PT2322190E

PT2322190E - Composições para limpeza do intestino e sua utilização

Info

Publication number: PT2322190E
Application number: PT91747881T
Authority: PT
Inventors: Alessandro Zanarotti; Gabriele Brunetti; Sergio Cecchetti
Original assignee: Promefarm S R L
Priority date: 2009-11-02
Filing date: 2009-11-02
Publication date: 2013-06-03
Also published as: PL2322190T3; DK2322190T3; ES2409842T3; EP2322190B1; SI2322190T1; RS52797B; HRP20130473T1; CY1114043T1; EP2322190A1

Description

ΕΡ2322190Β1

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÕES PARA LIMPEZA DO INTESTINO E SUA UTILIZAÇÃO

Campo técnico do invento 0 presente invento refere-se a uma composição útil para a limpeza do intestino antes da execução de procedimentos de diagnóstico, cirúrgicos ou terapêuticos no intestino, em especial no cólon (tal como, por exemplo, colonoscopia, radiologia e cirurgia do cólon).

Antecedentes do invento A preparação do intestino, em especial do cólon, antes de procedimentos de diagnóstico, terapêuticos ou cirúrgicos, por exemplo colonoscopia, é um pré-requisito essencial para o sucesso do procedimento.

No passado a preparação do intestino era feita com soluções de elevado volume (7-12 litros), com ou sem adição de açúcares não-absorvíveis (tais como o manitol), que apresentavam, respectivamente, o inconveniente de provocar a retenção de água e promover a produção de elevadas quantidades, potencialmente perigosas, de gás.

Noutros casos eram usados laxantes salinos hiperosmóticos, que tinham um efeito catárticos drástico no intestino com o risco, por exemplo, de desidratação, desequilíbrios electrólitos, complicações cardiovasculares e renais, etc. ΕΡ2322190Β1

Posteriormente, uma solução à base de polietilenoglicol (PEG) foi descrita, pela primeira vez, pelo grupo Fordtran nos anos 80 (W087/00754 e Davis GR, Santa Ana CA, Morawski SG, Fordtran JS. Desenvolvimento de uma solução de lavagem associada a um minimo de água e absorção ou secreção de electrólitos. Gastroenterology 1980; 78: 991-5).

Esta formulação tinha a vantagem de ser mal absorvida durante o trânsito intestinal, evitando assim a retenção ou perda de fluidos e electrólitos do corpo.

Em geral, os PEG são compostos de baixa toxicidade e são largamente utilizadas em preparações farmacêuticas como excipiente. A solução proposta por Fordtran, juntamente com as suas variantes, são uma preparação bem estabelecido para a limpeza do cólon antes de procedimentos de diagnóstico, e ainda são a preparação mais comum utilizado para este fim.

Para se obter uma preparação adequada do intestino, ainda são necessários cerca de quatro litros desta formulação, em combinação com uma dieta rica em fluidos e pobre em fibras, durante pelo menos 3 dias antes do procedimento.

Além disso, essas formulações são frequentemente caracterizadas por uma fraca palatabilidade.

Também foi proposta uma variante da preparação da Fordtran incluindo ainda simeticona (Shaver WA, Storms P, Peterson WL Aperfeiçoamento da lavagem do cólon por via oral com simeticona suplementar. Dig Dis Sei 1988; 33 (2):185-8). 2 ΕΡ2322190Β1

No entanto, a qualidade da preparação do cólon é ainda classificada como deficiente ou inaceitável em cerca de 15-20% das colonoscopias. Isto deve-se, provavelmente, ao facto de 10 a 15% dos pacientes não completarem a preparação por causa do mau sabor e/ou grande volume da solução administrada. A limpeza inadequada do cólon pode levar a: a) aumento do risco de falsos negativos (diagnóstico perdido), b) complicações mais frequentes, c) procedimentos mais longos com maior desconforto para o paciente, d) incompletude do procedimento com a necessidade de repetir a investigação. Há, portanto, a necessidade de encontrar novas soluções para limpeza do intestino que tenham uma melhor palatabilidade e/ou com um menor volume total a ingerir. A patente EP 1 567 193 - BI descreve uma composição compreendendo, por litro de solução aquosa, entre 30 a 350 g de poliet ilenoglicol, entre 3 a 20 g de um componente de ácido ascórbico seleccionado a partir do grupo que consiste em ácido ascórbico, um sal de ácido ascórbico, ou uma mistura destes, um metal alcalino ou sulfato de metal alcalino-terroso, de preferência entre 1 a 15 g deste e, opcionalmente, um ou mais electrólitos seleccionados do cloreto de sódio, cloreto de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e, de preferência também compreendendo aromatizantes, eficazes na limpeza do intestino para preparar uma endoscopia, em particular colonoscopia. Uma tal composição permite a limpeza do cólon com um volume reduzido. A patente WO-A2009/052256 descreve uma composição de pó seco para reconstituição com água usada para a limpeza do 3 ΕΡ2322190Β1 intestino compreendendo PEG3350, sulfato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, simeticona, bem como aspartame, acessulfame de potássio e aroma de limão; compreende ainda ácido ascórbico e ascorbato de sódio. 0 presente invento representa mais um passo na direcção da aceitação e do cumprimento por parte do paciente.

Sumário do invento 0 presente invento refere-se a uma composição seca para reconstituição em água, compreendendo: (a) polietilenoglicol (PEG), (b) opcionalmente, sulfato de sódio (c) ácido cítrico, (d) citrato de sódio, (e) cloreto de sódio, (f) cloreto de potássio, (g) simeticona. 0 invento também se refere à utilização de uma composição seca para reconstituição em água, compreendendo polietilenoglicol (PEG), opcionalmente sulfato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, simeticona, para o fabrico de uma preparação para limpeza do intestino.

Quando a composição seca para reconstituição em água não contém sulfato de sódio, é necessário um laxante para se obter o efeito catártico desejado. 4 ΕΡ2322190Β1

Além disso, refere-se a uma solução aquosa do obtenível por reconstituição em água de uma composição seca de acordo com o invento.

Descrição detalhada do invento 0 presente invento refere-se a uma composição seca para reconstituição em água, compreendendo: (a) polietilenoglicol (PEG), (b) opcionalmente, sulfato de sódio (c) ácido cítrico, (d) citrato de sódio, (e) cloreto de sódio, (f) cloreto de potássio, (g) simeticona. A administração da solução de lavagem reconstituída induz fezes aquosas, úteis para a limpeza do intestino antes de procedimentos de diagnóstico, terapêuticos ou cirúrgicos, em particular, a serem realizados no cólon, tal como, por exemplo, radiologia, cirurgia do cólon e, em especial, colonoscopia. 0 ácido cítrico e citrato de sódio foram incluídos na formulação com o propósito de melhorar o paladar e aumentar, assim, a aceitação e cumprimento por parte do doente. Foi conduzido um estudo clínico para testar as novas formulações.

Em particular, foi conduzido um estudo clínico (fase I-II) para investigar a farmacodinâmica e farmacocinética do ácido cítrico e do citrato de sódio em voluntários saudáveis 5 ΕΡ2322190Β1 após a administração de uma solução de lavagem de acordo com a formulação 1 do presente invento. Verificou-se que o ácido cítrico e o citrato de sódio contidos na formulação são pouco absorvidos, uma vez que não houve aumento significativo da excreção urinária de ácido cítrico ou dos citratos. Este resultado está em contraste com o conhecimento actual das propriedades e utilização de citratos: quando administrados isoladamente são, de facto, quase completamente absorvidos no intestino delgado, e são eliminados sem alteração na urina.

Quando se compararam 2 litros de formulação 1 com 4 litros da preparação de referência (SELG® 1000), verificou-se que o efeito de catarse era igual.

Quando se compararam dois litros de formulação 1 com 2 litros da preparação de referência (SELG® 1000), verificou-se que o efeito de catarse da fórmula era maior do que o da preparação de referência.

Assim, o estudo mostra um efeito catárticos inesperadamente acentuado devido à presença de ácido cítrico e de citrato de sódio (citratos) na formulação utilizada. Por outras palavras, os citratos administrados como componentes da formulação usado para o estudo, não são absorvidas e causam um aumento significativo do efeito de catarse, permitindo assim a administração de um baixo volume de solução.

Surpreendentemente descobriu-se que é possível conseguir-se uma limpeza satisfatória do intestino para a realização de um procedimento de diagnóstico, cirúrgico ou terapêutico no intestino, em especial no cólon, 6 ΕΡ2322190Β1 administrando um volume baixo de solução de lavagem compreendendo polietilenoglicol (PEG), opcionalmente sulfato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, simeticona.

Quando a composição seca para reconstituição em água não contém sulfato de sódio, é administrado um laxante algumas horas, cerca de 3-4 horas, antes da administração da solução de lavagem.

Por conseguinte, a solução de lavagem de acordo com o invento pode induzir um efeito laxante equivalente a uma dose mais baixa no que diz respeito à solução de limpeza convencional.

Para se conseguir uma lavagem satisfatória do intestino, em especial do cólon, isto é, a remoção dos resíduos sólidos e a limpeza das paredes do intestino, basta administrar a solução de acordo com o invento numa quantidade de cerca de 2 litros, enquanto devam ser administrados 4 litros para se conseguir um efeito comparável quando se usam soluções de limpeza convencionais. A presença de ácido cítrico e de citrato de sódio aumenta o efeito catártico global, por exemplo, aumenta o volume das fezes aquosas, reduzindo o volume total da solução de lavagem a ser ingerida.

Além disso, o ácido cítrico e o citrato de sódio melhoram a palatabilidade, assim como facilitam a ingestão da solução de lavagem, de modo que a solução de lavagem de acordo com o presente invento é mais fácil de tomar e mais aceite pelos doentes. Melhorando com vantagem, assim, a taxa 7 ΕΡ2322190Β1 de cumprimento dos pacientes que conseguem uma preparação boa e aceitável para o procedimento subsequente. A associação com um laxante estimulante, tal como, por exemplo, bisacodil, reduz a quantidade de liquido a engolir, isto é, um dos principais problemas identificados pelos pacientes tratados. 0 polietilenoglicol (PEG), também conhecido como Macrogol, tem um peso molecular médio que varia, de preferência, entre 3350-4000, mais preferencialmente, o peso molecular média é de 4000.

De preferência, o PEG está compreendido num intervalo de 105 g a 121,5 g por litro de solução aquosa. 0 PEG não sofre praticamente absorção a partir do tracto gastrointestinal e passa inalterado através do intestino. Apenas quantidades muito mínimas (< 0,1%) podem ser absorvidas e são excretadas na urina. O PEG exerce a principal actividade osmótica, de facto, o elevado peso molecular exerce um efeito osmótico, retendo a água e electrólitos no intestino. 0 fluido não absorvido conta para a propriedade laxante ao aumentar o peso do efluente fecal.

Também o sulfato de sódio, o ácido cítrico e o citrato de sódio têm actividade osmótica. 0 sulfato de sódio anidro é usado, de preferência, num intervalo variando entre 0 g e 7,5 g por litro, mais preferivelmente 7,5 g por litro. 8 ΕΡ2322190Β1 0 sulfato de sódio é usado e útil também pelas suas propriedades laxativas. 0 ácido cítrico é uma substância não tóxica, que se encontra naturalmente no organismo e é um ingrediente comum de uma dieta normal. A composição pode conter uma quantidade de ácido cítrico anidro compreendida entre 1,626 e 2,500 g por litro. O citrato de sódio anidro pode estar, na composição, numa quantidade que varia entre 2,132 g e 3,726 g por litro. O teor de cloreto de sódio está compreendido, geralmente, entre 1,27 g a 1,46 g por litro. O cloreto de potássio está compreendido, normalmente, num intervalo entre 0,382 g e 0,740 g por litro. O cloreto de sódio e cloreto de potássio são importantes para evitar a absorção ou a perda de água e de electrólitos, para manter a osmolaridade dentro de intervalos fisiologicamente aceitáveis.

No que respeita à simeticona, as suas indicações terapêuticas são a dispepsia, o alívio da flatulência e o desconforto abdominal devido ao excesso de gás gastrointestinal e doença do refluxo gastresofágico. Também é usado como agente antiespumante em radiologia ou endoscopia do tracto gastrointestinal. A simeticona é um antiespumante bem estabelecida e melhora a visualização da mucosa. 9 ΕΡ2322190Β1 0 laxante pode ser um laxante estimulante, tal como, por exemplo, o bisacodil, sene, picossulfato de sódio. 0 laxante pode ser administrado em associação com a solução de lavagem, nesses casos, a composição seca não compreendem sulfato de sódio.

Em particular, podem ser administrados 10-20 mg de bisacodil antes da ingestão de cerca de 2 litros da solução de lavagem. A composição seca pode ainda compreender, normalmente, excipientes apropriados, tais como, por exemplo, edulcorantes convencionais, tais como acessulfame de potássio, etc., e aromatizantes, tais como laranja, lima, etc., para se obter um produto final com um sabor aceitável. A composição seca pode ser em forma de pó, granular ou qualquer outra forma adequada. Pó é a forma preferida.

Numa forma de realização preferida, a composição seca pode ser fornecida em forma de dosagem unitária, tal como, por exemplo, numa saqueta ou num frasco. A solução de lavagem do presente invento é ligeiramente hiperosmótica e pode ter uma osmolaridade, de preferência, de cerca de 400-500 mOsmol/1 quando a solução de lavagem compreende sulfato de sódio, de contrário a osmolaridade é de cerca de 290 mOsmol/1. O pH da solução de lavagem pode estar compreendido entre 3,9 e 5,0, de preferência entre cerca de 4,3 a 4.8. 10 ΕΡ2322190Β1

Numa forma de realização preferida, uma composição seca reconstituída em água, compreendendo: (a) polietilenoglicol (PEG), (b) ácido cítrico, (c) citrato de sódio, (d) cloreto de sódio, (e) cloreto de potássio, (f) simeticona, e um laxante estimulante como o bisacodil, sene, picossulfato de sódio, pode ser uma preparação combinada para utilização separada ou sequencial na limpeza do intestino.

De qualquer forma, quando uma solução hiperosmótica é administrada, recomenda-se a ingestão de outro líquido claro (por exemplo, água, sumos de frutas, bebidas refrigerantes, chá, etc.) durante a preparação do intestino, para evitar a perda de fluidos e electrólitos do corpo. É ainda proporcionado um possível processo de administração da solução que contém sulfato de sódio (formulação 1), que compreende os passos seguintes:

Se a investigação ou procedimento de diagnóstico (por exemplo, colonoscopia) for planeada para o início da manhã: (a) na véspera do exame, perto das 15h00, beber 1 litro de solução ao longo de 1-2 horas (250 ml durante 15-20 minutos); 11 ΕΡ2322190Β1 (b) tomar, no mínimo, 500 ml de um líquido claro adicional (água, sumo de frutas, bebidas refrigerantes, chá/café sem leite); (c) descansar cerca de 1-2 horas; (d) perto das 19h00, beber o segundo litro de solução ao longo de 1-2 horas (250 ml durante 15-20 minutos), (e) tomar, no mínimo, 500 ml de líquido claro adicional. - Se a investigação ou procedimento de diagnóstico (por exemplo, colonoscopia) estiver prevista para o final da manhã ou para a tarde: (a) na véspera do exame, perto das 19h00, beber 1 litro de solução ao longo de 1-2 horas (250 ml, durante 15-20 minutos); (b) tomar, no mínimo, 500 ml de líquido claro adicional (água, sumo de frutas, bebidas refrigerantes, chá/café sem leite); (c) na manhã da colonoscopia: perto das 07h00 ou 08h00, tomar 1 litro de solução ao longo de 1-2 horas (250 ml durante 15-20 minutos); (d) tomar, no mínimo, 500 ml de líquido claro adicional (água, bebidas refrigerantes). 12 ΕΡ2322190Β1

Recomenda-se deixar pelo menos duas horas entre o fim da preparação e o momento da colonoscopia.

Os seguintes exemplos não limitativos descrevem adicionalmente o invento.

Exemplos 1 Exemplos de Formulação A solução de lavagem é preparada misturando-se com água a composição seca relevante até 500 ml de solução de lavagem, agitando energicamente várias vezes para garantir que os ingredientes são dissolvidos e que a solução obtida é homogénea. A solução é mais palatável se refrigerada antes da administração. A solução reconstituída deveria ser refrigerada e usada dentro de 24-48 horas. 1.1 Formulação 1

Uma composição seca compreendendo: 52.500 g de PEG 4000, 3.750 g de sulfato de sódio anidro, 1.863 g de citrato de sódio tribásico di-hidratado, 0.813 g ácido cítrico anidro 0.730 g de cloreto de sódio, 0.370 g de cloreto de potássio 0.080 g de simeticona, 0.080 g de aroma de lima, 0.130 g de acessulfame de potássio. 13 ΕΡ2322190Β1 é reconstituída com água até 500 ml. A osmolaridade da solução de lavagem é de cerca de 440 mOsmol/1. 2 litros de solução de lavagem são administrados com 1 litro de água ou. 1.2 Formulação 2

Uma composição seca compreendendo: 60,742 g de PEG 4000, 1,066 g de citrato de sódio, 1,250 g de ácido cítrico anidro, 0,635 g de cloreto de sódio, 0,191 g de cloreto de potássio, 0,080 g de simeticona, 0,080 g de dióxido de silício, 0,326 g de aroma de laranja, 0,129 g de acessulfame de potássio. é reconstituída com água até 500 ml. A osmolaridade da solução de lavagem é de cerca de 290 mOsmol/1. 2 litros de solução de lavagem são administrados após a administração de um laxante estimulante, Bisacodil. 2. farmacodinâmica O principal ingrediente activo da formulação 1 (Fl), bem como o SELG® 1000, a formulação de referência utilizada largamente de modo clínico na Europa, é o PEG 4000. A quantidade de PEG é de 105 g vs. 58,3 g, e 7,5 g vs. 5,69 g de sulfato de sódio a ser dissolvido em 1 litro de água é 14 ΕΡ2322190Β1 maior para F1 do que para SELG®; no entanto, a quantidade total de PEG (210 g vs. 233.2) e de sulfato de sódio (15 g vs. 22,8 g) a ser tomada pelo paciente para a preparação do intestino é menor com a F1 do que com SELG® 1000. O efeito da formulação 1 com diferentes doses na a produção de fezes foi determinado no estudo da fase II realizado em voluntários saudáveis. F1 nas três doses ascendentes ΤΙ, T2 e T3 revelaram uma relação dose-resposta em termos de peso total das fezes.

Na avaliação da eficácia, a dose mais elevada de 2 litros de Fl, não foi inferior à do produto de referência SELG® 1000 em termos de efeito catártico. A grande quantidade de fluido não-absorvível resulta numa diarreia aquosa, que deve eliminar eficazmente quaisquer resíduos sólidos provenientes do intestino.

Lisboa, 27 de Maio de 2013 15

Claims

ΕΡ2322190Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição seca para reconstituição em água, compreendendo: (a) polietilenoglicol (PEG), (b) opcionalmente, sulfato de sódio (c) ácido citrico, (d) citrato de sódio, (e) cloreto de sódio, (f) cloreto de potássio, (g) simeticona.
2. Composição seca de acordo com a reivindicação 1, na qual o PEG tem um peso molecular médio compreendido entre 3350 a 4000.
3. Composição seca de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, compreendendo ainda um aromatizante e/ou um edulcorante.
4. Composição seca de acordo com a reivindicação 3, na qual o aromatizante é laranja ou lima e o edulcorante é acessulfame de potássio.
5. Composição seca de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, que compreende por 500 ml de solução aquosa: (a) 52,500 g de PEG 4000, (b) 3,750 g de sulfato de sódio, (c) 1,863 g de citrato de sódio, (d) 0,813 g de ácido citrico anidro, 1 ΕΡ2322190Β1 (e) 0,730 g de cloreto de sódio, (f) 0,370 g de cloreto de potássio, (g) 0, 080 g de simeticona, (h) 0, 080 g de aroma de limão, (i) 0.130 g de acessulfame de potássio
6. Composição seca de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, que compreende por 500 ml de solução aquosa: (a) 60,742 . g de ; PEG 4000, (b) 1,066 g de citrato de sódio, (c) 1,250 g de ácido citrico anidro, (d) 0,635 g de cloreto de sódio, (e) 0,191 g de cloreto de potássio, (f) 0, 080 g de simeticona, (g) (g) t o f 080 g de dióxido de silício, (h) 0,326 g de aroma de lima, (i) 0,129 g de acessulfame de potássio.
7. Composição seca para reconstituição em áqua, compreendendo: (a) polietileno-glicol (PEG), (b) opcionalmente, sulfato de sódio (c) ácido citrico, (d) citrato de sódio anidro, (e) cloreto de sódio, (f) cloreto de potássio, (g) simeticona, para utilização na limpeza do intestino. 2 ΕΡ2322190Β1
8. Utilização de uma composição seca para reconstituição em água, compreendendo: (a) polietilenoglicol (PEG), (b) opcionalmente, sulfato de sódio, (c) ácido cítrico, (d) citrato de sódio anidro, (e) cloreto de sódio, (f) cloreto de potássio, (g) simeticona, para o fabrico de um medicamento para limpeza do intestino.
9. Solução aquosa obtenível por reconstituição em água de uma composição seca de acordo com as reivindicações 1 a 6.
10. Composição seca de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 reconstituída em água e um laxante estimulante como uma preparação combinada para utilização separada ou sequencial na limpeza do intestino.
11. Preparação combinada de acordo com a reivindicação 10, na qual o laxante é seleccionado de bisacodil, sene, picossulfato de sódio. Lisboa, 27 de Maio de 2013 3