 0,188 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi aquecida em refluxo, agitada durante 14 h e arrefecida até á temperatura ambiente. MeOH (0,2 mL) seguido por NaBH4 (2,4 mg, 0,063 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h. Celite e água foram adicionadas, a mistura heterogénea foi vigorosamente agitada durante 15 min, filtrada e o bolo do filtro foi lavado com AcOEt. O filtrado foi lavado com urna solugäo aquosa 2 M de Na2CÜ3 e a fase orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até a secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 19,8 mg, 0,038 mmol, 48%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet= 1,91 min; LC-MS: m/z 549,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0, 89 1, 00 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,14-1,26 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros) , 1,50-1,73 (m, 2H), 1,76 (t, J= 6, 4, 3H) , 2, 93-3,20 (m, 3H) , 3, 60-3, 84 (m, 3H) , 3,79 (d, J=20,3, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,94-4,16 (m, 2H) , 4,07 (d, J=20,5, 1H) , 4,18-4,29 (m, 1H) , 4,43-4,52 (m, 1H) , 6,06 (br.s, 1H) , 6, 78-6, 83 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,19-7,26 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 4H), 7,48-7,55 (m, 2H).
Exemplo 57: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1-hidroxi-etil)--fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A urna solugáo do Intermediário 55.2 (25 mg, 0,052 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado NaBH4 (4 mg, 0,11 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada á temperatura ambiente durante 2 h e concentrada sob vácuo. O residuo resultante foi dissolvido em DCM e lavado com água. A camada orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até a secura. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa de inversao de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (11 mg, 0,021 mmol, 39%) . HPLC: AtRet= 2,42 min; LC-MS: m/z 480,5 [M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 0, 84-0, 93 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,11-1,21 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,28 (d, J=6,6, 3H) , 1,45-1, 67 (m, 2H) , 3,59 (d, J =19,7, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,89 (dd, J= 19, 6, 3,6, 1H) , 4,18-4,29 (m, 1H) , 4,64-4,70 (m, 1H) , 6,07 (d, J=4,3, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,06 (d, J=7,8, 1H) , 7,08-7,12 (m, 2H) , 7,26-7,31 (m, 2H) , 7,33-7,38 (m, 4H).
Exemplo 58: N-(1—{4—[7— ((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-etil- -acetamida
A uma solugäo do Intermediário 58.1 (272 mg, 0,54 mmol) em DCM (5 mL) foram sucessivamente adicionados piridina (0,22 mL, 2,68 mmol) e anidrido acético (0,061 mL, 0,64 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 1 h, diluida em AcOEt e lavada com água e água salgada. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. 0 material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCb; eluigao gradiente, DCM/[DCM/MeOH 9:1] 95:5->l:l) para produzir o
composto mencionado em título (215 mg, 0,39 mmol, 73%) na forma de uma resina amarela. TLC: RF = 0,31 (DCM/MeOH 95:5); HPLC: AtRet = 2,54 min; LC-MS: ra/z 549,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 0,74-0, 96 (m, 6H) , 1,10-1,23 (m, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,38-1,71 (m, 5H), 2,02- 2,14 (m, 3H) , 2, 82-3,26 (m, 2H) , 3,58-3, 67 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3, 85-3, 95 (m, 1H) , 4,17-4,30 (m, 1H) , 5,04-5,74 (m, 1H, mistura de diastereoisómeros), 6,07-6,15 (m, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 7,02-7, 08 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 4H).
Intermediario 58.1: 7- ( (J?) -sec-Butoxi) -1- (4-cloro-fenil) -2- [4- (1-etilamino--etil)-fenil]-β-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugäo do Intermediário 55.2 (500 mg, 1,05 mmol) em THF seco (5 mL) foram sucessivamente adicionados Ti(0iPr)4 (0,929 mL, 3,14 mmol) e etilamina (solugäo 2 M em THF, 2,62 mL, 5,23 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi aquecida em refluxo durante 3 h e em seguida arrefecida até ä temperatura ambiente. NaBHaCN (197 mg, 3,14 mmol) foi adicionado e a mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 14 h. Celite e ägua foram adicionadas, a mistura heterogénea foi vigorosamente agitada durante 15 min, filtrada e o bolo do filtro foi lavado com AcOEt. O filtrado foi lavado com uma solugäo aquosa 2 M de Na2CÜ3 e a fase orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCh; eluigäo gradien- te, heptano/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 95:5^100% de TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH) para produzir o composto mencionado em título (272 mg, 0,54 mmol, 51%) na forma de urna espuma amarela. HPLC: AtKet=l,95 min; LC-MS: m/z 507,2 [ M+ H ]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 0,83-0, 98 (m, 6H) , 1,12-1,22 (m, 3H) , 1,45-1, 68 (m, 3H) , 1, 80-1, 94 (m, 1H) , 2,20-2,38 (m, 3H) , 3,54-3, 67 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 3, 80-3, 88 (m, 1H) , 4,17-4,30 (m, 1H) , 6,05-6,11 (m, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,05-7,13 (m, 3H) , 7,23-7,30 (m, 2H) , 7,35 (s, 4H).
Exemplo 5 9: (1—{4—[7—((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etil-amida do ácido l-acetil-piperidina-4-carboxílico
A urna solugäo do Intermediário 58.1 (25 mg,
0,049 mmol) em DMF (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados ácido l-acetilpiperidina-4-carboxílico (16,9 mg, 0, 0 99 mmol), NMM (0,016 mL, 0,14 8 mmol) e HATU (28,1 mg, 0,074 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi aquecida a 50 °C e agitada durante 24 h em seguida arrefe-cida até á temperatura ambiente, diluida com AcOEt e lavada com urna solugäo aquosa 2 M de Na2C03. A fase orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (8,6 mg, 0,013 mmol, 26%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtKet = 2,47 min; LC-MS: m/z 660, 6 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0, 87-1, 07 (m, 6H) , 1,11-1,27 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisóme- ros), 1,48-1, 87 (m, 9H) , 2,10-2,15 (m, 3H), 2, 60-2, 79 (m, 1H) , 2,83-2, 97 (m, 1H) , 2,98-3,27 (m, 2H) , 3,71-3,82 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,89-4,11 (m, 2H) , 4,16-4,30 (m, 1H) , 4,48-4, 66 (m, 1H) , 5,30-5,45 (m, 1H) , 5, 80-5, 93 (m, 1H) , 5, 97-6, 08 (m, 1H) , 6,79 (d, J=3,4, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 7,10- 7,22 (m, 4H), 7,26-7,37 (m, 4H).
Exemplo 60: (1—{4—[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etil-amida do ácido piperidina-4-carboxílico
A urna solugäo do Intermediário 60.1 (13,7 mg, 0,019 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (0,058 mL, 0,76 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada durante 1 h em seguida evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 8,2 mg, 0,011 mmol, 58%) na forma de urn sólido incolor. HPLC: AtRet = 2,01 min; LC-MS: τη/ζ 618,7 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0, 84 1,04 (m, 6H) , 1,10-1,25 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros) , 1,45-1,76 (m, 5H) , 1,83-2, 07 (m, 4H) , 2,89-3, 54 (m, 5H) , 3,69-3,81 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,99-4,11 (m, 1H) , 4,15-4,31 (m, 1H) , 5,27-5,41 (m, 1H) , 5,77-5, 90 (m, 1H) , 5, 95-6, 05 (m, 1H) , 6, 72-6, 82 (m, 1H) , 6,89 (s, 1H), 7,08-7,41 (m, 8H).
Intermediario 60.1:
Ester terc-butílico do ácido 4-[ (l-{4-[7-( (J?)-sec-butoxi)--1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquino-lin-2-il]-fenil}-etil)-etil-carbamoil]-piperidina-1- -carboxílico
O composto mencionado em titulo (15 mg, 0,02 mmol, 40%) foi obtido na forma de um sólido incolor a partir do Intermediário 58.1 (25 mg, 0, 049 mmol) e éster mono-terc-butiüco do ácido piperidina-1,4-dicarboxílico (22,6 mg, 0,099 mmol) análogamente ao Exemplo 59. A purifi-cagáo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) . HPLC: AtKet = 3,07 min; LC-MS: m/z 718,8 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0, 86-1, 06 (m, 6H) , 1,11-1,27 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,48 (s, 9H), 1,51-1,78 (m, 9H), 2,70- 3,26 (m, 4H) , 3,71-3,81 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,98-4,31 (m, 4H) , 5,28-5,42 (m, 1H) , 5,80-5,91 (m, 1H) , 5,96-6,06 (m, 1H) , 6, 77-6, 80 (m, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 7,09-7,21 (m, 4H) , 7,26-7,36 (m, 4H) .
Exemplo 61: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[1--(piperidin-4-ilamino)-etil]-fenil}-l,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
A uma solugäo do Intermediário 61.1 (20 mg, 0,030 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado TFA (0,023 mL, 0,300 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 30 min em seguida evaporada até ä secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 7 mg, 0,01 mmol, 34%) na forma de um sólido amarelo. HPLC: Atf?et = 1,69 min; LC-MS: m/z 562,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0, 89-1, 00 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,14-1,26 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,49-1,78 (m, 5H) , 1,79-1,99 (m, 2H) , 2,18-2,30 (m, 1H) , 2,34-2,47 (m, 1H) , 2,92-3,10 (m, 2H) , 3,24-3,35 (m, 2H) , 3,45-3,61 (m, 2H) , 3,79 (d, J=20,3, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 4,09 (d, J=20,8, 1H) , 4,18-4,30 (m, 1H) , 4,56-4, 66 (m, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 6, 79-6, 83 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,21-7,26 (m, 2H) , 7,27-7,35 (m, 4H) , 7,4 9-7,5 6 (m, 2H) .
Intermediario 61.1:
Ester terc-butílico do ácido 4-(l-{4-[7-( (J?)-sec-butoxi)-1--4-(cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquino-lin-2-il]-fenilj-etilamino)-piperidina-1-carboxílico
A uma solugäo do Intermediário 55.2 (136 mg, 0,285 mmol) em THF (1 mL) foram sucessivamente adicionados 4-aminopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (171 mg, 0,854 mmol) e Ti(OiPr)4 (0,253 mL, 0,854 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi aquecida em refluxo, agitada durante 14 h e arrefecida até ä temperatura ambiente. MeOH (0,2 mL) seguido por NaBH4 (10,76 mg, 0,285 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada ä temperatura ambiente durante 1 h. Celite e água foram adicionados, a mistura heterogénea foi vigorosamente agitado durante 15 min, filtrada e o bolo do filtro foi lavado com AcOEt. O filtrado foi lavado com uma solugäo aquosa 2 M de Νβ2<303 e a fase orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2; eluigáo gradiente, DCM/[DCM/MeOH 9:1] 95:5^ 2:8) para produzir o composto mencionado em título (162 mg, 0,245 mmol, 86%) na forma de urna espuma amarela. TLC: RF = 0,31 (DCM/MeOH 95:5); HPLC: RtRet = 2,20 min; LC-MS: m/z 662,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0, 84-0, 95 (21, 3H, mistura de diastereoisómeros), 0,98-1,28 (m, 7H), 1,32-1,44 (m, 9H) , 1,45-1,72 (m, 3H) , 1,74-1,85 (m, 1H) , 1,89-2,04 (m, 1H), 2,24-2,37 (m, 1H), 2,57-2,80 (m, 2H), 3,60 (d, J= 19,6, 1H), 3, 68-3, 92 (m, 7H) , 4,18-4,31 (m, 1H) , 6,07-6,14 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,05-7,14 (m, 3H) , 7,27-7,40 (m, 6H) .
Exemplo 62: N-(1—{4—[7—((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N--piperidin-4-il-acetamida
A urna solugáo do Intermediário 61.1 (20 mg, 0,030 mmol) em DCM (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados cloreto de acetilo (0,003 mL, 0,045 mmol) e Et3N (0,013 mL, 0,090 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h em seguida diluida com DCM e lavada com água. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O residuo resultante foi dissolvida em DCM (0,5 mL) em seguida TFA (0,023 mL, 0,300 mmol) foi adicionado ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 30 min em seguida evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 11,6 mg, 0,016 mmol, 54%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,93 min; LC-MS: m/z 604,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO- de) : 0, 85-0, 96 (m, 3H) , 1,12-1,24 (m, 4H) , 1,49-1, 68 (m, 5H) , 1, 68-1,78 (m, 1H) , 2,78-3, 02 (m, 4H) , 3,13-3,22 (m, 1H), 3,25-3,33 (m, 1H), 3,33-3,46 (m, 1H), 3,62 (d, J=19,7, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,81-3,90 (m, 1H) , 4,15-4,26 (m, 1H) , 4, 93-5, 02 (m, 1H) , 6,02 (br.s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,86-6,89 (m, 1H) , 7,12-7,17 (m, 2H) , 7,19-7,24 (m, 2H) , 7,25-7,34 (m, 4H).
Exemplo 63: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[1--(metil-piperidin-4-il-amino)-etil]-fenil}-l,4-di-hidro- -2H-isoquinolin-3-ona
A urna solugao do Intermediário 61.1 (25 mg,
0,038 mmol) em DCM (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,006 mL, 0,113 mmol), formaldeido (37% em água, 0,008 mL, 0,113 mmol) e NaBH(OAc)3 (24,0 mg, 0,113 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h em seguida diluida com DCM e lavada com água. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. A espuma amarela resultante foi dissolvida em DCM (0,5 mL) e TFA (0,059 mL, 0,760 mmol) foi adicionado a temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada durante 20 min e em seguida evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 22 mg, 0,038 mmol, quant.) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,66 min; LC-MS: m/z 576, 5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,85-0, 96 (m, 3H) , 1,12-1,30 (m, 4H) , 1,47-1, 69 (m, 5H) , 1,71-1,83 (m, 1H) , 1,85-1, 98 (m, 1H) , 2,04-2,18 (m, 1H) , 2,24-2,36 (m, 1H) , 2,36-2,46 (m, 2H) , 2,60-2,71 (m, 2H) , 2,71-2,86 (m, 1H) , 2,88-3, 06 (m, 1H), 3,06-3,17 (m, 1H), 3,64 (d, J=20,l, 1H), 3,74 (s, 3H) , 3, 83-3, 98 (m, 1H) , 4,19-4,32 (m, 1H) , 4,61-4,87 (m, 1H) , 6,12-6,23 (m, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 7,03-7,13 (m, 1H) , 7,28-7,42 (m, 6H), 7,51-7,63 (m, 2H).
Exemplo 64: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-{1-[(cis-4--dimetilamino-ciclo-hexil)-metil-amino]-etil}-fenil)-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (sal de TFA, 17,4 mg, 0,024 mmol, 54%) foi obtido na forma de um sólido incolor por metilagäo do Intermediário 64.2 (sal de TFA, 30 mg, 0,043 mmol) com formaldeido (37% em água, 0,013 mL, 0,17 mmol) análogamente ao Exemplo 63. A purificagáo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) . HPLC: AtRet = 1,71 min; LC-MS: m/z 618,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0,87-1,01 (m, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,12-1,27 (m, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,46-2,44 (m, 13H), 2,57-2,73 (m, 1H) , 2,86-2, 94 (m, 1H) , 2,96 (s, 6H) , 3,80 (d, J=20,l, 1H) , 3,87 (s, 3H), 4,08 (d, J=2 0,5, 1H), 4,19-4,28 (m, 1H), 4,68-4,82 (m, 1H) , 6,05-6,10 (m, 1H) , 6, 77-6, 82 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H), 7,19-7,36 (m, 6H), 7,51-7,59 (m, 2H).
Intermediario 64.1:
Ester terc-butílico do ácido [4-(l-{4-[7-( (J?)-sec-butoxi)--1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoqui-nolin-2-il]-fenilj-etilamino)-cis-ciclo-hexil]-carbamico
O composto mencionado em titulo (137 mg, 0,20 mmol, 97%) foi obtido na forma de urna resina amarela a partir do Intermediário 55.2 (100 mg, 0,21 mmol) e éster tere-butílico do ácido (4-amino-ciclo-hexil)-carbamico
(135 mg, 0,63 mmol) análogamente ao Intermediário 61.1. A purificagäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCb; eluigäo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME contendo 5% de NH3 7 M em Me OH 95:5^TBME 100% contendo 5% de NH3 7 M em MeOH) . TLC: RF = 0,16 (heptano/DCM/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,2 0 min; LC-MS: m/z 67 6,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,82-0, 92 (m, 3H) , 1, ΙΟΙ,22 (m, 3H), 1,31-1,70 (m, 22H), 2,28-2,37 (m, 1H), 3,22-3,31 (m, 1H) , 3,60 (d, J=19,8, 1H) , 3,71-3,80 (m, 4H) , 3,85 (dd, J= 19,7, 3,3, 1H) , 4,19-4,31 (m, 1H) , 6,07-6,12 (m, 1H) , 6, 55-6, 62 (m, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 7,06-7,13 (m, 3H) , 7,27-7,32 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 4H).
Intermediario 64.2: 2—{4—[1—(cis-4-Amino-ciclo-hexilamino)-etil]-fenil}-7-((R)--sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (sal de TFA, 50 mg, 0,072 mmol, 49%) foi obtido na forma de um sólido incolor por clivagem do grupo de protegäo de Boc do Inter-mediário 64.1 (100 mg, 0,15 mmol) análogamente ao Exemplo 61. A purificagäo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters). HPLC: AtRet = 1,68 min; LC-MS: m/z 576, 3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 0,89-1,00 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisó- meros), 1,14-1,25 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisó- meros), 1,48-1,75 (m, 5H), 1,76-2,06 (m, 8H), 2,98-3,09 (m, 1H), 3,38-3, 47 (m, 1H), 3,79 (d, J=20,5, 1H), 3,86 (s, 3H) , 4,07 (d, J=2 0,5, 1H), 4,17-4,29 (m, 1H), 4,55-4, 64 (m, 1H) , 6,06 (br.s, 1H) , 6,77-6,81 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,19-7,25 (m, 2H), 7,26-7,34 (m, 4H), 7,49-7,55 (m, 2H).
Exemplo 65: N-(1—{4—[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-(cis--4-dimetilamino-ciclo-hexil)-acetamida
A urna solugáo do Intermediário 64.1 (35 mg,
0,052 mmol) em DCM (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados cloreto de acetilo (0,006 mL, 0,078 mmol) e Et3N (0,022 mL, 0,155 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h, diluida com DCM e lavada com água. A camada orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura. A espuma amarela resultante foi dissolvida em DCM (0,5 mL) e foi adicionado TFA (0,08 mL, 1,0 mmol). A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h em seguida evaporada até á secura. A resina castanha resultante foi dissolvida em DCM (0,7 mL) e AcOH (0,009 mL, 0,155 mmol), formal- deído 37% em água (0,012 mL, 0,155 mmol) e NaBH(OAc)3 (32,9 mg, 0,155 mmol) foram sucessivamente adicionados á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h, diluida com DCM e lavada com água. A camada orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 16,8 mg, 0,022 mmol, 42%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,99 min; LC-MS: m/z 646, 5 [M+H] + .
Exemplo 66: 2—{4—[1—(trans-4-Amino-ciclo-hexilamino)-etil]-fenil}-7--((R)-sec-butoxi)-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
Urna solugáo de Intermediário 66.1 (40 mg, 0,056 mmol) em EtOH (1 mL) foi esvaziada sob vácuo e re-enchida com árgon (2x). Formato de amonio (5,3 mg, 0,084 mmol) e Pd/C (3,0 mg, 0,003 mmol) foram adicionados á temperatura ambiente e a suspensáo foi vigorosamente agitada durante 1 h. A mistura de reagäo foi filtrada sobre urna almofada de Celite, o catalisador foi lavado com DCM e o filtrado evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema
Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 12,6 mg, 0,018 mmol, 32%) na forma de um sólido incolor. HPLC: RtRet = 1,73 min; LC-MS: m/z 576, 4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0,88-1,01 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,13-1,27 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,33-1,78 (m, 9H) , 2, 09-2,23 (m, 3H) , 2,28-2,38 (m, 1H) , 2, 90-3, 03 (m, 1H) , 3,07-3,18 (m, 1H) , 3,79 (d, J=20,3, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 4,09 (d, J=20,3, 1H) , 4,18-4,31 (m, 1H) , 4,52-4, 63 (m, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 6,77-6,83 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,19-7,26 (m, 2H) , 7,26-7,35 (m, 4H), 7,48-7,55 (m, 2H).
Intermediario 66.1:
Ester benzílico do ácido [4-(l-{4-[7-((J?)-sec-Butoxi)-1-(4--cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-fenilj-etilamino)-trans-ciclo-hexil]-carbamico
O composto mencionado em título (232 mg, 0,29 mmol, 70%) foi obtido na forma de urna resina amarela a partir do Intermediário 55.2 (200 mg, 0,42 mmol) e éster benzílico do ácido trans-(4-amino-ciclo-hexil)-carbamico (312 mg, 1,26 mmol) análogamente ao Intermediário 61.1. A purificagáo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCb; eluigáo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 95:5^TBME 100% contendo 5% de NH3 7 M 7 M em MeOH) . TLC: RF = 0,10 (heptano/DCM/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 1:1:2); HPLC: AtRet = 2,2 4 min; LC-MS: m/z 710,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0, 80-0, 93 (m, 3H) , 1, 09-1,20 (m, 3H) , 1,43-2,10 (m, 12H), 3,12-3,25 (m, 1H), 3,60 (d, J= 19, 6, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,78-3, 90 (m, 2H) , 4,17-4,32 (m, 1H) , 4,95-5,01 (m, 2H) , 6,10 (br.s, 1H) , 6,86 (s, 1H), 7,03-7,14 (m, 4H), 7,25-7,41 (m, 11H).
Exemplo 67: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-(4-dimetilami-no-piperidin-l-il)-etil]-feni}-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
A urna solugäo do Intermediário 67.2 (20 mg, 0,030 mmol) em DCM (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,005 mL, 0,089 mmol), formaldeido (37% em água, 0,007 mL, 0,089 mmol) e NaBH(OAc)3 (18,81 mg, 0,089 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 1 h em seguida diluida com DCM e lavada com água. A fase orgánica foi seca sobre Na3S04, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 7,5 mg, 0,011 mmol, 36%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,70 min; LC-MS: m/z 590,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0,89-1,01 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,14-1,26 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,49-1,74 (m, 2H) , 1,74-1,80 (m, 3H) , 1,96-2,17 (m, 2H) , 2,28-2,45 (m, 2H) , 2,84-3,07 (m, 2H) , 2,91 (s, 6H) , 3,38-3,48 (m, 1H) , 3,51-3,61 (m, 1H), 3,79 (d, J=2 0,3, 1H), 3, 83-3, 95 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,07 (d, J=20,3, 1H), 4,18-4,31 (m, 1H), 4,48-4,59 (m, 1H), 6,06 (s, 1H) , 6, 79-6, 85 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,19-7,26 (m, 2H) , 7,27-7,36 (m, 4H) , 7,50-7,58 (m, 2H) .
Intermediario 67.1:
Ester terc-butílico do ácido [1-(l-{4-[7-( (.R)-sec-butoxi) --1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH--isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-piperidin-4-il]-carbämico
O composto mencionado em título (230 mg, 0,35 mmol, 83%) foi obtido na forma de urna resina amarela a partir do Intermediário 55.2 (200 mg, 0,42 mmol) e éster terc-butíli-co do ácido piperidin-4-il-carbämico (251 mg, 1,26 mmol) análogamente ao Intermediário 61.1. A purificagäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi--Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCb; eluigáo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 95:5
-7ΓΒΜΕ 100% contendo 5% de NH3 7 M em MeOH) . TLC: RF = 0,29 (heptano/DCM/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 1:1:2); HPLC: RtRet = 2,15 min; LC-MS: m/z 662,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,83-0, 96 (m, 3H) , 1,13-1,22 (m, 3H) , 1,33-1,40 (m, 9H) , 1,45-1, 96 (m, 8H) , 2,26-2,42 (m, 1H) , 2,57-2, 67 (m, 1H) , 2,81-3,00 (m, 2H) , 3, 06-3,20 (m, 1H) , 3,35-3,43 (m, 1H), 3,60 (d, J=19,8, 1H), 3,73 (s, 3H) , 3,84 (dd, J=19,7, 3,8, 1H) , 4,18-4,34 (m, 1H) , 5,70-5, 82 (m, 1H) , 6,06-6,15 (m, 1H) , 6, 67-6, 78 (m, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 7,06-7,17 (m, 3H) , 7,20-7,29 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 4H) .
Intermediario 67.2 : 2-{4-[1-(4-amino-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-7-((R)-sec--butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em titulo (sal de TFA, 25,3 mg, 0,037 mmol, 59%) foi obtido na forma de um sólido incolor a partir do Intermediário 67.1 (41,7 mg, 0,063 mmol) por tratamento com TFA análogamente ao Exemplo 61. A purificagäo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) . HPLC: AtRet = 1,70 min; LC-MS: m/z 562, 6 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 0,88-1,01 (2t, 7=7,5, 3H, mistura de diastereoisó-meros), 1,13-1,26 (2d, 7=6,1, 3H, mistura de diastereoisó- meros), 1,51-1,81 (m, 5H), 1,83-2,07 (m, 2H), 2,16-2,34 (m, 2H) , 2,80-3,12 (m, 2H) , 3,34-3,43 (m, 1H) , 3,44-3, 53 (m, 1H) , 3,79 (d, J=20,3, 1H) , 3,79-3, 89 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 4,08 (d, J=20,1, 1H), 4,18-4,30 (m, 1H) , 4,43-4,59 (m, 1H) , 6,06 (s, 1H) , 6, 77-6, 84 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,19-7,26 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,48-7,57 (m, 2H).
Exemplo 68: 7- ( (J?) -sec-Butoxi) -1- (4-cloro-fenil) -2- (4—{1— [4— (isopropil--metil-amino)-piperidin-l-il]-etil}-fenil)-6-metoxi-l,4-di- -hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em título (sal de TFA, 15,3 mg, 0,021 mmol, 43%) foi obtido a partir do Interme-diário 67.2 (27 mg, 0,048 mmol) após duas aminagoes reduti-vas consecutivas com acetona e formaldeído respetivamente, análogamente ao Exemplo 53. A purificagäo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) . HPLC: Atf?et = 1,71 min; LC-MS: m/z 618,6 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0,89-1,01 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,15-1,26 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,29-1,43 (m, 6H) , 1,49-1,80 (m, 5H) , 1, 95-2,20 (m, 2H) , 2,23-2,49 (m, 2H) , 2,80-3,06 (m, 2H) , 3,22-3,37 (m, 3H) , 3,45-3, 65 (m, 2H) , 3,78 (d, J=20,5, 1H) , 3,78-3, 88 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 4,07 (d, J=2 0,1, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,39-4,55 (m, 1H), 6,06 (s, 1H) , 6, 79-6, 85 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,20-7,26 (m, 2H) , 7,27-7,36 (m, 4H), 7,49-7,58 (m, 2H).
Exemplo 69: N-[1—(1—{4—[7— ((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-OXO-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)--piperidin-4-il]-acetamida
A uma solugäo do Intermediário 67.2 (24 mg, 0,043 mmol) em MeCN (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados EtaN (0,018 mL, 0,13 mmol) e cloreto de acetilo (0,005 mL, 0,064 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 1 h em seguida diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 3,2 mg, 0, 004 mmol, 10%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,88 min; LC-MS: m/z 604,5 [M+H]+.
Exemplo 7 0: 2-{4-[1-(4-Acetil-piperazin-l-il)-etil]-fenil}-7-({R)-sec--butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
A uma solugäo do Intermediário 70.1 (sal de TFA, 15,4 mg, 0,023 mmol) em MeCN (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados Et3N (0,013 mL, 0,093 mmol) e cloreto de aceti-lo (0,003 mL, 0,035 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para pro-duzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 7,6 mg, 0,011 mmol, 46%) na forma de um sólido incolor. HPLC: Atfiet = 1,90 min; LC-MS: m/z 590,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 0,88-1,02 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisó- meros), 1,12-1,27 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisó- meros), 1,48-1,74 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,81-3,40 (m, 8H), 3,79 (d, J=20,3, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 4,07 (d, J=20,3, 1H) , 4,18-4,29 (m, 1H) , 4,46-4,56 (m, 1H) , 6,06 (s, 1H) , 6, 78-6, 83 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,19-7,26 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 4H), 7,48-7,54 (m, 2H).
Intermediario 70.1: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(1-pipe-razin-l-il-etil)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (sal de TFA, 18,9 mg, 0,029 mmol, 45%) foi obtido na forma de um sólido incolor a partir do Intermediário 55.2 (30 mg, 0,063 mmol) e éster tere-butílico do ácido piperazina-l-carboxílico (35,1 mg, 0,188 mmol) análogamente ao Exemplo 61. A purifi-cagáo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) . HPLC: AtKet = 1,71 min; LC-MS: m/z 548,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0,87-1,01 (2t, J=7,5, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,13-1,27 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,46-1,54 (m, 3H) , 1,54-1,78 (m, 2H) , 2,79-3, 06 (m, 4H) , 3,24-3,38 (m, 4H), 3,76 (d, J=20,3, 1H) , 3, 82-3, 92 (m, 4H), 4,05 (d, J=20,1, 1H) , 4,19-4,30 (m, 1H) , 6,01 (s, 1H) , 6, 80-6, 85 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,15-7,25 (m, 4H) , 7,28-7,34 (m, 2H), 7,39-7,46 (m, 2H).
Exemplo 71
Os compostos 71aa a 71ca foram obtidos a partir do Intermediário 55.2 (ou análogos preparados de modo seme-lhante) ou Intermediário 58.1 (ou análogos preparados de modo semelhante) análogamente ao Exemplo 55 to 70.
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(1) 0 composto mencionado em título (sal de TFA, 7,9 mg, 0,01 mmol, 63%) foi obtido na forma de um sólido incolor a partir do Exemplo anterior (sal de TFA, 12 mg, 0,016 mmol) análogamente ao Exemplo 67. A purificagao do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) .
Exemplo 7 2 : 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[1-(3--oxo-morfolin-4-il)-etil]-fenil}-l,4-di-hidro-2H-isoquino- lin-3-ona
A urna solupáo do Intermediário 72.1 (53 mg, 0,10 mmol) e EtsN (0, 042 mL, 0,30 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado cloreto de cloroacetilo (0,020 mL, 0,25 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h e em seguida evaporada até a secura. O residuo resultante foi dissolvida em EtOH (0,5 mL) e NaOH (35% em água, 0,025 mL, 0,22 mmol) foi adicionado á temperatura ambiente. A suspensáo foi bem agitada durante 2 h, em seguida diluida com DCM e lavada com água. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até a secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (18,9 mg, 0,034 mmol, 33%) na forma dum sólido amarelo claro. HPLC: AtKet = 2,45 min; LC-MS: m/z 563,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 0,83-0, 96 (m, 3H) , 1,12-1,25 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros) , 1,40-1,48 (m, 3H) , 1,48-1,72 (m, 2H) , 2,75-2,86 (m, 1H) , 3,23-3, 36 (m, 1H) , 3,61 (d, J= 19, 8, 1H) , 3, 68-3, 93 (m, 5H) , 4,10 (s, 2H) , 4,18-4,31 (m, 1H) , 5,76 (q, J= 7,3; 1H) , 6,11 (d, J= 3,2, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 7,06-7,12 (m, 1H) , 7,15-7,21 (m, 2H) , 7,24-7,30 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 4H).
Intermediario 72.1: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[1-(2-hidroxi--etilamino)-etil]-fenilJ-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-iso- quinolin-3-ona
O composto mencionado em título (139 mg, 0,27 mmol, 63%) foi obtido na forma de urn sólido amarelo a partir do Intermediário 55.2 (200 mg, 0,42 mmol) e etanolamina (0,076 mL, 1,26 mmol) análogamente ao Intermediário 61.1. A purificagäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2; eluigao gradiente, DCM/MeOH 99,5:0,5^9:1). TLC: RF = 0,26 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 1,88 min; LC-MS: m/z 523,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,82-0, 97 (m, 3H) , 1,11- 1,25 (2d, J=6,l, 3H, mistura de diastereoisómeros), 1,45- 1,72 (m; 5H) , 2,59-2,75 (m, 1H) , 2,81-2,97 (m, 1H) , 3,53-3,95 (m, 7H), 4,18-4,32 (m, 1H), 4,33-4,46 (m, 1H), 6,16 (br.s, 1H) , 6,87 (s, 1H), 7,10 (d, J=6,6, 1H), 7,23-7,42 (m, 6H) , 7,44-7,55 (m, 2H) , 8,73-8,91 (m, 1H) , 8,94-9,10 (m, 1H) .
Exemplo 73a: (S)-7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4--dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona e
Exemplo 73b: (R)-7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4--dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Os exemplos mencionados em título foram obtidos por separagäo quiral do Exemplo 54bj racémico. A cromatografía quiral foi realizada usando urn Gilson HPLC system com urna coluna Chiralpak AD 500 x 50 mm, 20 ¥M, eluindo com EtOH 40% + dietilamina 0,1% em n-heptano com uma velocidade de fluxo de 60-120 mL/min.
Exemplo 73a: HPLC: HPLC: AtKet = 1,97; LC-MS: m/z 60 4,6 [M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 0,86 (t, J= 7,5, 3H) , 0, 94-1, 06 (m, 2H) , 1,18 (d, J=6,l, 3H) , 1,22-1,34 (m, 2H) , 1,43-1, 67 (m, 3H) , 1,71-1,80 (m, 2H) , 1,85-1, 94 (m, 2H) , 2,54 (br.s, 6H), 2,76-2,90 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,11 (d, J= 7, 0, 2H) . 3,56 (d, J= 19, 8, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,88 (d, J= 19, 8, 1H) , 4,17-4,24 (m, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 6, 52-6, 59 (m, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 6,86-6,91 (m, 2H) , 7,01 (s, 1H) , 7,34 (s, 4H).
Exemplo 73b: HPLC: AtRet = 1,98; LC-MS: m/z 604,6 [M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 0,90 (t, J=7,5, 3H) , 0, 97-1, 07 (m, 2H) , 1,11 (d, J=6,0, 3H) , 1,30-1,42 (m, 2H) , 1,49-1, 69 (m, 3H) , 1,73-1,82 (m, 2H) , 1,91-1,98 (m, 2H) , 2, 66-2,72 (2s, 6H) , 2,87 (s, 3H), 2,89-2, 96 (m, 1H) , 3,12 (d, J= 7, 0, 2H) , 3,55 (d, J=19,8, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,88 (d, J= 19, 8, 1H) , 4,21-4,29 (m, 1H) , 5,93 (s, 1H) , 6,53-6,60 (m, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 6, 87-6, 92 (m, 2H) , 7,02 (s, 1H) , 7,34 (s, 4H).
Exemplo 74
Os Compostos 74aa a 74bb foram obtidos análogamente ao Exemplo 73 por cromatografía em coluna quiral realizada na correspondente mistura racémica.
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
Exemplo 7 5 : (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4-dimetilamino-ciclo--hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Um baläo de reagäo selável foi carregado com Intermediário 75.6 (30 mg, 0, 0 87 mmol), Cul (3,3 mg, 0,017 mmol), (+/-)-trans-1,2-diaminociclo-hexano (0,002 mL, 0,017 mmol) e K3P04 (36,8 mg, 0,17 mmol) em seguida esvazi- ado sob vácuo e voltado a encher com árgon (3x). Uma solu-gäo de Intermediário 75.8 (48,4 mg, 0,13 mmol) em dioxano anidro (0,5 mL) foi adicionado, o frasco de reagäo foi selado e a pasta foi aquecida a 110 °C e agitada durante 14 h. A mistura de reagäo foi arrefecida até ä temperatura ambiente, diluida com DCM e lavada com uma solugäo aquosa 2 M de Na2C03. A fase orgánica foi seca sobre Na3S04, filtrada e evaporada. 0 material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversao de fases (sistema
Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 25 mg, 0,036 mmol, 40%) na forma dum sólido acasta-nhado. HPLC: RtRet = 1,83 min; LC-MS: m/z 590,7 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) . 0,96-1,10 (m, 2H) , 1,19 (d, J= 6,1, 3H), 1,24 (d, J= 6,1, 3H), 1,30-1,46 (m, 2H) , 1,59-1,71 (m, 1H) , 1,74-1, 86 (m, 2H) , 1, 90-2,03 (m, 2H) , 2,71 (2s, 6H), 2,89 (s, 3H), 3,03-3,19 (m, 3H), 3,57 (d, J=19,8, 1H), 3,73 (s, 3H) , 3,90 (d, J=19,8, 1H) , 4,39-4,51 (m, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 6, 54-6, 63 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6, 87-6, 95 (m, 2H) , 7,03 (s, 1H) , 7,35 (s, 4H) , 9,22-9, 37 (m, 1H) .
Intermediario 75.1:
Ester etílico do ácido (4-isopropoxi-3-metoxi-fenil)-acético
Urna mistura de éster etílico do ácido etil- (4--hidroxi-3-metoxi-fenil)-acético (11,22 g, 53,4 mmol) e K2CO3 (22,13 g, 160 mmol) em DMF (100 mL) foi aquecido a 60°C. 2-Iodopropano (9,06 mL, 91 mmol) foi adicionado e a mistura foi vigorosamente agitada a 60 °C durante 5 h. A mistura de reagáo foi arrefecida até á temperatura ambiente, diluida com AcOEt e lavada com água. A fase aquosa foi separada e aínda extraída com AcOEt. As fragöes orgánicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigáo gradiente, heptano/AcOEt 98:2^3:1) para produzir o composto mencionado em título (11,94 g, 47.3 mmol, 89%) na forma de urn óleo incolor. TLC: Rf = 0,44 (heptano/AcOEt 7:3); HPLC: AtRet = 2,14 min; LC-MS: m/z 253,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,28 (t, J=7,l, 3H) , 1,38 (d, J=6,l, 6H) , 3,56 (s, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 4,17 (q, J= 7, 1, 2H) , 4,50 (h, J= 6, 1, 1H) , 6, 77-6, 89 (m, 3H) .
Intermediario 75.2:
Ester etílico do ácido (2-formil-4-isopropoxi-5-metoxi- -fenil)-acético
A urna solugäo do Intermediário 75.1 (11,94 g, 47.3 mmol) e dicloro-metoxi-metano (8,56 mL, 95 mmol) em DCM (350 mL) foi lentamente adicionado SnCl4 (solugäo 1 M em DCM, 95 mL, 95 mmol) ao longo de um período de 45 min a 0 °C (banho de gelo) . Após a adigäo, a mistura de reagäo foi ainda agitada a 0 °C durante 45 min em seguida vertida em água e extraída com DCM (2x). A fase orgánica foi lavada com urna solugäo aquosa 2 M de Na2C03, em seguida seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigäo gradiente, heptano/AcOEt 95:5->l:l) para produzir o composto mencionado em título (11,13 g, 39,7 mmol, 84%) na forma de um óleo amarelo que cristalizou em repouso num sólido esbran-quigado. TLC: RF = 0,50 (heptano/AcOEt 1:1); HPLC: RtRet = 1,93 min; LC-MS: m/z 281,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) : 1,18 (t, J=7, 1, 3H) 1,28 (d, J=6,l, 6H) 3,84 (s, 3H) 4,01 (s, 2H) 4,07 (q; J=7,l, 2H) 4,56-4,68 (m, 1H) 7,03 (s, 1H) 7,45 (s, 1H) 9,93 (s, 1H).
Intermediario 75.3 :
Ester etílico do ácido (4-isopropoxi-5-metoxi-2-{[(E)-(S)~ -2-metil-propano-2-sulfinilimino]-metil}-fenil)-acético
A uma solugao do Intermediário 75.2 (9,14 g, 32,6 mmol) e (5)- (-)-2-metil-2-propanossulfinamida (5,93 g, 48,9 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionado Ti(OEt)4 (27,3 mL, 130 mmol) a 0 °C (banho de gelo) . A mistura de reagäo foi aquecida em refluxo, agitada durante 5 h, em seguida arrefecida até á temperatura ambiente e extinta pela adigao cuidadosa de água (14,7 mL) . 0 precipitado branco resultante foi filtrado através de uma almofada de Celite, o bolo do filtro foi lavado com DCM e o filtrado em seguida evaporado até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigao gradiente, heptano/-AcOEt 95:5->l:l) para produzir o composto mencionado em título (11,07 g, 28,9 mmol, 89%) na forma de um óleo amare-lo. TLC: Rf = 0,4 0 (heptano/AcOEt 1:1); HPLC: RtRet = 2,35 min; LC-MS: m/z 384,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1,17 (t, J=7, 1, 3H) 1,15 (s, 9H) 1,27 (d, J=6,l, 6H) 3,83 (s, 3H) 3, 94-4, 07 (m, 4H) 4,58-4, 66 (m, 1H) 7,04 (s, 1H) 7,50 (s, 1H) 8,49 (s, 1H).
Intermediario 75.4: (4-Cloro-fenil)-trimetil-estanano
A urna solugäo 1 M de cloreto de trimetilestanho em THF (92 mL, 92 mmol) foi lentamente adicionado a solugäo 1 M de brometo de 4-clorofenilmagnésio em Et2<3 (92 mL, 92 mmol) ao longo de um período de 40 min a -10 °C de modo que a temperatura nunca excedeu 0°C. Após a adigao, o banho de arrefecimento foi removido e a suspensäo resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h. Urna solugäo aquosa saturada de NH4C1 (14 mL) foi adicionada seguida por água até completa dissolugao do precipitado. A mistura foi transferida para um funil de separagäo e extraída com Et2<0 (3x) . As fragöes orgánicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2; eluigao isocráti-ca com ciclo-hexano) para produzir o composto mencionado em título (24,47 g, 89 mmol, 97%) na forma de um óleo incolor. TLC: Rf = 0,76 (ciclo-hexano/AcOEt 95:5); HPLC: AtKet = 3,25 min; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0,31 (s, 9H) 7,32-7,36 (m, 2H) 7,41-7,45 (m, 2H).
Intermediario 75.5:
Ester etílico do ácido {2-[(S)-(4-cloro-fenil)-((S)-2--metil-propano-2-sulfinilamino)metil]-4-isopropoxi-5- -metoxi-fenil}-acético
Um baläo de 250 mL foi carregado com Intermediá-rio 75.3 (10, 97 g, 28,6 mmol) e THF anidro (50 mL) em seguida esvaziado sob vácuo e voltado a encher com árgon (3x). O Intermediário 75.4 (15,75 g, 57,2 mmol) e tetraflu-oroborato de bis (acetonitrilo) (1,5-ciclo-octadieno)ródio (I) (1,09 g, 2,86 mmol) foram sucessivamente adicionados ä temperatura ambiente e a suspensäo laranja resultante foi aquecida a 60 °C e agitada durante 2 h. Foi adicionado mais tetrafluoroborato de bis(acetonitrilo)(1,5-ciclo-octadie-no)ródio (I) (1,09 g, 2,86 mmol) a 60 °C e a mistura foi aínda agitada durante 4 h. A mistura de reagäo foi arrefe-cida até á temperatura ambiente, diluida com AcOEt e lavada com água. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigáo gradiente, heptano/AcOEt 95:5^3:7) para produzir o composto mencionado em título (3,96 g, 7,98 mmol, 28%) na forma de urna resina acastanha-da. TLC: Rf = 0,2 9 (heptano /AcOEt 1:1); HPLC: Atfiet = 2,70 min; LC-MS: m/z 496, 3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO- de) : 1,10-1,19 (m, 15H) , 1,23 (d, J=5, 9, 3H) , 3,57 (d, J= 16, 4, 1H) , 3,68 (d, J=16,l, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,93-4,05 (m, 2H) , 4,37-4,45 (m, 1H) , 5,62 (d, J=6,l, 1H) , 5,82 (d, J= 6,1, 1H) , 6,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H).
Intermediario 75.6: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro- -2H-isoquinolin-3-ona
Urna solugäo de Intermediário 75.5 (3,96 g, 7,98 mmol) em HC1 1,25 M em MeOH (128 mL) foi agitada á temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reagäo foi evaporada até á secura e o residuo resultante foi dissolvido em MeOH (40 mL) . Et3N (5,56 mL, 39,9 mmol) foi adicionado á temperatura ambiente em seguida a mistura foi agitada durante 15 min e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2; eluigäo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME 9: l-> TBME 100%) para produzir o composto mencionado em título (2,51 g, 7,24 mmol, 91%, e.e. 92%) na forma de um sólido esbranquigado. TLC: RF = 0,13 (heptano/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtKet = 2,03 min; LC-MS: m/z 346, 4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1,16 (d, J=6,l, 3H) , 1,21 (d, J= 6, 1, 3H) , 3,36 (d, J=19,8, 1H) , 3,51 (d, J= 19, 8, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 4,40 (spt, J= 6,1, 1H) , 5,55 (d, J=3,4, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,26-7,33 (m, 2H) , 7,35-7,42 (m, 2H) , 8,49 (d, J=3,9,1H).
Intermediario 75.7 :
Ester terc-butílico do ácido {4-[(4-iodo-fenilamino)--metil]-trans-ciclo-hexil}-carbamico
A urna solugäo de 4-iodo-fenilamina (1 g, 4,57 mmol) em DCM (25 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,523 mL, 9,13 mmol), éster terc-butílico do ácido (4-formil-ciclo-hexil)-carbamico (1,14 g, 5,02 mmol) e NaBH(OAc)3 (1,94 g, 9,13 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diluida com Et2<3 e lavada sucessivamente com urna solugäo aquosa 2 M de HC1 e urna solugäo aquosa 2 M de Na2C03. A fase orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2; eluigäo gradiente, heptano/AcOEt 95:5^ 1:1) para produzir o composto mencionado em título (1,56 g, 3,62 mmol, 79%) na forma de um sólido incolor. TLC: RF = 0,72 (heptano/AcOEt 1:1); HPLC: Atf?et = 2,64 min; LC-MS: m/z 431,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0, 87-1,03 (m, 2H) , 1,03-1,17 (m, 2H) , 1,32-1,48 (m, 1H), 1,37 (s, 9H) , 1,70- 1,86 (m, 4H), 2,76-2,86 (m, 2H), 3,08-3,25 (m, 1H), 5,77- 5,89 (m, 1H) , 6, 34-6, 46 (m, 2H) , 6,59-6,71 (m, 1H) , 7,24- 7,35 (m, 2H) .
Intermediario 75.8: (trans-4-Dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-(4-iodo-fenil)- -metil-amina
A urna solugäo do Intermediário 75.7 (200 mg,
0,47 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1,07 mL, 13,94 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 45 min em seguida evaporada até á secura. O residuo resultante foi dissolvido em DCM (5 mL) e AcOH (0,221 mL, 3,86 mmol), formaldeido (37% em água, 0,289 mL, 3,86 mmol) e NaBH(OAc)3 (818 mg, 3,86 mmol) foram sucessivamente adicionados ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diluida com DCM e lavada com urna solugäo aquosa 2 M de Na2CÜ3 (2x) . A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigäo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 95:5^TBME 100% contendo 5% de NH3 7 M em MeOH) para produzir o composto mencionado em título (141 mg, 0,38 mmol, 83%) na forma de um óleo amarelo claro. TLC: RF = 0,32 (heptano/DCM/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 1:1:2); HPLC: AtRet = 1,42 min; LC-MS: m/z 373,4 [M+M]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,89-1,01 (m, 2H) , 1,02-1,14 (m, 2H) , 1,51-1,63 (m, 1H) , 1,63-1,72 (m, 2H) , 1,73-1, 82 (m, 2H) , 2,02-2,11 (m, 1H) , 2,13 (s, 6H) , 2,87 (s, 3H) , 3,12 (d, J=7,l, 2H) , 6, 46-6, 53 (m, 2H) , 7,35-7,43 (m, 2H) .
Exemplo 7 6: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4-dimetilamino-ciclo--hexilmetil)-etil-amino]-fenil}-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em título (sal de TFA, 18,8 mg, 0,026 mmol, 36%) foi obtido na forma de um sólido amare lo a partir do Intermediário 75.6 (25 mg, 0,0 72 mmol) e Intermediário 76.3 (41,9 mg, 0,108 mmol) análogamente ao
Exemplo 75. A purificagäo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) . HPLC: BtKet = 1,75 min; LC-MS: m/z 604,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cU : 0,96-1,11 (m, 5H) , 1,20 (d, J=5,9, 3H), 1,24 (d, J= 6,1, 3H), 1,30-1,45 (m, 2H), 1,54-1,70 (m, 1H) , 1,78-1, 89 (m, 2H) , 1, 92-2,03 (m, 2H), 2, 67-2,74 (2s, 6H), 3,02-3,16 (m, 3H) , 3,33 (g, J= 6,8, 2H) , 3,53-3, 60 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,88 (d, J=19,8, 1H), 4,40-4,50 (m, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 6, 54-6, 62 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6, 86-6, 93 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,33-7,41 (m, 4H).
Intermediario 7 6.1:
Ester terc-butílico do ácido (4-{[etil-(4-iodo-fenil)--amino]-metilj-trans-ciclo-hexil)-carbamico
A urna suspensáo do Intermediário 75.7 (100 mg, 0,232 mmol) e K2CO3 (64,2 mg, 0,465 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado iodoetano (0,192 mL, 2,33 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi aquecida a 60°C, vigorosamente agitada durante 14 h, em seguida arrefecida até á temperatura ambiente e vertida em água. A mistura foi extraída com Et20 (2x) e as fragóes orgánicas combinadas forana secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura para se produzir o composto mencionado em título bruto (104 mg, 0,23 mmol, quant.) na forma dum sólido acastanhado o qual foi usado no passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: BtKet = 2,76 min; API-MS: m/z 459,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,92-1,14 (m, 7H) , 1,37 (s, 9H) , 1,45-1,59 (m, 1H) , 1,61-1,82 (m, 4H) , 3,05 (d, J=7,l, 2H) , 3,10-3,24 (m, 1H) , 3,31 (q, <7=6,8, 2H) , 6, 44-6, 55 (m, 2H) , 6, 60-6, 69 (m, 1H) , 7,33-7,42 (m, 2H) .
Intermediario 76.2: (trans-4-Dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-etil-(4-iodo- -fenil)-amina
O composto mencionado em título (45 mg, 0,116 mmol, 54%) foi obtido na forma de um óleo incolor a partir do Intermediário 76.1 (101 mg, 0,22 mmol) análoga mente ao Intermediário 75.8. A purificagäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCb; eluigäo gradiente, [heptano/-DCM 1:1]/TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 9:l^TBME 100% contendo 5% de NH3 7 M em MeOH) . HPLC: BtKet = 1,30 min; API -MS: m/z 387,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,89- 1,17 (m, 7H) , 1,47-1, 65 (m, 1H) , 1, 67-1, 85 (m, 4H) , 2,14 (s, 6H) , 3,04 (d, J= 7, 1, 2H) , 3, 26-3,39 (m, 3H) , 6,44-6,52 (m, 2H), 7,32-7,41 (m, 2H).
Exemplo 7 7: N-{4-[({4—[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-8-metoxi-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)--metil]-trans-ciclo-hexil}-metanossulfonamida
A urna solugäo do Intermediário 77.3 (20 mg, 0,036 mmol) em MeCN (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados Et3N (0,015 mL, 0,107 mmol) e cloreto de metanossulfo- nilo (8,2 mg, 0,071 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 5 mg, 0, 007 mmol, 19%) na forma de um sólido avermelhado. HPLC: AtKet = 2,15 min; LC-MS: m/z 640,7 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,94-1,21 (m, 4H) , 1,19 (d, J=5, 9, 3H) , 1,24 (d, J= 6, 1, 3H) , 1,49-1,61 (m, 1H) , 1,61-1,71 (m, 2H) , 1,84-1,93 (m, 2H) , 2,85-2, 90 (m, 6H) , 2, 96-3, 20 (m, 3H) , 3,57 (d, J= 19,8, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,89 (d, J=19,8, 1H) , 4,40-4,50 (m, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 6, 54-6, 62 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6, 87-6, 93 (m, 2H) , 6,96 (d, J=7,3, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 7,35 (s, 4H).
Intermediario 77.1:
Ester terc-butílico do ácido (4-{[(4-iodo-fenil)-metil--amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbamico
A urna solugäo do Intermediário 75.7 (748 mg, 1,74 mmol) em DCM (15 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,199 mL, 3,48 mmol), formaldeido (37% em água, 0,259 mL, 3,48 mmol) e NaBH(OAc) 3 (737 mg, 3,48 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 2 h, em seguida diluida com DCM e lavada com uma solugäo aquosa 2 M de Na2CÜ3 (2x) . A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. 0 material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2; eluigáo gradiente, heptano/AcOEt 98:2^7:3) para produzir o composto mencionado em título (584 mg, 1,31 mmol, 76%) na forma de um sólido incolor. TLC: RF = 0,36 (heptano/AcOEt 3:1); HPLC: AtKet = 2,76 min; LC-MS: m/z 445,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,90-1,13 (m, 4H) , 1,36 (s, 9H) , 1,48-1, 66 (m, 3H) , 1,69-1,81 (m, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 3,08-3,21 (m, 1H) , 3,12 (d, J=7,l, 2H) , 6,45-6,54 (m, 2H), 6,68 (d, J=8,l, 1H), 7,34-7,43 (m, 2H).
Intermediario 77.2:
Ester terc-butílico do ácido {4-[({4-[(S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-iso-quinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo- -hexil}-carbamico
O composto mencionado em título (1,03 g, 1,56 mmol, 69%) foi obtido na forma dum sólido acastanhado a partir do Intermediário 75.6 (780 mg, 2,26 mmol) e Inter-mediário 77.1 (1,2 g, 2,71 mmol) análogamente ao Exemplo 75. A purificagáo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.)
(S1O2; eluigáo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/TBME 95:5^4:6). HPLC: AtKet = 2,63 min; LC-MS: m/z 662,7 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,91-1,12 (m, 4H) , 1,19 (d, J=6,l, 3H) , 1,24 (d, J= 6, 1, 3H) , 1,36 (s, 9H) , 1,48-1, 60 (m, 1H) , 1,59-1,68 (m, 2H) , 1,70-1, 80 (m, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 3,05-3,21 (m, 3H) , 3,57 (d, J=20,l, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,89 (d, J=20,1, 1H) , 4,40-4,50 (m, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 6, 52-6, 60 (m, 2H), 6,66 (d, J= 7,8, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,86-6,93 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,35 (s, 4H).
Intermediario 77.3: (S)-2-{4-[(trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]--fenil}-l-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l, 4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugäo do Intermediário 77.2 (270 mg, 0,41 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0, 942 mL, 12,23 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 30 min em seguida diluida com DCM e lavada com uma solugäo aquosa 2 M de Na2CÜ3 (2x) . A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até ä secura para se produzir o composto mencionado em titulo bruto (251 mg, 0,41 mmol, quant.) na forma dum sólido acastanhado o qual foi usado no passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: AtRet = 1,77 min; LC-MS: m/z 562, 6 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,89- 1,00 (m, 2H) , 1,19 (d, J=5, 9, 3H) , 1,21-1,33 (m, 5H) , 1,51- 1,68 (m, 3H) , 1, 68-1,78 (m, 2H) , 2,39-2,47 (m, 1H) , 2,87 (s, 3H) , 3,06-3,14 (m, 2H) , 3,57 (d, J=19,8, 1H) , 3,73 (s, 3H), 3,89 (d, J=19,6, 1H), 4,40-4,50 (m, 1H), 5,94 (s, 1H) , 6, 52-6, 60 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6, 86-6, 93 (m, 2H) , 7,04 (s, 1H), 7,36 (s, 4H).
Exemplo 7 8 : {4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)--metil]-trans-ciclo-hexil}-amida do ácido oxazole-4- -carboxilico
A urna solugao do Intermediário 77.3 (20 mg,
0,036 mmol) em DMF (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados ácido 4-oxazolecarboxílico (4,8 mg, 0,043 mmol), EtaN (0,010 mL, 0,071 mmol) e HATU (17,6 mg, 0,046 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi aquecida a 50 °C e agitada durante 14 h, em seguida arrefecida até ä temperatura ambiente e diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 11 mg, 0,014 mmol, 40%) na forma de um sólido avermelhado. HPLC: AtKet = 2,14 min; LC-MS: m/z 657,7 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,99-1,14 (m, 2H) , 1,19 (d, J=5,9, 3H) , 1,24 (d, J= 6,1, 3H), 1,27-1,42 (m, 2H) , 1,54-1, 66 (m, 1H) , 1, 65-1,82 (m, 4H) , 2,90 (s, 3H) , 3,14 (d, J= 6,6, 2H) , 3,57 (d, J= 19, 8, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,89 (d, J=19,8, 1H) , 4,40- 4,50 (m, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 6, 56-6, 64 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6, 88-6, 95 (m, 2H) , 7,04 (s, 1H) , 7,36 (s, 4H) , 7,96 (d, J=8,3, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
Exemplo 7 9: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4--(3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugäo do Intermediário 79.2 (49 mg,
0,063 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado TFA (0, 097 mL, 1,261 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 5 h e evaporada até ä secura. O residuo resultante foi dissolvido em MeOH (0,5 mL), em seguida Et3N (0,088 mL, 0,63 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reagäo foi diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 19,4 mg, 0,026 mmol, 41%) na forma de um sólido esbranquigado. HPLC: AtKet = 1,7 6 min; LC-MS: m/z 645,7 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0, 90-1, 04 (m, 2H) , 1, 08-1,20 (m, 2H) , 1,19 (d, J=6,l, 3H) , 1,24 (d, J=6,l, 3H) , 1,52-1, 66 (m, 1H) , 1, 66-1,83 (m, 4H) , 2,20-2,31 (m, 1H) , 2,55-2, 63 (m, 2H) , 2,88 (s, 3H) . 3,00 (s, 2H) , 3,04- 3,15 (m, 4H) , 3,57 (d, J=20,l, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,89 (d, J= 19, 8, 1H) , 4,41-4,50 (m, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 6, 52-6, 60 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6, 86-6, 94 (m, 2H) , 7,04 (s, 1H) , 7,36 (s, 4H) , 7,66 (br.s, 1H) .
Intermediario 7 9.1:
Ester metílico do ácido {4-[({4—[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}- -acético
A urna solugao do Intermediário 77.3 (100 mg, 0,178 mmol) em DCM (1,5 mL) foram sucessivamente adicionados EtaN (0,050 mL, 0,356 mmol) e 2-bromoacetato de metilo (0,018 mL, 0,196 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 6 h e em seguida mais Et3N (0,050 mL, 0,356 mmol) e 2-bromoacetato de metilo (0,018 mL, 0,196 mmol) foram adicionados. A mistura foi aínda agitada á temperatura ambiente durante 24 h, em seguida diluida com DCM e lavada com água. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigäo gradiente, DCM/[DCM/NH3 7 M em MeOH 9:1] 95:5^100% DCM/NH3 7 M em MeOH 9:1) para produzir o composto mencionado em titulo (75 mg, 0,118 mmol, 67%) na forma de urna resina amarela. TLC: RF = 0,68 (DCM/NH3 7 M em MeOH 9:1); HPLC:
AtRet = 1,85 min; LC-MS: m/z 634,7 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,83-1,01 (m, 4H) , 1,19 (d, J=6,l, 3H) , 1,24 (d, J= 6,1, 3H), 1,51-1,69 (m, 3H), 1,74-1, 86 (m, 2H), 2,24-2,36 (m, 1H) , 2,87 (s, 3H) , 3,06-3,13 (m, 2H) , 3,29-3, 35 (m, 2H) , 3,57 (d, J= 19, 8, 1H) , 3,61 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 3,89 (d, J= 19, 8, 1H) , 4,41-4,49 (m, 1H) , 5, 92-5, 96 (m, 1H) , 6,51-6,59 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6, 86-6, 92 (m, 2H) , 7,04 (s, 1H), 7,35 (s, 4H).
Intermediario 79.2:
Ester metílico do ácido ((2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-—{4—[({4—[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)--metil]-trans-ciclo-hexil}-amino)-acético
A urna solugao do Intermediário 79.1 (144 mg, 0,227 mmol) em DCM (2 mL) foram sucessivamente adicionados N-Boc-2-aminoacetaldeído (72,3 mg, 0,454 mmol), AcOH (0,039 mL, 0,681 mmol) e NaBH(0Ac)3 (144 mg, 0,681 mmol) á temperatura ambiente. A suspensäo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diluida com DCM e lavada
com uma solugäo aquosa 2 M de Na2CÜ3. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada. 0 material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) . As fragöes contendo material puro foram combinadas e concentradas sob vácuo. A mistura aquosa resultante foi basificada pela adigäo de Na2CÜ3 2 M e extraída com AcOEt. A camada orgánica foi lavada com água salgada, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura para produzir o composto mencionado em título (142,6 mg, 0,183 mmol, 81%) na forma de um sólido amarelo. HPLC: AtKet = 2,20 min; LC-MS: m/z 777, 9 [M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de) : 0, 89-0, 99 (m, 2H) , 1,02-1,12 (m, 2H) , 1,17 (d, J=6, 0, 3H) , 1,22 (d, J=6,0, 3H) , 1,35 (s, 9H) , 1,49-1,74 (m, 6H) , 2,52-2,58 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,86- 2,93 (m, 2H) , 3,05-3,10 (m, 2H) , 3,28 (s, H) , 3,52-3, 59 (m, 1H) , 3,57 (s, 3H) , 3,71 (s, 3H) , 3,87 (d, J=19,8, 1H) , 4,39-4,48 (m, 1H) , 5,93 (s, 1H) , 6, 44-6, 50 (m, 1H) , 6,51- 6,58 (m, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 6,85-6,91 (m, 2H) , 7,03 (s, 1H), 7,34 (s, 4H).
Exemplo 80:
Ester metílico do ácido ({4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-metil- -amino)-acético
A uma solugäo do Intermediário 79.1 (22 mg,
0,035 mmol) em DCM (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados AcOH (0,006 mL, 0,10 mmol), formaldeido (37% em água, 0,008 mL, 0,10 mmol) e NaBH(OAc)3 (22,1 mg, 0,10 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 3 h, em seguida diluida com DCM e lavada com uma solugäo aquosa 2 M de Na2C03 (2x) . A fase orgánica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até ä secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversao de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 4,6 mg, 0, 006 mmol, 17%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtKet = 1,87 min; LC-MS: m/z 648,7 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cU : 0,96-1,11 (m, 2H) , 1,19 (d, J=5,9, 3H), 1,24 (d, J=5,9, 3H), 1,36-1,54 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,92-2,06 (m, 2H), 2,76 (br.s, 3H), 2,89 (s, 3H) , 3,10-3,16 (m, 2H) , 3,16-3,27 (m, 1H) , 3,57 (d, J=20,1, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 3,90 (d, J=20,l, 1H) , 4,04-4,15 (m, 1H) , 4,25-4,35 (m, 1H) , 4,41-4,50 (m, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 6, 54-6, 62 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6,87- 6,94 (m, 2H) , 7,03 (s, 1H) , 7,36 (s, 4H) .
Exemplo 81: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[metil--(trans-4-morfolin-4-il-ciclo-hexilmetil)-amino]-fenil}--1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugáo do Intermediário 77.3 (20 mg, 0,036 mmol) em DMF (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados K2CO3 (24,59 mg, 0,178 mmol) e éter bis(2-bromoetilico) (0,022 mL, 0,178 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 14 h, em seguida diluida com AcOEt e lavada com água. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) para pro-duzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 14,3 mg, 0,019 mmol, 54%) na forma de um sólido avermelhado. HPLC: AtKet = 1,86 min; LC-MS: m/z 632,4 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,96-1,12 (m, 2H) , 1,19 (d, J=6,l, 3H) , 1,24 (d, J= 6,1, 3H), 1,30-1,44 (m, 2H), 1,57-1,72 (m, 1H), 1,75-1,86 (m, 2H) , 2,01-2,11 (m, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 3,02-3,19 (m, 5H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,57 (d, J=20,l, 1H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,90 (d, J=20,l, 1H), 3, 95-4,03 (m, 2H) , 4,40-4,51 (m, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 6, 54-6, 62 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6, 87-6, 94 (m, 2H) , 7,03 (s, 1H) , 7,36 (s, 4H) .
Exemplo 82: l-{4-[({4-[(S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)--meti]-trans-ciclo-hexil}-piperazina-2,5-diona
A uma solugäo do Intennediário 82.1 bruto (45,1 mg) em DCM (0,5 mL) foi adicionado TFA (0,182 mL, 2,36 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 45 min e evaporada até á secura. O residuo resultante foi dissolvido em MeOH (0,5 mL) , em seguida EtaN (0, 066 mL, 0,47 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reagäo foi diretamente submetida a puri-ficagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 18 mg, 0,023 mmol, 49% nos 2 passos) na forma de um sólido incolor. HPLC: Atfiet = 1,99 min; LC-MS: m/z 659,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1,01-1,15 (m, 2H) , 1,19 (d, J=5, 9, 3H) , 1,24 (d, J=6,l, 3H) , 1,39-1,56 (m, 4H) , 1,57-1, 68 (m, 1H) , 1, 68-1,78 (m, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 3,13 (d, J=6, 6, 2H) , 3,57 (d, J=20,l, 1H) , 3, 69-3, 78 (m, 7H) , 3,90 (d, J=19,8, 2H), 4,09-4,19 (m, 1H), 4,41-4,51 (m, 1H), 5,95 (s, 1H) , 6, 54-6, 64 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6,87-6,95 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,36 (s, 4H), 8,09 (br.s, 1H).
Intermediario 82.1:
Ester metílico do ácido ((2-terc-butoxicarbonilamino--acetil)-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6--metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-amino)-acético
A uma solugáo do Intermediário 79.1 (30 mg, 0,047 mmol) em DMF (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados ácido terc-butoxicarbonilamino-acético (9,12 mg, 0,052 mmol), Et3N (0,013 mL, 0,095 mmol) e HATU (23,38 mg, 0,061 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi aquecida a 50 °C e agitada durante 2 h:30 min, em seguida arrefecida até ä temperatura ambiente, diluida com Et2<0 e lavada com água (2x). A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até ä secura para se produzir o composto mencionado em título bruto (45,1 mg) na forma de uma resina amarela, a qual foi usada no passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: AtRet = 2,67 min; LC-MS: m/z 791,3 [M+H] +.
Exemplo 83: 2-(Carbamoilmetil-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil-7-isopropo-xi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-amino)-acetamida
A suspensáo de Intermediário 77.3 (20 mg, 0,036 mmol), 2-bromoacetamida (15,7 mg, 0,114 mmol) e K2CO3 (14,8 mg, 0,107 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada á temperatura ambiente durante 14 h, em seguida diluida com DCM e lavada com água. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resul-
tante foi purificado por cromatografía em coluna Combi--Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigäo gradiente, DCM/[DCM/NH3 7 M em MeOH 9:1] 95:5^100% DCM/NH3 7 M em MeOH 9:1) para produzir o composto mencionado em título (17 mg, 0,025 mmol, 71%) na forma de um sólido incolor. TLC: RF = 0,16 (DCM/NH3 7 M em MeOH 9:1); HPLC: AtKet = 1,81 min; LC-MS: m/z 676, 3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,87-1,01 (m, 2H) , 1,05-1,16 (m, 2H) , 1,19 (d, J=6,l, 3H) , 1,24 (d, J= 6,1, 3H), 1,50-1, 64 (m, 1H), 1,64-1,81 (m, 4H), 2,27-2,38 (m, 1H) , 2,86 (s, 3H) , 2,97 (s, 4H) , 3,05-3,12 (m, 2H) , 3,57 (d, J= 19, 8, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,89 (d, J=19,8, 1H) , 4,40-4,50 (m, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 6, 52-6, 59 (m, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6, 85-6, 92 (m, 2H) , 7,04 (s, 1H) , 7,06-7,13 (m, 2H), 7,35 (s, 4H), 7,66-7,73 (m, 2H).
Exemplo 84: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4--(3-oxo-[1,4]diazepan-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A urna solugäo do Intermediário 84.1 em bruto (41,9 mg) em MeOH (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados NH4CI (22,97 mg, 0,429 mmol) e formato de amonio (6,02 mg, 0,095 mmol). O baläo de reagäo foi esvaziado sob vácuo e sujeito a jato de árgon (3x) , em seguida Pd/C (1,016 mg, 0,01 mmol) foi adicionado, o baläo foi selado e a mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 2 h. Mais formato de amonio (18,05 mg, 0,286 mmol) foi adicionado e a mistura de reagäo foi aínda agitada ä temperatura ambiente durante 1 h. A suspensäo foi filtrada e o filtrado evaporado até ä secura. O residuo resultante foi dissolvido em AcOEt e lavado com água. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O residuo resultante foi dissolvido em MeOH (0,5 mL) , em seguida Et3N (0,062 mL, 0,44 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 14 h. A mistura de reagäo foi diretamente submetida a purificagáo por HPLC preparativa de inversao de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 12,8 mg, 0,017 mmol, 35% a partir do Intermediário 79.1) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtRet = 1,81 min; LC-MS: m/z 659,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,97-1,13 (m, 2H) , 1,19 (d, J= 6, 1, 3H) , 1,24 (d, J=6,l, 3H) , 1,37-1,54 (m, 2H) , 1,61-1,74 (m, 1H) , 1,74-1, 90 (m, 3H) , 1,90-2,10 (m, 3H) , 2,89 (s, 3H) , 3,08-3,15 (m, 2H) , 3,16-3,51 (m, 5H) , 3,57 (d, J=20,1, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3, 75-3, 83 (m, 1H) , 3,91 (d, 17=19,6, 1H) , 4,09-4,21 (m, 1H) , 4,40-4,52 (m, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 6, 53-6, 62 (m, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 6, 87-6, 95 (m, 2H) , 7,03 (s, 1H) , 7,36 (s, 4H) , 8,30-8,40 (m, 1H) .
Intermediario 84.1:
Ester metílico do ácido ((3-benziloxicarbonilamino-propil)-—{4—[({4—[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenilj-metil-amino)--metil]-trans-ciclo-hexilj-amino)-acético
A uma solugäo do Intermediário 79.1 (30 mg, 0,047 mmol) em DCM (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados 3-[ (benziloxicarbonil)-amino]propionaldeido (11,76 mg, 0,057 mmol), AcOH (0,005 mL, 0,095 mmol) e NaBH(OAc)3 (20,05 mg, 0,095 mmol) ä temperatura ambiente. A suspensäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diluida com DCM e lavada com uma solugäo aquosa 2 M de Na2C03. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até ä secura para dar o composto mencionado em título bruto (41,9 mg) na forma de uma resina amarela, a qual foi usada no passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: AtKet = 2,25 min; LC-MS: m/z 825,4 [M+H] + .
Exemplo 85: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-[metil-[4--(4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino)--fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Uma solugäo do Intermediário 85.1 bruto (135 mg) e formaldeído (37% em água, 0,156 mL, 2,1 mmol) em EtOH (3 mL) foi aquecida a 80 °C e agitada durante 4 h. A mistura de reagäo foi arrefecida até á temperatura ambiente e evaporada até á secura. 0 residuo resultante foi aquecido a 150 °C durante 14 h sob vácuo, em seguida arrefecido até a temperatura ambiente e purificado por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 22,5 mg, 0,030 mmol, 14% a partir do Intermediário 79.1) na forma de um sólido ama-relo. HPLC: Atfiet = 1,89 min; LC-MS: m/z 631,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 1,07-1,18 (m, 2H) , 1,20 (d, J=6,l, 3H) , 1,26 (d, J= 6,1, 3H), 1,33-1,47 (m, 2H), 1,71-1,85 (m, 1H) , 1, 87-1, 96 (m, 2H) , 2,10-2,21 (m, 2H) , 2,96 (s, 3H) , 3,21 (d, J= 6,6, 2H), 3,26-3,29 (m, 1H) , 3,72 (d, J=20,3, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 3,95 (s, 2H) , 4,03 (d, J=20,3, 1H) , 4,39-4,49 (m, 1H) , 4,80 (s, 2H) , 5,87 (s, 1H) , 6,64-6,71 (m, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 6, 85-6, 93 (m, 3H) , 7,13-7,20 (m, 2H) , 7,25-7,31 (m, 2H) .
Intermediario 85.1: 2-[4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)--metil]-trans-ciclo-hexilamino}-acetamida
Num baläo de reagäo selado, urna solugäo de
Intermediário 79.1 (134 mg, 0,21 mmol) numa solugäo de NH3 7 M em MeOH (3,35 mL) foi aquecida a 70 °C e agitada durante 14 h. A mistura de reagäo foi arrefecida até ä temperatura ambiente e evaporada até ä secura para produzir o composto mencionado em titulo bruto (135 mg) na forma duma resina laranja, a qual foi usada no passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: AtRet = 1,85 min; LC-MS: m/z 619,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 0,95-1,14 (m, 4H) , 1,21 (d, J= 5,9, 3H) , 1,26 (d, J=6,l, 3H) , 1, 64-1, 80 (m, 3H) , 1, 90-1, 98 (m, 2H) , 2,33-2,44 (m, 1H) , 2,93 (s, 3H) , 3,12-3,19 (m, 2H) , 3,26 (s, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 3,71 (d, J=20,1, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,02 (d, J=20,5, 1H) , 4,40-4,49 (m, 1H) , 5,86 (s, 1H) , 6, 59-6, 65 (m, 2H) , 6,79 (s, 1H) , 6, 82-6, 89 (m, 3H) , 7,13-7,18 (m, 2H) , 7,25-7,31 (m, 2H) .
Exemplo 86
Os compostos 86a a 86e foram obtidos análogamente ao Exemplo 75 por reagäo do Intermediário 75.6 (ou análogos preparados de modo semelhante) com vários intermediários de bromo ou iodo-arilo preparados análogamente ao Intermediá-rio 75.8. Os compostos 86f e 86g foram obtidos análogamente ao Exemplo 77 e Exemplo 78 por reagäo do Intermediário 77.3 (ou análogos preparados de modo semelhante) com vários clo-retos de sulfonilo, cloretos de acilo ou ácidos carboxíli-cos. Os compostos 86h e 86i foram obtidos análogamente ao Exemplo 81 por reagäo do Intermediário 77.3 (ou análogos preparados de modo semelhante) com vários análogos de alquilo bis-halogenados.
(continuagäo)
Exemplo 87 : (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[(S)-1-(1,l-dioxo-llambda*6*--tiomorfolin-4-il)-etil]-fenil}-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em título (sal de TFA, 11,9 mg, 0,017 mmol, 20%) foi obtido na forma dum sólido amarelo claro a partir do Intermediário 75.6 (30 mg, 0,087 mmol) e Intermediário 87.1 (41,4 mg, 0,13 mmol) aná logamente ao Exemplo 75. A purificagäo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) . HPLC: AtRet = 1,90 min; LC-MS: m/z 583,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 1,23 (d, J= 5,9, 3H) , 1,28 (d, J= 6, 1, 1H) , 1,53 (d, J= 6,6, 1H) , 3,21 (br.s, 8H) , 3,77 (d, J= 20,3, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 4,05 (d, J=20,3, 1H) , 4,10- 4,19 (m, 1H) , 4,42-4,52 (spt, J= 5,9, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,15-7,23 (m, 4H) , 7,28-7,34 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 2H).
Intermediario 87.1: 1,1-Dióxido de 4-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-tiomorfolina
Uma solugäo de (S)-1-(4-bromofenil)etanamina (0,144 mL, 1,0 mmol) e vinilsulfonileteno (0,100 mL, 1,0 mmol) em EtOH (4,0 mL) foi aquecida a 100 °C e agitada durante 3 h. A mistura de reagäo foi arrefecida até ä temperatura ambiente e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (eluigäo gradiente, heptano/AcOEt 95:5 to 4:6) para produzir o composto mencionado em título (256 mg, 0,804 mmol, 80% de rendimento) na forma de um óleo incolor que cristalizou em repouso num sólido incolor. TLC: RF = 0,40 (heptano/AcOEt 1:1); HPLC:
BtRet = 1,29 min; LC-MS: m/z 320,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,39 (d, J= 6, 8, 3H) , 2,92-3, 09 (m, 8H) , 3,76 (q, J= 6,8, 1H) , 7,19-7,26 (m, 2H) , 7,45-7,53 (m, 2H) .
Exemplo 88: (S)-2-{4-[(S)-1-(4-Acetil-piperazin-l-il)-etil]-fenil}-l--(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (sal de TFA, 18,3 mg, 0,027 mmol, 26%) foi obtido a partir do Intermedi-ário 75.6 (36 mg, 0,104 mmol) e Intermediário 88.3 (48,6 mg, 0,156 mmol) análogamente ao Exemplo 75. A purifi-cagäo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) . HPLC: AtKet = 1,76 min; LC-MS: m/z 576, 5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 1,22 (d, J=6,l, 3H) , 1,25 (d, J=5, 9, 3H) , 1,53-1,68 (m, 3H), 2,01 (br.s, 3H), 2,69-3,20 (m, 4H), 3,56-3,69 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,86 (d, J=19,8, 1H) , 3, 90-4, 08 (m, 1H) , 4,36-4,61 (m, 3H) , 6,17 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H), 7,30-7,42 (m, 6H), 7,44-7,54 (m, 2H).
Intermediario 88.1: 1-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)-etil]-4-(toluene-4-sulfonil)- -piperazina
Urna mistura de (S)-1-(4-bromofenil)etanamina (0,36 mL, 2,50 mmol) e N,N-bis(2-cloroetil)-4-metilbenze-nossulfonamida (864 mg; 2,62 mmol) em DIPEA (0,873 mL, 5,0 mmol) foi aquecida a 125 °C e agitada durante 20 h. A mistura de reagäo foi arrefecida até á temperatura ambiente, em seguida diluida em DCM (30 mL) e lavada com Na2CÜ3 2 M em água (40 mL) . A fase aquosa foi aínda extraída com DCM (3x20 mL) e as fragóes orgánicas combinadas foram secas sobre Na3S04, filtradas e evaporadas até á secura. AcOEt foi adicionado em pequeñas porgóes a urna mistura quente do material em bruto em heptano até dissolugáo completa. A mistura foi deixada a arrefecer até á temperatura ambiente tempo durante o qual ocorreu a precipitagáo. A mistura foi arrefecida até 0 °C (banho de gelo) durante 30 min e em seguida filtrada. O sólido foi lavado com heptano, seco sob ar e finalmente sob alto vácuo para produzir o composto mencionado em título (810 mg, 1,91 mmol, 77% de rendimento) na forma dum sólido acastanhado. HPLC: Atfiet = 1,66 min; LC-MS: m/z 425,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,29 (d, J= 6,8, 3H) , 2,41-2,50 (m, 5H) , 2,52-2,61 (m, 2H) , 2,93-3,05 (m, 4H) , 3,34 (q, J=6,7, 1H) , 7,09-7,16 (m, 2H) , 7,31-7,37 (m, 2H) , 7,39-7,44 (m, 2H) , 7,61-7,66 (m, 2H) .
Intermediario 88.2: 1-[(S) -1-(4-Bromo-fenil)-etil]-piperazina
A urna solugáo do Intermediário 88.1 (802 mg, 1,89 mmol) em TFA (1,46 mL, 18,95 mmol) foi adicionado H2SO4 (0,707 mL, 13,26 mmol) á temperatura ambiente. A mistura foi aquecido a 75 °C e agitada durante 6 h, em seguida arrefecida até á temperatura ambiente, diluida com AcOEt e cuidadosamente lavada com Na2C03 2 M em água (2x) e água salgada. A camada orgánica foi seca sobre Na3S04, filtrada e evaporada até á secura para se produzir o composto mencionado em título bruto (479,6 mg, 1,728 mmol, 91% de rendimento) na forma dum óleo laranja o qual foi usado no passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: AtRet = 0,86 min; LC-MS: m/z 269,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,33 (d, J= 6,6, 3H) , 2,29-2,39 (m, 2H) , 2,40-2,53 (m, 2H) , 2,84-2, 90 (m, 4H) , 3,32 (q, J= 6,8, 1H) , 7,18-7,24 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 2H).
Intermediario 88.3: l-{4-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)-etil]-piperazin-l-il}-etanona
A urna solugáo do Intermediário 88.2 (103 mg, 0,371 mmol) em DCM (1,8 mL) foram sucessivamente adicionados EtaN (0,155 mL, 1,113 mmol) e cloreto de acetilo (0,066 mL, 0,928 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diluida em AcOEt (20 mL) e lavada com Na2CÜ3 2 M em água (10 mL) . A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigáo gradiente, [heptano/DCM 1:1]/— TBME contendo 5% de NH3 7 M em MeOH 95:5 até 1:1) para produzir o composto mencionado em título (108 mg, 0,347 mmol, 93% de rendimento) na forma de um óleo amarelo claro. HPLC: AtRet = 1,01 min; LC-MS: m/z 311,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 1,35 (d, J= 6,6, 3H) , 2,07 (s, 3H) , 2,29-2,54 (m, 4H) , 3,37 (q, J= 6,8, 1H) , 3,43 (t, J=5,l, 2H) , 3,52-3,68 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 2H).
Exemplo 8 9:
Metilamida do ácido (R)-1-((S)-l-{4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)--7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-fenil}-etil)-pirrolidina-2-carboxílico
A urna solugao do Intermediário 89.4 (sal de TFA, 8.7 mg, 0,013 mmol) em DMF (0,5 mL) foram sucessivamente adicionados metilamina (2 M em THF, 0,077 mL, 0,155 mmol), EtaN (0,004 mL, 0,031 mmol) e HATU (11,8 mg, 0,031 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi aquecida a 50 °C e agitada durante 14 h, em seguida arrefecida até á temperatura ambiente e diretamente submetida a purificagao por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em título (sal de TFA, 4.8 mg, 0, 007 mmol, 54%) na forma de um sólido incolor. HPLC: AtKet = 1,76 min; LC-MS: m/z 576, 5 [M+H] + .
Intermediario 89.1:
Ester metílico do ácido {R)-1-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-etil]--pirrolidina-2-carboxílico e
Intermediario 89.2:
Ester metílico do ácido (S)-1-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-etil]- -pirrolidina-2-carboxílico
O procedimento seguinte foi adaptado de W. A. J. Starmans, R. W. A. Walgers, L. Thijs, R. de Gelder, J. M. M. Smits e B. Zwanenburg, Tetrahedron, 54 (1998) 4991-5004. A urna mistura da 2,5-dibromopentanoato de metilo (0,401 mL, 2,56 mmol) e K2CO3 (706 mg, 5,11 mmol) em MeCN (7 mL) e água (0,7 mL) foi adicionada gota a gota urna solugáo de (S)-1-(4-bromofenil)etanamina (0,405 mL, 2,81 mmol) em MeCN (3,5 mL) a 80°C. Após a adigáo, a mistura de reagáo foi ainda agitada a 80 °C durante 14 h, em seguida arrefecida até á temperatura ambiente, diluida em AcOEt (50 mL) e lavada com água (40 mL) . A fase aquosa foi ainda extraída com AcOEt e as fragoes orgánicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura. O material bruto resultante foi purificado e ambos os diastereo-isómeros separados por HPLC preparativa de inversáo de fases (eluigáo gradiente, MeCN/água contendo formato de amonio 20 mM) . As fragoes contendo material puro foram combinadas e concentradas sob vácuo. A mistura aquosa resultante foi basificada pela adigáo de Na2<003 2 M e extraída com AcOEt. A camada orgánica foi lavada com água salgada, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até á secura para produzir os compostos mencionados em título na forma de óleos amarelos claros. Intermediário 89.1: 240 mg, 0,77 mmol, 30%; HPLC: Atfiet = 1,15 min, ctfiet = 4,07 min; LC-MS: m/z 314,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,38 (d, J= 6,6, 3H) , 1,76-1, 99 (m, 3H) , 2,04-2,16 (m, 1H) , 2,52 (q, J= 8, 1, 1H) , 3,05-3,13 (m, 1H) , 3,47 (dd, J=9,4, 3,5, 1H) , 3,51 (s, 3H) , 3,66 (q, J=6, 6, 1H) , 7,21-7,26 (m, 2H) , 7,39- 7,45 (m, 2H). Intermediário 89.2: 222 mg, 0,71 mmol, 28%; HPLC: RtRet = 1,15 min, ctKet = 5,18 min; LC-MS: m/z 314,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,36 (d, J= 6,8, 3H) , 1,73-1,84 (m, 1H) , 1, 84-1, 96 (m, 2H) , 203-2, 14 (m, 1H) , 2,54-2,63 (m, 1H) , 2, 93-3, 02 (m, 1H) , 3,31 (dd, J= 9,2, 4,0, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 3,72 (q, J=6, 6, 1H) , 7,17-7,22 (m, 2H) , 7,42- 7,47 (m, 2H) . A configuragao de cada diastereoisómero foi atribuida por comparagáo com os espetros de 1H-NMR com os dados de 1H-NMR publicados de análogos próximos (ver R. Almansa, D. Guijarro e M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry, 18 (2007) 2828-2840).
Intermediario 89.3:
Ester metílico do ácido (R)—1—((S)-l-{4-[(S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH--isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-pirrolidina-2-carboxílico
O composto mencionado em titulo (sal de TFA, 50,3 mg, 0,073 mmol, 36%) foi obtido na forma de um sólido amarelo a partir do Intermediário 75.6 (70 mg, 0,20 mmol) e Intermediário 89.1 (95 mg, 0,30 mmol) análogamente ao
Exemplo 75. A purificagáo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters). HPLC: AtKet = 1,85 min; LC-MS: m/z 577,5 [M+H] + .
Intermediario 89.4 : Ácido (K)-1-((S)-l-{4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi--6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--etil)-pirrolidina-2-carboxílico
Urna mistura de Intermediário 89.3 (sal de TFA, 50.3 mg, 0,073 mmol) e mono-hidrato de LiOH (22 mg, 0,52 mmol) em MeOH (1 mL) e água (0,25 mL) foi aquecida a 60 °C e agitada durante 14 h, em seguida arrefecida até á temperatura ambiente e diretamente submetida a purificagäo por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para produzir o composto mencionado em titulo (sal de TFA, 12.4 mg, 0,018 mmol, 25%) na forma de um sólido esbran-quigado. HPLC: RtRet= 1,85 min; LC-MS: m/z 563, 6 [M+H] + .
Exemplo 90:
Ester metílico do ácido (S)-1-((S)-l-{4-[(S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH--isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-pirrolidina-2-carboxílico
O composto mencionado em título (sal de TFA, 20,5 mg, 0,030 mmol, 34%) foi obtido a partir do Intermediário 75.6 (30 mg, 0,087 mmol) e Intermediário 89.2 (40,6 mg, 0,13 mmol) análogamente ao Exemplo 75. A purificagao do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) . HPLC: AtKet = 1,86 min; LC-MS: m/z 577,6 [M+H]+.
Exemplo 91
Os compostos 91a a 91c foram obtidos análogamente ao Exemplo 87 e Exemplo 88 por reagäo do Intermediário 75.6 com vários intermediários de bromo ou iodo-arilo preparados análogamente ao Intermediário 87.1 ou Intermediário 88.3.
Exemplo 92 : {4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4--di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metilamida do ácido trans-4-dimetilamino-ciclo-hexanocarboxilico
0 composto mencionado em título (sal de TFA, 19,4 mg, 0,027 mmol, 19%) foi obtido na forma dum sólido amarelo claro a partir do Intermediário 75.6 (50 mg, 0,145 mmol) e Intermediário 92.2 (58,9 mg, 0,174 mmol) análogamente ao Exemplo 75. A purificagao do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) . HPLC: AtRet = 1,85 min; LC-MS: m/z 604,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1,01-1,18 (m, 2H) , 1,21 (d, J= 6, 1, 3H) , 1,25 (d, J=6,l, 3H) , 1,39-1,57 (m, 2H) , 1,70-1,85 (m, 2H) , 1,87-2,01 (m, 2H) , 2,06-2,22 (m, 1H) , 2,61-2,72 (2s, 6H) , 3,02-3,21 (m, 4H) , 3,65 (d, J=19,8, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,90 (d, J=19,6, 1H), 4,41-4,50 (m, 1H) , 6,17 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,24-7,42 (m, 8H) .
Intermediario 92.1:
Ester terc-butilico do ácido {4-[(4-bromo-fenil)-metil--carbamoil]-trans-ciclo-hexil}-carbamico
A uma solugäo de ácido trans-4-(Boc-amino)ciclo--hexanocarboxilico (148 mg, 0,608 mmol) em DMF foram suces-sivamente adicionados 4-bromo-N-metilanilina (0,084 mL, 0, 669 mmol), EtsN (0,170 mL, 1,217 mmol) e HATU (278 mg, 0,730 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi aquecida a 80 °C durante 6 h, em seguida foi adicionado mais HATU (278 mg, 0,730 mmol) e a mistura foi ainda agitada a 80 °C durante 14 h. A mistura de reagao foi arrefecida até ä temperatura ambiente, diluida com TBME e lavada sucessivamente com HCl 2 M em água e Na2CÜ3 2 M em água. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversáo de fases (eluigáo gradiente, H2O contendo TFA 0,1%/MeCN 8:8^2:8) para produzir o composto mencionado em titulo (97 mg, 0,236 mmol, 39%) na forma dum sólido acastanhado. HPLC: AtRet = 2,38 min; LC-MS: m/z 411,4 [ M+ H ]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,73-0, 99 (m, 2H) , 1,35 (s, 9H) , 1,32-1,45 (m, 3H) , 1,55-1,76 (m, 4H) , 1,86-2,15 (m, 1H), 3,11 (br.s, 3H), 6,56 (br.s, 1H), 7,27- 7,35 (m, 2H) , 7,61-7,69 (m, 2H) .
Intermediario 92.2: (4-Bromo-fenil)-metil-amida do ácido trans-4-dimetilamino- -ciclo-hexanocarboxílico
O composto mencionado em titulo (65 mg, 0,192 mmol, 82%) foi obtido na forma de uma resina amarela a partir do Intermediário 92.1 (96 mg, 0,233 mmol) análogamente ao Intermediário 75.8. A purificagäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigäo gradiente, DCM/[DCM/-NH3 7 M em Me OH 9:1] 95:5^100% DCM/NH3 7 M em MeOH 9:1). TLC: Rf = 0,4 0 (DCM/NH3 7 M em MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 1,23 min; LC-MS: m/z 339,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) : 0,70-1,01 (m, 2H) , 1,31-1,46 (m, 2H) , 1,59-1,78 (m, 4H), 1,94-2,19 (m, 8H), 3,11 (br.s, 3H), 7,22-7,38 (m, 2H) , 7,57-7,74 (m, 2H).
Exemplo 93: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-l--il)-1-metil-etil]-fenil}-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em titulo (25 mg, 0,042 mmol, 27%) foi obtido na forma de um sólido incolor a partir do Intermediário 75.6 (54 mg, 0,156 mmol) e Interme-diário 93.4 (61 mg, 0,187 mmol) análogamente ao Exemplo 75. A purificagäo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) . O composto purificado (sal de TFA) foi dissolvido em MeOH e eluido através de urna resina de permuta iónica básica (PL-HC03 MP SPE de Polymer Laboratories) para remover o sal de
TFA. HPLC: AtRet = 1,77 min; LC-MS: m/z 590,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1,14 (d, J= 6,6, 3H) , 1,20 (d, J=5,9, 3H), 1,24 (d, J=5, 9, 3H) , 1,27-1,33 (m, 1H), 1, 62-1,70 (m, 2H) , 1,74-2,01 (m, 3H) , 2,28-2,35 (m, 2H) , 2,79-2, 95 (m, 4H) , 3,60 (d, J= 19, 8, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3, 83-3, 92 (m, 1H) , 4,41-4,51 (m, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 7,04-7,12 (m, 3H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 4H).
Intermediario 93.1
Ester etílico do ácido 2-(4-bromo-fenil)-propiónico
A uma solugäo do 4-bromofenilacetato de etilo (2 g, 8,23 mmol) em DMF anidro (20 mL) foi cuidadosamente adicionado NaH (60% em óleo mineral, 0,494 g, 12,34 mmol) a 0 °C (banho de gelo). A pasta resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min, em seguida Mel (0,643 mL, 10,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reagäo foi deixada aquecer até ä temperatura ambiente e aínda agitada durante 1 h. Foi adicionada uma solugäo aquosa saturada de NH4C1 para extinguir a reagäo e a mistura foi extraída com AcOEt (2x) . As fra-góes orgánicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCb; eluigäo gradiente, heptano/-AcOEt 99:1 a 8:2) para produzir o composto mencionado em título (777,8 mg, 3,03 mmol, 37% de rendimento) na forma de um óleo incolor. TLC: RF = 0,64 (heptano/AcOEt 3:1); HPLC:
AtKet = 2,60 min; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1,13 (t, J=7,l, 3H) , 1,37 (d, J= 7, 1, 3H) , 3,79 (q, J=7,l, 1H) , 3,98-4,12 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,49-7,56 (m, 2H).
Intermediario 93.2 Ácido 2-(4-Bromo-fenil)-propiónico
0 composto mencionado em titulo (263 mg, 1,15 mmol, 98%) foi obtido na forma de um sólido amarelo a partir do Intermediário 93.1 (300 mg, 1,17 mmol) análoga mente ao Intermediário 1.2. O material bruto foi usado no passo seguinte sem purificagäo adicional. HPLC: RtRet = 1,90 min; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1,34 (d, J=7,l, 3H) , 3,69 (q, J= 7, 1, 1H) , 7,21-7,28 (m, 2H) , 7,48-7,55 (m, 2H) , 12,42 (s, 1H).
Intermediario 93.3 2-(4-Bromo-fenil)-1-(4-dimetilamino-piperidin-l-il)-propan- -1-ona
0 composto mencionado em titulo (370 mg, 1,09 mmol, 96%) foi obtido na forma de urna resina amarela a partir do Intermediário 93.2 (259 mg, 1,13 mmol) e 4-(dime-tilamino)-piperidina (174 mg, 1,36 mmol) análogamente ao Intermediário 92.1. A purificagäo do material bruto foi realizada por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigäo gradiente, DCM/NH3 7 M em MeOH 99:1-9:1). TLC: RF = 0,4 9 (DCM/NH3 7 M em MeOH 9:1); HPLC:
RtRet = 1,28 min; LC-MS: m/z 339, 1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,26-1,05 (m, 1H) , 1,14-1,37 (m, 4H) , 1,38-1,77 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 2,22-2,38 (m, 1H) , 2,52-2,59 (m, 1H) , 2,61-3,00 (m, 1H) , 3, 80-3, 99 (m, 1H) , 4,07-4,19 (m, 1H) , 4,30-4,46 (m, 1H) , 7,17-7,28 (m, 2H) , 7,47-7,56 (m, 2H).
Intermediario 93.4 {1-[2-(4-Bromo-fenil)-propil]-piperidin-4-il}-dimetil-amina
A uma solugäo do Intermediário 93.3 (221 mg, 0,651 mmol) em THF anidro (3 mL) foram sucessivamente adicionados BH3-THF (1 M em THF, 3,26 mL, 3,26 mmol) e urnas poucas gotas de HCl 4 M em dioxano á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi aquecida a 70°C, agitada durante 2 h:30 min, em seguida arrefecida até á temperatura ambiente e cuidadosamente extinta pela adigäo de uma solugao aquosa 2 M de HC1 (6,5 mL) . A mistura foi aquecida a 100 °C e agitada durante 30 min, em seguida arrefecida até á temperatura ambiente, diluida com AcOEt e lavada com uma solugao aquosa 2 M de Na2CÜ3 (2x). A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até a secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna de inversáo de fases (eluigäo gradiente, água + TFA 0,1%/-MeCN + TFA 0,1% 98:2 a 6:4). As fragoes contendo o composto desejado foram recolhidas, basificadas pela adigäo de Na2CÜ3 sólido e extraída com AcOEt. A camada orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura para produzir o composto mencionado em título (127 mg, 0,39 mmol, 60% de rendimento) na forma de um óleo incolor que cristalizou num sólido incolor em repouso. HPLC: AtRet = I, 10 min; LC-MS: m/z 325,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) : 1,14 (d, J=7,l, 3H) , 1,19-1,35 (m, 2H) , 1,61-1,70 (m, 2H) , 1,76-1,91 (m, 2H) , 1,92-2,02 (m, 1H) , 2,13 (s, 6H) , 2,33 (d, J=7,6, 2H) , 2,79-2,88 (m, 2H) , 2,92 (q, J=7,l, 1H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,41-7,49 (m, 2H).
Exemplo 94: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-l--il)-l-metil-2-oxo-etil]-fenil}-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (sal de TFA, II, 6 mg, 0,019 mmol, 13%) foi obtido na forma dum sólido amarelo claro a partir do Intermediário 75.6 (50 mg, 0,145 mmol) e Intermediário 93.3 (58,9 mg, 0,174 mmol) análogamente ao Exemplo 75. A purificagáo do material bruto foi realizada por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) . HPLC: AtKet = 1,91 min; LC-MS: m/z 604,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1,14-1,32 (m, 10H), 1,37- 2,03 (m, 3H) , 2,41-2,62 (m, 3H), 2, 62-3, 04 (m, 4H), 3,25-3,39 (m, 1H) , 3,60 (d, J=19,8, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,81-3,89 (m, 1H) , 3, 96-4,20 (m, 2H) , 4,40-4,50 (m, 1H) , 4,51-4,61 (m, 1H) , 6,05-6,12 (m, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 7,03-7,18 (m, 3H) , 7,19-7,30 (m, 2H), 7,30-7,42 (m, 4H) .
Os Exemplos 95, 101, 104, 105, 106, 107, 112, 117, 118, 119, 126, 130, 132, 138, 139, 144, 147, 149, 150, 152, 153, 172, 174, 175, 180, 183, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 202, 203, 204, 205, 207, 209,210, 211, 212, 214, 216, 226, 227 e 228 e os Intermediários 123.1, 137.1, 163.1, 164.2, 169.1, 176.2, 177.2, 178.1, 192.2, 201.1, 215.2 e 219.1 foram obtidos análogamente ao Exemplo 75 por reagao do Intermediário 75.6 (ou análogos preparados de modo semelhante) .
Os Exemplos 96, 98, 182 e 188 e os Intermediários 166.2, 185.2, 186.1, 187.2 e 189.3 foram obtidos análogamente ao Exemplo 1 por reagáo do Intermediário 96.1 (ou análogos preparados de modo semelhante).
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Intermediario 95.1: 1-(4-Iodo-benzil)-lH-imidazole
A uma solugäo do imidazole (400 mg, 5,88 mmol) e K2CO3 (1,22 g, 8,81 mmol) em DMF (19 mL) foi adicionado brometo de 4-iodobenzilo (1,83 g, 6,17 mol) á temperatura ambiente sob protegäo da luz. Após agitagäo durante 11,5 h, a mistura de reagáo foi vertida em água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc, as camadas orgánicas combinadas foram lavadas com água e água salgada, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna para produzir o composto mencionado em título (757 mg, 2,66 mmol, 45%) na forma de um sólido bege. HPLC: EtKet = 3, 838 min; LC-MS: m/z 285,2 [M+H]+.
Intermediario 96.1:
Cloreto de (4-isopropoxi-3-metoxi-fenil)-acetilo
A urna solugäo do Intermediário 96.2 (1,41 g, 6,29 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado 1-cloro-N,N,2-tri-metilpropenilamina (1,0 mL, 7,55 mol) a 0 °C. Após agitagäo durante 0,5 h, a mistura de reagäo foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi usado sem purificagäo adicional. HPLC: EtKet = 4,772 min (éster metílico após extingäo por
MeOH).
Intermediario 96.2 : Ácido (4-isopropoxi-3-metoxi-fenil)-acético
0 composto mencionado em título (11,5 g, 78 mmol, 99%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 75.1 (20,0 g, 79 mmol) análogamente ao Inter-mediário 1.2. HPLC: EtKet = 4,117 min; LC-MS: m/z 223 [M+H]".
Exemplo 98: N-{4-[1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di--hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-2,2,2-trifluoro-N-metil- -acetamida
O composto mencionado em título (236 mg, 0,43 mmol, 53,1 %) foi obtido na forma dum sólido branco a partir do Intermediário 98.1 (410 mg, 0,81 mmol) e 2-iodo- -propano (0,24 mL, 2,43 mmol) análogamente ao Intermediário 138.2. HPLC: ktKet = 7,34 min; LC-MS: m/z 547,2 [M+H] + .
Intermediario 98.1: N-{4-[1-(4-Cloro-fenil)-7-hidroxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di--hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-2,2,2-trifluoro-N-metil- -acetamida
0 intermediário mencionado em título (415 mg, 0,82 mmol, 57,8%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 98.2 (629 mg, 1,84 mmol) e Interme-diário 187.3 (723 mg, 1,42 mmol) análogamente ao Exemplo 1. O grupo 4-metoxifenilmetilo foi olivado in situ sob as con-digóes de reagäo. HPLC: ktKet = 6, 478 min; LC-MS: m/z 505,1 [M+H]+.
Intermediario 98.2 : N-(4-{[1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-fenil)--2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida
O composto mencionado em título (0,73 g, 2,16 mmol, 47,1%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 98.3 (1,0 g, 4,58 mmol) e 4-cloro- -benzaldeído (0,71 g, 5,04 mmol) análogamente ao Intermedi-ário 1.4. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 3,30 (s, 3H) 7,35 (d, 2H) 7,49 (d, 2H) 7,61 (d, 2H) 7,96 (d, 2H) 8,67 (s, 1H) .
Intermediario 98.3: N-(4-Amino-fenil)-2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida
O intermediário mencionado em título (2,67 g, 12.2 mmol, 100%) foi obtido na forma de um sólido a partir do Intermediário 98.4 (3,0 g, 12,1 mmol) análogamente ao
Intermediário 43.2. HPLC: ktKet = 0,7 3 min; LC-MS: m/z 219,3 [M+H]+.
Intermediario 98.4: 2,2,2-Trifluoro-N-metil-N-(4-nitro-fenil)-acetamida
O intermediário mencionado em título (11,8 g, 12.2 mmol, 100%) foi obtido na forma de um sólido a partir de N-metil-4-nitroanilina (8,5 g, 54,2 mmol) e anidrido trifluoroacético (11,4 mL, 81 mmol) análogamente ao Inter- mediário 43.1. HPLC: ktKet = 1,9 0 min; LC-MS: m/z 2 4 9,4 [M+H]+.
Exemplo 100: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(4—{[4-(1,l-dioxo-llambda*6*-tio-morfolin-4-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}-fenil)--7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 intermediário mencionado em titulo (25 mg, 0,031 mmol, 59%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 77.3 (30 mg, 0,053 mmol) e divinil-sulfona (6,3 mg, 0,053 mmol) análogamente ao Intermediário 87.1. HPLC: AtKet = 2,02 min; LC-MS: m/z 680,2 [M+H] + .
Intermediario 101.1:
Ester tere-butilico do ácido (4—{[(4-bromo-3-metoxi-fenil)--metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbamico
O intermediário mencionado em titulo (266 mg, 0,62 mmol, 49%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 101.2 (695 mg, 1,86 mmol) e solugáo em água a 37% de formaldeido (0,38 mL, 5,08 mmol) analoga- mente ao Intermediário 77.1. HPLC: AtKet = 2,67 min; LC-MS: m/z 427,1 [M+H]+.
Intermediario 101.2:
Ester terc-butílico do ácido {4-[(4-bromo-3-metoxi--fenilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbämico
0 intermediário mencionado em titulo (526 mg, 1,27 mmol, 86%) foi obtido na forma dum sólido cinzento a partir do éster tere-butílico do ácido (4-formil-ciclo-he-xil)-carbámico (371 mg, 1,63 mmol) e 4-bromo-3-metoxianili-na (300 mg, 1,48 mmol) análogamente ao Intermediário 75.7. HPLC: AtKet = 2,60 min; LC-MS: m/z 413,1 [M+H] + .
Intermediario 102.1: (S)-2-{4-[(trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-2--metoxi-fenil}-l-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 intermediário mencionado em titulo (40,9 mg, 0,058 mmol, 100%) foi obtido na forma duma resina laranja a partir do Exemplo 101 (40 mg, 0,58 mmol) análogamente ao
Exemplo 51. HPLC: AtKet = 1,90 min; LC-MS: m/z 592,2 [M+H] + .
Intermediario 103.1:
Ester metílico do ácido ((2-terc-butoxicarbonilamino-etil)--{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3-metoxi-fenil}--metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-amino)-acético
0 intermediário mencionado em título (37 mg, 0,038 mmol, quantitativo) foi obtido na forma de um sólido amarelo a partir do Exemplo 102 (25 mg, 0,038 mmol) e N-Boc-2-aminoacetaldeído (9 mg, 0,056 mmol) análogamente ao Intermediário 79.2. HPLC: AtRet = 2,31 min; LC-MS: m/z 807,4[M+H]+.
Intermediario 104.1: (4-Iodo-fenil)-metil-piperidin-4-ilmetil-amina
0 intermediário mencionado em título (94 mg, 0,28 mmol, 61,2%) foi obtido na forma de urna resina amarela a partir do Intermediário 104.2 (200 mg, 0,46 mmol) análogamente ao Exemplo 51. HPLC: AtKet = 1,50 min; LC-MS: m/z 331,1 [M+H] +.
Intermediario 104.2 :
Ester terc-butílico do ácido 4-{[(4-iodo-fenil)-metil--amino]-metil}-piperidina-l-carboxílico
0 intermediário mencionado em título (3,27 g, 7,60 mmol, 83%) foi obtido na forma dum óleo castanho a partir do Intermediário 104.3 (4,27 g, 9,13 mmol) e solugáo aquosa a 37% de formaldeído (1,36 mL, 18,2 mmol) análogamente ao Intermediário 77.1. HPLC: AtKet = 3,19 min; LC-MS: m/z 431 [M+H] + .
Intermediario 104.3:
Ester terc-butilico do ácido 4-[(4-iodo-fenilamino)-metil]- -piperidina-l-carboxílico
0 intermediário mencionado em título (4,27 g, 9.13 mmol, 100%) foi obtido na forma de um sólido violeta a partir de éster tere-butílico do ácido 4-formil-piperidina--1-carboxílico (2,73 g, 12,8 mmol) e 4-iodoanilina (2,0 g, 9.13 mmol) análogamente ao Intermediário 75.7. HPLC: AtKet = 2,97 min; LC-MS: m/z 361,1 [M+HC00H]+.
Exemplo 105: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2(4-{metil-[4--(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (104 mg, 0,16 mmol, 19,4%) foi obtido na forma dum sólido amarelo a partir do Intermediário 75.6 (287 mg, 0,83 mmol) e Inter- mediário 105.1 (372 mg, 0,87 mmol) análogamente ao Exemplo 75. HPLC: FtKet = 1,164 min; LC-MS: m/z 645,5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0,85--1, 09 (m, 4H) 1,19 (dd, J=19,55, 5,86 Hz, 6H) 1,49-1,87 (m, 5H) 2,08-2,25 (m, 1H) 2,70 (s, 3H) 2,85 (s, 3H) 3,09 (s, 4H) 3,55 (d, J=19,94 Hz, 1H) 3,71 (s, 3H) 3,87 (d, J=19,55 Hz, 1H) 4,02 (s, 2H) 4,33-4,49 (m, 1H) 5,92 (s, 1H) 6,54 (d, J=8,99 Hz, 2H) 6,80 (s, 1H) 6,87 (d, J= 8, 9 9 Hz, 2H) 7,02 (s, 1H) 7,33 (s, 4H) .
Intermediario 105.1: 1-(4-{[(4-Iodo-fenil)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo--hexil)-3-metil-imidazolidin-4-ona
Urna mistura de Intermediário 105.2 (535 mg, 1,29 mmol) e solugäo aquosa a 37% de formaldeído (0,96 mL, 12,9 mmol) em EtOH (20 mL) foi selada e aquecida a 80 °C durante 20 h. A mistura de reagäo foi concentrada em vácuo, em seguida o óleo amarelo resultante foi diretamente purificado por cromatografía em coluna para produzir o composto mencionado em título (553 mg, 1,29 mmol, 100%) na forma de um sólido bege. HPLC: FtKet = 1, 088 min; LC-MS: m/z 428,1 [M+H]+.
Intermediario 105.2: 2-(4—{[(4-Iodo-fenil)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo--hexilamino)-N-metil-acetamida
Urna mistura de Intermediário 105.3 (700 mg, 1,68 mmol) e solugäo a 33% de EtOH de MeNtb (2,1 mL, 168 mmol) foi selada e aquecida a 80 °C durante 24 h. A mistura de reagäo foi concentrada em vácuo, em seguida o óleo amarelo resultante foi diretamente purificado por cromatografía em coluna para produzir o composto mencionado em título (535 mg, 1,29 mmol, 77%) na forma de um sólido bege. HPLC: FtKet = 0,982 min; LC-MS: m/z 416,2 [M+H] + .
Intermediario 105.3:
Ester metílico do ácido (4-{[(4-iodo-fenil)-metil-amino]--metil}-trans-ciclo-hexilamino)-acético
A urna solugäo do Intermediário 105.4 (16,9 g, 49,2 mmol) em DMF (300 mL) foi sucessivamente adicionado carbonato de potássio (14,3 g, 103 mmol) e 2-bromoacetato de metilo (4,77 mL, 51,7 mmol) a -10 °C. A suspensao foi agitada durante 4,5 h a -10 °C até 10 °C. A mistura de reagäo foi diluida com EtOAc, a fase orgánica foi lavada com água e água salgada, e seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com DCM 100% até EtOAc 100%, deu o composto mencionado em titulo na forma dum óleo castanho (9,45 g, 21,6 mmol, 43,8%). HPLC: EtRet = 4,22 min; LC-MS: m/z 417,0 [M+H] + .
Intermediario 105.4: (trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-(4-iodo-fenil)-metil-amina
A urna solugáo do Intermediário 77.1 (21,9 g, 49,5 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionado gota a gota TFA (114 mL, 1484 mmol) a 0 °C. A mistura de reagäo foi agitada durante 30 min a temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo. O residuo foi diluido com EtOAc, e ajustado a pH 9 a 0 °C pela adigáo de NaOH 2 M. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgánica foi lavada com água e água salgada, seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. A concentragáo em vácuo deu o composto mencionado em título na forma dum sólido cinzento (16,9 g, 47,8 mmol, 97%). HPLC: Etfiet = 3,92 min; LC-MS: m/z 345,1 [M+H]+.
Exemplo 106: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4--(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Um baläo de reagäo selável foi carregado com fosfato de potássio (4,44 g, 20,29 mmol), esvaziado e aquecido durante 15 min a 170 °C. 0 baläo de reagäo foi voltado a encher com árgon ä temperatura ambiente e Inter-mediário 75.6 (3,64 g, 10,15 mmol), Intermediário 106.1 (5,48 g, 12,18 mmol), dioxano (75 mL) e (+/-)-trans-1,2-di--aminociclo-hexano (0,37 mL, 3,04 mmol) foram subsequente-mente adicionados. 0 baläo de reagäo foi cuidadosamente esvaziado sob väcuo (2x) e voltado e encher com árgon (2x) e iodeto de cobre (I) (0,586 g, 3,04 mmol) foram adiciona dos. A mistura de reagäo foi agitada durante 22,5 h a 95 °C. A mistura foi extraída entre EtOAc (3x) e água (3χ). As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com EtOAc 100% a MeOH 20%/EtOAc seguido por HPLC preparativa de inversáo de fases produziu o sal de TFA o qual foi extraído entre EtOAc (2x) e NaHC03 aquoso 1 M (lx) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura deram o composto mencionado em título na forma dum sólido branco (1,59 g, 2,41 mmol, 23,8%) : HPLC: EtKet = 4,57 min; LC-MS: m/z 659,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0,88 — 1,01 (m, 2H) 1,05-1,14 (m, 2H) 1,16 (d, J= 5,86 Hz, 3H) 1,21 (d, J= 6,25 Hz, 3H) 1,48-1,62 (m, 1H) 1,73 (dd, 4H) 2,14- 2,27 (m, 1H) 2,65 (t, J=5,47 Hz, 2H) 2,76 (s, 3H) 2,85 (s, 3H) 3,02 (s, 2H) 3, 06-3,20 (m, 4H) 3,54 (d, 1H) 3,71 (s, 3H) 3,87 (d, J=19,53 Hz, 1H) 4,39-4,47 (m, 1H) 5,92 (s, 1H) 6,54 (d, 2H) 6,81 (s, 1H) 6,87 (d, 2H) 7,02 (s, 1H) 7,33 (s, 4H).
Intermediario 106.1: 4-(4-{[(4-Iodo-fenil)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo--hexil)-l-metil-piperazin-2-ona
A uma solugäo do Intermediário 106.2 (13,3 g, 20,9 mmol) em dioxano (52,3 mL) foi adicionada solugäo 4 Μ em dioxano de HCl (105 mL, 418 mmol) a 0°C. A mistura de reagao foi agitada a temperatura ambiente durante 0,5 h. A solugäo foi concentrada e o residuo foi dissolvido em MeOH (157 mL) , trietilamina (27,3 mL, 196 mmol) foi adicionada gota a gota a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 h á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi concentrada e o residuo extraído entre EtOAc (2x) e NaHCCb aquoso 1 M (lx) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Mg2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. O material bruto foi suspenso em Et2Ü (50 mL) , e após agita-gäo e sujeigäo a ultrassons durante 30 min, ele foi filtrado sobre papel, lavado com Et2Ü (50 mL) e seco sob alto vácuo para dar um pó branco (8,11 g, 18,0 mmol, 86%) . HPLC: EtKet = 4,035 min; LC-MS: m/z 442, 1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cU 0,84-1,02 (m, 2H) 1,02-1,12 (m, 2H) 1,52-1,60 (m, 1H) 1,60-1,84 (m, 4H) 2,16-2,27 (m, 1H) 2,65 (t, J=5,47 Hz, 2H) 2,76 (s, 3H) 2,85 (s, 3H) 3,02 (s, 2H) 3,10 (d, J=7,03 Hz, 2H) 3,14-3,20 (m, 2H) 6,47 (d, 2H) 7,37 (d, 2H).
Intermediario 106.2 :
Ester metílico do ácido [[2-(terc-butoxicarbonil-metil--amino)-etil]-(4-{[(4-iodo-fenil)-metil-amino]-metil}--trans-ciclo-hexil)-amino]-acético
A uma suspensäo de Intermediário 105.3 (9,45 g, 21.6 mmol), éster tere-butílico do ácido metil-(2-oxo- -etil)-carbämico (4,11 g, 23,7 mmol) e AcOH (3,7 mL, 64.7 mmol) em DCM (108 mL) foi adicionado em porgoes
NaBH(OAc)3 (13,7 g, 64,7 mmol) a 0 °C. Após agitagäo durante 1 h á temperatura ambiente, ä mistura de reagäo foi adicionado cuidadosamente NaHCCb aquoso saturado até pH 8 seguido por extragäo com DCM (2x). As fases orgánicas foram secas sobre Mg2S04, filtradas e evaporadas, as quais deram o intermediário mencionado em titulo bruto (13,3 g, 20,9 mmol, 97% com 90% de pureza). Este material foi usado para o passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: EtKet = 5,32 min; LC-MS: m/z 574,3 [M+H]+.
Exemplo 107 :
Ester metílico do ácido 4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo--hexanocarboxílico
0 composto mencionado em título (244 mg, 0,40 mmol, 25,8%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 75.6 (540 mg, 1,56 mmol) e Interme-diário 107.1 (665 mg, 1,71 mmol) análogamente ao Exemplo 75. HPLC: Gtfiet = 7,244 min; LC-MS: m/z 605,4 [M+H]+.
Intermediario 107.1:
Ester metílico do ácido 4-{[(4-iodo-fenil)-metil-amino]--metil}-trans-ciclo-hexanocarboxílico
0 intermediário mencionado em título (700 mg, 1,81 mmol, 97%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 107.2 (695 mg, 1,86 mmol) e solugáo aquosa a 37% de formaldeído (306 mg, 3,72 mmol) análogamente ao Intermediário 77.1. HPLC: GtKet = 8,0 63 min; LC-MS: m/z 388,2 [M+H]+.
Intermediario 107.2 :
Ester metílico do ácido 4-[(4-iodo-fenilamino)-metil]--trans-ciclo-hexanocarboxílico
0 intermediário mencionado em título (700 mg, 1,87 mmol, 40%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir de éster metílico do ácido 4-formil-ciclo-hexanocar-boxílico (800 mg, 4,7 mmol) e 4-iodoanilina (601 mg, 2,74 mmol) análogamente ao Intermediário 75.7. HPLC: GtKet = 7,874 min; LC-MS: m/z 374,2 [M+H]+. O éster metílico do ácido 4-formil-ciclo-hexanocarboxílico foi preparado pelo método seguinte. A urna solugáo de éster metílico do ácido trans-4-hidroximetil-ciclo-hexanocarboxílico (que é relatado em Synthesis Comm., (1982) 42-43) (861 mg, 5,0 mmol) e
EtaN (2,1 mL, 15,0 mmol) em DCM (16 mL) foi lentamente adicionada urna solugáo de trióxido de enxofre em piridina (2,39 g, 15 mmol) em DMSO (10 mL) a 0 °C (banho de gelo) . Após 70 min de agitagáo, ele foi em seguida diluido em DCM e lavado com água. A camada orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até á secura. Este material bruto (0,8 g, 4,7 mmol) foi usado para o passo seguinte sem purificagáo adicional.
Exemplo 108: Ácido 4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--3-OXO-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenilj-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexanocarboxílico
O composto mencionado em título (81 mg, 0,124 mmol, 100%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Exemplo 107 (75 mg, 0,124 mmol) análogamente ao
Intermediário 26.1. HPLC: GtRet = 6, 497 min; LC-MS: m/z 591,2 [M+H] +.
Intermediario 112.1: (4-Iodo-fenil)-metil-(4-piperazin-l-il-trans-ciclo- -hexilmetil)-amina
O intermediário mencionado em título (351 mg, 0,85 mmol, 74,1%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 112.2 (650 mg, 1,14 mmol) e análo gamente ao Intermediário 88.2. HPLC: RtRet = 1,32 min; LC-MS : m/z 414,1 [M+H]+.
Intermediario 112.2: (4-Iodo-fenil)-metil-{4-[4-(toluene-4-sulfonil)-piperazin--1-il]-trans-ciclo-hexilmetil}-amina
O intermediário mencionado em título (654 mg, 1,15 mmol, 54,2%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 105.4 (0,73 g, 2,12 mmol) e N,N--bis(2-cloroetil)-4-metilbenzeno-sulfonamida (0,73 g, 2,23 mmol) análogamente ao Intermediário 88.1. HPLC: RtRet = 2,07 min; LC-MS: m/z 568,0 [M+H]+.
Exemplo 116: 2-[4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenilj-metil-amino)--metil]-trans-ciclo-hexilamino)-N-metil-acetamida
0 composto mencionado em título (94,9 mg, 0,15 mmol, 95%) foi obtido na forma de um sólido amarelo a partir do Intermediário 79.1 (100 mg, 0,158 mmol) análoga mente ao Intermediário 105.2. HPLC: AtKet = 1,8 6 min; LC-MS: m/z 633,2 [M+H] + .
Intermediario 117.1: (4-Iodo-fenil)-metil-piperidin-2-ilmetil-amina
0 intermediário mencionado em título (200 mg, 0,61 mmol, 89%) foi obtido na forma de urna resina castanha a partir do Intermediário 117.2 (308 mg, 0,68 mmol) analo- gamente ao Exemplo 51. HPLC: AtKet = 1,4 9 min; LC-MS: m/z 331,2 [M+H] + .
Intermediario 117.2 :
Ester terc-butílico do ácido 2-{[(4-iodo-fenil)-metil--amino]-metil}-piperidina-l-carboxilico
0 intermediário mencionado em titulo (310 mg, 0,68 mmol, 100%) foi obtido na forma de urn sólido violeta a partir do éster tere-butílico do ácido 2-formil-piperidina--1-carboxílico (213 mg, 0,72 mmol) e 4-iodoanilina (150 mg, 0,68 mmol) análogamente ao Intermediário 75.7, e sucessiva-mente foi realizada metilagao análogamente ao Intermediário 77.1. HPLC: Atfiet = 3,23 min; LC-MS: m/z 431,2 [M+H]+.
Intermediario 118.1: (4-Iodo-fenil)-metil-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-amina
0 intermediário mencionado em titulo (143 mg, 0,43 mmol, 78%) foi obtido na forma de um óleo castanho claro a partir do Intermediário 118.2 (175 mg, 0,55 mmol) e solugáo aquosa a 37% de formaldeido (0,12 mL, 1,65 mmol) análogamente ao Intermediário 77.1. HPLC: AtKet = 2,48 min; LC-MS: m/z 332,2 [M+H]+.
Intermediario 118.2 : (4-Iodo-fenil)-(betra-hidro-piran-2-ilmetil)-amina
0 intermediário mencionado em título (177 mg, 0,56 mmol, 13%) foi obtido na forma de um sólido castanho a partir de 2H-piran-2-carboxaldeído (490 mg, 4,29 mmol) e 4-iodoanilina (940 mg, 4,29 mmol) análogamente ao Interme-diário 75.7. HPLC: AtKet = 2,44 min; LC-MS: m/z 318,2 [M+H] + .
Intermediario 119.1:
Ciclo-hexilmetil-(4-iodo-fenil)-metil-amina
O intermediário mencionado em título (195 mg, 0,59 mmol, 86%) foi obtido na forma de um óleo incolor a partir de ciclo-hexanocarbaldeído (81 mg, 0,72 mmol) e 4-iodoanilina (150 mg, 0,68 mmol) análogamente ao Interme-diário 75.7, e sucessivamente a metilagáo foi realizada análogamente ao Intermediário 77.1. HPLC: AtRet = 3,26 min; LC-MS: m/z 330,2 [M+H]+.
Exemplo 120: (S)-2-{5-[(trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]--piridin-2-il}-l-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (334 mg, 0,593 mmol, 78%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediário 120.1 (504 mg, 0,760 mmol) análogamente ao Exemplo 51: HPLC: Ftfiet = 0,98; LC-MS: m/z 5 63,4 [M+H]+.
Intermediario 120.1:
Ester terc-butílico do ácido {4-[({6—[(S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH--isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]--trans-ciclo-hexil}-carbámico
O intermediário mencionado em título (151 mg, 0,228 mmol, 79%) foi obtido na forma de um sólido castanho a partir do Intermediário 120.2 (176 mg, 0,347 mmol) e
Intermediário 75.6 (100 mg, 0,289 mmol) análogamente ao
Exemplo 75. HPLC: FtKet = 1,5 63; LC-MS: m/z 6 63,5 [M+H] + .
Intermediario 120.2:
Ester terc-butílico do ácido (4-{[(6-iodo-piridin-3-il)--metil-amino]metil}-trans-ciclo-hexil)-carbámico
O intermediário mencionado em título (1,0 g, 2,24 mmol, 64%) foi obtido na forma de um sólido a partir do Intermediário 120.3 (1,5 g, 3,48 mmol) e formaldeído (37% em água, 0,326 mL, 4,35 mmol) análogamente ao Interme-diário 77.1. HPLC: FtKet = 1,446; LC-MS: m/z 446, 2 [M+H] + .
Intermediario 120.3:
Ester terc-butilico do ácido {4-[(6-iodo-piridin-3--ilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbamico
0 intermediário mencionado em título (1,95 g, 4,52 mmol, 99%) foi obtido na forma dum sólido cor de rosa claro a partir de éster tere-butílico do ácido trans-(4--formilciclo-hexil)carbámico (1,136 g, 5 mmol) e 6-iodo-pi-ridin-3-ilamina (1 g, 4,55 mmol) análogamente ao Interme-diário 75.7. HPLC: FtRet = 1,28 9; LC-MS: m/z 432,1 [M+H] + .
Exemplo 121: Éster metílico do ácido {4-[({6—[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo- -hexilamino}-acético
O composto mencionado em título (140 mg, 0,221 mmol, 45%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Exemplo 120 (275 mg, 0,487 mmol) análogamente ao Intermediário 79.1. HPLC: FtRet = 1,204; LC-MS: m/z 635,5 [M+H]+.
Exemplo 122: 2-{4-[({6-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexilaminoJ-N-metil-acetamida
Urna mistura do Exemplo 121 (65 mg, 0,102 mmol) e urna solugao de metilamina (33% em EtOH, 1,2 mL, 10,23 mmol) foi aquecida durante 15 h a 90 °C. A mistura foi concentrada sob vácuo e o precipitado recolhido por filtragao. 0 residuo foi purificado por cromatografía em coluna Combi--Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCb; eluigao gradiente, DCM/[DCM/EtOH 9:1] 1: 0->3 : 7) produzindo o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo (40 mg, 0, 064 mmol, 63%). HPLC: FtRet = 1, 080; LC-MS: m/z 634,2 [M+H]+.
Exemplo 123 : (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil-[4--(3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--piridin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A urna solugao do Intermediário 123.1 (44 mg, 0,045 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado HC1 (4 M em dioxano, 0,564 mL, 2,256 mmol) á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h e evaporada até á secura. O residuo resultante foi dissolvido em MeOH (1 mL) em seguida EtaN (0,094 mL, 0,677 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 1,5 h. Após evaporagäo até á secura, o residuo foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCb; eluigao gradiente, DCM/ [DCM/EtOH/NH3 aq° 90:9:1] 1:0->1:9) produzindo o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo (17 mg, 0,027 mmol, 60%) . HPLC: FtKet = 1,082; LC-MS: m/z 646, 2 [M+H] +.
Intermediario 123.1:
Ester metílico do ácido ((2-terc-butoxicarbonilamino-etil)--{4-[({6-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-amino)-acético
O intermediário mencionado em título (44 mg, 0,045 mmol, quantitative) foi obtido na forma de um sólido amarelo a partir do Exemplo 121 (30 mg, 0,048 mmol) análogamente ao Intermediário 79.2. HPLC: FtKet = 1,444; LC-MS: m/z 778,6 [M+H]+.
Exemplo 124: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil-[4--(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A mistura do Exemplo 122 (38 mg, 0,061 mmol) e formaldeído (0,046 mL, solugao 37%, 10 eq, 0,612 mmol) foi aquecida durante 15 h em EtOH (1 mL) a 80 °C. A mistura de reagäo foi concentrada até a secura e o residuo foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2; eluigao gradiente, DCM/[(DCM/MeOH 9:1] 1:0->0:1) produzindo o composto mencionado em título na forma de um sólido incolor (31 mg, 0,048 mmol, 79%). HPLC: Ftfiet = 1,236; LC-MS: m/z 646, 4 [M+H] + .
Exemplo 125 : (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil-[4--(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-2-il)-1, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em título (140 mg, 0,221 mmol, 45%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediário 125.1 (275 mg, 0,487 mmol) análogamente ao Exemplo 123. HPLC: Ftfiet = 1,019; LC-MS: m/z 660,4 [M+H] +.
Intermediario 125.1:
Ester metílico do ácido ([2-(terc-butoxicarbonil-metil--amino)-etil]-{4-[({6-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi--6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridin--3-il}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-amino)-acético
O intermediário mencionado em título (84 mg, 0,107 mmol, 90%) foi obtido na forma de um sólido amarelo a partir do Exemplo 121 (75 mg, 0,118 mmol) e N-Boc-(metila- mino)acetaldeído (24,54 mg, 0,142 mmol) análogamente ao Inter-mediário 79.2. HPLC: FtKet = 1,256; LC-MS: m/z 792,2 [M+H] + .
Exemplo 126:
Ester metílico do ácido {4-[({5—[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-piridin-2-il}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo- -hexilamino}-acético
0 composto mencionado em titulo (250 mg, 0,39 mmol, 29%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 75.6 (470 mg, 1,36 mmol) e Interme-diário 130.3 (680 mg, 1,63 mmol) análogamente ao Exemplo 75. HPLC: GtRet = 5,334 min; LC-MS: m/z 635,4 [M+H] + .
Intermediario 127.1:
Ester metílico do ácido ((2-terc-butoxicarbonilamino-etil)--(4-[({5-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridin-2-il}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexilj-amino)-acético
0 intermediário mencionado em titulo (24,6 mg, 0,032 mmol, 41,8%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Exemplo 126 (48 mg, 0,076 mmol) e N-Boc-2-ami- noacetaldeído (25,3 mg, 0,151 mmol) análogamente ao Inter-mediário 79.2. HPLC: GtKet = 5, 832 min; LC-MS: m/z 778,6 [M+H]+.
Exemplo 128: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4--(4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Urna mistura de Intermediário 128.1 (153 mg, 0,23 mmol) e solugäo aquosa a 37% de formaldeido (0,17 mL, 2,32 mmol) em EtOH (5 mL) foi selada num recipiente e aquecida durante 3,5 h a 80 °C. A mistura de reagäo foi concentrada em vácuo e o óleo acastanhado resultante foi purificado por cromatografía em coluna respetivamente cromatografía de camada fina preparativa para produzir o composto mencionado em título (5 mg, 7,12 mmol, 3%) na forma duma resina incolor. HPLC: GtKet = 0,99; LC-MS: m/z 632,2 [M+H]+. Adicionalmente, o Intermediário 129 (44,5 mg, 0,067 mmol, 29%) foi identificado como um produto secundá-rio e isolado a partir da mistura de reagäo bruta. HPLC: GtRet = 1,01; LC-MS: m/z 662,5 [M+H] + .
Intermediario 128.1: 2-{4-[({5-[(S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridin-2-il}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}-acetamida
O intermediário mencionado em título (154 mg, 0,23 mmol, 100%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Exemplo 126 (149 mg, 0,23 mmol) análogamente ao Intermediário 85.1. HPLC: GtKet = 5,177 min; LC-MS: m/z 620,2 [M+H] +.
Exemplo 130: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4--(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Um baläo de reagäo selável foi carregado com fosfato de potássio (2,94 g, 13,45 mmol), esvaziado e aque-cido durante 1 h a 100 °C. 0 baläo de reagäo selável foi voltado a encher com árgon á temperatura ambiente e Inter-mediário 75.6 (2,35 g, 6,73 mmol), Intermediário 130.1 (3,01 g, 6,73 mmol), dioxano (45 mL) e (+/-)-trans-1,2-dia-minociclo-hexano (0,167 mL, 1,345 mmol) foram adicionados subsequentemente. O baläo de reagäo foi cuidadosamente esvaziado sob vácuo (2x) e voltado e encher com árgon (2x) e iodeto de cobre (I) (0,256 g, 1,345 mmol) foram adiciona
dos. A mistura de reagäo foi agitada 17 h a 95 °C. A mistura foi extraída entre EtOAc (3x) e água (3x). As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com DCM-MeOH-NH4OH aq° 30% (200:10:1) seguido por HPLC preparativa de inversáo de fases produziu o sal de TFA que foi extraído entre EtOAc (2x) e NaHC03 aquoso 1 M (lx). As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até a secura. O residuo foi cristalizado (EtOAc) para produzir o composto mencionado em título na forma de cristais brancos (1,84 g, 41%). HPLC: DtKet = 0,98 min; LC-MS: m/z 660,7 [M+H] + : 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 0,95 (q, J=ll,77 Hz, 2H) , 1,11 (t, J= 11, 81 Hz, 2H) , 1,17 (d, J= 5,85 Hz, 3H) , 1,23 (d, J= 5,85 Hz, 3H) , 1,55-1, 64 (m, 1H) , 1, 64-1,82 (m, 4H) , 2,23 (t, J= 11,30 Hz, 1H), 2,67 (t, J=4,74 Hz, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 2,95 (s, 3H) , 3,04 (s, 2H) , 3, 18 (t, J=4,84 Hz, 2H) , 3,23-3,30 (m, 2H) , 3,61 (d, J=19,98 Hz, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,96 (d, J= 19, 98 Hz, 1H) , 4,34-4,50 (m, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 6,52 (d, J= 9, 0 8 Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 7,21 (d, J= 8,88
Hz, 1H), 7,36 (s, 4H), 7,77 (s, 1H).
Intermediario 130.1: 4 —(4—{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}--trans-ciclo-hexil)-l-metil-piperazin-2-ona
A uma solugäo do Intermediário 130.2 (7,90 g, 13,06 mmol) em DCM (130 mL) foi adicionado TFA (30,2 mL, 392 mmol) a 0 °C. A mistura de reagäo foi agitada a temperatura ambiente durante 2,5 h. A solugäo foi concentrada e o residuo extraído entre EtOAc (2x) e NaHCCb aquoso 1 M (lx) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. O residuo foi dissolvido em MeOH (130 mL) a 0 °C, trietilami-na (27,3 mL, 196 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 30 min a temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi concentrada e o residuo extraído entre EtOAc (2x) e NaHC03 aquoso 1 M (lx). As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagäo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com DCM-MeOH (20:1), cristalizagäo (éter di-isopropílico), deu o composto mencionado em título na forma de cristais beges (4,90 g, 10,97 mmol, 84%). HPLC: DtKet = 0,75 min; LC-MS: m/z 443,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ? 0, 89-1, 00 (m, 2H) , 1,04-1,13 (m, 2H) , 1,55-1, 68 (m, 3H) , 1,71-1,80 (m, 2H) , 2,16-2,26 (m, 1H) , 2,61-2,68 (m, 2H) , 2,76 (s, 3H) , 2,92 (s, 3H) , 3,02 (s, 2H) , 3,13-3,19 (m, 2H) , 3,27-3,31 (m, 2H) , 6,47 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 8,15 (s, 1H) .
Intermediario 130.2:
Ester metílico do ácido [[2-(terc-butoxicarbonil-metil--amino)-etil]-(4-{[(5-iodo-piridin-2-il)-metil-amino]--metil}-trans-ciclo-hexil)-amino]-acético
A urna solugáo do Intermediário 130.3 (5,80 g, 0,227 mmol), AcOH (1,57 mL, 27,5 mmol) em DCM (250 mL) foi adicionado urna solugáo de éster tere-butílico do ácido metil-(2-oxo-etil)-carbámico (2,86 g, 16,5 mmol) em DCM (25 mL) a 0 °C. A mistura foi agitado durante 20 min a 0 °C. Após adigáo de NaBH(0Ac)3 (5,83 g, 27,5 mmol), o banho de arref ecimento foi removido e a suspensáo foi agitada durante 1 h á temperatura ambiente. Ä mistura de reagáo foi adicionado cuidadosamente NaHCCb aguoso 1 M (250 mL) seguido por extragao com DCM (2x). As fases orgánicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com DCM-MeOH (98:2), deu o composto mencionado em título na forma de um óleo bege (7,95 g, 13,15 mmol, 96%). HPLC: DtKet = 1,14 min; LC-MS: m/z 575,0 [M+H] + .
Intermediario 130.3: Éster metílico do ácido (4-{[(5-iodo-piridin-2-il)-metil--amino]-metil}-trans-ciclo-hexilamino)-acético
A urna solugáo do Intermediário 130.4 (6,28 g, 18 mmol) em DMF (180 mL) foram sucessivamente adicionados carbonato de potássio (7,46 g, 54 mmol) e 2-bromoacetato de metilo (1,75 mL, 18,9 mmol) a -10 °C. A suspensáo foi agitada durante 17 h a -10 °C até a temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi concentrada e o residuo extraído entre EtOAc (2x) e água (2x) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com DCM-MeOH-NH4OH aq° 30% (200:10:1), deu o composto mencionado em título na forma de um óleo bege (5,84 g, 13,86 mmol, 77%). HPLC: DtKet = 0,78 min; LC-MS: m/z 417,9 [M+H] + .
Intermediario 130.4: (trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-(5-iodo-piridin-2-il)- -metilamina
A urna solugáo do Intermediário 130.5 (26,5 g, 58,9 mmol) em DCM (295 mL) foi adicionado TFA (136 mL) a 0 °C. A mistura de reagáo foi agitada durante 30 min a 0 °C e mais 1 h á temperatura ambiente. A solugáo foi concentrada, extraída entre NaOH aquoso 4 M (300 mL) e DCM (4x) . As fases orgánicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com DCM-MeOH-NH4OH aq° 30% (60:10:1), deu o composto mencionado em título na forma de cristais beges (20,0 g, 57,4 mmol, 97%) . HPLC: Dtí?et = 0,68 min; LC-MS: m/z 346, 3 [M+H] + .
Intermediario 130.5 :
Ester terc-butílico do ácido (4-{[(5-iodo-piridin-2-il)--metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbamico
Urna mistura de Intermediário 130.6 (22,4 g, 92 mmol), 2-fluoro-5-iodopiridina (21,4 g, 96 mmol), carbonato de potássio (25,3 g, 183 mmol) e DMSO (305 mL) foi agitada durante 21 h a 80 °C. A mistura de reagáo foi concentrada em vácuo e o residuo extraído entre EtOAc (2x) e NaHCCb aquoso 1 M (lx) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. O residuo foi cristalizado (TBME) para dar o composto mencionado em título na forma de cristais beges (26,7 g, 59,4 mmol, 65%) . HPLC: DtKet = 1,40 min; LC-MS: m/z 446,4 [M+H]+.
Intermediario 130.6:
Ester terc-butílico do ácido (trans-4-metilaminometil- -ciclo-hexil)-carbamico
A urna solugao agitada de éster tere-butílico do ácido trans-(4-formil-ciclo-hexil)-carbamico (50 g, 218 mmol) e MeOH (2,2 L) foi adicionado sal de HC1 de CH3NH2 (15,75 g) á temperatura ambiente. A mistura foi agi- tada durante 30 min a temperatura ambiente e em seguida arrefecida até 5 °C e adigäo de NaBH(OAc)3 (72,9 g, 327 mmol) em porgoes durante 45 min a 5 °C. A mistura de reagäo foi agitada durante 1 h a 5 °C e em seguida cuidadosamente extinta com NaHCCb aquoso 1 M (300 mL) e NaOH 2 M. A suspensäo resultante foi filtrada sobre Hyflo, lavada com MeOH e o filtrado foi concentrada. O residuo foi extraído entre EtOAc (2x) e NaHCCb aquoso 1 M (lx). As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com DCM-MeOH-NH4OH aq° 30% (40:10:1), deu o composto mencionado em título na forma de cristais brancos (22,5 g, 92 mmol, 42%). TLC: Rf = 0,33; LC-MS: m/z 243,1 [M+H]+.
Exemplo 131: 2-{4-[({5-[(S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridin-2-il}-metil-- amino) -metil] -trans-ciclo-hexilamino}-N-isopropil-acetamida
Urna mistura de Exemplo 126 (253 mg, 0,398 mmol) e isopropilamina (3,41 mL, 3,41 mmol) foi aquecida durante 1,5 h em metanol (3 mL) no micro-ondas a 120 °C. A mistura foi concentrada até á secura e o residuo foi purificado por cromatografía em coluna de fase normal (eluindo com n-hep- tano-acetato de etilo), produzindo o composto mencionado em titulo na forma de um sólido bege (80 mg, 0,121 mmol, 99%). HPLC: HtKet = 1,21 min; LC-MS: m/z 662,3 [M+H] + .
Exemplo 132: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4--(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em titulo (6,36g, 9,74 mmol, 57%) foi obtido na forma de cristais ligeiramente amarelos a partir do Intermediário 75.6 (100 mg, 0,289 mmol) e Inter- mediário 132.1 (124 mg, 0,289), análogamente ao Exemplo
130. HPLC: °tRet = 1,07 min; LC-MS: m/z 64 6, 6 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0,87-1, 09 (m, 4H) , 1,15 (d, J=5,87 Hz, 3H) , 1,20 (d, J=5,8 7 Hz, 3H), 1,51-1,85 (m, 5H), 2,06-2,24 (m, 1H) , 2,69 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H) , 3,08 (s, 2H),3,27 (s, 2H) , 3,56 (d, 1H) , 3,71 (d, J=l,17 Hz, 3H) , 3,93 (d, J= 19,94 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,27-4,47 (m, 1H), 5,93 (s, 1H) , 6,50 (d, J= 9,38 Hz, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 7,13-7,24 (m, 1H), 7,33 (d, J=l,17 Hz, 4H), 7,74 (d, J=l,96
Hz, 1H).
Intermediario 132.1: 1-(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans-—ciclo-hexil)-3-metil-imidazolidin-4-ona
Ä solugäo de Intermediário 132.2 (13,0 g, 29,7 mmol) e EtOH (99 mL) foi adicionada solugäo aquosa a 37% de formaldeido (22,09 mL, 297 mmol). A mistura de reagäo foi agitada durante 16 h a 80 °C. A mistura foi concentrada até á secura e o residuo foi purificado por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com DCM-MeOH-NH4OH aq° 30% (200:20:1), deu o composto mencionado em título após cristalizagäo (éter di-isopropílico-hexano) na forma de cristais brancos (12,1 g, 28,0 mmol, 94%). HPLC: DtKet = 0,94 min; LC-MS: m/z 429,3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ? 0, 82-1, 06 (m, 4H) , 1,60 (m, 3H) , 1,79 (m, 2H) , 2,15 (m, 1H) , 2,69 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H) , 3,08 (s, 2H) , 3,27-3,31 (m, 2H) , 4,01 (s, 2H) , 6,49 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H), 8,15 (s, 1H).
Intermediario 132.2: 2-(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans--ciclo-hexil-amino)-N-metil-acetamida.
Urna mistura de Intermediário 130.3 (12,9 g, 30,6 mmol) e metilamina (33% em EtOH) (191 mL, 1,53 mol) foi agitada 16 horas a 80 °C. A mistura foi concentrada até á secura e o residuo foi purificado por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com DCM-MeOH-NH4OH aq° 30% (200:20:1), deu o composto mencionado em título na forma de um óleo bege (13,0 g, 29,7 mmol, 97%). HPLC: OtRet = 0,68 min; LC-MS: m/z 417,3 [M+H]+.
Exemplo 133: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-2-(6-{[4-(3-isopropil-4--oxo-imidazolidin-l-il) -trans-ciclo-hexilmetil] -met il-amino} --piridin-3-il)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Urna mistura de Exemplo 131 (80 mg, 0,121 mmol) e formaldeído (0, 090 mL, solugao a 37%, 10 eq, 1,208 mmol) foi aquecida durante 5 h em 2-propanol (4 mL) a 85 °C. A mistura foi concentrada até á secura e o residuo foi purificado por cromatografía em coluna de inversäo de fases. As fragóes contendo o produto foram combinadas e manipuladas (adigäo de NaHCCb) , produzindo o composto mencionado em título na forma de um sólido esbranquigado (46 mg, 0, 068 mmol, >98%) . HPLC: HtKet = 1,40 min; LC-MS: m/z 674,2 [M+H] + .
Intermediario 134.1: 2-{4-[({5-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridin-2-il}-metil--amino)metil]-trans-ciclo-hexilamino}-N-etil-acetamida
O intermediário mencionado em título (120 mg, 0,178 mmol, 52%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Exemplo 126 (217 mg, 0,34 mmol) e etilamina análogamente ao Intermediário 85.1. HPLC: GtKet = 5,521 min; LC-MS: m/z 648,3 [M+H]+.
Exemplo 135: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4--(2-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Urna mistura de Intermediário 135.1 (110 mg, 0,148 mmol) e HC1 4 N em dioxano (0,738 mL, 2,95 mmol, 20 eq) foi agitada á temperatura ambiente em dioxano (3 mL) durante 3 h. A mistura foi concentrada até á secura e o residuo foi purificado por cromatografía em coluna de inversäo de fases (HPLC preparativa). As fragóes contendo o produto foram combinadas e manipuladas (adigäo de NaHCCb, remogao de acetonitrilo e extragao com DCM), produzindo o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (24,2 mg, 0,038 mmol, >99%). HPLC: Htfiet = 1,54 min; LC-MS: m/z 64 6, 3 [M+H] +.
Intermediario 135.1:
Ester terc-butílico do ácido 4-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH--isoquinolin-2-il]-fenilj-metil-amino)-metil]-trans-ciclo--hexil}-3-oxo-piperazina-l-carboxílico
0 intermediário mencionado em título (110 mg, 0,148 mmol, 24,3%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 75.6 (210 mg, 0,607 mmol) e
Intermediário 135.2 (352 mg, 0,668 mmol) análogamente ao
Exemplo 75. HPLC: MtKet = 1,18 min; LC-MS: m/z 745,4 [M+H] + .
Intermediario 135.2:
Ester terc-butilico do ácido 4-(4—{[(4-Iodo-fenil)-metil--amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-3-oxo-piperazina-l- -carboxílico
A urna solugäo do Intermediário 135.3 (0,51 g, 0,904 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,230 g, 1,990 mmol) e a reagao foi aquecida a 80 °C durante 5 h. A reagao foi diluida com tolueno e a fase orgánica foi lavada com solugáo aqa de NaHCCb e água salgada. A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada em vácuo para se obterem produtos secundários. A fase aquosa foi combinada e extraída com DCM para se obter o produto mencionado em título bruto. 0 produto foi purificado por cromatografía em coluna de fase normal automatizada (eluindo com n-heptano-acetato de etilo), produzindo o composto mencionado em título na forma de um óleo acastanhado (350 mg, 0,66 mmol, 99%). HPLC: Mtfiet = 1,40 min; LC-MS: m/z 528,1 [M+H]+.
Intermediario 135.3:
Ester terc-butílico do ácido {2-[(2-cloro-acetil)-(4-{[(4--iodo-fenil)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-amino]- -etil}-carbamico
Urna solugáo de Intermediário 135.4 (0,50 g, 1,026 mmol) em DCM (20 mL) foi imersa num banho de gelo. Após 5 min, DIPEA (0,537 mL, 3,08 mmol) foi adicionada e em seguida foi lentamente adicionado cloreto de cloroacetilo (0,099 mL, 1,231 mmol). A reagáo foi deixada aquecer até á temperatura ambiente e após 1 h o material de partida desapareceu. A mistura de reagáo foi diluida com acetato de etilo e lavada com solugáo aquosa de NaHCCb e água salgada. O produto bruto foi purificado por cromatografía em coluna de fase normal automatizada (eluindo com n-heptano-acetato de etilo), produzindo o composto mencionado em título na forma dum sólido acastanhado (0,51 g, 0, 904 mmol) . HPLC: MtRet = 1,42 min; LC-MS: m/z 564,1 [M+H] + .
Intermediario 135.4:
Ester terc-butílico do ácido [2-(4-{[(4-iodo-fenil)-metil--amino]-metil}-trans-ciclo-hexil-amino)-etil-carbämico
O Intermediário 135.4 mencionado em título (0,50 g, 1,026 mmol) foi obtido na forma de um óleo incolor a partir do Intermediário 105.4 (1,54 g, 3,58 mmol) e N-
Boc-2-aminoacetaldeído (1,139 g, 7,16 mmol) análogamente ao Exemplo 52. HPLC: MtKet = 0,98 min; LC-MS: m/z 488,2 [M+H] + .
Exemplo 136: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4--(2-oxo-piperazin-l-il)-cis-ciclo-hexilmetil]-amino}-fenil--1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Urna mistura de Intermediário 135.1 (110 mg, 0,148 mmol) e HC1 4 N em dioxano (0,738 mL, 2,95 mmol, 20 eq) foi agitada á temperatura ambiente em dioxano (3 mL) durante 3 h. A mistura foi concentrada até á secura e o residuo foi purificado por cromatografía em coluna de inversäo de fases (prepHPLC). As fragóes contendo o produto foram combinadas e manipuladas (adigäo de NaHCCb, remogao de acetonitrilo e extragao com DCM), produzindo o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (12,3 mg, 0,019 mmol, >99%) . HPLC: HtKet = 1,52 min; LC-MS: m/z 646,3 [M+H]+.
Exemplo 137: (S)-2{5-[(trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-amino]-piridin-2-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (111 mg, 0,203 mmol, quantitative) foi obtido na forma de um sólido castanho a partir do Intermediário 137.1 (132 mg, 0,2 03 mmol) análogamente ao Exemplo 77.3. HPLC: FtKet = 1,937; LC-MS: m/z 549,4 [M+H]+.
Intermediario 137.1:
Ester terc-butílico do ácido [4-({6-[(S)-1-(4-cloro-fenil)--7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-piridin-3-ilamino}-metil-trans-ciclo-hexil]-carbamico
O intermediário mencionado em título (132 mg, 0,203 mmol, 28%) foi obtido na forma de um sólido castanho a partir do Intermediário 120.1 (367 mg, 0,850 mmol) e Intermediário 75.6 (250 mg, 0,708 mmol) análogamente ao
Exemplo 75. HPLC: FtRet= 1,455; LC-MS: m/z 64 9, 3 [M+H] + .
Intermediario 138.1: 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
A urna solugao do Intermediário 138.2 (150 g, 329 mmol) em DMF (650 mL) foi sucessivamente adicionado carbonato de césio (125 g, 658 mmol) e 2-iodopropano (100 mL, 988 mmol), em seguida a mistura de reagäo foi aguecida a 55 °C durante 3 h. A mistura de reagäo foi lentamente vertida em 2 L de água gelada agitada. A mistura resultante foi extraída com 3 L de EtOAc duas vezes, em seguida lavada com 1 L de água 2 vezes e 0,5 L de água salgada. A concentragao em vácuo deu o sólido bruto, o qual foi agitado em 100 mL de EtOAc á temperatura ambiente, em seguida filtrado e seco para dar o intermediário mencionado em título (97,2 g, 281 mmol, 85%). HPLC: EtKet = 4,99 min; LC-MS: m/z 346, 2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,16 (dd, J= 18, 94, 6, 05 Hz, 6H) , 3,28-3, 54 (m, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 4,32-4,47 (m, 1H) , 5,53 (d, J=3, 90 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 7,28 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 8,49 (d, J=3, 90
Hz, 1H).
Intermediario 138.2 : 1-(4-Cloro-fenil)-7-hidroxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
A uma suspensäo de 4-hidroxi-3-metoxifenilaceto-nitrilo (150 g, 0,919 mol) em ácido fosfórico 85% (877 mL, 15,000 mol) foi adicionado 4-clorobenzaldeido (168 g, 1,195 mol) e em seguida a mistura de reagäo foi aguecida a 120 °C durante 2 h. Após arrefecimento até 90 °C, a mistura de reagäo foi lentamente vertida em 4L de água gelada agitada. A suspensäo resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 2 h, em seguida filtrada e lavada com 500 mL de água 4 vezes. O material bruto e húmido foi agitado em acetonitrilo (1 L) á temperatura ambiente durante 1 h, em seguida filtragäo e secagem deram o intermediá-rio mencionado em titulo (163,6 g, 0,539 mol, 58,6%). HPLC: EtKet = 4,20 min; LC-MS: m/z 304,0 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cU 3, 25-3,53 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 5,47 (d, J=3, 12 Hz, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 7,24 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H), 8,42 (d, J=3,51 Hz, 1H), 8,86 (br.s, 1H).
Exemplo 139:
Ester metílico do ácido {4-[({5—[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]--pirazin-2-il}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}- -acético
0 composto mencionado em título (300 mg, 0,467 mmol, 41 %) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediário 139.1 (400 mg, 1,145 mmol) e
Intermediário 75.6 (472 mg, 1,26 mmol) análogamente ao
Exemplo 75. HPLC: DtKet = 1,40 min; LC-MS: m/z 446, 4 [M+H] + .
Intermediario 139.1:
Ester metílico do ácido (4-{[(5-Bromo-pirazin-2-il)-metil--amino]-metil}-trans-ciclo-hexil-amino)-acético
O intermediário mencionado em título (570 mg, 1,52 mmol, 54%) foi obtido na forma de cristais beges a partir do Intermediário 139.2 (850 mg, 2,81 mmol) análoga mente ao Intermediário 130.3. HPLC: DtKet = 0,68 min; LC-MS: m/z 371/373 [M]+.
Intermediario 139.2 : (trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-(5-bromo-pirazin-2-il)- -metil-amina
0 intermediário mencionado em título (17,0 g, 55.7 mmol, 99%) foi obtido na forma de cristais ligeiramen- te amarelos a partir do Intermediário 139.3 (22,5 g, 55.8 mmol) análogamente ao Intermediário 130.4. HPLC: DtKet = 0,64 min; LC-MS: m/z 299/301 [M]+.
Intermediario 139.3:
Ester terc-butilico do ácido (4-{[(5-bromo-pirazin-2-il)--metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbamico
Ä mistura agitada do Intermediário 139.4 (16,6 g, 42,7 mmol), acetonitrilo (2 L) e formaldeído aquoso a 37% (318 mL) foi adicionado NaCNBH4 (5,36 g, 85 mmol) a 10 °C. A adigao lenta de HC1 4 M ajustou o pH de 8,4 para 2,3. A mistura de reagäo foi agitada durante 4 h a 10-16 °C, en- quanto se manteve o pH em 2,3 (adigao de HC1 4 M). A adigao
de urna segunda porgäo de NaCNBH4 (5,36 g, 85 mmol) e ajustamiento do pH de 6,9 para 2,3 (adigao de HC1 4M). A mistura de reagäo foi agitada durante mais 1 h a 16 °C, enquanto se manteve o pH em 2,3 (adigao de HC1 4M), e em seguida foi concentrada. O residuo foi extraído entre água e DCM (2x) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com EtOAc-heptano (1:2), deu o composto mencionado em titulo, após cristalizagäo (TBME) na forma de cristais brancos (13,53 g, 33,9 mmol, 79%) . HPLC: DtKet = 1,30 min; LC-MS: m/z 399/401 [M] + .
Intermediario 139.4:
Ester terc-butílico do ácido {4-[(5-bromo-pirazin-2-ilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbamico
A urna solugáo agitada de éster tere-butílico do ácido trans-(4-formil-ciclo-hexil)-carbámico (30 g, 132 mmol), 2-amino-5-bromopirazina (20,67 g, 119 mmol) e DCM (650 mL) foi adicionado NaBH(OAc)3 (42,0 g, 198 mmol) e (22,67 mL, 396 mmol) a 20 °C (ligeiramente exotérmica). A mistura de reagáo foi agitada durante 18 h á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi cuidadosamente extinta por adigáo lenta de NaHCCb aquoso 1 Μ (1 L) . Após 1 h de agitagáo á temperatura ambiente, a fase orgánica foi separada e a fase aquosa foi extraída com um adicional de DCM (600 mL) . As fases orgánicas combinadas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na3SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com EtOAc-heptano (1:1), deu o composto mencionado em título após cristalizagäo (TBME) na forma de cristais ligeiramente amarelos (24,3 g, 62,4 mmol, 47%). HPLC: DtRet = 1,30 min; LC-MS: m/z 385/387 [M]+] + .
Exemplo 140: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-metoxi-2--(5-{metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo--hexilmetil]-amino}-pirazin-2-il)-1,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
A urna solugäo do Intermediário 140.1 (175 mg, 0,213 mmol) em dioxano (2,13 mL) foi adicionado HC1 4 M (dioxano) (2,66 mL, 10,64 mmol) a 0 °C. A mistura de reagäo foi agitada á temperatura ambiente durante 1,5 h. A solugäo foi concentrada e o residuo foi dissolvido em MeOH (2,13 mL) a 0 °C, foi adicionada trietilamina (0,445 mL, 3,19 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi extraída entre EtOAc (2x) e NaHCCb aquoso 1 M (lx) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagäo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com DCM--MeOH (20:1), deu o composto mencionado em título na forma de urna espuma ligeiramente amarela (118 mg, 0,177 mmol, 83%). HPLC: DtKet = 0,97 min; LC-MS: m/z 661,5 [M+H] + .
Intermediario 140.1:
Ester metílico do ácido ([2-(terc-butoxicarbonil-metil--amino)-etil]—{4—[({5-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi--6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-pirazin--2-il}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-amino)-acético
0 intermediário mencionado em título (180 mg, 0,219 mmol, 91%) foi obtido na forma de urna espuma ligeira-mente amarela a partir do Exemplo 139 (154 mg, 0,240 mmol) e éster tere-butílico do ácido metil-(2-oxo-etil)-carbámico (49,8 mg, 0,288 mmol), análogamente ao Intermediário 130.2. HPLC: DtRet = 1,36 min; LC-MS: m/z 793, 6 [M+H] + .
Exemplo 141: 2-{4-[({6-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]piridin-3-il}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}-N-etil-acetamida
0 composto mencionado em título (73 mg, 0,113 mmol, 63%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Exemplo 120 (100 mg, 0,178 mmol) e 2-bromo-N-etilacetamida (43 mg, 0,249 mmol) análogamente ao Intermediário 79.1. HPLC: FtBet = 1,016; LC-MS: m/z 648,5 [M+H] + .
Exemplo 142 : 2-{4-[({6-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}-N-isopropil-acetamida
O composto mencionado em título (75 mg, 0,113 mmol, 64%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Exemplo 120 (100 mg, 0,178 mmol) e 2-bromo-N-isopropilace- tamida (42 mg, 0,231 mmol) análogamente ao Intermediário 79.1. HPLC: FtKet = 1,035; LC-MS: m/z 662,5 [M+H]+ .
Exemplo 143: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil-[4--(2-oxo-azetidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--piridin—2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A urna solugäo do Exemplo 120 (125 mg, 0,222 mmol) em DCM (3 mL) foram sucessivamente adicionados DMAP (1,356 mg, 0,0011 mmol), Et3N (0,093 mL, 0,666 mmol) e clo-reto de 3-cloropropionilo (31 mg, 0,244 mmol) a 0 °C. 0 banho de gelo foi em seguida removido e a solugäo amarela foi agitada durante 1 h. A mistura foi em seguida vertida sobre DCM e lavada com NaHCCb saturado. Após separagáo, a fase orgánica foi lavada com H2O e a fase aquosa re-extrai-da com DCM. Os extratos combinados foram lavadas urna vez com água salgada saturada, secos sobre Na2SÜ4, filtrados e concentrados até á secura. 0 residuo foi em seguida dissol-vido em DCM (5 mL) e NaH (60% em óleo mineral, 13,62 mg, 0,341 mmol) foi adicionado. A mistura de reagáo foi em seguida agitada á temperatura ambiente durante 15 h. A mistura de reagao foi em seguida extinta com água, vertida em água e extraída com DCM. A fase orgánica foi lavada com água salgada saturada, seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada até á secura. O residuo bruto foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigáo gradiente, DCM/[DCM/EtOH 9:1] 1:0^0:1) pro- duzindo o composto mencionado em título na forma de urna espuma amarela (102 mg, 0,165 mmol, 97%) . HPLC: FtKet = 1,294; LC-MS: m/z 617,4 [M+H]+.
Exemplo 144 : (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4--(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridazin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (13 mg, 0,019 mmol, 11%) foi obtido na forma de urna espuma ligeiramente amarela a partir do Intermediário 75.6 (61 mg, 0,175 mmol) e Inter-mediário 144.1 (77 mg, 0,192 mmol). análogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtRet = 0,93 min; LC-MS: m/z 661,5 [M+H] + .
Intermediario 144.1: 4-(4-{[(6-Bromo-piridazin-3-il)-metil-amino]-metil}-trans--ciclo-hexil)-l-metil-piperazin-2-ona
A urna solugäo do Intermediário 144.2 (335 mg, 0, 628 mmol) em dioxano (6,28 mL) foi adicionado HCl 4 M (dioxano) (7,84 mL, 31,4 mmol) ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi agitada ä temperatura ambiente durante 0,5 h. A solugäo foi concentrada e o residuo foi dissol-vido em MeOH (6,28 mL) a 0 °C, foi adicionada trietilamina (1,31 mL, 9,41 mmol) e a mistura foi agitada durante 50 min ä temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi extraída entre EtOAc (2x) e NaHCCb aquoso 1 M (lx). As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagäo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com DCM-MeOH (10:1), deu o composto mencionado em título na forma de cristais beges (230 mg, 0,575 mmol, 92 %). HPLC: DtRet = 0,54 min; LC-MS: m/z 396/398 [M]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cU : ? 0, 90-1,02 (m, 2H) , 1,07-1,17 (m, 2H) , 1,65 (m, 3H) , 1,78 (m, 2H) , 2,23 (m, 1H) , 2,66 (m, 2H) , 2,77 (s, 3H) , 3,03 (m, 5H) , 3,17 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 7,04 (d, 1H), 7,49 (d, 1H).
Intermediario 144.2 :
Ester metílico do ácido{(4-{[(6-bromo-piridazin-3-il)--metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-[2-(terc--butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-amino}-acético
0 intermediário mencionado em título (342 mg, 0,641 mmol, 96%) foi obtido na forma de um óleo bege a partir do Intermediário 144.3 (250 mg, 0,667 mmol) análogamente ao Intermediário 130.2. HPLC: DtKet = 0,9 6 min; LC-MS: m/z 528/530 [M]+.
Intermediario 144.3:
Ester metílico do ácido (4-{[(6-bromo-piridazin-3-il)--metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil-amino)-acético
O intermediário mencionado em título (500 mg, 1,33 mmol, 50%) foi obtido na forma de cristais beges a partir do Intermediário 144.4 (800 mg, 2,65 mmol) análoga mente ao Intermediário 130.3. HPLC: DtKet = 0,57 min; LC-MS: m/z 371/373 [M]+.
Intermediario 144.4 : (trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-(6-bromo-piridazin-3-il)- -metil-amina
0 intermediário mencionado em título (800 mg, 2,65 mmol, 96%) foi obtido na forma de urna espuma bege a partir do Intermediário 144.5 (1,15 g, 2,76 mmol) análoga mente ao Intermediário 130.4. HPLC: DtKet = 0,52 min; LC-MS: m/z 299/301 [M]+.
Intermediario 144.5:
Ester terc-butilico do ácido (4{[(6-bromo-piridazin-3-il)-—metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbamico
0 intermediário mencionado em título (1,208 g, 2,90 mmol, 40%) foi obtido na forma de cristais ligeira-mente amarelos a partir do Intermediário 144.6 (2,80 g, 7,27 mmol) análogamente ao Intermediário 139.3. HPLC: DtKet = 1,10 min; LC-MS: m/z 399/401 [M]+.
Intermediario 144.6:
Ester terc-butilico do ácido {4-[(6-bromo-piridazin-3--ilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbamico
O intermediário mencionado em título (2,0 g, 5,19 mmol, 32%) foi obtido na forma de cristais brancos a partir de éster tere-butílico do ácido trans-(4-formil--ciclo-hexil)-carbámico (3,63 g, 15,97 mmol) e 6-bromo--piridazin-3-ilamina (2,58 g, 14,37 mmol), análogamente ao Intermediário 139.4. HPLC: DtKet = 1,0 0 min; LC-MS: m/z 385/387 [M]+.
Exemplo 145: 2—{4—[({5-(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-pirazin-2-il}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}-N-metil-acetamida
0 composto mencionado em título (115 mg, 0,154 mmol, 85%) foi obtido na forma de espuma ligeiramente laranja a partir do Exemplo 139 (116 mg, 0,181mmol), análogamente ao Intermediário 132.2. HPLC: DtKet = 0,93 min; LC-MS: m/z 635,5 [M+H]+.
Exemplo 146: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(5—{[4-(3-etil-4-oxo-imidazolidin--1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}-piridin-2-il)--7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Urna mistura do Exemplo 141 (63 mg, 0,097 mmol) e formaldeído (0,074 mL, solugäo a 37%, 10 eq, 0,612 mmol) em EtOH (3 mL) foi aquecida durante 48 h a 60 °C. A mistura foi concentrada até á secura e o residuo foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2; eluigao gradiente, DCM/[DCM/MeOH 9:1] 1:0->1:1) produzindo o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo (64 mg, 0,097 mmol, 100%). HPLC: Ftfiet = 1,132; LC-MS: m/z 660,3 [M+H]+.
Exemplo 147: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{6-[(3-hidroxi-ciclobutilmetil)--metil-amino]-piridin-3-il}-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (4 mg, 0,007 mmol, 7%) foi obtido na forma de um sólido amarelo a partir do Intermediário 147.2 (65 mg, 0,104 mmol) e Inter- mediário 75.6 (36 mg, 0,104 mmol) análogamente ao Exemplo 75. HPLC: FtRet = 0, 989; LC-MS: m/z 536, 4 [M+H] + .
Intermediario 147.2:
Ester 3-{[(5-iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}--ciclobutílico do ácido 4-nitro-benzoico
A uma solugäo do Intermediário 147.3 (311 mg, 0,590 mmol) em 3-etil-pentan-3-ol (3 mL) foram adicionadas 2-bromo-5-iodopiridina (184 mg, 0,649 mmol) e Et2N (0,247 mL, 1,769 mmol). A suspensäo amarela foi irradiada num micro-ondas a 150 °C durante 8 h. Após arrefecimento, a mistura foi vertida sobre EtOAc e água. Após separagäo das fases, a fase aquosa foi re-extraida duas vezes com EtOH. Os extratos orgánicos combinados foram lavados com H20, água salgada saturada, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (Si02; eluigäo gradiente, DCM/[DCM/EtOH 9:1] 1:0->0:1)) para produzir o composto mencionado em título (66 mg, 0,104 mmol, 17 %) . HPLC: FtKet = 1,454; LC- MS: m/z 468,2 [M+H]+.
Intermediario 147.3:
Ester 3-metilaminometil-ciclobutílico do ácido 4-nitro- -benzoico
A urna solugäo do Intermediário 147.4 (1,811 g, 6,32 mmol) numa mistura de DCM (50 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionada Et2N (1,321 mL, 9,48 mmol) á temperatura ambiente. Ä suspensäo resultante foram sucessivamente adicionados á temperatura ambiente AcOH (1,266 mL, 22,11 mmol), formal-deído (37% em água, 0,941 mL, 12,64 mmol) e NaBH(OAc)3 (2,82 g, 12,64 mmol). A mistura de reagáo foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diluida com DCM e lavada com urna solugáo aquosa 2 M de Na2CÜ3 (2x) . A fase orgánica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e evaporada até a secura. 0 material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigáo gradiente, DCM/[DCM/EtOH/NH3 aq° 90:9:1] 1:0->0:1)) para produzir o composto mencionado em título (311 mg, 0,590 mmol, 9%) na forma de um óleo amarelo claro. HPLC: Ftfiet = 0,683; LC-MS: m/z 265,2 [M+H]+.
Intermediario 147.4:
Sal de HC1 do éster 3-aminometil-ciclobutílico do ácido 4-nitro-benzoico
A urna solugao do Intermediário 147.5 (5,15 g, 11,76 mmol) em Et20 (150 mL) foi adicionada urna solugao de HCl (1 M em Et20, 47 mL, 47 mmol). A mistura de reagáo foi agitada á temperatura ambiente durante 24 h. O precipitado foi recolhido por filtragáo e o bolo foi lavado com Et2Ü e seco sob vácuo, produzindo o intermediário mencionado em título na forma de um sólido incolor (2,906 g, 10,14 mmol, 86%). HPLC: FtRet = 0,885; LC-MS: m/z 251,2 [M] + .
Intermediario 147.5: Éter 3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclobutílico do ácido 4-nitro-benzoico
A uma solugäo arrefecida em gelo de éster terc-butílico do ácido (3-hidroxi-ciclobutilmetil)-carbämico (6,98 g, 34,7 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (11,59 g, 69.4 mmol) e trifenilfosfina (18,19 g, 69,4 mmol) em THF (1 L) foi adicionada uma solugäo de DIAD (14,76 g, 69.4 mmol) em THF (10 mL). Após remogäo do banho de gelo, a mistura foi agitada ä temperatura ambiente durante 15 h. A mistura foi concentrada até a secura e o residuo oleoso foi purificado por cromatografía em coluna de fase normal (eluigáo com DCM) produzindo o intermediário mencionado em título na forma de um sólido amarelo (9,89 g, 22,58 mmol, 65 %) . HPLC: FtRet = 1,354; LC-MS: m/z 368,3 [M+NH4] + .
Exemplo 148: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-2-(5-{[4-(3-isopropil-4--oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}--piridin-2-il)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (68 mg, 0,101 mmol, 89%) foi obtido na forma de uma espuma amarela a partir do Exemplo 142 (75 mg, 0,113 mmol) análogamente ao Exemplo 146. HPLC: FtKet = 1,165; LC-MS: m/z 674,3 [M+H] + .
Exemplo 149: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil-[4--(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}pirazin-2-il-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em título (1,23 g, 1,88 mmol, 33%) foi obtido na forma de cristais ligeiramen-te brancos a partir do Intermediário 75.6 (2,00 g, 5,73 mmol) e Intermediário 149.1 (2,21 g, 5,73 mmol), análogamente ao
Exemplo 130. HPLC: DtKet = 1,15 min; LC-MS: m/z 641,6 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 0,93-1,12 (m, 4H) , 1,23 (dd, J=16, 35, 6, 05 Hz, 6H) , 1,64 (d, J=10,90 Hz, 3H) , 1,81 (d, J= 10, 9 0 Hz, 2H) , 2,18 (t, J=10,29 Hz, 1H) , 2,71 (s, 3H) , 3,02 (s, 3H) , 3,11 (s, 2H) , 3,35-3,42 (m, 2H) , 3,60 (d, J= 19,38 Hz, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,81 (d, J=19,38 Hz, 1H) , 4,04 (s, 2H) , 4,52 (quin, J=6, 05 Hz, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,34 (s, 4H) , 7,91 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
Intermediario 149.1: 1-(4—{[(5-Bromo-pirazin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans--ciclo-hexil)-3-metil-imidazolidin-4-ona
O intermediário mencionado em título (10,4 g, 26,9 mmol, 96%) foi obtido na forma de cristais beges a partir do Intermediário 149.2 (10,5 g, 28,1 mmol), análogamente ao Intermediário 132.1. HPLC: DtKet = 0,85 min; LC-MS: m/z 382/384 [M]+.
Intermediario 149.2: 2 —(4—{[(5-Bromo-pirazin-2-il)metil-amino]-metilj-trans--ciclo-hexil-amino)-N-metil-acetamida
O intermediário mencionado em título (10,7 g, 28,6 mmol, 93%) foi obtido na forma de cristais brancos a partir do Intermediário 139.1 (12,0 g, 30,7 mmol), análogamente ao Intermediário 132.2. HPLC: DtKet = 0,71 min; LC-MS: m/z 370/372 [M]+.
Exemplo 150:
Ester metílico do ácido {4-[({2-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-pirimidin-5-il}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo- -hexilamino}-acético
O composto mencionado em título (68 mg, 0,104 mmol, 30%) foi obtido na forma de urna espuma ligeira- mente amarela a partir do Intermediário 75.6 (120 mg, 0,344 mmol) e Intermediário 150.1 (142 mg, 0,378 mmol), análogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtKet = 0,93 min; LC-MS: m/z 636,4 [M+H]+.
Intermediario 150.1:
Ester metílico do ácido (4-{[(2-bromo-pirimidin-5-il)--metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil-amino)-acético
0 intermediário mencionado em titulo (540 mg, 1,44 mmol, 54%) foi obtido na forma de cristais brancos a partir do Intermediário 150.2 (830 mg, 2,64 mmol) análoga mente ao Intermediário 130.3. HPLC: DtKet = 0,55 min; LC-MS: m/z 371/373 [M]+.
Intermediario 150.2: (trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-(2-bromo-pirimidin-5-il)- -metil-amina
0 intermediário mencionado em titulo (830 mg, 2,64 mmol, 97%) foi obtido na forma duma espuma branca a partir do Intermediário 150.3 (1,10 g, 2,73 mmol) análoga mente ao Intermediário 130.4. HPLC: DtKet = 0,54 min; LC-MS: m/z 299/301 [M]+.
Intermediario 150.3 :
Ester terc-butílico do ácido (4-{[(2-bromo-pirimidin-5-il)--metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbamico
0 intermediário mencionado em título (820 mg, 2,03 mmol, 81%) foi obtido na forma de cristais ligeira-mente amarelos a partir do Intermediário 150.4 (1,0 g, 2,52 mmol) análogamente ao Intermediário 139.3. HPLC: DtKet = 1,14 min; LC-MS: m/z 399/401 [M]+.
Intermediario 150.4:
Ester terc-butilico do ácido {4-[(2-bromo-pirimidin-5--ilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbamico
0 intermediário mencionado em título (2,71 g, 6,82 mmol, 49%) foi obtido na forma de cristais brancos a partir de éster tere-butílico do ácido trans-(4-formil--ciclo-hexil)-carbámico (3,19 g, 14,03 mmol) e 2-bromo--pirimidin-5-ilamina (2,20 g, 12,63 mmol), análogamente ao Intermediário 139.4. HPLC: DtKet = 1,0 8 min; LC-MS: m/z 385/387 [M]+.
Exemplo 161: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7-—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Ä solugäo do Intermediário 26.3 (100 mg, 0,236 mmol) e DMF (2,0 mL) foi adicionado éster 2,2,2-tri-fluoro-etílico do ácido tolueno-4-sulfónico (72,1 mg, 0,284 mmol) e carbonato de potássio (65,4 mg, 0,473 mmol). A mistura foi agitada durante 15 min a 140 °C. A mistura de reagäo foi extraída entre DCM (2x) e NaHCCb aquoso 1 M (lx) . As fases orgánicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com EtOAc--heptano, deu o composto mencionado em título na forma de urna espuma bege (42 mg, 0, 083 mmol, 35%) . HPLC: JtKet = 6,02 min; LC-MS: m/z 505,4 [M+H]+.
Exemplo 152: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil-[4--(4-metil-3-oxo-ipiperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-pirimidin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (7,0 mg, 0,010 mmol, 4,5%) foi obtido na forma de urna espuma ligei-ramente laranja a partir do Intermediário 75.6 (80 mg, 0,229 mmol) e Intermediário 152.1 (90 mg, 0,252 mmol), análogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtKet = 0,91 min; LC-MS: m/z 661,5 [M+H] +.
Intermediario 152.1: 4-(4-{[(2-Cloro-pirimidin-5-il)-metil-amino]-metil}-trans--ciclo-hexil)-l-metil-piperazin-2-ona
0 intermediário mencionado em título (99 mg, 0,278 mmol, 85%) foi obtido na forma de cristais ligeira-mente amarelos a partir do Intermediário 152.2 (175 mg, 0,328 mmol) análogamente ao Intermediário 144.1. HPLC: DtKet = 0,54 min; LC-MS: m/z 352,3 [M+H]+.
Intermediario 152.2:
Ester metílico do ácido {(4—{[(2-bromo-pirimidin-5-il)--metil-amino]-metilj-trans-ciclo-hexil)-[2-(terc--butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-amino}-acético
O intermediário mencionado em título (180 mg, 0,337 mmol, 84%) foi obtido na forma de um óleo bege a partir do Intermediário 150.1 (150 mg, 0,40 mmol) análoga mente ao Intermediário 130.2. HPLC: DtRet = 1,01 min; LC-MS: m/z 528/530 [M]+.
Exemplo 153 : (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4--(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridazin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em título (2,0 mg, 0,010 mmol, 1,7%) foi obtido na forma de urna espuma ligei-ramente amarela a partir do Intermediário 75.6 (60 mg, 0,172 mmol) e Intermediário 153.1 (77 mg, 0,189 mmol), análogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtKet = 1,0 6 min; LC-MS: m/z 647,2 [M+H] +.
Intermediario 153.1: 1-(4-{[(6-Bromo-piridazin-3-il)-metil-amino]-metil}-trans--ciclo-hexil)-3-metil-imidazolidin-4-ona
O intermediário mencionado em título (192 mg, 0,497 mmol, 94%) foi obtido na forma de cristais brancos a partir do Intermediário 153.2 (195 mg, 0,527 mmol) análogamente ao Intermediário 132.1. HPLC: DtKet = 0,65 min; LC-MS: m/z 382/384 [M]+.
Intermediario 153.2 : 2-(4-{[(6-Bromo-piridazin-3-il)-metil-amino]-metil}-trans--ciclo-hexil-amino)-N-metil-acetamida
0 intermediário mencionado em título (200 mg, 0,513 mmol, 96%) foi obtido na forma de urna espuma bege a partir do Intermediário 144.3 (200 mg, 0,533 mmol) análogamente ao Intermediário 132.2. HPLC: Dtfiet = 0,49 min; LC-MS: m/z 370/372 [M]+.
Exemplo 154 : 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7-(2--metioxietoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Ä solugáo de Intermediário 26.3 (60 mg, 0,137 mmol) e DMF (0,27 mL) foi adicionado éter 2-bromoetí-lico e metílico (20,9 mg, 0,150 mmol) e carbonato de potás-sio (28,4 mg, 0,205 mmol). A mistura foi agitada durante 90 min a 100 °C. A mistura de reagáo foi extraída entre EtOAc (2x) e água-água salgada 9:1 (lx). As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com EtOAc-heptano (1:4), deu o composto mencionado em título na forma de urna espuma bege (20 mg, 0,041 mmol, 30%) . HPLC: DtKet = 1,13 min; LC-MS: m/z 481,4 [M+H] + .
Exemplo 155: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7-[(S)--1-(tetra-hidro-furan-2-il)-metoxi]-1,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (23 mg, 0,045 mmol, 39%) foi obtido na forma de urna espuma bege a partir do Intermediário 26.3 (50 mg, 0,114 mmol) e álcool (S)-tetra-hidrofurfurílico (17,8 mg, 0,171 mmol), análogamente ao Exemplo 156. HPLC: DtKet = 1,18 min; LC-MS: m/z 507,1 [M+H] +.
Exemplo 156: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7-[(R)--1-(tetra-hidro-furan-2-il)metoxi-1,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
Ä solugáo de Intermediário 26.3 (50 mg, 0,114 mmol) em THF (0,57 mL) foi adicionado subsequentemen-te álcool (R)-tetra-hidrofurfurílico (17,8 mg, 0,171 mmol), trifenilfosfina (48,8 mg, 0,182 mmol) e azodicarboxilato de di-isopropilo (34,3 mg, 0,160 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 22 h a temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi extraída entre EtOAc (2x) e NaHCCb aquoso 1 M (lx) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com DCM-EtOAc (2:1^1:1), deu o composto mencionado em título na forma de urna espuma bege (21 mg, 0,041 mmol, 36%). HPLC: Dtfiet = 1,18 min; LC-MS: m/z 507,3 [M+H]+.
Exemplo 157 : 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7-((R)--2-metoxi-propoxi)1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A solugáo de Intermediário 26.3 (40 mg, 0,095 mmol) em DCM (2,0 mL) foi subsequentemente adicionado (S)-(+)-2-metoxipropanol (12,8 mg, 0,142 mmol), azo-dicar-boxilato de di-tere-butilo (32,7 mg, 0,142 mmol) e trife-nilfosfina (34,7 mg, 0,132 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante 18 h a temperatura ambiente. A mistura de reagäo em seguida diretamente submetida a purificagáo por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters deu o composto mencionado em título na forma de urna espuma bege (10 mg, 0,020 mmol, 21%). HPLC: JtKet = 5,340; LC-MS: m/z 495,3 [M+H] +.
Exemplo 158 : 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7-(2--metoxi-l-metil-etoxi))-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em título (38 mg, 0, 077 mmol, 65%) foi obtido na forma de urna espuma bege a partir do Intermediário 26.3 (50 mg, 0,118 mmol) e 1-meto- xi-2-propanol, análogamente ao Exemplo 157. HPLC: JtKet = 5,11; LC-MS: m/z 495,2 [M+H]+.
Exemplo 163: 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(3--oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fenil)--1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (25 mg, 0,039 mmol, 42%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 163.1 (74 mg, 0,093 mmol) análogamente ao Exemplo 79. HPLC: ctKet = 8,718 min; LC-MS: m/z 645,2 [M+H] +.
Intermediario 163.1:
Ester metílico do ácido ((2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-—{4—[({4-[1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenilj-metil-amino)--metil]-trans-ciclo-hexil}-amino)-acético
0 intermediário mencionado em título (110 mg, 0,148 mmol, 24,3%) foi obtido na forma de um sólido esbran-quigado a partir do Intermediário 138.1 (200 mg, 0,578 mmol) e Intermediário 106.2 (388 mg, 0,694 mmol) análogamente ao
Exemplo 75. HPLC: MtKet = 2,00 min; LC-MS: m/z 777,2 [M+H] + .
Exemplo 164: (S)-2-[4-(3-amino-lH-pirazol-4-il)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)--7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Urna mistura de Intermediário 164.1 (193 mg, 0,318 mmol), hidrato de hidrazina (0,08 mL, 1,59 mmol) e ácido acético (0,09 mL, 1,59 mmol) em tolueno (1,0 mL) foi aquecida em refluxo durante 16 h. A mistura de reagáo foi vertida em água gelada agitada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc, as camadas orgánicas combinadas foram lavadas com água e água salgada, secas (Na2SÜ4) , filtradas e concentradas. 0 residuo foi purificado por cromatografía em coluna para produzir o composto mencionado em título (23 mg, 0, 044 mmol, 14%) na forma de um sólido branco. HPLC: GtKet = 6, 802 min; LC-MS: m/z 503,4 [M+H] + .
Intermediario 164.1: (Z)-2-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-3--dimetilamino-acrilonitrilo
Urna mistura de Intermediário 164.2 (150 mg, 0,32 mmol) e acetal dimetílico da dimetilformamida (0,09 mL, 0,65 mmol) em tolueno (0,5 mL) foi aquecido em refluxo durante 4 h. A mistura de reagáo foi concentrada em vácuo, a qual deu o intermediário mencionado em título (198 mg, 0,32 mmol, 100%). Este foi usado para o passo seguinte sem purificagáo adicional. HPLC: Gtfiet = 7,413 min; LC-MS: m/z 516,4 [M+H] +.
Intermediario 164.2: {4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4--di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenilj-acetonitrilo
0 intermediário mencionado em título (147 mg, 0,32 mmol, 44,1%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 75.6 (250 mg, 0,72 mmol) e (4-iodo--fenil)-acetonitrilo (193 mg, 0,79 mmol) análogamente ao Exemplo 75. HPLC: Gtfiet = 9, 082 min; LC-MS: m/z 461,1 [M+H]+.
Intermediario 165.1: (Z)-2-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-3--dimetilamino-but-2-enonitrilo
Urna mistura de Intermediário 164.2 (150 mg, 0,32 mmol) e acetal dimetilico da N,N-dimetilacetamida (0,10 mL, 0,65 mmol) em tolueno (0,5 mL) foi agitada durante 4 h sob refluxo. A mistura de reagäo foi concentrada em vácuo, o que deu o intermediário mencionado em titulo (187 mg, 0,32 mmol, 98%) . Este foi usado para o passo seguinte sem purificagäo adicional. HPLC: GtKet = 7,614 min; LC-MS: m/z 530,5 [M+H]+.
Intermediario 166.1:
Ester terc-butilico do ácido 4-{4-[1-(4-cloro-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-fenil}-3,5-dimetil-pirazole-l-carboxilico
O intermediário mencionado em título (297 mg, 0,48 mmol, 38%) foi obtido na forma dum sólido laranja a partir do Intermediário 166.2 (700 mg, 1,27 mmol) e éster tere-butílico do ácido 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil--[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazole-l-carboxílico (453 mg, 1,40 mmol) análogamente ao Exemplo 36. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-CU 1,21 (dd, 6H) , 1,55 (s, 9H) , 2,11 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 3,62 (d, J= 19, 92 Hz, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,84 (d, J= 19,92 Hz, 1H), 4,40-4,49 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,26 (dd, 4H), 7,38 (s, 4H).
Intermediario 166.2: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-iodo-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O intermediário mencionado em título (1,97 g, 3,52 mmol, 56%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 34.1 (2,15 g, 6,29 mmol) e
Intermediário 96.1 (1,53 g, 6,29 mmol) análogamente ao
Exemplo 1. HPLC: EtKet = 5, 925 min; LC-MS: m/z 548,2 [M+H] + .
Exemplo 167: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-(1-hidroxi--ciclo-propilmetoxi))-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin- -3-ona
O composto mencionado em título (31 mg, 0,063 mmol, 66%) foi obtido na forma de urna espuma bege a partir do Intermediário 26.3 (40 mg, 0,095 mmol) e [1- - (tetra-hidro-piran-2-iloxi)-ciclopropil]-metanol (24,4 mg, 0,142 mmol), análogamente ao Exemplo 157. HPLC: JtKet = 4,795; LC-MS: m/z 493,4 [M+H]+.
Exemplo 168: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7-(3--metoxi-propoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (15 mg, 0,031 mmol, 32%) foi obtido na forma de urna espuma bege a partir do Intermediário 26.3 (40 mg, 0,095 mmol) e 1-bromo- -3-metoxipropano (15,9 mg, 0,104 mmol), análogamente ao
Exemplo 154. HPLC: JtKet = 5,417; LC-MS: m/z 495,4 [M+H] + .
Exemplo 169: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[1-(2-oxo--piperazin-l-il)-etil]-fenil}-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin- -3-ona
O composto mencionado em título (10 mg, 0,018 mmol, 34%) foi obtido na forma de um sólido incolor a partir do Intermediário 169.1 (50 mg, 0,0,054 mmol) análogamente ao Exemplo 77.3. HPLC: FtRet = 0, 92 8; LC-MS: m/z 550,0 [M+H] +.
Intermediario 169.1:
Ester terc-butílico do ácido 4-(l-{4-[(S)-1-(4-cloro-fe--nil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquino--lin-2-il]-fenil}-etil)-3-oxo-piperazina-l-carboxílico
O intermediário mencionado em título (50 mg, 0,054 mmol, 31%) foi obtido na forma de um sólido castanho a partir do Intermediário 169.2 (90 mg, 0,209 mmol) e
Intermediário 75.6 (60 mg, 0,174 mmol) análogamente ao
Exemplo 75. HPLC: FtKet = 1,352.
Intermediario 169.2:
Ester terc-butilico do ácido 4-[1-(4-iodo-fenil)-etil]-3--oxo-piperazina-l-carboxílico
A urna solugáo do Boc-3-oxopiperazina (67 mg, 0,328 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 13 mg, 0,328 mmol). Após arrefecimento até 0°C, 1-(1-bromo-etil)-4-iodo-benzeno (100 mg, 0,273 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a mistura agitada ä temperatura ambiente durante 2 h e em seguida repartida entre EtOAc e urna solugäo de NH4C1. Após separagäo, a fase aguosa foi re-extraida duas vezes com DCM e os extratos orgánicos combinados foram lavados com H2O, água salgada saturada, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (S1O2; eluigáo gradiente, DCM/EtOAc] 1:0->0:1)) para se produzir o intermediário mencionado em título (90 mg, 0,188 mmol, 68%) na forma de um sólido incolor. HPLC: FtKet = 1,276.
Exemplo 170: 1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7--(oxetan-2-ilmetoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (10 mg, 0,02 mmol, 28%) foi obtido na forma de urna espuma bege a partir do Intermediário 26.3 (30 mg, 0,071 mmol) e oxetan- -2-il-metanol (7,5 mg, 0,085 mmol), análogamente ao Exemplo 157. HPLC: JtRet = 4, 968; LC-MS: m/z 493,4 [M+H] + .
Exemplo 171: 1-(4-Cloro-fenil)-7-(2,2-difluoro-etoxi)-2-(4-dimetilamino--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Ä solugáo de Intermediário 26.3 (30 mg, 0,071 mmol) e DMF (1,0 mL) foi adicionado 1,1-difluoro-2-iodo-etano (20,4 mg, 0,106 mmol) e carbonato de potássio (29,4 mg, 0,213 mmol). A mistura foi agitada durante 18 h a 50 °C. A mistura de reagáo foi extraída entre EtOAc (2x) e água-água salgada 9:1 (lx) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. O residuo foi submetido a purificagáo por HPLC preparativa de inversáo de fases (sistema Waters) e deu o composto mencionado em título na forma de urna espuma bege (12 mg, 0,024 mmol, 34%). HPLC: JtRet = 5,59; LC-MS: m/z 487,4 [M+H] + .
Exemplo 172:
Ester metílico do ácido {4-[({5-[1-(4-cloro-fenil)-7-iso-propoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]--pirazin-2-il}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}- -acético
O composto mencionado em título (73 mg, 0,101 mmol, 31%) foi obtido na forma de urna espuma laranja a partir do Intermediário 138.1 (115 mg, 0,329 mmol) e
Intermediário 139.1 (142 mg, 0,362 mmol), análogamente ao
Exemplo 130. HPLC: DtKet = 1,0 0 min; LC-MS: m/z 63 6,5 [M+H]+.
Exemplo 173: 2-{4-[({5-[1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il-pirazin-2-il}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}-N-metil-acetamida
O composto mencionado em titulo (37 mg, 0,058 mmol, 59%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Exemplo 172 (70 mg, 0,097 mmol), análogamente ao Exemplo 132.2. HPLC: DtKet = 0,97 min; LC-MS: m/z 635,6 [M+H]+.
Exemplo 174: 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil-[4-(3--metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-pirazin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em titulo (29 mg, 0,044 mmol, 79%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Exemplo 173 (36 mg, 0,056 mmol), análogamente ao Exemplo 132.1. HPLC: DtKet = 0,97 min; LC-MS: m/z 635,6 [M+H]+.
Exemplo 175: 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4-(4--metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em titulo (29 mg, 0,044 mmol, 79%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediário 138.1 (35 mg, 0,100 mmol) e
Intermediário 130.1 (50 mg, 0,100 mmol), análogamente ao
Exemplo 130. HPLC: DtKet = 0,97 min; LC-MS: m/z 660,7 [M+H]+.
Intermediario 176.1:
Ester metílico do ácido ([2-(terc-butoxicarbonil-metil-ami-no)-etil]-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-me-toxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-2-fluoro-fe-nil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-amino)-acético
0 intermediário mencionado em titulo (48 mg, 0,059 mmol, 63%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 176.2 (68 mg, 0, 094 mmol) e éster tere-butílico do ácido metil-(2-oxo-etil)-carbámico (21,1 mg, 0,12 mmol) análogamente ao Intermediário 79.2. HPLC: GtKet = 7,877 min; LC-MS: m/z 809,8 [M+H]+.
Intermediario 176.2: Éster metílico do ácido {4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-2-fluoro-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo- -hexilamino}-acético
O intermediário mencionado em titulo (361 mg, 0,52 mmol, 38,3%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 75.6 (470 mg, 1,36 mmol) e Interme-diário 176.3 (721 mg, 1,49 mmol) análogamente ao Exemplo 75. HPLC: GtRet = 6, 786 min; LC-MS: m/z 652,5 [M+H] + .
Intermediario 176.3: Éster metílico do ácido (4-{[(2-fluoro-4-iodo-fenil)-metil--amino]-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil-amino)-acético
0 intermediário mencionado em titulo (3,06 g, 6,34 mmol, 70,9%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 176.4 (3,6 g, 8,94 mmol) e 2-bromo-acetato de metilo (0,95 mL, 10,3 mmol) análogamente ao In-termediário 79.1. HPLC: GtKet = 6, 556 min; LC-MS: m/z 435,3 [M+H]+.
Intermediario 176.4: (trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-(2-fluoro-4-iodo-fenil)- -metil-amina
O intermediário mencionado em titulo (3,62 g, 8,99 mmol, 94%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 176.5 (4,9 g, 9,54 mmol) análoga mente ao Intermediário 77.3. HPLC: GtKet = 5, 9 92 min: LC-MS: m/z 3 62,8 [M+H] + .
Intermediario 176.5:
Ester tere-butilico do ácido (4—{[(2-fluoro-4-iodo-fenil)--metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbamico
O intermediário mencionado em titulo (4,9 g, 9,54 mmol, 91%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 176.6 (4,7 g, 10,4 mmol) e solugáo aquosa a 37% de formaldeido (1,56 mL, 20,9 mmol) análogamente ao Intermediário 77.1. HPLC: GtKet = 8,72 0 min; LC-MS: m/z 4 63,3 [M+H] + .
Intermediario 17 6.6 :
Ester terc-butílico do ácido {4-[(2-fluoro-4-iodo--fenilamino)-metil]-trans-ciclo-hexilj-carbamico
0 intermediário mencionado em título (4,8 g, 10,7 mmol, 97%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir de éster tere-butílico do ácido trans-(4-formil-ci-clo-hexil)-carbámico (3,0 g, 13,2 mmol) e 2-fluoro-4-iodoa-nilina (2,66 g, 11 mmol) análogamente ao Intermediário 75.7. HPLC: GtKet = 8,586 min; LC-MS: m/z 393,2 [M-BOC+ HCOOH]+.
Intermediario 177.1: Éster metílico do ácido ([2-(terc-butoxicarbonil-metil-ami-no)-etil]-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-me-toxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3-fluoro-fe-nil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexilj-amino)-acético
0 intermediário mencionado em título (48 mg, 0,059 mmol, 63,2%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 177.2 (68 mg, 0,094 mmol) e éster tere-butílico do ácido metil-(2-oxo-etil)-carbámico (21,1 mg, 0,12 mmol) análogamente ao Intermediário 79.2. HPLC: GtKet = 7,854 min; LC-MS: m/z 809,8 [M+H]+.
Intermediario 177.2 :
Ester metílico do ácido {4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-3-fluoro-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil- -amino}-acético
0 intermediário mencionado em título (70 mg, 0,097 mmol, 11,3%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 75.6 (295 mg, 0,85 mmol) e Inter-mediário 177.3 (364 mg, 0,94 mmol) análogamente ao Exemplo 75. HPLC: GtRet = 6, 997 min; LC-MS: m/z 652,7 [M+H] + .
Intermediario 177.3:
Ester metílico do ácido (4-{[(4-bromo-3-fluoro-fenil)--metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil-amino)-acético
0 intermediário mencionado em título (360 mg, 0,93 mmol, 21,6%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 177.4 (1,36 g, 4,31 mmol) e 2-bro- moacetato de metilo (0,42 mL, 4,53 mmol) análogamente ao Intermediário 79.1. HPLC: GtKet = 6, 333 min; LC-MS: m/z 387,3 [M+H] +.
Intermediario 177.4 : (trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-(4-bromo-3-fluoro-fenil)- -metil-amina
0 intermediário mencionado em título (1,36 g, 4,31 mmol, 74,7%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 177.5 (2,4 g, 5,78 mmol) análoga mente ao Intermediário 77.3. HPLC: GtKet = 6, 245 min; LC-MS: m/z 317,2 [M+H]+.
Intermediario 177.5:
Ester terc-butilico do ácido (4—{[(4-bromo-3-fluoro-fenil)--metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbamico
0 intermediário mencionado em título (2,42 g, 5,83 mmol, 75%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 177.6 (3,1 g, 7,72 mmol) e solugáo aquosa a 37% de formaldeído (1,15 mL, 15,4 mmol) análogamente ao Intermediário 77.1. HPLC: GtKet = 8, 68 9 min; LC-MS: m/z 417,3 [M+H] + .
Intermediario 177.6:
Ester terc-butilico do ácido {4-[(4-bromo-3-fluoro--fenilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbamico
O intermediário mencionado em título (3,1 g, 7,7 mmol, 77%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir de éster tere-butílico do ácido trans-(4-formil--ciclo-hexil)-carbámico (2,73 g, 12,0 mmol) e 4-bromo-3--fluoro-anilina (1,90 g, 10,0 mmol) análogamente ao Inter-mediário 75.7. HPLC: GtKet = 8,221 min; LC-MS: m/z 401,3 [M+H]+.
Exemplo 178: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[(S)-1-(2--oxo-piperazin-l-il)-etil]-fenil}-l,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (665 mg, 1,19 mmol, 85%) foi obtido na forma de um sólido amarelo a partir do Intermediário 178.1 (910 mg, 1,40 mmol) análoga mente ao Exemplo 51. HPLC: EtKet = 4,44 9 min; LC-MS: m/z 549,2 [M+H] +.
Intermediario 178.1: Éster tere-butilico do ácido 4-((S)-l-{4-[(S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoqui-nolin-2-il]-fenil}-etil)-3-oxo-piperazina-l-carboxílico
O intermediário mencionado em título (910 mg, 1.4 mmol, 26%) foi obtido na forma de um sólido amarelo a partir do Intermediário 75.6 (1,87 g, 5,41 mmol) e Interme-diário 178.2 (2,39 g, 5,57 mmol) análogamente ao Exemplo 75. HPLC: EtKet = 5, 677 min; LC-MS: m/z 648,2 [M+H] + .
Intermediario 178.2:
Ester terc-butilico do ácido 4-[(S)-1-(4-iodo-fenil)-etil]--3-oxo-piperazina-l-carboxílico
A urna solugäo do Intermediário 178.3 (3,58 g, 7,67 mmol) em THF (27,1 mL) foi adicionado NaH 60% (0,32 g, 8.05 mmol) a 0 °C sob urna atmosfera de árgon. A mistura de reagäo foi agitada durante 2 h á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi extinta com água a 0 °C e extraída com EtOAc. A fase orgánica foi lavada com urna solugäo aquo-sa saturada de NaHCCb, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna para produzir o composto mencionado em título (3,29 g, 7,49 mmol, 98%) na forma de um sólido bege. HPLC: Etfiet = 5,516 min; LC-MS: m/z 431,1 [M+H]+.
Intermediario 17 8.3 :
Ester terc-butílico do ácido (2-{(2-cloro-acetil)-[(S)-1-(4-iodo-fenil)-etil]-amino}-etil)-carbamico
A urna solugäo do Intermediário 178.4 (4,0 g, 10,25 mmol), Et3N (4,26 mL, 30,7 mmol) e DMAP (25 mg, 0,20 mmol) em DCM (27,1 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de cloroacetilo (0,86 mL, 10,7 mmol) a 0 °C sob urna atmosfera de árgon. A mistura de reagäo foi agitada durante 5 h á temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi extinta com água a 0 °C e extraída com EtOAc. A fase orgánica foi lavada com urna solugäo aquosa saturada de NaHCCb, seca (Na2SÜ4) , filtrada e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna para produzir o composto mencionado em título (3,59 g, 7,69 mmol, 75%) na forma de um sólido branco. HPLC: EtKet = 5,461 min; LC-MS: m/z 466,8 [M+H]+.
Intermediario 178.4:
Ester terc-butilico do ácido {2-[(S)-1-(4-iodo-fenil)--etilamino]-etil}-carbamico
Urna suspensäo de Intermediário 178.5 (5,45 g, 22,0 mmol), éster tere-butílico do ácido (2-bromo-etil)-carbámico (6,43 g, 28,7 mmol), K2CO3 (6,1 g, 44,1 mmol) e KI (0,18 g, 1,1 mmol) em terc-BuOH (25 mL) foi aquecida a 60 °C sob urna atmosfera de árgon durante a noite duas vezes. A mistura de reagäo foi deixada arrefecer e diluida com iso-PrOH. A mistura foi filtrada e o bolo do filtro lavado com iso-PrOH. O filtrado foi evaporado e repartido entre EtOAc e solugáo aquosa saturada de NaHCCh. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgánicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas sobre MgSCU, filtradas e evaporadas para darem um sólido castanho, o qual foi purificado por cromatografía em coluna para produzir o composto mencionado em título (4,0 g, 10,25 mmol, 46,5%) na forma de um sólido branco. HPLC: EtKet = 4,489 min; LC-MS: m/z 390,93 [M+H]+.
Intermediario 178.5: (S)-1-(4-Iodo-fenil)-etilamina
O Intermediário 178.5 (13,7 g, 55,4 mmol, 76%) foi sintetizado a partir de (S)-1-fenil-etilamina seguindo os métodos relatados em Journal of Medicinal Chemistry, 44 (2001) 21. HPLC: EtKet = 3, 639 min; LC-MS: m/z 247,8 [M+H] + .
Exemplo 179: (S)-1-(4-Cloro-fenil)—2—(4—{(S)-1-[4-(2-hidroxi-etil)-2--oxo-piperazin-l-il]-etil}-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A uma solugäo do Exemplo 178 (30 mg, 0,055 mmol) em EtOH (0,8 mL) foi sucessivamente adicionado Et3N (18,97 yL, 0,137 mmol) e 2-bromoetanol (5-41 yL, 0,077 mmol). A mistura foi irradiada a 105 °C durante 12 h. Após arrefeci-mento, a mistura foi evaporada até á secura. O residuo foi diretamente purificado por cromatografía em coluna Combi--Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCb; eluigáo gradiente, DCM/[DCM/EtOH/NH3 aq° 90:9:1] 1:0->0:1)) para produzir o composto mencionado em titulo (17 mg, 0,029 mmol, 53%) na forma de uma espuma amarela pálida. HPLC: FtKet = 0, 936; LC-MS: m/z 592,5 [M+H]+.
Exemplo 180: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[(R)-1-(2--oxo-piperazin-l-il)-etil]-fenil}-l,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (75 mg, 0,138 mmol, 64%) foi obtido na forma de uma espuma amarela pálida análogamente ao Exemplo 178, partindo de R-(+)-1-(4-bromofe-nil) etilamina. HPLC: FtKet = 0, 922; LC-MS: m/z 548,5 [M+H] + .
Exemplo 181: (S)-1-(4-Cloro-fenil)—2—(4—{(R)-1-[4-(2-hidroxi-etil)-2--oxo-piperazin-l-il]-etil}-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em título (25,5 mg, 0,043 mmol, 52,5%) foi obtido a partir do Exemplo 180 na forma de um sólido amarelo análogamente ao Exemplo 179. HPLC: FtRet = 0, 932; LC-MS: m/z 592,5 [M+H] + .
Exemplo 183: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[(3-hidroxi-3-hidroximetil--ciclobutil-metil)-metil-amino]-fenil}-7-isopropoxi-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (39 mg, 0,07 mmol, 16%) foi obtido na forma de urna espuma amarela pálida a partir do Intermediário 183.1 (200 mg, 0,434 mmol) e Intermediário 75.6 (150 mg, 0,434 mmol) análogamente ao
Exemplo 75. HPLC: FtKet = 1, 0 98; LC-MS: m/z 5 65,5 [M+H] + .
Intermediario 183.1: 3—{[(4-Bromo-fenil)-metil-amino]-metil)-1-hidroximetil- -ciclobutanol
A uma solugáo do Intermediário 183.2 (561 mg, 1,785 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado gota a gota ä temperatura ambiente complexo borano-sulfureto de metilo (0,802 mL, 8,03 mmol). A mistura foi em seguida aquecida a 45 °C durante 5 h. Após arrefecimento até á temperatura ambiente, a suspensáo foi diluida com THF e extinta a 0 °C com MeOH. O solvente foi removido por evaporagáo e o residuo foi diluido com EtOH (5 mL) e NaOH 1 M (10 mL) e aque-cido em refluxo durante 2 h. Após arrefecimento até á temperatura ambiente e filtragáo, o filtrado foi concentrado e o residuo repartida entre H2O e EtOAc. Após separagáo, a fase aquosa foi re-extraida duas vezes com EtOAc. Os extratos orgánicos combinados foram lavados com água salgada saturada, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (Si02; eluigáo gradiente, DCM/[DCM/EtOH/NH3 aq° 90:9:1] 1:0->0:1)) para se produzir o intermediário mencionado em título (467 mg, 1,558 mmol, 87%) na forma de uma mistura cis/trans de sólido cristalino bege pálido. HPLC: FtKet = 0,854/0,871; LC-MS: m/z 300,2 [M+H]+ .
Intermediario 183.2: (4-Bromo-fenil)-metil-amida do ácido 3-hidroxi-3--hidroximetil-ciclobutanocarboxílico
A uma suspensäo de AD-Mix-alfa (2,748 g, 1,963 mmol) numa mistura de tBuOH (10 mL) e H20 (10 mL) foi adicionado a 5 °C o Intermediário 183.3 (500 mg, 1,785 mmol) na forma de uma solugäo concentrada de tBuOH. 0 banho de arrefeci-mento foi removido e a mistura agitada ä temperatura ambiente durante 1 h em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e a fase aquosa restante foi extraída quatro vezes com DCM. Os extratos orgánicos combinados fo-ram lavados com água salgada saturada, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até á secura para se produzir o intermediário mencionado em título na forma de um óleo (586 mg, 1,865 mmol) . HPLC: FtKet = 0,797; LC-MS: m/z 314,2 [M+H]+.
Intermediario 183.3: (4-Bromo-fenil)-metil-amida do ácido 3-metileno--ciclobutanocarboxílico
A urna solugäo do Intermediário 183.4 (1,748 g, 15,59 mmol) em DCM (30 mL) foram sucessivamente adicionados a 0 °C tres gotas de DMF e cloreto de oxalilo (1,433 mL, 16,37 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura agitada durante 2 h á temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados, o óleo amarelo pálido seco sob vácuo e em seguida dissolvido em DCM. A esta solugáo foi adicionada a 0 °C urna solugáo de 4-bromo-N-metilanilina (2,90 g, 15.59 mmol) , Et2N (6,48 mL, 46,8 mmol) e DMAP (1, 904 g, 15.59 mmol) em DCM (30 mL) . Após adigáo, o banho de gelo foi removido e a mistura agitada á temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reagáo foi em seguida extinta com H20 e NaHCCb, e repartida entre DCM e H20. Após separagao, a fase aquosa foi re-extraída duas vezes com DCM e os extratos orgánicos combinados foram lavados com água salgada saturada, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (Si02; eluigáo gradiente, DCM/[DCM/EtOH 9:1] 1:0^1:1) para se produzir o intermediário mencionado em título (3,36 g, 12,02 mmol, 77%) na forma de um óleo amarelo pálido. HPLC: FtKet = 1,232; LC-MS: m/z 2 8 0,2 [M+H] + .
Intermediario 183.4: Ácido 3-metileno-ciclobutanocarboxílico
3-Metilenociclobutanocarbonitrilo (5 g, 53,7 mmol) foi adicionado a urna solugáo de NaOH (15,33 g, 383 mmol) em H20 (51 mL) . A mistura bifásica foi aquecido em refluxo durante 3 h. Após arrefecimento até á temperatura ambiente, a mistura foi acidificada pela adigáo de HC1 32% e saturada com NaCl. A fase aquosa foi extraída seis vezes com DCM. Os extratos orgánicos combinados foram lavados com água salga da saturada, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até á secura para se produzir o intermediário mencionado em titulo (6,01 g, 53,6 mmol, 100%) na forma de um óleo. HPLC: FtRet = 0, 673; LC-MS: m/z 111,1 [M-H]".
Intermediario 184.1: 2-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-5-metil-3-oxo- -hexanonitrilo
A urna mistura do Intermediário 164.2 (102 mg, 0,22 mmol) e cloreto de isovalerilo (0,12 mL, 0,98 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado NaOH 60% em óleo mineral (11 mg, 0,275 mmol) a 0 °C (banho de gelo) . A mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 1 h, AcOH foi cuidadosamente adicionado para extinguir a reagáo e a mistura foi extraída com AcOEt (2x). As fragóes orgánicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna para se produzir o intermediário mencionado em título (120 mg, 0,22 mmol, 100%). HPLC: GtKet = 8,00 min; LC-MS: m/z 545,43 [M+H] + .
Intermediario 185.1:
Ester terc-butílico do ácido 4-{5-[1-(4-cloro-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-piridin-2-il}-3,5-dimetil-pirazole-l-carboxílico
O intermediário mencionado em título (233 mg, 0,38 mmol, 63%) foi obtido na forma de um sólido amarelo a partir do Intermediário 185.2 (300 mg, 0,60 mmol) e éster tere-butílico do ácido 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil--[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazole-l-carboxílico (212 mg, 0. 66 mmol) análogamente ao Exemplo 36. LC-MS: m/z 617,0 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,18-1,30 (m, 6H) , 1,58 (s, 9H), 2,24 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,74 (s, 3H) , 3,92 (s, 1H) , 4,40-4,50 (m, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 7,39 (s, 3H) , 7,48 (d, J= 8,59 Hz, 1H) , 7,70 (d, J= 11,32 Hz, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 8,51 (d, J= 3,51 Hz, 1H) .
Intermediario 185.2: 2-(6-Bromo-piridin-3-il)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O intermediário mencionado em título (607 mg, 1,21 mmol, 18,5%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 185.3 (1,93 g, 6,53 mmol) e Inter- mediário 96.1 (1,95 g, 8,00 mmol) análogamente ao Exemplo 1. HPLC: EtKet = 5,526 min; LC-MS: m/z 502,7 [M+H] + .
Intermediario 185.3 : (6-Bromo-piridin-3-il)-[1-(4-cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]- -amina
0 composto mencionado em título (1,93 g, 6,53 mmol, 83%) foi obtido na forma de um óleo laranja a partir de 6-bromo-piridin-3-ilamina (1,36 g, 7,89 mmol) e 4-cloro-ben-zaldeído (1,38 g, 9,86 mmol) análogamente ao Intermediário 1.4. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,61 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H), 8,30-8,35 (m, 1H), 8,71 (s, 1H).
Exemplo 186: 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(2-metoxi-4--metil-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Urna mistura de Intermediário 186.1 (33 mg, 0,078 mmol), 2-iodopropano (0,023 mL, 0,234 mmol) e CS2CO3 (50,7 mg, 0,156 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada durante 1 h a 50 °C. A mistura de reagäo foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente, extinta pela adigáo de urna solugäo aquosa saturada de NaHCCb e extraída com AcOEt. A fase orgánica foi lavada com urna solugäo aquosa saturada de NaHCCb, seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna (SÍO2; DCM/MeOH 99:1) para produzir 33 mg do composto mencionado em título na forma de um sólido branco. TLC: Rf = 0,88 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: LtKet = 5,74 min; LC-MS: m/z 466, 4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1, 06-1,25 (m, 6H) 2,25 (s, 3H) 2,41- 2,52 (m, 6H) 3,54 (d, 1H) 3,92 (d, 1H) 4,31-4,50 (m, 1H) 5,69 (br, 1H) 6, 46-6, 97 (m, 5H) 7,29 (br, 4H) .
Intermediario 186.1: 1-(4-Cloro-fenil)-7-hidroxi-6-metoxi-2-(2-metoxi-4-metil--fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Ä solugäo de Intermediário 187.3 (375 mg, 0,818 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada urna solugäo de Intermediário 186.2 (276 mg, 1,06 mmol) em DCM (5 mL) a 0 °C e sob urna atmosfera de árgon. A mistura de reagao foi agitada durante 1 h á temperatura ambiente e arrefecida até 0°C. Ácido trifluorometano-sulfónico (0,291 mL, 3,27 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada 1 h a 0 °C, extinta pela adigäo de urna solugäo aquosa saturada de NaHCCb e extraída com DCM. A fase orgánica foi lavada com urna solugäo aquosa saturada de NaHCCb, seca (Na2SÜ4) , filtrada e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna (SÍO2; DCM/MeOH 100:0^98:2) seguido por trituragäo em AcOEt para produzir 35 mg do composto mencionado em título na forma de um sólido branco. TLC: RF = 0,71 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: Ltfiet = 4,77 min; LC-MS: m/z 424,3 [M+H]+.
Intermediario 186.2 : [1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-(2-metoxi-4-metil- -fenil)
-amina
Urna mistura de Intermediário 186.3 (1,57 g, 11,4 mmol), 4-clorobenzaldeído (1,63 g, 11,4 mmol) e ácido acético (0,66 mL, 11,4 mmol) foi agitada durante 18 h a 85 °C, deixada arrefecer até a temperatura ambiente e concentrada para produzir 3,25 g do composto mencionado em titulo na forma de um óleo castanho que foi usado como material bruto. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2,32 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 6,77 (d, J=7,82 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,97 (d, J= 7,82 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,60 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 8,60 Hz, 2H) , 8,54 (s, 1H) .
Intermediario 186.3: 2-Metoxi-4-metil-fenilamina
Urna mistura de 5-metil-2-nitroanisole (2 g, 12 mmol) e níquel de Raney (2,2 g) em MeOH/THF (120 mL, 3:1 v/v) foi agitada durante 20 h a temperatura ambiente e sob 0,1 bar de H2. A mistura de reagáo foi filtrada através de urna almofada de Celite e o filtrado foi concentrado para produzir 1,57 g do composto mencionado em título na forma de um óleo incolor. HPLC: LtKet = 1,44 min; LC-MS: m/z 138,1 [M+H]+.
Exemplo 187 : 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-[4-metil-2-(2H-te-trazol-5-ilmetoxi)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Urna mistura de Intermediário 187.1 (500 mg, 1,02 mmol), azoteto de sodio (199 mg, 3,06 mmol) e cloreto de amonio (163 mg, 3,06 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada durante 3 h a 100 °C, deixada arrefecer até á temperatura ambiente, extinta pela adigáo de urna solugäo aquosa saturada de NaCl e extraída com AcOEt. A fase orgánica foi lavada com urna solugäo aquosa saturada de NaCl, seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna (SiCb; DCM/MeOH 99:1^94:6) para produzir 257 mg do composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo. TLC: RF = 0,32 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: LtRet = 5,20 min; LC-MS: m/z 534,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6>) : 1,04-1,23 (m, 6H) 2,24 (s, 3H) 3,53 (d, 1H) 3,69 (s, 3H) 3,91 (d, 1H) 4,29-4,43 (m, 1H) 5,42 (br, 2H) 5,83 (br, 1H) 6, 59-6, 86 (m, 4H) 7,07 (br, 1H) 7,18-7,37 (m, 4H) .
Intermediario 187.1: {2-[1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di--hidro-lH-isoquinolin-2-il]-5-metil-fenoxi}-acetonitrilo
Urna mistura de Intermediário 187.2 (1,1 g, 2,52 mmol), 2-iodopropano (0,75 mL, 7,55 mmol) e CS2CO3 (1,6 g, 5,03 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada durante 2 h a 50 °C sob urna atmosfera de árgon. A mistura de reagäo foi deixada arrefecer até á temperatura ambiente, extinta pela adigáo de urna solugáo aquosa saturada de NaHC03 e extraída com AcOEt. A fase orgánica foi lavada com urna solugao aquosa saturada de NaHC03, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna (Si02; DCM/MeOH 100:0^98:2) para produzir 1,1 g do composto mencionado em título na forma de um sólido branco. TLC: RF = 0,81 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: LtRet = 5,45 min; LC-MS: m/z 491,4 [M+H] +.
Intermediario 187.2: {2-[1-(4-Cloro-fenil)-7-hidroxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di--hidro-lH-isoquinolin-2-il]-5-metil-fenoxi}-acetonitrilo
A urna solugao de Intermediário 187. 3 (2,3 g, 7,27 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionada urna solugao de Intermediário 187.7 (2,7 g, 9,45 mmol) em DCM (5 mL) a 0 °C e sob urna atmosfera de árgon. A mistura de reagäo foi agitada durante 1 h á temperatura ambiente e arrefecida até 0 °C. Ácido trifluorometano-sulfónico (2,6 mL, 29,1 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 0°C, extinta pela adigáo de urna solugáo aquosa saturada de NaHCCb e extraída com DCM. A fase orgánica foi lavada com urna solugáo aquosa saturada de NaHCCb, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. 0 residuo foi purificado por cromatografía em coluna (SiCb; DCM/MeOH 100:0^98:2) seguido por trituragáo em AcOEt para produzir 1,2 g do composto mencionado em título na forma de um sólido branco. TLC: Rf = 0,57 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: LtRet = 4,57 min; LC- MS: m/z 449,3 [M+H]+.
Intermediario 187.3:
Cloreto de [3-metoxi-4-(4-metoxi-benziloxi)-fenil]-acetilo
A urna solugáo fría (0°C) de Intermediário 187.4 (2,2 g, 7,26 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionada 1-cloro--N,N,2-trimetil-l-propenil-amina (1,2 mL, 8,71 mmol), sob urna atmosfera de árgon. A mistura de reagáo foi agitada durante 30 min a 0 °C e concentrada para produzir 3 g do composto mencionado em título na forma de um óleo incolor o qual foi imediatamente usado. HPLC: LtKet = 5,04 min (éster metílico após extingáo por MeOH).
Intermediario 187.4: Ácido [3-metoxi-4-(4-metoxi-benziloxi)-fenil]-acético
A uma solugäo agitada de Intermediário 187.5 (8,5 g, 25,6 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado LiOH (2,2 g, 51,3 mmol) em H20 (25 mL) . A mistura de reagäo foi agitada durante 16 h ä temperatura ambiente, concentrada, diluida com H20 (50 mL) e acidificada até pH 1. O precipi tado resultante foi recolhido por filtragäo para proporcionar 7,1 g do composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco. HPLC: LtRet = 4,26 min; LC-MS: m/z 320,3 [M+l8]+.
Intermediario 187.5:
Ester etílico do ácido [3-metoxi-4-(4-metoxi-benziloxi)- -fenil]-acético
Uma mistura de Intermediário 187.6 (5,6 g, 26,7 mmol), cloreto de 4-metoxibenzilo (4,4 mL, 32,1 mmol) e K2C03 (4,8 g, 34,8 mmol) em DMF (40 mL) foi agitada du
rante 30 min a 100 °C, deixada arrefecer até á temperatura ambiente, extinta pela adigäo de uma solugäo aquosa saturada de NaHC03 e extraída com DCM. A fase orgánica foi lavada com uma solugäo aquosa saturada de NaHC03, seca (Na2SÜ4) , filtrada e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna (Si02; eluigäo gradiente, hexano/AcOEt 95:5^75:25) para se produzir 8,5 g do composto mencionado em título na forma de um sólido branco. TLC: RF
= 0,76 (hexano/AcOEt 1:1). HPLC: LtRet = 5,32 min; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,16 (t, J=7,04 Hz, 3H) , 3,54 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 4,05 (q, J=7,30 Hz, 2H) , 4,94 (s, 2H) , 6,72 (dd, J=8,21, 1,96 Hz, 1H) , 6,86 (d, J=l, 96 Hz, 1H) , 6, 89-6, 98 (m, 3H) , 7,34 (d, J=8,60 Hz, 2H) .
Intermediario 187.6:
Ester etílico do ácido (4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-acético
Urna mistura de ácido homovanílico (5 g, 27,4 mmol) e H2SO4 (96%, 1,46 mL, 27,4 mmol) em EtOH (100 mL) foi agitada durante 1 h a 85 °C, deixada arrefecer até á temperatura ambiente e concentrada. O residuo foi diluido em H2O e extraído com DCM. A fase orgánica foi lavada com H2O, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para produzir 5,8 g do composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo. LC-MS: m/z 211,2 [M+H]+.
Intermediario 187.7: (2-{[1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-5-metil- -fenoxi)-acetonitrilo
Urna mistura de Intermediário 187.8 (1,5 g, 9,25 mmol) e 4-clorobenzaldeído (1,3 g, 9,25 mmol) em EtOH (20 mL) foi agitada durante 18 h a 85 °C, deixada arrefecer até á temperatura ambiente e concentrada para produzir 2,7 g do composto mencionado em titulo na forma de um óleo vermelho que foi usado como material bruto. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2,32 (s, 3H) , 5,18 (s, 2H) , 6,93 (d, J= 7,82 Hz, 1H) , 7,02 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,82 Hz, 1H) , 7,57 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 8,55 (s, 1H).
Intermediario 187.8: (2-Amino-5-metil-fenoxi)-acetonitrilo
Urna mistura de Intermediário 187.9 (6,3 g, 22 5 mmol) e TFA (17,3 mL, 225 mmol) em DCM (50 mL) foi agitada durante 1 h á temperatura ambiente, extinta pela adigáo de urna solugao aquosa saturada de NaHCCb e extraída com DCM. A fase orgánica foi lavada com urna solugao aquosa saturada de NaHCCb, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna (SiCb; hexano/AcOEt 95:5^80:20) para se produzir 1,5 g do composto mencionado em título na forma de um sólido laranja. TLC: RF = 0,6 (hexano/AcOEt 1:1); HPLC: LtKet = 1,43 min ; LC-MS: m/z 163,1 [M+H] +.
Intermediario 187.9:
Ester terc-butílico do ácido (2-cianometoxi-4-metil-fenil)- -carbamico
Urna mistura de Intermediário 187.10 (5 g, 22,4 mmol) , K2CO3 (9,3 g, 67,2 mmol) e bromoacetonitrilo (2,2 mL, 33,6 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada durante 1 h á temperatura ambiente, extinta pela adigäo de urna solugäo aquosa saturada de NaHCCb e extraída com AcOEt. A fase orgánica foi lavada com urna solugao aquosa saturada de NaHCCb, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para produzir 6,3 g do composto mencionado em título na forma de um óleo preto que foi usado como material bruto. HPLC: LtKet = 5,21 min; LC-MS: m/z 261,3 [M-H]“.
Intermediario 187.10:
Ester terc-butílico do ácido (2-hidroxi-4-metil-fenil)- -carbamico
A urna solugao agitada de 6-amino-m-cresol (5 g, 40,6 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado carbonato de di--terc-butilo (9,4 mL, 40,6 mmol), sob urna atmosfera de árgon. A mistura resultante foi agitada durante 18 h á temperatura ambiente, extinta pela adigäo de urna solugao aquosa saturada de NaHCCb e extraída com DCM. A fase orgánica foi lavada com urna solugao aquosa saturada de NaHCCb, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para produzir 9,1 g do composto mencionado em título na forma de um óleo preto que foi usado como material bruto. HPLC: LtKet = 4,8 6 min; LC-MS: m/z 224,3 [M+H]+.
Exemplo 188: 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-[4-metil-2-(tia-zol-5-il-metoxi)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A urna solugäo de Intermediário 187.3 (7 73 mg, 2,23 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada urna solugäo de Intermediário 188.1 (841 mg, 2,452 mmol) em DCM (5 mL) e sob urna atmosfera de árgon. A mistura de reagäo foi agitada durante 1 h á temperatura ambiente e arrefecida até 0 °C. Ácido trifluorometano-sulfónico (0,291 mL, 3,27 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada 10 min a 0 °C, extinta pela adigäo de urna solugäo aquosa saturada de NaHCCb e extraída com DCM. A fase orgánica foi lavada com urna solugäo aquosa saturada de NaHCCb, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna (SiCb; eluigäo gradiente, DCM/MeOH 100:0^ 98:2) seguido por trituragäo em AcOEt para produzir 400 mg do composto mencionado em título na forma de um sólido branco. TLC: RF = 0,42 (DCM/MeOH 9:1); LC-MS: m/z 549,4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1, 00-1,32 (m, 6H) 2,26 (s, 3H) 3,54 (d, 1H) 3,71 (s, 3H) 3, 84-4, 00 (m, 1H) 4,28-4,45 (m, 1H) 5,12-5,49 (m, 2H) 5,63 (br, 1H) 6, 47-6, 87 (m, 4H) 6, 95-7,45 (m, 5H) 7,83 (s, 1H) 9,00 (br, 1H) .
Intermediario 188.1: [1-(4-Cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-[4-metil-2-(tiazol-5- -il-metoxi-fenil)-amina
Urna mistura de Intermediário 188.2 (815 mg, 3,70 mmol), 4-clorobenzaldeído (472 mg, 3,70 mmol) e ácido acético (0,21 mL, 3,70 mmol) foi agitada durante 18 h a 85 °C, deixada arrefecer até á temperatura ambiente e concentrada para produzir 1,39 g do composto mencionado em titulo na forma de um óleo preto que foi usado como material bruto. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-c^) 1, 00-1,32 (m, 6H) , 2,26 (s, 3H) , 3,54 (d, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,84-4,00 (m, 1H) , 4,28-4,45 (m, 1H) , 5,12-5,49 (m, 2H) , 5,63 (br, 1H) , 6, 47-6, 87 (m, 4H) , 6, 95-7,45 (m, 5H) , 7,83 (s, 1H) , 9,00 (br, 1H) .
Intermediario 188.2: 4-Metil-2-(tiazol-5-ilmetoxi)-fenilamina
Urna mistura de Intermediário 188.3 (935 mg, 3,74 mmol) e níquel de Raney (400 mg) em MeOH/THF (40 mL, 3:1 v/v) foi agitada durante 27,5 h á temperatura ambiente, sob 0,1 bar de 1¾. A mistura de reagáo foi filtrada através de urna almofada de Celite e o filtrado foi concentrado. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna (SiCb; DCM/MeOH 100:0^98:2) para produzir 815 mg do composto mencionado em título na forma de um óleo vermelho. TLC: RF = 0,6 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: LtRet = 1,76 min; LC-MS: m/z 221,2 [M+H]+.
Intermediario 188.3: 5-(5-Metil-2-nitro-fenoximetil)-tlazole
A urna solugäo do 5-(hidroximetil)-1,3-tiazole (1 g, 8,68 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado NaH (0,413 g, 9,47 mmol) sob urna atmosfera de árgon. A mistura de reagäo foi agitada durante 20 min a 0 °C. 3-Fluoro-4-nitrotolueno (1,2 g, 7,89 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 1 h á temperatura ambiente, extinta pela adigäo de urna solugäo aquosa saturada de NaHCÜ3 e extraída com AcOEt. A fase orgánica foi lavada com urna solugäo aquosa saturada de NaHCÜ3, seca (Na2SÜ4) , filtrada e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna (SÍO2; hexano/AcOEt 60:40^40:60) para produzir 936 mg do composto mencionado em título na forma de um sólido laran-ja. TLC: Rf = 0,35 (hexano)/AcOEt. 1:1); HPLC: LtRet = 4,26 min; LC-MS: m/z 251,2 [M+H]+.
Exemplo 189:
Ester metílico do ácido 4-[1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi--6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoguinolin-2-il]-3-(2H--tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoico
O composto mencionado em título (132,4 mg, 0,208 mmol) foi obtido na forma de um sólido esbranquigado a partir do Intermediário 189.1 (398 mg, 0,744 mmol) análogamente ao Exemplo 187. HPLC: Mtfiet = 1,10 min; LC-MS: m/z 578,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO ~d6) : 1,14 (d, J=5,85
Hz, 3H) 1,20 (d, J= 5,85 Hz, 3H) 3,57-3, 63 (m, 1H) 3,73 (s, 3H) 3,85 (s, 3H) 3,96 (d, J=19,98 Hz, 1H) 4,38 (dt, J=ll, 96, 6, 03 Hz, 1H) 5,35-5,72 (m, 2H) 5,95 (br.s, 1H) 6,73 (s, 1H) 6,83 (s, 1H) 6, 89-7,20 (m, 1H) 7,20-7,39 (m, 4H) 7,54 (br.s, 1H) 7,80 (br.s, 1H) 16,76 (br.s, 1H).
Intermediario 189.1:
Ester metílico do ácido 4-[1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi--6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3- -cianometoxi-benzoico
O intermediário mencionado em título (298,9 mg, 0,559 mmol) foi obtido na forma de um sólido esbranquigado a partir do Intermediário 189.2 (398 mg, 0,744 mmol) análogamente ao Intermediário 187.9. HPLC: MtKet = 1,17 min; LC-MS: m/z 535 [M+H]+.
Intermediario 189.2 :
Ester metílico do ácido 4-[1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi--6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3- -hidroxi-benzoico
0 intermediário mencionado em título (296 mg, 0,597 mmol) foi obtido na forma de um sólido esbranquigado a partir do Intermediário 189.3 (331 mg, 0,0,542 mmol) usando urna solugäo de TBAF 1 M em THF e a reagäo foi agitada durante 45 minutes á temperatura ambiente. Após manipu-lagäo, o composto mencionado em título foi obtido na forma de um sólido amarelo. HPLC: MtRet = 1,13 min; LC-MS: m/z 496 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dd) : 1, 09-1,26 (m, 6H) 3,54- 3,65 (m, 1H) 3,74 (s, 3H) 3,81 (s, 3H) 3, 94-4,02 (m, 1H) 4,37-4,50 (m, 1H) 5,88 (s, 2H) 6,81-6,96 (m, 2H) 7,22-7,39 (m, 4H) 7,46-7,56 (m, 3H) .
Intermediario 189.3:
Ester metílico do ácido 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)--4-[1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3, 4-di--hidro-lH-isoquinolin-2-il]-benzoico
O intermediário mencionado em título (331 mg, 0,542 mmol) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 96.2 (555 mg, 2,475 mmol) e Intermedi-ário 189.4 (1,0 g, 2,475 mmol) análogamente ao Intermediá- rio 187.2. HPLC: MtKet = 1,47 min; LC-MS: m/z 610 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) :-0, 17-0,25 (m, 6H) 0, 60-0, 93 (m, 9H) 1,06-1,27 (m, 6H) 3,51-3,66 (m, 1H) 3,69-3,77 (m, 3H) 3,82 (d, J= 12,92 Hz, 3H) 3,92-4,13 (m, 1H) 4,34-4,50 (m, 1H) 5,66-5,95 (m, 1H) 6,79-7,02 (m, 2H) 7,20-7,61 (m, 7H).
Intermediario 189.4:
Ester metílico do ácido 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)--4-{[1-(4-cloro-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-benzoico
O intermediário mencionado em título (4,75 g, 9,99 mmol) foi obtido na forma de um sólido castanho a partir do Intermediário 189.5 (3,37 g, 11,63 mmol) usando cloreto de TBDMS (1,753 g, 11,63 mmol), trietilamina (3,24 mL, 23,26 mmol), DMAP (142 mg, 1,163 mmol) em 116 mL DCM agitando á temperatura ambiente durante 15 h. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dá) : 0,14 (s, 6H) 0,92 (s, 9H) 3,84 (s, 3H) 7,18 (d, J= 8,2 0 Hz, 1H) 7,43 (d, J=l,56 Hz, 1H) 7,63 (d, J= 8,59 Hz, 3H) 7,96 (d, J=8,20 Hz, 2H) 8,58 (s, 1H) .
Intermediario 189.5:
Ester metílico do ácido 4-{[1-(4-cloro-fenil)-met-(E)--ilideno]-amino}-3-hidroxibenzoico
0 intermediário mencionado em título (3,37 g, 11,63 mmol) foi obtido na forma de um sólido esbranquigado a partir de clorobenzaldeído (1,682 g, 11,96 mmol) e 4-amino-3-hidroxibenzoato de metilo (2,0 g, 11,96 mmol) análogamente ao Intermediário 187.7. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 3,83 (s, 3H) 7,22 (d, J=8,20 Hz, 1H) 7,36-7,54 (m, 2H) 7,61 (d, J= 8,59 Hz, 2H) 8,04 (d, J= 8,59 Hz, 2H) 8,70 (s, 1H) 9,59 (s, 1H) .
Exemplo 190:
Ester metílico do ácido 4-[1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi--6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3-metoxi- -benzoico
0 composto mencionado em título foi obtido por reagäo do Intermediário 189.2 (200 mg, 0,403 mmol) com iodometano (86 mg, 0,605 mmol) na presenga de carbonato de potássio (167 mg, 1,21 mmol) em 4 mL de DMF a 100 °C durante 30 min. A mistura de reagäo foi diluida com acetato de etilo e lavada com solugäo aquosa de NaHCCb e água salgada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografía em coluna de fase normal automatizada (eluindo com n-heptano-acetato de etilo), produzindo o composto mencionado em título na forma dum sólido acastanhado (0,51 g, 0, 904 mmol) . HPLC: MtKet = 1,19 min; LC-MS: m/z 510,3 [M+H] + . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1,14 (d, J= 5,85 Hz, 3H) 1,22 (d, J= 5,85 Hz, 3H) 3,61 (d, J= 19, 98 Hz, 1H) 3, 66-3, 93 (m, 9H) 3,99 (d, J=19,98 Hz, 1H) 4,36-4,48 (m, 1H) 5,83 (br.s, 1H) 6,86 (s, 2H) 6,92-7,69 (m, 7H).
Exemplo 191:
Ester metílico do ácido 4-[1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi--6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3--(tiazol-5-ilmetoxi)-benzoico
O composto mencionado em título foi obtido por reagäo do Intermediário 189.2 (400 mg, 0,807 mmol) com 5- -(hidroximetil)-1,3-tiazole (139 mg, 1,210 mmol) na presenga de azodicarboxilato de di-tere-butilo (279 mg, 1,21 mmol) e trifenilfosfina em 8 mL de DCM seco á temperatura ambiente durante 19 h. A mistura de reagäo foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografía em coluna de fase normal automatizada (eluindo com n-heptano--acetato de etilo), produzindo o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,375 g, 0,518 mmol). HPLC: MtRet= 1,15 min; LC-MS: m/z 593,3 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cU : 1,15 (d, J= 5,85 Hz, 3H) 1,21 (d, J=6,06 Hz, 3H) 3,58-3, 64 (m, 1H) 3,74 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 3,89-4,06 (m, 1H) 4,34-4,44 (m, 1H) 5,47 (br.s, 2H) 5,80 (br.s, 1H) 6,80 (s, 1H) 6,86 (s, 1H) 7,26 (br.s, 4H) 7,42-7, 83 (m, 3H) 7,87 (s, 1H) 9,04 (br.s, 1H).
Intermediario 192.1: (S)-2-[4-((S)-1-amino-etil)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)—7-iso-propoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em titulo (1,28 g, 2,75 mmol, 100%) foi obtido na forma de um sólido a partir do Intermediário 192.2 (1,55 g, 2,74 mmol) análogamente ao
Exemplo 51. HPLC: KtKet = 5,99 min; LC-MS: m/z 465,4 [M+H] + .
Intermediario 192.2 :
Ester terc-butílico do ácido ((S)-l-{4-[(S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH--isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-carbämico
O intermediário mencionado em titulo (1,61 g, 2,85 mmol, 49,3%) foi obtido na forma de urn sólido branco a partir do Intermediário 75.6 (2,0 g, 5,78 mmol) e Interme- diário 192.3 (2,0 g, 5,78 mmol) análogamente ao Exemplo 75. HPLC: KtKet = 7,55 min; LC-MS: m/z 582,5 [M+NH4] + .
Intermediario 192.3:
Ester tere-butílico do ácido [(S)-1-(4-iodo-fenil)-etil]- -carbamico
A urna mistura do Intermediário 178.5 (5,0 g, 20,2 mmol) e EtsN (5,64 mL, 40,5 mmol) em DCM (35 mL) foi adicionado dicarbonato de di-tere-butilo (5,3 g, 24,3 mmol). Após agitagáo durante 1 h á temperatura ambiente, foi extinta pela adigáo de urna solugäo aquosa saturada de NH4C1 e extraída com DCM. A fase orgánica foi lavada com urna solugäo aquosa saturada de NaHCCg, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna (SiCb; hexano/AcOEt 90:10) para se produzir (6,27 g, 18,1 mmol, 89%) do composto mencionado em título na forma de um sólido branco. HPLC: KtKet = 7,35 min; LC-MS: m/z 3 65,2 [M+NH4] + .
Exemplo 195: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4--(2-oxo-pirrolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--piridin—3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (28 mg, 0,044 mmol, 15%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediário 75.6 (100 mg, 0,289 mmol) e
Intermediário 195.1 (120 mg, 0,289 mmol), análogamente ao
Exemplo 130. HPLC: DtKet = 1,0 5 min; LC-MS: m/z 631,5 [M+H]+.
Intermediario 195.1: 1-(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans--ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona.
Ä mistura de Intermediário 195.2 (1,31 g, 2,91 mmol), carbonato de potássio (9,26 g, 67,0 mmol) e acetona (150 mL) foi adicionado iodeto de potássio (1,015 g, 6,12 mmol). A mistura foi agitada durante 48 h á temperatura de refluxo. A mistura de reagáo foi concentrada e o residuo foi extraído entre EtOAc (2x) e NaHCCb aquoso 1 M (lx). As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura. O residuo foi cristalizado (iPrOH) para produzir o composto mencionado em título na forma de cristais beges (769 mg, 1,71 mmol, 59%). HPLC: JtKet = 2,95 min; LC-MS: m/z 414,3 [M+H]+.
Intermediario 195.2: 4-Cloro-N-(4-{[(5-iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}--trans-ciclo-hexil)-butiramida
Ä solugäo agitada de Intermediário 130.4 (1,0 g, 2,90 mmol), trietilamina (0,803 mL, 5,79 mmol) e clorofór-mio (30 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de 4-cloro--butirilo. A mistura foi agitada durante 1 h á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi extraída entre DCM (2x) e NaHCÜ3 aquoso 1 M (lx) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. O residuo foi cristalizado (DCM-hexano) para produzir o composto mencionado em título na forma de cristais beges (1,30 g, 2,90 mmol, 99%). HPLC: JtKet = 4,26 min; LC-MS: m/z 450,3 [M+H]+.
Exemplo 196: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4--(2-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (61 mg, 0,096 mmol, 33%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediário 75.6 (100 mg, 0,289 mmol) e
Intermediário 196.1 (120 mg, 0,289 mmol), análogamente ao
Exemplo 130. HPLC: DtKet =1,12 min; LC-MS: m/z 632, 6 [M+H] + .
Intermediario 196.1: 1-(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans--ciclo-hexil)-imidazolidin-2-ona
Ä solugäo de Intermediário 196.2 (295 mg, 0,76 mmol) e THF (30 mL) foi adicionado CDI (123 mg, 0,76 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h á temperatura de refluxo. A mistura de reagäo foi extraída entre EtOAc (2x) e NaHCÜ3 aquoso 1 M (lx) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. O residuo foi cristalizado (EtOAc) para produzir o composto mencionado em título na forma de cristais beges (204 mg, 0,492 mmol, 64%) . HPLC: JtRet= 3,71 min; LC-MS: m/z 415,3 [M+H]+.
Intermediario 196.2: N*l*-(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans-—ciclo-hexil)-etano-1,2-diamina.
Ä solugäo de Intermediário 196.3 (390 mg, 0,80 mmol) e DCM (20 mL) foi adicionado TFA (1,23 mL, 15,8 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h a temperatura ambiente. A mistura de reagäo foi extraída entre DCM (2x) e
NaHCÜ3 aquoso 1 M (lx) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura, deram o composto mencionado em titulo na forma de um óleo ligeiramente amarelo (298 mg, 767 mmol, 96%). HPLC: JtRet = 1,90 min; LC-MS: m/z 389,3 [M+H] + .
Intermediario 196.3:
Ester terc-butílico do ácido [2-(4-{[(5-iodo-piridin-2-il)--metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil-amino)-etil]- -carbamico
A urna solugáo do Intermediário 130.4 (800 mg, 2,317 mmol), éster tere-butílico do ácido (2-oxo-etil)-car-bámico (406 mg, 2,55 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4CN (218 mg, 3,48 mmol) á temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 18 h á temperatura ambiente. A mistura de reagáo foi concentrada e ao residuo foi adicionado NaHCCb aquoso 1 M seguido por extragáo com EtOAc (2x). As fases orgánicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com DCM-MeOH-NH4OH aq° 30% (200:20:1), deu o composto mencionado em título as óleo ligeiramente amarelo (398 mg, 0,815 mmol, 35%) . HPLC: JtKet= 3, 64 .
Exemplo 197 : (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4--(3-oxo-morfolin-4-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em título (74 mg, 0,113 mmol, 39%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediário 75.6 (100 mg, 0,289 mmol) e In- termediário 197.1 (124 mg, 0,289), análogamente ao Exemplo 130. HPLC: JtRet = 1,15 min; LC-MS: m/z 647,5 [M+H] + .
Intermediario 197.1: 4-(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans--ciclo-hexil)-morfolin-3-ona
Ä solugáo agitada de Intermediário 197.2 (670 mg, 1,439 mmol) e THF (100 mL) foi adicionado NaH (54,5 mg, 2,158 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 3 h a 0 °C. A mistura de reagáo foi extraída entre EtOAc (2x) e NaHCCb aquoso 1 M (lx) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com EtOAc-hexano (3:1), e produziu o composto mencionado em título após cristalizagäo (DCM-hexano) na forma de cristais ligeiramen-te amarelos (254 mg, 0,592 mmol, 41%) . HPLC: JtKet = 3,66 min; LC-MS: m/z 430,2 [M+H]+.
Intermediario 197.2: 2-(2-Cloro-etoxi)-N-(4-{[(5-iodo-piridin-2-il)-metil--amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-acetamida
O intermediário mencionado em título (670 mg, 1,424 mmol, 98%) foi obtido na forma de um óleo ligeiramen-te amarelo a partir do Intermediário 130.4 (500 mg, 1.448 mmol) e (2-cloro-etoxi)-cloreto de acetilo (227 mg, 1.448 mmol) análogamente ao Intermediário 195.2. HPLC: JtRet = 4,40 min; LC-MS: m/z 466,3 [M+H]+.
Exemplo 198: (S) -7- ( (J?) -sec-Butoxi) -1- (4-cloro-fenil) -6-metoxi-2- (5--{metil-[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo--hexilmetil]-amino}-pirazin-2-il)-1,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (96 mg, 0,144 mmol, 36%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediário 198.1 (146 mg, 0,400 mmol) e
Intermediário 149.1 (50 mg, 0,100 mmol), análogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtKet = 1,21 min; LC-MS: m/z 6 61,7 [M+H]+.
Intermediario 198.1: (S) -7- ( (J?) -sec-Butoxi) -1- (4-cloro-fenil) -6-metoxi-l, 4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Ä solugäo de Intermediário 198.2 (1,30 g, 4,19 mmol) em THF (42 mL) foi adicionado subsequentemente (S)-butan-2-ol (0,466 g, 6,29 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,93 g, 8,39 mmol) e trifenilfosfina (resina 3 mmol/g ligada a polímero) (2,79 mg, 8,39 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 75 min á temperatura ambiente. A reagäo foi filtrada, lavada com EtOAc e o filtrado concentrado. 0 residuo foi extraído entre EtOAc (3x) e
NaHC03 aquoso 1 M (lx) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com DCM-MeOH (98:2^ 95:5), deu o composto mencionado em título após cristaliza-gao (TBME) na forma de cristais brancos (628 mg, 1,728 mmol, 41%). HPLC: DtKet=l,06 min; LC-MS: m/z 360,1 [M+H]+; ]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 0,82 (t, 3H) , 1,13 (d, 3H) , 1,46 (m, 1H) , 1,52 (m, 1H) , 3,30-3,35 (d, 1H) , 3,46- 3,51 (d, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 4,16 (m, 1H) , 5,52 (m, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 7,32 (q, 4H) , 8,48 (d, 1H) .
Intermediario 198.2 : (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-hidroxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
Urna mistura de Intermediário 75.6 (5,0 g, 14,46 mmol) e ácido orto-fosfórico 85% (48,7 mL, 723 mmol) foi agitado durante 1,5 h a 100 °C. A mistura de reagáo foi arrefecida até á temperatura ambiente, vertida (cuidadosamente) sobre NaHCCb aquoso 1 M (500 mL) , pH 7,0, e extraída com EtOAc (3x) . As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagáo do residuo por cromatografía em colu-na de fase normal, eluindo com DCM, deu o composto mencionado em título na forma de urna espuma amarela (4,40 g, 14,20 mmol, 98%) . HPLC: DtKet = 0,78 min; LC-MS: m/z 304,2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ? 3,27-3,34 (d, 1H) , 3,44-3,49 (d, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 5,46 (bs, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 7,32 (q, 4H) , 8,41 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) .
Exemplo 199: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4--(2-oxo-piperidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (29 mg, 0,045 mmol, 15%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediário 75.6 (100 mg, 0,289 mmol) e
Intermediário 199.1 (124 mg, 0,289), análogamente ao Exem— pío 130. HPLC: DtKet = 1,23 min; LC-MS: m/z 645, 6 [M+H] + .
Intermediario 199.1: 1-(4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans--ciclo-hexil)-piperidin-2-ona
O intermediário mencionado em título (412 mg, 0,964 mmol, 66%) foi obtido na forma de urna espuma ligeira-mente amarela a partir do Intermediário 199.2 (680 mg, 1,466 mmol), análogamente ao Intermediário 197.1. HPLC: JtRet = 4,34 min; LC-MS: m/z 428,2 [M+H] + .
Intermediario 199.2: (4-{[(5-Iodo-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo--hexil)-amida do ácido 5-cloro-pentanoico
O intermediário mencionado em título (680 mg, 1,437 mmol, 99%) foi obtido na forma dum sólido ligeiramen-te amarelo a partir do Intermediário 130.4 (500 mg, 1.448 mmol) e cloreto de 5-cloro-pentanoilo (225 mg, 1.448 mmol) análogamente ao Intermediário 195.2. HPLC: JtRet = 4,45 min; LC-MS: m/z 464,4 [M+H]+.
Intermediario 200.1: 4-[(S)-1-(4-Iodo-fenil)-etil]-l-metil-piperazin-2-ona
0 intermediário mencionado em titulo (1,16 g, 3,38 mmol, 75%) foi obtido na forma de urn sólido branco a partir do Intermediário 200.2 (1,9 g, 3,99 mmol) análogamente ao Exemplo 79. HPLC: KtKet = 4,71 min; LC-MS: m/z 345,2 [M+NH] + .
Intermediario 200.2 :
Ester metílico do ácido {[2-(terc-butoxicarbonil-metil--amino)-etil]-[(S)-1-(4-iodo-fenil)-etil]-amino]-acético
0 intermediário mencionado em titulo (1,9 g, 3, 99 mmol, 85%) foi obtido na forma de urn sólido branco a partir do Intermediário 200.3 (1,49 g, 4,67 mmol) análoga mente ao Intermediário 79.2. HPLC: KtKet = 6,37 min; LC-MS: m/z 477,4 [M+NH]+.
Intermediario 200.3 :
Ester metílico do ácido [(S)-1-(4-iodo-fenil)-etilamino]- -acético
0 intermediário mencionado em título (1,5 g, 4,7 mmol, 74,4%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 178.5 (1,56 g, 6,31 mmol) análoga mente ao Intermediário 79.1. HPLC: KtKet = 4,80 min; LC-MS: m/z 320,2 [M+NH] +.
Intermediario 201.1:
Ester tere-butílico do ácido 4-((S)-l-{5-[(S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-iso-quinolin-2-il]-piridin-2-il}-etil)-3-oxo-piperazina-l- -carboxílico
0 intermediário mencionado em título (106 mg, 0,16 mmol, 20,7%) foi obtido na forma de um sólido bege a partir do Intermediário 75.6 (286 mg, 0,82 mmol) e Interme-diário 201.2 (312 mg, 0,79 mmol) análogamente ao Exemplo 75. HPLC: EtKet = 5,465 min; LC-MS: m/z 649,2 [M+H] + .
Intermediario 201.2:
Ester terc-butílico do ácido 4-[(S)-1-(5-bromo-piridin-2--il)-etil]-3-oxo-piperazin-l-carboxílico
O intermediário mencionado em título (1,0 g, 2,6 mmol, 88%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 201.3 (1,43 g, 2,96 mmol) análogamente ao Intermediário 178.2. HPLC: EtKet = 5, 02 9 min; LC- MS: m/z 386,0 [M+H]+.
Intermediario 201.3:
Ester terc-butilico do ácido {2-[[(S)-1-(5-bromo-piridin-2--il)-etil]-(2-cloro-acetil)-amino]-etilj-carbamico
0 intermediário mencionado em título (1,43 g, 3,4 mmol, 72,2%) foi obtido a partir do Intermediário 201.4 (1,62 g, 4,71 mmol) e cloreto de cloroacetilo (0,4 mL, 4,99 mmol) análogamente ao Intermediário 178.3. HPLC: EtKet = 5,025min; LC-MS: m/z 422,1 [M+H]+.
Intermediario 201.4:
Ester terc-butilico do ácido {2-[(S)-1-(5-bromo-piridin-2--il)-etilamino]-etilj-carbamico
0 intermediário mencionado em título (1,69 g, 4,91 mmol, 68,1%) foi obtido na forma de um sólido amarelo a partir do Intermediário 201.5 (1,45 g, 7,21 mmol) e éster tere-butílico do ácido (2-bromo-etil)-carbámico (2,1 g, 9,38 mmol) análogamente ao Intermediário 178.4. HPLC: EtKet = 4,171 min; LC-MS: m/z 346,0 [M+H]+.
Intermediario 201.5: (S)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-etilamina
0 Intermediário 201.6 (345 mg, 1,13 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) . Em seguida urna solugao de HC1 4 M em dioxano (1,9 mL, 7,81 mmol) foi adicionada gota a gota a 0 °C durante 5 min. A mistura de reagáo foi aquecida até á temperatura ambiente. Após 1 h de agitagáo, o solvente foi evaporado para dar um sólido branco que foi lavado com Et20 e filtrado sob fluxo de azoto para dar um pó branco (293 mg, 1,05 mmol, 93%) . HPLC: EtKet = 3,025 min; LC-MS: m/z 202,9 [M+H]+.
Intermediario 201.6: [(S)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-etil]-amida do ácido 2-metil- -propano-2-sulfinico
A urna solugáo do Intermediário 201.7 (3,67 g, 12,68 mmol) em DCM (72 mL) foi adicionada gota a gota solugáo 3 M em Et20 de brometo de metilmagnésio (8,5 mL, 25,4 mmol) a -60 °C. A mistura de reagáo passou a ter cor de laranja intensa, e em seguida foi aquecida a -50 °C du- rante 30 min. Em seguida, a mistura de reagäo foi aquecida lentamente até 0 °C e a temperatura foi mantida a 0 °C com um banho de gelo durante 3h. A mistura de reagäo foi lentamente vertida em solugäo saturada fría de NH4C1 agitada vigorosamente (100 mL). A camada orgánica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgánicas combinadas foram secas sobre MgSCq, filtradas e evaporadas para darem um pó bege. O material bruto foi pré--absorvido em S1O2 e submetido a cromatografía em coluna de S1O2 (eluigäo com um gradiente de AcOEt/hexano desde 40:60 a 100:0) . O que elui primeiro foi recolhido e evaporado para dar o intermediário mencionado em título (2,88 g, 9,25 mol, 72,9%). HPLC: EtKet = 4, 654 min; LC-MS: m/z 307,0 [M+H]+.
Intermediario 201.7: 1-(5-Bromo-piridin-2-il)-met-(E)-ilidenoamida do ácido 2-metil-propano-2-sulfínico
A urna solugäo de 5-bromo-2-formilpiridina (3,0 g, 16,1 mmol) em THF seco (95 mL) , (S) - terc-butilsulf inamida (2,05 g, 16,9 mmol) foi adicionada á temperatura ambiente sob árgon. Em seguida, foi adicionado tetraisopropóxido de titanio (7 mL, 33,9 mmol) gota a gota. A mistura de reagäo foi agitada a 73 °C (temperatura externa) durante 2,5 h e foi deixada arrefecer. A mistura de reagäo foi lentamente vertida numa mistura vigorosamente agitada de ca. 200 mL de água salgada e gelo. A pasta foi filtrada e lavada com DCM. A camada orgánica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgánicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas para darem um sólido castanho. 0 produto foi triturado em éter frió e os sólidos filtrados sucessi-vos foram combinados para darem o intermediário mencionado em título (3,66 g, 12,4 mmol, 77%). HPLC: EtKet = 4, 987 min; LC-MS: m/z 291,0 [M+H]+.
Exemplo 202: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[(S)-1(2--oxo-tetra-hidro-pirimidin-l-il)-etil]-fenil}-l,4-di-hidro- -2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (22 mg, 0,04 mmol, 13%) foi obtido na forma de um sólido amarelo pálido a partir do Intermediário 202.1 (86 mg, 0,304 mmol) e Intermediário 75.6 (100 mg, 0,289 mmol) análogamente ao
Exemplo 75. HPLC FtKet = 1,17 8; LC-MS: m/z 5 65, 4 [M+NH4] + .
Intermediario 202.1: 1-[(S)-1-(4-Bromo-fenil)-etil]-tetra-hidro-pirimidin-2-ona
A uma solugäo do S-(-)-1-(4-bromofenil)etilamina (1,06 g, 5,3 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota a temperatura ambiente isocianato de 3-cloropropilo (0,546 mL, 5,3 mmol) . Após 1 h, NaH (60% em óleo mineral, 0,223 g, 5,57 mmol) foi adicionado e a suspensáo resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 15 h. A reagáo foi extinta com H2O e NaHCCb e THF foi removido por evapo-ragao. O residuo foi repartido entre DCM e H20. Após sepa-ragáo, a fase aquosa foi re-extraída tres vezes com DCM, os extratos orgánicos combinados foram lavados com H20, água salgada saturada, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (Si02; eluigáo gradiente, DCM/[DCM/EtOH 9:1] 1:0-> 3:7)) para se produzir o intermediário mencionado em título (1,39 g, 4,92 mmol, 93%) na forma de cristais incolores. HPLC: FtKet = 0, 992; LC-MS: m/z 283,2 [M+H] + .
Exemplo 203: (S)-7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(6--{metil-[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo--hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (100 mg, 0,150 mmol, 41%) foi obtido na forma de cristais ligeira- mente amarelos a partir do Intermediário 198.1 (135 mg, 0,367 mmol) e Intermediário 132.1 (159 mg, 0,367 mmol) análogamente ao Exemplo 130. HPLC: OtRet = 1,15 min; LC-MS: m/z 660, 6 [M+H] +.
Exemplo 204: (S)-1-4-Cloro-fenil)-7-ciclobutoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4--(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em titulo (184 mg, 0,277 mmol, 52%) foi obtido na forma de cristais beges a partir do Intermediário 204.1 (190 mg, 0,526 mmol) e Inter-mediário 132.1 (227 mg, 0,526 mmol) análogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtKet = 1,H min; LC-MS: m/z 658, 6 [M+H] + .
Intermediario 204.1: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro- -2H-isoquinolin-3-ona
0 intermediário mencionado em titulo (555 mg, 1,536 mmol, 32%) foi obtido na forma de cristais brancos a partir do Intermediário 198.2 (1,50 g, 4,84 mmol) e ciclo- butanol (0,529 g, 0,726 mmol) análogamente ao Intermediário 198.1. HPLC: DtKet = 1,05 min; LC-MS: m/z 358,3 [M+H] + .
Exemplo 205 : (S)-1-(4-Cloro-fenil)-6-metoxi-2-(6-{metil-[4-(3-metil-4--oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--piridin-3-il)-7-[(S)-l-tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-1, 4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em título (110 mg, 0,158 mmol, 41%) foi obtido na forma de cristais amarelos a partir do Intermediário 205.1 (150 mg, 0,383 mmol) e Intermediário 132.1 (166 mg, 0,383 mmol) análogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtKet = 1,01 min; LC-MS: m/z 688,7 [M+H] + .
Intermediario 205.1: (S)-1-(4-Cloro-fenil)—6—metoxi—7—[(S)-1-(tetra-hidro—furan--2-il)metoxi]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 intermediário mencionado em título (132 mg, 0,340 mmol, 34%) foi obtido na forma de cristais brancos a partir do Intermediário 198.2 (310 mg, 1,00 mmol) e (S) - -(tetra-hidrofuran-2-il)-metanol (155 mg, 1,50 mmol), análogamente ao Intermediário 198.1. HPLC: DtKet = 0,96 min; LC-MS: m/z 388,3 [M+H]+.
Exemplo 206: 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-[4-(2-oxo--pirrolidin-l-il)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
Urna suspensáo de Intermediário 166.2 (150 mg, 0,274 mmol), 2-pirrolidinona (25,9 mg, 0,30 mmol), CuI(I) (2,61 mg, 0,014 mmol), glicina (4,11 mg, 0,055 mmol) e fosfato de tripotássio (145 mg, 0,685 mmol) em THF (1,5 mL) foi aquecida a 70 °C durante 17 h. A mistura de reagáo foi diluida com EtOAc, lavada com solugáo aquosa saturada de NaHCCb e água salgada. As camadas orgánicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SÍO2; eluigáo gradiente AcOEt/DCM=7:3) para produzir o composto mencionado em título (26 mg, 0,051 mmol, 18,8%) . HPLC: KtKet = 6,81 min; LC-MS: m/z 505,4 [M+H] + .
Exemplo 207: (S)-1-(4-Cloro-fenil-6-metoxi-2-(5-{metil-[4-(3-metil-4--oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--pirazin-2-il)-7-[(R)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metoxi]--1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (48 mg, 0,07 mmol, 9,0%) foi obtido na forma de urna espuma ligeiramente amare-la a partir do Intermediário 205.1 (300 mg, 0,77 mmol) e
Intermediário 149.1 (296 mg, 0,77 mmol) análogamente ao
Exemplo 130. HPLC: EtKet = 4, 68 6 min; LC-MS: m/z 68 9,7 [M+H]+.
Exemplo 208: 1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-[4-(2-oxo-imida-zolidin-l-il)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (7,8 mg, 0,015 mmol, 2,5%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 166.2 (340 mg, 0,621 mmol) e imida-zolidin-2-ona (107 mg, 1,24 mmol) pelo método relatado em Synthesis, 9 (2008) 1359-1366. HPLC: EtKet = 5, 090 min; LC- MS : m/z 506,0 [M+H]+.
Exemplo 209: (S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutoxi-6-metoxi-2-(5-{metil--[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilme-til]-amino}-pirazin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (126 mg, 0,189 mmol, 38%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediário 204.1 (181 mg, 0,50 mmol) e
Intermediário 149.1 (193 mg, 0,50 mmol), análogamente ao
Exemplo 130. HPLC: DtKet = 1,16 min; LC-MS: m/z 65 9,6 [M+H]+.
Exemplo 210: (S)-7-({R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(6-{me-til-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilme-til]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em titulo (176 mg, 0,258 mmol, 47%) foi obtido na forma de cristais ligeiramente amarelos a partir do Intermediário 198.1 (200 mg, 0,55 mmol) e
Intermediário 130.1 (246 mg, 0,55 mmol), análogamente ao
Exemplo 130. HPLC: DtKet = 1,05 min; LC-MS: m/z 67 4,6 [M+H]+.
Exemplo 211: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutoxi-6-metoxi-2-(6-{metil--[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em titulo (137 mg, 0,202 mmol, 48%) foi obtido na forma de cristais ligeira- mente amarelos a partir do Intermediário 204.1 (150 mg, 0,415 mmol) e Intermediário 130.1 (187 mg, 0,415 mmol), análogamente ao Exemplo 130. HPLC: OtRet = 0,99 min; LC-MS: m/z 672,7 [M+H] + .
Exemplo 212: (S)-1-(4-Cloro-fenil)-6-metoxi-2-(6-{metil-[4-(4-metil-3--oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piri-din-3-il)-7-[(R)-1-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-1, 4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em titulo (17,1 mg, 0,024 mmol, 3,2%) foi obtido na forma de urna espuma ligei-ramente amarela a partir do Intermediário 205.1 (300 mg, 0,77 mmol) e Intermediário 130.1 (342 mg, 0,77 mmol) análogamente ao Exemplo 130. HPLC: EtKet = 4,10 min; LC-MS: m/z 702,0 [M+H] +.
Intermediario 213.1: 2-{4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo--3, 4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-3-oxo- -pentanonitrilo
A urna mistura do Intermediário 164.2 (138 mg,
0,30 mmol) e propionato de etilo (0,14 mL, 1,2 mmol) em THF (0,8 mL) foi adicionada solugäo 1 M em THF de LiHMDS a 0 °C (banho de gelo) . A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min, urna solugäo aquosa 0,25 M de HCl foi adicionada para extinguir a reagäo e a mistura foi extraída com AcOEt (2x). As fragoes orgánicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. O material bruto resultante foi purificado por cromatografía em coluna Combi-Flash Companion™ (Isco Inc.) (SiCb; eluigao gradiente AcOEt/DCM) para produzir o intermediário mencionado em título (100 mg, 0,17 mmol, 58% de rendimento) . HPLC: GtRet = 7,619 min; LC-MS: m/z 517,4 [M+H] + .
Intermediario 214.1: 4-[(S)-1-(4-Iodo-fenil)-etil]-morfolin-3-ona
O intermediário mencionado em título (239 mg, 0,70 mmol, 81%) foi obtido na forma dum sólido branco a partir do Intermediário 214.2 (320 mg, 0,87 mmol) análoga mente ao Intermediário 178.2. HPLC: EtKet = 5, 62 0 min; LC-MS : m/z 331,82 [M+H]+.
Intermediario 214.2: 2-(2-Cloro-etoxi)-N-[(S)-1-(4-iodo-fenil)-etil]-acetamida
A urna solugäo de cloreto de (2-cloro-etoxi)-ace-tilo (206 mg, 1,31 mmol) (a qual foi feita pelo método relatado em Heterocycles, 74, 437-445) em THF (5 mL) foi adicionado o Intermediário 178.5 (216 mg, 0,87 mmol) e Et3N (0,48 mL, 3,5 mmol). Após agitagáo durante a noite á temperatura ambiente, ela foi extinta pela adigáo de urna solugao aquosa saturada de NaHCCb e extraída com EtOAc. A fase orgánica foi lavada com urna solugao aquosa saturada de NaHCCb, seca (Na2SÜ4), filtrada e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografía em coluna para se produzir (320 mg, 0,87 mmol, 100%) o composto mencionado em título na forma de um óleo bege. HPLC: EtKet = 5,088 min; LC-MS: m/z 3 67,8 [M+H] + .
Intermediario 216.1: 4 —(4 — {[(5-Bromo-6-fluoro-piridin-2-il)-metil-amino]-metil}--trans-ciclo-hexil)-l-metil-piperazin-2-ona
O intermediário mencionado em título (701 mg, 1,70 mmol, 99%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 216.2 (950 mg, 1,71 mmol) análogamente ao Exemplo 79. HPLC: GtKet = 5,87 6 min; LC-MS: m/z 415,3 [M+H] +.
Intermediario 216.2:
Ester metílico do ácido {(4-{[(5-bromo-6-fluoro-piridin-2--il)-metil-amino]-metilj-trans-ciclo-hexil)-[2-(terc--butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-amino}-acético
O intermediário mencionado em título (956 mg, 1,75 mmol, 91%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 216.3 (750 mg, 1,93 mmol) e éster tere-butílico do ácido metil-(2-oxo-etil)-carbámico (502 mg, 2,90 mmol) análogamente ao Intermediário 79.2. HPLC: GtKet = 7,363 min; LC-MS: m/z 547,2 [M+H] + .
Intermediario 216.3: Éster metílico do ácido (4—{[(5-bromo-6-fluoro-piridin-2--il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexilamino)-acético
0 intermediário mencionado em título (2,99 g, 7,7 mmol, 84%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 216.4 (3,55 g, 9,12 mmol) e 2-bro-moacetato de metilo (0,88 mL, 9,58 mmol) análogamente ao Intermediário 79.1. HPLC: GtKet = 6, 097 min; LC-MS: m/z 390,3 [M+H] +.
Intermediario 216.4: (trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-(5-bromo-6-fluoro-piridin- -2-il)-metil-amina
O intermediário mencionado em título (3,59 g, 9,23 mmol, 83%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 216.5 (4,62 mg, 11,1 mmol) análogamente ao Intermediário 77.3. HPLC: GtRet = 5, 835 min; LC-MS: m/z 316,3 [M+H] + .
Intermediario 216.5:
Ester terc-butilico do ácido (4-{[(5-bromo-6-fluoro-piri-din-2-il)-metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbámico
0 intermediário mencionado em título (3,82 g, 9,18 mmol, 56,8%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 216.6 (6,5 g, 16,1 mmol) e solugáo aquosa a 37% de formaldeído (122 mL, 1616 mmol) análogamente ao Intermediário 77.1. HPLC: GtKet = 8,2 99 min; LC-MS: m/z 416,3 [M+H] +.
Intermediario 216.6:
Ester terc-butilico do ácido {4-[(5-bromo-6-fluoro-piridin--2-ilamino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-carbamico
0 intermediário mencionado em título (6,56 g, 16,3 mmol, 72,4%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir de éster tere-butílico do ácido (4-formil-ciclo--hexil)-carbámico (5,63 g, 24,7 mmol) e 5-bromo-6-fluoro- -piridin-2-ilamina (4,3 g, 22,5 mmol) análogamente ao Intermediário 75.7. HPLC: GtKet = 7,827 min; LC-MS: m/z 402,3 [M+H] +.
Intermediario 219.1:
Ester tere-butílico do ácido 4-( (J?)-l-{5-[ (S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoqui-nolin-2-il]-piridin-2-il}-etil)-3-oxo-piperazina-l-carbo- xilico
O intermediário mencionado em título (100 mg, 0,154 mmol, 8,2%) foi obtido na forma de urn sólido branco a partir do Intermediário 75.6 (671 mg, 1,94 mmol) e Interme-diário 219.2 (724 mg, 1,88 mmol) análogamente ao Exemplo 75. HPLC: EtKet = 5,473 min; LC-MS: m/z 649,2 [M+H] + .
Intermediario 219.2:
Ester tere-butilico do ácido 4-[(R)-1-(5-bromo-piridin-2--il)-etil]-3-oxo-piperazina-l-carboxilico
O intermediário mencionado em título (764 mg, 1,97 mmol, 99%) foi obtido na forma de urn sólido castanho a partir do Intermediário 219.3 (837 mg, 1,99 mmol) análogamente ao Intermediário 178.2. HPLC: Etfiet = 5,031 min; LC- MS : m/z 385,9 [M+H]+.
Intermediario 219.3 :
Ester terc-butílico do ácido {2-[ [ (J?)-1-(5-bromo-piridin-2--il)-etil]-(2-cloro-acetil)-amino]-etilj-carbamico
0 intermediário mencionado em título (837 mg, 1,99 mmol, 80%) foi obtido a partir do Intermediário 219.4 (858 mg, 2,49 mmol) e cloreto de cloroacetilo (0,21 mL, 2,62 mmol) análogamente ao Intermediário 178.3. HPLC: EtKet = 3,024 min; LC-MS: m/z 421,9 [M+H]+.
Intermediario 219.4:
Ester terc-butilico do ácido {2-[(R)-1-(5-bromo-piridin-2--il)-etilamino]-etilj-carbamico
O intermediário mencionado em título (868 mg, 2,52 mmol, 73,2%) foi obtido na forma de um sólido laranja a partir do Intermediário 219.5 (693 mg, 3,45 mmol) e éster tere-butílico do ácido (2-bromo-etil)-carbámico (1,0 g, 4,48 mmol) análogamente ao Intermediário 178.4. HPLC: EtKet = 4,085 min; LC-MS: m/z 346,1 [M+H]+.
Intermediario 219.4: (R)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-etilamina
O intermediário mencionado em título (1,03 g, 3,72 mmol, 92%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 219.5 (1,24 g, 4,06 mmol) análogamente ao Intermediário 201.5. HPLC: EtKet = 3, 024 min; LC- MS: m/z 202,9 [M+H]+.
Intermediario 219.5: [(R)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-etil]-amida do ácido 2-metil- -propano-2-sulfinico
O intermediário mencionado em título (1,24 g, 4,06 mmol, 54,6%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir do Intermediário 219.6 (2,15 g, 7,43 mmol) análogamente ao Intermediário 201.6. HPLC: EtKet = 4,62 4 min; LC- MS: m/z 306,83 [M+H]+.
Intermediario 219.6: [(R)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-etil]-amida do ácido 2-metil- -propano-2-sulfinico
O intermediário mencionado em título (2,15 g, 7,43 mmol, 46,1%) foi obtido na forma de um sólido branco a partir de 5-bromo-2-formil-piridina (3,0 g, 16,1 mmol) e (R)-terc-butilsulfinamida (2,05 g, 16,9 mmol) análogamente ao Intermediário 201.7. HPLC: EtKet = 5, 02 9 min; LC-MS: m/z 290,74 [M+H] +.
Exemplo 223 : 1-(4-Cloro-fenil)-6-hidroxi-7-isopropoxi-2-(6-{metil-[4-(3--metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
A solugao agitada do Exemplo 132 (100 mg, 0,155 mmol) e DMF (2,0 mL) foi subsequentemente adicionado hidreto de sodio (15,6 mg, 0,650 mmol). Após agitagao de 15 min á temperatura ambiente, butano-l-tiol (0,055 mL, 0,511 mmol) foi adicionado gota a gota á temperatura ambiente e a mistura de reagäo resultante imediatamente aqueci-da (banho de óleo; 160 °C) durante 15 min. O material bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de inversäo de fases (sistema Waters) para se produzir o composto mencionado em titulo racémico na forma de urna espuma ligeira-mente amarela (42 mg, 0, 066 mmol, 43%) . HPLC: JtKet = 3,99 min; LC-MS: m/z 632,6 [M+H]+.
Exemplo 224: 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-hidroxi-2-(6-{metil--[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (45 mg, 0,067 mmol, 45%) foi obtido na forma de urna espuma ligeira-mente amarela a partir do Exemplo 210 (100 mg, 0,148 mmol), análogamente ao Exemplo 223. HPLC: JtRet = 4,11 min; LC-MS: m/z 660,7 [M+H] + .
Exemplo 225: 1-(4-Cloro-fenil)-6-hidroxi-7-isopropoxi-2-(6-{metil-[4 —(4 — —metil—3—oxo—piperazin—1—il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em título (33 mg, 0,051 mmol, 48%) foi obtido na forma duma espuma bege a partir do Exemplo 130 (70 mg, 0,105 mmol), análogamente ao Exemplo 223. HPLC: DtRet = 0,93 min; LC-MS: m/z 646, 6 [M+H] + .
Exemplo 226: 1- (4-Cloro-fenil) -7-isopropoxi-6-d3-metoxi-2 (6-{metil- [4--(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em título (57 mg, 0,085 mmol, 7,4%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediärio 226.1 (400 mg, 1,147 mmol) e Intermediärio 130.1 (507 mg, 1,147 mmol), análogamente ao Exemplo 130.
HPLC: DtKet = 0,9 9 min; LC-MS: m/z 663, 6 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 0,89-1,13 (m, 4H) 1,17 (d, J=6, 05 Hz, 3H) 1,22 (d, J=5,85 Hz, 3H) 1,56-1,64 (m, 1H) 1,63-1,82 (m, 4H) 2,18-2,27 (m, 1H) 2,66 (t, J=5,35 Hz, 2H) 2,78 (s, 3H) 2,95 (s, 3H) 3,04 (s, 2H) 3,18 (t, J= 5,25 Hz, 2H) 3,26-3,33 (m, 2H) 3,55-4,01 (m, 2H) 4,38-4,46 (m, 1H) 5,95 (s, 1H) 6.51 (d, J= 8,88 Hz, 1H) 6,83 (s, 1H) 6,95 (s, 1H) 7,20 (dd, J= 9, 0 8, 2, 62 Hz, 1H) 7,35 (s, 4H) 7,76 (d, J=2,42 Hz, 1H) .
Intermediario 226.1: 1- (4-Cloro-fenil) -7-isopropoxi-6-d3-metoxi-l, 4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
Ä solugäo de Intermediário 226.2 (1,50 g, 4.52 mmol) e DMF (4,0 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,25 g, 9,04 mmol) e iodometano-d3 (1,41 mL, 22,6 mmol). A suspensäo foi agitada durante 2 h a 60 °C. A mistura de reagäo foi extraída entre EtOAc (3x) e NaHCCb aquoso 1 M (lx). As fases orgánicas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2SÜ4, filtradas e evaporadas até á secura. A purificagáo do residuo por cromatografía em coluna de fase normal, eluindo com EtOAc-hexano, deu o composto mencionado em título após cristalizagáo (DCM--hexano) na forma de cristais brancos (1,10 g, 3,09 mmol, 68%) : HPLC: JtKet = 5,02 min; LC-MS: m/z 349,3 [M+H] + .
Intermediario 226.2: 1-(4-Cloro-fenil)-6-hidroxi-7-isopropoxi-l,4-di-hidro-2H- -isoquinolin-3-ona
0 intermediário mencionado em título (4,20 g, 12,15 mmol, 70%) foi obtido na forma de urna espuma amarela a partir do Intermediário 138.1 (6,0 g, 17,35 mmol), análogamente ao Exemplo 223. HPLC: JtKet = 4,72 min; LC-MS: m/z 332,3 [M+H] +.
Exemplo 227: 1- (4-Cloro-fenil) -7-isopropoxi-6-d3-metoxi-2- (6-{d3-metil--[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
O composto mencionado em título (180 mg, 0,267 mmol, 47%) foi obtido na forma de cristais ligeira-mente amarelos a partir do Intermediário 226.1 (200 mg, 0,562 mmol) e Intermediário 227.1 (253 mg, 0,562 mmol), análogamente ao Exemplo 130. HPLC: Dtfiet = 0,99min; LC-MS: m/z 666, 6 [M+H]+: 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 0,95 (q, J=ll,50 Hz, 2H) , 1,03-1,14 (m, 2H) , 1,17 (d, J=6, 05 Hz, 3H) , 1,22 (d, J= 6, 0 5 Hz, 3H) , 1,54-1, 62 (m, 1H) , 1, 63-1,83 (m, 4H) , 2,23 (t, J=11,4 0 Hz, 1H), 2,66 (t, J=5,15 Hz, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 3,04 (s, 2H) , 3,18 (t, J= 5,25 Hz, 2H) , 3,20-3,29 (m, 2H) , 3,60 (d, 1H) , 3,96 (d, J=19,98 Hz, 1H) , 4,35-4, 47 (m, J=5, 99, 5, 99, 5, 99, 5, 99, 5, 99, 5,75 Hz, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 6,51 (d, J= 9, 0 8 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 7,20 (dd, J=9, 08, 2, 62 Hz, 1H) , 7,35 (s, 4H) , 7,76 (d, J=2,42
Hz, 1H).
Intermediario 227.1: 4- (4—{[ (5-Iodo-piridin-2-il) -d3-metil-amino] -metil}-trans--ciclo-hexil)-l-metil-piperazin-2-ona
O intermediário mencionado em título (4,51 g, 10,03 mmol, 85%) foi obtido na forma de cristais beges a partir do Intermediário 227.2 (7,55 g, 11,77 mmol), análo gamente ao Exemplo 130.1. HPLC: DtKet = 0,7 7 min; LC-MS: m/z 446, 3 [M+H] + .
Intermediario 227.2 :
Ester metílico do ácido [[2-(terc-butoxicarbonil-metil--amino) -etil] — (4— { [ (5-iodo-piridin-2-il) -d3-metil-amino] --metil}-trans-ciclo-hexil)-amino]-acético
O intermediário mencionado em título (7,65 g, 11,92 mmol, 96%) foi obtido na forma de um óleo incolor a partir do Intermediário 227.3 (5,80 g, 12,42 mmol), análo gamente ao Exemplo 130.2. HPLC: DtKet = 1,12 min; LC-MS: m/z 578,1 [M+H] +.
Intermediario 227.3:
Ester metílico do ácido (4—{[(5-iodo-piridin-2-il)-d3--metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil-amino)-acético
0 intermediário mencionado em título (5,90 g, 12,63 mmol, 90%) foi obtido na forma de um óleo bege a partir do Intermediário 227.4 (6,10 g, 17,34 mmol), análo gamente ao Exemplo 130.3. HPLC: DtKet = 0,6 9 min; LC-MS: m/z 420, 9 [M+H] +.
Intermediario 227.4: (trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-(5-iodo-piridin-2-il)-d3- -metil-amina
O intermediário mencionado em título (6,22 g, 17,68 mmol, 94%) foi obtido na forma de cristais beges a partir do Intermediário 227.5 (8,50 g, 18,77 mmol), análo gamente ao Exemplo 130.4. HPLC: DtKet = 0,6 6 min; LC-MS: m/z 349, 0 [M+H] +.
Intermediario 227.5 :
Ester terc-butílico do ácido (4-{[(5-iodo-piridin-2-il)-d3--metil-amino]-metil}-trans-ciclo-hexil)-carbamico
0 intermediário mencionado em título (8,60 g, 18,99 mmol, 56%) foi obtido na forma de cristais beges a partir do Intermediário 227.6 (8,40 g, 33,9 mmol), análo gamente ao Exemplo 130.5. HPLC: DtKet = 1,41 min; LC-MS: m/z 449.3 [M+H] +.
Intermediario 227.6:
Ester terc-butilico do ácido (trans-4-d3-metilaminometil- -ciclo-hexil)-carbamico
O intermediário mencionado em título (8,50 g, 34.3 mmol, 51%) foi obtido na forma de cristais beges a partir do éster tere-butílico do ácido trans-(4-formil--ciclo-hexil)-carbámico (15,5 g, 67,5 mmol) e sal de HC1 de CD3NH2 (5,05 g, 70,9 mmol) análogamente ao Exemplo 130.6. MS: m/z 245,38 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 0,85-1,16 (m, 4H) , 1,33-1,54 (m, 2H) , 1,35 (s, 9H) , 1,75 (d, 4H) , 2,58 (d, 2H) , 3,12 (m, 1H) , 6,69 (d, 1H) .
Exemplo 228 : (S) -1- (4-Cloro-fenil-7-isopropoxi-6-metoxi-2- (6-{d.3-metil--[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
0 composto mencionado em título (244 mg, 0,364 mmol, 42%) foi obtido na forma de cristais brancos a partir do Intermediário 75.6 (300 mg, 0,859 mmol) e Inter- mediário 227.1 (386 mg, 0,859 mmol), análogamente ao Exemplo 130. HPLC: DtKet = 1,00 min; LC-MS: m/z 663, 6 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 0,95 (q, J=ll,64 Hz, 2H) , 1,05- 1,15 (m, 2H) , 1,17 (d, J=6,05 Hz, 3H), 1,22 (d, J=6,05 Hz, 3H), 1,54-1, 63 (m, 1H), 1,63-1,81 (m, 4H) , 2,23 (t, J=ll,20 Hz, 1H) , 2,66 (t, J=5, 15 Hz, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 3,04 (s, 2H) , 3,18 (t, J= 5,25 Hz, 2H) , 3,21-3,31 (m, 2H) , 3,60 (d, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,96 (d, 1H) , 4,35-4,47 (m, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 6,51 (d, J= 9, 0 8 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H), 7,20 (dd, J= 9, 0 8, 2,42 Hz, 1H), 7,35 (s, 4H), 7,76 (d, J=2,42 Hz, 1H).
Numa outra forma de realizagäo da invengäo é proporcionado um composto conforme aquí exemplificado.
Outros compostos de referencia relacionados sao: 1-((2-Cloro-fenil)-6,7-dietoxi-2-(4-metoxi-fenil)-1,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 6.7- Dietoxi-l-(2-fluoro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-1,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 6.7- Dietoxi-2-(4-metoxi-fenil)-1-o-tolil-l, 4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona 6.7- Dietoxi-2-(4-metoxi-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-1,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 6.7- Dietoxi-l-(3-fluoro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-1,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 6.7- Dietoxi-2-(4-metoxi-fenil)-1-m-tolil-l,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona, e 6.7- Dietoxi-2-(4-metoxi-fenil)-1-(3-metoxi-fenil)-1,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
Tabela 2 - Atividade inibidora de Hdm2 e Hdm4 de compostos representativos da presente inven9äo.
(continuagäo)
(continuagäo)
(continuagäo)
Numa outra forma de realizagäo da invengäo, é proporcionada uma forma cristalina I do sal sulfato do composto do Exemplo 106, ((S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropo- xi-6-metoxi-2-(4-(metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)--trans-ciclo-hexilmetil]-amino)-fenil)-1,4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona), e urn processo para fazer a referida forma cristalina. A forma cristalina I do sal sulfato revelada proporciona uma melhoria significativa ñas propriedades de processamento em comparagäo com a forma amorfa da base livre, e proporciona melhorias na solubilidade e estabi-lidade.
Processo para fazer a forma cristalina do sal sulfato do composto do Exemplo 106: A: Método da pasta
Solvente: álcool isopentílico (1) Cerca de 5 mg de fármaco foram primeiro dissolvidos em 100 pL de IPA. (2) 364 pL de ácido sulfúrico 0,025 N foram adicionados ä solugäo muito lentamente, permitindo a precipitagäo lenta durante a agitagäo a 60°C. (3) A suspensäo foi agitada á temperatura ambiente durante a noite. (4) 0 sobrenadante foi removido por centrifugagáo. (5) O produto sólido foi seco sob forno de vácuo a 40°C durante a noite e investigado por XRPD (difragáo de raios X pelo método do pó). O processo foi aumentado á escala, e as amostras do escalamento foram aínda cara-terizadas usando XRPD. Foi obtida a forma cristalina I.
Os dados de difragáo de raios X foram recolhidos á temperatura ambiente usando um difratómetro de raios X pelo método do pó (radiagäo Cu Ka) Bruker AXS GMBH D8Discover equipado com um trocador de amostras automático, um goniómetro teta-teta, fendas de divergencia de feixes automáticas, um monocromador secundário e um contador de cintila- gao. As amostras foram preparadas para análise comprimindo suavemente o composto num filtro de vidro. A amostra foi rodada enquanto irradiada com raios X Καί do cobre (compri-mento de 54184 Angstroms) com o tubo de raios X a trabalhar a 40 kV/40 mA. As análises foram realizadas com o goniómetro correndo em modo continuo regulado para urna con-tagem de 120 segundos por 0,02 graus com um aumento de passo de intervalo dois teta de 5 graus a 45 graus. Os picos obtidos foram alinhados contra o padräo de referencia de silicio.
Nome do instrumento: Difratómetro de raios X
Modelo: D8 Discover Fabricante: Bruker AXS GMBH Comprimento de onda: 1,54184 A (Cu)
Regulagao do gerador: 40,00 kV, 40,00 mA Monocromador Detetor: HI-STAR
Tamanho da moldura: 1024 pixéis, 107,79 mm Método experimental 2-Teta inicial: 5,0 graus 2-Teta final: 45,0 graus Sobreposigäo de pixéis: 20%
Tamanho de passo de integragäo: 0,02 graus Tempo de varrimento: 120 segundos Temperatura: Temperatura Ambiente
Tabela A - Dados de XRPD da forma cristalina I do sal sulfato do Exemplo 106 (A: método da pasta)
Angulo Valor d Intensidade % 2-Teta ° Angstrom % 17.1 5,20 126 18,7 4,74 103 20.4 4,35 89,2 21.4 4,14 93,5 22,9 3,89 183 23.5 3,78 111 24.1 3,68 132 _28,3_3, 15_88, 9_ B: Método do antissolvente
Solventes: álcool isopropílico (1) Cerca de 5 mg de fármaco foram primeiro dissolvidos em 91 yL de IPA em ácido sulfúrico 0,025 N. (2) 0 antissolvente éter tere-butílico e metílico foi adicionado para precipitar o composto durante a agitagáo a 55-60°C. (3) A suspensáo foi agitada a 55-60°C durante a noite. (4) Por centrifugagáo, o sobrenadante foi removido. (5) O produto sólido foi seco no forno de vácuo a 40 °C durante a noite e investigado por XRPD. O processo foi aumentado á escala. As amostras do escalamento foram ainda caraterizadas usando XRPD. Foi obtida a forma cristalina I.
Tabela B - Dados de XRPD da forma cristalina I do sal sulfato do Exemplo 106 (B: método do antissolvente)
Angulo Valor d Intensidade % 2-Teta ° Angstrom % 13,5 6, 56 89,1 16, 6 5,35 117 16,9 5,24 226 18.8 4,73 114 19.8 4,48 167 21,3 4,17 117 22,7 3,92 270 23.9 3,72 172 _24, 9_3,57_180_ erro + /- 0,2°.
Será apreciado pelo perito cristalógrafo que as intensidades relativas dos vários picos relatados ñas Tabe-las e Figuras podem variar devido a numerosos fatores tais como os efeitos de orientagáo dos cristais no feixe de raios X, e á pureza do material a ser analisado. As posi-göes dos picos também se podem desviar devido a variagoes na massa da amostra mas permaneceräo substancialmente as mesmas.
Acredita-se que o sal sulfato formado seja o sal bissulfato.
Num outro modo de realizagáo da invengáo é pro- porcionada uma forma cristalina (I) do sal sulfato de (5)--1- (4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4--metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino }-fenil)-1, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona tendo um padräo de difragäo de raios X pelo método do pó usando radiagäo Cu Κα que incluí os seguintes picos: Ángulo 2-Teta (°): 18,8, 21,3 e 22,7, erro +/- 0,2°. A Figura 1 revela os dados da difragäo de raios X pelo método do pó para a forma cristalina I do sal sulfato do Exemplo 106, conforme obtidos usando o método da pasta. A Figura 2 revela os dados da difragäo de raios X pelo método do pó para a forma cristalina I do sal sulfato do Exemplo 106, conforme obtidos usando o método do antissolvente.
Outras Formas de Realizado 1. Um heterociclo bicíclico contendo azoto substituido da fórmula (I) e/ou seus tautómeros e/ou N-óxi-dos e/ou sais farmacéuticamente aceitáveis, em que
Z é CH2 ou N-R4; X é halogéneo; R4 é selecionado de entre o grupo constituido por H- alquilo Ci-C7; R6 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por H- R' 0-(R')2N-; R7 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por R'O-(R')2n-; R' é selecionado de entre o grupo constituido por H- alquil C1-C7-alcenil C1-C7-halo-alquil C1-C7-halo-alcenil C1-C7-cicloalquil C2-Ci2-heterociclil-aril- hidroxi-alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-alquil C1-C7- amino-alquil C1-C7- N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-heterociclil-alquil C1-C7-aril-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-halo-alquil Ci-C7-carbonil-hidroxi-alquil Ci-C7-carbonil-alcoxi Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-car-bonil- cicloalquil C3-Ci2-carbonil- heterociclil-alquil Ci-C7-carbonil- aril-alquil Ci-C7-carbonil- cicloalquil C3-Ci2-alquil Ci-C7-carbonil- heterociclil-carbonil- aril-carbonil- alquil Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7-halo-alquil Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7-hidroxi-alquil Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7- amino-alquil Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7-N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbonil--alquil Ci-C7- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbo-nil-alquil Ci-C7- cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil Ci-C7-heterociclil-carbonil-alquil Ci-C7- aril-carbonil-alquil C1-C7-carbonil-alquil C1-C7-hidroxi-carbonil-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil Ci-C7-N,N-di-alquil C7-C7-amino-carbonil-alquil Ci-C7- cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil Ci-C7-heterociclil-carbonil-alquil Ci-C7-aril-carbonil-alquil Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino--alquil Ci-C7- halo-alquil C7-C7-carbonil-amino-alquil Ci-C7- halo-alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7--amino-alquil Ci-C7- em que arilo, heterociclilo e cicloalquilo C3-C12 sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados a partir de alquilo Ci-C7, halo-alquilo Ci-C7, halogéneo, hidroxi, alcoxi Ci-C7, amino, nitro ou ciano; R1 é selecionado de entre o grupo constituido por halogeno-ciano-nitro- alquil Ci-C7- alcenil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-amino- N-alquil Ci-C7-amino- N, N-di-alquil Ci-C7-amino- hidroxi-alquil C1-C7- amino-alquil C1-C7- N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- N, N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7- alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7-; n é 0 a 2 ; R2 é selecionado de entre (A) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posigäo para por (R3) 2N-Y- em que Y está ausente (urna ligagáo) ou (R3)2N-Y é selecionado de entre
e sendo facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halógeno- ciano- alquilo C1-C7-halo-alquilo C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7- e hidroxi-alquil C1-C7-; ou (B) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posigäo para por um substituinte selecionado a partir de ciano-halogeno-nitro- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7-carbonil-alcoxi C1-C7-(C-ligado)-heterociclil- em que (C-ligado) -heterociclilo é näo substituido ou substituido por 1-4 substituintes se-lecionados a partir de alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, halogéneo, hidroxi, alcoxi C1-C7, amino, nitro ou ciano; e facultativamente substituidos por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halógeno- ciano- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-hidroxi-alquilo C1-C7; ou (C) fenilo, substituido na posigäo orto por R30- e substituido na posigäo para ou meta por um substituinte selecionado a partir de metilo ou cloro; (D) (C-ligado)-heterociclo selecionado a partir de
em que Z é um anel heterociclico de 4-6 membros, anelado a fenilo na posigäo para e meta, contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S, o quäl está facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno- ciano- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7- hidroxi-alcoxi C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-; em que R3 é independentemente selecionado de entre H- alquil C1-C7-cicloalquil C3-Ci2-(R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-(R5) 2N-alquil C1-C7- (R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-(R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-R50-cicloalquil C3-Ci2-R50-alquil C1-C7- R50-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7 R50-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-(R5) 2N-carbonil-alquil C1-C7-R50-carbonil-alquil C1-C7-aril-alquil C1-C7-heterociclil-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-heterociclil-carbonil-aril-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-heterociclil-aril- em que arilo, heterociclilo e cicloal- quilo C3-C12 sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados a partir de halogeno-alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7 alquil Ci-C7-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil Ci-C7-sulfonil-amino-sulf onil- N-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-amino-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-0x0= ou dois R3, em conjunto com o N ao qual eles estäo ligados podem formar um anel heterociclico de 3-9 membros, contendo facultativamente 1-4 heteroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel heterociclico nao substituido ou substituido por 1-3 substituintes selecionados a partir de: halogeno-alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-0x0= hidroxi- alcoxi C1-C7-amino- N-alquil Ci-C7-amino- N, N-di-alquil Ci-C7-amino- hidroxi-carbonil- alcoxi Ci-C7-carbonil- amino-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-carbonil- N, N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil- alquil Ci-C7-carbonil- alquil Ci-C7-carbonil-amino- alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-; e R5 é independentemente selecionado de entre : H- alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7-N,N-di-alquil C1-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7 alquil Ci-C7-sulfonil- amino-sulf onil- N-alquil Ci-C7-amino-sulfonil- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-sulfonil- amino-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-N,N-di-alquil C1-C7-amino-carbonil- cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-carbonil-ou dois R5, em conjunto com o N ao qual eles estao ligados, podem formar urn anel hetero-cíclico de 3-9 membros, contendo facultativamente desde 1-4 heteroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel hete-rocíclico nao substituido ou substituido por 1-3 substituintes selecionados a partir de alquil C1-C7-=0x0; com a condiqao de que se Z é CH2, n é 0 e R2 é seleci-onado de entre para-alquil Ci-C3-fenil-para-(halo-alquil C1-C3)-fenil-para-alcoxi Ci-C3-fenil-para-halo-fenil para-nitro-fenil- para-(alcoxi Ci-C3-carbonil)fenil-para-(hidroxi-carbonil)-fenil- em que o fenilo é facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis, entäo R6 e R7 nao sao ambos etoxi ou metoxi. 2. Um composto de acordo com qualquer um dos modos de realizagäo 2 a 3, em que R2 é selecionado de entre fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituido na posigäo para por (R3)2N-Y- em que Y está ausente (urna ligagäo) ou (R3)2N-Y é selecionado de entre
e facultativamente substituido por 1-2 subs-tituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquilo Ci-C7-halo-alquilo Ci-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-. 3. Um composto de acordo com o modo de realizagäo 2, em que Z é CH2. 4. Um composto de acordo com qualquer um dos modos de realizagäo 2 a 3, em que R6 é selecionado de entre R'O- e R7 é selecionado de entre R' 0 -; ou R6 é selecionado de entre H-e R7 é selecionado de entre (R')2N-. 5. Urn composto de acordo com qualquer urn dos modos de realizagäo 2 a 4, em que R' é selecionado a partir do grupo constituido por H- alquil C1-C7-alcenil C1-C7-halo-alquil C1-C7-cicloalquilo C3-C12-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C2- em que arilo, heterociclilo e cicloalquilo C3-C12 sao nao substituidos ou substituidos por 1-2 substi-tuintes selecionados a partir de alquilo C1-C4, halo--alquil C1-C4, halogéneo, hidroxi, alcoxi C1-C4, amino, nitro ou ciano. 6. Um composto de acordo com qualquer um dos modos de realizagäo 2 a 5, em que n é 0. 7. Um composto de acordo com qualquer um dos modos de realizagäo 2 a 6, em que R3 é independentemente selecionado de entre H- alquil C1-C7-cicloalquil C3-C12-(R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-(R5) 2N-alquil C1-C7- (R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-(R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-R50-alquil C1-C7-(R5) 2N-carbonil-alquil C1-C7-R50-carbonil-alquil C1-C7-aril-alquil C1-C7-heterociclil-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-heterociclil- em que arilo, heterociclilo e cicloalquilo C3~Ci2 säo näo substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados a partir de halo- alquil C1-C7- halo-alquil C1-C7 alquil Ci-C7-carbonil- cicloalquil C3-Ci2-carbonil- alquil Ci-C7-sulfonil- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil- 0X0 = ou dois R3, em conjunto com o N ao quäl eles estäo ligados podem formar urn anel heterocíclico de 3-9 membros, contendo facultativamente 1-4 heteroátomos adicionáis selecionados de entre N, O ou S, sendo o referido anel heterocíclico nao substituido ou substituido por 1-3 substituintes selecionados a partir de: alquil C1-C7-0x0= hidroxi- amino- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-amino-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7-carbonil-amino-e R5 é independentemente selecionado de entre: H- alquil Ci-C7- alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7- amino-carbonil-alquil Ci-C7- N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil Ci-C7- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil Ci-C7 alquil Ci-C7-sulfonil- amino-sulfonil- N-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-amino-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-N, N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-carbonil-ou dois R5, em conjunto com o N ao quäl eles estäo ligados, podem formar um anel heterociclico de 3-9 mem-bros, contendo facultativamente desde 1-4 heteroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel heterociclico nao substituido ou substituido por 1-3 substituintes selecionados a partir de alquil C1-C7-=0x0. 8. Um composto de acordo com qualquer um dos modos de realizagäo 2 a 7, em que R3 é independentemente selecionado de entre H- alquil C1-C4-cicloalquil C3-Ci2-(R5) 2N-cicloalquil C3-C7-(R5) 2N-alquil C1-C7- (R5) 2N-cicloalquil C3-C7-alquil Ci-C2- (R5) 2N-cicloalquil C3-C7-carbonil-aril-alquil C1-C2-heterociclil-alquil C1-C2-alquil Ci-C4-carbonil-heterociclil-carbonil-cicloalquil C3-C7-alquil C1-C2-heterociclil- em que arilo, heterociclilo e cicloalquilo C3-C12 sao nao substituidos ou substituidos por 1-2 substituintes selecionados de entre halo- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-alquil Ci-C4-carbonil-cicloalquil C3-C7-carbonil-alquil Ci-C4-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-0x0= ou dois R3, em conjunto com o N ao quäl eles estäo liqados, podem formar um anel heterociclico de 4-7 membros, contendo facultativamente 1-2 heteroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel heterociclico nao substituido ou substituido por 1-2 substituintes sele-cionado a partir de: alquil C1-C4-0x0= hidroxi- amino- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C4-carbonil-amino-carbonil- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil Ci-C4-carbonil-alquil Ci-C4-carbonil-amino; e R5 é independentemente selecionado de entre: H- alquil C1-C4- alcoxi Ci-C4-carbonil-alquil C1-C2-amino-carbonil-alquil C1-C2-alquil Ci-C4-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alcoxi Ci-C4-carbonil-amino-alquil C1-C2-alcoxi Ci-C4-carbonil-ou dois R5, em conjunto com o N ao quäl eles estäo ligados, podem formar urn anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo facultativamente 1-4 heteroátomos adicionáis sele-cionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel hete-rocíclico nao substituido ou substituido por 1-2 substi-tuintes selecionados de entre: alquil C1-C4-0x0= . 9. Urn composto de fórmula (I) ou seu sal e/ou solvato farmacéuticamente aceitável
em que Z é CH2 ou N-R4; X é halogéneo; R4 é selecionado a partir do grupo constituido por H- alquil C1-C4-; R6 é independentemente selecionado a partir do grupo constituido por H- R'O-(R')2N-; R7 é independentemente selecionado a partir do grupo constituido por R'O-(R’)2N-; cada R' é independentemente selecionado a partir do grupo constituido por H- alquil C1-C6-alcenil Ci-C6-halo-alquil C1-C4-halo-alcenil C1-C4- cicloalquil C3-C7- heterociclil- aril- hidroxi-alquil C4-C4- alcoxi Ci-C4-alquil C4-C4- amino-alquil C4-C4- N-alquil Ci-C4-amino-alquil C4-C4- N, N-di-alquil Ci-C4-amino-alquil C4-C4- cicloalquil C3-C7-alquil C4-C4- heterociclil-alquil C4-C4- aril-alquil C4-C4- alquil C4-C4-carbonil- halo-alquil C4-C4-carbonil- hidroxi-alquil C4-C4-carbonil- alcoxi C4-C4-alquil C4-C4-carbonil- amino-alquil C4-C4-carbonil- N-alquil C4-C4-amino-alquil C4-C4-carbonil- N, N-di-alquil C4-C4-amino-alquil C4-C4-carbonil- cicloalquil C3-C7-carbonil- heterociclil-alquil Ci-C4-carbonil- aril-alquil C4-C4-carbonil- cicloalquil C3-C7-alquil C4-C4-carbonil- heterociclil-carbonil- aril-carbonil- alquil Ci-C4-carbonil-alquil C4-C4-halo-alquil C4-C4-carbonil-alquil C4-C4-hidroxi-alquil C4-C4-carbonil-alquil C4-C4-alcoxi C4-C4-alquil C4-C4-carbonil-alquil C4-C4-amino-alquil C4-C4-carbonil-alquil C4-C4- N-alquil Ci-C4-amino-alquil Ci-C4-carbonil-alquil C1-C4- N, N-di-alquil Ci-C4-amino-alquil Ci-C4-carbonil--alquil C1-C4- cicloalquil C3-C7-carbonil-alquil C1-C4- heterociclil-carbonil-alquil C1-C4- aril-carbonil-alquil C1-C4- carbonil-alquil C1-C4- hidroxi-carbonil-alquil C1-C4- alcoxi Ci-C4-carbonil-alquil C1-C4- amino-carbonil-alquil C1-C4- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil C1-C4- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil C1-C4- cicloalquil C3-C7-carbonil-alquil C1-C4- heterociclil-carbonil-alquil C1-C4- aril-carbonil-alquil C1-C4- alquil Ci-C4-carbonil-amino-alquil C1-C4- alquil Ci-C4-carbonil-N-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C4- halo-alquil Ci-C4-carbonil-amino-alquil C1-C4-halo-alquil Ci-C4-carbonil-N-alquil Ci-C4-amino--alquil C1-C4- em que arilo, heterociclilo e cicloalquilo C3-C7 sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados de entre alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, halogéneo, hidroxi, alcoxi C1-C4, amino, nitro ou ciano; cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo constituido por halogeno- ciano- nitro- alquil C1-C4-alcenil C1-C4-halo-alquil C1-C4-hidroxi-alcoxi C1-C4-amino- N-alquil Ci-C4-amino- N,N-d-alquil Ci-C4-amino- amino-carbonil-amino- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-amino- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-amino- alquil Ci-C4-carbonil-amino- amino-carbonil- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil- hidroxi-alquil C1-C4- amino-alquil C1-C4- N-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C4- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C4- alquil Ci-C4-carbonil-amino-alquil C1-C4- alquil Ci-C4-carbonil-N-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C4-; n é 0, 1 ou 2; R2 é selecionado de entre (A) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posigäo para por (R3) 2N-Y- em que Y está ausente (urna ligagao) ou (R3)2N-Y- é selecionado de entre
e facultativamente substituidos por 1-2 substi-tuintes adicionáis selecionados de entre halogeno-ciano- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-hidroxi-alcoxi C1-C4-hidroxi-alquil C1-C4-; ou (B) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posigäo para por um substituinte selecionado de entre ciano-halogeno-nitro- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-hidroxi-alquil C1-C4-hidroxi-carbonil- alcoxi Ci-C4-carbonil-alquil Ci-C4-carbonil-alcoxi C1-C4-(C-ligado)-heterociclil- em que (C-ligado)-heterociclilo é näo substituido ou substituido por 1-4 substi-tuintes selecionados de entre alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, halogéneo, hidroxi, alcoxi C1-C4, amino, nitro ou ciano; e facultativamente substituido por 1-2 substi-tuintes adicionáis selecionados de entre halogeno-ciano- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-hidroxi-alcoxi C1-C4- (C-ligado ou N-ligado)heterociclil-alquil C1-C4- hidroxi-alquil C1-C4-; ou (C) fenilo, substituido na posigäo orto por R30- e substituido na posigäo para ou meta por um substituinte selecionado de entre metilo, cloro, alquil Ci-C4-carbonil- ou alcoxi Ci-C4-carbonil-; (D) (C-ligado)-heterociclo selecionado de entre
em que Z é um anel heterociclico de 4-6 membros, anelado ao fenilo na posigäo para e meta, contendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre N,0 ou S, o quäl é facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados de entre halogeno-ciano- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-hidroxi-alcoxi C1-C4-hidroxi-alquil C1-C4-; (E) pirazin-2-ilo (relativamente á isoquinolinona ou quinazolinona), substituido na posigäo 6 por:
(F) piridazin-3-ilo (relativamente á isoquinolinona ou quinazolinona), substituido na posigäo 6 por:
ou (G) pirimidin-2-ilo (relativamente á isoquinolinona ou quinazolinona), substituido na posigäo 5 por:
em que cada R3 é independentemente selecionado de entre H- alquil C1-C4-hidroxi-alquil C4-C4-cicloalquil C3-C7- alcoxi Ci-C4-alquil C4-C4-carbonil-amino-alquil Ci-C4-carbonilo N-alquil C4-C4-amino-alquil C4-C4-carbonilo Ν,Ν-dialquil C4-C4-amino-alquil C4-C4-carbo-nil- (R5) 2N-cicloalquil C3-C7-(R5) 2N-alquil Ci-C4- (R5) 2N-cicloalquil C3-C7-alquil C4-C4-(R5) 2N-cicloalquil C3-C7-carbonil-R50-cicloalquil C3-C7-R50-alquil C4-C4- R50-cicloalquil C3-C7-alquil C4-C4- R50- (alquil C4-C4) -cicloalquil C3-C7-alquil c4-c4- R50- (hidroxi-alquil C4-C4) -cicloalquil C3-C7--alquil C4-C4- (R5) 2N-CO-cicloalquil C3-C7-alquil C4-C4-alcoxi Ci-C4-carbonil-cicloalquil C3-C7-al-quil C4-C4- hidroxicarbonil-cicloalquil C3-C7-alquil C4-C4- amino-carbonil-cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4- R50-cicloalquil C3-C7-carbonil-(R5) 2N-carbonil-alquil C4-C4-R50-carbonil-alquil C4-C4-aril-alquil C4-C4-heterociclil-alquil C4-C4-alquil C4-C4-carbonil-halo-alquil Ci-C4-carbonil-heterociclil-carbonil-aril-carbonil-cicloalquil C3-C7-carbonil-cicloalquil C3-C7-alquil C4-C4-heterociclil-aril- em que arilo, heterociclilo e cicloal-quil C3-C7 sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados de entre haloqeno-alquil C4 —exhalo—alquil C4-C4-alquil C4-C4-carbonil-cicloalquil C3-C7-carbonil-alquil C4-C4-sulfonil-amino-sulf onil-N-alquil C4-C4-amino-sulfonil-N,N-di-alquil C4-C4-amino-sulfonil-amino-carbonil- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-0x0= ou dois R3, em conjunto com o N ao quäl eles estäo ligados, podem formar um anel heterociclico de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo facultativamente 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos N adicionáis e contendo facultativamente urn átomo 0 e/ou urn átomo S, sendo o referido anel heterociclico nao substituido ou substituido por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de: halogeno- hidroxi-alquil C1-C4-alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4-0x0= hidroxi-alcoxi C1-C4-amino- N-alquil Ci-C4-amino- N, N-di-alquil Ci-C4-amino- hidroxi-carbonil- alcoxi Ci-C4-carbonil- amino-carbonil- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil- alquil Ci-C4-carbonil- alquil Ci-C4-sulfonil- heterociclil- alquil Ci-C4-carbonil-amino- alquil Ci-C4-carbonil-N-alquil Ci-C4-amino-; e cada R5 é independentemente selecionado de entre: H- alquil C1-C4-hidroxi-alquil C1-C4-alquil Ci-C4-carbonil-alcoxi Ci-C4-carbonil-alquil C1-C4-amino-carbonil-alquil C1-C4-N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil C1-C4-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil C1-C4-alquil Ci-C4-sulfonil-amino-sulf onil-N-alquil Ci-C4amino-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-sulfonil-heterociclil-carbonil-amino-carbonil-N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-cicloalquil C3-C7-carbonil-alcoxi Ci-C4-carbonil-amino-alquil C1-C4-alcoxi Ci-C4-carbonil-N-alquil Ci-C4-amino-alquil C1-C4-alcoxi Ci-C4-carbonil-cicloalquil C3-C7-hidroxi-cicloalquil C3-C7-ou dois R5, em conjunto com o N ao quäl eles estäo ligados, podem formar um anel heterociclico de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem- bros, contendo facultativamente 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos N adicionáis e contendo facultativamente urn átomo 0 e/ou urn átomo S, sendo o referido anel heterocíclico nao substituido ou substituido por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de entre alquil C1-C4-oxo=, alquil Ci-C4-carbonil-, alquil Ci-C4-sulfonil-, hidroxi-alquil C1-C4-; com a condigáo de que se Z é CH2, n é 0 ou 1, de modo que quando n é 1 entäo R1 é orto-cloro, e R2 é selecionado de entre para-alquil Ci-C3-fenil-para-(halo-alquil C1-C3)-fenil-para-alcoxi Ci-C3-fenil-para-halo-fenil-para-nitro-fenil- para- (alcoxi Ci-C3-carbonil)-fenil-para-(hidroxi-carbonil)-fenil- em que o fenilo é facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis, sendo os referidos substituintes independentemente selecionados de entre halo e metilo, entäo R6 e R7 nao sao ambos etoxi ou metoxi. 10. Um composto de fórmula (I) conforme descrito no modo de realizagäo 9, em que R6 é selecionados de entre H, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi (isopropoxi ou n-propoxi) , butoxi (preferivelmente isobutoxi), morfolin-4-iletoxi, aminoetoxi, 4-metilpipera-zin-l-ilcarbonilmetoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopro-poxi, hidroxietoxi, hidroxipropoxi, dimetilaminocarbonilme-toxi, metilaminocarbonilmetoxi e d3 metoxi, e preferivelmente R6 é metoxi; R7 é selecionado de entre metoxi, etoxi, butoxi (in-cluindo isobutoxi, sec-butoxi, (R)-sec-butoxi, (S)-sec-bu-toxi), propoxi (incluindo isopropoxi, n-propoxi), ciclopro-pilmetoxi, ciclopentiloxi, morfolinil-4-ilpropoxi, 3-hidro-xipropoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 1-etilpropoxi, 3-amino-propoxi, ciclobutoxi, 1-metilbutoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 3-amino-l-metil-propoxi, ciclo-hexiloxi, benziloxi, ciclo--hexilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, 2-meto-xi-l-metil-etoxi (incluindo em particular (R)-2-metoxi-l--metil-etoxi) , 1,3-dimetil-but-3-eniloxi, l-metil-but-3--eniloxi, piridin-4-ilmetoxi, trifluorometoxi, metoxietoxi, (R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi, (S)-tetra-hidrofuran-2-il-metoxi, (R)-2-metoxi-propoxi, 2-metoxi-l-metil-etoxi, 1-hi-droxi-ciclopropilmetoxi, 3-metoxi-propoxi, oxetan-2-ilmeto-xi, 2,2-difluoro-etoxi, isopropilamino, etilcarbonilamino, isopropil-propil-amino, (dimetilaminoetil)-isopropil-amino, (metilcarbonilaminoetil)isopropilamino, isobutilamino, ci-clopentilmetilamino, 1-etil-propil-amino, ciclo-hexilamino, butilamino (incluindo sec-butilamino), ciclobutilamino, ci-clopentilamino, propilamino, etilamino, benzilamino, ciclo- propilmetilamino, ciclo-hexilmetilamino, metilcarbonilami-no, isopropilcarbonilamino, (metilcarbonil)isopropilamino, (etilcarbonil)isopropilamino, (isopropil)metil-amino e (isopropil)etil-amino, e preferivelmente R7 é isopropoxi; n é 0 ou 1; R1 é selecionados de entre hidrogeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, bromo, nitro, amino, amino-carbonil-amino-, metilaminocarbonilamino-, metilaminocarbonil-, metilcarbo-nilamino-, etilaminocarbonilamino-, etilcarbonilamino-, (etil)metilamino-, dimetilamino-, aminocarbonil-, hidroxi-metil-, aminometil-, metilcarbonilaminometil-, metilamino-me t i1; R2 é selecionado de entre: (A) i fenilo substituido por: 4-dimetilamino-, 4-me- tilamino-, 4-morfolin-4-il-, 4-pirrolidin-l-il-, 4-dime-tilamino-2-metoxi, 2-metoxi-4-metil-, 2-metoxi-4-morfolin--4-il-, 4-dimetilamino-2-metoxi-, 4-dimetilamino-2-metil-, 4-(N-metil-N-piridin-4-ilmetil-amino)-, 4- (2-oxo-pirroli- din-l-il)-, 4-pirazol-l-il-, 4-metilcarbonilamino-, 4—(2— -oxo-azetidin-l-il)-, 4-(N-metil-N-etil-amino)carbonil-, 4-(piperidina-l-carbonil)-, 4-metilaminocarbonil, 4-die-tilaminocarbonil-, 4-dimetilaminocarbonil, 4-(pirrolidina--1-carbonil)-, 4-aminocarbonil-, 4-(N-metil-N-piridin-4-il--aminocarbonil)-, 4-(N-piridin-4-il-aminocarbonil)-, 4-(N- -piridin-3-il-aminocarbonil)-, 4-hidroximetil, 4-N-metil-carbonil-N-metil-amino-, 4-(N-metilcarbonil-N-ciclopentil- metil-amino)-, 4-(N-metil-N-piperidin-3-il-metil-amino)-, 4-[metil-(l-metil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-, 4-(N-metil- -N-piperidin-4-ilmetil-amino)-, 4-[(l-acetil-piperidin-4--ilmetil)-metil-amino]-, 4-[(1-metanossulfonil-piperidin-4--ilmetil)-metil-amino]-, 4-[(4-amino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino] -, 4-[(4-etilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino] -, 4-{[4-(etil-metil-amino)-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}-, 4-dietilamino, 4-(N-ciclopentilmetil-N-metil-amino)-, 4-(N-isopropil-N-metil-amino)-, 4-(N-ciclopentil-N-metil--amino)-, 4-(N-ciclo-hexil-N-metil-amino)-, 4-(N-sec-butil--N-metil-amino)-, 4-(N-ciclopropilmetil-N-metil-amino)-, 4--(N-ciclo-hexilmetil-N-metil-amino)-, 4-(N-isobutil-N-me-til-amino)-, 4-(N-benzil-N-metil-amino)-, 4-(N-etil-N-me-til-amino)-, 4-etilamino-, 4-dipropilamino-, 4-(N-ciclobu-til-N-metil-amino)-, 4-[ (2-fluoro-benzil)-metil-amino]-, 4--[(2,3-difluoro-benzil)-metil-amino]-, 4-[metil-(3-trifluo-rometil-benzil)-amino]-, 4-[metil-(4-trifluorometil-ben-zil)-amino]-, 4-[ (3 — fluoro-benzil)-metil-amino]-, 4-(N-me-til-N-piridin-3-ilmetil-amino)-, 4-[ (4 — fluoro-benzil)-metil-amino]-, 4-[(3,4-difluoro-benzil)-metil-amino]-, 4--[(piridin-4-ilmetil)-amino]-, 4-(N-ciclopropilmetil-N-pi-ridin-4-ilmetil-amino)-, 4- (N-etil-N-piridin-4-ilmetil-ami-no)-, 4-[ (2-morfolin-4-il-etil)-piridin-4-ilmetil-amino]-, 4-(N-metil-N-pirimidin-4-ilmetil-amino)-, 4-[(3-fluoro-pi-ridin-4-ilmetil)-metil-amino]-, 4-(N-metil-N-tiofen-3-ilme-til-amino)-, 4-[metil-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-, 4-(N-furan-3-ilmetil-N-metil-amino)-, 4-[metil-(2--morfolin-4-il-etil)-amino]-, 4-[metil-(1-metil-piperidin--4-ilmetil)-amino]-, 4-[metil-(4-propilamino-ciclo-hexilme-til)-amino]-, 4-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil--amino]-, 4-[(4-amino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-, 4- -[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-etil-amino]-, 4-[metil--(4-pirrolidin-l-il-ciclo-hexilmetil)-amino]-, 4-[metil-(4--piperidin-l-il-ciclo-hexilmetil)-amino]-, [4-(metil-pipe-ridin-4-ilmetil-amino)-, 4-{metil-[4-(3-meti-4-oxo-imidazo-lidin-l-il)-ciclo-hexilmetil]-amino}-, 4- (3-amino-lH-pira-zol-4-il)-, 4-(3-amino-5-metil-lH-pirazol-4-il)-, 4-(3,5--dimetil-lH-pirazol-4-il)-, 4-(1-pirrolidin-l-il-etil)-, 4--(l-morfolin-4-il-etil)-, 4-(1-hidroxi-etil)-, 4-[l-(pipe-ridin-4-ilamino)-etil]-, 4-[1-(N-piperidin-4-il-N-metilcar-bonil-amino)-etil]-, 4-[1-(N-metil-N-piperidin-4-il-amino)--etil]-, 4 — {1—[ (4-dimetilamino-ciclo-hexil)-metil-amino]--etil}-, 4-[1-(4-amino-ciclo-hexilamino)-etil]-, 4— [1— (4 — -dimetilamino-piperidin-l-il)-etil], 4—{1—[4—(isopropil-metil-amino) -piperidin-l-il]-etil}-, 4-(1-dimetilaminoetil)-, 4-[1- (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-, 4-[1-(2-dimetilami-no-etilamino)-etil]-, 4-[1-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)--etil]-, 4-[1-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -etil ]-, 4 —[1 — - ((S)-3-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-, 4-[1-((R)-3-hidro-xi-piperidin-l-il)-etil]-, 4-(1-tiomorfolin-4-il-etil)-, 4--(1-N-isobutil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-propil--N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-isopropil-N-metilcar-bonil-amino-etil)-, 4- (1-N-ciclopropil-N-metilcarbonil-ami-no-etil)-, 4-(1-N-ciclo-hexilmetil-N-metilcarbonil-amino--etil)-, 4-(1-N-ciclopentil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-ciclo-hexil-N-metilcarbonil-amino-etil) -, 4-(1-N-ci-clopropilmetil-N-metilcarbonil-amino-etil) -, 4- (1-N-ciclo-pentilmetil-N-metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-benzil-N--metilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-ciclobutil-N-metilcar-bonil-amino-etil)-, 4- (l-N-pirrolidina-3-carbonil-N-etil- -amino-etil)-, 4-(l-N-cis-4-amino-ciclo-hexanocarbonil-N--etil-amino-etil)-, 4-(1-N-traas-4-amino-ciclo-hexanocarbo-nil-N-etil-amino-etil)-, 4- (l-N-4-dimetilamino-ciclo-hexa-nocarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-(l-N-4-dimetilamino-ci-clopentanecarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4- (1-N-l-metil-pir-rolidina-3-il-carbonil-N-etil-amino-etil) -, 4-(l-N-4-dime-tilamino-ciclo-hexanocarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4-[1--(piperidin-3-ilamino)-etil]-, 4-(1-N-(2-aminoetil)-N-me-tilcarbonil-amino-etil)-, 4-(1-N-(2-dimetilaminoetil)-N-me-tilcarbonil-amino-etil), 4-(1-N-(3-aminopropil)-N-metilcar-bonil-amino-etil)-, 4- (1-N-(3-dimetilaminopropil)-N-metil-carbonil-amino-etil)-, 4-[1-(N-etil-N-piperidin-4-il-ami-no)-etil]-, 4-[1-(3-amino-piperidin-l-il)-etil]-, 4 —[1 — - ((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-etil]-, 4-[1-((S)-3-amino--pirrolidin-l-il)-etil]-, 4-[1-(3-dimetilamino-pirrolidin--1-il)-etil]-, [1-(4-dietilamino-piperidin-l-il)-etil]-, 4--[1-(3-oxo-morfolin-4-il)-etil]-, 4-[(4-dimetilamino-ciclo--hexilmetil)-metil-amino]-, 4- (N-metil-N-etilamino-carbo-nil)-, 4-(N-ciclopropilmetil-N-metil-amino)-, 4-(2-oxo-aze-tidin-l-il)-, 4-(1-N-metilcarbonil-N-etil-amino-etil)-, 4--(morfolin-4-il-ciclo-hexilmetil)-amino]-, 4-(morfolin-4--il-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-, 4-[(4-dimetilamino-ci-clo-hexilmetil)-metil-amino]-3-metil-, 4-[(4-dimetilamino--ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-3-fluoro-, 4-[(4-dimetila-mino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-2-metoxi-, 4-[1- (4-ace-til-piperazin-l-il)-etil]-, 4-[1-(4-dimetilamino-piperidin--1-il)-etil]-, 4-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil--amino]-, 4-[(4-dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-etilamino]-, 4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-l-il)-1-metil-etil]-, 4-[2- -(4-dimetilamino-piperidin-l-il)-l-metil-2-oxo-etil]-, 4- -imidazol-lilmetil-, 4-(N-trifluorometil-carbonil-N-metil--amino)-, 4-[ 1-(2-oxo-piperazin-l-il)-etil]-, 4-(2-hidroxi--etil)-2-oxo-piperazin-l-il]-etil}-, 4-[1- (metilcarbonila-mino)-etil]-, 4-[1-(metoximetilcarbonilamino)-etil]-, 4 —[1 — -(dimetilamino-metil-carbonilamino)-etil]-, 4-(2-oxo-pirro-lidin-l-il)-, 4-(2-oxo-imidazolidin-l-il)- ou 4-(3-amino-5--etil-lH-pirazol-4-il)-, ou R2 é selecionados de entre fenilo substituido por 2-fluoro ou 3-fluoro e substituido na posigäo para (relativamente a isoquinolinona ou quinazolinona), por:
ou R2 é selecionado de entre fenilo substituido na posigäo orto (relativamente á isoquinolinona ou quinazolinona) , por metoxi e substituido na posigäo para (relativamente á isoquinolinona ou quinazolinona), por:
ou R2 é fenilo substituido na posigäo para (relativamente á isoquinolinona ou quinazolinona), por:
preferivelmente
(A) ii ou R2 é 2-piridilo (relativamente á isoquinoli- nona ou quinazolinona) , substituido por: 5-[ (4-dimetilami- no-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-, 5-[(4-amino-ciclo-he- xilmetil) amino]-,
preferivelmente
(A)iii ou R2 é 3-piridilo (relativamente ä isoquino-linona ou quinazolinona) , substituido por: 6-[(4-dimetila-mino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]- ou 6-[(3-hidroxi-ci-clobutilmetil)-metil-amino]-, ou R2 é 3-piridilo (relativamente ä isoquinolinona ou quinazolinona), substituido na posigäo 6 por: 6-{metil-[4--(2-oxo-pirrolidin-l-il)-ciclo-hexilmetil]-amino}-, 6-{me-til-[4-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-ciclo-hexilmetil]-amino}-,
preferivelmente
ou R2 é 3-piridilo (relativamente ä isoquinolinona ou quinazolinona), substituido por: 2 fluoro-6-
(B)i ou R2 é fenilo substituido por: 4-metoxi, 4-cia-no, 3,4-dimetil, 2,4-dimetil, 4-metoxi-2-metil-, 2-cloro-4--metil-, 2,4-dimetoxi-, 3,4-dicloro-, 4-metil-, 3,4-dime-toxi, 2-metoxi-4-metil-, 4-(lH-pirazol-4-il)-, 4-(3,5-dime-til-lH-pirazol-4-il)-,
(B)ii ou R2 é 2-piridilo (relativamente ä isoquinolinona ou quinazolinona), substituido por 4-metilo, (B) iii ou R2 é 3-piridilo (relativamente ä isoquinolinona ou quinazolinona), substituido por 4-metil, (C) ou R2 é fenilo substituido por: 4-metil-2-(3-mor- folin-4-il-propoxi)-, 4-metil-2-hidroxicarbonilmetoxi-, 2--metoxi-5-metil-, 4-metil-2-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-, 4- -metil-2-(tiazol-5-ilmetoxi)-, 4-metoxicarbonil-2-tetrazol--5-ilmetoxi, 4-metoxicarbonil-2 metoxi, 4-metoxicarbonil-2- -tiazol-5-ilmetoxi)-, 4-metil-2-(2-morfolin-4-il-etoxi), 2-- (3-dimetilamino-propoxi)-4-metil-, 4-metil-2-[2-(4-metil--piperazin-l-il)-etoxi]-, 4-metil-2-[3-(4-metil-piperazin--1-il)-propoxi]-, 2-metoxicarbonilmetoxi-5-cloro-, 2-hidro-xicarbonilmetoxi-5-cloro-, 5-cloro-2-(2-dimetilamino-eto-xi)-, 5-cloro-2-(3-morfolin-4-il-propoxi)-, 5-cloro-2-(2--morfolin-4-il-etoxi)-, 5-cloro-2-(3-dimetilaminopropoxi)-, 5-cloro-2-(3-hidroxi-propoxi) - ou 5-cloro-2-(2-hidroxi-eto-xi) -, (D) ou R2 é (C-ligado)-heterociclo selecionado de entre benzofuran-5-ilo e l-metil-lH-indazol-5-ilo, (E) ou R2 é pirazin-2-ilo (relativamente ä isoquino-linona ou quinazolinona), substituido na posigao 6 por:
(F) ou R2 é piridazin-3-ilo (relativamente ä isoqui-nolinona ou quinazolinona), substituido na posigäo 6 por:
(G) ou R2 é pirimidin-2-ilo (relativamente ä isoqui-nolinona ou quinazolinona), substituido na posigäo 6 por:
Lisboa, 18 de dezembro de 2014

Claims (33)

REIVINDICACÖES
1. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacéuticamente aceitável,
em que Z é CH2 ou N-R4; X é halogéneo; R4 é selecionado de entre o grupo constituido por H- alquilo Ci-C7; R6 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por H- R'O-(R')2N-; R7 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por R'O-(R')2N-; cada R' é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por H- alquil C1-C7-alcenil C1-C7-halo-alquil C1-C7-halo-alcenil C1-C7-cicloalquil C3-C12-heterociclil-aril- hidroxi-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-alquil C1-C7-amino-alquil C1-C7-N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-heterociclil-alquil C1-C7-aril-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-halo-alquil Ci-C7-carbonil-hidroxi-alquil Ci-C7-carbonil-alcoxi Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil Ci-C7-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbo- nil- cicloalquil C3-Ci2-carbonil-heterociclil-alquil Ci-C7-carbonil-aril-alquil Ci-C7-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-alquil Ci-C7-carbonil- heterociclil-carbonil- aril-carbonil- alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-halo-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-hidroxi-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7- amino-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbonil--alquil C1-C7- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-car-bonil-alquil C1-C7- cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil C1-C7-heterociclil-carbonil-alquil C1-C7-aril-carbonil-alquil C1-C7-carbonil-alquil C1-C7-hidroxi-carbonil-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7-N,N-di-alquil C1-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7- cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil C1-C7-heterociclil-carbonil-alquil C1-C7-aril-carbonil-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- halo-alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7- halo-alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil C1-C7--amino-alquil C1-C7- em que arilo, heterociclilo e cicloalquilo C3-C12 sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados a partir de alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, halogéneo, hidroxi, al-coxi C1-C7, amino, nitro ou ciano; cada R1 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por halogeno-ciano-nitro- alquil C1-C7-alcenil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-amino- N-alquil Ci-C7-amino- N, N-di-alquil Ci-C7-amino- amino-carbonil-amino- N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-amino- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carboni1-amino- alquil Ci-C7-carbonil-amino- amino-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-carbonil- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil- hidroxi-alquil C1-C7- amino-alquil C1-C7- N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- N, N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7- alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7-; n é 0 a 2; R2 é selecionado de entre (A) fenilo, 2-piridilo e 3-piridilo substituidos na posigäo para em relagäo á isoquinolinona ou quinazolinona, por (R3) 2N-Y- em que Y está ausente (urna ligagáo) ou (R3)2N-Y é selecionado de entre
e em que o referido fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo é facultativamente substituido por 1-2 substituin-tes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquilo C1-C7-halo-alquilo C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7- e hidroxi-alquil C1-C7-; ou (B) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituidos na posigäo para em relagäo á isoquinolinona ou quinazolinona por um substi-tuinte selecionado a partir de ciano-halogeno-nitro- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7-carbonil-alcoxi C1-C7-(C-ligado)-heterociclil- em que (C-ligado)-heterociclilo é nao substituido ou substituido por 1-4 substituintes selecionados a partir de alquilo C1-C7 , halo- alquilo C1-C7, halogéneo, hidroxi, alcoxi C1-C7, amino, nitro ou ciano; e facultativamente substituidos por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7- (C-ligado ou N-ligado)heterociclil-alquil C1-C4- hidroxi-alquilo C1-C7; (C) fenilo, substituido na posigäo orto em relagäo á isoquinolinona ou quinazolinona por R30- e substituido na posigäo para ou meta por um substituinte selecionado a partir de metilo, cloro, alquil Ci-C7-carbonil- ou alcoxi Ci-C7-carbo-nil -; (D) (C-ligado)-heterociclo selecionado a partir de
em que Z é um anel heterociclico de 4-6 mem-bros, anelado a fenilo na posigäo para e meta, contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S, o qual está facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno- ciano- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-; (E) pirazin-2-il, substituido na posigäo 5 por:
(F) piridazin-3-ilo, substituido na posigäo 6 por:
ou (G) pirimidin-2-ilo, substituido na posigäo 5 por:
em que cada R3 é independentemente selecio-nado de entre H- alquil C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-cicloalquil C3-Ci2- alcoxi Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil Ci-C7-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbonil-N,N-di-alquilo Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-car-bonil- (R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-(R5) 2N-alquil C1-C7- (R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7- (R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-R50-cicloalquil C3-C12-R50-alquil C1-C7- R50-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7 R50- (alquil C1-C7) -cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7- R50- (hidroxi-alquil C1-C7) -cicloalquil C3-C12-alquil C1-C7- (R5) 2N-CO-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-carbonil-cicloalquilo C3-C12-alquil C1-C7- hidroxicarbonil-cicloalquilo C3-Ci2-alquil Ci-C7- amino-carbonil-cicloalquilo C3-Ci2-alquil C1-C7 R50-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-(R5) 2N-carbonil-alquil C1-C7-(R5) 20-carbonil-alquil C1-C7-aril-alquil C1-C7-heterociclil-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-halo-alquil Ci-C7-carbonil-heterociclil-carbonil-aril-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-heterociclil-aril- em que arilo, heterociclilo e cicloal- quilo C3-C12 sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados a partir de halogeno-alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7 alquil Ci-C7-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil Ci-C7-sulfonil-amino-sulf onil- N-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-amino-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-0x0= ou dois R3, em conjunto com o N ao qual eles estäo ligados podem formar um anel heterociclico de 3-9 membros, contendo facultativamente 1-4 heteroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel heterociclico nao substituido ou substituido por 1-3 substituintes selecionados a partir de: halogeno- hidroxi-alquil C1-C7-alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-0x0= hidroxi- alcoxi C1-C7-amino- N-alquil Ci-C7-amino- N, N-di-alquil Ci-C7-amino- hidroxi-carbonil- alcoxi Ci-C7-carbonil- amino-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-carbonil- N, N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil- alquil Ci-C7-carbonil- alquil Ci-C7-sulfonil- heterociclil- alquil Ci-C7-carbonil-amino- alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-; e cada R5 é independentemente selecionado de entre : H- alquil C1-C7- hidroxi-alquil C1-C7- alquil Ci-C7-carbonil- alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7- amino-carbonil-alquil C1-C7- N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7- N,N-di-alquil C1-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7 alquil Ci-C7-sulfonil-amino-sulf onil- N-alquil Ci-C7-amino-sulfonil- Ν,Ν-di-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-heterociclil-carbonil-amino-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino--alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-carbonil-cicloalquil C3-C12 hidroxi-cicloalquil C3-C12-ou dois R5, em conjunto com o N ao qual eles estäo ligados, podem formar um anel hetero-cíclico de 3-9 membros, contendo facultativamente desde 1-4 heteroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel hete-rocíclico nao substituido ou substituido por desde 1 a 3 substituintes selecionados a partir de alquil C1-C7-=0x0, alquil Ci-C7-carbonilo, alquil Ci-C7-sulfonilo, hidroxi-alquilo C1-C7; com a condigäo de que se Z é um grupo CH2, n é 0 ou 1, e quando presente R1 é orto-cloro, e R2 é selecionado de entre para-alquil Ci-C3-fenil- para-(halo-alquil C1-C3) -fenil-para-alcoxi Ci-C3-fenil-para-halo-fenil para-nitro-fenil- para-(alcoxi Ci-C3-carbonil)fenil-para-(hidroxi-carbonil)-fenil- em que o fenilo é facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis, sendo os referidos subs-tituintes independentemente selecionados a partir de halo e metilo, entáo R6 e R7 nao sao ambos etoxi ou metoxi, arilo significa fenilo ou naftilo, e heterociclilo significa um anel ou sistema de anel insaturado, saturado ou parcialmente saturado compreendendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos em anel, e contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de entre N, O e S , em que o N e S também podem facultativamente ser oxidados, e em que, a menos que indicado de outra forma, o grupo heterocíclico pode estar ligado a um heteroátomo ou um átomo de carbono.
2- Benzofuran-5-il-l-(4-cloro-fenil)-6,7-dietoxi-l, 4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietoxi-2-(6-metil-piridin-3-il)--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-2-metoxi-fenil)--6, 7-dietoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-6,7-dietoxi-2-(4-morfolin-4-il-fe-nil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-6,7-dietoxi-2-(2-metoxi-4-morfolin-4--il-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetil-fe-nil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetil-fe-nil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((B)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(2-me-toxi-5-metil-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((B)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4-me-toxi-2-metil-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-2-(2-cloro-4-metil-fenil) -1-(4-clo-ro-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(({R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-dicloro-fe-nil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-p-to-lil-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-dimetoxi--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((B)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(1-me-til-lH-indazol-5-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((B)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4-pir-rolidin-l-il-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-((4-Bromo-fenil)-7-((R)-sec-butoxi)-2-(4-dimetilamino--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(4-dime-tilamino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-(4-di-metilamino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((B)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-(4-dime-tilamino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-3-nitro-fenil)-2-(4-dime-tilamino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-((3-Amino-4-cloro-fenil)-7-((B)-sec-butoxi)-2-(4-dime-tilamino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino--2-metoxi-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino--2-metil-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((B)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(2-me-toxi-4-morfolin-4-il-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona {2-[7-((B)-sec-Butoxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-meto-xi-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il]-5-cloro-fenil}-ureia 1—{2 — [7- ( (A) -sec-Butoxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-me-toxi-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il]-5-cloro-fenil}-3-metil-ureia N-{2-[7-((R)-sec-Butoxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-me-toxi-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il]-5-cloro--fenil}-acetamida 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-2-dimetilamino-fenil)-2--(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-3-ona 2-[7-((R)-sec-Butoxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi--3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il]-5-cloro-benza-mida 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-2-hidroximetil-fenil)-2--(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-3-ona 1-((2-Aminometil-4-cloro-fenil)-7-((R)-sec-butoxi)-2-(4--dimetilamino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona N-{2-[7-((R)-sec-Butoxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-me-toxi-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il]-5-cloro--benzil}-acetamida N-{5-Cloro-2-[6,7-dietoxi-2-(4-metoxi-fenil)-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il]-fenil}-acetamida 1— {2 —[7-((R)-sec-Butoxi)-2-(4-dimetilamino-fenil) -6-me-toxi-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il]-5-cloro--fenil}-3-etil-ureia N-{2-[7-((R)-sec-Butoxi)-2-(4-dimetilamino-fenil) -6-me-toxi-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il]-5-cloro-fenil}-propionamida 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-[4-cloro-2-(etil-metil-amino)-fe-nil]-2-(4-dimetilaminofenil)-6-metoxi-l, 4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona 2- [7-((R)-sec-Butoxi)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi--3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-l-il]-5-cloro-N--metil-benzamida 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-2-metilaminometil-fenil)--2-(4-dimetilaminofenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-6,7-dietoxi-2-[4-metil-2-(3-morfolin--4-il-propoxi)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona Ácido {2-[1- (4-cloro-fenil)-6,7-dietoxi-3-oxo-3,4-di--hidro-lH-isoquinolin-2-il]-5-metil-fenoxi}-acético 1- ( (4-Cloro-fenil)-6,7-dietoxi-2-[4-metil-2-(2H-tetra-zol-5-ilmetoxi)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-((4-Cloro-fenil)-6,7-dietoxi-2-[4-metil-2-(2-morfolin--4-il-etoxi)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-4-me-til-fenil]-6,7-dietoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-6,7-dietoxi-2-{4-metil-2-[2-(4-metil--piperazin-l-il)-etoxi]-fenil}-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-6,7-dietoxi-2-{4-metil-2-[3-(4-metil--piperazin-l-il)-propoxi]-fenil}-l,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-3-ona éster de metilo do ácido {4-cloro-2-[1-(4-cloro-fenil)--6, 7-dietoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-feno-xi}-acético Ácido {4-cloro-2-[1-(4-cloro-fenil)-6,7-dietoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenoxi}-acético 2- [5-Cloro-2-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-1-(4-cloro--fenil) -6, 7-dietoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[5-Cloro-2-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-1-(4-clo-ro-fenil)-6,7-dietoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[5-Cloro-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1-(4-cloro--fenil)-6, 7-dietoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 2- [5-Cloro-2- (3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-1-(4-cloro--fenil)-6, 7-dietoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[5-Cloro-2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-1-(4-cloro-fe-nil) -6, 7-dietoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[5-Cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1-(4-cloro-fenil)--6, 7-dietoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 6-(((R)-sec-Butoxi)-4-(4-cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino--fenil)-7-metoxi-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona 4- ( (4-Cloro-fenil)-6,7-dimetoxi-3-(4-metoxi-fenil)-3,4--di-hidro-lH-quinazolin-2-ona 6-(((B)-sec-Butoxi)-4-(4-cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino--fenil)-7-metoxi-l-metil-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona 4- ( (4-Cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino-fenil)-6,7-dimeto-xi-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona 6-(((B)-sec-Butoxi)-4-(4-cloro-fenil)-7-metoxi-3-(4-me-toxi-fenil)-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona 4- ( (4-Cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino-fenil)-6, 7-dimeto-xi-l-metil-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona 4- ( (4-Cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino-fenil)-l-etil-6,7--dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona 4- ( (4-Cloro-fenil)-3-(4-dimetilamino-fenil)-1-isopropil--6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona 6- ( ( (.R) -sec-Butoxi) -4- (4-cloro-fenil) -3- (4-dimetilamino--fenil)-l-etil-7-metoxi-3,4-di-hidro-lH-quinazolin-2-ona 1-((4-Cloro-fenil)-7-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-6-(2-mor-folin-4-il-etoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 6- ( (2-Amino-etoxi)-1-(4-cloro-fenil)-7-metoxi-2-(4-metoxi-fenil) -1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7- (((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-etoxi-2-(4-meto-xi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fe-nil)-6-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etoxi]-1,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-7-propo-xi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7- ( ( (B) -sec-Butoxi) -1- (4-cloro-fenil) -6-metoxi-2- (4-me-toxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-isopropo-xi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-6-(2-dimetilamino-etoxi)-7-metoxi-2--(4-metoxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ((4-Cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etoxi)-7-metoxi-2-(4-metoxi-fenil) -1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((B)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-(3-dimetilamino--propoxi)-2-(4-metoxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona 7-(((B)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-isobutoxi-2-(4--metoxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((B)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-isopropoxi-2-(4--metoxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7- ( ( (f?) -sec-Butoxi) -1- (4-cloro-fenil) -2- (4-metoxi-fe-nil)-6-propoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-pro-poxi)-2-(4-metoxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 2- [7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fe-nil)-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-iloxi]-N,N-di-metil-acetamida 2-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fe-nil)-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-iloxi]-N-me-til-acetamida 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-isobutoxi-6-metoxi-2-(4-metoxi-fe-nil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-sec-Butoxi-l-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4-metoxi-fe-nil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-ciclopropilmetoxi-6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-ciclopentiloxi-6-metoxi-2-(4-meto-xi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-7-(3-mor-folin-4-il-propoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((S)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil) -1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-(3-hidroxi-propoxi)-6-metoxi-2-(4--metoxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-(3-dimetilamino-propoxi)-6-metoxi--2-(4-metoxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-(1-etil-propoxi)-6-metoxi-2-(4-me-toxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((3-Amino-propoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4-me-toxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-ciclobutoxi-6-metoxi-2-(4-metoxi--fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-7-(1-me-til-butoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-(1,2-dimetil-propoxi)-6-metoxi-2--(4-metoxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-((3-Amino-l-metil-propoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--2-(4-metoxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-ciclo-hexiloxi-2-(4-dimetilamino--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
2. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, de acordo com o reivindicado na reivindicaqáo 1, em que Z é CH2 ou N-R4; X é halogéneo; R4 é selecionado de entre o grupo constituido por H- alquilo Ci-C7; R6 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por H- R' 0-(R')2N-; R7 é independentemente selecionado de entre o grupo constituido por R'O-(R')2N-; R' é selecionado de entre o grupo constituido por H- alquil C1-C7-alcenil C1-C7-halo-alquil C1-C7-halo-alcenil C1-C7-cicloalquil C3-C12-heterociclil-aril- hidroxi-alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-alquil C1-C7- amino-alquil C1-C7- N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7- heterociclil-alquil C1-C7- aril-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-halo-alquil Ci-C7-carbonil-hidroxi-alquil Ci-C7-carbonil-alcoxi Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil Ci-C7-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbo- nil- cicloalquil C3-Ci2-carbonil- heterociclil-alquil Ci-C7-carbonil- aril-alquil Ci-C7-carbonil- cicloalquil C3-Ci2-alquil Ci-C7-carbonil- heterociclil-carbonil- aril-carbonil- alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-halo-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-hidroxi-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7- amino-alquil Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbonil--alquil C1-C7- N,N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-carbo-nil-alquil C1-C7- cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil C1-C7-heterociclil-carbonil-alquil C1-C7-aril-carbonil-alquil C1-C7-carbonil-alquil C1-C7- hidroxi-carbonil-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7-N,N-di-alquil Ci -C7-amino-carbonil-alquil Ci-C7- cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil Ci-C7-heterociclil-carbonil-alquil Ci-C7-aril-carbonil-alquil Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil Ci-C7-alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino--alquil Ci-C7- halo-alquil C7-C7-carbonil-amino-alquil Ci-C7- halo-alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7--amino-alquil Ci-C7- em que arilo, heterociclilo e cicloalquilo C3-C12 sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados a partir de alquilo Ci~C7, halo-alquilo Ci-C7, halogéneo, hidroxi, al-coxi Ci“C7, amino, nitro ou ciano; R1 é selecionado de entre o grupo constituido por halogeno-ciano-nitro- alquil Ci-C7-alcenil Ci-C7-halo-alquil Ci-C7- hidroxi-alcoxi C1-C7-amino- N-alquil Ci-C7-amino- N, N-di-alquil Ci-C7-amino- hidroxi-alquil C1-C7- amino-alquil C1-C7- N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7- N, N-di-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7- alquil Ci-C7-carbonil-amino-alquil Ci-C7- alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-alquil Ci-C7-; n é 0 a 2 ; R2 é selecionado de entre (A) fenilo, 2-piridilo e 3-piridilo substituido na posigäo para por (R3)2N-Y- em que Y está ausente (urna ligagáo) ou (R3)2N-Y é selecionado de entre
e facultativamente substituido por 1-2 subs-tituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquilo Ci-C7- halo-alquilo C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7- e hidroxi-alquil C1-C7-; ou (B) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituido na posigäo para por um substi-tuinte selecionado a partir de ciano-halogeno-nitro- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7-carbonil-alcoxi C1-C7-(C-ligado)-heterociclil- em que (C-ligado) -heterociclilo é nao substituido ou substituido por 1-4 substituintes se-lecionados a partir de alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, halogéneo, hidroxi, alcoxi C1-C7, amino, nitro ou ciano; e facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquil C1-C7- halo-alquil C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-hidroxi-alquilo Ci-C7; ou (C) fenilo, substituido na posigäo orto por R30- e substituido na posigäo para ou meta por um substituinte selecionado a partir de metilo ou cloro; ou (D) (C-ligado)-heterociclo selecionado a partir de
em que Z é um anel heterocíclico de 4-6 mem-bros, anelado a fenilo na posigäo para e meta, contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S, o qual está facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno- ciano- alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7-hidroxi- alcoxi C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-; em que R3 é independentemente selecionado de entre H- alquil C1-C7-cicloalquil C3-C12-(R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-(R5) 2N-alquil C1-C7- (R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-(R5) 2N-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-R50-cicloalquil C3-Ci2-R50-alquil C1-C7- R50-cicloalquil C3“Ci2-alquil C1-C7 R50-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-(R5) 2N-carbonil-alquil C1-C7-(R5) 20-carbonil-alquil C1-C7-aril-alquil C1-C7-heterociclil-alquil C1-C7-alquil Ci-C7-carbonil-heterociclil-carbonil-aril-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C7-heterociclil-aril- em que arilo, heterociclilo e cicloal-quilo C3—Ci2 sao nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados a partir de halogeno-alquil C1-C7-halo-alquil C1-C7 alquil Ci-C7-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alquil Ci-C7-sulfonil-amino-sulf onil-N-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-amino-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-N, N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-0x0= ou dois R3, em conjunto com o N ao qual eles estäo ligados, podem formar urn anel heterociclico de 3-9 membros, contendo facultativamente 1-4 heteroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel heterociclico nao substituido ou substituido por 1-3 substituintes selecionados a partir de: halogeno-alquil Ci-C7-halo-alquil Ci-C7-0x0= hidroxi-alcoxi Ci-C7-amino- N-alquil Ci-C7-amino- N, N-di-alquil Ci-C7-amino-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-amino-carbonil- N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-N, N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil Ci-C7-carbonil-alquil Ci-C7-carbonil-amino- alquil Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-; e R5 é independentemente selecionado de entre : H- alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-carbonil-alquil C1-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7-N,N-di-alquil C1-C7-amino-carbonil-alquil C1-C7 alquil Ci-C7-sulfonil-amino-sulfonil- N-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-sulfonil-amino-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-carbonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-cicloalquil C3-Ci2-carbonil-alcoxi Ci-C7-carbonil-amino-alquil C1-C7-alcoxi Ci-C7-carbonil-N-alquil Ci-C7-amino-alquil C1-C7- alcoxi Ci-C7-carbonil-ou dois R5, em conjunto com o N ao qual eles estäo ligados, podem formar urn anel hetero-cíclico de 3-9 membros, contendo facultativamente desde 1-4 heteroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel hete-rociclico nao substituido ou substituido por desde 1 a 3 substituintes selecionados a partir de alquil C1-C7-=0x0, com a condigäo de que se Z é um grupo CH2, n é 0 e R2 é selecionado de entre para-alquil Ci-C3-fenil-para-(halo-alquil C1-C3)-fenil-para-alcoxi Ci-C3-fenil-para-halo-fenil para-nitro-fenil- para-(alcoxi Ci-C3-carbonil)fenil-para-(hidroxi-carbonil)-fenil- em que o fenilo é facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis, entäo R6 e R7 nao sao ambos etoxi ou metoxi.
3. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 1 ou 2, em que X é CH2.
4. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, de acordo com o reivindicado na reivindicagáo 1, 2 ou 3, em que X é cloro.
5. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, conforme reivindicado em qual-quer urna das reivindicagöes 1 a 4, em que cada R' é inde-pendentemente selecionado de entre H- alquil Ci-Cg- heterociclil-alquil C4-C4- amino-alquil C4-C4- N-alquil Ci-C4-amino-alquil C4-C4- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-alquil C4-C4- heterociclil-carbonil-alquil C4-C4- hidroxi-alquil C4-C4- amino-carbonil-alquil C4-C4- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil C4-C4- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil C4-C4- d3 metoxi cicloalquil C3-C7-alquil C4-C4-cicloalquil C3-C7-aril-alquil C4-C4-alcoxi C4-C4-alquil C4-C4-alcenil C4-C6-halo-alquil C4-C4-halo-alcenil C4-C4-alquil C4-C4-carbonil- alquil Ci-C4-carbonil-amino-alquil C4-C4-aril-alquil C4-C4- heterociclil- e aril- em que o referido cicloalquilo C3-C7 (incluindo 0 substituinte cicloalquilo C3-C7 dentro do cicloalquilo C3-C7-alquil C1-C4-) é facultativamente substituido por hi-droxi ou metilo, e em que arilo (incluindo dentro do aril--alquil C1-C4-) e heterociclilo (incluindo dentro do hete-rociclil-alquil C1-C4- e heterociclilcarbonil-alquil C1-C4-) é facultativamente substituido por 1 ou 2 substituintes alquilo C1-C4.
6. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, conforme reivindicado em qual-quer urna das reivindicagóes 1, 2 ou 3, em que R' é selecionado a partir do grupo constituido por H- alquil C1-C4-alcenil C1-C4-halo-alquil C1-C4-cicloalquil C3-C12-cicloalquil C3-Ci2-alquil C1-C2- em que o arilo, heterociclilo e cicloalquilo C3-C12 sao nao substituidos ou substituidos por 1-2 substituintes sele-cionados de entre alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, halogé-neo, hidroxi, alcoxi C1-C4, amino, nitro ou ciano.
7-Benzilamino-l-(4-cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4--ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-(ciclopropilmetil-amino)-2-[4-(me-til-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-(ciclo-hexilmetil-amino)-2-[4-(me-til-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona N-{1-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino) -fenil]-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il}-ace-tamida N-{1-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino) -fenil]-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il}-iso-butiramida N-{1- (4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino) -fenil]-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il}-N--isopropil-acetamida N-{1- (4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino) -fenil]-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il}-N--isopropil-propionamida 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-(isopropil-metil-amino)-2-[4-(me-til-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-(etil-isopropil-amino)-2-[4-(metil--piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(2--oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4-pi-razol-l-il-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(1H--pirazol-4-il)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona N-{4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-acetamida 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(2--oxo-azetidin-l-il)-fenil]-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona 7-(({R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(3,5-dimetil--lH-pirazol-4-il)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-3-ona 4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-N-etil-N-metil-benzamida Metilamida do ácido (2S,4R)-1-{4-[7-((R)-sec-butoxi)-1--(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquino-lin-2-il]-benzoil}-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(pi-peridina-l-carbonil)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona 4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-N-metil-benzamida 4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-N,N-dietil-benzamida 4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4--(pirrolidina-l-carbonil)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-3-ona 4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-benzamida 4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-N-metil-N-piridin-4-il--benzamida 4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-N-piridin-4-il-benzamida 4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-N-piridin-3-il-benzamida Metilamida do ácido (S)-1-{4-[7-((R)-sec-butoxi)-1-(4--cloro-fenil) -6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-— i1]-benzoil}-pirrolidina-2-carboxilico Metilamida do ácido (R)-1-{4-[7-((R)-sec-butoxi)-1-(4--cloro-fenil) -6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-—11]-benzoil}-pirrolidina-2-carboxilico Metilamida do ácido (2R,4S)-1-{4-[7-((R)-sec-butoxi)-1--(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquino-lin-2-il]-benzoil}-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-hidroximetil-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(me-til-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona N-{4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-N-metil--acetamida N-{4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-N-ciclopen-tilmetil-acetamida 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4--(metil-piperidin-3-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[me-til-(l-metil-piperidin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-1,4-di-hi-dro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(me-til-piperidin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona 2 —{4 — [ (l-Acetil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-!- ((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (1-metanos-sulfonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metoxi--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona Dimetilamida do ácido 4-[({4-[7-((R)-sec-butoxi)-1-(4--cloro-fenil}-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-fenil}-metil-amino)-metil]-piperidina-1-carboxílico 2 —{4 —[(trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-?- ((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (trans-4--etilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metoxi--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4 — { [4-(etil-me-til-amino)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}-fenil) -6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dietilamino--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclopentil--metil-metil-amino)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(isopropil--metil-amino)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclopentil--metil-amino)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclo-hexil--metil-amino)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona 7-(((B)-sec-Butoxi)-2-[4-(sec-butil-metil-amino)-fenil]--1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclopropil--metil-metil-amino)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclo-hexil-metil-metil-amino)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(isobutil-me-til-amino)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona 2-[4-(Benzil-metil-amino)-fenil]-7-((R)-sec-butoxi)-1--(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(etil-metil--amino)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-etilamino-fe-nil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dipropilami-no-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclobutil--metil-amino)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (2-fluoro--benzil)-metil-amino]-fenil}-6-metoxi-l, 4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(2,3-difluo-ro-benzil)-metil-amino]-fenil}-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[me-til-(3-trifluorometil-benzil)-amino]-fenil}-1,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[me-til-(4-trifluorometil-benzil)-amino]-fenil}-1,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (3-fluoro--benzil)-metil-amino]-fenil}-6-metoxi-l, 4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(me-til-piridin-3-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (4-fluoro--benzil)-metil-amino]-fenil}-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(3,4-difluo-ro-benzil)-metil-amino]-fenil}-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4--[(piridin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclopropil-metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hi-dro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(etil-piri-din-4-ilmetil-amino)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[(2--morfolin-4-il-etil)-piridin-4-ilmetil-amino]-fenil}-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(me-til-pirimidin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (3-fluoro--piridin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metoxi-l, 4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7- ( ( (B) -sec-Butoxi) -1- (4-cloro-fenil) -6-metoxi-2- [4- (me-til-tiofen-3-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona 7 - ( ( (A) - sec-Butoxi) -1- (4-cloro-fenil) -6-metoxi-2- {4 - [me-til-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-fenil}-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(furan-3-il-metil-metil-amino)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[me-til - (2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-1,4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[me-til - (l-metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-1,4-di-hi-dro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[me-til-(4-propilamino-trans-ciclo-hexilmetil)-amino]-fenil}--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona N-{4-[({4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-meto-xi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-acetamida 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[(4-dimetila-mino-trans-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metoxi--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 2 —{4 — [ (trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-!- ((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona N-{4 - [ ({4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-meto-XÍ-3-OXO-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-acetamida 7-(((R}-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (4-dimetila-mino-trans-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metoxi--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[metil- (l-propionil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-fenil}-1,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4-{me-til- [1- (3-metil-butiril)-piperidin-4-ilmetil]-amino}-fe-nil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (1-isobuti-ril-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metoxi-l, 4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil) — 2 — {4 —[(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)— 2 —{4 —[ (1-butiril-piperidin-4-ilme-til)-metil-amino]-fenil}-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l, 4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona N- {4 - [ ({4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-me-toxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-3-metil-butiramida N-{4-[({4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-me-toxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-isobutiramida N-{4 - [ ({4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-meto-xi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-propionamida N-{4 - [ ({4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-meto-XÍ-3-OXO-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-butiramida N-{4 - [ ({4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-meto-xi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-metanossulfonamida 3 —{4 — [ ({4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-meto-xi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-1,1-dimetil-ureia 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (1-ciclo--butanocarbonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona N-{4 - [ ({4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil) -6-meto-xi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-N-etil-acetamida N-{4-[({4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil) - 6-meto-xi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil} -metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-N-etil-metanossulfonamida 1—{4 — [ ({4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-meto-XÍ-3-OXO-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-l-etil-3,3-dimetil-ureia 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (trans-4-di-propilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}- 6-metoxi--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4 — { [trans-4--(isobutil-metil-amino)-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4 — { [trans-4--(isopropil-metil-amino)-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(1--pirrolidin-l-il-etil)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil) -6-metoxi-2-[4-(1--morfolin-4-il-etil)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1-hidroxi--etil)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil) -N--etil-acetamida (1 — {4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil) -etil--amida do ácido l-acetil-piperidina-4-carboxílico (1 — {4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etil--amida do ácido piperidina-4-carboxilico 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[1--(piperidin-4-ilamino)-etil]-fenil}-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-pi-peridin-4-il-acetamida 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[1--(metil-piperidin-4-il-amino)-etil]-fenil}-1,4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4 —{1—[ (cis-4--dimetilamino-ciclo-hexil)-metil-amino]-etil}-fenil) -6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N--(cis-4-dimetilamino-ciclo-hexil)-acetamida 2 —{4 —[1-(trans-4-Amino-ciclo-hexilamino)-etil]-fenil}-7- - ((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[1-(4-dime-tilamino-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4 —{1—[4-(iso-propil-metil-amino)-piperidin-l-il]-etil}-fenil)-6-metoxi--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona N-[1-(1 — {4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil) -6-meto-xi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-pi-peridin-4-il]-acetamida 2 —{4 —[1-(4-Acetil-piperazin-l-il)-etil]-fenil}-7-({R)--sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l, 4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1-dimetil--amino-etil)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona 7-(({R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[1-(4-hidro-xi-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona 7-(({R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[1-(2-dime-tilamino-etilamino)-etil]-fenil}-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona 2-{4-[1-(l-Acetil-piperidin-4-ilamino)-etil]-fenil}-7- - ((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona 7- ( ( (R) -sec-Butoxi) -1- (4-cloro-fenil) — 2 — { 4 — [1- ( (A) -3--hidroxi-pirrolidin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7- ( ( (A) -sec-Butoxi) -1- (4-cloro-fenil) — 2 — { 4 — [1- ( (S) -3--hidroxi-pirrolidin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-l, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona Amida do ácido 1-( (1-{4-[7-((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro--fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]--fenil}-etil)-piperidina-4-carboxílico 7-(((A)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[1-((S)-3-hi-droxi-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-l, 4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona 7-(({R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[1-({R)-3-hi-droxi-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-l, 4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona 7-(({R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4-(1--tiomorfolin-4-il-etil)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil}-N--isobutil-acetamida N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N--propil-acetamida N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N--isopropil-acetamida N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N--ciclopropil-acetamida N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N--ciclo-hexilmetil-acetamida N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N--ciclopentil-acetamida N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N--ciclo-hexil-acetamida N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N--ciclopropilmetil-acetamida N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil) -N--ciclopentilmetil-acetamida N-Benzil-N-(1 — {4 —[7-((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)--6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--etil)-acetamida N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N--ciclobutil-acetamida (1 — {4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etila-mida do ácido l-metil-piperidina-4-carboxílico (1 — { 4 —[7-({R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etila-mida do l-metil-piperidina-3-carboxílico (15, 31?) - (1 — { 4 — [7 - ( (R) - sec-butoxi) -1- (4-cloro-fenil) -6--metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--etil)-etilamida do ácido 3-amino-ciclopentanocarboxilico (1R,3R)- (1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-clorofenil) -6--metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--etil)-etilamida do ácido 3-amino-ciclopentanocarboxilico (1 — {4 —[7-({R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etil--amida do ácido pirrolidina-3-carboxílico (1 — {4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etil--amida do ácido cis-4-amino-ciclo-hexanocarboxílico (1 — {4 —[7-({R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etil--amida do ácido trans-4-amino-ciclo-hexanocarboxilico (1 — {4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-etil--amida do ácido trans-4-dimetilamino-ciclo-hexanocarboxilico (1R,3R)- (1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6--metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--etil)-etilamida do ácido 3-dimetilamino-ciclopentanocarbo-xilico (1 — {4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil) -etil--amida do ácido l-metil-pirrolidina-3-carboxílico (1 — {4 —[7-({R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil) -etil--amida do ácido cis-4-dimetilamino-ciclo-hexanocarboxilico 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[1-- ((S)-piperidin-3-ilamino)-etil]-fenil}-l,4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[1-- ((R)-piperidin-3-ilamino)-etil]-fenil}-l, 4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona N-((S)—1 — {4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-me-toxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)--N-(R)-piperidin-3-il-acetamida N-((R)—1 — {4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-me-toxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)--N-(R)-piperidin-3-il-acetamida N-((S)—1 — {4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-me-toxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)--N-(S)-piperidin-3-il-acetamida N-((R)—1 — {4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-me-toxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)--N-(S)-piperidin-3-il-acetamida N-(2-Amino-etil)-N-(1 — {4 —[7-({R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro--fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]--fenil}-etil)-acetamida N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-(2--dimetilamino-etil)-acetamida N-(3-Amino-propil)-N-(1 — {4 —[7-((R)-sec-butoxi)-1-(4-clo-ro-fenil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]--fenil}-etil)-acetamida N-(1—{4 —[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-N-(3--dimetilamino-propil)-acetamida 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[1-(etil-pi-peridin-4-il-amino)-etil]-fenil}-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona 2 —{4 —[1-((S)-3-Amino-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-7- - ((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona 2 —{4 —[1-((R)-3-Amino-pirrolidin-l-il)-etil]-fenil}-7- - ((R)-sec-butoxi)-1-(4-clorofenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona 2 —{4 —[1-((S)-3-Amino-pirrolidin-l-il)-etil]-fenil}-7- - ((R)-sec-butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona N-[(S)-l-(l-{4-[7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6--metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--etil)-piperidin-3-il]-acetamida N-[ (.R) —1— (1—{4 — [7 — ( {R) -sec-Butoxi) -1- (4-cloro-fenil) -6--metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--etil)-pirrolidin-3-il]-acetamida N-[(S)—1—(1—{4—[7—((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6--metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--etil)-pirrolidin-3-il]-acetamida 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[1-((S)-3-di-metilamino-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-l, 4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[1-((S)-3-di-metilamino-pirrolidin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(({R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[1-({R)-3-di-metilamino-pirrolidin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(({R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[1-(4-dietil--amino-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-l,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-{4-[1--(3-oxo-morfolin-4-il)-etil]-fenil}-l,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-clorofenil)— 2 — {4 —[(trans-4--dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-meto-xi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (R) -7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-{4-[(trans-4--dimetilamino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-6-meto-xi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4--metoxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (R) -7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4--metoxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -7-((S)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4--metoxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (R) -7-((S)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(4--metoxi-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetil--amino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (R) -7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetil--amino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 4-[ ((S) -7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-N-etil-N-metil-ben-zamida 4-[({R)-7-({R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-N-etil-N-metil-ben-zamida (S) -1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-isopro-poxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (R) -1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-isopro-poxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclopro-pilmetil-metil-amino)-fenil]-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona (R) -7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciclopro-pilmetil-metil-amino)-fenil]-6-metoxi-l, 4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona (S) -7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4--(2-oxo-azetidin-l-il)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona (R) -7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4--(2-oxo-azetidin-l-il)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona (S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutoxi-2-(4-dimetilamino--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (R) -1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutoxi-2-(4-dimetilamino--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4--(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona (R)-7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-[4--(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona N-((S)—1—{4—[(5)-7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6--metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--etil)-N-etil-acetamida N-((R)—1—{4 —[ (S)-7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6--metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--etil)-N-etil-acetamida N-((5)-1-{4-[ (R)- 7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6--metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--etil)-N-etil-acetamida N-( (.R) —1—{4— [ (R) - 7-( (R) - sec-Butoxi) -1- (4-cloro-fenil) -6--metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--etil)-N-etil-acetamida N- { 4 - [ ({4 - [ (S) - 7- ( (f?) - sec-Butoxi) -1- (4-cloro-fenil) -6--metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-propionamida N-{4-[({4-[(R)-7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6--metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-propionamida (S)-7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil) — 2 —{4 —[ (S)-1-(4--dimetilamino-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 —{4 —[(R) -1-(4--dimetilamino-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona (R)-7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 —{4 —[ (S)-1-(4--dimetilamino-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona (R) -7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)— 2 —{4 —[ (R)-1-(4--dimetilamino-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1-(4-Cloro-fenil)— 2 — {4 —[(trans-4-dimetilamino-ciclo--hexilmetil)-metil-amino]-fenil}-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (trans-4-dimetilamino-ciclo--hexilmetil)-etil-amino]-fenil}-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona N-{4 - [ ({4 - [ (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-metanossulfonamida {4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)--metil]-trans-ciclo-hexil}-amida do ácido oxazole-4-carbo-xilico (S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil--[4-(3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona Ester de metilo do ácido ({4-[ ({4-[ (S)-1-(4-cloro-fe-nil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquino-lin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}--metil-amino)-acético (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[metil--(trans-4-morfolin-4-il-ciclo-hexilmetil)-amino]-fenil}--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1— {4 — [ ({4 - [ (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino) -metil]-trans-ciclo-hexil}-piperazina-2,5-diona 2- ((Carbamoilmetil-{4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-iso-propoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]--fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-amino)-ace-tamida (S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil--[4-(3-oxo-[1,4]diazepan-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino} -fenil) -1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil--[4-(4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino} -fenil) -1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (5)-1-(4-Cloro-fenil)— 2 — {5 —[ (trans-4-dimetilamino-ciclo--hexilmetil)-metil-amino]-piridin-2-il}-7-isopropoxi-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (trans-4-dimetilamino-ciclo--hexilmetil)-metil-amino]-3-metil-fenil}-7-isopropoxi-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{6-[(trans-4-dimetilamino-ciclo--hexilmetil)-metil-amino]-piridin-3-il}-7-isopropoxi-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (trans-4-dimetilamino-ciclo--hexilmetil)-metil-amino]-3-fluoro-fenil}-7-isopropoxi-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (trans-4-dimetilamino-ciclo--hexilmetil)-metil-amino]-2-metoxi-fenil}-7-isopropoxi-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona {4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)--metil]-trans-ciclo-hexil}-amida do ácido etanossulfónico N-{4-[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexil}-propionamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[metil--(trans-4-pirrolidin-l-il-ciclo-hexilmetil)-amino]-fenil}--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[metil--(trans-4-piperidin-l-il-ciclo-hexilmetil)-amino]-fenil}--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (S)-1-(1,l-dioxo-llambda*6*--tiomorfolin-4-il)-etil]-fenil}-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (5)-2-(4-[(5)-1-(4-Acetil-piperazin-l-il)-etil]-fenil)--1- (4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona Metilamida do ácido (f?)-1-( (5)-1-{4-[ (5)-1-(4-Cloro-fe-nil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquino-lin-2-il]-fenil}-etil)-pirrolidina-2-carboxílico Ester de metilo do ácido (S) —1— ( (S') —1—{4 — [ (S') —1— (4 —cloro—fenil) -7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-iso-quinolin-2-il]-fenil}-etil)-pirrolidina-2-carboxílico (S)-1-(4-Cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (R)-1-(1,1-dioxo-llambda*6*--tiomorfolin-4-il)-etil]-fenil}-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)— 2 — {4 —[1-(1,1-dioxo-llambda*6*-tio-morfolin-4-il)-ciclopropil]-fenil}-7-isopropoxi-6-metoxi--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)—2 —{4 —[1-(4-Acetil-piperazin-l-il)-ciclopropil]-fenil} -1- (4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona {4 - [ (S)-1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo--3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metilamida do ácido trans-4-dimetilamino-ciclo-hexanocarboxilico (S)-1-(4-Cloro-fenil)— 2 — {4 —[2-(4-dimetilamino-piperidin--1-il)-1-metil-etil]-fenil}-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1- (4-Cloro-fenil)— 2 — {4 —[2-(4-dimetilamino-piperidin--1-il)-l-metil-2-oxo-etil]-fenil}-7-isopropoxi-6-metoxi--l,4_di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-imidazol-l-ilmetil-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-3-fluoro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona N-{4-[1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4--di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-2,2,2-trifluoro-N--metil-acetamida 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-metilami-no-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-{[4-(1,1-dioxo-llambda*6*--tiomorfolin-4-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona Ester de tere-butilo do ácido { 4-[ ({ 4-[(S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoqui-nolin-2-il]-3-metoxi-fenil}-metil-amino)-metil]-trans--ciclo-hexil}-carbämico Ester de metilo do ácido {4-[ ({4-[ (S)-1-(4-cloro-fenil)--7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-l,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-3-metoxi-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil--amino}-acético (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(2-metoxi--4-{metil-[4- (3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilme-til]-amino}-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-[4-(metil--piperidin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona (S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil--[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilme-til]-amino}-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (5)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil--[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona Ester de metilo do ácido 4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)--7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexanocarboxi-lico Ácido 4-[ ({4-[ (S)-1- (4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-meto-XÍ-3-OXO-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil--amino)-metil]-trans-ciclo-hexanocarboxilico Metilamida do ácido 4-[ ({4-[ (S)-1-(4-cloro-fenil)-7-iso-propoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]--fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexanocarboxilico Amida do ácido 4-[({4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropo-xi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}--metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexanocarboxilico (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 4-[ ({ 4-[ (S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoqui-nolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexanocarboxilico (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[metil-- (4-piperazin-l-il-trans-ciclo-hexilmetil)-amino]-fenil}--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-2-(4 — { [4-(4-Acetil-piperazin-l-il}-trans-ciclo-he-xilmetil]-metil-amino}-fenil)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi- 6 -me toxi-1 , 4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-2-(4 — { [4-(4-metanos-sulfonil-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil--amino}-fenil) -6-metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (5)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil--[4-(4-metil-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino }-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 2 —{4 —[({4-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-ami-no)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}-N-metilacetamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-[4-(metil--piperidin-2-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona (S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[metil--(tetra-hidro-piran-2-il-metil)-amino]-fenil}-1,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona (S) -1- (4-Cloro-fenil)-2-[4-(ciclo-hexilmetil-metil-ami-no)-fenil]-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-3-ona (S)—2 —{5 —[ (trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-metil-amino]--piridin-2-il}-l-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4--di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona Ester de metilo do ácido {4-[ ({6- [ (S)-1-(4-cloro-fenil)--7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil--amino}-acético 2 —{4 —[ ({6-[ (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il]-metil-amino) -metil]-trans-ciclo-hexilamino}-N-metil-acetamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil-- [4- (3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--piridin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (5) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil--[4-(3-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino }-piridin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil--[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona Ester de metilo do ácido {4-[ ({5-[ (S)-1-(4-cloro-fenil)--7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-piridin-2-il}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil--amino}-acético (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-- [4- (3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil--[4-(4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino }-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(6 —{ [4-(3-hidroximetil-4-oxo--imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}-piridin-3-il)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil--[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 2 —{4 — [ ({5 - [ (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridin-2-il}-metil-amino) -metil]-trans-ciclo-hexilamino}-N-isopropil-ace-tamida (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil--[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil] -amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-2-(6 —{ [4- (3-isopro-pil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil--amino}-piridin-3-il)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-3-(6 —{ [4-(3-etil-4-oxo-imidazoli-din-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-metilamino}-piridin-3--il)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil--[4- (3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--fenil))-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil--[4- (2-oxo-piperazin-l-il)-cis-ciclo-hexilmetil]-amino}-fe-nil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)—2 —{5 —[ (trans-4-Amino-ciclo-hexilmetil)-amino]-piri-din-2-il}-l-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4--(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona Ester de metilo do ácido {4-[ ({5-[ (S)-1-(4-cloro-fenil)--7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-pirazin-2-il}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil--amino}-acético (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-metoxi--2- (5-{metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo--hexilmetil]-amino}-pirazin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-3-ona 2 —{4 — [ ({6- [ (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}-metil-amino) -metil]-trans-ciclo-hexilamino}-N-etil-acetamida 2 —{4 — [ ({6- [ (5) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridin-3-il}--metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexilamino}-N-isopropil--acetamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil--[4-(2-oxo-azetidin-l-il)-trans-ciclo-hexil-metil]-amino}--piridin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil--[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridazin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 2 —{4 — [ ({5 - [ (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-pirazin-2-il}-me-til-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil-amino}-N-metilacetamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(5 —{ [4- (3-etil-4-oxo-imidazoli-din-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-metil-amino}-piridin-2--il)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-{6-[ (3-hidroxi-ciclobutilmetil) --metil-amino]-piridin-3-il}-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-2-(5 —{ [4-(3-isopro-pil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexil-metil]-metil-amino} -piridin-2-il)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-3-ona (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil--[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil] -amino}-pirazin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona Ester de metilo do ácido {4-[ ({2-[ (S)-1-(4-cloro-fenil)--7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-pirimidin-5-il}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil--amino}-acético 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7--(2,2,2-trifluoro-etoxi)-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil--[4-(4-metil-3-oxo-ipiperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-pirimidin-2-il)-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil--[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilme-til]-amino}-piridazin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7--(2-metoxietoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7--[ (S) -1-(tetra-hidro-furan-2-il)-metoxi]-1,4-di-hidro-2H--isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7--[(R)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metoxi-1,4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7- - ((R)-2-metoxi-propoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7--(2-metoxi-l-metiletoxi))-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (2-Hidroxi-2-metil-propil)-amida do ácido 4-[ ({4-[ (S)-1- - (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro--lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans--ciclo-hexanocarboxilico (2-hidroxi-ciclopentil)-amida do ácido (1J?,2S) — (4 — [ ({4 — -[ (S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di--hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]--trans-ciclo-hexanocarboxilico (2-Hidroxi-propil)-amida do ácido (IR)-(4-[ ({ 4-[ (S)-1- - (4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro--lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans--ciclo-hexanocarboxílico (2-Hidroxi-propil)-amida do ácido (S)-(4-[ ({4-[ (S)-1-(4--cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH--isoquinolin-2-il]-fenil}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo--hexanocarboxílico 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4- - (3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fe-nil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-2-[4-(3-Amino-lH-pirazol-4-il)-fenil]-1-(4-cloro-fe-nil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-2-[4-(3-Amino-5-metil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-1-(4--cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-[4-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)--fenil]-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-(1-hidro-xi-ciclopropilmetoxi))-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-3-ona 1-((4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7--(3-metoxi-propoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[1- (2--oxo-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7--(oxetan-2-ilmetoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-((4-Cloro-fenil)-7-(2,2-difluoro-etoxi)-2-(4-dimetil--amino-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona Ester de metilo do ácido {4-[ ({5-[1-(4-Cloro-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2--il]-pirazin-2-il}-metil-amino)-metil]-trans-ciclo-hexil--amino}-acético 2 —{4 — [ ({5 - [1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-3--oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-pirazin-2-il}-metil--amino)-metil]-trans-ciclhexilamino}-N-metil-acetamida 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil-[4--(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-pirazin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4--(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1- (4-Cloro-fenil)-2-(3-fluoro-4-{metil-[4-(4-metil--3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fe-nil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(2-fluoro-4-{metil-[4-(4-metil--3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fe-nil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[ (S)-1- - (2-oxo-piperazin-l-il)-etil]-fenil}-l,4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(4-{(S)-1-[4-(2-hidroxi-etil)-2--oxo-piperazin-l-il]-etil}-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[ (R)-1- - (2-oxo-piperazin-l-il)-etil]-fenil}-l,4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona (5)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(4 — { (R)-1-[4-(2-hidroxi-etil)-2--oxo-piperazin-l-il]-etil}-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7--isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-cloro-fenil)— 2 — {4 —[ (3-hidroxi-3-hidroximetil--ciclobutilmetil)-metil-amino]-fenil}-7-isopropoxi-6-meto-xi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 2- [4-(3-Amino-5-isobutil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-1-(4--cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona 1-((4-Cloro-fenil)-2-[6-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)--piridin-3-il]-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-iso-quinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(2-metoxi-4--metil-2-fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-[4-metil-2--(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-[4-metil-2--(tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona Ester de metilo do ácido 4-[1-(4-cloro-fenil)-7-isopro-poxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3--(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoico Ester de metilo do ácido 4-[1-(4-cloro-fenil)-7-isopro-poxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3-metoxi-benzoico Ester de metilo do ácido 4-[1-(4-cloro-fenil)-7-isopro-poxi-6-metoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3--(tiazol-5-ilmetoxi)-benzoico N-((S)—1—{4 —[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-meto-XÍ-3-OXO-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-acetamida N-((S)—1—{4 —[ (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-meto-xi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-2--metoxi-acetamida N-((S)—1—{4 —[ (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-meto-XÍ-3-OXO-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-fenil}-etil)-2--dimetilamino-acetamida (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil--4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil--[4-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino }-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil--[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-2-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(5--{metil-[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo--hexilmetil]-amino}-pirazin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil--[4-(2-oxo-piperidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[ (S)-1--(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-etil]-fenil}-l,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{6-[ (S)-1-- (2-oxo-piperazin-l-il)-etil]-piridin-3-il}-l, 4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[ (S)-1--(2-oxo-tetra-hidro-pirimidin-l-il)-etil]-fenil}-l, 4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(6--{metil-[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il) -trans-ciclo--hexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona (S)-1-(4-Clorofenil)-7-ciclobutoxi-6-metoxi-2-(6-{metil--[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilme-til]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-6-metoxi-2-(6-{metil-[4-(3-metil--4-oxo-imidazolidin-l-il) -trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--piridin-3-il)-7-[(S)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metoxi]--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-[4-(2-oxo--pirrolidin-l-il)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1-(4-Cloro-fenil)-6-metoxi-2-(5-{metil-[4-(3-metil--4-oxo-imidazolidin-l-il) -trans-ciclo-hexilmetil]-amino}--pirazin-2-il)-7-[(S)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metoxi]--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-[4-(2-oxo-i-midazolidin-l-il)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (5)-1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutoxi-6-metoxi-2-(5-{me-til-[4- (3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexil-metil]-amino}-pirazin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-metoxi-2-(6--{metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexil-metil]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona (5) -1- (4-Cloro-fenil)-7-ciclobutoxi-6-metoxi-2-(6-{metil- [4- (4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilme-til]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (5)-1-(4-Cloro-fenil)-7-ciclobutoxi-6-metoxi-2-(6-{metil- [4- (4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilme-til]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (5)-1-(4-Cloro-fenil)-6-metoxi-2-(6-{metil-[4-(4-metil--3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piri-din-3-il)-7-[(S)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metoxi]-1,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona 2-[4-(3-Amino-5-etil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[(S)-1--(3-oxo-morfolin-4-il)-etil]-fenil}-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona (5)-1-(4-Cloro-fenil)-2-(2-fluoro-6-{metil-[4-(4-metil--3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piri-din-3-il)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-3-ona (5)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-2-{4-[(5)-1-(4-meta-nossulfonil-2-oxo-piperazin-l-il)-etil]-fenil}-6-metoxi--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)—2 —{4 —[ (5)-1-(4-Acetil-2-oxo-piperazin-l-il)-etil]--fenil}-l-(4-clorofenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-l,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{6-[ (R)-1-- (2-oxo-piperazin-l-il)-etil]-piridin-3-il}-l,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona (S) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4 — { (S)-1--[2-OXO-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-piperazin-l-il] -etil}--fenil)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S) -1- (4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-2-{4-[ (S)-1-(4-iso-propil-2-oxo-piperazin-l-il)-etil]-fenil]-6-metoxi-l, 4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-{4-[ (S)-1--(4-metil-2-oxo-piperazin-l-il)-etil]-fenil}-1,4-di-hidro--2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-6-hidroxi-7-isopropoxi-2-(6-{metil--[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilme-til]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona (S)-7-((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-6-hidroxi-2-(6--{metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-he-xilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-6-hidroxi-7-isopropoxi-2-(6-{metil--[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-((4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-d3-metoxi-2-(6-{metil--[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]--amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1-((4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-d3-metoxi-2-(6-{d3-me-til-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilme-til]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona ou (5) -1-(4-Cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{d3-me-til-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-il)-trans-ciclo-hexilme-til]-amino}-piridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona.
7-Benziloxi-l-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil) --6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-ciclo-hexilmetoxi-2-(4-dimetilami-no-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-ciclobutilmetoxi-2-(4-dimetilamino--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-etoxi-6--metoxi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-isobutoxi--6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7--propoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-ciclopentilmetoxi-2-(4-dimetilami-no-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-(1-etil--propoxi)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-ciclopentiloxi-2-(4-dimetilamino--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-ciclopropilmetoxi-2-(4-dimetilami-no-fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7--(1-metil-butoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7-- ((R)-2-metoxi-l-metil-etoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin--3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-7-(1,3-dime-til-but-3-eniloxi)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7--(l-metil-but-3-eniloxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6, 7-dimeto-xi-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-ciclobutoxi-2-(4-dimetilamino-fe-nil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 7-(((S)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6-metoxi-7--(piridin-4-ilmetoxi)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-isopropilamino-2-[4-(metil-piridin--4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona N-{1- (4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino) -fenil] - 3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il}-pro-pionamida 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-(isopropil-propil-amino)-2-[4-(me-til-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-[ (2-dimetilamino-etil)-isopropil--amino]-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di--hidro-2H-isoquinolin-3-ona N- [2 - ({1-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil--amino)-fenil]-3-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il}--isopropil-amino)-etil]-acetamida 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-isobutilamino-2-[4-(metil-piridin--4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-(ciclopentilmetil-amino)-2-[4-(me-til-piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoqui-nolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-(1-etil-propilamino)-2-[4-(metil--piridin-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-3-ona 1- ( (4-Clorofenil)-7-ciclo-hexilamino-2-[4-(metil-piri-din-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona 7-sec-Butilamino-l-(4-cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin--4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-ciclobutilamino-2-[4-(metil-piri-din-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-ciclopentilamino-2-[4-(metil-piri-din-4-ilmetil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3--ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-[4-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)--fenil]-7-propilamino-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-7-etilamino-2-[4-(metil-piridin-4-il-metil-amino)-fenil]-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
7. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, conforme reivindicado em qual- quer uma das reivindicagöes 1, 2, 3 ou 6, em que R6 é selecionado a partir de R'O-e R7 é selecionado a partir de R'O- .
8. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, conforme reivindicado em qual-quer uma das reivindicagöes 1 a 7, em que R2 é selecionado a partir de: (A) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo substituido na posigáo para em relagáo á isoqui-nolinona ou quinazolinona, por (R3) 2N-Y- em que Y está ausente (uma ligagáo) ou (R3)2N-Y é selecionado de entre
e em que os referidos fenilo, 2-piridilo ou 3-pi-ridilo sao facultativamente substituidos por 1-2 substi-tuintes adicionáis selecionados a partir de halogeno-ciano- alquilo C1-C4-halo-alquilo C1-C4- hidroxi-alcoxi C1-C4-hidroxi-alquil C1-C4-.
9. Urn composto de fórmula (I), ou urn seu sal farmacéuticamente aceitável, de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 8, em que R2 é selecionado a partir de: (A) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo, substituido na posigäo para em relagäo ä isoqui-nolinona ou quinazolinona, por (R3) 2N—Y—, em que Y está ausente (urna ligagäo), e em que o fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo näo säo adicionalmente substituidos.
10. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, conforme reivindicado em qual-quer urna das reivindicagóes 1 a 9, em que cada R3 é inde-pendentemente selecionado de entre: alquil C1-C4- cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4-heterociclil-alquil C1-C4-aril-alquil C1-C4-(R5) 2N-cicloalquil C3-C7-(R5) 2N-cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4-(R5) 2N-CO-cicloalquil C3-C7-alquil C1-C4-aril- heterociclil--cicloalquil C3-C7- em que arilo, heterociclilo e cicloalquilo C3-C7 säo nao substituidos ou substituidos por 1-4 substituintes selecionados a partir de halogeno-alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4 alquil Ci-C4-carbonil-cicloalquil C3-C7-carbonil-alquil Ci-C4-sulfonil-amino-sulf onil- N-alquil Ci-C4-amino-sulfonil- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-sulfonil- amino-carbonil- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil- e 0x0=.
11. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 1, em que R2 é selecionado de entre (A) fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo, substituido na posigáo para por (R3)2N-Y-, em que Y está ausente, e em que um R3 é alquil C1-C4- e o outro R3 é (R5) 2N-ciclo-hexil-alquil C1-C2, e em que os dois R5, em conjunto com o N ao qual eles estáo ligados formam um anel heterociclico de 6 membros, contendo facultativamente 1 heteroátomo N adicional e/ou contendo facultativamente um átomo 0 e/ou um átomo S, sendo o referido anel heterociclico náo substituido ou substituido por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de entre alquil C1-C4-, oxo=, alquil Ci-C4-carbonilo, alquil Ci-C4-sulfonilo e hidroxi-alquilo C1-C4.
12. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, conforme reivindicado em qual-quer urna das reivindicagoes 1 a 10, em que quando dois substituintes R3 estáo presentes, e eles nao se juntam para formar um anel, pelo menos um substituinte R3 é alquilo C1-C4.
13. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, conforme reivindicado em qual-quer urna das reivindicagoes 1, 2, 3, 6 ou 7, em que R2 é selecionado de entre fenilo, 2-piridilo ou 3-piridilo, substituido na posigáo para por (R3)2N-Y-, em que Y está ausente (urna ligagáo) ou (R3)2N-Y- é selecionado de entre
e facultativamente substituido por 1-2 substituintes adicionáis selecionados a partir de halogeno- ciano- alquilo C1-C7-halo-alquilo C1-C7-hidroxi-alcoxi C1-C7-hidroxi-alquil C1-C7-, em que R3 é independentemente selecionado de entre H- alquil C1-C7-cicloalquil C3-C12-(R5) 2N-cicloalquil C3-C7-(R5) 2N-alquil C1-C7- (R5) 2N-cicloalquil C3-C7-alquil Ci-C2-(R5) 2N-cicloalquil C3-C7-carbonil-aril-alquil Ci-C2-heterociclil-alquil Ci-C2-alquil Ci-C4-carbonil-heterociclil-carbonil-cicloalquil C3-C7-alquil Ci-C2-heterociclil- em que arilo, heterociclilo e cicloalquilo C3-Ci2 sao nao substituidos ou substituidos por 1-2 substi-tuintes selecionados a partir de halo- alquil C1-C4-halo-alquil C1-C4- alquil Ci-C4-carbonil-cicloalquil C3-C7-carbonil-alquil Ci-C4-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C4-amino-carbonil-oxo= ou dois R3, em conjunto com o N ao quäl eles estäo ligados, podem formar um anel heterociclico de 4-7 membros, contendo facultativamente 1-2 heteroátomos adicionáis sele-cionados a partir de N, O ou S, sendo o referido anel heterociclico nao substituido ou substituido por 1-2 substituintes selecionados de entre: alquil C1-C7-0x0= hidroxi- amino- N,N-di-alquil Ci-C4-amino-hidroxi-carbonil-alcoxi Ci-C4-carbonil-amino-carbonil- N-alquil Ci-C4-amino-carbonil-alquil Ci-C4-carbonil-alquil Ci-C4-carbonil-amino-; e R5 é independentemente selecionado de entre: H- alquil C1-C4- alcoxi Ci-C4-carbonil-alquil C1-C2-amino-carbonil-alquil C1-C2- alquil Ci-C4-sulfonil-N,N-di-alquil Ci-C7-amino-carbonil-alcoxi Ci-C4-carbonil-amino-alquil C1-C2-alcoxi Ci-C4-carbonil-ou dois R5, em conjunto com o N ao quäl eles estäo ligados, podem formar um anel heterociclico de 4-7 membros, contendo facultativamente desde 1-4 heteroátomos adicionáis selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo o referido anel heterociclico nao substituido ou substituido por desde 1-2 substituintes selecionados a partir de alquil C1-C4-=0x0.
14. Um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmacéuticamente aceitável, de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 1, selecionado de entre: 7-(((R)-sec-Butoxi)-1-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino--fenil)-6-metoxi-l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (4-Cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-fenil)-6,7-dietoxi--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 1- ( (3,4-Difluoro-fenil)-6,7-dietoxi-2-(4-metoxi-fenil)--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona 4-[1-(4-Cloro-fenil)-6,7-dietoxi-3-oxo-3,4-di-hidro-lH--isoquinolin-2-il]-benzonitrilo 1- (4-Cloro-fenil)-6,7-dietoxi-2-(5-metil-piridin-2-il)--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
15. Urn composto de fórmula (I), de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 1, o qual é (S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(3-oxo-pipera-zin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-di-hi-dro-2H-isoquinolin-3-ona
ou um seu sal farmacéuticamente aceitável.
16. Um composto de fórmula (I), de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 1, o qual é (S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3- -oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fenil)--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
ou um seu sal farmacéuticamente aceitável.
17. Um composto de fórmula (I), de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 1, o qual é (S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4-(4-metil-3- -oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-piri-din-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
ou um seu sal farmacéuticamente aceitável.
18. Um composto de fórmula (I), de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 1, o qual é (S)-1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4-(3-metil-4--oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-pi-ridin-3-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
ou um seu sal farmacéuticamente aceitável.
19. Um composto de fórmula (I), de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 1, o qual é (S)-1-(4-cloro--fenil) -7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil- [4- (3-metil-4--oxo-imidazolidin-l-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-pi-razin-2-il)-1,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona
ou um seu sal farmacéuticamente aceitável.
20. Um composto de fórmula (I), de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 1, o qual é 1-(4-cloro--fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3- -oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclo-hexilmetil]-amino}-fenil)--l,4-di-hidro-2H-isoquinolin-3-ona,
ou um seu sal farmacéuticamente aceitável.
21. Um composto da fórmula (I) de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 1, em que R' é alquil Ci-C6-.
22. Um composto da fórmula (I) de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 1, em que R2 é selecionado de entre fenilo ou 3-piridilo, substituido na posigäo para por (R3) 2N—Y —, em que Y está ausente (urna ligagáo) , e em que um R3 é metilo, e o outro R3 é (R5) 2N-ciclo-hexil-metil-, e em que os dois R5, em conjunto com o N ao quäl eles estáo ligados, formam um anel heterociclico de 6 membros contendo 1 heteroátomo N adicional, sendo o referido anel heterociclico substituido num átomo de carbono por um substituinte oxo e facultativamente substituido em N por metilo.
23. Um composto da fórmula (I) de acordo com o reivindicado na reivindicagáo 1, em que quando R3 incluí um grupo ciclo-hexilalquilo o qual é aínda monossubstituído num átomo do anel ciclo-hexilo, a substituigáo no ciclo--hexilo é ñas posigöes 1 e 4, e a estereoquímica de tal substituigáo é trans.
24. Um composto da fórmula (I) de acordo com o reivindicado na reivindicagáo 1, em que a estereoquímica do composto de fórmula I é conforme mostrada abaixo:
25. Um composto da fórmula (I) de acordo com o definido em qualquer urna das reivindicagóes 1 a 24, para utilizagáo como produto farmacéutico.
26. Um composto da fórmula (I) de acordo com o definido em qualquer urna das reivindicagöes 1 a 24, para utilizagao no tratamento de urna desordena ou urna doenga mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4.
27. Utilizagao de um composto de fórmula (I) de acordo com o definido em qualquer urna das reivindicagöes 1 a 24, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de urna desordem ou urna doenga num individuo mediada pela atividade de MDM2 e/ou MDM4.
28. Urna composigao farmacéutica compreendendo urna quantidade terapéuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) de acordo com o definido em qualquer urna das reivindicagöes 1 a 24, e um ou mais agentes de suporte farmacéuticamente aceitáveis.
29. Um composto para utilizagao ou utilizagao de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 26 ou reivindi-cagäo 27, em que a desordem ou doenga é urna desordem ou doenga proliferativa.
30. Um composto para utilizagao ou utilizagao de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 29, em que a desordem ou doenga proliferativa é cancro ou urna doenga de tumor.
31. Um composto da fórmula (I) de acordo com o reivindicado em qualquer urna das reivindicagöes 1 a 24, em combinagäo com um ou mais agentes terapéuticamente ativos.
32. Um composto em combinagäo de acordo com o reivindicado na reivindicagäo 31, em que um ou mais agentes terapéuticamente ativos säo agentes antiproliferativos. Lisboa, 18 de dezembro de 2014 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIQAO Esta lista de referencias citadas pelo requerente é apenas para conveniencia do leitor. A mesma nao faz parte do documento da patente europeia. Aínda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referencias, podem nao estar excluidos erros ou omissöes e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descriqao * WO 2008034039 A * EP 0586228 A * WO 2004078153 A * EP 0787722 A * EP 039051 A · EF 0837063 A * WO 9801467 A * US 5747498 A * US 4658518 A * WO 9810767 A * US 4836505 A · WO 9730034 A * US 4100274 A * WO 9749688 A * US 5843901 A * WO 9738983 A * WO 9917804 A * WO 9630347 A * US 5010099 A · WO 9633980 A * WO 9810121 A - WO 9503283 A * US 6194181 B · WOG3G13541 A * WO 9825929 A < WO 0222577 A * WO 8808849 A * US 6552065 B * WO 9943653 A - US 5461076 A * WO 9822461 A * WO 9835958 A * WO 0031247 A - WO 0027820 A * WO 02092599 A * WO 0059509 A * US 5093330 A - WO 9811223 A * WO 0009495 A · WO 0027813 A * WO 9702266 A * EP 0789947 A * EP 0564409 A * WO 0037502 A * WO 9903854 A * WO 9410202 A * EP 0520722 A Literatura que nao é de patentes citada na Descriqáo * J, F, W. MCOSSIE, Protective Groups in Organic · FAKHARZADEH et al. EK4BO J., 1991, vot. 10, Chemistry, Plenum Press, 1973 1565-0 * Protective Groups in Organic Synthesis, T. W, * SHVARTS at at. Genomics, 1997, voi. 43, 34-42 GREENE ", P, G. M, WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. W8ey, 1999 ♦ Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 The Peptides, Academic Press, 1981, voi. 3 for Unix. Genetics Computer Group * HOUBEW WEYL, Methoden der organischen * SMITH; WATERMAN. Adv. Appl Math., 1981, vot. Chemie. Georg Thleme Verleg, 1974, vot. 15-Í 2, 482-489 * H.-D. JAKUBKE : H. JESCHKEIT. Aminosäuren, ♦ Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub- Peptide, Proteine, Vertag Chemie, Weinheim, Deer- iishing Company, 1985 field Beach, and Base!, 19S2 ♦ STAHL ; WERMUTH. Handbook of Pharmaceuticai * JOCHEN LEHMANN, Chemie der Kohlenhydrate: Sails: Properties, Selection, and Use, Wiiey-VCH, Monosaccharide und Deriváis, Georg Thieroe Ver- 2002 lag. 1974 * Remington's Pharmaceuticai Sciences. Mack Print- * MATLÄSHEWSK! et al, EMBO J., 1984, voi. 3. ing Company, 1990, 1289-1329 3257-62 * The Practice of Medicsiai Chemistry. Academic * KAGHAD et at. 0¾¾ 1997, vot. 90. 809-19 Press, 2001 * YANG et al. Mo! Ce§, 1998, voi. 2, 305-16 * BUNDGAARD. J. Med. Cftem.. 1989, 2503 * PIETENPOL et af. Pmc. Nat Acad. Sei. USA. 1994. · BUNDGAARD. Design of Prodrugs. Etsevter. 1985 voi. 91, 1998-2002 * Hettman, Principles of Radiation Therapy. Cancer ♦ S. Oi; M. MORO; H. FUKURHARA: T, Principies and Practice of Oncology. 1993, voi. 1. KAWANiSHI; Y. iNOUE. Tetrahedron, 2003, vert. 58, 248-275 4351 * NANDY et a I. Acta Oncológica, 1994, voi.
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