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PT1778236E - Moduladores do receptor de glucocorticóide de pirimidina modificada - Google Patents

Moduladores do receptor de glucocorticóide de pirimidina modificada Download PDF

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Publication number
PT1778236E
PT1778236E PT05771551T PT05771551T PT1778236E PT 1778236 E PT1778236 E PT 1778236E PT 05771551 T PT05771551 T PT 05771551T PT 05771551 T PT05771551 T PT 05771551T PT 1778236 E PT1778236 E PT 1778236E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
quot
compound
alkyl
heteroalkyl
aryl
Prior art date
Application number
PT05771551T
Other languages
English (en)
Inventor
Robin D Clark
Nicholas C Ray
Karen Williams
Peter H Crackett
Gwen Hickin
David A Clark
Original Assignee
Corcept Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Corcept Therapeutics Inc filed Critical Corcept Therapeutics Inc
Publication of PT1778236E publication Critical patent/PT1778236E/pt

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Description

ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Moduladores do receptor de glucocorticóide de pirimidina modificada"
Referência cruzada a pedidos relacionados
Este pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos da América N.° 60/585018, apresentado em 2 de Julho de 2004.
Antecedentes do invento
Na maior parte das espécies, incluindo a humana, o glucocorticóide fisiológico é o cortisol (hidrocortisona). Os glucocorticóides são segregados em resposta a ACTH (corticotropina), que exibe tanto variação no ritmo circadiano como elevações na resposta ao stress e à alimentação. Os niveis de cortisol respondem em minutos a muito stress fisico e psicológico, incluindo trauma, cirurgia, exercício, ansiedade e depressão. O cortisol é um esteróide e actua ligando-se a um receptor de glucocorticóide (GR) intracelular. No homem, os receptores de glucocorticóide estão presentes em duas formas: um GR-alfa de ligação a ligantes de 777 aminoácidos; e uma isoforma GR-beta que difere apenas nos últimos quinze aminoácidos. Os dois tipos de GR possuem grande afinidade para os seus ligandos específicos, e considera-se que funcionam através das mesmas vias de transdução.
Os efeitos biológicos do cortisol, incluindo os provocados por hipercortisolemia, podem ser modulados ao nível do GR usando moduladores de receptor, tais como agonistas, agonistas parciais e antagonistas. Diversas classes diferentes de agentes são capazes de bloquear os efeitos fisiológicos da ligação GR-agonista. Estes antagonistas incluem composições que, ao ligarem-se a GR, bloqueiam a capacidade de um agonista para ligar eficazmente e/ou activar o GR. Um tal antagonista de GR conhecido, mifepristona, mostrou ser um agente anti-glucocorticóide eficaz em humanos (Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25). A mifepristona liga-se ao GR com elevada 2 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ afinidade, com uma constante de dissociação (Kd) de 10 9 M (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129).
Verificou-se que pacientes com algumas formas de doenças psiquiátricas aumentavam os niveis de cortisol (Krishnan (1992) Prog. Neuro-Psychophannacol. & Biol. Psychiat. 16:913-920). Por exemplo, alguns indivíduos deprimidos podem ser responsivos a tratamentos que bloqueiam o efeito do cortisol, tal como por administração de antagonistas de GR (Van Look (1995) Human Reproduction Update 1:19-34). Um estudo, um paciente com depressão secundária à sindrome de Cushing (hiperadrenocorticismo) era responsivo a uma dose elevada, de até 1400 mg por dia, do antagonista de GR mifepristona (Nieman (1985) J. Clin Endocrinol. Metab. 61:536). Outro estudo que utilizou mifepristona para tratar a sindrome de Cushing constatou que melhorava as condições do paciente, incluindo o seu estado psiquiátrico (Chrousos, pp. 273-284, in: Baulieu, ed. "The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control", Plenum Press, New York (1989), Sartor (1996) Clin. Obstetrics and Gynecol. 39:506-510). A psicose foi também associada à sindrome de Cushing (Gerson (1985) Can. J. Psychiatry 30:223-224; Saad (1984) Am. J. Med. 76:759-766) . A mifepristona tem sido utilizada para tratar distúrbios psiquiátricos agudos secundários à sindrome de Cushing. Um estudo mostrou que uma dose relativamente elevada de mifepristona (400 a 800 mg por dia) era útil para reverter rapidamente a psicose aguda em pacientes com sindrome de Cushing grave devido a cancros adrenais e secreção ectópica de ACTH de cancro do pulmão (Van der Lely (1991) Ann. Intern Med. 114:143; Van der Lely (1993) Pharmacy World & Science 15:89-90; Sartor (1996) supra).
Foi divulgado recentemente um tratamento para a psicose ou para o componente psicótico de doenças, tais como depressão grave psicótica (Schatzberg et al., Pedido de Patente dos Estados Unidos N.° 6150349). O tratamento inclui a administração de uma quantidade de um antagonista do receptor de glucocorticóide eficaz para melhorar a psicose. A psicose pode também estar associada com depressão grave psicótica, desordem esquizo-afectiva, doença de Alzheimer e dependência de cocaina. 3 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
Como tal, existe uma grande necessidade de um tratamento mais eficaz e seguro para doenças e condições associadas aos receptores de glucocorticóide, incluindo depressão grave psicótica. 0 presente invento satisfaz essa e outras necessidades.
Sumário do invento
Num aspecto, o presente invento proporciona um composto que possui a fórmula (II) , para utilização num método de tratamento de uma desordem ou condição pela modulação de um receptor de glucocorticóide, em que o método compreende a administração a um sujeito com necessidade de um tal tratamento de uma quantidade eficaz do referido composto:
HN
-r3A O
O
H
m
,1B (Π) em que m e n são inteiros seleccionados independentemente de 0 a 2; e R3a e R1b são membros seleccionados independentemente entre halogéneo, hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -0R5, -SR6, -NR7R8, -L3-C (0) R9, e -L4-S (0) 2R10, em que R5, R6, R7 e R8 são membros seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que R7 e R8 são opcionalmente unidos para formar um anel com o azoto a que estão ligados, 4 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ R9 e R10 são membros seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, arilo, heteroarilo e -NR11R12, em que R11 e R12 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, arilo e heteroarilo, e L3 e L4 são membros seleccionados independentemente entre uma ligação e -NH-; em que a desordem ou condição é seleccionada de depressão psicótica grave, diminuição cognitiva ligeira, psicose, demência, hiperglicemia, desordens de stress, ganho de peso induzido por anti-psicótico, delírio, diminuição cognitiva em pacientes deprimidos, deterioração cognitiva em indivíduos com síndrome de Down, psicose associada com terapia de interferão-alfa, dor crónica tal como dor associada com doença de refluxo gastro-esofágico, psicose pós-parto, depressão pós-parto, desordens neurológicas em recém-nascidos prematuros, dores de cabeça de enxaqueca, obesidade, diabetes, doença cardiovascular, hipertensão, síndrome X, depressão, ansiedade, glaucoma, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), neurodegeneração tal como doença de Alzheimer e doença de Parkinson, melhoria de cognição, síndrome de Cushing, doença de Addison, osteoporose, fragilidade, doenças inflamatórias tais como osteoartrite, artrite reumatóide, asma e rinite, padecimentos relacionados com a função adrenal, infecção virai, imunodeficiência, imunomodulação, doenças autoimunes, alergias, cura de feridas, comportamento compulsivo, multi-resistência a drogas, dependência, anorexia, caquexia, síndrome de stress pós-traumático, fractura óssea pós-cirúrgica, catabolismo médico e fragilidade muscular.
Num aspecto, a modulação do receptor de glucocorticóide é a antagonização do receptor de glucocorticóide.
Noutro aspecto, o composto de fórmula (II) destina-se a utilização num método de modulação de um receptor de glucocorticóide, incluindo os passos de contacto de um receptor de glucocorticóide com o composto e detecção de uma alteração na actividade do receptor de glucocorticóide. 5 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
Noutro aspecto, ο presente invento proporciona uma composição farmacêutica para tratar uma desordem ou condição por modulação de um receptor de glucocorticóide num sujeito com necessidade de tal tratamento, em que a referida composição compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um quantidade eficaz de um composto que possui a fórmula : R3*
O
m
1B em que m e n são inteiros seleccionados independentemente de 0 a 2; e R3a e R1B são membros seleccionados independentemente entre halogéneo, hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -0R5, -SR6, -NR7R8, - L3-C(0)R9 e -L4-S (0)2R10, em que R5, R6, R7 e R8 são membros seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que R7 e R8 estão opcionalmente unidos para formar um anel com o azoto a que estão ligados, R9 e R10 são membros seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo e NR71R12, em que r11 e R12 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e L3 e L4 são membros seleccionados independentemente entre uma ligação e -NH-; 6 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ em que a desordem ou condição é seleccionada de depressão psicótica grave, diminuição cognitiva ligeira, psicose, demência, hiperglicemia, desordens de stress, ganho de peso induzido por anti-psicótico, delírio, diminuição cognitiva em pacientes deprimidos, deterioração cognitiva em indivíduos com síndrome de Down, psicose associada com terapia de interferão-alfa, dor crónica tal como dor associada com doença de refluxo gastro-esofágico, psicose pós-parto, depressão pós-parto, desordens neurológicas em recém-nascidos prematuros, dores de cabeça de enxaqueca, obesidade, diabetes, doença cardiovascular, hipertensão, síndrome X, depressão, ansiedade, glaucoma, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), neurodegeneração tal como doença de Alzheimer e doença de Parkinson, melhoria de cognição, síndrome de Cushing, doença de Addison, osteoporose, fragilidade, doenças inflamatórias tais como osteoartrite, artrite reumatóide, asma e rinite, padecimentos relacionados com a função adrenal, infecção virai, imunodeficiência, imunomodulação, doenças autoimunes, alergias, cura de feridas, comportamento compulsivo, multi-resistência a drogas, dependência, anorexia, caquexia, síndrome de stress pós-traumático, fractura óssea pós-cirúrgica, catabolismo médico e fragilidade muscular.
Descrição detalhada do invento
Abreviaturas e definições
As abreviaturas aqui utilizadas possuem o significado convencional nas artes química e biológica.
Quando as porções são especificadas pela sua fórmula química convencional, escritas da esquerda para a direita, elas englobam igualmente as porções quimicamente idênticas que resultariam da escrita da estrutura da direita para a esquerda, e.g. -CH20- é equivalente a -OCH2-. 0 termo "alquilo", por si ou como parte de outro substituinte, significa, excepto se indicado em contrário, uma cadeia linear (i.e. não ramificada) ou ramificada, ou um radical hidrocarboneto cíclico, ou uma sua combinação, que 7 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ pode estar totalmente saturada, mono- ou poli-insaturada e pode incluir radicais di- e multivalentes, possuindo o número de átomos de carbono designado (i.e. Ci-Cio significa um a dez carbonos). Exemplos de radicais hidrocarboneto saturados incluem, mas não estão limitados a, grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclo-hexilo, (ciclo-hexil)metilo, ciclopropil-metilo, homólogos e isómeros de, por exemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo e similares. Um grupo alquilo insaturado é o que possui uma ou mais ligações duplas ou triplas. Exemplos de grupos alquilo insaturados incluem, mas não estão limitados a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2- isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3- (1,4-pentadienilo), etinilo, 1- e 3-propinilo, 3-butinilo, e homólogos e isómeros superiores. 0 termo "alquileno", por si ou como parte de outro substituinte, significa um radical divalente derivado de um alquilo, como exemplificado mas não limitado por -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo alquilo (ou alquileno) possuirá de 1 a 24 átomos de carbono, incluindo os grupos que possuem 10 ou menos átomos de carbono. Um "alquilo inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo alquilo ou alquileno de cadeia mais curta, geralmente possuindo oito ou menos átomos de carbono.
Os termos "alcoxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcoxi) são utilizados no seu sentido convencional, e referem-se aos grupos alquilo ligados ao resto da molécula via um átomo de oxigénio, um grupo amino, ou um átomo de enxofre, respectivamente. O termo "heteroalquilo", por si ou em combinação com outro termo, significa, excepto se indicado em contrário, uma cadeia estável linear ou ramificada, ou um radical hidrocarboneto cíclico, ou suas combinações, consistindo no referido número de átomos de carbono e um heteroátomo seleccionado entre o grupo que consiste em O, N, P, Si e S, e em que os átomos de azoto e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomos de azoto pode opcionalmente ser quaternizado. O(s) heteroátomo (s) O, N, P e S e Si podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquilo 8 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ ou na posição em que o grupo alquilo está ligado ao restante da molécula. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-S-CH2- ch3, -ch2-ch2,-s (0)-ch3, -ch2-ch2-s (0) 2-CH3, -ch=ch-o-ch3, -Si (CH3) 3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N (CH3) -CH3, 0-CH3, -O-CH2-CH3, e -CN. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tal como por exemplo -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O-SÍ(CH3) 3. Similarmente, o termo "heteroalquileno", por si ou como parte de outro substituinte, significa um radical divalente derivado de heteroalquilo, como exemplificado mas não limitado por -CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para grupos heteroalquileno, os heteroátomos podem também ocupar qualquer um ou ambos os términos da cadeia (e.g., alquilenooxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino, e similares). Ainda, para grupos de ligação alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação é implicada pela direcção em que a fórmula do grupos de ligação é escrita. Por exemplo, a fórmula -C(0)2R'- representa tanto -C (0) 2PI- como -R'C(0)2-· Como descrito anteriormente, os grupos heteroalquilo, tal como aqui utilizado, incluem os grupos que estão ligados ao resto da molécula através de um heteroátomo, tal como -C(0)R', -C(0)NR', -NR'R", -0R', -SR', e/ou -S02R' . Quando "heteroalquilo" é referido, seguido de citações dos grupos heteroalquilo específicos, tal como -NR'R" ou similares, será entendido que os termos heteroalquilo e -NR'R" não são redundantes ou mutualmente exclusivos. Em vez disso, os grupos heteroalquilo específicos são citados para conferir clareza. Assim, o termo "heteroalquilo" não deve ser aqui interpretado como excluindo grupos heteroalquilo específicos, tais como -NR'R" ou similares.
Os termos "cicloalquilo" e "heterocicloalquilo", por si ou em combinação com outros termos, representam, excepto se indicado em contrário, versões cíclicas de "alquilo" e "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquilo, um heteroátomo pode ocupar a posição em que o heterociclo está ligado ao resto da molécula. Exemplos de cicloalquilo incluem, mas não estão limitados a, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 1-ciclo-hexenilo, 3-ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo e similares. Exemplos de heterocicloalquilo incluem, mas não estão limitados a, 1-(1,2,5,6- 9 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ tetra-hidropiridilo), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3- piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetra-hidro-furan-2-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, tetra-hidrotien-2-ilo, tetra-hidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo e similares.
Os termos "halo" ou "halogéneo", por si ou como parte de outro substituinte, significam, excepto se indicado em contrário, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
Adicionalmente, termos tais como "haloalquilo" pretendem incluir mono-haloalquilo e poli-haloalquilo. Por exemplo, o termo "halo (Ci-C4) alquilo" pretende incluir, mas não está limitado a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-cloro-butilo, 3-bromopropilo e similares. 0 termo "arilo" significa, excepto se indicado em contrário, um substituinte de hidrocarboneto aromático poli-insaturado, que pode ser um único anel ou múltiplos anéis (preferivelmente de 1 a 3 anéis) que estão fundidos entre si ou ligados de modo covalente. 0 termo "heteroarilo" refere-se a grupos arilo (ou anéis) que contêm de um a quatro heteroátomos seleccionados entre N, 0 e S, em que os átomos de azoto e de enxofre estão opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de azoto estão opcionalmente quaternizados. Um grupo heteroarilo pode estar ligado ao resto da molécula através de um carbono ou heteroátomo. Exemplos não limitantes de grupos arilo e heteroarilo incluem fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4- bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2- oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3- isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4- tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3- tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4- pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5- indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo e 6-quinolilo. Porções substituintes para cada um dos anteriormente referidos sistemas anelares de arilo e heteroarilo podem ser seleccionadas entre o grupo de porções substituintes aceitáveis descritas em seguida. 10 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
Para simplicidade, ο termo "arilo" quando utilizado em combinação com outros termos (e.g., ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) inclui ambos anéis arilo e heteroarilo como definido anteriormente. Assim, o termo "arilalquilo" pretende incluir os radicais em que um grupo arilo está ligado a um grupo alquilo (e.g., benzilo, fenetilo, piridilmetilo e similares) incluindo os grupos alquilo em que um átomo de carbono (e.g., um grupo metileno) foi substituído por, por exemplo, um átomo de oxigénio (e.g., fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo e similares). 0 termo "oxo" tal como aqui utilizado significa um oxigénio que está duplamente ligado a um átomo de carbono.
Cada um dos anteriores termos (e.g., "alquilo", "heteroalquilo", "arilo" e "heteroarilo") pretende incluir ambas as formas substituída e não substituída do radical indicado. As porções substituintes preferidas para cada tipo de radical são proporcionadas em seguida.
As porções substituintes para os radicais alquilo e heteroalquilo (incluindo os grupos frequentemente referidos como alquileno, alcenilo, heteroalquileno, heteroalcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalcenilo e heterocicloalcenilo) podem ser uma ou mais de uma variedade de grupos seleccionados de, mas não limitados a: -0R', =0, =NR' , =N-0R', -NR'R", -SR', -halogéneo, -SiR'R"R , -0C(0)R', -C (0) R' , -C02R' , -C0NR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R , -NR"C(0)2R', -NR-C(NR'R"R )=NR"", -NR-C (NR'R") =NR , -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NRS02R', -CN e -N02 num número que varia de zero a (2m'+l), onde m' é o número total de átomos de carbono em cada radical. R', R", R e R'"' cada preferível e independentemente referem-se a hidrogénio, heteroalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído (e.g., arilo substituído com 1-3 halogéneos), grupos alquilo, alcoxi ou tioalcoxi substituído ou não substituídos, ou grupos arilalquilo. Quando um composto do invento inclui mais de um grupo R, por exemplo, cada dos grupos R é seleccionado independentemente como são cada um dos grupos R' , R", R e R"" quando um ou 11 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ mais destes grupos está presente. Quando R' e R" estão ligados ao mesmo átomo de azoto, podem estar combinados com o átomo de azoto para formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR'R" pretende incluir, mas não está limitado a, 1-pirrolidinilo e 4-morfolinilo. A partir da discussão anterior sobre porções substituintes, o perito na especialidade entenderá que o termo "alquilo" pretende incluir grupos incluindo átomos de carbono ligados a grupos diferentes de grupos hidrogénio, tais como haloalquilo (e.g., -CF3 e -CH2CF3) e acilo (e.g., -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH20CH3 e similares).
Similares às porções substituintes descritas para o radical alquilo, as porções substituintes para os grupos arilo e heteroarilo são variadas e podem ser seleccionadas entre, por exemplo: halogéneo, -0R', -NR'R", -SR', -halogéneo, -SiR'R"R , -0C(0)R', -C(0)R', -C02R', -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C (0) NR"R , -NR"C(0)2R', -NR-C(NR'R"R )=NR"", -NR-C (NR' R") =NR , -S(0)R', -S(0)2R' , -S(0)2NR'R", -NRS02R', -CN e -N02, -R' , -N3, -CH(Ph)2, fluoro (C1-C4) alcoxi e fluoro (C1-C4) alquilo, num número que varia desde zero até ao número total de valências abertas no sistema anelar aromático; e onde R' , R", R e R'"' são preferivelmente seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, heteroalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e heteroarilo substituído ou não substituído. Quando um composto do invento inclui mais de um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é seleccionado independentemente como são cada um dos grupos R', R", R e R'"' quando mais de um destes grupos está presentes.
Duas das porções substituintes em átomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem opcionalmente formar um anel de fórmula -T-C (0) - (CRR') q-U-, em que T e U são independentemente -NR-, -0-, -CRR'- ou uma ligação simples, e q é um inteiro de 0 a 3. Em alternativa, duas das porções substituintes em átomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem opcionalmente ser substituídas com um substituinte da fórmula -A-(CH2) r-B-, em que A e B são 12 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ independentemente -CRR'-, -Ο-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(0)2~t -S(0)2NR'- ou uma ligação simples, e r é um inteiro de 1 a 4. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode opcionalmente ser substituída por uma ligação dupla. Em alternativa, duas das porções substituintes em átomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem opcionalmente ser substituídas com um substituinte da fórmula -(CRR')S-X'-(C"R )d-, onde s e d são independentemente inteiros de 0 a 3 e X' é -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2- ou -S(0)2NR'-. As porções substituintes R, R' , R" e R são preferivelmente seleccionadas independentemente entre hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e heteroarilo substituído ou não substituído.
Tal como aqui utilizado, o termo "heteroátomo" ou "heteroátomo de anel" pretende incluir oxigénio (0) , azoto (N), enxofre (S), fósforo (P) e silício (Si). 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" pretende incluir sais dos compostos activos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo das porções substituintes particulares encontradas nos compostos aqui descritos. Quando os compostos do presente invento contêm funcionalidades relativamente acídicas, podem ser obtidos sais de adição de base através do contacto da forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente da desejada base, quer pura quer num solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de sódio, potássio, cálcio, amónio, amino orgânico ou magnésio, ou um sal similar. Quando os compostos do presente invento contêm funcionalidades relativamente básicas, podem ser obtidos sais de adição de ácido através do contacto da forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente do desejado ácido, quer puro quer num solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de ácidos inorgânicos tais como ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbónico, mono-hidrogenocarbónico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenossulfúrico, iodídrico ou ácidos fosforosos e 13 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ similares, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como os ácidos acético, propiónico, isobutirico, maleico, malónico, benzóico, succinico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenossulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanossulfónico e similares. Também incluídos estão sais de aminoácidos tais como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos tais como os ácidos glucurónico ou galactunórico e similares (ver, por exemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos do presente invento específicos contêm ambas as funcionalidade básica e acídica, que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição quer de base quer de ácido.
As formas neutras dos compostos são preferivelmente regeneradas através de contacto do sal com uma base ou ácido e isolamento do composto de origem da maneira convencional. A forma original do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como a solubilidade em solventes polares.
Para além das formas de sal, o presente invento proporciona compostos que estão numa forma de pró-fármaco. Os pró-farmacos dos compostos aqui descritos são os compostos que prontamente sofrem alterações químicas sob condições fisiológicas, para proporcionarem os compostos do presente invento. Adicionalmente, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos do presente invento através de processos químicos ou bioquímicos num ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos do presente invento quando colocados num reservatório de penso transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequados.
Certos compostos do presente invento podem existir em formas não solvatadas assim como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e estão englobadas no âmbito do presente invento. Certos compostos do presente invento podem existir em formas múltiplas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes 14 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ para as utilizações contempladas no presente invento e pretende-se que estejam dentro do âmbito do presente invento.
Certos compostos do presente invento possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos e isómeros individuais estão englobados no âmbito do presente invento. Os compostos do presente invento não incluem os que são conhecidos na especialidade por serem demasiado instáveis para sintetizar e/ou isolar.
Os compostos do presente invento também podem conter proporções não naturais de isómeros atómicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioactivos, tais como por exemplo tritio (3H) , iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos do presente invento, sejam radioactivas ou não, estão englobadas no âmbito do presente invento.
Quando dois grupos estão "opcionalmente unidos em conjunto para formar um anel", os dois grupos estão ligados de modo covalente com o átomo ou átomos a que os dois grupos estão ligados, para formar um anel arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, ou heterocicloalquilo substituído ou não substituído.
Os termos "arilalquilo", "heteroarilalquilo", "cicloalquil-alquilo" e "heterocicloalquil-alquilo", tal como aqui utilizados, referem-se a um arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo, respectivamente, ligados ao resto da molécula via um grupo alquileno. Quando um "arilalquilo", "heteroarilalquilo", "cicloalquil-alquilo" ou "heterocicloalquil-alquilo" está substituído, uma ou mais porções substituintes podem estar ligadas de modo covalente à porção alquileno e/ou às porções arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo, respectivamente. Porções arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquil-alquilo ou heterocicloalquil-alquilo "Ci-C2o" são porções em que um alquileno Ci-C2o liga um arilo, heteroarilo, cicloalquilo C4-Cg e heterocicloalquilo de 4 a 8 membros, respectivamente, 15 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ ao resto da molécula. Um arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquil-alquilo ou heterocicloalquil-alquilo "Ci-C8" são porções em que um alquileno Ci-C8 liga um arilo, heteroarilo, cicloalquilo C5-C7 e heterocicloalquilo de 5 a 7 membros, respectivamente, ao resto da molécula.
Um "grupo substituinte", tal como aqui utilizado, significa um grupo seleccionado entre as seguintes porções: (A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, oxi, halogéneo, alquilo não substituído, heteroalquilo não substituído, cicloalquilo não substituído, heterocicloalquilo não substituído, arilo não substituído, heteroarilo não substituído, e (B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre: (i) oxi, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, halogéneo, alquilo não substituído, heteroalquilo não substituído, cicloalquilo não substituído, heterocicloalquilo não substituído, arilo não substituído, heteroarilo não substituído, e (ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre: (a) oxi, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, halogéneo, alquilo não substituído, heteroalquilo não substituído, cicloalquilo não substituído, hetero-cicloalquilo não substituído, arilo não substituído, heteroarilo não substituído, e (b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo, substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre oxi, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, halogéneo, alquilo não substituído, heteroalquilo não substituído, cicloalquilo não substituído, heterocicloalquilo não substituído, arilo não substituído e heteroarilo não substituído. 16 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
Um "substituinte de tamanho limitado" ou "grupo substituinte de tamanho limitado", tal como aqui utilizado, significa um grupo seleccionado entre todos os substituintes descrito anteriormente para um "grupo substituinte", em que cada alquilo substituído ou não substituído é um alquilo C1-C20 substituído ou não substituído, cada heteroalquilo substituído ou não substituído é um heteroalquilo de 2 a 20 membros substituído ou não substituído, cada cicloalquilo substituído ou não substituído é um cicloalquilo C4-C8 substituído ou não substituído, e cada heterocicloalquilo substituído ou não substituído é um heterocicloalquilo de 4 a 8 membros substituído ou não substituído.
Um "substituinte inferior" ou "grupo substituinte inferior", tal como aqui utilizado, significa um grupo seleccionado entre todos os substituintes anteriormente descritos para um "grupo substituinte", em que cada alquilo substituído ou não substituído é um alquilo Ci-Cs substituído ou não substituído, cada heteroalquilo substituído ou não substituído é um heteroalquilo de 2 a 8 membros substituído ou não substituído, cada cicloalquilo substituído ou não substituído é um cicloalquilo C5-C7 substituído ou não substituído, e cada heterocicloalquilo substituído ou não substituído é um heterocicloalquilo de 5 a 7 membros substituído ou não substituído. O termo "cortisol" refere-se a uma família de composições também referida como hidrocortisona, e a quaisquer seus análogos sintéticos ou naturais. O termo "receptor de glucocorticóide" ("GR") refere-se a uma família de receptores intracelulares também referidos como receptor de cortisol, que se ligam especificamente a cortisol e/ou análogos de cortisol (e.g. dexametasona). O termo inclui isoformas de GR, GR recombinante e GR mutado. 0 termo "antagonista do receptor de glucocorticóide" refere-se a qualquer composição ou composto que inibe parcial ou completamente (antagoniza) a ligação de um agonista de receptor de glucocorticóide (GR), tal como cortisol, ou análogos de cortisol, sintéticos ou naturais, a um GR. Um "antagonista específico do receptor de glucocorticóide" 17 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ refere-se a qualquer composição ou composto que inibe qualquer resposta biológica associada com a ligação de um GR a um agonista. Por "especifico" pretende-se referir que o fármaco se liga preferencialmente ao GR em vez de a outros receptores nucleares, como o receptor de mineralocorticóide (MR) ou o receptor de progesterona (PR).
Um paciente "de outro modo não necessitado de tratamento com um modulador do receptor de glucocorticóide" é um paciente que não sofre de uma condição conhecida na técnica como sendo eficazmente tratável com moduladores do receptor de glucocorticóide. As condições conhecidas na técnica como sendo eficazmente tratáveis com moduladores do receptor de glucocorticóide incluem diabetes, doença de Cushing, retirada de fármacos, psicose, demência, desordens de stress, depressão psicótica grave, assim como as descritas em seguida. 0 termo "tratar" refere-se a quaisquer indícios de sucesso no tratamento ou melhoria de uma lesão, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objectivo ou subjectivo tal como redução; remissão; diminuição de sintomas ou tornar a lesão, patologia ou condição mais tolerável para o paciente; redução na taxa de degeneração ou declínio; tornar o ponto final da degeneração menos debilitante; melhorar o bem-estar físico ou mental do paciente. 0 tratamento ou melhoria de sintomas pode ser baseado em parâmetros objectivos ou subjectivos; incluindo os resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos e/ou uma avaliação psiquiátrica. Por exemplo, os métodos do invento tratam com sucesso o delírio de um paciente através da diminuição da incidência de distúrbios no estado de consciência ou cognição. 0 termo "alquilo superior" refere-se aos grupos alquilo que possuem pelo menos seis átomos de carbono. 0 termo "alquilo inferior" refere-se aos grupos alquilo que possuem de um a cinco átomos de carbono.
Descrição das concretizações I. Moduladores do receptor de glucocorticóide
Foi agora constatado que os compostos de pirimidina modificada são potentes moduladores de receptores de glucocorticóide ("GR"). Os moduladores de GR (também aqui 18 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ referidas como compostos do presente invento) actuam tipicamente como agonistas, agonistas parciais ou antagonistas de GR, afectando assim uma amplo conjunto de funções celulares, funções fisiológicas e estados de doença. 0 cortisol actua por ligação a um receptor de glucocorticóide intracelular. Nos humanos, os receptores de glucocorticóide estão presentes em duas formas: um GR-alfa de ligação a ligando de 777 aminoácidos; e uma isoforma GR-beta que difere em apenas os últimos quinze aminoácidos. Os dois tipos de GR possuem elevada afinidade para os seus ligandos específicos, e considera-se que funcionam através das mesmas vias de transdução.
Os moduladores de GR são tipicamente agentes eficazes para influenciar importantes funções celulares e fisiológicas tais como o metabolismo de hidratos de carbono, proteínas e lípidos; balanço de electrólitos e de água; e funções do sistema cardiovascular, dos rins, sistema nervoso central, sistema imunitário, sistema músculo-esquelético e outros sistemas de órgãos e tecidos. Os moduladores de GR podem também afectar uma ampla variedade de estados de doença, tais como obesidade, diabetes, doença cardiovascular, hipertensão, síndrome X, depressão, ansiedade, glaucoma, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), neurodegeneração (e.g. doença de Alzheimer e doença de Parkinson), melhoria de cognição, síndrome de Cushing, doença de Addison, osteoporose, fragilidade, doenças inflamatórias (e.g. osteoartrite, artrite reumatóide, asma e rinite), padecimentos relacionados com a função adrenal, infecção virai, imunodeficiência, imunomodulação, doenças autoimunes, alergias, cura de feridas, comportamento compulsivo, multi-resistência a drogas, dependência, psicose associada com depressão, anorexia, caquexia, síndrome de stress pós-traumático, fractura óssea pós-cirúrgica, catabolismo médico e fragilidade muscular.
Em concretizações exemplares do composto de Fórmula (II), cada alquilo é um alquilo Ci-C2o/ cada heteroalquilo é um heteroalquilo de 2 a 20 membros, cada cicloalquilo é um cicloalquilo C4-C8, cada heterocicloalquilo é um hetero-cicloalquilo de 4 a 8 membros, cada alquileno é um alquileno 19 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ C1-C20, e/ou cada heteroalquileno é um heteroalquileno de 2 a 20 membros.
Em alternativa, cada alquilo é um alquilo Ci-Cs, cada heteroalquilo é um heteroalquilo de 2 a 8 membros, cada cicloalquilo é um cicloalquilo C5-C7, cada heterocicloalquilo é um heterocicloalquilo de 5 a 7 membros, cada alquileno é um alquileno Ci-C8, e/ou cada heteroalquileno é um heteroalquileno de 2 a 8 membros. II. Sínteses exemplares
Os compostos são sintetizados através de uma combinação apropriada de processos sintéticos geralmente bem conhecidos. Técnicas úteis na síntese dos compostos são prontamente evidentes e acessíveis para os peritos na especialidade. A discussão seguinte é proporcionada para ilustrar alguns dos diversos processos disponíveis para utilização na obtenção dos compostos. No entanto, a discussão não pretende definir o âmbito das reacções ou das sequências reaccionais que são úteis na preparação dos compostos.
Esquema I
1 2 3
R· 4 5 20 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
No Esquema I, R3 é seleccionado entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo. Numa concretização exemplar, R3 é seleccionado entre arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo. R4 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo. Numa concretização exemplar, quando R4 é metilo, -L1-R1 não é benzilo ou -C(O)-0-CH2-CH3. Noutra concretização exemplar, R4 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo C2-C20· R4 também pode ser seleccionado entre hidrogénio e alquilo superior. L1 é seleccionado entre uma ligação, -O-, -S-, -S02-, -C(0)N-, -C(0)0-, -C(O)-, -NR1a-, alquileno e heteroalquileno. R1A é seleccionado entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo. R1 é seleccionado entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo. R' e R" são independentemente metilo ou etilo. R e R"" são independentemente alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ou podem ser unidos ao azoto a que estão ligados para formar um anel (e.g. piperidinilo ou piperizinilo). O Composto 2 pode ser preparado a partir do Composto 1 (Esquema I) por alquilação com um agente alquilante adequado (tal como um halogeneto de alquilo ou halogeneto de benzilo) na presença de uma base (e.g. hidreto de sódio num solvente não prótico, tal como THF) , a uma temperatura entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente. Em alternativa, quando R3 é um grupo arilo, o Composto 2 pode ser preparado através de uma reacção de acoplamento catalisada por paládio dos halogenetos de arilo apropriados com um éster de malonato (Beare, N.A.; Hartwig, J.F., J. Org. Chem. 2002, 67, 541-555). Além disso, o Composto 2 é bem conhecido e pode ser preparado a partir de uma variedade de processos familiares aos peritos na especialidade. 21 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ Ο Composto 3 pode ser preparado a partir do Composto 2 por tratamento com uma ureia adequadamente mono-substituida. A reacção é geralmente conduzida num solvente polar (e.g. um álcool, tal como metanol, etanol, isopropanol ou dimetil-formamida) e opcionalmente na presença de uma base (e.g. um alcóxido de metal, tal como metóxido de sódio). A reacção é geralmente realizada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente à temperatura de refluxo. 0 Composto 4 pode ser preparado a partir do Composto 3 por tratamento com um agente clorante adequado (e.g. um halogeneto de fósforo ou de enxofre num estado de oxidação adequado, tal como cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo ou preferivelmente oxicloreto de fósforo). Quando a reacção é realizada com oxicloreto de fósforo, a adição de ácido fosfórico (H3PO4) ou cloreto de benziltrietilamónio (BTEAC) pode ser benéfica. 0 Composto 5 pode ser preparado a partir do Composto 4 por tratamento com uma amina adequadamente substituída. A reacção é realizada na presença de um solvente tal como dimetilformamida, ou um álcool (e.g. 1-butanol), na presença de uma base (e.g. acetato de sódio ou uma base de amina terciária, tal como diisopropiletilamina). A reacção é geralmente realizada à temperatura de refluxo do solvente. Adicionalmente, a reacção pode ser realizada sob condições de microondas num recipiente selado, caso em que a reacção pode ser realizada a temperaturas superiores às do ponto de ebulição do solvente à pressão atmosférica (por exemplo, 160°C para 1-butanol e 200°C no caso de dimetilformamida). As aminas NH(R ) (R'"') são geralmente compostos conhecidos e podem ser preparadas a partir de compostos de acordo com métodos conhecidos que são familiares aos peritos na especialidade. 22 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
Esquema II 22 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ ο
No Esquema II, R1, R3 e R4 são como definidos anteriormente.
Os Compostos 7, 8 e 9 podem ser preparados a partir do
Composto 6 por reacção com um electrófilo adequado (Esquema II) . Assim, a reacção do Composto 6 com um cloreto de ácido, opcionalmente na presença de uma base (e.g. diisopropil-etilamina) num solvente inerte (e.g. diclorometano), proporciona a amida 7. De modo similar, o tratamento do Composto 6 com um halogeneto de sulfonilo (e.g. cloreto de sulfonilo) opcionalmente na presença de uma base (e.g. uma amina terciária tal como diisopropiletilamina), num solvente inerte tal como diclorometano, proporciona a sulfonamida 8. A reacção do Composto 6 com um isocianato num solvente adequado e inerte para os reagentes, proporciona a ureia de fórmula 9. III. Ensaios e métodos para modular a actividade do receptor de glucocorticóide
Os compostos podem ser testados quanto às suas propriedades antiglucocorticóides. Métodos para avaliar compostos capazes de modular a actividade do receptor de glucocorticóide são aqui apresentados. Tipicamente, os compostos são capazes de modular a actividade do receptor de 23 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ glucocorticóide pela ligação selectiva ao GR ou pelo evitar que ligandos de GR se liguem ao GR. Em algumas concretizações os compostos exibem pouco ou nenhum efeito citotóxico. Como tal, os ensaios exemplares aqui divulgados podem testar a capacidade dos compostos para (1) se ligarem fortemente ao GR; (2) se ligarem selectivamente ao GR; (3) evitarem que os ligandos de GR se liguem ao GR; (4) modularem a actividade do GR num sistema celular; e/ou (5) exibirem efeitos não citotóxicos. A. Ensaios de ligação
Em algumas concretizações, os moduladores de GR são identificados por rastreio para moléculas que compete com um ligando de GR, tal como dexametasona. Os peritos na especialidade reconhecerão que há um número de vias para realizar ensaios de ligação competitiva. Em algumas concretizações, o GR é pré-incubado com um ligando de GR marcado e depois contactado com um composto de teste. Este tipo de ensaio de ligação competitiva também pode ser aqui referido como um ensaio de deslocamento de ligação. A alteração (e.g., uma diminuição) da quantidade de ligando ligado a GR indica que a molécula é um potencial modulador de GR. Em alternativa, a ligação de um composto de teste a GR pode ser medida directamente com um composto de teste marcado. Este último tipo de ensaio é chamado um ensaio de ligação directa.
Ambos ensaios de ligação, directa e competitiva, podem ser utilizados numa variedade de formatos diferentes. Os formatos podem ser similares ao utilizados em imunoensaios e ensaios de ligação ao receptor. Para uma descrição de diferentes formatos para ensaios de ligação, incluindo ensaios de ligação competitiva e ensaios de ligação directa, ver "Basic and Clinicai Immunology" 7th Edition (D. Stites and A. Terr ed.) 1991; Enzyme Immunoassay, E.T. Maggio, ed., CRC Press, Boca Raton, Florida (1980); e "Practice and Theory of Enzyme Immunoassays", P. Tijssen, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Elsevier Science Publishers B.V. Amsterdam (1985), cada aqui incorporado por referência. 24 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
Em ensaios de ligação competitiva de fase sólida, por exemplo, o composto amostra pode competir com um analito marcado para locais de ligação específicos num agente de ligação ligado a uma superfície sólida. Neste tipo de formato, o analito marcado pode ser um ligando de GR e o agente de ligação pode ser GR ligado a uma fase sólida. Em alternativa, o analito marcado pode ser GR marcado e o agente de ligação pode ser um ligando de GR em fase sólida. A concentração do analito marcado ligado ao agente de captura é inversamente proporcional à capacidade de um composto de teste para competir no ensaio de ligação.
Em alternativa, o ensaio de ligação competitiva pode ser conduzido em fase líquida, e pode ser utilizada qualquer de uma variedade de técnicas conhecidas na especialidade para separar a proteína marcada ligada da proteína marcada não ligada. Por exemplo, desenvolveram-se diversos procedimentos para distinguir entre um ligando ligado e o ligando ligado em excesso ou entre o composto de teste ligado e o composto de teste não ligado em excesso. Estes incluem a identificação do complexo ligado por sedimentação em gradientes de sacarose, electroforese em gel, ou focagem isoeléctrica em gel; precipitação do complexo receptor-ligando com sulfato de protamina ou adsorção em hidroxilapatite; e a remoção de compostos não ligados ou ligandos por adsorção em carvão revestido com dextrano (DCC) ou ligação a um anticorpo imobilizado. Após a separação, é determinada a quantidade de ligando ligado ou composto de teste.
Em alternativa, pode ser realizado um ensaio de ligação homogénea em que um passo de separação não é necessário. Por exemplo, um marcador no GR pode ser alterado pela ligação do GR ao seu ligando ou composto de teste. Esta alteração no GR marcado resulta numa diminuição ou aumento no sinal emitido pelo marcador, de modo que a medição do marcador no final do ensaio de ligação permite a detecção ou quantificação do GR no estado ligado. Pode ser utilizada uma ampla variedade de marcadores. 0 componente pode ser marcado por qualquer um de vários métodos. Marcadores radioactivos úteis incluem os que incorporam 3H, 125I, 35S, 14C ou 32P. Marcadores não radioactivos úteis incluem as que incorporam fluoróforos, agentes quimiluminescentes, agentes fosforescentes, agentes electro- 25 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ quimiluminescentes e similares. Os agentes fluorescentes são especialmente úteis em técnicas analiticas que são usadas para determinar desvios na estrutura de proteinas tais como anisotropia de fluorescência e/ou polarização de fluorescência. A escolha do marcador depende da sensibilidade requerida, facilidade de conjugação com o composto, requisitos de estabilidade e instrumentação disponível. Para uma revisão dos vários sistemas produtores de marcadores ou sinais que podem ser usados, ver a Patente U.S. N.° 4391904, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade para todos os objectivos. O marcador pode ser acoplado directa ou indirectamente ao componente desejado do ensaio, de acordo com processos bem conhecidos na especialidade.
Para ensaios de ligação competitiva, a quantidade de inibição pode ser determinada utilizando as técnicas aqui divulgadas. A quantidade de inibição da ligação ao ligando por um composto de teste depende das condições de ensaio e das concentrações de ligando, analito marcado e composto de teste que são utilizados. Numa concretização exemplar, diz-se que um composto é capaz de inibir a ligação de um ligando de GR a um GR num ensaio de ligação competitiva se a constante de inibição (Kj.) é inferior a 5 μΜ utilizando as condições de ensaio apresentadas no Exemplo 5. Noutra concretização exemplar, diz-se que um composto é capaz de inibir a ligação de um ligando de GR a um GR num ensaio de ligação competitiva se a Kj é inferior a 1 μΜ utilizando as condições de ensaio apresentadas no Exemplo 5. Noutra concretização exemplar, diz-se que um composto é capaz de inibir a ligação de um ligando de GR a um GR num ensaio de ligação competitiva se a Kj é inferior a 100 nM utilizando as condições de ensaio apresentadas no Exemplo 5. Noutra concretização exemplar, diz-se que um composto é capaz de inibir a ligação de um ligando de GR a um GR num ensaio de ligação competitiva se a Kj é inferior a 10 nM utilizando as condições de ensaio apresentadas no Exemplo 5. Noutra concretização exemplar, diz-se que um composto é capaz de inibir a ligação de um ligando de GR a um GR num ensaio de ligação competitiva se a Kj é inferior a 1 nM utilizando as condições de ensaio apresentadas no Exemplo 5. Noutra concretização exemplar, diz-se que um composto é capaz de inibir a ligação de um ligando de GR a um GR num ensaio de ligação competitiva se a 26 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ 26 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ as condições de ensaio concretização exemplar, inibir a ligação de um ligação competitiva se a as condições de ensaio Κι é inferior a 100 pM utilizando apresentadas no Exemplo 5. Noutra diz-se que um composto é capaz de ligando de GR a um GR num ensaio de Ki é inferior a 10 pM utilizando apresentadas no Exemplo 5.
Podem ser utilizados métodos de triagem de elevado caudal para avaliar um grande número de compostos moduladores potenciais. Tais "bibliotecas de compostos" são depois tríadas em um ou mais ensaios, como aqui descrito, para identificar os membros da biblioteca (espécies ou subclasses químicas particulares) que exibem uma desejada actividade característica. A preparação e triagem de bibliotecas químicas é bem conhecida dos peritos na especialidade. Dispositivos para a preparação de bibliotecas químicas estão disponíveis comercialmente (ver, e.g., 357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem Tech, Louisville KY, Symphony, Rainin, Wobum, MA, 433A Applied Biosystems, Foster City, CA, 9050 Plus, Millipore, Bedford, MA). B. Ensaios com base em células
Os ensaios com base em células envolvem células completas ou fracções celulares contendo o GR para ensaiar a ligação ou modulação da actividade do GR por um composto do presente invento. Tipos de células exemplares que podem ser usados de acordo com os métodos do invento incluem, e.g., quaisquer células de mamífero incluindo leucócitos tais como neutrófilos, monócitos, macrófagos, eosinófilos, basófilos, mastócitos e linfócitos, tais como células T e células B, leucemias, linfomas de Burkitt, células tumorais (incluindo células de vírus tumoral mamário de ratinho), células endoteliais, fibroblastos, células cardíacas, células musculares, células de tumor mamário, carcinomas ovarianos, carcinomas do colo do útero, glioblastomas, células de fígado, células de rim e células neuronais, assim como células de fungos, incluindo levedura. As células podem ser células primárias ou células tumorais ou outros tipos de linhas celulares imortais. Como é óbvio, o GR pode ser expresso em células que não expressam uma versão endógena do GR. 27 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
Em alguns casos podem ser utilizados para rastreio fragmentos do GR, assim como fusões de proteina. Quando são desejadas moléculas que competem para ligação com ligandos de GR, os fragmentos de GR usados são fragmentos capazes de ligar os ligandos (e.g., dexametasona). Em alternativa, qualquer fragmento de GR pode ser utilizado como alvo para identificar moléculas que ligam o GR. Os fragmentos de GR podem incluir qualquer fragmento de, e.g., pelo menos 20, 30, 40, 50 aminoácidos até uma proteina contendo todos menos um aminoácido do GR. Tipicamente, os fragmentos de ligação ao ligando compreenderão regiões transmembranares e/ou a maior parte ou todos os dominios extracelulares do GR.
Em algumas concretizações, um sinal despoletado pela activação do GR é utilizado para identificar os moduladores de GR. A actividade de sinalização do GR pode ser determinada de muitas maneiras. Por exemplo, acontecimentos moleculares a jusante podem ser monitorados para determinar a actividade de sinalização. Os acontecimentos a jusante incluem as actividades ou manifestações que ocorrem como resultado da estimulação de um receptor de GR. Acontecimentos a jusante exemplares, úteis na avaliação funcional da activação transcricional e antagonismo em células inalteradas incluem a supra-regulação de um número de genes dependentes de GRE (elemento de resposta a glucocorticóide) (PEPCK, tirosina-amino-transferase, aromatase). Além disso, podem ser usados tipos de células específicos susceptiveis a activação de GR, tais como a expressão de osteocalcina em osteoblastos que é infra-regulada por glucocorticóides; hepatócitos primários que exibem upregulation mediada por glucocorticóide de PEPCK e glucose-6-fosfato (G-6-Pase)). A expressão de genes mediados por GRE também foi demonstrada em linhas celulares transfectadas utilizando sequências reguladas por GRE bem conhecidas (e.g. o promotor do virus de tumor mamário em ratinhos (MMTV) transfectado a montante de uma construção de gene repórter) . Exemplos de construções de gene repórter incluem luciferase (luc), fosfatase alcalina (ALP) e cloramfenicol-acetiltransferase (CAT). A avaliação funcional da repressão da transcrição pode ser realizada em linhas celulares tais como monócitos ou fibroblastos de pele humana. Ensaios funcionais úteis incluem os que medem a expressão de IL-6 estimulada por IL-lbeta; a infra-regulação de 28 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ colagenase, ciclooxigenase-2 e várias quimiocinas (MCP-1, RANTES); ou a expressão de genes regulada por factores de transcrição NFkB ou AP-1 em linhas celulares transfectadas. Um exemplo de um ensaio com base em células que mede a transcrição de genes é apresentado no Exemplo 6.
Tipicamente, os compostos que são testados em ensaios de células completas também são testados num ensaio de citotoxicidade. Os ensaios de citotoxicidade são utilizados para determinar a extensão em que um efeito modulador percebido é devido a efeitos celulares de ligação não a GR. Numa concretização exemplar, o ensaio de citotoxicidade inclui o contacto de uma célula activa constitutivamente com o composto de teste. Qualquer diminuição na actividade celular indica um efeito citotóxico. Um ensaio de citotoxicidade exemplar é apresentado no Exemplo 8. C. Especificidade
Os compostos podem ser sujeitos a um ensaio de especificidade (também aqui referido como ensaio de selectividade). Tipicamente, os ensaios de especificidade incluem o teste de um composto que se liga a GR in vitro ou num ensaio com base em células para o grau de ligação a proteínas não de GR. Os ensaios de selectividade podem ser realizados in vitro ou em sistemas com base em células, como descrito anteriormente. A ligação a GR pode ser testada contra qualquer proteína não de GR apropriada, incluindo anticorpos, receptores, enzimas e similares. Numa concretização exemplar, a proteína de ligação não a Gr é um receptor celular superficial ou um receptor nuclear. Noutra concretização exemplar, a proteína não de GR é um receptor de esteróide, tal como um receptor de estrogénio, receptor de progesterona, receptor de androgénio ou receptor de mineralocorticóide. Um ensaio de especificidade exemplar é apresentado no Exemplo 7.
D. Modulação da actividade de GR
Noutro aspecto, a presente divulgação proporciona processos para modular a actividade do receptor de glucocorticóide utilizando as técnicas anteriormente 29 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ descritas. Numa concretização exemplar, o processo inclui o contacto de um GR com um composto de Fórmula (II), e a detecção de uma alteração na actividade do GR.
Numa concretização exemplar, o modulador de GR é um antagonista da actividade do GR (também aqui referido como "um antagonista do receptor de glucocorticóide"). Um antagonista do receptor de glucocorticóide, tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer composição ou composto que inibe parcial ou completamente (antagoniza) a ligação de um agonista do receptor de glucocorticóide (GR) (e.g. cortisol e ou um análogo sintético ou natural do cortisol) a um GR, inibindo assim qualquer resposta biológica associada com a ligação de um GR ao agonista.
Numa concretização relacionada, o modulador de GR é um antagonista especifico do receptor de glucocorticóide. Tal como aqui utilizado, um antagonista específico do receptor de glucocorticóide refere-se a qualquer composição ou composto que inibe qualquer resposta biológica associada com a ligação de um GR a um agonista, através de ligação preferencial ao GR em vez de a outro receptor nuclear (NR). Em algumas concretizações, o antagonista específico do receptor de glucocorticóide liga-se preferencialmente ao GR em vez do receptor de mineralocorticóide (MR) ou receptor de progesterona (PR). Numa concretização exemplar, o antagonista específico do receptor de glucocorticóide liga-se preferencialmente ao GR em vez do receptor de mineralocorticóide (MR). Noutra concretização exemplar, o antagonista específico do receptor de glucocorticóide liga-se preferencialmente ao GR em vez do receptor de progesterona (PR) .
Numa concretização relacionada, o antagonista específico do receptor de glucocorticóide liga-se ao GR com uma constante de associação (Kd) que é pelo menos 10 vezes inferior à Kd para o NR. Noutra concretização, o antagonista específico do receptor de glucocorticóide liga-se ao GR com uma constante de associação (Kd) que é pelo menos 100 vezes inferior à Kd para o NR. Noutra concretização, o antagonista específico do receptor de glucocorticóide liga-se ao GR com uma constante de associação (Kd) que é pelo menos 1000 vezes 30 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ inferior à Kd para o NR. IV. Composições farmacêuticas de moduladores do receptor de glucocorticóide
Noutro aspecto, o presente invento proporciona composições farmacêuticas como definido acima.
Numa concretização exemplar, a composição farmacêutica inclui de 1 a 2000 miligramas do composto de Fórmula (II). Em algumas concretizações, a composição farmacêutica inclui de 1 a 1500 miligramas do composto de Fórmula (II). Noutras concretizações, a composição farmacêutica inclui de 1 a 1000 miligramas do composto of Fórmula (II).
Os compostos podem ser preparados e administrados numa ampla variedade de formas de dosagem orais, parentéricas e tópicas. As preparações orais incluem comprimidos, pílulas, pó, drageias, cápsulas, líquidos, rebuçados, géis, xaropes, pastas, suspensões, etc., adequadas para ingestão pelo paciente. Os compostos também podem ser administrados por injecção, isto é, de forma intravenosa, intramuscular, intracutânea, subcutânea, intraduodenal ou intraperitoneal. De igual modo, os compostos aqui descritos podem ser administrados por inalação, por exemplo, intranasalmente. Adicionalmente, os compostos podem ser administrados transdermicamente. Os moduladores de GR deste invento podem também ser administrados pelas vias intraocular, intravaginal e intra-rectal, incluindo formulações de supositório, insuflação, pós e aerossol (para exemplos de inalantes esteróides ver Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:11187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Inmunol. 75:107-111, 1995). Assim, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser adaptadas para administração oral. Em algumas concretizações, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido. Para além disso, o presente invento proporciona composições farmacêuticas incluindo um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) · 31 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos, os portadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou liquidos. As preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersáveis. Um portador sólido pode ser uma ou mais substâncias, que podem actuar também como diluentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração do comprimido, ou um material de encapsulação. Detalhes sobre técnicas para formulação e administração estão bem descritos na literatura científica e de patentes, ver, e.g., a mais recente edição de "Remington's Pharmaceutical Sciences", Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's").
Em pós, o portador é um sólido finamente dividido, que está numa mistura com o componente activo finamente dividido. Em comprimidos, o componente activo é misturado com o portador tendo as necessárias propriedades aglutinantes em proporções adequadas e compactado na forma e dimensão desej adas.
Os pós e comprimidos contêm preferivelmente de 5% ou 10% a 70% do composto activo. Portadores adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, goma adragante, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares. O termo "preparação" pretende incluir a formulação do composto activo com o material de encapsulação como portador, proporcionando uma cápsula em que o componente activo, com ou sem outros portadores, é rodeado por um portador, com o qual está assim em associação. De modo similar, estão incluídas hóstias e pastilhas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e rebuçados podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.
Excipientes sólidos adequados são inertes de hidratos de carbono ou de proteína e incluem, mas não estão limitados a açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; amido de milho, trigo, arroz, batata ou outras plantas; celuloses tais como metilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose ou carboximetilcelulose de sódio; e gomas 32 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ incluindo goma arábica e adragante; assim como proteínas tais como gelatina e colagénio. Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes ou solubilizantes, tais como polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. São proporcionados núcleos de drageia com revestimentos adequados tais como soluções de açúcar concentradas, que podem conter também goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas solventes. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos ao revestimento de comprimidos ou drageias para identificação do produto ou para caracterizar a quantidade de composto activo (i.e. dosagem). As preparações farmacêuticas do invento podem também ser usadas oralmente utilizando, por exemplo, cápsulas moldáveis feitas de gelatina, assim como cápsulas seladas moles feitas de gelatina e um revestimento tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas moldáveis podem conter o modulador de GR misturado com um inerte ou aglutinante tais como lactose ou amidos, lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas moles, os compostos de modulador de GR podem estar dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina líquida ou polietilenoglicol líquido com ou sem estabilizantes.
Para preparar supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácido gordo ou manteiga de cacau, é fundida primeiro e o componente activo é nela disperso homogeneamente, tal como por agitação. A mistura homogénea fundida de depois vertida em moldes de dimensão conveniente, deixada arrefecer, e assim solidificar.
As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, soluções em água ou em água/propilenoglicol. Para injecção parentérica, as preparações líquidas podem ser formuladas em solução numa solução aquosa de polietilenoglicol.
As soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas por dissolução do componente activo em água e 33 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ adição dos adequados agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes, conforme desejado. As suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser produzidas por dispersão do componente activo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma adragante e goma arábica, e agentes dispersantes ou molhantes tais como fosfatidos de ocorrência natural (e.g., lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (e.g., estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (e.g., heptadecaetileno-oxicetanol) , um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e um hexitol (e.g., mono-oleato de polioxietileno-sorbitol) ou um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de ácido gordo e um anidrido de hexitol (e.g., mono-oleato de polioxietileno-sorbitano). A suspensão aquosa pode conter também um ou mais conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sacarose, aspartame ou sacarina. As formulações podem ser ajustadas quanto à osmolaridade.
Estão também incluídas preparações na forma sólida, que se destinam a ser convertidas, imediatamente antes da utilização, em preparações na forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, para além do componente activo, agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes, tamponantes, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, solubilizantes, e similares.
As suspensões em óleo pode ser formuladas por suspensão de um modulador de GR num óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina líquida; ou uma mistura destes. As suspensões em óleo podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Podem 34 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ ser adicionados agentes edulcorantes para proporcionar uma preparação oral de sabor agradável, tal como glicerol, sorbitol ou sacarose. Estas formulações podem ser conservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Para exemplo de um veiculo de óleo injectável, ver Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. As formulações farmacêuticas do invento podem também estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral, descritos anteriormente, ou uma sua mistura. Agentes emulsionantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tal como goma arábica e goma adragante, fosfatidos de ocorrência natural, tal como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, tais como mono-oleato de sorbitano, e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como mono-oleato de polioxietileno-sorbitano. A emulsão também pode conter agentes edulcorantes e agentes aromatizantes, tal como na formulação de xaropes e elixires. Tais formulações podem conter igualmente um agente emoliente, conservante ou corante.
Os moduladores de GR podem ser entregues de modo transdérmico, por uma via tópica, formulados como bastões de aplicador, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, unguentos, pastas, geleias, tintas, pós e aerossóis.
Os moduladores de GR também podem ser entregues como microesferas para uma libertação lenta no corpo. Por exemplo, podem ser administradas microesferas via injecção intradérmica de microesferas contendo a droga, que se liberta lentamente subcutaneamente (ver Rao, J. Biomater Sei. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; como formulações de gel biodegradáveis e injectáveis (ver, e.g., Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); ou, como microesferas para administração oral (ver, e.g., Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Ambas vias transdérmica e intradérmica possibilitam uma entrega constante durante semanas ou meses.
As formulações farmacêuticas do modulador de GR do invento podem ser proporcionadas como um sal e podem ser formadas com muitos ácidos, incluindo mas não limitados aos ácidos clorídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, 35 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ málico, succínico, etc. Os sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos ou outros solventes protónicos que são as formas de base livre correspondentes. Noutros casos, a preparação pode ser um pó liofilizado em histidina 1 mM-50 mM, 0,l%-2% de sacarose, 2%-7% de manitol a uma gama de pH de 4,5 a 5,5, que é combinado com tampão antes do uso.
Noutra concretização, as formulações do modulador de GR do invento são úteis para administração parentérica, tal como para administração intravenosa (IV) ou administração na cavidade de um corpo ou lúmen de um órgão. As formulações para administração compreenderão normalmente uma solução do modulador de GR dissolvido num portador farmaceuticamente aceitável. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água e solução de Ringer, um cloreto de sódio isotónico. Além disso, óleos não voláteis estéreis podem ser convencionalmente empregues como solvente ou meio de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo não volátil insípido pode ser empregue, incluindo mono- ou di-glicéridos sintéticos. Além disso, ácidos gordos tais como ácido oleico podem igualmente ser usados na preparação de injectáveis. Estas soluções são estéreis e geralmente isentas de materiais indesejável. Estas formulações podem ser esterilizadas por meio de técnicas de esterilização convencionais, bem conhecidas. As formulações podem conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, conforme requerido para aproximar condições fisiológicas, tais como agentes de ajuste do pH e agentes tamponantes, agentes de ajuste da toxicidade, e.g., acetato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, lactato de sódio e similares. A concentração de modulador de GR nestas formulações pode variar amplamente, e será seleccionada primariamente com base em volumes de fluidos, viscosidades, peso corporal e similares, de acordo com o modo particular de administração seleccionado e com as necessidades do paciente. Para administração IV, a formulação pode ser uma preparação injectável estéril, tal como uma suspensão injectável estéril aquosa ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com as técnicas conhecidas, utilizando os agentes dispersantes ou molhantes adequados e os adequados agentes suspensores. A preparação injectável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou 36 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ solvente não tóxico e parentericamente aceitável, tal como uma solução de 1,3-butanodiol.
Noutra concretização, as formulações de modulador de GR do invento podem ser entregues através do uso de lipossomas que se fundem com a membrana celular ou que são endocitosados, i.e., empregando ligandos ligados ao lipossoma, ou ligados directamente ao oligonucleótido, que se liga aos receptores de proteina da membrana superficiais da célula, que resulta em endocitose. Ao utilizar lipossomas, particularmente quando a superfície do lipossoma suporta ligandos específicos para células alvo, ou que estão por outro lado preferencialmente dirigidos a um órgão específico, pode focar-se a entrega do modulador de GR para as células alvo in vivo (ver, e.g., Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr.
Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989) . A preparação farmacêutica está preferivelmente numa forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, tais como comprimidos, cápsulas, e pós embalados em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode também ser ela mesmo uma cápsula, comprimido, hóstia ou rebuçado, ou pode ser o número apropriado de quaisquer destes numa forma embalada. A quantidade de componente activo numa preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada de 0,1 mg a 10000 mg, mais tipicamente de 1,0 mg a 1000 mg, muito tipicamente de 10 mg a 500 mg, de acordo com a aplicação particular e a potência do componente activo. Se desejado, a composição pode conter também outros agentes terapêuticos compatíveis. V. Tratamento de condições mediadas por receptores de glucocorticóides Há uma variedade de estados de doença capazes de serem tratados com moduladores do receptor de glucocorticóide. Estados de doença exemplares incluem depressão psicótica 37 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ grave, diminuição cognitiva ligeira, psicose, demência, hiperglicemia, desordens de stress, ganho de peso induzido por anti-psicóticos, delírio, diminuição cognitiva em pacientes deprimidos, deterioração cognitiva em indivíduos com síndrome de Down, psicose associada com terapia de interferão-alfa, dor crónica (e.g. dor associada com doença de refluxo gastroesofágico), psicose pós-parto, depressão pós-parto, desordens neurológicaa em recém-nascidos prematuros, dores de cabeça de enxaqueca, obesidade, diabetes, doença cardiovascular, hipertensão, síndrome X, depressão, ansiedade, glaucoma, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), neurodegeneração (e.g. doença de Alzheimer e doença de Parkinson), melhoria da cognição, síndrome de Cushing, doença de Addison, osteoporose, fragilidade, doenças inflamatórias (e.g., osteoartrite, artrite reumatóide, asma e rinite), padecimentos relacionados com a função adrenal, infecção virai, imunodeficiência, imunomodulação, doenças autoimunes, alergias, cura de feridas, comportamento compulsivo, multi-resistência a drogas, dependência, psicose, anorexia, caquexia, síndrome de stress pós-traumático, fractura óssea pós-cirúrgica, catabolismo médico e fragilidade muscular. 0 tratamento inclui a administração a um paciente com necessidade de um tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Assim, numa concretização exemplar, a presente divulgação proporciona um método de tratamento de uma desordem ou condição através da modulação de um GR, em que o método inclui a administração a um sujeito com necessidade de um tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto do presente invento, tal como um composto de Fórmula (II). A quantidade de modulador de GR adequada para tratar uma doença através da modulação do GR é definida como "dose terapeuticamente eficaz". 0 programa de dosagem e quantidades eficazes para essa utilização, i.e., o "regime de dosagem", irão variar dependendo de uma variedade de factores, incluindo o estádio da doença ou condição, a gravidade da doença ou condição, o estado geral do paciente, o estado físico do paciente, a idade e similares. Ao calcular o regime 38 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ de dosagem para um paciente, o modo de administração também é tomado em consideração. 0 regime de dosagem também toma em consideração parâmetros farmacocinéticos bem conhecidos na especialidade, i.e., a taxa de absorção, biodisponibilidade, metabolismo, eliminação, e similares (ver, e.g., Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Blol. 58:611-617; Groning (1996)
Pharmazie 51:337-341; Fotherby (1996) Contraception 54:59-69; Johnson (1995) J. Pharm. Sei. 84:1144-1146; Rohatagi (1995) Pharmazie 50:610-613; Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108; o mais recente "Remington's", supra). O estado da técnica permite ao clinico determinar o regime de dosagem para cada paciente individual, modulador de GR e doença ou condição a tratar.
Podem ser realizadas administrações simples ou múltiplas de formulações de modulador de GR, dependendo da dosagem e frequência, conforme requerido e tolerado pelo paciente. As formulações deverão proporcionar uma quantidade suficiente do agente activo para tratar eficazmente o estado de doença.
Assim, numa concretização, a formulação farmacêutica para administração oral do modulador de GR está numa quantidade diária entre cerca de 0,5 e cerca de 20 mg por quilograma de peso corporal por dia. Numa concretização alternativa, as dosagens utilizadas são de cerca de 1 mg a cerca de 4 mg por kg de peso corporal por paciente por dia. Podem ser usadas dosagens mais baixas, em particular quando a droga é administrada a um local anatomicamente escondido, tal como o espaço do fluido cerebro-espinal (CSF), em contraste com a administração oral, na corrente sanguinea, numa cavidade corporal ou no lúmen de um órgão. Dosagens substancialmente maiores podem ser usadas em administração tópica. Os métodos reais para preparar formulações de modulador de GR administráveis parentericamente serão conhecidos ou evidentes para os peritos na especialidade e são descritos com mais detalhe em publicações como "Remington's", supra. Ver também Nieman, em "Receptor Mediated Antisteroid Action," Agarwal, et al., eds., De Gruyter, New York (1987).
Após uma composição farmacêutica incluindo um modulador de GR do invento ter sido formulada num portador aceitável, 39 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ pode a mesma ser colocada num recipiente apropriado e rotulada para tratamento de uma condição indicada. Para administração de moduladores de GR, tal rotulagem deverá incluir, e.g., instruções relativas à quantidade, frequência e método de administração. Numa concretização, o invento proporciona um kit para o tratamento de delírio num humano, que inclui um modulador de GR e material de instrução ensinando as indicações, dosagem e regime de administração do modulador de GR.
Os termos e expressões que aqui foram empregues são utilizados como termos de descrição e não como limitação, e não existe intenção no uso de tais termos e expressões de excluir equivalentes das características mostradas e descritas, ou de suas porções, sendo reconhecido que várias modificações são possíveis dentro do âmbito do invento reivindicado. Além disso, qualquer uma ou mais características de qualquer concretização do invento podem ser combinadas com qualquer ma ou mais outras características de qualquer outra concretização do invento, sem afastamento do âmbito do invento. Por exemplo, as características dos compostos de modulador de GR são igualmente aplicáveis aos métodos de tratamento de estados de doença aqui descritos. VI. Secção experimental
As seguintes experiências são proporcionadas apenas para ilustrar a presente divulgação e não se destinam a limitar o âmbito do invento, tal como aqui descrito. De notar que nem todos os compostos referidos na secção experimental estão englobados no âmbito das reivindicações.
As experiência de Cromatografia Líquida de Alta Pressão - Espectrometria de Massa (LC-MS) para determinar os tempos de retenção (RT) e iões mássicos associados foram realizadas utilizando um dos seguintes Métodos. 0 solvente A é água e o solvente B é acetonitrilo. Método A: Experiências realizadas num espectrómetro Micromass Platform LC com electrodispersão iónica positiva e negativa e detecção de ELS/Conjunto de díodos utilizando uma coluna Phenomenex Luna C18(2) de 30x4,6 mm e um caudal de 40 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ 2 mL/minuto. Ο sistema solvente foi 95% de solvente A e 5% de solvente B para os primeiros 0,50 minutos, seguido de um gradiente de até 5% do solvente A e 95% do solvente B durante os 4 minutos seguintes. O sistema solvente final foi mantido constante durante mais 0,50 minutos. Método B: Experiências realizadas num espectrómetro Micromass Platform LCT com electrodispersão iónica positiva e comprimento de onda UV único de detecção a 254 nm, utilizando uma coluna Higgins Clipeus C18 5 ym 100x3,0 mm e um caudal de 2 mL/minuto. O sistema solvente inicial era de 95% de água contendo 0,1% de ácido fórmico (solvente A) e 5% de acetonitrilo contendo 0,1% de ácido fórmico (solvente B) para o primeiro minuto, seguido de um gradiente até 5% de solvente A e 95% de solvente B ao longo dos 14 minutos seguintes. O sistema solvente final foi mantido constante durante mais 2 minutos.
Exemplo 1. Éster dietilico de ácido 2-(3-clorobenzil)malónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 3-clorobenzilo)
A uma suspensão de hidreto de sódio 95,24 g, 0,131 mmol de uma dispersão a 60% em óleo mineral) em THF a 0°C juntou-se malonato de dietilo (20,0 g; 0,125 mmol) gota a gota. O conteúdo foi aquecido a temperatura ambiente e juntou-se cloreto de 3-clorobenzilo (21,1 g, 0,131 mmol). O conteúdo foi aquecido a refluxo durante 18 horas, arrefecido e concentrado in vacuo. O residuo sólido assim obtido foi dissolvido em água e extraído com éter dietilico, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04) e concentrada para gerar um óleo incolor. Cromatografia instantânea em coluna em sílica gel com éter dietilico a 5% em ciclo-hexano proporcionou o produto como um óleo incolor, 20,0 g. LC-MS: 3,78 min, 285 (M+H)+. 41 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
Igualmente preparados através deste processo foram os seguintes compostos: Éster dietílico de ácido 2-fenetilmalónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = fenetilo) Éster dietílico de ácido 2-piridin-4-ilmetilmalónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 4-piridilmetilo) Éster dietílico de ácido 2- (3-metoxibenzil; 1malónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 3-metoxibenzilo) Éster dietílico de ácido 2- (3-bromobenzil! imalónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 3-bromobenzilo) Éster dietílico de ácido 2- (4-clorobenzii; imalónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 4-clorobenzilo) Éster dietílico de ácido 2- (2-clorobenzii; imalónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 2-clorobenzilo) Éster dietílico de ácido 2- (3-cianobenzilJ imalónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 3-cianobenzilo) Éster dietílico de ácido 2- (4-cianobenzil) imalónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 4-cianobenzilo) Éster dietílico de ácido 2- (2-cianobenzii; imalónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 2-cianobenzilo) Éster dietílico de ácido 2- (3-metoxibenzil; 1malónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 3-metoxibenzilo) Éster dietílico de ácido 2- (3-nitrobenzil) imalónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 3-nitrobenzilo) Éster dietílico de ácido 2- (2-nitrobenzil) imalónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 2-nitrobenzilo) Éster dietílico de ácido 2- (4-nitrobenzil) imalónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 4-nitrobenzilo) 42 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ Éster dietilico de ácido 2- (4-metoxibenzil) imalónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 4-metoxibenzilo) Éster dietilico de ácido 2-(2-metoxibenzil) imalónico (Composto 2; R' e R" = Et, R3 = 2-metoxibenzilo).
Exemplo 2. 5- (3-Clorobenzil)-l-metilpirimidin-2,4,6-triona (Composto 3; R3 = 3-clorobenzilo, R4 = metilo)
Cl
Combinaram-se metilureia (1,18 g, 16,0 mmol) e metóxido de sódio recém-preparado (1,04 g, 19,2 mmol) em dimetil-formamida (15 mL) e juntou-se uma solução de éster dietílico de ácido 2-(3-clorobenzil)malónico (2,85 g, 10,0 mmol) em dimetilformamida (5 mL). A temperatura reaccional foi elevada a 130°C durante 2 horas e depois arrefecida a temperatura ambiente antes de adicionar água e a solução ser acidificada com HClaq 2N. O sólido resultante foi filtrado e depois lavado com água e seco para proporcionar o produto como um sólido branco, 840 mg. LC-MS: RT = 2,87 min, 267 (M+H)+ 265 (M-H)
Igualmente preparados através deste processo foram os seguintes compostos: l-Metil-5-fenetilpirimidina-2,4,6-triona (Composto 3, R3 = fenetilo, R4 = metilo). LC-MS: RT = 2,82 min, 247 (M+H)+, 245 (M-H)-. 5-Isobutil-l-metilpirimidina-2,4,6-triona (Composto 3, R3 = isobutilo, R4 = metilo) . LC-MS: RT = 2,44 min, 199 (M+H)+, 197 (M-H)". l-Benzil-5-(3-clorobenzil)pirimidina-2,4,6-triona (Composto 3, R3 = 3-clorobenzilo, R4 = benzilo). LC-MS: RT = 3,61 min, 341 (M-H) 43 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ 5- (3-Clorobenzil)-l-isobutilpirimidina-2,4, 6-triona (Composto 3, R3 = 3-clorobenzilo, R4 = isobutilo). LC-MS: RT = 3,55 min, 307 (M-H)". 5-(3-Clorobenzil)-l-fenilpirimidina-2,4,6-triona (Composto 3, R3 = 3-clorobenzilo, R4 = fenilo) . LC-MS: RT = 3.30 min, 327 (M-H)-, 329 (M+H)+. 5-Benzilpirimidina-2,4,6-triona (Composto 3, R3 = H, R4 = H). LC-MS: RT = 1,99 min, 219 (M+H)+.
5-(3-Clorobenzil)-l-etilpirimidina-2,4,6-triona (Composto 3, R3 = 3-clorobenzilo, R4 = etilo) . RMN (D6-DMSO) 7,56-7,02 (4H, m, CH aromático), 4,11 (2H, q, CH2-CH3), 4,04 (1H, t, CH-CH2), 3,19 (2H, d, CH2-CH) , 1,45 (3H, t, CH2-CH3) . 5- (3-Clorobenzil)-l-fenilpirimidina-2,4, 6-triona (Composto 3, R3 = 3-clorobenzilo, R4 = fenilo). LC-MS: RT = 3.30 min, 327 (M-H)", 329 (M+H)+.
5-(2-Clorobenzil)-l-metilpirimidina-2,4,6-triona (Composto 3, R3 = 2-clorobenzilo, R4 = metilo) . 4H RMN (D6-DMSO) 7,48-6,87 (4H, m, CH aromático), 4,09 (1H, t, CH-CH2), 3,26 (2H, d, CH2-CH) , 3,05 (3H, s, N-CH3) . 5-(2-Clorobenzil)pirimidina-2,4,6-triona (Composto 3, R3 = 2-clorobenzilo, R4 = H). 4H RMN (D6-DMSO) 7,52-6,94 (4H, m, CH aromático), 4,06 (1H, t, CH-CH2) , 3,25 (2H, d, CH2-CH) . 5-(3-Clorobenzil)pirimidina-2,4,6-triona (Composto 3, R3 = 3-clorobenzilo, R4 = H) . RMN (CDC13) 7,31-7,08 (4H, m, CH aromático), 3,71 (1H, t, CH-CH2) , 3,48 (2H, d, CH2-CH) . 5-(4-Clorobenzil)pirimidina-2,4,6-triona (Composto 3, R3 = 4-clorobenzilo, R4 = H) . LC-MS: RT = 2,48 min, 251 (M-H)“. 5-(3-Bromobenzil)pirimidina-2,4,6-triona (Composto 3, R3 = 3-bromobenzilo, R4 = H). LC-MS: RT = 2,51 min, 297 (M+H)+. 44 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ 5-(3-Metoxibenzil)pirimidina-2,4,6-triona (Composto 3, R3 = 3-metoxibenzilo, R4 = H) . LC-MS: RT = 2,17 min, 249 (M+H)+, 247 (M-H)-. 5-Benzil-l-metilpirimidina-2,4,β-triona (Composto 3, R3 = benzilo, R4 = metilo). LC-MS: RT = 2,51 min, 231 (M-H)-. 5-(3-Cianobenzil)pirimidina-2,4,β-triona (Composto 3, R3 = 3-cianobenzilo, R4 = H) . LC-MS: RT = 2,26 min, 242 (M-H)-. 5-(3-Nitrobenzil)pirimidina-2,4,6-triona (Composto 3, R3 = 3-nitrobenzilo, R4 = H) . LC-MS: RT = 2,42 min, 262 (M-H)-. 5-(4-Metoxibenzil)pirimidina-2,4, 6-triona (Composto 3, R3 = 4-metoxibenzilo, R4 = H) . LC-MS: RT = 2,26 min, nenhum ião molecular observado. 5-(2-Metoxibenzil)pirimidina-2,4,6-triona (Composto 3, R3 = 2-metoxibenzilo, R4 = H) . LC-MS: RT = 2,42 min, nenhum ião molecular observado.
Exemplo 3. 6-Cloro-5-(3-clorobenzil)-3-metil-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = 3-clorobenzilo, R4 = metilo)
Cl
Dissolveu-se 5- (3-clorobenzil)-l-metilpirimidin-2,4,6-triona (760 mg, 2,85 mmol) em POCI3 e adicionou-se cloreto de benziltrietilamónio (5,70 mmol) a 0°C. Após 10 minutos a reacção foi aquecida até temperatura ambiente e depois aquecida a 70°C durante 2 horas. O conteúdo foi arrefecido num banho de gelo e juntou-se água cuidadosamente. O precipitado formado foi removido por filtração, lavado com água e seco para proporcionar o produto como um sólido amarelo, 160 mg. LC-MS: RT = 3,14 min, 283 (M-H)-. 45 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
Igualmente preparados através deste processo foram os seguintes compostos: 6-Cloro-3-metil-5-fenil-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = fenilo, R4 = metilo). LC-MS: RT = 2,55 min, 235 (Μ-ΗΓ. 6-Cloro-3-metil-5-fenetil-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = fenetilo, R4 = metilo) . LC-MS: RT = 3,05 min, 2 63 (M-H)". 3-Benzil-6-cloro-5-(3-clorobenzil)-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = 3-clorobenzilo, R4 = benzilo). LC-MS: RT = 3,79 min, 359 (M-H)'. 6-Cloro-5-isobutil-3-metil-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = isobutilo, R4 = metilo) . LC-MS: RT = 2,76 min, 215 (M-H)'. 6-Cloro-5-(3-clorobenzil)-3-fenil-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = 3-clorobenzilo, R4 = fenilo). LC-MS: RT = 3,44 min, 345 (M-H)". 6-Cloro-5-(3-clorobenzil)-3-isobutil-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = 3-clorobenzilo, R4 = isobutilo). LC-MS: RT = 3,73 min, 325 (M-H)'. 6-Cloro-5-(3-clorobenzil)-3-etil-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = 3-clorobenzilo, R4 = etilo) . LC-MS: RT = 3,35 min, 297 (M-H)". 6-Cloro-5- (2-clorobenzil)-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = 2-clorobenzilo, R4 = H). LC-MS: RT = 2,76 min, 2 69 (M-H)". 6-Cloro-5-(2-clorobenzil)-3-metil-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = 2-clorobenzilo, R4 = metilo). LC-MS: RT = 3,08 min, 283 (M-H)". 6-Cloro-5-(3-clorobenzil)-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = 3-clorobenzilo, R4 = H) . LC-MS: RT = 2,80 min, 2 69 (M-H)". 46 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ 6-Cloro-5- (4-clorobenzil)-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = 4-clorobenzilo, R4 = H). LC-MS: RT = 2,83 min, 2 69 (M-H)”. 5-(3-Bromobenzil)-6-Cloro-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = 3-bromobenzilo, R4 = H) . LC-MS: RT = 2,83 min, 269 (M-H)”. 5-Benzil-6-Cloro-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = benzilo, R4 =H) . LC-MS: RT = 2,56 min, 237 (M+H)+, 235 (M-H)”. 5-Benzil-6-cloro-3-metil-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = benzilo, R4 = metilo) . LC-MS: RT = 2,83 min, 24 9 (M-H)”. 5-(3-Metoxibenzil)-6-cloro-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 4, R3 = 3-metoxibenzilo, R4 = H) . LC-MS: RT 2,54 min, 2 66, 8 (M-H)+.
Exemplo 4. 5-Benzil-6-(4-fenilpiperidin-l-il)-lH-pirimidina-2,4-diona (Composto 5, R3 = benzilo, R4 = H, NR Rffff = 4-fenil-piperidin-l-ilo)
Dissolveram-se 5-benzil-6-cloro-lH-pirimidina-2,4-diona (39 mg, 0,166 mmol), 4-fenilpiperidina (32,2 mg, 0,20 mmol) e diisopropiletilamina (35 μΐ, 0,20 mmol) em DMF (0,5 mL) e irradiou-se com microondas a 200°C durante 1 hora. O conteúdo foi arrefecido, diluído com água e depois acidificado com HC1 2N e extraído com diclorometano. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna usando 2,5% de MeOH em diclorometano como eluente, para proporcionar 51 mg do composto em título como um óleo amarelo, solidificando após repouso. LC-MS: RT = 3,38 min, 362 (M+H)+. 47 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
Igualmente preparados através de processos similares, foram os seguintes compostos da Tabela 1 em seguida.
Tabela 1 R3 R4 -N(R )(R"") LC-MS (RT, massa(s) encontrada(s)) 3-ClBn Bn ~NOC> 4,38 min, 484 (M-H)“ Bn Me M N—\ w O 2,16 min, 391 (M+H)+ Bn Me ~o~o 3,67 min, 376 (M+H)+ Ph Me ~°b 3,74 min, 376 (M+H)+ Bn H '"cyh 3,59 min, 376 (M+H)+ Bn Me 3,22 min, 406 (M+H)+ Bn Me t 0 ό 3.42 min, 377 (M+H)+ Bn Me t 0 3,04 min, 467 (M+H)+ Bn H P) 0 1 2,02 min, 377 (M+H)+ Bn Me 3,43 min, 404 (M+H)+ 3-ClBn Bn '~°b 4,60 min, 498 (M+H)+ 48 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ R3 R4 -N(R )(R"") LC-MS (RT, massa(s) encontrada(s)) 3-ClBn Ph '~°b 4,30 min, 486 (M+H)+ 3-ClBn i-Bu "°b 4,59 min, 466 (M+H)+ 3-ClBn i-Bu -“OO 4,41 min, 438 (M+H)+ 3-ClBn Bn ~O~0 4,38 min, 486 (M+H)+ PhCH2CH2 Me ‘00 3,83 min, 390 (M+H)+ 3-ClBn Et '°b 4,27 min, 438 (M+H)+ 3-ClBn Et 1 ‘OO 4, 05 min, 424 (M+H) + Bn Me 4, 05 min, 404 (M+H) + 2-ClBn H ' ~OQ 3,55 min, 396 (M+H)+ 2-ClBn Me O-O 3,85 min, 410 (M+H)+ 3-ClBn H ~0~0 3,57 min, 396 (M+H)+ 4-ClBn H ^o-o 3,60 min, 396 (M+H)+ Bn Me ’ —-r/ o 3,61 min, 392 (M+H)+ 3-BrBn H ' *00 3,60 min, 440 (M+H)+ 49 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ R3 R4 -Ν(R )(R"") LC-MS (RT, massa(s) encontrada(s)) Βη Η OMe 3,31 min, 392 (M+H)+ 3-OMeBn Η -0-0 3,35 min, 392 (M+H)+ Βη Η ’ ^NOOoMe 3,29 min, 392 (M+H)+ Βη Η MeO -OÓ 3,42 min, 392 (M+H)+ Βη Η -O 3,19 min, 401 (M+H)+ Βη Η ' -O-Q 1,81 min, 363 (M+H)+ Βη Η NHAc : -vXÍ 2,74 min, 419 (M+H)+ Βη Η : ^ nCZ)>—<CI^_nhac 2,66 min, 419 (M+H)+ 3-CNBn Η -0~Q 3,24 min, 387 (M+H)+ 4-CNBn Η -0-0 3,24 min, 387 (M+H)+ Βη Η 3,11 min, 348 (M+H)+ Βη Η % 3,37 min, 362 (M+H)+ Βη Η *oo 12,67 min, 395 (M+H)+ Βη Η ,<yó 12,52 min, 395 (M+H)+ 50 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
Exemplo 5. Ensaio de ligação ao receptor de glucocorticóide
Segue-se uma descrição de um ensaio para determinar a inibição de ligação a dexametasona do Receptor de Glucocorticóide Recombinante Humano:
Protocolo de ligação: Os compostos foram testados num ensaio de deslocamento da ligação utilizando receptor de glucocorticóide recombinante humano com 3H-dexametasona como ligando. A fonte do receptor foram células de insecto infectados com baculovirus recombinante. Este GR era um receptor de hormona esteróide de tamanho completo expectavelmente associado com choque térmico e outras proteínas endógenas. O ensaio foi realizado em placas de polipropileno de 96 poços com fundo em V num volume final de 200 μΐ contendo solução de GR 0,5 nM, 3H-dexametasona 2,5 nM (Amersham TRK 645) na presença de compostos de teste, veiculo de composto de teste (para ligação total) ou excesso de dexametasona (20 μΜ, para determinar ligação não especifica) num volume apropriado de tampão de ensaio.
Para o Rastreio Primário, os compostos de teste foram testados a 1 μΜ em duplicado. Estes compostos foram diluídos a partir de um lote 10 mM em 100% de DMSO. Após diluição a 100 μΜ, juntaram-se 5 μΐ a 245 μΐ de tampão de ensaio para os obtidos 2 μΜ do composto e 2% de DMSO.
Para as determinações de IC50, os compostos de teste foram testados a 6 concentrações em duplicado (gama de concentração depende da % de inibição de ligação que foi obtida no Rastreio Primário). Os compostos de teste foram diluídos de um lote de 10 mM em 100% de DMSO. As soluções testadas foram preparadas a 2* a concentração de ensaio final em 2% de DMSO/tampão de ensaio.
Todos os reagentes e a placa de ensaio foram mantidos em gelo durante a adição dos reagentes. Os reagentes foram adicionados aos poços de uma placa de polipropileno com fundo em V pela seguinte ordem: 50 μΐ de solução 10 nM de 3H-dexametasona, 100 μΐ de solução TB/NSB/composto e 50 μΐ de 51 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ solução de GR 2 nM. Após as adições, a mistura de incubação foi misturada e incubada durante 2,5 horas a 4°C.
Após 2,5 horas de incubação, as contagens não ligadas foram removidas com carvão revestido com dextrano (DCC) do modo seguinte: adicionaram-se 25 μΐ de solução de DCC (10% de DCC no tampão de ensaio) a todos os poços e misturou-se (volume total 225 μΐ). A placa foi centrifugada a 4000rpm durante 10 minutos a 4°C. Pipetaram-se cuidadosamente 75 μΐ do sobrenadante (i.e. 1/3 do volume total) para uma optiplate. Juntaram-se 200 μΐ de cocktail de cintilação (Microscint-40, Packard Bioscience. B.V.). A placa foi agitada vigorosamente durante cerca de 10 minutos e contada num Topcount.
Para as determinações de IC5o, os resultados foram calculados como % de inibição da ligação a [3H]-dexametasona e ajustados a curvas sigmoidais (fixados a 100 e 0) para obter os valores de IC50 (concentração do composto que desloca 50% das contagens ligadas). Os valores de IC50 foram convertidos em Ki (a constante de inibição) utilizando a equação de Cheng-Prusoff. Os resultados do teste estão apresentados na Tabela 2 para os compostos do invento seleccionados. Os compostos com um valor de K± <10 nM são designados com ***; os compostos com um valor de Ki de 10-100 nM são designados com **; os compostos com um valor de K± >100 nM são designados com *.
Reagentes: Tampão de ensaio: tampão de fosfato de potássio 10 mM, pH 7,6, contendo DTT 5 mM, molibdato de sódio 10 mM, EDTA 100 μΜ e 0,1% de BSA.
Tabela 2
52 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
53 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
54 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ Ν. ° COMPOSTO Κί 14 Η ό k 15 k k 16 AjU Η 1 ) Ο k 17 J&* - Oq k k 18 Λ? ° ODuO k k 19 0 «Λ Ο^Ν-^Ν·^, Η ό k 20 ^'V^O Η 1 1 k 21 Η I 1 Π Υ/Η>γΑ5Υ k 55 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
56 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ Ν.
COMPOSTO
Ki 30
31
Ί J
Ο Ν ^*1
32 ..Ο
33
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34 „χ.!]
35 ΗΝ'„α Ο Ν
36
'-Ν .Λ
5 ΟυΟ 37 57 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ Ν. ° COMPOSTO Κί 38 Ο ι I ' “ ^ 39 ο Κ ΙΖ ^=*θ <Γ° ο / k k k 40 k k 41 J? 0 " k k k 42 '5Χ\Ρ Η k k 43 k k k 44 ιΥ ο<^ν"'^η>'"Ν " ^ 45 j9 X3U • Ορ. k k k 58 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ
Exemplo 7. Ensaio funcional de GR usando células SW1353/MMTV-5 SW1353/MMTV-5 é uma linha celular de condrossarcoma humano aderente que contém receptores de glucocorticóide endógenos. Foi transfectada com um plasmídeo (pMAMneo-Luc) que codifica luciferase de pirilampo localizada por trás de um elemento responsivo a glucocorticóide (GRE) derivado de um promotor virai (repetição terminal longa de virus tumoral mamário de ratinho). Foi seleccionada uma linha celular estável SW1353/MMTV-5 com geneticina, que foi requerida para manter este plasmídeo. Esta linha celular era assim sensível a glucocorticóides (dexametasona) conduzindo à expressão de luciferase (EC5odex 10 nM) . Esta resposta induzida por dexametasona era gradualmente perdida ao longo do tempo, e uma nova cultura de uma passagem anterior era iniciada (a partir de uma alíquota crio-conservada) a cada três meses.
Para testar um antagonista de GR, foram incubadas células SW1353/MMTV-5 com várias diluições dos compostos na presença de 5xEC5odex (50 nM) , e a inibição da expressão de luciferase induzida foi medida utilizando luminescência num Topcounter (kit LucLite da Perkin Elmer). Para cada ensaio, 59 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ foi preparada uma curva dose-resposta para dexametasona, de modo a determinar a EC5odex requerida para o cálculo de Ki a partir das ICsc/s de cada composto testado. Os resultados do teste são apresentados na Tabela 3 para os compostos do invento seleccionados. Os compostos com um valor de Ki de 10-100 nM são designados com **; os compostos com um valor de Ki >100 nM são designados com *. O números dos compostos referem-se às estruturas químicas proporcionadas na anterior Tabela 2.
As células SW1353/MMTV-5 foram distribuídas em placas de 96 poços e incubadas em meio (sem geneticina) durante 24 horas (na ausência de CO2) . Adicionaram-se diluições dos compostos em meio + dexametasona 50 nM e as placas foram incubadas durante outras 24 horas, após o que se mediu a expressão de luciferase.
Tabela 3 COMPOSTO Ki 31 k k 33 k k 34 k 35 k k 36 k 38 k k 43 k 45 k k
Exemplo 8. Ensaio de citotoxicidade usando células SW1353/Luc-4
Para excluir a possibilidade dos compostos inibirem a resposta a luciferase induzida por dexametasona (antagonista de GR) devido à sua citotoxicidade ou devido à sua inibição directa de luciferase, foi desenvolvida uma linha celular SW1353 que constitutivamente expressa luciferase de pirilampo, pela transfecção com plasmídeo pcDNA3.1-Luc e selecção com geneticina. A linha celular SW1353/Luc-4 foi isolada que constitutivamente expressa luciferase.
As células SW1353/Luc-4 são distribuídas em placas de 96 poços e incubadas (sem C02) durante 24 horas, após o que são 60 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ adicionadas diluições do composto (sem dexametasona). Após 24 horas adicionais de incubação, a expressão de luciferase é medida utilizando o ensaio "LucLite".
Exemplo 9. Ensaios funcionais MR e PR usando células T47D/MMTV-5 T47D/MMTV-5 é uma linha celular de carcinoma da mama humana aderente contendo receptores de mineralocorticóide (MR) e progesterona (PR) endógenos. Quanto à linha celular SW1353, as células T47D foram transfectadas com o mesmo plasmideo pMAMneo-Luc, e linhas estáveis seleccionadas com geneticina. Foi isolada uma linha celular T47D/MMTV-5 que responde a aldosterona (EC5oalcl 100 nM) e progesterona (EC5oprog 10 nM), conduzindo à expressão de luciferase.
Quanto ao ensaio de GR para testar antagonistas de MR ou PR, as células T47D/MMTV-5 são incubadas com várias diluições dos compostos na presença de 5xECso de respectivamente agonista aldosterol (EC5oald 100 nM) ou progesterona (EC5oprog 10 nM). Para cada ensaio, é preparada uma curva dose-resposta tanto para aldosterona como para progesterona.
As células T47D/MMTV-5 são distribuídas em placas de 96 poços (100 μΐ) em meio RPMI1640 + FCS tratado com carvão a 10%. As células são incubadas durante 24 horas na estufa de CO2. Adiciona-se um volume de 100 μΐ de diluições do composto em meio + agonista (aldost 500 nM; progest 50 nM) , e as placas são incubadas durante 24 horas adicionais, após o que a expressão de luciferase é medida.
Exemplo 10. Ensaios de selectividade de ligação
Os ensaios de selectividade de ligação foram realizados contra receptores humanos de estrogénio (ERa), progesterona (PR) , androgénio (AR) e mineralocorticóide (MR) . Os ensaios de selectividade foram realizados no mesmo tampão de ensaio e volumes que o ensaio de ligação de GR e foi usado DCC para separar o marcador livre do marcador ligado.
Ensaio de ligação de mineralocorticóide: O MR foi obtido a partir de células Sf9 infectadas com baculovírus 61 ΕΡ 1 778 236/ΡΤ recombinante contendo MR, e o MR foi isolado de acordo com o método de Binart et al. (Binart, N.; Lombes, M. ; Rafestin-Oblin, M.E.; Baulieu, E.E., "Characterisation of human mineralocorticoid receptor expressed in the baculovirus System", PNAS US, 1991, 88, 10681-10685). Os compostos foram novamente testados contra uma diluição apropriada do MR (determinada para cada lote do receptor) com [3H]-aldosterona 2,4 nM (Perkin Elmer NET419) e incubados durante 60 minutos a temperatura ambiente.
Ensaio de ligação de estrogénio: Os compostos foram testados quanto ao deslocamento de [3H]-estradiol 0,56 nM (Perkin Elmer NET517) ligando-se a Era 0,5 nM (obtido em PanVera 26467A) após um periodo de incubação de 90 minutos a temperatura ambiente.
Ensaio de ligação de progesterona: Os compostos foram testados quanto ao deslocamento de [3H]-progesterona 3 nM (Perkin Elmer NET381) ligando-se a PR 1 nM (obtido em PanVera 24900). Este ensaio foi incubado durante 120 minutos a 4°C.
Ensaio de ligação de androgénio: Os compostos foram testados, em triplicado, quanto ao deslocamento de [3H]-di-hidrotestosterona 6 nM (Perkin Elmer NET453) ligando-se a PR 3 nM (obtido em PanVera 24938). Este ensaio foi incubado de um dia para o outro a 4°C.
Os compostos seleccionados da Tabela 2 foram testados contra receptores de MR, ER, PR e AR. Todos os compostos testados exibiram valores de Ki superiores a 100 nM para os receptores de MR, ER, PR e/ou AR.
Lisboa, 2010-10-12

Claims (10)

  1. ΕΡ 1 778 236/ΡΤ 1/6 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que possui a fórmula (II), para utilização num método de tratamento de uma desordem ou condição, pela modulação de um receptor de glucocorticóide, em que o método compreende a administração a um sujeito com necessidade de um tal tratamento de uma quantidade eficaz do referido composto: -R» HN
    m
    -R1B (II) em que m e n são inteiros seleccionados independentemente de 0 a 2; e R3a e R1b são membros seleccionados independentemente de halogéneo, hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -0R5, -SR6, -NR7R8, - L3-C(0)R9 e -L4-S (0) 2R10, em que R5, R6, R7 e R8 são membros seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que R7 e R8 estão opcionalmente unidos para formar um anel com o azoto a que estão ligados, R9 e R10 são membros seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo e -NR11R12, em que r11 e r12 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e L3 e L4 são membros seleccionados independentemente entre uma ligação e -NH-; ΕΡ 1 778 236/ΡΤ 2/6 em que a desordem ou condição é seleccionada de depressão psicótica grave, diminuição cognitiva ligeira, psicose, demência, hiperglicemia, desordens de stress, ganho de peso induzido por anti-psicótico, delírio, diminuição cognitiva em pacientes deprimidos, deterioração cognitiva em indivíduos com síndrome de Down, psicose associada com terapia de interferão-alfa, dor crónica tal como dor associada com doença de refluxo gastro-esofágico, psicose pós-parto, depressão pós-parto, desordens neurológicas em recém-nascidos prematuros, dores de cabeça de enxaqueca, obesidade, diabetes, doença cardiovascular, hipertensão, síndrome X, depressão, ansiedade, glaucoma, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), neurodegeneração tal como doença de Alzheimer e doença de Parkinson, melhoria de cognição, síndrome de Cushing, doença de Addison, osteoporose, fragilidade, doenças inflamatórias tais como osteoartrite, artrite reumatóide, asma e rinite, padecimentos relacionados com a função adrenal, infecção virai, imunodeficiência, imunomodulação, doenças autoimunes, alergias, cura de feridas, comportamento compulsivo, multi-resistência a drogas, dependência, anorexia, caquexia, síndrome de stress pós-traumático, fractura óssea pós-cirúrgica, catabolismo médico e fragilidade muscular.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 para a referida utilização, seleccionado entre o grupo que consiste em
    ΕΡ 1 778 236/ΡΤ 3/6
  3. 3. Composição farmacêutica para tratamento de uma desordem ou condição pela modulação de um receptor de glucocorticóide num sujeito com necessidade de tal tratamento, compreendendo a referida composição um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto que possui a fórmula:
    -r3A
    m HN O -R1B em que m e n são inteiros seleccionados independentemente de 0 a 2; e r3a e R1b são membros seleccionados independentemente de halogéneo, hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, ΕΡ 1 778 236/ΡΤ 4/6 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -0R5, -SR6, -NR7R8, - L3-C(0)R9 e -L4-S (O) 2R10, em que R5, R6, R7 e R8 são membros seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que R7 e R8 estão opcionalmente unidos para formar um anel com o azoto a que estão ligados, R9 e R10 são membros seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo e -NR11R12, em que R11 e R12 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, e L3 e L4 são membros seleccionados independentemente entre uma ligação e -NH-; em que a desordem ou condição é seleccionada de depressão psicótica grave, diminuição cognitiva ligeira, psicose, demência, hiperglicemia, desordens de stress, ganho de peso induzido por anti-psicótico, delírio, diminuição cognitiva em pacientes deprimidos, deterioração cognitiva em indivíduos com síndrome de Down, psicose associada com terapia de interferão-alfa, dor crónica tal como dor associada com doença de refluxo gastro-esofágico, psicose pós-parto, depressão pós-parto, desordens neurológicas em recém-nascidos prematuros, dores de cabeça de enxaqueca, obesidade, diabetes, doença cardiovascular, hipertensão, síndrome X, depressão, ansiedade, glaucoma, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), neurodegeneração tal como doença de Alzheimer e doença de Parkinson, melhoria de cognição, síndrome de Cushing, doença de Addison, osteoporose, fragilidade, doenças inflamatórias tais como osteoartrite, artrite reumatóide, asma e rinite, padecimentos relacionados com a função adrenal, infecção virai, imunodeficiência, imunomodulação, doenças autoimunes, alergias, cura de feridas, comportamento compulsivo, multi-resistência a drogas, dependência, anorexia, caquexia, síndrome de stress pós-traumático, fractura óssea pós-cirúrgica, catabolismo médico e fragilidade muscular. ΕΡ 1 778 236/ΡΤ 5/6
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, em que o composto é seleccionado entre o grupo que consiste em
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, que compreende de 1 a 2000 miligramas do referido composto.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, em que a referida composição está adaptada para administração oral. ΕΡ 1 778 236/ΡΤ 6/6
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, sob a forma de um comprimido.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para utilização num método em que a referida modulação de um receptor de glucocorticóide é o antagonismo de um receptor de glucocorticóide.
  9. 9. Composto que possui a fórmula (II), para utilização num método de tratamento de uma desordem ou condição através da modulação de um receptor de glucocorticóide, que inclui os passos de contacto de um receptor de glucocorticóide com o composto e detecção de uma alteração na actividade do receptor de glucocorticóide, sendo a referida fórmula (II) de acordo com a reivindicação 1 e sendo a referida desordem ou condição de acordo com a reivindicação 1.
  10. 10. Utilização de um composto de fórmula (II) para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma desordem ou condição através da modulação de um receptor de glucocorticóide pela administração do medicamento a um sujeito com necessidade de um tal tratamento numa quantidade eficaz, em que a fórmula (II) está de acordo com a reivindicação 1 e a referida desordem ou condição está de acordo com a reivindicação 1. Lisboa, 2010-10-12
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