PT1931629E

PT1931629E - Síntese de inibidores de renina que envolve uma reacção de cicloadição

Info

Publication number: PT1931629E
Application number: PT06805861T
Authority: PT
Inventors: Stuart John Mickel; Wolfgang Marterer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-09-28
Filing date: 2006-09-26
Publication date: 2011-03-09
Also published as: AU2006299097A1; ECSP088319A; JP2009509990A; ES2358536T3; AR057137A1; MY143251A; RU2008116317A; EP1931629B1; GB0519764D0; PE20070488A1; GT200600427A; NO20082005L; MA29852B1; BRPI0616707A2; CN101273012A; US20110230665A1; WO2007039183A1; AU2006299097B2; US7973175B2; NZ566429A

Description

ΡΕ1931629 2

DESCRIÇÃO

"SÍNTESE DE INIBIDORES DE RENINA QUE ENVOLVE UMA REACÇÃO DE CICLOADIÇÃO"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a um novo processo, novos passos do processo e novos intermediários úteis na sintese de compostos farmaceuticamente activos, especialmente inibidores de renina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A renina passa dos rins para o sangue onde afecta a clivagem do angiotensinogénio, libertando o decapéptido angiotensina I que é depois clivado nos pulmões, nos rins e noutros órgãos para formar o octapéptido angiotensina II. 0 octapéptido aumenta a tensão arterial tanto directamente pela vasoconstrição arterial como indirectamente pela libertação a partir das glândulas supra-renais da hormona aldosterona que retém ião sódio, acompanhada por um aumento do volume de fluido extracelular, aumento esse que pode ser atribuído à acção da angiotensina II. Os inibidores da actividade enzimática da renina conduzem a uma redução da formação de angiotensina I e, consequentemente, é produzida 3 ΡΕ1931629 uma menor quantidade de angiotensina II. A concentração reduzida dessa hormona peptidica activa é uma causa directa do efeito hipotensor dos inibidores da renina.

Com compostos tais como (com nome DCI) aliscireno ((2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzil]-8-metilnonanamida), foi desenvolvido um novo anti-hipertensor que interfere com o sistema renina-angiotensina no inicio da biossintese da angiotensina II.

Como o composto compreende 4 átomos de carbono quirais, a síntese do composto enantiomericamente puro é bastante exigente. Portanto, são bem-vindas vias de síntese rectificadas que permitam uma síntese mais conveniente deste tipo sofisticado de moléculas. É portanto um problema a ser resolvido pela presente invenção proporcionar novas vias de síntese e novos intermediários que permitam um acesso conveniente e eficiente a esta classe de compostos.

Na procura de formas mais convenientes para fabricar inibidores de renina tais como o aliscireno, verificou-se que as pirrolidinas tal como ilustrado adiante e seus derivados podem ser intermediários muito úteis na síntese desses inibidores de renina. 4 ΡΕ1931629

em que R é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo;

Ri é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo;

Ry é hidrogénio ou, de preferência, um grupo protector de hidroxilo;

Rz é hidrogénio ou alquilo substituído ou não substituído; e PG é um grupo protector de amina, especialmente um removível por hidrólise, e.g. alcoxicarbonilo inferior, tal como terc-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo.

Estas pirrolidinas e métodos para sintetizar inibidores de renina estão descritos em pormenor no pedido de patente GB N° 0511686,8 e no pedido PCT resultante PCT/EP2006/005370. O anel de pirrolidina bloqueia a estereoquímica para conversões subsequentes, originando eventualmente as unidades amina e hidroxilo com a estereoquímica desejada. No entanto, embora este processo funcione bem e tenha certas vantagens, os intermediários 5 ΡΕ1931629 pirrolidina são preparados a partir de compostos aminoálcoois com a fórmula seguinte

Estes compostos são acessíveis utilizando uma síntese bastante longa a partir do ácido piroglutâmico. É feita referência ao pedido PCT EP2005/009347 publicado como WO2006/024501 em que são preparados derivados cetona amina desses compostos que podem ser convertidos no respectivo amino álcool.

Mealy N. et al., "Aliscireno fumarate antihiper-tensive", Drugs of the Future, Barcelona (ES), vol. 26, n° 12, 2001, páginas 1139-1148, XP009017211 ISSN: 0377-8282 descreve várias abordagens sintéticas para obtenção de Aliscireno tal como indicado nos esquemas 1 a 7.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Verificou-se agora que intermediários pirrolidina úteis são acessíveis através de uma via muito mais curta, reduzindo assim bastante consideravelmente o número total de passos para se obter inibidores da renina adequados. 6 ΡΕ1931629

Num primeiro aspecto, e muito relevante, a invenção refere-se a um processo para o fabrico de um composto de fórmula III,

RO m em que R é alquilo;

Ri é alcoxialquilo; e R' é hidrogénio, alquilo ou aralquilo; ou um seu sal; compreendendo o referido fabrico (de preferência consistindo em) reacção de um composto de fórmula I,

(!)

em que R e Ri são como definidos para um composto de fórmula III, com um composto de glicina de fórmula geral II ΡΕ1931629 - 7 -

m em que R' é tal como definido para um composto de fórmula III, para se obter a funcionalidade imina. Este passo do processo como tal, bem como um composto de fórmula III (e as suas formas de realização preferidas tal como descrito adiante), ou um seu sal, também constituem formas de realização da invenção.

Noutro aspecto, a presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula III

em que R é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo, preferencialmente Ci-C7 alquilo, especialmente metilo;

Ri é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo, preferencialmente Ci-C7-alcoxi-Ci-Cc-alquilo, especialmente 3-meto-xipropilo; R' é alquilo ou aralquilo, preferencialmente Ci-C7-alquil ΡΕ1931629

Ci-C3-alquilfenilo, mais preferencialmente Ci-C4-alquilo ou benzilo, especialmente etilo; ou um seu sal, para a preparação de inibidores de renina.

Ambos os reagentes de fórmula I e II estão disponíveis comercialmente de fornecedores tais como a Aldrich ou a Fluka, ou podem ser obtidos por métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o aldeído de fórmula I pode ser preparado de acordo com os métodos descritos em Goeschke R. et al., Helv. Chimica Acta, 2003, 86(8), 2848 e Goeschke R. EP-A-678503. A formação de imina decorre por qualquer método conhecido de modo a obter o composto de fórmula III. De preferência, a reacção é realizada em condições básicas ou ácidas, mais preferencialmente em condições básicas. As bases adequadas incluem bases orgânicas ou inorgânicas, de preferência bases orgânicas, mais preferencialmente uma base azotada, mais preferencialmente ainda uma base azotada terciária. Exemplos da base azotada terciária incluem trimetilamina, DBU e trietilamina diisopropiletilamina. A reacção pode ser realizada em qualquer solvente adequado, preferencialmente um solvente aprótico tal como um solvente aromático ou halogenado, mais preferencialmente cloreto de metileno ou tolueno. Com vantagem a reacção é realizada de modo a remover qualquer água formada durante a reacção, de preferência a água é removida concomitantemente. Meios adequados para remover a água incluem quaisquer agentes secan- 9 ΡΕ1931629 tes, tais como sulfato de magnésio ou sulfato de sódio ou peneiros moleculares, ou destilação azeotrópica. 0 tempo e a temperatura de reacção são escolhidos de modo a levar a reacção a ficar completa num período de tempo mínimo sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente a reacção pode ser realizada a 0°C até à temperatura de refluxo, de preferência de 0 a 40°C, mais preferencialmente 15-30°C, tal como à temperatura ambiente, durante 1 h a 48 h, preferencialmente de 5 h a 36 h, mais preferencialmente 17 a 30 h, tal como 24 h.

Outra forma de realização importante da invenção refere-se a um composto de fórmula III tal como definido acima, ou um seu sal. Um composto de fórmula III pode ser utilizado, inter alia, para a síntese de substâncias farmaceuticamente activas, preferencialmente inibidores de renina tais como aliscireno, especialmente como descrito a seguir.

Numa outra forma de realização preferida da invenção, esta síntese compreende como um passo adicional ou como síntese individual, o fabrico de um composto de fórmula IV

m 10 ΡΕ1931629 em que R, Ri e R' são como definidos para um composto de fórmula III acima e em que R2 é alquilo, ou um seu sal, de modo a formar o anel de pirrolidina, compreendendo o referido fabrico (de preferência consistindo em) submeter um composto de fórmula III, especialmente sintetizado como no passo anterior, a uma reacção de cicloadição com uma espécie carbonilica a,β-insaturada de fórmula (V)

R2 em que R2 é como definido para um composto de fórmula IV acima. Este passo do processo como tal, bem como um composto de fórmula IV (e as suas formas de realização preferidas como descrito mais tarde), ou um seu sal, também constituem formas de realização da invenção. A cicloadição é tipicamente uma reacção de cicloadição 1,3-dipolar. Decorre por qualquer método conhecido de modo a dar o composto de fórmula IV. Em particular é feita referência às seguintes referências da literatura que descrevem reacções de cicloadição: Coldham I. e Hufton R., Chem. Rev., 2005, 105, 2765-2810, Husinec S. e Savic, V., Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 2047-2061, Barr D. A. et al., Tetrahedron, 51, 273-294, Dikshit D. K. et al. Tetrahedron Letters 2001, 42, 7891-7892, Nyerges M., et al. Synthesis, 2002, 1823-1828, Garner, P. et al., Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5181-5185. 11 ΡΕ1931629

Em relação a Coldham I. e Hufton R., faz-se referência ao capítulo 3 especificamente em que estão descritos vários métodos de utilização de materiais de partida iminas, em particular prototropia e metalação, de que é preferida a metalação. Assim, quaisquer dos métodos descritos no capítulo 3,2 são particularmente adequados.

De preferência a reacção é realizada em condições básicas. As bases adequadas incluem bases orgânicas ou inorgânicas, preferencialmente bases orgânicas, mais preferencialmente uma base azotada, mais preferencialmente ainda uma base azotada terciária. Exemplos da base azotada terciária incluem trietilamina, DBU, diisopropiletilamina, quinina, TMEDA e trimetilamina. A reacção pode ser realizada em qualquer solvente adequado, preferencialmente um solvente aprótico tal como um solvente aromático, etéreo ou halogenado, mais preferencialmente cloreto de metileno, DMSO, acetonitrilo, tetra-hidrofurano ou tolueno. Além disso, a reacção é preferencialmente realizada na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador de metal. Catalisadores de metais adequados estão descritos nas referências citadas acima. 0 catalisador de metal é tipicamente um sal, preferencialmente um sal de Li, Ag, Cu, Zn, Co e Mn, tal como um sal de Li1, Ag1, Cu11, Zn11, Co11 e Mn11, mais preferencialmente um sal de Cu ou Ag. 0 anião pode ser qualquer anião adequado conhecido na técnica, tal como um halogeneto, incluindo cloro e flúor, trifluoro-metanossulfonato (triflato ou OTf) e acetato (OAc). Assim 12 ΡΕ1931629 os catalisadores metálicos adequados incluem AgF, AgOAc, AgOTf, LiBr, Cu(OTf)2, Zn(OTf)2, Zn(OAc)2, CoCl2, CoBr2, MnBr2, mais preferencialmente AgOAc, AgOTf, Cu(OTf)2 e Zn(OTf)2, ainda mais preferencialmente AgF, AgOAc ou AgOTf, mais preferencialmente ainda AgOAc. 0 tempo e a temperatura de reacção são escolhidas de modo a levar a reacção a ficar completa num período de tempo mínimo, sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente, a reacção pode ser realizada de -70°C até à temperatura de refluxo, de preferência 0 a 40°C, mais preferencialmente 15-30°C, tal como à temperatura ambiente, durante 15 min até 24 h, preferencialmente 30 min até 12 horas, mais preferencialmente 1 h a 5 h, tal como 3-4 h. O composto pode ser convertido no respectivo sal de ácido por métodos bem conhecidos na técnica. Tipicamente o ácido de eleição é adicionado à amina. O ácido pode ser qualquer ácido orgânico ou inorgânico adequado, preferencialmente um ácido inorgânico tal como HC1 ou um ácido orgânico tal como ácido tartárico ou os seus derivados, por exemplo ácido di-o-toluoil tartárico.

Ao efectuar o passo de reacção tal como descrito acima, os produtos obtidos são racémicos e todos os subs-tituintes estão estereoquimicamente cis um em relação ao outro. Isto é, a configuração nas posições C2 e C5 é sempre cis e a configuração em C4 é cis em relação a C2 e C5. Preferencialmente, o composto de fórmula IV tem a estereo-química representada adiante na fórmula IVA. 13 ΡΕ1931629

A quiralidade pode ser induzida realizando a reacção de cicloadição descrita acima na presença de um catalisador quiral formado por tratamento com um aditivo apropriado, ver Husinec S. e Savic V., Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 2047-2061. Assim os aditivos adequados incluem fosfinas e bisfosfinas quirais, em particular bisfosfinas, tais como os compostos 25, 29, 30, 31, 32, 33, 39, 46, 47, 48, tal como descrito em Husinec S. e Savic, V., oxazolinas quirais, tais como os compostos 56 e 57 descritos em Husinec S. e Savic V., ligandos derivados de efedrina, tais como o composto 15 descrito em Husinec S. e Savic V. e outros ligandos quirais, tais como os compostos 20, 21, 22 e 23, tal como descrito em Husinec S. e Savic V. . Preferencialmente o respectivo ligando é utilizado em conjunto com o respectivo catalisador tal como descrito em Husinec S. e Savic V., ou como descrito em Schreiber S. et al., J. Amer. Chem. Soc., 2003, 125, 10174, ou como descrito por Zhang X. et al., J. Amer. Chem. Soc., 2002, 124, 13400, ou como descrito por Jorgensen K. A. et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 2583, ou como descrito por Pfalz A. et al. Synthesis, 2005, 1431. Os ligandos que estão descritos nestas referências como preferidos também são ligandos de 14 ΡΕ1931629 eleição no presente pedido. Como descrito por Schreiber S. et al. ou Zhang et al., sabe-se também que a escolha do catalisador afecta a estereoquimica do substituinte recentemente formado nas posições 2, 4 e 5 do anel. Assim ambos os isómeros ópticos podem ser preparados selec-tivamente. Os isómeros ópticos também podem ser obtidos por técnicas de resolução clássicas, por exemplo cristalização fraccionada de um sal adequado ou por separação croma-tográfica dos isómeros ópticos utilizando cromatografia numa coluna quiral.

Como mencionado anteriormente, quando se realiza a reacção de cicloadição com ou sem um aditivo quiral, a estereoquimica do substituinte em C4 do anel de pirrolidina é oposta à da requerido para SPP100. Por utilização do composto V, em particular metil vinil cetona, no processo de cicloadição os substituintes em C2 e C4 são diferenciados (a literatura refere normalmente como ésteres diferentes) . Isto permite a manipulação selectiva conveniente do substituinte em C4.

Outras opções de indução de quiralidade incluem a utilização de um éster de glicina quiral, por exemplo um éster L ou D-mentilico que torna o processo quiral e o composto de fórmula IV é obtido em excesso enantiomérico. 0 enriquecimento enantiomérico é então conseguido por cristalização fraccionada.

Outra forma de realização importante da invenção 15 ΡΕ1931629 refere-se a um composto de fórmula IV como definido acima, ou um seu sal. Um composto de fórmula IV pode ser utilizado, inter alia, para a síntese de substâncias farma-ceuticamente activas, preferencialmente inibidores de reni-na tais como aliscireno, especialmente como descrito a seguir.

Numa outra forma de realização preferida da invenção, esta síntese compreende como um passo adicional ou como uma síntese individual, o fabrico de um composto de fórmula VI

em que R, Ri e R' são como definidos para um composto de fórmula III acima, R2 é como definido para um composto de fórmula IV acima e PG é um grupo protector de amina, ou um seu sal, compreendendo (de preferência consistindo) a referida preparação na introdução de um grupo protector de amina no azoto da pirrolidina de um composto de fórmula IV, especialmente sintetizado como no passo anterior. Este passo do processo como tal, bem como um composto de fórmula VI (e as suas formas de realização preferidas como descrito mais tarde), ou um seu sal, também constituem formas de realização da invenção. 16 ΡΕ1931629

Preferencialmente, o composto de fórmula VI tem a estereoquímica representada a seguir na fórmula VIA.

Esta conversão ocorre em condições correntes e tal como descrito, por exemplo, em trabalhos de referência correntes, tais como J. F. W. Mcomie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, em "The Peptide"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie Der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg

Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Em particular, quando PG é um grupo alcoxi car-bonilo de modo a formar um carbamato, a reacção é prefe- 17 ΡΕ1931629 rencialmente realizada em condições básicas ou ácidas, mais preferencialmente em condições básicas. As bases adequadas incluem bases orgânicas ou inorgânicas, preferencialmente bases orgânicas, mais preferencialmente uma base azotada, ainda mais preferencialmente uma base azotada terciária. Exemplos da base azotada terciária incluem trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, TMEDA e trimetilamina. A reacção pode ser realizada em qualquer solvente adequado, preferencialmente um solvente polar tal como um acetato de etilo ou um solvente halogenado, mais preferencialmente cloreto de metileno ou acetato de etilo. 0 tempo e a temperatura de reacção são escolhidos de modo a levar a reacção a ficar completa num periodo de tempo minimo sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente a reacção pode ser realizada de 0°C à temperatura de refluxo, preferencialmente 0 a 40°C, mais preferencialmente 15-30°C, tal como à temperatura ambiente, durante 10 minutos a 12 horas, preferencialmente 20 minutos a 6 horas, mais preferencialmente 30 min a 4 h, tal como 1 h.

Outra forma de realização importante da invenção refere-se a um composto de fórmula VI tal como definido acima, ou um seu sal. Um composto de fórmula VI pode ser utilizado, inter alia, para a síntese de substâncias farma-ceuticamente activas, preferencialmente inibidores de renina tais como aliscireno, especialmente como descrito a seguir.

Noutra forma de realização preferida da invenção, 18 ΡΕ1931629

esta síntese compreende como um passo adicional ou como síntese individual, o fabrico de um composto de fórmula VII

em que R, Ri e R' são como definidos para um composto de fórmula III acima, R2 é como definido para um composto de fórmula IV acima e PG é um grupo protector de amina, ou um seu sal, compreendendo (preferencialmente consistindo) o referido fabrico na conversão do carbonilo de um composto de fórmula VI, especialmente sintetizado como no passo anterior, numa olefina. Este passo de processo como tal, bem como um composto de fórmula VII (e as suas formas de realização preferidas como descrito mais tarde), ou um seu sal, também constituem formas de realização da invenção. A conversão pode ser efectuada por qualquer método conhecido por um especialista na matéria. Preferencialmente a reacção é uma reacção de Wittig ou do tipo Wittig ou uma olefinação de Peterson ou por reacção com o reagente de Petasis. Os reagentes típicos para a reacção de Wittig são iletos de fósforo que podem ser obtidos a partir do respectivo sal de fosfónio e de uma base. 0 sal de fosfónio pode preferencialmente ser obtido a partir de uma fosfina, e.g. uma aril fosfina ou uma alquil 19 ΡΕ1931629 fosfina, e um halogeneto de metilo, tal como MeBr. A trifenilfosfina é a fosfina de eleição. 0 ileto também pode ser preparado a partir de fosfonatos, óxidos de fosfinas, bisamidas de ácidos fosfónicos e fosfonotiatos de alquilo em vez de fosfinas. Neste contexto são preferidos os fosfonatos e a reacção é referida como a reacção de Horner-Emmons. A base utilizada para preparar os iletos é preferencialmente uma base forte dependendo do sal utilizado. Os exemplos incluem hidreto de sódio, butil litio, di-isopropil amida de litio, amida de sódio ou um alcóxido de sódio, preferencialmente hidreto de sódio, butil litio, ou di-isopropil amida de litio. Preferencialmente o ileto é preparado in situ antes da adição de um composto de fórmula VI. A reacção de Wittig ou do tipo Wittig ocorre preferencialmente num solvente inerte. Mais preferencialmente em tetra-hidrofurano ou tolueno. O tempo e a temperatura de reacção são escolhidos de modo a levar a reacção a ficar completa num período de tempo mínimo sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente a reacção pode ser realizada de -78°C à temperatura de refluxo, preferencialmente -30 a 30°C, mais preferencialmente -15 a 10°C, tal como 0°C, 10 min a 12 horas, preferencialmente 20 minutos a 6 horas, mais preferencialmente 30 min a 4 h, tal como 1 a 2 h. A reacção de Peterson pode ser realizada por métodos convencionais, ver por exemplo, Peterson D. j., j. Org. Chem. 1968, 33, 780. A utilização do reagente de Petasis pode ser exemplificada por exemplo utilizando os 20 ΡΕ1931629 métodos descritos em Petasis, N. A. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 6392, e Petasis N. A. et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 2393 e Payack J. F., Org. Process Research & Dev. 2004, 8, 256.

Nas condições básicas da reacção de Wittig pode observar-se a epimerização do substituinte em C4. Portanto, quando se utiliza o diastereómero preferido resultante da fórmula IVA tal como mostrado acima, pode ser obtida a estereoquímica desejada, como mostrado na fórmula VIIA adiante e como requerido, e.g. para Aliscireno:

Outra forma de realização importante da invenção refere-se a um composto de fórmula VII tal como definido acima, ou um seu sal. Um composto de fórmula VII pode ser utilizado, inter alia, para a síntese de substâncias farma-ceuticamente activas, preferencialmente inibidores de renina tais como aliscireno, especialmente como descrito a seguir.

Noutra forma de realização preferida da invenção, esta síntese compreende como um passo adicional ou como síntese individual, o fabrico de um composto de fórmula

VIII 21 ΡΕ1931629

(VNI> em que R, Ri e R' são como definidos para um composto de fórmula III acima, R2 é como definido para um composto de fórmula IV acima e PG é um grupo protector de amina, ou um seu sal, compreendendo (preferencialmente consistindo) o referido fabrico na hidrogenação da olefina de um composto de fórmula VII, especialmente sintetizado como no passo anterior. Este passo do processo como tal, bem como um composto de fórmula VIII (e as suas formas de realização preferidas como descrito mais tarde), ou um seu sal, também constituem formas de realização da invenção.

Preferencialmente, o composto de fórmula VIII tem a estereoquimica representada adiante na fórmula VIIIA.

fVIIIA)

Esta reacção tem lugar preferencialmente em condições de modo a manter intactas as outras funcio- 22 ΡΕ1931629 nalidades na molécula, em particular o grupo protector de amina PG. A hidrogenação tipicamente é efectuada na presença de um catalisador seleccionado de um catalisador heterogéneo ou um catalisador homogéneo, tal como catalisador de Wilkinson, preferencialmente um catalisador heterogéneo. Exemplos do catalisador incluem niquel de Raney, paládio/C, boreto de niquel, platina metálica ou óxido de platina metálica, ródio, ruténio e óxido de zinco, mais preferencialmente paládio/C, platina metálica ou óxido de platina metálica, mais preferencialmente ainda paládio/C. 0 catalisador é utilizado preferencialmente numa quantidade de 1 a 20%, mais preferencialmente 5 a 10%. A reacção pode ser realizada à pressão atmosférica ou a pressão elevada, tal como uma pressão de 2-10 bar, e.g. 5 bar, mais preferencialmente a reacção é realizada à pressão atmosférica. A hidrogenação decorre preferencialmente num solvente inerte, mais preferencialmente em tetra-hidrofurano ou tolueno. O tempo e a temperatura de reacção são escolhidos de modo a levar a reacção a ficar completa num período de tempo mínimo sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente a reacção pode ser realizada de 0°C até à temperatura de refluxo, preferencialmente de 0 a 40°C, mais preferencialmente 15-30°C, tal como à temperatura ambiente, durante 10 min a 12 horas, preferencialmente 20 minutos a 6 horas, mais preferencialmente 30 min a 4 h, tal como 1 a 3 h.

Outra forma de realização importante da invenção 23 ΡΕ1931629 refere-se a um composto de fórmula VIII tal como definido acima, ou um seu sal. Um composto de fórmula VIII pode ser utilizado, inter alia, para a síntese de substâncias farma-ceuticamente activas, preferencialmente inibidores de renina tal como aliscireno, especialmente como descrito a seguir.

Numa forma de realização adicional preferida da invenção, esta síntese compreende como um passo adicional ou como síntese individual, o fabrico de um composto de fórmula IX

em que R e Ri são como definidos para um composto de fórmula III acima, R2 é como definido para um composto de fórmula IV acima e PG é um grupo protector de amina, ou um seu sal, compreendendo (preferencialmente consistindo) a referida preparação a redução do grupo éster de um composto de fórmula VIII, especialmente sintetizado como no passo anterior, a um álcool. Este passo do processo como tal, bem como um composto de fórmula IX (e as suas formas de realização preferidas como descrito mais tarde), ou um seu sal, também constituem formas de realização da invenção.

Preferencialmente o composto de fórmula IX tem a estereoquímica representada adiante na fórmula IXA. 24 ΡΕ1931629

(ΪΧΑ)

Esta reacção tem lugar preferencialmente em condições de modo a manter intactas as outras funcionalidades da molécula, em particular o grupo protector de amina PG. Essa reacção é bem conhecida pelos especialistas na matéria e está descrita e.g. em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, volume IV/c, Reduction I & II. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. A redução é tipicamente efectuada na presença de um agente redutor adequado seleccionado de LiAlH4, hidretos de trial-coxialumínio e litio, por exemplo, hidreto de tri-terc-butiloxi alumínio e litio, DIBALH, Red-Al, trietilboro-hidreto de litio, BH3-SMe2, LiBH4, boro-hidretos de trialquilamónio e NaBH4. Um exemplo preferido do reagente é NaBH4 devido à sua selectividade. A redução decorre preferencialmente num solvente inerte, mais preferencialmente em tetra-hidrofurano ou to-lueno. O tempo e a temperatura de reacção são escolhidos de modo a levar a reacção a ficar completa num período de tempo mínimo sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente a reacção pode ser realizada de 25 ΡΕ1931629 -78°C até à temperatura de refluxo, preferencialmente -30 a 30°C, mais preferencialmente -15 a 10°C, tal como 0°C, durante 10 min a 12 horas, preferencialmente 20 minutos a 6 horas, mais preferencialmente de 30 min a 4 h, tal como 1 a 3 h.

Um composto de fórmula IX pode então ser ainda utilizado de várias maneiras na síntese de inibidores de renina tais como aliscireno. Preferencialmente, o composto é submetido aos passos descritos em pormenor no pedido de patente GB n° 0511686,8 tal como mostrada adiante.

Assim, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende a oxidação de um composto de fórmula IX, especialmente sintetizado tal como nos passos precedentes, a um composto oxo de fórmula X,

em que R e Ri são como definidos para um composto de fórmula III acima, R2 é como definido para um composto de fórmula IV acima e PG é um grupo protector de amina.

Preferencialmente o composto de fórmula X tem a estereoquímica representada adiante na fórmula XA. 26 ΡΕ1931629

A reacção especialmente tem lugar em condições habituais que permitem a oxidação de um grupo hidroxilo a um grupo oxo e utilizando reagentes de oxidação habituais (oxidantes). Esta reacção pode utilizar oxidantes que permitem a conversão directa a partir de um composto de fórmula IX ou de um correspondente aldeído de fórmula X, ou de um seu sal, ou pode ser realizada primeiro por oxidação a um composto carboxílico de fórmula XI,

em que R e Ri são como definidos para um composto de fórmula III acima, R2 é como definido para um composto de fórmula IV acima e PG é um grupo protector de amina, que pode então ser reduzido com agentes redutores a um aldeído de fórmula X. A reacção directa de um aldeído de fórmula X pode, por exemplo, ter lugar na presença de um oxidante que permite a oxidação de um álcool a um aldeído sem formação indevida do ácido de fórmula XI, e.g. em condições de 27 ΡΕ1931629

Oppenauer (e.g. utilizando ciclo-hexanona, aldeido cinâmico ou anisaldeido como oxidante na presença de um alcoolato de alumínio, tal como terc-butoxialcoolato de aluminio), preferencialmente com ácido crómico, dicromato/ácido sulfú-rico, clorocromato de piridínio, dicromato de piridínio, ácido nítrico, dióxido de manganês ou dióxido de selénio ou por desidrogenação catalítica, ou mais preferencialmente utilizando oxidantes úteis em condições reaccionais suaves, tais como oxidação com TEMPO (TEMPO = 2,2,6,6-tetra-metilpiperidina-nitroxilo) com agente de branqueamento, por exemplo cloreto de sódio ou hipoclorito de sódio ou de cálcio, preferencialmente na presença de um sal de bromo, e.g. brometo de potássio, num solvente apropriado, tal como cloreto de metileno e/ou água, ou com diacetoxi-iodobenzeno num solvente apropriado, e.g. cloreto de metileno, a temperaturas e.g. de 0 a 50°C; em condições de Swern, e.g. utilizando sulfóxido de dimetilo na presença de cloreto de oxalilo, e.g. a baixa temperaturas, tais como desde -90 até 0°C, preferencialmente na presença de uma base azotada terciária, tal como trietilamina; em condições de Corey-Kim, e.g. utilizando sulfureto de dimetilo na presença de N-cloro-succinimida; utilizando condições de Moffat-Pfitzner, e.g. oxidação com sulfóxido de dimetilo na presença de diciclo-hexilcarbodiimida; oxidação de Dess-Martin na presença de periodinano de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona) num solvente apropriado, tal como cloreto de metileno, e.g. a temperaturas de 0 a 50°C; ou utilizando complexo de SOs/piridina em sulfóxido de dimetilo na ausência ou na 28 ΡΕ1931629 presença de um solvente apropriado tal como cloreto de metileno a temperaturas e.g. de -30 a 30°C; ou com menor preferência utilizando desidrogenação catalítica, e.g. na presença de prata, cobre, óxido de cobre e crómio ou óxido de zinco. Quando requerido, a estequeometria dos oxidantes é escolhida apropriadamente para evitar sobre-oxidação. A oxidação de um composto de fórmula IX (ou também um composto aldeído de fórmula X obtido preferencialmente tal como descrito acima) a um composto de fórmula XI pode, por exemplo, ter lugar com reagente de Jones (Cr03 em ácido sulfúrico aquoso/acetona), com dióxido de manganês, com dicromato de piridínio ou especialmente em condições de oxidação de Pinnick, e.g. por oxidação com cloreto de sódio ou hipoclorito de cálcio na presença de uma base, preferencialmente um di-hidrogenofosfato de metal alcalino, e.g. di-hidrogenofosfato de sódio, num solvente ou mistura de solventes apropriada, e.g. um álcool, tal como terc-butanol, 2-metil-2-buteno e/ou água, a temperaturas e.g. de 0 a 50°C. A redução de um composto ácido de fórmula XI pode então ter lugar utilizando agentes redutores que permitem a redução selectiva a um aldeído de fórmula X. Os agentes redutores podem, por exemplo, ser seleccionados de hidretos complexos adequados, tais como BH3-SMe2, e o composto de fórmula XI também pode ser utilizado numa forma com grupo carboxilo activado, e.g. como halogeneto de ácido, éster activado, anidrido (e.g. anidrido) ou por activação in situr e.g. numa forma activa ou por activação como descrito adiante para a condensação de um composto de fórmula XI e 29 ΡΕ1931629 um composto de fórmula XIV, composto esse que vai ser descrita mais tarde. Por exemplo, no caso de um cloreto de ácido de um composto de fórmula XI, a redução a um aldeído de fórmula X pode ter lugar com LiAlH(terc-butoxi)3 (hidre-to de tri(terc-butoxi)alumínio e lítio) num solvente apropriado, e.g. éter 2-metoxietílico (diglima), ou pode ser utilizado boro-hidreto de sódio ou os seus complexos. Alternativamente, a redução pode ser realizada por hidro-genação na presença de catalisadores de hidrogenação parcialmente envenenados, e.g. em condições de redução de Rosenmund utilizando paládio/sulfato de bário e hidrogénio num solvente apropriado, tal como água, um álcool, tal como metanol ou etanol, dioxano, acetato de acetilo ou mistura de dois ou mais desses solventes, às temperaturas habituais, e.g. desde 0 a 80°C.

Alternativamente o composto de fórmula X pode ser obtido por diferentes abordagens. Uma abordagem envolve como um passo adicional ou como síntese individual o fabrico de um composto de fórmula XII

(X\\) em que R e Ri são como definidos para um composto de fórmula III acima, R2 é como definido para um composto de 30 ΡΕ1931629 fórmula IV acima e PG é um grupo protector de amina, compreendendo (preferencialmente consistindo) o referido fabrico na hidrólise do grupo éster de um composto de fórmula VI, especialmente sintetizado como no passo anterior, a um ácido. A reacção é preferencialmente realizada em condições básicas ou ácidas, mais preferencialmente condições básicas. As bases adequadas incluem bases orgânicas ou inorgânicas, preferencialmente bases inorgânicas, mais preferencialmente hidróxidos ou carbonatos de metais alcalinos. Exemplos de bases preferidas incluem LiOH, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio. A reacção pode ser realizada em qualquer solvente adequado, preferencialmente um sistema de solventes aquoso tal como água/tetra-hidrofurano, ou álcoois aquosos, por exemplo misturas de água com metanol ou etanol, mais preferencialmente água/tetra-hidrofurano. O tempo e a temperatura de reacção são escolhidos de modo a levar a reacção a ficar completa num período de tempo mínimo sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente a reacção pode ser realizada de 0°C à temperatura de refluxo, preferencialmente de 0 a 40°C, mais preferencialmente 15-30°C, tal como à temperatura ambiente, durante 1 h a 48 h, preferencialmente 6 h a 36 horas, mais preferencialmente 12 h a 36 h, tal como 24 h.

Nas condições de hidrólise pode observar-se a epimerização do substituinte em C4. Por conseguinte, quando 31 ΡΕ1931629 se utiliza o diastereómero preferido resultante da fórmula IVA tal como mostrado acima, pode ser obtida a estereo-química desejada como se mostra na fórmula XIIA adiante e como requerido, e.g. para obtenção de aliscireno:

Um composto de fórmula XII pode ser utilizado, inter alia, para a sintese de substâncias farmaceuticamente activas, preferencialmente inibidores de renina tais como aliscireno, especialmente como descrito a seguir.

Numa forma de realização adicional preferida da invenção, esta sintese compreende como um passo adicional ou como sintese individual, o fabrico de um composto de fórmula X tal como descrito acima, compreendendo (preferencialmente consistindo) o referido fabrico em submeter um composto de fórmula XII aos passos de conversão da cetona numa olefina de acordo com um método conhecido na técnica e tal como descrito e.g. acima, e redução da unidade de ácido carboxilico a um aldeido.

Outra abordagem diferente para um composto de fórmula X envolve como um passo adicional ou como sintese individual, o fabrico de um composto de fórmula XIII 32 ΡΕ1931629

em que R e Ri são como definidos para um composto de fórmula III acima, R2 é como definido para um composto de fórmula IV acima e PG é um grupo protector de amina, compreendendo (preferencialmente consistindo) o referido fabrico na hidrólise do grupo éster de um composto de fórmula VII, em especial sintetizado como no passo anterior, a um ácido.

Preferencialmente, o composto de fórmula XIII tem a estereoquimica representada adiante na fórmula XIIIA.

Esta conversão decorre em condições correntes e como descrito e.g. em obras de referência correntes. A reacção é preferencialmente realizada em condições básicas ou ácidas, mais preferencialmente condições básicas. As bases adequadas incluem bases orgânicas ou ΡΕ1931629 inorgânicas, preferencialmente bases inorgânicas. Exemplos de bases preferidas incluem LiOH, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio. A reacção pode ser realizada em qualquer solvente adequado, preferencialmente num sistema de solventes aquoso tal como água/tetra-hidrofurano, ou álcoois aquosos, por exemplo, misturas de água com metanol, etanol, mais preferencialmente água/te-tra-hidrofurano. 0 tempo e a temperatura de reacção são escolhidos de modo a levar a reacção a ficar completa num periodo de tempo mínimo sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente a reacção pode ser realizada de 0°C à temperatura de refluxo, preferencialmente de 0 a 40°C, mais preferencialmente 15-30°C, tal como à temperatura ambiente, durante 1 h a 48 h, preferencialmente 6 h a 36 horas, mais preferencialmente 12 h e 36 h, tal como 24 h.

Um composto de fórmula XIII pode ser utilizado, inter alia, para a síntese de substâncias farmaceuticamente activas, preferencialmente inibidores de renina tais como aliscireno, especialmente como descrito a seguir.

Numa forma de realização adicional preferida da invenção, esta síntese compreende como um passo adicional ou como síntese individual, o fabrico de um composto de fórmula X tal como descrito acima, compreendendo (preferencialmente consistindo) o referido na hidrogenação da olefi-na de um composto de fórmula XIII, especialmente sintetizado como no passo anterior, seguida por redução ao aldeído. 34 ΡΕ1931629 A reacção de hidrogenação preferencialmente ocorre em condições de modo a manter intactas as outras funcionalidades da molécula, em particular o grupo protector de amina PG. A hidrogenação tipicamente é efectuada na presença de um catalisador seleccionado de um catalisador heterogéneo ou de um catalisador homogéneo, tal como catalisador de Wilkinson, preferencialmente um catalisador heterogéneo. Exemplos do catalisador incluem níquel de Raney, paládio/C, boreto de níquel, platina metálica ou óxido de platina metálica, ródio, ruténio e óxido de zinco, mais preferencialmente paládio/C, platina metálica ou óxido de platina metálica, mais preferencialmente ainda paládio/C. 0 catalisador é preferencialmente utilizado numa quantidade de 1 a 20%, mais preferencialmente 5 a 10%. A reacção pode ser realizada à pressão atmosférica ou a pressão elevada, tal como uma pressão de 2-10 bar, e.g. 5 bar, mais preferencialmente a reacção é realizada à pressão atmosférica. A hidrogenação preferencialmente decorre num solvente inerte, mais preferencialmente em tetra-hidro-furano ou tolueno. O tempo e a temperatura de reacção são escolhidas de modo a levar a reacção a ficar completa num período de tempo mínimo sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente a reacção pode ser realizada de 0°C à temperatura de refluxo, preferencialmente de 0 a 40°C, mais preferencialmente 15- 30°C, tal como à temperatura ambiente, durante 10 min a 12 horas, preferencialmente 20 minutos a 6 horas, mais preferencialmente 30 min a 4 h, tal como 1 a 3 h. 35 ΡΕ1931629

Ainda outra abordagem diferente para um composto de fórmula X envolve como passo adicional ou como síntese individual a redução do grupo éster de um composto de fórmula VIII, especialmente como sintetizada como no passo anterior, a um aldeído.

Os diferentes métodos para a obtenção de compostos de fórmula X utilizando qualquer dos métodos descritos acima quer sós quer em associação estão resumidos no Esquema 1 a seguir:

Um composto de fórmula X pode então ser adicionalmente utilizado de diversas maneiras para a síntese de inibidores de renina tais como aliscireno. Preferencialmente, o composto é submetido aos passos descritos em pormenor no pedido de patente GB N° 0511686, 8 como ilustrado adiante. Por razões de conveniência as transformações 36 ΡΕ1931629 são só apresentadas para o caso em que R2 é metilo para dar um substituinte isopropilo. Embora esta forma de realização seja preferida, as transformações podem ser realizadas igualmente bem com os compostos preparados acima em que R2 tem qualquer outra definição. Em todos os compostos apresentados a seguir a posição do substituinte que tem R2 como metilo (í.e. resultando num substituinte isopropilo) tem uma estereoquímica definida, preferencialmente a configuração S.

Assim, um processo para a sintese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende ainda a reacção de um composto de fórmula X como se acabou de definir em condições de Grignard ou semelhantes a Grignard com um reagente preparado por reacção de um composto de fórmula XIV,

PT em que Hal é halogéneo, preferencialmente cloro, bromo ou iodo, e PT é um grupo protector de hidroxilo, com um metal, para dar um composto de fórmula XV,

37 ΡΕ1931629 em que R, RI e PG são como definidos para a fórmula III e PT é um grupo protector de hidroxilo, preferencialmente um grupo que possa ser removido selectivamente sem a remoção do grupo protector PG, e.g. l-fenil-Ci-C7-alquilo, tal como benzilo, ou um seu sal. A diastereosselectividade desta reacção é muito elevada, e.g. superior a 99:1, isto é, o outro diastereoisómero possivel praticamente não é observado. Isto representa uma grande vantagem da utilização do sistema em anel de pirrolidina para esta conversão e deste modo também na sintese de inibidores de renina tais como aliscireno. A reacção preferencialmente ocorre com um metal a reagir com o composto de fórmula VI para dar o correspondente composto do metal, por exemplo, um composto do metal litio, sódio, ferro, zinco, estanho, indio, manganês, alumínio ou cobre, ou MnX, (alquil) 3MnLi-, ou -CeX2 em que X é halogéneo tal como Cl, I ou Br, mais preferencialmente Br; ou ainda um reagente que pode ser obtido com combinações de metais, tal como Mg/Fe, ou ainda com ácidos de Lewis, tais como complexo de BF3-éter dietílico ou MgBr2, ou outros semelhantes, para dar um reagente semelhante a Grignard para uma reacção semelhante a Grignard, ou com magnésio dando o correspondente reagente de Grignard com magnésio (Mg) como o metal para a reacção de Grignard, num solvente apropriado, e.g. um éter, tal como um éter cíclico, e.g. tetra-hidrofurano, um éter alquílico, e.g. éter dietílico, éter terc-butilmetílico, um hidrocarboneto, 38 ΡΕ1931629 tal como tolueno, ou um hidrocarboneto halogenado, e.g. cloreto de metileno, a temperaturas e.g. na gama de 0 a 70°C. Os reagentes de Grignard ou semelhantes a Grignard ou compostos de organo lítio são preferidos, e os reagente de Grignard ou semelhantes a Grignard são particularmente preferidos.

Um processo para a sintese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende ainda a despro-tecção de um composto de fórmula XV como acabado de definir, por remoção do grupo protector de hidroxilo PT, por exemplo no caso de um grupo protector que pode ser removido por hidrogenação, tal como l-fenil-Ci-C7-alquilo, e.g. ben-zilo, por hidrogenação catalítica, para dar um composto de fórmula XVI,

em que R, Ri e PG são como definidos para a fórmula III acima, ou um seu sal. A desprotecção ocorre em condições correntes, e.g. no caso da remoção do grupo protector por hidrogenação com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como um catalisador de um metal nobre, e.g. paládio, que pode estar presente num suporte, tal como carvão, num solvente apropriado, tal como um álcool, e.g. ΡΕ1931629 metanol ou etanol, ou solventes não alcoólicos tais como (mas não limitados a) tolueno ou acetato de etilo, a temperaturas apropriadas, e.g. na gama de 0 a 50°C.

Um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende ainda a oxidação de um composto de fórmula XVI no grupo hidroxilo primário a um composto aldeído de fórmula XVII,

em que R, Ri e PG são como definidos para a fórmula III acima, ou um seu sal, que então cicliza espontaneamente para produzir um lactol de fórmula XVIII,

que, ou na mesma mistura reaccional (in situ) ou após isolamento e num passo separado do processo, é então oxidado a uma lactona de fórmula XIX, ΡΕ1931629 40

{XiX> em que na fórmula XVIII e XIX R, Ri e PG são como definidos para um composto de fórmula III acima. A oxidação de um composto de fórmula XVI resultando no lactol de fórmula XVIII tem lugar preferencialmente em condições mencionadas como sendo preferidas para a oxidação de um composto de fórmula IX a um aldeido de fórmula X, e.g. com SCb/piridina na presença de sulfóxido de dimetilo num solvente apropriado, tal como cloreto de metileno, preferencialmente na presença de uma base azotada terciária, tal como tri-etilamina, por exemplo, a temperaturas de -30 a 50°C. A oxidação subsequente ao composto de fórmula XIX pode ter lugar nas mesmas condições reaccionais utilizando um excesso de qualquer dos reagentes acima mencionados ou pode ser isolado e oxidado separadamente com outros reagentes, e.g. os mencionados acima, mais preferencialmente utilizando TEMPO/diacetoxi-iodobenzeno.

Alternativamente, também pode ser oxidado no álcool primário sem afectar o álcool secundário ao composto XIX com o reagente TPAP (perrutenato de tetra-N-propil-amónio, e.g. de acordo com a referência da literatura S. 41 ΡΕ1931629

Ley et ai., Synthesis, 639 (1994). Este método é parti cularmente preferido.

Noutra forma de realização, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende ainda a reacção de um composto de fórmula XIX tal como acabado de definir, ou um seu sal, com uma amina de fórmula XX,

(em que o azoto da amida também pode ser protegido, se desejado, e o grupo protector é depois removido do correspondente composto protegido de fórmula XXI), ou um seu sal, para dar um composto de fórmula XXI

em que R, Ri e PG são como definidos para um composto de fórmula III ou um seu sal. A reacção tem lugar preferencialmente em condições correntes para a formação de uma amida a partir de uma 42 ΡΕ1931629 lactona, e.g. num solvente ou mistura de solventes apropriada, e.g. num éter, tal como éter terc-butil metilico, preferencialmente na presença de um catalisador bifuncional com um grupo ácido fraco e um grupo básico fraco, e.g. 2-hidroxipiridinq ou prolina, na presença de uma base apropriada, por exemplo, uma base azotada terciária, tal como trietilamina, a temperaturas apropriadas, e.g. na gama de 0°C até à temperatura de refluxo da mistura reaccional, e.g. de 0 a 85°C.

Numa outra forma de realização um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende ainda a abertura do anel de um composto de fórmula XXI por abertura de anel redutiva a um composto de fórmula XXII,

OH

em que R, Ri e PG são como definidos para um composto de fórmula III, ou um seu sal. A abertura de anel redutiva ocorre preferencialmente em condições utilizando metais apropriados como redutores, e.g. em condições comparáveis às de uma redução de Birch com metais alcalinos e amoníaco líquida, por exemplo com sódio ou lítio na presença de amoníaco líquido 43 ΡΕ1931629 (ΝΗ3) na presença ou ausência de um solvente ou mistura de solventes adicional adequada, tal como um éter, e.g. tetra-hidrofurano, e/ou um álcool, e.g. etanol, a temperaturas mais baixas, e.g. de -90 a -20°C, e.g. a cerca de -78°C. São possíveis métodos de redução alternativos, e.g. redução com cálcio em terc-butanol, outros métodos de redução com cálcio, di-terc-butilbifenileto de lítio, magnésio em an-traceno, ou outros semelhantes, que não requerem a utilização de amoníaco líquido e baixas temperaturas (< -20°C).

Noutra forma de realização, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende ainda a desprotecção de um composto de fórmula XXII para dar o correspondente composto de fórmula XXIII,

que é farmaceuticamente activo, especialmente como um inibidor de renina, em que R e RI são como definidos para um composto de fórmula III, ou um seu sal; e, se desejado, a conversão de um composto livre de fórmula XXIII obtenível num sal ou um sal obtenível no composto livre de fórmula XXIII ou um seu sal diferente. Por exemplo, se PG for (o que é preferido) um grupo Ci-C7-alcoxicarbonilo, tal como terc-butoxicarbonilo, a remoção pode ter lugar em condições 44 ΡΕ1931629 habituais, e.g. na presença de um ácido, tal como um halogeno ácido, num solvente apropriado, tal como dioxano, e.g. a temperaturas de 0 a 50°C, por exemplo à temperatura ambiente.

Num aspecto o processo para o fabrico de um composto de fórmula XXIII, ou um seu sal, compreende primeiro a abertura do anel de um composto de fórmula XXI tal como descrito acima pela sua redução selectiva a um composto de fórmula XXII tal como descrito acima, ou um seu sal, e depois desprotecção de um composto de fórmula XXII para dar o correspondente composto de fórmula XXIII, ou um seu sal e, se desejado, conversão de um composto obtenível livre de fórmula XXIII num sal ou de um sal obtenível no composto livre de fórmula XIII ou um seu sal diferente.

Alternativamente, como uma segunda forma de realização, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende fazer reagir um composto de fórmula XI (que pode ser obtido tal como descrito acima ou primeiro por oxidação de um composto de fórmula IX, esta reacção pode utilizar oxidantes tais que levam a um correspondente aldeído de fórmula V, ou um seu sal, e depois oxidação adicional do aldeído de fórmula X ao ácido carbónico de fórmula XI, ou um seu sal, e.g. por reacções análogas às descritas acima) tal como descrito acima, ou um seu sal (que pode ser obtido preferencialmente tal como descrito acima em que a síntese de um composto de fórmula XI está descrita primeiro) em que R, Ri e PG são 45 ΡΕ1931629 como definidos acima para um composto de fórmula III, ou um seu sal, com um reagente capaz de activar o grupo car-boxilo, especialmente capaz de o transformar num halogeno ácido, um anidrido de ácido misto ou um carbonil imidazo-lido, e depois fazendo-o reagir com um derivado organo-metálico de um composto de fórmula XIV tal como definido acima, especialmente um derivado de zinco ou magnésio, a um composto de fórmula XXIV,

em que R, Ri e PG são como definidos para um composto de fórmula III e PT é tal como definido para um composto de fórmula XIV, ou um seu sal. A activação do grupo carboxilo num composto de fórmula XL para formar um seu derivado reactivo preferencialmente ocorre em condições de condensação habituais, em que entre os possíveis derivados reactivos de um ácido de fórmula XI são preferidos ésteres reactivos (tais como o éster de hidroxibenzotriazole (HOBT), pentafluorofenilo, 4-nitrofenilo ou de N-hidroxissuccinimida), imidazolido, halogenetos de ácidos (tais como o cloreto ou brometo de ácido) ou anidridos reactivos (tais como anidridos mistos com ácidos alcanóicos inferiores ou anidridos simétricos). 46 ΡΕ1931629

Os derivados reactivos do ácido carbónico também podem ser formados in situ. A reacção é realizada dissolvendo os compostos de fórmula XI num solvente adequado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pir-rolidona, cloreto de metileno, ou uma mistura de dois ou mais desses solventes, e pela adição de uma base adequada, por exemplo trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) ou N-metilmorfolina e, se o derivado reactivo do ácido de fórmula II for formado in situ, um agente de condensação adequado que forma um derivado reactivo preferido de um ácido carbónico de fórmula XI in situ, por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida/l-hidroxibenzotriazole (DCC/HOBT); cloreto bis (2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico (BOPCI); tetrafluo-roborato de 0-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-Ν,Ν,Ν',N'-te-trametilurónio (TPTU); tetrafluoroborato de 0-(benzotri-azol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio (TBTU); hexafluoro-fosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tripirrolidinofosfónio (PyBOP), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida/hidroxibenzotriazole ou /l-hidroxi-7-azabenzo-triazole (EDC/HOBT ou EDC/HOAT) ou SÓ HOAT, ou com (1-cloro-2-metil-propenil)dimetilamina. A mistura reaccional é preferencialmente agitada a uma temperatura entre aproxi-madamente -20 e 50°C, especialmente entre 0°C e 30°C, e.g. à temperatura ambiente. A reacção é preferencialmente realizada sob um gás inerte, e.g. azoto ou árgon. A reacção subsequente com um derivado organome-tálico de um composto de fórmula XIV, especialmente um 47 ΡΕ1931629 derivado de zinco ou magnésio, ou ainda um derivado de manganês, alumínio ou cobre, então decorre preferencialmente em condições habituais, e.g. análogas às condições de Grignard ou semelhantes a Grignard mencionadas acima para a reacção de um composto de fórmula XIV com um aldeído de fórmula X.

Noutra forma de realização, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende a redução de um composto de fórmula XXIV em condições estereosselectivas e desprotecção do composto resultante em condições de remoção do grupo protector de hidroxilo PT para dar um composto de fórmula XVI tal como descrito acima, ou um seu sal. A redução em condições estereosselectivas preferencialmente ocorre na presença de um redutor estereosse-lectivo, tal como LiAlH(O-terc-butilo) 3, LiBH(sec-butilo)3 (Selectride®) , selectride de potássio ou boro-hidreto/oxa-azaborolidina ("catalisadores CBS" originalmente baseados no trabalho de Corey, Bakshi e Shibata, sintetizáveis in situ a partir de um aminoálcool e borano) , ou por hidro-genação estereosselectiva, e.g. na presença de catalisadores tais como [Ru3C14((S- ou R-BINAP) ]NEt3; as reacções decorrem em condições habituais, e.g. num solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, metanol, etanol, ou misturas de dois ou mais destes solventes, e.g. a temperaturas de -80 a 50°C. (ver, por exemplo, Rueger et al., Tetrahedron Letters, 2000,41, 10085.) 48 ΡΕ1931629 A desprotecçâo tem então lugar em condições correntes, e.g. se PT for um grupo protector que pode ser removido por hidrogenação, tal como l-fenil-Ci-C7-alquilo, e.g. benzilo, por hidrogenação catalítica, por exemplo em condições análogas às mencionadas acima para a desprotecçâo de um composto de fórmula XV.

Pode ainda fazer-se reagir um composto de fórmula XVI com um composto de fórmula XVIII, ou um seu sal, tal como descrito acima, que pode então fazer-se adicionalmente reagir através dos passos de reacção apresentados acima para dar um composto de fórmula XXIII, ou um seu sal.

Alternativamente, pode ainda fazer-se reagir um composto de fórmula XVI tal como definido acima, ou um seu sal, que pode ser obtido ou que é preferencialmente obtido de acordo com a primeira ou a segunda forma de realização da invenção, com um composto de fórmula XXV,

que R, Ri e PG são como definidos para um composto de fórmula III, ou um seu sal, por abertura de anel redutiva do anel de pirrolidina. A abertura de anel redutiva decorre 49 ΡΕ1931629 preferencialmente em condições como as mencionadas acima para a abertura de anel de um composto de fórmula XXI.

Um composto de fórmula geral XXV pode então ser oxidado numa outra forma de realização da referida primeira ou segunda forma de realização num processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, (de forma comparável a um composto de fórmula XVI através de um aldeído com anel de pirrolidina aberto análogo a um composto de fórmula XVII, preferencialmente em condições como descrito para essa reacção) a um lactol de fórmula XXVI,

em que R, Ri e PG são como definidos para um composto de fórmula III, ou um seu sal, que, na mesma mistura reac-cional (in situ) ou após isolamento, é depois oxidado a uma lactona de fórmula XXVII,

50 ΡΕ1931629 em que R, Ri e PG são como definidos para um composto de fórmula III, ou um seu sal (onde esta reacção como tal constitui também uma forma de realização da presente invenção), a reacção decorre preferencialmente em condições análogas às descritas acima para a oxidação de um composto de fórmula XVII a um composto de fórmula XIX.

Um composto de fórmula XXVI pode então, noutra forma de realização da referida primeira ou segunda forma de realização de um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, fazer-se reagir com um composto de fórmula XX definido acima (se estiver na forma protegida com subsequente desprotecção do azoto da amida), preferencialmente em condições reaccionais análogas às aí descritas, a um composto de fórmula XXII tal como descrito acima, ou um seu sal. Este último pode então ser desprotegido como descrito acima para dar o produto final da fórmula XXIII descrito acima, ou um seu sal.

Numa terceira forma de realização, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende fazer reagir um composto de fórmula XV, ou um seu sal, tal como definido acima (que pode ser obtido de acordo com a primeira ou segunda forma de realização) por abertura de anel redutiva a um composto de fórmula XXVIII, 51 ΡΕ1931629

em que R, Ri e PG são como definidos para um composto de fórmula III e PT é um grupo protector de hidroxilo, ou um seu sal, em que são preferidos PG = benziloxicarbonilo e PT é benzilo ou em que PG é hidrogénio e PT é benzilo. A abertura de anel redutiva decorre preferencialmente em condições como as mencionadas acima para a abertura do anel de um composto de fórmula XXI. Pode então fazer-se reagir um composto de fórmula XXVIII, ou um seu sal, em analogia com um composto de fórmula XXI acima, por remoção do grupo protector para dar um composto de fórmula XXV tal como descrito acima, ou um seu sal, que pode ser então ser adicionalmente transformado e.g. através dos compostos XXVI e XXVII e XXII e preferencialmente em condições reaccionais análogas ou, em cada caso, um seu sal, num composto de fórmula XXIII como definido acima, ou um seu sal.

Numa quarta forma de realização, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende fazer reagir um composto de fórmula XVIII, ou um seu sal, tal como definido acima, por abertura de anel redutiva a um composto de fórmula XI tal como ilustrado acima, ou um seu sal, reacção esse que, como tal, constitui também uma forma de realização da invenção. A abertura de 52 ΡΕ1931629 anel redutiva ocorre preferencialmente em condições como as mencionadas acima para a abertura de anel de um composto de fórmula XXI.

Noutra forma de realização da referida quarta forma de realização, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende a oxidação de um composto de fórmula XXVI, ou um seu sal, para dar um composto lactona de fórmula XXVIII, ou um seu sal, tal como descrito acima (preferencialmente em condições reaccionais análogas às para oxidação de um composto de fórmula XVIII a um composto de fórmula XIX tal como descrito acima) que, em ainda outra forma de realização da referida quarta forma de realização da invenção, pode então fazer-se reagir com um composto de fórmula XII, ou um seu sal, tal como descrito acima, preferencialmente em condições reaccionais análogas às descritas para a reacção de um composto de fórmula XI com um composto de fórmula XX, para dar um composto de fórmula XXII tal como descrito acima, ou um seu sal, que pode depois, numa outra forma de realização da referida quarta forma de realização, ser desprotegido a um composto de fórmula XXIII, ou um seu sal, tal como descrito acima, preferencialmente em condições análogas às como descritas acima para a desprotecção de um composto de fórmula XXII.

Numa quinta forma de realização, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende fazer reagir um composto de fórmula XIX tal como 53 ΡΕ1931629 descrito acima, ou um seu sal, por abertura de anel redutiva para dar um composto de fórmula XXVII, ou um seu sal, tal como descrito acima. A abertura de anel redutiva tem lugar preferencialmente em condições como as mencionados acima para a abertura de anel de um composto de fórmula XXI.

Numa outra forma de realização da referida quinta forma de realização, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende fazer reagir um composto de fórmula XXVII, ou um seu sal, com um composto de fórmula XX, ou um seu sal, tal como descrito acima, preferencialmente em condições reaccionais análogas às mencionadas acima para a reacção de um composto de fórmula XIX com um composto de fórmula XX, para dar um composto de fórmula XXII como descrito acima, ou um seu sal, que pode então, numa outra forma de realização da referida quinta forma de realização da invenção, ser desprotegido a um composto de fórmula XXIII, ou um seu sal, tal como descrito acima, preferencialmente em condições reaccionais análogas às descritas acima para a desprotecção de um composto de fórmula XXII.

Numa sexta forma de realização, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende fazer reagir um composto de fórmula X tal como descrito acima, ou um seu sal, com um composto de fórmula XXIX, 54 ΡΕ1931629

em que Y é Ph3P+ ou (AlkO)2P(0) em que Alk é preferencialmente alquilo, e.g. Ci-C7-alquilo, (de que ambos podem também podem ser preparados in situ, respectivamente) e Rx é hidroxilo, hidroxilo protegido, amina ou NH-CH2C (CH3) 2-CONH2, resultando num composto de fórmula XXX,

em que R, Ri e PG são como definidos para um composto de fórmula III e Rx é como definido para um composto de fórmula XXIX; ou um seu sal. Aqui, a reacção pode ocorrer na presença de uma base adequada, por exemplo, hidreto de sódio, butil lítio, hexil litio, ciclo-hexil litio ou diisopropilamida de litio, em solventes apropriados, tais como éteres, e.g. tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos, e.g. tolueno, ou hidrocarbonetos halogenados, e.g. cloreto de metileno ou misturas de dois ou mais destes solventes, por exemplo a temperaturas entre -78°C e 100°C.

Numa outra forma de realização da referida sexta 55 ΡΕ1931629 forma de realização, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende fazer reagir um composto de fórmula XXX, ou um seu sal, em condições de abertura redutiva do anel de pirrolidina e formação de um anel de aziridina na fórmula XXX para dar um composto de fórmula XXXI,

PG

em que R, Ri e PG são como definidos para um composto de fórmula III e Rx é como definido para um composto de fórmula XXIX, ou um seu sal. Uma abertura de anel redutiva tem lugar preferencialmente em condições como as mencionadas acima para a abertura de anel num composto de fórmula XXI.

Noutra forma de realização da referida sexta forma de realização, um processo para a síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende fazer reagir um composto de fórmula XXXI, ou um seu sal, em condições de abertura de anel para dar um composto de fórmula XXVII, ou um seu sal, se Rx no composto da fórmula for OH (ou se for hidroxilo protegido e o grupo protector de hidroxilo for primeiro removido para dar OH). A reacção ΡΕ1931629 de abertura de anel pode, por exemplo, ter lugar em condições ácidas ou básicas, preferencialmente na presença de solventes apropriados, por exemplo álcoois, tais como etanol ou metanol, éteres, tais como tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos, tais como tolueno, ou hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno por exemplo a temperaturas entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional respectiva. Um composto de fórmula XXVII, ou um seu sal, pode então, numa outra forma de realização preferida da sexta forma de realização, ser convertido num composto de fórmula XXII tal como descrito acima, ou um seu sal, por sua reacção com um composto de fórmula XX tal como definido acima a um composto de fórmula XXII tal como definido acima, preferencialmente em condições reaccionais análogas às mencionadas acima; que, numa outra forma de realização preferida da sexta forma de realização, pode então ser desprotegido a um composto de fórmula XXIII, ou um seu sal, preferencialmente em condições análogas às descritas anteriormente para a desprotecção de um composto de fórmula XXII.

Em ainda uma outra forma de realização da referida sexta forma de realização, um processo para a sintese de um inibidor de renina, tal como aliscireno, compreende fazer reagir um composto de fórmula XXXI, ou um seu sal, em que Rx é NH-CH2C (CH3) 2-CONH2, em condições de abertura do anel (com condições preferencialmente análogas às descritas no parágrafo anterior) para dar um composto de fórmula XXII, ou um seu sal. Este último pode, numa outra 57 ΡΕ1931629 forma de realização preferida desta versão da sexta forma de realização, ser desprotegido a um composto de fórmula XXIII, ou um seu sal, preferencialmente em condições análogas às descritas anteriormente para a desprotecção de um composto de fórmula XXII.

Todas estas diferentes vias de síntese mostram que ao proporcionar o composto de fórmula X de uma maneira mais eficiente, este intermediário central é útil para se obter inibidores de renina em várias vias de síntese possíveis especialmente para a síntese de inibidores de renina como o aliscireno.

Adiante estão listadas definições de vários termos utilizados para descrever os novos intermediários e passos de síntese da presente invenção. Estas definições, quer pela substituição de uma, mais do que uma ou todas as expressões gerais ou símbolos utilizados na presente descrição e proporcionando assim formas de realização preferidas da invenção, preferencialmente aplicam-se aos termos tal como são usados ao longo da especificação, salvo se forem limitados em casos específicos quer individualmente, quer como parte de um grupo maior. 0 termo "inferior" ou "C1-C7-" define uma unidade com até e incluindo no máximo 7, especialmente até e incluindo no máximo 4, átomos de carbono, sendo a referida unidade de cadeia ramificada (uma ou mais vezes) ou linear e ligada através de um carbono terminal ou não terminal. ΡΕ1931629

Alquilo pentilo, alquilo, propilo, inferior ou Ci-C7-alquilo, por exemplo, é n-n-hexilo ou n-heptilo, ou preferencialmente C1-C4-especialmente como metilo, etilo, n-propilo, sec-n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.

Halogéneo ou halogeno é preferencialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferencialmente flúor, cloro ou bromo; quando é mencionado halogeno, isto pode significar que estão presentes um ou mais (e.g. até três átomos de halogéneo), e.g. em halogeno-Ci-C7-alquilo, tal como trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo ou 2,2,2- trifluoro-etilo.

Alquilo tem preferencialmente até 20 átomos de carbono, e é mais preferencialmente Ci-C7_alquilo. Alquilo tem cadeia linear ou ramificada (uma ou, se desejado e possivel, mais vezes). É muito preferido metilo.

Alcoxialquilo é alquilo (que é, preferencialmente, como definido acima) que está substituído num átomo de carbono, preferencialmente num carbono terminal (em posição ω) , com um grupo alquiloxi (= alcoxi), em que alquilo é como definido acima, preferencialmente C1-C7-alcoxi. Como alcoxialquilo, é especialmente preferido 3-metoxipropilo.

Podem estar presentes grupos protectores (ver também em "Condições de processo gerais") e devem proteger os grupos funcionais em questão contra reacções secundárias ΡΕ1931629 indesejadas, tais como acilações, eterificações, esterifi-cações, oxidações, solvólise e reacções semelhantes. É uma caracteristica dos grupos protectores que se prestem prontamente, i.e. sem reacções secundárias indesejadas, a remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotólise ou também por actividade enzimática, por exemplo sob condições análogas às condições fisiológicas, e que não estão presentes nos produtos finais. O especialista sabe, ou pode facilmente estabelecer, quais os grupos protectores que são adequados com as aqui reacções mencionadas acima ou adiante neste documento. Preferencialmente, se estão presentes dois ou mais grupos protectores num intermediário aqui mencionado, são escolhidos de modo a que, se um dos grupos necessita de ser removido, isso pode ser feito selecti-vamente, e.g. utilizando dois ou mais grupos protectores diferentes que são cliváveis em condições diferentes, e.g. uma classe por hidrólise suave, a outra por hidrólise em condições mais duras, uma classe por hidrólise na presença de um ácido, a outro por hidrólise na presença de uma base, ou uma classe por clivagem redutiva (e.g. por hidrogenação catalítica), a outra por hidrólise.

Como grupo protector de hidroxilo, é possível qualquer grupo que é apropriado para a protecção reversível de grupos hidroxilo, e.g. os mencionados nos livros de texto correntes em "Condições de processo gerais". Um grupo protector de hidroxilo pode, para mencionar apenas alguns exemplos, ser seleccionado de um grupo compreendendo (especialmente consistindo em) um grupo protector sililo, espe- ΡΕ1931629 cialmente diaril-alquil inferior-sililo, tal como difenil-terc-butilsililo, ou mais preferencialmente tri-alquil inferior-sililo, tal como, terc-butildimetilsililo ou tri-metilsililo; um grupo acilo, e.g. alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoílo; alcoxicarbonilo inferior, tal como terc-butoxicarbonilo (Boc), ou fenil-alcoxicarbonilo inferior, tal como benziloxicarbonilo; tetra-hidropiranilo; 1-fenil-alquilo inferior não substituído ou substituído, tal como benzilo ou p-metoxibenzilo, e metoximetilo. São especialmente preferidos Boc (selectivamente removível por hidrólise) e benzilo (selectivamente removível por hidro-genação) .

Como grupo protector de amina, é possível qualquer grupo que é apropriado para a protecção reversível de grupos hidroxilo, e.g. os mencionadas nos livros de texto correntes em "Condições de processo gerais". Um grupo protector de amina pode, para mencionar apenas alguns exemplos, ser seleccionado de um grupo compreendendo (especialmente consistindo em) acilo (especialmente o resíduo de um ácido carbónico orgânico ligado através do seu grupo carbonilo ou um ácido sulfónico orgânico ligado através do seu grupo sulfonilo), arilmetilo, mercapto eterificado, 2-acil-alc-l-enilo inferior, sililo ou N-alquil inferior-pirrolidinilideno. Os grupos protectores de amina preferidos são alcoxicarbonilo inferior, especialmente terc-butoxicarbonilo (Boc), fenil-alcoxicarbonilo inferior, tal como benziloxicarbonilo, fluorenil-alcoxicar-bonilo inferior, tal como fluorenilmetoxi-carbonilo, 2- 61 ΡΕ1931629 alcanoílo inferior-alc-l-en-2-ilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alc-l-en-2-ilo inferior, sendo dada maior preferência a isobutirilo, benzoilo, fenoxiacetilo, 4-terc-butilfenoxiacetilo, Ν,Ν-dimetilformamidinilo, N-metilpirro-lidin-2-ilideno ou especialmente terc-butoxicarbonilo.

Um grupo X diferente de hidroxilo ou hidrogénio é, preferencialmente, um grupo de saida, por exemplo, halogéneo, tal como cloro, bromo ou iodo, ou a unidade aciloxi derivada de um ácido sulfónico orgânico, tal como alcanossulfoniloxi, especialmente Ci-C7-alcanossulfoniloxi, por exemplo, metanossulfoniloxi, halogeno-alcanossulfoni-loxi, especialmente halogeno-Ci-C7-alcanossulfoniloxi, tal como trifluorometaneossulfoniloxi, ou arilsulfoniloxi substituído ou não substituído, tal como toluolsulfoniloxi (tosiloxi).

Arilo não substituído ou substituído é preferencialmente uma unidade arilo mono- ou poli-cíclica, especialmente monocíclica, bicíclica ou tricíclica, com 6 a 22 átomos de carbono, em especial fenilo (muito preferido), naftilo (muito preferido), indenilo, fluorenilo, acena-ftilenilo, fenilenilo ou fenantrilo, e está não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três unidades, preferencialmente seleccionadas independentemente do grupo que consiste em Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo, C7-C7-alcinilo, halogeno-Ci-C7-alquilo, tal como trifluorome-tilo, halogéneo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, feniloxi, naftiloxi, fenil- ou 62 ΡΕ1931629 naftil-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoiloxi, amina, mono ou di-(Ci-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci-C7-alquil, naftil-Ci-C7-alquil, Ci-C7-alca-noil e/ou fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoil) -amina, carbo-xilo, Ci-C7-alcoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxicar-bonilo, fenil-Ci-C7-alquiloxicarbonilo, naftil-Ci-C7-alcoxi-carbonilo, carbamoilo, n-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci-C7-alquil e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, ciano, sulfo, sulfamoilo, N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci-C7-alquil e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonilo e nitro.

Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula XXIII ou genericamente sais de qualquer dos intermediários aqui mencionados, quando os sais não são excluídos por razões químicas que o especialista na matéria entenderá prontamente. Podem ser formados sempre que estão presentes grupos formadores de sais, tais como grupos básicos ou ácidos, que podem existir numa forma dissociada pelo menos parcialmente, e.g. numa gama de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, ou podem ser isolados especialmente em forma sólida, especialmente cristalina.

Esses sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos de fórmula XXIII ou qualquer dos intermediários aqui mencionadas com um átomo de azoto básico (e.g. imino ou amino), especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos 63 ΡΕ1931629 adequados são, por exemplo, halogeno ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carbo-xílicos, fosfónicos, sulfónicos ou sulfâmicos, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzóico, ácido metano- ou etanossulfónico, ácido etano-1,2-dissul-fónico, ácido benzenossulfónico, ácido 2-naftalenossul-fónico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfónico, ácido n-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâ-mico, ou outros ácidos protónicos orgânicos, tais como o ácido ascórbico.

Na presença de radicais carregados negativamente, tal como carboxilo ou sulfo, os sais também podem ser formados com bases, e.g. sais de metais ou de amónio, tais como sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amónio com amoníaco ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo trietil-amina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.

Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto de fórmula XV ou qualquer dos intermediários aqui mencionados também podem formar sais internos. 64 ΡΕ1931629

Para fins de isolamento ou purificação de compostos de fórmula XXIII ou em geral para qualquer dos intermediários aqui mencionados, também é possível utilizar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos. Para utilização terapêutica, só são utilizados os sais farmaceuticamente aceitáveis ou os compostos livres de fórmula geral XXIII (quando aplicável incluídos em preparações farmacêuticas) , e estes são portanto preferidos pelo menos no caso de compostos de fórmula XXIII.

Devido à relação próxima entre os compostos e intermediários na forma livre e na forma dos seus sais, incluindo os sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos compostos ou dos seus sais, qualquer referência a "compostos", "materiais de partida" e "intermediários" aqui feita anteriormente e aqui feita a seguir, especialmente para o(s) composto(s) de fórmula XXIII, é para ser entendida como referindo-se também a um ou mais dos seus sais ou uma mistura de um correspondente composto livre, intermediário ou material de partida e um ou mais dos seus sais, cada um dos quais pretende incluir também qualquer solvato, precursor metabólico tal como um éster ou uma amida de um composto de fórmula XXIII, ou sal de qualquer um ou mais destes, consoante adequado e expediente e se não for explicitamente mencionado de outro modo. Podem ser obtidas formas cristalinas diferentes e então também estão incluídas. 65 ΡΕ1931629

Quando é utilizada a forma plural para compostos, materiais de partida, intermediários, sais, preparações farmacêuticas, doenças, patologias e outros semelhantes, pretende-se significar um (preferido) ou mais compostos individuais, sais, preparações farmacêuticas, doenças, patologias ou outras semelhantes, em que é utilizado o singular ou o artigo indefinido ("um", "uma"), não tem a intenção de excluir o plural, mas preferencialmente significa apenas "um" ou "uma".

Os materiais de partida são especialmente os compostos de fórmula I, II e/ou V aqui mencionados, os intermediários são especialmente compostos de fórmula III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII e/ou XIII. A invenção refere-se a métodos de síntese dos intermediários de fórmula III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII e/ou XIII acima mencionados a partir dos seus respectivos precursores tal como referido acima. A invenção também se refere a métodos de síntese dos intermediários de fórmula III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII e/ou XIII mencionados acima a partir dos seus respectivos precursores tal como mencionado acima, incluindo métodos com os passos individuais de uma sequência que conduz a um composto de fórmula XXIII, mais do que um ou todos os passos da referida síntese e/ou substâncias farmaceuticamente acti-vas, especialmente inibidores de renina, mais preferencialmente aliscireno, incluindo métodos com os passos individuais de uma sequência que conduz a um composto de 66 ΡΕ1931629 fórmula XXIII, mais do que um ou todos os passos da referida síntese e/ou substâncias farmaceuticamente acti-vas, e/ou a sua utilização na síntese de compostos farmaceuticamente activos, tais como inibidores de renina, especialmente aliscireno. A seguir, são proporcionadas as definições dos substituintes dos compostos aqui descritos incluindo formas de realização preferidas. Cada definição para um subs-tituinte, em particular uma definição preferida, pode ser combinada com qualquer definição dos outros substituintes, em particular as suas definições preferidas. R é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo, preferencialmente alquilo, mais preferencialmente Ci-C7-alquilo, especialmente metilo.

Ri é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo; preferencialmente alcoxialquilo, mais preferencialmente C1-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, especialmente 3-metoxipropil. R2 é alquilo, preferencialmente Ci-C7-alquilo, mais preferencialmente Ci-C3-alquilo, especialmente metilo. Alternativamente R2 é preferencialmente um alquilo quiral, tal como D- ou L-mentilo. R' é alquilo ou aralquilo, preferencialmente Ci-C7-alquil-Ci-C3-alquil fenilo, mais preferencialmente C1-C4-alquil ou benzilo, especialmente etilo. 67 ΡΕ1931629

Condições de processo gerais 0 seguinte, de acordo com o conhecimento de um especialista na matéria sobre possíveis limitações no caso de reacções individuais, aplica-se em geral a todos os processos aqui mencionados anteriormente e a seguir, ao passo que são preferidas as condições reaccionais mencionadas especificamente acima ou adiante, em particular nos exemplos:

Em qualquer das reacções aqui mencionadas anteriormente e daqui em diante, podem ser utilizados grupos protectores quando for apropriado ou desejado, mesmo se isso não for especificamente mencionado, para proteger grupos funcionais que não se pretende que tomem parte numa dada reacção, e podem ser introduzidas e/ou removidos nas fases apropriadas ou desejadas. As reacções compreendendo a utilização de grupos protectores estão assim incluídas como possíveis sempre que são descritas nesta especificação reacções sem menção específica de protecção e/ou des-protecção.

Dentro do âmbito desta divulgação só um grupo prontamente removível que não é um constituinte do produto final específico desejado de fórmula XXIII é designado como um "grupo protector", a menos que o contexto indique o contrário. A protecção de grupos funcionais por esses grupos protectores, os próprios grupos protectores e as ΡΕ1931629 reaccões apropriadas para a sua introdução e remoção estão descritas por exemplo em obras de referência correntes, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, em "Metoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Amino-sáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Pro-teins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma caracteristica de grupos protectores é que podem ser removidos rapidamente (i.e. sem a ocorrência de reacções secundárias indesejadas) por exemplo por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente em condições fisiológicas (e.g. por clivagem enzimática). Podem ser escolhidos diferentes grupos protectores de modo a que possam ser removidos selectivamente em diferentes passos enquanto outros grupos protectores permanecem intactos. As correspondentes alternativas podem ser seleccionadas facilmente por um especialista na matéria a partir das apresentadas nas obras de referência mencionadas acima ou da descrição ou dos Exemplos aqui apresentados. ΡΕ1931629

Todas os passos do processo acima mencionados pode ser realizados em condições reaccionais que são conhecidas per se, preferencialmente as especificamente mencionadas, na ausência ou, habitualmente, na presença de solventes ou diluentes, preferencialmente solventes ou diluen-tes que são inertes em relação aos reagentes utilizados e os dissolvem, na ausência ou na presença de catalisadores, agentes de condensação ou de neutralização, por exemplo permutadores de iões, tais como permutadores de catiões, e.g. na forma H+, dependendo da natureza da reacção e/ou dos reagentes a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo numa gama de temperatura de cerca de -100°C a cerca de 190°C, preferencialmente de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por exemplo de -80 a -60°C, à temperatura ambiente, de -20 a 40°C ou à temperatura de refluxo, à pressão atmosférica ou num recipiente fechado, quando apropriado sob pressão, e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo em atmosfera de árgon ou de azoto.

Os solventes dos quais os solventes que são adequados para qualquer tipo de reacção especifica podem ser seleccionados incluem os mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres tais como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por exemplo acetato de etilo, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo, éter dietilico, ou éteres cíclicos, por exemplo tetra-hidro-furano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, tais como acetoni- 70 ΡΕ1931629 trilo, hidrocarbonetos halogenados, e.g. como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácidos tais como dime-tilformamida ou dimetilacetamida, bases, tais como bases azotadas heterocíclicas, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácidos carboxilicos, tais como anidridos de ácidos alcanóicos inferiores, por exemplo anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, por exemplo soluções aquosas, salvo indicação em contrário na descrição dos processos. Essas misturas de solventes também podem ser utilizadas no processamento, por exemplo por cromatografia ou partição. Quando necessário ou desejado, podem ser utilizados solventes isentos de água ou absolutos.

Quando requerido, o processamento de misturas reaccionais, especialmente para isolar compostos ou intermediários desejados, segue os procedimentos e passos habituais, e.g. seleccionados do grupo que compreende, mas está limitado a extracção, neutralização, cristalização, cromatografia, evaporação, secagem, filtração, centrifugação. A invenção refere-se também às formas do processo em que um composto que pode ser obtido como intermediário em qualquer fase do processo é utilizado como material de partida e são realizados os restantes passos do processo, ou em que é formado um material de partida nas condições reaccionais ou é utilizado na forma de um derivado, por exemplo na forma protegida ou na forma de um sal, ou um 71 ΡΕ1931629 composto que pode ser obtido pelo processo de acordo com a invenção é produzido nas condições do processo e adicionalmente processado in situ. No processo da presente invenção são preferencialmente utilizados os materiais de partida que resultam em compostos de fórmula XV - assinalada como sendo preferida. É dada especial preferência a condições reaccionais que são idênticas ou análoqas às mencionadas nos Exemplos. A invenção também se refere a novos compostos de partida e intermediários aqui descritos, especialmente os que conduzem a compostos aqui mencionados como preferidos. A invenção refere-se especialmente a qualquer dos métodos aqui descritos anteriormente e a seguir que conduz ao aliscireno, ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção.

Onde mencionado nos Exemplos, "Boc" representa terc-butoxicarbonilo.

Exemplos:

Os seguintes ésteres de aminoácidos são compostos novos

Cloridrato do éster 4-nitrobenzílico do ácido aminoacético: A uma solução de ácido terc-butoxicarboxi- 72 ΡΕ1931629 aminoacético (8,76 g) em 3,5 mL de acetonitrilo à temperatura ambiente adiciona-se 8,42 g de álcool 4-nitrobenzílico. À solução transparente adiciona-se 0,18 g de Ν,Ν-dimetilaminopiridina e uma solução de 11,86 g de diciclo-hexilcarbodiimida em 15 mL de acetonitrilo durante 15 minutos, mantendo a temperatura a 20°C. A suspensão resultante é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e arrefecida a 0°C e filtrada. O sólido é lavado com 40 mL de acetonitrilo em 4 porções. Ao filtrado adiciona-se 38,5 mL de uma solução de ácido clorídrico 3,9 M em acetato de etilo durante 20 minutos, mantendo a temperatura à temperatura ambiente. A suspensão resultante é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e o sólido recolhido por filtração. O sólido é lavado com 80 mL de acetonitrilo e seco em vácuo para dar 11,9 g do composto em epígrafe. 1H-NMR δ d6-DMSO: 8, 70-8, 50 (3H, s largo, NH3) , 8,25 (2H, m, Ph) , 7,70 (2H, m, Ph) , 5,40 (2H, s, CH2) , 3,93 (2H, s, CH2) .

De um modo semelhante podem ser preparados os seguintes ésteres de glicina

Cloridrato do éster {éster metílico do ácido 1(R)-hidroxi-fenilacético} do ácido aminoacético. 1H-NMR δ d6-DMSO: 8,75-8, 60 (3H, s largo, NH3) , 7,50-7,25 (5H, m,

Ph) , 6,10 (1H, s, CH), 4,25-4,00 (2H, m, CH2N) , 3,63 (3H, s, CH30)

Cloridrato do éster {éster metílico do ácido 1(S)-hidroxi-fenilacético} do ácido aminoacético. ^-nmr δ 73 ΡΕ1931629 d6-DMSO:: 8,75-8, 60 (3H, s largo, NH3) , 7,50-7,25 (5H, m,

Ph) , 6,10 (1H, S, CH) , 4,25-4, 00 (2H, m, CH2N) , 3,63 (3H, s, CH30).

Cloridrato do éster benzidrílico do ácido aminoacético. 1H-NMR δ d6-DMSO: 8,50-8,30 (3H, s largo, NH3), 7,50-7,30 (10H, lm, 2xPh) , 6,95 (1H, s, CH) , 3,70-3,50 (2H, s largo, CH2) .

Cloridrato de éster adamantan-l-ilmetilico do ácido aminoacético. 1H-NMR δ CDC13: 8,60-8,30 (3H, s largo, NH3), 3,83 (2H, s, CH20) , 3, 78 (2H, s largo, CH2) , 2,00-1,50 (15H, m).

Cloridrato do éster {2(S)-hidroxifenietílico} do ácido aminoacético. 1H-NMR δ d6-DMSO: 8,55-8,35 (3H, s largo, NH3) , 7,45-7,25 (5H, m, Ph) , 5,95 (1H, q, CH) 3,90- 3.75 (2H, m, CH2N) , 1,50 (3H, d, CH3) .

Cloridrato do éster {2(R)-hidroxifenietílico} do ácido aminoacético. 1H-NMR δ d6-DMSO: 8,55-8,35 (3H, s largo, NH3) , 7,45-7,25 (5H, m, Ph) , 5,95 (1H, q, CH) , 3,90- 3.75 (2H, m, CH2N) 1,50 (3H, d, CH3) .

Cloridrato do éster (lR,2S,5R)-2-isopropil-5-me-til-ciclo-hexílico do ácido amino acético. 1H-NMR δ d6-DMSO: 4,63 (1H, td, CHO) , 3,55 (2H, s, NCH2) , 1,85 (2H, m, CH2), 1,65 (2H, m, CH2) , 1,55-1,25 (2H, m, CH2) , 1,15 (2H, m, 2 x CH), 0,85 (3H, d, Me), 0,46 (6H, d, Me2) . 74 ΡΕ1931629

Cloridrato do éster (IS,2R,5S)-5-metil-2-(1-me-til-l-fenil-etil)-ciclo-hexílico do ácido amino acético. 1H-NMR δ d6-DMSO: 8, 60-8,30 (3H, m, NH3) , 7,30 (3H, m, Ph) , 7,10 (2 H, m, Ph), 4,80 (1H, m, CHO) , 3,33 (2H, m, CH2N) , 2,62 (H, d, CH), 2,05 (1H, m, CH), 1,70-0,80 (15H, m).

Cloridrato de éster (S)-1,7,7-trimetil-biciclo-[2,2,1]hept-2-ílico do ácido amino acético. 1H-NMR δ d6-DMSO: 8,40-8,20 (3H, s largo, NH3) , 4,69 (1H, m, CHO), 3,38 (2H, s, CH2N) , 3,30 (4H, s, 2 X CH2), 1,80-0,80 (12H, m) .

Cloridrato do éster isopropílico do ácido amino acético. 1H-NMR δ d6-DMSO: 8, 60-8,40 (3H, s largo, NH3) , 5,00 (1H, m, CHO), 4,37 (2H, s, CH2N) , 3,75 (2H, s largo, CH2) 3,37 (3H, s, MeO) 2,15 (2H, m, CH2) , 1,34 (6H, d, 2 x Me) .

Éster etílico do ácido { [1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]amino}-acético, Illa: R2 =

Et

Sal cloridrato do éster etílico de glicina (6,98 g, 0,05 mol) é suspenso em 100 mL de cloreto de metileno. À suspensão adiciona-se uma solução de 11,2 g (0,05 mol) de 75 ΡΕ1931629 4-metoxi- -3-(3-metoxi-propoxi) - -benzaldeído em 10 mL de cloreto de metileno seguida por 0,5 mol de sulfato de magnésio anidro. Adiciona-se trietilamina (5, 31 g, 0, 052 mol) durante 15 minutos. A suspensão é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e filtrada. O solvente é removido em vácuo à temperatura ambiente e o resíduo suspenso em éter terc-butil metílico e agitado durante 2 horas e filtrado. 0 solvente é removido em vácuo à temperatura ambiente para dar a imina Illa como um óleo amarelo pálido. 1H-NMR δ CDCI3 : 8,10 (1H, s) , 7,40 (1H, m) , 7, 15 (1H, m), 6,78 (1H, m) , 4,28 (2H, s) , OO Λ-1 (2H, q), 4, 10 (2H, t), 3,82 (3H, s) , 3,50 (2H, t), 3,25 (3H, s), 2, 05 (2H, m), 1 ,10 (3H, t) . Éster terc-butílico do ácido {[1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]amino}-acético,

Illa: preparado como acima. 1H-NMR δ CDC13: 8,18 (1H, s) , 7,50 (1H, m) , 7,22 (1H, m), 6, 90 (1H, m) , 4,30 (2H, S) , 4,20 (2H, t), 3,92 (3H, s), 3,59 (2 H, t) , 3,37 (3H, s) , 2,14 (2 H, m) , 1,52 1 (9H, s) . Éster (IR, 2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexi-lico do ácido {[1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]amino}-acético Illa: preparado como acima. -NMR δ CDCI3 : 8,50 (1H, s), . 7,39 (1H# m) , 7,25 (1H, m) , 7, 00 (1H, m) , 4, 65 (1H, td), 4,34 (2H, ABq) , 4,09 (2H, t) , 3, 82 (3H, s) , 3,47 (2 H, t), 3,35 (3H, S) , 2,05-1 ,80 (4H, m) r 1, 63 (2 H, m) , 1,55-1,35 (4H, m), 1,10 -0,95 (5H, m), 0, 85 (6H, d) , 0, 62 (3H, d) . 76 ΡΕ1931629 Éster benzílico do ácido {[1-[4-metoxi-3-(3-me-toxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]amino}-acético IIIa: preparado como acima. 1H-NMR δ CDCI3: 8,20 (1H, s, CH=N), 7,52 (1H, m, Ph), 7,45-7,30 (4H, m, Ph) , 7,20 (1H, m , Ph), 6, 90 (2H, m, Ph), 5,25 (2H, s, CH2Ph), 4,45 (2H, s, CH2N) , 4,20 (2H, t, ch20) , 3,93 (3H, s, MeO), 3,60 (2H, t, CH20), 3,36 (3H, s, MeO), 2,15 (2H, m, CH2) . Éster isopropilico do ácido {[1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]-amino]-acético

Illa: preparado como acima. 1H-NMR δ CDC13 : 8,20 (1H, s, CHN) , 7,51 (1H, m, Ph), 7 ,21 (1H, m, Ph) , 6, 90 (1H, s, Ph), 5,12 (1H, m, CHO), 4,37 (2H, s, CH2N), 4,18 (2H, t, CH20), 3, 93 (3H, s, MeO), 3,58 (2H, t, CH20) 3,37 (3H, s, MeO), 2,15 (2H, m, CH2) , 1,28 (6H, d, 2 x Me). Éster (IS,2R,5S)-5-metil-2-(1-metil-l-fenil-etil)-ciclo-hexílico do ácido {[1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]amino]-acético Illa: preparado como acima. 1H-NMR δ CDC13: 8,00 (1H, s, CH=) , 7,45 (2H, m, Ph) , 7,35-7,25 (5H, m, Ph), 7,18 (2H, m, Ph), 7,00 (1H, m, Ph), 6,88 (2H, m, Ph) , 4,40 (1H, m, CHO) , 4,20 (4H, m, 2 x CH20) , 3, 900 (3H, m, MeO) , 3,55 (5H, m, CH20 + MeO), 3,35 (3H, d, Me), 3,10 (3H, q, CH3) , 2,20- 1,40 (8H, m) , 1,35 (6H, s, 2 x Me), 0,90 (3H, d, CH3) . Éster (R)-biciclo[2,2,l]hept-2-ílico do ácido {[1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]- 77 ΡΕ1931629 amino}-acético Illa: preparado como acima. ^-NMR δ CDC13: 8,18 (1H, s, CH=N), 7,50 (1H , m, Ph) , 7,18 (1H, m, Ph), 6,39 (1H, m, Ph), 4,77 (1H, dd, CHO) , 4,37 (2 H, s, CH2), 4,19 (2H, t, CH20) , 3, 93 (3H, s, MeO), 3,60 (2H, t, CH20) , 3,38 (3H, s, MeO), 3,10 (1H, q, CH), 2,14 (2H, m, CH2), 1,9-1 ,65 ( 4H, m, 2 x CH2), 1, 58 (1H, m , CH), 1,42 (2H, m, CH2) , 1,31 - 1 ,5 (2H, m, CH2) , 1,00 (3H, s), 0 ,85 (6H, m, 2 x Me) . Éster (S)-1-fenil-etílico do ácido {[1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno] amino}-acético Illa: preparado como acima. 1H-NMR δ CDCI3: 8,18 (1H, s, CH=N), 7,49 (1H, m, Ph), 7,90-7,25 (4H, m, Ph), 7,19 (1H, m, Ph), 6, 90 (1H, m, Ph), 6,00 (1H, q, CHO), 4,40 (2H, ABq, CH2N) , 4,19 (2 H, t, CH20), 3,93 (3H, s, MeO) , 3,60 (2 H, t, CH20) , 3, 39 (3H, s, MeO) ; 3,10 (1H, q, CHO) , 2,15 (2 H, m, CH20) , 1, 60 (3H, d, CH3) . Éster (S)-1-fenil-etílico do ácido {[1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]amino]-acético Illa: preparado como acima. 1H-NMR δ CDC13: 8,18 (1H, s, CH=N), 7, 49 (1H, m, Ph), 7,90-7,25 (4H, m, Ph), 7,19 (1H, m, Ph) , 6,90 (1H, , m, . Ph), 6,00 (1H, q, CHO), 4,40 (2H, ABq, CH2N) , 4,19 (2H, t, CH20), 3, 93 (3H, s, MeO) , 3,60 (2H, t, CH20) , 3,39 (3H, s, MeO); 3,10 (1H, q, CHO) , 2,15 (2 H, m, CH20) , 1,60 (3H, d, CH3) . Éster do {éster metílico do ácido (S)-mandélico} do ácido {[1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)- ΡΕ1931629 ilideno]amino}-acético Illa: preparado como acima. 1H-NMR δ CDCI3: 8,22 (1H, s, CHN), 7,55- 7,31 (5H, m, Ph), 7, 20 ( 1H, m, Ph) LO co (2H, m, Ph) , 6,05 (1H, s, CHO) , 4,55 (2 H, s, CH2N) , LO \—1 (2H, t, CH20) , 3,90 (3H, s, MeO) , 3,74 (3 H, s, MeO) , 3,56 ( 2H, t, CH20) , 3,35 (3H, S, MeO) , 2,15 (2 H, m, CH2) . Éster 4-nitrobenzílico do ácido {[1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]amino}-acético Illa: preparado como acima. 1H-NMR δ CDCI3: 8,31 (1H, s, CHN), 8,23 (2H, m, Ph), 7,40 (2H, m, Ph), 7,40 (1H, m, Ph), 7,28 (1H, m, Ph) , 7,03 (1H, m, Ph) , 5,32 (2H, s, PhCH) , 4,50 (2H, s, CH2N) , 4,05 (2H, 1, CH20) , 3, 82 (3H, s, MeO) , 3,48 (2H, 1, CH20) 3,21 (3H, s, MeO), 1,95 (2H, m, CH2) . Éster 4-nitrobenzilico do ácido {[1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]amino]-acético Illa: preparado como acima. 1H-NMR δ CDCI3: 8,20 (1H, s, CHN), 7,51-7,20 (1H, 2 x Ph) , 7,00 (1H, s, CH) , 6,90 (2H, m, Ph) , 4,51 (2H, s, CH2N) , 4,19 (2H, t, CH20) , 3,93 (3H, s, MeO), 3,58 (2Η, 1, CH20) 3, 35 (3H, s, MeO), 2,14 (2H, m, CH2) . Éster 1-adamantanilmetílico do ácido {[l-[4-meto-xi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]amino}-acé- tico Illa: preparado como acima. 1H-NMR δ CDC13: 8, 20 ( 1H, S, CHN), 7 T—1 LO :iH, m, Ph) , 7,21 (1H, m, Ph), 6, 90 (2 H, m, Ph) , 4,41 (2 H, s, CH2N), 4,19 (2 H, t, CH20), 3, 91 (3H, s, MeO), 3,80 (2 H, s, CH20), 3,58 (2 H, t, CH20), 3,38 (3 H, s, 79 ΡΕ1931629

MeO) , 2,14 (2H, m, CH2) , 2,00 (3H, s largo, 3 x CH), 1,75-1,55 (10H, m, 5 x CH2) . Éster etílico do ácido 4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico, iva:

Uma solução de éster etílico do ácido { [ 1— [4 — metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]amino}-acético, Illa (14,9 g, 0,0482 mol) em 100 mL de tolueno é tratada com 3,04 g (0,0434 mol) de metil vinil cetona. A mistura é arrefecida até 0°C e adiciona-se acetato de prata (12,1 g) . Adiciona-se uma solução de trietilamina (5,4 g, 0,053 mol) em 10 mL de tolueno e a mistura é aquecida até à temperatura ambiente. A reacção é agitada durante 3,5 horas e filtrada. O solvente é removido em vácuo para dar um óleo. Este óleo pode ser purificado em gel de sílica eluindo com misturas de heptano/acetato de etilo para dar a pirrolidina livre IVa. 1H-NMR δ CDC13: 6, 80- 6,70 (3H, m) , 4,21 (1H, d), 4,10 (2H, t), 4,05 (2 H, t) , 3, 85 (1H, t) , 3,78 (3H, s), 3,48 (2 H, t) , 3,35 (1H, m) , 3, 30 (3H, s) , 2,50-2,30 (2H, m, torna-se 1H por permuta com D20) , 2,21 (1H, m), 2,05 (2H, m), 1,50 (3H, s), 1,10 (3H, t). ΡΕ1931629

Sal cloridrato do éster etílico do ácido 4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico, IVa (HC1): 0 óleo obtido acima é redissolvido em 200 mL de tolueno, arrefecido até 0°C e adiciona-se gota a gota uma solução de HC1 gasoso em acetato de etilo (25,3 mL de uma solução 4,0 M) . Forma-se uma suspensão branca espessa, que é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A suspensão é filtrada e o sólido lavado com 300 mL de acetato de etilo em três porções. O sólido é seco em vácuo a 30°C durante 24 horas para se obter o sal cloridrato contendo cloridrato de trietilamina. 1H-NMR (do sal 4HC1), CDC13: 6, 85-6, 75 (3H, m), 5,35 (1H, d), 4,70 (1H, dd), 4,39 (2H, m) , O 1—1 (2H, t) , 3,85 (3H, s), 3,78 (1H, m), 3,55 (2H, t) , 3,35 (3H, s), 2,80-2, 65 (2H, m) , 2,10 (2H, m), 1,85 (3H, s) , 1 ,39 (3H, t), pode ser preparado.

De modo semelhante, é preparado éster terc-butílico do ácido 4-(S)-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -fenil]- pirrolidino-2-carboxílico, IVa como um racemato a partir do éster terc-butílico do ácido { [ 1— [4 — metoxi-3- (3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]-amino}-acético. 1H-NMR δ CDC13: 6, 85-6, 80 (3H, m, Ph) , 4,53 (1H, d, PhCHN), 4,10 (2 H, m, CH20) , 3, 85-3, 80 (4 H, m, MeO NCH), 3,58 (2 H, t, CH20), 3,41 (1H, m, CHCO), 3,35 (3H, MeO), 2,30 (2H, m, CH2), 2,10 (2 H, m, CH2) , 1,65 (3H,

Me), 1,54 (9H, s, tBu) , pode ser preparado. O epímero 4- acetil também pode ser isolado desta reacção: Éster t-butílico do ácido 4-(R)-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi- 81 ΡΕ1931629 propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico, 1H-NMR δ CDCI3: 6,85 (3H, m, Ph) , 4,70 (1H, d, PhCHN) , 4,10 (3H, m, CH20 + PhCHN), 3,85 (3H, s, MeO), 3,58 (2H, t, CH20) , 3,36 (4H, s, MeO + CH) , 2,26 (1H, m, CH) , 2,15-2,00 (3H, m, CH2 + CH) , 1,63 (3H, s, Me), 1,50 (9H, s, tBu) . Éster t-butílico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carbo-xílico.

Suspende-se acetato de prata (0,085 g, 0,51 mmol) e 267,2 mg de (R)-QUINAP em 30 mL de tetra-hidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura é agitada durante duas horas no escuro, período após o qual se forma uma solução límpida. Esta solução de catalisador é depois adicionada a uma solução de 6,41 g de éster terc-butílico do ácido { [1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]-ami-no}-acético em 55 mL de tetra-hidrofurano a -30°C em 5 a 10 minutos. Adiciona-se metil vinil cetona (1,33 g) e base de Hunig (0,246 g) e a reacção é agitada na ausência de luz durante 5 dias a -30°C.

Adiciona-se uma solução de cloreto de amónio (20 mL, 27%ig) e a mistura aquecida é até à temperatura ambiente. Adiciona-se acetato de etilo (100 mL) e água (10 mL) e a mistura é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. A fase orgânica é separada e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente removido a pressão reduzida para dar um óleo. ΡΕ1931629 0 óleo é dissolvido numa mistura de 1:1 de éter terc-butilmetílico e acetato de etilo e agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, filtrada e o solvente removido em vácuo. 0 resíduo (7,56 g) é depois retomado em 30 mL de éter diisopropílico e a suspensão é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O sólido é recolhido por filtração e lavado com 2 x 9 mL de éter diisopropílico e seco a 30°C em vácuo de um dia para o outro para dar 4 g do composto desejado com um ee de 79%. Uma segunda recristalização de éter diisopropílico, eleva a %ee para > 97%. [a]d = +47,1° (1% em CHCI3) . A substituição de (R)-QUINAP por (S)-QUINAP produz o outro enantiómero, éster t-butílico do ácido (2R, 4R,5S)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico, [a]d = -47,1° (1% em CHCI3) . Éster (IR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexi-lico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -fenil]-pirrolidino-2-carboxílico e éster (IR,2S, 5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexilico do ácido (2R,4R,5S)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]- pirroli-dino-2-carboxílico. Uma solução de 13,7 g de éster (IR,2S, 5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílico do ácido { [ 1— [ 4 — metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]amino}-acético em 50 mL de tolueno é tratada com 2,10 g de metil vinil cetona à temperatura ambiente. Adiciona-se sequencialmente acetato de prata (0,15 g), trifenilfosfina 83 ΡΕ1931629 (0,24 g) e quinina (0,29 g) e a mistura é agitada na ausência de luz durante 24 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se uma solução de cloreto de amónio (25 mL, 27%) e 10 mL de água e a mistura é extraída. A fase orgânica é separada e o solvente removido em vácuo para dar um semi-sólido. Este é agitado em 150 mL de éter terc-butil metílico, à temperatura ambiente, filtrado e o sólido lavado com 2 x 20 mL de éter terc-butil metílico e seco em vácuo para dar 4,69 g dos compostos desejados como uma mistura de diastereoisómeros, estando presente cerca de 78% de ee do éster (IR, 2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-pro-poxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico desejado. As águas mães foram evaporadas para dar um semi-sólido, que é agitado durante 2 horas à temperatura ambiente em 50 mL de éter diisopropílico. A filtração e secagem produziram 2,92 g de um sólido contendo aproximadamente 65% de ee do outro diastereoisómero. O sólido contendo 78% ee do éster (IR, 2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílico do ácido (2 S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico (4,10 g) é dissolvido em 120 mL de isopro-panol a 70°C e filtrado. O sólido é lavado com 2 x 20 mL de isopropanol quente e o filtrado arrefecido até à temperatura ambiente ao longo de 4 horas e agitado durante mais 4 horas. O sólido é recolhido por filtração e lavado duas vezes com 20 mL de isopropanol. Após secagem durante 24 horas a 35°C em vácuo obtém-se 2,19 g de éster (1R,2S,5R)- 84 ΡΕ1931629 2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico com uma rotação específica de -66° (1% em clorofórmio) e um p.f. de 136,4°C correspondendo a um ee de 99%. 1H-NMR δ CDC13 6, 90-6, 80 (3H, m, Ph) , 4,90-4,79 (1H, td, CHO), 4,53 (1H, d, PhCHN) , 4,12 (2H, t, CH20) , 3,95- 3,86 (1H, m, NCH-CO) , 3,86 (3H, s, MeO) , 3,59 (2H, t, CH20) , 3, 44 (1H, m, CHCO) , 3,38 (3H, s, MeO), 2,43-2,25 (2H, m, CH2), 2,11 (3H, m, CH2 + CH) , 1,95 (1H, m, CH) , 1,72 (2H, m, CH2) , 1,66 (3H, s, COCH3) , 1,61-1,40 (2H, m) , 1,17-0,99 (2H, m), 0, 97-0, 88 (7H, m, iPr + CH) , 0,82 (3H, d, Me) O outro isómero pode ser obtido por recris-talização de material com 65% de ee de 100 mL de éter diisopropílico quente. Éster (IR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílico do ácido (2R,4R,5S)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxíli-co, 1,53 g com uma rotação específica de -13,4° (1% em clorofórmio), correspondente a uma % ee de 87%. 1H-NMR δ CDC1 3 6,85 (3H, m, Ph) , 4,83 (1H, td, J = 11 & 4 Hz, CHO), 4,53 (1H, d, J = 8 , 1 Hz , PhCHN), 4,11 ( :ih, td, J = 6,58 & 2,5 Hz, CHO), 3,91 (2 H, t, CH20) , 3,86 (3H, s, MeO), 3,59 (2H, t, CH20), 3,44 (1H, m, CHCO), 3,38 (3H, s, MeO), 2,95- 2,50 (1H, s largo, NH) , 2,36 (2H, ABq, CH2), 2 ,11 (3H, m, CH2 + CH), 1,96 (1H, m, CH), 1,72 (2H, m, CH2) , 1,67 (3H, S, COCH3), 1,60-1,42 (2H, m) , 0,93 (6H, m, iPr) , 0,83 (3H, d, Me) 85 ΡΕ1931629

De um modo semelhante é preparado éster benzi-drílico do ácido 4(R)-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-pro-poxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico, IVa como um race-mato a partir do éster benzidrilico do ácido {[1—[4— meto-xi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]amino}-acé-tico. 1H-NMR δ CDC13: 7,45-7,25 (10H, m, Ph) , 7,01 (1H, s largo, NH) , 6,80 (3H, m, Ph) , 4,55 (1H, d, NCHCO) , 4,10- 4.03 (3H, m, CH20) , 3, 45 (1H, q, CHCO), 3,35 (3H, s, MeO) , 2,45 (1H, dd, CH) , 2,35 (1H, dd, CH) , 2,10-2,05 (5H, m, CH2+ CH3) , 1,65 (3H, s, CH3) . O epímero na posição 4, éster benzidrilico do ácido 4(S)-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -fenil] -pirrolidino-2-carboxilico, 1H-NMR δ CDC13: 7,40-7,25 (10H, m, Ph), 6,941 (1H, s largo, NH), 6,80 (3H, m, Ph) , 4,68 (1H, d, NCHCO), 4,35 (1H, dd, PhCHN) , 4,10- 4.03 (3H, m, CH20 + CH) , 3,85 (3H, s, MeO), 3,8 (2H, t, CH2C) , 3, 38-3,30 (4H, m, MeO + CHCO), 2,75 (2H, m, CH2) , 2,08 (5H, m, CH2 + CH3) , 1,58 (3H, s, CH3), também pode ser isolado desta reacção.

De um modo semelhante, pode ser preparado o éster 4-nitrobenzílico do ácido 4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -fenil] -pirrolidino-2-carboxilico, 1H-NMR δ CDC13: 7,40 (5H, m, Ph) , 7,05 (1H, m, Ph), 6,95 (1H, m, Ph), 6,82 (1H, m, Ph) , 5,22 (2H, m, PhCH2) , 4,21 (1H, d, PhCHN), 4,15-4,00 (3H, m, CH20 + CHN), 3,86 (3H, s, MeO), 3,57 (2H, t, CH20) , 3,35 (3H, s, MeO), 3,10 (1H, m, CHCO), 2,75-2,25 (3H, m, CH2 + NH) , 2,12 (2H, m, CH2) , 2,00 (3H, s, CH3) .

De um modo semelhante, pode ser preparado o éster ΡΕ1931629 adamantan-l-il-metílico do ácido 4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico 1H-NMR δ CDCI3: não foi formado.

De um modo semelhante, pode ser preparado o cloridrato do éster (S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-ílico do ácido 4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxilico 1H-NMR δ d6DMSO: 9,50-9,20 (2 H, s largo, NH+2) , 7,45 (1H, m, Ph) , 7,25- •7,10 (2 H, m, Ph) , 4,95-4,70 (3H, m, CHO + PhCHN + NCHCO), 4,20 (2H, t, CH20) , 3,95 (3H, s, MeO), 3,65 (2H, t, CH20), 3,51 (3H, s, MeO) , 3,25 (2H, m, CH2), 3,09 (2H, m, CH2) , 2,30 (3H, s,

Me), 2,2 (2H, m, CH2) , 2,15 (2H, m, CH2) , 2,05-1, 65 (3H, m), 1,10 (3H, s, Me), 0,95 (3H, s, Me).

De um modo semelhante, pode ser preparado o éster (R)-metoxicarbonil-fenil-metilico do ácido 4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxili- co 1H-NMR δ deDMSO: 7, 80-7,35 (6H, m, NH+2 + Ph) , 7,30-7,15 (3H, m, Ph), 6,85 (1H, m, Ph) , 6,12 (1H, s, CHO) , 4,30-4,10 (3H, m, CH20 + PhCH), 3,90 (3H, s, MeO), 3,81 (3H, m, MeO), 3,60 (2H, t, CH20) , 3, 40 (3H, s, MeO), 3,20 (1H, m, CHCO), 2,20 (2H, m, CH2) .

De um modo semelhante, é preparado o éster benzí-lico do ácido 4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico, IVa como um racemato a partir do éster benzilico do ácido {[1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]amino}-acético. 1H- 87 ΡΕ1931629 NMR δ CDC13: 7,40 (5H, m, Ph) , 7,05 (1H, m, Ph) , 6, 95 (1H, m, Ph), 6,82 (1H, m, Ph), 5,22 (2H, m, PhCH2) , 4,21 (1H, d, PhCHN), 4,15-4,00 (3H, m, ch2o + CHN), 3,86 (3H, s , MeO), 3,57 (2H, t, CH20) , 3,35 (3H, s , MeO), 3, 10 (1H, m, CHCO), 2,75-2,25 (3Η, m, CH2 + NH) , 2,12 (2H, m, CH2) , 2,00 (3H, s, CH3) .

De um modo semelhante utilizando (R)-QUINAP, pode ser preparado o éster isopropílico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico, 1H-NMR δ CDC13: 6, 89-6, 79 (3H, m, Ph), 5,15

(1H, m, CHO) , 4,52 (1H, d, PhCHN), 4,11 (2H, t, CH20), 3,85 (3H, s, MeO) , 3, 60 (2 H, t, CH20), 3,41 (1 H, m, CHCO), 3,48 (3H, s, MeO) , 2,39 (1H, ddd, CH), 2,29 (1H, ddd, CH), 2,12 (2H, m, CH2) , 1,30 (6H, 2d sobreponiveis , 2 x Me) . O epimero éster isopropílico do ácido (2R,4R,5S)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2- carboxílico também pode ser isolado; 1H-NMR δ CDC13: 6,89- 6,79 (3H, m, Ph), 5,15 i ;iH, m, CHO), 4,52 ( ;iH, d, PhCHN), I—1 I—1 'vT1 (2H, 1, CH20) , 3,85 (3H, s, MeO) , 3,60 (2H, t, CH20), 3,41 (1H, m, CHCO), 3,48 (3H, s, MeO) , 2,39 (1H, ddd, CH), 2,29 (1H, ddd, CH) , 2 ,12 (2 H, m, CH2) , 1,30 (6H, 2d sobreponíveis, 2 x Me). Éster 1-terc-butílico éster 2-etílico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil] -pirrolidino-1,2-dicarboxílico e éster 1-terc-butílico éster 2-etílico do ácido (2R, 4R,5S)-4-acetil-5- [4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico: 88 ΡΕ1931629

Suspende-se sal cloridrato do éster etílico do ácido 4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pir-rolidino-2-carboxílico, IVa(HCl) (17,7 g, 0,0425 mol) em 250 mL de acetato de etilo à temperatura ambiente. Adiciona-se base de Hunig (10,7 g, 0, 083 mol) gota a gota seguida por 0,1 g de 4-N,N-dimetilaminopiridina. A mistura é tratada com uma solução de B0C2O (9,27 g, 0,0425 mol) em 20 mL de acetato de etilo. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e tratada com 200 mL de ácido cítrico aquoso a 10%. A fase orgânica é separada e lavada duas vezes com 300 mL de água contendo 10 mL de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida por uma lavagem com 300 mL de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente é removido em vácuo a 35°C para dar 16,2 g de um óleo. Este óleo é purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com misturas de acetato de etilo/heptano para dar o composto em epígrafe. 1H-NMR, CDCI3: 7,15 (1H, m) , 6,85 (1H, m) , 6,65 (1H, m) , 5,11 & 5,05 (1H, d, rotâmeros) , 4,30-4,10 (3H, m) , 4,05 (2H, t) , 3,75 (3H, s) , 3,50 (2H, t), 3,38 (1H, m), 3,25 (3H, s), 2,50 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,05 (2H, m), 1,80 & 1,75 (3H, s, rotâmeros), 1,25 & 1,15 (9H, s, rotâmeros), 1,25 (3H, t) . 89 ΡΕ1931629

Uma solução de 1 g deste óleo é dissolvida em 12 mL de uma mistura de hexano/etanol/acetonitrilo (7/4/1) e aplicada numa coluna de cromatografia Chiralpack AD-H 30 x 250 mm e eluida com uma mistura de C02 e hexano/etanol (8/2). o éster 1-terc-butílico éster 2-etílico do ácido (2R,4R,5S)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fe-nil]-pirrolidino-l,2-dicarboxílico é eluido em primeiro lugar da coluna, tempo de retenção de 1,83 minutos, rotação especifica = + 16,8° (1% em clorofórmio), seguido pelo éster 1-terc-butílico éster 2-etílico do ácido (2S,4S, 5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirroli-dino-1,2-dicarboxílico, tempo de retenção de 2,02 minutos, rotação especifica = -17,6° (1% em clorofórmio).

Éster 1-terc-butílico éster 2-terc-butílico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico. Éster terc-butílico do ácido (2 S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -fenil]-pirrolidino-2-carboxílico (10,0 g, 0,02455 mol) é suspenso em 175 mL de acetato de etilo à temperatura ambiente seguida por 0,1 g de 4-N,N-dimetilaminopiridina. A mistura é tratada com uma solução de B0C2O (5,36 g, 0,0425 mol) em 20 mL de acetato de etilo. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e tratada com 200 mL de ácido cítrico aquoso a 10%. A fase orgânica é separada e lavada duas vezes com 300 mL de água contendo 10 mL de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida por uma lavagem com 300 mL de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O ΡΕ1931629 solvente é removido em vácuo a 35°C para dar 16,2 g de um óleo. Este óleo é purificado por cromatografia em gel de silica eluindo com misturas de acetato de etilo/heptano para dar o composto em epigrafe. 1H-NMR, CDC13: 7,18 (1H, m, Ph) , 7,04 (1H, m, Ph) , 6,79 (1H, m, Ph) , 5,32 & 5,13 (1H, PhCHN, rotâmeros), 4,22 (1H, m, NCHC02) , 4,14 (2H, t, CH20) , 3, 84 (3H, m, CH30) , 3, 58 (2H, t, CH20) , 3,44 (1H, m, CH20) , 3, 37 (3H, s, MeO) , 2,56 (1H, m, CH) , 2,31 (1H, m, CH) , 2,10 (2H, m, CH2) , 1,90 & 1,84 (3H, s, Me, rotâmeros), 1,55 (9H, s, éster t-Bu), 1,43 & 1,25 (9H, s, carbamato de tBu, rotâmeros), rotação especifica +13,4° (1% em cloro fórmio) .

De modo semelhante, o éster 1-terc-butílico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico pode ser preparado a partir do éster benzilico do ácido 4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxílico, ^-NMR δ CDC13: 7,40 (5H, m, Ph) , 7,19 (1H, m, Ph) , 7,00 & 6,95 (1H, m, Ph, rotâmeros), 6,80 (1H, m, Ph), 5,45-5,15 (3H, m, PhCH & PhCH2), 4,45 & 4,35 (1H, m, NCHC02, rotâmeros), 4,10 (2H, m, CH20), 3, 84 (3H, s, MeO), 3,58 (2H, t, CH20) , 3,49 (1H, s, CHCO) , 3,35 (3H, s, MeO), 2,62 (2H, m, CH2-anel) , 2,30 (2H, m, CH2), 2,09 (3H, s, CH3) , 1,35-1,20 (9H, m, t-Bu, rotâmeros). Éster 1-terc-butílico éster 2-etílico do ácido (2S,4R,5R)-4-isopropenil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico Vila. ΡΕ1931629 91

0 Vo

Uma suspensão de 0,104 g (0,0026 mol) de uma suspensão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral em 20 mL de tetra-hidrofurano é tratada com 0,89 g (0,0025 mol) de brometo de metiltrifenilfosfónio. A suspensão branca é aquecida a 50°C e agitada durante 7 horas a esta temperatura. A suspensão vermelha é arrefecida a 0°C e adiciona-se uma solução de éster 1-terc-butílico éster 2-etílico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico (0,60 g, 0,00125 mol) dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano. A mistura é agitada durante 1,5 horas a 0°C e diluida com 20 mL de éter terc-butil metilico. Adiciona-se uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% (25 mL) e a mistura é extraída. A fase aquosa é re-extraída com mais 20 mL de éter terc-butil metilico e as fases orgânicas são combinadas. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 20 mL de água contendo 10 mL de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio seguida por 30 mL de água. A fase orgânica é seca e o solvente removido em vácuo a 30°C para dar o produto em bruto como um óleo. Este óleo é cromatografado em gel de sílica, eluindo com heptano/acetato de etilo (4/1) para dar o produto desejado. 92 ΡΕ1931629 1H-NMR δ CDC13: 7,30 (1H, m) , 6,95 (1H, m) , 6,75 (1H, m), 4,80 & 4,65 (2H, olefina, rotâmeros), 4,70 & 4,50 (1H, d, PhCHN, rotâmeros), 4,39 (1H, m, NCHC02Et) , 4,25 (2H, m, CH2 do éster), 4,15 (2H, m) , 3,82 (3H, s) , 3,55 (2H, m) , 3,30 (3H, s) , 2,80 & 2,65 (1H, m, CH alílico, rotâmeros), 2,30-2,05 (4H, m) , 1,75 & 1,68 (3H, s, CH3 de acetilo, rotâmeros), 1,38 & 1,10 (9H, Boc, rotâmeros), 1,25 (3H, t, CH3 do éster).

De um modo semelhante, pode ser preparado éster 1-terc-butílico éster 2-terc-butílico do ácido (2S,4R,5R)-4-lsopropenil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pir-rolidino-1,2-dicarboxílico, 1H-NMR δ CDC13: 7,39 & 7,30 (1H, m, Ph, rotâmeros), 7,05 & 7,00 (1H, m, Ph, rotâmeros), 6,80 (1H, m largo, Ph), 4,85 & 4,70 (2H, olefina, rotâmeros), 4,45 & 4,41 (1H, d, PhCHN, rotâmeros), 4,15 (2H, m, NCHC02Et), 3,85 (3H, s, MeO) , 3,58 (2H, m) , 3,35 (3H, s, MeO), 2,78 & 2,68 (1H, m, CH alílico, rotâmeros), 2,25-2,05 (4H, m) , 1,75 & 1,68 (3H, s, CH3, rotâmeros), 1,38 & 1,10 (9H, Boc, rotâmeros). Éster 1-terc-butílico éster 2-etílico do ácido (2S,4S,5R)-4-isopropil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil] -pirrolidino-1,2-dicarboxílico VHIa.

ΡΕ1931629

Uma solução de éster 1-terc-butílico éster 2-etílico do ácido (2S,4R,5R)-4-isopropenil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico Vila (0,3 g) em 10 mL de tolueno é tratada com 50 mg de 5% de paládio sobre carvão. A suspensão é agitada em atmosfera de hidrogénio durante 2 horas à temperatura ambiente e filtrada. O solvente é removido em vácuo para dar o composto desejado como um óleo. 1H-NMR δ CDC13: 7,30 (1H, m) , 6,95 (1H, m) , 6,75 (1H, m) , 4,70 & 4,50 (1H, d, PhCHN, rotâmeros) , 4,39 (1H, m, NCHC02Et) , 4,25 (2H, m, CH2 de éster), 4,15 (2H, m) , 3,82 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,30 (3H, s), 2,80 & 2,65 (1H, m, CH alilico, rotâmeros), 2,30-2,05 (5H, m), 1,95 (1H, m), 1,38 & 1,10 (9H, Boc, rotâmeros), 1,25 (3H, t, CH3 de éster), 0,95 (6H, d, CH3 de isopropilo) .

De modo semelhante, pode ser preparado o éster 1-terc-butílico éster 2-terc-butílico do ácido (2S,4S,5R)-4-lsopropil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico, 1H-NMR δ CDC13: 7,41 & 7,35 (1H, m, Ph, rotâmeros), 7,05 (1H, m, Ph), 6,80 (1H, m, Ph), 4,60 & 4,38 (1H, d, PhCHN, rotâmeros), 4,30 (1H, m, NCHC02Et) , 4,18 (2H, t, CH20) , 3, 90 & 3,85 (3H, s, MeO, rotâmeros), 3,82 (3H, s), 3,71 (1H, m), 3,58 (2H, t, CH20) , 3,35 (3H, s, MeO), 2,20-1,90 (5H, m), 1,60 (1H, m), 1,50 & 1,40 (9H, Boc, rotâmeros), 1,24 & 1,15 (9H, m, tBu, rotâmeros), 0,95 & 0,88 (6H, d, CH3 de isopropilo). ΡΕ1931629 Éster terc-butílico do ácido (2R,3S,5S)-5-hidro-ximetil-3-isopropil-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fe-nil]-pirrolidino-l-carboxílico IXa.

Uma solução de 0,4 8 g de éster terc-butílico éster 2-etílico do ácido (2S,4S,5R)-4-isopropil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarbo-xílico VlIIa em 10 mL de tetra-hidrofurano é arrefecida a 0°C e adiciona-se gota a gota uma solução de boro-hidreto de litio em tetra-hidrofurano (1,0 mL de uma solução 2,0 M) ao longo de 30 minutos. A mistura é agitada durante mais 2 horas a 0°C e desactivada por adição de 0,2 mL de ácido acético glacial em 10 mL de tetra-hidrofurano. A mistura é diluida com 20 mL de éter terc-butil metilico e 20 mL de água e a fase orgânica separada. A fase orgânica é seca e o solvente removido para dar o produto desejado como um óleo. 1H-NMR δ (d6-DMS0/D20, 300 K) 6, 90-6, 80 (3H) , 4,03-3,90 (3H), 3,80 (1H), 3,75 (3H), 3,55-3,45 (3H), 3,23 (3H), 3,05 (1H), 2,00-1,80 (3H), 1,65 (1H) , 1,40 (9H), 1,20 (1H), 0,74 (6H) . ΡΕ1931629 Éster 1-terc-butílico do ácido (2S,4R,5R)-4-ace-til-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico Xlla

N~

QsV,

Uma solução de 0,60 g de éster 1-terc-butílico éster 2-etílico do ácido (2S,4S,5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico Via em 10 mL de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente é tratada com 2 mL de uma solução de hidróxido de litio 2,0 Μ. A solução é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e diluída com 10 mL de éter terc-butil metílico e 10 mL de água. A camada orgânica é removida e a camada aquosa é tratada com 3 mL de ácido clorídrico 2,0 Μ. A fase orgânica é separada e lavada com 20 mL de água em duas porções. A camada orgânica é seca e o solvente removido em vácuo a 35°C para dar o ácido Xlla como um sólido branco. 1H-NMR δ (d6-DMSO) : 12,90 (1H, s largo, permuta com D2O, C02H) , 7,45 (1H, m, Ph) , 7,05 (1H, m, Ph) , 6,90 (1H, m,

Ph) , 5,05 & 4,80 (1H, d, PhCHN, rotâmeros) , 4,30 & 4,15 (1H, m, NCHCO2, rotâmeros), 4,00 (2H, m, CH20), 3,78 (3H, s, CH30), 3, 50 (2H, s, CH20), 3,33 (3H, s, CH30) , 3,20 (1H, m, CHCO), 2,40 (1H, m, CH), 2,22 & 2,13 (3H, s, Me, rotâmeros), 2,10 (1H, m, CH), 1,95 (2H, m, CH2), 1,40 & 1,05 (9H, s, tBu, rotâmeros). 96 ΡΕ1931629 0 outro isómero na posição 4 pode ser preparado como se segue: uma solução de éster 1-terc-butílico éster benzílico do ácido (2S,4R, 5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxilico (0,58 g) em 8 mL de metanol é tratada com 0,058 g de 10% de Pd/C e colocou-se em atmosfera de hidrogénio durante 90 minutos à temperatura ambiente. O catalisador é removido por filtração e o solvente é completamente removido para dar 0,44 g do composto desejado como um óleo viscoso. ^-NMR δ (d6-DMSO) : 12,90 (1H, s largo, permuta com D20, 002Η) , 7,40 (1H, m, Ph) , 6,95 (1H, m, Ph) , 6,80 (1H, m, Ph) , 5,17 (1H, d, PhCHN) , 4,13 (1H, m, NCHC02) , 4,01 (2H, m, CH20) , 3,73 (3H, s, CH30) , 3,55-3,45 (3H, m, CHCO + CH20) , 3,25 (3H, s, CH30) , 2,40-2,15 (2H, s, CH2-anel) , 1,93 (2H, m, CH2) , 1,85 (3H, s, Me), 1,28 (9H, s, tBu). Síntese do éster terc-butílico do ácido (2R, 3S,5S)-5-formil-3-isopropil-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propo-xi)- fenilipirrolidino-l-carboxílico Xa

Uma solução de 4,7 g de álcool IXa em 58 mL de cloreto de metileno é tratada com 33 mL de sulfóxido de ΡΕ1931629 dirnetilo e adiciona-se 5,67 g de trietilamina. A mistura é arrefecida a 0°C adiciona-se uma solução de 6,84 g do complexo de S03/piridina dissolvido em 4 6 mL de sulfóxido de dirnetilo gota a gota ao longo de 20 minutos. A reacção é agitada a 0°C durante 2 horas e desactivada com 105 mL de água e 105 mL de heptano. A camada orgânica é separada e lavada com 25 mL de solução de hidrogeno sulfato de sódio aquoso a 10%. A fase orgânica é então lavada com 110 mL de água seguida por 25 mL de solução aquosa saturada de

hidrogeno carbonato de sódio. Finalmente a fase orgânica é lavada com água até que o pH da solução aquosa é 7. O solvente é então removido para dar o aldeído Xa como um óleo. É encontrado um [a] d negativo a c = 1, CHCI3. ^-NMR δ (d6-DMSO, 300 K): 9,75 (1H), 6,90-6,80 (3H), 4,63-4,30 (3H), 4,00 (2H), 3,75 (3H), 3,50 (3H), 3,23 (3H), 2,10-1,90 (4H), 1,85 (1H), 1,60 (1H), 1,05 (9H), 0,85 (6H). Síntese do éster terc-butílico do ácido (2R,3S, 5S)-5-((IS,3S)-3-benziloximetil-l-hidroxi-4-metil-pentil)-3-isopropil-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirro-lidino-l-carboxílico, xva:

98 ΡΕ1931629

Uma solução de 1,98 g de aldeído Xa em 15 mL de tetra-hidrofurano é arrefecida a 10 °C e é tratada com reagente de Grignard preparado por tratamento de 1,23 g de ((S)-2-bromometil-3-metil-butoximetil)-benzeno com 0,12 g de magnésio em éter dietílico contendo 0,043 g de 1,2-dibromoetano a 45°C. A reacção é agitada durante 90 minutos à temperatura ambiente, depois adiciona-se 20 mL de solução aquosa de cloreto de amónio a 25%, seguida pela adição de 20 mL de éter terc-butil metílico. A fase orgânica é separada e lavada duas vezes com 20 mL de água. A fase orgânica é concentrada em vácuo para dar o álcool XVa em bruto como um óleo. A purificação em gel de sílica dá e.g. 0,97 g de XVa puro. É encontrado um [a]d negativo a c = 1, CHC13. M+ + H = 628, M+ + H + Na = 650. Síntese do éster terc-butílico do ácido (2R,3S, 5S)-5-((IS,3S)-l-hidroximetil-3-hidroximetil-4-metil-pen-til)-3-isopropil-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-l-carboxílico XVIa:

Uma solução de 0,48 g de XVa em 1,5 mL de metanol é tratada com 0,1 g de 10% de paládio sobre carvão. A 99 ΡΕ1931629 suspensão é agitada em atmosfera de hidrogénio até que a absorção é estável. A suspensão é filtrada e o sólido lavado com 5 mL de metanol em duas porções. A remoção do solvente em vácuo dá o álcool XVIa como um óleo. É encontrado um [a]d negativo (e.g. -34,1, -34,6) a c = 1, CHC13. Síntese do éster terc-butílico do ácido (2R,3S, 5S)-5-((2S,4S)-5-hidroxi-4-isopropil-tetra-hidro-furan-2-il)-3-isopropil-2-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-fenil]-pirrolidino-l-carboxílico XVllIa:

Variante utilizando S03/piridina: uma solução de 0,20 g de álcool XVIa em 5 mL de cloreto de metileno é tratada com 3 mL de sulf óxido de dimetilo e 0,2 g de trietilamina a 0°C. Adiciona-se uma solução de 0,24 g do complexo de SCh/piridina em 4 mL de sulfóxido de dimetilo gota a gota durante 15 minutos a 0°C. A reacção é agitada durante 40 minutos 0°C e depois é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante mais 2 horas.

Adiciona-se água (10 mL e heptano (15 mL) e a mistura resultante é extraída. A fase orgânica é lavada com 100 ΡΕ1931629 15 mL de uma solução aquosa de hidrogeno sulfato de sódio a 10%, seguida por água (15 mL) e solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10%. A fase orgânica é removida em vácuo para dar e.g. 0,18 g do lactol XVIIIa M+ + = 536. Síntese do éster terc-butílico do ácido (2R,3S, 5S)-3-isopropil-5-((2S,4S)-4-isopropil-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)-3-isopropil-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidinoe-l-carboxílico XIXa:

Uma solução de 0,16 g de álcool XVIa em 3 mL de cloreto de metileno é tratada com 0,005 g de TEMPO seguido por adição em porções de 0,20 g de (diacetoxi-iodo)benzeno. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente, período após o qual só pode ser detectado lactol XVIIIa. Adiciona-se mais 0,20 g de diacetoxi-iodo benzeno e a reacção é agitada durante mais 24 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se solução aquosa de tiossulfato de sódio (5 mL de 10%) e água (5 mL) e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com 10 mL de água e o solvente é removido em vácuo para dar um óleo. A cromatografia em gel de sílica dá e.g. 0,12 g de XIXa. 101 ΡΕ1931629 Síntese do éster terc-butílico do ácido (2R,3S, 5S)-5-[(IS,3S)-3-(2-carbamoíl-2-metil-propil-carbamoil) -1-hidroxi-4-metil-pentil]-3-isopropil-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-l-carboxílico XXIa:

Uma solução de 0,08 g de lactona XIXa, 0,052 g de 3-amino-2,2-dimetilpropionamida e 0,014 g de 2-hidroxi-piridinA em 0,3 mL de éter terc-butil metílico contendo 0,02 g de trietilamina é agitada durante 18 horas a 83°C. A mistura reaccional é então arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 2 mL de tolueno e lavada com 2 mL de solução aquosa de hidrogeno sulfato de sódio a 10%. A fase orgânica é separada e lavada com água e o solvente é removido em vácuo para dar um óleo. Este óleo é suspenso em 5 mL de hexano e agitado. O sólido é removido por filtração e o hexano é removido em vácuo para dar e.g. 0,0 6 g da amida XXIa como uma espuma. M+ - H = 648. Síntese de ((IS,2S,S)-4-(2-carbamoíl-2-metil-pro-pilcarbamoil)-2-hidroxi-l-((S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-pro-poxi)-benzil]-3-metilbutil-5-metil-hexil)-carbâmico XXIIa: 102 ΡΕ1931629

Uma solução de 0,037 g de amida XXIa dissolvida em 1 mL de tetra-hidrofurano é arrefecida a -78°C. Adiciona-se amoniaco liquido seguido por 0,0042 g de litio metálico. A solução azul escura é agitada durante 2 horas a -78°C, e depois adiciona-se 0,35 g de etanol e a mistura é agitada durante 30 minutos a -78°C. Adiciona-se cloreto de amónio (0,15 g) e a mistura é aquecida até à temperatura ambiente. A fase orgânica é partilhada entre água e acetato de etilo. A fase orgânica é separada e o solvente removido em vácuo. O resíduo é agitado com heptano e filtrado. A eliminação do heptano produz XXIIa, idêntico a uma amostra autêntica. M+ + H = 652 (2S, 45, 5S, 7S)-5-amino-N-(2-carbamoíl-2-metilpro-pil)-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-benzil]-8-metilnonanamida) O produto XXIIa é dissolvido numa mistura de ácido clorídrico 4,0 M em dioxano. A solução é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e neutralizada com bicarbonato de sódio sólido. A suspensão é filtrada e o solvente removido em vácuo para dar o produto como uma espuma (para a caracterização ver e.g. a EP 0678503, Exemplo 137) . 103 ΡΕ1931629 A partir do composto livre ou do sal cloridrato que pode ser obtido, pode por exemplo ser preparado o sal hemifumarato do composto em epígrafe, por exemplo como descrito na US 6730798, exemplo J1 (que compreende misturar com ácido fumárico, dissolução em etanol, filtração, evaporação da solução obtida, redissolução do resíduo em acetonitrilo, sementeira com uma pequena quantidade do sal hemifumarato do composto em epígrafe e isolamento do material que precipita) . Síntese do éster terc-butílico do ácido ((1S,2S, 4S)-2-hidroxi-4-hidroximetil-l-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-meto-xi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil)-5-metil-hexil)-carbâmi-co, Composto XXV:

Uma solução de 1 g (l,59mmol) de composto XVa em 17 mL de tetra-hidrofurano é arrefecida a -78°C e adiciona-se 17 mL de amoníaco por condensação. Adiciona-se sódio metálico (0,439 g, 19,08 mmol) e a solução é agitada a -78°C durante 24 horas. Adiciona-se cloreto de amónio (2,56 g) e a temperatura é aumentada até à temperatura ambiente. Adiciona-se uma mistura de tolueno (40 mL) e ácido acético 104 ΡΕ1931629 (1,9 g) é adicionada e a solução é agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. Adiciona-se água (25 mL) e a fase orgânica é separada. A fase aquosa é re-extraida com tolueno (25 mL) e as fases orgânicas são combinadas, lavadas 4 vezes com uma mistura 1/1 de água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (total de 480 mL) . A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente é removido em vácuo para dar 0,86 g do produto em bruto. O produto em bruto é purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com misturas de heptano/acetato de etilo para dar 0,713 g do composto puro. 1H-NMR (CDC13) δ 6,75 (2H, m, Ph) , 6,71 (1H, m, Ph) , 4,68 (1H, d largo, NH), 4,10 (2H, t, CH20) , 3,83 (3 H, s, MeO), 3,59 (5H, m) , 3,43 (1H, m, NCH) , 3,36 (3H, s, MeO), 2,77 (1H, m, OH), 2,50 (3H, m, PhCH2 + OH), 2,10 (2H, m, CH2), 1,75-1,56 (8H, m), 1,45 (9H, s, t-Bu), 0,91-0,86 (12H, m, 4 x Me) . Síntese do éster terc-butílico do ácido ((1S,3S)-1-((2S,4S)-4-isopropil-5-oxo-tetra-hidrofuran-2-il)-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-4-metil-pentil}-carbâ-mico, Composto XXVI:

Uma solução do composto XXV (0, 679 g, 1,26 mmol) 105 ΡΕ1931629 em 12 mL de acetonitrilo é tratada sequencialmente com 0,7 g de pó de crivos moleculares 4A, 0,59 (5, 04 mmol) de N-óxido de N-metilmorfolina e 0,0442 g (0,126 mmol) de perrutenato de tetrapropilamónio à temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e o solvente removido em vácuo. O resíduo é redissolvido em acetato de etilo (20 mL) e filtrado através de uma camada de gel de sílica. O gel de sílica é lavado com acetato de etilo (900 mL) e as soluções orgânicas combinadas são evaporadas até à secura para dar 0,72 g de um óleo. Este óleo é cromatografado em gel de sílica eluindo com misturas de heptano/acetato de etilo para dar, após combinação das fracções do produto e a remoção do solvente, 0,574 g do composto XXVI. 1H-NMR (CDC13) δ 6, 80-6, 65 (3H, m, Ph) , 4,39 (1H, d, CHO-lactona), 4,10 (2H, t, CH20), 3, 83-3, 75 (4H, m, MeO + NCH), 3,59 (2H, m), 3,36 (3H, s, MeO), 2,64 (1H, dd, PhCH) , 2,55 (1H, m, CHCO-lactona) , 2,40 (1H, dd, PhCH) , 2,21-2,05 (7H, m) , 1,68 (4H, m) , 1,45 (9H, s, t-Bu) , 1,05 (3H, d, Me), 0,93 (3H, d, Me), 0,83 (6H, m, 2 x Me).

Conversão do composto xxvi no composto xxila. Síntese de éster terc-butílico do ácido ((IS,2S,4S)-4-(2-carbamoíl-2-metil-propil-carbamoil) -2-hidroxi-l-{(S)-2-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-3-metilbutil}-5-metil-hexil)-carbâmico XXlla:

Uma solução do composto XXVI (0,108 g, 0,201 mmol) em 0,4 mL de éter terc-butil metílico contendo 70 mg de aminodimetilpropionamida, 19 mg de dimetilaminopiridina 106 ΡΕ1931629 e 22 mg de trietilamina é aquecida a 73°C durante 24 horas. A mistura de reacção é então arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 5 mL de cloreto de metileno. A solução orgânica é lavada com hidrogeno sulfato de sódio aquoso a 10% e 2 mL de água. A camada orgânica é separada e seca e o solvente removido. O resíduo é redissolvido em éter terc-butil metílico quente e adiciona-se heptano para induzir a cristalização. A suspensão é arrefecida a 0°C e agitada durante 1 hora antes da filtração, lavagem e secagem. Isola-se 84,5 mg do composto XXIIa desejado, como um sólido branco. 1H-NMR (d6· -DMSO) δ 7 ,45 (1H, t largo, NH) , 7,15 (1H, s largo, NH), 6,90-6,75 (3H, m, Ph), 6,65 (1H, d, NH) , 6,25 (1H, d, NH) , 4,38 (1H, d, OH), 3,96 (2H, t, CH20), 3, 75 (3H, s, MeO), 3,55-3,45 (3H, m) , 3,36-3,10 (6H, m) , 2,64 (1H, dd, PhCH) , 2,25 (2H, m) , 1,95 (2H, m) , 1,80-1,30 (17H, m), 1,10 (6H, s, 2 x Me), 0,85 (6H, d, Me), 0,78 (6H, m, 2 x Me). Rotação (1% em clorofórmio) 365 nm, -46,9°, 436 nm, -32,7°, 546 nm, -20,6°, 578 nm, -18,1°, 589 nm, -17,5°.

Lisboa, 1 de Março de 2011

Claims

ΡΕ1931629 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para o fabrico de um composto de fórmula III,

m em que R é alquilo; Ri é alcoxialquilo; e R' é hidrogénio, alquilo ou aralquilo; ou um seu sal; compreendendo (de preferência consistindo) o referido fabrico na reacção de um composto de fórmula I, 0

Ή 2 ΡΕ1931629 em que R e Ri são como definidos para um composto de fórmula III, com um composto de glicina de fórmula II

em que R' é como definido para um composto de fórmula III, para dar a funcionalidade imina.
2. Composto de fórmula III

011) em que R é alquilo; Ri é alcoxialquilo; R' é alquilo ou aralquilo, preferencialmente Ci-C7-alquil Ci-C3-alquilfenilo, mais preferencialmente Ci-C4-alquilo ou benzilo, especialmente etilo; ou um seu sal. ΡΕ1931629
3. Composto de acordo com a reivindicação 2 com o nome éster etilico do ácido {[l-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-met-(E)-ilideno]amino}acético, ou um seu sal.
4. Utilização de um composto de fórmula III

m em que R é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo, preferencialmente Ci-C7 alquilo, especialmente metilo; Ri é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo, preferencialmente Ci-C7-alcoxi-Ci-C4-alquilo, especialmente 3-metoxipropilo; R' é alquilo ou aralquilo, preferencialmente Ci-C7-alquil Ci-C3-alquilfenilo, mais preferencialmente Ci-C4-alquilo ou benzilo, especialmente etilo; ou um seu sal, para a preparação de inibidores de renina.
5. Processo para o fabrico de um composto de fórmula IV 4 ΡΕ1931629 Q

ο' m em que R, Ri e R' são como definidos para um composto de fórmula III nas reivindicações 1 a 3, R2 é alquilo, ou um seu sal, compreendendo o referido fabrico submeter um composto de fórmula III tal como definido na reivindicação 2 ou 3, a uma reacção de cicloadição com uma espécie carbonilica a, β-insaturada de fórmula (V Ó

em que R2 é como definido para um composto de fórmula IV acima.
6. Composto de fórmula IV Q

cr R2 em que (IV) 5 ΡΕ1931629 R é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo, preferencialmente C1-C7 alquilo, especialmente metilo; Ri é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo, preferencialmente Ci-C7-alcoxi-Ci-C4-alquilo, especialmente 3-metoxipro-pilo; R2 é alquilo, preferencialmente C1-C7 alquilo, mais preferencialmente Ci-C3-alquilo, especialmente metilo; R' é alquilo ou aralquilo, preferencialmente Ci-C7-alquil Ci-C3-alquilfenilo, mais preferencialmente Ci-C4-alquilo ou benzilo, especialmente etilo; ou um seu sal.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6 que tem uma estrutura de fórmula IVA
8. Composto de acordo com a reivindicação 6 com o nome éster etílico do ácido (2S, 4S, 5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-2-carboxíli-co, ou um seu sal. ΡΕ1931629
9. Processo para o fabrico de um composto de fórmula VI

em que R, Ri e R' são como definidos para um composto de fórmula III nas reivindicações 1 a 3, R2 é como definido para um composto de fórmula IV nas reivindicações 5 a 8 e PG é um grupo protector de amina, especialmente um removível por hidrólise, e.g. alcoxicarbonilo inferior, tal como terc-butoxicarbonilo, ou um seu sal, compreendendo o referido fabrico a introdução de um grupo protector de amina no azoto da pirrolidina de um composto de fórmula IV tal como definido em qualquer das reivindicações 6 a 8.
10. Composto de fórmula VI

em que 7 ΡΕ1931629 R é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo, preferencialmente Ci-C7-alquilo, especialmente metilo; Ri é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C4-alquilo, especialmente 3-metoxipropilo; R2 é alquilo, preferencialmente Ci-C7-alquilo, mais preferencialmente Ci-C3-alquilo, especialmente metilo; R' é alquilo ou aralquilo, preferencialmente Ci-C7-alquil Ci-C3-alquilfenilo, mais preferencialmente Ci-C4-alquilo ou benzilo, especialmente etilo; PG é um grupo protector de amina, especialmente um removível por hidrólise, e.g. alcoxicarbonilo inferior, tal como terc-butoxicarbonilo, ou um seu sal.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10 tendo uma estrutura de fórmula VIA
12. Composto de acordo com a reivindicação 9 com ΡΕ1931629 o nome éster 1-terc-butílico éster 2-etílico do ácido (2S, 4S, 5R)-4-acetil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico.
13. Processo para o fabrico de um composto de fórmula VII

em que R, Ri e R' são como definidos para um composto de fórmula III nas reivindicações 1 a 3, R2 é como definido para um composto de fórmula IV nas reivindicações 5 a 8 e PG é como definido nas reivindicações 9 a 12, ou um seu sal, compreendendo o referido fabrico a conversão do carbonilo de um composto de fórmula VI tal como definido nas reivindicações 10 a 12 numa olefina.
14. Composto de fórmula VII

em que 9 ΡΕ1931629 R é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo, preferencialmente Ci-C7-alquilo, especialmente metilo; Ri é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C4-alquilo, especialmente 3-metoxipropilo; R2 é alquilo, preferencialmente Ci-C7-alquilo, mais preferencialmente Ci-C3-alquilo, especialmente metilo; R' é alquilo ou aralquilo, preferencialmente Ci-C7-alquil-Ci-C3-alquilfenilo, mais preferencialmente Ci-C4-alquilo ou benzilo, especialmente etilo; PG é um grupo protector de amina, especialmente um removível por hidrólise, e.g. alcoxicarbonilo inferior, tal como terc-butoxicarbonilo, ou um seu sal.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14 tendo uma estrutura de fórmula VIIA
16. Composto de acordo com a reivindicação 13 com o nome éster 1-terc-butílico éster 2-etílico do ácido 10 ΡΕ1931629 (2S,4R, 5R)-4-isopropenil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico.
17. Processo para o fabrico de um composto de fórmula VIII

em que R, Ri e R' são como definidos para um composto de fórmula III nas reivindicações 1 a 3, R2 é como definido para um composto de fórmula IV nas reivindicações 5 a 8 e PG é como definido nas reivindicações 9 a 12, ou um seu sal, em que o referido fabrico compreende a hidrogenação da olefina de um composto de fórmula VII tal como definido nas reivindicações 14 a 16.
18. Composto de fórmula VIII

em que 11 ΡΕ1931629 R é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo, preferencialmente Ci-C7-alquilo, especialmente metilo; Ri é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C4-alquilo, especialmente 3-metoxipropilo; R2 é alquilo, preferencialmente Ci-C7-alquilo, mais preferencialmente Ci-C3-alquilo, especialmente metilo; R' é alquilo ou aralquilo, preferencialmente Ci-C7-alquil Ci-C3-alquilfenilo, mais preferencialmente Ci-C4-alquilo ou benzilo, especialmente etilo; PG é um grupo protector de amina, especialmente um removível por hidrólise, e.g. alcoxicarbonilo inferior, tal como terc-butoxicarbonilo, ou um seu sal.
19. Composto da reivindicação 18 tendo uma estrutura de fórmula VIIIA
20. Composto de acordo com a reivindicação 18 12 ΡΕ1931629 com o nome éster 1-terc-butílico éster 2-etílico do ácido (2S,4S,5R)-4-isopropil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-pirrolidino-1,2-dicarboxílico.
21. Processo para o fabrico de um composto de fórmula IX

<PQ em que R e Ri são como definidos para um composto de fórmula III nas reivindicações 1 a 3, R2 é como definido para um composto com a fórmula IV nas reivindicações 5 a 8 e PG é como definido nas reivindicações 9 a 12, ou um seu sal, compreendendo o referido fabrico a redução do grupo éster de um composto de fórmula VIII tal como definido nas reivindicações 18 a 20 a um álcool.
22. Processo para o fabrico de um composto de fórmula XII

em que R e Ri são como definidos para um composto de 13 ΡΕ1931629 fórmula III nas reivindicações 1 a 3, R2 é como definido para um composto com a fórmula IV nas reivindicações 5 a 8 e PG é como definido nas reivindicações 9 a 12, compreendendo o referido fabrico a hidrólise do grupo éster de um composto de fórmula VI como definido nas reivindicações 10 a 12 a ácido.
23. Processo para o fabrico de um composto de fórmula XIII B

em que R e Ri são como definidos para um composto de fórmula III nas reivindicações 1 a 3, R2 é como definido para um composto de fórmula IV nas reivindicações 5 a 8 e PG é como definido nas reivindicações 9 a 12, compreendendo o referido fabrico a hidrólise do grupo éster de um composto de fórmula VII tal como definido nas reivindicações 14 a 16 a ácido.
24. Processo para 0 fabrico de um composto de fórmula XXIII,

14 ΡΕ1931629 em que R e Ri são como definidos para um composto de fórmula III nas reivindicações 1 a 3, ou um seu sal, que compreende um ou mais dos passos seguintes quer individualmente quer em qualquer combinação: fabrico de um composto de fórmula III de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal, fabrico de um composto de fórmula geral IV de acordo com a reivindicação 5, ou um seu sal, fabrico de um composto de fórmula VI de acordo com a reivindicação 9, ou um seu sal, fabrico de um composto de fórmula VII de acordo com a reivindicação 13, ou um seu sal, fabrico de um composto de fórmula VIII de acordo com a reivindicação 17, ou um seu sal, e fabrico de um composto de fórmula IX de acordo com a reivindicação 21, ou um seu sal.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, compreendendo os passos de fabrico de um composto de fórmula geral III de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal, e/ou 15 ΡΕ1931629 fabrico de um composto de fórmula geral IV de acordo com a reivindicação 5, ou um seu sal.
26. Processo de acordo com a reivindicação 24, compreendendo os passos de fabrico de um composto de fórmula geral IV de acordo com a reivindicação 5, ou um seu sal, e/ou fabrico de um composto de fórmula VII de acordo com a reivindicação 13, ou um seu sal.
27. Processo para o fabrico ou um composto de fórmula XXIII,

{XXINJ em que R e Ri são como definidos para um composto de fórmula III nas reivindicações 1 a 3, ou um seu sal, compreendendo um ou mais dos passos seguintes quer individualmente quer em qualquer combinação: fabrico de um composto de fórmula geral III de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal, ΡΕ1931629 fabrico de um composto de fórmula geral IV de acordo com a reivindicação 5, ou um seu sal, fabrico de um composto de fórmula VI de acordo com a reivindicação 9, ou um seu sal, e fabrico de um composto de fórmula XII de acordo com a reivindicação 22, ou um seu sal.
28. Processo para o fabrico ou um composto de fórmula XXIII,

em que R e Ri são como definidos para um composto de fórmula III nas reivindicações 1 a 3, ou um seu sal, que compreende um ou mais dos passos seguintes quer individualmente quer em qualquer combinação: fabrico de um composto de fórmula III de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal, fabrico de um composto de fórmula IV de acordo com a reivindicação 5, ou um seu sal, 17 ΡΕ1931629 fabrico de um composto de fórmula VI de acordo com a reivindicação 9, ou um seu sal, fabrico de um composto de fórmula VII de acordo com a reivindicação 13, ou um seu sal, e fabrico de um composto de fórmula XIII de acordo com a reivindicação 23, ou um seu sal. Lisboa, 1 de Março de 2011 1 ΡΕ1931629 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição . <38 051188« A * EP 8785S3 A, Soesdtí® RL * EPmrnmsmw - epõstssõsã * EP £00593934? W * US «73873« 8 » WQ 2006824581 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição » MEALY H 6 St St AUStfsREN FUMASATE ΑίίΉ-HYFERT&iSIVE. SíSíGS of theeitupe sar-CElCUA ES iSí νοί.26(52' iSSts 0377-828£, » Gsaachfea R. et al. .-¾¾ 8«'85,2848 * OoSKwm i: «dRoh S. :Çí®á: Pss., 25¾. p. 10S, 2765-2515 • BusinscSsvic, .V, re&sMSws Asymtstéfâ. .2088. M.m 2047-2061 V BanQ.k&ai.Te&ste&m, My51t273feESH * OíteNt D.. K. «I ai 42,7S?i.-?S§2 ' ♦ %8íg&s Μ. M gt, Spsssís. 2852, 1625ίΐ§28 > Sarosr, P. si ai le&stoxtMx bsâefs, SõSS, v*t 46, SÍS4-5Í8S > Scferesijeir S.síaLO. Am. Cíwíjj, Sm; 2003, p, 125, 18174 ♦ Sisna&átaisMsasí, Cfcm. vsi124, 134SS. ♦ j®íge«ssís C Q®, 2553, pi 68, 2583 '. ' Pfaíz„Â, et A %;#ísSs. :£β€-5. 143.1: » i. F» W.> SíeOsíie, Rfsiscfevs S?stsps to pgap G^emSíT)! Ptefii,ím Psssí., 1S73 » T f*. Groa»; P, Ç, SS, Wut*. Prc-lst-ap.Spps^ OíqMc S>nSissis, Wsy. 195¾ * Tn« Pes&cfas. Assd*ifâc 'Písss*: 198 f, Mi 3: * HoíifosR We#t Msthoíísn ds? Gí§áí3ssí%n: S«f 7fessms.Vsrf.a2,1274, p. 154 « H,·©.· Jafcufefc» í H, Jssscfcksií. ÂmtmsaimfΡΦ Sete, Pf-jtelric. Vsf-a-j €fe«sras, 'S32 * Jschs» talsEBsna Ghsrcte ds? Kalrfs&ydfate Mcíl-aasocísaps oM DesM». Gbo® Ttís^é Vsí- ;i3g(1§74 * Peíesrsaft B. j. ,í Ofs}: Che?s, 1968, «:·>. 33, 788 * Peis.fet ftft, &&<J,Àmt.C&mxSo&., 1983, vsá·: 112 8332 * Ps-tasis H.A. st.al. íásteái^li^s, 1¾¾ vs> 30.2533 * Payacfc J,F, CVa. Písíssss AftjgSs-ffl 6 oés,, 2554. .voi 8-25S * R«dud«rsS$f!. rsissítgsi C!wsK«e. Oestes TlssfrfS Vsd3$, 1S?4, vot iVíC ·♦ SÇíLAy et-ajL 1ãP,-83&' * RSègsr »{'aí, 7es'í»!;es>'Srf: 5e%JS5 SSOõ,: ·«& 41, 19885