PT1635783E

PT1635783E - Composições farmacêuticas que compreendem

Info

Publication number: PT1635783E
Application number: PT47013818T
Authority: PT
Inventors: Jonathan David Castile; Peter James Watts; William Columbus Ian Lafferty; Alan Archimedes Smith
Original assignee: Archimedes Dev Ltd
Priority date: 2003-01-10
Filing date: 2004-01-12
Publication date: 2013-10-29
Also published as: CY1115056T1; NO20053119D0; KR101012148B1; KR20100118144A; NO20053119L; EP2436375B1; NO335127B1; CA2511974A1; PL212950B1; AU2004204381B2; NZ541018A; EP1635783B1; US8889176B2; AU2004204381A2; ES2721899T3; CN1723012A; GB0300531D0; ZA200505274B; US20040166067A1; EA008500B1

Description

ΕΡ1635783Β1

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM FENTANILO PARA A

ADMINISTRAÇÃO INTRANASAL

Esta invenção refere-se a composições farmacêuticas para a administração intranasal de fentanilo. A via nasal de administração de medicamento pode propiciar rápido inicio de acção e conveniência para pacientes e/ou acompanhantes. Em particular, esta via pode prover rápida absorção de medicamentos dentro da circulação sanguínea. Em alguns casos, a absorção de quase a inteira dose pode ser conseguida e a f armacocinét ica pode ser similar à administração intravenosa. Tal rápida e eficaz administração pode ser útil no tratamento de situações de crise, tais como dor, incluindo dor penetrante, dor de cabeça e enxaqueca (Nasal Systemic Drug Delivery, Chien et al (eds.), Dekker, Nova Iorque, 1987). 0 fentanilo (N-(1-fenetil-4-piperidil)propionanilida) é um potente analgésico opioide e pode ser usado no tratamento de dor aguda e crónica severa.

Relatou-se que o fentanilo é rapidamente e bem absorvido pela cavidade nasal (Striebel et ai., Brit. J. Anaesthesia, 96, supr. 1, 108, 1993). Além disso, a eficácia do fentanilo intranasal em prover analgesia em pacientes tem sido demonstrada em numerosos estudos (por exemplo, Striebel et ai., Brit. J. Anaesthesia, 96, supr. 1, 108 e 109, 1993; Striebel et al., Anaesthesia, 48,753- 757, 1993; Majushree et al., Can. J. Anesth., 49, 190 - 193, 2002; Toussaint et al., Can. J. Anesth., 47, 299 -302, 2000) . Em todos estes estudos, a administração intranasal de fentanilo parece ter sido conseguida por gotejamento ou 1 ΕΡ1635783Β1 pulverização de uma formulação de injecção coluna d'água dentro do nariz (Sublimaze®, da Janssen). A formulação de injecção coluna d'água de fentanilo contém 0,05 mg de fentanilo, na forma do sal citrato, em 1 ml de solução de cloreto de sódio e necessita a administração nasal de um grande volume de liquido, a fim de prover uma dose terapeuticamente eficaz de fármaco. 0 fentanilo está também atualmente disponível num emplastro transdérmico e uma pastilha transmucosa. O emplastro transdérmico (por exemplo, Durogesic® da Janssen) proporciona uma concentração constante de fentanilo no plasma durante um período prolongado e não é adequada para o rápido alívio de dor severa, tal como dor penetrante, associada com doença terminal, ou dor aguda, associada com trauma ou em seguida a cirurgia. A pastilha transmucosa (Actiq®, Cephalon Inc) é usada no tratamento de dor penetrante e está disponível em numerosas concentrações de doses, variando de 0,2 a 1,6 mg. A absorção do fentanilo da formulação transmucosa é relativamente baixa. Tempos para obter o pico de concentração plasmática (Tmáx) de 20 a 480 minutos foram relatados (págs. 405 - 409, Physician's Desk Referência, 54a edição, Medicai Economics Company, Montvale, NJ, 2000). O documento US 6.432.440 descreve composições farmacêuticas líquidas para administração a uma superfície de mucosa, que compreende um agente terapêutico e uma pectina com um grau baixo de esterificação. O documento WO 03/080022 descreve a combinação de um analgésico e um agente de administração numa composição farmacêutica tal que, mediante a introdução na cavidade nasal de um paciente a ser tratado, o analgésico pode ser administrado à corrente sanguínea para produzir dentro de 2 ΕΡ1635783Β1 30 minutos uma concentração plasmática terapêutica, Cter de 0,2 ng/ml ou superior que é mantida por uma duração Tmant de pelo menos 2 horas. O documento US 6.387.917 descreve o sal sulfonato de metano de morfina e composições do mesmo para utilizações médicas, particularmente o tratamento de dor. O documento WO 02/00195 descreve composições para alivio da dor de larga duração do dano da mucosa que são topicamente aplicadas directamente à área afectada. O documento WO 02/09707 relata que o tratamento de dor aguda com uma dosagem suficiente pela administração intranasal de fentanilo resulta num tempo para o surgimento de acção comparável a administração intravenosa e um surgimento de acção significativamente mais rápido que a titulação nasal de fentanilo. O documento WO 03/080021 descreve formulações aquosas adequadas para a administração intranasal de buprenorfina para um sal fisiologicamente aceitável ou éster do mesmo.

Assim, permanece uma necessidade de meios alternativos para a administração de fentanilo, por exemplo, por meio da via intranasal. A lista ou discussão de um documento publicado anterior desta memória descritiva não deve necessariamente ser tomada como um reconhecimento de que o documento é parte do estado da técnica ou é de conhecimento geral comum. A presente invenção proporciona uma composição adequada para a administração intranasal de fentanilo, que 3 ΕΡ1635783Β1 supera um ou mais dos problemas descritos acima.

Surpreendentemente, verificou-se que é possível administrar fentanilo intranasalmente num volume de dose prático e prover rápida absorção, em combinação com um pico de concentração plasmática mais baixo do que aquele proporcionado ao usar uma simples solução aquosa e um perfil de tempo de concentração plasmática prolongado. Verificou-se que estas vantagens podem ser conseguidas ao manter uma biodisponibilidade que é comparável àquela obtida pela administração intranasal de uma simples solução aquosa compreendendo fentanilo.

Por biodisponibilidade comparável pretende-se significar que a área sob a concentração plasmática vs. curva de tempo (AUC) é de pelo menos 50%, mais preferivelmente pelo menos 60% e ainda mais preferivelmente pelo menos 70% daquela para uma simples solução aquosa de fentanilo administrada intranasalmente na mesma dose.

Por simples solução aquosa pretendemos significar fentanilo e um ingrediente para tornar a solução isotónica, tal como manitol, dextrose ou cloreto de sódio dissolvido em água. Uma simples solução aquosa pode opcionalmente conter um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Um exemplo de tal simples solução aquosa compreende 1,57 mg/ml de citrato de fentanilo, 48 mg/ml de manitol e 0,15 mg/ml de cloreto de benzalcônio em água. A presente invenção proporciona uma composição para a administração intranasal de fentanilo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um animal, que compreende uma solução aquosa de (i) fentanilo ou um sal farmaceuticamente aceitável do 4 ΕΡ1635783Β1 mesmo e (ii) uma pectina que tem um grau de esterificação (valor de GE) de menos de 30%; e (iii) um agente de ajuste de osmolalidade de ião não metálico seleccionado a partir de álcoois polihídricos e açúcares com a condição de que a composição seja substancialmente livre de iões de metal divalente, e a composição tem uma osmolalidade de desde 0,1 até 1,0 osmol/kg.

Em comparação com uma simples solução aquosa de fentanilo administrada intranasalmente na mesma dose, as composições da presente invenção fornecem um pico de concentração plasmática mais baixa de fentanilo (CmáX) e, opcionalmente, um perfil prolongado de concentração plasmática - tempo. O pico de concentração plasmática (Cmáx) , obtido usando-se uma composição da presente invenção, é de desde 10 até 80%, preferivelmente de 20 a 75% e, mais preferivelmente, de 30 a 70% daquela obtida usando-se uma solução aquosa simples, administrada intranasalmente numa dose de fentanilo idêntica. Isto significa, por exemplo, que, se uma solução aquosa simples de fentanilo produzir um Cmáx de 1000 pg/ml, a Cmáx produzida por uma composição desta invenção, em seguida a administração de uma dose idêntica de fentanilo, é no intervalo de 100 - 800 pg/ml, preferivelmente 200 - 750 pg/ml e, mais preferivelmente, 300 - 700 pg/ml. O tempo para obter-se a pico de concentração plasmática (Tmáx) por administração nasal de uma composição da presente invenção é preferivelmente de 5 a 60 minutos, mais preferivelmente, de 5 a 45 minutos e, ainda mais 5 ΕΡ1635783Β1 preferivelmente, de 5 a 30 minutos. O fentanilo é preferivelmente usado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Mais preferivelmente citrato de fentanilo é usado. A concentração de fentanilo ou um sal do mesmo nas composições da invenção é preferivelmente no intervalo de 0,05 a 30 mg/ml, mais preferivelmente de 0,1 a 20 mg/ml e ainda mais preferivelmente de 0,2 a 16 mg/ml (expressa como base de fentanilo). A expressão "farmaceuticamente aceitável" é prontamente entendida na técnica e pode ser considerada como incluindo materiais que podem ser usados em produtos farmacêuticos comerciais ou alimentícios e/ou ter status GRAS (geralmente considerado como seguro) e/ou são listados numa farmacopeia, tal como a United States Pharmacopoeia ou a European Pharmacopoeia. A presente invenção proporciona uma composição para a administração intranasal de fentanilo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende uma solução aquosa de fentanilo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma pectina que tem um valor de GE de menos de 30% e um agente de ajuste de osmolalidade de ião não metálico seleccionado a partir de álcoois polihídricos e açúcares e que está substancialmente livre de iões de metal divalente e tem uma osmolalidade de desde 0,1 até 1,0 osmol/kg. As composições da invenção proporcionam um pico de concentração plasmática (CmáX) de fentanilo desde 10 até 80% daquela conseguida utilizando-se uma simples solução aquosa, administrada intranasalmente numa dose idêntica de fentanilo.

As pectinas são substâncias polissacarídicas presentes 6 ΕΡ1635783Β1 nas paredes celulares de todos os tecidos de planta. Comercialmente, elas são geralmente obtidas do extracto de ácido diluído da parte interna da casca de frutas cítricas ou da polpa de maçã. As pectinas são materiais heterogéneos, compreendendo ácidos poligalacturónicos parcialmente metoxilados. A proporção das porções de ácido galacturónico na forma de metil éster representa o grau de esterificação (GE). 0 termo GE é bem entendido pelos peritos na especialidade e pode ser representado como a percentagem do número total de grupos carboxilo que são esterifiçados, isto é, se quatro em cinco grupos ácidos forem esterifiçados, isto representa um grau de esterificação de 80%, como o teor de metoxilo da pectina. O respectivo máximo teórico para cada um é de 100% e 16%, respectivamente. GE, como aqui usado, refere-se à percentagem total de grupos carboxilo que são esterifiçados. 0 grau de esterificação (GE) das pectinas encontradas naturalmente pode variar consideravelmente (de 60 a 90%) .

As pectinas podem ser categorizadas naquelas tendo um baixo grau de esterificação (metoxilação baixa) ou um alto grau de esterificação (metoxilação alta). Um "baixo GE" ou pectina "MB" tem um grau de esterif icação abaixo de 50%, enquanto que uma pectina de "GE alto" ou "MA" tem um grau de esterificação de 50% ou superior.

As propriedades geleificantes, das soluções de pectina aquosas, podem ser controladas pela concentração de pectina, o tipo de pectina, especialmente o grau de esterificação das unidades de ácido galacturónico e a presença de sais adicionados. 7 ΕΡ1635783Β1

Preferivelmente, pectinas de baixo GE são usadas nas composições da presente invenção. Estas pectinas têm um grau de esterificação menor do que 35%, por exemplo, de 5 a 30%, preferivelmente de 7 a 30%, tal como de cerca desde 10 até cerca de 25%.

As pectinas de baixo GE são usualmente preparadas pela desesterificação de pectinas extraidas, normalmente numa escala de bancada, por meio de um processo enzimático ou, numa escala industrial, por tratamento com ácido ou amónia, num meio heterogéneo alcoólico. O tratamento com amónia cria as chamadas pectinas amidadas de baixo GE. Como aqui usada, a expressão "pectina de baixo GE" inclui pectinas de baixo GE tanto amidadas como não amidadas.

As pectinas de baixo GE podem ser compradas comercialmente. Um exemplo de uma pectina de baixo GE, que pode ser usada na presente invenção, é SLENDID® 100, fornecida por CP Kelco (Lille Skensved, Dinamarca), que tem um grau de esterificação de cerca de 15 a 25%. 0 mecanismo primário pelo qual as pectinas de baixo GE geleificam em solução aquosa é através da exposição a iões metálicos, tais como aqueles encontrados no fluido mucoso nasal, como descrito no documento W098/47535.

As soluções da invenção não devem geleificar na armazenagem. Assim, as soluções contendo uma pectina são substancialmente livres de agentes que fazem com que a pectina geleifique, tais como os iões metálicos divalentes, especialmente iões de cálcio. Por "substancialmente livre" de iões metálicos divalentes pretendemos significar mais do que 97%, preferivelmente mais do que 99%, mais preferivelmente mais do que 99,9% e, especialmente, mais do que 99,99% livre de iões metálicos divalentes. 8 ΕΡ1635783Β1 A concentração de pectina nas composições da invenção está preferivelmente no intervalo de 1 a 40 mg/ml, mais preferivelmente de 2 a 30 mg/ml e ainda mais preferivelmente de 5 a 25 mg/ml.

Uma composição contendo pectina preferida da invenção compreende 0,2 a 16 mg/ml de fentanilo (expressa como base de fentanilo) e 5 a 25 mg/ml de uma pectina tendo um valor de GE de 7 a 30% e tem um pH de 3,4 a 5,0 e uma osmolalidade de 0,25 a 0,35 osmol/kg. O pH das composições da invenção pode ser regulado. Por exemplo, soluções aquosas tamponadas podem ser usadas. Alternativamente, o pH das composições da presente invenção pode ser ajustado utilizando-se qualquer agente acidificante ou alcalinizante farmaceuticamente aceitável, que seja compatível com os outros componentes das composições. Exemplos de agentes acidificantes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem mas não são limitados a ácido clorídrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido metano sulfónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico e ácido málico. Exemplos de agentes alcalinizantes farmaceuticamente aceitáveis incluem mas não são limitados a hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, meglumina, trometamina, bicarbonato de sódio, monoetanolamina, dietanolamina e trietanolamina. A fim de prevenir geleificação indesejada da pectina, o agente acidificante ou agente alcalinizante preferivelmente não deve conter um ião de metal alcalino ou metal alcalino terroso, por exemplo, não deve ser hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou bicarbonato de sódio. O pH das composições da invenção é geralmente preferivelmente de 3 a 6, mais preferivelmente desde 3,2 até 5,5 e, ainda mais preferivelmente, desde 3,4 até 5,0. 9 ΕΡ1635783Β1

Para assegurar que as composições da invenção são bem toleradas pelo paciente, quando administradas no nariz (por exemplo, quando pulverizadas dentro da cavidade nasal), é vantajoso que elas tenham uma osmolalidade próxima daquela do plasma. A osmolalidade é geralmente preferível de 0,1 a 1,0 osmol/kg, mais preferentemente desde 0,2 até 0,8 osmol/kg, ainda mais preferentemente desde 0,2 até 0,4 osmol/kg e mais preferentemente desde 0,25 até 0,35 osmol/kg. A osmolalidade das composições da invenção pode ser ajustada ao valor desejado, adicionando-se qualquer agente apropriado. Sais de iões metálicos, em particular cloreto de sódio, são comumente usados para ajustar a osmolalidade das preparações farmacêuticas. Entretanto, não é apropriado utilizarem-se iões metálicos quando a composição da invenção incluir uma pectina, porque as pectinas podem formar um gel na presença de iões metálicos. Verificou-se também que a adição de iões metálicos, por exemplo, sódio, na forma de cloreto de sódio, em composições contendo fentanilo e quitosano resulta na formação de um precipitado. Assim, o uso de agentes contendo ião metálico deve preferivelmente ser evitado. Verificou-se que a formação de gel em composições de fentanilo contendo pectina pode ser evitada utilizando-se um composto contendo ião não metálico, tal como um álcool polihídrico, por exemplo, manitol ou sorbitol, ou um açúcar, por exemplo, dextrose, sacarose ou trehalose, para ajustar a osmolalidade. Agentes especialmente preferidos para ajustar a osmolalidade são manitol e dextrose, numa concentração de até 50 mg/ml.

As composições da invenção podem também conter outros ingredientes, tais como antioxidantes (por exemplo, metabissulfito de sódio), agentes quelantes (tais como 10 ΕΡ1635783Β1 ácido edético ou um de seus sais), conservantes (tais como cloreto de benzalcônio, ácido sórbico ou um de seus sais, álcool feniletilico e/ou hidroxibenzoato de propilo), adoçantes (tais como sacarina ou aspartame), aromatizantes (tais como hortelã-pimenta) ou outros agentes geralmente usados em preparações liquidas farmacêuticas e bem conhecidos daqueles peritos na especialidade.

Preferivelmente, as composições da invenção contêm um conservante ou são estéreis.

Preferivelmente, as composições da invenção não são pirogénicas. A composição da invenção pode ser administrada à cavidade nasal em qualquer forma adequada, por exemplo, na forma de gotas ou pulverizações. Métodos adequados para administrar uma composição na cavidade nasal serão bem conhecidos pelo perito com habilidade comum na especialidade. Qualquer método adequado pode ser usado. 0 método preferido de administração é o uso de um dispositivo para pulverização. Os dispositivos para pulverização podem ser sistemas de dose única (unidade) ou múltiplas doses, por exemplo, compreendendo um frasco, bomba e atuador, e são disponíveis em várias fontes comerciais, incluindo Pfeiffer, Valois, Bespak e Becton-Dickinson. Os dispositivos para pulverização

electrostáticos, tais como descrito no documento US 5.655.517, são também adequados para a administração intranasal das composições da presente invenção.

Para um dispositivo para pulverização, o volume típico de líquido que é administrado num único accionamento de pulverização é no intervalo de 0,01 a 0,15 ml. Um regime de 11 ΕΡ1635783Β1 dosagem típico para um produto para pulverização nasal seria no intervalo de uma pulverização dentro de uma única narina a duas pulverizações dentro de cada narina. A dose preferida de fentanilo ou um de seus sais é de 0,01 a 5,0 mg (10 a 5000 yg), mais preferivelmente de 0,015 a 4,0 mg (15 a 4000 Hg) e ainda mais preferivelmente de 0,01 a 3,0 mg (20 a 3000 yg). A presente invenção também proporcione um dispositivo para pulverização carregado com uma composição como definida acima. A presente invenção também proporciona um processo para preparar uma composição como descrita acima. Este processo compreende misturar os componentes da composição em água. Água purificada, tal como água para injecções, pode ser usada.

As composições desta invenção podem ser usadas para o tratamento, controlo ou prevenção de dor, tanto aguda como crónica, em animais, incluindo seres humanos. As composições da invenção podem ser usadas para tratar, controlar ou evitar dor numa ampla variedade de condições de dor, tais como aquelas associadas com trauma de lesão e de acidente, doença terminal, especialmente dor penetrante e em seguida a cirurgia. A presente invenção também proporciona a utilização de uma pectina que tem um grau de esterificação (valor de GE) de menos de 30% e um agente de ajuste de osmolalidade de ião não metálico seleccionado a partir de álcoois polihídricos e açúcares no fabrico de um medicamento para a administração intranasal de fentanilo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um animal tal como 12 ΕΡ1635783Β1 um ser humano em necessidade de mesmo, cujo medicamento está substancialmente livre de iões de metal divalente e tem uma osmolalidade de desde 0,1 até 1,0 osmol/kg. Estas composições são adaptadas para proporcionar um pico de concentração plasmática de fentanilo (CmáX) que é de desde 10 até 80% daquele obtido utilizando-se uma simples solução aquosa de fentanilo, administrada intranasalmente numa dose de fentanilo idêntica.

Em particular, a presente invenção proporciona a utilização de uma pectina que tem um grau de esterificação (valor de GE) de menos de 30% e um agente de ajuste de osmolalidade de ião não metálico seleccionado a partir de álcoois polihídricos e açúcares no fabrico de um medicamento para a administração intranasal de fentanilo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um animal tal como um ser humano em necessidade do mesmo adequado para o tratamento, prevenção ou gestão de dor aguda ou crónica, que medicamento está substancialmente livre de iões de metal divalente e tem uma osmolalidade de desde 0,1 até 1,0 osmol/kg. Estas composições são adaptadas para proporcionar um pico de concentração plasmática de fentanilo (Cmáx) que é desde 10 até 80% daquele conseguido utilizando-se uma solução aquosa simples de fentanilo, administrada intranasalmente numa dose idêntica de fentanilo.

Nas figuras: A Fig. 1 mostra perfis de concentração plasmática médios de fentanilo, em seguida à administração de uma solução de fentanilo compreendendo quitosano e uma solução de fentanilo que não continha quitosano para carneiro, obtida no Exemplo 7. A Fig. 2 mostra concentração plasmática de perfis de 13 ΕΡ1635783Β1 fentanilo para três formulações intranasais e uma transmucosa, obtidas no Exemplo 8. A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Solução contendo 1,57 mg/ml de citrato de fentanilo (equivalente a 1 mg/ml de base de fentanilo) e 10 mg/ml de pectina. 2 g de pectina (Slendid 100, CP Kelco, Dinamarca) foram dissolvidos com agitação em 180 ml de água. 1 ml de álcool feniletilico (R. C. Treat, UK) e 40 mg de hidroxibenzoato de propilo (Nipa Laboratories, UK) foram adicionados à solução de pectina como conservantes. 314 mg de citrato de fentanilo (MacFarlan Smith, Edinburgh, UK) e 8,3 g de manitol (Sigma, Poole, UK) foram dissolvidos na solução de pectina, a solução transferida para um frasco volumétrico de 200 ml e completada ao volume com água. O pH da solução foi de 4,2 e a osmolalidade foi de 0,33 osmol/kg.

Exemplo 2 - Solução contendo 1,57 mg/ml de citrato de fentanilo e 20 mg/ml de pectina 4 g de pectina (Slendid 100) foram dissolvidos com agitação em 180 ml de água. 1 ml de álcool feniletilico e 40 mg de hidroxibenzoato de propilo foram adicionados à solução de pectina. 314 mg de citrato de fentanilo e 8,3 g de manitol foram dissolvidos na solução de pectina, a solução foi transferida para um frasco volumétrico de 200 ml e completada ao volume com água. 14 ΕΡ1635783Β1 4 ml da solução foram transferidos para dentro de um frasco de vidro de 5 ml. Uma bomba de pulverização Valois VP7 (volume de 0,1 ml) com accionador (Valois, França) foi fixada ao frasco. A bomba foi preparada disparando-se diversas vezes. Quando preparada, o disparo do dispositivo ministrou 0,1 ml de pulverização liquida, contendo 0,157 mg de citrato de fentanilo (equivalente a 0,1 mg de base de fentanilo).

Exemplo de Referência 3 - Solução contendo 1,57 mg/ml de citrato de fentanilo, 100 mg/ml de poloxámero 188 e 5 mg/ml de glutamato de quitosano

Uma solução de cloreto de benzalcônio de 15 mg/ml foi preparada pesando-se 300 mg de 50% de solução aquosa de cloreto de benzalcônio (Albright & Wilson, UK) dentro de um frasco volumétrico de 10 ml, dispersando-a em aproximadamente 8 ml de água, em seguida completando-se a solução até 10 ml com água. 2,5 ml de 15 mg/ml de solução de cloreto de benzalcônio e 200 ml de água foram adicionados a 25 g de poloxámero 188 num béquer. O béquer foi colocado num banho de gelo e o conteúdo agitado até o poloxámero ter-se dissolvido. 1,25 g de glutamato de quitosano (Protasan UPG213, Pronova, Noruega) e 11,25 g de manitol foram agitados dentro da solução de poloxámero, até dissolvidos. 393 mg de citrato de fentanilo foram dissolvidos em aproximadamente 10 ml de água e adicionados à solução de poloxámero. A solução foi transferida para dentro de um frasco volumétrico de 250 ml e completada até o volume com água. O pH da solução era de 3,3 e a osmolalidade era de 0,56 osmol/kg. 15 ΕΡ1635783Β1 0,123 mi de amostras da solução final foram colocados dentro do frasco de vidro de um dispositivo para pulverização nasal de dose única (Unitdose System, Pfeiffer, Alemanha). O frasco foi selado com um fechamento de borracha e colocado dentro do dispositivo. No disparo, o dispositivo emitiu 0,1 ml de pulverização liquida, contendo uma dose de 0,157 mg de citrato de fentanilo (equivalente a 0,1 mg de base de fentanilo).

Exemplo 4 - Solução contendo 6,28 mg/ml citrato de fentanilo (equivalente a 4 mg/ml de base de fentanilo) e 10 mg/ml de pectina. 2,5 g de pectina (Slendid 100) foram dissolvidos com agitação em 200 ml de água. 1,25 ml de álcool feniletilico e 50 mg de hidroxibenzoato de propilo foram adicionados à solução de pectina. 1,58 mg de citrato de fentanilo e 9 g de manitol foram dissolvidos na solução de pectina, a solução transferida para um frasco volumétrico de 250 ml e completada ao volume com água. O pH da solução foi de 3,8 e a osmolalidade foi de 0,30 osmol/kg. 0,123 ml de amostras da solução final foram colocados dentro do frasco de vidro de um dispositivo para pulverização nasal de dose única (Unitdose System, Pfeiffer, Alemanha). 0 frasco foi selado com um fechamento de borracha e colocado dentro do dispositivo. No disparo, o dispositivo emitiu 0,1 ml de pulverização liquida, contendo uma dose de 0,628 mg de citrato de fentanilo (equivalente a 0,4 mg de base de fentanilo). 16 ΕΡ1635783Β1

Exemplo de Referência 5 - Preparação de solução contendo 1.57 mg/ml de citrato de fentanilo 78,5 mg de citrato de fentanilo foram dissolvidos em 40 ml de água, 0,5 ml de 15 mg/ml de solução de cloreto de benzalcônio e 2,5 g de manitol foram adicionados à solução de fentanilo, que foi agitada até todos os ingredientes terem-se dissolvido. A solução foi transferida para um frasco volumétrico de 50 ml e completada até o volume com água.

Exemplo de Referência 6 - Preparação de solução contendo 1.57 mg/ml de citrato de fentanilo e 5 mg/ml de glutamato de quitosano 250 mg de glutamato de quitosano foram dissolvidos em 50 ml de água. 0,5 ml de 15 mg/ml de solução de cloreto de benzalcônio, 78,5 mg de citrato de fentanilo e 2,4 g de manitol foram adicionados à solução de quitosano, que foi agitada até todos os ingredientes terem-se dissolvido. A solução foi transferida para um frasco volumétrico de 50 ml e completada ao volume com água.

Exemplo 7 - Desempenho Farmacocinético de formulações intranasais de fentanilo em carneiro

As soluções preparadas nos Exemplos de Referência 5 e 6 foram administradas intranasalmente em carneiro. Um grupo de 8 animais, cada um pesando aproximadamente 60 kg, foi empregado. As doses foram administradas num projecto cruzado aleatorizado e cada animal recebeu 0,3 ml de cada solução de teste (equivalente a 0,3 mg de base de fentanilo) intramuscularmente. As doses nasais foram administradas via um dispositivo para pulverização, com o volume de dose sendo dividido igualmente entre ambas as 17 ΕΡ1635783Β1 narinas .

Amostras de sangue foram colhidas e o plasma separado. As amostras de plasma foram ensaiadas por um método LC-MS-MS quando ao teor de fentanilo.

As curvas de concentração média de plasma-tempo para as duas soluções de teste nasais são mostradas na Figura 1. As curvas eram essencialmente idênticas e indicavam que o fentanilo era rapidamente absorvido tanto na ausência como na presença de quitosano.

Exemplo 8 - Desempenho Farmacocinético de formulações intranasais e transmucosas orais de fentanilo em voluntários humanos.

Um estudo clinico foi realizado para avaliar o desempenho farmacocinético de três formulações de fentanilo intranasal e uma formulação de pastilhas transmucosa (Actiq®, Élan Pharmaceuticals, UK).

As formulações intranasais foram preparadas como descrito nos Exemplos 1, e Exemplos de Referência 3 e 6 acima. 0 estudo foi uma experiência cruzada completa de quatro caminhos aleatórios, num grupo de 18 voluntários adultos saudáveis. As doses intranasais foram administradas utilizando-se dispositivos Pfeiffer Unitdose. Cada indivíduo recebeu uma única pulverização dentro de uma narina, para fornecer uma dose de fentanilo de 0,1 mg. A dose Actiq® foi proporcionada como uma pastilha contendo 200 pg (0,2 mg) de fentanilo. A pastilha foi administrada dissolvendo-se na boca durante um período de aproximadamente 15 minutos. As amostras de plasma foram 18 ΕΡ1635783Β1 colhidas dos indivíduos e analisadas quanto ao teor de fentanilo, utilizando-se um ensaio LC-MS-MS. Parâmetros farmacocinéticos foram calculados dos dados de plasma.

Curvas de concentração plasmática versus tempo, para as três formulações intranasais e uma transmucosa são mostradas na Figura 2. Um resumo dos parâmetros farmacocinéticos é fornecido no Quadro 1. 19 ΕΡ1635783Β1

Quadro 1. Resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios de fentanilo

Formulação Tmáx (min) Cmáx (pg/ml) AUC (pg/ml. h) Biodisponibilidade relativa a Actiq® (%) Solução de quitosano nasal 12 647 95747 16 6 Solução de pectina nasal 21 337 87079 147 Solução de poloxámero + quitosano nasal 18 442 82614 143 Actiq® (transmucosa oral) 101 264 117840 (100)

Com base nos resultados do estudo em carneiros descrito no Exemplo 7, o desempenho farmacocinético da solução de quitosano no estudo de voluntário humano pode ser considerado ser representativo de uma solução aquosa simples de fentanilo. As formulações intranasais contendo pectina e uma mistura de poloxámero e quitosano foram capazes de reduzir a Capara valores de 52% e 68% respectivamente, em relação à solução de quitosano nasal. 20 ΕΡ1635783Β1

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora tenha sido tomado muito cuidado na compilação das referências, não se poderão excluir erros e omissões e o IEP nao assume qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição • US 6432440 B [0006] • WO 03080022 A [0007] • US 6387917 B [0008] • WO 0200195 A [0009] • WO 0209707 A [0010] • WO 03080021 A [0011] • WO 9847535 A [0032] • US 5655517 A [0044]

Literatura não relacionada ccm patentes referida na descrição: • Nasal Systemic Drug Delivery. Dekker, 1987 [0002] • STRTEREL et al. Brit. J. Anaesthesia, 1993, vol. 96 (D, 108 [0004] • STRTEREL et al. Brit. J. Anaesthesia, 1993, vol. 96 (1), 108, 109 [0004] • STRTERF.L et al. Anaesthesia, 1993, vol. 48, 753-757 [0004] • MAJUSHREE. Can. J. Anesth., 2002, vol. 49, 190-193 [0004] • TOUSSAINT et al. Can. J. Anesth., 2000, vol. 47, 299-302 [0004] • Physician's Desk Reference. Medicai Economics company, 2000, 405-409 [0005]

Lisboa, 22 de Outubro de 2013 21

Claims

ΕΡ1635783Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição para a administração intranasal de fentanilo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende uma solução aquosa de (i) fentanilo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) uma pectina que tem um grau de esterificação (valor de GE) de menos de 30%; (iii) um agente de ajuste de osmolalidade de ião não metálico seleccionado a partir de álcoois polihídricos e açúcares com a condição de que a composição esteja substancialmente livre de iões de metal divalente; e a composição tenha uma osmolalidade de desde 0,1 até 1,0 osmol/kg.
2. Uma composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de ajuste de osmolalidade é seleccionado a partir de manitol, sorbitol, dextrose, sucrose e trehalose.
3. Uma composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que compreende um sal farmaceuticamente aceitável de fentanilo.
4. Uma composição de acordo com a reivindicação 3, em que o sal farmaceuticamente aceitável de fentanilo é citrato de fentanilo.
5. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a pectina tem um valor de GE de desde 5 até 30%. 1 ΕΡ1635783Β1
6. Uma composição de acordo com a reivindicação 5, em que a pectina tem um valor de GE de desde 7 até 30%.
7. Uma composição de acordo com a reivindicação 6, em que a pectina tem um valor de GE de desde 10 até 25%.
8. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a concentração da pectina é de desde 1 até 40 mg/ml.
9. Uma composição de acordo com a reivindicação 8, em que a concentração da pectina é de desde 2 até 30 mg/ml.
10. Uma composição de acordo com a reivindicação 9, em que a concentração de pectina é de desde 5 até 25 mg/ml.
11. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores que é pelo menos 99% livre de iões de metal divalente.
12. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores que tem uma osmolalidade de desde 0,2 a 0,4 osmol/kg ou desde 0,25 até 0,35 osmol/kg.
13. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores que tem um pH de desde 3,4 a 5,0.
14. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a concentração de fentanilo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de desde 0,1 até 20 mg/ml (expressa como base de fentanilo).
15. Uma composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende uma solução aquosa de 2 ΕΡ1635783Β1 (i) 0,2 a 16 mg/ml de fentanilo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (expressa como base livre de fentanilo) e (ii) 5 a 25 mg/ml de uma pectina gue tem um valor de GE de desde 7 até 30%; e tem um pH de desde 3,4 a 5,0 e uma osmolalidade de desde 0,25 a 0,35 osmol/kg.
16. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores que é adaptada para ser administrada ao nariz na forma de gotas ou como uma pulverização.
17. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para utilização no tratamento ou prevenção de dor aguda ou crónica.
18. A utilização de uma pectina que tem um grau de esterificação (valor de GE) de menos de 30% e um agente de ajuste de osmolalidade de ião não metálico seleccionado a partir de álcoois polihídricos e açúcares no fabrico de um medicamento para a administração intranasal de fentanilo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade do mesmo, que medicamento está substancialmente livre de iões de metal divalente e tem uma osmolalidade de desde 0,1 até 1,0 osmol/kg.
19. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que a pectina tem um valor de GE de desde 5 até 30%.
20. Utilização de acordo com a reivindicação 19 em que a pectina tem um valor de GE de desde 7 até 30%.
21. Utilização de acordo com a reivindicação 18, 19 ou 20 no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção 3 ΕΡ1635783Β1 de dor aguda ou crónica.
22. Um dispositivo para pulverização carregado com uma composição de acordo com gualguer uma das reivindicações 1 a 17.
23. Um processo para preparar uma composição de acordo com gualguer uma das reivindicações 1 a 17, cujo processo compreende misturar fentanilo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com a pectina e o agente de ajuste de osmolalidade de ião não metálico em água. Lisboa, 22 de Outubro de 2013 4