PT2398473E - 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1- hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona para o tratamento da função pulmonar - Google Patents

Description

ΕΡ 2 398 473/ΡΤ

DESCRIÇÃO "5-(2—{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona para o tratamento da função pulmonar"

Campo da Invenção A invenção refere-se a 5-(2-{ [6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-l-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona sob a forma de racemato, de um estereoisómero ou de uma mistura de estereoisómeros, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização por inalação na normalização da função pulmonar de um doente tal como definido nas presentes reivindicações 1 e 2.

Além disso, a invenção refere-se a 5—(2—{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona sob a forma de racemato, de um estereoisómero ou de uma mistura de estereoisómeros, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização por inalação, como medicação de resgate para o tratamento de uma situação de emergência respiratória selecionada entre ataques de asma graves, broncoconstrição induzida por exercício ou reações anafiláticas.

Antecedentes da Invenção A 5 —(2 — { [6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona é um agonista potente, de ação prolongada e seletivo do recetor adrenérgico β2. Está descrito em WO 2006/122788. É um derivado de hidroxiquinolinona da fórmula (I) a seguir

o (I)

As formas de sal deste 2008/095720.

composto estão descritas em WO 2 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ

Como técnica anterior mais próxima podem referir-se W02008/095720 ou WO2006/122788. Estes documentos revelam a 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino} -1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona sob a forma de um racemato ou de sais napadisilato no tratamento da asma e da doença pulmonar obstrutiva crónica (incluindo bronquite crónica e enfisema). WO2010/072354 divulga um sal mesilato de 5—(2—{[6— (2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-l-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona no tratamento da asma e da doença pulmonar obstrutiva.

Os agonistas dos recetores adrenérgicos β2 de ação prolongada atualmente disponíveis incluem o salmeterol, (2-(hidroximetil)-4-{l-hidroxi-2-[6-(4-fenilbutoxi)hexilamino]-etiljfenol), e o formoterol, (N-[2-hidroxi-5-[l-hidroxi-2-[1-(4-metoxifenil)-propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida).

Existem muitas maneiras através das quais a função pulmonar do doente pode ser avaliada. Entre estas constam a medição do pico de fluxo de um doente, a pletismografia de corpo inteiro e a espirometria. A espirometria envolve a medição da quantidade e/ou velocidade de ar que pode ser inalada ou exalada por um doente. Um teste simples de espirometria geralmente requer que um doente inspire o mais profundamente possível e, em seguida, expire num bocal equipado com sensores para medir o volume e/ou a velocidade do ar expelido. Uma medida útil da função pulmonar que pode ser determinada por este modo é o valor do VEF1 de um doente. 0 VEF1 (Volume Expiratório Forçado em 1 segundo) é a máxima quantidade de ar que pode ser expirada num segundo por um doente. Os valores de VEF1 de referência previstos para uma pessoa saudável e normal com um determinado peso e altura foram os publicados por Quanjer et al. no European Respiratory Journal: vol. 6, Sup. 16, páginas 5-40, março 1993, intitulado "Lung Volumes and Forced Ventilatory Flows -Report Working Party-Standardization of Lung Function Test -European Community for Steel and Coai - Official Statement of the European Respiratory Society". 3 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ

Uma redução da função pulmonar pode ser causada por várias etiologias diferentes. Está geralmente associada com doenças respiratórias, tais como asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), mas também pode ser o resultado de perturbações do sistema nervoso ou muscular, tais como distrofia muscular, ou mesmo situações de refluxo gastroesofágico.

Os doentes com uma função pulmonar reduzida normalmente experimentam desconforto e dificuldade de respiração (dispneia) , o que pode ter um efeito profundo sobre a sua capacidade para tolerar exercício ou para realizar as suas atividades diárias normais, especialmente se a causa for uma doença crónica. No longo prazo, a diminuição na capacidade para tolerar exercício pode conduzir a obesidade e a doenças cardiovasculares. Também é importante manter uma função pulmonar adequada durante a noite. Baixos valores de VEF1 durante a noite podem causar episódios de dispneia noturna e distúrbios do sono. Uma diminuição aguda da função pulmonar pode ser uma situação de risco de vida para alguns doentes e até mesmo resultar em morte por asfixia. É portanto desejável tratar os doentes de modo a normalizar a sua função pulmonar, em particular o VEF1, para os valores que seriam de esperar num doente normal e saudável. Desta forma, a normalização da função pulmonar de doentes pode melhorar a sua qualidade de vida, tanto durante o dia como à noite, aliviar o desconforto e a dificuldade em respirar, e aumentar a tolerância ao exercício. Também é necessária uma rápida normalização da função pulmonar no caso de grave dispneia aguda e asfixia.

Verificou-se que a 5-(2-{ [6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona tem uma eficácia surpreendentemente elevada no aumento da função pulmonar, e em particular do VEF1, de um doente com a sua função pulmonar reduzida. A 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona pode normalizar a função pulmonar e o VEF1 de um doente para os valores em grande medida esperados de uma pessoa normal e saudável. A eficácia da 5-(2-{ [6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)-hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona na 4 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ melhoria do VEF1 é muito maior do que a observada com outros conhecidos agonistas beta de ação prolongada (LABA), tais como o salmeterol.

Sumário da Invenção

Por conseguinte, a presente invenção proporciona, numa primeira concretização, o composto 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona, sob a forma de um racemato, de um estereoisómero ou de uma mistura de estereoisómeros, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilizar por inalação na normalização da função pulmonar de um doente humano, como definido nas presentes reivindicações 1 e 2.

De acordo com as concretizações especialmente preferidas da presente invenção, o composto da invenção é especialmente útil no tratamento de doentes com sintomas respiratórios recalcitrantes, na terapia de manutenção de doentes que não respondem adequadamente ao tratamento com broncodilatadores tais como os agonistas beta-adrenérgicos de ação prolongada, ou no tratamento de doentes com uma grave diminuição da função pulmonar. É uma outra forma de realização preferida da invenção, que a 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona pode ser também utilizada de forma aguda como medicação de resgate, por exemplo, em situações de emergência respiratória tal como definidas na presente reivindicação 3.

Descrição detalhada da invenção A Figura 1 mostra os valores médios do VEF1 (litros) ao longo do tempo (horas) para uma dose única (25 pg) de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-R-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, referida na figura como "Composto 1". Mostra também os valores médios do VEF1 após duas administrações, às 0 e 12 horas, de 50 pg de salmeterol, e após uma única administração de placebo. 5 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ Ο termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade suficiente para levar a cabo o tratamento quando administrada a um doente com necessidade de tratamento.

Tal como aqui empreque, "dose supramáxima" é uma dose igual ou superior à que produz o efeito máximo de um dado composto. 0 termo "dose apropriada" refere-se à dose que é considerada necessária para o tratamento de um especifico doente. Pode ser uma dose que contenha uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou uma "dose supramáxima", dependendo da doença, do doente, do nivel inicial da função pulmonar, da duração do tratamento ou da frequência de administração. A eficácia de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)- hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona é tão elevada que pode ser vantajosamente utilizada em todos os tipos de doentes com função pulmonar reduzida, independentemente da sua etiologia. Isto inclui doentes com sintomas respiratórios recalcitrantes (ou seja, difíceis de tratar), tais como dispneia, tosse ou respiração ofegante persistentes, ou doentes com uma diminuição especialmente grave na sua função pulmonar, tal como definido a seguir. 0 composto da invenção é especialmente útil para o tratamento continuado de doentes com uma deficiência crónica na sua função pulmonar (também conhecido como tratamento de manutenção), pois possui uma ação de longa duração e pode ser administrado por inalação apenas uma vez por dia. Além disso, devido à sua muito maior eficácia em comparação com os medicamentos atualmente disponíveis para aumentar a função pulmonar, tais como os agonistas dos recetores beta-adrenérgicos, anticolinérgicos ou outros broncodilatadores, o composto da invenção pode ser utilizado no tratamento de doentes que não respondem adequadamente a estes. 0 exemplo a seguir mostra que o composto da invenção produz um efeito no VEF1 muito superior ao do salmeterol. 6 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ

Considera-se que um doente não responde adequadamente ao tratamento com um broncodilatador ou com outros fármacos usados para melhorar a função pulmonar quando continua a demonstrar sintomas, ou quando os seus valores de VEF1 são inferiores aos valores "normalizados" dados a seguir, apesar de o tratamento ser levado a cabo com a dose apropriada de fármaco.

Normalmente, tal como é aqui utilizado, um doente que não responde adequadamente ao tratamento com broncodilatadores é um doente com um valor de VEF1 inferior aos valores normalizados a seguir indicados depois de ter sido tratado duas vezes por dia com 50 microgramas de salmeterol. Também se considera que um doente não responde adequadamente a broncodilatadores e, mais especificamente, aos agonistas beta-adrenérgicos, quando os seus valores de VEF1 não aumentam em 200 ml ou mais após uma única inalação de 400 yg de salbutamol.

Além disso, graças à sua elevada eficácia e rápido inicio de ação (claramente mais rápido do que aquele do salmeterol), a 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]-amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona tem o potencial para salvar vidas como medicação de resgate em situações de emergência respiratória, por exemplo, em ataques de asma graves, broncoconstrição induzida por exercício, ou reações anafiláticas, que podem causar a morte por asfixia. A utilização do composto da invenção nestas situações é especialmente vantajosa em comparação com outros agonistas beta-adrenérgicos utilizados como medicamentos de socorro, tal como o salbutamol. O efeito rápido e significativo do composto da invenção mantém-se durante um período prolongado, contribuindo assim para diminuir a reincidência de reduções agudas na função pulmonar e de outras situações de emergência. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal preparado a partir de uma base ou de um ácido considerado aceitável para administração a um doente tal como um mamífero. Estes sais podem ser derivados de bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e ou de ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. 7 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ

Como sais derivados de ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem referir-se os sais dos ácidos acético, benzenossulfónico, benzóico, canforsulfónico, citrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glutâmico, bromidrico, clorídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, múcico, naftaleno-1,5-dissulfónico (napadisilato), nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfónico, xinafóico (ácido l-hidroxi-2-naftóico). Especialmente preferidos são os sais derivados dos ácidos fumárico, bromidrico, clorídrico, acético, sulfúrico, metanossulfónico, naftaleno-1,5-dissulfónico, xinafóico, e tartárico. Os mais preferidos são os sais derivados dos ácidos metanossulfónico e naftaleno-1,5-dissulfónico.

Os sais derivados do ácido naftaleno-1,5-dissulfónico são normalmente os sais mononapadisilato e heminapadisilato e os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Normalmente, os sais do ácido naftaleno-1,5-dissulfónico dos compostos da invenção têm a fórmula (II):

em que n é 1 ou 2.

Os sais derivados do ácido metanossulfónico são também conhecidos como mesilatos.

Entre os sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis constam os sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco. Especialmente preferidos são os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. 8 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ

Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas que ocorrem naturalmente, tais como arginina, betaina, cafeína, colina, N,Ν'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina. 0 termo "solvato" refere-se a um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, isto é, um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com uma ou mais moléculas de um solvente. Tais solvatos são tipicamente sólidos cristalinos com uma proporção molar praticamente fixa de soluto e solvente. Os solventes representativos incluem, a título de exemplo, água, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético. Quando o solvente é água, o solvato formado é um hidrato. 0 composto da invenção contém um centro quiral. Pode por isso ser utilizado sob a forma de uma mistura racémica, de um enantiómero, ou de uma mistura enriquecida em um ou mais estereoisómeros. 0 âmbito da invenção conforme descrito e reivindicado engloba a forma racémica do composto da invenção, bem como os enantiómeros individuais e misturas de estereoisómeros enriquecidas. 0 enantiómero mais preferido é a 5-(2-{ [6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxi-quinolin-2(1H)-ona.

Será reconhecido que o termo "ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável" incluirá todas as permutações de sais e solvatos, tais como um solvato de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção.

Tal como aqui empregue, a referência a "normalizar a função pulmonar de um doente humano" significa, em particular, o aumento substancial no VEF1 de um doente com um 9 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ VEF1 inferior aos valores normais previstos, tal como definidos a seguir, para o VEF1 normal previsto para esse doente. 0 VEF1 normal previsto para um doente pode ser determinado em função da sua idade, altura e sexo. Assim, os doentes mais velhos têm tipicamente valores de VEF1 mais baixos do que os doentes mais jovens da mesma altura e sexo. Os doentes mais altos têm tipicamente valores mais elevados de VEF1 do que os doentes mais baixos da mesma idade e sexo. Doentes do sexo feminino têm geralmente valores de VEF1 inferiores aos de doentes do sexo masculino com a mesma idade e altura. A determinação do VEF1 normal previsto para um doente é uma tarefa completamente rotineira para um médico do tórax. Tipicamente, utiliza-se a altura, a idade e o sexo do doente para determinar o seu VEF1 normal através de um algoritmo ou por consulta de uma tabela de referência dos valores de VEF1 normais previstos. Estas tabelas estão amplamente disponíveis e são baseadas no estudo de Quanjer et al. de 1993 referido atrás. Segundo este estudo, o VEF1 previsto para um ser humano normal pode ser calculado pela seguinte fórmula: • Homens: 4,3 H - 0,029 A - 2,49 • Mulheres: 3,95 H - 0,025 A - 2,6 onde H = altura (em metros) e A = idade (anos)

Normalmente, tal como é aqui utilizado, o VEF1 normal previsto para um doente é determinado através destas fórmulas. O VEF1 do doente é normalmente determinado experimentalmente por espirometria. A determinação do VEFl por espirometria é uma técnica comum bem conhecida na arte da medicina torácica. Na avaliação do efeito de um medicamento na função pulmonar, o VEFl do doente é geralmente determinado a intervalos de tempo regulares após a administração do medicamento. Medições especialmente úteis que podem ser levadas a cabo aquando da determinação da eficácia de um medicamento são o VEFl basal, o pico de VEFl e o VEFl residual ("trough FEV1"). 10 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ

Como aqui empregue, o VEF1 basal é o VEF1 de um doente antes da administração de um medicamento.

Como aqui empregue, o pico de VEF1 é o VEF1 máximo de um doente durante as primeiras três, quatro ou cinco horas após a administração de um medicamento. Por exemplo, para determinar o VEF1 máximo nas primeiras três horas após a administração de um medicamento são levadas a cabo medições regulares do VEF1 de um doente nas primeiras três horas, por exemplo, uma vez a cada 30 minutos.

Como aqui empregue, o VEF1 residual é o VEF1 de um doente decorridas entre 22 e 24 horas após a administração de um medicamento, por exemplo, um composto da invenção. Vinte e três horas é uma altura apropriada para medir o VEF1 residual de um composto adequado para uma única administração diária, embora outros pontos no tempo igualmente aceitáveis neste caso sejam 22 ou 24 horas após a administração. A média dos valores de VEF1 decorridas 23 e 24 horas após a administração é também uma referência comum para o VEF1 residual. O doente cuja função pulmonar é normalizada pelo composto da invenção tem tipicamente um VEF1 basal (isto é, antes da administração do composto) inferior a 90% do VEF1 normal previsto para esse doente. Em concretizações especificas, o VEFl basal é inferior a 85%, ou 80% ou 75% do VEF1 normal previsto para esse doente. Ainda noutras formas de realização, o VEFl basal é inferior a 70%, ou 65%, ou 60% do VEFl normal previsto para esse doente.

No caso do ensaio clinico descrito a seguir, o VEFl basal dos doentes foi de 61% a 85% dos valores previstos, correspondente a doentes com asma persistente ligeira a moderada de acordo com as orientações publicadas por GINA (Global Initiative for Asthma) em Bateman et al., Eur. Resp. J., 31 (1) : 143,178, 2008.

Tendo em conta a elevada eficácia do composto observada neste ensaio com doentes afetados ligeira ou moderadamente, é evidente que um grupo de doentes que beneficiará especialmente da invenção é aquele com uma redução 11 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ especialmente grave na função pulmonar. Seguindo as orientações da GINA sobre os valores de VEF1 que podem ser aplicados a reduções da função pulmonar de qualquer etiologia, este seria o caso de doentes que têm um VEF1 inferior ou igual a 60% do VEF1 normal previsto para esse doente.

Do ponto de vista clinico, a função pulmonar de uma população de doentes humanos é considerada "normalizada" se -dependendo da gravidade da doença, dos valores do VEF1 basal e da duração do tratamento - o VEF1 médio dos doentes aumentar para pelo menos uma certa percentagem inferior à média do VEF1 normal previsto para esse grupo de doentes. Considera-se também que a normalização da função pulmonar e do VEF1 é atingida quando o valor médio do VEF1 no grupo de doentes aumenta num certo volume (em ml ou em percentagem) em relação ao VEFl basal médio dos doentes, ou em relação ao valor médio do VEFl obtido quando os doentes são administrados com placebo. Por conseguinte, os específicos valores de VEFl descritos nos parágrafos seguintes para doentes individuais deverão ser interpretados sob este ponto de vista clinico.

Assim, a função pulmonar e o VEFl de um doente humano estão tipicamente "normalizados" se - dependendo da gravidade da doença, dos valores do VEFl basal e da duração do tratamento - a média do pico do VEFl do doente aumentar para pelo menos 30% inferior ao VEFl normal previsto para esse doente, de preferência para pelo menos 25%, ou 20% ou 15% inferior ao VEFl normal previsto para esse doente, de maior preferência para pelo menos 10% ou 5% inferior à média do VEFl normal previsto para esse doente.

No contexto de uma única administração diária, o composto da invenção será tipicamente administrado de manhã. Assim, os valores normalizados do pico de VEFl poderão ser atingidos no espaço de algumas horas (isto é, no espaço de 2 a 5 horas), no momento do dia em que o doente necessita de ter uma função pulmonar máxima, adequada para levar a cabo as suas atividades diárias normais. 12 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ

Além disso, a função pulmonar e o VEF1 de um doente humano estão tipicamente "normalizados" se - dependendo da gravidade da doença e dos valores de VEF1 basal - o VEF1 residual do doente aumentar para um valor pelo menos 40% inferior ao VEF1 previsto normal para esse doente, de preferência para pelo menos 35%, 30% ou 25% inferior ao VEF1 normal previsto para esse doente, mais preferivelmente pelo menos 15%, ou 10% inferior ao VEF1 normal previsto para esse doente.

No contexto de uma administração única diária, estes valores normalizados de VEF1 residual serão suficientes para permitir ao doente um sono repousante sem episódios de dispneia noturna e sem necessidade de qualquer administração para além de um broncodilatador.

Como referido anteriormente, o composto da presente invenção normaliza a função pulmonar pelo aumento dos valores de VEF1 de pico e residual do doente acima do seu VEF1 basal antes da administração de um composto da invenção. O composto da presente invenção também normaliza a função pulmonar pelo aumento dos valores de VEF1 de pico e residual de um doente acima dos valores de VEF1 de pico e residual obtidos quando se administra placebo ao doente.

Tipicamente, o composto da invenção (administrado em doses adequadas, como dose única ou por inalação continuada uma ou duas vezes por dia) aumenta o pico de VEF1 do doente -dependendo da gravidade da doença, dos valores de VEF1 basal e da duração do tratamento - em mais de 400 ml em relação ao seu VEF1 basal. De preferência, a administração de um composto da invenção aumenta o pico de VEF1 em mais de 450, 500 ou 550 ml em relação ao VEF1 basal, mais preferencialmente, em mais de 600, 650, ou 700 ml. Mais preferencialmente, o composto da invenção aumenta a pico de VEF 1 em mais de 750 ou 800 ml em relação ao VEF1 basal, especialmente quando administrado como dose única supramáxima.

Tipicamente, o composto da invenção (administrado em doses adequadas, como dose única ou por inalação continuada uma ou duas vezes por dia) aumenta o pico de VEF1 do doente - 13 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ dependendo da gravidade da doença, dos valores de VEF1 basal e da duração do tratamento - em mais de 9% em relação ao seu VEF1 basal. De preferência, a administração de um composto da invenção aumenta o pico de VEF1 em mais de 12%, 15% ou 18% em relação ao VEF1 basal, mais preferencialmente, em mais de 21% ou 24%. Mais preferencialmente, o composto da invenção aumenta a pico de VEF1 em mais 27% em relação ao VEF1 basal, especialmente quando administrado como dose única supramáxima.

Tipicamente, o composto da invenção (administrado em doses adequadas, como dose única ou por inalação continuada, uma vez ou duas vezes por dia) aumenta o VEF1 residual de um doente - dependendo da gravidade da doença, dos valores do VEF1 basal e da duração do tratamento - em mais de 150 ml em relação ao VEF1 basal do doente. De preferência, a administração de um composto da invenção aumenta o VEF1 residual em mais de 200, 250 ou 300 ml em relação ao VEF1 basal, mais preferivelmente, em mais de 350, 400 ou 450 ml. De maior preferência, o composto da invenção aumenta o VEF1 residual em mais de 500, 550 ou 600 ml em relação ao VEF1 basal, especialmente quando administrado como dose única supramáxima.

Tipicamente, o composto da invenção (administrado em doses adequadas, como dose única ou por inalação continuada, uma ou duas vezes por dia) aumenta o VEF1 residual de um doente - dependendo da gravidade da doença, dos valores do VEF 1 basal e da duração do tratamento - em mais de 5% em relação ao VEF1 basal do doente. De preferência, a administração de um composto da invenção aumenta o VEF1 residual em mais de 7%, 9% ou 11% em relação ao VEF1 basal, mais preferivelmente, em mais de 13%, 15% ou 17%. Mais preferencialmente, o composto da invenção aumenta o VEF1 residual em mais de 19%, 21% ou 23% em relação ao VEF1 basal, especialmente quando administrado como dose única supramáxima.

Tipicamente, o composto da invenção (administrado em doses adequadas, como dose única ou por inalação continuada, uma ou duas vezes por dia) aumenta o VEF1 residual de um doente - dependendo da gravidade da doença, dos valores do 14 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ VEF1 basal e da duração do tratamento - em mais de 5% em relação ao seu VEF1 basal. De preferência, a administração de um composto da invenção aumenta o VEF1 residual em mais de 7%, 9% ou 11% em relação ao VEF1 basal, mais preferivelmente, em mais de 13%, 15% ou 17%. Mais preferencialmente, o composto da invenção aumenta o VEF1 residual em mais de 19%, 21% ou 23% em relação ao VEF1 basal, especialmente quando administrado como dose única supramáxima.

Tipicamente, o composto da invenção (administrado em doses adequadas, como dose única ou por inalação continuada, uma ou duas vezes por dia) aumenta o pico de VEF1 de um doente - dependendo da gravidade da doença, dos valores do VEF1 basal e da duração do tratamento - em mais de 250 ml em relação ao pico de VEF1 medido após administração de placebo ao doente. De preferência, a administração de um composto da invenção aumenta o pico de VEF1 em mais de 300, 350 ou 400 ml em relação ao pico de VEF1 do placebo, mais preferivelmente, em mais de 450 ou 500 ml. Mais preferencialmente, o composto da invenção aumenta o pico de VEF1 em mais de 550 ou 600 ml em relação ao pico de VEF1 do placebo, especialmente quando administrado como dose única supramáxima.

Tipicamente, o composto da invenção (administrado em doses adequadas, como dose única ou por inalação continuada, uma ou duas vezes por dia) aumenta o pico de VEF1 de um doente - dependendo da gravidade da doença, dos valores do VEF1 basal e da duração do tratamento - em mais de 7% em relação ao pico de VEF1 medido quando se administra placebo ao doente. De preferência, a administração de um composto da invenção aumenta o pico de VEF1 em mais de 9%, 11% ou 13% em relação ao pico de VEF1 do placebo, mais preferivelmente, em mais de 15% ou 17%. Mais preferencialmente, o composto da invenção aumenta o pico de VEF1 em mais de 19% em relação ao pico de VEF1 do placebo, especialmente quando administrado como dose única supramáxima.

Tipicamente, o composto da invenção (administrado em doses adequadas, como dose única ou por inalação continuada, uma ou duas vezes por dia) aumenta o VEF1 residual de um doente - dependendo da gravidade da doença, dos valores do VEF1 basal e da duração do tratamento - em mais de 100 ml em 15 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ relação ao VEF1 residual medido quando se administra placebo ao doente. De preferência, a administração de um composto da invenção aumenta o VEF1 residual em mais de 150, 200, 300 ou 350 ml em relação ao VEF1 residual do placebo, mais preferivelmente, em mais de 400, 450, 500 ou 550 ml. Mais preferencialmente, o composto da invenção aumenta o VEF1 residual em mais de 580, 620 ou 660 ml em relação ao VEF1 residual do placebo, especialmente quando administrado como dose única supramáxima.

Tipicamente, o composto da invenção (administrado em doses adequadas, como dose única ou por inalação continuada, uma ou duas vezes por dia) aumenta o VEF1 residual de um doente - dependendo da gravidade da doença, dos valores do VEF1 basal e da duração do tratamento - em mais de 3% em relação ao VEF1 residual medido quando se administra placebo ao doente. De preferência, a administração de um composto da invenção aumenta o VEF1 residual em mais de 5%, 7% ou 9% em relação ao VEF1 residual do placebo, mais preferivelmente, em mais de 11, 13% ou 15%. Mais preferencialmente, o composto da invenção aumenta o VEF1 residual em mais de 17%, 19% ou 21% em relação ao VEF1 residual do placebo, especialmente quando administrado como dose única supramáxima.

Tipicamente, o composto da invenção é administrado por inalação. O composto da invenção é administrado preferencialmente por inalação com um inalador ou nebulizador.

Tipicamente, o composto da invenção está numa composição farmacêutica que compreende quaisquer excipientes ou veículos adequados e farmaceuticamente aceitáveis, sob a forma de pó seco ou solução adequada para inalação.

Tipicamente, o composto da invenção é administrado numa quantidade por inalação equivalente a uma dose nominal calibrada de 25 pg ou menos administrada por um inalador de pó seco. O termo "dose nominal calibrada" refere-se à quantidade de substância de fármaco contida na câmara doseadora do dispositivo de administração e é normalmente expressa em quantidade por inalação. Após o acionamento, a substância com o fármaco deixa o dispositivo e torna-se 16 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ disponível para ο doente, como uma assim chamada "dose emitida", que é normalmente inferior à dose nominal calibrada devido à mecânica do dispositivo.

Tipicamente, o composto da invenção é administrado como um tratamento de dose única ou em tratamentos continuados com uma ou mais doses por dia, de preferência de 1 a 4 doses por dia, mais preferencialmente de 1 a 2 doses por dia, ainda de maior preferência de 1 dose por dia.

Tipicamente, o derivado de hidroxiquinolinona da fórmula (I) é escolhido entre (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona e 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona.

De preferência, o derivado de hidroxiquinolinona da fórmula (I) está presente como o enantiómero R.

Alternativamente, o derivado de hidroxiquinolinona da fórmula (I) está presente como o enantiómero S.

Tipicamente, o composto da invenção é um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de hidroxiquinolinona de fórmula (I) tal como é aqui definido. Preferencialmente, o composto da invenção é um sal mesilato, mononapadisilato ou heminapadisilato de um derivado de hidroxiquinolinona da fórmula (I) aqui definida.

De preferência, o derivado de hidroxiquinolinona da fórmula (I) é selecionado entre heminapadisilato de 5—(2—{[6— (2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-l(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, e mesilato de 5—(2—{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.

Tipicamente, o composto é coadministrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um outro agente terapêutico. 17 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ Ο outro agente terapêutico é normalmente um corticosteroide, um agente anticolinérgico, e/ou um inibidor da PDE4.

Entre os exemplos de inibidores da PDE4 adequados constam dimaleato de benafentrina, etazolato, denbufilina, rolipram, cipamfilina, zardaverina, arofilina, filaminast, tipelukast, tofimilast, piclamilast, tolafentrina, mesopram, cloridrato de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, filaminast, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]-piridina (CDP-840), N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4- fluorobenzil)-5-hidroxi-lH-indol-3-il]-2-oxoacetamida (GSK-842470), 9-(2-fluorobenzil)-N6-meti1-2-(trifluorometil)- adenina (NCS-613), N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxi-quinolina-5-carboxamida (D-4418), cloridrato de 3 —[3 — (ciclopentiloxi)-4-metoxibenzil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina (V-11294A), cloridrato de 6-[3-(N,N- dimetilcarbamoí1)fenilsulfonil]-4-(3-metoxifenilamino)-8-metilquinolina-3-carboxamida (GSK-256066), 4-[6,7-dietoxi- 2,3-bis(hidroximetil)naftalen-l-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(lH)-ona (T-440), ácido (-)-trans-2-[3'-[3-(N- ciclopropilcarbamoil)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridin-1-il]-3-fluorobifenil-4-il]ciclopropanocarboxilico (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3- ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-ciclo-hexan-l-ol, CDC-801, 5 (S)- [3-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-3(S)-(3-metilbenzil)piperidin-2-ona (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Supl. 45): Abst 2557).

Como exemplos de corticosteroides e glicocorticoides adequados podem mencionar-se prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, cipecilato de dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, triamcinolona acetonido, fluocinolona acetonido, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, 18 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ propionato de butixocort, RPR-106541, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, 21-cloro-1lbeta-hidroxi-17alfa-[2-(metilsulfanil)acetoxi]-4-pregneno-3,20-diona, desisobutirilciclesonida, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, NS-126, fosfato sódico de prednisolona, probutato de hidrocortisona, metasulfobenzoato sódico de prednisolona e propionato de clobetasol.

Exemplos de antagonistas de M3 adequados (ant icolinérgicos) são os sais de tiotrópio, sais de oxitrópio, sais de flutrópio, sais de ipratrópio, sais de glicopirrónio, sais de tróspio, zamifenacina, revatropato, espatropato, NPC-14695, BEA-2108, sais de 3-[2-hidroxi-2,2- bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano (em particular os sais de aclidinio, mais preferivelmente brometo de aclidinio), sais de 1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano, sais do éster endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílico do ácido 2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-3-carboxílico (DAU-5884), 3-(4-benzilpiperazin-l-il)-1-ciclobutil-l-hidroxi-l-fenilpropan-2-ona (NPC-14695), N-[l- (6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-ciclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida (J-104135), 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-[4(S)-metil-hexil]piperidina-4-il]-2-fenilacetamida (J-106366), 2(R)-ciclopentil-2- hidroxi-N-[1-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]-2-fenilacetamida (J-104129), 1-[4-(2-aminoetil)piperidin-l-il]-2(R)-[3,3-difluorociclopent-1(R)— i1]-2-hidroxi-2-feniletan-1-ona (Baniu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(ciclo-hexilmetil)- piperidin-3(R)-ilmetil]carbamoil]etil]carbamoílmetil]-3,3,3-trifenilpropionamida (Banyu CPTP), éster 4—(3— azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-butinílico do ácido 2 (R)-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético (Ranbaxi 364057), iodeto de 3(R)-[4,4-bis(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-l-il]-1-metil-1-[2-oxo-2-(3-tienil)etil]pirrolidinio, trifluoroacetato de N-[1-(3-hidroxibenzil)-l-metil-piperidinio-3(S)-il]-N-[N-[4-(isopropoxicarbonil)fenil]carbamoil]-L-tirosinamida, UCB- 19 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ 101333, OrM3 da Merck, sais de 7-endo-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo-[3.3.1.0(2,4)]-nonano, iodeto de 3(R)-[4,4-bis(4- fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-l-il]-1-metil-l-(2-feniletil)pirrolidínio, brometo de trans-4-[2-[hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1-metil-l-(2-fenoxietil)piperidínio de Novartis (412682), sais de 7-(2,2-difenilpropioniloxi)-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano, sais de éster do ácido 7-hidroxi-7,9,9-trimetil-3-oxa-9- azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano 9-metil-9H-fluoreno-9- carboxílico, todos eles opcionalmente na forma dos seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros e suas misturas, e, opcionalmente, na forma dos seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis. Entre os sais preferidos constam os cloretos, brometos, iodetos e metanossulfonatos.

Outros agentes terapêuticos especialmente preferidos pertencem ao grupo composto por furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, sais de tiotrópio, sais de glicopirrónio, sais de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxi-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (em especial, sais de aclidinio, preferivelmente brometo de aclidinio), sais de 1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-1-azoniabiciclo-[ 2.2.2]octano, rolipram, roflumilast, cilomilast.

Assim, num aspeto da invenção, proporciona-se um composto da invenção tal como aqui definido, e um corticosteroide, para utilização simultânea, separada em paralelo ou sequencial na normalização da função pulmonar, e em particular do VEF1, de um doente humano, tal como é aqui definido.

Proporciona-se igualmente um composto da invenção para utilização na normalização da função pulmonar, e em particular do VEF1, de um doente humano, tal como é aqui definido, em que o composto da invenção é coadministrado com um corticosteroide. É também proporcionado um corticosteroide para utilização na normalização da função pulmonar e em particular 20 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ do VEF1 de um doente humano tal como aqui definido, por coadministração com um composto da invenção. São especialmente preferidos os corticosteroides que pertencem ao grupo composto por furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, furoato de fluticasona e propionato de fluticasona.

Num outro aspeto da invenção, proporciona-se um composto da invenção tal como aqui definido, e um agente anticolinérgico, e, opcionalmente, um corticosteroide para utilização simultânea, separada em paralelo ou sequencial na normalização da função pulmonar, e em particular do VEF1, de um doente humano, tal como é aqui definido.

Também se proporciona um composto da invenção como aqui definido, para utilizar na normalização da função pulmonar, e em particular do VEF1 de um doente humano, tal como é aqui definido, em que o composto da invenção é coadministrado com um agente anticolinérgico e, opcionalmente, com um corticosteroide. É proporcionado igualmente um agente anticolinérgico para utilização na normalização da função pulmonar, e em particular do VEF1, de um doente humano, tal como é aqui definido, por coadministração com um composto da invenção e, opcionalmente, com um corticosteroide.

Os agentes anticolinérgicos especialmente preferidos pertencem ao grupo composto pelos sais de tiotrópio, sais de glicopirrónio, sais de 3-[2-hidroxi-2,2-bis-(2-tienil)-acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano e de l-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano. Os corticosteroides opcionais pertencem preferencialmente ao grupo composto por furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, furoato de fluticasona e propionato de fluticasona.

Ainda num outro aspeto da invenção, proporciona-se um composto da invenção tal como aqui definido, e um inibidor da PDE4 e, opcionalmente, um corticosteroide e/ou um agente anticolinérgico, para utilização simultânea, separada em 21 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ paralelo ou sequencial na normalizaçao da função pulmonar, e em particular do VEF1, de um doente humano, tal como é aqui definido. É também proporcionado um composto da invenção para utilização na normalização da função pulmonar, e em particular do VEF1, de um doente humano, tal como é aqui definido, em que o composto da invenção é coadministrado com um inibidor de PDE4 e, opcionalmente, com um corticosteroide e/ou um agente anticolinérgico.

Proporciona-se igualmente um inibidor da PDE4, para utilização na normalização da função pulmonar, e em particular do VEF1, de um doente humano, tal como é aqui definido, pela coadministração com um composto da invenção e, opcionalmente, com um corticosteroide e/ou um agente anticolinérgico.

Os inibidores da PDE4 especialmente preferidos pertencem ao grupo composto por rolipram, roflumilast, cilomilast. Corticosteroides opcionais são preferencialmente selecionados do grupo composto por furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, furoato de fluticasona e propionato de fluticasona. Agentes anticolinérgicos opcionais são preferencialmente selecionados do grupo composto por sais de tiotrópio, sais de glicopirrónio, sais de 3-[2-hidroxi-2,2-bis-(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano e sais de 1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.

Numa concretização especialmente preferida da presente invenção, proporciona-se um composto da invenção como aqui definido e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de 3-[2-hidroxi-2,2-bis-(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano e, opcionalmente, um corticosteroide e/ou um inibidor da PDE4, para utilização simultânea, separada em paralelo ou sequencial na normalização da função pulmonar, e em particular do VEFl, de um doente humano, tal como é aqui definido.

Proporciona-se igualmente um composto da invenção como aqui definido, para utilizar na normalização da função 22 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ pulmonar, e em particular do VEFl, de um doente humano, tal como é aqui definido, em que o composto da invenção é coadministrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de 3-[2-hidroxi-2,2-bis-(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano e, opcionalmente, um corticosteroide e/ou de um inibidor da PDE4.

Também se proporciona uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de 3-[2-hidroxi-2,2-bis-(2-tienil)acetoxi]-1-(3—fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano para utilização na normalização da função pulmonar, e em particular do VEFl, de um doente humano, tal como é aqui definido, pela coadministração com um composto da invenção e, opcionalmente, um corticosteroide e/ou um inibidor da PDE4.

Outra forma de realização especialmente preferida da presente invenção proporciona um composto da invenção como aqui definido, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de furoato de mometasona, e, opcionalmente, um anticolinérgico e/ou um inibidor da PDE4, para utilização simultânea, separada em paralelo ou sequencial na normalização da função pulmonar, nomeadamente do VEFl, de um doente humano, tal como é aqui definido.

Proporciona-se igualmente um composto da invenção como aqui definido, para utilização na normalização da função pulmonar, e em particular do VEFl de um doente humano, tal como é aqui definido, em que o composto da invenção é coadministrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de furoato de mometasona e, opcionalmente, de um anticolinérgico e/ou de um inibidor da PDE4.

Proporciona-se também uma quantidade terapeuticamente eficaz de furoato de mometasona para utilização na normalização da função pulmonar, e em particular do VEFl, de um doente humano, tal como é aqui definido, pela coadministração com um composto da invenção e, opcionalmente, um anticolinérgico e/ou um inibidor da PDE4.

Ainda outra forma de realização da invenção proporciona um composto da invenção tal como aqui definido, um corticosteroide, um agente anticolinérgico e um inibidor de 23 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ PDE4, para utilização simultânea, separada em paralelo ou sequencial na normalização da função pulmonar, e em particular do VEF1, de um doente humano, tal como é aqui definido.

Normalmente, o doente sofre de uma doença respiratória, como asma ou DPOC, e/ou de uma doença que diminui a função pulmonar.

Tipicamente, as composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável são adequadas para administração por inalação e podem ainda compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros agentes terapêuticos, tal como é aqui definido. No entanto, qualquer outra forma de aplicação por via tópica, parentérica ou oral é possível. A aplicação de formas terapêuticas inaladas é a forma de aplicação preferida, especialmente na terapia de doenças ou distúrbios pulmonares.

As composições farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na arte da farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de combinar o(s) princípio(s) ativo(s) com o veículo. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas combinando de forma uniforme e íntima o(s) princípio(s) ativos(s) com transportadores líquidos, ou transportadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se necessário, moldando o produto na forma desejada. 0 transportador de uma composição farmacêutica sob a forma de um pó seco é normalmente escolhido entre amido ou um açúcar farmaceuticamente aceitável, tal como lactose ou glicose. A lactose é o açúcar preferido.

Outros transportadores adequados podem ser encontradas em Remington: The Science and Pratice of Pharmacy, 20a Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. como

As composições farmacêuticas para inalação são administradas com o auxílio de inaladores, tais 24 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ inaladores de pó seco, aerossóis ou nebulizadores. 0 inalador está normalmente configurado para administrar, por atuação, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos, tal como é aqui definido. 0 acondicionamento do composto da invenção no inalador pode ser adequado para administração de doses unitárias ou para administração multidose. No caso de administração multidose, o composto da invenção pode ser pré-doseado ou doseado durante a utilização. 0 inalador é tipicamente um inalador de doses individuais, um inalador de múltiplas doses unitárias, ou um dispositivo multidose.

As composições de pó seco para administração tópica aos pulmões por inalação podem estar sob a forma de, por exemplo, cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou de blisters de, por exemplo, folha de alumínio laminada, para utilização num inalador ou insuflador.

Os inaladores de pó seco classificam-se em três grupos: (a) de dose única, (b) , de múltiplas doses unitárias e (c) dispositivos multidose.

Para os inaladores do primeiro tipo (a), as doses individuais foram pesadas pelo fabricante em pequenos recipientes e consistem principalmente cápsulas de gelatina dura. A cápsula tem de ser tirada de uma caixa ou recipiente separado e inserida num recetáculo no inalador. Em seguida, a cápsula tem de ser aberta ou perfurada com pinos ou lâminas de corte, a fim de permitir que uma parte da corrente de ar inspirada passe através da cápsula para arrastar pó consigo, ou para o pó ser descarregado da cápsula por meio de força centrífuga, através destas perfurações, durante a inalação. Após inalação, a cápsula esvaziada tem de ser removida novamente do inalador. Na maior parte das vezes, é necessário desmontar o inalador para inserir e retirar a cápsula, o que, para alguns doentes, pode ser uma operação difícil e complicada. 25 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ

Outras desvantagens relacionadas com a utilização de cápsulas de gelatina dura em inaladores de pó são: (a) fraca proteção contra a humidade do ar ambiente, (b) problemas com a abertura ou perfuração após exposição das cápsulas a humidade relativa extrema que pode resultar em fragmentação ou indentação, e (c) possível inalação de fragmentos da cápsula. Além disso, foi observada expulsão incompleta do pó com um certo número de inaladores de cápsula (por exemplo, Nielsen et al, 1997).

Alguns inaladores de cápsula têm um compartimento do qual as cápsulas individuais podem ser transferidas para uma câmara de receção na qual a perfuração e esvaziamento têm lugar, tal como descrito em WO 92/03175. Outros inaladores de cápsula dispõem de carregadores rotativos com câmaras para cápsulas que podem ser alinhadas com a conduta de ar para descarregar as doses (por exemplo, WO91/02558 e GB 2242134). Estes inaladores incluem o tipo de inaladores de múltiplas doses unitárias (b) em conjunto com inaladores de blister, os quais possuem um número limitado de doses unitárias disponíveis num disco ou numa tira.

Os inaladores de blister oferecem melhor proteção do medicamento contra a humidade do que os inaladores de cápsula. O acesso ao pó é feito por perfuração da cobertura e da folha de alumínio, ou pela remoção da folha de alumínio de cobertura. Quando se utiliza uma tira de blister vez de um disco, o número de doses pode ser maior, mas é inconveniente para o doente substituir uma tira vazia. Como tal, estes dispositivos são frequentemente descartáveis com o sistema de doses incorporado, incluindo a técnica utilizada para transportar a tira e abrir as bolsas do blister.

Os dispositivos multidose (c) não contêm quantidades pré-doseadas do pó do medicamento. Estes dispositivos consistem num recipiente relativamente grande e num sistema de medição da dose que tem de ser operado pelo doente. O recipiente contém várias doses que são individualmente isoladas do pó a granel por deslocamento volumétrico. Há vários princípios de medição de dose, incluindo membranas (por exemplo, EP 0069715) ou discos rotativos (por exemplo, GB 2041763, EP 0424790, DE 4239402 e EP 0674533), cilindros 26 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ rotativos (por exemplo, ΕΡ 0166294, GB 2165159e WO 92/09322) e secções de bases paralelas rotativas (por exemplo, WO 92/00771), todos com cavidades que têm de ser preenchidas com o pó do recipiente. Outros dispositivos multidose têm êmbolos de medição, com um recesso local ou circunferencial para deslocar um certo volume de pó do recipiente para uma câmara de administração ou para uma conduta de ar (por exemplo, EP 0505321, WO 92/04068 e WO 92/04928), ou lâminas de medição, como o Novolizer SD2FL (ex-Sofotec), também conhecido como Genuair®, o qual é descrito nos seguintes pedidos de patente: WO 97/000703, WO 03/000325 e WO 03/061742.

Uma medição reproduzível de dose é uma das principais preocupações com os dispositivos multidose. A formulação em pó tem de exibir propriedades de fluidez boas e estáveis, pois o enchimento dos copos ou das cavidades de medição de dose é principalmente sob a influência da força da gravidade. Para recarregar inaladores de dose única e de múltiplas doses unitárias, a precisão e a reprodutibilidade da medição de dose podem ser garantidas pelo fabricante. Os inaladores de múltiplas doses, por outro lado, podem conter um número muito maior de doses, em que o número de acionamentos para iniciar uma dose é geralmente inferior.

Uma vez que em dispositivos multidose é frequente a corrente de ar inspirado atravessar a cavidade de medição de dose, e uma vez que os sistemas de medição de dose massivos e rígidos dos inaladores multidose não são agitados por esta corrente de ar inspirado, a massa de pó é simplesmente arrastada da cavidade e há pouca desaglomeração durante a descarga. Por conseguinte, são necessários meios de desagregação separados. No entanto, na prática, estes nem sempre fazem parte da conceção do inalador. Devido ao elevado número de doses nos dispositivos multidose, a adesão do pó às paredes interiores das condutas de ar e dos meios de desaglomeração deve ser minimizada e/ou terá de ser possível limpar regularmente estas partes sem afetar as doses restantes no dispositivo. Alguns inaladores multidose têm recipientes descartáveis para fármacos, que podem ser substituídos depois de o número de doses prescrito ter sido tomado (por exemplo, WO 97/000703). Para estes inaladores 27 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ multidose semi-permanentes com recipientes descartáveis para fármacos, as exigências para evitar a acumulação de fármaco são ainda mais rigorosas.

Os medicamentos para administração por inalação têm desejavelmente um tamanho de partícula controlado. 0 tamanho de partícula ideal para inalação pelo sistema bronquial é geralmente de 1 a 10 pm, de preferência de 2 a 5 pm. As partículas com um tamanho superior a 20 pm são geralmente demasiado grandes para atingir as pequenas vias aéreas depois de inaladas. Para atingir este tamanho de partícula, as partículas do princípio ativo tal como produzidas podem ter o seu tamanho reduzido por meios convencionais, por exemplo, por micronização. A fração desejada pode ser separada por classificação com ar ou por peneiração. De preferência, as partículas têm uma estrutura cristalina. É difícil alcançar uma reprodutibilidade de dose elevada com pós micronizados por causa da sua baixa fluidez e extrema tendência para aglomeração. Para melhorar a eficiência das composições em pó seco, as partículas devem ser grandes enquanto no inalador, mas pequenas quando descarregadas no trato respiratório. Assim, um excipiente tal como lactose ou glicose é geralmente empregue. O tamanho de partícula do excipiente será geralmente muito maior do que o medicamento inalado na presente invenção. Quando o excipiente é lactose, este estará normalmente presente como lactose moída, de preferência lactose cristalina alfa mono-hidratada.

Além das aplicações com inaladores de pó seco, as composições da invenção também podem ser administradas por meio de nebulizadores, inaladores de dose calibrada e aerossóis que operem com gases propulsores ou por meio dos chamados atomizadores, com os quais as soluções de substâncias farmacologicamente ativas podem ser pulverizadas sob alta pressão resultando numa névoa de partículas inaláveis. Estes atomizadores estão descritos, por exemplo, em W0 91/14468 e WO 97/12687.

Estas formulações líquidas contêm geralmente um veículo apropriado, que pode ser um propulsor para administração MDI ou pode ser água para administração por um nebulizador. A 28 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ formulação pode compreender componentes adicionais, tais como conservantes (por exemplo, cloreto de benzalcónio, sorbato de potássio, álcool benzilico), estabilizadores de pH (por exemplo, agentes ácidos, agentes alcalinos, sistemas tampão), estabilizantes isotónicos (por exemplo, cloreto de sódio), tensioativos e agentes molhantes (por exemplo, polissorbatos, ésteres de sorbitano), e/ou potenciadores de absorção (por exemplo, quitosano, ácido hialurónico, tensioativos). A formulação pode também conter aditivos para melhorar a solubilidade de outros compostos ativos ao ser misturada com o sal da invenção. Os potenciadores de solubilidade podem compreender componentes, tais como ciclodextrinas, lipossomas ou cossolventes tais como etanol, glicerol e propilenoglicol.

Veículos adequados para as formulações dos sais ativos da presente invenção podem ser encontrados em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia, Pa., 2000.

As composições de aerossol pressurizado são geralmente colocadas em latas munidas de uma válvula, em especial uma válvula doseadora. As latas podem opcionalmente ser revestidas com um material plástico, por exemplo um polímero de fluorocarboneto como descrito em W096/32150. As latas são providas de um acionador adaptado para administração bucal. A presente invenção proporciona igualmente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 5—(2—{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-l-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, ou seja, um derivado de hidroxiquinolinona da fórmula (I),

I sob a forma de um racemato, um estereoisómero ou uma mistura de estereoisómeros, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para utilização na normalização da função pulmonar, e em particular do VEFl, de um doente humano. 29 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ A presente invenção também proporciona a utilização do composto 5—(2 — { [6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-l-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, ou seja, um derivado de hidroxiquinolinona da fórmula (I),

I sob a forma de um racemato, um estereoisómero ou uma mistura de estereoisómeros, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização na normalização da função pulmonar, e em particular do VEF1, de um doente humano.

Exemplo I

Estudo clinico de Fase II: Um estudo cruzado, controlado com placebo e comparador ativo, em dupla ocultação e dupla simulação, aleatório, avalia a atividade, segurança, tolerabilidade e farmacocinética de doses únicas de heminapadisilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona por inalação em doentes com asma. Método: Homens com um diagnóstico, durante pelo menos 6 meses anteriores à avaliação, de asma persistente ligeira a moderada de acordo com as orientações GINA 2006, e com um VEF1 de 61 a 85% dos valores normais previsto de acordo com Quanjer et al. 1993, foram atribuídos aleatoriamente sequências de tratamento compreendendo a administração de uma dose única de heminapadisilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona (uma dose nominal de 25 microgramas medida num dispositivo Cyclohaler®) , duas administrações (às 0 e 12 horas) de Salmeterol (uma dose nominal de 50 microgramas medida num dispositivo Cyclohaler®) e placebo administrado a todos eles por meio de um inalador de pó seco. Na avaliação 30 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ da função pulmonar por espirometria determinou-se VEF1, PFE, CVF, FEF25-75, e por pletismografia de corpo inteiro determinou-se sGaw e Raw.

Resultados: Vinte e cinco homens (com idades entre 18 e 70 anos) participaram no estudo. A 5-(2-{ [6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona (25 microgramas) aumentou claramente a média do VEF1 de pico e residual em comparação com o placebo e o salmeterol. Surpreendentemente, o aumento na média do VEF1 residual é estatisticamente significativo em comparação com o obtido com o salmeterol, embora este composto fosse administrado em duas doses. Os resultados obtidos não corrigidos apresentam-se nas tabelas a seguir.

Pico de VEF1 VEF1 Pico Aumento em Aumento basal de relação em Tratamento (pré- dose) VEFl valor basal relação placebo (D (D (ml) (ml) 5-(2-([6-(2,2-Difluoro-2-fenil-etoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 2,976 3,819 843 618 (25 mcg) Salmeterol (50 mcg) 2,854 3,521 667 442 Placebo 2,928 3,153 225 VEF1 residual VEF1 Pico Aumento em Aumento basal de relação em Tratamento (pré-dose) VEFl valor basal relação placebo (D (D (ml) (ml) 5-(2-([6-(2,2-Difluoro-2-fenil-etoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil ) -8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 2,976 3,642 666 718 (25 mcg) Salmeterol (50 mcg) 2, 854 3,209 355 285 Placebo 2,928 2,924 -004 31 ΕΡ 2 398 473/ΡΤ

Esta normalização notável da função pulmonar, tal como evidenciada pelos valores de VEF1, foi observada para todo o periodo de 24 horas, como se mostra na Figura 1, e resultou em efeitos clinicamente significativos. Tendências similares foram observadas com as medições PFE, CVF, FEF25-75, sGaw e Raw.

Conclusão: Uma dose única de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2 (lH)-ona (25 microgramas) produz uma broncodilatação surpreendentemente grande e de longa duração, com um inicio rápido, resultando numa normalização notável da função pulmonar. Isto é demonstrado pelos valores elevados de VEF1 obtidos, que são significativamente superiores aos observados com salmeterol.

Lisboa, 2013-09-24

Claims (3)

1. ΕΡ 2 398 473/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que consiste em 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona sob a forma de um racemato, um estereoisómero ou uma mistura de estereoisómeros, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização por inalação na normalização da função pulmonar de um doente humano que sofre de asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), distrofia muscular, ou refluxo gastroesofágico, em que o doente tem um VEF1 antes da administração do composto inferior a 90% do VEF1 normal previsto para esse doente e em que o VEFl normal previsto é calculado pelas seguintes fórmulas: Homens: 4,3H - 0,029A - 2,49 Mulheres: 3,95H - 0,025A - 2,6 onde H = altura (em metros) e A = idade (anos).
2. 2. Composto que consiste em 5-(2 —{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona sob a forma de um racemato, um estereoisómero ou uma mistura de estereoisómeros, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização por inalação, como terapia de manutenção em: (a) um doente respiratório crónico com um valor de VEFl inferior ao valor normal previsto, conforme definido adiante, seguindo um tratamento com 50 mcg de salmeterol duas vezes por dia, em que o VEFl previsto normal é calculado pelas seguintes fórmulas: Homens: 4,3H - 0,029A - 2,49 Mulheres: 3,95H - 0,025A - 2.6 onde H = altura (em metros) e A = idade (anos), ou (b) um doente respiratório crónico, cujo valor de VEFl não aumenta em pelo menos 200 ml após uma única inalação de 400 mcg de salbutamol.
3. 3. Composto que consiste em 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona sob a forma de racemato, um estereoisómero ou uma mistura de estereoisómeros, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização por inalação, como medicação de resgate no tratamento de uma situação de emergência respiratória selecionada entre ataques de asma ΕΡ 2 398 473/ΡΤ 2/2 reações graves, broncoconstriçao induzida por exercício, ou anafiláticas. Lisboa, 2013-09-24