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PT2324008E - 3,4-diarilpirazoles como inibidores da proteína quinase - Google Patents

3,4-diarilpirazoles como inibidores da proteína quinase Download PDF

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Publication number
PT2324008E
PT2324008E PT09780990T PT09780990T PT2324008E PT 2324008 E PT2324008 E PT 2324008E PT 09780990 T PT09780990 T PT 09780990T PT 09780990 T PT09780990 T PT 09780990T PT 2324008 E PT2324008 E PT 2324008E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
phenyl
pyrazol
pyridin
quot
formula
Prior art date
Application number
PT09780990T
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriella Traquandi
Maurizio Pulici
Fabio Zuccotto
Alessandra Badari
Stefano Nuvoloni
Giovanni Cervi
Sonia Biondaro
Paolo Trifiro
Chiara Marchionni
Michele Modugno
Original Assignee
Nerviano Medical Sciences Srl
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Filing date
Publication date
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Application filed by Nerviano Medical Sciences Srl filed Critical Nerviano Medical Sciences Srl
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Description

DESCRIÇÃO
3,4-DIARILPIRAZOLES COMO INIBIDORES DA PROTEÍNA QUINASE O presente invento refere-se a certos compostos 3,4-diarilpirazole substituídos, que modulam a atividade de proteína-quinases. Os compostos deste invento são, portanto, úteis no tratamento de doenças causadas por atividade desregulada da proteína quinase. 0 presente invento também proporciona métodos para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, e métodos de tratamento de doenças utilizando composições farmacêuticas compreendendo esses compostos.
As vias clássicas Ras, Raf, MEK (proteína quinase ativada por mitogénio/sinal extracelular - quinase regulada por quinase), ERK (sinal extracelular - regulado por quinase) desempenham um papel central na regulação de uma variedade de funções celulares dependentes do contexto celular, incluindo proliferação celular, diferenciação, sobrevivência, imortalização e angiogénese (revisto em Peyssonnaux e Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93, 3-62). Nesta via, os membros da família Raf são recrutados para a membrana plasmática após ligação a guanosina trifosfato (GTP) carregada como Ras resultando na fosforilação e ativação de proteínas Raf. As Rafs ativadas então MEKs fosforilados e ativados, que por sua vez fosforilam e ativam ERKs. Após a ativação, os ERKs translocam-se do citoplasma para o núcleo resultando na fosforilação e regulação da atividade de fatores de transcrição tais como Elk-I e Myc. A via Ras/RAF/MEK/ERK tem sido descrita por contribuir para o fenótipo tumorigénico por induzir imortalização, crescimento independente do fator de crescimento, insensibilidade a sinais inibidores do crescimento, capacidade para invadir e 1 metastisar, por estimular a angiogénese e por inibir a apoptose (revisto em Kolch et al., Exp. Rev. Mol. Med., 2002, 25 de Abril, http://www.expertreviews.org/02004386h.htm). De facto, a fosforilação ERK é aumentada em aproximadamente 30% de todos os tumores humanos (Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Tal pode ser um resultado de superexpressão e/ou mutação de membros chave da via.
Foram divulgadas três isoformas da proteína quinase Raf serina/treonina Raf-l/c-Raf, B-Raf e A-Raf (revisto em Mercer e Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40), cujos genes pensa-se terem surgido de duplicação de genes. Todos os três genes Raf são expressos na maior parte dos tecidos, mas com diferenças: c-Raf é ubiquamente expresso em elevados níveis, enquanto se encontra elevado nível de expressão de B-Raf no tecido neuronal e de A-Raf no tecido urogenital. Os membros da família Raf altamente homólogos apresentam atividades bioquímicas e funções biológicas sobrepostas mas distintas (Hagemann e Rapp, Exp. Cell Res. 1999, 253, 34-46). É necessária a expressão de todos os três genes RAF para o desenvolvimento normal de murino, no entanto, tanto c-Raf como B-Raf são necessários para completar a gestação. Ratinhos B-Raf -/- morrem a E12.5 devido a hemorragia vascular causada por apoptose aumentada de células endoteliais (Wojnowski et al, Nature Genet., 1997, 16, 293-297.). B-Raf é declaradamente a principal isoforma envolvida na proliferação celular e o alvo principal de Ras oncogénicas. Foram identificadas 5 mutações somáticas de sentido invertido ativadoras exclusivamente para B-Raf, ocorrendo com uma frequência de 66% em melanomas cutâneos malignos (Davies et al, Nature, 2002, 417, 949-954) e também presentes numa ampla gama de cancros humanos, incluindo, mas não limitados a tumores papilares da tiróide (Cohen et al., 2 J. Natl. Câncer Inst., 2003, 95, 625-627), colangiocarcinomas (Tannapfel et al, Gut, 2003, 52, 706-712), cancros do cólon e do ovário (Davies et al, Nature, 10 2002, 417, 949-954) . A mutação mais frequente em B-Raf (80%) é a substituição de um ácido glutâmico por valina na posição 600. Estas mutações aumentam a atividade quinase basal de B-Raf e pensa-se que desengatam a sinalização Raf/MEK/ERK das unidades de proliferação a montante, incluindo ativação do recetor do fator de crescimento e Ras, resultando em ativação constitutiva de ERK. As proteínas B-Raf mutantes transformam-se em células NIH3T3 (Davies et al., Nature, 2002, 15 417, 949-954) e melanócitos (Wellbrock et al., Câncer Res., 2004, 64, 2338-2342) e mostrou-se também serem essenciais para a viabilidade de células do melanoma e transformação (Hingorani et al., Câncer Res., 2003, 63, 5198-5202). Como um fator chave da cascata de sinalização Raf/MEK/ERK, a B-Raf representa um ponto provável de intervenção em tumores dependentes desta via.
Derivados de pirazole substituídos para o tratamento de doenças mediadas por citoquinas, tais como inflamação e artrite são divulgados em WO98/52940 e WO00/31063 em nome de GD Searle & Co.
Derivados hidroxiarilo-pirazole para o tratamento de cancro são divulgados em WO03/055860 em nome de Câncer Research Institute e em W007/105058 em nome de Pfizer Inc.
Derivados pirimidinil-pirazole para o tratamento de desordens hiperproliferativas tais como o cancro são divulgados em WO07/24843 em nome de SmithKline Beecham Corporation. Apesar destes desenvolvimentos, existe ainda a necessidade de agentes eficazes para as referidas doenças. 3
Os presentes inventores constataram agora que os compostos de fórmula (I), descritos em baixo, são inibidores da quinase e são assim úteis em terapia como agentes antitumorais.
Em conformidade, um primeiro objeto do presente invento consiste em facultar um composto 3,4-diarilpirazole substituído representado pela fórmula (I),
na qual: m é um inteiro de 0 a 6; RI é hidrogénio, triclorometilo, trifluorometilo, halogénio, ciano, OH, 0R8, NR9R10, NR21COR22, COOH, C00R11, CONR12R13, ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C2-C8) alcenilo ou (C2-C8) alcinilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalcenilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo, onde: R8 e Rll são cada um independentemente um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo; R9, RIO, R12 e R13, idênticos ou diferentes, são cada um independentemente hidrogénio ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) 4 cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo, ou conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, tanto R9 e RIO, bem como R12 e R13 podem formar um grupo heterocíclico ou heteroarilo facultativamente substituído, contendo facultativamente um heteroátomo ou um grupo heteroatómico adicional selecionado a partir de S, 0, N ou NH; R21 e R22, idênticos ou diferentes, são cada um independentemente hidrogénio ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo, ou conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados, R21 e R22 podem formar um heterocíclico facultativamente substituído, contendo facultativamente um heteroátomo ou grupo heteroatómico adicional selecionado a partir de S, 0, N ou NH; X é -CH ou N; R2 é hidrogénio, halogénio, NR14R15, SR23 ou S02R23, onde: R14 e R15 são independentemente hidrogénio ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo, ou conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados R14 e R15 podem formar um grupo heteroarilo ou heterocíclico de 3 a 8 membros facultativamente substituído, contendo facultativamente um 5 heteroátomo ou grupo heteroatómico adicional selecionado a partir de S, 0, N ou NH; ou R14 é hidrogénio e R15 é C0R16, onde: R16 é 0R17, NR18R19 ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de alquilo (Ci-C8) linear ou ramificado, (C2-C8) alcenilo ou (02-08) alcinilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalcenilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo, onde: R17 é um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo; RI 8 e RI 9 são cada um independentemente um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo, ou conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados R18 e R19 podem formar um grupo heteroarilo ou heterocíclico de 3 a 8 membros facultativamente substituído, contendo facultativamente um heteroátomo ou grupo heteroatómico adicional selecionado a partir de S, 0, N ou NH; R23 é um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo, 6 R4, R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, triclorometilo, ciano, OR20 ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-Cs) alquilo linear ou ramificado, e (C3-Cg) cicloalquilo, onde: R20 é um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-Cs) alquilo linear ou ramificado e (C3-C8) cicloalquilo; A é -CON(Y), -CON (Y) 0-, -C0N(Y)N(Y)-, -C0N(Y)S02-, -S02N(Y)-, -S02N(Y)0-, -S02N(Y)N(Y)-, -S02N(Y)C0-, -S02N(Y)- CON(Y)-, -S02N(Y)S02, -N(Y)C0-, -N(Y)S02, -N(Y)- CON(Y)-, -N(Y)CSN(Y)-, -N(Y)CON(Y)N(Y)-, -N(Y)C00-, -N(Y)CON(Y)S02-, -N(Y)S02N (Y)-, -C(R'R")CON(Y)-, -C(R'R")CSN(Y)-, -c(R'R")CON(Y)0-, C(R'R")CON(Y) N(Y)-, -C(R'R")CON(Y)S02-, -C(R'R")S02N (Y)-, C (R' R" ) S02N (Y) 0-, -C(R'R")S02N(Y)N(Y)-, -C(R'R") S02N(Y)C0-, -C(R'R") S02N(Y) S02-, -C(R'R")N(Y)C0, —C(R'R")N(Y)S02—, -C(R'R")N(Y)CON(Y)- -C(R'R")N(Y) CSN(Y)-, -C(R'R")N(Y)COO-, -C(R'R")N(Y)S02N (Y) - ou -N(Y)C(R'R")-, onde: Y é hidrogénio ou um grupo (C1-C3) alquilo linear ou ramificado facultativamente substituído; e R' e R" são independentemente hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado facultativamente adicionalmente substituído, ou conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados R' e R" podem formar um grupo (C3-C8) cicloalquilo facultativamente substituído; 7 R7 é hidrogénio ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alguilo linear ou ramificado, (C2-Cs) alcenilo, ou (C3-Cs) cicloalquilo, (C2-Cg) alcinilo, (C3—Cs) cicloalcenilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 0 presente invento também fornece métodos de preparação dos compostos de 3,4-diarilpirazole substituídos, representados pela fórmula (I), preparados através de um processo que consiste em transformações sintéticas padrão. 0 presente invento também divulga um método para o tratamento de doenças causadas por e/ou associadas com a atividade desregulada da proteína quinase, em particular a família RAF, a família PLK, a proteína quinase C em diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Bub-1, Chkl, Chk2, HER2, MEKl, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-I, PI3K, quinase weel, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK—2, IKK-2, Cdc7, Nek, família da quinase Cdk/ciclona, mais particularmente a família RAF, que compreende a administração a um mamífero, que dele necessite, de uma quantidade eficaz de um composto de 3,4-diarilpirazole substituído representado pela fórmula (I) como acima definido.
Um método preferido do presente invento consiste em tratar uma doença causada por e/ou associado com a atividade desregulada da proteína quinase selecionada a partir do grupo que consiste em cancro, desordens associadas à proliferação celular, infeções virais, doenças auto-imunes e neurodegenerativas.
Outro método preferido do presente invento consiste no tratamento de tipos específicos de cancro, incluindo mas não limitados a: carcinoma, tais como, da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, incluindo cancro do pulmão de pequenas células, esófago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, colo do útero, tiróide, próstata, e da pele, incluindo carcinoma de células escamosas, tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma das células B, linfoma das células T-, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de tricoleucócitos e linfoma de Burkett; tumores hematopoiéticas da linhagem mielóide, incluindo leucemias mielóides agudas e crónicas, síndrome mielodisplásico e leucemia promielocítica, tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma, tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo neuroblastoma astrocitoma, glioma e neurofibromatoses; outros tumores, incluindo o melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, "keratoxanthoma", carcinoma folicular da tiróide e sarcoma de Kaposi.
Outro método preferido do presente invento consiste no tratamento de desordens associadas à proliferação celular específicas, tais como, por exemplo, hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatose familiar, neurofibromatose, psoríase, proliferação de células lisas vasculares associada com aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite e estenose pós-cirúrgica e restenose.
Outro método preferido do presente invento consiste no tratamento de infeções virais, em especial prevenção do desenvolvimento de SIDA em indivíduos infetados com VIH. 9
Além disso, o método do presente invento também proporciona inibição de metástases e angiogénese tumoral bem como o tratamento da rejeição de transplantes de órgãos e doença do hospedeiro versus enxerto.
Num modo de concretização preferido adicional, o método do presente invento compreende adicionalmente submeter o mamifero em necessidade do mesmo a terapia de radiação ou regime de quimioterapia, em combinação com pelo menos um agente citostático ou citotóxico.
Além disso, o invento proporciona um método in vitro para inibir a atividade da proteína da família RAF que compreende colocar em contacto a referida proteína com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I). 0 presente invento também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de fórmula (I) ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente, vetor ou diluente farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) em combinação com tratamentos contra o cancro conhecidos tais como terapia de radiação ou regime de quimioterapia, em combinação com agentes citostáticos ou citotóxicos, agentes do tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes do tipo interferão, inibidores da ciclo-oxigenase (e.g. Inibidores COX-2), inibidores da matrixmetaloprotease, inibidores da telomerase, inibidores da tirosina-quinase, agentes recetores anti-fator de crescimento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénese (e.g., 10 inibidores de angiogénese), inibidores da farnesil transferase, inibidores da via do sinal de transdução ras-raf, inibidores do ciclo celular, inibidores de outras CDKs, agentes de ligação a tubulina, inibidores da topoisomerase I, inibidores da topoisomerase II, e semelhantes. Além disso, o invento proporciona um produto ou estojo compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como acima definido, ou composições farmacêuticas dos mesmos e um ou mais agentes quimioterapêuticos, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia contra o cancro.
Ainda noutro aspeto o invento proporciona um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como acima definido, para uso como um medicamento.
Além disso, o invento proporciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como acima definido, no fabrico de um medicamento com atividade antitumoral.
Finalmente, o invento proporciona um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como acima definido, para uso num método de tratamento de cancro. A menos que especificado em contrário, quando se refere aos compostos de fórmula (I) per se, bem como a qualquer composição farmacêutica dos mesmos ou a qualquer tratamento terapêutico que os compreenda, o presente invento inclui todos os isómeros, tautómeros, hidratos, solvatos, complexos, metabolitos, pró-fármacos, vetores, N-óxidos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos deste invento. 11
Um metabolito de um composto de fórmula (I) é qualquer composto no qual este mesmo composto de fórmula (I) é convertido in vivo, por exemplo, após administração a um mamífero em necessidade do mesmo. Tipicamente, sem no entanto representar um exemplo limitante, após administração de um composto de fórmula (I), este mesmo derivado pode ser convertido numa variedade de compostos, por exemplo incluindo derivados mais solúveis tais como derivados hidroxilados, que são facilmente excretados. Assim, dependendo da via metabólica que assim ocorre, qualquer destes derivados hidroxilados pode ser considerado como um metabolito dos compostos de fórmula (I).
Pró-fármacos são quaisquer compostos covalentemente ligados que libertam in vivo o fármaco original ativo de acordo com a fórmula (I). N-óxidos são compostos de fórmula (I) em que o azoto e o oxigénio são amarrados através de uma ligação dativa.
Se um centro quiral ou outra forma de um centro isomérico está presente num composto do presente invento, todas as formas de tal isómero ou isómeros, incluindo enantiómeros e diastereómeros, pretende-se que sejam aqui abrangidas. Compostos contendo um centro quiral podem ser utilizados como uma mistura racémica, uma mistura enantiomericamente enriquecida, ou a mistura racémica pode ser separada usando técnicas bem conhecidas e um enantiómero individual pode ser utilizado sozinho. Nos casos em que os compostos têm ligações duplas insaturadas carbono-carbono, tanto o isómero cis (Z) e trans (E) estão abrangidos no âmbito deste invento. 12
Nos casos em que compostos podem existir em formas tautoméricas, cada forma é contemplada como sendo incluída neste invento quer exista em equilíbrio ou predominantemente numa forma.
Como tal, a menos que facultado de outra forma, quando nos compostos de fórmula (I) m é 0 e RI é hidrogénio, apenas uma das formas tautoméricas seguintes de fórmula (Ia) ou (Ib) é indicada, a outra é concebida como abrangida no âmbito do invento: R4 R4
RT Ν' H (la) (Ib)
Nos casos em que os compostos podem existir noutras formas tautoméricas, tais como tautómeros ceto-enol, cada forma tautomérica é contemplado como sendo incluída neste invento quer exista em equilíbrio ou predominantemente numa forma.
Pretende-se que o termo "alquilo Ci-Cs linear ou ramificado" signifique qualquer um dos grupos, tais como, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo e semelhantes.
Pretende-se que o termo "C1-C6 alquilo linear ou ramificado" signifique qualquer um dos grupos, tais como, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec- butilo, n-pentilo, n-hexilo, e semelhantes. 13
Pretende-se que o termo "C1-C3 alquilo linear ou ramificado" signifique qualquer um dos grupos, tais como, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo.
Pretende-se que o termo "C3-C8 cicloalquilo" signifique, salvo indicação em contrário, anel monociclico todo de carbono de 3- a 8-membros, que pode conter uma ou mais ligações duplas mas não tem um sistema de eletrões-D completamente conjugado. Exemplos de grupos cicloalquilo, sem limitação, são ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, ciclo-hexeno e ciclo-hexadieno.
Pretende-se que o termo "heterocíclico" signifique um anel carbociclico saturado ou parcialmente insaturado de 3- a 8-membros, onde um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos tais como azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos não limitantes de grupos heterocíclicos são, por exemplo, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina e semelhantes.
Pretende-se que o termo "C2-C8 alcenilo" signifique uma cadeia de hidrocarbonetos C2-C8 alifática contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada. Exemplos representativos incluem, mas não se encontram limitados a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, Ιου 2-butenilo, e semelhantes.
Pretende-se que o termo "C2-C8 alcinilo" signifique uma cadeia de hidrocarbonetos C2-C8 alifática contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada. Exemplos representativos incluem, mas não se 14 encontram limitados a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, Ιου 2-butinilo, e semelhantes. 0 termo "arilo" refere-se a um hidrocarboneto mono-, bi-ou poli-carbocíclico com de 1 a 4 sistemas de anel, ainda facultativamente fundidos ou ligados uns aos outros ; por ligações simples, em que pelo menos um dos anéis carbocíclicos é "aromático", onde o termo "aromático" refere-se a sistema de ligação de eletrão-D completamente conjugado. Exemplos não limitativos de tais grupos arilo são fenilo, grupos bifenilo ouDDD- ou D-naftilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a anéis heterocíclicos aromáticos, tipicamente heterociclos de 5- a 8-membros com de 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, 0 ou S; o anel heteroarilo pode ser ainda facultativamente fundido ou ligado a anéis carbociclicos aromáticos e não aromáticos e heterocíclicos. Exemplos não limitantes de tais grupos heteroarilo são, por exemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, fenil-pirrolilo, furilo, fenil-furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenil-1,2,3-triazolilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3- dihidrobenzotiofenilo; benzopiranilo, 2,3-dihidro- benzoxazinilo, 2,3-dihidroquinoxalinil e semelhantes.
De acordo com o presente invento e a menos que facultado de outra forma, qualquer um dos grupos Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 anteriores pode ser facultativamente substituído em qualquer uma das suas posições livres, por um ou mais grupos, por exemplo 1 a 6 grupos, independentemente selecionados de: 15 halogéneo, nitro, grupos oxo (=0), ciano, Ci-C8 alquilo, alquilo polifluorinado, alcoxi polifluorinado, 02-08 alcenilo, C2-C8 alcinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclico, hetero-ciclolalquilo, C3-C8 cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, heterocicloloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalceniloxi, heterociclolcarboniloxi, alquilidenoaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxi-carbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterociclolalquiloxi-carbonil-amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclolamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclol- carbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, di-alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclol- aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonilo alkoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, hetero-ciclolsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclolcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo, dialquilaminossulfonilo, arilaminossulfonilo, heterociclol-aminossulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato e alquilf osf onato. Por sua vez, sempre que adequado, cada um dos substituintes anteriores pode ser adicionalmente substituído por um ou mais dos grupos acima mencionados.
Pretende-se que o termo átomo de halogénio signifique um átomo de flúor, cloro, bromo ou de iodo.
Pretende-se que o termo ciano signifique um resíduo -CN. Pretende-se que o termo nitro signifique um grupo -N02. 16
Pretende-se que o termo alquilo polifluorinado ou alcoxi polifluorinado signifique qualquer um dos grupos Ci-Cs alquilo linear ou ramificado ou alcoxi anteriores que são substituídos por mais do que um átomo de flúor, tais como, por exemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropilo, trifluorometoxi e semelhantes.
Pretende-se que o termo hidroxialquilo signifique qualquer um dos Ci-C8 alquilo anteriores, tendo um grupo hidroxilo, tais como, por exemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo e semelhantes.
Do exposto anteriormente, torna-se claro para o perito na técnica que qualquer grupo cujo nome é um nome composto, tal como, por exemplo, arilamino tem de ser concebido como convencionalmente interpretado pelas partes a partir das quais deriva, e.g., por um grupo amino que é adicionalmente substituído por arilo, em que arilo é como acima definido.
Da mesma forma, qualquer um dos termos, tais como por exemplo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, heterociclolcarbonilo, heterociclolcarbonilamino, cicloalquiloxicarbonilo e semelhantes, incluem grupos em que as metades alquilo, alcoxi, arilo, C3-C8 cicloalquilo e heterocíclico são como acima definido. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem os sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos, e.g., ácido nítrico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, fumárico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzóico, cinâmico, mandélico, metanossulfónico, isetiónico e salicílico. 17
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) também incluem os sais com bases inorgânicas ou orgânicas, e.g., metais alcalinos ou alcalino-terrosos, especialmente hidróxidos de sódio, potássio, cálcio, amónio, ou magnésio, carbonatos ou bicarbonatos, aminas acíclicas ou cíclicas, de preferência metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, piperidina e similares.
Uma classe de compostos de fórmula (I) preferida são os compostos onde: m é um número inteiro de 0 a 2.
Outra classe de compostos de fórmula (I) preferida são os compostos onde: A é -CON(Y), -C0N(Y)0-, -CON(Y)N(Y)-, -C0N(Y)S02-, -S02N(Y)-, N (Y) C0-, N(Y)S02-, -N(Y)CON(Y)-, -N(Y)CSN(Y)-,-N(Y)COO-, -C(R'R")CON(Y)-, -C(R'R")N(Y)CO, -C(R'R")N(Y)CON(Y)-, onde: Y e R' e R "são como acima definidos.
Uma classe de compostos de fórmula (I) adicional preferida são os compostos onde: RI é hidrogénio, triclorometilo, halogénio, trifluorometilo, ciano, OH, 0R8, NR9R10, CONR12R13, ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C2-C8) alcenilo ou (C2-C8) alcinilo, 18 (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalcenilo, heterociclico, arilo e heteroarilo, onde: R8, R9, RIO, R12 e R13 são como acima definidos.
Uma classe de compostos de fórmula (I) particularmente preferida são os compostos onde:
Rl é hidrogénio, triclorometilo, trifluorometilo, halogéneo, e ciano.
Outra classe de compostos de fórmula (I) preferida adicional são os compostos onde: R2 é hidrogénio ou NR14R15, onde: R14 e R15 são, independentemente, hidrogénio ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (C2-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, heterociclico, arilo e heteroarilo.
Outra classe de compostos de fórmula (I) preferida adicional são os compostos onde: R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, triclorometilo ou ciano.
Outra classe de compostos de fórmula (I) preferida adicional são os compostos onde: 19 R7 é um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-Cs) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalcenilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo.
Compostos de fórmula (I) específicos preferidos são os compostos a seguir enumerados: I) l-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-tri-fluorometil-fenil)-ureia, 2 ) 2,5-difluoro-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida, 3) N-(4-cloro-fenil)-3-(4-piridin-4-il-l-H-pirazol-3-il)-benzamida, 4) N-(4-terc-butil-fenil)-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida, 5) 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[1-(2-fluoro-etil)4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il]-fenil}-ureia, 6) ácido furan-2-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida, 7) ácido tiofeno-3-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida, 8) 1-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-p-tolil-ureia, 9) 1-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia, 10) 1-[3-(l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, II) 1-[3-(l-cianometil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 12) 1-{3-[4-(2-amino-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]- fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 20 13) l-{3-[l-(2-fluoro-etil)-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 14) l-{3-[l-(2-hidroxi-etil)-4-piridin-4-il-lH-pirazol- 3- il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 15) 1- [3-(l-piperidin-4-il-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 16) N- [ 3 - ( 4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida, 17) N— [4— (3—{3 — [3—(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-acetamida, 18) N-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, 19) ácido tiofeno-3-sulfónico [ 2,4-difluoro-3-(4- piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-fenil]-amida, 20) ácido furano-2-sulfónico [ 2,4-difluoro-3-(4- piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida, 21) ácido propano-l-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4- piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida, 22 ) 1-(4-terc-butil-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH- pirazol-3-il)-fenil]-ureia, 23 ) 1-[4-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-[3-(4-piridin- 4- il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia, 24) 1-[2-fluoro-5-(4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 25) 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia, 26) ácido ciclopropanossulfónico [2,4-difluoro-3-(4- piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida, 27) ácido 2,2,2-trifluoro-etanossulfónico [2,4-di-fluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida, 28 ) N-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)- fenil]-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 21 29) ácido ciclo-hexanossulfónico [ 2,4-difluoro-3-(4 piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida, 30) 1-[3-(4-pirimidin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 31) 1—{3—[4—(2-amino-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 32) ΊΝΓ— [4 — (3—{3 — [3 — ( 4-trif luorometil-f enil) -ureido ] -fenil}-lH-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-acetamida, 33 ) 2,5-difluoro-N-[3-(4-pirimidin-4-il-lH-pirazol-3- il)-fenil]-benzenossulfonamida, 34) N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, 35) N-(4—{3— [3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-fenil]-lH-pirazol-4-il}-pirimidin-2-il)-acetamida, 36) N-[2,4-difluoro-3-(4-pirimidin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, 37) N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-benzenossul- fonamida, 38) N-(4-{3-[3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil-]-lH-pirazol-4-il}-pirimidin-2-il)-acetamida, 39) ΊΝΓ— [4 — (3—{3 — [3 — (4-trif luorometil-f enil) -ureido] -fenil}lH-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-propionamida, 40) ΊΝΓ— [4 — (3—{3 — [3 — ( 4-trif luorometil-f enil) -ureido] -fenil}-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-isobutir-amida, 41) ácido ciclopentanocarboxilico [ 4-(3-{3-[3-(4 trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-amida, 42) 2-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida, 22 43 ) 4-hidroxi-N-[4—(3—{3—[3—(4-trifluorometil-fenil) - ureido]-fenil}-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-butiramida, 44) N-(4-{3-[3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-fenil]-lH-pirazol-4-il}-piridin-2-il)-acetamida, 45) N-(4-{3-[3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil-]-lH-pirazol-4-il}-piridin-2-il)-acetamida, 46 ) 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-N-(4-trifluoro- metil-fenil)-benzamida, 47) éster etilico do ácido 4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4- trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazole-l-carboxílico, 48 ) 1-[3-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)- fenil]-3-(4-trifuorometil-fenil)-ureia, 49 ) 1-[3-(l-butil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)- fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 50 ) 1-[3-(l-isobutil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)- fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 51) N-[3-(l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, 52) N-[2,4-difluoro-3-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pira-zol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, 53) N-{2,4-difluoro-3-[4-(2-metilamino-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-benzenossul-fonamida, 54) N-{3-[4-(2-etilamino-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-2, 4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-benzenossul-fonamida, 55) N-{3-[4-(2-etilamino-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, 23 56) Ν-[2,4-difluoro-3-(l-isobutil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-benzenossul- fonamida, 57) N-[3-(l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -2, 4-difluoro fenil-]-2-fluoro-benzenossulfonamida, 58 ) N-[3-(l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4- difluoro fenil-]-3-fluoro-benzenossulfonamida, 59) N- [3 - (l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -4-fluoro-fenil-]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, 60) N- [3-(l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, 61) N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-benzenossul-fonamida, 62) N-{2,4-difluoro-3-[1-(2-piperidin-l-il-etil)-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, 63 ) N-{2,4-difluoro-3-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-4- piridin-4-il-lH-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, 64) N-(2,4-difluoro-3-{1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il}-fenil)-2,5-difluorobenzenossulfonamida, 65) N-{3-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro- benzenossulfonamida, 66) (2,5-difluoro-benzil)-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amina, 67) 4—{3—[3—(2,5-difluoro-benziloxi)-2,6-difluoro-fenil] -l-etil-lH-pirazol-4-il}-piridina e 68) N-{3-[4-(2-Amino-piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-benzenossul- fonamida. 24 0 presente invento também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como acima definido, usando as vias de reação e os esquemas sintéticos abaixo descritos, empregando as técnicas disponíveis na técnica e materiais de partida prontamente disponíveis. A preparação de certas formas de concretização do presente invento encontra-se descrita nos exemplos que se seguem, mas os peritos na técnica irão reconhecer que as preparações descritas podem ser prontamente adaptadas para preparar outras formas de concretização do presente invento. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com o invento pode ser realizada por meio de modificações aparentes para os peritos na técnica, por exemplo, por proteção apropriada de grupos interferentes, por alteração para outros reagentes adequados conhecidos na técnica, ou procedendo a modificações de rotina das condições de reação. Alternativamente outras reações aqui referidas ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo adaptabilidade para a preparação de outros compostos do invento. 0 Esquema 1 apresentado mostra a preparação de um composto de fórmula (I).
R1 R1 no qual 25 0) G é um precursor adequado dos grupos A-R7 acima definidos, tais como um grupo amino facultativamente protegido, um grupo nitro, um halogéneo, um grupo ciano ou um éster carboxilico adequado; e X, m, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como acima definidos. 0 composto intermediário de fórmula (II) é preparado de acordo com o método A, B, C e D abaixo descrito.
Um composto de fórmula (II) pode ser facultativamente convertido noutro composto de fórmula (II) de acordo com qualquer um dos métodos E e F abaixo descritos.
Um composto de fórmula (I) é preparado seguindo um dos métodos sintéticos a seguir descritos no método G, Η, I, J, e M.
Um composto de fórmula (I) pode ser facultativamente convertido noutro composto de fórmula (I) de acordo com qualquer um dos métodos K e L abaixo descritos.
Todos os peritos na técnica apreciarão que qualquer transformação realizada de acordo com os métodos referidos pode requer modificações padrão, tais como, por exemplo, proteção de grupos interferentes, alteração para outros reagentes adequados conhecidos na técnica, ou efetuar modificações de rotina das condições de reação. 26
Métotte A
No esquema anterior, X, m, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e G são como acima definidos, J é oxigénio ou um grupo -N(CH3)0-, PGi é um grupo protetor tal como derivados de acilo ou sililo ou tetra-hidropiranilo, A1K é Ci-Cê alquilo, E é hidrogénio ou alcoxicarbonilo, L é OH ou um grupo que pode funcionar como um grupo de saída, tal como um átomo de halogéneo, um tosilato, mesilato ou triflato.
Num processo sintético para a preparação de um composto de fórmula (II), que é descrito no método A, no passo "a" reage-se um composto de fórmula 1 com um dialquilofosfito para se obter um fosfonato de hidroxialquilo de fórmula 2. Nos passos "b" e "c" a proteção da função álcool seguida de reação do tipo Wittig com um 4-piridilo ou 4-pirimidinilo carboxaldeído adequado de Fórmula 4 rende um composto de fórmula 5, que no passo "d" é convenientemente hidrolisado para produzir uma "e" o cetona representada pela fórmula geral 6. No passo 27 último pode ser obtido alternativamente a partir de um composto de fórmula 7, que é transformada no anião de metal correspondente e feito reagir com um alquilo aromático carboxilato ou amida de Weinreb de fórmula 8. No passo "f" a transformação de um composto de fórmula 6 a pirazole é realizada através da formação de um derivado de enaminona de fórmula 9, seguido no passo "g" e "gl" por condensação com uma hidrazina apropriada para dar um composto de fórmula (II). Com uma hidrazina substituída a última reação origina uma mistura de regioisómeros a partir da qual o isómero desejado é purificado por métodos conhecidos tais como cromatografia em sílica gel ou HPLC preparativa. Quando for utilizada hidrazina, obtém-se um N-pirazol não substituído de fórmula (II)A (m é 0 e Rl é hidrogénio).
Neste último caso, no passo "h" a introdução do grupo -(CH2)mRl para formar um composto de fórmula (II) é realizada por meio de N-alquilação de um agente alquilante adequado L-(CH2)mRl, onde L é um grupo que, facultativamente, após ativação, pode funcionar como um grupo de saída. A última reação pode produzir uma mistura de regioisómeros a partir da qual o isómero desejado é purificado por métodos conhecidos tais como cromatografia em sílica gel ou HPLC preparativa.
De acordo com o passo "A" do método A, a condensação entre um aldeído aromático de fórmula 1 com um fosfito de dialquilo pode ser realizada numa variedade de formas de acordo com métodos convencionais. De preferência, é realizada na presença de uma base, tal como trietilamina (TEA) 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), diisopropilamida de lítio (LDA), metóxido de sódio ou semelhantes, de preferência num solvente tal como, por exemplo, acetato de etilo, diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2- 28 dimetoxietano, acetonitrilo, a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas.
De acordo com o passo "b" do método A, a proteção da função álcool pode ser realizada numa variedade de formas de acordo com métodos convencionais que podem ser prontamente apreciados pelos peritos na técnica. Por exemplo, tal grupo álcool pode ser protegido como derivados de sililo, por tratamento com um agente de sililação adequado, tal como qualquer halogeneto ou azida de alquilsililo na presença de uma base, tal como, por exemplo, 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), ou por tratamento com 1, 1, 1,3,3,3-hexametildissilazano na presença de quantidades submolares de iodo ou de um ácido adequado, tal como, por exemplo ácido sulfúrico. Tais reações podem ser realizadas usando uma variedade de solventes tais como diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, a uma temperatura que varia de O °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas. Mais uma vez, a dita proteção pode ser realizada por acilação após o tratamento com um agente de acilação adequado tal como um cloreto de ácido ou anidrido na presença de uma base, utilizando uma variedade de solventes tais como diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo ou semelhantes a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas. Mais preferivelmente tal proteção pode ser realizada utilizando 3,4-di-hidro-2H-pirano na presença de um catalisador ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido p-toluenossulfónico (PTSA) utilizando solventes tais como 29 tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas.
De acordo com o passo "c" do método A, a reação de um composto de fórmula 3 com um composto de fórmula 4 pode ser realizada na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de sódio, diisopropilamida de lítio ou trietilamina numa variedade de solventes, tais como, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, diclorometano, ou semelhantes a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas.
De acordo com o passo "d" do método A, a conversão de um composto de fórmula 5 num composto de fórmula 6 pode ser realizada numa variedade de formas conhecidas na técnica, dependendo da natureza do próprio grupo protetor. Por exemplo, quando o grupo protetor introduzido no passo "b" do método A for tetra-hidropiranilo, a conversão é efetuada por meio de qualquer método hidrolítico conhecido na literatura, por exemplo utilizando uma solução aquosa de ácido clorídrico num co-solvente adequado, por exemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo ou semelhantes a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas. Quando, por exemplo, um tal grupo protetor for um grupo sililo, a desproteção pode ser realizada utilizando ácidos fortes tais como ácido trifluoroacético, ácido perclórico, ácido clorídrico, ácido fluorídrico, bem como fluoreto de tetrabutil amónio e os seus derivados, num solvente adequado, tais como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, 30 metanol, etanol, acetonitrilo, diclorometano, ou semelhantes a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 2 4 horas. Quando, por exemplo, um tal qrupo protetor for um qrupo acilo, a desproteção pode ser realizada utilizando álcali aquoso, tal como NaOH, KOH, LiOH ou semelhantes, facultativamente na presença de um solvente adequado tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano ou semelhantes.
De acordo com o passo "e" do método A, um composto de fórmula 7 é convertido num composto de fórmula 6 por reação com uma base forte tal como hexametildisilazano de sódio (NaHMDS), hexametildissilazano de lítio (LiHMDS), diisopropilamida de lítio (LDA) , um reagente de Grignard e semelhantes, após uma condensação com um alquilo carboxilato aromático ou amida de Weinreb de fórmula 8. A dita reação é tipicamente realizada usando uma variedade de solventes tais como tolueno, N-N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, ou semelhantes a uma temperatura que varia de O °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas.
De acordo com o passo "f" do Método A, a síntese do derivado enaminona de fórmula 9 é realizada usando uma N,N-dimetilformamida dialquil acetal, tais como, por exemplo N,N-dimetilformamida dimetil acetal, N-N-dimetilformamida ditertbuti acetal e semelhantes num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, ou semelhantes a uma temperatura que varia de 0 oC até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas. 31
De acordo com o passo "g" do método A, a conversão de um composto de fórmula 9 num composto de fórmula (II) é realizada usando um derivado de hidrazina de fórmula NH2NH-(CH2)mRl num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, acetonitrilo, ácido acético, N-N-dimetilformamida ou misturas dos mesmos, a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia desde 30 minutos até cerca de 24 horas. Quando for utilizada hidrazina (m é 0 e RI é hidrogénio), a reação prossegue de acordo com o passo "gl" do Método A rendendo um N-pirazole não substituído de fórmula (II) A.
De acordo com o passo "h" do método A, a conversão do referido N-pirazol não substituído de fórmula (II) A, noutro composto de fórmula (II) pode ser realizada utilizando um composto de fórmula L-(CH2)mRl onde L é OH , caso em que as condições de Mitsunobu podem ser empregues, ou L é um grupo que, facultativamente, após ativação, pode funcionar como um grupo de saida, tal como um átomo de halogéneo, um tosilato, mesilato ou triflato.
No último caso, isto é, quando um protocolo de Mitsunobu for empregue, a reação pode ser realizada utilizando um dialquil azodicarboxilato, tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) ou semelhantes, na presença de uma trialquil ou triaril fosfina, de preferência trifenil fosfina num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo. Quando L for um átomo de halogénio ou um grupo tal como tosilato, mesilato ou triflato ou semelhantes a conversão pode ser realizada utilizando uma base adequada tal como, por exemplo, NaH, K2C03 e CS2C03, NaOH, DBU, LiHMDS e 32 semelhantes, num solvente adequado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido acético, N-N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido e semelhantes. As referidas reações podem ser realizadas a temperaturas que variam de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas. Se necessário os compostos de fórmula (II) podem ser separados e purificados por cromatografia em sílica qel ou HPLC preparativa.
Mélmkt B
No esquema anterior, X, m, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, G e L são como acima definidos, L' é um grupo que pode funcionar como um grupo de saída, tal como um átomo de halogéneo, um tosilato, mesilato ou triflato, e PG2 é um grupo protetor tal como p-metoxibenzilo, tetra-hidropiranilo, tritilo ou um derivado de sililo, tais como trimetilsililetoximetilo (SEM) 33 e 2-trimetilsililetanosulfonil (SES), e M é -B(OH)2, B(Oalk)2, Sn(A1K)3λ A1(A1K)2, ZnHal, MgHal ou ZrCp2HaI.
Noutro processo sintético para a preparação de um composto de fórmula (II), que se encontra descrito no método B, no passo "a" reage-se um derivado de 4-metilpirimidina ou 4-picolina de fórmula 11 com tricloreto de fosforilo sob a condição de Vilsmeier para formar um derivado de malonaldeído, que é condensado com hidroxilamina para formar o composto de isoxazole de fórmula 12. No passo "b" a abertura do anel do derivado de isoxazole dá origem a um composto de fórmula 13, em seguida, no passo "c" a condensação com hidrazina produz o derivado de pirazol de fórmula 14. No passo "d" é utilizada uma reação de Sandmeier para converter um composto de fórmula 14 num derivado de iodopirazole de fórmula 15. No passo "e" a proteção do azoto do pirazole de um composto de fórmula 15 com um grupo protetor adequado tal como, por exemplo, p-metoxibenzilo, tetra-hidropiranilo ou tritilo produz um intermediário de fórmula 16. No passo "f" este último pode ser transformado num composto de fórmula 18 através da exploração de qualquer das reações de acoplamento cruzado adequadas para a formação de ligações carbono-carbono. As referidas reações, que são bem conhecidos na técnica, implicam o acoplamento com um reagente organometálico adequado, tal como, por exemplo, um composto de organoboro, organoestanho, organozinco, organoaluminio ou organozircónio e semelhantes. Alternativamente, no passo "g" um composto de fórmula 16 é transformado num derivado organometálico, tal como um derivado de boro-pirazolo, que por sua vez no passo "h" é submetido a acoplamento cruzado com um eletrófilo adequado, tal como um composto de halogeneto de arilo de fórmula 20, para formar um composto de fórmula 18. No passo "i" um composto de fórmula 18 é então desprotegido para dar 34 um composto de fórmula (II)A. Finalmente, no passo "j" a introdução do grupo -(CH2)mRl para formar um composto de fórmula (II) é realizada por meio de N-alquilação de um agente alquilante adequado L-(CH2)mRl. A última reação pode produzir uma mistura de regioisómeros a partir da qual o isómero desejado é purificado por métodos conhecidos tais como cromatografia em sílica gel ou HPLC preparativa.
De acordo com o passo "a" do método B, reage-se um composto de fórmula 11 com o reagente de Vilsmeier, que pode ser preparado de acordo com métodos bem conhecidos pelo perito na técnica, seguindo condições, tais como as descritas por Arnold (Arnold, Z. Coll. Czech. Chem. Commun., 1963, 28, 863). A condensação do derivado de malonaldeído com hidroxilamina é realizada utilizando solvente tal como etanol, tetrahidrofurano ou semelhantes a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas.
De acordo com o passo "b" do método B, a abertura do anel do isoxazole de fórmula 12 é realizada usando álcali aquoso, tal como NaOH, KOH, LiOH ou semelhante, facultativamente na presença de um solvente adequado tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano ou semelhantes.
De acordo com o passo "c" do método B, a conversão de um composto de fórmula 13 num composto de fórmula 14 é realizada usando hidrazina num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, acetonitrilo, ácido acético, N,N-dimetilformamida ou misturas dos mesmos, a uma temperatura que varia de O °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas. 35
De acordo com o passo "d" do método B, a conversão de um composto de fórmula 14 num composto de fórmula 15 é realizada por preparação de um sal de diazónio, que pode ser realizada usando nitrito de sódio em água ou solventes aquosos, na presença de um mineral ácido, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e semelhantes, após tratamento com um sal de iodeto tal como Kl, Nal, Csl, Cul, facultativamente na presença de iodo. Alternativamente, o sal de diazónio pode ser obtido usando nitrito de isoamilo num solvente adequado, tal como diclorometano, dimetoxietano, tetrahidrofurano e semelhantes, a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas. De acordo com o passo "e" do método B, a proteção de um derivado de iodopirazole de fórmula 15 pode ser realizada num diverso número de maneiras que são bem conhecidas dos peritos na técnica, dependendo da natureza de tais grupos protetores. Por exemplo a proteção pode ser realizada utilizando brometo de p-metoxibenzilo em solventes, tal como N,N-dimetilformamida, na presença de uma base adequada tal como CS2CO3, K2C03 ou semelhantes, a uma temperatura que varia entre 20 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas. Como alternativa a proteção pode ser conseguida utilizando diidropirano em solventes tais como diclorometano, tetrahidrofurano ou semelhantes, na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, ácido p-toluenossulfónico (PTSA) a uma temperatura que varia de 20 °C ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas. No entanto, num contexto adicional, a referida proteção pode ser conseguida utilizando cloreto de tritilo em solventes tais como tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano ou semelhantes na presença de uma base tal como trietilamina, DBU, ou semelhantes. Uma vez 36 mais, quando tal grupo protetor é representado por um grupo SEM ou SES, a proteção pode ser realizada utilizando um agente sililante adequado, tal como halogeneto de SEM ou halogeneto de SES, na presença de uma base, tal como, por exemplo, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno (DBU). Tais reações podem ser realizadas usando uma variedade de solventes tais como diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um periodo de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas.
De acordo com o passo "f" do método B, um intermediário de fórmula 16 é submetido a acoplamento cruzado com um organometálico adequado, tal como, por exemplo, um composto de organoboro (reação de Suzuki), um composto de organoestanho (reação de Stille), um organozinco, ou composto de organoaluminio ou organozircónio (reação de Negishi), e semelhantes. As referidas reações são bem conhecidas entre os peritos na técnica. A reação preferida é a reação de Suzuki, onde é utilizado um boronato de heteroarilo ou arilo apropriado na presença de um catalisador à base de paládio, tal como, por exemplo, paládio tetraquis trifenil fosfina, e uma base adequada, tal como CS2C03, K2C03, Rb2C03, NaOH, CSF, e semelhantes.
De acordo com o passo "g" do método B, um composto de fórmula 18 pode ser obtido também através da transformação de um composto de fórmula 16 num derivado organometálico adequado, tal como um organoboro, um organoestanho ou semelhante. Os organometálicos preferidos são os compostos de organoboro que podem ser obtidos por exemplo, da reação de um composto de fórmula 16 com um composto de boro adequado, tal como bis(pinacolato)diboro, pinacolborano, ou semelhante, na 37 presença de um catalisador de paládio adequado tal como acetato de paládio, PdCl2 (dppf) e de uma base adequada, tal como KOAc, trietilamina e semelhantes, em solventes, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano ou semelhantes, a uma temperatura que varia de 20 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 2 4 horas. De acordo com o passo "h" do método B, reage-se o derivado organometálico com um eletrófilo apropriado de fórmula 20, tal como um halogeneto de arilo ou um trifluorometanossulfonato (triflato), um metanossulfonato (mesilato) ou um p-toluenossulfonato (tosilato) na presença de um catalisador à base de níquel ou de paládio, tal como, por exemplo, paládio tetraquis trifenil fosfina, e uma base adequada, tal como CS2C03, K2C03, Rb2C03, NaOH, CSF, e semelhantes para dar um composto de fórmula 18.
De acordo com o passo "i" dos métodos B, a remoção do grupo protetor PG2 pode ser realizada numa série de maneiras, dependendo da natureza do referido grupo protetor. Por exemplo, quando PG2 for um grupo tetra-hidropiranilo, a transformação de um composto de fórmula 18 para um composto de fórmula (II)A pode ser realizada utilizando ácido clorídrico em metanol ou etanol. Quando o referido grupo protetor for, por exemplo, p-metoxibenzilo ou tritilo, a transformação de um composto de fórmula 18 num composto de fórmula (II)A pode ser realizada utilizando ácidos fortes tais como por exemplo ácido trifluoroacético num co-solvente adequado tal como diclorometano a uma temperatura que varia entre 20 °C até ao refluxo ou superior, desde que a reação seja levada a cabo num frasco selado aquecido por exemplo, com um forno micro-ondas, durante um período de tempo que varia de 30 minutos até cerca de 24 horas. 38
De acordo com o passo "j" do método B, a conversão de um composto de fórmula (II)A noutro composto de fórmula (II) é realizada como descrito no passo "h" do método A.
Método C
No esquema anterior, X, m, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, G, L e M são como acima definidos, Hal é halogénio e PG3 é um grupo protetor dirigido para a posição orto, tal como tetra-hidropiranilo, trimetilsililetoximetilo (SEM), metoxietoxi-metilo (MEM) ou benziloximetilo (BOM).
Noutro processo sintético adicional para a preparação de um composto de fórmula (II), que se encontra descrito no método C, no passo "a" uma cetona aromática de fórmula 10 é condensada com N,N-dimetilformamida dialquil-acetal, para 39 formar um derivado de enaminona da fórmula 22, que nos passos "b" e "e" é condensada com uma hidrazina apropriada para formar um composto de pirazol. Com uma hidrazina substituída a última reação pode produzir uma mistura de regioisómeros a partir da qual o composto de fórmula 24 pode ser separado e purificado por cromatografia em sílica gel ou HPLC preparativa. Quando for utilizada hidrazina (m é 0 e RI é hidrogénio), é obtido um N-pirazol não substituído de fórmula 23. Neste último caso, no passo "g" a introdução do grupo -(CH2)mRl para formar um composto de fórmula 24 é conseguida através de N-alquilação com um agente alquilante adequado de fórmula L-(CH2)mRl. Nos passos "c" e "f" os pirazoles de fórmulas 23 e 24 são então respetivamente transformados em compostos halogenados de fórmulas 25 e 26, respetivamente, por reação com uma N-halosuccinimida, por exemplo, N-iodossuccinimida
Alternativamente, um composto de fórmula geral 25 pode ser obtido a partir de um reagente organometálico de fórmula 21, tal como um derivado de boro-pirazolo, o qual, no passo "q", é submetido a acoplamento cruzado com um eletrófilo adequado, tal como um halogeneto de heteroarilo de fórmula 35, para formar um composto de fórmula 36, que no passo "r" é halogenado para formar um composto de fórmula 37. 0 último no passo "s" é desprotegido para dar um composto de fórmula geral 25.
No passo "d" um composto de fórmula 25 é transformado num composto de fórmula 26 por meio de N-alquilação com um agente alquilante adequado de fórmula L-(CH2)mRl analogamente ao passo "g". 40
Um composto de fórmula 26 torna-se um intermediário chave que pode ser transformado num composto de fórmula (II) na sequência de uma série de vias sintéticas.
Por exemplo, no passo "h" um composto de fórmula 26 é transformado diretamente num composto de fórmula (II) através da exploração de qualquer das reações de acoplamento cruzado adequadas para a formação de liqações carbono-carbono. As referidas reações, que são bem conhecidos na técnica, implicam o acoplamento com um reaqente orqanometálico adequado, tal como, por exemplo, um composto organoboro (reação de Suzuki).
Alternativamente, no passo "o" um composto de fórmula 26 é transformado num derivado orqanometálico, tal como um derivado de boro-pirazolo que no passo "p" é submetido a acoplamento cruzado com um eletrófilo adequado, tal como um halogeneto de heteroarilo de fórmula 29, para formar um composto de fórmula (II).
Alternativamente, no passo "k" um composto de fórmula 26 é submetido a acoplamento cruzado com um éter de enol adequado para dar um composto de fórmula 32 por uma sequência de dois passos envolvendo acoplamento cruzado com um derivado organometálico de enol éter adequado seguido por hidrólise do enol éter intermediário.
Alternativamente, no passo "i" um composto de fórmula 26 é submetido a uma reação do tipo Sonogashira com trimetilsililacetileno para formar um intermediário de fórmula 30. No passo "j" a dessililação do último após hidratação do alcino intermediário que é realizada no passo "1", produz um composto de fórmula 32. No passo "m" a 41 transformação de um composto de fórmula 32 num composto de fórmula (II) é realizada através da formação do derivado de enaminona de fórmula 33, que, no passo "n" é condensada com um derivado de guanidina apropriado ou um derivado isotioureia de S-alquilo para dar um composto de fórmula (II) na qual X é um átomo de azoto.
De acordo com o passo "a" do método C, a síntese do derivado de enaminona de fórmula 22 é realizada como descrito para o passo "f" do método A.
De acordo com o passo "e" do método C, a conversão do composto de fórmula 22 no composto de fórmula 24 é realizada como descrito no passo "g" do método A.
De acordo com o passo "b" do método C, em que é utilizada hidrazina (m é 0 e RI é hidrogénio) , é obtido um N-pirazol não substituído de fórmula 23. A reação é conduzida como descrito no passo "gl" do método A.
De acordo com os passos "d" e "g" do método C, a conversão de um composto de fórmula 23 ou 25 noutro composto de fórmula 24 ou 26, respetivamente, é realizada como descrito no passo "h" do método A.
De acordo com os passos "c" e "f" do método C, a transformação de um composto de fórmula 23 ou 24 num composto de fórmula 25 ou 26, respetivamente, pode ser realizada utilizando uma série de agentes de halogenação. Preferida é a iodação, a qual pode ser realizada utilizando iodo, monocloreto de iodo, ou succinimida de N-iodo. A reação com iodo é levada a cabo, por exemplo, utilizando solventes tais como acetonitrilo, tolueno, diclorometano ou água e semelhantes, facultativamente na presença de Kl ou de uma 42 base tal como triet ilamina, K2CO3, NaOH e semelhantes, a temperaturas que variam de -20 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas. A reação com monocloreto de iodo é realizada utilizando solventes tais como ácido acético, diclorometano ou semelhantes a temperaturas que variam de -20 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas. De preferência, a referida reação é levada a cabo usando succinimida de N-Iodo em solventes tais como N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida, a temperaturas que variam de -20 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia desde 30 minutos até cerca de 48 horas.
De acordo com o passo "q" do método C, um reagente organometálico de fórmula 21 é acoplado com um eletrófilo adequado conforme descrito no passo "h" do Método B.
De acordo com o passo "r" do método C, um arilpirazole protegido de fórmula 36 é transformado num derivado halogenado de fórmula 37, como descrito para os passos "c" e "f" do método C.
De acordo com o passo "s" do método C, a remoção do grupo protetor PG3 pode ser realizada duma série de maneiras, dependendo da natureza do referido grupo protetor. Por exemplo, quando PG3 for um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo trimetilsililetoximetilo (SEM) ou um metoxietoximetilo (MEM) a transformação de um composto de fórmula 3 7 para um composto de fórmula 25 pode ser realizada utilizando ácido clorídrico em metanol ou etanol. Quando PG3 for um grupo benziloximetilo, a desproteção também pode ser alcançada por hidrogenação catalítica. 43
De acordo com o passo "h" do método C, o intermediário de fórmula 26 pode ser submetido a acoplamento cruzado com um organometal adequado, tal como, por exemplo, um composto de organoboro (reação de Suzuki), um composto de organoestanho (reação de Stille), um organozinco, organoalumínio ou composto de organozircónio (reação Negishi), e semelhantes. As ditas reações, bem conhecidas entre os peritos na técnica, são realizadas como descrito no passo "f" do método B. De acordo com o passo "o" do método C, um composto de fórmula (II) pode alternativamente ser obtido através da transformação de um composto de fórmula 26 num derivado organometálico adequado, tal como um organoboro, um organoestanho ou semelhantes como descrito no passo "g" do método B.
De acordo com o passo "p" do método C, reage-se o referido derivado organometálico com um eletrófilo adequado, tal como descrito no passo "h" do método B.
De acordo com o passo "k" do método C, um composto de fórmula 26 é submetido a acoplamento cruzado com um derivado organometálico de éter de enol adequado, tal como 1-etoxiviniltri-n-butil-estanho após hidrólise do intermediário de enol éter.
De acordo com o passo "i" do método C, reage-se um composto de fórmula 26 com trimetilsililacetileno na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como PdCl2(PPh3) 2, Pd(PPh3)4, e semelhantes, e de um catalisador de cobre adequado, tal como Cul. A dita reação é realizado na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, dietilamina, diisopropilamina e semelhantes, facultativamente na presença de um ligando fosfina, tal como trifenilfosfina. A reação é 44 normalmente realizada a temperaturas que variam de -20 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 3 0 minutos a cerca de 48 horas.
De acordo com o passo "j" do método C, o grupo trimetilsililo é removido utilizando uma base tal como KOH, NaOH, K2C03, num solvente tal como metanol, etanol ou semelhante, ou utilizando um sal de fluoreto adequado, tal como KF, n-Bu4NF em solventes tais como tetrahidrofurano, dimetoxietano, N,N-dimetilformamida ou semelhantes.
De acordo com o passo "1" do método C, a hidratação do alcino de fórmula 31 para se obter um composto de fórmula 32 é realizada usando, por exemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanossulfónico, Hg(OTf)2, NaHS03, e semelhantes, num solvente aquoso adequado tal como acetonitrilo, dioxano, etanol ou semelhantes.
De acordo com o passo "m" do método C, a síntese do derivado de enaminona de fórmula 33 é realizada como descrito no passo "m" do método A.
De acordo com o passo "n" do método C, a condensação do composto de fórmula 33 com um composto de fórmula 3 4 para formar um composto de fórmula (II) é realizada utilizando solventes tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, água, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, etanol, isopropanol ou misturas dos mesmos, facultativamente na presença de uma base adequada tal como etóxido de sódio, metóxido de sódio, K2C03, NaOH, DBU, ou semelhantes, a temperaturas que variam de 2 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas. 45 Méfadc 5
No esquema anterior, m, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, G, L e Hal são como acima definidos.
Noutro processo sintético adicional para a preparação de um composto de fórmula (II), que se encontra descrito no método D, no passo "a" um haleto de heteroarilo adequado de fórmula 29 é submetido a uma reação de Sonogashira na presença de um arilo alcino adequado de fórmula 38 para formar um composto de fórmula 39. No passo "b" reage-se o último composto com um derivado de diazoalcano, tal como diazometano de trimetilsililo, para formar um composto de fórmula (II)A. No passo "c", a introdução do grupo -(CH2)mRl para formar um composto de fórmula (II) é realizada por meio de N-alquilação do agente alquilante adequado de fórmula -L-(CH2)mRl. A última reação pode produzir uma mistura de regioisómeros a partir da qual o isómero desejado é purificado por métodos conhecidos tais como cromatografia em sílica gel ou HPLC preparativa.
De acordo com o passo "a" do método D, um composto de fórmula 29 é acoplado a um alcino de fórmula 38 por meio de uma reação de Sonogashira, na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como PdCl2(PPh3), Pd(PPh3)4, e semelhantes, e de um catalisador de cobre adequado, tal como Cul. A referida reação é realizada na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, dietilamina, di- 46 isopropiletilamina e semelhantes, facultativamente na presença de um ligando fosfina, tal como trifenilfosfina. A reação é normalmente realizada a temperaturas que variam de -20 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas.
De acordo com o passo "b" do método D, a reação de um composto de fórmula 39 com diazometano de trimetilsililo é levada a cabo em solventes tais como diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno ou semelhantes a temperaturas que variam de -20 °C ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas. O processamento aquoso, facultativamente na presença de um ácido tal como, por exemplo ácido clorídrico, produz um composto de fórmula (II)A. De acordo com o passo "c" do método D, um composto de fórmula (II)A é convertido noutro composto de fórmula (II) por reação com um composto de fórmula L-(CH2)mRl, conforme descrito no passo "h" do método A.
Um composto de fórmula (II) preparado de acordo com o método A, método B, método C e método D pode ser adicionalmente transformado noutro composto de fórmula (II) seguindo procedimentos bem conhecidos dos peritos na técnica.
Por exemplo, um composto de fórmula (II)B, i.e., um composto de fórmula (II) em que X é grupo CH e R2 é hidrogénio, ou um composto de fórmula (II)K, i.e., um composto de fórmula (II) em que X é grupo CH e R2 é halogénio, o referido composto pode ser ainda transformada noutro composto de fórmula (II)C, (II)D, (11)E e (11)F onde R2 é, respetivamente, NR14R15, NHR14, NH2 ou NHCOR16, de acordo com o método abaixo descrito. 4 7
No esquema anterior, m, Rl, R3, R4, R5, R6, G, R14, R15, R16 e Hal são como acima definidos.
Num processo sintético para a preparação de um composto de fórmula (II)C, (II)D, (ll)E e (H)F, que se encontra descrito no método E, no passo "a" o azoto da piridina de um composto de fórmula (II)B é oxidado para formar um derivado N-óxido de fórmula 40. No passo "b" e "c", respetivamente, a reação do último com uma espécie eletrofílica adequada tal como anidrido de tosilo na presença ou seguido por tratamento com um nucleófilo adequado, tal como uma amina (NHR14R15) secundária ou (NH2R14) primária produz um composto de fórmula (II) C e (II)D, respetivamente. Alternativamente, no passo "bl" e "cl", respetivamente, reage-se um composto de fórmula (II) K com um nucleófilo adequado, tal como uma amina (NHR14R15) secundária ou (NH2RI4) primária para produzir um composto de fórmula (II)C e (II)D, respetivamente.
Facultativamente no passo "d", quando R14 for representado 48 por um grupo t-butilo, um grupo benzilo ou semelhantes, os referidos grupos podem ser removidos, por exemplo, por tratamento com ácido ou sob condições redutoras para se obter um composto de fórmula (II)E. No passo "e" o último pode ser facultativamente acilado usando um eletrófilo adequado tal como um halogeneto de acilo para formar um composto de fórmula (II)F.
De acordo com o passo "a" do método E, a oxidação do azoto da piridina é efetuada utilizando agentes de oxidação bem conhecidos dos peritos na técnica, tais como, por exemplo, peróxido de hidrogénio num solvente tal como ácido acético ou ácido m-cloroperbenzóico em solventes tais como diclorometano, acetona, tetrahidrofurano ou semelhante a temperaturas que variam desde 0 °C até ao refluxo e durante um periodo de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas.
De acordo com o passo "b" e "c" do método E, a transformação de um composto de fórmula 40 num composto de fórmula (II)C e (II)D é realizada por ativação da piridina N-óxido e reagi-la com um amina secundária ou primária. A ativação é normalmente realizada utilizando um reagente eletrofilico adequado, tal como cloreto de oxalilo, cloreto de trifluorometanossulfonilo, cloreto de tosilo, cloreto de fosforilo (POCI3) , cloreto de benzoílo, anidrido acético, anidrido de tosilo e semelhantes, num solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, trifluorometil benzeno, e semelhantes. Preferida é a utilização de anidrido de tosilo em trifluorometil benzeno. A reação é normalmente levada a cabo na presença de uma amina primária ou secundária, e pode ser realizada a temperaturas 49 que variam de 20 °C até ao refluxo e durante um periodo de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas.
De acordo com os passos "bl" e "cl" do método E, a transformação de um composto de fórmula (II)K num composto de fórmula (II) C e (II) D é realizada pela sua reação com uma amina secundária ou primária em solventes tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil pirrolidona, dimetilsulfóxido, diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, etanol e semelhantes, facultativamente na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, K2CO3, NaOH, trietilamina a temperaturas que variam de 20 °C até ao refluxo e durante um periodo de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas.
De acordo com o passo "d" do método E, quando uma amina primária tal como t-butilamina ou benzilamina tiver sido usada no passo b, o residuo alquílico de tal amina pode ser removido. A reação é normalmente realizado usando ácidos fortes, tais como ácido trifluoroacético, facultativamente na presença de um co-solvente adequado, tal como diclorometano, a temperaturas que variam de 20 °C até ao refluxo e durante um periodo de tempo que varia desde 30 minutos até cerca de 48 horas. Alternativamente, a referida reação é levada a cabo usando condições redutoras, tais como H2 na presença de um catalisador de hidrogenação adequado. 0 catalisador de hidrogenação é geralmente um metal, mais frequentemente de paládio, que pode ser usado como tal ou suportado em carbono, num solvente adequado tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, metanol, etilo acetato, ou uma sua mistura. 50
De acordo com o passo "e" do método E, os compostos de fórmula (II)E são convertidos numa carboxamida de fórmula (11)F. É claro para o perito na técnica que esta reação pode ser realizada numa variedade de formas e condições operativas, que são amplamente conhecidas na técnica para a preparação de carboxamidas. Como um exemplo, um composto de fórmula (II)E é acilado com um composto de fórmula RlôCOHal, onde Hal é um halogéneo, tal como cloreto; a reação é realizada num solvente adequado tal como, por exemplo diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, éter dietilico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, ou N,N-dimetilformamida, na presença de uma base adequada tal como trietilamina, diisopropilo etilamina, DBU e semelhantes, a uma temperatura que varia entre cerca de -10 °C ao refluxo e durante um período de tempo adequado, por exemplo desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas.
Um composto de fórmula (II) preparado de acordo com o método A, método B, método C e método D pode ser adicionalmente transformado noutro composto de fórmula (II) seguindo procedimentos bem conhecidos dos peritos na técnica.
Por exemplo, um composto de fórmula (II)G, i.e., um composto de fórmula (II) em que X é azoto e R2 é tiometilo, ou um composto de fórmula (II)L, i.e., um composto de fórmula (II) em que X é azoto e R2 é halogénio, o referido composto pode ser adicionalmente transformado noutros compostos de fórmula (II)Η, (II)I e (II)J em que R2 é, respetivamente, NR14R15, NH2 ou NHCOR16, de acordo com o método F abaixo descrito. 51 Método F R1,
No esquema anterior, m, Rl, R3, R4, R5, R6, G, R14, R15, R16 e Hal são como acima definidos.
Num processo sintético para a preparação de um composto de fórmula (ΙΙ)Η, (II)I e (II)J, que se encontra descrito no método F, no passo "a" a reação de um composto de fórmula (II) G com um agente oxidante produz um derivado de sulfonilo de fórmula 41. No passo "b" o último é tratado com um nucleófilo adequado, tal como uma amina primária ou secundária de fórmula NHR14R15 para dar um composto de fórmula (II)H. No passo "c" o derivado de sulfonilo de fórmula 41 é tratado com cloreto de amónio para formar um composto de fórmula (II)I. Alternativamente, no passo "bl" e "cl", reage-se um composto de fórmula (II)L com um nucleófilo adequado, tal como uma amina primária ou secundária de fórmula (NHR14R15) ou com cloreto de amónio para dar um composto de fórmula (II)H e (II)I, respetivamente. Um composto de fórmula (II)I pode, facultativamente, ser acilado usando um eletrófilo adequado de fórmula R16C0Hal, em que Hal 52 é um halogeneto, tal como cloreto ou semelhante para formar um composto de fórmula (II)J.
De acordo com o passo "a" do método F, a oxidação do grupo tiometilo é efetuada utilizando agentes de oxidação bem conhecidos dos peritos na técnica, tais como, por exemplo, oxona, num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, dioxano, acetona, facultativamente na presença de água como co-solvente, ou ácido m-cloroperbenzóico em solventes tais como diclorometano, acetona, tetrahidrofurano ou semelhantes a temperaturas que variam de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia desde 30 minutos até cerca de 48 horas.
De acordo com o passo "b" e "bl" do método F, a transformação de um composto de fórmula 41 num composto de fórmula (II)H é realizada utilizando uma amina primária ou secundária de fórmula R14R15NH em solventes tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil pirrolidona, dimetilsulfóxido, diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, etanol e semelhantes, facultativamente na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, K2CO3, NaOH, trietilamina a temperaturas que variam de 20 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas.
De acordo com o passo "c" e "cl" do método F, a formação de um composto (II)I a partir de um composto de fórmula 41 é realizada usando uma solução de amoníaco num solvente adequado, tal como, diclorometano, etanol, e semelhantes, ou sais de amónio, tais como, por exemplo acetato de amónio em solventes tais como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metil pirrolidona, dimetilsulfóxido e semelhantes, a temperaturas que variam de 20 °C até ao 53 refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas.
De acordo com o passo "d" do método F, um composto de fórmula (II) I pode ser convertido numa carboxamida de fórmula (II)J. É claro para o perito na técnica que esta reação pode ser realizada numa variedade de formas e condições operativas, que são amplamente conhecidas na técnica para a preparação de carboxamidas. Como um exemplo, um composto de fórmula (II)I é acilado com um composto de fórmula RlôCOHal, onde Hal é um halogéneo, tal como cloreto; a reação é realizada como descrito no passo "e" do método E. O composto de fórmula (I) pode ser preparado de acordo com qualquer um dos métodos G, Η, I, J e M abaixo descritos, desde que os grupos amino interferentes sejam protegidos pela introdução de grupos protetores adequados, como pode ser entendido pelo perito na técnica.
De acordo com o método G abaixo descrito, a partir de um composto de fórmula (11)1, i.e., um composto de fórmula (II) onde G é nitro, ou a partir de um composto de fórmula (11)2, i.e., um composto de fórmula (II) onde G é um grupo amino protegido, é preparado um composto de fórmula (I)C, (I)D, (I)E (I)F, (I)G ou (I) H onde A é, respetivamente, NHSO2, NHCOO, NHCON(Y), NHCSNH, NHCO ou S02N(Y). 54
Mssodo &
No esquema anterior, X, m, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e Y são como acima definidos, R7' é como R7 acima descrito mas sem hidrogénio e W é um grupo de saída adequado tal como hidroxi ou halogénio, e PG4 é um grupo protetor adequado da metade amino, tal como benzilo, bis-benzilo, p-metoxibenzilo, tritilo, ftaloílo, benziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxi-carbonilo, e semelhantes.
Num processo sintético para a preparação de um composto de fórmula (I)C para (I) H, que se encontra descrito no método G, no passo "a" um composto de fórmula (11)1 é convertido num composto de fórmula 42 através da redução do grupo nitro para 55 grupo amino. No passo "b", o referido composto de fórmula 42 é obtido por remoção de um grupo protetor adequado da metade amino a partir de um composto de fórmula (11)2.
No passo "c", "d", "e", "g" e "h", reage-se o dito composto de fórmula 42 com diferentes tipos de eletrófilos para proporcionar, respetivamente, um composto de fórmula (I)C, (I)D, (I)E, (I)F e (I)G. No passo "f", um composto de fórmula (I) D é convertido num composto de fórmula (I)E, por reação com uma amina primária ou secundária adequada. No passo "i" um composto de fórmula 42 é submetido a uma reação de diazotação nas condições de Sandmeier, seguido de reação com SO2 na presença de ácido clorídrico e de um catalisador de cobre adequado para formar um cloreto de sulfonilo de fórmula 44. No passo "j" reage-se o último composto com uma amina primária adequada para se obter um composto de fórmula (I)H. De acordo com o passo "a" do método G, o grupo nitro de um composto de fórmula (11)1 é reduzido para o grupo amino para se obter um composto de fórmula 42. A reação pode ser realizada numa variedade de formas e condições operativas, que são amplamente conhecidas na técnica para reduzir um grupo nitro a um grupo amino. De preferência, esta reação é realizada num solvente adequado tal como, por exemplo, água, metanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida, acetato de etilo, ou uma sua mistura, na presença de um agente redutor adequado, tal como, por exemplo, hidrogénio e de um catalisador de hidrogenação, ou por tratamento com ciclo-hexeno ou ciclo-hexadieno e um catalisador de hidrogenação, ou por tratamento com cloreto de estanho (II), ou por tratamento com zinco ou cloreto de zinco (II) e ácido clorídrico aquoso ou ácido acético ou cloreto de amónio, a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 56 horas. 0 catalisador de hidrogenação é geralmente um metal, mais frequentemente de paládio, que pode ser usado como tal ou suportado em carbono.
De acordo com o passo "b" do método G, quando PG4 for um grupo protetor tal como benzilo (NHCH2Ph) , bisbenzilo (N(CH2Ph) 2) , p-metoxibenzilo, p-metoxifenilo, tritilo, benziloxicarbonilo, ou p-nitrobenziloxicarbonilo, a desproteção pode ser realizada utilizando H2 na presença de um catalisador de hidrogenação adequado. 0 catalisador de hidrogenação é geralmente um metal, mais frequentemente de paládio, ou um derivado de metal, tal como Pd(OH)2, que pode ser usado como tal ou suportado em carbono, num solvente adequado tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, metanol, acetato de etilo, ou uma sua mistura. Alternativamente, a referida desproteção pode ser realizada utilizando ácidos fortes, tais como, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanossulfónico ou semelhantes na presença de um solvente adequado tal como tolueno, acetonitrilo, diclorometano, ou semelhantes, a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um periodo de tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas. Além disso, quando um tal grupo protetor for um grupo p-metoxifenilo, a desproteção pode ser também realizada sob condições oxidativas, usando, por exemplo, nitrato de amónio e cério (NAC), num solvente adequado tal como acetonitrilo, dioxano, água, metiletilcetona ou misturas dos mesmos, a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um periodo de tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 24 horas. Quando o referido grupo protetor for representado por um grupo ftaloilo, a remoção do grupo protetor pode ser realizada utilizando hidrazina num solvente adequado tal como 57 etanol, água, dioxano, tetrahidrofurano e semelhantes, a uma temperatura que varia entre 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de cerca de 1 hora até cerca de 96 horas.
De acordo com o passo "c" do método G, reage-se um composto de fórmula 42 com um cloreto de sulfonilo na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, piridina, N-metil morfolina, diisopropiletilamina, no solvente apropriado tal como piridina, diclorometano ou tetrahidrofurano, a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 7 dias.
De acordo com o passo "d" do método G, um composto de fórmula 42 reage de preferência com um cloroformato no solvente apropriado tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, tolueno ou misturas dos mesmos, a uma temperatura que varia desde cerca de -10 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas. A reação é normalmente levada a cabo na presença de um regenerador de protões conveniente tal como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina ou piridina.
De acordo com o passo "e" do método G, reage-se um composto de fórmula 42 com o isocianato apropriado num solvente adequado, tal como diclorometano ou tetrahidrofurano para se obter uma ureia de fórmula (I)E. A reação é normalmente realizada a uma temperatura que varia entre cerca de -10 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas. 58
De acordo com o passo de " f " do método G, um composto de fórmula (I)E é obtido também a partir de um composto de fórmula (I)D por reação com uma amina apropriada de fórmula R7N(Y)H. A referida reação é tipicamente levada a cabo no solvente apropriado, tal como dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, tolueno ou misturas dos mesmos, facultativamente na presença de uma base adicional tal como TEA, DIPEA, DBU ou um reagente organometálico tal como um reagente de Grignard ou trimetil alumínio, a uma temperatura que varia entre cerca de - 10 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas.
De acordo com o passo "g" do método G, reage-se um composto de fórmula 42 com um tioisocianato apropriado num solvente adequado tal como diclorometano ou tetrahidrofurano para se obter uma tiureia de fórmula (I)F. A reação é normalmente realizada a uma temperatura que varia entre cerca de -10 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas.
De acordo com o passo "h" do método G, um composto de fórmula 42 é transformada numa amida de fórmula (I)G por condensação com qualquer derivado de fórmula 43. É claro para o perito na técnica que esta reação pode ser realizada numa variedade de formas e condições operativas, que são amplamente conhecidas na técnica para a preparação de carboxamidas. Como um exemplo, quando W for um halogénio tal como cloreto, a reação é realizada num solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, ou N,N-dimetilformamida ou semelhantes a uma temperatura que varia de cerca de -10 °C 59 até ao refluxo e durante um período de tempo adequado, por exemplo desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas. A reação é realizada na presença de um regenerador de protões conveniente tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina ou piridina. Quando W for um grupo hidroxilo, a reação é realizada na presença de um agente de acoplamento tal como, por exemplo, 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónio tetrafluoroborato (TBTU), 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida, N-ciclo-hexilcarbodiimida-N'-propiloximetil poliestireno ou N-ciclo-hexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno, num solvente adequado tal como, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, ou N,N-dimetilformamida a uma temperatura que varia entre cerca de -10 °C até ao refluxo e durante um período de tempo adequado, por exemplo, de cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas. A dita reação é facultativamente efetuada na presença de um catalisador adequado, por exemplo 4-dimetilaminopiridina, ou na presença de um reagente de acoplamento adicional, tal como N-hidroxibenzotriazol. Alternativamente, esta mesma reação é também realizada, por exemplo, através de um método de anidrido misto, usando um cloroformato de alquilo tal como cloroformato de etilo, iso-butilo, ou iso-propilo, na presença de uma base terciária tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina ou piridina, num solvente adequado tal como, por exemplo, tolueno, diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico, 1,4-dioxano, ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura que varia entre cerca de - 30 °C até à temperatura ambiente.
De acordo com o passo "i" do método G, o grupo amino de um composto de fórmula 42 é submetido a uma reação de 60 diazotação, nas condições Sandmeier seguido de reação com SO2 na presença de ácido clorídrico e de um catalisador de cobre adequado para formar um cloreto de sulfonilo de fórmula 44. A reação de diazotação é realizada utilizando nitrito de sódio em água ou solventes aquosos, na presença de um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e semelhantes, ou usando nitrito de isoamilo num solvente adequado tal como diclorometano, dimetoxietano, tetrahidrofurano e semelhantes a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas. Em seguida o sal de diazónio reage tipicamente com S02 na presença de CuCl2 no solvente adequado tal como água, ácido acético ou misturas dos mesmos, a uma temperatura que varia de 0 °C a cerca de 50 °C e durante um período de tempo que varia de 3 0 minutos a cerca de 6 horas.
De acordo com o passo "j" do método G, reage-se um composto de fórmula 44 com uma amina adequada para se obter um composto de fórmula (I)H. A referida reação é normalmente realizada num solvente adequado tal como, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, ou N,N-dimetilformamida ou semelhantes, a uma temperatura que varia entre cerca -10 °C até ao refluxo e durante um período de tempo adequado, por exemplo desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas. A reação pode ser levada a cabo na presença de um regenerador de protões conveniente tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina ou piridina.
De acordo com o método H abaixo descrito, a partir de um composto de fórmula (11)3, i.e., um composto de fórmula (II) 61 onde G é bromo, é preparado um composto de fórmula (1)1 ou (I)J em que A é respetivamente CH2S02N(Y) ou CH2CON(Y).
Método H
48
No esquema anterior, X, m, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, E, R7, AlK, e Y são como acima definidos.
Num processo sintético para a preparação de um composto de fórmula (1)1 e (I)J, que se encontra descrito no método H, no passo "a" um composto de fórmula (11)3 é transformado num composto de fórmula 45 por reação com uma metanossulfonamida ou alquilsulfonilamidoacetato adequado de fórmula 49, na presença de uma base adequada, catalisador à base de paládio e ligando. No passo «b» reage-se o último composto com uma amina adequada para formar um composto de fórmula (1)1. 62
No passo "c" reage-se um composto de fórmula (11)3 com um sal de alquil malonato na presença de um catalisador de cobre adequado para formar um composto de fórmula 46, que no passo "d" é então hidrolisado para o ácido carboxílico correspondente de fórmula 47 por meio de qualquer um dos métodos conhecidos na técnica, por exemplo utilizando hidróxido de litio, na presença de solventes adequados, tais como misturas de tetrahidrofurano, metanol e água. 0 referido composto de fórmula 47 no passo "e" é então condensado com uma amina adequada para formar um composto de fórmula (I)J.
Alternativamente, um composto de fórmula (11)3 é aminado sob as condições da reação Buchwald-Hartwig utilizando benzofenona-imina, uma base adequada e de um catalisador de paládio para formar um composto de fórmula 48. No passo "g" o último é hidrolisado sob condições ácidas, por exemplo utilizando ácido clorídrico, para formar um composto de fórmula 42 que é submetido a qualquer uma das reações reportadas no método G acima mostrado.
De acordo com o passo "a" do método H, a reação entre um composto de fórmula (11)3 e uma metilsulfonamida ou acetato de alquilosulfonilamida adequada tal como 4-metanossulfonil- morfolina de fórmula 49, é levada a cabo seguindo as condições divulgadas por Gimm, J . B.; Katcher, Μ. H.; Witter, D. J.; Nortrup, A. B.; (J. Org. Chem. 2007, 72 (21), 8135-8138), utilizando uma base tal como, por exemplo, tertbutóxido de sódio, um catalisador de paládio adequado, tal como Pd(OAc)2, um ligando, tal como trifenilf osf ina ou tri tertbutifosfónio tetrafluoroborato. A referida reação é normalmente levada a cabo em solventes tais como dioxano, dimetoxietano e semelhantes, a uma temperatura que varia entre cerca de 0 °C até ao refluxo e durante um período de 63 tempo adequado, por exemplo desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas. No caso de ser utilizado um acetato de alquilosulf onilamido (compostos 48 onde E é um grupo alquiloxicarbonilo) a referida reação é seguida por tratamento com uma variedade de bases, tais como, por exemplo K2C03 ou amida de sódio num solvente adequado tal como 1,4-dioxano, dimetil sulfóxido N,N-dimetilformamida ou semelhantes a uma temperatura que varia entre cerca de 20 °C até ao refluxo e durante um período de tempo adequado, por exemplo desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas.
De acordo com o passo "b" do método H, a reação entre um composto de fórmula 45 e uma amina é normalmente efetuada num solvente adequado, tal como 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, ou N,N-dimetilformamida ou semelhantes a uma temperatura que varia entre cerca de 20 °C até ao refluxo e durante um período de tempo adequado, por exemplo desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas.
De acordo com o passo "c" do método H, a reação entre um composto de fórmula (11)3 e um acetato de alquilo ou malonato de alquilo adequado de fórmula 50, é realizada utilizando uma base tal como, por exemplo hidreto de sódio, um catalisador adequado, tal como CuBr, Pd (OAc)2 ou PdCl2, um ligando, tal como, por exemplo trifenilfosfina. A referida reação é normalmente levada a cabo em solventes tais como dioxano, dimetoxietano e semelhantes, a uma temperatura que varia entre cerca de 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo adequado, por exemplo desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas. No caso de ser utilizado um malonato de alquilo (i.e., um composto de fórmula 50 em que E é um grupo alquiloxicarbonilo) a referida reação é seguida por tratamento com uma base, tal como, por exemplo K2C03 ou amida 64 de sódio num solvente adequado tal como 1,4-dioxano, dimetil sulfóxido, N, N-dimetilformamida ou semelhantes a uma temperatura que varia entre cerca de 20 °C até ao refluxo e durante um período de tempo adequado, por exemplo desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas.
De acordo com o passo "d" do método H, a hidrólise do alquil éster de fórmula 46 é levada a cabo de acordo com métodos bem conhecidos, por exemplo na presença de soluções alcalinas aquosas, tais como hidróxido de sódio aquoso ou hidróxido de lítio em solventes tais como tetrahidrofurano, metanol, água, e misturas dos mesmos. A referida reação requer geralmente desde 30 minutos até 96 horas, e é realizada a uma temperatura que varia entre 0 °C até ao refluxo.
De acordo com o passo "e" do método H, um composto de fórmula 47 é transformado numa amida de fórmula (I)J pela condensação com uma amina adequada. É claro para o perito na técnica que esta reação pode ser realizada numa variedade de formas e condições operativas, que são amplamente conhecidas na técnica para a preparação de carboxamidas. Como um exemplo, a reação é realizada na presença de um agente de acoplamento tal como, por exemplo, 2- lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetrametilurónio tetrafluoborato (TBTU), 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida, N-ciclo-hexilcarbodiimida-N'-propiloximetil poliestireno ou N-ciclo-hexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno, num solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, ou N,N-dimetilformamida a uma temperatura que varia entre cerca de -10 °C até ao refluxo e durante um período de tempo adequado, por exemplo desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas. A 65 referida reação é facultativamente realizada na presença de um catalisador adequado, por exemplo 4-dimetilaminopiridina, ou na presença de um reagente de acoplamento adicional, tal como N-hidroxibenzotriazol. Alternativamente, esta mesma reação é também realizada, por exemplo, através de um método anidrido misto, utilizando um cloroformato de alquilo tal como cloroformato de etilo, iso-butilo, ou de iso-propilo, na presença de uma base terciária tal como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina ou piridina, num solvente adequado tal como, por exemplo, tolueno, diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, acetonitrilo, éter dietilico, 1,4-dioxano, ou N, N-dimetilformamida, a uma temperatura que varia entre cerca de -30 °C até à temperatura ambiente.
De acordo com o passo "f" do método H, um composto de fórmula (11)3 é convertido num composto de fórmula 48 por reação com benzofenona imina, na presença de uma base adequada, tal como terc-butóxido de sódio, um catalisador adequado, tal como tris dibenzilidenocetona de paládio, Pd2(dba)3 e, facultativamente, um ligando adicional, tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), num solvente adequado, tal como tolueno, dimetoxietano, dioxano e semelhantes a uma temperatura que varia entre cerca de 20 °C até ao refluxo e durante um período de tempo adequado, por exemplo desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas.
De acordo com o passo "g" do método H, a hidrólise de um composto de fórmula 48 é realizada utilizando um ácido tal como ácido clorídrico em dioxano. A referida reação é normalmente realizada a uma temperatura que varia entre cerca de 0 °C a 40 °C e durante um período de tempo adequado, por exemplo desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas. 66 A elaboração adicional de um composto de fórmula 42 é realizada de acordo com o método G.
De acordo com o método abaixo descrito, a partir de um composto de fórmula (II) 4, i.e., um composto de fórmula (II) em que G é um grupo ciano, é preparado um composto de fórmula (I)K, (I)L, (I)Μ, (I)N, (1)0 ou (I)P onde A é, respetivamente, CON(Y), CH2NHS02, CH2NHC00, CH2NHC0NH, CH2NHCSNH, ou CH2NHC0.
Método I
No esquema anterior, X, m, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7', Y e W são como acima definidos.
Num processo sintético para a preparação de um composto de fórmula (I)K a (I)P, que se encontra descrito no método J, no passo "a" o grupo ciano de um composto de fórmula (11)4 é 67 hidrolisado para formar um composto de fórmula 51, e este último no passo "b" é então condensado com uma amina adequada para formar um composto de fórmula (I)K. Alternativamente no passo "c" o grupo ciano de um composto de fórmula (11)4 é reduzido para formar um composto de fórmula 52. No passo "d", "e", "f, "g" e "h ", reage-se então o dito composto de fórmula 52 com diferentes tipos de eletrófilos para proporcionar, respetivamente, um composto de fórmula (I)L, (I)Μ, (I)N, (1)0 e (I)P.
De acordo com o passo "a" do método J, a hidrólise do grupo ciano é realizada usando qualquer um dos métodos conhecidos na técnica, de preferência usando ácido clorídrico aquoso sob aquecimento por micro-ondas a uma temperatura que varia entre 80 e 200 °C durante um período de tempo entre 3 e 120 minutos.
De acordo com o passo "b" do método J, um composto de fórmula 51 é transformado numa amida de fórmula (I)K pela condensação com uma amina adequada. É claro para o perito na técnica que esta reação pode ser realizada numa variedade de formas e condições operativas, que são amplamente conhecidas na técnica para a preparação de carboxamidas. Como um exemplo, a reação é realizada na presença de um agente de acoplamento tal como, por exemplo, 2-(l H-benzotriazol-l-il) -1,1,3,3- tetrametilurónio tetrafluoborato (TBTU) , 1,3-diciclo- hexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1- (3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N-ciclo-hexilcarbo-diimida-N'-propiloximetil poliestireno ou N-ciclo-hexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno, num solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, ou N, N-dimetilformamida a uma temperatura que varia 68 entre cerca de -10 °C até ao refluxo e durante um período de tempo adequado, por exemplo entre cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas. A dita reação é facultativamente realizada na presença de um catalisador adequado, por exemplo 4-dimetilaminopiridina, ou na presença de um reaqente de acoplamento adicional, tal como N-hidroxibenzotriazol. Alternativamente, esta mesma reação é também realizada, por exemplo, através de um método anidrido misto, usando um cloroformato de alquilo tal como cloroformato de etilo, iso-butilo, ou iso-propilo, na presença de uma base terciária tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina ou piridina, num solvente adequado tal como, por exemplo, tolueno, diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico, 1,4-dioxano, ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura que varia entre cerca de -30 °C até à temperatura ambiente.
De acordo com o passo "c" do método I, um composto de fórmula (11)4 é transformado num composto de fórmula 52 utilizando um agente redutor adequado, por exemplo hidreto de alumínio lítio, boro-hidreto de lítio, complexo de dimetilsulfureto de borano, borano ou semelhantes, num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, diclorometano, diglima e semelhantes, a uma temperatura que varia de -50 ° até ao refluxo, durante um período de tempo de reação adequado, por exemplo, entre 30 minutos e 48 horas.
Os passos "d" a "h" do método I são respetivamente realizadas conforme descrito nos passos "c", "d", "e", "g" e "h" do método de G.
De acordo com o método J abaixo descrito, a partir de um composto de fórmula (11)5, i.e., um composto de fórmula (II) 69 em que G é um éster carboxílico adequado, é preparado um composto de fórmula (I)Q onde A é CH2S02N(Y).
Mpfetfit» J
No esquema anterior, X, m, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y, Alk e L' são como acima definidos.
Num processo sintético descrito no método J, um composto de fórmula 51 é obtido no passo "a" pela hidrólise do grupo alcoxicarbonilo de um composto de fórmula (11)5. 0 composto de fórmula 51 é então submetido a uma reação de amidação de acordo com o descrito no método I, passo "b".
No passo "b" o grupo alcoxicarbonilo de compostos (11)5 é reduzido para formar um composto de fórmula 53. No passo "c" 70 o grupo hidroxilo do último é em seguida substituído por um grupo de saída mais adequado, por exemplo bromo, um tosilato, mesilato ou triflato. No passo "d" reage-se um composto de fórmula 54 assim obtido com um nucleófilo adequado, tal como sulfito de sódio, para formar um composto de fórmula 55. Alternativamente no passo "g" reage-se um composto de fórmula 54 com azida de sódio e em seguida, no passo "h", a alquil azida intermediária é reduzida para formar um composto de fórmula 52, que é adicionalmente funcionalizada seguido de tratamento com o eletrófilo apropriado como divulgado no método I acima mostrado. No passo "e" um composto de fórmula 55 é então transformado no derivado de cloreto correspondente e em seguida no passo "f" tratado com uma amina adequada para se obter um composto de fórmula (I)Q.
De acordo com o passo "a" do método J, a hidrólise do alquil éster é levada a cabo de acordo com métodos bem conhecidos, por exemplo na presença de soluções alcalinas aquosas, tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio aquoso em solventes tais como tetrahidrofurano, metanol, água e misturas dos mesmos. A referida reação geralmente requer de 30 minutos até 96 horas, e é realizada a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo.
De acordo com o passo "b" do método J, a redução de um composto de fórmula (11)5 é levada a cabo usando um agente redutor adequado, por exemplo hidreto de alumínio e lítio, boro-hidreto de lítio, borano ou semelhantes, num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, diclorometano e semelhantes, a uma temperatura que varia de -50 °C até ao refluxo, durante um período de tempo de reação adequado, por exemplo, entre 30 minutos e 48 horas. 71
De acordo com o passo "c" do método J, o grupo hidroxilo de um composto de fórmula 53 é transformado num grupo de saída mais adeguado seguindo procedimentos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a sua transformação num átomo de bromo pode ser realizada utilizando um agente de bromação apropriado, tal como Ph3PBr2, PBr3, SOBr2 ou semelhantes num solvente adeguado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, e semelhantes, durante um período que varia de 30 minutos a 2 4 horas e é levada a cabo a uma temperatura que varia de 0 °C até ao refluxo. A transformação do grupo hidroxilo num grupo tosilato, mesilato ou triflato é normalmente realizada utilizando reagentes adequados tais como, por exemplo, cloreto de tosilo, cloreto de mesilo, cloreto de trifluorometanossulfonilo, respetivamente.
De acordo com o passo "d" do método J, reage-se um composto de fórmula 54 com reagentes tais como sulfito de sódio em solventes tais como água, N,N-dimetilformamida, acetona ou uma mistura dos mesmos, facultativamente na presença adicional de um composto tal como brometo de tetrabutilamónio ou semelhantes, a uma temperatura que varia de 20 °C até ao refluxo e durante um periodo de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas.
De acordo com o passo "e" do método J, reage-se um composto de fórmula 54 com reagentes tais como PC15, P0C13 S0C12, (C0C1)2 ou semelhantes, num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, diclorometano ou semelhantes a uma temperatura que varia de 20 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas para formar compostos de fórmula 56. 72
De acordo com o passo "f" do método J, reage-se um composto de fórmula 56 com uma amina adequada para se obter um composto de fórmula (I)Q. A referida reação é normalmente realizada num solvente adequado tal como, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, éter dietilico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, ou N,N-dimetilformamida ou semelhantes, a uma temperatura que varia entre cerca -10 °C até ao refluxo e durante um periodo de tempo adequado, por exemplo desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas. A reação pode ser levada a cabo na presença de um regenerador de protões conveniente tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina ou piridina. A conversão de um composto de fórmula 54 num composto de fórmula 52 pode ser realizada de um certo número de maneiras e condições operativas bem estabelecidos entre os peritos na técnica. Apenas como exemplo de uma sequência de dois passos envolvendo a formação de uma azida de alquilo de fórmula 57 e a sua redução a um composto amino de fórmula 52 é aqui divulgada.
Em conformidade, no passo "g" do método J, reage-se um composto de fórmula 54 com um composto tal como azida de sódio num solvente tal como N,N-dimetilformamida, acetona, tetrahidrofurano, etanol a uma temperatura que varia entre cerca de 20 0 C até ao refluxo e durante um periodo de tempo adequado, por exemplo desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas.
De acordo com o passo "h" do método J, um composto de fórmula 57 é reduzido para formar um composto de fórmula 52. A referida redução é realizada usando qualquer agente de redução adequado tal como, por exemplo, PPh3, SnCl2, BH3 ou semelhantes num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, 73 etanol N,N-dimetilformamida ou semelhantes a uma temperatura que varia entre cerca de 20 °C até ao refluxo e durante um período de tempo adequado, por exemplo desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas.
Um composto de fórmula (I) preparado de acordo com o método G, método Η, o método I, ou método J pode ser adicionalmente convertido noutro composto de fórmula (I) seguindo procedimentos bem conhecidos dos peritos na técnica.
Por exemplo, um composto de fórmula (I)R, i.e., um composto de fórmula (I) em que X é um grupo CH e R2 é hidrogénio ou um composto de fórmula (I)AA, i.e., um composto de fórmula (I) em que X é um grupo CH e R2 é halogénio, o referido composto pode ser adicionalmente transformada noutro composto de fórmula (I)S, (I)T, (I)U ou (I)V em que R2 é, respetivamente, NR14R15, NHR14, NH2 ou NHCOR16, de acordo com o método K abaixo descrito. Métoáa K RÍ; jWjjfã
74
No esquema anterior, m, Rl, R3, R4, R5, R6, A, R7, R14, R15, R16 e Hal são como acima definidos.
Num processo sintético para a preparação de um composto de fórmula (I)S, (I)T, (I)U e (I)V que se encontra descrito no método K, no passo "a" o azoto da piridina de um composto de fórmula (I)R é oxidado para formar um derivado de N-óxido de fórmula 58. Nos passos "b" e "c", respetivamente, a reação do último com uma espécie eletrofilica adequada tal como anidrido de tosilo na presença ou seguido por tratamento com um nucleófilo adequado, tal como uma amina secundária (NHR14R15) ou primária (NH2R14) produz um composto de fórmula (I) S e (I)T, respetivamente. Alternativamente, no passo "bl" e "cl", respetivamente, reage-se um composto de fórmula (I)AA com um nucleófilo adequado, tal como uma amina secundária (NHR14R15) ou primária (NH2RI4) para produzir um composto de fórmula (I)S e (I)T, respetivamente. Facultativamente no passo "d", quando R14 for representado por um grupo t-butilo, um grupo benzilo ou similar, os referidos grupos são removidos, por exemplo, por tratamento com ácido ou sob condições redutoras para se obter um composto de fórmula (I)U. No passo "e" o último é facultativamente acilado usando um eletrófilo adequado tal como um cloreto de acilo para formar um composto de fórmula (I)V.
As reações dos passos "a", "b", "c", "d", "cl", "dl" e "e" do método K são realizadas de modo análogo aos dos passos "a", "b", "c", "d", "cl", "dl" e "e" do método E acima mostrado.
Um composto de fórmula (I) preparado de acordo com o método G, método Η, o método J, ou método J pode ser adicionalmente convertido noutro composto de fórmula (I) seguindo procedimentos bem conhecidos dos peritos na técnica. 75
Por exemplo, um composto de fórmula (I)W, i.e., um composto de fórmula (I) em que X é azoto e R2 é tiometil ou um composto de fórmula (I)AB, i.e., um composto de fórmula (I) em que X é azoto e R2 é halogénio, o referido composto pode ser adicionalmente transformada noutro composto de fórmula (I)X, (I)Y ou (I)Z em que R2 é, respetivamente, NR14R15, NH2 ou NHC0R16, de acordo com o método L abaixo descrito.
Métatío L
No esquema anterior, m, Rl, R3, R4, R5, R6, A, R7, R14, R15 e R16 e Hal são como acima definidos.
Num processo sintético para a preparação de compostos de fórmula (I)X, (I)Y e (I)Z, que se encontra descrito no método L, no passo "a" a reação de um composto de fórmula (I)W com um agente oxidante produz um derivado de sulfonilo de fórmula (I)W'. No passo "b" o último é tratado com um nucleófilo adequado, tal como uma amina primária ou secundária de fórmula NHR14R15 para dar um composto de fórmula (I)X. No passo "c" o derivado de sulfonilo de fórmula (I)W' é tratado com cloreto de amónio para formar um composto de fórmula 76 (I)Y. Alternativamente, no passo "bl" e "cl", reage-se um composto de fórmula (I)AB com um nucleófilo adequado, tal como uma amina primária ou secundária de fórmula (NHR14R15) ou com cloreto de amónio para dar um composto de fórmula (I)X e (I)Y, respetivamente. Um composto de fórmula (I)Y é facultativamente acilado usando um eletrófilo adequado de fórmula R16C0Hal, em que Hal é um halogeneto, tal como cloreto ou semelhante para formar um composto de fórmula (I) Z.
As reações dos passos "a", "b", "c", "bl", "cl" e "d" do método L são realizadas de modo análogo às dos passos "a", "b", "c", "bl", "cl" e "d" do método F acima mostrado.
Noutro processo, um composto de fórmula 60 é transformado num composto de fórmula (I)A, de acordo com o método M abaixo mostrado.
M
No esquema anterior, X, R2, R3, R4, R5, R6, A, R7 são como acima definidos, m é 0, RI é hidrogénio e PG5 é um grupo protetor ou uma resina para a síntese em fase sólida. É prontamente entendido pelo perito na técnica, que quando PG5 representar um grupo protetor adequado ou uma resina para a síntese em fase sólida, uma variedade de métodos, que são 77 bem conhecidos na técnica, podem ser utilizados para remover um tal grupo protetor ou resina, dependendo da natureza dos PG5.
De acordo com o passo "a" do método M, quando PG5 for um grupo protetor tal como um grupo sililo ou um seu derivado tal como 2-trimetilsililetanossulfonil (SEM), 2-trimetilsililetanossulfonil (SES) e semelhantes, a desproteção pode ser realizada utilizando fluoreto de tetrabutilo amónio, fluoreto de césio, bem como ácido trifluoroacético, ácido perclórico, ácido clorídrico, ácido fluorídrico, e os seus derivados, num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, acetonitrilo, diclorometano, N,N-dimetilformamida ou semelhantes, a uma temperatura que varia entre 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 horas. Quando um tal grupo protetor for representado por um grupo tetra-hidropiranilo, a transformação de um composto de fórmula 60 num composto de fórmula (I) é realizada usando ácido clorídrico em metanol ou etanol. Quando o referido grupo protetor for, por exemplo, benzilo, p-metoxibenzilo ou tritilo, a transformação de um composto de fórmula 60 num composto de fórmula (I) é realizada utilizando ácidos fortes tais como por exemplo ácido trifluoroacético num co-solvente adequado tal como diclorometano a uma temperatura que varia entre 20 °C até ao refluxo ou superior, desde que a reação seja levada a cabo num frasco selado aquecido, por exemplo, com um forno micro-ondas, durante um período de tempo que varia desde 30 minutos até cerca de 24 horas. Quando o referido grupo protetor for, por exemplo, terc-butoxicarbonilo a transformação de um composto de fórmula 60 num composto de fórmula (I) é realizada utilizando ácidos fortes tais como por exemplo 78 ácido trifluoroacético num co-solvente adequado tal como diclorometano ou ácido clorídrico em dioxano a uma temperatura que varia de 20 °C até ao refluxo ou superior, desde que a reação seja levada a cabo num frasco selado aquecido por exemplo, com um forno micro-ondas, durante um período de tempo que varia desde 30 minutos até cerca de 24 horas. Quando o referido grupo protetor for, por exemplo, etoxicarbonilo a transformação de um composto de fórmula 60 num composto de fórmula (I)A é realizada utilizando, por exemplo, trietilamina, na presença de metanol ou semelhante, a uma temperatura que varia entre 20 ° C até ao refluxo durante um período de tempo adequado, geralmente, entre 30 minutos e 48 horas.
Quando o grupo PG5 representa uma resina para a síntese em fase sólida, a remoção de tal resina é realizada de acordo com métodos bem conhecidos dos peritos na técnica, que dependem da natureza de tal resina. Tipicamente, quando é utilizada resina de cloreto de tritilo, resina de cloreto de 2-clorotritilo, resina de 4-(bromometil)fenoximetil, resina de 4-(bromometil)fenoxietil, resina de bromo-(4-metoxi-fenil)metil poliestireno / resina Bromo MAMP), resina Wang de carbonato de p-nitrofenil, resina Merrifield de carbonato de p-nitrofenil, resina de 3,4-di-hidro-2H-piran-2- ilmetioximetil, resina de p-nitrofenil carbonato de butiloximetil, e semelhantes, a remoção é realizada usando ácido trifluoroacético num solvente adequado tal como diclorometano à temperatura ambiente durante um período de tempo adequado, geralmente entre 5 minutos e 24 horas.
Noutro processo, um composto de fórmula (II)A obtido pelo método A, método B, método C e método D é transformado num 79 composto de fórmula 61 de acordo com o método N abaixo mostrado.
No esquema anterior, X, R2, R3, R4, R5, R6, G e PG5 sao como acima definidos. É prontamente entendido pelo perito na técnica, que a colocação de PG5 pode ser realizada de diversas maneiras e seguindo uma variedade de métodos, que são bem conhecidos na técnica, dependendo da natureza dos PG5.
De acordo com o passo "a" do método N, quando PG5 for um derivado de sililo, tetrahidropiranilo, p-metoxibenzilo ou tritilo a transformação de um composto de fórmula (II)A num composto de fórmula 61 é realizada como descrito no passo "e" do método B. Quando PG5 for um grupo alcoxicarbonilo a transformação de um composto de fórmula (II)A num composto de fórmula 61 é realizada utilizando o carbonato de dialquilo adequado, tal como por exemplo di-terc-butilo dicarbonato, um cloroformato de alquilo, tal como, por exemplo cloroformato de etilo, facultativamente na presença de uma base adequada, tais como trietilamina, N,N-diisopropil-etilamina ou semelhantes num solvente adequado, tais como, por exemplo 80 diclorometano, tetrahidrofurano, a uma temperatura que varia entre 0 °C até ao refluxo e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas.
Quando PGS for uma resina para síntese em fase sólida o carregamento pode ser realizado utilizando qualquer resina adequada, tal como uma resina de poliestireno com enxerto de polistireno ou polietilenoglicol desde que suportem um ligando adequado. Uma lista não limitativa de tais resinas incluem resina de cloreto de tritilo, resina de cloreto de 2-clorotritilo, resina de 4-(bromometil)fenoximetil, resina de 4-(bromometil)fenoxietil, resina bromo MAMP, resina de Wang de carbonato de p-nitrofenil, resina de Merrifield de carbonato de p-nitrofenil, resina de 3,4-di-hidro-2H-piran-2-ilmetoximetil, resina de p-nitrofenil carbonato de butiloximetil, e semelhantes. As ditas resinas reagem tipicamente com compostos de fórmula geral (II)A num solvente adequado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, metanol, ou misturas dos mesmos, facultativamente na presença de um regenerador de protões conveniente tais como trietilamina, K2C03, N,N-di-isopropiletilamina, piridina ou semelhantes, a uma temperatura que varia de 0 °C a 40 °C e durante um período de tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas. É claramente entendido pelo perito na técnica, que quando nos referidos compostos de fórmula (II) m for 0 e RI for um grupo protetor tal como acima descrito, qualquer ou mesmo uma mistura regioisomérica dos compostos de fórmula (II) e 10 podem ser utilizados para a próxima transformação pois o dito grupo protetor será removido no término da transformação utilizando qualquer dos procedimentos conhecidos na técnica, fornecendo os compostos de fórmula geral (I) em que m é 0 e RI é hidrogénio. 81
Ao preparar os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer variante do processo, que estão todos abrangidos no âmbito do invento, grupos funcionais opcionais nos materiais de partida, os reagentes ou os intermediários dos mesmos, e que poderiam dar origem a reações colaterais indesejadas, necessitam de ser adequadamente protegidos de acordo com técnicas convencionais.
Os materiais de partida do processo objeto do presente invento, abrangendo qualquer variante possível, bem como qualquer reagente do mesmo, são compostos conhecidos e, se não comercialmente disponíveis per se, podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos.
FARMACOLOGIA
Ensaios
Ensaio de proliferação celular in vitro
Semearam-se células em crescimento exponencial do melanoma humano A375 (com um B-RAF mutado) e células do melanoma humano Mewo (com B-RAF do tipo selvagem) e incubaram-se a 37 °C numa atmosfera humidificada a 5% de C02. Após 24 horas, adicionaram-se doses escalares do composto ao meio e incubaram-se as células durante 72 horas. No final do tratamento, lavaram-se e contaram-se as células. Determinou-se o número de células por um sistema de monitorização de adenosina trifosfato celular. Comparou-se a proliferação celular com células controlo e calculou-se a concentração de inibição de 50% do crescimento celular.
Ensaio ρ-ΜΑΡΚ (T202/Y204) ArrayScan 82
Semeiam-se células A375 do melanoma humano, tendo uma B-RAF mutada, em placas revestidas a poli-lisina com 384 poços (Matrix) a uma densidade de 1000 células/poço com meio adequado, suplementado com FCS a 10% e incubam-se durante 16-24 horas. Tratam-se as células durante 1,5 ou 2 horas com doses crescentes de compostos (dose inicial de 10 μΜ, fator de diluição 2,5). No final do tratamento fixam-se as células com p-formaldeído a 3,7% durante 15-30 minutos, e em seguida, lavam-se duas vezes com D-PBS (80 μΐ/poço) e permeabilizam-se com D-PBS contendo 0,1% de Triton X-100 e 1% de BSA (Sigma-Aldrich) durante 15 minutos à temperatura ambiente (solução de corante). Adiciona-se anticorpo monoclonal anti-fosfo-MAPK (T202/Y204) E10 (Cell Signaling, cat. # 9106), diluído 1:100 na solução de corante e incubou-se durante 1 hora a 37 °C. Após remoção da solução de anticorpo primária, adiciona-se o anticorpo secundário (Amersham) anti-ratinho Cy™ 2-conjugado (Green) diluído 1:500 em solução corante contendo 2 pg/ml de DAPI. Incuba-se a placa durante 1 hora a 37 °C, lava-se duas vezes e em seguida lê-se com o ArrayScan VTI da Cellomics (4 campos/poço, algoritmo CytoNucTrans). O parâmetro "MEAN_RingAvglntenCH2n, que mede a intensidade de fluorescência citoplasmática média associada a coloração p-MAPK, é reportado como o resultado final.
Identificaram-se mutações B-RAF, que ativam constitutivamente a quinase, na maioria dos melanoma e uma grande fração de carcinoma da tiróide papilar e colorectal. O crescimento de células com B-RAF ativada depende estritamente da atividade B-RAF.
Dados os ensaios anteriores, resulta que os compostos de fórmula (I) possuem uma atividade notável em inibir a 83 proliferação celular, com valores de IC50 inferiores a 10 μΜ na linha celular com B-Raf (A375) mutada, e maior na linha celular com B-Raf (Mewo) do tipo selvagem, como reportado na tabela que se segue.
Na mesma tabela reportam-se também os dados obtidos com os compostos de fórmula (I) no ensaio ArrayScan e demonstram a capacidade dos compostos de fórmula (I) em inibir a via de transdução de sinal controlada por ativação de B-RAF na linha celular A375 com B-RAF mutada. Os valores de IC50 são sempre inferiores a 10 μ M e estão de acordo com os valores de IC50 obtidos no ensaio de proliferação na mesma linha celular, confirmando que a atividade antiproliferativa dos compostos é devida à inibição da atividade B-RAF.
Tabela 1. Proliferação e dados do ensaio ArrayScan
Proliferação ArrayScan Comp. N2 Nome A375 IC50 (μΜ) Mewo IC50 (μΜ) A375 IC50 (μΜ) 1 l-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia 1,02 8,6 0,93 2 2,5-Difluoro-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossul-fonamida 1,40 >10 0,64 4 N-(4-terc-Butil-fenil)-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida 2,31 5, 84 1,26 84
Tabela 1. Proliferação e dados do ensaio ArrayScan (continuação)
Proliferação ArrayScan Comp. N2 Nome A375 IC50 (μΜ) Mewo IC50 (μΜ) A375 IC50 (pM) 5 l-(4-Cloro-3-trifluoro-metil-fenil)— 3 —{3 —[1-(2-fluoro-etil)4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il]-fenil}-ureia 4,31 6, 76 2,09 6 Ácido furan-2-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida 7,52 >10 5, 47 7 Ácido tiofeno-3-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida 7,38 >10 5,52 8 l-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-p-tolil-ureia 4, 48 >10 1,45 9 1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia 4, 10 >10 4, 80 10 l-[3-(l-Etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia 1,63 7,5 0,54 11 1-[3-(1-Cianometil-4-piri-din-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia 1, 13 7,69 0,23 85
Tabela 1. Proliferação e dados do ensaio ArrayScan (continuação)
Proliferação ArrayScan Comp. N2 Nome A375 IC50 (μΜ) Mewo IC50 (μΜ) A375 IC50 (μΜ) 12 1-{3-[4-(2-Amino-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia 5, 96 >10 4, 65 13 1-{3-[1-(2-Fluoro-etil)-4- piridin-4-il-lH-pirazol-3- il]-fenil}-3-(4- trifluorometil-fenil)-ureia 1,38 8, 11 0,56 14 1-{3-[1-(2-Hidroxi-etil)-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia 6, 94 >10 2,63 16 N-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida 2,89 >10 1,34 17 N-[4-(3-{3-[3-(4-trifluoro-metil-fenil)-ureido]-fenil}-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-acetamida 0,25 9,40 <0, 04 18 N-[2,4-Difluoro-3-(4-piri-din-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida 0, 72 >10 0,36
Tabela 1. Proliferação e dados do ensaio ArrayScan 86 (continuação)
Proliferação ArrayScan Comp. N2 Nome A375 IC50 (μΜ) Mewo IC50 (μΜ) A375 IC50 (pM) 19 Ácido tiofeno-3-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida 3,17 >10 0,83 20 Ácido furano-2-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida 9, 14 >10 5, 48 21 Ácido propano-l-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida 4,28 >10 1, 79 31 1-{3-[4-(2-Amino-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia 2, 70 >10 0, 73 32 N- [ 4-(3-{3-[3-(4-trifluoro-metil-fenil)-ureido]-fenil}-lH-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-acetamida 5,32 >10 2,51 34 N-{3-[4-(2-Amino-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida 3,18 >10 0,34 87
Tabela 1. Proliferação e dados do ensaio ArrayScan (continuação)
Proliferação ArrayScan Comp. N2 Nome A375 IC50 (μΜ) Mewo IC50 (μΜ) A375 IC50 (pM) 39 N- [4-(3 —{3 —[3-(4-trifluo-rometil-fenil)-ureido]-fenil}lH-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-propionamida 1, 14 >10 2,32 40 N-[4-(3-{3-[3-(4-trifluoro-metil-fenil)-ureido]fenil}-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-isobutiramida 3,63 >10 1, 75 43 4-Hidroxi-N-[4—(3—{3—[3—(4— trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-butiramida 3,5 >10 0, 41 47 Éster etílico do ácido 4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazole-l-carboxílico 2,66 >10 0, 75 48 1-[3-(1-Metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifuorometil-fenil)-ureia 3,86 >10 1, 79 88
Tabela 1. Proliferação e dados do ensaio ArrayScan (continuação)
Proliferação ArrayScan Comp. N2 Nome A375 IC50 (μΜ) Mewo IC50 (μΜ) A375 IC50 <pM) 49 1- [3-(1-Butil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia 2,61 4,54 1,59 50 1- [3-(l-Isobutil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia 1,9 5, 09 1, 12 51 N-[3-(l-Etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida <0,02 >10 <0,01 52 N- [2,4-Difluoro-3-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida 0,16 >10 <0,01 53 N-{2,4-difluoro-3-[4-(2-metilamino-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida 1, 75 >10 0,87 54 N-{3-[4-(2-Etilamino-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida 0,97 >10 0,31 89
Tabela 1. Proliferação e dados do ensaio ArrayScan (continuação)
Proliferação ArrayScan Comp. N2 Nome A375 IC50 (μΜ) Mewo IC50 (μΜ) A375 IC50 (μΜ) 55 N-{3-[4-(2-Etilamino-piri-midin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida 1,25 >10 0, 17 56 N- [ 2,4-Difluoro-3-(1-isso-butil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida <0,02 >10 <0,01 57 N- [3-(l-Etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2, 4-difluoro-fenil-]-2-fluoro-benzenossulfonamida 0,33 >10 0, 02 58 N-[3-(l-Etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil-]-3-fluoro-benzenossulfonamida 0,29 >10 0, 04
Do anterior, os novos compostos de fórmula (I) do invento parecem ser particularmente vantajosos na terapia de doenças causadas por atividade desregulada da proteína quinase, tais como o cancro.
Os compostos do presente invento podem ser administrados quer como agentes isolados ou, alternativamente, em combinação com tratamentos conhecidos contra o cancro tais como a terapia de 90 radiação ou regime de quimioterapia, em combinação com, por exemplo, agentes anti-hormonais tais como antiestrogénios, antiandrogénios e inibidores da aromatase, inibidores da topoisomerase I, inibidores da topoisomerase II, agentes dirigidos a microtúbulos, agentes à base de platina, agentes alquilantes, agentes de intercalação ou de danificação de ADN, antimetabolitos antineoplásicos, outros inibidores da quinase, outros agentes anti-angiogénicos, inibidores de quinesinas, anticorpos monoclonais terapêuticos, inibidores de mTOR, inibidores da histona desacetilase, inibidores da farnesil transferase, e inibidores de resposta hipóxica.
Se formulado como uma dose fixa, tais produtos combinados empregam os compostos deste invento dentro da gama de dosagem abaixo descrita e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro da gama de dosagem aprovada.
Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados sequencialmente com agentes contra o cancro conhecidos, quando uma formulação de combinação for inapropriada.
Os compostos de fórmula (I) do presente invento, adequados para administração a um mamifero, e.g., a seres humanos, podem ser administrados pelas vias habituais e o nivel de dosagem depende da idade, peso e condições do paciente e via de administração.
Por exemplo, uma dosagem adequada adotada para administração oral de um composto de fórmula (I) pode variar de cerca de 10 a cerca de 1 g por dose, de 1 a 5 vezes ao dia. Os compostos do invento podem ser administrados numa variedade de formas de dosagem, e.g., oral, na forma de comprimidos, cápsulas, açúcar ou comprimidos revestidos por película, soluções 91 por via rectal na forma de líquidas ou suspensões; supositórios; por via parentérica, e.g., por via intramuscular, ou através de injeção ou infusão intravenosa e/ou intratecal e/ou intraespinal. 0 presente invento também inclui composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, que pode ser um vetor ou um diluente.
As composições farmacêuticas que contêm os compostos do invento são geralmente preparadas seguindo métodos convencionais e são administradas sob uma forma farmacêutica adequada.
Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o composto ativo, diluentes, e.g., lactose, dextrose sacarose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, e.g., sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilenoglicóis; aglutinantes, e.g., amidos, goma-arábica, gelatina de metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil-pirrolidona; agentes de desintegração, e.g., amido, ácido algínico, alginatos ou amido glicolato sódio; misturas efervescentes; corantes; edulcorantes, agentes molhantes tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas utilizadas em formulações farmacêuticas.
Estas preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de modo conhecido, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, conversão em forma de comprimidos, revestimento com açúcar ou revestimento com película. 92
As dispersões líquidas para administração oral podem ser, e.g.f xaropes, emulsões e suspensões.
Como exemplo, os xaropes podem conter, como veículo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e sorbitol.
As suspensões e as emulsões podem conter, como exemplos de vetores, goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose, ou álcool polivinílico. A suspensão ou soluções para injeções intramusculares podem conter, juntamente com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, e.g., água esterilizada, azeite, oleato de etilo, glicóis, e.g., propilenoglicol e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína.
As soluções para infusões ou injeções intravenosas podem conter, como veículo, água esterilizada ou, de preferência podem estar sob a forma de soluções salinas esterilizadas, aquosas e isotónicas, ou podem conter propilenoglicol, como vetor.
Os supositórios podem conter, juntamente com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, e.g., manteiga de cacau, polietilenoglicol, um agente tensioativo de éster de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano ou lecitina.
SECÇÃO EXPERIMENTAL
Para referência a qualquer composto específico de fórmula (I) do presente invento, facultativamente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ver a secção experimental e as reivindicações. Referindo aos exemplos que se seguem, os 93 compostos do presente invento foram sintetizados utilizando os métodos aqui descritos, ou outros métodos, que são bem conhecidos na técnica.
As formas curtas e abreviaturas aqui utilizadas têm o seguinte significado: g (gramas) ml (mililitros) μΜ (micromolar) h (horas) mm (milímetros) M (molar) mol (moles) r.t. (temperatura ambiente) TFA (ácido trifluoroacético) DIPEA (N,N-diisopropil-N-etil-amina) THF (tetrahidrofurano)
MeOH (metanol) TIPS (triisopropilsililo) TBDMS (dimetil-terf-butil-sililo)
NaH = hidreto de sódio, 60% em óleo mineral
Dppf (1,1·- bis(difenilfosfino) ferroceno) mg (miligramas) mM (milimolar)
Mmol (milimoles) MHz (Mega-Hertz)
Hz (Hertz) min (minutos) TLC (cromatografia em camada fina) TEA (trietilamina) DMF (Ν,Ν-dimetil for- mamida) DCM (diclorometano)
Hex (hexano) DMSO (dimetilsulfóxido) bs (singleto largo) BOC (terc-butiloxicar-bonilo)
Ac20 anidrido acético ESI = ionização por electrospray 94
Ac (acetil) mCPBA (ácido m-cloroperbenzóico) TBTU (2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio tetrafluoroborato RP-HPLC (cromatografia liquida de alta eficiência em fase reversa)
Com o objetivo de melhor ilustrar o presente invento, sem que isso constitua qualquer limitação ao mesmo, os seguintes exemplos são agora facultados.
Tal como é aqui utilizado os símbolos e convenções utilizados nos processos, esquemas e exemplos são consistentes com os utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, the Journal of the American Chemical Society ou the Journal of Biological Chemistry.
Salvo indicação em contrário, todos os materiais foram obtidos de fornecedores comerciais, da maior pureza e utilizados sem purificação adicional. Os solventes anidros tais como DMF, THF, CH2CI2 e tolueno foram obtidos da Aldrich Chemical Company. Todas as reações que envolvem compostos sensíveis ao ar ou à humidade foram realizadas sob atmosfera de azoto ou de árgon.
Purificação geral e métodos analíticos A cromatografia flash foi realizada sobre gel de sílica (grau Merck 9395, 60A) . HPLC foi realizada numa coluna Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3,5 ym) utilizando um sistema Waters 2790 HPLC equipado com um detetor Waters 996 PDA e modo Micromass. Espectrómetro de massa quadrupolo único ZQ, 95 equipado com uma fonte de iões electrospray (ESI). A fase móvel A foi tampão de acetato de amónio 5 mM (pH 5,5 com ácido acético-acetonitrilo 95:5), e a fase móvel B foi água-acetonitrilo (5:95). Gradiente de 10 a 90% de B durante 8 minutos, mantido 90% B 2 minutos. Deteção por UV a 220 nm e 254 nm. Caudal 1 mL/min. Volume de injeção 10 microL. Espectro completo, gama de massa 100 - 800 amu. A tensão capilar foi de 2,5 KV; a fonte temperatura foi de 120 °C; cone foi de 10 V. Os tempos de retenção (HPLC r.t.) são facultados em minutos a 220 nm ou a 254 nm. As massas são facultadas como razão m/z.
Quando necessário, os compostos foram purificados por HPLC preparativa numa coluna Waters Symmetry C18 (19 x 50 ym, 5) ou numa coluna Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 ym) utilizando uma HPLC 600 preparativa da Waters equipada com um detetor 996 da Waters PDA e um modo Micromass. Espectrómetro de massa de quadrupolo único ZMD, ionização de spray de eletrões, modo positivo. A fase móvel A foi água 0,01% ácido trifluoroacético, e a fase móvel B foi acetonitrilo.
Gradiente de 10 a 90% de B durante 8 min, , mantido 90% B 2 min. Caudal 20 mL/min. Em alternativa , a fase móvel A foi água- 0,1 Q, 0 de NH3, e a fase móvel B foi acetonitrilo. Gradiente de 10 a 100% de B durante 8 min, mantido 100% B 2 min. Caudal de 20 mL/min.
A espectrometria RMN de 1H H-RMN foi realizada num Mercury VX 400 operando a 400,45 MHz equipado com uma sonda de ressonância dupla de 5 milímetros [1H (15N-31P) ID_PFG
Varian] .
Preparação de 4-[3-(3-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-piridina 96 [ (II)A, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = H; G = N02]
Método A
Passo a: Éster dimetílico do ácido [Hidroxi-(3-nitro-fenil)-metil]- fosfónico
Dissolveu-se 3-nitrobenzaldeído (20 g, 0,132 mol) em 100 mL de acetato de etilo. Adicionou-se trietilamina (22 mL, 0,158 mol, 1,2 eq) , seguido por dimetilfosfito (15,7 mL, 0,171 mmol, 1,3 eq) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Após 2 horas, diluiu-se a mistura com 150 mL de acetato de etilo e lavou-se com cloreto de amónio aquoso saturado (2 x 50 mL) e água (50 mL). Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com éter etílico para se obter um sólido bege, o qual foi filtrado e seco sob vácuo a 40 °C durante 1 h (26, 7 g, rendimento 77%). HPLC (254 nm): Rt: 3,15 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6) δ = 8,30 (q, J = 1,8 Hz, 1 H) , 8,14 - 8,20 (m, 1 H) , 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6 , 62 (dd, J = 5,9, 14, 1 Hz, 1 H), 5,30 (dd, J = 5,9, 14,0 Hz, 1 H) , 3,67 (d, J = : 7,4 Hz, 3 H), 3,64 (d, J = 7,4 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calculado para C9H12N06P [M+H]+ 262,0475, detetado 262,0478.
Passo b: Éster dimetílico do ácido [ (3-nitro-fenil)-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-metil]-fosfónico
Suspendeu-se éster dimetílico do ácido [hidroxi-(3-nitro-fenil ) -metil ] -fosfónico (26,7 g , 0,102 mol) em tolueno seco (340 mL) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se 3,4-di-hidro- 2H-pirano (20,6 mL, 0,228 mol, 2,2 eq), seguido por ácido p- 97 toluenossulfónico (590 mg, 0,003 mol, 0,03 eq) e agitou-se a mistura a 60 °C durante 1 h. Concentrou-se então a mistura reacional sob pressão reduzida, capturou-se com acetato de etilo (300 mL) e lavou-se com NaHC03 aquoso saturado e água. Secou-se a camada orgânica sobre Na2SC>4 e concentrou-se até à secura. Obteve-se o produto desejado em rendimento quantitativo como um sólido amarelo (mistura de 2 diastereoisómeros). HPLC (254 nm) : Rt: 4,88 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de) (diastereoisómero principal) δ = 8,25 (q, J = 2, 2 Hz, 1 H) , 8,23 (dt, J = 2,5, , 8, 2 Hz, 1 H), 00 00 (d, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7, 70 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 5,38 (d, J = 17, 3 Hz , 1 H), 4, 43 (t, J = 2, 7 Hz , i H) , 3,85 - - 3,97 (m, 1 H) , 3 , 73 (d, J = = 10,5 Hz, 3 H) , 3,65 (d, J = = 10,5 Hz, 3 H) , 3 ,48 - 3,56 (m, 1 Η) , 1 , 49 - 1, 82 (3 m, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para Ci4H2oN07P [M+H]+ 346,105, detetado 346, 1043.
Passo c: 4-[2-(3-Nitro-fenil)-2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-vinil-]-piridina
Dissolveu-se éster dimetilico do ácido [(3-nitro-fenil)- (tetrahidro-piran-2-iloxi)-metil]-fosfónico (40,7 g, 0,105 mol) em THF seco (1 L) sob azoto. Adicionou-se hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral) (6,3 g, 0,158 mol, 1,5 eq) e agitou-se a mistura durante 10 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se então gota a gota 4- picolinaldeído puro (10 mL, 0,105 mol, 1 eq) e aqueceu-se a mistura a 60 °C e agitou-se a esta temperatura durante 2,5 horas. Concentrou-se a mistura reacional sob pressão reduzida a 1/3 do volume original e em seguida diluiu-se com água (500 mL). Ajustou-se o pH a 7-8 por adição de uma solução saturada de NaHC03, e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (4 x 300 mL). Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 e concentrou- 98 se até à secura. Obteve-se um óleo (37,7 g), que foi utilizado sem purificação adicional no passo seguinte.
Passo d: 1-(3-Nitro-fenil)-2-piridin-4-il-etanona
Dissolveu-se o óleo obtido no passo anterior em metanol (570 mL) . Adicionou-se HC1 IN (57 mL) e agitou-se a mistura a 50 °C durante 2 horas. Concentrou-se então a mistura sob pressão reduzida e diluiu-se com água (200 mL). Ajustou-se o pH a 7-8 por adição de NaHC03. Recolheu-se o produto precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo a 60 °C
durante 1 h obtendo-se 23,7 g de sólido castanho. Purificou-se o sólido por cromatografia flash em gel de sílica (acetato de etilo) e depois tratou-se com éter etílico para se obter um sólido esbranquiçado, que foi seco sob vácuo a 40 °C durante 1 h (15 g, rendimento de 59% ao longo de três passos) . HPLC (254 nm) : Rt: 4,29 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6) δ = 8,74 (t, J = 1,8 Hz, 1 H) , 8,52 - 8,55 (m, 2 H) , 8,52 (m, 1 H) , 8,49 (m, 1 H) , 7,89 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30 - 7,34 (m, 2 H), 4,63 (s, 2 H). HRMS (ESI) calculado para C13H10N2O3 [M+H]+ 243,0764, detetado 243,0772.
Passo f: (E) -3-Dimetilamino-l-(3-nitro-fenil)-2-piridin-4-il-propenona
Dissolveu-se 1-(3-nitro-fenil)-2-piridin-4-il-etanona (6 g, 24, 77 mmol) em tolueno seco (240 mL) sob atmosfera de azoto, adicionou-se dimetilformamidedimetilacetal (13,2 mL, 99,36 mmol, 4 eq) e aqueceu-se a mistura a 80 °C e agitou-se durante 2 horas. Evaporou-se então a mistura reacional até à secura e manteve-se sob vácuo elevado durante 2 horas. 99
Obteve-se o produto em bruto (7,44 g) como um óleo e utilizou-se tal e qual no passo seguinte. HPLC (254 nm) : Rt: 3,57 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-ds) δ = 8,44 (br. s., 2 H) , 8,26 (ddd, J = 1,0, 2,3, 8,2 Hz, 1 H) , 8,14 (br. s., 1 H) , 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,36 (s, 1 H), 7,16 (br. s., 2 H), 2,75 (br. s., 6 H). HRMS (ESI) calculado para C16H15N3O3 [M+H]+ 298,1186, detetado 298,1188.
Passo g: 4-[3-(3-Nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-piridina [ (II)A, X = CH, R', R3, R4, R5, R6 = H, G = N02]
Dissolveu-se (E)-3-Dimetilamino-1-(3-nitro-fenil)-2-piridin- 4-il-propenona bruto (24,77 mmol) numa solução de hidrazina 1M em THF (100 mL, 100 mmol, 4 eq) sob atmosfera de azoto e aqueceu-se a mistura a 70 °C e agitou-se a esta temperatura durante 2 horas. Deixou-se então arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e manteve-se em seguida a 40 °C durante 2 horas. Recolheu-se o sólido cristalizado por filtração e secou-se a 40 °C sob vácuo durante 2 horas. Obtiveram-se 4,88 g (rendimento de 74% para os dois passos) de 4-[3-(3-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-piridina como sólido esbranquiçado. HPLC (254 nm) : Rt: 3,88 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de) δ = 13,53 (br. s., 1 H), 8,50 (d, J = 5,9 Hz, 2 H) , 8,29 (s, 1 H ), 8,25 (s, 1 H), 8,23 (m, 1 H) , 7, 86 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7, 29 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) 1 . HRMS (ESI) calculado para C14H10N4O2 [M+H] + 267, 0877, detetado 267, 0883. 100
Exemplo 1 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I)E, X = CH; RI , R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 2,4-difluorofenilo]
Método N Passo a
Adicionou-se 4- [3-(3-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-piridina (9,5 mmol) e DIPEA (3,26 mL, 19,5 mmol) a uma suspensão de resina de cloreto de tritilo (5 g, 1,27 mmol/g de carregamento, 6,35 mmol) em DCM (50 ml). Agitou-se suavemente a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida filtrou-se sob pressão reduzida. Suspendeu-se a resina numa mistura de DCM/MeOH/DIPEA 85:10:5 (100 ml), agitou-se durante 20 min e filtrou-se. Após lavagem consecutiva com DCM, DMF e MeOH, secou-se durante a noite na estufa a 35 °C sob pressão reduzida. A resina deu origem a um carregamento de 1 mmol/g medido pelo aumento de massa. Método 6
Passo a 101
Adicionou-se uma solução de SnCl2*H20 (6,6 g, 30 mmol) em DMF (10 ml) a uma suspensão da resina obtida no passo anterior (2 g, 2 mmol) em DMF (10 ml) . Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 48 h. Após filtração sob pressão reduzida lavou-se a resina com DMF (3x) , DCM (3x) , MeOH (3x) e Et20 (3x) e secou-se a 35 °C sob vácuo.
Passo e
Adicionou-se o isocianato apropriado (0,04 mmol) à resina obtida no Passo a (100 mg, 0,01 mmol), dilatou-se em DCM (3 ml) no recipiente Quest. Agitou-se a suspensão resultante durante 20 h à temperatura ambiente, filtrou-se, lavou-se com DCM, DMF e MeOH, secou-se sob fluxo de azoto e utilizou-se no passo seguinte.
Método M
Passo a
Adicionou-se uma solução de 2 ml de TFA 20% em DCM a 100 mg da resina obtida no Passo d nos recipientes Quest. Agitou-se a suspensão vermelha durante 1 h, em seguida, filtrou-se e lavou-se a resina duas vezes com 1 ml de DCM. Evaporou-se a solução filtrada sob fluxo de , um óleo, que foi purificado por HPLC (254 nm): Rt: 4,43 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ 1 H) , 8,63 (d, J = 6,5 Hz, 2 H) 1 H), 8,03 (td, J = 6,2, 9,2 Hz H), 7,61 (t, J = 1,8 Hz, 1 7, 37 - 7, 44 (m, 1 H) , 7,31 (ddd
Lzoto para dar o produto como HPLC preparativa. = 13,55 (br s, 1 H), 9,15 (s, , 8,51 ( :s, 1 H) , 8,41 (br. s., 1 H), 7, 66 (d, J = 6,5 Hz , 2 H) , 7, 49 - 7, 55 (m, 1 H) , . J = 2, 9, 8, 9, 11,6 Hz, 1 H) , 102
6,99 - 7,10 (m, 2 Η) . HRMS (ESI) calculado para C21H15F2N5O
[M+H]+ 392,1318, detetado 392,1308.
Operando de modo análogo obtiveram-se os seguintes compostos: l-Naftalen-l-il-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = naftaleno-l-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,64 min RMN de (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,41 e 13,26 (2br s, 1 H, tautómeros), 9,15 (br s, 1 H), 8,75 (br s, 1 H), 8,47 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,27 (br s, 1 H) , 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 7, 93 - 7, 93 (m, 3 H) , 7,56 - 7,66 (m, 6 H) , 7, 45 - 7,50 (m, 1 H) , 7,31 (br. s., 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C25H19N5O [M+H]+ 406,1663, detetado 406, 1655 . 1-(3-cloro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3-cloro-fenilo] 103
Cl
NH HPLC (254 nm) : Rt: 4,72 min. RMN de 1ti (401 MHz, DMSO-d6) , δ = 13,45 e 13,31 (2br s, 1 H, tautómeros) , 8,86 (br s, 2 H) , 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 8,27 e 7,96 (2br s, 1 H, tautómeros), 7,69 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7, 24 - 7, 53 (m, 8 H) , 7, 00 - 7, 04 (m, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C2iHi6CIN50 [M+H]+ 390, 1116, detetado 390,1104. 1-(3-Metoxi-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3-metoxi-fenilo] — <
NH N HPLC (254 nm) : Rt: 4,22 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMS0-d6), δ = 13,39 e 13,28 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,68 (m, 2 H) , 8,43-8, 48 (m, 2 H) , 8,25 e 7,96 (2br s, 1 H, tautómeros), 7,39 - 7,53 (m, 4 H), 7,29 (br s, 2 H), 7,14 - 7,20 (m, 2 H), 6,91 (ddd, J = 0,9, 1,2, 7,2 Hz, 1
H), 6,56 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz, 1 H) , 3,73 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H19N5O2 [M+H]+ 386,1612, detetado 386,1604. 104 1-(3-Fluoro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3-fluoro-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,40 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,40 e 13,28 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,86 (br s, 2 H) , 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 8,25 e 7,96 (br s, 1 H, tautómeros), 7, 48 - 7,52 (m, 1 H) , 7,47 (dt, J = 2,2, 12,2 Hz, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 5 H), 7,11 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, 1 H), 6,75 - 6,83 (m, 2 H). HRMS (ESI) calculado para C2iHi6FN50 [M+H]+ 374, 1412, detetado 374, 1407. 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4-fluoro fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,30 min. 13,44 (br s, 1 H), 8,79 (br (d, J = 6, 1 Hz, 2 H) , 8,26 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMS0-d6), δ = s, 1 H) , 8,71 (br s, 1 H) , 8,53 105 (Br s, 1 H), 7,56 (s, 1 H) , 7, 37 - 7, 48 (m, 6 H) , 7,07 - 7,16 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 6,2 Hz, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C2iH16FN50 [M+H]+ 374,1412, detetado 374, 1407. 1-(2,6-Dimetil-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [(I)E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 2,6-dimetil-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,54 min. RMN de XH (401 MHz , DMSO-de), δ = 13 ,40 (br. s. , 1 H (br s, 2 H) , 8 , 52 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,28 (br. s. 7,37 - 7, 77 (m, , 4 H), 7,44 (d, J = = 6, .0 Hz, 2 H), 6,97
(m, 3 H) , 2,20 (s, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para C23H21N5O
[M+H]+ 384.1819, detetado 384,1810. 1-(2-Metoxi-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 2-metoxi-fenilo] 106
HPLC (254 nm): Rt: 4,76 min. RMN de XH (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,48 (s, 1 H), 9,42 (br. s, 1 H), 8,52 - 8,59 (m, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 8,09 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) , 7,38 - 7,53 (m, 4 H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (td, J = 1,7, 7,7 Hz, 1 H) , 6,85 - 6, 92 (m, 1 H) , 3,88 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H19N5O2 [M+H] + 386,1612, detetado 386,1608. 1-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-ureia [(I)E, X = CH; Rl, R2 , R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4-trifluorometoxi-fenilo]
HPLC (254 nm] ) : Rt: 4,24 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de), δ = 13,39 e 13,28 (2br s, 1 H, tautómeros ) , 8, 83 (br s, 2 H) r 8,44 - 8,49 (m, 2 H), 8,25 e 7, 96 (2br s, 1 H, tautómeros) r 7,50 - 7,56 (m, 5 H), 7,26 - 7,31 (m, 4 H) , 7,02 (m, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H16F3N5O2 [M+H] + 440,1329, detetado 440, 1318. 107 1-(3,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3,4-difluoro fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,54 min RMN de (401 MHz, DMS0-d6), δ = 13,39 e 13,28 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,84 (br s, 2 H), 8,44 - 8, 49 (m, 2 H) , 8,25 e 7,96 (2br s, 1 H, tautómeros), 7,64 (m, 1 H), 7,28 - 7,50 (m, 6H), 7,09 - 7,13 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H). HRMS (ESI) calculado para C21H15F2N5O [M+H]+ 392,1318, detetado 392, 1312. 1-(2,6-Dietil-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 2,6-dietil-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,76 min. 108 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-dg), δ = 13,36 e 13 , 25 (2br s, 1 H, tautómeros), 8, 78 (br s, 2 H) , 8,42 - 8,46 (m, 2 H), 8,23 e 7, 95 (2br s, 1 H, tautómeros), 7,28 - 7,50 (m, 5H) , 7,13 - 7,22 (m, 1 H) , 7,07 - 7,13 (m, 2 H), 6,95 (m, 1 H), 2,53 - 2,61 (m, 4 H) , 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 6 H) . . HRMS (ESI) calculado para C25H25N5O [M+H]+ 412,2132, detetado 412,2121. Éster metilico do ácido 3-{3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureido}-benzóico [ (I)E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3-carbometoxi-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,24 min. RMN de (401 MHz, DMS0-d6), δ = 13,40 e 13,28 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,76 - 8,91 (m, 2 H), 8,44 - 8,48 (m, 2 H), 8,25 e 7,96 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,19 (t, J = 1,8 Hz, 1 H) , 7,61 (ddd, J = 1,1, 2,2, 8,1 Hz, 1 H) , 7, 55 - 7, 59 (m, 1 H) , 7, 50 - 7, 55 (m, 3 H) , 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,29 (br. s., 2 H), 7,02 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H). HRMS (ESI) calculado para C23H19N5O3 [M+H]+ 414,1561, detetado 414, 1549. 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I)E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3-acetil-fenilo] 109
HPLC (254 nm) : Rt: 3,95 min. RMN de (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,41 e 13,28 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,75 -8,95 (m, 2 H), 8,43 - 8,49 (m, 2 H), 8,27 e 7,97 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,06 (t, J = 1,8 Hz, 1 H) , 7,63 - 7,69 (m, 1 H) , 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,50 - 7,56 (m, 3 H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,28 (br. s., 2 H) , 7,02 (m, 1 H) , 2,57 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C23H19N5O2 [M+H]+ 398,1612, detetado 398,1601. 1-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-m-tolil-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4 , R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3-metil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,47 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,38 e 13,27 (2br s, 1 H, tautómeros), 8, 53 - 8,77 (m, 2 H) , 8,42 - 8,49 (m, 2 H) , 8,24 e 7, 96 (2br s, 1 H, tautómeros), 7, 48 - - 7,56 (m, 4 H) , 7,28 (br. s, 2 H) , 7 ,21 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7, 15 (t, J = = 7, 9 Hz, 1 H) , 7,02 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 2, 28 (s, 3 110 H). HRMS (ESI) calculado para C22H19N5O [M+H]+ 370,1663 detetado 370,1660. 1-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-o-tolil-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 2-metil-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,26 min. RMN de (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,39 e 13,28 (2br s, 1 H, .ómeros) , 8,95 - 9,18 (m, 1 H ) , 8,43 - 8,49 (m, 2 H) f 8,25 98 (2br s, 1 H, taut .ómeros) , 7 , 90 - 7,99 (m, 1 H) r 7, 80 J = 7, 9 Hz, 1 H), 7, 35 - 7, 61 (m, 3 H), 7,29 (br. S ·, 2 7,18 (d, J = 7,4 Hz , 1 H) , 7, 14 (t, . J = 7,8 Hz, 1 H) , - 7,05 (m, 1 H) , 6, . 92 - 6, , 98 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H19N5O [M+H]+ 370,1663, detetado 370,1656. 1- [3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(3-trifluoro-metil-fenil)-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3-trifluorometil-fenilo] 111
F
F
F
HPLC (254 nm) : Rt: 5,03 min RMN de (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,40 e 13,29 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,83 - 9,04 (m, 2 H), 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,25 e 7,96 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,00 (s, 1 H), 7,48 -7,57 (m, 5 H), 7,26 - 7,33 (m, 3 H) , 6, 99 - 7, 07 (m , 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H16F3N5O [M+H]+ 424, 1380, detetado 424,1369. 1- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 2- fluoro-5-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 6,03 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-dg), δ = 13, 41 e 13,29 (2br s, 1 H, tautómeros ) , 9,27 e 9,19 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,89 e 8,84 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,58 (d , J = 6,7 Hz, 1 H) , 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,24 e 7,95 (2br s, 1 H, tautómeros ) , 7,25 - 7,62 (m, 7 H) , 7, 01 -7,10 (m, 1 H). HRMS (ESI) calculado para C22H15F4N5O [M+H]+ 442, 1286, detetado 442,1267. 112 1-(3-Fenoxi-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3-fenoxi-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 6,16 min. RMN de (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,38 e 13,27 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,65 - 8,81 (m, 2 H), 8,45 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,24 e 7,95 (2br s, 1 H, tautómeros), 7,37 - 7,44 (m, 2 H), 7,24 - 7,30 (m, 3 H) , 7,22 (t, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,10- 7, 18 (m, 2 H), 6,96 - 7, 06 (m, 4 H) , 6,59 - 6,64 (m, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C27 H21N5O2 [M+H] + 448, 1768, detetado 448, 1752 . 1-(3,5-Difluoro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl , R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3,5-difluoro fenilo]
113 HPLC (254 nm) • Rt: 5,56 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de), δ = 13,40 e 13 ,29 (2br s, 1 H, tautómeros), 9 ,09 e 9,04 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,97 e 8,88 (2br s, 1 H, tautómeros), 8, 43 - 8,47 (m, 2 H), 8,25 e 7, 96 (2br s, 1 H, tautómeros), 7, 25 - 7,62 (m, 5 H) , 7,14- 7,21 (m, 2 h; ) , 7,01 - 7,10 (m, 1 H) , 6,75 - 6, 83 (m, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C21H15F2N5O [M+H]+ 392.1318, detetado 392,1315. 1-(4-Ciano-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4-ciano-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,05 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMS0-d6), δ = 13,40 e 13,29 (2br s, 1 H, tautómeros), 9,20 e 9,15 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,99 e 8, 90 (2br s, 1 H, tautómeros), 8, 44 - 8, 48 (m, 2 H) , 8,25 e 7, 96 (2br s, 1 H, tautómeros), 7, 70 - 7, 75 (m, 2 H) , 7,59 - 7, 64 (m, 2 H; ) , 7, 25 -7,56 (m, 5 H) , 7, 01 - 7, 10 (m, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C22Hi6N60 [M+H]+ 381.1459, detetado 381,1452. 1-[3-(4-Piridin—4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-p-tolil-ureia (Composto 8) 114 [ (I) Ε, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = Ο, Y = Η; R7 = 4-metil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,35 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), 5 = 13,39 e 13,28 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,48 - 8,64 (m, 2 H), 8,44 - 8,48 (m, 2 H), 8,25 e 7,97 (2s, 1 H, tautómeros), 7,26 - 7,70 (m, 7 H), 7,08 (d,
J = 8,0 Hz, 2 H), 6,95 - 7, 05 (m, 1 H) , 2,25 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H19N5O [M+H]+ 370,1663, detetado 370,1680. 1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia (Composto 9) [ (I) Ε, X = CH, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H, m = 0, Y = H; R7 = 4-cloro-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,57 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,40 e 13,29 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,71 - 8,85 (m, 2 H), 8,45 - 8,50 (m, 2 H), 8,26 e 7,97 (2s, 1 H, tautómeros), 7,25 - 7,63 (m, 9 H) , 6,97 - 115 7,08 (m, 1 H). HRMS (ESI) calculado para C2iHi6CIN50 [M+H] + 390,1116, detetado 390,1131. l-Bifenil-4-il-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -fenil] -ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4-fenil-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 6,10 min.
RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,40 e 13,28 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,72 - 8,86 (m, 2 H), 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,26 e 7,97 (2s, 1 H, tautómeros), 7,57 - 7,66 (m, 4 H) , 7,51 - 7,56 (m, 2 H) , 7,41 - 7,47 (m, 3 H) , 7,27 - 7,35 (m, 3 H) , 6, 97 - 7, 06 (m, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C27H21N5O
[M+H]+ 432,1819, detetado 432,1833. l-Benzil-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I)E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = benzilo]
116 HPLC (254 nm): Rt: 4,93 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,35 e 13,25 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,54 - 8,76 (m, 1 H), 8,40 - 8,50 (m, 2 H), 8,24 e 7,95 (2s, 1 H, tautómeros), 7,20 - 7,57 (m, 10 H), 6,88 -6,97 (m, 1 H), 6,54 - 6,68 (m, 1 H) , 4,29 (d, J = 5,9 Hz, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H19N5O [M+H]+ 370, 1663, detetado 370,1681. 1-(4-Dimetilamino-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [(I)E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4-dimetilamino-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,03 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6), δ = 8,73 (br s, 1 H) , 8,60 (d, J = 6, 6 Hz, 2 H), 8,43 (br s, 1 H) , 7,56 - 7,61 (m, 3 H) , 7, 50 - 7, 54 (m, 1 H) , 7,33- 7, 40 (m, 1 H), 7,28 (d , J = = 8,9 Hz, 2 H) , 7, 02 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,79 (d, J = 7,0 Hz, 2 H ) , 2, 87 (s, 6 H). HRMS (ESI) calculado para C23H22N60 [M+H]+ 399, 1928, detetado 399,1931. 1-(2-Fluoro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I)E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 2-fluoro-fenilo] 117
HPLC (254 nm) : Rt: 5,21 min. RMN de (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,41 e 13 ,29 (2br s , 1 H, tautómeros) , 9, 10 (br s, 1 H), 8,45 - 8,52 (m, 3 H) , 8,25 e 7,96 (2br s, 1 H, tautómeros), 7,50 - 7,62 (m, 1 H) , 7,27 - 7,33 (m, 2 H), 7,21 - 7,26 (m, 1 H), 7,11 - 7, 17 (m, 1 H), 6, 97 - 7, 07 (m, 5 H) . HRMS (ESI) calculado para C2iHi6FN50 [M+H]+ 374,1412, detetado 374,1419. 1-(4-fenoxi-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4-fenoxi-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 6,08 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,40 e 13,28 (2br s, 1 H, tautómeros), 8, 60 - 8,80 (m, 2 H), 8,43 - 8,47 (m, 2 H) , 8,25 e 7,96 (2br s, 1 H, tautómeros), 7,49 - 7,55 (m, 2 H) , 7, 46 (d, J = 9, 0 Hz, 2 H) , 7,37 (dd, J = 7,4, 8,7 Hz, 1 H) , 7, ,27 - 7,32 (m, 2 H), 7,05 - 7,14 (m, 1 H) , 6,89 - 7,01 (m, 5 H) . 118 HRMS (ESI) calculado para C27H21N5O2 [M+H]+ 448, 1768, detetado 448, 1772 . 1-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,94 min. RMN de (401 MHz, DMS0-d6), δ = 13,40 e 13,28 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,50 - 8,76 (m, 2 H), 8,43 - 8,48 (m, 2 H), 8,28 e 7,97 (2br s, 1 H, tautómeros), 7,25 - 7,60 (m, 5 H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,96 - 7,05 (m, 1 H), 6,81 - 6,86 (m, 1 H), 6,72 - 6,79 (m, 1 H), 5,97 (s, 2 H). HRMS (ESI) calculado para C22H17N5O3 [M+H]+ 400, 1404, detetado 400, 1412. l-Fenil-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = fenilo]
119 HPLC (254 nm): Rt: 4,18 min. RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,38 e 13,27 (2br. s, 1 H, tautómeros.), 8,60 - 8, 85 (m, 2 H) , 8,45 (dd, J = 1,5, 4,6
Hz, 2 H), 8,24 e 7,95 (2br. s., 1 H, tautómeros), 7,33 - 7,60 (m, 4 H), 7, 22 - 7, 33 (m, 6 H) , 6,97 (q, J = 7,3 Hz , 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C2iHi7N50 [M+H]+ 356,1506, detetado 356,1516 l-Isopropil-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = isopropilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 3,84 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,27 (br. s., 1 H), 8,43 (d J = 6,0 Hz, 2 H), 8,28 (br. s., . 1 H) , 8,20 e 7 ,95 (2br. s. r H, tautómeros) , 7, r 47 (br. s ., 1 H), 7,42 (t, J = 1,7 Hz r H) , 7,26 (d, J = 5,7 Hz, 2 H) , 6,90 (d, J = 6, 8 Hz, 1 H) 6, 0 0 (br. s, 1 H) , 3,66 - 3,79 (m, 1 Η), 1 , 08 (d, J = 6 ,5 Hz 1 1 r 6 H) . HRMS (ESI) calculado para CisHigNsO [M+H]+ 322,1663 detetado 322,1666 1-(4-Metoxi-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)- fenil]-ureia 120 = H; m = 0, Y = H; R7 = [ (I) Ε, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 4-metoxifenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,12 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,37 e 13,26 (2br. s, 1 H, tautómeros. ) , 8, 48 - 8,85 (m, 2 H) , 8,44 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,23 e 7,95 (2br. s., 1 H, tautómeros), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 3,8 Hz, 2 H), 6,98 (br. s., 1 H), 6,84 - 6,87 (m, 2 H) , 3,71 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H19N5O2 [M+H]+ 386,1612, detetado 386,1615
Ester etílico do ácido 4-{3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureidoj-benzóico [ (I) Ε, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4-carbetoxifenilo]
H
HPLC (254 nm) : Rt: 4,69 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMS0-d6) δ = 13,40 e 13,28 (2br. s., 1 H, tautómeros), 9,08 (br. s., 1 H), 8,86 (br. s., 1 H), 8,46 (d, 121 J = 6, 0 Hz, 2 H) , 8,25 e 7,92 (2br. s . , 1 H, tautómeros), 7, 89 (d, J = 8, 9 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8, 9 Hz, 2 H) , 7,25- 7,35 (m, 2 H), 6,93 - 7,11 (m, 1 H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2 Η), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C24H21N5O3 [M+H]+ 428, 1717, detetado 428,1723 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4-cloro-3-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,44 min. RMN de XH (401 MHz, DMS0-d6) δ = 13,42 e 13,30 (2br. s, 1 H, tautómeros. ) , 9,03 - 9,28 (m, 1 H), 8,93 (d, J = 20,0 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 8,06 - 8,12 (m, 1 H) , 7,54-7,68 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,05 (br. s., 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H15CIF3N5O [M+H]+ 458,0990, detetado 458,0991.
Exemplo 2 4-Metoxi-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida 122 [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 metoxi-fenilo] H; m 0; R7 '= 4-
Preparou-se a sulfonamida anterior de um modo análogo de acordo com os Métodos G e M usando uma abordagem em fase sólida. 0 derivado de amino imobilizado na resina obtido como descrito no Exemplo 1 foi derivatizado e em seguida clivado da resina, como abaixo descrito.
Método G
Passo c
Adicionou-se uma solução de DIPEA (103 yL, 0,06 mmol) e os cloretos de sulfonilo apropriados (0,06 mmol) em 2 ml de DCM a uma suspensão da resina obtida no Passo A (Método G) (Exemplo 2) (100 mg, 0,01 mmol) em DCM (1 ml). Agitou-se a suspensão obtida durante 20 h à temperatura ambiente, filtrou-se, lavou-se com DCM, DMF e MeOH, secou-se sob fluxo de azoto e utilizou-se no passo seguinte.
Método M
Passo a
Adicionou-se uma solução de 2 mL de TFA 20% em DCM a 100 mg das resinas obtidas no passo b nos recipientes Quest. Agitou- 123 se a suspensão vermelha durante 1 h, em seguida filtrou-se e lavou-se a resina duas vezes com 1 ml de DCM. Evaporou-se a solução filtrada sob fluxo de azoto para dar o produto como um sólido bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa. HPLC (254 nm) : Rt: 4,01 min. RMN de (401 MHz, DMSO- -d6), δ = 13, 27 (br s • , 1 H) , 10,25 (br s., 1 H), 8,40 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 8, 17 (br s . , 1 H), 7,62 (d, . J = 8,8 Hz, . 2 H) , , 7,17 - 7,30 (m , i H) , 7,15 (d , J = 6,0 Hz, 2 H) , 6,60 - - 7, 12 (m, 5 H) , 3, 79 (s, 3 H). HRMS (ESI) calculado para C2iHi8N403S [M+H]+ 407, 1173, detetado 407, 1159. Operando de modo análogo obtiveram-se os seguintes compostos: 4-Metil-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4-metil-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,2 0 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,27 (br s., 1 H) , 10,26 (br s., 1 H), 8,39 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 8,19 (br s., 1 H) , 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 7,26 - 7,32 (m, 2 H) , 7,19 - 7,25 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 6,60 - 7,12 ( m, 3 H) , 2,33 (s, 3 H). 124 HRMS (ESI) calculado para C21H18N4O3S [M+H]+ 391,1223, detetado 391,1215 3-Metil-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil] -benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3- metil-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,17 min. RMN de (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,27 (br s., 1 H) , 13,27 (br s., 1 H), 10,31 (s, 1 H), 8,37 - 8,42 (m, 2 H), 8,20 (br. s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,46 - 7,51 (m, 1 H), 7,33 - 7,41 (br s., 2 H), 7,19 - 7,29 (m, 1 H) , 7,14 - 7,18 (m, 2 H) , 6,90 -7,12 (m, 3 H) , 2,32 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C2iH18N402S [M+H]+ 391,1223, detetado 391,1211. 3-Metoxi-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7'= 3- metoxi-fenilo]
125 HPLC (254 nm) : Rt: 4,04 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,28 (br. s, 1 H) , 10,34 (br. s., 1 H), 8,38 - 8,41 (m, 2 H), 8,20 ( br s, 1 H), 7,40 - 7,45 (m, 1 H) , 7,20 - 7,29 (m, 3 H) , 7,14 - 7,17 (m, 3 H) , 6, 97 - 7, 05 (m, 2 H) , 3,75 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C2iHi8N403S [M+H]+ 407, 1173, detetado 407, 1157. Ácido 5-isoxazol-3-il-tiofeno-sulfónico [3-(4-piridin—4-il-l H-pirazol-3-il)-fenil]-amida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 5-isoxazol-3-il-tiofen-2-ilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,50 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,39 e 13,30 (2br s, 1 H, tautómeros), 10,72 (br. s., 1 H) , 8,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,35 - 8, 46 (m, 2 H) , 8,21 e 7,92 (2br s, 1 H, tautómeros), 7,68 (d, J = 3,9 Hz, 1 H) , 7,56 (d, J = 3,9 Hz, 1 H) , 7,21 -7,45 (m, 4 H), 7,14 - 7,20 (m, 2 H) , 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C21H15N5O3S2 [M+H]+ 450.0689, detetado 450,0677. 4-Fluoro-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benze-nossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- fluoro-fenilo] 126
HPLC (254 nm) : Rt: 4,13 min. RMN de (401 MHz, DMSO-de), δ = 13,28 (br. s., 1 H) , 10,39 (br. s., 1 H), 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) , 8,20 (br. s., 1 H), 7, 73 - 7, 79 (m, 2 H) , 7,36 - 7, 40 (m, 2 H), 7,07 - 7, 30 (m, 6 H) . HRMS (esi: ) calculado para C20H15FN4O2S [M+H] + 395, 0973, detetado 395,0969. 4-Nitro-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- nitro-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,11 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,28 (br. s., 1 H) , 10, 70 (br. s, 1 H), 8,32 - 8,41 (m, , 4 H), 8,20 (br . s., 1 H), 7, 93 - 7, 96 1 (m, 2 H) , 7,05 - - 7,31 (m, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para C20H15N5O4S [M+H]+ 422,0918, detetado 422, 0914. 3-Fluoro-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida 127 [ (I) C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3-fluoro-fenilo]
F
HPLC (254 nm): Rt: 4,37 min. RMN de 1Yí (401 MHz, DMSO-dg), δ = 13,28 (br. s, 1 H) , 10,48 (br. s., 1 H), 8,39 - 8,42 (m, 2 H) , 8,21 (br. s., 1 H) , 7, 46. - 7, 64 (m, 4 H) , 7,06 - 7,31 (m, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para C20H15FN4O2S [M+H]+ 395, 0973, detetado 395,0961. 2-Fluoro-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 2- fluoro-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 3,9 8 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de ), δ = 13,27 (br . s. , 1 H) , 10,69 (br. s., 1 H) , 8,38 - 8,42 (m, 2 H), 8,38 - 8,42 (m, 2 H), 8,20 (br. s., 1 H), 7,60- 7, 80 (m, 2 H), 7, 00 - 7, 41 (m, 8 H) . HRMS (ESI ) calculado para C20H15FN4O2S [M+H]+ 395, 0973, detetado 395,0955. 128 4-Ciano-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- ciano-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4, 20 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-ds) , δ = 13,29 (br. s, 1 H), 10,63 (br . s. , 1 H), 8,40 - - 8,44 (m, 2 H), 8,20 (br. s · , 1 H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz , 2 H) , 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7, 06 - 7,40 (m, 6 H). HRMS (ESI) calculado para C21H15N5O2S [M+H]+ 402,1019, detetado 402,1015. Ácido 1,2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m =; R7' = 1,2- dimetil-lH-imidazol-4-ilo]
HPLC (254 nm) : Rt: : RMN de 1H (401 MHz, (br . s., 1 H) , 8, 41 ,06 min. DMSO-ds) , δ = 13,2 (d, J = 5,9 Hz, 2 1 (br. s., 1 H), 10,19 ), 8,22 (br. s, 1 H.) , 129 7,63 (s, 1 Η), 6,95 - 7,40 (m, 6 Η), 3,53 (s, 3 Η), 2,25 (s, 3 H). HRMS (ESI) calculado para Ci9H18N602S [M+H]+ 395, 1285, detetado 395,1274. Ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazole-5-sulfónico [3-(4-piri-din-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7'= 6- cloro-imidazo [2,1-b] tiazol-5-ilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 3,82 min. RMN de (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,26 (br. s, 1 H) , 8,38 -8,40 (m, 2 H), 8,20 (br. s., 1 H), 7,88 - 7,92 (m, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 1 H) , 6, 88 - 7,30 (m, 5 H) . HRMS (ESI) calculado para C19H13CIN6O2S2 [M+H]+ 457, 0303, detetado 457, 0295. 4-Acetil-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- acetil-fenilo]
130 HPLC (254 nm): Rt: 4,15 min RMN de (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,28 (br. s, 1 H) , 10,55 (br. s., 1 H), 8,36 - 8,45 (m, 2 H), 8,20 (br. s., 1 H), 8,09 - 8,09 (m, 2 H) , 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 7, 05 - 7,39 (m, 6 H), 2,60 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H18N4O3S [M+H] + 419,1173, detetado 419,1163. Ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 5- bromo-tiofen-2-ilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,07 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,31 (br. s., 1 H) , 10,62 (br. s., 1 H), 8,41 - 8,45 (m, 2 H) , 8,22 (br. s., 1 H) , 7,12 7,45 (m, 8 H) . HRMS (ESI) calculado para Ci8Hi3BrN402S2 [M+H]+ 460,9736, detetado 460,9728. N-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- trifluorometoxifenilo] 131
HPLC (254 nm) : Rt: 4,84 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,28 (br. s., 1 H) , 10,49 (br. s., 1 H), 8,39 - 8,43 (m, 2 H), 8,20 (br. s., 1 H) , 7,81 - 7,85 (m, 2 H) , 7,51 - 7,57 (m, 2 H) , 7, 05 - 7,39 (m, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para C21H15F3N4O3S [M+H]+ 461, 089, detetado 461,0881. 3,5-Difluoro-N-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3,5-difluoro-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,25 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,30 (br. s, 1 H) , 10,58 (br. s, 1 H), 8,38 - 8,43 (m, 2 H), 8,21 (br. s., 1 H), 7,55 - 7,65 (m, 1 H) , 7,35 - 7, 42 (m, 3 H), 7, 26 - 7, 33 (m, 1 H) , 7, 07 - 7,20 (m, 4 H) . HRMS (ESI) calculado para C20H14F2N4O2S [M+H]+ 413,0879, detetado 413,0870. 2,5-Difluoro-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida(Composto2) 132 [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7'= 2,5-difluoro-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,06 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,29 (br. s., 1 H) , 10,83 (br. s., 1 H), 8,38 - 8,44 (m, 2 H), 8,21 (br. s., 1 H) , 7,45 - 7,61 (m, 3 H) , 7, 06 - 7, 40 (m, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para C20H14F2N4O2S [M+H]+ 413,0879, detetado 413,0864. Ácido piridina-3-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-fenil]-amida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = piridin-3-ilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,2 8 min. RMN de XH (401 MHz, DMSO-d6) , δ = 13,29 (br. s., 1 H) , 10,57 (br. s., 1 H) , 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,79 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 3,7 Hz, 2 H), 8,21 (br. s., 1 H), 8,05 - 8,10 (m, 1 H) , 7,60 (dd, J = 5,1, 7,6 Hz, 1 H) , 7,07 -7,40 (m, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para Ci9H15N502S [M+H] + 378,1019, detetado 378,1010. 133 2-Metil-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5 , R6 = H; m = 0; R7' = 2-metil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,07 min. RMN de (401 MHz, DMSO-de) , δ = 13,26 (br, . s., 1 H), 10, 47 (br . s. , 1 H), 8,41 (d, J = 5, 9 Hz, 2 H) , 8, 19 (br. s . , 1 H) , 7, 75 (s, 1 H) , 7,43 - 7,53 (m, 1 H), 6,98 - 7,40 (m, 8 H), 2,55 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C2iHi8N402S [M+H]+ 391,1223, detetado 391,1221. 4-Pirazol-l-il-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]— benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- pirazol-l-il-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,03 min. 134 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), 5 = 13,27 (br. s., 1 H), 10,39 (br. s., 1 H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,37 (br. s., 2 H), 7, 89 - 8,25 (m, 4 H) , 7, 77 - 7, 83 (m, 2 H) , 6, 90 - 7,35 (m, 6 H) , 6,60 (dd, J = 1,7, 2,6 Hz, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C23Hi8N602S [M+H]+ 443,1285, detetado 443,1270. 4-Cloro-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4-cloro-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,31 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,28 (br. s., 1 H), 10,44 (br. s., 1 H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 8,20 (br. s., 1 H) , 7,68 - 7, 74 (m, 2 H) , 7,58 - 7,66 (m, 2 H) , 7, 05 - 7, 40 (m, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para C20H15CIN4O2S [M+H]+ 411, 0677, detetado 411,0691. 3,4-Dicloro-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3,4-dicloro-fenilo] 135
HPLC (254 nm) : Rt: 5,68 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de), δ = = 13,30 (br. s., 1 H) , 10,52 (br . s ·, i H) r 8, 40 - 8, 44 (m, 2 H), 8,21 (br. s., 1 H), 7, 82 - 7, 90 (m, 2 h: ), 7,61- 7,68 (m, 1 H) , 7,08- 7, 44 (m, 6 H) . HRMS (ESI ) calculado para C20 H14CI2N4O2S [M+H ] + 445, 0288, detetado 445,0293. N-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3- trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,54 min. RMN de (401 MHz, DMS0-d6), δ = 13,21 (br. s., 1 H), 10,51 (br. s., 1 H), 8,86 (br. s., 2 H), 7,60 - 7,99 (m, 5 H), 6,68 - 7,22 (m, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para C21H15F3N4O2S [M+H] + 445,0941, detetado 445,0958. N-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-4-trifluorometil-benzenossulfonamida 136 [(1)0, X = CH; Rl, R2, R3 trifluorometil-fenilo] R4, R5, R6 H; m 0; R7' = 4-
HPLC (254 nm) : Rt: 5,60 min. RMN de (401 MHz, DMS0-d6), δ = 13,40 (br. s., 1 H), 10,62 (br. s., 1 H), 8,49 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 8,27 (br. s., 1 H), 7,88 - 8,01 (m, 4 H) , 7,30 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 7,07 - 7,25 (m, 4 H) . HRMS (ESI) calculado para C2iH15F3N402S [M+H] + 445,0941, detetado 445,0949. 2-Metoxi-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benze-nos sulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 2- metoxi-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,81 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de ) , δ = 13,26 (br . s . , 1 H) , 10,05 (br . s., 1 H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 2 H) , 8,21 (br. s . , 1 H) , 7,67 (dd, J = 1,6, 7, 8 Hz, 1 H) , 7,57 (t, J = 8,4 Hz, 1 H) , 7, 05 - 7, 37 (m, 7 H), 7,01 (t, J = 7,7 Hz, 1 H) , 3,82 (s, 3 137 H). HRMS (ESI) calculado para C2iH18N403S [M+H]+ 407, 1173, detetado 407,1176. Ácido furan-2-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida (Composto 6) [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 2- furilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,58 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMS0-d6), δ = 13,34 (br. s., 1 H), 10,70 (br. s, 1 H), 8,42 - 8,52 (m, 2 H), 8,26 (br. s., 1 H), 7,94 (dd, J = 0,9, 1,8 Hz, 1 H), 6,95 - 7,45 (m, 7 H), 6,62 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C18H14N4O3S [M+H]+ 367,0860, detetado 367,0870. Ácido benzo[b]tiofeno-3-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = benzo[b]tiofen-3-ilo]
138 HPLC (254 nm) : Rt: 5,34 min. RMN de (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,21, (br. s., 1 H), 10,69 (br. s, 1 H) , 8,35 (br. s., 2 H), 7, 86 - 8,26 (m, 3 H) , 6,80 - 7,52 (m, 9 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H16N4O2S2 [M+H] + 433,0788, detetado 433,0788. Ácido tiofeno-3-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida (Composto 7) [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3- tiofen-3-ilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,71 min . RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de), δ = 13,28 (br . s . , 1 H) , 10,27 (br . s., 1 H), 8,43 (dd, J = 1,3, 4,6 Hz, 2 H) , 7, 91- 8,24 (m, 2 H) , 7, 71 (dd, J = 3,0, 5,2 Hz, 1 H) , 7, 05 -7, 40 (m, 7 H) . HRMS (esi: ) calculado para C18H14N4O2S2 [M+H] + 383, 0631, detetado 383,0648. Ácido benzotiazole-6-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = benzotiazol-6-ilo] 139
HPLC (254 nm) : Rt: 4, 63 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de), δ = 13,26 (br. s., 1 H), 10, 46 (br. s., 1 H), 9,61 (s, 1 H), 8,64 (br. s., 1 H) , 8,33 (br. s . , 2 H) , 8,23 (d, J =8,7 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H) , 7,84 (dd, J = 2,0, 8, 7 Hz, 1 H), 7,00 - 7,41 (m, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para C21H15N5O2S2 [M+H]+ 434, 0740, detetado 434,0755. N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-metano-sulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = metilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3 ,14 min. RMN de XH (401 MHz, DMSO-de) δ = 13 ,39 (br. s., 1 H) , 9,82 (br. s., 1 H), 8,51 (d, J = 5,4 Hz, 2 H) , 7,39 (d, J = 5, 2 Hz, 2 H), 7,24 (m, 2 H) , 7,11 (m, r 2 H) , 6,98 (m, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para Ci5Hi4N402S [M+H]+ 315,091, detetado 315,0916. 140 Ν-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfon-amida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,02 min. RMN de (401 MHz, DMS0-d6) δ = 13,27 (br. s., 1 H) , 10,35 (br. s., 1 H), 8,40 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,19 (br. s., 1 H), 7,68 - 7, 72 (m, 2 H) , 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,26 (br. s, 1 H.), 7,13 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C2oHi602N4S [M+H] + 377, 1067, detetado 377, 1075 N—{4—[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenilsulfamoil]-fenil}-acetamida [ (I) C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- acetilamino-fenilo]
141 HPLC (254 nm) : Rt: 3,54 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de) δ = 13,29 (br. s., 1 H), 10, 28 (s, 1 H), 8,38 - 8,41 (m, 2 H), 8 ,31 (s, 1 H), 8,11 (br. s ♦ t 1 H) r 7,67 - 7,71 (m, 2 H), 7, 61 - 7,64 (m, 2 H) , 7,26 (t, J = 7, 0 Hz, 1 H), 7,11 - 7, 14 (m, 2 H) , 7, 03 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,05 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H19N5O3S [M+H] + 434,1282, detetado 434,1295 Ácido tiofeno-2-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)- fenil]-amida [ (I) C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = tiofen-2-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,93 min. RMN de XH (401 MHz, DMSO-de) δ = 13, 28 (br. s, 1 H. ) , 8,41 (d J = 5,7 Hz, 2 H) , 8,05 - 8,33 (m, 1 H), 7,83 (br . s . , 1 H) 7, 42 (br. s, 1 H) , 7,22 - 7,35 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz 3 H), 6,91 - 7,12 (m, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C18H14N4O2S2 [M+H] + 383,0631, detetado 383, 0633. Ácido 4-metil-isoxazol-5-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- metil-isoxazol-5-ilo] 142
HPLC (254 nm) : Rt: 3,93 min. 1 H RMN (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,44 (br. s., 1 H) , 7,30 (br. s, 1 H), 7,12 - 7,25 (m, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 6,86 - 7,04 (m, 1 H), 1,93 (d, J = 6,2 Hz, 1 H) , 1,76 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para Ci8Hi5N503S [M+H]+ 382,0969, detetado 382, 0976. Ácido 3-metil-3H-imidazol-4-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3-metil-3H-imidazol-4-ilo]
H
HPLC (254 nm): Rt: 3,00 min. 1 H RMN (401 MHz, DMS0-d6) δ = 13,26 (br. s., 1 H) , 10,25 (br. s., 1 H), 8,34 - 8, 47 (m, 2 H) , 7,72 (s, 2 H) , 7,09 - 7,39 (m, 4 H), 7,01 (br. s., 1 H), 3,63 (s, 3 H). HRMS (ESI) calculado para Ci8Hi6N602S [M+H]+ 381,1128, detetado 381, 1143. Ácido 3H-imidazole-4-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida 143 [(1)0, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3H- imidazol-4-ilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 3,76 min • RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de) i δ = 13,25 (s, 1H) , io ,12 (s , 1H) , 8,38 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2 H) , 8,07 (br. s . , 1 H) , 7, 74 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H) , 7,17 - 7,29 (m, 3H) f 7, 10 - 7, 16 (m, 2 H), 6,95 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C17H14N6O2S [M+H]+ 367, 0972, detetado 367, 0965. Ácido lH-pirazol-4-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = pirazol-4-ilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 3,97 min. 144 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) 5 = 13,56 (br. s., 1 H) , 13,27 (br. s., 1 H) , 10,08 (s, 1 H) , 8,39 - 8,45 (m, 2H) , 7,70 -8,20 (m, 3H), 7,20 - 7,40 (m, 3H), 7,10 - 7,18 (m, 2H), 7 -7,08 (m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para Ci7Hi4N602S [M+H] + 367,0972, detetado 367,0962.
Exemplo 3 Éster metílico do ácido 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-carbâmico [ (I) D, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H ; m = 0; R7' = metilo]
Preparou-se o carbamato anterior de um modo análogo aos Métodos G e M usando uma abordagem em fase sólida. O derivado de amino imobilizado na resina obtida como descrito no Exemplo 1 foi derivatizado e, em seguida, clivado da resina como abaixo descrito.
Método G
Passo d
Adicionou-se uma solução de DIPEA (103 yL, 0,06 mmol) e cloroformato apropriado (0,06 mmol) em 2 ml de DCM a uma suspensão da resina obtida no Passo A (Exemplo 1) (100 mg, 0,01 mmol) em DCM (1 ml). Agitou-se a suspensão obtida 145 durante 20 h à temperatura ambiente, filtrou-se, lavou-se com DCM, DMF e MeOH, secou-se sob fluxo de azoto e utilizou-se no passo seguinte.
Método M
Passo a
Adicionou-se uma solução de 2 ml de TFA a 20% em DCM a 100 mg das resinas obtidas no Passo c nos recipientes Quest. Agitou-se a suspensão vermelha durante 1 h, em seguida filtrou-se e lavou-se a resina duas vezes com 1 ml de DCM. Evaporou-se a solução filtrada sob fluxo de azoto para dar o produto como um sólido bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa. HPLC (254 nm) : Rt: 3,25 min RMN de (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,28 (br. s., 1 H) , 9,72 (s, 1 H), 8, 40 - 8, 47 (m, 2 H) , 8,11 (br. s., 1 H) , 7,51 - 7,57 (m, 2 H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7, 23 - 7, 27 (m, 2 H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 3,65 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C16H14N4O2 [M+H]+ 295, 1190, detetado 295, 1184.
Operando de modo análogo preparou-se o seguinte carbamato: Éster 4-metoxi-fenil do ácido [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-carbâmico (I)D, X = CH; , Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4-metoxifenilo]
146 HPLC (254 nm) : Rt: 5,31 min. RMN de 1H (401 MHz, DMS0-d6; >, δ = 13,32 (br. 1—1 to 8,86 (s., 1 H) , 8,47 (d, J = 6, 0 Hz, 2 H) , 7,61 (br . s . , 1 H) , 7,30 - 7, 36 (m, 3 H) , 7,10 - 7, 16 (m, 3 H) , 6, 92 - 6,99 (m, 3 H) , 6,88 (s, 1 H), 3,66 (s, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H18N4O3 [M+H]+ 387, 1452, detetado 387, 1470.
Exemplo 4 l-Metil-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [(I)E, X = metilo] CH; Rl, R2, R3, R4, R5 , R6 H; m 0, Y = H; R7
Preparou-se a ureia anterior de acordo com os métodos G e M usando uma abordagem em fase sólida, por substituição de um carbamato apropriado. 0 derivado de amino imobilizado na resina obtida como descrito no Exemplo 1 foi derivatizado e em seguida clivado da resina, como descrito abaixo.
Método G
Passo f
Suspendeu-se a resina obtida no Passo c (Exemplo 3) (0,125 mmol, 1 eq.) em DCM seco (2,5 ml) e adicionou-se metilamina (1,25 mmol, 10 eq.). Agitou-se a suspensão final durante 24-48 h à temperatura ambiente num reator selado. Lavou-se a 147 resina com dioxano (x 2), DMF (x 2), DCM (x 2), DMF (2 x) , MeOH (2 x) e DCM (x 2) . Adicionou-se uma solução de TFA 20% em DCM (2 ml) à resina nos recipientes Quest. Agitou-se a suspensão vermelha durante 1 h, em seguida, filtrou-se e lavou-se a resina duas vezes com 1 ml de DCM. Evaporou-se a solução filtrada sob fluxo de azoto para dar os produtos como um óleo, o qual foi purificado por HPLC preparativa.
Método M
Passo a
Adicionou-se uma solução de TFA 20% em DCM (2 mL) a 100 mg das resinas obtidas no Passo i nos recipientes Quest. Agitou-se a suspensão vermelha durante 1 h, em seguida filtrou-se e lavou-se a resina duas vezes com 1 ml de DCM. Evaporou-se a solução filtrada sob fluxo de azoto para dar o produto como um sólido bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa. HPLC (254 nm) : Rt: 2,91 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMS0-d6) δ = 13,33 e 13,24 (2br. s., 1 H, tautómeros), 8,62 e 8,52 (2br. s., 1 H, tautómeros), 8,42 - 8,45 (m, 2 H), 8,23 e 7,95 (2br. s., 1 H, tautómeros), 7,39 -7,51 (m, 1 H), 7,18 - 7,37 (m, 3 H) , 6, 78 - 7, 07 (m, 1 H) , 5,98 (d, J = 14,5 Hz, 1 H) , 2,62 (d, J = 4,6 Hz, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C16H15N5O [M+H]+ 294, 135, detetado 294,1346.
Operando de modo análogo preparou-se a ureia seguinte: [3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = H] 148
HPLC (254 nm) : R: 2,54 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-dei >, δ = 13,23 (br. s., 1 H.) , 8,61 (s, 1 H) , 8,42 - 8,45 (m, 2 H) , 8,09 (br. s., 1 H) , 7,46 - 7,50 (m, 2 H) , 7,24 - 7,29 (m, 3 H), 6,89 - 6,96 (m, 1 H), 5, 84 (s, 2 H) . HRMS (ESI ) calculado para Ci5Hi3N50 [M+H]+ 280,1193, detetado 280,1201.
Exemplo 5 N-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-acetamida t (I) G, X metilo]
H ; m = 0; R7 =
Preparou-se a amida anterior de acordo com os Métodos G e M usando uma abordagem em fase sólida, o derivado de amino imobilizado na resina obtida como descrito no Exemplo 1 foi derivatizado e, em seguida clivado da resina como abaixo descrito.
Método G 149
Passo h
Adicionou-se ácido acético (0,5 mmol, 5 eq.) a uma solução de DIPEA (0,6 mmol, 6 eq.) E PyBOP (0,5 mmol, 5 eq.) em DCM seco (2,5 ml) e agitou-se a solução durante 30 min, em seguida adicionou-se a mistura a resina (0,1 mmol, 1 eq.) e agitou-se a 25 °C num reator (Quest 210™ ou Miniblocks™) . Lavou-se a resina com DCM (x 2), DMF (2 x) , MeOH (x 2), DMF (2 x) e DCM (x 2) e, em seguida, secou-se em fluxo de azoto. Adicionou-se uma solução de TFA 20% em DCM (2 mL) à resina nos recipientes
Quest. Agitou-se a suspensão vermelha durante 1 h, em seguida filtrou-se e lavou-se a resina duas vezes com 1 ml de DCM. Evaporou-se a solução filtrada sob fluxo de azoto para dar os produtos como um óleo, o qual foi purificado por HPLC preparativa.
Método M
Passo a
Adicionou-se uma solução de TFA 20% em DCM (2 mL) a 100 mg das resinas obtidas no Passo g nos recipientes Quest. Agitou-se a suspensão vermelha durante 1 h, em seguida filtrou-se e lavou-se a resina duas vezes com 1 ml de DCM. Evaporou-se a solução filtrada sob fluxo de azoto para dar o produto como um sólido bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa. HPLC (254 nm) : Rt: 2,98 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de ) δ = 13,41 e 13,31 (2br. s., 1 H, tautómeros ), 10,06 e 9,97 (2br. s., 1 H, tautómeros), 8,46 (d, J = 4,02 Hz , 2 H) , 8,27 e 7,99 (2br. s., 1 H, tautómeros ), 7,69 (br. s., 1 H), 7,31 (br. s., 2 H), 7, 05 (br. s., 1 H), 2, 03 (S, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para
Ci6Hi4N40 [M+H] + 279,1241, detetado 279, 1240 150
Operando de um modo análogo prepararam-se as seguintes amidas: Ácido 5-Oxo-pirrolidina-2-carboxílico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida [ (I) G, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7 = 5-oxo-pirrolidin-2-ilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5, 50 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-ds ) δ = 13,31 (br . s ., 1 H) , 10,1 (br . s · , 1 H) , 8,42 - 8,44 (m, 2 H) , 8, 30 (s, 1 H), 7, 86 (s 1 H) , 7,25 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 7, 08 (br. s . , 1 H) , 4, 1 (dd, J = 4, 3, 8 , 6 Hz , 1 H) , 2,26 - 2,40 (m, 1 H) , 2, 08 - 2,2 (m, 2 H) , 1,91-2,03 (m, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para Ci9H17N502 [M+H]+ 348,1455, detetado 348,1462. Ácido ciclopropanocarboxilico [3-(4-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida [ (I) G, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7 = ciclopropilo] 151 Η
Ο HPLC (254 nm) : Rt: 3,43 min. RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,36 e 13,27 (2br. s., 1 H, tautómeros), 10,29 e 10,20 (2br. s., 1 H, tautómeros), 8,43 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,23 (s, 1 H), 7,68 (br. s., 1 H), 7,25 (d, J = 5,0 Hz, 2 H) , 1,76 (quin, J = 6,2 Hz, 1 H) , 0,69 -0,84 (m, 4 H) . HRMS (ESI) calculado para Ci8Hi6N40 [M+H] + 305,1397, detetado 305,1403. Ácido piridina-2-carboxílico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida [ (I) G, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7 = 2- piridilo]
H
HPLC (254 nm) : Rt: 4,01 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,41 e 13,31 (2br. s., 1 H, tautómeros), 10,77 e 10,68 (2br. s., 1 H, tautómeros), 8,74 (dt, J = 0,8, 4,0 Hz, 1 H), 8, 42 - 8, 48 (m, 2 H) , 8,27 (br. 152 s, 1 Η), 8,13 - 8,16 (m, 1 Η), 8,10 (br. s., 1 H) , 8,04 -8,10 (m, 1 H), 7,99 (br. s, 1 H) , 7,90 (br. s, 1 H) , 7,68 (ddd, J = 1,2, 4,9, 7,4 Hz, 1 H.), 7,29 (d, J = 3,5 Hz, 2 H), 7,14 (br. s., 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C20H15N5O [M+H] + 342,135, detetado 342,1349 Ácido tiofeno-2-carboxílico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida [ (I) G, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7 = 2- tiofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,99 min RMN de (401 MHz, r DMSO-dg) δ = 13,41 e 13,32 (2br. s., 1 H, tautómeros), 10,32 e 10,28 (2br. s., 1 H, tautómeros), 8,45 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 2 H), 8,26 (br. s ., 1 H) , 8,02 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 4,9 Hz, 2 H) , 7,36 (br. s., 1 H), 7,28 (br. s., 2 H) , 7,23 (dd, J = 3,8, 4,9 Hz, 1 H) , 7,09 (br. s., 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C19H14N4OS [M+H] + 347,0961, detetado 347,0969. N-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2-ureido-acetamida [ (I) G, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7 = ureidometilo] 153
HPLC (254 nm): Rt: 2,48 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,39 e 13,29 tautómeros.) , 9,98 (br. s., 1 H) , 8,37 - 8,52 e 7,97 (2br. s., 1 H, tautómeros), 7,70 (s, 1 = 5,9 Hz, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 4,08 (br. s., 1 = 5,7 Hz, 1 H) , 3,18 (s, 2 H) . HRMS (ESI)
Ci7Hi6N602 [M+H]+ 337, 1408, detetado 337, 1417.
Exemplo 6 1-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3 metil-fenil)-ureia (Composto 1) [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 4-trifluorometil-fenilo] (2br. s., 1 H, (m, 1 H), 8,24 H), 7,26 (d, J H), 3,80 (d, J calculado para (4-trifluoro-0, Y = H; R7 =
de acordo com
Também podem ser preparadas ureias em solução o Método G, como abaixo descrito.
Método G 154
Passo a 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenilamina
Suspenderam-se 1,27 g (4,77 mmol) de 4-[3-(3-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-piridina em metanol (200 mL). Adicionou-se Pd/C 10% (250 mg) e agitou-se a mistura sob pressão de hidrogénio (50 psi) num aparelho Parr à temperatura ambiente durante 4 horas. Filtrou-se em seguida o catalisador numa almofada de Celite e lavou-se com metanol. Concentrou-se o filtrado até à secura para obter 1,1 g (rendimento de 98%) de 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenilamina como um sólido esbrangui-çado. HPLC (254 nm) : Rt: 2,91 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6) (sinais selecionados) δ = 8,67 (d, J = 6,6 Hz, 2 H) , 8,40 (br. s., 1 H) , 7,77 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1 H) , 6,76 (m, 1 H) , 6,75 (m, 1 H) , 6,65 (d, J = 6,6 Hz, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C14H12N4 [M+H]+ 237, 1135, detetado 237, 1134.
Passo e 1-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluoro-metil-fenil)-ureia [ (I)E, X = CH; Rl, R2 , R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4-trifluorometil-fenilo] 155
Adicionou-se a 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenilamina (700 mg, 3 mmol) em piridina anidra (15 mL) a 0 °C 4-trifluorometilfenilisocianato (420 pL, 3 mmol). Agitou-se a reação durante 2 horas a 0 °C sob atmosfera de azoto para dar uma mistura de mono-ureia e bis-ureia como mistura regioisomérica. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em metanol (15 mL) e adicionou-se trietilamina (1 mL, 7,8 mmol) e agitou-se a reação à temperatura ambiente durante a noite. Após este período apenas a mono-ureia pôde ser detetada por HPLC/MS. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (100 mL) e lavou-se sucessivamente com água (3 x 50 mL). Purificou-se o material bruto por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM/metanol 9:1) para dar o produto desejado como um sólido branco (75%). HPLC (254 nm) : Rt: 5,92 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6), δ = 13,40 e 13,29 (2br s, 1 H, tautómeros) , 9,10 e 9,05 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,93 e 8,84 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,44 - 8 ,48 (m, 2 H), 8,25 e 7, 96 (2br s, 1 H, tautómeros), 7,60 - 7 ,67 (m, 4 H), 7,26 - 7, 56 (m, 5 H), 7, 00 - 7, 09 (m, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C22Hl6 F3N5O [M+H]+ 424,1380, detetado 424, 1367.
Operando de modo análogo preparou-se o seguinte produto: 156 1-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-tiofen-3-il-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = tiofen-3-ilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,90 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de) (sinais selecionados) δ = 13,39 e 13,27 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,94 e 8,88 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,76 e 8,66 (2br s, 1 H, tautómeros), 8,45 e 8,42 (2 m, 2 H, tautómeros), 7,96 e 7,92 (2br s, 1 H, tautómeros), 7,43 (dd, J = 5,12, 3,29 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 3,29, 1,34 Hz, 1H) , 7,25 - 7,32 (m, 2 H) , 7,28 (br s, 1 H) , 7,05 (dd, J = 5,12, 1,34 Hz, 1H). HRMS (ESI) calculado para C19H15N5OS [M+H]+ 362,107, detetado 362,1066.
Exemplo 7 1-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluoro-metil-fenil)-tioureia [ (I) F, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- trifluorometilfenilo] 157
Preparou-se o composto anterior de acordo com o Método G (Passo g) como abaixo descrito:
Adicionou-se a uma solução de 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenilamina (31 mg, 0,131 mmol) (preparada como descrito no Exemplo 6) em diclorometano/acetona (1:1,5 mL) (4-trifluorometil-fenil-tioisocianato (32 mg, 0,157 mmol).
Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite e evaporou-se em seguida até à secura. Capturou-se o resíduo com metanol (5 mL) , adicionou-se TEA (2 mL) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite.
Após evaporação até à secura purificou-se o composto por cromatografia flash, sobre gel de sílica, usando diclorometano - metanol (98: 2) como sistema eluente. Obteve- se 1-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-tri- fluorometil-fenil)-tioureia como um sólido incolor (15 mg, 87%) . RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,41, 13,29 (ds, 1 H), 10,10 (br. s., 2 H), 8,43 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 8,24, 7, 94 (ds, 1 H), 7, 76 - 7, 73 (m, 4 H) , 7,58 - 7,20 (m, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H17F3N5S [M+H]+ 440,1151, detetado 440, 1146. Exemplo 8 N-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-acetamida (Composto 16) 158 [ (I) G, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7 = 4-trifluorometilfen-l-il-metilo]
F F
F N Método G Passo h
Adicionou-se a uma suspensão de 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenilamina (80 mg, 0,339 mmol) (preparada como descrito no Exemplo 6) em diclorometano (8 ml), pela ordem seguinte: ácido (4-trifluorometil-fenil)-acético (138 mg, 0,678 mmol), DIPEA (131 mg, 174 pL, 1,017 mol) e TBTU (326 mg, 1,017 mol). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida, verteu-se para uma solução de NaHC03 saturado, separaram-se as fases, e lavou-se a fase orgânica duas vezes com solução saturada de NaHCCb, e duas vezes com água. Evaporou-se o solvente orgânico, e capturou-se o resíduo com metanol (5 mL). Adicionou-se TEA (2 mL), e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite. Após evaporação até à secura purificou-se o composto por cromatografia flash, sobre gel de sílica, usando diclorometano - metanol (97: 3) como o sistema eluente. Obteve-se N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida como um sólido incolor (125 mg, 87%). 159 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) 5 = 13,37, 13,27 (ds, 1H), 10,36, 10,27 (ds, 1H), 8,43 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,23, 7,94 (ds, 1 H), 7,72 - 7,02 (m, 8H), 3,76 (s, 2 H). HRMS (ESI) calculado para C23H17F3N4S [M+H]+ 423,1427, detetado 423,1427.
Operando de modo análogo prepararam-se os seguintes compostos: Ácido 1-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida [(I) G, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7 = 1- (4-trifluorometilfenil)-cicloprop-l-ilo]
RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,25 (s, 1H), 9,5 (s, 1H) , 8,42 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 2 H) , 8,23 (s , 1 H) , 7,65 - 7,70 (m, 4 H), 7,52 - 7,58 (m, 4 H), 7,20 - 7,26 (m, 2 H), 1,46 -1,53 (m, 2 H), 1,15 - 1,22 (m, 2 H). N-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida [ (I) G, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7 = l-(4-trifluorometilfenil)-etilo] 160
HPLC (254 nm) : Rt: 6,07 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6 ) δ = = 13, 27 (S, 1 H) , 10, 18 (s, 1 H) , 8, 39 - 8,45 (m, 2 H) , 8,22 (s, 1 H) , 7, 53 - - 7, 79 (m, 6 H) , 7, 27 - - 7, 46 (m, 1 H) , 7,20 - 7, . 26 (m, 2 H) , 6,90 - 7, 12 (m, 1 H) , 3,94 (q, J = 7, 1 Hz, 1 H) r 1,43 (d , J = 7,0 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calculado para [M+H]+ 437,1584, detetado 4370,5588
Exemplo 9 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[1-(2-fluoro-etil)-4-piridin-4-il-lH—pirazol-3-il]-fenil}-ureia (Composto 5) [ (I) E, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 2, Rl = F, Y = H; R7 = 4-cloro-trifluorometil-l-fenilo]
Método A
Passo h 161 4-[1-(2-fluoroetil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Adicionaram-se a 4-[3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il] piridina (100 mg, 0,37 mmol) em N, N-dimetilformamida (3,7 mL) , l-iodo-2-fluoroetano (128 mg, 0,75 mmol) e carbonato de césio (240 mg, 0,74 mmol). Agitou-se a mistura a 50 °C durante 3 horas para dar o produto alquilado como uma mistura regioisomérica 5:1 (a 254 nm) . Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (100 mL) e lavou-se sucessivamente com solução saturada de NaHC03 (3 x 50 mL) , e salmoura (1 x 50 mL) . Secou-se a solução orgânica sobre Na2S04 e filtrou-se, e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Isolou-se o regioisómero principal por cromatografia em coluna de fase reversa com um rendimento de 72%.
Método G
Passo a 3-[1-(2-fluoroetil)-4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]anilina
Adicionou-se a 4-[1-(2-fluoroetil)-3-(3-nitrofenil)-1H- pirazol-4-il]piridina numa solução de dioxano/água (5:1) cloreto de amónio (144 mg, 2,7 mmol) e zinco (70 mg, 1,08 mmol) . Agitou-se a reação a 80 °C. Após duas horas deixou-se a reação arrefecer até à temperatura ambiente e verteu-se sobre solução de Na2HP04 (pH =8) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura (1 x 50 mL), secou-se sobre Na2S04 e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. 162
Passo e 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[1-(2-fluoro-etil)-4-piridin-4-il-lH—pirazol-3-il]-fenil}-ureia [ (I) E, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 2; RI = F, Y = H; R7 = 4-cloro-3-trifluorometil-l-fenilo]
Adicionou-se a 3-[ 1-(2-fluoroetil)-4-(piridin-4-il)-1H- pirazol-3-il] anilina (80 mg, 0,28 mmol) em cloreto de metileno anidro (1,5 mL), isocianato de 4-cloro-3- (trifluorometil)fenilo (81,5 mg, 0,37 mmol). Agitou-se a reação à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante duas horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o material bruto por cromatografia em coluna de sílica gel (7:3 acetato de etilo/hexano, classificação para 100% de acetato) para dar o produto desejado como um sólido branco com um rendimento de 64% ao longo de dois passos. HPLC (254 nm) : Rt: 6,66 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de) δ = 9 ,10 (s , 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 7,61 - 7,63 (m, 2 H), 7,58 (t, J = 1,8 Hz, 1 H) , 7, 46 - 7, 54 (m, 1 H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,23 - - 7,28 (m, 2 H) , 7, 01 (dt, J = 1,3, 7,6 Hz, 1 H), 4,75 - 4,99 (m, 2 H) , 4,32 - 4,61 (m, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C24H18CIF4N5O [M+H]+ 504, 1209, detetado 504, 1195.
Operando de modo análogo prepararam-se os seguintes compostos: 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[4-piridin-4-il-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-ureia 163 = CF3; Y = [ (I) Ε, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = Η; m = 1; Rl H; R7 = 4-cloro-fenil trifluorometilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 7,06 min. RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 9,11 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8, 48 - 8,56 (m, 2 H) , 8,35 (s, 1 H) , 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,58 - 7,64 (m, 3 H), 7,48 - 7,55 (m, 1 H), 7,32 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7,26 - 7,29 (m, 2 H), 6,99 (ddd, J = 1,0, 1,3, 7.9 Hz, 1 H), 5,18 - 5,32 (m, 2 H). HRMS (ESI) calculado para C24Hi6CIF6N50 [M+H]+ 540,1021, detetado 540, 101. 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(l-ciclobutil-4-pridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I)Ε, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; Rl = ciclobutilo; Y = H; R7 = 4-cloro-3trifluorometil-l-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 7,31 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMS0-d6) δ = 9,10 (s, 1 OO 92 (s, 1 H) , 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 8,34 (s, 1 H) , 8,09 (d, J = 2, 0 Hz, 1 H) , 7,59 - 7, 64 (m, 2 H) , 7, 51- -7, 56 (m, 2 H) , 7, 31 (t, 164 J = 7,9 Hz, 1 H), 7, 24 - 7, 28 (m, 2 H) , 7,01 (dt, J = 1,2, 7,7 Hz, 1 H), 4,91 (quin, J = 8,4 Hz, 1 H) , 2,55 - 2,63 (m, 2 H), 2,38 - 2, 49 (m, 2 H) , 1, 77 - 1, 90 (m, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C26H21CIF3N5O [M+H]+ 512,146, detetado 512,1453. 1-[3-(l-But-3-enil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureia [ (I)E, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 2; RI = vinilo; Y = H; R7 = 4-cloro-3-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 7,14 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 9,10 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H) , 8,51 (br. s., 2 H), 8,25 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 2 H) , 7,56 (t, J = 1,7 Hz, 1 H) , 7,47 - 7,53 (m, 1 H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,27 (br. s., 2 H), 6,99 - 7,02 (m, 1 H), 5, 79 - 5, 93 (m, J = 17,1, 10,3, 6,7, 6,7 Hz, 1 H), 5,11 - 5,19 (m, J = 17,3, 1,7, 1,7, 1,5 Hz, 1 H) , 5,05 - 5,10 (m, 1 H), 4,26 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,60 - 2,71 (m, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C26H21CIF3N5O [M+H]+ 512,146, detetado 512,1453.
Exemplo 10 1-[3-(l-Isobutil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia (Composto 50) 165 [ (I) Ε, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = Η; m = 1; Rl = i-propilo; Y = H; R7 = 4-trifluorometil-fenilo]
Adicionou-se a 1-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia (preparado tal como descrito no Exemplo 6) (100 mg, 0,24 mmol) em N, N-dimet ilf ormamida (1 mL) l-iodo-2-metil-propano (54 pL, 0,47 mmol) e carbonato de césio (152 mg, 0,47 mmol). Agitou-se a reação a 50 °C durante três horas, em seguida, verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo (50 mL) . Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Isolaram-se os dois regioisómeros do pirazole por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM/etanol 98:2). HPLC (254 nm) : Rt: 6,14 min. RMN de XH (401 MHz, DMSO-d6) δ = 9,03 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H) , 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 8,22 (s, 1 H) , 7, 59 - 7, 67 (m, 4 H), 7,56 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7, 45 - 7, 55 (m, 1 H) , 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 6,99 (ddd, J = 1,0, 1,5, 7,6 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,20 (spt, J = 6,8 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6, 7 Hz, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para C26H24F3N5O [M+H]+ 480,2006, detetado 480, 2007.
Operando de modo análogo prepararam-se os seguintes compostos: 166 1-[3-(l-Etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifuorometil-fenil)-ureia (Composto n2 10) [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 2; Y = H; R7 = 4 - trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,56 min. RMN de (401 MHz, DMS0-d6) δ = 9,03 (s, 1 H) , 8,85 (s, 1 H) , 8,46 (d, J = 6,2 Hz, 2 H) , 8,24 (s, 1 H) , 7,59 - 7,68 (m, 4 H), 7,56 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,49 - 7,51 (m, 1 H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 6,99 (ddd, J = 1,0, 1,5, 7,6 Hz, 1 H), 4,22 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C24H20F3N5O [M+H] + 452,1693, detetado 452,1704. 1-[3-(l-Butil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifuorometil-fenil)-ureia (Composto n2 49) [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 4; Y = H; R7 = 4 - trifluorometil-fenilo]
167
HPLC (254 nm) Rt: 5,56 min. RMN de (40 1 MHz, DMSO -d6) δ = 9,03 (s, 1 H) , 8, 85 (s, 1 H 8,45 (d, J = 6 ,1 H [z, 2 H) , 8, 23 (s, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, H) , 7, 55 (t, J = 1, ,8 Hz, 1 H ) , 7, 47 - 7,51 (m, 1 H) , 7,30 ( J = 7,9 Hz, 1 H) , 7, 24 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 6,99 (dt, J 1,2, 7,8 Hz, 1 H) , 4, 18 (t, J = 7,1 Hz, 2 H) , 1,85 (quin, J 7,3 Hz, 2 H) , 1,34 (dq, J = 7, r4, 14, 9 Hz, 2 H ), 0, 93 (t, J 7,4 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calculado para C26H24F3N5O [M+H] + 480,2006, detetado 480,199. 1-[3-(l-Metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifuorometil-fenil)-ureia (Composto 48) [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m=l; Y = H; R7 = 4 - trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm) ; Rt: 5,15 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO -d6) δ = 9,04 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 6 ,1 Hz, 2 H) , 8,18 (s, 1 H), 7,59 - 7 ,67 (m, 4 H) , 7,56 (t, J = 1,8 Hz, 1 H ), 7,45 - - 7,48 (m, 1 H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 6,99 (dt, J = CM i—1 7,7 Hz, 1 H), 3,90 - 3, 96 (m, 3 H). HRMS (ESI) calculado para C23H18F3N5O [M+H]+ 438, 1536, detetado 438, 155. 1-[3-(l-Cianometil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]—3— (4-trifuorometil-fenil)-ureia (Composto na 11) 168 [ (I) Ε, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = Η; m = 1; Rl = ciano; Y = H; R7 = 4-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 6,3 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de) δ = 9, 16 (s, 1 H ), 9,01 (s, 1 H) 8,46 - 8,52 (m, 2 H), 8,32 (s, 1 H), 7,59 - 7,69 (m, 4 H) 7,60 - 7,65 (m, 1H ) , 7,50 - 7,54 (m, 1 H), 7,32 (t , J = 7, Hz, 1 H), 7, 24 - 7, 29 (m, 2 H) , 7,00 - 6,95 (m, 1H) , 5,61 (s 2 H) . HRMS (ESI ) calculado para C24Hi7F3N60 [M+H]+ 463,1489 detetado 463,1497. 2-(4-Piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazol-l-il)-acetamida [ (I) Ε, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; Rl = aminocarbonilmetil; Y = H; R7 = 4-trifluorometil-fenilo]
F
169 HPLC (254 nm) : Rt: 5,58 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de) δ = 9,04 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,35 - 8, 54 (m, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 7,59 - 7,68 (m, 4 H), 7,58 (t, J = 1,8 Hz, 1 H) , 7, 48 - 7,51 (m, 1 H) , 7,33 (s, 2 H) , 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,22 - 7,27 (m, 2 H) , 6, 99 (dt, J = 1,2, 7,7 Hz, 1 H) , 4,85 (s, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C24H19F3N6O2 [M+H]+ 481, 1595, detetado 481,1596. Exemplo 11 l-{3-[1-(2-Hidroxi-etil)-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia (Composto 14) [(I)E, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 2; Rl = hidroxi; Y = H; R7 = 4-trifluorometil-fenilo]
Preparou-se o composto anterior como descrito no Exemplo 10 utilizando 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-pirano como agente alquilante. Removeu-se então o grupo protetor como abaixo descrito.
Adicionou-se a 1-(3-{4-piridin-4-il-l-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-lH-pirazol-3-il}-fenil)-3-(4-trifluorometil-fenil) -ureia (50 mg, 0,09 inmol) em cloreto de metileno (1 170 mL) , ácido p-toluenossulfónico (PTSA) (25,8 mg, 0,13 mmol), agitou-se a reação à temperatura ambiente durante dois dias. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e isolou-se o produto por cromatografia em coluna de gel sílica (DCM/metanol 93:7). HPLC (254 nm) : Rt: 5,8 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO -d6) δ =9,09 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 5,6 Hz ;, 2 H) , 8, 34 (s, 1 H ) , 7,59 - 7, 68 (m, 5 H) , 7, 49 (m, 1 H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 7, 03 (m, 1 H) , 5,02 (s, 1 H) t 4,25 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3, 85 (t, J = 5,4 Hz, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C24H2C iF 3N5O2 [M+H]+ 468,1642, detetado 468,1624. Exemplo 12 Ácido (4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)- ureido]-fenil}-pirazol-l-il)-acético [ (I) E, X = CH; R3, R2, R4, R5, R6 = H; m = 1; Rl = carboxilo; Y = H; R7 = 4-trifluorometil-fenilo]
Preparou-se o composto anterior como descrito no Exemplo 10 utilizando éster etílico do ácido bromoacético, como agente alquilante. Hidrolisou-se em seguida o éster tal como abaixo descrito. 171
Adicionou-se a éster etílico do ácido (4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazol-l-il)-acético em tetrahidrofurano (2 mL) e água (0,5 mL), hidróxido de lítio (7,2 mg, 0,17 mmol) e agitou-se a reação à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se em seguida acetato de etilo (50 mL) e solução de hidrogenocarbonato de potássio a 5% (20 mL). Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se para se obter o produto desejado. HPLC (254 nm): Rt: 6,38 min • RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 9,24 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H) , 8,57 (dd, J = 1,3, 5,0 Hz, 2 H), 8,36 (s, 1 H), 7, 58 - 7,68 (m, 5 H), 7,48 - 7,53 (m, 1 H), 7,42 - 7, 46 (m, 2 H), 7,33 (t, J = 7, 9 Hz, 1 H), 6,99 - 7,04 (m, 1 H) , 5,09 (s, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C24Hi8F 3N503 [M+H]+ 482,1435, detetado 482,1445. Exemplo 13 1-[3-(l-Piperidin-4-il-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)—fenil] -3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia (Composto 15) [ (I)E, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; Rl = piperidin-4-ilo; Y = H; R7 = 4 - trifluorometil-fenilo]
172
Método A
Passo h
Ester terc-butílico do ácido 4-[3-(3-nitro-fenil)-4-piridin-4-il-pirazol-l-il]-piperidina-l-carboxílico
Adicionou-se a uma suspensão de 4-[3-(3-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-piridina (200 mg, 0,750 mmol) em tetrahidrofurano anidro (3 mL) a 0 °C, trifenilfosfina (293 mg, 1,12 mmol, 1,5 eq) , éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico (150 mg, 0,750 mmol, 1 eq) e DEAD (176 yL, 1,12 mmol, 1,5 eq). Deixou-se a reação aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de azoto durante a noite. A proporção regioisomérica foi de 1:4 a 254 nm, em favor do produto Nl-alquilado. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de silica gel (DCM/etanol 97:3) para dar 950 mg de regioisómero principal contaminado com trifenilfosfinóxido.
Método G
Passo a Síntese de éster terc-butílico do ácido 4-[3-(3-amino-fenil)-4-piridin-4-il-pirazol-l-il]-piperidina-l-carboxílico
Adicionou-se a éster terc-butílico do ácido 4-[ 3-(3-nitro-fenil) -4-piridin-4-il-pirazol-l-il]-piperidina-l-carboxílico bruto (0,75 mmol) em metanol (20 mL) Pd/C a 10% (190 mg).
Agitou-se a reação sob atmosfera de hidrogénio (45 psi) à temperatura ambiente durante seis horas. Filtrou-se a 173 o catalisador, em seguida suspensão para remover concentrou-se para dar o produto bruto que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. e
Passo e 1-[3-(l-Piperidin-4-il-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -fenil] -3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia
Adicionou-se a éster terc-butilico do ácido 4-[3-(3-amino-fenil)-4-piridin-4-il-pirazol-l-il]-piperidina-l-carboxílico (0,75 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (5 mL) , 4- trifluorometilfenilisocianato (104 pL, 0,75 mmol) a 0 °C. Deixou-se a reação aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de azoto durante a noite. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM/metanol 93:7) para dar éster terc-butilico do ácido 4-(4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluorometil-feni1)-ureido]-fenil}-pirazol-l-il)-piperidina-l-carboxílico.
Adicionou-se a éster terc-butilico do ácido 4-(4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluorometil-feni1)-ureido]-fenil}-pirazol-l-il)-piperidina-l-carboxílico (100 mg, 0,16 mmol) em dioxano (2 ml) HC1 4M em dioxano (1 mL, 3,30 mmol) . Após uma hora diluiu-se reação com acetato de etilo (50 mL) e lavou-se com solução saturada de NaHC03 (3 x 50 mL) e salmoura (1 x 50 mL). Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Isolou-se a ureia desprotegida por cromatografia de fase reversa. HPLC (254 nm): Rt: 5,08 min. RMN de 1R (401 MHz, DMSO-d6) δ = 10,08 (s, 1 H) , 9,85 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 8,30 (br. s., 2 H) , 8,28 (s, 1 H), 7,64 - 7,71 (m, 3 H) , 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) , 7,50 - 174 7,55 (m, 1 Η), 7,22 - 7,31 (m, 3 Η), 6, 90 - 6, 95 (m, 1 Η), 4, 35 - 4, 42 (m, 1 Η), 2, 73 - 2,86 (m, 2 Η), 2,08 - 2,21 (m, 2 Η), 1, 94 - 2, 05 (m, 2 H). HRMS (ESI) calculado para C27H26F3N60 [M+H]+ 507,2115, detetado 507,2108.
Operando de modo análogo prepararam-se os seguintes compostos: l-{3-[1-(2-Fluoro-etil)-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il]-fenil}-3-( 4-trifluorometil-fenil)-ureia (Composto 13) [ (I)E, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 2; RI = F, Y = H; R7 = 4-trifluorometil-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 6,38 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ =9,04 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,48 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 8,29 (s, 1 H) , 7,60 - 7,69 (m, 4 H), 7,58 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,47 - 7,53 (m, 1 H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,26 - 7,29 (m, 2 H) , 7,01 (m, 1 H) , 4,79 -4,95 (m, 2 H), 4, 47 - 4, 59 (m, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C24H20F4N5O [M+H]+ 470,1599, detetado 470, 1595. 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(l-isopropyl-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia 175 t (I)E, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; Rl = i-propilo; Y = H; R7 = 4-cloro-3-trifluorometil-fenilo]
Cl
HPLC (254 nm): Rt: 7,11 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMS0-d6) δ = 9,10 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H) , 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 2 H) , 8,31 (s, 1 H) , 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7, 58 - 7, 66 (m, 2 H) , 7, 49 - 7, 57 (m, 3 H) , 7,26 -7,34 (m, 3 H), 7,01 (dt, J = 1,1, 7,7 Hz, 1 H) , 4,55 - 4,62 (m, 1 H) 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). HRMS (ESI) calculado para C25H22CIF3N5O [M+H] + 500,1460, detetado 500,1465.
Exemplo 14 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(l-fenil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia [ (I) E , X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; Rl = fenilo, Y = H; R7 = 4-cloro-3-trifluorometil-fenilo]
176
Método A
Passo g 4-[3-(3-nitro-fenilil-fenil-lH-pirazol-4-il]-piridina
Dissolveu-se 3-dimetilamino-l-(3-nitro-fenil)-2-piridin-4-il-propenona (150 mg, 0,505 mmol) em THF seco (2 mL) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se fenil-hidrazina (0,2 mL, 2,02 mmol, 4 eq) e aqueceu-se a mistura a 70 °C e agitou-se a esta temperatura durante 1,5 horas. Concentrou-se a mistura até à secura. Obteve-se uma mistura 77:23 (A% a 254 nm) de dois regioisómeros a favor de 4-[5-(3-nitro-fenil)-1-fenil-lH-pirazol-4-il]-piridina (regioquimica determinada no final da síntese). Purificou-se o produto bruto por cromatografia de fase reversa para dar 100 mg (rendimento de 58%) de fenilpirazol ainda como uma mistura de regioisómeros.
Método G
Passo a 3-(l-Fenil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenilamina
Suspendeu-se o nitroderivado (100 mg, 0,292 mmol) numa mistura de dioxano/água 5:1 (2 mL). Adicionou-se zinco em pó (77 mg, 1,18 mmol, 4 eq) , seguido por cloreto de amónio (157 mg, 2,94 mmol, 10 eq) e aqueceu-se a mistura a 100 °C durante 4 horas. Diluiu-se em seguida a mistura reacional com água e acetato de etilo, ajustou-se o pH para 8 com NaHCCh e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre Na2SC>4 e concentrou-se até à secura para se obter 65 mg (rendimento de 66%) de produto bruto. A razão 177 regioisomérica é de 86:14 por HPLC (254 nm) e 2:1 por RMN de 1H em favor de 3-(2-fenil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenilamina.
Passo e 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(l-fenil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia
Dissolveu-se 3-(1-fenil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fe- nilamina (como mistura regioisomérica) em diclorometano seco (1 mL) sob atmosfera de azoto, adicionou-se 4-cloro-3-trifluorometilfenilisocianato (61 mg, 0,275 mmol, 1,4 eq ) e a agitou-se mistura reacional à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se a solução até à secura e purificou-se por cromatografia em sílica gel (SP1, gradiente de n-hexano/acetato de etilo 1:1 a acetato de etilo puro). Obtiveram-se dois conjuntos de frações contendo os dois regioisómeros separados, juntamente com algumas frações mistas (rendimento total 78%). Obtiveram-se 55 mg de l-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(2-fenil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenil]-ureia como um óleo incolor. HPLC (254 nm): Rt: 7,68 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 9,14 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H) , 8,96 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 8,09 (d, J = 2,3
Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 2 H) , 7,65 (m, 1 H) , 7,61 - 7,64 (m, 2 H), 7,55 - 7,61 (m, 3 H) , 7, 34 - 7, 42 (m, 4 H) , 7,12 (dt, J = 1,1, 7,7 Hz, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C28H20CIF3N5O [M+H] + 534, 1303, detetado 534, 1305. 178
Exemplo 15 Éster etílico do ácido 4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluoro-metil-4-fenil)-ureido]-fenil}-pirazole-l-carboxílico (Composto 47) [ (I) E, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; Rl = etoxicarbonilo; Y = H; R7 = 4-trifluorometil-fenilo]
Adicionou-se a uma suspensão de 1-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia (100 mg, 0,236 mmol) (preparado como descrito no Exemplo 6) em THF (10 mL) , DIPEA (61 mg, 81 pL, 0,427 mmol). Agitou-se a mistura durante 5 minutos antes da adição de cloroformato de etilo (31 mg, 27 pL, 0,283 mmol). Após 2 horas evaporou-se a mistura até à secura, capturou-se com acetato de etilo e lavou-se três vezes com água. Secou-se a fase orgânica sobre Na2SC>4, evaporou-se até à secura e triturou-se com éter diisopropílico para se obter éster etílico do ácido 4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazol-l-arboxílico (90 mg, 77%). RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 9,11 (S, 1 H ), 8,98 (s, 1 H) , 8,84 (s, 1 H), 8,50 - 8,57 (m, 2 H) , 7,61 - 7,68 (m, 5 H) , 7, 56 (ddd, J = 0,9, 2,2, 8,2 Hz, 1 H ), 7,32 - 7,39 (m, 3 H) , 7, 01 (ddd, J = 1,0, 1,3, 7,8 Hz, 1 H) , 4,52 (q, J = 7,2 Hz , 2 H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C25H20F3N5O3 [M+H] + 496,1591, detetado 496, 1587. 179
Preparação de -(4-pridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-benzonitrilo [ (II)A, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = H; G = CN]
Método A
Passo a: Éster dimetílico do ácido [ (3-ciano-fenil-hidroxi-metil-fosfónico
Agitou-se uma mistura de 3-formil-benzonitrilo (10 g, 76,26 mmol), trietilamina (9,26 g, 91,05 mmol) e dimetil-fosfito (10,91 g, 99,14 mmol) em acetato de etilo à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o residuo em acetato de etilo (50 ml), lavou-se com uma solução saturada de cloreto de amónio (1 x 50 ml), secou-se (Na2S04) e evaporou-se o filtrado obtendo-se éster dimetílico do ácido [(3-cianofenil-hidroximetil]-fosfónico bruto como um sólido amarelo (13,60 g, 56,43 mmol, 74%). RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6; l δ = 7, 81 (q, J = 1,8 Hz, 1 H) , 7, 77 (dt, J = 1,8, 7,8 Hz, 2 H) , 7, 58 (t, J = 7,7 Hz, 1 H) , 6,51 (dd, J = 5, 9, 14, 4 Hz, 1 H) , 5, 16 (dd , J = = 5,9 , 13,9 Hz, 1 H) , 3,64 (d, J = 10,2 Hz, 3 H) , 3,62 (d, J = 10,2 Hz, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 242 , 0577 t detetado 242, 0576 (C10H12NO4P) .
Passo b: éster dimetílico do ácido [(3-ciano-fenil)- (tetrahidro-piran-2-iloxi)-metil]fosfónico
Adicionou-se 3,4-dihidro-2H-pirano (10,83 g, 128, 70 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (0,34 g, 1,75 mmol) a uma solução de éster dimetílico do ácido [(3-ciano-fenil-hidroxi-metilj-fosfónico (14,10 g, 58,50 mmol) em tolueno seco (195 ml) e
agitou-se a mistura reacional sob atmosfera de azoto a 50 °C 180 durante 3h. Removeu-se em seguida o solvente sob vácuo e capturou-se o resíduo com acetato de etilo (100 ml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de NaHCCt (1 x 100 ml), salmoura (1 x 100 mL) e secou-se sobre Na2S04. Evaporou-se o filtrado até à secura para dar o produto éster dimetílico do ácido [(3-ciano-fenil)-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-metil]fosfónico bruto como um óleo amarelo (19 g, 58,46 mmol, 100%).
RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de) δ = 7,85 - 7,74 (m, 3 H), 7,63 - 7, 58 (m, 1 H), 5,24 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 5,24 (d , J = 12, 7 Hz, 1 H), 4, 96 (t, J = 3,0 Hz, 1 H), 4,39 (t, J = 2,5 Hz, 1 H) , 3, 89 (dt, J ' = 6,0, 11,7 Hz, 1 H) , 3, 71 (d, J = 10,5 Hz, 3 H) , 3,64 (d, J = 10,5 Hz, 3 H), 3,64 (td, J = 7,6, 10,4 Hz, 2 H) , 3,51 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,87 - 1,31 (m, 6 H). MS ESI (M+H) calculado 326, 1152, detetado 326, 1158 (C15H20NO5P) .
Passo c: 3-[(E)-2-piridin-4-il-l-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-vinil-]-benzonitrilo
Adicionou-se hidreto de sódio (2,28 g, 94,98 mmol) a uma solução de éster dimetílico do ácido [(3-ciano-fenil)-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-metil]fosfónico (20,58 g, 63,3 mmol) em THF seco e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15'. Adicionou-se em seguida piridina-4-carbaldeído (6,78 g, 63,3 mmol) e agitou-se a mistura reacional a 50 °C durante 3h, sob atmosfera de azoto. Com vista a afetar a conclusão foi necessária uma adição posterior de piridina-4-carbaldeído (0,68 g, 6,33 mmol). Verteu-se lentamente água destilada (40 ml) para a mistura reacional e removeu-se o solvente (THF) sob pressão reduzida. Extraiu-se a camada de água com EtOAc (3 x 100 ml), DCM (1 x 100 ml) e secaram-se as camadas orgânicas sobre Na2SC>4.
Evaporou-se o filtrado até à secura para dar o produto 3- 181 [(E)-2-piridin-4-il-l-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-vinil]-benzonitrilo bruto como um óleo castanho (19,0 g, 62,10 mmol, 98%) . MS ESI (M+H) calculado 307,1441, detetado 307,1436 (C19H18N2O2) .
Passo d: 3-(piridin-4-il-acetil)-benzonitrilo
Dissolveu-se 3-[(E)-2-piridin-4-il-l-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-vinil-]-benzonitrilo (19,0 g, 62,1 mmol) em metanol (0,4 ml) e adicionou-se uma solução de HC1 IN (0,04 ml). Agitou-se a mistura a 50 °C durante 1 h. Após conclusão da reação, evaporou-se o solvente e adicionou-se gota a gota uma solução saturada de NaHC03 à camada esguerda de água levando à precipitação de 3-(piridin-4-il-acetil)-benzonitrilo (4) como um sólido amarelo (9,65 g, 43,4 mmol, 70%). RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 8, 49 - 8,57 (m, 3 H) , 8,32 (dt, J = 1,2, 8,6 Hz, 1 H), 8,15 (ddd, J = 1,2, 1,4, 7,9 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 0,5, 15,6 Hz, 1 H) , 7,28 - 7,35 (m, 2 H) , 4,57 (s, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 223,0866, detetado 223.0864 (Ci4H10N2O) .
Passo f: 3—((E)—3—dimetilamino—2—piridin—4—il—acriloil) benzonitrilo no
Dissolveu-se 3-(piridin-4-il-acetil)-benzonitrilo (4,91 g, 22,1 mmol) em tolueno seco (0,2 ml) e adicionou-se dimetoximetil-dimetil-amina (10,6 g, 88,5 mmol). Agitou-se a mistura reacional a 80 °C durante 2 h sob atmosfera de azoto. Removeu-se o solvente sob vácuo e utilizou-se 3-((E)-3-dimetilamino-2-piridin-4-il-acriloil)benzonitrilo bruto passo seguinte sem purificação adicional. 182
Passo g: 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzonitrilo
Adicionou-se uma solução de hidrazina 1 M em THF (0, 090 ml, 88,5 mmol) a 3-((£)-3-dimetilamino-2-piridin-4-il- acriloil)benzonitrilo (6,13 g, 22,1 mmol) e agitou-se a mistura a 60 °C durante 1 h. Isolou-se o produto 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzonitrilo (4,89 g, 19,8 mmol, 90%) como um sólido branco por filtração a partir da mistura reacional. HPLC (254 nm) : Rt: 3,50 min RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,48 (br. s., 1 H) , 8,49 (d, J = σδ LO Hz, 2 h; OO CM OO (d, J = 1,3 Hz, - 1 H) , 7 ,84 - 7,81 (m, 1 H) , 7 , 99 - 7, 9 0 (m, 1 H) , 7,84 (d, J = 1,1 Hz, 2 H), 7, 74 - 7 , 70 (m, 1 H) , 7,61 (t, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7, 25 (d, J = 5,9 Hz, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 247,0978, detetado 247, 0973 (C15H10N4) .
Exemplo 16 N-Benzil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = benzilo]
Método I 183
Passo a: cloridrato de ácido 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzóico
Aqueceu-se uma solução de 3-(4-piridin-4-yl-l H-pirazol-3-il)-benzonitrilo (1,2 g, 4,87 mmol) em HC1 3M (24 ml) a 150 °C durante 30 minutos num vaso de micro-ondas. Isolou-se o produto cloridrato de ácido 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzóico como um sólido branco por filtração da mistura reacional (1,03 g, 4,3 mmol, 89%). HPLC (254 nm) : Rt: 3,18 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,13 (br. s., 1H), 8,68 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 8,50 (br. s., 1 H) , 8,10 - 8,00 (m, 2 H) , 7,76 - 7,68 (m, 3 H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1 H). MS ESI (M+H) calculado 266, 0924, detetado 266, 0927 (C15H11N3O2) .
Passo b:N-benzil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida
Adicionou-se uma solução de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,029 g, 0,15 mmol, 1,5 eq) em DCM seco (1 mL) e uma solução de 1-hidroxibenzotriazol (0,020 g, 0,15 mmol, 1,5 eq) e DIPEA (0,064 g, 0,50 mmol, 5 eq) em DMF seco (0,1 mL) a cloridrato de ácido 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzóico (0,030 g , 0,10 mmol, 1 eq) em DMF seco (0,200 ml). Adicionou-se benzilamina (2 eq) à mistura reacional, que foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Verteu-se água destilada (1,5 mL) na suspensão que foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e a camada orgânica foi separada por filtração através de um tubo separador Alltech. Evaporou-se o solvente e a purificação em fase reversa do material bruto permitiu obter o produto final como um sólido. HPLC (254 nm): Rt: 4,88 min 184 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,3 (br. s., 1 H), 9,08 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,28 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 8, 06 - 7, 85 (m, 2 H) , 7, 65 - 7, 44 (m, 2 H) , 7,39 -7,18 (m, 7 H), 4,48 (t, J = 5,1 Hz, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 355, 1554, detetado 355, 1568 (C22H18N4O) .
Operando de modo análogo prepararam-se as amidas seguintes: 3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 = H; m = 0, Y = H]
HPLC (254 nm) : Rt: 3,42 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6 δ = 13,36 (s, 1 H) , 8,50 - 8,44 (m, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 8,0 - 7,84 (m, 2 H), 7,66 - 7,42 (m, 4 H) , 7,30 - 7,21 (m, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 265, 1084, detetado 265, 1080 (Ci5Hi2N40) N-Propil-3-(4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = propilo]
185 HPLC (254 nm) : Rt: 4,29 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,3 (br. s., 1 H) , 8,53 - 8, 46 (m, 1 H) , 8,45 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 2 H) , 8,28 (br. s., 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,83 (m, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 2 H), 7,50 - 7,30 (m, 2 H), 3,25 - 3,16 (m, 2 H) , 1,58 - 1,46 (m, 2 H) , 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 307, 1554, detetado 307, 1555 (CisHisN-jO) . N-(2-Hidroxi-etil)-N-metil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3 , R4, R5, R6 = H; m = 0; R7 = 2-hidroxi-etil; Y = metilo]
HPLC (254 nm): Rt: 3,51 min RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,35 (br. s., 1 H) , 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,25 (br. s., 1 H) , 7, 57 - 7,35 (m, 4 H) , 7,26 (br. s., 2 H) , 4,75 (t, J = 5,5 Hz, 1 H) , 3,65 - 3,40 (m, 4 H), 2,93 (m, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 323, 1503, detetado 323, 1515 (Ci8Hi8N402) . N,N-Dimetil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H ; m = 0; R7, Y = metilo] 186 Η HPLC (254 nm) : Rt: 3,87 min RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,35 (br. s., 1 H) , 8,46 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,25 (br. s., 1 H), 7,57 - 7, 44 (m, 4 H) , 7,30 - 7,23 (m, 2 H), 2,96 (br. s., 3H), 2,87 (br. s., 3H). MS ESI (M+H) calculado 293,1397, detetado 293,1387 (Ci7H16N40) . N-(4-Acetilamino-fenil)-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5 , R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4-acetilaminofenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,24 min RMN de TH (401 MHz, DMSO-de) δ = 13,41 (br. s, 1 H), 10,23 (s, 1 H) , 9,90 (s, 1 H), 8,48 (dd, J = 1,5 , 4,6 Hz, 2 H), 8,31 (br. s., 1 H), 8,10 - 7,92 (m, 2 H), 7,69 - 7,48 (m, 6 H) , 7,30 (d, J = 4,3 Hz, 2 H) , 2,04 (s, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 398, 1612, detetado 398,1617 (C23H19N5O2) . N-(1-Fenil-etil)-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 1-feniletilo] 187
HPLC (254 nm) : Rt: 5,13 min RMN de 1R (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,36 (br. s., 1 H) , 8,85 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 8,28 (br. s., 1 H), 8,00 - 7,21 (m, 11 H), 5,16 (quin, J = 7,6 Hz, 1 H) , 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 369,1710, detetado 369,1724 (C23H20N4O) . 3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3-trifluorometilfenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,89 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de) δ = 13,41 (br. s. , 1 H) , 10,59 (br . s ., 1H), 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,29 (br . s. , 1H) , 8,00 - 7, 45 (m, 8 H), 7,30 - 7,23 (m, 2 H). MS ESI (M+H) calculado 409,1271, detetado 409 , 1282 (C22H15F3N4O ) · N-(2-fluoro-fenil)-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(Ι)Κ, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = Ο, Y = Η; R7 = 2-fluorofenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,00 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de) δ = 13,34 (br. s · , 1 H), 10,18 (br . s., 1H), 8,46 (m, 2 H) , 8,17 (br . s . , 1 H) , 8,12 (br. S . , 1H), 8,0 (m, 1 H), 7,60 - 7,56 (m, 3 H) , 7,31 - 7,19 (m, 5 H) . MS ESI (M+H) calculado 359,1303, detetado 359,1308 (C2iH15FN40) . N-Etil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = etilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 3,96 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de) δ = 13,34 (s, 1 H) , 8,51 (br. 1 H) f 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 8, 30 (s, 1 H) , 7, 98 (s H) , 7, 85 (br. s . , 1 H) , 7,60 - 7, 45 (m, 2 H) , 7,27 (d, 5,1 Hz, 2 H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,29 (m, 2 H), 1,12 (t, J = 189 7,2 Hz, 3 H). MS ESI (M+H) calculado 293,1397, detetado 293,1392 (Ci7Hi6N40) N-Metil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida R7 = [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; metilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 3,62 min 8,42 (br. 2, 78 1241 R7 = RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,36 (s, 1 H), 8,53 - (m, 3 H), 8,28 (s, 1 H), 7,97 (br. s., 1 H) , 7,86 - 7,81 s., 1 H), 7,62 - 7, 44 (m, 2 H) , 7,27 - 7,21 (m, 2 H) , (m, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 279, 1241, detetado 279 (Ci6H14N40) . N-Hidroxi-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; hidroxilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 3,33 min s, 1 H) , RMN de XH (401 MHz, DMS0-d6) δ = 13,37 (s, 1 H), 11,24 H), 9,04 (s, 1 H), 8,50-8, 44 (m, 2 H) , 8,25 (s, 1 190 8,10-7,45 (m, 4 Η), 7,29-7,22 (m, 2 H). MS ESI (M+H) calculado 281,1033, detetado 281, 1022 (C15H12N4O2) 3- (4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-N-(4-trifluorometil-fenil)-benzamida (Composto 46) [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4- trifluorometilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,95 min MS ESI (M+H) calculado 409,1271, detetado 409,1281 (C22H15F3N40) . N-Terc-butil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = terc-butilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,8 2 min RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de) δ = 13 ,33 (s , 1 H), 8,47 - 8,43 (m, 2 H) , 8,26 (s, 1 H), 8,03 - 7, 3 9 (m, 5 H) , 7,19 - 7,19 (m, 2 H) , 1,36 (s, 9 H) . MS ESI (M+H) calculado 321,1710, detetado 321,1716 (C19H20N4O) 191 N-Isotiazol-3-il-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = isotiazol-3-ilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,58 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,45 (s, 1 H) , 8,52 - 8,44 (m, 2 H), 8,22 (s, 1 H) , 8,02 - 7, 56 (m, 5 H) , 7,53 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,30 - 7,25 (m, 2 H) , 7,24 (d, J = 3,4 Hz, 1 H). MS ESI (M+H) calculado 348,0914, detetado 348,0915 (CisHi3N5OS) N-Benzil-N-metil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7 = benzilo, Y = metilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,01 min RMN de ’-Η (401 MHz , DMSO-de) δ (m, 2 H) , 8,27 (s, 1 H), 7,66 13,39 (s, 1 H), 8,55 - 8,40 7,04 (m, 11 H), 4,65 (br. s., 192 2 Η), 2,79 (s, 3 Η). MS ESI (M+H) calculado 369,1710, detetado 369,1714 (C23H20N4O) N-(3-metoxi-fenil)-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3-metoxifenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,12 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,39 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 8,29 (s, 1 H) , 8,02 - 7,18 (m, 9 H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calculado 371,1503, detetado 371,1513 (C22H18N4O2) N-Furan-2-il-metil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = furano-2-ilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,53 min RMN de XH (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,36 (s, 1 H), 9,00 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 8,07 - 7,43 (m, 5 H) , 7,28 - 7,19 (m, 2 H) , 6, 40 - 6,38 (m, 1 H) , 193 6,28 - 6,21 (m, 1 Η), 4,45 (d, J = 4,9 Hz, 2 H). ESI MS (M+H) calculado 345, 1346, detetado 345, 1351 (C20H16N4O2) N-Ciclohexil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = ciclohexilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,10 min RMN de (401 MHz, DMS0-d6) δ = 13,35 (s, 1 H) , 8,48 - 8,41 (m, 2 H), 8,30 - 8,18 (m, 2 H) , 7,98 (br. s., 1 H) , 7,88 -7,79 (Μ, 1 H), 7,61 - 7,37 (m, 2 H) , 7,29 - 7,18 (m, 2 H) , 3,76 (m, 1 H) , 1, 94 - 1, 00 (m, 10 H) . MS ESI (M+H) calculado 347, 1867, detetado 347, 1874 (C21H22N4O) N-(4-Cloro-fenil)-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida (Composto 3) [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4-clorofenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,60 min 194 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,40 (s, 1 H), 10,42 (s, 1 H), 8,50 - 8,44 (m, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,10 - 7,94 (m, 1 H) , 7, 84 - 7, 78 (m, 2 H) , 7,68 - 7,52 (m, 2 H) , 7, 44 - 7,38 (m, 2 H) , 7,31 - 7,22 (m, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 375, 1007, detetado 375, 1020 (C21H15CIN4O) N-(4-metoxi-fenil)-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4-metoxifenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,97 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = = 13,43 (s, 1 H), 10,17 (s, 1 H) , 8,49 - 8,45 (m, 2 H), 8,23 (br . s . , 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7, 98 (br . s ., 1 H) , 7,70 - 7,64 (m, 2 H) , 7,60 - 7,53 (m, 2 H) , 7,29 - 7,25 (m, 2 H) , 6,97 - 6,89 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 371,1503, detetado 371 , 1512 (C22H18N4O2) . N-Butil-3-(4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = butilo]
195 HPLC (254 nm) : Rt: 4,73 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,43 (s, 1 H) , 8,47 (br. s, 1 H), 8, 46 - 8, 43 (m, 2 H) , 8,28 (s, 1 H) , 8,03 - 7,7 (m, 2 H), 7, 60 - 7, 42 (m, 2 H) , 7,24 (d, J = 4,0 Hz, 2 H) , 3,28 - 3,20 (m, 2 H), 1,55 - 1,44 (m, 2 H) , 1,36 - 1,26 (m, 2 H) , 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 321,1710, detetado 321, 1709 (Ci9 H20N4O) . N-(4-Fluoro-fenil)-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m=0, Y = H; R7 = 4-fluorofenilo] HPLC (254 nm) : Rt : 5 ,17 min RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de) δ = 13,40 (S, 1 H), 10,35 (s, 1 H) , 8,48 - 8,44 (m, 2 H), 8,29 (s, 1 H) , 8, 13 - 7,92 (m, 2 H) , 7.82 - 7, 73 (m, 2 H) , 7,67 - 7,51 (m, 2 H), 7,31 - 7,23 (m, 2 H) , 7,22 - 7,15 (m, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 359,1303, detetado 359,1305 (C21H15FN4O) N-(4-Fluoro-fenil)-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3-fluorofenilo]
196 HPLC (254 nm) : Rt: 5,31 min RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de) δ = 13,41 (s, 1 H), 10,48 (s, 1 H) , 8, 47 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8, 11 - 7, 92 (m, 2 H) , 7, 74 (dt, J = = 2,3, 11,8 Hz, 1 H) , 7,68 - 7,53 (m, 3 H), 7,39 (q, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,30 - 7,24 (m, 2 H), 6, 98 - 6, 90 (m, 1 H). MS ESI (M+H) calculado 359,1303, detetado 359,1311 (C2iHi5FN40) N-Fenil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,03 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,40 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,29 (s, 1 H) , 8,09 (s, 1 H) , 8, 08 - 7, 92 (m, 1 H) , 7, 80 - 7, 73 (m, 1 H) , 7, 70 - 7, 53 (m, 2 H), 7,40 - 7,31 (m, 2 H) , 7, 30 - 7, 23 (m, 1 H) , 7,29 (br. s, 2 H), 7,15 - 7,07 (m, 1 H). MS ESI (M+H) calculado 341,1397, detetado 341, 1399 (C2iHi6N40) . N-Isobutil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = i-butilo] 197 Η HPLC (254 nm) : Rt: 4,67 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,36 (s, 1 H), 8,49 (br. s., 1 H) f 8, 45 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,27 (s, 1 H) , 7 ,97 (s, 1 H) , 7, 88 - 7, 80 (m, 1 H), 7,58 - 7,42 (m, 2 H) , 7, 28 - 7,22 (m, 2 H) , 3,07 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 1,83 (dt , J = 6,8, 13,4 Hz, 1 H) , 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 6 H). MS ESI (M+H) calculado 321,1710, detetado 321,1707 (Ci9H2oN40) N-Isopropil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = i-propilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,32 min RMN de 1H (401 MHz, DMSO-dg) δ = 13,36 (s, 1 H) , 8, 45 (d, J = 6, 0 Hz, 2 H) , 8,28 (S, 1 H)# . 8,25 (s, 1 H), 8,01 - 7,96 (m, 1 H) , 7, 95 - 7, 81 (m, 1 H), 7, 60 -7,40 (m, 2 H), 7,29 - 7,24 (br. s., 2 H), , 4, 04 - 4, 16 (m, 1 H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) . MS ESI (M+H) calculado 307,1554, detetado 307,1543 (C18Hi8N40) N-Alil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida 198 [(Ι)Κ, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = Ο, Y = Η; R7 = alilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,18 min RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,36 (s, 1 H), 8,70 (br. s., 1 H), 8, 47 - 8, 42 (m, 2 H) , 8,28 (s, 1 H) , 8,00 (s, 1 H) , 7, 90 - 7, 84 (m, 1 H) , 7,62 - 7,41 (m, 2 H) , 7,28 - 7,20 (br. s., 2 H), 5,89 (dddd, J = 5,2, 5,4, 10,3, 17,2 Hz, 1 H), 5,04 - 5,20 (m, 2 H) , 3,89 (br. s., 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 305, 1397, detetado 305, 1383 (Ci8Hi6N40) N-(3-Cloro-fenil)-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3-clorofenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,62 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de ) δ = 13,36 (s, 1 H) , 10, 45 (s, 1 H) , 8, 47 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8, 30 (s, 1 H), 8, 09 (s, 1 H) f 8,07 - 7, 97 (m, 1 H) , 7, 96 (t, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7, 71 (dd, J = 1, 1, 8, 2 Hz, 1 H) , 7,67- 7,52 (m, 2 H) , 7,39 ( t, J = 8, 0 Hz, 1 H) , 7,26 (d, J = 4,6 Hz, 2 H) , 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1 199 H). MS ESI (M+H) calculado 375,1007, detetado 375,1007 (C2iH15CIN40) 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-N-o-tolil-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 2-metilfenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,9 9 min RMN de (401 MHz, DMS0-d6 δ = 13,36 (s, 1 H), 9,89 (s, 1 H) , 8, 51 - 8,40 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 8,08 - 7, 92 (m, 1 H) , 7, 69 - 7, 11 (m, 9 H), 2,19 (s, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 355, 1554, detetado 355, 1563 (C22H18N4O) 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-N-p-tolil-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4-metilfenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,35 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,39 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H), 8,46 (dd, J = 1,4, 4,6 Hz, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,06 - 7,92 (m, 1 H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,62 - 7,52 (m, 2 H), 7,30 - 7,23 (br. s., 2 H) , 7,16 (d, J = 8,3 200
Hz, 2 Η), 2,29 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calculado 355, 1554, detetado 355, 1566 (C22H18N4O) N-(2-metoxi-fenil)-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 2-metoxifenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5, 2 4 min RMN de 1H (401 MHz, DMSO-dg) δ = 13,39 (s, 1 H), 9, 42 (S, 1 H) , 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) r 8,29 (s, 1 H) , 8,06 (br. S. , 1 H) , 8,04 - 7,92 (m, 1 H) , 7, 76 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 7,67 - 7,51 (m, 2 H) , 7,28 (br . s . , 2 H), 7,22 - 7, 15 (m, 1 H) , 7,12 - 7,06 (m, 1 H), 6,97 (t, 1 H) , 3,82 (s, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 371,1503, detetado 371,1508 (C22H18N4O2) N-(4-metoxi-fenil)-N-metil-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7 = 4- metoxifenilo, Y = metilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,85 min 201 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,29 (s, 1 H), 8,48 - 8,41 (m, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 7,35 (br. s., 1 H), 7,30 - 7,17 (m, 3 H), 7,14 - 7,02 (m, 4 H) , 6, 87 - 6, 78 (m, 2 H) , 3,67 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 385, 1659, detetado 385, 1674 (C23H20N4O2) . N-(4-Terc-butil-fenil)-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida (Composto 4) [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 4-terc-butilfenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 6 ,2 7 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = = 13,40 (s, 1 H), 10 , 22 (s, 1 H) , 8, 49 - 8,44 (m, 2 H), 8,29 (br. s ., 1 H), 8, 09 (s, 1 H), 8,07 - 7, 93 (br. s. , 1 H), 7,71 - 7,65 (m, 2 H), 7, 6 4 - 7, 41 (m, 3 H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 4,8 Hz, 1 H) , 1,29 (s, 9 H) . MS ESI (M+H) calculado 397, 2023, detetado 397, 2035 (C25H24N4O) 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-N-m-tolil-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = 3-metilfenilo] 202
HPLC (254 nm) : Rt: 5,36 min RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,40 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H), 8,48 - 8,44 (m, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,01 - 7,93 (m, 2 H) , 7,67 - 7,51 (m, 3 H) , 7,31-7,19 (m, 3 H) , 6, 96 - 6, 89 (m, 1 H) , 2,31 (s, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 355, 1554, detetado 355, 1560 (C22H18N4O) . 3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-N-tiofen-2-il-metil-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0, Y = H; R7 = tiofen-2-il-metilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,76 min RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,37 (s, 1 H), 9,18 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,28 (br. s., 1 H), 8,11 - 7,83 (m, 2 H) , 7,65 - 7, 43 (m, 2 H) , 7,38 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 7,28 - 7,17 (m, 2 H) , 7,00 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 6, 90 - 6, 98 (m, 1 H) , 4,55 - 4,68 (m, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 361,1118, detetado 361,1125 (C20H16N4OS) 203 N-(3-Acetilamino-fenil)-3-(4-piridin-4-il-benzamida [(I)K, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H 3-acetilamino] lH-pirazol-3-il) -m = 0, Y = H; R7 =
N H
HPLC (254 nm) : Rt: 4,38 min RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,39 (s H), 9,95 (s, 1 H), 8, 48 - 8,43 (m, 2 H) , 7,67 - 7,22 (m, 7 H) , 7,31 - 7,22 (m, 3 H;
ESI (M+H) calculado 398,1612, detetado 39E
Exemplo 17 Ácido tiofeno-3-sulfónico de 3-(4-piridin· il)-benzilamida [ (I) L, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = tiofenilo] .0
Método N , 1 H), 10,30 (s, 1 8,29 (br. s., 1H), ), 2,05 (s, 3 H). MS í, 1619 (CzsHigNsOz) . 4-il-l H-pirazol-3-H ; m = 0; R7' = 3- 204
Passo a: 3-[4-piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-pirazol-3-il]-benzonitrilo
Adicionou-se carbonato de césio (8,34 g, 25,6 mmol) e (2-clorometoxi-etil)-trimetil-silano (1,71 g, 10,24 mmol) a uma solução de 3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzonitrilo (2,10 g, 8,54 mmol) em DMF seco (70 ml) e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 24h. Foi necessária uma adição suplementar de (2-clorometoxi-etil)-trimetil-silano (0,57 g, 3,41 mmol) para afetar a conclusão da reação, removeu-se em seguida o solvente sob pressão reduzida e capturou-se o residuo com DCM (50 ml) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de NaHC03 (1 x 50 ml), salmoura (1 x 50 ml), secou-se sobre Na2SC>4. Evaporou-se o filtrado até à secura para dar um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia flash, sobre gel de sílica, utilizando DCM/MeOH/NH4OH (9,8:0,2:0,1) como eluente, para dar 3-[4-piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil )-lH-pirazol-3-il]-benzonitrilo (2,57 g, 6,82 mmol, 80%) . HPLC (254 nm): Rt: 7,19 min RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 8,52 (m, 2 H), 8,44 (br. s., 1 H), 7, 90 - 7, 87 (m, 1 H) , 7, 84 - 7, 80 (m, 1 H) , 7,77 - 7,72 (m, 1 H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7, 25 - 7, 23 (m, 2 H) , 5,51 (s, 2 H), 3,68 (t, J = 8,0 Hz, 2 H) , 0,90 (t, J = 8,0
Hz, 2 H), -0,01 (s, 9 H) . MS ESI (M+H) calculado 377, 1792, detetado 377, 1798 (C2:LH24N4OSi) .
Método I
Passo c: 3-[4-Piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-pirazol-3-il]-benzilamina 205
Adicionou-se hidreto de litio alumínio (1 M em THF, 68,2 mmol, 10 eq) a uma solução de 3-[4-piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-pirazol-3-il]-benzonitrilo (2,57 g, 6,82 mmol) em THF seco (45,0 mL) sob atmosfera de azoto e agitou-se a mistura reacional ao refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a reação num banho de gelo e adicionou-se água destilada gota a gota seguida por uma solução de NaOH 1 M (7,5 ml). Removeu-se a camada orgânica sob vácuo e adicionou-se DCM (30 ml) à fase aquosa. Lavou-se a camada de diclorometano com salmoura e secou-se sobre Na2SC>4. Evaporou-se o filtrado até à secura para dar um óleo, que foi purificado sobre gel de sílica, utilizando DCM/MeOH/NH4OH (9,8:0,2:0,05) como eluente, para dar 3-[4-piridin-4-il-l-( 2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-pirazol-3-il]-benzilamina (1,48 g, 3,90 mmol, 56%). HPLC (254 nm) : Rt: 5,12 min RMN de 1H (401 MHz, DMS0-d6) δ = 8,48 - 8,46 (m, 2 H) , 8, 40 (s, 1 H), 7,53 - 7,30 (m, 3 H), 7,25 - 7, 14 (m, 3 H) , 5, 48 (s, 2 H) , 3, 73 (br . s ., 2 H) , 3,67 (t, J = 8,0 Hz, 2 H) , 0, 89 (t, J = 8 , 0 Hz, r 2 H), -0,02 (s, 9 H) . MS ESI (M+H) calculado 381,2105, detetado 381,2122 (C2iH28N4OSi) . 3-(1-Metil-4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-benzilamina foi um produto secundário importante (20%), que também foi isolado e caracterizado. 3-(1-Metil-4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-benzilamina HPLC (254 nm) : Rt: 3,36 min
RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO- -d6) δ = 8,42 - 8,48 (m, 2 H) , 8,20 (S, 1 H ), 7,52 (s, 1 H) , 7, 40 - 7,32 (m, 2 H) , 7, 23 (m, 1 H), 7, 22 - 7,20 (m, . 2 h; ), 3, 32 (s, 2 H), 3,94 (s , 3 h; ) . MS ESI 206 (M+H) calculado 265, 1448, detetado 265, 1450 (Ci6Hi6N4) . MS ESI (M+H) calculado 265, 1448, detetado 265, 1450 (Ci6Hi6N4) . Método I, Passo d e Método M, Passo a: procedimento geral
Adicionou-se o cloreto de sulfonilo apropriado (0,184 mmol, 2 eq) a uma solução de 3-[4-piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-pirazol-3-il]-benzilamina (0,035 g, 0,092 mmol) em DCM seco (1 ml) e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 24 h. Removeu-se o solvente num evaporador Genevac obtendo-se o intermediário SEM protegido, que foi então agitado em HC1 4M em dioxano (1 mL) durante 24 h à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente em Genevac e purificou-se o material bruto por HPLC de fase reversa, obtendo-se a sulfonilamida final.
Prepararam-se as sulfonamidas seguintes seguindo este procedimento: Ácido tiofeno-3-sulfónico de 3-(4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-benzilamida [ (I) L, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3-tiofenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,81 min
RMN de 1H (401 MHz, DMSO-dg) (sinais selecionados) δ = 8,46 -8,34 (m, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 7,94 (br. s., 1 H) , 7,61 (dd, J 207 = 3,0, 5,1 Hz, 1 Η), 7,41 (s, 1 Η), 7,32 - 7, 28 (m, 2 Η), 7, 26 - 7, 22 (m, 3 Η), 7,21 - 7,18 (m, 1 Η), 4,01 (s, 2 Η). ESI MS (M+H) calculado 397,0788, detetado 397,0782 (C19H16N4O2S2) · Ácido tiofeno-2-sulfónico de 3-(4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-benzilamida [ (I) L, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 2- tiofenilo]
H
II O HPLC (254 nm): Rt: 4,8 9 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-ds) δ = 13,28 (br. s., 1 H) , 8,43 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,38 (t, j = 6, 0 Hz, 1 H) , 8 ,24 (br. s., 1 H) , 7, 90 (dd, J = 1,3, 5,0 Hz, 1 H), 7,57 (dd, , J : = 1,3, 3,7 Hz, 1 H), 7, 47 - 7,19 (m, ( 5 H) , 7,15 (dd, J = 3,8, 4,8 Hz, 1 H) , 4, 06 (m, 2 H). MS ESI (M+H) calculado 397, 0788 , detetado 397, 0 7 95 (CigHic )N4 O2S2) · 3-Fluoro-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil] benzenossulfonamida [ (I) L, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3-fluorofenilo] 208 Η
HPLC (254 nm): Rt: 5,15 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,28 (s, 1 H), 8,43 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2 H), 8,33 (t, J = 6,0 Hz, 1 H) , 8,24 (s, 1 H) , 7,65 - 7,15 (m, 10 H) , 4,05 (d, J = 6,2 Hz, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 409,1129; detetado 409, 1147 (C21H17FN4O2S) . Ácido furan-2-sulfónico de 3-(4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-11)-benzilamida [ (I) L, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H ; m = 0; R7' = 2-furilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,72 min MS ESI (M+H) calculado 381,1016, detetado 381,1027 (Ci9H16N403S) . N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-benzenossulfo-namida [ (I) L, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = fenilo] 209
HPLC (254 nm) : Rt: 4,96 min MS ESI (M+H) calculado 391,1223, detetado 391,1215 (C2iH18N402S) 4-Cloro-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-benzenossulfonamida [ (I) L, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- clorofenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,4 0 min RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de ) δ = 13,32 (s, 1 H) , 8,47 - 8,43 (m, 2 H) , 8,13 (br . s . , 1 H) , 7,81 - 7,76 (m, 2 H), 7,66 - 7,59 (m, 2 H) , 7,39 (s, 1 H) , 7,25 - 7,22 (m, 2 H), 7,35 - 7,20 (m, 3 h; ) , 4,03 (s, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 425, 0834, detetado 425,0853 (C21 H17CIN402S) N-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-3-trifluoro-metil-benzenossulfonamida [ (I) L, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3- trifluorometilfenilo] 210
HPLC (254 nm): Rt: 5,63 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,29 (s, 1 H) , 8,46 - 8,41 (m, 2 H), 8,40 - 8,34 (br. s., 1 H), 8,12 (br. s., 1 H), 8,09 - 8,02 (m, 2 H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7, 33 - 7, 23 (m, 3 H) , 7,22 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2 H), 4,07 (s, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 459,1097, detetado 459,1096 (C22H17F3N4O2S) . N-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-4-trifluoro-metil-benzenossulfonamida [ (I) L, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4-
Trifluorometilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,70 min RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,29 (s, 1 H), 8,47 - 8,41 (m, 2 H), 8,41 - 8,33 (br. s., 1 H), 8,13 (br. s., 1 H) , 8,01 - 7,91 (m, 4 H) , 7,40 (s, 1 H) , 7, 34 - 7,25 (m, 3 H) , 7,25 -7,22 (m, 2 H), 4,06 (s, 2 H). MS ESI (M+H) calculado 459,1097, detetado 459,1086 (C22H17F3N4O2S) 211 3,5-Difluoro-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-benzenossulfonamida [ (I) L, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3,5-difluorofenilo]
HPLC (254 nm): Rt 5,33 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de) δ = 13,31 (br. s ·, i H), 8,47 - 8,42 (m, 2 H) , 8, 41 - 8,30 (br. s., 1 h; ), 8,13 (br. s., 1 H) r 7,57 - 7,51 (m, 1 H ), 7,47 - 7,41 (m, 2 H) , 7,39 (br. s . , 1 H) , 7,34 - 7,29 (m, 1 H), 7,29 - 7,20 (m, 4 H) , 4,10 (s, 2 H). MS ESI (M+H) calculado 427,1035; detetado: 427,1038 (C2iH16F2N402S) 2,5-Difluoro-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-benzenossulfonamida [ (I) L, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 2,5-difluorofenilo]
HPLC (254 nm): Rt 5,16 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,28 (s, 1 H) , 8,71 (br. s., 1 H), 8, 47 - 8, 42 (m, 2 H) , 8,12 (br. s., 1 H) , 7,52 - 7,35 212 (m, 3 H) , 7,33 - 7,25 (m, 4 H), 7,24 - 7,21 (m, 2 H), 4,16 (s, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 427,1035, detetado 427,1040 (C2iH16F2N402S) . Ácido piridina-4-sulfónico de [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-benzilamida [ (I) L, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = piridilo]
HPLC (254 nm): Rt 4,29 min RMN de (401 MHz, DMSO-de) δ = 13,32 (br. s ., 1 H) , 8,91 (dd, J = 0,7, 2,4 Hz, 1 H), 8,77 (dd, J = 1,6, 4, 9 Hz, 1 H) , 8,62 - 8,31 (br. s., 1 H), 8,46 - 8,44 (m, 2 H), 8,23 - 7, 91 (m, 2 H), 7,58 (ddd, II o co co co o Hz, 1 H), 7, 40 (s, 1 H) , 7, 34 - 7,18 (m, 5 H), 4,10 (s, 2 H). MS ESI (M+H) calculado 392,1176, detetado 392,1195 (C2oHi7N502S) .
Por remoção do grupo protetor SEM antes da derivatização obteve-se a seguinte amina primária: 3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzilamina
213 HPLC (254 nm) : Rt: 2,42 min RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de) δ = 13,26 (br. s., 1 H) t 8, 46 - 8,42 (m, 2 H) , 8,10 (br. s, 1 H) , 7,46 - 7,44 (m, 1 H) t 7, 42 - 7, 30 (m, 2 H) , 7,28 - 7,24 (m, 2 H), 7,22 (dt, J = 1, 8, 6,6
Hz, 1 H), 3,74 (s, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 251, 1291, detetado 251,1288 (C15H14N4) .
Exemplo 18 1-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia [ (I)N, X = CH; Rl, R2 , R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3-trifluorometilfenilo]
Método J, Passo d e Método M, Passo a
Adicionou-se 3-trifluorometilfenilisocianato (0,184 mmol, 2 eq) a uma solução de 3-[4-piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-pirazol-3-il]-benzilamina (0,035 g , 0,092 mmol) (preparada como descrito no Exemplo 19) em DCM seco (1 ml) e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 24 h. Removeu-se o solvente num evaporador Genevac obtendo-se o intermediário SEM protegido, que foi então agitado em HC1 4M em dioxano (1 mL) durante 24 h à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente em Genevac e 214 purificou-se o material bruto por HPLC de fase reversa, obtendo-se a ureia final. HPLC (254 nm): Rt: 5,62 min RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,32 (br. s., 1 H) , 8,95 (s, 1 H), 8, 44 - 8,39 (m, 2 H) , 8,12 (br. s., 1 H) , 7,96 (s, 1 H), 7,54 - 7,21 (m, 9 H), 6,82 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 5,9 Hz, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 438,1536, detetado 438,1535 (C23H18F3N50) .
Operando de modo análogo prepararam-se os seguintes compostos: 1-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-ureia [ (I)N, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- cloro-3-trifluorometilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,97 min RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de) (sinais selecionados) δ = 13,36 (br. s., 1 H), 8, 42 - 8,39 (m, 2 H) , 8,11 - 8,09 (m, 2 H) , 7,61 - 7,59 (m, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,45 (br. s., 1 H), 7,41 - 7,29 (m, 3 H), 7,28 - 7,23 (m, 2 H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 472, 1147; detetado 472,1150 (C23H17CIF3N50) . 1-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-3-[3-(l-metil-4-piridin-4- il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-ureia 215 [(Ι)Ν, X = CH; R2, R3, R4, R5, R6 = Η; m = 0; Rl = metilo; R7'= 4-cloro-3-trifluorometilfenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 6,36 min RMN de 1H (500MHz , DMSO-de) δ = 9, 07 (s, 1 H) , 8,41 (dd, J = 1, 5, 4,5 Hz, 2 H) , 8,19 (s, 1 H) , 8, 05 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7, 57 (dd, J = 2, 4, 7,5 Hz, 1 H) , . 7 , 55 (br. s · , 1 H) , 7, 43 (br. s., 1 H), 7 ,34 - 7,28 (m, 2 H) , 7 ,21 - 7,17 (m, 3 H) , 6, 87 (t, J = 5, 9 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 3,91 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calculado 486,1303, detetado: 486,1302 (C24H19CIF3N5O) . l-Fenil-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]ureia [ (I) N, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = fenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,77 min RMN de (401 MHz, DMS0-d6) δ = 13,31 (br. s., 1 H) , 8,53 (s, 1 H), 8,44 - 8,41 (m, 2 H) , 8,12 (br. s., 1 H) , 7,45 (s, 1 H), 7,42 - 7,18 (m, 9 H), 6,92 - 6,87 (m, 1 H), 6,64 (t, J = 216 6,0 Hz, 1 Η), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 370,1663; detetado 370,1678 (C22H19N5O) . 1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil] ureia [ (I) N, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- clorofenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,31 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,32 (br. s., 1 H) , 8,69 (s, 1 H), 8,45 - 8,39 (m, 2 H) , 8,14 (br. s., 1 H) , 7,46 - 7,20 (m, 10 H), 6,70 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2 H). MS ESI (M+H) calculado 404,1273, detetado 404,1277 (C22H18CIN50) . 1-(3-Metoxi-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-ureia [ (I)N, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3- metoxifenilo]
O / 217 HPLC (254 nm): Rt: 4,84 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO- d6) δ = 13 ,30 (br. s., 1 H) , 8, 55 (s, 1 H) r 8,44 - 8,41 (m, 2 H) , 8, 12 (br . s. , 1 H) , 7 ,44 (s , 1 H) , 7, 41 - 7,32 (m, 2 H) , 7 ,27 - 7,22 (m, 3 H) , 7, 12 - 7 ,16 (m, 1 H) , 7,08 - 7, 12 (m , 1 H) , 6, .87 (dd, J = 1, 1, 8,2 Hz , 1 H) , 6, 65 (t, J = 5, . 9 Hz, 1 H) , 6, 48 1 (dt, J = 1, 2, 8,2 Hz , 1 H) , 4, 32 (d, J = 6 ,0 Hz, , 2 H) , 3 , 71 (s, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 400,1768; detetado 400,1767 (C23H21N5O2) . 1-[3-(4-Piridin—4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-3-p-tolil-ureia [ (I)N, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4-metilfenilo]
HPLC (254 nm) Rt: 5,07 min RMN de 1 H (401 MHz, DMSO- -d6; ) δ = 13,29 (br, . s, 1 H), 8 ,44 - \—1 OO (m, 2 H) , 8,39 (s, 1 H) , 8, .21 (br. s., 1 H) , 7,48 - 7,20 (m, 8 H) , 7,03 (d, J = 8, , 2 Hz, 2 H), 6,58 (t, J = 5, 9 Hz, 1 H) , 4, 31 (d, J = 6 , 0 Hz, 2 H) , 2,22 (s, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 384, 1819, detetado 384, 1803 (C23H21N5O) . 1-(3-Fluoro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-ureia [ (I)N, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3- fluorofenilo] 218
F HPLC (254 nm) : Rt: 5,04 min RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,32 (br. s., 1 H) , 8,80 (s, 1 H), 8,45 - 8,38 (m, 2 H) , 8,12 (br. s., 1 H) , 7,48 - 7,21 (m, 7 H) , 7, 06 - 7, 02 (m, 2 H) , 6,7 - 6,73 (m, 1 H) , 6,73 - 6,67 (m, 1 H) , 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 388,1568; detetado 388,1554 (C22H18FN5O) . 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-ureia [ (I) N, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- fluorofenilo]
4,91 min DMSO-de) δ = 13,32 (br. (m , 2 H) , 8,12 (br. s. 4 H), 7,30 - 7,23 (m, = 6,0 Hz, 1 H), 4,32 calculado 388,1568, HPLC (254 nm) : Rt: RMN de ΧΗ (401 MHz, 1 H), 8,46 - 8,39 H) , 7, 42 - 7,32 (m,
(m, 2 H), 6,64 (t, J H) . MS ESI (M+H) (C22H18FN50) . s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 3 H), 7,01 - 7,09 (d, J = 5,9 Hz, 2 detetado 388,1577 219 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-ureia [ (I) N, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7'= 2,4-difluorofenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,03 min RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de) J = 6,2 Hz, 2 H), 8,32 (d, H) , 8, 04 (td, J = 6,3, 9,3 7,26 (m, 4 H), 7,24 (d, J = H) , 4,32 (d, J = 5,9 Hz 406,1474; detetado 406,1467 = 13,31 (br. s., 1 H), 8,41 (d, =1,6 Hz, 1 H), 8,11 (br. s., 1
Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,41 - 6,2 Hz, 2 H) , 7, 04 - 6,94 (m, 2 2 H) . MS ESI (M+H) calculado (C22H17F2N50) . 1-(4-Metoxi-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-ureia [ (I)N, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- metoxifenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,69 min 220 RMN de ΧΗ (401 MHz , DMSO-dg) δ = 13,31 (br. s . , 1 H) , 8,42 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,31 (s, 1 H), 8,11 (br. s . , 1 H), 7,43 (s, 1 H) , 7,41 - 7,22 (m, 7 H), 6,81 (d, J = 9, 0 Hz, 2 H), 6,53 (t, J = 5,9 Hz, 1 H) , 4,30 (d, J = 6, 0 Hz, 2 H) , 3, 69 (s, 3 H). MS ESI (M+H) calculado 400,1768, detetado 400,1764. (C23H21N5O2) . 1-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-3-m-tolil-ureia [ (I)N, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 3- metilfenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 5,08 min RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,30 (br. s., 1 H), 8,45 (s, 1 H) r 8, 42 (d, J = = 6,2 Hz, 2 H) , 8, 11 (br. s ., 1 H) , 7, 43 (s, 1 H) r 7, 40 - 7,21 (m, 6 H) , 7, 16 (d, J = 83,0 Hz, 1 H) , 7,08 (t f j = 7,7 Hz, 1 H) , 6, 71 (m, 1 H) , 6,64 (t, J = 5,9 Hz, 1 H) r 4, .30 (d, J = 5, 9 Hz, 2 H) , 2,24 (s, 3 H) . MS ESI (M+H) calculado 384, 1819, detetado 384, 1830 (C23H21N5O) . 1-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-ureia [ (I)N, X = CH ; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo] 221
F HPLC (254 nm) : Rt: 5,7 7 min RMN de XH (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,31 (br. s., 1 H) , 8,72 (br. s., 1 H), 8,39 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,11 (br. s., 1 H), 7,48 - 7,18 (m, 10 H) , 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 456,1442, detetado 456,1436 (C23H17F4N5O) . 1-(4-Ciano-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-ureia [ (I)N, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- cianofenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,88 min RMN de ’έ (401 MHz, DMSO-de) δ = = 13,29 (br. s, 1 H. ) , 9,12 (br. s., 1 H), 8,46 - 8,35 (m, 2 H), 8,11 (br. s. , 1 H), 7,70 - 7, 63 (m, 2 H) , 7,60 - 7,53 (m, 2 H) , 7,43 (s, 1 H) , 7,40- 7,21 (m, 5 H), 6,90 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 5,9
Hz, 2H). MS ESI (M+H) calculado 395,1615, detetado 395,1620 (C23H18N5O) . 222 1-(4-Ciano-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-ureia [ (I) N, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- trifluorometilfenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,67 min RMN de (401 MHz, DMSO-de) δ = 13,31 (br. s . , 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 8,12 (br. s . , 1 H), 7,62 - 7,53 (m, 4 H), 7,44 (s, 1 H) , 7,41 - 7,22 (m, 5 H), 6,81 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) • MS ESI (M+H) calculado 438, 1536; detetado 438,1547 (C23H18F3N sO) φ 1-Benzol[1,3]dioxol-5-il-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-ureia [ (I) N, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = benzol[1,3]dioxol-5-ilo]
223 HPLC (254 nm) : Rt: 4,69 min RMN de 1H (401 MHz, DMSO- -d6) δ = 13 ,28 (s , 1 H), 8,42 - 8,40 (m, 2 H) , 8,25 (s, 1 H) , 7,49 - 7, 18 (m, 7 H) , 7, 15 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 6, 76 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 6,67 (dd, J = 2,1, co Hz, 1 H) , 6,55 (t, J = 5,4 Hz, 1 H) , 5,93 (s, 2 H), 4,29 (d, J = 5, 1 Hz, 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 414,1561; detetado 414, 1567 (C23H19N5O3) . 1-(4-Dimetilamino-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-ureia [ (I)N, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7' = 4- dimetilaminofenilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4 ,75 min RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de) δ = 13,29 (s, 1 H), 8, 43 (d , J = 6,1 Hz, 2 H), 8,26 (s, 1 H) , 8,13 (br . s., 1 H), 7 , 49 - 7, 13 (m, 8 H) , 6,66 (d, J = 9, 0 Hz, 2 H), 6,45 (t, J = 5, 8 Hz, 1 H) , 4,29 (d, J = 5, ,9 Hz, 2 H), 2,81 (s, 6 H) . MS ESI (M+H) calculado 413,2085, detetado : 413,2081 (C24H24N60) .
Exemplo 19 N-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-4-trifluorometil-benzamida 224 4 [(Ι)Ρ, X = CH; Rl, R2, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R7 trifluorometilfenilo]
Método I Passo h N-{3-[4-Piridin-4-yl-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazol-3il]-benzil}-4-trifluorometil-benzamida
Adicionou-se cloreto de 4-trifluorometilbenzoil (0,054 g, 0,26 mmol) a uma solução de 3-[4-piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-pirazol-3-il]-benzilamina (0,10 g , 0,26 mmol) (preparado como descrito no Exemplo 17) e trietilamina (0,08 g, 0,79 mmol) em DCM seco (2,0 ml) a 0 °C. Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 6h. Lavou-se a camada orgânica com água (2,0 mL) e secou-se sobre Na2SC>4. Evaporou-se o filtrado até à secura para dar um óleo gue foi purificado por cromatografia flash, sobre gel de sílica, utilizando diclorometano/MeOH (98:0,2) como eluente, para dar N-{3-[4-piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-pirazol-3il]-benzil}-4-trifluorometil-benzamida (0,110 g, 0,20 mmol, 76%) .
Método M 225
Passo a N-[3-(4-Piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzil]-4-trifluoro-metil-benzamida
Agitou-se N-{3-[4-piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil-etoxi- metil)-lH-pirazol-3il]-benzil}-4-trifluorometil-benzamida (0,10 g, 0,19 mmol) em HCI 4M em dioxano, à temperatura ambiente durante 4 h. Evaporou-se o solvente sob vácuo e purificou-se o produto bruto por HPLC de fase reversa produzindo N-[3-(4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-benzil ]-4-trifluorometil-benzamida (0,025 g, 0,06 mmol, 31%) como um sólido. HPLC (254 nm) : Rt: 5,54 min RMN de (401 MHz , DMSO-de ) δ = 13, 42 (br. s, 1 H) , 9, 25 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 6, 0 Hz, 2 H) t 8,24 (br. s., 1 H) , 8,03 (d, J = 8 , 2 Hz , 2 H) , 7, 85 (d, J = 8, 2 Hz, 2 H ), 7,5 - 7 ,2 (m, 6 H) , 4,52 (d, J = 6,0 Hz , 2 H) . MS ESI (M+H) calculado 423,1427; detetado 423,1434 (C23H17F3N4O) .
Exemplo 20 l-{3-[4-(2-Aminopiridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-3-[4 (trifluorometil)-fenil]ureia (Composto 12) [(I)U, Rl, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; A = NHCONH; R7 = 4 -trifluorometilfenilo]
226
Método A
Passo e: 1-(3-bromofenil)-2-piridin-4-iletanona
Adicionaram-se 3,2 ml (0,033 mol) de 4-picolina a 66 ml (0,066 mol) de 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano de sódio 1M em THF sob atmosfera de azoto a 0 °C. Após agitação durante 60 minutos adicionaram-se 5 ml (7,15 g; 0,03 mol) de etil 3-bromo benzoato e manteve-se a mistura nas mesmas condições durante 1,5 horas. Adicionou-se em seguida HC1 2N, tornou-se a mistura básica com NaOH 2N e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evaporou-se o solvente. Obtiveram-se 7,5 g (rendimento de 82%) do composto do titulo por cristalização a partir de Ac0Et-Et20. RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 8,52 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 8,19 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (ddd, J = 1,0 , 1,6, 7,8 Hz, 1 H), 7,89 (ddd, J = 1,0, 2,0, 8,0 Hz, 1 H) , 7,54 (t, J = 7,9
Hz, 1 H), 7,19 - 7,33 (m, 2 H) , 4,53 (s, 2 H) . MS-ESI (M+H) calculado 276,0019 detetado 276, 0023 (Ci3Hi0BrNO)
Passo f: (2.E)-1-(3-bromofenil)-3-(dimetilamino)-2-piridin-4-ilprop-2-en-1-ona
Adicionou-se dimetilformamida dimetilacetal (15 ml) a uma solução de 7,2 g (0,026 mmol) de 1-(3-bromofenil)-2-piridin-4-iletanona em 15 ml de tetrahidrofurano seco. Após agitação a 65 ° C durante 6 horas removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Obtiveram-se 8 g (rendimento de 93%) do composto do título como um óleo e empregaram-se no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo g: 4-[3-(3-bromofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina 227
Dissolveram-se 8 g (0,024 mol) de 1-(3-bromofenil)-3-(dimetilamino)-2-piridin-4-ilprop-2-en-l-ona em 20 ml de etanol e adicionaram-se 3 mL (0,06 mol) de hidrato de hidrazina. Submeteu-se a solução a refluxo sob agitação durante 4 horas. Recolheu-se o composto do título por filtração. Evaporou-se o filtrado, capturou-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com água. Evaporou-se até à secura a camada orgânica, secou-se sobre Na2S04, e triturou-se com éter dietílico produzindo uma segunda colheita do composto do título (7,2 g global; rendimento de 100%). RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,50 e 13,40 (2 br. s., 1 H, mistura de tautómeros), 8,48 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 8,25 e 7,95 (2 br. s., 1 H, mistura de tautómeros.), 7,55 - 7-70 (m, 2 H), 7,32 - 7,48 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 2 H). MS-ESI (M+H) calculado 300,0131 detetado 300,0145 (Ci4Hi0BrN3) .
Passo h: 4-[3-(3-bromofenil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-11]piridina
Dissolveram-se 3 g (0,01 mol) de 4-[3-(3-bromofenil)-1H -pirazol-4-il]piridina em 50 ml de dimetilformamida seca e adicionaram-se 3,9 g (0,012 mol) de carbonato de césio e 1,6 ml (0,012 mol) de cloreto de p-metoxibenzilo. Agitou-se a mistura a 70 °C durante 2 horas e removeu-se o solvente sob vácuo. Capturou-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evaporou-se. A purificação por cromatografia em coluna (diclorometano-acetona 95/5) proporcionou 2 g (rendimento de 48%) do composto do título como um óleo. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de) (regioisómero principal) = 8,46 -8,53 (m, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,33 - 7,38 (m, 5 H), 7,19 - 7,26 (m, 2 H), 6,95 (d, J = 8,66 Hz, 2 H), 5,33 228 (s, 2 Η), 3,75 (s, 3 H). MS-ESI (M+H) calculado 420,0706 detetado 420,0701 (C22Hi8BrN30) .
Método H
Passo f: N-(difenilmetilideno)-3-[1-(4-metoxibenzil)-4- piridin-4-il-lH-pirazol-3-il]anilina
Dissolveram-se 1,9 g (4,5 mmol) de 4-[3-(3-bromofenil)-1 -(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]piridina em 60 ml de tolueno seco, sob atmosfera de azoto e adicionaram-se sucessivamente à solução 366 mg (0,4 mmol) de tris(dibenzilideno-acetona) dipaládio (0), 498 mg (0,8 mmol) de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno racémico, 562 mg (5,85 mmol) de tertbutóxido de sódio e 975 L (5,85 mmol) de benzofenonimina. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reacional sobre uma almofada de celite e evaporou-se o solvente. Redissolveu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica sobre Na2SC>4 e evaporou-se novamente até à secura. Purificou-se o material bruto por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel eluída com diclorometano-metanol 95/5, proporcionando 1,5 g (rendimento de 65%) do composto do título. RMN de 1H ( 401 MHz, DMSO-de) 1 δ = 8, 42 (d, J = 6 ,0 Hz, 2 H) r 8, 24 (s, 1 H) , 7, 62 - 7,67 (m, 2 H), 7, 50 - 7, 56 (m, 1 H) r 7, 43 - 7, 49 (m, 2 H) , 7,31 - - 7,38 (m, 5 H) , 7, 10 - 7, 15 (m, 3 H) t 7, 04 - 7,07 (m, 2 H) , 6 ,91 - 6, 97 (m, 2 H ), 6, 86 (ddd, J = 1, 1, 1, 3, 7, 9 Hz, 1 H), 6, 73 (t, J = 1, 7 Hz f 1 H) , 6,65 (ddd , J = 1 ,0, 2,1, 7,9 Hz, 1 H) , 5,28 (s, 2 H) r 3, 75 (s, 3 H) . MS-ESI (M+H) calculado 521,2336 detetado 521,2328 (C35H28N4O) . 229
Método E
Passo a: N-(difenilmetilideno)-3-[1-(4-metoxibenzil)-4-(1- oxidopiridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]anilina
Reagiram-se 100 mg (0,19 mmol) de N-(difenilmetilideno)-3-[1-(4-metoxibenzil)-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il]anilina com 36 mg (0,21 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico em 4 ml de dimetoxietano. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite. Particionou-se a mistura reacional entre diclorometano e NaHCCb aquoso, secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com éter dietílico e recolheu-se por filtração dando 80 mg (78%) do composto do título. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6) (sinais selecionados, regioisómero principal) δ = 8,20 (s, 1 H), 8,06 - 8,10 (m, 2 H) , 8,07 (m, 1 H), 7,12 - 7,15 (m, 3 H), 7,03 - 7,05 (m, 2 H) , 6,93 - 6,95 (m, 2 H) , 6,89 (ddd, J = 1,1, 1,3, 7,9 Hz, 1 H) , 6, 73 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,68 (ddd, J = 1,0 , 2,1, 7,9 Hz, 1 H), 5,27 (m, 2 H), 3,75 (s, 3H) . MS-ESI (M+H) calculado 537,2285 detetado 537,2286 (C35H28N4O2) .
Passo c: N-terc-butil-4- [3—{3— [(difenilmetilideno) amino]fenil}-l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il] piridin-2- amina
Suspenderam-se 200 mg (0,4 mmol) de N-(difenilmetilideno)-3-[1-(4-metoxibenzil)-4-(l-oxidopiridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]anilina em 50 ml de trifluorometilbenzeno e adicionaram-se 210 μΐ (2 mmol) de terc-butilamina sob agitação à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura a 0 °C e adicionaram-se 260 mg (0,8 mmol) de p-toluenossulfónico anidro. Manteve-se a reação nas mesmas condições durante 2,5 horas. Adicionaram-se 230 então as mesmas quantidades de reagentes e 2 ml de diclorometano para se obter uma solução límpida e após 2 horas adicionais a reação atingiu a conclusão. Evaporou-se o solvente e recolheu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evaporou-se até à secura, dando 161 mg (rendimento de 73%) do composto do título.
MS-ESI (M+H) calculado 592,3071 detetado 592,3065 (C39H37N5O) Método H
Passo g: 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-N-terc-butilpiridin-2-amina
Dissolveram-se 120 mg (0,2 mmol) de N-terc-butil-4-[3 —{3 — [(difenilmetilideno)amino]fenil}-l-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina em 20 ml de 1,4-dioxano e adicionaram-se 5 ml de HC1 4M em dioxano. Após 4 horas removeu-se o solvente sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com NaHCCy aquoso. Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 e evaporou-se para dar, após trituração com éter dietílico, 40 mg (rendimento de 46%) do composto do título.
Método G
Passo e: l-(3-{4-[2-(terc-butilamino)piridin-4-il]-l-(4- metoxibenzil)-lH-pirazol-3-il}fenil)-3-[4-(trifluorometil) fenil]ureia
Dissolveram-se 40 mg (0,094 mmol) de 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-N-terc-butipiridin-2-amina em 2 ml de dimetilf ormamida seca e adicionaram-se 12 yL 231 (0,094 iranol) de p-trifluorometilfenilisocianato. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas. Verteu-se então a mistura reacional em água e o produto foi extraído várias vezes com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 e evaporou-se até à secura. Purificou-se o material bruto por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel eluída com diclorometano-acetona 9/1, proporcionando 40 mg (rendimento de 70%) do composto do título. RMN de (401 MHz, DMSO- -d6) δ = 9,01 (s , i H) , 8,84 (S, 1 H), 8, 01 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 5 ,2 Hz, 1 H) , 7,58 - 7, , 69 (m, 3 H) t 7, 55 (t, J = 1,8 Hz , 1 H) , 7,47 - 7,51 (m, 1 H ), 7 ,31 - 7, 36 (m, 2 H), 7,27 (t, J = 7, 9 Hz, 1 H ), 7 , 00 (ddd, J = ' 1,1, 1, 3, 7,9 Hz, 1 H), 6,88 - 6,97 (m, 2 H) , 6, 42 (d, J = o, 6 Hz, 1 H) , 6,26 (dd , J = 1,4 d 5,3 Hz, 1 H) , 6, 02 (s, 1 H) , 5,31 (s t 2 H), 3, 75 (s, 3 H), 1,33 (s, 9 H) . MS- EI (M+H) calculado 615, 2690 detetado 615, 2687 (C34H33F3N602) .
Método K
Passo d: l-{3-[4-(2-aminopiridin-4-il)-lH-pirazol-3-il] fenil}-3-[4-(trifluorometil)-fenil]ureia
Dissolveram-se 100 mg (0,16 mmol) de 1-(3-{4-[2-(terc-butilamino)piridin-4-il]-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-3-il} fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]ureia em 5 ml de ácido trifluoroacético e aqueceu-se a mistura a 70 °C sob agitação. Após 16 horas verteu-se a solução em água gelada, neutralizou-se com NaHC03 aquoso e extraiu-se com diclorometano. Secou-se em seguida a camada orgânica sobre Na2SC>4 e evaporou-se até à secura. Purificou-se o produto por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel eluída com diclorometano-metanol (gradiente de 1% a 5%) obtendo-se 50 mg (rendimento de 71%) do composto do título. 232 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de) (sinais selecionados) 5 = 13,28 e 13,15 (2 br. s., 1 H, mistura de tautómeros), 9,10 (br. s., 1 H), 8,85 (br. s., 1 H) , 7,80 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) , 7,60 - 7,68 (m, 4 H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,41 (br. s., 1 H), 6,38 (dd, J = 1,4, 5,3 Hz, 1 H) , 5,83 (br. s., 2 H) . MS-ESI (M+H) calculado 439,1489 detetado 439,1490 (C22H17F3N6O) .
Exemplo 21 N-(4-{3-[3-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]- lH-pirazol-4-il}piridin-2-il)tiofeno- 2-carboxamida [(I)V, Rl, R3, R4, R5, R6 = H; R16 = tiofen-2-ilo; m = 0; A = NHCONH; R7 = 4-trifluorometilfenil]
Método K Passo e
Adicionou-se a uma solução de 40 mg (0,09 mmol) de 1—{3—[4— (2-aminopiridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-3-[4-fenil(tri- fluorometil)]ureia (preparado como descrito no Exemplo 20) em 4 ml de piridina seca, 1 mg (0, 009 mmol) de 4- dimetilaminopiridina e 38 μΐ de cloreto de 2-tienilcarbonil 233 (0,36 mmol). Após 16 horas sob agitação à temperatura ambiente, verteu-se a mistura reacional em NaHC03 aquoso e extraiu-se com diclorometano, dando quantitativamente (análise HPLC-MS) N-(4-{1-(tiofen-2-ilcarbonil)-3-[3-({[4- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-lH-pirazol-4-il} pyndin-2-il)tiofeno-2-carboxamida como uma mistura regioisomérica, que foi submetida ao passo de hidrólise subsequente sem qualquer purificação adicional. Dissolveu-se em seguida o produto em bruto em 50 ml de metanol e 5 ml de trietilamina adicionado sob agitação à temperatura ambiente. Após 5 horas removeu-se o solvente sob vácuo e capturou-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com água. Extraiu-se o produto várias vezes com uma mistura de diclorometano-metanol 9/1 e em seguida com acetato de etilo. Submeteu-se o material bruto a cromatografia sobre uma coluna de sílica gel eluída com uma mistura DCM/metanol (gradiente de 1% a 5%), obtendo-se assim 40 mg (rendimento de 80%) do composto do título. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6) (sinais selecionados) δ = 13,42 e 13,28 (2 br. s., 1H, mistura de tautómeros), 10,83 (s, 1 H) , 9,02 - 9,08 (2 br. s, 1H), 8,89 - 8,81 (2 br. s., 1H), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 3,54 Hz, 1H) , 8,18 (m, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,58 - 7,66 (m, 4 H), 7,19 (m, 1 H) , 7,02 - 7,12 (m, 1 H), 6,94 - 7,01 (m, 1 H). MS-ESI (M+H) calculado para C27H19F3N6O2S: 549,1315 detetado 549,1299 .
Operando de modo análogo mas utilizando apenas metanol em vez de uma mistura de metanol-trietilamina durante o passo de hidrólise, obteve-se o composto seguinte: N-[4-(3-{3-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-acetamida (Composto 17)
0; A metilo; m [(I)V, Rl, R3, R4, R5, R6 = H; R16 = NHCONH; R7 = 4 - trifluorometilfenilo] 234 3
CF RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de) 8 = 13,38 e 13,25 (2 br. s., 1 H, mistura de tautómeros), 10,38 (s, 1 H) , 9,13 e 9,07 (2 br. mistura de tautómeros) , 8,92 e 8,83 (2 br. s., , 1 H de tautómeros), 8,16 (m, 1 H) , 8,07- 8, , 12 (m, 1 H) 1 H), 7,59 - 7,68 (m, 4 H), 7,47 - 7, 56 (m, 1 H) 7,34 - 7,41 (m, 1 H) , 7,24 - 7,30 (m, 1 H) , 7, 00 - 7, 07 (m, 1 H), 6,88 - 6,94 (m, 1H), 2,05 (s, 3 H). MS-ESI (M+H) calculado para C24H19F3N6O2: 481,1595, detetado 481, 1598.
Preparação de dibenzil-(2,4-difluoro-fenil)-amina
Adicionou-se a 2,4-difluoroanilina (40,0 g, 0,31 mol) em N,N-dimet ilf ormamida (400 mL) de carbonato de potássio (120 g, 0,92 mol, 3 eq) e brometo de benzilo (112 mL, 0,71 mmol, 2,3 eq) . Agitou-se a reação com agitação mecânica à temperatura ambiente durante a noite. A fim de extinguir o brometo de benzilo em excesso, adicionou-se NH40H (90 mL) e agitou-se a reação durante a noite. Filtrou-se a mistura e evaporou-se DMF sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etilo lavou-se e a camada orgânica com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e o material bruto oleoso foi cristalizado em metanol, obtendo-se após secagem 71 g de dibenzil-(2,4-difluoro-fenil)-amina como um sólido branco (74%) HPLC (254 nm): Rt : 8,25 235 7,32 (m, 8 Η), 7,19 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 7,26 -7,25 (m, 2 H), 7,12 - 7,19 (m, 1 H) , 6,97 (td , J = 6,0, 9,4 Hz, 1 H), 6,82 (tt, J = 1,4, 8,6 Hz, 1 H) , 4,24 (s, 4 H) . HRMS (ESI) calculado para C20H17F2N [M+H]+ 310, 1402, detetado 310,1407.
Preparação de éster benzilico de ácido 3-dibenzilamino-2,6-difluoro-benzóico
Adicionou-se lentamente a uma solução de dibenzil-(2,4-difluoro-fenil) -amina (17,5 g, 0, 056 mol) em THF (140 mL) , sob atmosfera de azoto, arrefecida a -78 °C, n-butil-lítio (1,6 M em hexano, 38 mL, 0,06 mol). Agitou-se a reação durante 1 hora, e, em seguida, adicionou-se rapidamente através de uma cânula a uma solução de cloroformato de benzilo (11,78 mL, 0, 084 mol) em THF (140 mL) previamente arrefecida a -78 °C. Deixou-se então a reação aquecer até à temperatura ambiente, verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e purificou-se por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 5% de acetato de etilo em hexano com gradiente até 10% de acetato (quant.). HPLC (254 nm): Rt: 8,49 RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6) δ = 7, 20 - 7, 46 (m, 15 H) , 7,15 (td, J = 5,7, 9,4 Hz, 1 H), 6,98 (td, J = 1,5, 9,2 Hz, 1 H) , 5,39 (s, 2 H) , 4,27 (s, 4 H) . HRMS (ESI) calculado para C28H23F2NO2 [M+H] + 444, 177, detetado 444, 1765.
Exemplo 22 N-[2,4-Difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]- 2,5-difluoro-benzenossulfonamida (Composto 18) 236 [(I)C, X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 0; R7' = 2,5-difluoro-fenilo]
Método A
Passo e: 1-(3-dibenzilamino-2,6-difluoro-fenil)-2-piridin-4-il-etanona
Adicionou-se a 4-metil-piridina (806 yL, 8,33 mmol) em tetrahidrofurano anidro (35 mL) a 0 °C hexametildisilazida de sódio 1 M em tetrahidrofurano (16,66 mL, 16,66 mmol) e agitou-se a reação durante 20 minutos. Dissolveu-se éster benzilico do ácido 3-dibenzilamino-2,6-difluoro-benzóico (3,691 g, 8,33 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) e adicionou-se gota a gota à solução 4-metil-piridina, agitou-se a reação a 0 0 C durante uma hora. Verteu-se a reação em solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o material bruto por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo 30% em hexano para dar o composto do título (1, 775 g, 50%) . RMN de (401 MHz, DMS0-d6) δ = 8,50 (d, J = 5,9 Hz, 2 H) , 7,16 - 7,34 (m, 12 H) , 7,09 (td, J = 5,9, 9,3 Hz, 1 H) , 6,91 237 - 6,99 (m, 1 Η) , 4, 22 - 4,30 (m, 6 H). HRMS (ESI) calculado para C27H22F2N2O [M+H]+ 429,1773, detetado 429, 1767.
Passo f: 1-(3-dibenzilamino-2,6-difluoro-fenil)-3- dimetilamino-2-piridin-4-il-propenona
Adicionou-se a 1-(3-dibenzilamino-2,6-difluoro-fenil)-2-piridin-4-il-etanona (1,775 g, 4,14 mmol) em tolueno (40 mL) dimetoximetildimetilamina (2,2 mL, 16,5 mmol). Agitou-se a reação a 80 °C durante uma hora e concentrou-se o solvente sob pressão reduzida. Utilizou-se o material bruto no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo g: Dibenzil-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amina
Adicionou-se a hidrazina 1M em tetrahidrofurano (16,56 mL) dibenzil-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-fenil]-amina (1,999 g, 4,14 mmol). Agitou-se a reação sob atmosfera de azoto a 70 °C durante uma hora. Diluiu-se a reação com acetato de etilo (100 mL) e lavou-se com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL) . Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 concentrou-se sob pressão reduzida até um volume final de 5 mL. Adicionou-se éter etílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Filtrou-se o sólido e secou-se a 50 °C durante 1 h. Obteve-se dibenzil-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amina como um sólido amarelo pálido com rendimento de 76% ao longo dos dois últimos passos. HPLC (254 nm) : Rt: 6,88 min. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de) (tautómero principal) δ = 13,53 (br. s., 1 H) , 8,47 (m, 1 H) , 8,37 (d, J = 5,98 Hz, 2 H) , 5,98 Hz, 2 H), 7,02 7,20 - 7,35 (m, 10 H) , 7,10 (d, J = 238 4, 29 (m, 4 Η) . 7,10 (m, 1 Η), 6,91 - 6,98 (m, 1 Η), 4,22 - HRMS (ESI) calculado para C28H22F2N4 [M+H]+ 453, 1886, detetado 453,1890.
Método G
Passo b: 2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-fenilamina
Adicionou-se a dibenzil-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amina (l, 795g, 3,97 minol) em metanol (100 mL) hidróxido de paládio a 20 % sobre carbono (646 mg). Agitou-se a reação sob atmosfera de hidrogénio durante 12 horas (45 psi) . Filtrou-se a reação para remover o catalisador, e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o material bruto por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com metanol a 7% em cloreto de metileno para dar 2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -fenilamina (rendimento 56% ao longo de três passos). HPLC (254 nm) : Rt: 3,93 min. RMN de 1h (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,47 (br. s, 1 H), 8,35 - 8,48 (m, 3 H), 7,13 - 7,27 (m, 2 H) , 6, 74 - 6,95 (m, 2 H), 5,05 (br. s., 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C14H10F2N4 [M+H] + 273,0947, detetado 273,0946.
Passo c: N-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida
Adicionou-se a 2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenilamina (60 mg, 0,22 mmol) em piridina anidra (0,2 M) cloreto de 2,5-difluoro-benzenossulfonilo (30 yL, 0,22 mmol). Agitou-se a reação à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante a noite. Removeu-se o solvente sob pressão 239 reduzida e dissolveu-se o residuo em acetato de etilo e lavou-se com solução saturada de NaHC03. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. Isolou- se o produto por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com metanol a 7% em cloreto de metileno (70% de rendimento, sólido branco). RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,57 (s, 1 H) , 10,68 (br. s., 1 H), 8,45 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,38 (m, 2 H), 7,54 (td, J = 3,7, 8,2 Hz, 1 H), 7,38 - 7, 49 (m, 3 H) , 7,20 (td, J = 0,9, 8,9 Hz, 1 H) , 7,02 (m, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C20H12F4N4O2S [M+H] + 449,069, detetado 449,0696.
Operando de um modo análogo prepararam-se os seguintes compostos: Ácido propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida (Composto 21) [ (I) C, X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 0; R7' = propilo]
HPLC (254 nm): Rt: 4,59 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,61 (br, s, 1H), 9,65 8 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,40 - 8,42 (m, 2H) , 7,50 - 7,60 (m, 1H), 7,20 - 7, 40 (m, 1H), 7,10 - 7,18 (m, 2H) , 2,96 - 3,02 (m, 2H) , 1,61 - 1, 71 (m, 2H), 0,85 - 0,95 (m, 3H) . HRMS (ESI) calculado para C17H16F2N4O2S [M+H]+ 379,1035, detetado 379,1039 240 Ácido tiofeno-3-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida (Composto 19) [(I)C, X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 0; R7' = tiofen-3-ilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,8 2 min . RMN de 1h (401 MHz, DMSO-de ) δ = 13,56 (s, 1 H), 10 ,16 (br s . , 1 H) , 8, 46 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 6 , 0 Hz, H) , 8,08 (dd, J = 1,3, 3,0 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 1,3, 5, Hz, 1 H) , 7, 40 (td, J = 5,9, 8, 8 Hz, 1 H) , 7,23 (dd, J = 1,2 5,1 Hz, 1 H) , 7,18 (td, J = 1,2, 8,9 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J 1,5, 4,8 Hz, 2 H). HRMS (ESI) calculado para Cis H12F 2N4O2 [M+H]+ 419,0443, detetado 419,0451. Ácido furan-2-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida (Composto 20) [(I)C, X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 0; R7' = furano-2-ilo]
241 HPLC (254 nm): Rt: 4,70 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,55 (s, 1 H) , 10,51 (br. s. , 1 H) , r 8, 44 (d, J = 1—1 Hz, 1 H) , 8, 39 (d, J = 5,6 Hz, H) , 8, 11 (s, 1 H) , 7,87 (dd, J = 1—1 οί o 11 7 Hz, 1 H) , 7,37 (td J = 5, 8, OO OO Hz, 1 H) , OO \—1 (t, OO II >"0 Hz, 1 H) , 7,03 (d, . = 6,1 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para C18H12F2N4O2S [M+H]+ 403,0671, detetado 403,067. Ácido 2,2,2-trifluoro-etanossulfónico [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida (Composto 27) [(I)C, X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 0; R7' = 2,2,2-trifluoroetilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4, 78 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMS0-d6) δ = 13,62 (s, 1 H) , 10,36 (br. s., 1 H), 8,50 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) , 8,40 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,54 - 7,71 (m, 1 H) , 7,21 - 7,39 (m, 1 H) , 7,18 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,51 (q, J = 9,7 Hz, 2 H). HRMS (ESI) calculado para C16H11F5N4O2S [M+H]+ 419,0596, detetado 419,0593. Ácido propano-2-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-fenil]-amida [(I)C, X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 0; R7' = 2-propilo] 242
HPLC (254 nm) : Rt: 4,52 RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de ) δ = 13,61 (s, 1 H) , 9,64 (s, 1 H) , 8,50 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) , 8,39 - 8,45 (m, 2 H) , 7,53 - 7, 59 (m, 1 H), 7,19 - 7,26 (m, 1 H), 7,15 - 7,17 (m, 2 H), 3, 11 - 3, 18 (m, 1 H), 1,21 (d, J = 6,71 Hz, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para C17H16F2N4O2S [M+H]+ 379,1035, detetado 379,1034. Ácido ciclopropanossulfónico [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida (Composto 26) [(I)C, X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 0; R7' = ciclopropilo]
HPLC (254 nm) : Rt: 4,43 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,50 (s, 1 H) , 9,64 (s, 1 H), 8,39 - 8,50 (m, 3 H) , 7,51 - 7,59 (m, 1 H) , 7,19 - 7,27 (m, 1 H), 7,14 - 7,16 (m, 2 H), 2,32 - 2,34 (m, 1 H), 0,82 -0,86 (m, 4 H) . HRMS (ESI) calculado para C17H14F2N4O2S [M+H] + 377,0879, detetado 377,088. 243 Ácido ciclohexanossulfónico [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida (Composto29) [(I)C, X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 0; R7' = ciclohexilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,19
RMN de 1H (401 MHz, DMSO-di δ) δ = 13 ,61 (br. s 1 H :·), 8, 49 (d, J = 1, 5 Hz , 1 H) , 8,42 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 7, 56 (S, 1 H) , 7, 18 - 7,3 ;5 (m, 1 H) , 7, 1 5 (d, J = 6, 0 Hz, 2 H) , 2, 84 (br. s . , 1 H) , 1,96 - 2,08 (m, 2 H) , 1, 69 (br. s. , 2 H) , 1, 57 (br. s . , 2 H) , 1,32 (br. s . , 2 H), 0 , 99 - 1, 21 (m, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C20H20F2N4O2S [M+H]+ 419,1348, detetado 419, 1346 .
Exemplo 23 1-[2,4-Difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 0, Y = H; R7 = 4-Trifluorometilfenilo]
244
Método G
Passo e
Adicionou-se a 2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenilamina (70 mg, 0,25 mmol) (preparada como descrito no Exemplo 22) em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) anidra trifluorometil-fenilisocianato (35 pL, 0,25 mmol) a 0 °C. Deixou-se a reação aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de azoto durante dois dias para se obter uma mistura de derivados mono- e di-ureia. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se trietilamina (138 pL, 1 mmol) ao produto bruto da reação em metanol (3 mL) e agitou-se a reação à temperatura ambiente durante duas horas a fim de transformar a di-ureia no derivado mono-ureia. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o residuo em acetato de etilo e lavou-se sucessivamente com solução saturada de NaHCCp. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. Isolou-se o produto por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com metanol a 10% em cloreto de metileno. HPLC (254 nm): Rt: 6,02 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,5 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H) , 8, 70 - 8, 80 (m, 5H) , 7, 58 - 7, 70 (m, 4 H) , 7,10 - 7,20 (m, 3H) . HRMS (ESI) calculado para C22H14F5N5O [M+H]+ 460,1192, detetado 460,1182.
Exemplo 24 N-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida 245 [ (I) G, X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 0; R7 = 4-trifluorometilfenilmetilo]
Método G Passo h
Adicionou-se a ácido (4-trifluorometil-fenil)-acético (49 mg, 0,24 mmol) em tetrahidrofurano anidro (3 mL) cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (63 mg, 0,24 mmol), após 10 minutos adicionou-se 1-hidroxibenzotriazole (38 mg, 0,28 mmol) e após 30 minutos adicionou-se 2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -fenilamina (60 mg, 0,22 mmol) (preparado como descrito no Exemplo 22). Agitou-se a reação sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante a noite para se obter uma mistura de mono e bis-amida (proporção de 3:1 a 254 nm). Concentrou-se a reação sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se sucessivamente com solução saturada de NaHCCb e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. Isolou-se o derivado de monoamida por cromatografia em coluna de sílica gel com eluição com etanol a 7% em cloreto de metileno. HPLC (254 nm): Rt: 5,76 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,59 (br. s, 1 H) , 10, 07 (br. s. , 1 H), 8,49 (s, 1H), 8,40 - 8, 45 (m, 2H), 7, 90 - 7, 98 (m, 1H) , 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7, 54 (d, J = 8,1 Hz, 2 246 Η), 7,09 - 7,25 (m, 3 Η), 3,83 (s, 2 Η). HRMS (ESI) calculado para C23H15F5N4O [M+H]+ 459, 1239, detetado 459,1243.
Exemplo 25 N-[3-(l-Etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida (Composto 51) [(I)C, X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 2; R7' = 2,5-difluoro-fenilo]
Método A
Passo h
Dibenzil-[3-(l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]—amina
Suspendeu-se dibenzil-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH- pirazol-3-il)-fenil]-amina (preparada tal como descrito no Exemplo 22) (4 g, 8,84 mmol) em DCM (44 mL) e adicionou-se
NaOH a 32% (44 mL) seguido por brometo de tetrabutilamónio (400 mg, 1,24 mmol, 0,14 eg). Adicionou-se em seguida iodeto de etilo puro (1,07 mL, 13,27 mmol, 1,5 eg) e agitou-se vigorosamente a mistura bifásica à temperatura ambiente durante 1 h. Por análise de HPLC a 254 nm a proporção regioisomérica foi de 55:45 a favor do pirazole Nl-substituido mais polar. Dilui-se em seguida a mistura 247 reacional com água (50 mL) e DCM (50 mL) e separaram-se as duas camadas. Extraiu-se a fase aquosa com DCM (2 x 50 mL) e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL) , secaram-se sobre Na2SC>4 e evaporaram-se até à secura. Separaram-se os dois regioisómeros por cromatografia flash em gel de sílica (n-hexano/acetato de etilo 1:1) e obteve-se o Nl-etilpirazole desejado como um sólido branco com um rendimento de 52%. HPLC (254 nm) : Rt: 7,3 8 min. RMN de 1R (401 MHz, DMSO-d6) δ = 8,47 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7, 20 - 7, 33 (m, 10 H) , 7,03 - 7,10 (m, 3 H) , 6,89 - 6, 97 (m, 1 H) , 4,18 - 4,30 (m, 6 H) , 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C30H26F2N4 [M+H]+ 481,2199, detetado 481,2197.
Método G
Passo b 3-(l-Etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenilamina
Dissolveu-se dibenzil - [3-(l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amina (2,35 g, 4,89 mmol) em metanol (140 mL). Adicionou-se hidróxido de paládio 20% sobre carbono (500 mg) e agitou-se a reação sob atmosfera de hidrogénio (50 psi) durante 7 h. Procedeu-se a uma adição suplementar de catalisador (500 mg) e a hidrogenação foi continuada durante 6 horas adicionais. Filtrou-se a mistura reacional sobre uma almofada de Celite e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash em sílica gel (DCM/metanol 95:5) para dar 1,16 g do produto desejado como uma espuma incolor (rendimento de 79%). 248 HPLC (254 nm): Rt: 4,56 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-dg) δ = 8,46 (S, 1 H), 8,39 - 8,43 (m, 2 H), 7, 11 - 7,18 (m, 2 H), 6,81 - 6, 93 (m, 2 H) , 5, 05 (s, 2 H), 4, 23 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) , 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para c16h14f2n4 [M+H]+ 301, 1260, detetado 301,1251.
Passo b N-[3-(l-Etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida
Dissolveu-se 3-(l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenilamina (1,146 g, 3,816 mmol) em piridina anidra (30 M) sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se a 0 °C. Adicionou-se cloreto de 2,5-difluoro-benzenossulfonilo (0,513 mL, 3,816 mmol, 1 eq) e deixou-se a mistura a agitar à mesma temperatura. Foram necessárias mais adições de cloreto de sulfonilo (para uma quantidade total de 0,650 mL) para conduzir a reação até a conclusão. Manteve-se a mistura reacional a 0 °C durante a noite e depois deixou-se atingir a temperatura ambiente. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o residuo em acetato de etilo e lavou-se com solução aquosa saturada de NaHCC>3. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se até à secura. Misturou-se o produto bruto em metanol a 50 °C durante 10 minutos e filtrou-se o sólido e lavou-se com éter etílico. Após secagem a 40 °C durante 5 horas obtiveram-se 1,13 g do composto do título como um sólido branco (rendimento de 62%). HPLC (254 nm): Rt: 5,68 min. 249 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-dg) δ = 10,68 (br. s., 1 H.) , . 8, 45 (s, 1 H) , 8, 38 (d, J = 6,0 Hz, , 2 H), 7,50 - 7,58 (m, 1 H), 7, 40 - 7, 49 (m, 3 H) , 7,15 - 7, 23 (m, 1 H), 6,96 - 7, 02 (m, 2 H) , 4, 22 (q, J = 7, ,2 Hz, 4 H) , 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H16F4N4O2S [M+H]+ 477, 1003, detetado 477,0997.
Operando de modo análogo obtiveram-se os seguintes compostos: N-[3-(l-Etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil-]-2-fluoro-benzenossulfonamida (Composto 57) [(I)C, X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 2; R7' = 2-fluoro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,53 min. RMN de ^ H (401 MHz, DMSO- d6) δ = 10,49 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H) , 8,37 - 8,40 (m, 2 H), 7,59 - 7,73 (m, 2 H) , 7,42 (td, J = 6,0, 8,9 Hz, 1 H) , 7,28 - - 7,38 (m, 2 H) , 7,14 - 7,21 (m, 1 H) , 6,92 - 6,98 (m, 2 H), 4, 14 - 4,27 (m, 2 H), 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H18F3N4O2S [M+H] + 459,1097, detetado 459,1091.
Operando de modo análogo obtiveram-se os seguintes compostos: 250 Ν-[3-(l-Etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil-]-3-fluoro-benzenossulfonamida (Composto 58) [(I)C, X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 2; R7' = 3-fluoro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,67 min. RMN de 1E (401 MHz, DMSO-d6) δ = 10,38 (s, 1 H) , 8,44 (s, 1 H) , 8,35 - 8,42 (m, 2 H), 7,44 - 7,62 (m, 4 H), 7, 40 (td, J = 5, 9, 8,9 Hz, 1 H), 7,18 (td, J = 1,5, 8, 9 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 6, 1 Hz, 2 H) , 4 ,21 (q, J = 7,3 Hz, 2 Η), 1, 44 (t, J = 7,3
Hz, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C22H18F3N4O2S [M+H] + 459,1097, detetado 459,1100.
Exemplo 2 6 N-{2,4-Difluoro-3-[4-(2-metilamino-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-yl]-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida)(Composto n°53) [(I)C, X = CH; Rl, R4, R5 = H, R2 = metilamino; R3, R6 = F; m = 2; R7'= 2,5-difluoro-fenilo]
Método A 251
Passo e 1-(3-Dibenzilamino-2,6-difluoro-fenil)-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-etanona
Adicionou-se a uma solução de 2-fluoro-4-metil-piridina (5,76 mL, 0,056 mol) em tetrahidrofurano anidro (200 mL) a 0 °C, hexametildissilazida de sódio (NaHMDS, 2 M em tetrahidrofurano, 36 mL, 0,112 mol) e agitou-se a reação durante 1 hora. Adicionou-se em seguida à mistura reacional gota a gota uma solução de éster benzilico do ácido 3-dibenzilamino-2,6-difluoro-benzóico (25 g, 0,056 mol) em tetrahidrofurano (80 mL) , que foi agitada a 0 °C durante uma hora e deixada aquecer até à temperatura ambiente. Verteu-se em seguida a mistura reacional em solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o material bruto por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo a 15% em hexano (40,7%). HPLC (254 nm) : Rt: 7,89 RMN de 1H (401 MHz, DMSO-de) δ = 8,19 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) , 7, 09 (s, 1 H), 7,02 - 7,17 (m, 2 H), 6,93 - 7,02 (m, 1 H) , 4, 40 (s, 2 H), 4,25 - 4,29 (m, 4 H) . HRMS (ESI) calculado para C13H9F3N2O [M+H]+ 447, 1679, detetado 447, 1666.
Passo f (E)-1-(3-Dibenzilamino-2,6-difluoro-fenil)-3-dimetilamino-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-propenona
Adicionou-se a 1-(3-dibenzilamino-2,6-difluoro-fenil)-2-(2- fluoro-piridin-4-il)-etanona (5 g, 0,01 mol) em tolueno (100 252 mL) dimetoximetil-dimetil-amina (6 mL, 0,04 mol). Agitou-se a reação a 80 °C durante uma hora e concentrou-se o solvente sob pressão reduzida. Utilizou-se o material bruto no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo gl
Dibenzil-{2,4-difluoro-3-[4-(2-fluoro-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-amina
Adicionou-se a (E)-1-(3-dibenzilamino-2,6-difluoro-fenil)-3-dimetilamino-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-propenona (5,6 g, 0,01 mol) hidrazina em tetrahidrof urano 1 M (40 mL, 0,04 mol). Agitou-se a mistura reacional sob atmosfera de azoto a 70 °C durante uma hora. Concentrou-se a reação sob pressão reduzida e utilizou-se o material bruto no passo seguinte sem purificação adicional. HPLC (254 nm): Rt: 7,3 RMN de lH (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,64 (br. s., 1 H), 8,58 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 5,2 Hz, 1 H) , 6,89 (s, 1 H) , 6,85 - 7,35 (m, 13 H) , 4,15 - 4,32 (m, 4 H) . HRMS (ESI) calculado para C28H21F3N4 [M+H]+ 471, 1791, detetado 447, 1795.
Método E
Passo bl {4-[3-(3-Dibenzilamino-2,6-difluoro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-il}-metil-amina
Adicionou-se a uma solução de dibenzil-{2,4-difluoro-3-[4-(2-fluoro-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-amina (400 mg, 0,849 mmol) em DMSO (4,24 mL) , uma solução de metil amina a 253 40% em água (3,5 mL) . Irradiou-se a mistura no forno de micro-ondas a 120 °C durante uma hora e, em seguida, verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica três vezes com solução aquosa saturada de NaHC03 e uma vez com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e utilizou-se o produto bruto no passo seguinte sem purificação adicional. HPLC (254 nm): Rt: 6,66 RMN de (401 MHz, DMSO-dg) δ = 13,39 (br. s. , 1 H), 8, 27 (s, 1 H) r 7, 78 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) , 7,16 - 7, .33 (m, 12 H) , δ, 17 - 6, ,30 (m, 3 H), 4 ,22 (s, 4 H) , 2,58 (d, J = 4,4 Hz, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C29H25F2N5 [M+H]+ 482,2151, detetado 482,2149.
Método G
Passo b {4-[3-(3-Amino-2,6-difluoro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-il}-metil-amina
Adicionou-se a uma solução de {4-[3-(3-dibenzilamino-2,6-difluoro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-il}-metil-amina (408 mg, 0,849 mmol) em tolueno (4,30 mL) ácido trifluoro-metanossulfónico (4,30 mL) e a mistura foi irradiada no forno micro-ondas a 120 °C durante 30 minutos. Verteu-se em seguida a reação em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de NaHCCh e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em coluna de sílica gel 254 eluindo com metanol a 5% em cloreto de metileno (60% ao longo de 4 passos). HPLC (254 nm) : Rt: 3,37 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de) δ = 13,31 (s, 1 H), 8, , 15 (s, 1 H) , 7, 80 (d, J = 5,37 Hz, 1 H), 6, 79 - 6, 98 (m, 2 H ) , 6,34 - 6,36 (m, 1 H) , 6,27 (br. s., 1 H), 6,21 (br. s., 1 H) , 5, 00 (br. s., 2 H) , 2,60 - 2,68 (m, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para CisH^FzNs [M+H]+ 302,1212, detetado 302,1206.
Passo c N-{2,4-Difluoro-3-[4-(2-metilamino-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida
Adicionou-se a uma solução de {4-[3-(3-amino-2,6-difluoro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-piridin-2-il}-metil-amina (144 mg, 0,48 mmol) em piridina anidra (0,2 M) , cloreto de 2,5-difluoro-benzenossulfonilo (64 yL, 0,48 mmol) e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante a noite. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com solução aquosa saturada de NaHCCh. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. Isolou-se o produto por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com metanol a 5% em cloreto de metileno (58%). HPLC (254 nm) : Rt: 4, 73 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMS0-dê) δ = 13,42 (s, 1 H) , 10,73 (br. s., 1 H), 8,26 (d, J = 1,47, 1 H) , 7, 75 - 7, 79 (m, 1 H) , 7,10 - 7,59 (m, 5 H), 6,10 - 6,40 (m, 3 H), 2,60 - 2,70 (m, 3 H). HRMS (ESI) calculado para C21H15F4N5O2S [M+H]+ 478,0956, detetado 478,0947.
Operando de modo análogo preparou-se o seguinte análogo de etilaminopiridina: 255 Ν-{3-[4-(2-Etilamino-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida (Composto n2 54) [(I)C, X = CH; Rl, R4, R5 = H, R2 = etilamino; R3, R6 = F; m =2; R7' = 2,5-difluoro-fenilo]
HPLC (254 nm): Rt: 5,04 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMS0-d6) δ = 13,42 (s, 1 H) , 10,74 (br. s., 1 H), 8,25 (br. s, 1 H) , 7, 74 - 7, 78 (m, 1 H) , 7,10 -7,60 (m, 5 H), 6, 08 - 6, 40 (m, 3 H) , 3,04 - 3,18 (m, 2 H) , 1,00 - 1,07 (t, J = 7,20 Hz, 3H). HRMS (ESI) calculado para C22H17F4N5O2S [M+H] + 492, 1112, detetado 492, 11.
Exemplo 27 N-(4-{3-[3-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-lH-pirazol-4-il}piridin-2-il)propanamide (Composto n2 39).
[(I)V, Rl, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; A = NHCONH; R7 = 4-trifluorometilfenilo; R16 = etilo] 256
CF
Método C Passo a (2E)-3-(dimetilamino)-1-(3-nitrofenil)prop-2-en-l-ona
Dissolveram-se 5 g (30 mmol) de 3-nitro-acetofenona em 20 ml de tetrahidrofurano seco e adicionaram-se 5 ml (38 mmol) de dimetilformamida dimetilacetal. Agitou-se a mistura a 65 °C durante 3 horas, removeu-se em seguida o solvente sob pressão reduzida. Triturou-se o material bruto com éter di-isopropílico e recolheu-se por filtração, dando 6,5 g do composto do titulo. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,97 (s, 3 H) 3,19 (s, 3 H) 5,91 (d, J = 12,08 Hz, 1 H) 7,74 (t, J = 8,00 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 11,96 Hz, 1 H) 8,30 - 8,37 (m, 2 H) 8,61 (t, J = 1,89 Hz, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para CnHi2N203 [M+H]+ 221, 0921 detetado 221,0915.
Passo b 3-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol
Dissolveram-se 2,5 g (11 mmol) de (2E)-3-(dimetilamino)-1-(3- nitrofenil)prop-2-en-l-ona em 25 ml de etanol e adicionaram- se 2,3 ml de hidrato de hidrazina a 98% (46 mmol). Submeteu- se a solução resultante a refluxo sob agitação durante 5 horas. Evaporou-se em seguida o solvente e dissolveu-se o 257 material bruto com diclorometano e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e removeu-se o solvente sob vácuo. Triturou-se em seguida o resíduo com éter di-isopropílico e recolheu-se por filtração, dando 2,1 g do composto do título (98%). RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,93 (d, J = 2,32 Hz, 1 H) 7,71 (t, J = 7,99 Hz, 1 H) 7,86 (br. s., 1 H) 8,14 (d, J = 8,18 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 8,61 (t, J = 1,89
Hz, 1 H) 13,12 (br. s., 1 H). MS (ESI)(-) 188 m/z [M-H]-; 248 m/z [M+AcOH-H]-.
Passo c 4-iodo-3-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol
Dissolveram-se 2,1 g (11 mmol) de 3-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol em 25 ml de dimet ilf ormamida seca e adicionaram-se 2,63 g (11,7 mmol) de N-iodossuccinimida. Após 5 horas sob agitação a 70 °C a maior parte do solvente foi removido sob vácuo e adicionou-se uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e extraiu-se o produto várias vezes com diclorometano. Secou-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se para dar, após trituração com éter di-isopropílico, 2,6 g (74%) do composto do título. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,79 (t, J = 7,99 Hz, 1 H) 8,08 (br. s., 1 H) 8,21 - 8,33 (m, 2 H) 8,68 (s, 1 H) 13,62 (br. s., 1 H). MS(ESI)(-) 314 m/z [M-H].
Passo d 4-iodo-l-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol 258
Dissolveram-se 2 g (6,3 mmol) de 4-iodo-3-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol em 20 ml de dimetilformamida seca e adicionaram-se sucessivamente 2,46 g (7,5 mmol) de carbonato de césio e 0,85 ml (6,3 mmol) de cloreto p-metoxibenzilo. Aqueceu-se a mistura reacional a 70 °C sob agitação durante 5 horas. Adicionou-se em seguida água e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Obtiveram-se 2,4 g (86%) do composto do titulo cristalizado a partir de uma mistura de éter dietilico-éter di-isopropílico. RMN de XH (401 MHz , DMSO-de) δ ppm 3,73 (s, 3 H) 5,32 (s , 2 H) 6,90 - 6,95 (m, 2 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 7,76 (t, J = 8,06 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,23 (ddd, J = 8,24 , 2,38, 0, 98 Hz, 1 H) 8 ,2 7 (ddd, J = 7,75, 1,65, 1,10 Hz, 1 H) 8,64 (t, J = 1, 89 Hz, 1 H). HRMS (ESI): calculado para C17H14IN3O3 [M+H]+ 436, 0153 detetado 436,0166 .
Passo h 4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Adicionou-se sucessivamente a uma solução de 100 mg (0,23 mol) de 4-iodo-l-(4-metoxibenzil) 3-(3-nitrofenil)-1 H- pirazol em 16 ml de dioxano e 4 ml de água, 90 mg (0,46 mmol) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina, 52 mg (0, 046 mmol) de tetraquis de paládio e 150 mg (0,46 mmol) mg de carbonato de césio. Submeteu-se a mistura a irradiação por micro-ondas a 120 °C durante 30 minutos num frasco selado. Filtrou-se a reação através de uma almofada de celite e evaporou-se o solvente até à secura. Particionou-se em seguida o material bruto entre diclorometano e água, 259 secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e removeu-se o solvente sob vácuo. Após purificação por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (CH2CI2-CH3COCH3) obtiveram-se 78 mg (88%) do composto do título. RMN de 1tt (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,74 (s, 3 H) 5,36 (s, 2 H) 6,91 - 6,98 (m, 2 H) 7,24 - 7,27 (m, 2 H) 7,34 - 7,39 (m, 2 H) 7,60 - 7,65 (m, 1 H) 7,80 (ddd, J = 7,87, 1,34, 1,16 Hz, 1 H) 8,19 - 8,21 (m, 1 H) 8,21 - 8,23 (m, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 8,48 - 8,51 (m, 2 H). HRMS (ESI): calculado para C22H18N4O3 [M+H]+ 387, 1452 detetado 387,1452.
Passo E Método a 4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-ll]piridina 1-óxido
Dissolveram-se 100 mg (0,26 mmol) de 4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-piridina em 3 mL de diclorometano e adicionaram-se 80 mg (0,52 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas, diluiu-se com o mesmo solvente e lavou-se com hidrogenocarbonato de sódio aquoso. Secou-se em seguida a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se para se obter, após cristalização a partir de acetato de etilo, 49 mg (47%) do composto do título. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,74 (s, 3 H) 5,35 (s, 2 H) 6, 88 - 6, 98 (m, 2 H) 7,22 - 7,29 (m, 2 H) 7,33 - 7,39 (m, 2 H) 7,64 - 7,71 (m, 1 H) 7,83 (ddd, J = 7, 93, 1,34, 1, 10 Hz, 1 H) 8,10 - 8,17 (m, 2 H) 8,19 - 8,24 (m, 2 H) 8,31 (s, 1 H) . 260 HRMS (ESI): calculado para C22Hi8N404 [M+H]+ 403,1401 detetado 403,1415 .
Passo c N-terc-butil-4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina
Suspenderam-se 580 mg (1,44 mmol) de 4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina 1-óxido numa mistura de 16 ml de trif luorometilbenzeno e adicionaram-se 4 ml de diclorometano seco e 756 μΐ de terc-butilamina. Adicionou-se a 0 °C 936 mg (7,2 mmol) de p-toluenossulfónico anidro. Após 6 horas sob agitação nas mesmas condições removeu-se o solvente sob pressão reduzida, particionou-se o resíduo entre diclorometano e água, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Purificou-se em seguida o produto em bruto por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (CH2CI2-CH3COCH3 19/1), dando 500 mg (75%) do composto do título. RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (s, 9 H) 3,74 (s, 3 H) 5.34 (s, 2 H) 6,09 (s, 1 H) 6,27 (dd, J = 5,31, 1,40 Hz, 1 H) 6,39 (dd, J = 1,28, 0,67 Hz, 1 H) 6,94 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 7.35 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,66 (t, J = 7,99 Hz, 1 H) 7,84 (ddd, J = 7,69, 1,46, 1,10 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J = 5,25, 0,49 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,18 (ddd, J = 8,27, 2,35, 0,98 Hz, 1 H) 8,27 (t, J = 1,83 Hz, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C26H27N5O3 [M+H]+ 458,2187 detetado 458,2190.
Método G
Passo a 261 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-N-terc-butipiridin-2-amina
Dissolveram-se 400 mg (0,87 mmol) de N-terc-butil-4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]piridin-2-amina em 15 ml de dioxano e 4 ml de água e adicionaram-se 227 mg (3,48 mmol) de zinco metálico e 461 (8,7 mmol) de cloreto de amónio. Agitou-se a mistura a 100 °C durante 4 horas, e em seguida filtrou-se através de uma almofada de celite. Evaporou-se o filtrado e particionou-se o resíduo entre diclorometano e hidrogenocarbonato de sódio aquoso. Secou-se em seguida a fase orgânica e evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (CH2CI2-CH3COCH3 a partir de 9/1 a 7/3), dando 180 mg (48%) do composto do título. HRMS (ESI): calculado para C26H29N5O [M+H]+ 428,2445 detetado 428,2452.
Passo e 1-(3—{4—[2—(terc-butilamino)piridin-4-il]-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-3-il}fenil)-3-[4-( trifluorometil)fenil]ureia
Dissolveram-se 350 mg (0,82 mmol) de 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-N-terc-butil-piridin-2-amina em 30 ml de dimetilformamida seca e adicionaram-se 110 pL (0, 82 mmol) de isocianato de p-trifluorometil-fenil à solução resultante. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, verteu-se em seguida numa solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se in vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia numa coluna de sílica gel (diclorometano- 262 acetona 9/1), proporcionando 302 mg (60%) do composto do título. RMN de XH (401 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,33 (s, 9 H) 3, 75 (s, 3 H) 5,31 (s, 2 H) 6,02 (s, 1 H) 6,26 (dd, J = 5,30, 1,40 Hz, 1 H) 6,42 (d, J = 0,61 Hz, 1 H) 6,88 - 6,97 (m, 2 H) 7, 00 (ddd, J = 7,86, 1,28, 1,10 Hz, 1 H) 7,27 (t, J = 7,87 Hz , 1 H ) 7, 31 - 7,36 (m, 2 H) 7,47 - 7,51 (m, 1 H) 7,55 (t, J = 1, 77 Hz, 1 H) 7,58 - 7,69 (m, 4 H) 7,84 (d, J = 5,24 Hz, 1 H ) 8,01 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H). HRMS (ESI): calculado para C34H33F3N6O2 [Μ+Η] + 615,2690 detetado 615,2687. Método K Passo d 1—{3—[4—(2-aminopiridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-3-[4-(trifluorometil)fenil]ureia
Dissolveram-se 100 mg (0,16 mmol) de 1-(3-{4-[2-(terc-butilamino)piridin-4-il]-l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-3-il}fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]ureia com 5 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se a solução a 70 °C durante 6 horas. Verteu-se em seguida a mistura em água gelada, neutralizou-se com hidrogenocarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (diclorometano-metanol, de 1% a 10%), dando 63 mg (90%) do composto do título. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-dg) (mistura de tautómeros) δ ppm 5,83 (br. s., 2 H) 6,38 (dd, J = 5,30, 1, 40 Hz, 1 H) 6,41 (br. s., 1 H) 7,05 (d, J = 7,19 Hz, 1 H) 7,29 - 8,02 (muitos sinais br, 4 H) 7,60 - 7,68 (m, 4 H) 7,80 (d, J = 5,37 Hz, 1 263 Η) 8.80 - 8, 98 (m, 1 Η) 9,10 (br. s., 1 Η) 13,28 e 13,15 (2 br. s., 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C22Hi7F3N60 [M+H]+ 439,1489 detetado 439,1490.
Passo e N-(4-{3-[3-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-lH-pirazol-4-il}piridin-2-il)propanamida
Dissolveram-se 35 mg (0,08 mmol) de 1-{3-[4-(2-aminopiridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-3-[4- trifluorometil)-fenil] ureia em 2 ml de tetrahidrofurano seco e adicionaram-se sucessivamente 27 pL (0,16 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e 14 pL de cloreto de propionilo (0,16 mmol). Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, verteu-se em seguida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso, extraiu-se com diclorometano, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Sem qualquer purificação adicional redissolveu-se o produto bruto com 10 mL de metanol e adicionaram-se 5 mL de trietilamina. Após 7 horas à temperatura ambiente removeu-se o solvente sob vácuo, particionou-se o residuo entre diclorometano e água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Após trituração com éter dietilico, recolheram-se 30 mg (77%) do composto do título por filtração. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-dg) (mistura de tautómeros) δ = 1,03 (t, J = 7,6, 3 H), 2,31- 2,41 (q, J = 7,6, 2 H) , 6,85 - 6,91 (m, 1 H), 7, 00 - 7, 09 (m, 1 H) , 7,23 - 7, 56 (3 m, 3 H), 7, 59 - 7 , 67 (m, 4 H) , 8,09 - 8,18 (m, 2 H) , 8,15 (d, J = 5 ,3, 1 H) , 8,73 - 8,91 (m, 1 H) , 8,97 - 9,11 (m, 1 H) , 10,33 (s, 1 H) , 13,38 e 13,25 (2br. s i H). HRMS (ESI) : calculado para C25H2iF3N602 [M+H]+ 495, 1751 detetado 495, 1746.
Operando de modo análogo obtiveram-se os seguintes compostos: 264 2-metil-N-(4-{3-[3-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil} amino)fenil]-lH-pirazol-4-il}piridin-2-il)propanamida (Composto ns 40) [(I)V, Rl, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; A = NHCONH; R7 = 4- trifluorometilfenil; R16 = isopropilo]
RMN de (401 MHz, DMS0-d6) δ = 1,03 - 1,08 (m, 6 H) 2,67 - 2,79 (m, 1 H) 6,83 - 6, 89 (m, 1 H) 6, 99 - 7, 08 (m, 1 H) 7,20 - 7,57 (m, 3 H) 7,58 - 7,67 (m, 4 H) 7,81 (br. s., 1 H) 8,10 - 8,21 (m, 3 H) 8,80 (br. s., 1 H) 9,04 (br. s., 1 H) 10,33 (s, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C26H24F3N6O2 [M+H] + 509,1908 detetado 509,1896.
Exemplo 28 4-hidroxi-N-(4-{3-[3-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil) amino)fenil]-lH-pirazol-4-il) piridin-2-il)butanamida ( Compostos na43) [(I)V, Rl, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; A = NHCONH; R7 = 4- trifluorometilfenilo; R16 = 3-hidroxipropilo] 265
Método K Passo e
Dissolveram-se 30 mg (0,068 mmol) de 1-{3-[4-(2-aminopiridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-3-[4-(trifluorometil)fenil] ureia em 2 ml de tetrahidrofurano seco e adicionaram-se 15 pL (0,34 mmol) de γ-butirolactona. Arrefeceu-se a mistura reacional a 0 °C e adicionou-se gota a gota uma solução de 680 pL (0,68 mmol) de hexametildisilazano de sódio 1M em THF em 2 ml do mesmo solvente. Manteve-se a mistura a 0 °C durante 6 horas e à temperatura ambiente durante a noite, e em seguida particionou-se entre diclorometano e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. O material bruto foi finalmente purificado por HPLC preparativa em condições de fase reversa (eluente básico), dando 20 mg (59%) do composto do título. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6) (mistura de tautómeros) δ = 13,39 - 13 ,25 ( 2br. s. , 1H) , 10, 34 (s, 1 H) ; 9, 05 (m, 1H) , 8, 81 (m, 1H) , 8,13 - 8, 1E ! (m, 2H) , 8, 13 e 7, 82 (2bs, . 1H) , 7, 58 - 7,68 (m, 4H) , 7, 22 - 7, 56 (3 m, , 3 H) 7, 04 (m, 1H), 6 , 85 (m, 1 H), 4, 45 (t, J = 5, 4 Hz, 1 h; ) , 3,39 (m, 2H) , 2,39 (t, J = 7, 45 Hz, 2H) , 1,69 (tt, J = 6, 59, 6,59 Hz, 2H) . HRMS (ESI): calculado para C26H24F3N6O3 [M+H]+ 525, 1857 detetado 525, 1856. Exemplo 2 9 266 1-(3-{4-[2-(metilamino)piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R2 = metilamino; Y = H; R7 = 4-Trifluorometil-fenilo]
Método C Passo h 2-fluoro-4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Dissolveu-se 1 g (2,3 mmol) de 4-iodo-l-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-1 H-pirazole (preparado como descrito no Exemplo 27) numa mistura de 2 0 ml de dioxano e 5 ml de água numa atmosfera de azoto. Adicionaram-se 750 mg (2,3 mmol) de carbonato de césio, 350 mg (0,3 mmol) de tetraquis de paládio e 486 mg (3,45 mmol) de ácido 2-fluoro-piridil borónico e agitou-se a reação a 100 °C durante 4 horas. Filtrou-se em seguida a mistura através de uma almofada de celite e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Redissolveu-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Obtiveram-se 680 mg (73%) do composto do título cristalizado a partir de éter dietílico. 267 RMN de XH (4 01 MHz, DMSO- -d6 ) δ = 3 , 74 (s , 3 H) 5, 36 (s, 2 H) 6, 91 - 6, 99 (m, 2 h; ) 7, 1 6 - 7, . 18 (m, 1 H) 7,34 - - 7 ,39 (m, 2 H) 7, 45 - 7 ,48 (m, 1 H) 7 ,68 (dd , J = co > 81 Hz, 1 H) 7, 78 - 7, 83 (m, 1 h; ) 8,1 5 (d, J = 5, 25 Hz, 1 H) 8, 20 - 8, , 28 (m, 2 Η) 8,43 (s, 1 H). HRMS (ESI): calculado para C22H18FN4O3 [M+H]+ 405,1358 detetado 405,1369.
Método E
Passo cl 4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-metilpiridin-2-amina
Dissolveram-se 500 mg (1,24 mmol) de 2-fluoro-4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol-4-il]piridina numa mistura de 6 ml de metilamina 40% em água e 12 ml de dioxano e submeteu-se a mistura a irradiação por micro-ondas a 130 °C durante 2 horas num frasco selado. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e capturou-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. O material bruto foi finalmente purificado por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (CH2CI2-CH3COCH3 9/1), dando 300 mg (58%) do composto do título. RMN de 1H (401 MHz , DMSO -d6; ) δ = 2,70 (d, J = 4, 88 Hz, , 3 H) 3, 74 (s, 3 H) 5 ,34 (s , 2 H) 6, 29 - 6,31 (m, 1 H) 6, 34 (dd , J = 5, 25, 1 , 46 Hz , 1 H) 6, 40 (q, J = 4,60 Hz, 1 H) 6, 85 - 6 ,97 (m, 2 H) 7,33 - 7, 38 (m, 2 H) 7, 65 (t, J = 8, 06, 1 H ) 7 , 83 (dt, J = 1,2, 8 ,1 Hz, 1 H) , 7, • 90 (d, J = 5, 25 Hz, 1 H ) 8 ,17 (s, 1 H) 8,16 - - 8 ,21 (m , 1 H) 8 ,27 (t, J = 1,89 : Hz, 1 H) . 268 HRMS (ESI): calculado para C23H21N5O3 [M+H]+ 416,1717 detetado 416, 1720 .
Operando de modo análogo obtiveram-se os intermediários seguintes: N-etil-4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]piridin-2-amina RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de) δ = 1,07 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 3,13 - 3, 23 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 5,34 (s, 2 H) 6,29 - 6,35 (m, 2 H) 6, 44 (br. s., 1H) 6,90 - 6,98 (m, 2 H) 7,32 - 7,38 (m, 2 H) 7,64 (t, J = 8,05, 1 H) 7,84 (dt, J = 7, 90, 1,24 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,17 - 8,21 (m, 1 H) 8,26 (t, J = 1,89 Hz, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C24H23N5O3 [M+H] + 430,1874 detetado 430,1877 . N'-{4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]piridin-2-il}-N,N-dimetiletano-1,2-diamina RMN de 1H (401 MHz, DMSO- -d6) 5=2,23 (bs, 6 H) 2,45 (bs , 2 H) 3,31 (bs, 2 H) 3,74 (S, 3 H) 5,34 (s, 2 H) 6,32 - 6,38 (m, 3 H) 6 ,89 - 6,96 (m, 2 H) 7,30 - 7,39 (m, 2 H) 7,62 - 7, 68 (m, 1 H) 7, 84 (dt, J = 7,96, 1,21 Hz, 1 H) 7,90 (m , J = 5, 86 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,19 (ddd, J = 8,21, 2, 35, 1,04 Hz , 1 H) 8,25 (t, J = 1,89 Hz, 1 H). HRMS (ESI) 1: calculado para C26H28N6O3 [M+H]+ 473,2296 detetado 473,2304. 4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-(2-metoxietil)piridin-2-amina HRMS (ESI): calculado para C25H25N5O4 [M+H]+ 460, 1980 detetado 460,1964.
Método G 269
Passo a 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-N-metilpiridin-2-amina
Dissolveram-se 300 mg (0,72 mmol) de 4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-metilpiridin-2-amina numa mistura de 20 ml de dioxano e 4 ml de água e adicionaram-se 381 mg (7,2 mmol) de cloreto de amónio e 190 mg (2,9 mmol) de zinco metálico. Manteve-se a reação a 100 °C sob agitação durante 6 horas. Filtrou-se em seguida a mistura através de uma almofada de celite e removeu-se o solvente sob vácuo. Particionou-se o resíduo entre diclorometano e água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se novamente, dando, após trituração com éter dietílico, 260 mg (93%) do composto do título. RMN de 1 H (4 01 MHz, DMSO-dg) δ = 2,68 (d, J = 4,76 Hz, 3 H) 3, 74 (s, 3 H ) 5 i,04 (bs, 2 H) 5, 26 (s, 2 H) 6,24 - 6,31 (m, 1 H) 6 ,30 (s, 1 H) 6 ,33 (dd, J = 5,37, 1,46 Hz, 1 H) 6 ,44 - 6,53 (m, 2 H ) 6 ,70 (t, J = 1 , 83 Hz, 1 H) 6,90 - 6,94 (m, 2 H) 6,94 - 6 ,98 (m, 1 H ) 7,27 - 7,32 (m, 2 H) 7,83 (dd, J = 5,31, 0,43 Hz, 1 H) 8,0 5 (s, 1 H) , . HRMS (ESI): calculado para C23H23N5O [M+H] + 386,1986 detetado 386,1991.
Operando de modo análogo obtiveram-se os intermediários seguintes: 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-N-metilpiridin-2-amina
Rendimento 77%. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 1,03 - 1,10 (m, 3 H) 3,09 - 3,21 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 5,04 (s, 2 H) 5,26 (s, 2 H) 6,27 270 1,46 Hz, 1 Η) 6,30 (s, 1 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 6,32 (d, J = H) 6, 47 (dt, J = 8,88, 1, 30 Hz, 1 H) 6, 49 - 6,52 (m, 1 H) 6, 70 (t, J = 1, 89 Hz, 1 H) 6 < , 90 - 7,00 (m, 3 H) 7,24 - - 7,35 (m, 2 H) 7, 82 (dd, J = 5, 13, 0, 73 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C24H25N5O [M+H]+ 400,2132 detetado 400,2141. N'-{4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]piridin-2-il}-N,N-dimetiletano-1,2-diamina
Rendimento 74% HRMS (ESI): calculado para C26H30N6O [M+H]+ 443,2554 detetado 443,2555. 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-N-(2-metoxietil)piridin-2-amina
Rendimento 54% RMN de XH (401 MHz, DMSO-d6) δ = 3,15 - 3,21 (m, 2 H) 3,24 (s, 3 H) 3,37 - 3,42 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 5,04 (br. s., 2 H) 5,26 (s, 2 H) 6,32 (dd, J = 5,37, 1,22 Hz, 1 H) 6,34 - 6,41 (m, 2 H) 6,47 (dt, J = 7,60, 1,14 Hz, 1 H) 6,50 (ddd, J = 7, 96, 2,23, 0,92 Hz, 1 H) 6,70 (t, J = 1,77 Hz, 1 H) 6,90 - 6,99 (m, 3 H) 7,28 - 7,32 (m, 2 H) 7,81 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C25H27N5O2 [M+H] + 430,2238 detetado 430,2242.
Método G
Passo e 271 1-(3—{1—(4-metoxibenzil)-4-[2-(metilamino)piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il} fenil)-3-[4-(Trifluorometil)fenil]ureia
Dissolveram-se 250 mg (0,65 mmol) de 4-[3-(3-aminofenil) -1- (4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-N-metilpiridin-2-amina em 10 ml de dimetilformamida seca e adicionaram-se 92 pL de p-trifluorometil-fenilisocianato. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante a noite, verteu-se em hidrogenocarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com diclorometano. Secou-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash numa coluna de sílica gel CH2CI2-CH3COCH3; de 9/1 a 8/2), dando 234 mg (63%) do composto do título. RMN de ΧΗ (401 MHz f DMSO-de) δ = 2,69 (d, J = 4,88 Hz, 3 H) 3, 74 (s , 3 H) 5,3C ' ( :s, 2 H) 6,31 (s, : L H) 6, ,29 - 6,35 (m, 2 H) 6,94 (d, . J = 8, 79 Hz , 2 H ) 7,00 (dt , J = 7,75, 1,25 Hz, 1 H) 7,26 (m, J = = 8, 79 Hz, r 1 H) 7,33 (d, J = 8, 79 Hz, 2 H ) 7, 47 - 7,55 (m, 2 H ) 7, 58 - 7, 69 (m, 4 H) 7 ,87 (d , J = 5,25 Hz, 1 H) 8,10 (s , 1 H) 8, 83 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) . HRMS (ESI ) : calculado para C3iH28F3N602 [M+H]+ 573,2221 detetado 573,2216.
Operando de modo análogo obtiveram-se as seguintes ureias intermediárias: 1-(3-{4-[2-(etilamino)piridin-4-il]-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-il} fenil)-3-[4 -(trifluorometil)fenil]ureia
Rendimento 58%
RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6) δ = 1,06 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 3,09 - 3,21 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 5,30 (s, 2 H) 6,28 - 6,35 (m, 3 H) 6,91- 6,96 (m, 2 H) 6,97 - 7, 03 (m, 1 H) 7,26 (t, J 272 7,37 (m, 2 Η) 7,48 = 7,87 Hz, 1 Η) 7,30 -7, 58 - 7, 68 (m, 4 Η) 7, 82 - 7, 87 (m, (s, 1 H) 9,02 (s, 1 H). HRMS (ESI): [M+H]+ 587,2377 detetado 587,2374. - 7,54 1 H) 8,08 (s, calculado para (m, 2 H) 1 H) 8,83 C32H30F 3N6O2 l-{3-[4-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}piridin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-3-[4-(trifluorometil) fenil]ureia
Rendimento 50% RMN de XH (401 MHz, DMSO-d6) δ = 2,16 - 2,23 (m, 6H) 2,41 - 2, 53 (m, 2 H) 3 ,21 - 3,37 (m, 2H) 3 , 74 (s, 3 H) 5,30 (s, 2 H) 6, 27 (bs, . 1 H) 6,3 5 (dd, J = 5,31, 1, 28 Hz, 1 H) 6, r 3 7 (s, 1 H) 6, , 91 - 6,96 (m, 2 H) 6,9 6 - 7, 01 (m, 1 H) 7,26 (t, J = 7, 87 Hz, 1 H) 7 , 33 (d, J = = 8, 6 7 Hz, 2 H) 7, 4£ ) _ 7,52 (m, 1 H) 7, 52 - 7, r 54 (m, 2 H) 7,58 - 7,67 ( m, 4 H) 7 , 86 (d, J = 5, 13 Hz , : L H) 8,88 (s, 1 H) 9, 06 (s, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C34H34F3N7O2 [M+H]+ 630,2799 detetado 630,2822.
Método M
Passo a 1-(3-{4-[2-(metilamino)piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-3 -[4- (trifluorometil)fenil]ureia
Dissolveram-se 200 mg (0,35 mmol) de 1—(3—{1—(4— metoxibenzil)-4-[2-(metilamino)piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il} fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]ureia com 10 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se a solução a 70 °C durante 6 horas. Evaporou-se em seguida o solvente e capturou-se o residuo com diclorometano e lavou-se com hidrogenocarbonato 273 de sódio aquoso. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se novamente, dando, após trituração com éter dietilico, 100 mg (63%) do composto do titulo. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6) (mistura de tautómeros) δ = 13,13 e 13,26 (2s, 1H) , 9 , 03 (m, 1H) , 8, 80 (m, 1H) , 7, 77 e 8,04 (2bs, 1H), 7 ,86 (d, J = 5,37 Hz, 1H) , 7,61 - 7, 66 (m, 4H) , 7,43 - 7,58 (3 m, 3 H) 7, 28 (m, 1H) , 6,21 - 6,42 (m, 3H) , 2,68 (d, J = 4,88 Hz, 3H). HRMS (ESI): calculado para C23H2oF3N60 [M+H]+ 453, 1645 detetado 453,1638.
Operando de modo análogo obtiveram-se os seguintes compostos: 1-(3—{4—[2—(etilamino)piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-3 -[4-(trifluorometil)fenil]ureia [(I)E, X = CH; Rl, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R2 = etilamino; Y = H; R7 = 4-trifluorometilfenilo]
RMN de XH (401 MHz, DMSO-d6) δ = 1, 06 (t, J = 7, , 08 Hz , 3H) 3,15 (dq, J = 7 ,08, 12,69 Hz, 2 H) 6, 30 (t, J = 4, 6 4 Hz, 1 H) 6,33 - 6, 38 (m, 2 h; 1 , 7,03 - 7, 08 (m ., 1 H) 7, 25 - 7, 42 (m, 1 H) 7 ,44 - 7, 59 (2m, 2H) 7,56 - 7, 69 (m, 4H) t 7, 83 - 7,8 8 (m, E i—1 7, 75 e 8,03 (2bs, 1H) 8, 91 e 8, 82 (2bs r 1H) 9,1 1 e 9,05 (2 bs, 1H) 13,13 e 13,26 (2bs, 1H) . HRMS (ESI): calculado para C24H2iF3N60 [M+H]+ 467, 1802 detetado 467, 1808 . 274 1-{3-[4-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[4-(trifluorometil)fenil]ureia [ (I) E, X = CH; Rl, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R2 = (2- dimetilamino)etilamino; Y = H; R7 = 4-trifluorometilfenilo]
RMN de 1H (401 MHz, DMS0-d6) (sinais selecionados) (mistura de tautómeros) δ = 2,12 (s, 6H) , 2,34 (t, J = 6,71, 2H) , 3,22 J = 6,23 Hz, 2H), 6,16 (t, J = 5,37 , 1 H) , 6,37 (dd, J = 22, 1 H) , 6, 39 - 6,45 (br. s., r 1 H) , 7,04 (d, J = Hz, 1H) , 7.59 - 7,67 (m, 4H) , , 7,86 (d, J = 5,19 Hz, 1H) , 5 e 13,12 (2 br. . S., 1 H). HRMS (ESI ) : calculado para C26H26F 3N7O [M+H ] + 510,2224 detetado 510,2226 .
Exemplo 30 2,5-difluoro-N-(3—{4—[2—(metilamino)piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)benzenossulfonamida [(I)C, X = CH; Rl, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R2 = metilamino; R7'= 2,5-difluorofenilo]
275
Método G
Passo c 2.5- difluoro-N-(3—{1—(4-metoxibenzil)-4-[2-(metilamino) piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)benzenossulfonamida
Dissolveram-se 250 mg (0,65 mmol) de 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-N-metilpiridin-2-amina (preparada como descrito no Exemplo 29) em 10 ml de piridina seca e adicionaram-se 87 pL de cloreto de 2,5-difluorobenzensulfonilo. Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante a noite, verteu-se em seguida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com diclorometano. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se in vácuo. Triturou-se em seguida o resíduo com éter dietílico, dando 300 mg do composto do título (82%). RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6) δ = 2,66 (d, J = 4,88 Hz, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 5,27 (s, 2 H) 6,19 (dd, J = 5,25, 1,34 Hz, 1 H) 6,21 (s, 1 H) 6,30 (m, J = 3,30 Hz, 1 H) 6,90 - 6,97 (m, 2 H) 7,03 - 7,10 (m, 2 H) 7,19 - 7,25 (m, 2 H) 7, 28 - 7,34 (m, 2 H) 7, 44 - 7, 60 (m, 3 H) 7,81 (d, J = 5,25, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 10,78 (bs, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C29H25F2N5O3S [M+H]+ 562,1719 detetado 562,1727.
Operando de modo análogo obteve-se também a seguinte a sulfonamida intermediária: 2.5- difluoro-N-{3-[1-(4-metoxibenzil)-4-{2-[(2-metoxietil) amino]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il]feniljbenzenossulfonamida
Rendimento 86% 276 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 3,23 (s, 3 H) 3,27 - 3,42 (m, 4 H), 3,74 (s, 3 H) 5,27 (s, 2 H) 6,16 (dd, J = 5,31, 1,40 Hz, 1 H) 6,31 (s, 1 H) 6,34 - 6,40 (m, 1 H) 6,91 - 6,95 (m, 2 H ) 7,02 - 7,10 (m, 2 H) 7,19 - 7,24 (m, 1 H) 7,23 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,29 - 7, 33 (m, 2 H) 7, 45 - 7, 58 (m, 3 H) 7,79 (d, J = 5,49 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 10,77 (s, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C31H29F2N5O4S [M+H]+ 606,1981 detetado 606,1988.
Método M
Passo a 2,5-difluoro-N-(3-{4-[2-(metilamino)piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)benzenossulfonamida
Dissolveram-se 300 mg (0,53 mmol) de 2,5-difluoro-N-(3- {1- (4-metoxibenzil)-4-[2-(metilamino)-piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)benzenossulfonamida em 10 ml de ácido trifluoroacético e aqueceu-se a mistura a 70 °C sob agitação durante 4 horas. Removeu-se em seguida o solvente em vácuo, particionou-se o resíduo entre diclorometano e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura. O material bruto foi finalmente purificado por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (CH2C12-CH3COCH3; de 9/1 a 8/2), dando 47 mg (20%) do composto do título. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-dg) (mistura de tautómeros) δ = 13,14 e 13,25 (2bs, 1H), 10,78 (bs, 1H), 8,02 (s, 1H) , 7,81 (m, 1 H) 7,44 - 7,60 (m, 3 H) 7,05 - 7,39 (vários m, 4H), 6,26 - 6,30 (m, 3H), 2,66 (d, J = 4,88 Hz, 3H). HRMS (ESI): calculado para C21H17F2N5O2S [M+H]+ 442, 1144 detetado 442,1156. 277
Operando de modo análogo obteve-se também a sulfonamida seguinte: 2,5-difluoro-N-[3-(4-(2-[(2-metoxietil)amino]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il)fenil]benzenossulfonamida [ (I) C, X = CH; Rl, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R2 = (2- metoxi)etilamino; R7'= 2,5-difluorofenilo]
Rendimento 33% RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) (sinais selecionados) δ = 13,14 e 13,25 (2s, 1H) , 10,78 (bs, 1H) , 7,0 - 8,0 (vários m, 8H) , 3,33 (m , 2H), 3,31 (m, 2H) , 3,24 (s, 3H) . HRMS (ESI): calculado para C23H21F2N5O3S [M+H]+ 486, 1406 detetado 486,1396.
Exemplo 31 l-{3-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-3-[4-(trifluorometil)-fenil] ureia (Composto n2 31) [ (I) E, X = N; Rl, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; R2 = NH2; Y = H; R7 = 4-Trifluorometilfenilo] 278
Método C Passo i 3- (3-nitrofenil)-4-[(trimetilsilil)etinil]-lH-pirazole
Dissolveram-se 415 mg (1,32 mmol) de 4-iodo-3-(3-nitrofenil)-1 H-pirazole (preparado como descrito no Exemplo 27) em 15 ml de tetrahidrofurano seco e adicionou-se sucessivamente numa atmosfera de azoto 494 yL (3,42 mmol) de trietilamina, 80 mg (0,106 mmol) de dicloreto de paládio (II)-bis(trifenilfosfina), 26 mg (0,166 mmol) de iodeto de cobre e 406 yL (2,9 mmol) de trimetilsililacetileno. Submeteu-se a reação a refluxo sob agitação durante 4 horas. Removeu-se em seguida o solvente sob vácuo e redissolveu-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se, proporcionando, após trituração com éter di-isopropílico, 300 mg (80%) do composto do título, que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo j 4- Etinil-3-(3-nitrofenil)-1 H-pirazole
Suspenderam-se 300 mg (1,05 mmol) de 3-(3-nitrofenil)-4-[(trimetilsilil)etinil]-1 H-pirazol em 60 ml de metanol e adicionaram-se 120 mg (2,1 mmol) de fluoreto de potássio e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. 279
Após este período removeu-se o solvente sob pressão reduzida e capturou-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com água. Secou-se em seguida a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. 0 material bruto foi finalmente purificado por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (CH2CI2-CH3COCH3 9/1), dando 150 mg (67%) do composto do título. RMN de 1R (401 MHz, DMSO-d6) δ = 4,37 (s, 1 H) 7,78 (t, J = 7.93 Hz, 1 H) 8,24 (d, J = 8,30 Hz, 1 H)) 8,26 - 8,29 (m, 1H) 8,47 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 8,91 (s, 1 H) 13,50 (bs, 1 H). MS (ESI)(-) 212 m/z [M-H].
Passo I 1-[3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]etanona
Adicionaram-se a uma solução de 350 mg (1,6 mmol) de 4-etinil-3-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol numa mistura de 50 ml de dioxano e 0,5 ml (28 mmol) de água, 0,5 ml (6,5 mmol) de ácido trifluoroacético. Aqueceu-se a reação a 100 °C sob agitação durante 2 horas. Removeu-se o solvente orgânico sob pressão reduzida e particionou-se o resíduo entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sódio aquoso. Secou-se em seguida a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura, proporcionando, após trituração com éter dietílico, 251 mg (68%) do composto do título. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 2,47 (s, 3 H) 7,70 (t, J = 7.93 Hz, 1 H) 8,22 (t, J = 7,14 Hz, 2 H) 8,64 (bs, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 13,67 (bs, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C11H9N3O3 [M+H]+ 232,0717 detetado 232,0719.
Proteção do pirazole: 280 1-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]etanona
Dissolveram-se 320 mg (1,39 mmol) de 1-[3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]etanona com 15 ml de dimetilformamida seca e adicionaram-se 540 mg (1,66 mmol) de carbonato de césio e 189 yL (1,39 mmol) de cloreto de p-metoxibenzilo. Manteve-se a mistura reacional a 70 °C sob agitação durante 8 horas. Removeu-se em seguida o solvente sob pressão reduzida e capturou-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. O material bruto foi finalmente purificado por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (ciclo-hexano-acetato de etilo, de 4/1 a 3/2), dando 470 mg (97%) do composto do título. RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 2,44 (s, 3 H) 3,74 (br. s., 3 H) 5,34 - 5,37 (m, 2 H) 6,91 - 6,97 (m, 2 H) 7,31 - 7,37 (m, 2 H) 7,69 (t, J = 8,06 Hz, 1 H) 8,14 - 8,19 (m, 1 H) 8,23 (ddd, J = 8,21, 2,41, 1,10 Hz, 1 H) 8,58 - 8,60 (m, 1 H) 8,80 (s, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C19H17N3O4 [M+H]+ 352, 1292 detetado 352,1308.
Método C
Passo m (2E)-3-(dimetilamino)-1-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il] prop-2-en-l-ona
Dissolveram-se 460 mg (1,3 mmol) de 1-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-etanona em 25 ml de tetrahidrofurano seco e adicionaram-se 15 ml de dimetilformamida di-terc-butiacetale (62 mmol) à solução 281 resultante. Aqueceu-se a reação a 70 °C sob agitação durante 6 horas. Evaporou-se em seguida o solvente sob vácuo e diluiu-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com água. A camada orgânica foi finalmente seca sobre sulfato de sódio e evaporada, dando 500 mg (96%) do composto do título como um óleo. RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d6) δ = 2,65 - 3,12 (m, 6H) 3,73 (s, 3 H) 5,32 (s, 2 H) 5,47 (d, J = 12,33 Hz, 1 H) 6,89 - 6,97 (m, 2 H) 7, 27 - 7, 36 (m, 2 H) 7,58 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 7,64 (t, J = 8,06 Hz, 1 H) 8,15 - 8,23 (m, 2 H) 8,50 (s, 1 H) 8,67 - 8,71 (m, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C22H22N4O4 [M+H]+ 407,1714 detetado 407,1724.
Passo n 4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]pirimidina-2-amina
Dissolveram-se 450 mg (1,1 mmol) de (2E)-3-(dimetilamino)-1-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]prop-2-en-l-ona em 10 ml de dimetilformamida seca e 1 adicionaram-se 1,2 g (6,66 mmol) de carbonato de guanidina e 910 mg (6,66 mmol) de carbonato de potássio. Após 16 horas a 120 °C, removeu-se o solvente sob vácuo e capturou-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com água. Secou-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. O material bruto foi finalmente purificado por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (CH2CI2-CH3COCH3 9/1), dando 300 mg (68%) do composto do título. RMN de 1 H (401 MHz, DMSO-de) δ = 3,74 (s, 3 H) 5 , 3 6 (s , 2 H) 6,42 (s, 2 H) 6,52 (d, J = 5,13 Hz, 1 H) 6,94 (d, J = 8, 79 Hz, 2 H) 7,34 (d, J = 8, 79 Hz, 2 H) 7,68 (t, J = 8, , 06 Hz, 1 H) 8,07 (ddd, J = 7, 81, 1,59 , 1,10 Hz , 1 H) 8,13 (d, J = 5, 13 282
Hz, 1 Η) 8,21 (ddd, J = 8,24, 2,38, 0,98 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,49 (t, J = 1,89 Hz, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C2iHi8N603 [M+H] + 403, 1513 detetado 403,1509. Método G Passo a 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]pirimidina-2-amina
Dissolveram-se 1,6 g (3,98 inmol) de 4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-amina numa mistura de 100 ml de dioxano e 30 ml de água e adicionou-se sucessivamente 2,12 g (40 mmol) de cloreto de amónio e 1,05 g (16 mmol) de zinco metálico. Agitou-se a mistura reacional a 100 °C durante 6 horas. Filtrou-se em seguida a suspensão através de uma almofada de celite e evaporou-se o filtrado. Particionou-se o resíduo entre diclorometano e hidrogenocarbonato de sódio aquoso, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se novamente, dando 1 g (67%) do composto do título. HRMS (ESI): calculado para C2iH2oN60 [M+H]+ 373,1772 detetado 373,1771.
Passo e l-{3-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-3-[4-(trifluorometil)fenil]ureia
Dissolveu-se 1 g (2,7 mmol) de 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-pirimidin-2-amina em 290 ml de dimetilf ormamida seca e adicionaram-se 38 6 pL de p- 283 trifluorometil-fenilisocianato. Agitou-se em seguida a reação à temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se a mistura em hidrogenocarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com diclorometano. Secou-se em seguida a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Purificou-se o material bruto por cromatograf ia flash numa coluna de sílica gel (CH2CI2-CH3COCH3; de 9/1 a 8/2), proporcionando 800 mg (53%) do composto do título. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 3,74 (s, 3 H) 5,32 (s, 2 H) 6,31 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 6,42 - 6,47 (m, 2 H) 6,93 - 6,96 (m, 2 H) 7,10 (dt, J = 7,69, 0,92 Hz, 1 H) 7,32 - 7,36 (m, 2 H) 7,60 - 7,68 (m, 4 H) 8,04 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,93 (s, 1 H) 9,10 (s, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C29H24F3N7O2 [M+H] + 560,2017 detetado 560,2004. Método M Passo a l-{3-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-3-[4-(trifluorometil)-fenil]ureia
Dissolveram-se 800 mg (1,4 mmol) de 1—{3—[4—(2— aminopirimidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-3-il] fenil}-3-[4-(trifluorometil)fenil]ureia em 20 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se a mistura a 70 °C durante 4 horas. Removeu-se em seguida o solvente sob pressão reduzida e capturou-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com hidrogenocarbonato de sódio aquoso. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. O produto foi finalmente purificado por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (CH2CI2-CH3OH; de 99/1 a 95/5), dando 450 mg (73%) do composto do título. 284 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 6,39 (d, J = 5,13 Hz, 1H) 6,45 (bs, 2H), 7,15 (d, J = 7,57 Hz, 1H) 7,27 - 7,70 (vários m, 7H) , 7,96 e 8,18 (2s, 1H, tautómeros), 8,05 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 8,90 (2s, 1H, tautómeros) 9,10 (2s, 1H, tautómeros), 13,23 e 13,33 (2s, 1 H tautómeros). HRMS (ESI): calculado para C2iHi6F3N70 [M+H]+ 440, 1441 detetado 440, 1436 .
Exemplo 32 N-(4-{3-[3-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-lH-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)acetamida (Composto na 32) [(I)Z, Rl, R3, R4, R5, R6 = H; m = 0; A = NHCONH; R7 = 4- trifluorometilfenil; R16 = metilo]
Método L Passo d
Dissolveram-se 144 mg (0,33 mmol) de 1—{3—[4 — (2 — aminopirimidin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-3-[4-(trifluorometil ) fenil ] ureia em 10 ml de tetrahidrofurano seco e adicionaram-se consecutivamente 226 pL (1,32 mmol) de N,N-diisopropil-N-etilamina e 94 pL de cloreto de acetilo. Após 8 horas à temperatura ambiente removeu-se o solvente sob vácuo e recolheu-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com uma 285 solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Redissolveu-se o resíduo com 10 ml de metanol e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se em seguida o solvente e purificou-se o material bruto por HPLC preparativa (CH2C12-etanol 9/1), dando 79 mg (50%) do composto do título. RMN de 1R (401 MHz, DMSO-d6) δ = 2,13 (s, 3 H) 6,95 (m, 1 H) 7,17 (m, 1 H) 7,60 - 7,67 (m, 7 H) 8,21 (2s, 1H, tautómeros) 8,44 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 8,91 (2s, 1H, tautómeros) 9,10 (2s, 1H, tautómeros) 10,26 (s, 1 H) 13,39 - 13,40 (2s, 1 H, tautómeros). HRMS (ESI): calculado para C23Hi8F3N702 [M+H] + 482,1547 detetado 482,1540.
Exemplo 33 N-{3-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-1 H-pirazol-3-il]fenil}-2,5-difluorobenzenossulfonamida (Composto ns 34) [ (I)A, X = N; R3, R4, R5, R6 = H, R2 = NH2; A = -NHS02-; R7 = 2,5-difluorofenilo]
F
Método G
Passo c N-(3-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-il]fenil)-2,5-difluorobenzenossulfonamida 286
Dissolveram-se 175 mg (0,47 mmol) de 4-[3-(3-aminofenil -1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-pirimidin-2-amina com 10 ml de piridina seca e adicionaram-se sob agitação 63 yL de cloreto de 2,5-difluorobenzenossulfonilo. Manteve-se a solução à temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se em seguida a mistura reacional em hidrogenocarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com diclorometano. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura.
Purificou-se o resíduo por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (CH2Cl2-CH3COCH3; de 9/1 a 8/2), dando 80 mg (31%) do composto do título. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 3,74 (s, 3 H) 5,29 (s, 2 H) 6.12 (d, J = 5,13 Hz, 1 H) 6,45 (s, 2 H) 6,90 - 6,97 (m, 2 H)
7.12 - 7,19 (m, 2H) 7,24 - 7,35 (m, 4 H) 7, 47 - 7,60 (m, 3H) 7,97 (d, J = 5,13 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 10,79 (s, 1 H). HRMS (ESI): calculado para C27H22F2N603S [M+H]+ 549, 1515 detetado 549,1520.
Método M
Passo a N-{3-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-2,5-difluorobenzenossulfonamida
Dissolveram-se 80 mg (0,14 mmol) de N-{3-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-3-il] fenil}-2,5-difluorobenzenossulfonamida em 5 ml de ácido trifluoroacético e aqueceu-se a solução resultante a 70 °C sob agitação durante 2 horas. Removeu-se o solvente sob vácuo e capturou-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com hidrogenocarbonato de sódio aquoso. Secou-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se, dando, 287 após trituração com éter dietílico, 10 mg (17%) do composto do título. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 6,19 (bs, 1 H) 6,43 (bs, 2 H) 7,10 - 8,18 (vários m, 9H), 10,79 e 10,92 (2s, 1H, tautómeros), 13,24 e 13,30 (2s, 1 H, tautómeros). HRMS (ESI): calculado para C19H14F2N6O2S [M+H]+ 429, 0940 detetado 429,0945.
Exemplo 34 N-(3-{4-[2-(etilamino)pirimidin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-2,5-difluorobenzenossulfonamida (Composto na 55) (I)A, X = N; R3, R4, R5, R6 = H, R2 = etilamino; A = -NHSO2-; R7 = 2,5-difluorofenilo]
Método C Passo o 1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol
Dissolveu-se 1 g (2,3 mmol) de 4-iodo-l-(4-metoxibenzil) -3- (3-nitrofenil)-1 H-pirazole (preparado como descrito no Exemplo 27) em 20 ml de tolueno seco e adicionou-se sucessivamente 3,18 ml de 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (23 mmol), 20 mg (0,08 mmol) de complexo de diacetonitrilo de cloreto de paládio (II), 80 mg (0,005 mmol) de S-Fos (2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil) e 774 yL (5,7 inmol) de trietilamina. Submeteu-se a mistura reacional a irradiação por micro-ondas num frasco selado a 90 °C durante 30 minutos. Filtrou-se em seguida a mistura através de uma almofada de celite e evaporou-se o filtrado sob vácuo. Recolheu-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com água e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se novamente. O material bruto foi finalmente purificado por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (CH2C12-CH3COCH3 1%), proporcionando 800 mg (80%) do composto do título, cristalizado a partir de éter dietílico. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 1,28 (s, 12 H) 3,73 (s, 3 H) 5,33 (s, 2 H) 6, 75 - 7, 05 (m, 2 H) 7,26 - 7,36 (m, 2 H) 7,67 (t, J = 7,99 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,17 (ddd, J = 8,24, 2,38, 0, 98 Hz, 1 H) 8,25 - 8,37 (m, 1 H) 8,91 (t, J = 1,95 Hz, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C23H26BN3O5 [M+H] + 435,2075 detetado 435,2066.
Passo p 4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-(metilsulfanil)-pirimidina
Dissolveram-se 2,6 g (6 mmol) de 1-(4-metoxibenzil)-3- (3- nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1 H-pirazole numa mistura de 520 ml de dioxano e 130 ml de água sob atmosfera de azoto. Adicionou-se sucessivamente à solução resultante, sob agitação 709 yL (6 mmol) de 2-metiltio-4-cloro-pirimidina, 3,9 g (12 mmol) de carbonato de césio e 650 mg (0,6 mmol) de tetraquis de paládio. Aqueceu-se a mistura reacional a 100 °C durante 6 horas, filtrou-se em seguida através de uma almofada de celite e concentrou-se sob pressão 289 reduzida. Particionou-se o resíduo entre diclorometano e água, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura. 0 material bruto foi finalmente purificado por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (ciclo-hexano-acetato de etilo de 9/1 a 4/1), dando 2,3 g (88%) do composto do título. RMN de 1 H ( 401 MHz, DMSO- d6) δ = 2 :, 16 (s, 3 H) 3, 71 (s, 3 H) 5, 35 (s, 2 H) 6 ,87 - 6,96 (m, 2 H) 7, 18 (d, J = ‘ 5, 25 Hz, 1 H) 7, 28 - 7 ,39 (m, 2 H) 7,66 (t, J = 8,06 Hz, 1 H) 7, . 94 (dt, r J = 7, 99 , 1, 13 Hz, 1 H) 8,21 (ddd, J = = 8,24, 2,38, 1, 10 Hz, 1 H) 8, 31 (t, J = 1 , 83 H z, 1 H) 8,47 (d, J = 5,25 Hz , 1 H) 8 , 64 (s, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C22H19N5O3S [M+H] + 434,1282 detetado 434,1278.
Método F
Passo a 4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-(metilsulfonil)-pirimidina
Dissolveram-se 2,3 g (5 mmol) de 4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-(metilsulfanil)pirimidina com 50 ml de diclorometano seco e adicionaram-se 2,24 g (10 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico 77% à solução resultante. Manteve-se a reação à temperatura ambiente durante 4 horas sob agitação, em seguida diluiu-se com o mesmo solvente e lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com éter di-isopropílico e recolhido por filtração, dando 2,2 g (95%) do composto do título. 290 RMN de ΧΗ (40 1 MHz, DMSO-dg) δ = 3,05 (s, , 3 H) 3,71 (s, 3 H) 5, 38 (s , 2 H) 6, 86 - 7, 03 (m, 2 H) 7, 24 - 7, ,44 (m, 2 H) 7, 66 (t, J = 8, 00 Hz, 1 H) 7, 78 (d, J = 5, 37 Hz, 1 H) 7 ,89 - 8, 06 (m, 1 H ) 8 , 23 (ddd, J = 8, 24, 2,38, 1 ,10 Hz, , 1 H) 8,31 (t, J = 1, 95 Hz, 1 H) 8, 82 (s, 1 H) 8,87 (d, J = 5 ,37 Hz, 1 H ) · HRMS (ESI): calculado para C22H19N5O5S [M+H]+ 466, 1180 detetado 466,1168.
Método F
Passo b N-etil-4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]pirimidina-2-amina
Dissolveram-se 450 mg (0,97 mmol) de 4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-metilsulfonil)pirimidina numa mistura de 10 ml de dioxano e 5 ml de etilamina a 70% em água. Submeteu-se a solução resultante a irradiação por micro-ondas num frasco selado a 140 °C durante 45 minutos. Removeu-se em seguida o solvente e particionou-se o resíduo entre diclorometano e hidrogenocarbonato de sódio aquoso. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura. Obtiveram-se 391 mg (94%) do composto do título por trituração com éter dietílico. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 0, 77 - 1, 05 (m, 3 H) 2,83- 3,18 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 5,35 (s, 2 H) 6,60 (br. s., 1 H) 6,86 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 6,91 - 6,98 (m, 2 H) 7,30 - 7,38 (m, 2 H) 7,67 (t, J = 8,06 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 5,00 Hz, 1 H) 8,21 (ddd, J = 8,21, 2,41, 0,98 Hz, 1 H) 8,39 (bs, 1 H) 8,46 (bs, 1 H). HRMS (ESI): calculado para C23H22N6O3 [M+H]+ 431, 1826 detetado 431,1811. 291
Operando de modo análogo obteve-se o seguinte intermediário: 4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-2-amina (A irradiaçao por micro-ondas foi realizada a 130 °C durante 1 h. Rendimento: 81%) RMN de XH (401 MHz, DMSO-ds) δ = 1, 19 - 1,95 (vários m , 4H) 2, 05 - 2, 82 (vários m, 7H) 3 ,21 - 3,69 (m, 1H) 3, 74 (s, 3 H) 5, 35 (s f 2 H) 6,65 (br, . s., 1 H) 6,86 (d, J = 8, 6 7 Hz, 1 H) 6, 91 - 6, 97 (m, 2 H) 7, 31 - 7,39 (m, 2 H) 7,68 (t , J = 8,06 Hz f 1 H ) 7,99 (bs, 1 H) 8,19 (d, J = 5, 13 Hz, 1 H) 8,22 (ddd, J = 8,1 8, 2,26, 1,04 Hz , 1 H) 8,33 (bs, 1 H ) 8 ,45 ) (bs, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C27H29N7O3 [M+H]+ 500,2405 detetado 500,2387.
Método G
Passo a 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-N-etilpirimidin-2-amina
Dissolveram-se 391 mg (0,91 mmol) de N-etil-4-[1-(4-metoxibenzil)-3-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]pirimidina-2-amina numa mistura de 2 0 ml de dioxano e 4 ml de água. Adicionaram-se de seguida 239 mg (3,64 mmol) de zinco metálico e 485 mg (9,1 mmol) de cloreto de amónio à solução resultante. A reação foi realizada a 100 °C sob agitação durante 5 horas. Filtrou-se em seguida a suspensão através de uma almofada de celite e evaporou-se o filtrado sob vácuo. Particionou-se o resíduo entre diclorometano e hidrogenocarbonato de sódio aquoso e secou-se a camada 292 orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se para dar um produto bruto purificado por cromatografia flash numa coluna de silica gel (CH2CI2-CH3COCH3; de 9/1 a 7/3), proporcionando 340 mg (93%) do composto do titulo. RMN de 1YL (401 MHz, DMSO-d6) δ = 1,08 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 3,20 - 3,29 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 5,08 (bs, 2 H) 5,29 (s, 2
H) 6,31 (d, J = 5,13 Hz, 1 H) 6,51 - 6,58 (m, 2 H) 6,70 (t, J = 1,65 Hz, 1 H) 6,87 (t, J = 5,74 Hz, 1 H) 6,91 - 6,96 (m, 2
H) 7,01 (t, J = 7,81 Hz, 1 H) 7, 27 - 7,34 (m, 2 H) 8,03 (d, J = 5,13 Hz, 1 H) 8,21 (bs, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para C23H24N6O [M+H] + 401,2085 detetado 401,2093.
Operando de modo análogo obteve-se o intermediário seguinte: 4-[3-(3-aminofenil)-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-N-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-2-amina
Rendimento: 82% RMN de 1H (401 MHz , DMSO-d 6) δ = 1,39 - 1,53 (m , 2H) , 1, 70 - 1,80 (m, 2H) , 1,88 - 2,06 (m, 2h; ) , 2, 18 (s, 3H) , 2, 68 - 2, 76 (m, 2H) , 3,55 - 3 ,59 (m, 1H) , 3 ,74 (s, 3H) , 5, ,07 (bs , 2H) , 5,29 (s, 2H) , 6,34 (bs, ih; ) í 6, , 68 - 6 , 80 (m, 4H) 93 - 6,96 (m, 2H) , 7, 00 (t, J = 7, 8 Hz, 1H ), 7, 30 - 7, 34 (m, 2H) , 8,04 (d, J = 5, 0 Hz, 1H), 8, 09 8, 19 (bs, 1H) . HRMS (ESI): calculado para C27H31N7O [M+H]+ 470,2663 detetado 470,2668. Passo c N-(3—{4—[2—(etilamino)pirimidin-4-il]-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-3-il}fenil)-2,5- difluorobenzenossulfonamida
Dissolveram-se 340 mg (0,85 mmol) de 4-[3-(3-aminofenil)-1- (4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il]-N-etilpirimidin-2-amina em 10 ml de piridina seca e adicionaram-se 114 yL (0,85 mmol) de 293 cloreto de 2,5- difluorobenzenossulfonilo. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se em seguida a mistura em hidrogenocarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com diclorometano. Secou-se finalmente a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se, dando 450 mg (91%) do composto do titulo. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 0,98 (bs, 3 H) 3,10 (bs, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 5,30 (s, 2 H) 6,24 (bs, 1 H) 6,86 (t, J = 5,37 Hz, 1H) 6,94 (d, J = 8,54 Hz, 2 H) 7,10 - 7,20 (m, 2 H) 7,23 - 7,28 (m, 2H) 7,32 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,45 - 7,61 (m, 3 H) 8,02 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 8,27 (bs, 1 H) 10,78 (s, 1 H) . HRMS (ESI): calculado para CzgHzeFzNgChS [M+H]+ 577, 1828 detetado 577,1821.
Operando de modo análogo obteve-se o seguinte intermediário: 2,5-difluoro-N-{3-[1-(4-metoxibenzil)-4-{3-[(1-metilpiperidin -4-il)amino]fenil}-lH-pirazol-3-il]fenil}benzenossulfonamida
Rendimento: 89%
RMN de 1H (401 MHz, DMSO-d 6) δ = 1,36 - 1,50 (m, 2H '), 1, , 73 - 1,83 (m, 2H) , 1,90 - 2,08 (m, 2H) , 2, 16 (s, 3H) , 2, 65 - 2, 73 (m, 2H) , 3,55 -3,5 9 (m, 1H) , 3 , 74 (s, . 3H) , 5, 29 (s r 2H ) , 6,40 (bs, 1H) , , 6, 79 (bs, 1H) , 6 ,92 - ( 5,97 (m, 2H ) , 7, 13 - 7, 19 (m, 2H) , 7,26 - 7,34 (m, 4H) , 7, 47 - 7, 6 0 (m, 3H) r 8, 04 (d, J = 5, 1 Hz, 1 H) , 8 ,16 (s, ih ; > , 10, 7 9 (s r 1H) φ HRMS (ESI): calculado para C33H33F2N7O3S [M+H]+ 646,2407 detetado 646,2419.
Método M passo a 294 Ν-(3-{4-[2-(etilamino)pirimidin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)- 2.5- difluorobenzenossulfonamida
Dissolveram-se 450 mg (0,78 mmol) de N-(3-{4-[2-(etilamino)pirimidin-4-il]-1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-3-il}fenil)-2,5-difluorobenzenossulfonamida em 10 ml de ácido trifluoroacético e aqueceu-se a solução resultante a 70 °C sob agitação durante 4 horas. Após este periodo evaporou-se o solvente e capturou-se o resíduo com diclorometano e lavou-se com hidrogenocarbonato de sódio aquoso. Secou-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se novamente. O material bruto foi finalmente purificado por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (CH2Cl2-CH3COCH3; de 9/1 a 8/2), dando 80 mg (22%) do composto do titulo. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 1,02 (t, J = 7,02 Hz, 3H) 3,15 (q, J = 5,80 Hz, 2H) 6,35 (d, J = 5,19 Hz, 1H) 6,49 (bs, 1H) 7, 08 - 7,39 (m, 5H) , 7,39 - 7,54 (2m, 2H) 8,02 (m, 1H) , 8,10 (m, 1H) 10,53 (bs, 1H) 13,04 (bs, 1H) . HRMS (ESI): calculado para C21H18F2N6O2S [M+H]+ 457, 1253 detetado 457,1250.
Operando de modo análogo obteve-se o seguinte composto: 2.5- difluoro-N-[3—(4—{2—[(l-metilpiperidin-4-il)amino] pirimidina-4-il}-lH-pirazol-3-il) fenil]benzenossulfonamida [ (I)A, X = N; R3, R4, R5, R6 = H, R2 = (l-metilpiperidin-4-il) amino; A = -NHSO2-; R7 = 2,5-difluorofenilo]
295
Rendimento: 26% RMN de (401 MHz, DMSO-de) δ = = 2,25 (s, 3H) 2,50 (m, 4H) 2,73 (m, 4H) 3,38 (m, 1 H) 6,40 (bs, 1 H), 6,79 (d, J = 7, 32 Hz, 1H) 7,05 - 7,29 (m, 4H) 7,38 - 7,64 (m, 3H) 8,04 (m, 2H) 10,47 (bs, 1H) 13,22 (bs, 1H) . HRMS (ESI): calculado para C2iH18F2N602S [M+H]+ 526,1831 detetado 526,1834. Exemplo 35 Ν-[3-(l-Metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida (Composto na 52) [(I)C, X = CH; RI = Me, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 0; R7' = 2,5-difluorofenilo]
Preparação de 2-bromo-l,3-difluoro-4-nitrobenzeno [(35), G = N02; L' = Br; R3, R6 = F; R4, R5 = H]
Adicionou-se lentamente a uma solução agitada, arrefecida com gelo de 1,3-difluoro-2-bromobenzeno (1,74 g, 9,0 mmol) em ácido sulfúrico a 96% (2 ml), uma mistura de ácido sulfúrico a 96% (0,6 mL) e ácido nítrico fumegante (0,6 mL), mantendo a temperatura abaixo de 55 °C. Após a adição, agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 2 h, e em seguida verteu-se sobre gelo. Filtrou-se o precipitado, 296 lavou-se com água e secou-se. Obteve-se o composto do título como um sólido amarelado (1,7 g, 80%). HPLC (254 nm): Rt: 6,26 min. RMN de XH (401 MHz, DMSO-d6) δ = 8,1 (m, 1 H) 7,1 (m, 1 H) .
Preparação de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole [(21), PG3 = tetra-hidro-2H-piran-2-ilo; M = 4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo]
Adicionou-se lentamente a uma solução arrefecida (-78 °C) , agitada de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-ΙΗ-pirazole (preparada como descrito na literatura: J.Med.Chem. 2004, 47, 2995-3008 e JOC 2008, 73, 4309-4312) (11,8 g, 78 mmol) em THF anidro (200 mL) , n-BuLi 2,5 M em n-hexano (40 mL, 100 mmol), mantendo T < -70 °C. Após a adição agitou-se a mistura a -78 °C durante 1 h, e em seguida adicionou-se gota a gota tri-isopropil borato (23 mL, 100 mmol), mantendo T < -70 °C. Depois da adição deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente em cerca de 2 h, e em seguida adicionou-se uma solução de 2,3-dimetil-2,3-butanodiol (12,5 g, 105 mmol) em THF anidro (30 mL) , seguido após 10 min por ácido acético glacial (6 mL, 100 mmol). Filtrou-se o precipitado geleia incolor sobre uma almofada de celite espessa e lavou-se completamente com éter dietílico. Concentrou-se o filtrado para dar um óleo incolor que cristalizou após adição de n-heptano. Obteve-se o composto do título como um pó cristalino incolor (14,7 g, 53%). HPLC (254 nm): Rt: 5,81 min. 297 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 7,55 (s, 1 H) 6,7 (s, 1 H) 5,75 (m, 1 H) 4,05 (m, 1 H) 3,7 (m, 1 H) 2,5 (m, 1 H) 1,85 - 2.2 (m, 2 H) 1,4 - 1,75 (m, 3 H) 1,2 (s, 12 H) . ESI (+) MS: m/z 279 (MH+).
Método C
Passo g 5-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazole
Adicionou-se a uma solução de tetraquis (trifenilfosfina) de paládio (0) (1,2 g, 1,04 mmol) em dimetoxietano (30 mL), 2- bromo-1,3-difluoro-4-nitrobenzeno (2,38 g, 10 mmol) em dimetoxietano (20 ml) e a mistura foi insuflada com azoto durante 10 min. Adicionou-se à solução, 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (4 g, 15 mmol) em dimetoxietano (30 mL) e a mistura foi insuflada com azoto durante 2 min, em seguida adicionou-se solução de carbonato de sódio 2 M (40 mL) e submeteu-se a mistura a refluxo durante 4 h. Arrefeceu-se a mistura e concentrou-se a fase orgânica para óleo. Por adição de éter dietílico obteve-se um precipitado, filtrou-se e descartou-se. Concentrou-se o filtrado e purificou-se por cromatografia flash (eluente: diclorometano/acetato de etilo 20:1). Obteve-se o composto do título como óleo (1,27 g, 40%). HPLC (254 nm): Rt: 4,38 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ=8,4 (m, 1H) 7,7 (s, 1H) 7,5 (m, 1 H) 6,6 (s, 1 H) 5,2 (m, 1 H) 3,7 (m, 1 H) 3,3 (m, 1 H) 2.2 (m, 1 H) 1,9 (m, 2 H) 1,6 (m, 1 H) 1,4 (m, 2 H) . ESI ( + ) MS: m/z 310 (MH+). 298
Passo r 4-bromo-5-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol
Agitou-se uma solução de 5-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1 - (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol (1,23 g, 4 mmol) e N-bromossuccinimida (1,25 g, 7 mmol) em diclorometano (10 mL) à temperatura ambiente durante 18 h. Lavou-se a solução com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Obteve-se 4-bromo-5-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazole bruto. HPLC (254 nm): Rt: 7,08 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 8,5 (m, 1 H) 7,9 (s, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 5,25 (m, 1 H) 3,7 (m, 1 H) 3,4 (m, 1 H) 2,2 (m, 1 H) 1,9 (m, 2 H) 1,6 (m, 1 H) 1,4 (m, 2 H) . ESI ( + ) MS: m/z 390 (MH+).
Passo s 4-Bromo-5-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1 H-pirazol
Dissolveu-se o produto bruto em ácido clorídrico 1,25 M em metanol (10 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 h. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e o produto foi extraído com diclorometano. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para o óleo. Após adição de uma mistura 1:1 de éter di-isopropí lico e éter de petróleo o composto desejado cristalizou como um sólido esbranquiçado (0,67 g, 55% dois passos). HPLC (254 nm): Rt: 3,97 min. 299 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6, cloridrato) δ = 7,51 - 7,59 (m, 1 H) 8,19 (bs, 1 H) 8,35 - 8,48 (m, 1 H) 13,78 (bs, 1 H). ESI (+) MS: m/z 303 (MH-).
Passo d 4-Bromo-3-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1-metil-lH-pirazole A uma mistura de 4-bromo-5-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1 H-pirazole (0,88 g, 2,9 mmol) e iodeto de metilo (2 mL, 32 mmol) em diclorometano (20 mL), adicionou-se brometo de tetrabutilamónio (0,32 g, 1 mmol) em hidróxido de sódio 7 N (20 mL) e a mistura foi rapidamente agitada à temperatura ambiente durante 3 h. As fases foram separadas e lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo bruto por cromatografia flash (eluente: diclorometano/éter de petróleo 2:1) . Obteve-se o composto do título, a mistura dos dois regioisómeros, como um sólido ceroso (0,53 g, 57%). HPLC (254 nm): Rt: 4,42 min. ESI (+) MS: m/z 319 (MH+).
Preparação de N-[3-(4-bromo-l-metil-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluorofenil]-2,5-difluorobenzenossulfonamida
Submeteu-se a refluxo sob boa agitação e durante 3 h uma mistura de 4-bromo-3-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1-metil-l H-pirazol e do seu regioisómero 4-bromo-5-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1-metil-l H-pirazole (0,35 g, 1,1 mmol), zinco em pó (0,39 g, 6 mmol) e cloreto de amónio (0,6 g, 11 mmol) em dioxano (6 mL) e água (2 mL). Após arrefecimento filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado. Capturou-se o resíduo com diclorometano, lavou-se com solução aquosa saturada de 300 hidrogenocarbonato de sódio e água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Obteve-se a mistura em bruto de 3-(4-bromo-l-metil-l H-pirazol-3-il)-2,4-difluoroanilina e do seu regioisómero 3-(4-bromo-l-metil-l H-pirazol-5-il)-2,4-difluoroanilina como um sólido acastanhado (0,33 g, 95%). HPLC (254 nm): Rt: 3,49 min e 3,81 min. ESI (+) MS: m/z 290 (MH+).
Adicionou-se a uma solução arrefecida em gelo de uma mistura de 3-(4-bromo-l-metil-l H-pirazol-3-il)-2,4-difluoroanilina e do seu regioisómero 3-(4-bromo-l-metil-lH-pirazol-5-il)-2,4-difluoroanilina em piridina anidra (3 mL) , cloreto de 2,5-difluorosulfonilo (0,23 g, 1,1 mmol) e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 18 h. Adicionou-se mais cloreto de sulfonilo (0,14 g, 0,7 mmol) e, após 2 h de agitação, adicionou-se diclorometano e lavou-se a solução duas vezes com ácido clorídrico 2 N, com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. O resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico e obteve-se o composto do título como um sólido amarelo (0,35 g, 68%). HPLC (254 nm): Rt: 4,59 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 3,88 (s, 3 H) 7,16 (t, J = 8,61 Hz, 1 H) 7,40 (td, J = 8, 94, 5, 92 Hz, 1 H) 7,44 - 7,61 (m, 2 H) 8,07 (s, 1 H) 10,68 (bs, 1 H). ESI (+) MS: m/z 466 (MH+).
Passo h N- [3-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida 301
Adicionou-se a uma solução de tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,12 g, 0,1 mmol) em dimetoxietano (3 mL), N-[3- (4-bromo-l-metil-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluorobenzenossulfonamida (0,14 g, 0,3 mmol) em dimetoxietano (3 mL) e a mistura foi insuflada com azoto durante 5 min. Adicionou-se uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,13 g, 0,63 mmol) em dimetoxietano (3 mL) e a mistura foi insuflada com azoto durante 10 min, em seguida adicionou-se solução de carbonato de sódio 2 M (2,5 mL) e aqueceu-se a mistura a 110 °C numa cavidade de micro-ondas durante 3 h. Arrefeceu-se a mistura e concentrou-se a fase orgânica. Purificou-se o óleo bruto por cromatografia flash (eluente: diclorometano/acetato de etilo 1:1). Obteve-se o composto do titulo como um sólido branco (0,05 g, 36%). HPLC (254 nm): Rt: 5,33 min. RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 10,68 (bs, NH) 8,22 - 8,51 (m, 3 H), 7,51 - 7,59 (m, 1 H) 7,37 - 7, 49 (m, 3 H), 7,20 (td, J = 8,85, 1,46 Hz, 1 H) , 6, 92 - 7,01 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C21H14F4N4O2S [M+H]+ 463,0847, detetado 463,0851.
Exemplo 36 N-[3-(l-i-Butil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida (Composto na 56) [(I)C, X = CH; RI = isobutilo; R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 0; R7' = 2,5-difluorofenilo] 302
Método C Passos s e d N-{3-[4-bromo-l-(2-metilpropil)-lH-pirazol-3-il]-2,4-difluorofenil}-2,5-difluorobenzenossulfonamida
Submeteu-se a refluxo sob agitação vigorosa e durante 1,5 h 4-bromo-5-(2,6-difluoro-3-nitrofenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-ΙΗ-pirazole (preparado como descrito no Exemplo 35) (0,53 g, 1,38 mmol) , zinco em pó (0,52 g, 8 mmol) e cloreto de amónio (0,8 g, 15 mmol) em dioxano (10 mL) e água (5 mL) . Após arrefecimento, filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado. Capturou-se o resíduo com diclorometano, lavou-se com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. A 3-[4-bromo-l-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]-2,4-difluoroanilina em bruto, dissolvido em tolueno (10 mL) e piridina anidra (2 mL) , adicionou-se cloreto de 2,5-difluorobenzenossulfonilo (0,64 g, 3 mmol) e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 18 h. Adicionou-se diclorometano e água e lavou-se a camada orgânica duas vezes com ácido clorídrico 0,5 N, com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Isolou-se N-{3-[4-bromo-l-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- 303 pirazol-5-il]-2,4-difluorofenil}-N-[(2,5-difluoro-fenil) sul-fonil]-2, 5-difluorobenzeno sulfonamida bruto como uma espuma oleosa amarela com rendimento quantitativo. HPLC (254 nm): Rt: 6,07 min. ESI (+) MS: m/z 712 (MH+).
Dissolveu-se o produto bruto em ácido clorídrico 1,25 M em metanol (8 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 h. Após remoção do solvente obteve-se de N-[3-(4-bromo-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluorofenil]-N-[(2,5-difluorofenil)-sulfonil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida bruto (quant.). HPLC (254 nm): Rt: 5,24 min. ESI (+) MS: m/z 628 (MH+).
Ao resíduo, dissolvido em diclorometano (10 mL), adicionou-se brometo de isobutilo (1 mL, 9 mmol) e brometo de tetrabutilamónio (0,16 g, 0,5 mmol) em hidróxido de sódio 7 N (10 mL) e a mistura foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente. Após 2 h, apenas N-[3-(4-bromo-lH-pirazol-3-il) - 2,4-difluorofenil]-2,5-difluorobenzenossulfonamida estava presente. Após adição de mais brometo de isobutilo (3 mL, 27 mmol) e brometo de tetrabutilamónio (0,45 g, 1,4 mmol) e após 18 h adicionais de agitação, a reação foi completada. As fases foram separadas e lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo bruto por cromatografia flash (eluente: diclorometano). Em primeiro lugar isolou-se o regioisómero N-{3 - [ 4-bromo-l-(2-metilpropil)-lH-pirazol-5-il] -2,4-difluorofenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida (0, 065 g, 0,13 mmol), em seguida obteve-se o produto do título como um sólido branco (0,12 g, 0,2 mmol, 15% quatro passos). HPLC (254 nm): Rt: 5,29 min. 304 RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 10,67 (s, NH) 8,12 (s, 1 H) , 7, 57 - 7, 64 (m, 1 H) 7,51 - 7,57 (m, 1 H) 7,47 (td, J = 5,19, 2,69 Hz, 1 H) 7,38 - 7, 45 (m, 1 H) , 7,21 (td, J = 8,94, 1,40 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 7,20 Hz, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 0,83 (d, J = 6,59 Hz, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para Ci9Hi6BrF4N302S [M+H]+ 506,0156, detetado 506,0161.
Passo h N-[3-(l-i-butil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida
Adicionou-se a uma solução de tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,035 g, 0,03 mmol) em dimetoxietano (1 mL), N- 3-[4-bromo-l-(2-metilpropil)-lH-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluorobenzenossulfonamida (0,09 g, 0,18 mmol) em dimetoxietano (1 mL) e a mistura foi insuflada com azoto durante 5 min. Adicionou-se uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,08 g, 0,4 mmol)) em dimetoxietano (1 mL) e a mistura foi insuflada com azoto durante 10 min, em seguida adicionou-se solução de carbonato de sódio 2 Μ (1 mL) e aqueceu-se a mistura a 110 °C numa cavidade de micro-ondas durante 1 h. Adicionou-se mais tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,012 g, 0,01 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,016 g, 0,08 mmol) e o processo foi retomado durante 0,5 h. Arrefeceu-se a mistura e concentrou-se a fase orgânica. Purificou-se o óleo bruto por cromatografia flash (eluente: diclorometano/metanol 30:1). Obteve-se o composto do titulo como um sólido branco (0,025 g, 28%). HPLC (254 nm): Rt: 4,62 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 10,66 (bs, NH) 8,43 (s, 1 H) , 8,35 - 8,41 (m, 2 H) , 7,51 - 7,59 (m, 1 H ) 7,39 - 7,50 (m, 3 305
7,03 (m, 2 Η) 4,00 (d, J H) 7,14 - 7,27 (m, 1 H) , 6,96 - 7,20 Hz, 2 H), 2,15 (m, 1 H) , 0,88 (d, J = 6,71 Hz, 6 H) . HRMS (ESI) calculado para C24H20F4N4O2S [M+H]+ 505, 1316, detetado 505,1305.
Exemplo 37 (2,5-Difluoro-benzil)-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amina [(I), X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 0; A = -NHCH2-; R7 = 2,5-difluorofenilo]
Dissolveu-se dibenzil-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amina (preparada como descrito no Exemplo 22) (150 mg, 0,551 mmol) numa mistura 1:1:1 de metanol, ácido acético e água (18 mL). Adicionou-se em seguida 2,5-difluorobenzaldeído recentemente destilado (0,180 mL, 1,653 mmol, 3 eq) , seguido por ciano boro-hidreto de sódio (2,424 mmol, 4,4 eq) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Verteu-se em seguida em água, basificou-se até pH 10 por adição de uma solução aquosa saturada de Na2C03 e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 30 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se sobre Na2S04 e evaporaram-se até à secura. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash em sílica gel (DCM/MeOH 96:4) para dar 124 mg (85%) de (2,5- 306 difluoro-benzil) - [ 2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-fenil]-amina como um sólido branco. HPLC (254 nm): Rt: 5,75 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,51 (s, 1 H), 8,46 - 8,49 e 8,13 - 8,15 (2 m, 1 H, 2 tautómeros), 8,38 - 8,44 (m, 2 H), 7,19 - 7,30 (m, 2 H) , 7,10 - 7,19 (m, 3 H) , 6,91 - 7,07 (m, 1 H), 6,65 - 6,81 (m, 1 H), 6,11 e 6,28 (2t, 1 H, 2 tautómeros), 4,37 - 4, 43 (m, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C21H15F4N4 [M+H] + 399,1228, detetado 399,1236.
Preparação de N-(3-Acetil-2,4-difluoro-fenil)-2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-benzenossulfonamida [ (1) , R4, R5 = H; R3, R6 = F, G = N-(metoxietoximetil)-(2,5-difluorobenzenossulfonilamino)]
F
N-(3-acetil-2,4-difluoro-fenil)-2,5-difluoro-benzenossul-fonamida
Dissolveu-se 1-(2,6-difluoro-3-nitro-fenil)-etanona (J. Het. Chem. 1987, 24, 1509) (3,8 g, 18,9 mmol) em acetato de etilo (40 mL) . Adicionou-se Pd/C 5% (1,2 g) e agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio (2 atm) num aparelho Parr durante 8 horas. Filtrou-se em seguida a mistura reacional sobre uma 307 almofada de Celite e evaporou-se o filtrado até à secura. Dissolveu-se imediatamente o produto 1-(3-amino-2,6-difluoro-fenil)-etanona bruto em piridina seca (80 mL) sob atmosfera de azoto puro, adicionou-se de seguida gota a gota cloreto de 2,5-difluorobenzenossulfonil puro (2,55 mL, 18,9 mmol, 1 eq) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se então o solvente sob pressão reduzida e capturou-se o residuo com DCM (100 mL) e lavou-se com cloreto de amónio aquoso semi-saturado e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre Na2SC>4 e evaporou-se até à secura. Tratou-se o produto bruto com mistura 1:1 de éter dietilico/n-hexano e agitou-se até se obter um sólido. Filtrou-se o sólido e secou-se sob vácuo a 45 °C durante 2 horas para dar 5,4 g de N-(3-acetil-2,4-difluoro-fenil)-2,5-difluoro- benzenossulfonamida como um pó cor de laranja claro (82% em dois passos). HPLC (254 nm): Rt: 5,79 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 10,75 (br. s., 1 H) , 7,39 -7,72 (m, 4 H), 7,20 (td, J = 1,6, 9,2 Hz, 1 H ), 2,48 (t, J = 1,6 Hz, 3 H). N-(3-Acetil-2,4-difluoro-fenil)-2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-benzenossulfonamida
Dissolveu-se N-(3-acetil-2,4-difluoro-fenil)-2,5-difluorobenzenossulf onamida (2,88 g, 8,293 mmol) em DCM seco (75 mL) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se em seguida DIPEA (1,55 mL, 9,12 mmol, 1,1 eq) , seguido de cloreto de 2-metoxietoximetilo (0,98 mL, 9,12 mmol, 1,1 eq) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Diluiu-se então com DCM e lavou-se com água e salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se até à secura. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em silica gel (n-hexano/acetato de etilo 7:3) 308 para dar 2,25 g (62%) de N-(3-acetil-2,4-difluoro-fenil)-2,5 -difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-benzenossulfonamida como um óleo amarelo. HPLC (254 nm): Rt: 6,38 min. RMN de (401 MHz, DMSO-d6) δ = 7, 65 - 7, 73 (m, 1 H) , 7,57 -7,65 (m, 1 H), 7, 47 - 7,57 (m, 2 H) , 7,29 (td, J = 1,5, 9,2
Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H) , 3,65 - 3,70 (m, 2 H), 3,40 - 3,45 (m, 2 H), 3,29 (S, 3 H) , 3,21 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para Ci8Hi8F4N05F [M+H] + : 453,1120, detetado: 453,1104. Exemplo 38 N-{3-[4-(2-Amino-piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida (Composto ns 68) [(I)U, Rl, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 2; A = -NHS02-; R7 = 2,5-difluorofenilo]
Método C
Passos a e b N-[2,4-Difluoro-3-(lH-pirazol-3-il)-fenil]—2,5-difluoro-N-(2-metoxietoxi-metil)-benzenossulfonamida 309 [(23), R4, R5 = H; R3, R6 = F, G = N-(metoxi-etoximetil)- (2,5-difluorobenzenossulfonilamino)]
Dissolveu-se N- (3-acetil-2,4-difluoro-fenil)-2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-benzenossulfonamida (1,7 g, 3,91 mmol) em tolueno seco (40 mL) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se N,N-dimetilformamidadimetilacetal (2,1 mL, 15,64 mmol, 4 eq) e aqueceu-se a mistura a 100 °C e agitou-se a esta temperatura durante 4 horas. O solvente foi então evaporado até à secura. A enaminona intermediária em bruto foi mantida sob elevado vácuo durante 2 horas e em seguida dissolvida em etanol absoluto (26 mL) . Adicionou-se mono-hidrato de hidrazina (0,57 mL, 11,7 mmol, 3 eq) e aqueceu-se a mistura reacional a 60 °C e agitou-se a esta temperatura durante 2 horas. Concentrou-se então sob pressão reduzida, capturou-se com DCM e lavou-se com água e salmoura. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em sílica gel (DCM/MeOH 95:5) para dar 1,27 g de N-[2,4-difluoro-3-(lH-pirazol-3-il) -fenil]-2,5-difluoro-N-(2-metoxietoxi-metil)-benzenossul-fonamida como um sólido amarelo amorfo. HPLC (254 nm): Rt: 5,89 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 13,22 (br. s., 1 H) , 7,87 (br. s., 1 H), 7,51 - 7,74 (m, 3 H) , 7,30 - 7, 39 (m, J = 6,8
Hz, 1 H), 7,15 - 7,27 (m, 1 H), 6,43 (br. s., 1 H), 5,13 (s, 2 H), 3,64 - 3,80 (m, 2 H), 3,40 - 3,49 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C19H18F4N3O4F [M+H] + : 460, 0949, detetado: 460,0949.
Método C
Passo c 310 Ν-[3-(4-Bromo-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-di-fluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-benzenossulfonamida [(25), R4, R5 = H; R3, R6 = F; Hal = Br; G = N— (metoxietoximetil)-(2,5-difluorobenzeno-sulfonilamino)]
Dissolveu-se N-[2,4-difluoro-3-(1 H-pirazol-3-il)-fenil] 2,5-difluoro-N-(2-metoxietoxi-metil)-benzenossulfonamida (1,27 g, 2,76 mmol) em DCM seco (10 mL) . Adicionou-se em seguida N-bromossuccinimida (737 mg, 4,14 mmol, l,5.eq) e agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 3 horas. Diluiu-se então a mistura reacional com DCM e lavou-se com NaHSCb aquoso a 10% e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre Na2SC>4 e evaporou-se até à secura. Isolou-se a N-[3-(4-bromo-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-N-(2-metoxietoximetil)-benzenossulfonamida desejada a partir da mistura bruta por cromatografia em sílica gel (DCM/MeOH 95:5) obtendo-se 584 mg (39%) de sólido esbranquiçado. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-del ) δ = 13,61 (br. s. , 1 H) , 8, 14 (br. s., 1 H) , 7, 46 - 7, 73 (m, 4 H), 7,25 - 7,39 (m, 1 H), 5, 13 (s, 2 H) , 3,68 - 3, 75 (m, 2 H), 3,40 - 3, 49 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H).
Passo d N-[3-(4-Bromo-l—etil-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]— 2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-benzenossulfonamida [(26), Rl, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 2; Hal = Br; G = N— (metoxietoximetil)-(2,5-difluorobenzenossulfonilamino)]
Dissolveu-se N- [3-(4-bromo-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro- fenil] -2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-benzenossul- 311 fonamida (584 mg, 1,085 mmol) em DCM (5 mL) . Adicionou-se hidróxido de sódio a 32% (5 mL) seguido por iodeto de etilo (0,13 mL, 1,628 mmol, 1,5 eq) e TBAB (58 mg, 0,18 mmol, 0,17 eq) e agitou-se vigorosamente a mistura bifásica à temperatura ambiente durante 3 horas. Diluiu-se em seguida a mistura reacional com DCM, lavou-se com água e salmoura, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se até à secura. Os dois regioisómeros de etilo de pirazole separaram-se por cromatografia em silica gel (n-hexano/acetato de etilo 7:3): obtiveram-se 308 mg (rendimento de 50%) do regioisómero desejado N-[3-(4-bromo-l-etil-l H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-benzenossul-fona-mida juntamente com 160 mg (26% de rendimento) do regioisómero secundário N-[3-(4-bromo-2-etil-2H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-benzenossulfonamida. HPLC (254 nm): Rt: 6,92 min. RMN de (401 MHz, DMSO-de) δ = 8,15 (s, 1 H), 7,63 - 7, 70 (m, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H) , 7, 47 - 7, 55 (m, 2 H) , 7,30 (td, J = 1,4, 8 ,9 Hz, 1 H) , 5, 13 (S, 2 H), 4,18 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,67 - 3, 73 (m, 2 H) , 3,41 - 3,47 (m, 2 H) , 3,22 (s, 3 H), 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C2iH2iBrF4N304S [M+H] + : 566,0367, detetado: 566, 0354.
Passo h N-[3-(l-Etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil] -2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil) benzenossulfonamida [(II), X = CH; Rl, R2, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 2; G = N-(metoxietoximetil)-2,5-difluorobenzeno-sulfonilamino] 312
Num frasco adequado para irradiação por micro-ondas dissolveu-se N-[3-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol-3-il)-2,4- difluoro-fenil]-2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-ben-zenossulfonamida (288 mg, 0,509 mmol) em dimetoxietano (4,5 mL) e borbulhou-se Ar através da solução durante 5 minutos. Adicionou-se água (0,5 mL) , seguido de éster pinacólico do ácido 4-piridilborónico (209 mg, 1,018 mmol, 2 eq), carbonato de césio (497 mg, 1,527 mmol, 3 eq) e Pd (dppf) Cl2. DCM (42 mg , 0,051 mmol, 0,1 eq) . O frasco foi selado e irradiado no forno micro-ondas a 100 °C durante 30 minutos. Filtrou-se então a mistura reacional sobre uma almofada de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida. Capturou-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se com NaHC03 aquoso saturado e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre Na2SC>4 e evaporou-se até à secura. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em sílica gel (DCM/MeOH 97:3) para dar 247 mg (rendimento de 86%) de N-[3-(l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)benze-nossulfonamida como um sólido esbranquiçado. HPLC (254 nm): Rt: 6,14 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-d6) δ = 8,47 (s, 1 H) , 8,39 - 8,42 (m, 2 H) , 7,57 - 7, 65 (m, 1 H) , 7,45 - 7,55 (m, 3 H) , 7,24 - 7,31 (m, 1 H), 7, 01 - 7,07 (m, 2 H), 5,11 (s , 2 H), 4, 23 (q, J = 7, 4 Hz, 2 H) , 3,62 - 3,68 (m, 2 H ), 3,36 - 3,42 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). HRMS (ESI) calculado para c26h2 5F 4N4O4S [M+H] + : 565, 1527, detetado:
565,1506. Método E
Passos a, c, d 313 Ν-{3-[4-(2-Amino-piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida [(I)U, Rl, R4, R5 = H; R3, R6 = F; m = 2; A = -NHS02-; R7 = 2,5-difluorofenilo]
Dissolveu-se N- [3- (l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)- 2,4-difluoro-fenil]-2, 5-difluoro-N-(2-metoxi-etoximetil)-ben-zenossulfonamida (123 mg, 0,217 mmol) em DCM seco, adicionou-se mCPBA (75 mg, 2 eg) e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 3 horas. Procedeu-se a uma adição suplementar de mCPBA (50 mg) e agitou-se a mistura durante mais 2 horas. Diluiu-se em seguida com DCM, lavou-se com NaHCCh aquoso saturado e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se até à secura. Dissolveu-se o N-óxido intermediário bruto (130 mg) em trifluorometilbenzeno seco (1,5 mL) , arrefeceu-se a solução a 0 °C e adicionou-se t-butil amina (0,118 mL 1,12 mmol, 5 eq) . Adicionou-se em seguida em porções tosilo anidrido (150 mg, 0,448 mmol, 2 eq) . Após 1 h de agitação a 0 °C, procederam-se a mais adições de t-butil amina (0,03 mL, 1,25 eq) e tosilo anidrido (40 mg, 0,5 eq) e agitou-se a mistura reacional a 0 °C durante 30 minutos adicionais. Adicionou-se então ácido trifluoroacético (1,5 mL) e aqueceu-se a mistura a 70 °C e agitou-se a esta temperatura durante 1,5 h. Evaporou-se o solvente e capturou-se o residuo com DCM e água. Neutralizou-se a fase aquosa com uma solução aquosa de NaOH a 32% e extraiu-se 3 vezes com DCM. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se sobre Na2S04 e evaporaram-se até à secura. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em sílica gel (DCM/MeOH 95:5) para dar 46 mg de N-{3-[4-(2-amino-piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]-2,4- 314 como um difluoro-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida sólido branco. HPLC (254 nm): Rt: 5,19 min. RMN de ΧΗ (401 MHz, DMSO-de) δ = 9, .87 - 11,05 (m, 1 H) , 8,22 (s, 1 H) , 7,68 (d, J = 5,5 Hz , i H) , 7,51 - 7,58 (m, 1 H), 7,33 - 7, 50 (m, 3 H) , 7,06- 7 ,21 (m, 1 H), 6,25 i :d, j = 0,7 Hz, 1 H) , 6,02 (dd, J = 1,3 f 5,3 Hz, 1 H), 5,85 (br. s . , 2 H) , 4, 19 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) r 1, 42 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) φ 15-06-2012 315

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):
    O) na qual: m é um inteiro de 0 a 6; RI é hidrogénio, triclorometilo, trifluorometilo, halogénio, ciano, OH, 0R8, NR9R10, NR21COR22, COOH, C00R11, CONR12R13, ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-Cs) alquilo linear ou ramificado, (C2-Cs) alcenilo (C2-Cs) alcinilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalcenilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo, onde: R8 e Rll são cada um independentemente um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo; R9, RIO, R12 e R13, idênticos ou diferentes, são cada um independentemente hidrogénio ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-Cs) cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo, ou conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, tanto R9 e RIO, bem como R12 e R13 podem formar 1 um grupo heterocíclico ou heteroarilo facultativamente substituído, contendo facultativamente um heteroátomo ou um grupo heteroatómico adicional selecionado a partir de S, 0, N ou NH; R21 e R22, idênticos ou diferentes, são cada um independentemente hidrogénio ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo, ou conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados, R21 e R22 podem formar um heterocíclico facultativamente substituído, contendo facultativamente um heteroátomo ou grupo heteroatómico adicional selecionado a partir de S, 0, N ou NH; X é -CH ou N; R2 é hidrogénio, halogénio, NR14R15, SR23 ou SO2R23, onde: RI4 e RI5 são independentemente hidrogénio ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-Cs) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo, ou conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados R14 e R15 podem formar um grupo heteroarilo ou heterocíclico de 3 a 8 membros facultativamente substituído, contendo facultativamente um heteroátomo ou grupo heteroatómico adicional selecionado a partir de S, 0, N ou NH; ou R14 é hidrogénio e R15 é C0R16, onde: R16 é 0R17, NR18R19 ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de alquilo (Ci-Cs) linear ou ramificado, (C2-C8) alcenilo ou (C2-C8) 2 alcinilo, cicloalcenilo, heterocíclico, onde: (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) arilo e heteroarilo, R17 é um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo; R18 e R19 são cada um independentemente um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo, ou conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados R18 e R19 podem formar um grupo heteroarilo ou heterocíclico de 3 a 8 membros facultativamente substituído, contendo facultativamente um heteroátomo ou grupo heteroatómico adicional selecionado de entre S, 0, N ou NH; R23 é um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo, R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, triclorometilo, ciano, OR20 ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, e (C3-C8) cicloalquilo, onde: 3 R20 é um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado e (C3-C8) cicloalquilo; A é -CON(Y), -CON(Y)0-, -CON(Y)N(Y)-C0N(Y)S02-, -S02N(Y)-, -S02N(Y)0-, -S02N(Y)N(Y)-, -S02N(Y)C0-, -S02N(Y) CON(Y) -S02N(Y)S02, -N(Y)CO-, -N(Y)S02, -N(Y)C0N(Y)-, -N(Y)CSN(Y) -N(Y)COM(Y)N(Y)—, -N(Y)COO-, -N(Y)CON(Y)S02-, -N(Y)S02N(Y) —C(R''R")CON(Y)—, -C(R'R")CSN(Y)-C(R'R")CON(Y)0-, —C(R'R")CON(Y)N(Y)-C(R'R")CON(Y)S02, -C(R'R")S02N (Y) —C(R'R")S02N(Y)0-, -C(R'R")S02N(Y)N(Y)-C(R'R")S02N(Y)CO-, -C(R'R")S02N(Y) S02-, -C(R'R")N(Y)CO, -C(R'R")N(Y)S02, -C(R'R")N(Y)CON(Y)—C(R'R")N(Y)CSN(Y)-C(R'R")N(Y)COO-, —C(R'R")N(Y) S02N(Y) - ou -N(Y)C(R'R")-, onde: Y é hidrogénio ou um grupo (C1-C3) alquilo linear ou ramificado facultativamente substituído; e R' e R" são independentemente hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado facultativamente adicionalmente substituído, ou conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados R' e R" podem formar um grupo (C3-C8) cicloalquilo facultativamente substituído; R7 é hidrogénio ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-Cs) alquilo linear ou ramificado, (C2-Cs) alcenilo, ou (C3-C8) cicloalquilo, (C2-C8) alcinilo, (C3-Cs) cicloalcenilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  2. 2. Composto de fórmula (I) tal como definido na reivindicação 1 onde: 4 m é um número inteiro de 0 a 2.
  3. 3. Composto de fórmula (I), tal como definido nas reivindicações 1 ou 2 onde: A é -CON(Y), -C0N(Y)0-, -CON(Y)N(Y)-C0N(Y)S02-, -S02N(Y)-, -N(Y)CO-, -N(Y)S02-, -N(Y) CON(Y) -N(Y)CSN(Y)-N(Y)COO-, -C(R"R"')CON(Y) -C(R"R"')N(Y)CO, -C(R"R"')N(Y)CON(Y)-, onde: Y, R" e R"' são como definidos na reivindicação 1.
  4. 4. Composto de fórmula (I), tal como definido nas reivindicações 1 a 3 onde: RI é hidrogénio, triclorometilo, trifluorometilo, halogénio, ciano, OH, 0R8, NR9R10, CONR12R13, ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C2-C8) alcenilo ou (C2-C8) alcinilo (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalcenilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo, onde: R8, R9, RIO, R12 e R13 são como definidos na reivindicação 1.
  5. 5. Composto de fórmula (I), tal como definido nas reivindicações 1 a 4, onde: RI é hidrogénio, triclorometilo, trifluorometilo, halogéneo e ciano. 5
  6. 6. Composto de fórmula (I), tal como definido nas reivindicações 1 a 3 onde: R2 é hidrogénio ou NR14R15, onde: R14 e R15 são independentemente hidrogénio ou um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo.
  7. 7. Composto de fórmula (I), tal como definido nas reivindicações 1 a 3 onde: R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, triclorometilo ou ciano.
  8. 8. Composto de fórmula (I), tal como definido nas reivindicações 1 a 3 onde: R7 é um grupo facultativamente substituído selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo linear ou ramificado, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalcenilo, heterocíclico, arilo e heteroarilo.
  9. 9. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tal como definido nas reivindicações 1 a 8 que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 6 2,5-difluoro-N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida, N-(4-cloro-fenil)-3-(4-piridin-4-il-l-H-pirazol-3-il)-benzamida, N-(4-terc-butil-fenil)-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-benzamida, 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[1-(2-fluoro-etil)4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il]-fenil}-ureia, ácido furan-2-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida, ácido tiofeno-3-sulfónico [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida, 1- [3 - (4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-p-tolil-ureia, l-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) -fenil]-ureia, 1- [3-(l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 1-[3-(l-cianometil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 1-{3-[4-(2-amino-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 1-{3-[1-(2-fluoro-etil)-4-piridin-4-il-lH-pirazo1-3-i1]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, l-{3-[l-(2-hidroxi-etil)-4-piridin-4-il-ΙΗ-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 1-[3-(l-piperidin-4-il-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil] -3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, N-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida, ΊΝΓ— [4 — (3—{3 — [3 — ( 4-trif luoromet il-f enil) -ureido ] -f enil} -lH-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-acetamida, 7 N-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro- benzenossulfonamida, ácido tiofeno-3-sulfónico[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4 il-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-amida, ácido furano-2-sulfónico [ 2,4-difluoro-3-(4-piridin-4 il-1 H-pirazol-3-il)-fenil]-amida, ácido propano-l-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-piridin-4 il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida, 1-(4-terc-butil-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia, 1-[4-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia, 1- [2-fluoro-5-(4-piridin-4-il-l H-pirazol-3-il)-fenil] 3- (4-trifluorometil-fenil)-ureia, 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-[3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia, ácido ciclopropanossulfónico [2,4-difluoro-3-(4-piridin 4- il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida, ácido 2,2,2-trifluoro-etanossulfónico [2,4-difluoro-3 (4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida, N-[2,4-difluoro-3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il) fenil]-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, ácido ciclo-hexanossulfónico [2,4-difluoro-3-(4-piridin 4-il-l H-pirazol-3-il)- fenil]-amida, 1-[3-(4-pirimidin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 1-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, ΊΝΓ— [4 — (3—{3 — [3 — ( 4-trif luoromet il-f enil) -ureido ] -f enil} -lH-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-acetamida, 2,5-difluoro-N-[3-(4-pirimidin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-benzenossulfonamida, 8 Ν-{3-[4-(2-amino-pirimidina-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, N-(4—{3—[3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-fenil]-lH-pirazol-4-il}-pirimidin-2-il)-acetamida, N-[2,4-difluoro-3-(4-pirimidin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, N-(4—{3—[3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil-]-lH-pirazol-4-il}-pirimidin-2-il)-acetamida, N—[4—(3—{3—[3—(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}1H-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-propionamida, ΊΝΓ— [4 — (3 — {3 — [3 — (4-trif luorometil-f enil) -ureido] -f enil} -1 H-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-isobutiramida, ácido ciclopentanocarboxilico [4-(3 —{3 —[3-(4-trifluoro-metil-fenil)-ureido]-fenil}-l H-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-amida, 2- [3-(4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida, 4-hidroxi-N-[4—(3—{3—[3—(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-lH-pirazol-4-il)-piridin-2-il]-butiramida, N-(4—{3—[3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-fenil]-1 H-pirazol-4-il}-piridin-2-il)-acetamida, N-(4—{3—[3-(2,5-difluoro-benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil-]-lH-pirazol-4-il}-piridin-2-il)-acetamida, 3- (4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-N-(4-trifluorometil-fenil)-benzamida, éster etílico do ácido 4-piridin-4-il-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-pirazole-l-carboxílico, 9 1-[3-(1-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifuorometil-fenil)-ureia, 1-[3-(l-butil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, 1-[3-(l-isobutil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil] 3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia, N- [3-(l-etil-4-ρiridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, N-[2,4-difluoro-3-(l-metil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, N-{2,4-difluoro-3-[4-(2-metilamino-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, N-{3-[4-(2-etilamino-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-2,4 difluoro-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, N-{3-[4-(2-etilamino-pirimidin-4-il) -1 H-pirazol-3-il] fenil} -2,5-difluoro-benzenossulfonamida, N-[2,4-difluoro-3-(l-isobutil-4-piridin-4-il-lH-pirazol 3- il)-fenil]-2,5- difluoro-benzenossulfonamida, N-[3-(l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2,4-difluoro fenil-]-2-fluoro-benzenossulfonamida, N— [3-(1—etil —4—piridin—4 —il —1H—pirazol —3 —il)-2, 4 — difluoro fenil-]-3-fluoro-benzenossulfonamida, N-[3-(1-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-4-fluoro-fenil-] -2,5-difluoro-benzenossulfonamida, N-[3-(l-etil-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, N-{2,4-difluoro-3-[1-(2-piperidin-l-il-etil) -4-piridin- 4- il-lH-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, 10 Ν-{2,4-difluoro-3-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il]-fenil}-2,5-difluoro benzenossulfona-mida, N-(2,4-difluoro-3-{1-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-4-piridin-4-il-lH-pirazol-3-il}-fenil)-2,5-difluoro-ben-zenossulfonamida, N-{3-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-piridin-4-il-l H-pirazol -3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida, (2,5-difluoro-benzil)-[3-(l-etil-4-piridin-4-il-lH-pira-zol-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amina, 4-{3-[3-(2,5-difluoro-benziloxi)-2,6-difluoro-fenil]-1-etil-lH-pirazol-4-il}-piridina e N-{3-[4-(2-Amino-piridin-4-il)-1-etil-l H-pirazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-benzenossulfonamida.
  10. 10. Método in vitro para inibir a atividade da família RAF que compreende colocar em contato o referido recetor com uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
  11. 11. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, e pelo menos um excipiente, um vetor e/ou um diluente farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 compreendendo adicionalmente um ou mais agentes quimioterapêuticos. 11
  13. 13. Produto ou estojo compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como definido na reivindicação 1, ou composições farmacêuticas dos mesmos, tal como definido na reivindicação 11 e um ou mais agentes quimioterapêuticos, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia contra o cancro. sal farmaceuticamente reivindicação 1, para sal farmaceuticamente reivindicação 1, para
  14. 14. Composto de fórmula (I) ou um aceitável do mesmo, como definido na uso como medicamento.
  15. 15. Composto de fórmula (I) ou um aceitável do mesmo, como definido na uso num método de tratamento de cancro 15-06-2012 12
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