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CN102105459A - 作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑类 - Google Patents

作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑类 Download PDF

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Abstract

公开了如本说明书所定义的式(I)的3，4-二芳基吡唑衍生物及其药学可接受的盐、及其制备方法和包含它们的药物组合物；本发明的化合物可以在疗法中用于治疗于蛋白激酶活性失调相关的疾病，如癌症。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑类
本发明涉及一些调节蛋白激酶活性的取代的3，4-二芳基吡唑化合物。本发明的化合物由此用于治疗因蛋白激酶活性失调导致的疾病。本发明还提供了这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
根据细胞环境的不同，典型Ras、Raf、MEK(促分裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶)、ERK(胞外信号调节激酶)途径在调节各种细胞功能中起中枢作用，包括细胞增殖、分化、存活、无限增殖化和血管发生(综述在Peyssonnaux和Eychene，Biology of the Cell，2001，93，3-62中)。在这种途径中，Raf家族成员在结合荷载鸟苷三磷酸(GTP)的Ras后被募集至质膜，导致Raf蛋白磷酸化和活化。活化的Raf然后磷酸化并且活化MEK，由此磷酸化和活化ERK。在活化后，ERK从胞质易位至核，导致转录因子(例如EIk-I和Myc)磷酸化和活性调节。已经报道Ras/Raf/MEK/ERK途径通过刺激血管发生和通过抑制细胞凋亡促成通过诱导无限增殖化的转基因表型、生长因子不依赖性生长、对生长抑制信号不敏感、侵入和转移能力(综述在Kolch等人，Exp.Rev.Mol.Med.，2002，4月25日，http://www.expertreviews.org/02004386h.htm中)。实际上，ERK磷酸化在全部人肿瘤中约30％得到增强(Hoshino等人，Oncogene，1999，18，813-822)。这可能是该途径关键成员超表达和/或突变的结果。
已经报道了三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同种型Raf-1/c-Raf、B-Raf和A-Raf(综述在Mercer和Pritchard，Biochim.Biophys.Acta，2003，1653，25-40中)，其基因被认为是因基因复制产生的。全部三种Raf基因在大部分组织中表达，但具有差异：c-Raf以高水平遍在表达，而在神经元组织中发现B-Raf高水平表达，A-Raf在泌尿生殖组织中高水平表达。高度同源的Raf家族成员具有重叠、但不同的生化活性和生物功能(Hagemann和Rapp，Expt.Cell Res.1999，253，34-46)。全部三种Raf基因表达是正常鼠发育所需的，然而c-Raf和B-Raf是完成受孕所需的。B-Raf-/-小鼠因内皮细胞的细胞凋亡增加导致的血管出血而死于E12.5(Wojnowski等人，Nature Genet.，1997，16，293-297)。据报道B-Raf是涉及细胞增殖的主要同种型和致癌Ras的主要靶标。仅对B-Raf确定了活化5种体细胞错义突变，其中在恶性表皮黑素瘤中的出现频率为66％(Davies等人，Nature，2002，417，949-954)并且还存在于广泛的人体癌症中，包括、但不限于乳头状甲状腺肿瘤(Cohen等人，J.Natl.Cancer Inst.，2003，95，625-627)、胆管上皮癌(Tannapfel等人，Gut，2003，52，706-712)、结肠和卵巢癌(Davies等人，Nature，102002，417，949-954)。在B-Raf中的大部分频繁突变(80％)是600位上谷氨酸取代缬氨酸。这些突变增加B-Raf的基础激酶活性并且被认为使Raf/MEK/ERK信号传导与上游增殖驱动事件分离，所述驱动事件包括Ras和生长因子因受体活化，导致ERK的组成型活化。突变的B-Raf蛋白在NIH3T3细胞(Davies等人，Nature，2002，15417，949-954)和黑素细胞(Wellbrock等人，Cancer Res.，2004，64，2338-2342)中转化并且还显示是黑素瘤细胞存活和转化所必需的(Hingorani等人，Cancer Res.，2003，63，5198-5202)。作为Raf/MEK/ERK信号传导级联的关键驱动物，B-Raf代表了依赖于该途径的肿瘤中可能的干预点。
以G.D.Searle & Co.名义的WO98/52940和WO00/31063中公开了用于治疗细胞因子介导的疾病(例如炎症和关节炎)的取代的吡唑衍生物。
以Cancer Research Institute名义的WO03/055860和以Pfizer Inc.名义的WO07/105058中公开了用于治疗癌症的羟基芳基-吡唑衍生物。
以SmithKline Beecham Corporation名义的WO07/24843中公开了用于治疗过度增殖性障碍(例如癌症)的嘧啶基-吡唑衍生物。除了这些发展，依然需要针对所述疾病的有效药剂。
本发明目前已经发现如下所述的式(I)的化合物是激酶抑制剂且由此作为抗肿瘤药用于治疗。
因此，本发明的第一个目的在于提供式(I)表示的取代的3，4-二芳基吡唑化合物，
Figure BDA0000044909320000031
其中：
m是0-6的整数；
R1是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、OH、OR8、NR9R10、
NR21COR22、COOH、COOR11、CONR12R13或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中：
R8和R11各自独立地为选自如下的任选取代的基团：
直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R9、R10、R12和R13相同或不同，各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或R9和R10以及R12和R13与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选包含另一个选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子的基团；
R21和R22相同或不同，各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或R21和R22与它们所键合的原子一起可以形成任选取代的杂环基，其任选包含另一个选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子的基团；
X是-CH或N；
R2是氢、卤素、NR14R15、SR23或SO2R23，其中：
R14和R15独立地是氢或选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；或R14和R15与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的3-8元杂环基或杂芳基，其任选包含另一个选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子的基团；或R14是氢且R15是COR16，
其中：
R16是OR17、NR18R19或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中：
R17是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；
R18和R19各自独立地是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或R18和R19与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的3-8元杂环基或杂芳基，其任选包含另一个选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子的基团；
R23是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基、氰基、OR20或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的基团，其中：
R20是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的基团；
A是-CON(Y)、-CON(Y)O-、-CON(Y)N(Y)-、-CON(Y)SO2-、-SO2N(Y)-、-SO2N(Y)O-、-SO2N(Y)N(Y)-、-SO2N(Y)CO-、-SO2N(Y)CON(Y)-、-SO2N(Y)SO2-、-N(Y)CO-、-N(Y)SO2-、-N(Y)CON(Y)-、-N(Y)CSN(Y)-、-N(Y)CON(Y)N(Y)-、-N(Y)COO-、-N(Y)CON(Y)SO2-、-N(Y)SO2N(Y)-、-C(R’R”)CON(Y)-、-C(R’R”)CSN(Y)-、-C(R’R”)CON(Y)O-、-C(R’R”)CON(Y)N(Y)-、-C(R’R”)CON(Y)SO2-、-C(R’R”)SO2N(Y)-、-C(R’R”)SO2N(Y)O-、-C(R’R”)SO2N(Y)N(Y)-、-C(R’R”)SO2N(Y)CO-、-C(R’R”)SO2N(Y)SO2-、-C(R’R”)N(Y)CO、-C(R’R”)N(Y)SO2-、-C(R’R”)N(Y)C ON(Y)-、-C(R’R”)N(Y)C SN(Y)-、-C(R’R”)N(Y)COO-、-C(R’R”)N(Y)SO2N(Y)-或-N(Y)C(R’R”)-，其中：
Y是氢或任选取代的直链或支链(C1-C3)烷基；
且R’和R”独立地是氢或任选进一步取代的直链或支链(C1-C6)烷基，或R’和R”与它们所键合的碳原子一起可以形成任选取代的(C3-C8)环烷基；
R7是氢或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C3-C8)环烷基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；
及其药学可接受的盐。
本发明还提供了由式(I)表示的取代的3，4-二芳基吡唑化合物的制备方法，通过由标准合成转化组成的方法制备。
本发明还提供了由失调的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病的治疗方法，所述的蛋白激酶特别是RAF家族、PLK家族、不同同种型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora A、Aurora B、Aurora C、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI3K、weel激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、Cdk/细胞周期蛋白激酶家族，更具体地说是RAF家族，该方法包括对有此需要的哺乳动物给予有效量的如上述所定义的式(I)表示的取代的3，4-二芳基吡唑化合物。
本发明的优选方法在于治疗由失调的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病，其选自癌症、细胞增殖性障碍、病毒感染、自身免疫障碍和神经变性障碍。
本发明的另一种优选的方法是治疗具体类型的癌症，包括、但不限于：癌，例如膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺癌，包括小细胞肺癌、食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和非洲淋巴瘤；骨髓谱系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄瘤、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
本发明的另一种优选方法是治疗特异性细胞增殖性障碍，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
本发明的另一种优选方法在于治疗病毒感染，特别是预防HIV-感染个体中的AIDS发展。
此外，本发明的方法还提供了肿瘤血管发生和转移抑制和治疗器官移植排斥和宿主抗移植物病。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法还包括对有此需要的哺乳动物进行放疗或化疗方案并且结合至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒类药物。
此外，本发明提供了体外用于抑制RAF家族蛋白活性的方法，其包括使所述蛋白质接触有效量的式(I)的化合物。
本发明还提供了药物组合物，其包含一种或多种式(I)的化合物或其药学可接受的盐，并且包含药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物与已知的抗癌疗法(例如放疗或化疗方案)的组合，所述的放疗或化疗方案结合了细胞生长抑制剂或细胞毒类药物、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢药、激素药、免疫活性剂、干扰素类活性剂、环加氧酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗-生长因子受体活性剂、抗-HER剂、抗-EGFR剂、抗-血管发生剂(例如血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其他cdks抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。此外，本发明提供了产品或药盒，其包含如上述所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，或其药物组合物和一种或多种化疗药物，其作为联用制剂用于同时、单独或依次用于抗癌疗法。
本发明在另一个方面中提供了如上述所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用作药物。
此外，本发明提供了如上述所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备具有抗肿瘤活性的药物中的应用。
最终，本发明提供了如上述所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗癌症的方法中。
除非另有指定，否则当涉及式(I)化合物自身及其任意药物组合物或包含它们的任意治疗方法时，本发明包括本发明化合物的所有同分异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、复合物、代谢物、前体药物、载体、N-氧化物和药学可接受的盐。
式(I)化合物的代谢物是式(I)这种相同化合物例如在对有此需要的哺乳动物给药后在体内转化成的任意化合物。典型地，在给予式(I)化合物后，这种相同衍生物可以被转化成各种化合物，例如，包括更可溶的衍生物，如羟基化衍生物，它们易于排泄，但这并不代表限制性实例。因此，根据由此出现的代谢途径的不同，任意的这些羟基化衍生物可以被视为式(I)化合物的代谢物。
前体药物是任意共价键合的化合物，其在体内释放式(I)的活性母体药物。
N-氧化物是式(I)的化合物，其中氮和氧通过配价键键合。
如果手性中心或另一种形式的异构体中心存在于本发明化合物中，则指定所有形式的这种异构体，包括对映体和非对映异构体被本文所覆盖。包含手性中心的化合物可以作为外消旋混合物、对映体富集混合物使用，或可以使用众所周知的技术分离外消旋混合物并且可以单独使用单独的对映体。就化合物具有不饱和碳-碳双键的情况而言，顺式(Z)和反式(E)异构体属于本发明的范围。
就化合物可以以互变体形式存在而言，互变体形式各自被关注为包括在本发明范围内，无论是以平衡形式还是主要以一种形式存在。
照此，除非另有提供，否则在式(I)化合物中的m是0且R1是氢时，仅表示如下式(Ia)或(Ib)互变体形式之一，另一个仍然指定包含在本发明范围内：
Figure BDA0000044909320000081
就化合物可以以其他互变体形式存在的情况而言，例如酮-烯醇互变体形式，认为各互变体形式包括在本发明范围内，无论其是以平衡形式还是以一种形式为主的形式存在。
针对所谓术语“直链或支链C1-C8烷基”我们意指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的任意基团。
针对所谓术语“直链或支链C1-C6烷基”我们意指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等的任意基团。
针对所谓术语“直链或支链C1-C3烷基”我们意指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基的任意基团。
除非另有提供，否则针对所谓术语“C3-C8环烷基”我们意指3-8元全碳单环，其可以包含一个或多个双键、但不具有完全共轭的π-电子系统。环烷基的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯和环己二烯，但不限于此。
针对所谓术语“杂环基”我们意指3-8元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子(例如氮、氧和硫)替代。杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1，3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉等。
针对所谓术语“C2-C8烯基”我们意指脂族C2-C8烃链，其包含至少一个碳-碳双键并且可以是直链或支链的。有代表性的实例包括、但不限于乙烯基、1-丙烯基或2-丁烯基等。
针对所谓术语“C2-C8炔基”我们意指脂族C2-C8烃链，其包含至少一个碳-碳三键并且可以是直链或支链的。有代表性的实例包括、但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-或2-丁炔基等。
术语“芳基”涉及具有1-4个环系的单、双或多碳环烃，其任选还通过单键彼此稠合或连接，其中至少一个碳环是“芳族”的，其中术语“芳族”意指完全共轭的π-电子键系统。这种芳基的非限制性实例是苯基、α-或β-萘基或联苯基。
术语“杂芳基”意指芳族杂环，典型地是具有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂环；杂芳基环还可以任选进一步与芳族和非芳族碳环和杂环稠合或连接。这种杂芳基的非限制性实例是，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、
Figure BDA0000044909320000091
唑基、异
Figure BDA0000044909320000092
唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3-三唑基、1-苯基-1，2，3-三唑基、2，3-二氢吲哚基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2，3-二氢苯并
Figure BDA0000044909320000093
嗪基、2，3-二氢喹喔啉基等。
根据本发明且除非另有提供，否则任意上述R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7基团可以任选在任意其未取代位置上被一个或多个基团取代，例如1-6个基团，这些基团独立地选自：卤素、硝基、氧代基团(＝O)，氰基、C1-C8烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-C8环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基-氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸、膦酸盐、膦酸酯、烷基膦酸、烷基膦酸盐和烷基膦酸酯。依次地，在任何适合的情况下，上述取代基各自可以进一步被一个或多个上述举出的基团取代。
针对所谓术语卤原子我们意指氟、氯、溴或碘原子。
针对所谓术语氰基我们意指-CN残基。
针对所谓术语硝基我们意指-NO2基团。
针对所谓术语多氟化烷基或多氟化烷氧基我们意指任意上述直链或支链C1-C8烷基或烷氧基，其被一个以上氟原子取代，例如三氟甲基、三氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟丙基、三氟甲氧基等。
针对所谓术语羟基烷基我们意指任意具有羟基的上述C1-C8烷基，例如羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等。
从所有上述描述中，本领域技术人员清楚地发现名称是复合名称的任意基团，例如芳氨基必然被指定通常解释为它所衍生的部分，例如所谓氨基进一步被芳基取代，其中芳基如上述所定义。
同样，任意的术语，例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基等，包括这样的基团，其中烷基、烷氧基、芳基、C3-C8环烷基和杂环基结构部分如上述所定义。
式(I)化合物的药学可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、富马酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸。
式(I)化合物的药学可接受的盐还包括与无机碱或有机碱形成的盐，例如碱金属或碱土金属盐，尤其是钠、钾、钙、铵或镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、无环或环状胺类，优选甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、哌啶等。
优选类型的式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
m是0-2的整数。
另一种优选类型的式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
A是-CON(Y)、-CON(Y)O-、-CON(Y)N(Y)-、-CON(Y)SO2-、-SO2N(Y)-、-N(Y)CO-、-N(Y)SO2-、-N(Y)CON(Y)-、-N(Y)CSN(Y)-、-N(Y)COO-、-C(R’R”)CON(Y)-、-C(R’R”)N(Y)CO、-C(R’R”)N(Y)CON(Y)-、
其中：
Y和R’和R”如上述所定义。
另一种优选类型的式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
R1是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、OH、OR8、NR9R10、CONR12R13或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中：
R8、R9、R10、R12和R13如上述所定义。
具体优选类型的式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
R1是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素和氰基。
另一种优选类型的式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
R2是氢或NR14R15，其中：
R14和R15独立地是氢或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团。
另一种优选类型的式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基或氰基。
另一种优选类型的式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
R7是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团。
式(I)的优选具体化合物是如下举出的化合物：
1)1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
2)2，5-二氟-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺，
3)N-(4-氯-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺，
4)N-(4-叔丁基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺，
5)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[1-(2-氟-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-脲，
6)呋喃-2-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
7)噻吩-3-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
8)1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-对甲苯基-脲，
9)1-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲，
10)1-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
11)1-[3-(1-氰基甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
12)1-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
13)1-{3-[1-(2-氟-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
14)1-{3-[1-(2-羟基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
15)1-[3-(1-哌啶-4-基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
16)N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，
17)N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺，
18)N-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，
19)噻吩-3-磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
20)呋喃-2-磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
21)丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
22)1-(4-叔丁基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲，
23)1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲，
24)1-[2-氟-5-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
25)1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲，
26)环丙烷磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
27)2，2，2-三氟-乙磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
28)N-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
29)环己烷磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
30)1-[3-(4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
31)1-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
32)N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺，
33)2，5-二氟-N-[3-(4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺，
34)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
35)N-(4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰基氨基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-嘧啶-2-基)-乙酰胺，
36)N-[2，4-二氟-3-(4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，
37)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
38)N-(4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰基氨基)-2，6-二氟-苯基]-1H-吡唑-4-基}-嘧啶-2-基)-乙酰胺，
39)N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-丙酰胺，
40)N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-异丁酰胺，
41)环戊烷羧酸[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-酰胺，
42)2-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，
43)4-羟基-N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-丁酰胺，
44)N-(4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰基氨基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺，
45)N-(4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰基氨基)-2，6-二氟-苯基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺，
46)3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
47)4-吡啶-4-基-3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡唑-1-甲酸乙酯
48)1-[3-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
49)1-[3-(1-丁基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
50)1-[3-(1-异丁基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
51)N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，
52)N-[2，4-二氟-3-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，
53)N-{2，4-二氟-3-[4-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
54)N-{3-[4-(2-乙基氨基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
55)N-{3-[4-(2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
56)N-[2，4-二氟-3-(1-异丁基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，
57)N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺，
58)N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺，
59)N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-4-氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，
60)N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，
61)N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
62)N-{2，4-二氟-3-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
63)N-{2，4-二氟-3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
64)N-(2，4-二氟-3-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基}-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺，
65)N-{3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
66)(2，5-二氟-苄基)-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-胺，
67)4-{3-[3-(2，5-二氟-苄氧基)-2，6-二氟-苯基]-1-乙基-1H-吡唑-4-基}-吡啶和
68)N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺。
本发明还提供了如上述所定义的式(I)的化合物的制备方法，通过使用下述反应途径和合成方案、使用本领域可得到的技术并且以易于得到的原料进行。本发明一些实施方案的制备描述在如下实施例中，但本领域技术人员公认易于调整所述的制备来制备本发明的其他实施方案。例如，本领域技术人员显然可以通过变型进行有关本发明非实施例化的化合物的合成，例如，通过适当保护干扰基团，通过改变成本领域公知的其他适合试剂或通过利用反应条件的常规改变。或者，将本文涉及或本领域公知的其他反应视为具有制备本发明其他化合物的适合性。
报道的方案1显示式(I)化合物的制备。
方案1
Figure BDA0000044909320000171
其中
G是如上述所定义的A-R7基团的适合的前体，例如任选被保护的氨基、硝基、卤素、氰基或适合的羧酸酯；X、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上述所定义。
根据下述方法A、B、C和D制备式(II)的中间体化合物。
可以根据下述方法E和F中的任意一个任选将式(II)的化合物转化成式(II)的另一种化合物。
按照下文方法G、H、I、J和M中所述合成方法之一制备式(I)的化合物。
可以根据下述方法K和L中的任意一个任选将式(I)的化合物转化成式(I)的另一种化合物。
本领域的所有技术人员都可以理解根据所述方法进行的任意转化可能需要标准变型，例如保护干扰基团，改变成其他本领域公知的适合的试剂或利用反应条件的常规改变。
方法A
Figure BDA0000044909320000181
在上述方案中，X、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和G如上述所定义，J是氧或基团-N(CH3)O-，PG1是保护基，例如甲硅烷基或酰基衍生物或四氢吡喃基，Alk是C1-C6烷基，E是氢或烷氧基羰基，L是OH或可以作为离去基起作用的基团，例如卤原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
在方法A中所述的制备式(II)化合物的合成方法中，在步骤“a”中，使式1的化合物与亚磷酸二烷基酯反应，得到式2的膦酸羟基烷基酯。在步骤“b”和“c”中，保护醇官能团，然后与式4的适合的4-吡啶基或4-嘧啶基甲醛进行Wittig-型反应，得到式5的化合物，在步骤“d”中，便利地将其水解得到式6表示的酮。或者，在步骤“e”中，可以由式7的化合物为原料得到后者，用相应金属阴离子转化，与式8的芳族羧酸烷基酯或Weinreb酰胺反应。在步骤“f”中，通过形成式9的烯胺酮衍生物将式6的化合物转化成吡唑类，然后在步骤“g”和“g1”中，与适合的肼缩合，得到式(II)的化合物。由于使用取代的肼，所以随后的反应得到区域异构体(regioisomer)混合物，通过已知方法(例如硅胶色谱法或制备型HPLC)从其中纯化期望的异构体。当使用肼时，得到式(II)A的N-未取代的吡唑(m是0，R1是氢)。
在后面的情况中，步骤“h”中，通过适合的烷基化试剂L-(CH2)mR1的N-烷基化引入-(CH2)mR1基团以形成式(II)的化合物，其中L是在任选活化后可以起离去基作用的基团。随后的反应可以得到区域异构体混合物，通过已知方法(例如硅胶色谱法或制备型HPLC)从其中纯化期望的异构体。
根据方法A的步骤“a”，可以通过各种方式根据常规方法使式1的芳族醛与亚磷酸二烷基酯缩合。优选在有碱(例如三乙胺(TEA)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、二异丙基酰胺锂(LDA)、甲醇钠等)的存在下，优选在例如乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈的溶剂中，在0℃-回流温度下进行30分钟-约24小时。
根据方法A的步骤“b”，可以以各种方式、根据常规方法保护醇官能团，所述方法易于由本领域技术人员理解。例如，可以通过用适合的甲硅烷基化试剂(例如任意的烷基甲硅烷基卤或氮化物)、在碱(例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU))的存在下处理或通过用1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷在亚摩尔量的碘或适合的酸(例如硫酸)的存在下处理，将这种醇基保护为甲硅烷基衍生物。可以使用多种溶剂(例如二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈)在0℃-回流温度将这种反应进行30分钟-约24小时。此外，可以通过在碱的存在下、使用多种溶剂(例如二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈等)、在0℃-回流温度下用适合的酰化试剂(例如酰氯或酸酐)处理30分钟-约24小时进行酰化从而完成所述保护。更优选可以使用3，4-二氢-2H-吡喃在适合的酸催化剂(例如对甲苯磺酸(PTSA))的存在下、使用溶剂(例如甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷)在0℃-回流温度下30分钟-约24小时从而完成这种保护。
根据方法A的步骤“c”，式3的化合物与式4的化合物的反应可以在适合的碱(例如甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、二异丙基酰胺锂或三乙胺)的存在下、在多种溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯、二氯甲烷等)中、在0℃-回流温度进行30分钟-约24小时从而完成。
根据方法A的步骤“d”，式5的化合物转化成式6的化合物可以以本领域公知的各种方式进行，这取决于保护基自身的性质。例如，当方法A的步骤“b”中引入的保护基是四氢吡喃基时，使用文献中公知的任意水解方法进行转化，例如，使用在适合共溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈等)中的盐酸水溶液，温度0℃-回流，反应时间30分钟-约24小时。例如，当这种保护基是甲硅烷基时，可以使用强酸进行脱保护，如三氟乙酸、高氯酸、盐酸、氢氟酸和氟化四丁基铵及其衍生物，在适合的溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷等)中，在0℃-回流温度，进行30分钟-约24小时。例如，当这种保护基是酰基时，可以使用碱(例如NaOH、KOH、LiOH等)水溶液进行脱保护，任选在适合溶剂(例如乙醇、甲醇、四氢呋喃等)中。
根据方法A的步骤“e”，通过与强碱(例如六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)、二异丙基酰胺锂(LDA)、格利雅试剂等)反应、然后与式8的芳族羧酸烷基酯或Weinreb酰胺缩合将式7的化合物转化成式6的化合物。该反应典型地使用多种溶剂(例如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等)、在0℃-回流温度进行30分钟-约24小时。
根据方法A的步骤“f”，使用N，N-二甲基甲酰胺二烷基乙缩醛(例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛等)在适合的溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)中在0℃-回流温度下进行30分钟-约24小时从而完成式9的烯胺酮衍生物的合成。
根据方法A的步骤“g”，通过使用式NH2NH-(CH2)mR1的肼衍生物、在适合的溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)中、在0℃-回流温度进行30分钟-约24小时从而将式9的化合物转化成式(II)的化合物。当使用肼(m是0，R1是氢)时，反应根据方法A的步骤“g1”进行，得到式(II)A的N-未取代的吡唑。
根据方法A的步骤“h”，可以使用式L-(CH2)mR1的化合物将所述式(II)A N-未取代的吡唑转化成式(II)的另一种化合物，其中L是OH，其中可以使用Mitsunobu条件或L是任选活化后可以作为离去基起作用的基团，例如卤原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲酸酯。
在前述情况中，当使用Mitsunobu方案时，可以使用偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等)、在三烷基或三芳基膦(优选三苯膦)的存在下、在适合的溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈)中完成反应。当L是卤原子、或例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯等的基团时，可以使用适合的碱(例如NaH、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、DBU、LiHMDS等)、在适合的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等)中完成转化。所述反应可以在0℃-回流温度进行30分钟-约48小时。如果需要，可以分离式(II)的化合物，通过硅胶色谱法或制备型HPLC纯化。
方法B
Figure BDA0000044909320000221
在上述方案中，X、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、G和L如上述所定义，L’是可以作为离去基起作用的基团，例如卤原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，PG2是保护基，例如对甲氧基苄基、四氢吡喃基、三苯甲基或甲硅烷基衍生物例如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)和2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基(SES)，M是B(OH)2、B(Oalk)2、Sn(Alk)3、Al(Alk)2、ZnHal、MgHal或ZrCp2Hal。
在方法B中所述的制备式(II)化合物的另一种合成方法中，在步骤“a”中，使式11的4-甲基吡啶或4-甲基嘧啶衍生物与磷酰三氯在Vilsmeier条件下反应，形成丙二醛衍生物，使其与羟基胺缩合，形成式12的异
Figure BDA0000044909320000222
唑化合物。在步骤“b”中，异唑衍生物开环得到式13的化合物，然后在步骤“c”中，与肼缩合，得到式14的吡唑衍生物。在步骤“d”中，Sandmeier反应用于将式14的化合物转化成式15的碘吡唑衍生物。在步骤“e”中，用适合的保护基(例如对甲氧基苄基、四氢吡喃基或三苯甲基)进行式15化合物的吡唑氮保护，得到式16的中间体。在步骤“f”中，通过利用任意适合于形成碳-碳键的交叉偶合反应将后者转化成式18的化合物。这种本领域众所周知的反应意味着与适合的有机金属试剂(例如有机硼、有机锡、有机锌、有机铝或有机锆化合物等)偶合。或者，在步骤“g”中，在有机金属衍生物(例如硼-吡唑衍生物)中转化式16的化合物，由此在步骤”h”中，与适合的亲电体(例如式20的芳基卤化合物)交叉偶合，形成式18的化合物。在步骤“i”中，然后使式18的化合物脱保护，得到式(II)A的化合物。最终，在步骤“j”中，通过适合的烷基化试剂L-(CH2)mR1的N-烷基化引入-(CH2)mR1基团，形成式(II)的化合物。随后的反应可以得到区域异构体混合物，通过已知方法(例如硅胶色谱法或制备型HPLC)从其中纯化期望的异构体合物。
根据方法B的步骤“a”，使式11的化合物与根据本领域技术人员众所周知方法制备的Vilsmeier试剂按照例如Arnold报道的条件反应(Arnold，Z.Coll.Czech.Chem.Commun.，1963，28，863)。使用溶剂(例如乙醇、四氢呋喃等)、在温度0℃-回流使下进行30分钟-约24小时从而完成丙二醛衍生物与羟基胺缩合。
根据方法B的步骤“b”，使用碱(例如NaOH、KOH、LiOH等)水溶液、任选在适合溶剂(例如乙醇、甲醇、四氢呋喃等)的存在下完成式12异
Figure BDA0000044909320000231
唑的开环。
根据方法B的步骤“c”，使用肼在适合的溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)中在0℃-回流温度进行30分钟-约24小时将式13的化合物转化成式14的化合物。
根据方法B的步骤“d”，将式14的化合物转化成式15的化合物，从而制备重氮盐，该过程可以使用亚硝酸钠在水或含水溶剂中、在无机酸(例如盐酸、硫酸等)的存在下、在用碘化盐(例如KI、NaI、CsI、CuI)、任选在碘的存在下处理后进行。或者，可以使用亚硝酸异戊酯在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)中、在0℃-回流温度进行30分钟-约24小时得到重氮盐。
根据方法B的步骤“e”，可以按照许多本领域技术人员众所周知的方式保护式15的碘吡唑衍生物，这取决于这种保护基的性质。例如，可以使用对甲氧基苄基溴在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中、在适合的碱(例如Cs2CO3、K2CO3等)的存在下、在20℃-回流温度进行保护30分钟-约24小时。作为可替代选择，可以使用二氢吡喃在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃等)中、在适合的催化剂(例如对甲苯磺酸(PTSA))的存在下、在20℃-回流温度进行30分钟-约24小时从而完成保护。而在上下文的其他部分，所述保护可以使用三苯甲基氯在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等)中、在碱(例如三乙胺、DBU等)的存在下完成。此外，当这种保护基由SEM或SES基团表示时，可以使用适合的甲硅烷基化试剂(例如SEM卤化物或SES卤化物)、在碱(例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7烯(DBU))的存在下完成保护。这种反应可以使用多种溶剂(例如二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈)在0℃-回流温度进行30分钟-约24小时。
根据方法B的步骤“f”，使式16的中间体与适合的有机金属(例如有机硼化合物(Suzuki反应)、有机锡化合物(Stille反应)、有机锌、有机铝或有机锆化合物(Negishi反应)等)交叉偶合。所述反应在本领域技术人员中是众所周知的。优选的反应是Suzuki反应，其中适合的硼酸芳基或杂芳基酯在基于钯的催化剂(例如四三苯膦钯)和适合的碱(例如Cs2CO3、K2CO3、Rb2CO3、NaOH、CsF等)的存在下使用。
根据方法B的步骤“g”，还可以通过将式16的化合物转化成适合的有机金属衍生物(例如有机硼、有机锡等)得到式18的化合物。优选的有机金属是有机硼化合物，其可以如下得到：例如使式16的化合物与适合的硼化合物(例如双(频哪酸)二硼、频哪醇硼烷等)在适合的钯催化剂(例如乙酸钯、PdCl2(dppf)和适合的碱(例如KOAc、三乙胺等)的存在下、在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲氧基乙烷、二氧六环、四氢呋喃等)中在20℃-回流温度反应30分钟-约24小时。
根据方法B的步骤“h”，使有机金属衍生物与式20适合的亲电体(例如芳基卤或三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯)、甲磺酸酯(甲磺酸酯)或对甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯))在基于钯或镍的催化剂(例如四三苯膦钯)和适合的碱(例如Cs2CO3、K2CO3、Rb2CO3、NaOH、CsF等)的存在下反应，得到式18的化合物。
根据方法B的步骤“i”，可以按照许多方式除去保护基PG2，这取决于所述保护基的性质。例如，当PG2是四氢吡喃基时，可以使用盐酸的甲醇或乙醇溶液将式18的化合物转化成式(II)A的化合物。例如，当所述保护基是对甲氧基苄基或三苯甲基时，可以使用强酸(例如三氟乙酸)在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中、在20℃-回流以上温度下将式18的化合物转化成式(II)A的化合物，条件是该反应在密封小瓶内进行，例如使用微波烘箱加热，例如进行30分钟-约24小时。
根据方法B的步骤“j”，如方法A步骤“h”所述将式(II)A的化合物转化成式(II)的另一种化合物。
方法C
Figure BDA0000044909320000251
在上述方案中，X、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、G、L和M如上述所定义，Hal是卤素，PG3是邻位-定向的保护基，例如四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)或苄氧基甲基(BOM)。
在方法C所述的制备式(II)化合物的另一种合成方法中，在步骤“a”中，使式10的芳族酮与N，N-二甲基甲酰胺二烷基乙缩醛缩合，形成式22的烯胺酮衍生物，在步骤“b”和“e”中，使烯胺酮衍生物与适合的肼缩合，形成吡唑化合物。由于使用取代的肼，所以随后的反应可以得到区域异构体混合物，通过硅胶色谱法或制备型HPLC从其中分离和纯化式24的化合物。当使用肼(m是0，R1是氢)时，得到式23的N-未取代的吡唑。在后面的情况中，在步骤“g”中，通过使用式L-(CH2)mR1的适合烷基化试剂的N-烷基化引入-(CH2)mR1基团，形成式24的化合物。然后在步骤“c”和“f”中，通过与N-卤代琥珀酰亚胺(例如N-碘琥珀酰亚胺)反应相应地将式23和24的吡唑类化合物分别转化成式25和26的卤化化合物。
或者，可以由式21的有机金属试剂(例如硼-吡唑衍生物)为原料得到式25的化合物，在步骤“q”中，有机金属试剂与适合的亲电体(例如式35的杂芳基卤)交叉偶合，形成式36的化合物，在步骤“r”中，式36的化合物被卤化，形成式37的化合物。后者在步骤“s”中被脱保护，得到通式25的化合物。
在步骤“d”中，通过与步骤“g”类似地用式L-(CH2)mR1的适合的烷基化试剂的N-烷基化将式25的化合物转化成式26的化合物。
式26的化合物构成了关键中间体，可以按照许多合成途径将其转化成式(II)的化合物。
例如，在步骤“h”中，通过利用任意适合于形成碳-碳键的交叉偶合反应将式26的化合物直接转化成式(II)的化合物。本领域众所周知的所述反应意味着与适合的有机金属试剂(例如有机硼化合物)偶合(Suzuki反应)。
或者，在步骤“o”中，将式26的化合物转化成有机金属衍生物(例如硼-吡唑衍生物)，在步骤“p”中，有机金属衍生物与适合的亲电体(例如式29的杂芳基卤)交叉偶合，形成式(II)的化合物。
或者，在步骤“k”中，通过两步次序使式26的化合物与适合的烯醇醚交叉偶合，得到式32的化合物，所述两步次序包括与适合的烯醇醚有机金属衍生物交叉偶合，然后水解烯醇醚中间体。
或者，在步骤“i”中，使式26的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔进行Sonogashira型反应，形成式30的中间体。在步骤“j”中，在步骤“l”中进行的水化中间体炔后使式30的中间体去甲硅烷基化得到式32的化合物。在步骤“m”中，通过形成式33的烯胺酮衍生物将式32的化合物转化成式(II)的化合物，在步骤“n”中，使其与适合的胍衍生物或S-烷基异硫脲衍生物缩合，得到式(II)的化合物，其中X是氮原子。
根据方法C的步骤“a”中，如方法A的步骤“f”所述合成式22的烯胺酮衍生物。
根据方法C的步骤“e”，如方法A的步骤“g”所述将式22的化合物转化成式24的化合物。
根据方法C的步骤“b”，其中使用肼(m是0，R1是氢)，得到式23的N-未取代的吡唑。该反应如方法A步骤”g1”所述进行。
根据方法C的步骤“d”和“g”，如方法A的步骤“h”所述相应地将式23或25的化合物转化成式24或26的另一种化合物。
根据方法C的步骤“c”和“f”，可以使用许多卤化试剂相应地将式23或24的化合物转化成式25或26的化合物。优选是可以使用碘、一氯化碘或N-碘琥珀酰亚胺进行的碘化。与碘的反应例如使用溶剂(例如乙腈、甲苯、二氯甲烷或水等)、任选在KI或碱(例如三乙胺、K2CO3、NaOH等)的存在下、在-20℃-回流温度进行30分钟-约48小时。与一氯化碘的反应使用溶剂(例如乙酸、二氯甲烷等)在-20℃-回流温度进行30分钟-约48小时。所述反应优选使用N-碘琥珀酰亚胺在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺)中、在-20℃-回流温度进行30分钟-约48小时。
根据方法C的步骤“q”，如方法B的步骤“h”所述使式21的有机金属试剂与适合的亲电体偶合。
根据方法C的步骤“r”，如方法C的步骤“c”和“f”所述将被保护的式36芳基吡唑转化成式37的卤化衍生物。
根据方法C的步骤“s”，可以按照许多方式除去保护基PG3，这取决于所述保护基的性质。例如，当PG3是四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)或甲氧基乙氧基甲基(MEM)时，可以使用盐酸的甲醇或乙醇溶液将式37的化合物转化成式25的化合物。当PG3是苄氧基甲基时，还可以通过催化氢化进行脱保护。
根据方法C的步骤“h”，可以使式26的中间体与适合的有机金属(例如有机硼化合物(Suzuki反应)、有机锡化合物(Stille反应)、有机锌、有机铝或有机锆化合物(Negishi反应)等)交叉偶合。如方法B的步骤“f”所述完成本领域技术人员众所周知的所述反应。
根据方法C的步骤“o”，可以可替代选择地通过如方法B步骤“g”所述将式26的化合物转化成适合的有机金属衍生物(例如有机硼、有机锡等)得到式(II)的化合物。
根据方法C的步骤“p”，如方法B步骤“h”所述使所述有机金属衍生物与适合的亲电体反应。
根据方法C的步骤“k”，在烯醇醚中间体水解后，使式26的化合物与适合的烯醇醚有机金属衍生物(例如1-乙氧基乙烯基三-正丁基锡)交叉偶合。
根据方法C的步骤“i”，使式26的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔在适合的钯催化剂(例如PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4等)和适合的铜催化剂(例如CuI)的存在下反应。所述反应在适合的碱(例如三乙胺、二乙胺、二异丙基胺等)的存在下、任选在膦配体(例如三苯膦)的存在下进行。该反应通常在-20℃-回流的温度进行30分钟-约48小时。
根据方法C的步骤“j”，使用碱(例如KOH、NaOH、K2CO3)、在溶剂(例如甲醇、乙醇等)中或使用适合的氟化物盐(例如KF、n-Bu4NF)在溶剂(例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺等)中除去三甲基甲硅烷基。
根据方法C的步骤“l”，使用例如乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、Hg(OTf)2、NaHSO3等在适合的含水溶剂(例如乙腈、二氧六环、乙醇等)中水化式31的炔，得到式32的化合物。
根据方法C的步骤“m”，如所述方法A步骤“f”所述合成式33的烯胺酮衍生物。
根据方法C的步骤“n”，使用溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、水、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、乙腈、乙醇、异丙醇或其混合物)、任选在适合的碱(例如乙醇钠、甲醇钠、K2CO3、NaOH、DBU等)的存在下、在20℃-回流温度进行30分钟-约48小时，使式33的化合物与式34的化合物缩合，形成式(II)的化合物。
方法D
Figure BDA0000044909320000291
在上述方案中，m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、G、L和Hal如上述所定义。
在方法D所述的另一种制备式(II)的化合物的合成方法中，在步骤“a”中，使式29适合的杂芳基卤在适合的式38的芳基炔的存在下进行Sonogashira反应，形成式39的化合物。在步骤“b”中，使式39的化合物与重氮烷衍生物(例如三甲基甲硅烷基重氮甲烷)反应，形成式(II)A的化合物。在步骤“c”中，通过式L-(CH2)mR1的适合的烷基化试剂的N-烷基化引入-(CH2)mR1基团，形成式(II)的化合物。随后的反应可以得到区域异构体混合物，通过已知方法(例如硅胶色谱法或制备型HPLC)从其中纯化期望的异构体。
根据方法D的步骤“a”，通过Sonogashira反应、在适合的钯催化剂(例如PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4等)和适合的铜催化剂(例如CuI)的存在下使式29的化合物与式38的炔偶合。所述反应在适合的碱(例如三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺等)的存在下、任选在膦配体(例如三苯膦)的存在下进行。该反应通常在-20℃-回流温度下进行30分钟-约48小时。
根据方法D的步骤“b”，式39的化合物与三甲基甲硅烷基重氮甲烷的反应在溶剂(例如二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯等)中、在-20℃-回流温度进行30分钟-约48小时。任选在酸(例如盐酸)的存在下水性后处理得到式(II)A的化合物。
根据方法D的步骤“c”，如方法A步骤“h”所述通过与式L-(CH2)mR1的化合物反应将式(II)A的化合物转化成式(II)的另一种化合物。
可以按照本领域技术人员众所周知的方法将根据方法A、方法B、方法C和方法D制备的式(II)的化合物进一步转化成式(II)的另一种化合物。
例如，式(II)B的化合物即式(II)的化合物，其中X是CH基团，R2是氢；或式(II)K的化合物即式(II)的化合物，其中X是CH基团，R2是卤素，根据下述方法E，所述化合物可以进一步被转化成式(II)C、(II)D、(II)E和(II)F的另一种化合物，其中R2相应地是NR14R15、NHR14、NH2或NHCOR16。
方法E
Figure BDA0000044909320000301
在上述方案中，m、R1、R3、R4、R5、R6、G、R14、R15、R16和Hal如上述所定义。
在方法E中所述的一种制备式(II)C、(II)D、(II)E和(II)F的化合物的合成方法中，在步骤“a”中，式(II)B化合物的吡啶氮被氧化，形成式40的N-氧化物衍生物。相应地在步骤“b”和“c”中，40的N-氧化物衍生物与适合的亲电种类(例如甲苯磺酰基酸酐)、在适合的亲核体(例如仲(NHR14R15)或伯(NH2R14)胺)的存在下或随后用其处理反应，相应地得到式(II)C和(II)D的化合物。或者，相应地在步骤“b1”和“c1”中，使式(II)K的化合物与适合的亲核体(例如仲(NHR14R15)或伯(NH2R14)胺)反应，相应地得到式(II)C和(II)D的化合物。任选在步骤“d”中，当R14表示为叔丁基、苄基等时，例如，可以通过用酸处理或在还原条件下除去所述基团，得到式(II)E的化合物。在步骤“e”中，可以任选使用适合的亲核体(例如酰基卤)酰化后者，形成式(II)F的化合物。
根据方法E的步骤“a”，使用本领域技术人员众所周知的氧化剂例如在溶剂(例如乙酸)中的过氧化氢、或在溶剂(例如二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等)中的间氯过苯甲酸在0℃-回流温度将吡啶氮的氧化进行30分钟-约48小时。
根据方法E的步骤“b”和“c”，通过活化吡啶N-氧化物和使其与仲或伯胺反应将式40的化合物转化成式(II)C和(II)D的化合物。通常使用适合的亲核试剂(例如草酰氯、三氟甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、磷酰氯(POCl3)、苯甲酰氯、乙酐、甲苯磺酰基酸酐等)、在溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、三氟甲基苯等)中进行活化。优选使用三氟甲基苯中的甲苯磺酰基酸酐。该反应通常在仲或伯胺的存在下进行，并且可以在20℃-回流温度进行30分钟-约48小时。
根据方法E的步骤“b1”和“c1”，通过使其与仲或伯胺在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醇等)中、任选在适合的碱(例如K2CO3、NaOH、三乙胺)的存在下在20℃-回流温度反应30分钟-约48小时反应将式(II)K的化合物转化成式(II)C和(II)D的化合物。
根据方法E的步骤“d”，当步骤b中使用伯胺例如叔丁基胺或苄胺时，可以除去这种胺的烷基残基。该反应通常使用强酸(例如三氟乙酸)、任选在适合的共溶剂(例如二氯甲烷)中、在20℃-回流温度进行30分钟-约48小时。或者，所述反应可以使用还原条件、如H2在适合氢化催化剂的存在下进行。氢化催化剂通常是金属，最通常的是钯(可以原样使用或将其负载在碳上)，其在适合的溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯或其混合物)的存在下。
根据方法E的步骤“e”，式(II)E的化合物转化成式(II)F的羧酰胺。本领域技术人员显而易见的是该反应可以以各种方式和操作条件进行，它们是制备羧酰胺类领域广泛公知的。作为实例，用式R16COHal的化合物酰化式(II)E的化合物，其中Hal是卤素，例如氯化物；该反应在适合的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺)中、在适合的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU等)的存在下、在约-10℃-回流温度进行适合的时间，例如约30分钟-约96小时。
可以按照本领域技术人员众所周知的方法将根据方法A、方法B、方法C和方法D制备的式(II)的化合物进一步转化成式(II)的另一种化合物。
例如，式(II)G的化合物即式(II)的化合物，其中X是氮，R2是硫代甲基；或式(II)L的化合物即式(II)的化合物，其中X是氮，R2是卤素，可以根据下述方法F将所述化合物进一步转化成式(II)H、(II)I和(II)J的其他化合物，其中R2相应地是NR14R15、NH2或NHCOR16。
方法F
在上述方案中，m、R1、R3、R4、R5、R6、G、R14、R15、R16和Hal如上述所定义。
在方法F中所述制备式(II)H、(II)I和(II)J的化合物的合成方法中，在步骤“a”中，式(II)G的化合物与氧化剂的反应得到式41的磺酰基衍生物。在步骤“b”中，用适合的亲核体(例如式NHR14R15的伯或仲胺)处理后者，得到式(II)H的化合物。在步骤“c”中，用氯化铵处理式41的磺酰基衍生物，形成式(II)I的化合物。或者，在步骤“b1”和“c1”中，使式(II)L的化合物与适合的亲核体(例如式(NHR14R15)的伯或仲胺或氯化铵)反应，分别得到式(II)H和(II)I的化合物。可以任选使用适合的式R16COHal的亲核体酰化式(II)I的化合物，其中Hal是卤化物，例如氯化物等，形成式(II)J的化合物。
根据方法F的步骤“a”，使用本领域技术人员众所周知的氧化剂例如在适合的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、丙酮)中的臭氧、任选在水作为共溶剂的存在下、或在溶剂(例如二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等)中的间氯过苯甲酸、在0℃-回流温度将硫代甲基的氧化进行30分钟-约48小时。
根据方法F的步骤“b”和“b1”，使用式R14R15NH的伯或仲胺在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醇等)中、任选在适合的碱(例如K2CO3、NaOH、三乙胺)的存在下、在20℃-回流温度进行30分钟-约48小时将式41的化合物转化成式(II)H的化合物。
根据方法F的步骤“c”和“c1”，使用氨在适合的溶剂(例如二氯甲烷、乙醇等)中的溶液或铵盐例如在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜等)中的乙酸铵、在20℃-回流温度进行30分钟-约48小时由式41的化合物形成化合物(II)I。
根据方法F的步骤“d”，可以将式(II)I的化合物转化成式(II)J的羧酰胺。本领域技术人员显而易见可以可以以本领域公知的用于制备羧酰胺的各种方式和操作条件进行该反应。作为实例，用式R16COHal的化合物酰化式(II)I的化合物，其中Hal是卤素，例如氯化物；该反应如方法E的步骤“e”所述进行。
可以根据下述方法G、H、I、J和M中的任意一个制备式(I)的化合物，条件是通过引入适合的保护基保护干扰氨基，正如本领域技术人员可以理解的。
根据下述方法G，以式(II)1的化合物即式(II)的化合物为原料，其中G是硝基；或以式(II)2的化合物即式(II)的化合物为原料，其中G是被保护的氨基，制备式(I)C、(I)D、(I)E、(I)F、(I)G或(I)H的化合物，其中A相应地是NHSO2、NHCOO、NHCON(Y)、NHCSNH、NHCO或SO2N(Y)。
方法G
Figure BDA0000044909320000351
在上述方案中，X、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y如上述所定义，R7’如上述R7所述，但不是氢，W是适合的离去基，例如羟基或卤素，PG4是适合的氨基部分保护基，例如苄基、双苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、邻苯二甲酰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等。
在方法G中所述的制备式(I)C-(I)H的化合物的合成方法中，在步骤“a”中，通过将硝基还原成氨基将式(II)1的化合物转化成式42的化合物。在步骤“b”中，通过从式II(2)的化合物上除去氨基部分的适合的保护基得到所述式42的化合物。
在步骤“c”、“d”、“e”、“g”和“h”中，然后使所述式42的化合物与不同类型的亲电体反应，相应地得到式(I)C、(I)D、(I)E、(I)F和(I)G的化合物。在步骤“f”中，通过与适合的伯或仲胺反应将式(I)D的化合物转化成式(I)E的化合物。在步骤“i”中，在与SO2反应后在Sandmeier条件下使式42的化合物在盐酸和适合的铜催化剂的存在下进行重氮化反应，形成式44的磺酰氯。在步骤“j”中，使后面的化合物与适合的伯铵反应，得到式(I)H的化合物。
根据方法G的步骤“a”，将式(II)1的化合物的硝基还原成氨基，得到式42的化合物。该反应可以以各种方式和操作条件进行，它们是将硝基还原成氨基领域广泛公知的。优选该反应在适合的溶剂(例如水、甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或其混合物)中、在适合的还原剂(例如氢和氢化催化剂)存在下或通过用环烷烯或环己二烯和氢化催化剂处理或通过用氯化锡(II)处理或通过用锌或氯化锌(II)和盐酸或乙酸或氯化铵水溶液在0℃-回流温度处理约1小时-约96小时之间改变的时间来进行。氢化催化剂通常是金属，最通常的是钯，其可以原样使用或负载在碳上。
根据方法G的步骤“b”，当PG4是保护基(例如苄基(NHCH2Ph)、双苄基(N(CH2Ph)2)、对甲氧基苄基、对甲氧基苯基、三苯甲基、苄氧基羰基或对硝基苄氧基羰基)时，可以使用H2在适合的氢化催化剂的存在下进行脱保护。氢化催化剂通常是金属，最通常的是钯或金属衍生物例如Pd(OH)2，其可以原样使用或负载在碳上，其在适合的溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯或其混合物)中。或者，可以使用强酸(例如硫酸、盐酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等)、在适合的溶剂(例如甲苯、乙腈、二氯甲烷等)中、在0℃-回流温度进行约1小时-约96小时的所述脱保护。此外，当这种保护基是对甲氧基苯基时，还可以在氧化条件下使用例如硝酸铵(CAN)在适合的溶剂(例如乙腈、二氧六环、水、甲基乙基酮或其混合物)中、在0℃-回流温度进行约1小时-约24小时脱保护。当所述保护基表示为邻苯二甲酰基时，可以使用肼在适合的溶剂(例如乙醇、水、二氧六环、四氢呋喃等)中、在0℃-回流温度进行约1小时-约96小时除去所述保护基。
根据方法G的步骤“c”，使式42的化合物与磺酰氯在适合的碱(例如吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺)的存在下、在适合的溶剂(例如吡啶、二氯甲烷或四氢呋喃)中、在0℃-回流温度反应约1小时-约7天。
根据方法G的步骤“d”，优选使式42的化合物与氯甲酸酯在适合的溶剂(例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯或其混合物)中、在约-10℃-回流温度反应约30分钟-约96小时。该反应通常在适合的质子清除剂(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶)的存在下进行。
根据方法G的步骤“e”，使式42的化合物与适合的异氰酸酯在适合的溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中反应，得到式(I)E的脲。该反应通常在约-10℃-回流温度进行约30分钟-约96小时。
根据方法G的步骤“f”，还通过与式R7N(Y)H的适合的胺反应由式(I)D的化合物得到式(I)E的化合物。所述反应典型地在适合的溶剂(例如二甲亚砜、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯或其混合物)中、任选在另一种碱(例如TEA、DIPEA、DBU)或有机金属试剂(例如格利雅试剂或三甲基铝)的存在下、在约-10℃-回流温度进行约30分钟-约96小时。
根据方法G的步骤“g”，使式42的化合物与适合的异硫氰酸酯在适合的溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中反应，得到式(I)F的硫脲。该反应通常在约-10℃-回流温度进行约30分钟-约96小时。
根据方法G的步骤“h”，通过与式43的任意衍生物缩合将式42的化合物转化成式(I)G的酰胺。本领域技术人员显而易见该反应可以各种方式和操作条件进行，它们是制备羧酰胺类领域广泛公知的。作为实例，当W是卤素例如氯化物时，该反应在适合的溶剂(如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺等)中、在约-10℃-回流温度进行适合的时间，例如约30分钟-约96小时。该反应在适合的质子清除剂(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶)的存在下进行。当W是羟基时，该反应在偶合剂(例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、1，3-二环己基碳二亚胺、1，3-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-环己基碳二亚胺-N’-丙基氧基甲基聚苯乙烯或N-环环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯)的存在下、在适合的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺)中、在约-10℃-回流温度进行适合的时间，例如约30分钟-约96小时。所述反应任选在适合的催化剂例如4-二甲氨基吡啶或另一种偶合剂(例如N-羟基苯并三唑)的存在下进行。或者，这同一反应还在例如通过混合酸酐方法、通过使用氯甲酸烷基酯例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异-丁酯或氯甲酸异-丙酯、在叔碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶的存在下、在适合的溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙醚、1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺)中、在约-30℃-室温温度进行。
根据方法G的步骤“i”，在与SO2反应后在Sandmeier条件下使式42的化合物的氨基在盐酸和适合的铜催化剂的存在下进行重氮化反应，形成式44的磺酰氯。该重氮化反应使用亚硝酸钠的水溶液或在水性溶剂中的溶液、在无机酸例如盐酸、硫酸等的存在下或使用亚硝酸异戊酯、在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)中、在0℃-回流温度进行30分钟-约24小时。接下来重氮盐典型地与SO2在CuCl2的存在下、在适合的溶剂(例如水、乙酸或其混合物)中、在0℃-约50℃温度反应30分钟-约6小时。
根据方法G的步骤“j”，使式44的化合物与适合的胺反应，得到式(I)H的化合物。所述反应通常在适合的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺等)中、在约-10℃-回流温度下进行适合的时间，例如约30分钟-约96小时。该反应可以在适合的质子清除剂(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶)的存在下进行。
根据下述方法H，以式(II)3的化合物即式(II)的化合物为原料，其中G是溴，制备式(I)I或(I)J的化合物，其中A相应地是CH2SO2N(Y)或CH2CON(Y)。
方法H
Figure BDA0000044909320000391
在上述方案中，X、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、E、R7、Alk和Y如上述所定义。
方法H中所述的制备式(I)I和(I)J的化合物的合成方法中，在步骤“a”中，通过与式49的适合的甲磺酰胺或烷基磺酰基酰氨基乙酸酯在适合的碱、基于钯的催化剂和配体的存在下反应将式(II)3的化合物转化成式45的化合物。在步骤“b”中，然后将后面的化合物与适合的胺反应，形成式(I)I的化合物。
在步骤“c”中，使式(II)3的化合物与烷基丙二酸盐在适合的铜催化剂的存在下反应，形成式46的化合物，在步骤“d”中，然后通过本领域公知的任意方法将式46的化合物解成相应的式47的羧酸，例如，通过使用氢氧化锂、在适合的溶剂(例如四氢呋喃、甲醇和水的混合物)的存在下。在步骤“e”中，然后使所述式47的化合物与适合的胺缩合，形成式(I)J的化合物。
或者，使用二苯酮亚胺、适合的碱和钯催化剂使式(II)3的化合物在Buchwald-Hartwig反应条件下胺化，形成式48的化合物。在步骤“g”中，后者在酸性条件下、例如使用盐酸水解，形成式42的化合物，使其进行上述所示的方法G中报道的任意反应。
根据方法H的步骤“a”，式(II)3的化合物与适合的甲基磺酰胺或烷基磺酰基酰氨基乙酸酯例如式49的4-甲磺酰基-吗啉之间的反应按照Gimm，J.B.；Katcher，M.H.；Witter，D.J.；Northrup，A.B.(J.Org.Chem.2007，72(21)，8135-8138)报道的条件进行，该反应使用碱例如叔丁醇钠，适合的钯催化剂例如Pd(OAc)2，配体(例如三苯膦或三叔丁膦鎓四氟硼酸盐)。所述反应通常在溶剂(例如二氧六环、二甲氧基乙烷等)中在约0℃-回流温度进行适合的时间，例如约30分钟-约96小时。就使用烷基磺酰基酰氨基乙酸酯的情况而言(化合物48，其中E是烷基氧基羰基)，所述反应后，用各种碱例如K2CO3或酰胺钠在适合的溶剂(例如1，4-二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等)中、在约20℃-回流温度处理适合的时间，例如约30分钟-约96小时。
根据方法H的步骤“b”，式45的化合物与胺之间的反应通常在适合的溶剂(例如1，4-二氧六环、乙腈、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺等)中、在约20℃-回流温度进行适合的时间，例如约30分钟-约96小时。
根据的方法H步骤“c”，式(II)3的化合物与式50的适合的乙酸烷酯或丙二酸烷基酯之间的反应使用碱例如氢化钠、适合的催化剂例如CuBr、d(OAc)2或PdCl2、配体(例如三苯膦)进行。所述反应通常在溶剂(例如二氧六环、二甲氧基乙烷等)中、在约0℃-回流温度进行适合的时间，例如约30分钟-约96小时。就使用丙二酸烷基酯而言(即式50的化合物，其中E是烷基氧基羰基)，所述反应后，用碱例如K2CO3或酰胺钠在适合的溶剂例如1，4-二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等中、在约20℃-回流温度进行适合的时间，例如约30分钟-约96小时。
根据方法H的步骤“d”，式46的烷基酯的水解根据众所周知的方法进行，例如在碱水溶液例如氢氧化钠水溶液或在溶剂(例如四氢呋喃、甲醇、水及其混合物)中的氢氧化锂处理。所述反应典型地需要30分钟-96小时并且在0℃-回流温度进行。
根据方法H的步骤“e”，通过与适合的胺缩合将式47的化合物转化成式(I)J的酰胺。本领域技术人员显而易见该反应可以各种方式和操作条件进行，它们是制备羧酰胺类领域广泛公知的。作为实例，该反应在偶合剂(例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、1，3-二环己基碳二亚胺、1，3-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-环己基碳二亚胺-N’-丙基氧基甲基聚苯乙烯或N-环环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯)的存在下、在适合的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺)中、在约-10℃-回流温度进行适合的时间，例如约30分钟-约96小时。所述反应任选在适合的催化剂例如4-二甲氨基吡啶或另一种偶合试剂例如N-羟基苯并三唑的存在下进行。或者，这同一反应还例如通过混合酸酐方法、通过使用氯甲酸烷基酯例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异-丁酯或氯甲酸异-丙酯、在叔碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶的存在下、在适合的溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙醚、1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺)中、在约-30℃-室温进行。
根据方法H的步骤“f”，通过与二苯酮亚胺在适合的碱例如叔丁醇钠、适合的催化剂(例如三二亚苄基丙酮二钯、Pd2(dba)3)的存在下和任选其他配体(例如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP))、在适合的溶剂(例如甲苯、二甲氧基乙烷、二氧六环等)中、在约20℃-回流温度反应适合的时间例如约30分钟-约96小时将式(II)3的化合物转化成式48的化合物。
根据方法H的步骤“g”，使用酸例如盐酸的二氧六环溶液水解式48的化合物。所述反应通常在约0℃-40℃进行适合的时间，例如约30分钟-约96小时。
根据方法G进一步阐述式42的化合物。
根据下述方法I，以式(II)4的化合物即式(II)的化合物为原料，其中G是氰基，制备式(I)K、(I)L、(I)M、(I)N、(I)O或(I)P的化合物，其中A相应地是CON(Y)、CH2NHSO2、CH2NHCOO、CH2NHCONH、CH2NHCSNH或CH2NHCO。
方法I
Figure BDA0000044909320000421
在上述方案中，X、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、Y和W如上述所定义。
在方法I所述的制备式(I)K-(I)P的化合物的合成方法中，在步骤“a”中，水解式(II)4的化合物的氰基，形成式51的化合物，在步骤“b”中，后者然后与适合的胺缩合，形成式(I)K的化合物。或者，在步骤“c”中，式(II)4的化合物的氰基被还原，形成式52的化合物。在步骤“d”、“e”、“f、“g”和“h”中，式52的所述化合物然后与不同类型的亲电体反应，相应地得到式(I)L、(I)M、(I)N、(I)O和(I)P的化合物。
根据方法I的步骤“a”，使用本领域公知的任意方法，优选通过使用盐酸水溶液在微波加热下、在80-200℃温度将氰基水解进行3-120分钟。
根据方法I的步骤“b”，通过与适合的胺缩合将式51的化合物转化成式(I)K的酰胺。本领域技术人员显而易见该反应可以各种方式和操作条件进行，它们是制备羧酰胺类领域广泛公知的。作为实例，该反应在偶合剂(例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、1，3-二环己基碳二亚胺、1，3-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-环己基碳二亚胺-N’-丙基氧基甲基聚苯乙烯或N-环环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯)的存在下、在适合的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺)中、在约-10℃-回流温度进行适合的时间，例如约30分钟-约96小时。所述反应任选在适合的催化剂例如4-二甲氨基吡啶或另一种偶合试剂(例如N-羟基苯并三唑)的存在下进行。或者，这同一反应还例如通过混合酸酐方法、通过使用氯甲酸烷基酯例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异-丁酯或氯甲酸异-丙酯、在叔碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶的存在下、在适合的溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙醚、1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺)中、在约-30℃-室温进行。
根据方法I的步骤“c”，通过使用适合的还原剂(例如氢化铝锂、氢化硼锂、硼烷二甲硫氟化物复合物、硼烷等)在适合的溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、二甘醇二甲醚等)中、在-50°-回流温度进行适合的时间，例如30分钟-48小时，将式(II)4的化合物转化成式52的化合物。
方法I的步骤“d”-“h”相应地如方法G的步骤“c”、“d”、“e”、“g”和“h”所述进行。
根据下述方法J，以式(II)5的化合物即式(II)的化合物为原料，其中G是适合的羧酸酯，制备式(I)Q的化合物，其中A是CH2SO2N(Y)。
-方法J
Figure BDA0000044909320000441
在上述方案中，X、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y、Alk和L’如上述所定义。
在方法J所述的合成方法中，通过水解式(II)5的化合物的烷氧羰基在步骤“a”中得到式51的化合物。然后根据方法I步骤“b”所述使式51的化合物进行氨基化反应。
在步骤“b”中，将化合物(II)5的烷氧羰基还原成式53的化合物。在步骤“c”中，然后使后者的羟基被更适合的离去基例如溴、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯替代。在步骤“d”中，使如此得到的式54的化合物与适合的亲核体(例如亚硫酸钠)反应，形成式55的化合物。或者，在步骤“g”中，使式54的化合物与叠氮化钠反应，然后在步骤“h”中，将中间体烷基氮化物还原成式52的化合物，在如上述所示的方法I中报道的用适合的亲电体处理后使其进一步官能化。在步骤“e”中，然后将式55的化合物转化成相应的氯化物衍生物，然后在步骤“f”中，用适合的胺处理，得到式(I)Q的化合物。
根据方法J的步骤“a”，水解烷基酯根据众所周知的方法进行，例如在碱水溶液例如氢氧化钠水溶液或氢氧化锂在溶剂(例如四氢呋喃、醇、水及其混合物)中的溶液的存在下。所述反应典型地需要30分钟-96小时并且在0℃-回流温度进行。
根据方法J的步骤“b”，通过使用适合的还原剂例如氢化铝锂、氢化硼锂、硼烷等在适合的溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷等)中、在-50-回流温度将式(II)5的化合物的还原进行适合的反应时间，例如30分钟-48小时。
根据方法J的步骤“c”，按照本领域众所周知的方法将式53的化合物的羟基转化成更适合的离去基。例如，可以使用适合的溴化剂例如Ph3PBr2、PBr3、SOBr2等在适合的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲苯等)中将其在溴原子上的转化进行30分钟-24小时并且在0℃-回流温度进行。通常使用相应适合的试剂(例如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯)进行甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯基上羟基的转化。
根据方法J的步骤“d”，使式54的化合物与试剂(例如在溶剂(例如水、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或其混合物)中的亚硫酸钠)、任选还在化合物例如溴化四丁基铵等的存在下、在20℃-回流温度反应30分钟-约24小时。
根据方法J的步骤“e，使式54的化合物与试剂(例如PCl5、POCl3、SOCl2、(COCl)2等)在适合的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷等)中、在20℃-回流温度反应30分钟-约24小时，形成式56的化合物。
根据方法J的步骤“f”，式56的化合物与适合的胺反应，得到式(I)Q的化合物。所述反应通常在适合的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺等)中、在约-10℃-回流温度进行适合的时间，例如约30分钟-约96小时。该反应可以在适合的质子清除剂(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶)的存在下进行。
可以按照许多本领域技术人员充分建立的方式和操作条件将式54的化合物转化成式52的化合物。恰如实施例中所述，本文报道了涉及式57的烷基氮化物形成及其还原成式52的氨基化合物的两步次序。
因此，在方法J的步骤“g”中，使式54的化合物与化合物例如叠氮化钠在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、乙醇)中、在约20℃-回流温度反应适合的时间，例如约30分钟-约96小时。
根据方法J的步骤“h”，将式57的化合物还原成式52的化合物。使用任意适合的还原剂例如PPh3、SnCl2、BH3等在适合的溶剂(例如四氢呋喃、醇N，N-二甲基甲酰胺等)中、在约20℃-回流温度进行所述还原剂适合的时间，例如约30分钟-约96小时。
可以按照本领域技术人员众所周知的方法将根据方法G、方法H、方法I或方法J制备的式(I)的化合物进一步转化成式(I)的另一种化合物。
例如，式(I)R的化合物即式(I)的化合物，其中X是CH基团，R2是氢；或式(I)AA的化合物即式(I)的化合物，其中X是CH基团，R2是卤素，根据下述方法K将所述化合物进一步转化成式(I)S、(I)T、(I)U或(I)V的另一种化合物，其中相应地是NR14R15、NHR14、NH2或NHCOR16。
方法K
Figure BDA0000044909320000461
在上述方案中，m、R1、R3、R4、R5、R6、A、R7、R14、R15、R16和Hal如上述所定义。
在方法K中所述的制备式(I)S、(I)T、(I)U和(I)V的化合物的合成方法中，在步骤“a”中，式(I)R的化合物的吡啶氮被氧化，形成式58的N-氧化物衍生物。相应地在步骤“b”和“c”中，后者与适合的亲电种类例如(甲苯磺酰基酸酐)在适合的亲核体(例如仲(NHR14R15)或伯(NH2R14)胺)的存在下或用其处理后的反应相应地得到式(I)S和(I)T的化合物。或者，相应地在步骤“b1”和“c1”中，使式(I)AA的化合物与适合的亲核体(例如仲(NHR14R15)或伯(NH2R14)胺)反应，相应地得到式(I)S和(I)T的化合物。任选在步骤“d”中，当R14表示为叔丁基、苄基等时，例如，通过用酸处理或在还原条件下除去所述基团，得到式(I)U的化合物。在步骤“e”中，任选使用适合的亲电体(例如酰氯)酰化后者，形成式(I)V的化合物。
方法K的步骤“a”、“b”、“c”、“d”、“c1”、“d1”和“e”的反应与上述所示的方法E的步骤a”、“b”、“c”、“d”、“c1”、“d1”和“e”类似地进行。
可以按照本领域技术人员众所周知的方法将根据方法G、方法H、方法I或方法J制备的式(I)的化合物转化成式(I)的另一种化合物。
例如，式(I)W的化合物即式(I)的化合物，其中X是氮，R2是硫代甲基；或式(I)AB的化合物即式(I)的化合物，其中X是氮，R2是卤素，可以根据下述方法L将所述化合物进一步转化成式(I)X、(I)Y或(I)Z的另一种化合物，其中R2相应地是NR14R15、NH2或NHCOR16。
方法L
Figure BDA0000044909320000481
在上述方案中，m、R1、R3、R4、R5、R6、A、R7、R14、R15和R16和Hal如本文所定义的。
在方法L中所述的制备式(I)X、(I)Y和(I)Z化合物的合成方法中，在步骤“a”中，式(I)W的化合物与氧化剂反应，得到式(I)W’的磺酰基衍生物。在步骤“b”中，用适合的亲核体(例如式NHR14R15的伯或仲胺)处理后者，得到式(I)X的化合物。在步骤“c”中，用氯化铵处理式(I)W’的磺酰基衍生物，形成式(I)Y的化合物。或者，在步骤“b1”和“c1”中，使式(I)AB的化合物与适合的亲核体(例如式(NHR14R15)的伯或仲胺或氯化铵)反应，相应地形成式(I)X和(I)Y的化合物。任选使用适合的式R16COHal的亲电体酰化式(I)Y的化合物，其中Hal是卤化物，例如氯化物等，形成式(I)Z的化合物。
方法L的步骤“a”、“b”、“c”、“b1”、“c1”和“d”的反应与上述所示的方法F的步骤“a”、“b”、“c”、b1”、“c1”和“d”类似地进行。
在另一种方法中，根据如下所示的方法M将式60的化合物转化成式(I)A的化合物。
方法M
在上述方案中，X、R2、R3、R4、R5、R6、A、R7如上述所定义，m是0，R1是氢，PG5是保护基或用于固相合成的树脂。
本领域技术人员易于理解，当PG5表示适合的保护基或用于固相合成的树脂时，本领域众所周知的各种方法可以用于除去这种保护基或树脂，这取决于PG5的性质。
根据方法M的步骤“a”，当PG5是保护基(例如甲硅烷基或其衍生物例如2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基(SEM)、2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基(SES)等)时，可以使用氟化四丁基铵、氟化铯和三氟乙酸、高氯酸、盐酸、氢氟酸及其衍生物在适合的溶剂(例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等)中、在0℃-回流温度进行30分钟-约24小时脱保护。当这种保护基表示为四氢吡喃基时，使用盐酸的甲醇或乙醇溶液将式60的化合物转化成式(I)的化合物。当所述保护基是例如苄基、对甲氧基苄基或三苯甲基时，使用强酸(例如三氟乙酸)在适合的共溶剂(例如二氯甲烷)中、在20℃-回流以上温度将式60的化合物转化成式(I)的化合物，条件是该反应在密封小瓶加热例如使用微波烘箱加热30分钟-约24小时进行。当所述保护基是例如叔丁氧羰基时，使用强酸(例如在适合的共溶剂(例如二氯甲烷)中三氟乙酸或二氧六环溶液中的盐酸)、在20℃-回流以上温度将式60的化合物转化成式(I)的化合物，条件是该反应在密封小瓶加热例如使用微波烘箱加热30分钟-约24小时进行。当所述保护基是例如乙氧基羰基时，使用例如三乙胺、在甲醇等的存在下在20℃-回流温度进行适合的时间、通常是30分钟-48小时将式60的化合物转化成式(I)A的化合物。
当PG5基团表示用于固相合成的树脂时，根据本领域技术人员众所周知的方法除去这种树脂，这取决于这种树脂的性质。典型地，当使用三苯甲基氯树脂、2-氯三苯甲基氯树脂、4-(溴甲基)苯氧基甲基树脂、4-(溴甲基)苯氧基乙基树脂、溴-(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯树脂/溴MAMP树脂)、碳酸对硝基苯酯Wang树脂、碳酸对硝基苯酯Merrifield树脂、3，4-二氢-2H-吡喃-2-基甲氧基甲基树脂、碳酸对硝基苯酯丁氧基甲基树脂等时，使用三氟乙酸在适合的溶剂(例如二氯甲烷)、在室温适合的时间、通常是5分钟-24小时进行除去。
在另一种方法中，根据下述所示的方法N将通过方法A、方法B、方法C和方法D得到的式(II)A的化合物转化成式61的化合物。
方法N
Figure BDA0000044909320000501
在上述方案中，X、R2、R3、R4、R5、R6、G和PG5如上述所定义。
本领域技术人员易于理解，可以以许多方式并且按照各种本领域众所周知的方法装配PG5，这取决于PG5的性质。
根据方法N步骤“a’”，当PG5是甲硅烷基衍生物、四氢吡喃基、对甲氧基苄基或三苯甲基时，可以如方法B步骤“e”所述转化式61化合物中的式(II)A化合物。当PG5是烷氧基羰基时，可以使用适合的碳酸二烷基酯例如二碳酸二叔丁酯、氯甲酸烷基酯例如氯甲酸乙酯、任选在适合的碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等的存在下、在适合的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃)、在0℃-回流温度下进行30分钟-约48小时转化式61化合物中的式(II)A化合物。
当PG5是用于固相合成的树脂时，可以使用任意适合的树脂例如聚苯乙烯或聚乙二醇接枝的聚苯乙烯树脂进行负载，条件是它们带有适合的连接基。这种树脂的非限制性实例包括三苯甲基氯树脂、2-氯三苯甲基氯树脂、4-(溴甲基)苯氧基甲基树脂、4-(溴甲基)苯氧基乙基树脂、溴MAMP树脂、碳酸对硝基苯酯Wang树脂、碳酸对硝基苯酯、Merrifield树脂、3，4-二氢-2H-吡喃-2-基甲氧基甲基树脂、对硝基苯基碳酸酯丁氧基甲基树脂等。所述树脂典型地与式(II)A的化合物在适合的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或其混合物)中、任选在适合质子清除剂(例如三乙胺，K2CO3，N，N-二异丙基乙胺，吡啶等)的存在下、在0℃-40℃温度下反应30分钟-约48小时。本领域技术人员显然可以理解，当所述式(II)化合物中，m是0且R1是如上所述的保护基时，任意乃至式(II)和10的区域异构体化合物混合物可以用于随后的转化，因为可以通过使用本领域公知的任意方法在转化结束时除去所述保护基，得到式(I)的化合物，其中m是0且R1是氢。
当根据均指定为本发明范围内的任意方法的变化形式制备式(I)化合物时，原料、试剂或其中间体中的并且可能产生不需要的副反应的任意官能团需要根据常规技术适当被保护。
本发明方法目的的原料、任意可能的变化形式的综合及其任意的反应剂是已知的化合物，并且如果本身不能商购，则可以根据众所周知的方法制备。
药理学
试验
体外细胞增殖试验
接种指数生长的人黑素瘤细胞A375(具有突变的B-RAF)和人黑素瘤细胞Mewo(具有野生型B-Raf)，在37℃、加湿5％CO2气氛中温育。24小时后，将标量剂量的化合物加入到培养基，将细胞温育72小时。处理结束时，洗涤和计数细胞。通过细胞三磷腺苷监测系统测定细胞数量。将细胞增殖与对照组细胞比较，计算抑制细胞生长达50％的浓度。
p-MAPK(T202/Y204)阵列扫描(ArrayScan)试验
将具有突变B-RAF的A375人黑素瘤细胞以1000个细胞/孔的密度接种在含有补充了10％FCS的适合培养基的384-孔聚-赖氨酸包被的培养板(Matrix)中，温育16-24小时。用增加剂量的化合物(起始剂量10μM，稀释因子2.5)将细胞处理1.5或2小时。在处理结束时，用3.7％对甲醛将细胞固定15-30min，然后用D-PBS(80l/孔洗涤两次)，在室温用包含0.1％Triton X-100和1％BSA的D-PBS(Sigma-Aldrich)渗透化处理15分钟(染色液)。将按照稀1∶100释的Anti-phospho-MAPK(T202/Y204)单克隆抗体E10(Cell Signaling，cat.#9106)加入染色液，在37℃温育1小时。在除去初级抗体溶液后，加入用包含2μg/ml DAPI的染色液按照1∶500稀释的抗-小鼠CyTM2-缀合的(Green)二次抗体(Amersham)。将培养板在37℃温育1小时，洗涤两次，然后用Cellomics’ArrayScan VTI(4个视野/孔，CytoNucTrans算法)显红色。
将测量与p-MAPK染色相关的平均胞质荧光强度参数“MEAN RingAvgIntenCh2”报道为最终结果。
已经在黑素瘤和大部分结肠直肠和乳头状甲状腺癌中鉴定了组成型活化激酶的B-RAF突变。具有活化的B-RAF的细胞生长严格依赖于B-RAF活性。
根据上述测定，式(I)的化合物导致在抑制细胞增殖方面对具有突变B-Raf的细胞系(A375)具有显著活性，其中IC50值低于10μM，并且对具有野生型B-Raf的细胞系(Mewo)具有更高活性，正如下表中报道的。
在同一表中，还报道了使用式(I)化合物在阵列扫描测定中得到的数据并且显示式(I)的化合物在抑制具有突变B-RAF的A375细胞系中B-RAF活化控制的信号转导途径中的能力。IC50值始终低于10μM并且与在增殖测定中对相同细胞系得到的IC50值一致，从而证实所述化合物因抑制B-RAF活性导致的抗增殖活性。
Figure BDA0000044909320000531
表1.增殖和阵列扫描数据
Figure BDA0000044909320000541
Figure BDA0000044909320000551
Figure BDA0000044909320000561
Figure BDA0000044909320000571
Figure BDA0000044909320000581
Figure BDA0000044909320000591
Figure BDA0000044909320000601
从所有上述中可以看出，本发明式(I)的新化合物显然在治疗因蛋白激酶活性失调导致的疾病例如癌症中特别有利。
可以将本发明的化合物作为单一活性剂或可选择地与已知抗癌疗法例如放疗或化疗方案组合给予，所述放疗或化疗方案结合了例如抗激素药，例如抗雌激素药、抗雄激素药和芳香酶抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的活性剂、基于铂的活性剂、烷化剂、DNA损伤或嵌入剂、抗肿瘤抗代谢药、其他激酶抑制剂、其他抗血管生成剂、驱动蛋白抑制剂、治疗性单克隆抗体、mTOR抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和低氧响应抑制剂。
如果配制成固定剂量，则这种组合产品使用在如下所述的剂量范围内的本发明化合物和在批准剂量范围内的其他药物活性剂。
当组合制剂不适合时，式(I)的化合物可以与已知抗癌药依次使用。
可以通过常规途径给予适合于对哺乳动物例如人给药的本发明式(I)的化合物，并且剂量水平取决于患者年龄、体重、病情和给药途径。
例如，适合于口服给药的式(I)的化合物的适合剂量可以在约10-约1g/剂量，1-5次/日。可以以各种剂型给予本发明的化合物，例如通过口服以片剂、胶囊、包糖衣或包薄膜衣片、液体溶液或混悬剂的形式；通过直肠以栓剂的形式；通过胃肠外例如通过肌内或通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内注射或输注。
本发明还包括药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐与可以是载体或稀释剂的药学可接受赋形剂的组合。
通常按照常规方法制备包含本发明化合物的药物组合物并且以适合的药物剂型的形式给药。
例如，固体口服剂型可以包含如下赋形剂与活性化合物：稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇类；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯类、月桂基硫酸盐；和一般而言的无毒性和无药理学活性的用于药物制剂的物质。可以按照公知方式，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣制备这些药物制剂
用于口服给药的液体分散剂可以是，例如糖浆剂、乳剂和混悬剂。
作为实例，糖浆剂可以包含蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和山梨醇作为载体。
混悬剂和乳剂可以包含天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯醇作为载体的实例。
用于肌内注射的混悬剂或溶液可以包含药学可接受的载体与活性化合物，所述药学可接受的载体例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类(例如丙二醇)，如果需要，可以加入适量的盐酸利多卡因。
用于静脉内注射或输注的溶液可以包含无菌水作为载体，或优选它们可以是无菌等渗盐水溶液的形式，或它们可以包含丙二醇作为载体。
栓剂可以包含药学可接受的载体与活性化合物，所述药学可接受的载体例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
实验部分
就涉及的本发明式(I)的任意具体化合物、任选药学可接受的盐形式而言，参见实验部分和权利要求。就如下实施例而言，使用本文所述的方法或其他本领域众所周知的方法合成本发明的化合物。
本文使用的短语和缩写具有如下含义：
g(克)          mg(毫克)
ml(毫升)       mM(毫摩尔)
μM(微摩尔)    mmol(毫摩尔)
h(小时)        MHz(兆-赫)
mm(毫米)       Hz(赫兹)
M(摩尔)        min(分钟)
mol(摩尔)      TLC(薄层色谱法)
r.t.(室温)                            TEA(三乙胺)
TFA(三氟乙酸)                         DMF(N，N-二甲基甲酰胺)
DIPEA(N，N-二异丙基-N-乙基胺)         DCM(二氯甲烷)
THF(四氢呋喃)                         Hex(己烷)
MeOH(甲醇)                            DMSO(二甲亚砜)
TIPS(三异丙基甲硅烷基)                bs(宽单峰)
TBDMS(二甲基-叔丁基甲硅烷基)          BOC(叔丁基氧基羰基)
NaH＝氢化钠，60％的矿物油溶液         Ac2O乙酐
Dppf(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)     ESI＝电喷雾电离
mCPBA(间氯过苯甲酸)                   Ac(乙酰基)
TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐
RP-HPLC  (反相高效液相色谱法)
为了更好示例本发明的目的，现在给出如下实施例，但对本发明不具有任何限定作用。
本文所用的用于方法、方案和实施例中的符号和规定与当代科学文献例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry中使用的那些一致。
除非另有指定，否则全部原料获自商品供应商、具有最佳等级并且不经进一步纯化使用。无水溶剂例如DMF、THF、CH2Cl2和甲苯获自Aldrich Chemical Company。涉及空气或湿敏性的化合物的所有反应均在氮气或氩气气氛中进行。
一般纯化和分析方法
使用硅胶进行快速色谱法(Merck级9395，60A)。使用Waters XTerra RP 18(4，6x 50mm，3.5μm)柱、应用安装了996Waters PDA检测器和Micromass mod.ZQ单一四极质谱仪的Waters 2790HPLC系统进行HPLC，所述Micromass mod.ZQ单一四极质谱仪安装了电喷雾(ESI)离子源。流动相A是乙酸铵5mM缓冲液(pH 5.5与乙酸-乙腈95∶5)，流动相B是水-乙腈(5∶95)。8分钟内梯度10-90％B，保持90％B 2分钟。UV检测在220nm和254nm。流速1mL/min。注射体积10microL。全扫描，质量范围100-800amu。毛细管电压是2.5KV；源温度是120℃；锥形电压是10V。保留时间(HPLC r.t.)在220nm或254nm以分钟给出。质量作为m/z比给出。
在必要时，通过制备型HPLC、用Waters Symmetry C18(19x 50mm，5um)柱或Waters X Terra RP 18(30x 150mm，5μm)柱、使用安装了996Waters PDA检测器和Micromass mod.ZMD单一四极质谱仪的Waters制备型HPLC 600、电喷雾电离、正模式纯化化合物。流动相A是水-0.01％三氟乙酸，流动相B是乙腈。8分钟内梯度10-90％B，保持90％B 2分钟。流速20mL/min。在可替代选择中，流动相A是水-0.1％NH3，流动相B是乙腈。8分钟内梯度10-100％B，保持100％B 2分钟。流速20mL/min。
用在400.45MHz操作的安装了5mm双共振探头[1H(15N-31P)ID PFG Varian]的Mercury VX 400进行1H-NMR光谱测定。
4-[3-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶的制备
[(II)A，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；G＝NO2]
方法A
步骤a：[羟基-(3-硝基-苯基)-甲基]-膦酸二甲酯
将3-硝基苯甲醛(20g，0.132mol)溶于100ml乙酸乙酯。加入三乙胺(22mL，0.158mol，1.2eq)，然后加入二甲基亚磷酸酯(15.7mL，0.171mmol，1.3eq)，将该混合物在室温搅拌。2小时后，用150ml乙酸乙酯稀释该混合物，用饱和氯化铵水溶液(2x 50mL)和水(50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。用乙醚处理残余物得到棕色固体，将其过滤，在40℃真空干燥1h(26.7g，77％收率)。
HPLC(254nm)：Rt：3.15min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.30(q，J＝1.8Hz，1H)，8.14-8.20(m，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝5.9，14.1Hz，1H)，5.30(dd，J＝5.9，14.0Hz，1H)，3.67(d，J＝7.4Hz，3H)，3.64(d，J＝7.4Hz，3H)。HRMS(ESI)计算值C9H12NO6P[M+H]+262.0475，测定值262.0478。
步骤b：[(3-硝基-苯基)-(四氢-吡喃-2-基氧基)-甲基]-膦酸二甲酯
在氮气气氛中将[羟基-(3-硝基-苯基)-甲基]-膦酸二甲酯(26.7g，0.102mol)混悬于干甲苯(340mL)。加入3，4-二氢-2H-吡喃(20.6mL，0.228mol，2.2eq)，然后加入对甲苯磺酸(590mg，0.003mol，0.03eq)，将该混合物在60℃搅拌1h。然后减压浓缩该反应混合物，溶于乙酸乙酯(300mL)，用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，浓缩至干。得到期望的产物，为定量收率的黄色固体(2种非对映异构体混合物)。
HPLC(254nm)：Rt：4.88min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(主要非对映异构体)δ＝8.25(q，J＝2.2Hz，1H)，8.23(dt，J＝2.5，8.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(t，J＝7.9Hz，1H)，5.38(d，J＝17.3Hz，1H)，4.43(t，J＝2.7Hz，1H)，3.85-3.97(m，1H)，3.73(d，J＝10.5Hz，3H)，3.65(d，J＝10.5Hz，3H)，3.48-3.56(m，1H)，1.49-1.82(3m，6H)。HRMS(ESI)计算值C14H20NO7P[M+H]+346.105，测定值346.1043。
步骤c：4-[2-(3-硝基-苯基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙烯基]-吡啶
在氮气气氛中将[(3-硝基-苯基)-(四氢-吡喃-2-基氧基)-甲基]-膦酸二甲酯(40.7g，0.105mol)溶于干THF(1L)。加入氢化钠(60％在矿物油中的混悬液)(6.3g，0.158mol，1.5eq)，将该混合物在室温搅拌10分钟。然后滴加净4-频哪醛(10mL，0.105mol，1eq)，将该混合物就爱热至60℃，在该温度搅拌2.5小时。减压浓缩该反应混合物至原始体积的1/3，然后用水(500mL)稀释。通过添加NaHCO3饱和溶液将pH调整至7-8，用乙酸乙酯(4x 300mL)萃取该混合物。用Na2SO4干燥有机层，浓缩至干。得到油状物(37.7g)，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤d：1-(3-硝基-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮
将上述步骤中得到的油状物溶于甲醇(570mL)。加入1N HCl(57mL)，将该混合物在50℃搅拌2小时。然后减压浓缩该混合物，用水(200mL)稀释。通过添加NaHCO3将pH调整至7-8。通过过滤收集沉淀的产物，用水洗涤，在60℃真空干燥1h，得到23.7g棕色固体。通过硅胶快速色谱法纯化固体(乙酸乙酯)，然后用乙醚处理，得到灰白色固体，在40℃真空干燥1h(15g，三步收率59％)。
HPLC(254nm)：Rt：4.29min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.74(t，J＝1.8Hz，1H)，8.52-8.55(m，2H)，8.52(m，1H)，8.49(m，1H)，7.89(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.34(m，2H)，4.63(s，2H)。
HRMS(ESI)计算值C13H10N2O3[M+H]+243.0764，测定值243.0772。
步骤f：(E)-3-二甲氨基-1-(3-硝基-苯基)-2-吡啶-4-基-丙烯酮
在氮气气氛中将1-(3-硝基-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮(6g，24.77mmol)溶于干甲苯(240mL)，加入二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(13.2mL，99.36mmol，4eq)，将该混合物加热至80℃，搅拌2小时。然后将该反应混合物蒸发至干，保持在高度真空中2小时。得到粗产物(7.44g)，为油状物，将其用于下一步。
HPLC(254nm)：Rt：3.57min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.44(br.s.，2H)，8.26(ddd，J＝1.0，2.3，8.2Hz，1H)，8.14(br.s.，1H)，7.80(d，J＝7.4Hz，1H)，7.66(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.16(br.s.，2H)，2.75(br.s.，6H)。
HRMS(ESI)计算值C16H15N3O3[M+H]+298.1186，测定值298.1188。
步骤g：4-[3-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶[(II)A，X＝CH，R’，R3，R4，R5，R6＝H，G＝NO2]
在氮气气氛中将粗(E)-3-二甲氨基-1-(3-硝基-苯基)-2-吡啶-4-基-丙烯酮(24.77mmol)溶于1M肼的THF溶液(100mL，100mmol，4eq)，将该混合物加热至70℃，在该温度搅拌2小时。然后将该混合物冷却至室温，然后保持在4℃2小时。通过过滤收集结晶的固体，在40℃、真空中干燥2小时。得到4.88g(两步收率74％)4-[3-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶，为灰白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：3.88min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.53(br.s.，1H)，8.50(d，J＝5.9Hz，2H)，8.29(s，1H)，8.25(s，1H)，8.23(m，1H)，7.86(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.70(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝6.1Hz，2H)。HRMS(ESI)计算值C14H10N4O2[M+H]+267.0877，测定值267.0883。
实施例1
1-(2，4-二氟-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝2，4-二氟苯基]
Figure BDA0000044909320000671
方法N
步骤a
将4-[3-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(9.5mmol)和DIPEA(3.26ml，19.5mmol)加入到三苯甲基氯树脂(5g，1.27mmol/g荷载，6.35mmol)在DCM(50ml)中的淤浆中。将该混合物在rt缓慢搅拌24h，然后减压过滤。将树脂混悬于DCM/MeOH/DIPEA混合物85∶10∶5(100ml)，搅拌20min，过滤。依次用DCM、DMF和MeOH洗涤后，在35℃、在烘箱内减压干燥过夜。树脂产生根据重量增加测定的1mmol/g荷载。
方法G
步骤a
将SnCl2＊H2O(6.6g，30mmol)的DMF(10ml)溶液加入到上述步骤中得到的树脂(2g，2mmol)在DMF(10ml)中的淤浆中。将该混悬液在r.t.搅拌48h。减压过滤后，用DMF(3x)、DCM(3x)，MeOH(3x)和Et2O(3x)洗涤树脂，在35℃真空干燥。
步骤e
将适合的异氰酸酯(0.04mmol)加入到步骤a中得到的树脂(100mg，0.01mmol)中，在Quest容器中在DCM(3ml)中溶胀。将得到的混悬液在r.t.搅拌20h at，过滤，用DCM、DMF和MeOH洗涤，在氮气流中干燥，用于下一步。
方法M
步骤a
在Quest容器中将2ml TFA 20％的DCM溶液加入到步骤d中得到的100mg树脂中。将红色混悬液搅拌1h，然后过滤，用1ml DCM将树脂洗涤两次。在氮气流中蒸发过滤得到的溶液，得到产物，为油状物，通过制备型HPLC纯化。
HPLC(254nm)：Rt：4.43min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.55(br s，1H)，9.15(s，1H)，8.63(d，J＝6.5Hz，2H)，8.51(s，1H)，8.41(br.s.，1H)，8.03(td，J＝6.2，9.2Hz，1H)，7.66(d，J＝6.5Hz，2H)，7.61(t，J＝1.8Hz，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.31(ddd，J＝2.9，8.9，11.6Hz，1H)，6.99-7.10(m，2H)。HRMS(ESI)计算值C21H15F2N5O[M+H]+392.1318，测定值392.1308。
按照类似方式操作得到如下化合物：
1-萘-1-基-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝萘-1-基]
Figure BDA0000044909320000681
HPLC(254nm)：Rt：4.64min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.41和13.26(2br s，1H，互变体)，9.15(br s，1H)，8.75(br s，1H)，8.47(d，J＝6.1Hz，2H)，8.27(br s，1H)，8.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93-7.93(m，3H)，7.56-7.66(m，6H)，7.45-7.50(m，1H)，7.31(br.s.，2H)。
HRMS(ESI)计算值C25H19N5O[M+H]+406.1663，测定值406.1655。
1-(3-氯-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3-氯-苯基]
Figure BDA0000044909320000691
HPLC(254nm)：Rt：4.72min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.45和13.31(2br s，1H，互变体)，8.86(br s，2H)，8.47(d，J＝6.0Hz，2H)，8.27和7.96(2brs，1H，互变体)，7.69(t，J＝2.0Hz，1H)，7.24-7.53(m，8H)，7.00-7.04(m，1H)。HRMS(ESI)计算值C21H16ClN5O[M+H]+390.1116，测定值390.1104。
1-(3-甲氧基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3-甲氧基-苯基]
Figure BDA0000044909320000692
HPLC(254nm)：Rt：4.22min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.39和13.28(2br s，1H，互变体)，8.68(m，2H)，8.43-8.48(m，2H)，8.25和7.96(2br s，1H，互变体)，7.39-7.53(m，4H)，7.29(br s，2H)，7.14-7.20(m，2H)，6.91(ddd，J＝0.9，1.2，7.2Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，3.73(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C22H19N5O2[M+H]+386.1612，测定值386.1604。
1-(3-氟-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3-氟-苯基]
Figure BDA0000044909320000701
HPLC(254nm)：Rt：4.40min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.40和13.28(2br s，1H，互变体)，8.86(br s，2H)，8.47(d，J＝6.0Hz，2H)，8.25和7.96(2brs，1H，互变体)，7.48-7.52(m，1H)，7.47(dt，J＝2.2，12.2Hz，1H)，7.27-7.33(m，5H)，7.11(dd，J＝1.2，8.3Hz，1H)，6.75-6.83(m，2H)。HRMS(ESI)计算值C21H16FN5O[M+H]+374.1412，测定值374.1407。
1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-氟-苯基]
Figure BDA0000044909320000702
HPLC(254nm)：Rt：4.30min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.44(br s，1H)，8.79(br s，1H)，8.71(br s，1H)，8.53(d，J＝6.1Hz，2H)，8.26(br s，1H)，7.56(s，1H)，7.37-7.48(m，6H)，7.07-7.16(m，2H)，7.03(d，J＝6.2Hz，1H)。HRMS(ESI)计算值C21H16FN5O[M+H]+374.1412，测定值374.1407。
1-(2，6-二甲基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝2，6-二甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320000711
HPLC(254nm)：Rt：4.54min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.40(br.s.，1H)，8.86(brs，2H)，8.52(d，J＝6.0Hz，2H)，8.28(br.s.，1H)，7.37-7.77(m，4H)，7.44(d，J＝6.0Hz，2H)，6.97-7.09(m，3H)，2.20(s，6H)。HRMS(ESI)计算值C23H21N5O[M+H]+384.1819，测定值384.1810.
1-(2-甲氧基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝2-甲氧基-苯基]
Figure BDA0000044909320000712
HPLC(254nm)：Rt：4.76min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.48(s，1H)，9.42(br.s.，1H)，8.52-8.59(m，2H)，8.22(s，1H)，8.09(dd，J＝1.7，7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38-7.53(m，4H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)，6.95(td，J＝1.7，7.7Hz，1H)，6.85-6.92(m，1H)，3.88(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C22H19N5O2[M+H]+386.1612，测定值386.1608。
1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-三氟甲氧基-苯基]
Figure BDA0000044909320000721
HPLC(254nm)：Rt：4.24mm。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.39和13.28(2br s，1H，互变体)，8.83(br s，2H)，8.44-8.49(m，2H)，8.25和7.96(2br s，1H，互变体)，7.50-7.56(m，5H)，7.26-7.31(m，4H)，7.02(m，1H)。HRMS(ESI)计算值C22H16F3N5O2[M+H]+440.1329，测定值440.1318.
1-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3，4-二氟-苯基]
HPLC(254nm)：Rt：4.54min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.39和13.28(2br s，1H，互变体)，8.84(br s，2H)，8.44-8.49(m，2H)，8.25和7.96(2br s，1H，互变体)，7.64(m，1H)，7.28-7.50(m，6H)，7.09-7.13(m，1H)，7.02(m，1H)。HRMS(ESI)计算值C21H15F2N5O[M+H]+392.1318，测定值392.1312.
1-(2，6-二乙基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝2，6-二乙基-苯基]
Figure BDA0000044909320000731
HPLC(254nm)：Rt：4.76min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.36和13.25(2br s，1H，互变体)，8.78(br s，2H)，8.42-8.46(m，2H)，8.23和7.95(2br s，1H，互变体)，7.28-7.50(m，5H)，7.13-7.22(m，1H)，7.07-7.13(m，2H)，6.95(m，1H)，2.53-2.61(m，4H)，1.13(t，J＝7.6Hz，6H)。HRMS(ESI)计算值C25H25N5O[M+H]+412.2132，测定值412.2121.
3-{3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲基}-苯甲酸甲酯
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3-甲酯基-苯基]
Figure BDA0000044909320000732
HPLC(254nm)：Rt：4.24min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.40和13.28(2br s，1H，互变体)，8.76-8.91(m，2H)，8.44-8.48(m，2H)，8.25和7.96(2brs，1H，互变体)，8.19(t，J＝1.8Hz，1H)，7.61(ddd，J＝1.1，2.2，8.1Hz，1H)，7.55-7.59(m，1H)，7.50-7.55(m，3H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(br.s.，2H)，7.02(m，1H)，3.86(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C23H19N5O3[M+H]+414.1561，测定值414.1549.
1-(3-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3-乙酰基-苯基]
Figure BDA0000044909320000741
HPLC(254nm)：Rt：3.95min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.41和13.28(2br s，1H，互变体)，8.75-8.95(m，2H)，8.43-8.49(m，2H)，8.27和7.97(2brs，1H，互变体)，8.06(t，J＝1.8Hz，1H)，7.63-7.69(m，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.56(m，3H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，7.28(br.s.，2H)，7.02(m，1H)，2.57(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C23H19N5O2[M+H]+398.1612，测定值398.1601。
1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3-甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320000742
HPLC(254nm)：Rt：4.47min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.38和13.27(2br s，1H，互变体)，8.53-8.77(m，2H)，8.42-8.49(m，2H)，8.24和7.96(2brs，1H，互变体)，7.48-7.56(m，4H)，7.28(br.s.，2H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，2.28(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C22H19N5O[M+H]+370.1663，测定值370.1660。
1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-邻甲苯基-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝2-甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320000751
HPLC(254nm)：Rt：4.26min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.39和13.28(2br s，1H，互变体)，8.95-9.18(m，1H)，8.43-8.49(m，2H)，8.25和7.98(2brs，1H，互变体)，7.90-7.99(m，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.61(m，3H)，7.29(br.s.，2H)，7.18(d，J＝7.4Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.96-7.05(m，1H)，6.92-6.98(m，1H)，2.23(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C22H19N5O[M+H]+370.1663，测定值370.1656.
1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3-三氟甲基-苯基]
HPLC(254nm)：Rt：5.03min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.40和13.29(2br s，1H，互变体)，8.83-9.04(m，2H)，8.46(d，J＝6.0Hz，2H)，8.25和7.96(2br s，1H，互变体)，8.00(s，1H)，7.48-7.57(m，5H)，7.26-7.33(m，3H)，6.99-7.07(m，1H)。HRMS(ESI)计算值C22H16F3N5O[M+H]+424.1380，测定值424.1369.
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝2-氟-5-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320000761
HPLC(254nm)：Rt：6.03min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.41和13.29(2br s，1H，互变体)，9.27和9.19(2br s，1H，互变体)，8.89和8.84(2br s，1H，互变体)，8.58(d，J＝6.7Hz，1H)，8.45(d，J＝6.1Hz，2H)，8.24和7.95(2br s，1H，互变体)，7.25-7.62(m，7H)，7.01-7.10(m，1H)。HRMS(ESI)计算值C22H15F4N5O[M+H]+442.1286，测定值442.1267.
1-(3-苯氧基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3-苯氧基-苯基]
Figure BDA0000044909320000762
HPLC(254nm)：Rt：6.16min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.38和13.27(2br s，1H，互变体)，8.65-8.81(m，2H)，8.45(d，J＝6.0Hz，2H)，8.24和7.95(2br s，1H，互变体)，7.37-7.44(m，2H)，7.24-7.30(m，3H)，7.22(t，J＝2.1Hz，1H)，7.10-7.18(m，2H)，6.96-7.06(m，4H)，6.59-6.64(m，1H)。HRMS(ESI)计算值C27H21N5O2[M+H]+448.1768，测定值448.1752.
1-(3，5-二氟-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3，5-二氟-苯基]
Figure BDA0000044909320000771
HPLC(254nm)：Rt：5.56min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.40和13.29(2br s，1H，互变体)，9.09和9.04(2br s，1H，互变体)，8.97和8.88(2br s，1H，互变体)，8.43-8.47(m，2H)，8.25和7.96(2br s，1H，互变体)，7.25-7.62(m，5H)，7.14-7.21(m，2H)，7.01-7.10(m，1H)，6.75-6.83(m，2H)。HRMS(ESI)计算值C21H15F2N5O[M+H]+392.1318，测定值392.1315.
1-(4-氰基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-氰基-苯基]
Figure BDA0000044909320000772
HPLC(254nm)：Rt：5.05min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.40和13.29(2br s，1H，互变体)，9.20和9.15(2br s，1H，互变体)，8.99和8.90(2br s，1H，互变体)，8.44-8.48(m，2H)，8.25和7.96(2br s，1H，互变体)，7.70-7.75(m，2H)，7.59-7.64(m，2H)，7.25-7.56(m，5H)，7.01-7.10(m，1H)。HRMS(ESI)计算值C22H16N6O[M+H]+381.1459，测定值381.1452.
1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-对甲苯基-脲(化合物8)
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320000781
HPLC(254nm)：Rt：5.35min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.39和13.28(2br s，1H，互变体)，8.48-8.64(m，2H)，8.44-8.48(m，2H)，8.25和7.97(2s，1H，互变体)，7.26-7.70(m，7H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95-7.05(m，1H)，2.25(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C22H19N5O[M+H]+370.1663，测定值370.1680。
1-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物9)
[(I)E，X＝CH，R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H，m＝0，Y＝H；R7＝4-氯-苯基]
Figure BDA0000044909320000782
HPLC(254nm)：Rt：5.57min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.40和13.29(2br s，1H，互变体)，8.71-8.85(m，2H)，8.45-8.50(m，2H)，8.26和7.97(2s，1H，互变体)，7.25-7.63(m，9H)，6.97-7.08(m，1H)。HRMS(ESI)计算值C21H16ClN5O[M+H]+390.1116，测定值390.1131。
1-联苯基-4-基-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-苯基-苯基]
Figure BDA0000044909320000791
HPLC(254nm)：Rt：6.10min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.40和13.28(2br s，1H，互变体)，8.72-8.86(m，2H)，8.46(d，J＝6.0Hz，2H)，8.26和7.97(2s，1H，互变体)，7.57-7.66(m，4H)，7.51-7.56(m，2H)，7.41-7.47(m，3H)，7.27-7.35(m，3H)，6.97-7.06(m，1H)。HRMS(ESI)计算值C27H21N5O[M+H]+ 432.1819，测定值432.1833.
1-苄基-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝苄基]
Figure BDA0000044909320000792
HPLC(254nm)：Rt：4.93min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.35和13.25(2br s，1H，互变体)，8.54-8.76(m，1H)，8.40-8.50(m，2H)，8.24和7.95(2s，1H，互变体)，7.20-7.57(m，10H)，6.88-6.97(m，1H)，6.54-6.68(m，1H)，4.29(d，J＝5.9Hz，2H)。HRMS(ESI)计算值C22H19N5O[M+H]+370.1663，测定值370.1681.
1-(4-二甲氨基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-二甲氨基-苯基]
Figure BDA0000044909320000801
HPLC(254nm)：Rt：5.03min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝8.73(br s，1H)，8.60(d，J＝6.6Hz，2H)，8.43(br s，1H)，7.56-7.61(m，3H)，7.50-7.54(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.28(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.0Hz，2H)，2.87(s，6H)。HRMS(ESI)计算值C23H22N6O[M+H]+399.1928，测定值399.1931.
1-(2-氟-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝2-氟-苯基]
Figure BDA0000044909320000802
HPLC(254nm)：Rt：5.21min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.41和13.29(2br s，1H，互变体)，9.10(br s，1H)，8.45-8.52(m，3H)，8.25和7.96(2br s，1H，互变体)，7.50-7.62(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.21-7.26(m，1H)，7.11-7.17(m，1H)，6.97-7.07(m，5H)。HRMS(ESI)计算值C21H16FN5O[M+H]+ 374.1412，测定值374.1419.
1-(4-苯氧基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-苯氧基-苯基]
Figure BDA0000044909320000811
HPLC(254nm)：Rt：6.08min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.40和13.28(2br s，1H，互变体)，8.60-8.80(m，2H)，8.43-8.47(m，2H)，8.25和7.96(2brs，1H，互变体)，7.49-7.55(m，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.4，8.7Hz，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.05-7.14(m，1H)，6.89-7.01(m，5H)。HRMS(ESI)计算值C27H21N5O2[M+H]+448.1768，测定值448.1772.
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]
HPLC(254nm)：Rt：4.94min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.40和13.28(2br s，1H，互变体)，8.50-8.76(m，2H)，8.43-8.48(m，2H)，8.28和7.97(2brs，1H，互变体)，7.25-7.60(m，5H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96-7.05(m，1H)，6.81-6.86(m，1H)，6.72-6.79(m，1H)，5.97(s，2H)。HRMS(ESI)计算值C22H17N5O3[M+H]+400.1404，测定值400.1412。
1-苯基-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝苯基]
HPLC(254nm)：Rt：4.18min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.38和13.27(2br.s.，1H，互变体)，8.60-8.85(m，2H)，8.45(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，8.24和7.95(2br.s.，1H，互变体)，7.33-7.60(m，4H)，7.22-7.33(m，6H)，6.97(q，J＝7.3Hz，1H)。HRMS(ESI)计算值C21H17N5O[M+H]+356.1506，测定值356.1516
1-异丙基-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝异丙基]
Figure BDA0000044909320000822
HPLC(254nm)：Rt：3.84min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.27(br.s.，1H)，8.43(d，J＝6.0Hz，2H)，8.28(br.s.，1H)，8.20和7.95(2br.s.，1H，互变体)，7.47(br.s.，1H)，7.42(t，J＝1.7Hz，1H)，7.26(d，J＝5.7Hz，2H)，6.90(d，J＝6.8Hz，1H)，6.00(br.s.，1H)，3.66-3.79(m，1H)，1.08(d，J＝6.5Hz，6H)。HRMS(ESI)计算值C18H19N5O[M+H]+322.1663，测定值322.1666
1-(4-甲氧基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-甲氧基苯基]
Figure BDA0000044909320000823
HPLC(254nm)：Rt：4.12min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.37和13.26(2br.s.，1H，互变体)，8.48-8.85(m，2H)，8.44(d，J＝6.1Hz，2H)，8.23和7.95(2br.s.，1H，互变体)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27(d，J＝3.8Hz，2H)，6.98(br.s.，1H)，6.84-6.87(m，2H)，3.71(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C22H19N5O2[M+H]+386.1612，测定值386.1615
4-{3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲基}-苯甲酸乙酯
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-乙酯基苯基]
Figure BDA0000044909320000831
HPLC(254nm)：Rt：4.69min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.40和13.28(2br.s.，1H，互变体)，9.08(br.s.，1H)，8.86(br.s.，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，2H)，8.25和7.92(2br.s.，1H，互变体)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，7.57(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25-7.35(m，2H)，6.93-7.11(m，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。HRMS(ESI)计算值C24H21N5O3[M+H]+428.1717，测定值428.1723
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-氯-3-三氟甲基-苯基]
HPLC(254nm)：Rt：5.44min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.42和13.30(2br.s.，1H，互变体)，9.03-9.28(m，1H)，8.93(d，J＝20.0Hz，1H)，8.46(d，J＝6.1Hz，2H)，8.06-8.12(m，1H)，7.54-7.68(m，2H)，7.31(d，J＝4.9Hz，2H)，7.05(br.s.，1H)。HRMS(ESI)计算值C22H15Cl F3N5O[M+H]+458.0990，测定值428.458.0991。
实施例2
4-甲氧基-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-甲氧基-苯基]
Figure BDA0000044909320000841
根据方法G和M、使用固相方法、以类似方式制备上述磺酰胺。衍生固定在如实施例1中所述得到的树脂上的氨基衍生物，然后如下所述从树脂上裂解。
方法G
步骤c
将DIPEA(103μL，0.06mmol)和适合的磺酰氯(0.06mmol)在2ml DCM中的溶液加入到步骤a中得到的树脂(方法G)(实施例2)(100mg，0.01mmol)在DCM(1ml)中的混悬液中。将得到的混悬液在r.t.搅拌20h，过滤，用DCM、DMF和MeOH洗涤，在氮气流中干燥，用于下一步。
方法M
步骤a
在Quest容器中将2ml TFA 20％的DCM溶液加入到步骤b中得到的100mg树脂中。将红色混悬液搅拌1h，然后过滤，用1ml DCM将树脂洗涤两次。在氮气流中蒸发得到的溶液，得到产物，为粗固体，通过制备型HPLC纯化。
HPLC(254nm)：Rt：4.01min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.27(br s.，1H)，10.25(brs.，1H)，8.40(d，J＝6.0Hz，2H)，8.17(br s.，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17-7.30(m，1H)，7.15(d，J＝6.0Hz，2H)，6.60-7.12(m，5H)，3.79(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C21H18N4O3S[M+H]+407.1173，测定值407.1159。
按照类似方式操作得到如下化合物：
4-甲基-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320000851
HPLC(254nm)：Rt：4.20min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.27(br s.，1H)，10.26(brs.，1H)，8.39(d，J＝6.1Hz，2H)，8.19(br s.，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.19-7.25(m，1H)，7.15(d，J＝6.1Hz，2H)，6.60-7.12(m，3H)，2.33(s，3H)。
HRMS(ESI)计算值C21H18N4O3S[M+H]+391.1223，测定值391.1215
3-甲基-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3-甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320000852
HPLC(254nm)：Rt：4.17min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.27(br s.，1H)，13.27(brs.，1H)，10.31(s，1H)，8.37-8.42(m，2H)，8.20(br.s.，1H)，7.53(s，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.33-7.41(br s.，2H)，7.19-7.29(m，1H)，7.14-7.18(m，2H)，6.90-7.12(m，3H)，2.32(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C21H18N4O2S[M+H]+391.1223，测定值391.1211.
3-甲氧基-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3-甲氧基-苯基]
HPLC(254nm)：Rt：4.04min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.28(br.s.，1H)，10.34(br.s.，1H)，8.38-8.41(m，2H)，8.20(br.s.，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.20-7.29(m，3H)，7.14-7.17(m，3H)，6.97-7.05(m，2H)，3.75(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C21H18N4O3S[M+H]+407.1173，测定值407.1157。
5-异
Figure BDA0000044909320000862
唑-3-基-噻吩-2-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝5-异
Figure BDA0000044909320000863
唑-3-基-噻吩-2-基]
HPLC(254nm)：Rt：4.50min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.39和13.30(2br s，1H，互变体)，10.72(br.s.，1H)，8.71(d，J＝2.0Hz，1H)，8.35-8.46(m，2H)，8.21和7.92(2br s，1H，互变体)，7.68(d，J＝3.9Hz，1H)，7.56(d，J＝3.9Hz，1H)，7.21-7.45(m，4H)，7.14-7.20(m，2H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)。HRMS(ESI)计算值C21H15N5O3S2[M+H]+450.0689，测定值450.0677.
4-氟-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-氟-苯基]
Figure BDA0000044909320000871
HPLC(254nm)：Rt：4.13min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.28(br.s.，1H)，10.39(br.s.，1H)，8.41(d，J＝5.8Hz，2H)，8.20(br.s.，1H)，7.73-7.79(m，2H)，7.36-7.40(m，2H)，7.07-7.30(m，6H)。HRMS(ESI)计算值C20H15FN4O2S[M+H]+395.0973，测定值395.0969.
4-硝基-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-硝基-苯基]
Figure BDA0000044909320000872
HPLC(254nm)：Rt：4.11min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.28(br.s.，1H)，10.70(br.s.，1H)，8.32-8.41(m，4H)，8.20(br.s.，1H)，7.93-7.96(m，2H)，7.05-7.31(m，6H)。HRMS(ESI)计算值C20H15N5O4S[M+H]+422.0918，测定值422.0914.
3-氟-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3-氟-苯基]
Figure BDA0000044909320000881
HPLC(254nm)：Rt：4.37min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.28(br.s.，1H)，10.48(br.s.，1H)，8.39-8.42(m，2H)，8.21(br.s.，1H)，7.46-7.64(m，4H)，7.06-7.31(m，6H)。HRMS(ESI)计算值C20H15FN4O2S[M+H]+395.0973，测定值395.0961.
2-氟-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝2-氟-苯基]
Figure BDA0000044909320000882
HPLC(254nm)：Rt：3.98min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.27(br.s.，1H)，10.69(br.s.，1H)，8.38-8.42(m，2H)，8.38-8.42(m，2H)，8.20(br.s.，1H)，7.60-7.80(m，2H)，7.00-7.41(m，8H)。HRMS(ESI)计算值C20H15FN4O2S[M+H]+395.0973，测定值395.0955.
4-氰基-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-氰基-苯基]
Figure BDA0000044909320000883
HPLC(254nm)：Rt：4.20min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.29(br.s.，1H)，10.63(br.s.，1H)，8.40-8.44(m，2H)，8.20(br.s.，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06-7.40(m，6H)。HRMS(ESI)计算值C21H15N5O2S[M+H]+ 402.1019，测定值402.1015。
1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝；R7’＝1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基]
HPLC(254nm)：Rt：3.06min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.27(br.s.，1H)，10.19(br.s.，1H)，8.41(d，J＝5.9Hz，2H)，8.22(br.s.，1H)，7.63(s，1H)，6.95-7.40(m，6H)，3.53(s，3H)，2.25(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C19H18N6O2S[M+H]+ 395.1285，测定值395.1274.
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基]
Figure BDA0000044909320000892
HPLC(254nm)：Rt：3.82min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.26(br.s.，1H)，8.38-8.40(m，2H)，8.20(br.s.，1H)，7.88-7.92(m，1H)，7.55-7.60(m，1H)，6.88-7.30(m，5H)。HRMS(ESI)计算值C19H13ClN6O2S2[M+H]+457.0303，测定值457.0295.
4-乙酰基-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-乙酰基-苯基]
Figure BDA0000044909320000901
HPLC(254nm)：Rt：4.15min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.28(br.s.，1H)，10.55(br.s.，1H)，8.36-8.45(m，2H)，8.20(br.s.，1H)，8.09-8.09(m，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05-7.39(m，6H)，2.60(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C22H18N4O3S[M+H]+ 419.1173，测定值419.1163.
5-溴-噻吩-2-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝5-溴-噻吩-2-基]
Figure BDA0000044909320000902
HPLC(254nm)：Rt：5.07min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.31(br.s.，1H)，10.62(br.s.，1H)，8.41-8.45(m，2H)，8.22(br.s.，1H)，7.12-7.45(m，8H)。HRMS(ESI)计算值C18H13BrN4O2S2[M+H]+460.9736，测定值460.9728.
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-三氟甲氧基苯基]
Figure BDA0000044909320000903
HPLC(254nm)：Rt：4.84min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.28(br.s.，1H)，10.49(br.s.，1H)，8.39-8.43(m，2H)，8.20(br.s.，1H)，7.81-7.85(m，2H)，7.51-7.57(m，2H)，7.05-7.39(m，6H)。HRMS(ESI)计算值C21H15F3N4O3S[M+H]+ 461.089，测定值461.0881.
3，5-二氟-N-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3，5-二氟-苯基]
Figure BDA0000044909320000911
HPLC(254nm)：Rt：5.25min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.30(br.s.，1H)，10.58(br.s.，1H)，8.38-8.43(m，2H)，8.21(br.s.，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.35-7.42(m，3H)，7.26-7.33(m，1H)，7.07-7.20(m，4H)。HRMS(ESI)计算值C20H14F2N4O2S[M+H]+ 413.0879，测定值413.0870.
2，5-二氟-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(化合物2)
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝2，5-二氟-苯基]
HPLC(254nm)：Rt：5.06min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.29(br.s.，1H)，10.83(br.s.，1H)，8.38-8.44(m，2H)，8.21(br.s.，1H)，7.45-7.61(m，3H)，7.06-7.40(m，6H)。HRMS(ESI)计算值C20H14F2N4O2S[M+H]+413.0879，测定值413.0864.
吡啶-3-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝吡啶-3-基]
HPLC(254nm)：Rt：4.28min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.29(br.s.，1H)，10.57(br.s.，1H)，8.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.79(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，8.42(d，J＝3.7Hz，2H)，8.21(br.s.，1H)，8.05-8.10(m，1H)，7.60(dd，J＝5.1，7.6Hz，1H)，7.07-7.40(m，6H)。HRMS(ESI)计算值C19H15N5O2S[M+H]+378.1019，测定值378.1010.
2-甲基-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝2-甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320000922
HPLC(254nm)：Rt：5.07min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.26(br.s.，1H)，10.47(br.s.，1H)，8.41(d，J＝5.9Hz，2H)，8.19(br.s.，1H)，7.75(s，1H)，7.43-7.53(m，1H)，6.98-7.40(m，8H)，2.55(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C21H18N4O2S[M+H]+391.1223，测定值391.1221.
4-吡唑-1-基-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-吡唑-1-基-苯基]
Figure BDA0000044909320000931
HPLC(254nm)：Rt：5.03min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.27(br.s.，1H)，10.39(br.s.，1H)，8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，8.37(br.s.，2H)，7.89-8.25(m，4H)，7.77-7.83(m，2H)，6.90-7.35(m，6H)，6.60(dd，J＝1.7，2.6Hz，1H)。HRMS(ESI)计算值C23H18N6O2S[M+H]+443.1285，测定值443.1270.
4-氯-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-氯-苯基]
Figure BDA0000044909320000932
HPLC(254nm)：Rt：5.31min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.28(br.s.，1H)，10.44(br.s.，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，2H)，8.20(br.s.，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.58-7.66(m，2H)，7.05-7.40(m，6H)。HRMS(ESI)计算值C20H15ClN4O2S[M+H]+ 411.0677，测定值411.0691.
3，4-二氯-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3，4-二氯-苯基]
HPLC(254nm)：Rt：5.68min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.30(br.s.，1H)，10.52(br.s.，1H)，8.40-8.44(m，2H)，8.21(br.s.，1H)，7.82-7.90(m，2H)，7.61-7.68(m，1H)，7.08-7.44(m，6H)。HRMS(ESI)计算值C20H14Cl2N4O2S[M+H]+ 445.0288，测定值445.0293.
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320000941
HPLC(254nm)：Rt：5.54min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.21(br.s.，1H)，10.51(br.s.，1H)，8.86(br.s.，2H)，7.60-7.99(m，5H)，6.68-7.22(m，6H)。HRMS(ESI)计算值C21H15F3N4O2S[M+H]+ 445.0941，测定值445.0958.
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-三氟甲基-苯基]
HPLC(254nm)：Rt：5.60min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.40(b r.s.，1H)，10.62(br.s.，1H)，8.49(d，J＝6.3Hz，2H)，8.27(br.s.，1H)，7.88-8.01(m，4H)，7.30(d，J＝6.0Hz，2H)，7.07-7.25(m，4H)。HRMS(ESI)计算值C21H15F3N4O2S[M+H]+ 445.0941，测定值445.0949.
2-甲氧基-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝2-甲氧基-苯基]
Figure BDA0000044909320000951
HPLC(254nm)：Rt：4.81min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.26(br.s.，1H)，10.05(br.s，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，2H)，8.21(br.s.，1H)，7.67(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.57(t，J＝8.4Hz，1H)，7.05-7.37(m，7H)，7.01(t，J＝7.7Hz，1H)，3.82(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C21H18N4O3S[M+H]+407.1173，测定值407.1176。
呋喃-2-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺(化合物6)
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R71＝2-呋喃基]
HPLC(254nm)：Rt：4.58min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.34(br.s.，1H)，10.70(br.s.，1H)，8.42-8.52(m，2H)，8.26(br.s.，1H)，7.94(dd，J＝0.9，1.8Hz，1H)，6.95-7.45(m，7H)，6.62(dd，J＝1.7，3.5Hz，1H)。HRMS(ESI)计算值C18H14N4O3S[M+H]+ 367.0860，测定值367.0870.
苯并[b]噻吩-3-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝苯并[b]噻吩-3-基]
Figure BDA0000044909320000961
HPLC(254nm)：Rt：5.34min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.21(br.s.，1H)，10.69(br.s.，1H)，8.35(br.s.，2H)，7.86-8.26(m，3H)，6.80-7.52(m，9H)。HRMS(ESI)计算值C22H16N4O2S2[M+H]+ 433.0788，测定值433.0788.
噻吩-3-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺(化合物7)
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3-噻吩-3-基]
Figure BDA0000044909320000962
HPLC(254nm)：Rt：4.71min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.28(br.s.，1H)，10.27(br.s.，1H)，8.43(dd，J＝1.3，4.6Hz，2H)，7.91-8.24(m，2H)，7.71(dd，J＝3.0，5.2Hz，1H)，7.05-7.40(m，7H)。HRMS(ESI)计算值C18H14N4O2S2[M+H]+383.0631，测定值383.0648.
苯并噻唑-6-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝苯并噻唑-6-基]
Figure BDA0000044909320000963
HPLC(254nm)：Rt：4.63min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.26(br.s.，1H)，10.46(br.s.，1H)，9.61(s，1H)，8.64(br.s.，1H)，8.33(br.s.，2H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.84(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，7.00-7.41(m，6H)。HRMS(ESI)计算值C21H15N5O2S2[M+H]+434.0740，测定值434.0755.
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-甲磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝甲基]
Figure BDA0000044909320000971
HPLC(254nm)：Rt：3.14min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.39(br.s.，1H)，9.82(br.s.，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，2H)，7.39(d，J＝5.2Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.11(m，2H)，6.98(m，2H)。HRMS(ESI)计算值C15H14N4O2S[M+H]+315.091，测定值315.0916.
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝苯基]
Figure BDA0000044909320000972
HPLC(254nm)：Rt：4.02min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.27(br.s.，1H)，10.35(br.s.，1H)，8.40(d，J＝5.9Hz，2H)，8.19(br.s.，1H)，7.68-7.72(m，2H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.52(t，J＝7.7Hz，2H)，7.26(br.s.，1H)，7.13(d，J＝6.1Hz，2H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)。HRMS(ESI)计算值C20H16N4O2S[M+H]+377.1067，测定值377.1075
N-{4-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-乙酰基氨基-苯基]
Figure BDA0000044909320000981
HPLC(254nm)：Rt：3.54min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.29(br.s.，1H)，10.28(s，1H)，8.38-8.41(m，2H)，8.31(s，1H)，8.11(br.s.，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，7.26(t，J＝7.0Hz，1H)，7.11-7.14(m，2H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，2.05(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C22H19N5O3S[M+H]+434.1282，测定值434.1295
噻吩-2-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝噻吩-2-基]
HPLC(254nm)：Rt：3.93min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.28(br.s.，1H)，8.41(d，J＝5.7Hz，2H)，8.05-8.33(m，1H)，7.83(br.s.，1H)，7.42(br.s.，1H)，7.22-7.35(m，1H)，7.17(d，J＝5.2Hz，3H)，6.91-7.12(m，2H)。HRMS(ESI)计算值C18H14N4O2S2[M+H]+383.0631，测定值383.0633.
4-甲基-异
Figure BDA0000044909320000983
唑-5-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-甲基-异
Figure BDA0000044909320000984
唑-5-基]
Figure BDA0000044909320000991
HPLC(254nm)：Rt：3.93min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.44(br.s.，1H)，7.30(br.s.，1H)，7.12-7.25(m，2H)，7.07(s，1H)，6.86-7.04(m，1H)，1.93(d，J＝6.2Hz，1H)，1.76(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C18H15N5O3S[M+H]+382.0969，测定值382.0976.
3-甲基-3H-咪唑-4-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3-甲基-3H-咪唑-4-基]
Figure BDA0000044909320000992
HPLC(254nm)：Rt：3.00min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.26(br.s.，1H)，10.25(br.s.，1H)，8.34-8.47(m，2H)，7.72(s，2H)，7.09-7.39(m，4H)，7.01(br.s.，1H)，3.63(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C18H16N6O2S[M+H]+381.1128，测定值381.1143.
3H-咪唑-4-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3H-咪唑-4-基]
Figure BDA0000044909320000993
HPLC(254nm)：Rt：3.76min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.25(s，1H)，10.12(s，1H)，8.38(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，8.07(br.s.，1H)，7.74(d，J＝1.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.17-7.29(m，3H)，7.10-7.16(m，2H)，6.95(d，J＝7.2Hz，1H)。
HRMS(ESI)计算值C17H14N6O2S[M+H]+367.0972，测定值367.0965.
1H-吡唑-4-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝吡唑-4-基]
Figure BDA0000044909320001001
HPLC(254nm)：Rt：3.97min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.56(br.s，1H)，13.27(br.s，1H)，10.08(s，1H)，8.39-8.45(m，2H)，7.70-8.20(m，3H)，7.20-7.40(m，3H)，7.10-7.18(m，2H)，7-7.08(m，1H)。HRMS(ESI)计算值C17H14N6O2S[M+H]+367.0972，测定值367.0962.
实施例3
3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯
[(I)D，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝甲基]
Figure BDA0000044909320001002
根据方法G和M、使用固相方法、以类似方式制备上述氨基甲酸酯。衍生固定在如实施例1中所述得到的树脂上的氨基衍生物，然后如下所述从树脂上裂解。
方法G
步骤d
将DIPEA(103μL，0.06mmol)和适合的氯甲酸酯(0.06mmol)在2ml DCM中的溶液加入到步骤a中得到的树脂(实施例1)(100mg，0.01mmol)在DCM(1ml)中的混悬液中。将得到的混悬液在r.t.搅拌20h，过滤，用DCM、DMF和MeOH洗涤，在氮气流中干燥，用于下一步。
方法M
步骤a
在Quest容器中将2ml TFA 20％的DCM溶液加入到步骤c得到的100mg树脂中。将红色混悬液搅拌1h，然后过滤，用1ml DCM将树脂洗涤两次。在氮气流中蒸发得到的溶液，得到产物，为粗固体，通过制备型HPLC纯化。
HPLC(254nm)：Rt：3.25min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.28(br.s.，1H)，9.72(s，1H)，8.40-8.47(m，2H)，8.11(br.s.，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，3.65(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C16H14N4O2[M+H]+ 295.1190，测定值295.1184.
按照类似方式操作制备如下氨基甲酸酯：
[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-氨基甲酸4-甲氧基-苯基酯
(I)D，X＝CH；，R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-甲氧基苯基]
HPLC(254nm)：Rt：5.31min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.32(br.s.，1H)，8.86(s.，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，2H)，7.61(br.s.，1H)，7.30-7.36(m，3H)，7.10-7.16(m，3H)，6.92-6.99(m，3H)，6.88(s，1H)，3.66(s，1H)。HRMS(ESI)计算值C22H18N4O3[M+H]+ 387.1452，测定值387.1470.
实施例4
1-甲基-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝甲基]
根据方法G和M、使用固相方法、通过取代适合的氨基甲酸酯制备上述脲。衍生固定在如实施例1中所述得到的树脂上的氨基衍生物，然后如下所述从树脂上裂解。
方法G
步骤f
将步骤c中得到的树脂(实施例3)(0.125mmol，1eq.)混悬于干DCM(2.5ml)，加入甲胺(1.25mmol，10eq.)。将最终混悬液在室温在密封反应器中振摇24-48h。用二氧六环(x 2)、DMF(x 2)、DCM(x 2)、DMF(x 2)、MeOH(x 2)和DCM(x 2)冲洗树脂。在Quest容器中将20％TFA的DCM(2ml)溶液加入到树脂中。将红色混悬液振摇1h，然后过滤，用1ml DCM将树脂洗涤两次。在氮气流中蒸发过滤的溶液，得到产物，为油状物，通过制备型HPLC纯化。
方法M
步骤a
在Quest容器中将20％TFA的DCM(2ml)溶液加入到步骤i中得到的100mg树脂中。将红色混悬液振摇1h，然后过滤，用1ml DCM将树脂洗涤两次。在氮气流中蒸发过滤的溶液，得到产物，为粗固体，通过制备型HPLC纯化。
HPLC(254nm)：Rt：2.91min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.33和13.24(2br.s.，1H，互变体)，8.62和8.52(2br.s.，1H，互变体)，8.42-8.45(m，2H)，8.23和7.95(2br.s.，1H，互变体)，7.39-7.51(m，1H)，7.18-7.37(m，3H)，6.78-7.07(m，1H)，5.98(d，J＝14.5Hz，1H)，2.62(d，J＝4.6Hz，3H)。HRMS(ESI)计算值C16H15N5O[M+H]+294.135，测定值294.1346.
按照类似方式操作制备如下脲：
[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝H]
Figure BDA0000044909320001031
HPLC(254nm)：Rt：2.54min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.23(br.s.，1H)，8.61(s，1H)，8.42-8.45(m，2H)，8.09(br.s.，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.24-7.29(m，3H)，6.89-6.96(m，1H)，5.84(s，2H)。HRMS(ESI)计算值C15H13N5O[M+H]+ 280.1193，测定值280.1201。
实施例5
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺
[(I)G，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7＝甲基]
Figure BDA0000044909320001032
根据方法G和M、使用固相方法制备上述酰胺。衍生固定在如实施例1中所述得到的树脂上的氨基衍生物，然后如下所述从树脂上裂解。
方法G
步骤h
将乙酸(0.5mmol，5eq.)加入到DIPEA(0.6mmol，6eq.)和PyBOP(0.5mmol，5eq.)在干DCM(2.5ml)中的溶液中。将该溶液搅拌30min，然后将该混合物加入到树脂(0.1mmol，1eq.)中，在25℃、在反应器中(Quest 210TM或MiniblocksTM)振摇。用DCM(x 2)、DMF(x2)、MeOH(x 2)、DMF(x 2)和DCM(x 2)冲洗树脂，然后在氮气流中干燥。在Quest容器中将20％TFA的DCM(2ml)溶液加入到树脂中。将红色混悬液振摇1h，然后过滤，用1ml DCM将树脂洗涤两次。在氮气流中蒸发过滤的溶液，得到产物，为油状物，通过制备型HPLC纯化。
方法M
步骤a
在Quest容器中将20％TFA的DCM(2ml)溶液加入到步骤g中得到的100mg树脂中。将红色混悬液振摇1h，然后过滤，用1ml DCM将树脂洗涤两次。在氮气流中蒸发过滤的溶液，得到产物，为粗固体，通过制备型HPLC纯化。
HPLC(254nm)：Rt：2.98min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.41和13.31(2br.s.，1H，互变体)，10.06和9.97(2br.s.，1H，互变体)，8.46(d，J＝4.02Hz，2H)，8.27和7.99(2br.s.，1H，互变体)，7.69(br.s.，1H)，7.31(br.s.，2H)，7.05(br.s.，1H)，2.03(s，3H)。HRMS(ESI)计算值C16H14N4O[M+H]+279.1241，测定值279.1240
按照类似方式操作制备如下酰胺类：
5-氧代-吡咯烷-2-甲酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)G，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7＝5-氧代-吡咯烷-2-基]
Figure BDA0000044909320001051
HPLC(254nm)：Rt：5.50min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.31(br.s.，1H)，10.11(br.s.，1H)，8.42-8.44(m，2H)，8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.25(d，J＝6.1Hz，2H)，7.08(br.s.，1H)，4.17(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，2.26-2.40(m，1H)，2.08-2.25(m，2H)，1.91-2.03(m，1H)。HRMS(ESI)计算值C19H17N5O2[M+H]+348.1455，测定值348.1462.
环丙烷羧酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)G，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7＝环丙基]
Figure BDA0000044909320001052
HPLC(254nm)：Rt：3.43min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.36和13.27(2br.s.，1H，互变体)，10.29和10.20(2br.s.，1H，互变体)，8.43(d，J＝6.1Hz，2H)，8.23(s，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.25(d，J＝5.0Hz，2H)，1.76(quin，J＝6.2Hz，1H)，0.69-0.84(m，4H)。HRMS(ESI)计算值C18H16N4O[M+H]+305.1397，测定值305.1403。
吡啶-2-甲酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)G，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7＝2-吡啶基]
Figure BDA0000044909320001061
HPLC(254nm)：Rt：4.01min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.41和13.31(2br.s.，1H，互变体)，10.77和10.68(2br.s.，1H，互变体)，8.74(dt，J＝0.8，4.0Hz，1H)，8.42-8.48(m，2H)，8.27(br.s.，1H)，8.13-8.16(m，1H)，8.10(br.s.，1H)，8.04-8.10(m，1H)，7.99(br.s.，1H)，7.90(br.s.，1H)，7.68(ddd，J＝1.2，4.9，7.4Hz，1H)，7.29(d，J＝3.5Hz，2H)，7.14(br.s.，1H)。HRMS(ESI)计算值C20H15N5O[M+H]+342.135，测定值342.1349
噻吩-2-甲酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)G，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7＝2-噻吩基]
Figure BDA0000044909320001062
HPLC(254nm)：Rt：3.99min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.41和13.32(2br.s.，1H，互变体)，10.32和10.28(2br.s.，1H，互变体)，8.45(dd，J＝1.4，4.7Hz，2H)，8.26(br.s.，1H)，8.02(d，J＝3.2Hz，1H)，7.87(d，J＝4.9Hz，2H)，7.36(br.s.，1H)，7.28(br.s.，2H)，7.23(dd，J＝3.8，4.9Hz，1H)，7.09(br.s.，1H)。HRMS(ESI)计算值C19H14N4OS[M+H]+347.0961，测定值347.0969.
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2-脲基-乙酰胺
[(I)G，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7＝脲基甲基]
Figure BDA0000044909320001071
HPLC(254nm)：Rt：2.48min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.39和13.29(2br.s.，1H，互变体)，9.98(br.s.，1H)，8.37-8.52(m，1H)，8.24和7.97(2br.s.，1H，互变体)，7.70(s，1H)，7.26(d，J＝5.9Hz，1H)，5.67(s，1H)，4.08(br.s.，1H)，3.80(d，J＝5.7Hz，1H)，3.18(s，2H)。HRMS(ESI)计算值C17H16N6O2[M+H]+337.1408，测定值337.1417.
实施例6
1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物1)
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001072
还可以如下所述根据方法G在溶液中制备脲类。
方法G
步骤a
3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基胺
将1.27g(4.77mmol)4-[3-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶混悬于甲醇(200mL)。加入Pd/C 10％(250mg)，将该混合物在室温、氢气压力(50psi)下、在Parr仪中搅拌4小时。然后用C盐垫过滤催化剂，用甲醇洗涤。浓缩滤液至干，得到1.1g(98％收率)3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基胺，为灰白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：2.91min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(选择的信号)δ＝8.67(d，J＝6.6Hz，2H)，8.40(br.s.，1H)，7.77(d，J＝6.3Hz，2H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，6.76(m，1H)，6.75(m，1H)，6.65(d，J＝6.6Hz，1H)。
HRMS(ESI)计算值C14H12N4[M+H]+ 237.1135，测定值237.1134.
步骤e
1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001082
在0℃向在无水吡啶(15mL)中的3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基胺(700mg，3mmol)中加入4-三氟甲基苯基异氰酸酯(420μL，3mmol)。将该反应体系在0℃下、在氮气气氛中搅拌2小时，得到一脲和二-脲的混合物，为区域异构体混合物。减压除去溶剂。将残余物溶于甲醇(15mL)，加入三乙胺(1mL，7.8mmol)，将该反应体系在室温搅拌过夜。此后通过HPLC/MS仅可以检测到一脲。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，依次用水(3x 50mL)洗涤。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(DCM/甲醇9∶1)，得到期望的产物，为白色固体(75％)。
HPLC(254nm)：Rt：5.92min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)，δ＝13.40和13.29(2br s，1H，互变体)，9.10和9.05(2br s，1H，互变体)，8.93和8.84(2br s，1H，互变体)，8.44-8.48(m，2H)，8.25和7.96(2br s，1H，互变体)，7.60-7.67(m，4H)，7.26-7.56(m，5H)，7.00-7.09(m，1H)。HRMS(ESI)计算值C22H16F3N5O[M+H]+ 424.1380，测定值424.1367.
按照类似方式操作制备如下产物：
1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-噻吩-3-基-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝噻吩-3-基]
Figure BDA0000044909320001091
HPLC(254nm)：Rt：4.90min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(选择的信号)δ＝13.39和13.27(2br s，1H，互变体)，8.94和8.88(2br s，1H，互变体)，8.76和8.66(2br s，1H，互变体)，8.45和8.42(2m，2H，互变体)，7.96和7.92(2br s，1H，互变体)，7.43(dd，J＝5.12，3.29Hz，1H)，7.26(dd，J＝3.29，1.34Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.28(br s，1H)，7.05(dd，J＝5.12，1.34Hz，1H)。HRMS(ESI)计算值C19H15N5OS[M+H]+362.107，测定值362.1066.
实施例7
1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
[(I)F，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001101
如下所述根据方法G(步骤g)制备上述化合物：
向3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基胺(31mg，0.131mmol)(如实施例6所述制备)在二氯甲烷/丙酮(1∶1，5mL)中的溶液中加入(4-三氟甲基-苯基)-硫代异氰酸酯(32mg，0.157mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发至干。将残余物溶于甲醇(5mL)，加入TEA(2mL)，将该溶液在室温搅拌过夜。蒸发至干后，通过硅胶快速色谱法纯化化合物，使用二氯甲烷-甲醇(98∶2)作为洗脱剂系统。得到1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲，为无色固体(15mg，87％)
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.41，13.29(ds，1H)，10.10(br.s.，2H)，8.43(d，J＝6.1Hz，2H)，8.24，7.94(ds，1H)，7.76-7.73(m，4H)，7.58-7.20(m，6H)。HRMS(ESI)计算值C22H17F3N5S[M+H]+ 440.1151，测定值440.1146.
实施例8
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物16)
[(I)G，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7＝4-三氟甲基苯-1-基甲基]
Figure BDA0000044909320001102
方法G
步骤h
向3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基胺(80mg，0.339mmol)(如实施例6所述制备)在二氯甲烷(8mL)中的混悬液中按照如下次序加入：(4-三氟甲基-苯基)-乙酸(138mg，0.678mmol)、DIPEA(131mg，174uL，1.017mol)和TBTU(326mg，1.017mol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。然后将其倾入NaHCO3饱和溶液，分离各相，用饱和NaHCO3将有机相洗涤两次，用水洗涤两次。蒸发有机溶剂，用甲醇(5mL)溶解残余物。加入TEA(2mL)，将该溶液在室温搅拌过夜。蒸发至干后，通过硅胶快速色谱法纯化化合物，使用二氯甲烷-甲醇(97∶3)作为洗脱剂系统。得到N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，为无色固体(125mg，87％)。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.37，13.27(ds，1H)，10.36，10.27(ds，1H)，8.43(d，J＝5.9Hz，2H)，8.23，7.94(ds，1H)，7.72-7.02(m，8H)，3.76(s，2H)。HRMS(ESI)计算值C23H17F3N4O[M+H]+ 423.1427，测定值423.1427.
按照类似方式操作制备如下化合物：
1-(4-三氟甲基-苯基)-环丙烷羧酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)G，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7＝1-(4-三氟甲基苯基)-环丙-1-基]
Figure BDA0000044909320001111
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.25(s，1H)，9.5(s，1H)，8.42(dd，J＝1.4，4.7Hz，2H)，8.23(s，1H)，7.65-7.70(m，4H)，7.52-7.58(m，4H)，7.20-7.26(m，2H)，1.46-1.53(m，2H)，1.15-1.22(m，2H)。
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
[(I)G，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7＝1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]
Figure BDA0000044909320001121
HPLC(254nm)：Rt：6.07min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.27(s，1H)，10.18(s，1H)，8.39-8.45(m，2H)，8.22(s，1H)，7.53-7.79(m，6H)，7.27-7.46(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，6.90-7.12(m，1H)，3.94(q，J＝7.1Hz，1H)，1.43(d，J＝7.0Hz，3H)。
HRMS(ESI)计算值[M+H]+437.1584，测定值4370.5588
实施例9
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[1-(2-氟-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-脲(化合物5)
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝2，R1＝F；Y＝H；R7＝4-氯-3-三氟甲基-1-苯基]
Figure BDA0000044909320001122
方法A
步骤h
4-[1-(2-氟乙基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
向在N，N-二甲基甲酰胺(3.7mL)中的4-[3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(100mg，0.37mmol)中加入1-碘-2-氟乙烷(128mg，0.75mmol)和碳酸铯(240mg，0.74mmol)。将该混合物在50℃搅拌3小时，得到烷基化产物，为5∶1区域异构体混合物(在254nm)。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，依次用饱和NaHCO3溶液(3x 50mL)和盐水(1x 50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液，过滤，减压蒸发溶剂。通过反相柱色谱法分离主要区域异构体，72％收率。
方法G
步骤a
3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺
向在二氧六环/水溶液(5∶1)中的4-[1-(2-氟乙基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶中加入氯化铵(144mg，2.7mmol)和锌(70mg，1.08mmol)。将该反应体系在80℃搅拌。2小时后，将该反应体系冷却至室温，将其倾入Na2HPO4(pH＝8)溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水(1x 50mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤e
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[1-(2-氟-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-脲
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝2；R1＝F；Y＝H；R7＝4-氯-3-三氟甲基-1-苯基]
向在无水二氯甲烷(1.5mL)中的3-[1-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺(80mg，0.28mmol)中加入异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(81.5mg，0.37mmol)。将该反应体系在室温下在氮气气氛中搅拌2小时减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(7∶3乙酸乙酯/己烷，逐步至100％乙酸酯)，得到期望的产物，为白色固体，两步收率64％。
HPLC(254nm)：Rt：6.66min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.10(s，1H)，8.91(s，1H)，8.48(d，J＝5.9Hz，2H)，8.28(s，1H)，8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61-7.63(m，2H)，7.58(t，J＝1.8Hz，1H)，7.46-7.54(m，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.01(dt，J＝1.3，7.6Hz，1H)，4.75-4.99(m，2H)，4.32-4.61(m，2H)。HRMS(ESI)计算值C24H18ClF4N5O[M+H]+504.1209，测定值504.1195。
按照类似方式操作制备如下化合物：
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-吡啶-4-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-脲
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝1；R1＝CF3；Y＝H；R7＝4-氯-3-三氟甲基-1-苯基]
Figure BDA0000044909320001141
HPLC(254nm)：Rt：7.06min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.11(s，1H)，8.94(s，1H)，8.48-8.56(m，2H)，8.35(s，1H)，8.09(d，J＝1.7Hz，1H)，7.58-7.64(m，3H)，7.48-7.55(m，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，7.26-7.29(m，2H)，6.99(ddd，J＝1.0，1.3，7.9Hz，1H)，5.18-5.32(m，2H)。HRMS(ESI)计算值C24H16ClF6N5O[M+H]+ 540.1021，测定值540.101。
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(1-环丁基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R1＝环丁基；Y＝H；R7＝4-氯-3-三氟甲基-1-苯基]
Figure BDA0000044909320001142
HPLC(254nm)：Rt：7.31min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.10(s，1H)，8.92(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，2H)，8.34(s，1H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59-7.64(m，2H)，7.51-7.56(m，2H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.01(dt，J＝1.2，7.7Hz，1H)，4.91(五重峰，J＝8.4Hz，1H)，2.55-2.63(m，2H)，2.38-2.49(m，2H)，1.77-1.90(m，2H)。HRMS(ESI)计算值C26H21ClF3N5O[M+H]+ 512.146，测定值512.1453.
1-[3-(1-丁-3-烯基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝2；R1＝乙烯基；Y＝H；R7＝4-氯-3-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001151
HPLC(254nm)：Rt：7.14min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.10(s，1H)，8.90(s，1H)，8.51(br.s.，2H)，8.25(s，1H)，8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59-7.67(m，2H)，7.56(t，J＝1.7Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27(br.s.，2H)，6.99-7.02(m，1H)，5.79-5.93(m，J＝17.1，10.3，6.7，6.7Hz，1H)，5.11-5.19(m，J＝17.3，1.7，1.7，1.5Hz，1H)，5.05-5.10(m，1H)，4.26(t，J＝7.1Hz，2H)，2.60-2.71(m，2H)。HRMS(ESI)计算值C26H21ClF3N5O[M+H]+ 512.146，测定值512.1453.
实施例10
1-[3-(1-异丁基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物50)
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝1；R1＝异丙基；Y＝H；R7＝4-三氟甲基-苯基]
向在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(如实施例6所述制备)(100mg，0.24mmol)中加入1-碘-2-甲基-丙烷(54μL，0.47mmol)和碳酸铯(152mg，0.47mmol)。将该反应体系在50℃搅拌3小时，然后倾入水，用乙酸乙酯(50mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法分离吡唑的两种区域异构体(DCM/乙醇98∶2)。
HPLC(254nm)：Rt：6.14min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.03(s，1H)，8.85(s，1H)，8.46(d，J＝6.1Hz，2H)，8.22(s，1H)，7.59-7.67(m，4H)，7.56(t，J＝1.8Hz，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.25(d，J＝6.1Hz，2H)，6.99(ddd，J＝1.0，1.5，7.6Hz，1H)，3.99(d，J＝7.1Hz，2H)，2.20(spt，J＝6.8Hz，1H)，0.92(d，J＝6.7Hz，6H)。HRMS(ESI)计算值C26H24F3N5O[M+H]+ 480.2006，测定值480.2007。
按照类似方式操作制备如下化合物：
1-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物编号10)
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝2；Y＝H；R7＝4-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001162
HPLC(254nm)：Rt：5.56min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.03(s，1H)，8.85(s，1H)，8.46(d，J＝6.2Hz，2H)，8.24(s，1H)，7.59-7.68(m，4H)，7.56(t，J＝1.8Hz，1H)，7.49-7.51(m，1H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(d，J＝6.1Hz，2H)，6.99(ddd，J＝1.0，1.5，7.6Hz，1H)，4.22(q，J＝7.3Hz，2H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)。HRMS(ESI)计算值C24H20F3N5O[M+H]+ 452.1693，测定值452.1704。
1-[3-(1-丁基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物编号49)
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝4；Y＝H；R7＝4-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001171
HPLC(254nm)：Rt：5.56min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.03(s，1H)，8.85(s，1H)，8.45(d，J＝6.1Hz，2H)，8.23(s，1H)，7.59-7.67(m，4H)，7.55(t，J＝1.8Hz，1H)，7.47-7.51(m，，1H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(d，J＝6.1Hz，2H)，6.99(dt，J＝1.2，7.8Hz，1H)，4.18(t，J＝7.1Hz，2H)，1.85(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.34(dq，J＝7.4，14.9Hz，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。HRMS(ESI)计算值C26H24F3N5O[M+H]+ 480.2006，测定值480.199.
1-[3-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物48)
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝1；Y＝H；R7＝4-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001172
HPLC(254nm)：Rt：5.15min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.04(s，1H)，8.85(s，1H)，8.46(d，J＝6.1Hz，2H)，8.18(s，1H)，7.59-7.67(m，4H)，7.56(t，J＝1.8Hz，1H)，，7.45-7.48(m，1H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23(d，J＝6.1Hz，2H)，6.99(dt，J＝1.2，7.7Hz，1H)，3.90-3.96(m，3H)。HRMS(ESI)计算值C23H18F3N5O[M+H]+ 438.1536，测定值438.155.
1-[3-(1-氰基甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物编号11)
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝1；R1＝氰基；Y＝H；R7＝4-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001181
HPLC(254nm)：Rt：6.3min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.16(s，1H)，9.01(s，1H)，8.46-8.52(m，2H)，8.32(s，1H)，7.59-7.69(m，4H)，7.60-7.65(m，1H)，7.50-7.54(m，，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.00-6.95(m，1H)，，5.61(s，2H)。HRMS(ESI)计算值C24H17F3N6O[M+H]+ 463.1489，测定值463.1497.
2-(4-吡啶-4-基-3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡唑-1-基)-乙酰胺
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R1＝氨基羰基甲基；Y＝H；R7＝4-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001191
HPLC(254nm)：Rt：5.58min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.04(s，1H)，8.87(s，1H)，8.35-8.54(m，2H)，8.19(s，1H)，7.59-7.68(m，4H)，7.58(t，J＝1.8Hz，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.33(s，2H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22-7.27(m，2H)，6.99(dt，J＝1.2，7.7Hz，1H)，4.85(s，2H)。HRMS(ESI)计算值C24H19F3N6O2[M+H]+ 481.1595，测定值481.1596.
实施例11
1-{3-[1-(2-羟基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物14)
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝2；R1＝羟基；Y＝H；R7＝4-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001192
如实施例10所述使用2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃作为烷基化试剂制备上述化合物。然后如下所述除去保护基。
向在二氯甲烷(1mL)中的1-(3-{4-吡啶-4-基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(50mg，0.09mmol)中加入对甲苯磺酸(PTSA)(25.8mg，0.13mmol)，将该反应体系在室温搅拌2天。减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱法分离产物(DCM/甲醇93∶7)。
HPLC(254nm)：Rt：5.8min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.09(s，1H)，8.92(s，1H)，8.55(d，J＝5.6Hz，2H)，8.34(s，1H)，7.59-7.68(m，5H)，7.49(m，1H)，7.33(t，J＝7.9Hz，1H)，7.11(m，2H)，7.03(m，1H)，5.02(s，1H)，4.25(t，J＝5.5Hz，2H)，3.85(t，J＝5.4Hz，2H)。HRMS(ESI)计算值C24H20F3N5O2[M+H]+468.1642，测定值468.1624.
实施例12
(4-吡啶-4-基-3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡唑-1-基)-乙酸
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝1；R1＝羧基；Y＝H；R7＝4-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001201
如实施例10所述使用溴乙酸乙酯作为烷基化试剂制备上述化合物。然后如下所述水解酯。
向在四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)中的(4-吡啶-4-基-3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯中加入氢氧化锂(7.2mg，0.17mmol)，将该反应体系在室温搅拌过夜。然后加入乙酸乙酯(50mL)和5％碳酸氢钾溶液(20mL)。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至得到期望的产物。
HPLC(254nm)：Rt：6.38min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.24(s，1H)，9.07(s，1H)，8.57(dd，J＝1.3，5.0Hz，2H)，8.36(s，1H)，7.58-7.68(m，5H)，7.48-7.53(m，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.33(t，J＝7.9Hz，1H)，6.99-7.04(m，1H)，5.09(s，2H)。HRMS(ESI)计算值C24H18F3N5O3[M+H]+482.1435，测定值482.1445.
实施例13
1-[3-(1-哌啶-4-基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物15)
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R1＝哌啶-4-基；Y＝H；R7＝4-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001211
方法A
步骤h
4-[3-(3-硝基-苯基)-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向4-[3-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(200mg，0.750mmol)在无水四氢呋喃(3mL)中的混悬液中加入三苯膦(293mg，1.12mmol，1.5eq)、4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.750mmol，1eq)和DEAD(176μL，1.12mmol，1.5eq)。将该反应体系温至室温，在氮气气氛中搅拌过夜。区域异构体之比在254nm为1∶4，利于N1-烷基化产物。减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM/乙醇97∶3)，得到950mg主要区域异构体，其中污染有三苯膦氧化物。
方法G
步骤a
4-[3-(3-氨基-苯基)-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向在甲醇(20mL)中的粗4-[3-(3-硝基-苯基)-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.75mmol)中加入Pd/C 10％(190mg)。将该反应体系在氢气气氛中(45psi)、在室温下搅拌6小时。过滤该混悬液，以除去催化剂，然后浓缩，得到粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤e
1-[3-(1-哌啶-4-基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
在0℃向在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的4-[3-(3-氨基-苯基)-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.75mmol)中加入4-三氟甲基苯基异氰酸酯(104μL，0.75mmol)。将该反应体系温至室温，将其在氮气气氛中搅拌过夜。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(DCM/甲醇93∶7)，得到4-(4-吡啶-4-基-3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向在二氧六环(2mL)中的4-(4-吡啶-4-基-3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)中加入4M HCl的二氧六环溶液(1mL，3.30mmol)。1小时后，用乙酸乙酯(50mL)稀释该反应体系，用饱和NaHCO3溶液(3x 50mL)和盐水(1x 50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，减压蒸发。通过反相色谱法分离脱保护的脲。
HPLC(254nm)：Rt：5.08min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝10.08(s，1H)，9.85(s，1H)，8.45(d，J＝5.7Hz，2H)，8.30(br.s.，2H)，8.28(s，1H)，7.64-7.71(m，3H)，7.60(d，J＝8.9Hz，2H)，7.50-7.55(m，1H)，7.22-7.31(m，3H)，6.90-6.95(m，1H)，4.35-4.42(m，1H)，2.73-2.86(m，2H)，2.08-2.21(m，2H)，1.94-2.05(m，2H)。HRMS(ESI)计算值C27H26F3N6O[M+H]+507.2115，测定值507.2108。
按照如下方式操作制备如下化合物：
1-{3-[1-(2-氟-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物13)
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝2；R1＝F；Y＝H；R7＝4-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001231
HPLC(254nm)：Rt：6.38min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.04(s，1H)，8.87(s，1H)，8.48(d，J＝6.1Hz，2H)，8.29(s，1H)，7.60-7.69(m，4H)，7.58(t，J＝1.8Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.01(m，1H)，4.79-4.95(m，2H)，4.47-4.59(m，2H)。HRMS(ESI)计算值C24H20F4N5O[M+H]+470.1599，测定值470.1595.
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(1-异丙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R1＝异丙基；Y＝H；R7＝4-氯-3-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001232
HPLC(254nm)：Rt：7.11min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.10(s，1H)，8.92(s，1H)，8.47(d，J＝5.6Hz，2H)，8.31(s，1H)，8.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.49-7.57(m，3H)，7.26-7.34(m，3H)，7.01(dt，J＝1.1，7.7Hz，1H)，4.55-4.62(m，1H)，1.52(d，J＝6.6Hz，6H)HRMS(ESI)计算值C25H22ClF3N5O[M+H]+500.1460，测定值500.1465.
实施例14
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(1-苯基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R1＝苯基；Y＝H；R7＝4-氯-3-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001241
方法A
步骤g
4-[3-(3-硝基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-吡啶
在氮气气氛中将3-二甲氨基-1-(3-硝基-苯基)-2-吡啶-4-基-丙烯酮(150mg，0.505mmol)溶于干THF(2mL)。加入苯肼(0.2mL，2.02mmol，4eq)，将该混合物加热至70℃，在该温度搅拌1.5小时。将该混合物浓缩至干。得到两种区域异构体77∶23混合物(A％在254nm)，利于4-[5-(3-硝基-苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-吡啶(在合成结束时测定的区域化学)。通过反相色谱法纯化粗产物，得到100mg(58％收率)苯基吡唑，仍然为区域异构体混合物。
方法G
步骤a
3-(1-苯基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基胺
将硝基衍生物(100mg，0.292mmol)混悬于5∶1二氧六环/水混合物(2mL)。加入锌粉(77mg，1.18mmol，4eq)，然后加入氯化铵(157mg，2.94mmol，10eq)，将该混合物在100℃加热4小时。然后用水和乙酸乙酯稀释该反应混合物，用NaHCO3将pH调整至8，用乙酸乙酯萃取水相。用Na2SO4干燥有机层，浓缩至干，得到65mg(66％收率)粗产物。通过HPLC(254nm)发现区域异构体之比为86∶14，且通过1H-NMR发现为区域异构体比为2∶1，利于3-(2-苯基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯基胺。
步骤e
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(1-苯基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲
在氮气气氛中将3-(1-苯基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基胺(为区域异构体混合物)溶于干二氯甲烷(1mL)，加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(61mg，0.275mmol，1.4eq)，将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该溶液浓缩至干，通过硅胶色谱法纯化(SP1，梯度正己烷/乙酸乙酯1∶1-纯乙酸乙酯)。得到包含两种分离的区域异构体的两种级分收集物与一些混合的级分(总收率78％)。得到55mg 1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(2-苯基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲，为无色油状物。
HPLC(254nm)：Rt：7.68min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.14(s，1H)，9.04(s，1H)，8.96(s，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，2H)，8.09(d，J＝2.3Hz，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.61-7.64(m，2H)，7.55-7.61(m，3H)，7.34-7.42(m，4H)，7.12(dt，J＝1.1，7.7Hz，1H)。
HRMS(ESI)计算值C28H20ClF3N5O[M+H]+534.1303，测定值534.1305。
实施例15
4-吡啶-4-基-3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡唑-1-甲酸乙酯(化合物47)
[(I)E，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R1＝乙氧基羰基；Y＝H；R7＝4-三氟甲基-苯基]
Figure BDA0000044909320001261
向1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(100mg，0.236mmol)(如实施例6所述制备)在THF(10mL)中的混悬液中加入DIPEA(61mg，81uL，0.427mmol)。将该混合物搅拌5分钟，然后加入氯甲酸乙酯(31mg，27uL，0.283mmol)。2小时后，将该混合物蒸发至干，溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次。用Na2SO4干燥有机相，与二异丙基醚一起研磨，得到4-吡啶-4-基-3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡唑-1-甲酸乙酯(90mg，77％)。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.11(s，1H)，8.98(s，1H)，8.84(s，1H)，8.50-8.57(m，2H)，7.61-7.68(m，5H)，7.56(ddd，J＝0.9，2.2，8.2Hz，1H)，7.32-7.39(m，3H)，7.01(ddd，J＝1.0，1.3，7.8Hz，1H)，4.52(q，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。HRMS(ESI)计算值C25H20F3N5O3[M+H]+496.1591，测定值496.1587.
(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄腈的制备
[(II)A，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；G＝CN]
方法A
步骤a：[(3-氰基-苯基-羟基-甲基]-膦酸二甲酯
将3-甲酰基-苄腈(10g，76.26mmol)、三乙胺(9.26g，91.05mmol)和二甲基-亚磷酸酯(10.91g，99.14mmol)的混合物在乙酸乙酯中、在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)，用饱和氯化铵溶液(1x 50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发滤液，得到粗[(3-氰基苯基-羟基甲基]-膦酸二甲酯，为黄色固体(13.60g，56.43mmol，74％)。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝7.81(q，J＝1.8Hz，1H)，7.77(dt，J＝1.8，7.8Hz，2H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，6.51(dd，J＝5.9，14.4Hz，1H)，5.16(dd，J＝5.9，13.9Hz，1H)，3.64(d，J＝10.2Hz，3H)，3.62(d，J＝10.2Hz，3H)。MS ESI(M+H)计算值242.0577；测定值.242.0576(C10H12NO4P)。
步骤b：[(3-氰基-苯基)-(四氢-吡喃-2-基氧基)-甲基]膦酸二甲酯
将3，4-二氢-2H-吡喃(10.83g，128.70mmol)和对甲苯磺酸(0.34g，1.75mmol)加入到[(3-氰基苯基-羟基-甲基]-膦酸二甲酯(14.10g，58.50mmol)在干甲苯(195ml)中的溶液中，将该反应混合物在氮气气氛中、在50℃下搅拌3h。然后真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)。用饱和NaHCO3溶液(1x 100ml)、盐水(1x 100ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥。将滤液蒸发至干，得到粗[(3-氰基-苯基)-(四氢-吡喃-2-基氧基)-甲基]膦酸二甲酯，为黄色油状物(19g，58.46mmol，100％)。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝7.85-7.74(m，3H)，7.63-7.58(m，1H)，5.24(d，J＝17.4Hz，1H)，5.24(d，J＝12.7Hz，1H)，4.96(t，J＝3.0Hz，1H)，4.39(t，J＝2.5Hz，1H)，3.89(dt，J＝6.0，11.7Hz，1H)，3.71(d，J＝10.5Hz，3H)，3.64(d，J＝10.5Hz，3H)，3.64(td，J＝7.6，10.4Hz，2H)，3.51(d，J＝12.2Hz，1H)，1.87-1.31(m，6H)。MS ESI(M+H)计算值326.1152；测定值.326.1158(C15H20NO5P)。
步骤c：3-[(E)-2-吡啶-4-基-1-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙烯基]-苄腈
将氢化钠(2.28g，94.98mmol)加入到[(3-氰基-苯基)-(四氢-吡喃-2-基氧基)-甲基]膦酸二甲酯(20.58g，63.3mmol)在干THF中的溶液中，将该混合物在室温搅拌15’。然后加入吡啶-4-醛(6.78g，63.3mmol)，将该反应混合物在氮气气氛中、在50℃下搅拌3h。为了促使完成，需要再加入吡啶-4-醛(0.68g，6.33mmol)。将蒸馏水(40ml)缓慢倾入该反应混合物，减压除去溶剂(THF)。用EtOAc(3x 100ml)、DCM(1x 100ml)萃取水层，用Na2SO4干燥有机层。将滤液蒸发至干，得到粗产物3-[(E)-2-吡啶-4-基-1-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙烯基]-苄腈，为棕色油状物(19.0g，62.10mmol，98％)。
MS ESI(M+H)计算值307.1441；测定值.307.1436(C19H18N2O2)。
步骤d：3-(吡啶-4-基-乙酰基)-苄腈
将3-[(E)-2-吡啶-4-基-1-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙烯基]-苄腈(19.0g，62.1mmol)溶于甲醇(0.4ml)，加入HCl 1N溶液(0.04ml)。将该混合物在50℃搅拌1h。反应完成时，蒸发溶剂，向剩余的水层中滴加饱和NaHCO3溶液，导致3-(吡啶-4-基-乙酰基)-苄腈(4)沉淀，为黄色固体(9.65g，43.4mmol，70％)。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.49-8.57(m，3H)，8.32(dt，J＝1.2，8.6Hz，1H)，8.15(ddd，J＝1.2，1.4，7.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝0.5，15.6Hz，1H)，7.28-7.35(m，2H)，4.57(s，2H)。MS ESI(M+H)计算值223.0866；测定值.223.0864(C14H10N2O)。
步骤f：3-((E)-3-二甲氨基-2-吡啶-4-基-丙烯酰基)苄腈
将3-(吡啶-4-基-乙酰基)-苄腈(4.91g，22.1mmol)溶于干甲苯(0.2ml)，加入二甲氧基甲基-二甲基-胺(10.6g，88.5mmol)。将该反应混合物在80℃下、在氮气气氛中搅拌2h。真空除去溶剂，将粗3-((E)-3-二甲氨基-2-吡啶-4-基-丙烯酰基)苄腈不经进一步纯化用于下一步。
步骤g：3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄腈
将1M肼的THF溶液(0.090ml，88.5mmol)加入到3-((E)-3-二甲氨基-2-吡啶-4-基-丙烯酰基)苄腈(6.13g，22.1mmol)中，将该混合物在60℃搅拌1h。通过过滤从反应混合物中分离产物3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄腈(4.89g，19.8mmol，90％)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：3.50min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.48(br.s.，1H)，8.49(d，J＝5.9Hz，2H)，8.28(d，J＝1.3Hz，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.99-7.90(m，1H)，7.84(d，J＝1.1Hz，2H)，7.74-7.70(m，1H)，7.61(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝5.9Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值247.0978；测定值.247.0973(C15H10N4)。
实施例16
N-苄基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝苄基]
Figure BDA0000044909320001291
方法I
步骤a：3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸盐酸盐
将3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄腈(1.2g，4.87mmol)在3MHCl(24ml)中的溶液在微波容器内加热至150℃30分钟。通过过滤从反应混合物分离产物3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸盐酸盐，为白色固体(1.03g，4.3mmol，89％)。
HPLC(254nm)：Rt：3.18min
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.13(br.s.，1H)，8.68(d，J＝6.6Hz，2H)，8.50(br.s.，1H)，8.10-8.00(m，2H)，7.76-7.68(m，3H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)。MS ESI(M+H)计算值266.0924；测定值.266.0927(C15H11N3O2)。
步骤b：N-苄基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(0.029g，0.15mmol，1.5eq)在干DCM(1mL)中的溶液和1-羟基苯并三唑(0.020g，0.15mmol，1.5eq)和DIPEA(0.064g，0.50mmol，5eq)在干DMF(0.1mL)中的溶液加入到3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸盐酸盐(0.030g，0.10mmol，1eq)在干DMF(0.200ml)中的溶液中。将苄胺(2eq)加入到该反应混合物中，将其在室温搅拌24h。将蒸馏水(1.5mL)倾入该混悬液，在室温搅拌1h，通过经Alltech Separator Tube过滤分离有机层。蒸发溶剂，对粗产物进行反相纯化得到终产物，为固体。
HPLC(254nm)：Rt：4.88min
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.3(br.s.，1H)，9.08(t，J＝5.4Hz，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，2H)，8.28(d，J＝0.5Hz，1H)，8.06-7.85(m，2H)，7.65-7.44(m，2H)，7.39-7.18(m，7H)，4.48(t，J＝5.1Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值355.1554；测定值.355.1568(C22H18N4O)。
按照类似方式操作制备如下酰胺类：
3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H；m＝0；Y＝H]
Figure BDA0000044909320001301
HPLC(254nm)：Rt：3.42min
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6δ＝13.36(s，1H)，8.50-8.44(m，2H)，8.28(s，1H)，8.0-7.84(m，2H)，7.66-7.42(m，4H)，7.30-7.21(m，2H)。MS ESI(M+H)计算值265.1084；测定值.265.1080(C15H12N4O)
N-丙基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝丙基]
Figure BDA0000044909320001302
HPLC(254nm)：Rt：4.29min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.3(br.s.，1H)，8.53-8.46(m，1H)，8.45(dd，J＝1.4，4.7Hz，2H)，8.28(br.s.，1H)，7.98(s，1H)，7.83(m，1H)，7.52-7.40(m，2H)，7.50-7.30(m，2H)，3.25-3.16(m，2H)，1.58-1.46(m，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)。MS ESI(M+H)计算值307.1554；测定值.307.1555(C18H18N4O)。
N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7＝2-羟基-乙基；Y＝甲基]
Figure BDA0000044909320001311
HPLC(254nm)：Rt：3.51min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.35(br.s.1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，2H)，8.25(br.s.，1H)，7.57-7.35(m，4H)，7.26(br.s.，2H)，4.75(t，J＝5.5Hz，1H)，3.65-3.40(m，4H)，2.93(m，3H)。MSESI(M+H)计算值323.1503；测定值.323.1515(C18H18N4O2)。
N，N-二甲基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7，Y＝甲基]
Figure BDA0000044909320001312
HPLC(254nm)：Rt：3.87min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.35(br.s.1H)，8.46(d，J＝5.9Hz，2H)，8.25(br.s.，1H)，7.57-7.44(m，4H)，7.30-7.23(m，2H)，2.96(br.s.3H)，2.87(br.s.，3H)。MS ESI(M+H)计算值293.1397；测定值.293.1387(C17H16N4O)。
N-(4-乙酰基氨基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-乙酰基氨基苯基]
HPLC(254nm)：Rt：4.24min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.41(br.s，1H)，10.23(s，1H)，9.90(s，1H)，8.48(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，8.31(br.s，1H)，8.10-7.92(m，2H)，7.69-7.48(m，6H)，7.30(d，J＝4.3Hz，2H)，2.04(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值398.1612；测定值.398.1617(C23H19N5O2)。
N-(1-苯基-乙基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝1-苯基乙基]
Figure BDA0000044909320001321
HPLC(254nm)：Rt：5.13min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.36(br.s，1H)，8.85(d，J＝7.9Hz，1H)，8.45(d，J＝6.1Hz，2H)，8.28(br.s，1H)，8.00-7.21(m，11H)，5.16(quin，J＝7.6Hz，1H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)。MS ESI(M+H)计算值369.1710；测定值.369.1724(C23H20N4O)。
3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001322
HPLC(254nm)：Rt：5.89min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.41(br.s，1H)，10.59(br.s，1H)，8.46(d，J＝6.1Hz，2H)，8.29(br.s，1H)，8.00-7.45(m，8H)，7.30-7.23(m，2H)。MS ESI(M+H)计算值409.1271；测定值.409.1282(C22H15F3N4O)。
N-(2-氟-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝2-氟苯基]
Figure BDA0000044909320001323
HPLC(254nm)：Rt：5.00min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.34(br.s，1H)，10.18(br.s，1H)，8.46(m，2H)，8.17(br.s，1H)，8.12(br.s，1H)，8.0(m，1H)，7.60-7.56(m，3H)，7.31-7.19(m，5H)。MS ESI(M+H)计算值359.1303；测定值.359.1308(C21H15FN4O)。
N-乙基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝乙基]
Figure BDA0000044909320001331
HPLC(254nm)：Rt：3.96min
1HNMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.34(s，1H)，8.51(br.s，1H)，8.46(d，J＝6.1Hz，2H)，8.30(s，1H)，7.98(s，1H)，7.85(br.s，1H)，7.60-7.45(m，2H)，7.27(d，J＝5.1Hz，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，8.46(d，J＝6.1Hz，2H)，7.27(d，J＝5.1Hz，2H)，3.29(m，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。MS ESI(M+H)计算值293.1397；测定值.293.1392(C17H16N4O)
N-甲基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝甲基]
Figure BDA0000044909320001332
HPLC(254nm)：Rt：3.62min
1HNMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.36(s，1H)，8.53-8.42(m，3H)，8.28(s，1H)，7.97(b r.s.1H)，7.86-7.81(br.s，1H)，7.62-7.44(m，2H)，7.27-7.21(m，2H)，2.78(m，3H)。MS ESI(M+H)计算值279.1241；测定值.279.1241(C16H14N4O)
N-羟基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝羟基]
Figure BDA0000044909320001341
HPLC(254nm)：Rt：3.33min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.37(s，1H)，11.24(s，1H)，9.04(s，1H)，8.50-8.44(m，2H)，8.25(s，1H)，8.10-7.45(m，4H)，7.29-7.22(m，2H)。MS ESI(M+H)计算值281.1033；测定值.281.1022(C15H12N4O2)
3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺(化合物46)
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001342
HPLC(254nm)：Rt：5.95min
MS ESI(M+H)计算值409.1271；测定值.409.1281(C22H15F3N4O)。
N-叔丁基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝叔丁基]
Figure BDA0000044909320001343
HPLC(254nm)：Rt：4.82min
1HNMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.33(s，1H)，8.47-8.43(m，2H)，8.26(s，1H)，8.03-7.39(m，5H)，7.19-7.19(m，2H)，1.36(s，9H)。MS ESI(M+H)计算值321.1710；测定值.321.1716(C19H20N4O)
N-异噻唑-3-基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝异噻唑-3-基]
Figure BDA0000044909320001351
HPLC(254nm)：Rt：4.58min
1HNMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.45(s，1H)，8.52-8.44(m，2H)，8.22(s，1H)，8.02-7.56(m，5H)，7.53(d，J＝3.5Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.24(d，J＝3.4Hz，1H)。MS ESI(M+H)计算值348.0914；测定值.348.0915(C18H13N5OS)
N-苄基-N-甲基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7＝苄基、Y＝甲基]
Figure BDA0000044909320001352
HPLC(254nm)：Rt：5.01min
1wHNMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.39(s，1H)，8.55-8.40(m，2H)，8.27(s，1H)，7.66-7.04(m，11H)，4.65(br.s，2H)，2.79(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值369.1710；测定值.369.1714(C23H20N4O)
N-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3-甲氧基苯基]
HPLC(254nm)：Rt：5.12min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.39(s，1H)，10.24(s，1H)，8.46(d，J＝5.6Hz，2H)，8.29(s，1H)，8.02-7.18(m，9H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，3.75(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值371.1503；测定值.371.1513(C22H18N4O2)
N-呋喃-2-基-甲基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝呋喃-2-基]
Figure BDA0000044909320001361
HPLC(254nm)：Rt：4.53min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.36(s，1H)，9.00(t，J＝5.7Hz，1H)，8.44(d，J＝6.0Hz，2H)，8.27(s，1H)，8.07-7.43(m，5H)，7.28-7.19(m，2H)，6.40-6.38(m，1H)，6.28-6.21(m，1H)，4.45(d，J＝4.9Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值345.1346；测定值.345.1351(C20H16N4O2)
N-环己基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝环己基]
Figure BDA0000044909320001362
HPLC(254nm)：Rt：5.10min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.35(s，1H)，8.48-8.41(m，2H)，8.30-8.18(m，2H)，7.98(br.s，1H)，7.88-7.79(m，1H)，7.61-7.37(m，2H)，7.29-7.18(m，2H)，3.76(m，1H)，1.94-1.00(m，10H)。MS ESI(M+H)计算值347.1867；测定值.347.1874(C21H22N4O)
N-(4-氯-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(化合物3)
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-氯苯基]
Figure BDA0000044909320001363
HPLC(254nm)：Rt：5.60min
1HNMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.40(s，1H)，10.42(s，1H)，8.50-8.44(m，2H)，8.29(s，1H)，8.09(s，1H)，8.10-7.94(m，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.68-7.52(m，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.31-7.22(m，2H)。MS ESI(M+H)计算值375.1007；测定值.375.1020(C21H15ClN4O)
N-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-甲氧基苯基]
HPLC(254nm)：Rt：4.97min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.43(s，1H)，10.17(s，1H)，8.49-8.45(m，2H)，8.23(br.s.，1H)，8.08(s，1H)，7.98(br.s.，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.60-7.53(m，2H)，7.29-7.25(m，2H)，6.97-6.89(m，2H)，3.75(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值371.1503；测定值.371.1512(C22H18N4O2)。
N-丁基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝丁基]
Figure BDA0000044909320001372
HPLC(254nm)：Rt：4.73min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.43(s，1H)，8.47(br.s.，1H)，8.46-8.43(m，2H)，8.28(s，1H)，8.03-7.7(m，2H)，7.60-7.42(m，2H)，7.24(d，J＝4.0Hz，2H)，3.28-3.20(m，2H)，1.55-1.44(m，2H)，1.36-1.26(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。MS ESI(M+H)计算值321.1710；测定值.321.1709(C19H20N4O)。
N-(4-氟-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-氟苯基]
Figure BDA0000044909320001381
HPLC(254nm)：Rt：5.17min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.40(s，1H)，10.35(s，1H)，8.48-8.44(m，2H)，8.29(s，1H)，8.13-7.92(m，2H)，7.82-7-73(m，2H)，7.67-7.51(m，2H)，7.31-7.23(m，2H)，7.22-7.15(m，2H)。MS ESI(M+H)计算值359.1303；测定值.359.1305(C21H15FN4O)
N-(4-氟-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3-氟苯基]
Figure BDA0000044909320001382
HPLC(254nm)：Rt：5.31min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.41(s，1H)，10.48(s，1H)，8.47(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，8.30(s，1H)，8.11-7.92(m，2H)，7.74(dt，J＝2.3，11.8Hz，1H)，7.68-7.53(m，3H)，7.39(q，J＝7.9Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，6.98-6.90(m，1H)。MS ESI(M+H)计算值359.1303；测定值.359.1311(C21H15FN4O)
N-苯基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝苯基]
Figure BDA0000044909320001383
HPLC(254nm)：Rt：5.03min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.40(s，1H)，10.29(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，2H)，8.29(s，1H)，8.09(s，1H)，8.08-7.92(m，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.70-7.53(m，2H)，7.40-7.31(m，2H)，7.30-7.23(m，1H)，7.29(br.s.，2H)，7.15-7.07(m，1H)。MS ESI(M+H)计算值341.1397；测定值.341.1399(C21H16N4O)。
N-异丁基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝异丁基]
Figure BDA0000044909320001391
HPLC(254nm)：Rt：4.67min
1HNMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.36(s，1H)，8.49(br.s.，1H)，8.45(d，J＝5.9Hz，2H)，8.27(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88-7.80(m，1H)，7.58-7.42(m，2H)，7.28-7.22(m，2H)，3.07(t，J＝6.1Hz，2H)，1.83(dt，J＝6.8，13.4Hz，1H)，0.87(d，J＝6.7Hz，6H)。MS ESI(M+H)计算值321.1710；测定值.321.1707(C19H20N4O)
N-异丙基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝异丙基]
Figure BDA0000044909320001392
HPLC(254nm)：Rt：4.32min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.36(s，1H)，8.45(d，J＝6.0Hz，2H)，8.28(s，1H)，8.25(s，1H)，8.01-7.96(m，1H)，7.95-7.81(m，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.29-7.24(br.s.2H)，4.04-4.16(m，1H)，1.16(d，J＝6.6Hz，6H)。MS ESI(M+H)计算值307.1554；测定值.307.1543(C18H18N4O)
N-Allyl-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝烯丙基]
Figure BDA0000044909320001393
HPLC(254nm)：Rt：4.18min
1HNMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.36(s，1H)，8.70(br.s.，1H)，8.47-8.42(m，2H)，8.28(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.62-7.41(m，2H)，7.28-7.20(br.s.，2H)，5.89(dddd，J＝5.2，5.4，10.3，17.2Hz，1H)，5.04-5.20(m，2H)，3.89(br.s.，2H)。MS ESI(M+H)计算值305.1397；测定值.305.1383(C18H16N4O)
N-(3-氯-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3氯苯基]
Figure BDA0000044909320001401
HPLC(254nm)：Rt：5.62min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.36(s，1H)，10.45(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，2H)，8.30(s，1H)，8.09(s，1H)，8.07-7.97(m，1H)，7.96(t，J＝2.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，7.67-7.52(m，2H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝4.6Hz，2H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)。MS ESI(M+H)计算值375.1007；测定值.375.1007(C21H15ClN4O)
3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝2-甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001402
HPLC(254nm)：Rt：4.99min
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6δ＝13.36(s，1H)，9.89(s，1H)，8.51-8.40(m，2H)，8.27(s，1H)，8.08-7.92(m，1H)，7.69-7.11(m，9H)，2.19(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值355.1554；测定值.355.1563(C22H18N4O)
3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-N-对甲苯基-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-甲基苯基]
HPLC(254nm)：Rt：5.35min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6))δ＝13.39(s，1H)，10.21(s，1H)，8.46(dd，J＝1.4，4.6Hz，2H)，8.29(s，1H)，8.08(s，1H)，8.06-7.92(m，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62-7.52(m，2H)，7.30-7.23(br.s.，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，2.29(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值355.1554；测定值.355.1566(C22H18N4O)
N-(2-甲氧基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝2-甲氧基苯基]
Figure BDA0000044909320001412
HPLC(254nm)：Rt：5.24min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6))δ＝13.39(s，1H)，9.42(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，2H)，8.29(s，1H)，8.06(br.s.，1H)，8.04-7.92(m，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.67-7.51(m，2H)，7.28(br.s.，2H)，7.22-7.15(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，6.97(t，1H)，3.82(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值371.1503；测定值.371.1508(C22H18N4O2)
N-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7＝4-甲氧基苯基、Y＝甲基]
HPLC(254nm)：Rt：4.85min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6))δ＝13.29(s，1H)，8.48-8.41(m，2H)，8.21(s，1H)，7.35(br.s.，1H)，7.30-7.17(m，3H)，7.14-7.02(m，4H)，6.87-6.78(m，2H)，3.67(s，3H)，3.31(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值385.1659；测定值.385.1674(C23H20N4O2)。
N-(4-叔丁基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(化合物4)[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝4-叔丁基苯基]
Figure BDA0000044909320001421
HPLC(254nm)：Rt：6.27min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.40(s，1H)，10.22(s，1H)，8.49-8.44(m，2H)，8.29(br.s，1H)，8.09(s，1H)，8.07-7.93(br.s，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.64-7.41(m，3H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝4.8Hz，1H)，1.29(s，9H)。MS ESI(M+H)计算值397.2023；测定值.397.2035(C25H24N4O)
3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-N-间甲苯基-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3-甲基苯基]
HPLC(254nm)：Rt：5.36min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.40(s，1H)，10.21(s，1H)，8.48-8.44(m，2H)，8.29(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01-7.93(m，2H)，7.67-7.51(m，3H)，7.31-7.19(m，3H)，6.96-6.89(m，1H)，2.31(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值355.1554；测定值.355.1560(C22H18N4O)。
3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-N-噻吩-2-基-甲基-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝噻吩-2-基-甲基]
HPLC(254nm)：Rt：4.76min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.37(s，1H)，9.18(t，J＝5.7Hz，1H)，8.45(d，J＝6.0Hz，2H)，8.28(br.s，1H)，8.11-7.83(m，2H)，7.65-7.43(m，2H)，7.38(d，J＝5.0Hz，1H)，7.28-7.17(m，2H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，6.90-6.98(m，1H)，4.55-4.68(m，2H)。MS ESI(M+H)计算值361.1118；测定值.361.1125(C20H16N4OS)
N-(3-乙酰基氨基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
[(I)K，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；Y＝H；R7＝3-乙酰基氨基]
Figure BDA0000044909320001432
HPLC(254nm)：Rt：4.38min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.39(s，1H)，10.30(s，1H)，9.95(s，1H)，8.48-8.43(m，2H)，8.29(br.s，1H)，7.67-7.22(m，7H)，7.31-7.22(m，3H)，2.05(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值398.1612；测定值.398.1619(C23H19N5O2)。
实施例17
噻吩-3-磺酸3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)苄基酰胺
[(I)L，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3-噻吩基]
Figure BDA0000044909320001433
方法N
步骤a：3-[4-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-苄腈
将碳酸铯(8.34g，25.6mmol)和(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(1.71g，10.24mmol)加入到3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄腈(2.10g，8.54mmol)在干DMF(70ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下、在氮气气氛中搅拌24h。需要再加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(0.57g，3.41mmol)以影响反应完成；然后减压除去溶剂，将残余物溶于DCM(50ml)。用饱和NaHCO3溶液(1x 50ml)、盐水(1x 50ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥。将滤液蒸发至干，得到棕色油状物，将其通过硅胶快速色谱法纯化，使用DCM/MeOH/NH4OH(9.8∶0.2∶0.1)作为洗脱剂，得到3-[4-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-苄腈(2.57g，6.82mmol，80％)。
HPLC(254nm)：Rt：7.19min
1H NMR(401MHz，DMSOd6)δ＝8.52(m，2H)，8.44(br.s.，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.23(m，2H)，5.51(s，2H)，3.68(t，J＝8.0Hz，2H)，0.90(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.01(s，9H)。MS ESI(M+H)计算值377.1792；测定值.377.1798(C21H24N4OSi)。
方法I
步骤c：3-[4-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-苄胺
在氮气气氛中将氢化铝锂(1M的THF溶液，68.2mmol，10eq)加入到3-[4-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-苄腈(2.57g，6.82mmol)在干THF(45.0mL)中的溶液中，将该反应混合物在回流状态下搅拌3小时。将该反应体系在冰浴中冷却，滴加蒸馏水，然后加入1M NaOH溶液(7.5ml)。真空除去有机层，将DCM(30ml)加入到水相中。用盐水洗涤二氯甲烷层，用Na2SO4干燥。将滤液蒸发至干，得到油状物，用硅胶纯化，使用DCM/MeOH/NH4OH(9.8∶0.2∶0.05)作为洗脱剂，得到3-[4-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-苄胺(1.48g，3.90mmol，56％)。
HPLC(254nm)：Rt：5.12min
1H NMR(401MHz，DMSOd6)δ＝8.48-8.46(m，2H)，8.40(s，1H)，7.53-7.30(m，3H)，7.25-7.14(m，3H)，5.48(s，2H)，3.73(br.s，2H)，3.67(t，J＝8.0Hz，2H)，0.89(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.02(s，9H)。MS ESI(M+H)计算值381.2105；测定值.381.2122(C21H28N4OSi)。
3-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄胺为重要的副产物(20％)，也分离并且表征。
3-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄胺
HPLC(254nm)：Rt：3.36min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.42-8.48(m，2H)，8.20(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.23(m，1H)，7.22-7.20(m，2H)，3.32.(s，2H)，3.94(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值265.1448；测定值.265.1450(C16H16N4)。MS ESI(M+H)计算值265.1448；测定值.265.1450(C16H16N4)。
方法I，步骤d和方法M，步骤a：一般方法
将适合磺酰氯(0.184mmol，2eq)加入到3-[4-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-苄胺(0.035g，0.092mmol)在干DCM(1ml)中的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌24h。在Genevac Evaporator除去溶剂，得到SEM被保护的中间体，然后在室温、在4M HCl的二氧六环溶液(1mL)中搅拌24h。在Genevac蒸发溶剂，通过反相HPLC纯化粗产物，得到最终的磺酰基酰胺。
按照这种方法制备如下磺酰胺类：
噻吩-3-磺酸3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)苄基酰胺
[(I)L，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3-噻吩基]
Figure BDA0000044909320001461
HPLC(254nm)：Rt：4.81min
1H NMR(401MHz，DMSOd6)(选择的信号)δ＝8.46-8.34(m，2H)，8.09(s，1H)，7.94(br.s，1H)，7.61(dd，J＝3.0，5.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.26-7.22(m，3H)，7.21-7.18(m，1H)，4.01(s，2H)。MS ESI(M+H)计算值397.0788；测定值.397.0782(C19H16N4O2S2)。
噻吩-2-磺酸3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基酰胺
[(I)L，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝2-噻吩基]
Figure BDA0000044909320001462
HPLC(254nm)：Rt：4.89min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.28(br.s，1H)，8.43(d，J＝6.0Hz，2H)，8.38(t，J＝6.0Hz，1H)，8.24(br.s.，1H)，7.90(dd，J＝1.3，5.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.3，3.7Hz，1H)，7.47-7.19(m，6H)，7.15(dd，J＝3.8，4.8Hz，1H)，4.06(m，2H)。MS ESI(M+H)计算值397.0788；测定值.397.0795(C19H16N4O2S2)。
3-氟-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]苯磺酰胺
[(I)L，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3-氟苯基]
Figure BDA0000044909320001463
HPLC(254nm)：Rt：5.15min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.28(s，1H)，8.43(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，8.33(t，J＝6.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.65-7.15(m，10H)，4.05(d，J＝6.2Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值409.1129；测定值.409.1147(C21H17FN4O2S)。
呋喃-2-磺酸3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)苄基酰胺
[(I)L，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝2-呋喃基]
Figure BDA0000044909320001471
HPLC(254nm)：Rt：4.72min
MS  ESI  (M+H)计算值381.1016；测定值.381.1027(C19H16N4O3S)。
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-苯磺酰胺
[(I)L，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝苯基]
HPLC(254nm)：Rt：4.96min
MS ESI(M+H)计算值391.1223；测定值.391.1215(C21H18N4O2S)
4-氯-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-苯磺酰胺
[(I)L，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-氯苯基]
Figure BDA0000044909320001473
HPLC(254nm)：Rt：5.40min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.32(s，1H)，8.47-8.43(m，2H)，8.13(br.s.，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.66-7.59(m，2H)，7.39(s，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.35-7.20(m，3H)，4.03(s，2H)。MS ESI(M+H)计算值425.0834；测定值.425.0853(C21H17ClN4O2S)
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺
[(I)L，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001481
HPLC(254nm)：Rt：5.63min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.29(s，1H)，8.46-8.41(m，2H)，8.40-8.34(br.s，1H)，8.12(br.s.，1H)，8.09-8.02(m，2H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.22(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)，4.07(s，2H)。MS ESI(M+H)计算值459.1097；测定值.459.1096(C22H17F3N4O2S)。
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
[(I)L，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001482
HPLC(254nm)：Rt：5.70min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.29(s，1H)，8.47-8.41(m，2H)，8.41-8.33(br.s，1H)，8.13(br.s.，1H)，8.01-7.91(m，4H)，7.40(s，1H)，7.34-7.25(m，3H)，7.25-7.22(m，2H)，4.06(s，2H)。MS ESI(M+H)计算值459.1097；测定值.459.1086(C22H17F3N4O2S)
3，5-二氟-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-苯磺酰胺
[(I)L，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3，5-二氟苯基]
Figure BDA0000044909320001483
HPLC(254nm)：Rt 5.33min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.31(br.s.，1H)，8.47-8.42(m，2H)，8.41-8.30(br.s，1H)，8.13(br.s.，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.39(br.s，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.29-7.20(m，4H)，4.10(s，2H)。MS ESI(M+H)计算值427.1035；测定值：427.1038(C21H16F2N4O2S)
2，5-二氟-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-苯磺酰胺
[(I)L，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝2，5-二氟苯基]
Figure BDA0000044909320001491
HPLC(254nm)：Rt 5.16min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.28(s，1H)，8.71(br.s.，1H)，8.47-8.42(m，2H)，8.12(br.s.，1H)，7.52-7.35(m，3H)，7.33-7.25(m，4H)，7.24-7.21(m，2H)，4.16(s，2H)。MS ESI(M+H)计算值427.1035；测定值.427.1040(C21H16F2N4O2S)。
吡啶-4-磺酸-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-苄基酰胺
[(I)L，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝吡啶基]
Figure BDA0000044909320001492
HPLC(254nm)：Rt 4.29min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.32(br.s.，1H)，8.91(dd，J＝0.7，2.4Hz，1H)，8.77(dd，J＝1.6，4.9Hz，1H)，8.62-8.31(br.s.，1H)，8.46-8.44(m，2H)，8.23-7.91(m，2H)，7.58(ddd，J＝0.8，4.8，8.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.34-7.18(m，5H)，4.10(s，2H)。MS ESI(M+H)计算值392.1176；测定值.392.1195(C20H17N5O2S)。
通过在衍生前除去SEM保护基得到如下伯胺：
3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄胺
Figure BDA0000044909320001501
HPLC(254nm)：Rt：2.42min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.26(br.s，1H)，8.46-8.42(m，2H)，8.10(br.s.，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.42-7.30(m，2H)，7.28-7.24(m，2H)，7.22(dt，J＝1.8，6.6Hz，1H)，3.74(s，2H)。MS ESI(M+H)计算值251.1291；测定值.251.1288(C15H14N4)。
实施例18
1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3-三氟甲基苯基]
方法I，步骤d和方法M，步骤a
将3-三氟甲基苯基异氰酸酯(0.184mmol，2eq)加入到3-[4-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-苄胺(0.035g，0.092mmol)(如实施例19所述制备)在干DCM(1ml)中的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌24h。在Genevac Evaporator除去溶剂，得到SEM被保护的中间体，然后在4M HCl的二氧六环溶液(1mL)中在室温搅拌24h。在Genevac蒸发溶剂，通过反相HPLC纯化粗产物，得到最终的脲。
HPLC(254nm)：Rt：5.62min
1H NMR(401MHz，DMSOd6)δ＝13.32(br.s，1H)，8.95(s，1H)，8.44-8.39(m，2H)，8.12(br.s，1H)，7.96(s，1H)，7.54-7.21(m，9H)，6.82(t，J＝5.9Hz，1H)，4.33(d，J＝5.9Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值438.1536；测定值.438.1535(C23H18F3N5O)。
按照类似方式操作制备如下化合物：
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-氯-3-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001511
HPLC(254nm)：Rt：4.97min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(选择的信号)δ＝13.36(br.s.，1H)，8.42-8.39(m，2H)，8.11-8.09(m，2H)，7.61-7.59(m，1H)，7.54(m，1H)，7.45(br.s，1H)，7.41-7.29(m，3H)，7.28-7.23(m，2H)，4.32(d，J＝6.0Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值472.1147；测定值.472.1150(C23H17ClF3N5O)。
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-[3-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-脲
[(I)N，X＝CH；R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R1＝甲基；R7’＝4-氯-3-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001512
HPLC(254nm)：Rt：6.36min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝9.07(s，1H)，8.41(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.4，7.5Hz，1H)，7.55(br.s，1H)，7.43(br.s.，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.21-7.17(m，3H)，6.87(t，J＝5.9Hz，1H)，4.31(d，J＝6.0Hz，2H)，3.91(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值486.1303；测定值：486.1302(C24H19ClF3N5O)。
1-苯基-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝苯基]
Figure BDA0000044909320001521
HPLC(254nm)：Rt：4.77mm
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.31(br.s，1H)，8.53(s，1H)，8.44-8.41(m，2H)，8.12(br.s.，1H)，7.45(s，1H)，7.42-7.18(m，9H)，6.92-6.87(m，1H)，6.64(t，J＝6.0Hz，1H)，4.32(d，J＝6.0Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值370.1663；测定值.370.1678(C22H19N5O)。
1-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-氯苯基]
Figure BDA0000044909320001522
HPLC(254nm)：Rt：5.31min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.32(br.s.，1H)，8.69(s，1H)，8.45-8.39(m，2H)，8.14(br.s.，1H)，7.46-7.20(m，10H)，6.70(t，J＝5.9Hz，1H)，4.32(d，J＝6.0Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值404.1273；测定值.404.1277(C22H18ClN5O)。
1-(3-甲氧基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3-甲氧基苯基]
Figure BDA0000044909320001523
HPLC(254nm)：Rt：4.84min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.30(br.s.，1H)，8.55(s，1H)，8.44-8.41(m，2H)，8.12(br.s.，1H)，7.44(s，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.27-7.22(m，3H)，7.12-7.16(m，1H)，7.08-7.12(m，1H)，6.87(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.65(t，J＝5.9Hz，1H)，6.48(dt，J＝1.2，8.2Hz，1H)，4.32(d，J＝6.0Hz，2H)，3.71(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值400.1768；测定值.400.1767(C23H21N5O2)。
1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-3-对甲苯基-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-甲基苯基]
HPLC(254nm)Rt：5.07min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.29(br.s.，1H)，8.44-8.41(m，2H)，8.39(s，1H)，8.21(br.s.，1H)，7.48-7.20(m，8H)，7.03(d，J＝8.2Hz，2H)，6.58(t，J＝5.9Hz，1H)，4.31(d，J＝6.0Hz，2H)，2.22(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值384.1819；测定值.384.1803(C23H21N5O)。
1-(3-氟-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3-氟苯基]
HPLC(254nm)：Rt：5.04min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.32(br.s.，1H)，8.80(s，1H)，8.45-8.38(m，2H)，8.12(br.s.，1H)，7.48-7.21(m，7H)，7.06-7.02(m，2H)，6.7-6.73(m，1H)，6.73-6.67(m，1H)，4.32(d，J＝6.0Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值388.1568；测定值.388.1554(C22H18FN5O)。
1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-氟苯基]
Figure BDA0000044909320001541
HPLC(254nm)：Rt：4.91min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.32(br.s.，1H)，8.57(s，1H)，8.46-8.39(m，2H)，8.12(br.s.，1H)，7.44(s，1H)，7.42-7.32(m，4H)，7.30-7.23(m，3H)，7.01-7.09(m，2H)，6.64(t，J＝6.0Hz，1H)，4.32(d，J＝5.9Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值388.1568；测定值.388.1577(C22H18FN5O)。
1-(2，4-二氟-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝2，4-二氟苯基]
Figure BDA0000044909320001542
HPLC(254nm)：Rt：5.03mim
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.31(br.s.，1H)，8.41(d，J＝6.2Hz，2H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.11(br.s.，1H)，8.04(td，J＝6.3，9.3Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.41-7.26(m，4H)，7.24(d，J＝6.2Hz，2H)，7.04-6.94(m，2H)，4.32(d，J＝5.9Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值406.1474；测定值.406.1467(C22H17F2N5O)。
1-(4-甲氧基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-甲氧基苯基]
HPLC(254nm)：Rt：4.69min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.31(br.s.，1H)，8.42(d，J＝6.1Hz，2H)，8.31(s，1H)，8.11(br.s.，1H)，7.43(s，1H)，7.41-7.22(m，7H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，6.53(t，J＝5.9Hz，1H)，4.30(d，J＝6.0Hz，2H)，3.69(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值400.1768；测定值.400.1764.(C23H21N5O2)。
1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-3-间甲苯基-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝3-甲基苯基]
HPLC(254nm)：Rt：5.08min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.30(br.s.，1H)，8.45(s，1H)，8.42(d，J＝6.2Hz，2H)，8.11(br.s.，1H)，7.43(s，1H)，7.40-7.21(m，6H)，7.16(d，J＝83.0Hz，1H)，7.08(t，J＝7.7Hz，1H)，6.71(m，1H)，6.64(t，J＝5.9Hz，1H)，4.30(d，J＝5.9Hz，2H)，2.24(s，3H)。MS ESI(M+H)计算值384.1819；测定值.384.1830(C23H21N5O)。
1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝2-氟-4-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001561
HPLC(254nm)：Rt：5.77min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.31(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)，8.39(d，J＝6.1Hz，2H)，8.11(br.s.，1H)，7.48-7.18(m，10H)，4.35(d，J＝5.7Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值456.1442；测定值.456.1436(C23H17F4N5O)。
1-(4-氰基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-氰基苯基]
Figure BDA0000044909320001562
HPLC(254nm)：Rt：4.88min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.29(br.s.，1H)，9.12(br.s.，1H)，8.46-8.35(m，2H)，8.11(br.s.，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.60-7.53(m，2H)，7.43(s，1H)，7.40-7.21(m，5H)，6.90(t，J＝5.9Hz，1H)，4.33(d，J＝5.9Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值395.1615；测定值.395.1620(C23H18N6O)。
1-(4-氰基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001563
HPLC(254nm)：Rt：5.67min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.31(br.s.，1H)，8.99(s，1H)，8.41(d，J＝6.2Hz，2H)，8.12(br.s.，1H)，7.62-7.53(m，4H)，7.44(s，1H)，7.41-7.22(m，5H)，6.81(t，J＝5.9Hz，1H)，4.33(d，J＝6.0Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值438.1536；测定值.438.1547(C23H18F3N5O)。
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]
HPLC(254nm)：Rt：4.69min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.28(s，1H)，8.42-8.40(m，2H)，8.25(s，1H)，7.49-7.18(m，7H)，7.15(d，J＝1.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.55(t，J＝5.4Hz，1H)，5.93(s，2H)，4.29(d，J＝5.1Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值414.1561；测定值.414.1567(C23H19N5O3)。
1-(4-二甲氨基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-脲
[(I)N，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7’＝4-二甲氨基苯基]
Figure BDA0000044909320001572
HPLC(254nm)：Rt：4.75min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.29(s，1H)，8.43(d，J＝6.1Hz，2H)，8.26(s，1H)，8.13(br.s.，1H)，7.49-7.13(m，8H)，6.66(d，J＝9.0Hz，2H)，6.45(t，J＝5.8Hz，1H)，4.29(d，J＝5.9Hz，2H)，2.81(s，6H)。MS ESI(M+H)计算值413.2085；测定值：413.2081(C24H24N6O)。
实施例19
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
[(I)P，X＝CH；R1，R2，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R7＝4-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001581
方法I
步骤h
N-{3-[4-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3基]-苄基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺
在0℃将4-三氟甲基苯甲酰氯(0.054g，0.26mmol)加入到3-[4-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-苄胺(0.10g，0.26mmol)(如实施例17所述制备)和三乙胺(0.08g，0.79mmol)在干DCM(2.0ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下、在氮气气氛中搅拌6h。用水(2.0mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥。蒸发滤液至干，得到油状物，通过硅胶快速色谱法纯化，使用二氯甲烷/MeOH(98∶0.2)作为洗脱剂，得到N-{3-[4-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3基]-苄基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺(0.110g，0.20mmol，76％)。
方法M
步骤a
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
在室温将N-{3-[4-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3基]-苄基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺(0.10g，0.19mmol)在4M HCl的二氧六环溶液中搅拌4h。真空蒸发溶剂，通过反相HPLC纯化粗产物，得到N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺(0.025g，0.06mmol，31％)，为固体。
HPLC(254nm)：Rt：5.54min
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.42(br.s，1H)，9.25(t，J＝5.9Hz，1H)，8.39(d，J＝6.0Hz，2H)，8.24(br.s.，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.5-7.2(m，6H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)。MS ESI(M+H)计算值423.1427；测定值.423.1434(C23H17F3N4O)。
实施例20
1-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-[4(三氟甲基)-苯基]脲(化合物12)
[(I)U，R1，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；A＝NHCONH；R7＝4-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001591
方法A
步骤e：1-(3-溴苯基)-2-吡啶-4-基乙酮
在氮气气氛中、在0℃下向66ml(0.066mol)1M 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷钠在THF中的溶液中加入3.2ml(0.033mol)4-甲基吡啶。搅拌60分钟后，混入5ml(7.15g；0.03mol)3-溴苯甲酸乙酯，将该混合物维持在相同条件下1.5小时。然后加入HCl 2N，用NaOH 2N碱化该混合物，用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥有机相，蒸发溶剂。通过从AcOEt-Et2O结晶得到7.5g(82％收率)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.52(d，J＝6.0Hz，2H)，8.19(t，J＝1.7Hz，1H)，8.05(ddd，J＝1.0，1.6，7.8Hz，1H)，7.89(ddd，J＝1.0，2.0，8.0Hz，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.19-7.33(m，2H)，4.53(s，2H)。MS-ESI(M+H)calc.276.0019测定值276.0023(C13H10BrNO)
步骤f：(2E)-1-(3-溴苯基)-3-(二甲氨基)-2-吡啶-4-基丙-2-烯-1-酮
将二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(15mL)加入到7.2g(0.026ol)1-(3-溴苯基)-2-吡啶-4-基乙酮在15ml干四氢呋喃中的溶液中。在65℃搅拌6小时后，减压除去溶剂。得到8g(93％收率)标题化合物，为油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤g：4-[3-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将8g(0.024mol)1-(3-溴苯基)-3-(二甲氨基)-2-吡啶-4-基丙-2-烯-1-酮溶于20ml乙醇，加入3mL(0.06mol)水合肼。将该溶液在搅拌下回流4小时。通过过滤收集标题化合物。蒸发滤液，将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干，与乙醚一起研磨，得到第二批标题化合物(总计7.2g；100％收率)。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.50和13.40(2br.s.，1H，互变体混合物)，8.48(d，J＝6.0Hz，2H)，8.25和7.95(2br.s.，1H，互变体混合物)，7.55-7-70(m，2H)，7.32-7.48(m，2H)，7.26(d，J＝4.8Hz，2H)。MS-ESI(M+H)计算值300.0131测定值300.0145(C14H10BrN3)。
步骤h：4-[3-(3-溴苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将3g(0.01mol)4-[3-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶溶于50ml干二甲基甲酰胺，加入3.9g(0.012mol)碳酸铯和1.6ml(0.012mol)对甲氧基苄基氯。将混合物在70℃搅拌2小时，真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，蒸发。通过柱色谱法纯化(二氯甲烷-丙酮95/5)，得到2g  (48％收率)标题化合物，为油状物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(主要区域异构体)＝8.46-8.53(m，2H)，8.30(s，1H)，7.58(m，1H)，7.33-7.38(m，5H)，7.19-7.26(m，2H)，6.95(d，J＝8.66Hz，2H)，5.33(s，2H)，3.75(s，3H)。MS-ESI(M+H)计算值420.0706测定值420.0701(C22H18BrN3O)。
方法H
步骤f：N-(二苯基亚甲基)-3-[1-(4-甲氧基苄基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]苯胺
在氮气气氛中将1.9g(4.5mmol)4-[3-(3-溴苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶溶于60ml干甲苯，向该溶液中依次加入366mg(0.4mmol)三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)、498mg(0.8mmol)外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、562mg(5.85mmol)叔丁醇钠和975L(5.85mmol)二苯酮亚胺。将该混合物回流3小时。冷却至室温后，用C盐垫过滤该反应混合物，蒸发溶剂。将残余物再用于乙酸乙酯，用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，再蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用二氯甲烷-甲醇95/5洗脱，得到1.5g(65％收率)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.42(d，J＝6.0Hz，2H)，8.24(s，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.50-7.56(m，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.31-7.38(m，5H)，7.10-7.15(m，3H)，7.04-7.07(m，2H)，6.91-6.97(m，2H)，6.86(ddd，J＝1.1，1.3，7.9Hz，1H)，6.73(t，J＝1.7Hz，1H)，6.65(ddd，J＝1.0，2.1，7.9Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.75(s，3H)。MS-ESI(M+H)计算值521.2336测定值521.2328(C35H28N4O)。
方法E
步骤a：N-(二苯基亚甲基)-3-[1-(4-甲氧基苄基)-4-(1-氧化吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺
使100mg(0.19mmol)N-(二苯基亚甲基)-3-[1-(4-甲氧基苄基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]苯胺与36mg(0，21mmol)间氯过苯甲酸的4ml二甲氧基乙烷溶液反应。将该溶液在室温搅拌过夜。使该反应混合物分配在二氯甲烷与NaHCO3水溶液之间，用Na2SO4干燥有机层，减压除去溶剂。将残余物与乙醚一起研磨，通过过滤收集，得到80mg(78％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(选择的信号，主要区域异构体)δ＝8.20(s，1H)，8.06-8.10(m，2H)，8.07(m，1H)，7.12-7.15(m，3H)，7.03-7.05(m，2H)，6.93-6.95(m，2H)，6.89(ddd，J＝1.1，1.3，7.9Hz，1H)，6.73(t，J＝1.7Hz，1H)，6.68(ddd，J＝1.0，2.1，7.9Hz，1H)，5.27(m，2H)，3.75(s，3H)。MS-ESI(M+H)计算值537.2285测定值537.2286(C35H28N4O2)。
步骤c：N-叔丁基-4-[3-{3-[(二苯基亚甲基)氨基]苯基}-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺
将200mg(0.4mmol)N-(二苯基亚甲基)-3-[1-(4-甲氧基苄基)-4-(1-氧化吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯胺混悬于50ml三氟甲基苯，在室温下、在搅拌中加入210μl(2mmol)叔丁基胺。将该混合物冷却至0℃，加入260mg(0.8mmol)对甲苯磺酸酐。将该反应体系维持在相同条件下2.5小时。然后向澄清溶液中加入相同量的反应剂和2ml二氯甲烷，再经过2小时后，反应进行完成。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，蒸发至干，得到161mg(73％收率)标题化合物。
MS-ESI(M+H)计算值592.3071测定值592.3065(C39H37N5O)
方法H
步骤g：4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-N-叔丁基吡啶-2-胺
将120mg(0.2mmol)N-叔丁基-4-[3-{3-[(联苯基亚甲基)氨基]苯基}-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺溶于20ml 1，4-二氧六环，加入5ml 4M HCl的二氧六环溶液。4小时后，真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，用NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，蒸发，与乙醚一起研磨后得到40mg(46％收率)标题化合物。
方法G
步骤e：1-(3-{4-[2-(叔丁基氨基)吡啶-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基}苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
将40mg(0，094mmol)4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-N-叔丁基吡啶-2-胺溶于2ml干二甲基甲酰胺，加入12μL(0.094mmol)对三氟甲基苯基异氰酸酯。将该溶液在室温搅拌3小时。然后将该反应混合物倾入水，用乙酸乙酯将产物萃取几次。用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用二氯甲烷-丙酮9/1洗脱，得到40mg(70％收率)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.01(s，1H)，8.84(s，1H)，8.01(s，1H)，7.84(d，J＝5.2Hz，1H)，7.58-7.69(m，3H)，7.55(t，J＝1.8Hz，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(ddd，J＝1.1，1.3，7.9Hz，1H)，6.88-6.97(m，2H)，6.42(d，J＝0.6Hz，1H)，6.26(dd，J＝1.4，5.3Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.31(s，2H)，3.75(s，3H)，1.33(s，9H)。MS-EI(M+H)calc.615.2690测定值615.2687(C34H33F3N6O2)。
方法K
步骤d：1-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)-苯基]脲
将100mg(0.16mmol)1-(3-{4-[2-(叔丁基氨基)吡啶-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基}苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲溶于5ml三氟乙酸，将该混合物在70℃下、在搅拌中加热。16小时后，将该溶液倾入冰水，用NaHCO3水溶液中和，用二氯甲烷萃取。然后用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化产物，用二氯甲烷-甲醇洗脱(梯度1％-5％)，得到50mg(71％收率)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(选择的信号)δ＝13.28和13.15(2br.s.，1H，互变体混合物)，9.10(br.s.，1H)，8.85(br.s.，1H)，7.80(d，J＝5.4Hz，1H)，7.60-7.68(m，4H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，6.41(br.s.，1H)，6.38(dd，J＝1.4，5.3Hz，1H)，5.83(br.s.，2H)。MS-ESI(M+H)计算值439.1489测定值439.1490(C22H17F3N6O)。
实施例21
N-(4-{3-[3-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺
[(I)V，R1，R3，R4，R5，R6＝H；R16＝噻吩-2-基；m＝0；A＝NHCONH；R7＝4-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001641
方法K
步骤e
向40mg(0.09mmol)1-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲(如实施例20所述制备)在4ml干吡啶中的溶液中加入1mg(0.009mmol)4-二甲氨基吡啶和38μl 2-噻吩基羰基氯(0.36mmol)。在室温搅拌16小时后，将该反应混合物倾入NaHCO3水溶液，用二氯甲烷萃取，定量得到(HPLC-MS分析)N-(4-{1-(噻吩-2-基羰基)-3-[3-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺，为区域异构体混合物，然后将其不经进一步纯化进行水解步骤。然后将粗产物溶于50ml甲醇，在搅拌下在室温加入5ml三乙胺。5小时后，真空除去溶剂，用二氯甲烷溶解残余物，用水洗涤。用二氯甲烷-甲醇9/1混合物、然后用乙酸乙酯将产物萃取几次。对粗产物进行硅胶柱色谱，用DCM/甲醇混合物(梯度1％-5％)洗脱，由此得到40mg(80％收率)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(选择的信号)δ＝13.42和13.28(2br.s.，1H，混合物of互变体)，10.83(s，1H)，9.02-9.08(2br.s.，1H)，8.89-8.81(2br.s.，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22(d，J＝3.54Hz，1H)，8.18(m，1H)，7.86(d，1H)，7.58-7.66(m，4H)，7.19(m，1H)，7.02-7.12(m，1H)，6.94-7.01(m，1H)。MS-ESI(M+H)calc.for C27H19F3N6O2S：549.1315测定值549.1299.
按照类似方式操作、但在水解步骤中仅使用甲醇替代甲醇-三乙胺混合物，得到如下化合物：
N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺(化合物17)
[(I)V，R1，R3，R4，R5，R6＝H；R16＝甲基；m＝0；A＝NHCONH；R7＝4-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001651
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.38和13.25(2br.s.，1H，混合物of互变体)，10.38(s，1H)，9.13和9.07(2br.s.，1H，混合物of互变体)，8.92和8.83(2br.s.，1H，混合物of互变体)，8.16(m，1H)，8.07-8.12(m，1H)，7.82(m，1H)，7.59-7.68(m，4H)，7.47-7.56(m，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.00-7.07(m，1H)，6.88-6.94(m，1H)，2.05(s，3H)。MS-ESI(M+H)calc.forC24H19F3N6O2：481.1595，测定值481.1598.
二苄基-(2，4-二氟-苯基)-胺的制备
向在N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中的2，4-二氟苯胺(40.0g，0.31mol)中加入碳酸钾(120g，0.92mol，3eq)和苄基溴(112mL，0.71mmol，2.3eq)。在室温通过机械搅拌来搅拌该反应体系过夜。为了使过量苄基溴猝灭，加入NH4OH(90mL)，将该反应体系搅拌过夜。过滤该混合物，减压蒸发DMF。加入乙酸乙酯，用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩滤液，使油状粗产物在甲醇中结晶，干燥后得到71g二苄基-(2，4-二氟-苯基)-胺，为白色固体(74％)
HPLC(254nm)：Rt：8.25
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝7.26-7.32(m，8H)，7.19-7.25(m，2H)，7.12-7.19(m，1H)，6.97(td，J＝6.0，9.4Hz，1H)，6.82(tt，J＝1.4，8.6Hz，1H)，4.24(s，4H)。HRMS(ESI)计算值C20H17F2N[M+H]+310.1402，测定值310.1407。
3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯甲酸苄酯的制备
在氮气气氛中向在-78℃冷却的二苄基-(2，4-二氟-苯基)-胺(17.5g，0.056mol)在THF(140mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，38mL，0.06mol)。将该反应体系搅拌1小时，然后通过套管快速加入到预先在-78℃冷却的氯甲酸苄酯(11.78mL，0.084mol)在THF(140mL)中的溶液中。然后将该反应体系温至室温，倾入水，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，逐步至10％乙酸酯(定量)。
HPLC(254nm)：Rt：8.49
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝7.20-7.46(m，15H)，7.15(td，J＝5.7，9.4Hz，1H)，6.98(td，J＝1.5，9.2Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.27(s，4H)
HRMS(ESI)计算值C28H23F2NO2[M+H]+444.177，测定值444.1765.
实施例22
N-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(化合物18)
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝0；R7’＝2，5-二氟-苯基]
Figure BDA0000044909320001661
方法A
步骤e：1-(3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮
在0℃向在无水四氢呋喃(35mL)中的4-甲基-吡啶(806μL，8.33mmol)中加入1M六甲基二硅氮化钠的四氢呋喃溶液(16.66mL，16.66mmol)，将该反应体系搅拌20分钟。将3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯甲酸苄酯(3.691g，8.33mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，滴加到含有4-甲基-吡啶的溶液中，将该反应体系在0℃搅拌1小时。将该反应体系倾入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(1.775g，50％)。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.50(d，J＝5.9Hz，2H)，7.16-7.34(m，12H)，7.09(td，J＝5.9，9.3Hz，1H)，6.91-6.99(m，1H)，4.22-4.30(M，6H)。
HRMS(ESI)计算值C27H22F2N2O[M+H]+429.1773，测定值429.1767.
步骤f：1-(3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯基)-3-二甲氨基-2-吡啶-4-基-丙烯酮
向在甲苯(40mL)中的1-(3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮(1.775g，4.14mmol)中加入二甲氧基甲基二甲基胺(2.2mL，16.5mmol)。将该反应体系在80℃搅拌1小时，减压浓缩溶剂。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤g：二苄基-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺向1M肼的四氢呋喃溶液(16.56mL)中加入二苄基-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺(1.999g，4.14mmol)。将该反应体系在氮气气氛中、在70℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释该反应体系，用水(3x 50mL)和盐水(50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩至最终体积为5mL。加入乙醚，将该混合物在室温搅拌30分钟。过滤固体，在50℃干燥1h。得到二苄基-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺，为淡黄色固体，最后两步收率76％。
HPLC(254nm)：Rt：6.88min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(主要互变体)δ＝13.53(br.s.，1H)，8.47(m，1H)，8.37(d，J＝5.98Hz，2H)，7.20-7.35(m，10H)，7.10(d，J＝5.98Hz，2H)，7.02-7.10(m，1H)，6.91-6.98(m，1H)，4.22-4.29(m，4H)。HRMS(ESI)计算值C28H22F2N4[M+H]+453.1886，测定值453.1890.
方法G
步骤b：2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基胺
向在甲醇(100mL)中的二苄基-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺(1.795g，3.97mmol)中加入20％氢氧化钯/碳(646mg)。将该反应体系在氢气气氛中搅拌12小时(45psi)。过滤该反应体系，以除去催化剂，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基胺(3步收率56％)。
HPLC(254nm)：Rt：3.93min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.47(b r.s.，1H)，8.35-8.48(m，3H)，7.13-7.27(m，2H)，6.74-6.95(m，2H)，5.05(br.s.，2H)。HRMS(ESI)计算值C14H10F2N4[M+H]+273.0947，测定值273.0946.
步骤c：N-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺
向在无水吡啶(0.2M)中的2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基胺(60mg，0.22mmol)中加入2，5-二氟-苯磺酰氯(30μL，0.22mmol)。将该反应体系在室温下、在氮气气氛中搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3饱和溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤。通过硅胶柱色谱法分离产物，用7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱(收率70％，白色固体)。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.57(s，1H)，10.68(br.s.，1H)，8.45(d，J＝1.6Hz，1H)，8.38(m，2H)，7.54(td，J＝3.7，8.2Hz，1H)，7.38-7.49(m，3H)，7.20(td，J＝0.9，8.9Hz，1H)，7.02(m，2H)。
HRMS(ESI)计算值C20H12F4N4O2S[M+H]+449.069，测定值449.0696
按照类似方式操作制备如下化合物：
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺(化合物21)
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝0；R7’＝丙基]
Figure BDA0000044909320001691
HPLC(254nm)：Rt：4.59min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.61(br，s，1H)，9.658(s，1H)，8.50(s，1H)，8.40-8.42(m，2H)，7.50-7.60(m，1H)，7.20-7.40(m，1H)，7.10-7.18(m，2H)，2.96-3.02(m，2H)，1.61-1.71(m，2H)，0.85-0.95(m，3H)。HRMS(ESI)计算值C17H16F2N4O2S[M+H]+379.1035，测定值379.1039
噻吩-3-磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺(化合物19)
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝0；R7’＝噻吩-3-基]
Figure BDA0000044909320001692
HPLC(254nm)：Rt：4.82min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.56(s，1H)，10.16(br.s.，1H)，8.46(d，J＝1.7Hz，1H)，8.41(d，J＝6.0Hz，2H)，8.08(dd，J＝1.3，3.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝1.3，5.1Hz，1H)，7.40(td，J＝5.9，8.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝1.2，5.1Hz，1H)，7.18(td，J＝1.2，8.9Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.5，4.8Hz，2H)。HRMS(ESI)计算值C18H12F2N4O2S[M+H]+419.0443，测定值419.0451。
呋喃-2-磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺(化合物20)
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝0；R7’＝呋喃-2-基]
Figure BDA0000044909320001693
HPLC(254nm)：Rt：4.70min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.55(s，1H)，10.51(br.s.，1H)，8.44(d，J＝1.6Hz，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.87(dd，J＝0.9，1.7Hz，1H)，7.37(td，J＝5.8，8.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.9Hz，1H)，7.03(d，J＝6.1Hz，2H)，6.99(d，J＝3.4Hz，1H)，6.52(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)。HRMS(ESI)计算值C18H12F2N4O2S[M+H]+403.0671，测定值403.067。
2，2，2-三氟-乙磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺(化合物27)
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝0；R7’＝2，2，2-三氟乙基]
Figure BDA0000044909320001701
HPLC(254nm)：Rt：4.78
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.62(s，1H)，10.36(br.s.，1H)，8.50(d，J＝1.7Hz，1H)，8.40(d，J＝6.0Hz，2H)，7.54-7.71(m，1H)，7.21-7.39(m，1H)，7.18(d，J＝6.1Hz，2H)，4.51(q，J＝9.7Hz，2H)
HRMS(ESI)计算值C16H11F5N4O2S[M+H]+419.0596，测定值419.0593.
丙-2-磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝0；R7’＝2-丙基]
Figure BDA0000044909320001702
HPLC(254nm)：Rt：4,52
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.61(s，1H)，9.64(s，1H)，8.50(d，J＝1.7Hz，1H)，8.39-8.45(m，2H)，7.53-7.59(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，7.15-7.17(m，2H)，3.11-3.18(m，1H)，1.21(d，J＝6.71Hz，6H)。
HRMS(ESI)计算值C17H16F2N4O2S[M+H]+379.1035，测定值379.1034.
环丙烷磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺(化合物26)
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝0；R7’＝环丙基]
Figure BDA0000044909320001711
HPLC(254nm)：Rt：4,43
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.50(s，1H)，9.64(s，1H)，8.39-8.50(m，3H)，7.51-7.59(m，1H)，7.19-7.27(m，1H)，7.14-7.16(m，2H)，2.32-2.34(m，1H)，0.82-0.86(m，4H)。
HRMS(ESI)计算值C17H14F2N4O2S[M+H]+377.0879，测定值377.088.
环己烷磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺(化合物29)
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝0；R7’＝环己基]
HPLC(254nm)：Rt：5.19
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.61(br.s.，1H)，8.49(d，J＝1.5Hz，1H)，8.42(d，J＝6.0Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.18-7.35(m，1H)，7.15(d，J＝6.0Hz，2H)，2.84(br.s.，1H)，1.96-2.08(m，2H)，1.69(br.s.，2H)，1.57(br.s.，2H)，1.32(br.s.，2H)，0.99-1.21(m，3H)
HRMS(ESI)计算值C20H20F2N4O2S[M+H]+419.1348，测定值419.1346.
实施例23
1-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
[(I)E，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝0；Y＝H；R7＝4-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001721
方法G
步骤e
在0℃向在无水N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基胺(70mg，0.25mmol)(如实施例22所述制备)中加入三氟甲基-苯基异氰酸酯(35μL，0.25mmol)。将该反应体系温至室温，将其在氮气气氛中搅拌2天，得到一-和二-脲衍生物的混合物。减压除去溶剂。向反应体系在中的粗产物(3mL)中加入三乙胺(138μL，1mmol)，将该反应体系在室温搅拌2小时，以便将二-脲转化成一-脲衍生物。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，依次用NaHCO3饱和溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤。通过硅胶柱色谱法分离产物，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。
HPLC(254nm)：Rt：6.02min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.5(s，1H)，9.40(s，1h)，8.70-8.80(m，5H)，7.58-7.70(m，4H)，7.10-7.20(m，3H)。HRMS(ESI)计算值C22H14F5N5O[M+H]+460.1192，测定值460.1182.
实施例24
N-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
[(I)G，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝0；R7＝4-三氟甲基苯基甲基]
Figure BDA0000044909320001731
方法G
步骤h
向在无水四氢呋喃(3mL)中的(4-三氟甲基-苯基)-乙酸(49mg，0.24mmol)中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(63mg，0.24mmol)，10分钟后，加入1-羟基苯并三唑(38mg，0.28mmol)，30分钟后，加入2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基胺(60mg，0.22mmol)(如实施例22所述制备)。将该反应体系在氮气气氛中、在室温下搅拌过夜，得到一-和二-酰胺的混合物(在254nm 3∶1之比)。减压浓缩该反应体系，将残余物溶于乙酸乙酯，依次用NaHCO3饱和溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤。通过硅胶柱色谱法分离一酰胺衍生物，用7％乙醇的二氯甲烷洗脱。
HPLC(254nm)：Rt：5.76min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.59(br.s.，1H)，10.07(br.s.，1H)，8.49(s，1H)，8.40-8.45(m，2H)，7.90-7.98(m，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09-7.25(m，3H)，3.83(s，2H)。HRMS(ESI)计算值C23H15F5N4O[M+H]+459.1239，测定值459.1243.
实施例25
N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(化合物51)
[(I)C，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝2；R7’＝2，5-二氟-苯基]
Figure BDA0000044909320001741
方法A
步骤h
二苄基-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-胺将二苄基-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺(如实施例22所述制备)(4g，8.84mmol)混悬于DCM(44mL)，加入32％NaOH(44mL)，然后加入溴化四丁基铵(400mg，1.24mmol，0.14eq)。然后加入净碘乙烷(1.07mL，13.27mmol，1.5eq)，将该双相混合物在室温剧烈搅拌1h。通过在254nm HPLC分析，区域异构体之比为55∶45，其中大部分为最具极性的N1-取代的吡唑。然后用水(50mL)和DCM(50mL)稀释该反应混合物，分离两层。用DCM(2x 50mL)萃取水相，用水(2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过硅胶快速色谱法分离两种区域异构体(正己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到期望的N1-乙基吡唑，为白色固体，52％收率。
HPLC(254nm)：Rt：7.38min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.47(s，1H)，8.37(d，J＝6.0Hz，2H)，7.20-7.33(m，10H)，7.03-7.10(m，3H)，6.89-6.97(m，1H)，4.18-4.30(m，6H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)。HRMS(ESI)计算值C30H26F2N4[M+H]+481.2199，测定值481.2197.
方法G
步骤b
3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基胺
将二苄基-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-胺(2.35g，4.89mmol)溶于甲醇(140mL)。加入20％氢氧化钯/碳(500mg)，将该反应体系在氢气气氛中(50psi)搅拌7h。再加入催化剂(500mg)，将氢化持续进行6小时以上。用C盐垫过滤该反应混合物，然后减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(DCM/甲醇95∶5)，得到1.16g期望产物，为无色泡沫(79％收率)。
HPLC(254nm)：Rt：4.56min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.46(s，1H)，8.39-8.43(m，2H)，7.11-7.18(m，2H)，6.81-6.93(m，2H)，5.05(s，2H)，4.23(q，J＝7.3Hz，2H)，1.46(t，J＝7.3Hz，3H)。HRMS(ESI)计算值C16H14F2N4[M+H]+301.1260，测定值301.1251。
步骤b
N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺
将3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基胺(1.146g，3.816mmol)在氮气气氛中溶于无水吡啶(30M)，冷却至0℃。加入2，5-二氟-苯磺酰氯(0.513mL，3.816mmol，1eq)，将该混合物在相同温度下搅拌。需要再加入磺酰氯(总量0.650mL)以驱动反应完成。将该反应混合物保持在0℃过夜，然后使其达到室温。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3饱和水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸发至干。将粗产物在50℃在甲醇中搅拌成淤浆10分钟，过滤固体，用乙醚洗涤。在40℃干燥5小时后得到1.13g标题化合物，为白色固体(62％收率)。
HPLC(254nm)：Rt：5.68min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝10.68(br.s.，1H)，8.45(s，1H)，8.38(d，J＝6.0Hz，2H)，7.50-7.58(m，1H)，7.40-7.49(m，3H)，7.15-7.23(m，1H)，6.96-7.02(m，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，4H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H)。
HRMS(ESI)计算值C22H16F4N4O2S[M+H]+477.1003，测定值477.0997.
按照类似方式操作得到如下化合物：
N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(化合物57)[(I)C，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝2；R7’＝2-氟-苯基]
Figure BDA0000044909320001761
HPLC(254nm)：Rt：5.53min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝10.49(s，1H)，8.44(s，1H)，8.37-8.40(m，2H)，7.59-7.73(m，2H)，7.42(td，J＝6.0，8.9Hz，1H)，7.28-7.38(m，2H)，7.14-7.21(m，1H)，6.92-6.98(m，2H)，4.14-4.27(m，2H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H)。
HRMS(ESI)计算值C22H18F3N4O2S[M+H]+459.1097，测定值459.1091.
按照类似方式操作得到如下化合物：
N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(化合物58)[(I)C，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝2；R7’＝3-氟-苯基]
Figure BDA0000044909320001762
HPLC(254nm)：Rt：5.67min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝10.38(s，1H)，8.44(s，1H)，8.35-8.42(m，2H)，7.44-7.62(m，4H)，7.40(td，J＝5.9，8.9Hz，1H)，7.18(td，J＝1.5，8.9Hz，1H)，6.98(d，J＝6.1Hz，2H)，4.21(q，J＝7.3Hz，2H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H)。
HRMS(ESI)计算值C22H18F3N4O2S[M+H]+459.1097，测定值459.1100.
实施例26
N-{2，4-二氟-3-[4-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺)(化合物编号53)
[(I)C，X＝CH；R1，R4，R5＝H；R2＝甲氨基；R3，R6＝F；m＝2；R7’＝2，5-二氟-苯基]
Figure BDA0000044909320001771
方法A
步骤e
1-(3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯基)-2-(2-氟-吡啶-4-基)-乙酮
在0℃向2-氟-4-甲基-吡啶(5.76mL，0.056mol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入六甲基二硅氮化钠(NaHMDS，2M的四氢呋喃溶液，36mL，0112mol)，将该体系搅拌小时。然后向该反应混合物中滴加3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯甲酸苄酯(25g，0.056mol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液，将其在0℃搅拌1小时，将其温至室温。然后将该反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱(40.7％)。
HPLC(254nm)：Rt：7.89
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.02-7.17(m，2H)，6.93-7.02(m，1H)，4.40(s，2H)，4.25-4.29(m，4H)。
HRMS(ESI)计算值C13H9F3N2O[M+H]+447.1679，测定值447.1666.
步骤f
(E)-1-(3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯基)-3-二甲氨基-2-(2-氟-吡啶-4-基)-丙烯酮
向在甲苯(100mL)中的1-(3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯基)-2-(2-氟-吡啶-4-基)-乙酮(5g，0.01mol)中加入二甲氧基甲基-二甲基-胺(6mL，0.04mol)。将该反应体系在80℃搅拌1小时，减压浓缩溶剂。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤g1
二苄基-{2，4-二氟-3-[4-(2-氟-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-胺
向(E)-1-(3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯基)-3-二甲氨基-2-(2-氟-吡啶-4-基)-丙烯酮(5.6g，0.01mol)中加入1M肼的四氢呋喃溶液(40mL，0.04mol)。将该反应混合物在氮气气氛中、在70℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应体系，将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
HPLC(254nm)：Rt：7.3
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.64(br.s.，1H)，8.58(d，J＝1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝5.2Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.85-7.35(m，13H)，4.15-4.32(m，4H)
HRMS(ESI)计算值C28H21F3N4[M+H]+471.1791，测定值447.1795.
方法E
步骤b1
{4-[3-(3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺
向二苄基-{2，4-二氟-3-[4-(2-氟-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-胺(400mg，0.849mmol)在DMSO(4.24mL)中的溶液中加入40％甲胺的水溶液(3.5mL)。将该混合物在微波烘箱内、在120℃照射1小时，然后倾入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3水溶液将有机层洗涤三次，用盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩滤液，将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
HPLC(254nm)：Rt：6.66
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.39(br.s.，1H)，8.27(s，1H)，7.78(d，J＝5.5Hz，1H)，7.16-7.33(m，12H)，6.17-6.30(m，3H)，4.22(s，4H)，2.58(d，J＝4.4Hz，3H)。HRMS(ESI)计算值C29H25F2N5[M+H]+482.2151，测定值482.2149.
方法G
步骤b
{4-[3-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺
向{4-[3-(3-二苄基氨基-2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺(408mg，0.849mmol)在甲苯(4.30mL)中的溶液中加入三氟-甲磺酸(4.30mL)，将该混合物在微波烘箱内、在120℃照射30分钟。然后将该反应体系倾入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱(4步60％)。
HPLC(254nm)：Rt：3.37
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.31(s，1H)，8.15(s，1H)，7.80(d，J＝5.37Hz，1H)，6.79-6.98(m，2H)，6.34-6.36(m，1H)，6.27(br.s，1H)，6.21(br.s，1H)，5.00(br.s.，2H)，2.60-2.68(m，3H)。
HRMS(ESI)计算值C15H13F2N5[M+H]+302.1212，测定值302.1206。
步骤c
N-{2，4-二氟-3-[4-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺
向{4-[3-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺(144mg，0.48mmol)在无水吡啶(0.2M)中的溶液中加入2，5-二氟-苯磺酰氯(64μL，0.48mmol)，将该反应混合物在室温下、在氮气气氛中搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤。通过硅胶柱色谱法纯化产物，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱(58％)。
HPLC(254nm)：Rt：4.73
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.42(s，1H)，10.73(br.S，1H)，8.26(d，J＝1.47，1H)，7.75-7.79(m，1H)，7.10-7.59(m，5H)，6.10-6.40(m，3H)，2.60-2.70(m，3H)。HRMS(ESI)计算值C21H15F4N5O2S[M+H]+478.0956，测定值478.0947.
按照类似方式操作制备如下乙氨基吡啶：
N-{3-[4-(2-乙基氨基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(化合物编号54)[(I)C，X＝CH；R1，R4，R5＝H；R2＝乙氨基；R3，R6＝F；m＝2；R7’＝2，5-二氟-苯基]
Figure BDA0000044909320001801
HPLC(254nm)：Rt：5.04
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝1H NMR(401MHz，DMSO-d6)＝13.42(s，1H)，10.74(br.s.，1H)，8.25(br.s，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.10-7.60(m，5H)，6.08-6.40(m，3H)，3.04-3.18(m，2H)，1.00-1.07(t，J＝7.20Hz，3H)。
HRMS(ESI)计算值C22H17F4N5O2S[M+H]+492.1112，测定值492.11
实施例27
N-(4-{3-[3-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-基)丙酰胺(化合物编号39)[(I)V，R1，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；A＝NHCONH；R7＝4-三氟甲基苯基；R16＝乙基]
Figure BDA0000044909320001802
方法C
步骤a
(2E)-3-(二甲氨基)-1-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮
将5g(30mmol)3-硝基-苯乙酮溶于20ml干四氢呋喃，加入5ml(38mmol)二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛。将该混合物在65℃搅拌3小时，然后减压除去溶剂。将粗产物与二异丙基醚一起研磨，通过过滤收集，得到6.5g标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm 2.97(s，3H)3.19(s，3H)5.91(d，J＝12.08Hz，1H)7.74(t，J＝8.00Hz，1H)7.83(d，J＝11.96Hz，1H)8.30-8.37(m，2H)8.61(t，J＝1.89Hz，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C11H12N2O3[M+H]+221.0921测定值221.0915
步骤b
3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑
将2.5g(11mmol)(2E)-3-(二甲氨基)-1-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮溶于25ml乙醇，加入2.3ml水合肼98％(46mmol)。将得到的溶液在搅拌下回流5小时。然后蒸发溶剂，将粗产物溶于二氯甲烷，用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空除去溶剂。然后将残余物与二异丙基醚一起研磨，通过过滤收集，得到2.1g标题化合物(98％)。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm 6.93(d，J＝2.32Hz，1H)7.71(t，J＝7.99Hz，1H)7.86(br.s.，1H)8.14(d，J＝8.18Hz，1H)8.26(d，J＝7.32Hz，1H)8.61(t，J＝1.89Hz，1H)13.12(br.s.，1H)。
MS(ESI)(-)188m/z[M-H]-；248m/z[M+AcOH-H]-
步骤c
4-碘-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑
将2.1g(11mmol)3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑溶于25ml干二甲基甲酰胺，加入2.63g(11.7mmol)加入N-碘琥珀酰亚胺。在70℃在搅拌下5小时后，真空除去大部分溶剂，加入硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取几次产物。然后用硫酸钠干燥有机相，与二异丙基醚一起研磨后得到2.6g(74％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm 7.79(t，J＝7.99Hz，1H)8.08(br.s.，1H)8.21-8.33(m，2H)8.68(s，1H)13.62(br.s.，1H)。
MS(ESI)(-)314m/z[M-H].
步骤d
4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑
将2g(6.3mmol)4-碘-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑溶于20ml干二甲基甲酰胺，依次加入2.46g(7.5mmol)碳酸铯、0.85ml(6.3mmol)对甲氧基苄基氯。将该反应混合物在70℃下、在搅拌中加热5小时。然后加入水，用二氯甲烷萃取产物。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂。使2.4g(86％)标题化合物从乙醚-二异丙基醚混合物中结晶。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm 3.73(s，3H)5.32(s，2H)6.90-6.95(m，2H)7.27-7.34(m，2H)7.76(t，J＝8.06Hz，1H)8.16(s，1H)8.23(ddd，J＝8.24，2.38，0.98Hz，1H)8.27(ddd，J＝7.75，1.65，1.10Hz，1H)8.64(t，J＝1.89Hz，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C17H14IN3O3[M+H]+436.0153测定值436.0166.
步骤h
4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
向100mg(0.23mol)4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑在16ml二氧六环和4ml水中的溶液中依次加入90mg(0.46mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶、52mg(0.046mmol)四钯和150mg(0.46mmol)mg碳酸铯。将该混合物在120℃在密封小瓶中进行微波照射30分钟。通过C盐垫过滤该反应体系，蒸发溶剂至干。然后使粗产物分配在二氯甲烷与水之间，用硫酸钠干燥有机层，真空除去溶剂。通过硅胶柱快速色谱法(CH2Cl2-CH3COCH3)纯化后得到78mg(88％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm 3.74(s，3H)5.36(s，2H)6.91-6.98(m，2H)7.24-7.27(m，2H)7.34-7.39(m，2H)7.60-7.65(m，1H)7.80(ddd，J＝7.87，1.34，1.16Hz，1H)8.19-8.21(m，1H)8.21-8.23(m，1H)8.34(s，1H)8.48-8.51(m，2H)。
HRMS(ESI)：计算值C22H18N4O3[M+H]+387.1452测定值387.1452.
方法E
步骤a
4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶1-氧化物
将100mg(0.26mmol)4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶溶于3ml二氯甲烷，加入80mg(0.52mmol)间氯过苯甲酸。将该混合物在室温搅拌4小时，用相同溶剂稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层，从乙酸乙酯中结晶后得到49mg(47％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm 3.74(s，3H)5.35(s，2H)6.88-6.98(m，2H)7.22-7.29(m，2H)7.33-7.39(m，2H)7.64-7.71(m，1H)7.83(ddd，J＝7.93，1.34，1.10Hz，1H)8.10-8.17(m，2H)8.19-8.24(m，2H)8.31(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C22H18N4O4[M+H]+403.1401测定值403.1415。
步骤c
N-叔丁基-4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺
将580mg(1.44mmol)4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶1-氧化物混悬于16ml三氟甲基苯和4ml干二氯甲烷混合物，加入756μl叔丁基胺。在0℃加入936mg(7.2mmol)对甲苯磺酸酐。在相同条件下在搅拌中6小时后，减压除去溶剂，是残余物分配在二氯甲烷与水之间，用硫酸钠干燥有机层，蒸发。然后通过硅胶柱快速色谱法纯化粗产物(CH2Cl2-CH3COCH319/1)，得到500mg(75％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)3.74(s，3H)5.34(s，2H)6.09(s，1H)6.27(dd，J＝5.31，1.40Hz，1H)6.39(dd，J＝1.28，0.67Hz，1H)6.94(d，J＝8.79Hz，2H)7.35(d，J＝8.67Hz，2H)7.66(t，J＝7.99Hz，1H)7.84(ddd，J＝7.69，1.46，1.10Hz，1H)7.88(dd，J＝5.25，0.49Hz，1H)8.09(s，1H)8.18(ddd，J＝8.27，2.35，0.98Hz，1H)8.27(t，J＝1.83Hz，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C26H27N5O3[M+H]+458.2187测定值458.2190.
方法G
步骤a
4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-N-叔丁基吡啶-2-胺
将400mg(0.87mmol)N-叔丁基-4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺溶于15ml二氧六环和4ml水，加入227mg(3.48mmol)金属锌和461(8.7mmol)氯化铵。将该混合物在100℃搅拌4小时，然后通过C盐垫过滤。蒸发滤液，使残余物分配在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液之间。然后干燥有机相，蒸发，通过硅胶柱快速色谱法纯化残余物(CH2Cl2-CH3COCH39/1-7/3)，得到180mg(48％)标题化合物。
HRMS(ESI)：计算值C26H29N5O[M+H]+428.2445测定值428.2452.
步骤e
1-(3-{4-[2-(叔丁基氨基)吡啶-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基}苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
将350mg(0.82mmol)4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-N-叔丁基-吡啶-2-胺溶于30ml干二甲基甲酰胺，将110μl(0.82mmol)异氰酸对三氟甲基-苯酯加入到得到的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜，然后倾入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机相，真空蒸发。用硅胶柱对残余物进行色谱处理(二氯甲烷-丙酮9/1)，得到302mg(60％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)3.75(s，3H)5.31(s，2H)6.02(s，1H)6.26(dd，J＝5.30，1.40Hz，1H)6.42(d，J＝0.61Hz，1H)6.88-6.97(m，2H)7.00(ddd，J＝7.86，1.28，1.10Hz，1H)7.27(t，J＝7.87Hz，1H)7.31-7.36(m，2H)7.47-7.51(m，1H)7.55(t，J＝1.77Hz，1H)7.58-7.69(m，4H)7.84(d，J＝5.24Hz，1H)8.01(s，1H)8.84(s，1H)9.01(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C34H33F3N6O2[M+H]+615.2690测定值615.2687.
方法K
步骤d
1-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
将100mg(0.16mmol)1-(3-{4-[2-(叔丁基氨基)吡啶-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基}苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲溶于5ml三氟乙酸，将该溶液在70℃搅拌6小时。然后将该混合物倾入冰水，用碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，蒸发至干。通过硅胶柱快速色谱法纯化残余物(二氯甲烷-甲醇1％-10％)，得到63mg(90％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(互变体混合物)δppm 5.83(br.s.，2H)6.38(dd，J＝5.30，1.40Hz，1H)6.41(br.s.，1H)7.05(d，J＝7.19Hz，1H)7.29-8.02(many br signals，4H)7.60-7.68(m，4H)7.80(d，J＝5.37Hz，1H)8.80-8，98(m，1H)9.10(br.s.，1H)13.28和13.15(2br.s.，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C22H17F3N6O[M+H]+439.1489测定值439.1490.
步骤e
N-(4-{3-[3-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-基)丙酰胺
将35mg(0.08mmol)1-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)-苯基]脲溶于2ml干四氢呋喃，依次加入27μl(0.16mmol)N，N-二异丙基乙胺和14μl丙酰氯(0.16mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后倾入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，蒸发。不进行任何进一步纯化，将粗产物再溶于10ml甲醇，加入5ml三乙胺。在室温7小时后，真空除去溶剂，使残余物分配在二氯甲烷与水之间，用硫酸钠干燥，蒸发。与乙醚一起研磨后，通过过滤收集30mg(77％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(互变体混合物)δ＝1.03(t，J＝7.6，3H)，2.31-2.41(q，J＝7.6，2H)，6.85-6.91(m，1H)，7.00-7.09(m，1H)，7.23-7.56(3m，3H)，7.59-7.67(m，4H)，8.09-8.18(m，2H)，8.15(d，J＝5.3，1H)，8.73-8.91(m，1H)，8.97-9.11(m，1H)，10.33(s，1H)，13.38和13.25(2br.s.，1H)。HRMS(ESI)：计算值C25H21F3N6O2[M+H]+495.1751测定值495.1746.
按照类似方式操作得到如下化合物：
2-甲基-N-(4-{3-[3-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-基)丙酰胺(化合物编号40)
[(I)V，R1，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；A＝NHCONH；R7＝4-三氟甲基苯基；R16＝异丙基]
Figure BDA0000044909320001861
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝1.03-1.08(m，6H)2.67-2.79(m，1H)6.83-6.89(m，1H)6.99-7.08(m，1H)7.20-7.57(m，3H)7.58-7.67(m，4H)7.81(br.s.，1H)8.10-8.21(m，3H)8.80(br.s，1H)9.04(br.s，1H)10.33(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C26H24F3N6O2[M+H]+509.1908测定值509.1896。
实施例28
4-羟基-N-(4-{3-[3-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-基)丁酰胺(化合物编号43)
[(I)V，R1，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；A＝NHCONH；R7＝4-三氟甲基苯基；R16＝3-羟基丙基]
方法K
步骤e
将30mg(0.068mmol)1-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲溶于2ml干四氢呋喃，加入15μl(0.34mmol)γ-丁内酯。将该反应混合物冷却至0℃，滴加680μl(0.68mmol)六甲基二硅氮烷钠盐1M THF的2ml相同溶剂的溶液。将该混合物维持在0℃6小时和室温过夜，然后分配在二氯甲烷与水之间。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。最终通过反相条件的制备型HPLC纯化粗产物(碱性洗脱剂)，得到20mg(59％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(互变体混合物)δ＝13.39-13.25(2br.s.，1H)，10.34(s，1H)；9.05(m，1H)，8.81(m，1H)，8.13-8.18(m，2H)，8.13和7.82(2bs，1H)，7.58-7.68(m，4H)，7.22-7.56(3m，3H)7.04(m，1H)，6.85(m，1H)，4.45(t，J＝5.4Hz，1H)，3.39(m，2H)，2.39(t，J＝7.45Hz，2H)，1.69(tt，J＝6.59，6.59Hz，2H)。
HRMS(ESI)：计算值C26H24F3N6O3[M+H]+525.1857测定值525.1856.
实施例29
1-(3-{4-[2-(甲氨基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
[(I)E，X＝CH；R1，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R2＝甲氨基；Y＝H；R7＝4-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001871
方法C
步骤h
2-氟-4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将1g(2.3mmol)4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑(如实施例27所述制备)在氮气气氛中溶于20ml二氧六环和5ml水混合物。加入750mg(2.3mmol)碳酸铯、350mg(0.3mmol)四钯和486mg(3.45mmol)2-氟-吡啶基硼酸，将该反应体系在100℃搅拌4小时。然后通过C盐垫过滤该混合物，减压蒸发滤液。再用二氯甲烷溶解残余物，用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，蒸发。使680mg(73％)标题化合物从乙醚中结晶。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝3.74(s，3H)5.36(s，2H)6.91-6.99(m，2H)7.16-7.18(m，1H)7.34-7.39(m，2H)7.45-7.48(m，1H)7.68(dd，J＝8.79，7.81Hz，1H)7.78-7.83(m，1H)8.15(d，J＝5.25Hz，1H)8.20-8.28(m，2H)8.43(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C22H18FN4O3[M+H]+405.1358测定值405.1369。
方法E
步骤c1
4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基吡啶-2-胺
将500mg(1.24mmol)2-氟-4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶溶于6ml 40％甲胺水溶液和12ml二氧六环的混合物，将该混合物在130℃在密封小瓶中进行微波照射2小时。减压除去溶剂，用二氯甲烷溶解残余物，用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，蒸发。最终通过硅胶柱快速色谱法纯化粗产物(CH2Cl2-CH3COCH39/1)，得到300mg(58％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝2.70(d，J＝4.88Hz，3H)3.74(s，3H)5.34(s，2H)6.29-6.31(m，1H)6.34(dd，J＝5.25，1.46Hz，1H)6.40(q，J＝4.60Hz，1H)6.85-6.97(m，2H)7.33-7.38(m，2H)7.65(t，J＝8.06，1H)7.83(dt，J＝1.2，8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝5.25Hz，1H)8.17(s，1H)8.16-8.21(m，1H)8.27(t，J＝1.89Hz，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C23H21N5O3[M+H]+416.1717测定值416.1720.
按照类似方式操作得到如下中间体：
N-乙基-4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(t，J＝7.14Hz，3H)3.13-3.23(m，2H)3.74(s，3H)5.34(s，2H)6.29-6.35(m，2H)6.44(br.s.，1H)6.90-6.98(m，2H)7.32-7.38(m，2H)7.64(t，J＝8.05，1H)7.84(dt，J＝7.90，1.24Hz，1H)7.89(d，J＝5.25Hz，1H)8.17(s，1H)8.17-8.21(m，1H)8.26(t，J＝1.89Hz，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C24H23N5O3[M+H]+430.1874测定值430.1877.
N′-{4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-N，N-二甲基乙-1，2-二胺
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝2.23(bs，6H)2.45(bs，2H)3.31(bs，2H)3.74(s，3H)5.34(s，2H)6.32-6.38(m，3H)6.89-6.96(m，2H)7.30-7.39(m，2H)7.62-7.68(m，1H)7.84(dt，J＝7.96，1.21Hz，1H)7.90(m，J＝5.86Hz，1H)8.16(s，1H)8.19(ddd，J＝8.21，2.35，1.04Hz，1H)8.25(t，J＝1.89Hz，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C26H28N6O3[M+H]+473.2296测定值473.2304。
4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺
HRMS(ESI)：计算值C25H25N5O4[M+H]+460.1980测定值460.1964.
方法G
步骤a
4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基吡啶-2-胺
将300mg(0.72mmol)4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基吡啶-2-胺溶于20ml二氧六环和4ml水混合物，加入381mg(7.2mmol)氯化铵和190mg(2.9mmol)金属锌。将该反应体系维持在100℃下、搅拌中6小时。然后通过C盐垫过滤该混合物，真空除去溶剂。使残余物分配在二氯甲烷与水之间，用硫酸钠干燥，再蒸发，与乙醚一起研磨后得到260mg(93％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝2.68(d，J＝4.76Hz，3H)3.74(s，3H)5.04(bs，2H)5.26(s，2H)6.24-6.31(m，1H)6.30(s，1H)6.33(dd，J＝5.37，1.46Hz，1H)6.44-6.53(m，2H)6.70(t，J＝1.83Hz，1H)6.90-6.94(m，2H)6.94-6.98(m，1H)7.27-7.32(m，2H)7.83(dd，J＝5.31，0.43Hz，1H)8.05(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C23H23N5O[M+H]+386.1986测定值386.1991.
按照类似方式操作得到如下中间体：
4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基吡啶-2-胺
收率77％.
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝1.03-1.10(m，3H)3.09-3.21(m，2H)3.74(s，3H)5.04(s，2H)5.26(s，2H)6.27(t，J＝5.43Hz，1H)6.32(d，J＝1.46Hz，1H)6.30(s，1H)6.47(dt，J＝8.88，1.30Hz，1H)6.49-6.52(m，1H)6.70(t，J＝1.89Hz，1H)6.90-7.00(m，3H)7.24-7.35(m，2H)7.82(dd，J＝5.13，0.73Hz，1H)8.02(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C24H25N5O[M+H]+400.2132测定值400.2141.
N′-{4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-N，N-二甲基乙-1，2-二胺
收率74％
HRMS(ESI)：计算值C26H30N6O[M+H]+443.2554测定值443.2555.
4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺
收率54％
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝3.15-3.21(m，2H)3.24(s，3H)3.37-3.42(m，2H)3.74(s，3H)5.04(br.s.，2H)5.26(s，2H)6.32(dd，J＝5.37，1.22Hz，1H)6.34-6.41(m，2H)6.47(dt，J＝7.60，1.14Hz，1H)6.50(ddd，J＝7.96，2.23，0.92Hz，1H)6.70(t，J＝1.77Hz，1H)6.90-6.99(m，3H)7.28-7.32(m，2H)7.81(d，J＝5.25Hz，1H)8.01(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C25H27N5O2[M+H]+430.2238测定值430.2242.
方法G
步骤e
1-(3-{1-(4-甲氧基苄基)-4-[2-(甲氨基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
将250mg(0.65mmol)4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基吡啶-2-胺溶于10ml干二甲基甲酰胺，加入92μl对三氟甲基-苯基异氰酸酯。将该反应体系在室温搅拌过夜，倾入碳酸氢钠三水溶液，用二氯甲烷萃取。然后用硫酸钠干燥有机相，蒸发。通过硅胶柱快速色谱法纯化残余物CH2Cl2-CH3COCH3；9/1-8/2)，得到234mg(63％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝2.69(d，J＝4.88Hz，3H)3.74(s，3H)5.30(s，2H)6.31(s，1H)6.29-6.35(m，2H)6.94(d，J＝8.79Hz，2H)7.00(dt，J＝7.75，1.25Hz，1H)7.26(m，J＝8.79Hz，1H)7.33(d，J＝8.79Hz，2H)7.47-7.55(m，2H)7.58-7.69(m，4H)7.87(d，J＝5.25Hz，1H)8.10(s，1H)8.83(s，1H)9.01(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C31H28F3N6O2[M+H]+573.2221测定值573.2216.
按照类似方式操作得到如下中间体脲类：
1-(3-{4-[2-(乙氨基)吡啶-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基}苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
收率58％
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝1.06(t，J＝7.14Hz，3H)3.09-3.21(m，2H)3.74(s，3H)5.30(s，2H)6.28-6.35(m，3H)6.91-6.96(m，2H)6.97-7.03(m，1H)7.26(t，J＝7.87Hz，1H)7.30-7.37(m，2H)7.48-7.54(m，2H)7.58-7.68(m，4H)7.82-7.87(m，1H)8.08(s，1H)8.83(s，1H)9.02(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C32H30F3N6O2[M+H]+587.2377测定值587.2374.
1-{3-[4-(2-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}吡啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
收率50％
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝2.16-2.23(m，6H)2.41-2.53(m，2H)3.21-3.37(m，2H)3.74(s，3H)5.30(s，2H)6.27(bs，1H)6.35(dd，J＝5.31，1.28Hz，1H)6.37(s，1H)6.91-6.96(m，2H)6.96-7.01(m，1H)7.26(t，J＝7.87Hz，1H)7.33(d，J＝8.67Hz，2H)7.48-7.52(m，1H)7.52-7.54(m，2H)7.58-7.67(m，4H)7.86(d，J＝5.13Hz，1H)8.88(s，1H)9.06(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C34H34F3N7O2[M+H]+630.2799测定值630.2822.
方法M
步骤a
1-(3-{4-[2-(甲氨基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
将200mg(0.35mmol)1-(3-{1-(4-甲氧基苄基)-4-[2-(甲氨基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲溶于10ml三氟乙酸，将该溶液在70℃搅拌6小时。然后蒸发溶剂，用二氯甲烷溶解残余物，用碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，再蒸发，与乙醚一起研磨后得到100mg(63％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(互变体混合物)δ＝13.13和13.26(2s，1H)，9.03(m，1H)，8.80(m，1H)，7.77和8.04(2bs，1H)，7.86(d，J＝5.37Hz，1H)，7.61-7.66(m，4H)，7.43-7.58(3m，3H)7.28(m，1H)，6.21-6.42(m，3H)，2.68(d，J＝4.88Hz，3H)。
HRMS(ESI)：计算值C23H20F3N6O[M+H]+453.1645测定值453.1638.
按照类似方式操作得到如下化合物：
1-(3-{4-[2-(乙氨基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
[(I)E，X＝CH；R1，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R2＝乙氨基；Y＝H；R7＝4-三氟甲基苯基]
Figure BDA0000044909320001931
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝1.06(t，J＝7.08Hz，3H)3.15(dq，J＝7.08，12.69Hz，2H)6.30(t，J＝4.64Hz，1H)6.33-6.38(m，2H)，7.03-7.08(m，1H)7.25-7.42(m，1H)7.44-7.59(2m，2H)7.56-7.69(m，4H)，7.83-7.88(m，1H)，7.75和8.03(2bs，1H)8.91和8.82(2bs，1H)9.11和9.05(2bs，1H)13.13和13.26(2bs，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C24H21F3N6O[M+H]+467.1802测定值467.1808。
1-{3-[4-(2-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
[(I)E，X＝CH；R1，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R2＝(2-二甲氨基)乙氨基；Y＝H；R7＝4-三氟甲基苯基]
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(选择的信号)(互变体混合物)δ＝2.12(s，6H)，2.34(t，J＝6.71，2H)，3.22(q，J＝6.23Hz，2H)，6.16(t，J＝5.37，1H)，6.37(dd，J＝5.25，1.22，1H)，6.39-6.45(br.s.，1H)，7.04(d，J＝7.63Hz，1H)，7.59-7-67(m，4H)，7.86(d，J＝5.19Hz，1H)，13.25和13.12(2br.s.，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C26H26F3N7O[M+H]+510.2224测定值510.2226.
实施例30
2，5-二氟-N-(3-{4-[2-(甲氨基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R2＝甲氨基；R7’＝2，5-二氟苯基]
方法G
步骤c
2，5-二氟-N-(3-{1-(4-甲氧基苄基)-4-[2-(甲氨基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)苯磺酰胺
将250mg(0.65mmol)4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基吡啶-2-胺(如实施例29所述制备)溶于10ml干吡啶，加入87μl 2，5-二氟苯磺酰氯。将该反应体系在室温搅拌过夜，然后倾入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，真空蒸发。然后将残余物与乙醚一起研磨，得到300mg标题化合物(82％)。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝2.66(d，J＝4.88Hz，3H)3.74(s，3H)5.27(s，2H)6.19(dd，J＝5.25，1.34Hz，1H)6.21(s，1H)6.30(m，J＝3.30Hz，1H)6.90-6.97(m，2H)7.03-7.10(m，2H)7.19-7.25(m，2H)7.28-7.34(m，2H)7.44-7.60(m，3H)7.81(d，J＝5.25，1H)8.07(s，1H)10.78(bs，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C29H25F2N5O3S[M+H]+562.1719测定值562.1727.
按照类似方式操作也得到如下中间体：
2，5-二氟-N-{3-[1-(4-甲氧基苄基)-4-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
收率86％
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝3.23(s，3H)3.27-3.42(m，4H)，3.74(s，3H)5.27(s，2H)6.16(dd，J＝5.31，1.40Hz，1H)6.31(s，1H)6.34-6.40(m，1H)6.91-6.95(m，2H)7.02-7.10(m，2H)7.19-7.24(m，1H)7.23(d，J＝2.07Hz，1H)7.29-7.33(m，2H)7.45-7.58(m，3H)7.79(d，J＝5.49Hz，1H)8.03(s，1H)10.77(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C31H29F2N5O4S[M+H]+606.1981测定值606.1988。
方法M
步骤a
2，5-二氟-N-(3-{4-[2-(甲氨基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)苯磺酰胺
将300mg(0.53mmol)2，5-二氟-N-(3-{1-(4-甲氧基苄基)-4-[2-(甲氨基)-吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)苯磺酰胺溶于10ml三氟乙酸，将该混合物在70℃下、在搅拌中加热4小时。然后真空除去溶剂，使残余物分配在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间。用硫酸钠干燥有机层，蒸发至干。最终通过硅胶柱快速色谱法纯化粗产物(CH2Cl2-CH3COCH3；9/1-8/2)，得到47mg(20％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(互变体混合物)δ＝13.14和13.25(2bs，1H)，10.78(bs，1H)，8.02(s，1H)，7.81(m，1H)7.44-7.60(m，3H)7.05-7.39(几个m，4H)，6.26-6.30(m，3H)，2.66(d，J＝4.88Hz，3H)。
HRMS(ESI)：计算值C21H17F2N5O2S[M+H]+442.1144测定值442.1156.
按照类似方式操作也得到如下磺酰胺：
2，5-二氟-N-[3-(4-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]苯磺酰胺
[(I)C，X＝CH；R1，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R2＝(2-甲氧基)乙氨基；R7’＝2，5-二氟苯基]
Figure BDA0000044909320001961
收率33％
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)(选择的信号)δ＝13.14和13.25(2s，1H)，10.78(bs，1H)，7.0-8.0(几个m，8H)，3.33(m，2H)，3.31(m，2H)，3.24(s，3H)。
HRMS(ESI)：计算值C23H21F2N5O3S[M+H]+486.1406测定值486.1396.
实施例31
1-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)-苯基]脲(化合物编号31)
[(I)E，X＝N；R1，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；R2＝NH2；Y＝H；R7＝4-三氟甲基苯基]
方法C
步骤i
3-(3-硝基苯基)-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吡唑
将415mg(1.32mmol)4-碘-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑(如实施例27所述制备)溶于15ml干四氢呋喃，在氮气气氛中依次加入494μL(3.42mmol)三乙胺、80mg(0.106mmol)双(三苯膦)二氯化钯(II)、26mg(0.166mmol)碘化亚铜和406μL(2.9mmol)三甲基甲硅烷基乙炔。将该反应体系在搅拌下回流4小时。然后真空除去溶剂，再用二氯甲烷溶解残余物，用水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，蒸发，与二异丙基醚一起研磨后，得到300mg(80％)标题化合物，将其不经任何进一步纯化用于下一步。
步骤j
4-乙炔基-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑
将300mg(1.05mmol)3-(3-硝基苯基)-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吡唑混悬于60ml甲醇，加入120mg(2.1mmol)氟化钾，将该混合物在室温搅拌过夜。此后减压除去溶剂，用二氯甲烷溶解残余物，用水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层，蒸发。最终通过硅胶柱快速色谱法纯化粗产物(CH2Cl2-CH3COCH39/1)，得到150mg(67％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝4.37(s，1H)7.78(t，J＝7.93Hz，1H)8.24(d，J＝8.30Hz，1H))8.26-8.29(m，1H)8.47(d，J＝8.06Hz，1H)8.91(s，1H)13.50(bs，1H)。MS(ESI)(-)212m/z[M-H]。
步骤l
1-[3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙酮
向350mg(1.6mmol)4-乙炔基-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑在50ml二氧六环和0.5ml(28mmol)水的混合物中的溶液中加入0.5ml(6.5mmol)三氟乙酸。将该反应体系在100℃下、在搅拌中加热2小时。减压除去有机溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间。然后用硫酸钠干燥有机层，蒸发至干，与乙醚一起研磨后得到251mg(68％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝2.47(s，3H)7.70(t，J＝7.93Hz，1H)8.22(t，J＝7.14Hz，2H)8.64(bs，1H)8.72(s，1H)13.67(bs，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C11H9N3O3[M+H]+232.0717测定值232.0719.
吡唑的保护：
1-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙酮
将320mg(1.39mmol)1-[3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙酮溶于15ml干二甲基甲酰胺，加入540mg(1.66mmol)碳酸铯和189μl(1.39mmol)对甲氧基苄基氯。将该反应混合物维持在70℃下、搅拌中8小时。然后减压除去溶剂，用二氯甲烷溶解残余物，用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，蒸发。最终通过硅胶柱快速色谱法纯化粗产物(环己烷-乙酸乙酯；4/1-3/2)，得到470mg(97％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝2.44(s，3H)3.74(br.s.，3H)5.34-5.37(m，2H)6.91-6.97(m，2H)7.31-7.37(m，2H)7.69(t，J＝8.06Hz，1H)8.14-8.19(m，1H)8.23(ddd，J＝8.21，2.41，1.10Hz，1H)8.58-8.60(m，1H)8.80(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C19H17N3O4[M+H]+352.1292测定值352.1308。
方法C
步骤m
(2E)-3-(二甲氨基)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯-1-酮
将460mg(1.3mmol)1-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-乙酮溶于25ml干四氢呋喃，将15ml二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛(62mmol)加入到得到的溶液中。将该反应体系在70℃下、在搅拌中加热6小时。然后真空蒸发溶剂，用二氯甲烷稀释残余物，用水洗涤。最终用硫酸钠干燥有机层，蒸发，得到500mg(96％)标题化合物，为油状物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝2.65-3.12(m，6H)3.73(s，3H)5.32(s，2H)5.47(d，J＝12.33Hz，1H)6.89-6.97(m，2H)7.27-7.36(m，2H)7.58(d，J＝12.45Hz，1H)7.64(t，J＝8.06Hz，1H)8.15-8.23(m，2H)8.50(s，1H)8.67-8.71(m，1H)。HRMS(ESI)：计算值C22H22N4O4[M+H]+407.1714测定值407.1724。
步骤n
4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
将450mg(1.1mmol)(2E)-3-(二甲氨基)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯-1-酮溶于10ml干二甲基甲酰胺，加入1.2g(6.66mmol)碳酸胍和910mg(6.66mmol)碳酸钾。在120℃16小时后，真空除去溶剂，用二氯甲烷溶解残余物，用水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机相，蒸发。最终通过硅胶柱快速色谱法纯化粗产物(CH2Cl2-CH3COCH39/1)，得到300mg(68％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝3.74(s，3H)5.36(s，2H)6.42(s，2H)6.52(d，J＝5.13Hz，1H)6.94(d，J＝8.79Hz，2H)7.34(d，J＝8.79Hz，2H)7.68(t，J＝8.06Hz，1H)8.07(ddd，J＝7.81，1.59，1.10Hz，1H)8.13(d，J＝5.13Hz，1H)8.21(ddd，J＝8.24，2.38，0.98Hz，1H)8.37(s，1H)8.49(t，J＝1.89Hz，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C21H18N6O3[M+H]+403.1513测定值403.1509。
方法G
步骤a
4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
将1.6g(3.98mmol)4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-胺溶于100ml二氧六环和30ml水的混合物，依次加入2.12g(40mmol)氯化铵和1.05g(16mmol)金属锌。将该反应混合物在100℃搅拌6小时。然后通过C盐垫过滤该混悬液，蒸发滤液。使残余物分配在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液之间，用硫酸钠干燥，再蒸发，得到1g(67％)标题化合物。
HRMS(ESI)：计算值C21H20N6O[M+H]+373.1772测定值373.1771.
步骤e
1-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
将1g(2.7mmol)4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-胺溶于290ml干二甲基甲酰胺，加入386μl对三氟甲基-苯基异氰酸酯。然后将该反应体系在室温搅拌过夜。将该混合物倾入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。然后用硫酸钠干燥有机层，蒸发。通过硅胶柱快速色谱法纯化粗产物(CH2Cl2-CH3COCH3；9/1-8/2)，得到800mg(53％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝3.74(s，3H)5.32(s，2H)6.31(d，J＝5.25Hz，1H)6.42-6.47(m，2H)6.93-6.96(m，2H)7.10(dt，J＝7.69，0.92Hz，1H)7.32-7.36(m，2H)7.60-7.68(m，4H)8.04(d，J＝5.25Hz，1H)8.19(s，1H)8.93(s，1H)9.10(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C29H24F3N7O2[M+H]+560.2017测定值560.2004。
方法M
步骤a
1-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)-苯基]脲
将800mg(1.4mmol)1-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲溶于20ml三氟乙酸，将该混合物在70℃搅拌4小时。然后减压除去溶剂，用二氯甲烷溶解残余物，用碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。最终通过硅胶柱快速色谱法纯化产物(CH2Cl2-CH3OH；99/1-95/5)，得到450mg(73％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝6.39(d，J＝5.13Hz，1H)6.45(bs，2H)，7.15(d，J＝7.57Hz，1H)7.27-7.70(几个m，7H)，7.96和8.18(2s，1H，互变体)，8.05(d，J＝5.25Hz，1H)8.90(2s，1H，互变体)9.10(2s，1H，互变体)，13.23和13.33(2s，1H互变体)。
HRMS(ESI)：计算值C21H16F3N7O[M+H]+440.1441测定值440.1436.
实施例32
N-(4-{3-[3-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)乙酰胺(化合物编号32)[(I)Z，R1，R3，R4，R5，R6＝H；m＝0；A＝NHCONH；R7＝4-三氟甲基苯基；R16＝甲基]
方法L
步骤d
将144mg(0.33mmol)1-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲溶于10ml干四氢呋喃，依次加入226μl(1.32mmol)N，N-二异丙基-N-乙基胺和94ml乙酰氯。在室温8小时后，真空除去溶剂，用二氯甲烷溶解残余物，用碳酸氢钠水溶液洗涤。再用10ml甲醇溶解残余物，在室温搅拌过夜。然后蒸发溶剂，通过制备型HPLC纯化粗产物(CH2Cl2-乙醇9/1)，得到79mg(50％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝2.13(s，3H)6.95(m，1H)7.17(m，1H)7.60-7.67(m，7H)8.21(2s，1H，互变体)8.44(d，J＝5.25Hz，1H)8.91(2s，1H，互变体)9.10(2s，1H，互变体)10.26(s，1H)13.39-13.40(2s，1H，互变体)。
HRMS(ESI)：计算值C23H18F3N7O2[M+H]+482.1547测定值482.1540.
实施例33
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2，5-二氟苯-磺酰胺(化合物编号34)
[(I)A，X＝N；R3，R4，R5，R6＝H；R2＝NH2；A＝-NHSO2-；R7＝2，5-二氟苯基]
方法G
步骤c
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
将175mg(0.47mmol)4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-胺溶于10ml干吡啶，在搅拌下加入63ml 2，5-二氟苯磺酰氯。将该溶液在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物倾入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，蒸发至干。通过硅胶柱快速色谱法纯化产物(CH2Cl2-CH3COCH3；9/1-8/2)，得到80mg(31％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝3.74(s，3H)5.29(s，2H)6.12(d，J＝5.13Hz，1H)6.45(s，2H)6.90-6.97(m，2H)7.12-7.19(m，2H)7.24-7.35(m，4H)7.47-7.60(m，3H)7.97(d，J＝5.13Hz，1H)8.16(s，1H)10.79(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C27H22F2N6O3S[M+H]+549.1515测定值549.1520.
方法M
步骤a
N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2，5-二氟苯-磺酰胺
将80mg(0.14mmol)N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺溶于5ml三氟乙酸，将得到的溶液在70℃下、在搅拌中加热2小时。真空除去溶剂，用二氯甲烷溶解残余物，用碳酸氢钠水溶液洗涤。然后用硫酸钠干燥有机相，蒸发，与乙醚研磨后得到10mg(17％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝6.19(bs，1H)6.43(bs，2H)7.10-8.18(几个m，9H)，10.79和10.92(2s，1H，互变体)，13.24和13.30(2s，1H，互变体)。
HRMS(ESI)：计算值C19H14F2N6O2S[M+H]+429.0940测定值429.0945.
实施例34
N-(3-{4-[2-(乙氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺(化合物编号55)
(I)A，X＝N；R3，R4，R5，R6＝H；R2＝乙氨基；A＝-NHSO2-；R7＝2，5-二氟苯基]
Figure BDA0000044909320002031
方法C
步骤o
1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
将1g(2.3mmol)4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑(如实施例27所述制备)溶于20ml干甲苯，依次加入3.18ml 4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(23mmol)、20mg(0.08mmol)氯化钯(II)二乙腈复合物、80mg(0.005mmol)S-Phos(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)和774μl(5.7mmol)三乙胺。将该反应混合物在90℃在密封小瓶中进行微波照射30分钟。然后通过C盐垫过滤该混合物，真空蒸发滤液。将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠干燥有机层，再蒸发。通过硅胶柱快速色谱法纯化产物(CH2Cl2-CH3COCH31％)，得到800mg(80％)标题化合物，从乙醚中结晶。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝1.28(s，12H)3.73(s，3H)5.33(s，2H)6.75-7.05(m，2H)7.26-7.36(m，2H)7.67(t，J＝7.99Hz，1H)8.13(s，1H)8.17(ddd，J＝8.24，2.38，0.98Hz，1H)8.25-8.37(m，1H)8.91(t，J＝1.95Hz，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C23H26BN3O5[M+H]+435.2075测定值435.2066.
步骤p
4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基)-嘧啶
将2.6g(6mmol)1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑在氮气气氛中溶于520ml二氧六环和130ml水混合物。在搅拌下向得到的溶液中依次加入709μl(6mmol)2-甲硫基-4-氯-嘧啶、3.9g(12mmol)碳酸铯和650mg(0.6mmol)四钯。将该反应混合物在100℃加热6小时，然后通过C盐垫过滤，减压浓缩。使残余物分配在二氯甲烷与水之间，用硫酸钠干燥有机层，蒸发至干。最终通过硅胶柱快速色谱法纯化粗产物(环己烷-乙酸乙酯；9/1-4/1)，得到2.3g(88％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝2.16(s，3H)3.71(s，3H)5.35(s，2H)6.87-6.96(m，2H)7.18(d，J＝5.25Hz，1H)7.28-7.39(m，2H)7.66(t，J＝8.06Hz，1H)7.94(dt，J＝7.99，1.13Hz，1H)8.21(ddd，J＝8.24，2.38，1.10Hz，1H)8.31(t，J＝1.83Hz，1H)8.47(d，J＝5.25Hz，1H)8.64(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C22H19N5O3S[M+H]+434.1282测定值434.1278.
方法F
步骤a
4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基磺酰基)-嘧啶
将2.3g(5mmol)4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶溶于50ml干二氯甲烷，将2.24g(10mmol)77％间氯过苯甲酸加入到得到的溶液中。将该反应体系在搅拌下维持在室温4小时，然后用相同溶剂稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发。将残余物与二异丙基醚一起研磨，通过过滤收集，得到2.2g(95％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝3.05(s，3H)3.71(s，3H)5.38(s，2H)6.86-7.03(m，2H)7.24-7.44(m，2H)7.66(t，J＝8.00Hz，1H)7.78(d，J＝5.37Hz，1H)7.89-8.06(m，1H)8.23(ddd，J＝8.24，2.38，1.10Hz，1H)8.31(t，J＝1.95Hz，1H)8.82(s，1H)8.87(d，J＝5.37Hz，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C22H19N5O5S[M+H]+466.1180测定值466.1168。
方法F
步骤b
N-乙基-4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
将450mg(0.97mmol)4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(甲基磺酰基)嘧啶溶于10ml二氧六环和5ml乙胺的70％水混合物。在140℃密封小瓶内对该溶液进行微波照射45分钟。然后除去溶剂，使残余物分配在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液之间。然后用硫酸钠干燥有机相，蒸发至干。通过与乙醚一起研磨得到391mg(94％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝0.77-1.05(m，3H)2.83-3.18(m，2H)3.74(s，3H)5.35(s，2H)6.60(br.s.，1H)6.86(d，J＝8.67Hz，1H)6.91-6.98(m，2H)7.30-7.38(m，2H)7.67(t，J＝8.06Hz，1H)8.03(d，J＝7.69Hz，1H)8.16(d，J＝5.00Hz，1H)8.21(ddd，J＝8.21，2.41，0.98Hz，1H)8.39(bs，1H)8.46(bs，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C23H22N6O3[M+H]+431.1826测定值431.1811.
按照类似方式操作得到如下中间体：
4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺
(在130℃进行微波照射1h。收率：81％)
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝1.19-1.95(几个m，4H)2.05-2.82(几个m，7H)3.21-3.69(m，1H)3.74(s，3H)5.35(s，2H)6.65(br.s.，1H)6.86(d，J＝8.67Hz，1H)6.91-6.97(m，2H)7.31-7.39(m，2H)7.68(t，J＝8.06Hz，1H)7.99(bs，1H)8.19(d，J＝5.13Hz，1H)8.22(ddd，J＝8.18，2.26，1.04Hz，1H)8.33(bs，1H)8.45(bs，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C27H29N7O3[M+H]+500.2405测定值500.2387。
方法G
步骤a
4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基嘧啶-2-胺
将391mg(0.91mmol)N-乙基-4-[1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺溶于20ml二氧六环和4ml水的混合物。然后将239mg(3.64mmol)金属锌和485mg(9.1mmol)氯化铵加入到得到的溶液中。使反应在100℃下、在搅拌中进行5小时。然后通过C盐垫过滤该混悬液，真空蒸发滤液。使残余物分配在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液之间，用硫酸钠干燥有机层，浓缩，通过硅胶柱快速色谱法纯化粗产物(CH2Cl2-CH3COCH3；9/1-7/3)，得到340mg(93％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝1.08(t，J＝7.14Hz，3H)3.20-3.29(m，2H)3.74(s，3H)5.08(bs，2H)5.29(s，2H)6.31(d，J＝5.13Hz，1H)6.51-6.58(m，2H)6.70(t，J＝1.65Hz，1H)6.87(t，J＝5.74Hz，1H)6.91-6.96(m，2H)7.01(t，J＝7.81Hz，1H)7.27-7.34(m，2H)8.03(d，J＝5.13Hz，1H)8.21(bs，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C23H24N6O[M+H]+401.2085测定值401.2093。
按照类似方式操作得到如下中间体：
4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺
Yield：82％
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝1.39-1.53(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.88-2.06(m，2H)，2.18(s，3H)，2.68-2.76(m，2H)，3.55-3.59(m，1H)，3.74(s，3H)，5.07(bs，2H)，5.29(s，2H)，6.34(bs，1H)，6.68-6.80(m，4H)，6.93-6.96(m，2H)，7.00(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.34(m，2H)，8.04(d，J＝5.0Hz，1H)，8.09-8.19(bs，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C27H31N7O[M+H]+470.2663测定值470.2668.
步骤c
N-(3-{4-[2-(乙氨基)嘧啶-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基}苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺
将340mg(0.85mmol)4-[3-(3-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基嘧啶-2-胺溶于10ml干吡啶，加入114μl(0.85mmol)2，5-二氟苯磺酰氯。将得到的溶液在室温搅拌过夜。然后将该混合物倾入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。最终用硫酸钠干燥有机层，蒸发，得到450mg(91％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(bs，3H)3.10(bs，2H)3.75(s，3H)5.30(s，2H)6.24(bs，1H)6.86(t，J＝5.37Hz，1H)6.94(d，J＝8.54Hz，2H)7.10-7.20(m，2H)7.23-7.28(m，2H)7.32(d，J＝8.67Hz，2H)7.45-7.61(m，3H)8.02(d，J＝5.25Hz，1H)8.27(bs，1H)10.78(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C29H26F2N6O3S[M+H]+577.1828测定值577.1821.
按照类似方式操作得到如下中间体：
2，5-二氟-N-{3-[1-(4-甲氧基苄基)-4-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}-1H-吡唑-3-基]苯基}苯磺酰胺
收率：89％
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝1.36-1.50(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)，1.90-2.08(m，2H)，2.16(s，3H)，2.65-2.73(m，2H)，3.55-3.59(m，1H)，3.74(s，3H)，5.29(s，2H)，6.40(bs，1H)，6.79(bs，1H)，6.92-6.97(m，2H)，7.13-7.19(m，2H)，7.26-7.34(m，4H)，7.47-7.60(m，3H)，8.04(d，J＝5.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，10.79(s，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C33H33F2N7O3S[M+H]+646.2407测定值646.2419.
方法M
步骤a
N-(3-{4-[2-(乙氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-基}苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺
将450mg(0.78mmol)N-(3-{4-[2-(乙氨基)嘧啶-4-基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基}苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺溶于10ml三氟乙酸，将得到的溶液在70℃下、在搅拌中加热4小时。此后，蒸发溶剂，用二氯甲烷溶解残余物，用碳酸氢钠水溶液洗涤。然后用硫酸钠干燥有机相，再蒸发。最终通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(CH2Cl2-CH3COCH3；9/1-8/2)，得到80mg(22％)标题化合物。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝1.02(t，J＝7.02Hz，3H)。3.15(q，J＝5.80Hz，2H)6.35(d，J＝5.19Hz，1H)6.49(bs，1H)7.08-7.39(m，5H)，)，7.39-7.54(2m，2H)8.02(m，1H)，8.10(m，1H)10.53(bs，1H)13.04(bs，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C21H18F2N6O2S[M+H]+457.1253测定值457.1250.
按照类似方式操作得到如下化合物：
2，5-二氟-N-[3-(4-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)苯基]苯磺酰胺
[(I)A，X＝N；R3，R4，R5，R6＝H；R2＝(1-甲基哌啶-4-基)氨基；A＝-NHSO2-；R7＝2，5-二氟苯基]
Figure BDA0000044909320002081
收率：26％
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝2.25(s，3H)2.50(m，4H)2.73(m，4H)3.38(m，1H)6.40(bs，1H)，6.79(d，J＝7.32Hz，1H)7.05-7.29(m，4H)7.38-7.64(m，3H)8.04(m，2H)10.47(bs，1H)13.22(bs，1H)。
HRMS(ESI)：计算值C21H18F2N6O2S[M+H]+526.1831测定值526.1834。
实施例35
N-[3-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(化合物编号52)
[(I)C，X＝CH；R1＝Me，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝0；R7’＝2，5-二氟苯基]
Figure BDA0000044909320002091
2-溴-1，3-二氟-4-硝基苯的制备[(35)，G＝NO2；L’＝Br，R3，R6＝F；R4，R5＝H]
向冰冷却的1，3-二氟-2-溴苯(1.74g，9.0mmol)在96％硫酸(2mL)中的搅拌混合物中缓慢加入96％硫酸(0.6mL)和发烟硝酸(0.6mL)，保持温度低于55℃。添加后，将该反应混合物在室温搅拌2h，然后倾到在冰上。过滤沉淀，用水洗涤，干燥。得到标题化合物，为淡黄色固体(1.7g，80％)。
HPLC(254nm)：Rt：6.26min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.1(m，1H)7.1(m，1H)。
1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑的制备
[(21)，PG3＝四氢-2H-吡喃-2-基；M＝4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基]
向冷却的(-78℃)1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(如文献中所述制备：J.Med.Chem.2004，47，2995-3008和JOC 2008，73，4309-4312)(11.8g，78mmol)在无水THF(200mL)中的搅拌溶液中缓慢加入2.5M n-BuLi的正己烷(40mL，100mmol)溶液，保持T＜-70℃。在添加后，将该混合物在-78℃搅拌1h，然后滴加硼酸三异丙酯(23mL，100mmol)，保持T＜-70℃。在添加后，使该混合物在约2h内达到室温，然后加入2，3-二甲基-2，3-丁二醇(12.5g，105mmol)在无水THF(30mL)中的溶液，10min后加入冰醋酸(6mL，100mmol)。用厚C盐垫过滤无色胶冻状沉淀，用乙醚充分洗涤。浓缩滤液，得到无色油状物，在添加正庚烷时结晶。得到标题化合物，为无色结晶粉末(14.7g，53％)。
HPLC(254nm)：Rt：5.81min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝7.55(s，1H)6.7(s，1H)5.75(m，1H)4.05(m，1H)3.7(m，1H)2.5(m，1H)1.85-2.2(m，2H)1.4-1.75(m，3H)1.2(s，12H)。
ESI(+)MS：m/z 279(MH+)。
方法C
步骤q
5-(2，6-二氟-3-硝基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
向四(三苯膦)钯(0)(1.2g，1.04mmol)在二甲氧基乙烷(30mL)中的溶液中加入在二甲氧基乙烷(20mL)中的2-溴-1，3-二氟-4-硝基苯(2.38g，10mmol)，给该混合物吹氮气10min。向该溶液中加入在二甲氧基乙烷(30mL)中的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(4g，15mmol)，给该混合物吹氮气2min，然后加入2M碳酸钠溶液(40mL)，将该混合物回流4h。冷却该混合物，浓缩有机相，得到油状物。通过添加乙醚得到沉淀，过滤出来，弃去。浓缩滤液，通过快速色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1)。得到标题化合物，为油状物(1.27g，40％)。
HPLC(254nm)：Rt：4.38min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.4(m，1H)7.7(s，1H)7.5(m，1H)6.6(s，1H)5.2(m，1H)3.7(m，1H)3.3(m，1H)2.2(m，1H)1.9(m，2H)1.6(m，1H)1.4(m，2H)。ESI(+)MS：m/z 310(MH+)。
步骤r
4-溴-5-(2，6-二氟-3-硝基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
将5-(2，6-二氟-3-硝基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.23g，4mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(1.25g，7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温搅拌18h。用水洗涤该溶液，用无水硫酸钠干燥，浓缩。得到粗4-溴-5-(2，6-二氟-3-硝基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。
HPLC(254nm)：Rt：7.08min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.5(m，1H)7.9(s，1H)7.6(m，1H)5.25(m，1H)3.7(m，1H)3.4(m，1H)2.2(m，1H)1.9(m，2H)1.6(m，1H)1.4(m，2H)。
ESI(+)MS：m/z 390(MH+)。
步骤s
4-溴-5-(2，6-二氟-3-硝基苯基)-1H-吡唑
将粗产物溶于1.25M盐酸的甲醇溶液(10mL)，在室温搅拌3h。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取产物。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩至得到油状物。添加二异丙基醚和石油醚的1∶1混合物后，期望的化合物结晶，为灰白色固体(0.67g，两步55％)。
HPLC(254nm)：Rt：3.97min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6，盐酸盐)δ＝7.51-7.59(m，1H)8.19(bs，1H)8.35-8.48(m，1H)13.78(bs，1H)。
ESI(+)MS：m/z 303(MH-)。
步骤d
4-溴-3-(2，6-二氟-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑
向4-溴-5-(2，6-二氟-3-硝基苯基)-1H-吡唑(0.88g，2.9mmol)和碘甲烷(2mL，32mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入在7N氢氧化钠(20mL)中的溴化四丁铵(0.32g，1mmol)，将该混合物在室温快速搅拌3h。分离各相，用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过快速色谱法纯化粗残余物(洗脱剂：二氯甲烷/石油醚2∶1)。得到标题化合物，为两种区域异构体的混合物，为蜡状固体(0.53g，57％)。
HPLC(254nm)：Rt：4.42min。
ESI(+)MS：m/z 319(MH+)。
N-[3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟苯基]-2，5-二氟苯磺酰胺的制备
将4-溴-3-(2，6-二氟-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑及其区域异构体4-溴-5-(2，6-二氟-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(0.35g，1.1mmol)、锌粉(0.39g，6mmol)和氯化铵(0.6g，11mmol)在二氧六环(6mL)和水(2mL)中的混合物在良好搅拌下回流3h。冷却后，过滤该混合物，浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。得到3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟苯胺及其区域异构体3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二氟苯胺的粗混合物，为淡棕色固体(0.33g，95％)。
HPLC(254nm)：Rt：3.49min和3.81min。
ESI(+)MS：m/z 290(MH+)。
向冰冷却的3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟苯胺及其区域异构体3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，4-二氟苯胺在无水吡啶(3mL)中的混合物中加入2，5-二氟磺酰氯(0.23g，1.1mmol)，将该反应混合物在室温搅拌18h。再加入磺酰氯(0.14g，0.7mmol)，2h搅拌后，加入二氯甲烷，用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液将该溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩。使残余物从乙醚中结晶，得到标题化合物，为黄色固体(0.35g，68％)。
HPLC(254nm)：Rt：4.59min。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝3.88(s，3H)7.16(t，J＝8.61Hz，1H)7.40(td，J＝8.94，5.92Hz，1H)7.44-7.61(m，2H)8.07(s，1H)10.68(bs，1H)。
ESI(+)MS：m/z 466(MH+)。
步骤h
N-[3-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺
向四(三苯膦)钯(0)(0.12g，0.1mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)中的溶液中加入在二甲氧基乙烷(3mL)中的N-[3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟苯磺酰胺(0.14g，0.3mmol)，给该混合物吹氮气5min。加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.13g，0.63mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)中的溶液，给该混合物吹氮气10min，然后加入2M碳酸钠溶液(2.5mL)，将该混合物在110℃、在微波腔内加热3h。冷却该混合物，浓缩有机相。通过快速色谱法纯化粗油状物(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)。得到标题化合物，为白色固体(0.05g，36％)。
HPLC(254nm)：Rt：5.33min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝10.68(bs，NH)8.22-8.51(m，3H)，7.51-7.59(m，1H)7.37-7.49(m，3H)，7.20(td，J＝8.85，1.46Hz，1H)，6.92-7.01(m，2H)，3.93(s，3H)。
HRMS(ESI)计算值C21H14F4N4O2S  [M+H]+463.0847，测定值463.0851。
实施例36
N-[3-(1-异丁基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(化合物编号56)[(I)C，X＝CH；R1＝异丁基；R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝0；R7’＝2，5-二氟苯基]
方法C
步骤s和d
N-{3-[4-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
将在二氧六环(10mL)和水(5mL)中的4-溴-5-(2，6-二氟-3-硝基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(如实施例35中所述制备)(0.53g，1.38mmol)、锌粉(0.52g，8mmol)和氯化铵(0.8g，15mmol)在剧烈搅拌下回流1.5h。冷却后，过滤该混合物，浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。向溶于甲苯(10mL)和无水吡啶(2mL)的粗3-[4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2，4-二氟苯胺中加入2，5-二氟苯磺酰氯(0.64g，3mmol)，将该反应混合物在室温搅拌18h。加入二氯甲烷和水，用0.5N盐酸与饱和碳酸氢钠水溶液将有机层洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩。分离粗N-{3-[4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2，4-二氟苯基}-N-[(2，5-二氟-苯基)磺酰基]-2，5-二氟苯磺酰胺，为定量收率的黄色油状泡沫。
HPLC(254nm)：Rt：6.07min。
ESI(+)MS：m/z 712(MH+)。
将粗产物溶于1.25M盐酸的甲醇溶液(8mL)，在室温搅拌18h。除去溶剂后，得到粗N-[3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟苯基]-N-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(定量)。
HPLC(254nm)：Rt：5.24min。
ESI(+)MS：m/z 628(MH+)。
向溶于二氯甲烷(10mL)的残余物中加入在7N氢氧化钠(10mL)中的异丁基溴(1mL，9mmol)和溴化四丁基铵(0.16g，0.5mmol)，将混合物在室温剧烈搅拌。2h后，仅存在N-[3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟苯基]-2，5-二氟苯-磺酰胺。再添加异丁基溴(3mL，27mmol)和溴化四丁基铵(0.45g，1.4mmol)后和再搅拌18h后，反应完成。分离各相，用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过快速色谱法稠合粗残余物(洗脱剂：二氯甲烷)。首先分离区域异构体N-{3-[4-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(0.065g，0.13mmol)，然后得到标题产物，为白色固体(0.12g，0.2mmol，四步15％)。
HPLC(254nm)：Rt：5.29min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝10.67(s，NH)8.12(s，1H)，7.57-7.64(m，1H)
7.51-7.57(m，1H)7.47(td，J＝5.19，2.69Hz，1H)7.38-7.45(m，1H)，7.21(td，J＝8.94，1.40Hz，1H)，3.95(d，J＝7.20Hz，2H)，2.09(m，1H)，0.83(d，J＝6.59Hz，6H)。
HRMS(ESI)计算值C19H16BrF4N3O2S[M+H]+506.0156，测定值506.0161。
步骤h
N-[3-(1-异丁基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺
向四(三苯膦)钯(0)(0.035g，0.03mmol)在二甲氧基乙烷(1mL)中的溶液中加入在二甲氧基乙烷(1mL)中的N-{3-[4-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.09g，0.18mmol)，向该混合物中吹氮气5min。加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.08g，0.4mmol))在二甲氧基乙烷(1mL)中的溶液，给该混合物吹入吹氮气10min，然后加入2M碳酸钠溶液(1mL)，将该混合物在110℃、在微波腔内加热1h。再加入四(三苯膦)钯(0)(0.012g，0.01mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.016g，0.08mmol)，重新开始该过程0.5h。冷却该混合物，浓缩有机相。通过快速色谱法纯化粗油状物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇30∶1)。得到标题化合物，为白色固体(0.025g，28％)。
HPLC(254nm)：Rt：4.62min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝10.66(bs，NH)8.43(s，1H)，8.35-8.41(m，2H)，7.51-7.59(m，1H)7.39-7.50(m，3H)7.14-7.27(m，1H)，6.96-7.03(m，2H)4.00(d，J＝7.20Hz，2H)，2.15(m，1H)，0.88(d，J＝6.71Hz，6H)。
HRMS(ESI)计算值C24H20F4N4O2S[M+H]+505.1316，测定值505.1305。
实施例37
(2，5-二氟-苄基)-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺[(I)，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝0；A＝-NHCH2-；R7＝2，5-二氟苯基]
Figure BDA0000044909320002161
将二苄基-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺(如实施例22中所述制备)(150mg，0.551mmol)溶于甲醇、乙酸和水的1∶1∶1混合物(18mL)。然后加入新鲜蒸馏的2，5-二氟苯甲醛(0.180mL，1.653mmol，3eq)，然后加入氰基硼氢化钠(2.424mmol，4.4eq)，将该混合物在室温搅拌5小时。然后将其倾入水，通过添加Na2CO3饱和水溶液碱化至pH 10，用乙酸乙酯萃取(3x 30mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过快速硅胶色谱法纯化粗产物(DCM/MeOH 96∶4)，得到124mg(85％)(2，5-二氟-苄基)-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺，白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：5.75min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.51(s，1H)，8.46-8.49和8.13-8.15(2m，1H，2互变体)，8.38-8.44(m，2H)，7.19-7.30(m，2H)，7.10-7.19(m，3H)，6.91-7.07(m，1H)，6.65-6.81(m，1H)，6.11和6.28(2t，1H，2互变体)，4.37-4.43(m，1H)。
HRMS(ESI)计算值C21H15F4N4[M+H]+399.1228，测定值399.1236.
N-(3-乙酰基-2，4-二氟-苯基)-2，5-二氟-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)-苯磺酰胺的制备
[(1)，R4，R5＝H；R3，R6＝F；G＝N-(甲氧基乙氧基甲基)-(2，5-二氟苯磺酰基氨基)]
N-(3-乙酰基-2，4-二氟-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺
将1-(2，6-二氟-3-硝基-苯基)-乙酮(J.Het.Chem.1987，24，1509)(3.8g，18.9mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)。加入Pd/C 5％(1.2g)，在氢气气氛中(2atm)在Parr仪中将该混合物振摇8小时。然后用C盐垫过滤该反应混合物，将滤液蒸发至干。即刻在氮气气氛中将粗1-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-乙酮溶于干吡啶(80mL)，然后滴加净2，5-二氟苯磺酰氯(2.55mL，18.9mmol，1eq)，将该混合物在室温搅拌过夜。然后减压浓缩溶剂，将残余物溶于DCM(100mL)，用半饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，蒸发至干。用1∶1乙醚/正己烷混合物处理粗产物，搅拌至得到固体。过滤该固体，在45℃真空干燥2小时，得到5.4g N-(3-乙酰基-2，4-二氟-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺，为淡橙色粉末(两步内82％)。
HPLC(254nm)：Rt：5.79min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝10.75(br.s.，1H)，7.39-7.72(m，4H)，7.20(td，J＝1.6，9.2Hz，1H)，2.48(t，J＝1.6Hz，3H)。
N-(3-乙酰基-2，4-二氟-苯基)-2，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺
在氮气气氛中将N-(3-乙酰基-2，4-二氟-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺(2.88g，8.293mmol)溶于干DCM(75mL)。然后加入DIPEA(1.55mL，9.12mmol，1.1eq)，然后加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.98mL，9.12mmol，1.1eq)，将该混合物在室温搅拌1h。然后用DCM稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化粗产物(正己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到2.25g(62％)N-(3-乙酰基-2，4-二氟-苯基)-2，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯-磺酰胺，为黄色油状物。
HPLC(254nm)：Rt：6.38min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝7.65-7.73(m，1H)，7.57-7.65(m，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.29(td，J＝1.5，9.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.65-3.70(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，3.29(s，3H)，3.21(s，3H)。
HRMS(ESI)计算值C18H18F4NO5F[M+H]+：453.1120，测定值：453.1104。
实施例38
N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(化合物编号68)[(I)U，R1，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝2；A＝-NHSO2-；R7＝2，5-二氟苯基]
Figure BDA0000044909320002181
方法C
步骤a和b
N-[2，4-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-2，5-二氟-N-(2-甲氧基乙氧基-甲基)-苯磺酰胺[(23)，R4，R5＝H；R3，R6＝F；G＝N-(甲氧基-乙氧基甲基)-(2，5-二氟苯磺酰基氨基)]
在氮气气氛中将N-(3-乙酰基-2，4-二氟-苯基)-2，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯-磺酰胺(1.7g，3.91mmol)溶于干甲苯(40mL)。加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(2.1mL，15.64mmol，4eq)，将该混合物加热至100℃，在该温度搅拌4小时。然后将溶剂蒸发至干。将粗中间体烯胺酮保持在高度真空中2小时，然后溶于无水乙醇(26mL)。加入一水合肼(0.57mL，11.7mmol，3eq)，将该反应混合物加热至60℃，在该温度搅拌2小时。然后减压浓缩，溶于DCM，用水和盐水洗涤。通过硅胶色谱法纯化粗产物(DCM/MeOH 95∶5)，得到1.27g N-[2，4-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-2，5-二氟-N-(2-甲氧基乙氧基-甲基)-苯磺酰胺，为黄色非晶形固体。
HPLC(254nm)：Rt：5.89min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝13.22(br.s.，1H)，7.87(br.s.，1H)，7.51-7.74(m，3H)，7.30-7.39(m，J＝6.8Hz，1H)，7.15-7.27(m，1H)，6.43(br.s.，1H)，5.13(s，2H)，3.64-3.80(m，2H)，3.40-3.49(m，2H)，3.22(s，3H)。
HRMS(ESI)计算值C19H18F4N3O4F[M+H]+：460.0949，测定值：460.0949.
方法C
步骤c
N-[3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯-磺酰胺[(25)，R4，R5＝H；R3，R6＝F；Hal＝Br；G＝N-(甲氧基乙氧基甲基)-(2，5-二氟苯-磺酰基氨基)]
将N-[2，4-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-2，5-二氟-N-(2-甲氧基乙氧基-甲基)-苯磺酰胺(1.27g，2.76mmol)溶于干DCM(10mL)。然后加入N-溴琥珀酰亚胺(737mg，4.14mmol，1.5.eq)，将该反应体系在室温搅拌3小时。然后用DCM稀释该反应混合物，用10％NaHSO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，蒸发至干。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH 95∶5)从粗混合物中分离期望的N-[3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)-苯磺酰胺，得到584mg(39％)灰白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝13.61(br.s.，1H)，8.14(br.s.，1H)，7.46-7.73(m，4H)，7.25-7.39(m，1H)，5.13(s，2H)，3.68-3.75(m，2H)，3.40-3.49(m，2H)，3.22(s，3H)。
步骤d
N-[3-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺[(26)，R1，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝2；Hal＝Br；G＝N-(甲氧基乙氧基甲基)-(2，5二氟苯磺酰基氨基)]
将N-[3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺(584mg，1.085mmol)溶于DCM(5mL)。加入32％氢氧化钠(5mL)，然后加入碘乙烷(0.13mL，1.628mmol，1.5eq)和TBAB(58mg，0.18mmol，0.17eq)，将双相混合物在室温剧烈搅拌3小时。然后用DCM稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过硅胶色谱法(正己烷/乙酸乙酯7∶3)分离两种乙基吡唑区域异构体：得到308mg(50％收率)期望的区域异构体N-[3-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺与160mg(26％收率)少量区域异构体N-[3-(4-溴-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺。
HPLC(254nm)：Rt：6.92min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.15(s，1H)，7.63-7.70(m，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.30(td，J＝1.4，8.9Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.18(q，J＝7.3Hz，2H)，3.67-3.73(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.22(s，3H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)。
HRMS(ESI)计算值C21H21BrF4N3O4S[M+H]+：566.0367，测定值：566.0354.
步骤h
N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺[(II)，X＝CH；R1，R2，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝2；G＝N-(甲氧基乙氧基甲基)-2，5-二氟苯-磺酰基氨基]
在适合于微波照射的小瓶中，将N-[3-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺(288mg，0.509mmol)溶于二甲氧基乙烷(4.5mL)，使Ar通过该溶液发泡5分钟。加入水(0.5mL)，然后加入4-吡啶基硼酸频哪醇酯(209mg，1.018mmol，2eq)、碳酸铯(497mg，1.527mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2.DCM(42mg，0.051mmol，0.1eq)。密封小瓶，在100℃在微波烘箱内照射30分钟。然后用C盐垫过滤该混合物，减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化粗产物(DCM/MeOH 97∶3)，得到247mg(86％收率)N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺，为灰白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：6.14min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝8.47(s，1H)，8.39-8.42(m，2H)，7.57-7.65(m，1H)，7.45-7.55(m，3H)，7.24-7.31(m，1H)，7.01-7.07(m，2H)，5.11(s，2H)，4.23(q，J＝7.4Hz，2H)，3.62-3.68(m，2H)，3.36-3.42(m，2H)，3.20(s，3H)，1.45(t，J＝7.3Hz，3H)。
HRMS(ESI)计算值C26H25F4N4O4S[M+H]+：565.1527，测定值：565.1506。
方法E
步骤a，c，d
N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺[(I)U，R1，R4，R5＝H；R3，R6＝F；m＝2；A＝-NHSO2-；R7＝2，5-二氟苯基]
将N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺(123mg，0.217mmol)溶于干DCM，加入mCPBA(75mg，2eq)，将该反应混合物在室温搅拌3小时。再添加mCPBA(50mg)，将该混合物搅拌2小时以上。然后用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干。将粗中间体N-氧化物(130mg)溶于干三氟甲基苯(1.5mL)，将该溶液冷却至0℃，加入叔丁基胺(0.118mL 1.12mmol，5eq)。然后分部分加入甲苯磺酰基酐(150mg，0.448mmol，2eq)。在0℃搅拌1h后，再加入叔丁基胺(0.03mL，1.25eq)和甲苯磺酰基酐(40mg，0.5eq)，将该反应混合物在0℃搅拌30分钟以上。然后加入三氟乙酸(1.5mL)，将该混合物加热至70℃，在该温度搅拌1.5h。蒸发溶剂，用DCM和水溶解残余物。用32％NaOH水溶液中和水相，用DCM萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化粗产物(DCM/MeOH 95∶5)，得到46mg N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：5.19min。
1H-NMR(401MHz，DMSO-d6)δ＝9.87-11.05(m，1H)，8.22(s，1H)，7.68(d，J＝5.5Hz，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.33-7.50(m，3H)，7.06-7.21(m，1H)，6.25(d，J＝0.7Hz，1H)，6.02(dd，J＝1.3，5.3Hz，1H)，5.85(br.s.，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)。

Claims (24)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0000044909310000011
其中：
m是0-6的整数；
R1是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、OH、OR8、NR9R10、NR21COR22、COOH、COOR11、CONR12R13或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中：
R8和R11各自独立地为选自如下的任选取代的基团：
直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R9、R10、R12和R13相同或不同，各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或R9和R10以及R12和R13与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选包含另一个选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子的基团；
R21和R22相同或不同，各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或R21和R22与它们所键合的原子一起可以形成任选取代的杂环基，其任选包含另一个选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子的基团；
X是-CH或N；
R2是氢、卤素、NR14R15、SR23或SO2R23，其中：
R14和R15独立地是氢或选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；或R14和R15与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的3-8元杂环基或杂芳基，其任选包含另一个选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子的基团；或R14是氢且R15是COR16，
其中：
R16是OR17、NR18R19或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中：
R17是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；
R18和R19各自独立地是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或R18和R19与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的3-8元杂环基或杂芳基，其任选包含另一个选自S、O、N或NH的杂原子或杂原子的基团；
R23是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基、氰基、OR20或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的基团，其中：
R20是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的基团；
A是-CON(Y)、-CON(Y)O-、-CON(Y)N(Y)-、-CON(Y)SO2-、-SO2N(Y)-、-SO2N(Y)O-、-SO2N(Y)N(Y)-、-SO2N(Y)CO-、-SO2N(Y)CON(Y)-、-SO2N(Y)SO2-、-N(Y)CO-、-N(Y)SO2-、-N(Y)CON(Y)-、-N(Y)CSN(Y)-、-N(Y)CON(Y)N(Y)-、-N(Y)COO-、-N(Y)CON(Y)SO2-、-N(Y)SO2N(Y)-、-C(R’R”)CON(Y)-、-C(R’R”)CSN(Y)-、-C(R’R”)CON(Y)O-、-C(R’R”)CON(Y)N(Y)-、-C(R’R”)CON(Y)SO2-、-C(R’R”)SO2N(Y)-、-C(R’R”)SO2N(Y)O-、-C(R’R”)SO2N(Y)N(Y)-、-C(R’R”)SO2N(Y)CO-、-C(R’R”)SO2N(Y)SO2-、-C(R’R”)N(Y)CO、-C(R’R”)N(Y)SO2-、-C(R’R”)N(Y)C ON(Y)-、-C(R’R”)N(Y)C SN(Y)-、-C(R’R”)N(Y)COO-、-C(R’R”)N(Y)SO2N(Y)-或-N(Y)C(R’R”)-，其中：
Y是氢或任选取代的直链或支链(C1-C3)烷基；
且R’和R”独立地是氢或任选进一步取代的直链或支链(C1-C6)烷基，或R’和R”与它们所键合的碳原子一起可以形成任选取代的(C3-C8)环烷基；
R7是氢或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C3-C8)环烷基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；
及其药学可接受的盐。
2.如权利要求1所定义的式(I)的化合物，其中：
m是0-2的整数。
3.如权利要求1或2所定义的式(I)的化合物，其中：
A是-CON(Y)、-CON(Y)O-、-CON(Y)N(Y)-、-CON(Y)SO2-、-SO2N(Y)-、-N(Y)CO-、-N(Y)SO2-、-N(Y)CON(Y)-、-N(Y)CSN(Y)-、-N(Y)COO-、-C(R”R’”)CON(Y)-、-C(R”R’”)N(Y)CO、-C(R”R’”)N(Y)CON(Y)-，
其中：
Y、R”和R’”如权利要求1所定义。
4.如权利要求1-3所定义的式(I)的化合物，其中：
R1是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、OH、OR8、NR9R10、CONR12R13或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中：
R8、R9、R10、R12和R13如权利要求1所定义。
5.如权利要求1-4所定义的式(I)的化合物，其中：
R1是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素和氰基。
6.如权利要求1-3所定义的式(I)的化合物，其中：
R2是氢或NR14R15，其中：
R14和R15独立地是氢或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团。
7.如权利要求1-3所定义的式(I)的化合物，其中：
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基或氰基。
8.如权利要求1-3所定义的式(I)的化合物，其中：
R7是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团。
9.如权利要求1-8所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其选自：
-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
2，5-二氟-N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺，
N-(4-氯-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺，
N-(4-叔丁基-苯基)-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺，
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[1-(2-氟-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-脲，
呋喃-2-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
噻吩-3-磺酸[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
1-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-对甲苯基-脲，
1-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲，
1-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
1-[3-(1-氰基甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
1-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
1-{3-[1-(2-氟-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
1-{3-[1-(2-羟基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
1-[3-(1-哌啶-4-基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
N-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，
N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺，
N-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，
噻吩-3-磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
呋喃-2-磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
1-(4-叔丁基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲，
1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲，
1-[2-氟-5-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲，
环丙烷磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
2，2，2-三氟-乙磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
N-[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
环己烷磺酸[2，4-二氟-3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，
1-[3-(4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
1-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺，
2，5-二氟-N-[3-(4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-(4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰基氨基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-嘧啶-2-基)-乙酰胺，
N-[2，4-二氟-3-(4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-(4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰基氨基)-2，6-二氟-苯基]-1H-吡唑-4-基}-嘧啶-2-基)-乙酰胺，
N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-丙酰胺，
N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-异丁酰胺，
环戊烷羧酸[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-酰胺，
2-[3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，
4-羟基-N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-丁酰胺，
N-(4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰基氨基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺，
N-(4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰基氨基)-2，6-二氟-苯基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺，
3-(4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
4-吡啶-4-基-3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡唑-1-甲酸乙酯，
1-[3-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
1-[3-(1-丁基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
1-[3-(1-异丁基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，
N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-[2，4-二氟-3-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-{2，4-二氟-3-[4-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2-乙基氨基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-[2，4-二氟-3-(1-异丁基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺，
N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺，
N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-4-氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-{3-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-{2，4-二氟-3-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-{2，4-二氟-3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-(2，4-二氟-3-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基}-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺，
N-{3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，
(2，5-二氟-苄基)-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-胺，
4-{3-[3-(2，5-二氟-苄氧基)-2，6-二氟-苯基]-1-乙基-1H-吡唑-4-基}-吡啶和
N-{3-[4-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺。
10.治疗因蛋白激酶活性失调导致和/或与之相关的疾病的方法，其包括对有此需要的哺乳动物给予有效量的如权利要求1所定义的式(I)的化合物。
11.权利要求10的方法，用于治疗因Raf家族激酶活性失调导致和/或与之相关的疾病。
12.权利要求10的方法，其中所述疾病选自癌症和细胞增殖性障碍。
13.权利要求12的方法，其中所述癌症选自：癌，例如膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺癌，包括小细胞肺癌、食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和非洲淋巴瘤；骨髓谱系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄瘤、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
14.权利要求12的方法，其中所述细胞增殖性障碍选自良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
15.权利要求10的方法，还包含对有此需要的哺乳动物进行放疗或化疗方案，所述放疗或化疗方案与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒类药物组合。
16.权利要求10的方法，其中有此需要的哺乳动物是人。
17.体外抑制RAF家族活性的方法，其包括使所述受体接触有效量的如权利要求1所定义的化合物。
18.权利要求10的方法，其提供肿瘤血管发生和转移抑制。
19.药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。
20.权利要求19的药物组合物，还包含一种或多种化疗药物。
21.产品或药盒，其包含如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，或者如权利要求19所定义的药物组合物和一种或多种化疗药物，其作为联用制剂用于同时、单独或依次用于抗癌疗法。
22.如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，用作药物。
23.如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗癌症的方法中。
24.如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备具有抗癌活性的药物中的应用。
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