PT1615622E - Formulações de doxiciclinas de dose única diária - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES DE DOXICICLINAS DE DOSE ÚNICA DIÁRIA"

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a composições de dose única diária de doxiciclina, que podem ser utilizadas para o tratamento de doenças agudas ou crónicas, por exemplo, as que têm componentes inflamatórios. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de doxiciclina para o tratamento de doenças ou patologias em que as enzimas destrutivas de colagénio ou moléculas envolvidas com coisas como a inflamação são factores contributivos e que é uma formulação de dose única diária. As composições são especialmente úteis para o tratamento doenças comuns tais como doença periodontal, rosácea, olho seco, acne e artrite reumatóide.

Antecedentes da Invenção

Convencionalmente, a doxiciclina e tetraciclinas relacionadas são utilizadas como antibióticos de largo espectro no tratamento de várias infecções bacterianas. As tetraciclinas interferem com a síntese de proteínas em bactérias Gram positivas e Gram negativas, impedindo a ligação de aminoacil-ARNt ao ribossoma. A sua acção é bacteriostática (impedindo o crescimento de bactérias) em vez de matar (bactericida). As doses normalmente utilizadas para a doxiciclina para obter o efeito antibiótico são de 100 mg e 50 mg. 1 A doxiciclina, bem como outras tetraciclinas, tem também outras utilizações terapêuticas além das suas propriedades antibióticas. Por exemplo, a doxiciclina é conhecida por inibir a actividade de enzimas de destruição do colagénio, tais como a colagenase, gelatinase e elastase. A sua actividade de inibição da colagenase tem sido utilizada para tratar a doença periodontal. Para outro exemplo, a doxiciclina pode inibir a lipase produzida pela bactéria P. acnes e reduz, assim, a disponibilidade dos ácidos gordos livres que estão envolvidos na inflamação. A doxiciclina também pode reduzir a inflamação por redução dos niveis de citocinas de modo que a integridade da parede folicular é preservada. Assim, a doxiciclina também tem potencial no tratamento de doenças da pele, tal como a acne.

Investigadores verificaram que doses subantimicrobianas de tetraciclinas são úteis no tratamento de várias doenças, embora os mecanismos responsáveis pelos efeitos não estejam totalmente esclarecidos. Por exemplo, a Patente US 6455583 divulga o tratamento da doença da glândula meibomiana por administração oral ao doente de quantidades não antimicrobianas de uma tetraciclina. A Patente US 6100248 ensina um método de inibição do crescimento de cancro por administração de tetraciclinas que foram quimicamente modificadas para atenuar ou eliminar a sua actividade antibacteriana. Métodos para reduzir enzimas colagenoliticas por administração de quantidades de uma tetraciclina que são geralmente mais baixas do que as quantidades normais utilizadas para terapêutica antimicrobiana estão descritos na Patente US 4666897.

Existem no mercado dois produtos implantáveis para utilização especifica do sitio no tratamento da doença periodontal. O PerioChip® é um pequeno chip laranja-acastanhado, 2 que é inserido em bolsas periodontais. Cada PerioChip® contém 2,5 mg de gluconato de clorexidina numa matriz reabsorvivel, biodegradável. É recomendado que o tratamento com PerioChip® seja administrado uma vez de três em três meses, em bolsas que permanecem a 5 mm ou mais fundo. Um segundo produto, Atridox®, é um gel reabsorvivel, injectável, que proporciona a libertação controlada subgengival de 42,5 mg de doxiciclina durante, aproximadamente, uma semana. Além disso, está agora disponível um novo medicamento oral chamado Periostat®, que administra 20 mg de doxiciclina sistemicamente como um inibidor de colagenase utilizado em doentes com doença periodontal do adulto. A maioria das pessoas preferiria tomar um comprimido a colocar um implante. No entanto, o Periostat® requer duas doses diárias e levanta preocupações relativamente à adesão do doente. Assim, seria altamente vantajoso desenvolver uma formulação de dose única diária para a doxiciclina.

Embora a doxiciclina seja geralmente eficaz para o tratamento de infecções, a utilização de doxiciclina pode levar a efeitos secundários indesejáveis. Por exemplo, a administração a longo prazo do antibiótico doxiciclina pode reduzir ou eliminar a flora biótica saudável, tal como a flora intestinal e pode levar à produção de organismos resistentes a antibióticos ou ao crescimento excessivo de leveduras e fungos. Devido aos efeitos secundários indesejáveis das suas propriedades antibióticas, há necessidade de uma formulação de dose única e melhorada para administrar doxiciclina de tal modo que seja conseguido o efeito vantajoso de enzimas destrutivas ant icolagénio ou outro desses efeitos vantajosos de tetraciclinas, especialmente doxiciclina, mas sejam evitados os efeitos antibacterianos. 3 0 documento ΕΡ 0210814 Α2 refere-se a formulações de libertação controlada de compostos de tetraciclina. O documento EP 0558913 AI refere-se a sistemas de administração de forminociclina pulsáteis de dose única diária. J. Periodent. Res. 1990; 25; 321-330, Golub L. M. et al., refere-se a terapêutica com doxiciclina em doses baixas: "Effect of gingival and crevicular fluid collagenase activity in humans".

Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica oral de doxiciclina de acordo com a reivindicação 1 concebida para proporcionar um perfil de libertação prolongada in vivo de níveis de ingrediente activo no estado estacionário que são suficientemente elevados para serem eficazes para terem um efeito vantajoso no tratamento de uma doença ou patologia, mas não tão elevados que possam exercer um efeito antibacteriano. Essas composições farmacêuticas são formuladas em formas de dosagem que podem ser tomadas uma vez por dia.

Um objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica de doxiciclina de acordo com a reivindicação 1 que pode ser administrada uma vez por dia e ainda satisfazer os níveis sanguíneos no estado estacionário necessários para 0 tratamento ou prevenção de doenças ou patologias causadas por excesso de produção de colagenase, tal como doença periodontal, ou agentes bioquímicos associados a certas patologias que podiam ser reguladas com doxiciclina, tal como patologias que envolvem inflamação, sem os efeitos indesejáveis de actividade antibiótica no longo prazo. 4

Um objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica de dose única diária contendo doxiciclina que vai produzir níveis sanguíneos de doxiciclina no estado estacionário de um mínimo de cerca de 0,1 pg/mL e um máximo de cerca de 1,0 pg/mL de acordo com a reivindicação 1. A invenção refere-se a uma composição farmacêutica de doxiciclina que contém um componente do fármaco de libertação imediata (IR) e um componente do fármaco de libertação retardada (DR) , que são combinados numa dose única para uma toma diária. Os componentes podem estar presentes em várias proporções, embora sejam preferidas proporções de cerca de 70:30 a cerca de 80:20 e mais preferidas 75:25, IR:DR, sendo a dose total de doxiciclina inferior a cerca de 50 mg e, de um modo preferido, cerca de 40 mg. A proporção refere-se à divisão de dose entre IR e DR, e. g., 80:20 significa que 80% de 40 mg é da porção IR e 20% de 40 mg é da porção DR.

Ainda outro objectivo da invenção é proporcionar uma composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 1 para utilização num método para o tratamento de doenças ou patologias em que é produzida colagenase em quantidades excessivas, causando destruição patológica dos tecidos, tais como doença periodontal, artrite reumatóide, hiperparatiroidismo, diabetes e acne, por administração de uma dose única diária de doxiciclina. Ver, e. g., Patente US N° 4666897 de Golub.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 1 para utilização num método para o tratamento sistémico de rosácea, uma doença dermatológica de humanos, por administração 5 da dose única diária de doxiciclina de acordo com a presente invenção.

Outro objectivo da invenção é proporcionar processos para a preparação das composições de dose única diária da presente invenção.

Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra perfis de dissolução para grânulos de libertação imediata de mono-hidrato de doxiciclina utilizados com a presente invenção, que foram determinados por utilização de um algoritmo de computador que se baseia num modelo de absorção e trânsito compartimentai para desconvolução de perfis de libertação in vivo a partir de dados de plasma humano in vivo. 0 modelo in silico foi primeiro validado e testado utilizando dados de plasma humano de formas de dosagens de libertação imediata. A Figura 2 mostra perfis de dissolução in silico para grânulos de mono-hidrato de doxiciclina de libertação retardada. A Figura 3 mostra perfis de dissolução in silico para cápsulas compósitas com 75% de grânulos de libertação imediata e 25% de grânulos de libertação retardada. A Figura 4 mostra os níveis sanguíneos previsíveis em função dos perfis de tempo no estado estacionário para vários tratamentos (i. e., tratamento com 40 mg uma vez por dia de fórmula IR, com 40 mg uma vez por dia de combinações de IR e DR nas proporções de 70:30 e 80 :20 e com 20 mg de doxiciclina duas 6 vezes por dia). A Figura 5 representa os perfis farmacocinéticos de formulações 75:25 IR:DR (40 mg) no dia 1 e no dia 7 (estado estacionário) em humanos. A Figura 6 compara as curvas farmacocinéticas da formulação 75:25: IR:DR (40 mg) com a forma de dosagem Periostat® 20 mg duas vezes por dia.

Descrição Detalhada da Invenção A descrição seguinte refere-se, principalmente, à doxiciclina. A presente invenção pode ser realizada proporcionando uma composição para administração oral de doxiciclina que está concebida para proporcionar certos níveis sanguíneos do fármaco no estado estacionário, quando numa formulação que requer que o mamífero, de um modo preferido, um humano, tome uma única dose por dia. As composições da presente invenção têm a intenção de ser úteis em substituição de doses diárias múltiplas, tal como a dosagem de duas vezes por dia de composições que atingem os mesmos efeitos. O nível sanguíneo preferido de doxiciclina está entre cerca de 0,1 e cerca de 1,0 pg/mL no estado estacionário. De um modo preferido, os níveis sanguíneos permanecem dentro do nível sanguíneo preferido, com uma dose diária, para todo o esquema terapêutico. De um modo mais preferido, os níveis sanguíneos estão entre cerca de 0,3 pg/mL e cerca de 0,8 pg/mL. 7

Os níveis séricos no sangue acima referidos permitem a desejada actividade anticolagenase e anti-inflamatória da doxiciclina, sem serem acompanhados por actividade antibiótica indesejável. Surpreendentemente, verificou-se que estes níveis podem ser obtidos com uma dose única diária de uma formulação de libertação imediata contendo menos de 50 mg mas mais do que 25 mg, de um modo preferido, cerca de 40 mg de doxiciclina base. "Cerca de" significa dentro dos limites farmaceuticamente aceitáveis encontrados na United States Pharmacopoeia (USP-NF 21), 2003 Annual Edition, ou disponível em www.usp.org, para a quantidade de ingredientes farmacêuticos activos. Em relação a níveis sanguíneos, "cerca de" significa dentro das directrizes aceitáveis da FDA.

Por formulação de "libertação imediata" entende-se uma forma de dosagem que se destina a libertar substancialmente todo o ingrediente activo por administração sem efeito de libertação melhorado, retardado ou prolongado. Essa composição de doxiciclina pode estar na forma de uma suspensão ou solução líquida ou como um sólido, tal como um comprimido, pastilha (aqui utilizada intercambiavelmente com grânulo ou pérola), partícula, cápsula ou gel. Na presente invenção são preferidos comprimidos ou pequenos grânulos numa cápsula.

Como ingredientes activos farmacêuticos, pode ser utilizada qualquer forma do composto de doxiciclina desde que vá cumprir os níveis séricos sanguíneos necessários da presente invenção. A doxiciclina, por exemplo, é vulgarmente utilizada em formulações farmacêuticas em duas formas químicas: a forma de mono-hidrato e a forma de hiclato. 0 mono-hidrato é a molécula base hidratada com uma molécula de água e é utilizada na formulação de cápsulas e, em alguns mercados, de suspensões de pó orais (para serem reconstituídas com água). O hiclato é um sal do ácido clorídrico solvatado com água e etanol e é tipicamente utilizado na formulação de cápsulas ou comprimidos. A quantidade de doxiciclina nas composições da presente invenção refere-se à doxiciclina base. Além disso, nas composições da presente invenção pode haver mais do que um ingrediente activo. Isto é, a doxiciclina pode estar combinada com outra substância terapêutica ou nutricional nas formas de dosagem.

Formas de Dosagem de Libertação Imediata Há muitos modos conhecidos na técnica para formular essas formas de dosagem de libertação imediata. Por exemplo, um comprimido de libertação imediata pode ser preparado por mistura de doxiciclina com um agente de volume como celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL® (FMC Corp.) ou EMCOCEL® (Mendell Inc.); fosfato dicálcico, por exemplo, EMCOMPRESS® (Mendell Inc.); sulfato de cálcio, por exemplo, COMPACTROL® (Mendell, Inc.); e amidos, por exemplo, STARCH 1500®. Além disso, pode adicionar-se um agente desintegrante, tal como celulose microcristalina, amidos, crospovidona, por exemplo, POLYPLASDONE XL® (International Specialty Products); amido glicolato de sódio, por exemplo, EXPLOTAB® (Mendell Inc.); e croscarmelose de sódio, por exemplo, AC-DI-SOL® (FMC Corp.). Antiaderentes e deslizantes aqui utilizados podem incluir talco, amido de milho, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio, dióxido de sílica coloidal e estearatos metálicos.

Podem ser utilizados lubrificantes, magnésio, estearato de cálcio, tais como estearato de ácido estearato de sódio, 9 esteárico, estearilfumarato de sódio, sterotex, talco, ceras e semelhantes. Podem ser utilizados agentes aglutinantes, tais como polivinilpirrolidona, amido, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose e semelhantes.

Aqui é também divulgado um comprimido, preparado utilizando métodos conhecidos na técnica, incluindo um método de granulação a húmido e um método de compressão directa. Os comprimidos orais são preparados utilizando qualquer processo adequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, A. Gennaro, Ed., Mack Pub. Co. (Easton, PA, 1990), Capítulos 88-91. Tipicamente, o ingrediente activo, doxiciclina, é misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis (e. g., os agentes aglutinantes, lubrificantes, etc., listados acima) e submetido a compressão em comprimidos. De um modo preferido, a forma de dosagem é preparada por uma técnica de granulação a húmido ou um método de compressão directa para formar granulados uniformes. Alternativamente, o ou os ingredientes activos podem ser misturados com o granulado depois de o granulado ser preparado. A massa granulada húmida é depois seca e calibrada utilizando um dispositivo de tamisação adequado para dar um pó, o qual pode então ser introduzido em cápsulas ou submetido a compressão em comprimidos de matriz ou comprimidos revestidos, consoante desejado.

Os comprimidos são preparados utilizando o método de compressão directa. O método de compressão directa oferece várias vantagens potenciais em relação a um método de granulação a húmido, particularmente, no que se refere à relativa facilidade de fabrico. No método de compressão directa, pelo menos, um agente farmaceuticamente activo e os excipientes ou outros ingredientes são peneirados através de um crivo de aço 10 inoxidável, tal como um crivo de aço de 40 mesh. Os materiais peneirados são depois carregados num misturador adequado e misturados durante 10 minutos com uma barra intensificadora durante três minutos. A mistura é, depois, submetida a compressão em comprimidos numa prensa rotativa utilizando ferramentas adequadas.

Como mencionado acima, outra forma de dosagem para a composição de libertação imediata é uma cápsula contendo pérolas ou grânulos de libertação imediata. Os métodos para a preparação desses grânulos estão apresentados adiante (i. e., os grânulos IR) . Faz-se o enchimento dos grânulos em cápsulas, por exemplo, cápsulas de gelatina, por técnicas convencionais.

Formas de Dosagem de Combinação RI/DR A presente invenção refere-se a uma composição que tem uma dose de libertação substancialmente imediata de doxiciclina, compreendendo, pelo menos, uma dose adicional num momento predeterminado, numa dosagem unitária compreendendo a primeira dose de libertação imediata da composição na forma de uma pérola e a segunda porção de libertação retardada na forma de uma pérola revestida. A proporção entre a porção, ou componente, de libertação imediata, e a porção, ou componente, de libertação retardada, pode ser utilizada para ajustar o perfil de libertação do fármaco in vitro e o perfil de concentração sanguínea in vivo. Ao proporcionar esse perfil de libertação do fármaco, as composições eliminam a necessidade de uma segunda dose durante o dia. Além disso, a dose total de doxiciclina é inferior a 50 mg 11 para evitar os efeitos secundários indesejáveis das suas propriedades antibióticas, mas superior a 25 mg para conseguir o efeito anticolagenase e/ou anti-inflamatório.

Divulgam-se também várias variações de formas de dosagem que podem ser utilizadas para obter um produto com estes atributos. Por exemplo, uma mistura em pó de libertação imediata pode ser encapsulada com um comprimido de libertação retardada ou grânulos de libertação retardada. Outro exemplo é um comprimido de libertação imediata e um comprimido de libertação retardada que são preparados separadamente e encapsulados num invólucro de cápsula de tamanho adequado. Ou, por exemplo, um comprimido de libertação retardada pode ser utilizado como um núcleo e a porção de libertação imediata pode ser comprimida como uma camada exterior utilizando um revestidor de prensa ou revestido utilizando uma técnica de formação de camada de fármaco, podendo, ambas as técnicas, ser encontradas em Gunsel e Dusel, Capítulo 5, "Compression-coated and layer tablets", in Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, Segunda Edição, Volume 1, Editado por Η. A. Lieberman, L. Lachman e J. B. Schwartz, Mareei Dekker, Inc., New York and Basel (1990). Cápsulas de Multipartícuias

Como uma forma de realização preferida, a composição IR/DR de doxiciclina está na forma de uma cápsula contendo grânulos que têm dois tipos diferentes de unidades numa forma de dosagem de unidades múltiplas numa forma individual. A primeira unidade é uma forma de dosagem de libertação imediata na forma de grânulos. A forma de dosagem pode ter um 12 sódio, laurilsulfato de como agente tensoactivo, tais monoglicerato de sódio, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monobutirato de glicerilo, qualquer dos polímeros tensoactivos da linha de Pluronic ou qualquer outro material adequado com propriedades tensoactivas ou qualquer combinação dos anteriores. De um modo preferido, o agente tensoactivo será uma combinação de monoglicerato de sódio e lauril sulfato de sódio. A concentração destes materiais neste componente pode variar de cerca de 0,05 a cerca de 10,0% (p/p).

Outros materiais excipientes que podem ser utilizados no fabrico de pastilhas contendo fármaco são quaisquer daqueles normalmente utilizados em fármacos e devem ser seleccionados com base na compatibilidade com o fármaco activo e as propriedades físico-químicas dos grânulos. Estes incluem, por exemplo: aglutinantes, tal como derivados de celulose, tais como metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo e semelhantes; agentes de desintegração como amido de milho, amido pré-gelatinizado, carboximetilcelulose reticulada (AC-DI-SOL®) , amido glicolato de sódio (EXPLOTAB®) , polivinilpirrolidona reticulada (PLASDONE® XL) e quaisquer agentes de desintegração utilizados na preparação de comprimidos, que são geralmente utilizados em formas de dosagem de libertação imediata tal como a da presente invenção; agentes de enchimento tais como lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, dextrano, amidos, sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietileno glicol e semelhantes; tensoactivos, tais como como laurilsulfato de sódio, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, sais biliares, 13 monoestearato de glicerilo, a linha PLURONIC® (BASF) e semelhantes; solubilizantes, tais como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido glutárico, bicarbonato de sódio e carbonato de sódio e semelhantes; e estabilizadores, tais como quaisquer agentes antioxidantes, tampões, ácidos e semelhantes, também podem ser utilizados. 0 grânulo pode ser feito, por exemplo, por granulação simples, seguida de peneiração; extrusão e marumerização; rotogranulação; ou qualquer processo de aglomeração que resulte num grânulo de tamanho e robustez razoáveis. Para extrusão e marumerização, o fármaco e outros aditivos são granulados por adição de uma solução aglutinante. A massa húmida é passada através de uma extrusora equipada com uma tela de tamanho determinado e os extrudidos são esferonizados num marumerizador. Os grânulos resultantes são secos e peneirados para outras aplicações. Também se pode utilizar a granulação de alto cisalhamento, em que o fármaco e outros aditivos são misturados a seco e, depois, a mistura é humedecida por adição de uma solução de aglutinante num granulador/misturador de alto cisalhamento. Os grânulos são amassados após molhagem pelas acções combinadas de mistura e moagem. Os grânulos resultantes são secos e peneirados para outras aplicações.

Embora também seja possível ter este componente de libertação imediata como um pó, a forma preferida, de acordo com a invenção, é um grânulo devido a considerandos de mistura e separação.

Alternativamente, as pérolas ou grânulos de libertação imediata da composição podem ser preparados por revestimento com 14 solução ou suspensão, em que um fármaco em solução ou dispersão, com ou sem aglutinante, é pulverizado sobre um núcleo ou pérola de partida (um produto preparado ou disponível comercialmente) num processador de leito fluidizado ou outro equipamento adequado. Os núcleos ou pérolas de partida podem ser, por exemplo, esferas de açúcar ou esferas feitas de celulose microcristalina. O fármaco é, assim, revestido na superfície das pérolas de partida. Os grânulos com carga de fármaco são secos para outras aplicações. A segunda unidade tem um perfil de libertação retardada (DR) e precisa de ser capaz de lidar com a alteração do pH do tracto GI e o seu efeito sobre a absorção de doxiciclina ou outras tetraciclinas. Este grânulo deve ter todos os ingredientes como mencionado para o primeiro grânulo unitário, bem como, opcionalmente, algum ácido orgânico que vai ser útil para reduzir o pH do microambiente do grânulo e facilitar, assim, a dissolução. Estes materiais são, mas não estão limitados a, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico ou outros ácidos orgânicos adequados. Estes materiais devem estar presentes em concentrações de cerca de 0 a cerca de 15,0% (p/p); de um modo preferido, estes materiais vão estar presentes em concentrações de cerca de 5,0 a cerca de 10,0 por cento (p/p). O processo para o fabrico destes grânulos é consistente com o processo descrito acima para o primeiro grânulo unitário.

Ao contrário do primeiro grânulo unitário, o segundo componente de libertação retardada unitário tem um revestimento de controlo aplicado na superfície do grânulo de modo que a libertação do fármaco a partir do grânulo é atrasada. Isto é conseguido por aplicação de um revestimento de materiais entéricos. "Materiais entéricos" são polímeros que são 15 substancialmente insolúveis no ambiente ácido do estômago, mas são predominantemente solúveis em fluidos intestinais a valores de pH específicos. Os materiais entéricos são polímeros não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis e incluem, por exemplo, acetato ftalato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP) , poli(acetato ftalato de vinilo) (PVAP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), acetato trimelitato de celulose, succinato de hidroxipropil metilcelulose, acetato succinato de celulose, acetato hexa-hidroftalato de celulose, propionato ftalato de celulose, copolímero de ácido metilmetacrílico e metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo e ácido metacrílico, copolímero de éter metilvinílico e anidrido maleico (série Gantrez ES), copolímero de metacrilato de etilo-metacrilato de metilo-etilacrilato de clorotrimetilamónio, resinas naturais tal como zeína, goma-laca e resina copal e vários sistemas de dispersão entérica disponíveis comercialmente (e. g., EUDRAGIT® L30D55, EUDRAGIT® FS30D, EUDRAGIT® L100, Kollicoat® EMM30D, ESTACRYL® 30D, COATERIC® e AQUATERIC®) . A anterior é uma lista de materiais possíveis, mas um perito na técnica reconhecerá que não é exaustiva e que existem outros materiais entéricos que iriam satisfazer os objectivos da presente invenção de proporcionar um perfil de libertação retardada. Estes materiais de revestimento podem ser utilizados no revestimento de superfícies numa gama de cerca de 1,0% (p/p) a cerca de 50% (p/p) da composição do grânulo. De um modo preferido, estes materiais de revestimento devem estar numa gama de cerca de 20 a cerca de 40 por cento (p/p) . Os grânulos podem ser revestidos num aparelho de leito fluidizado ou tambor de revestimento, por exemplo. 16

Com os grânulos com revestimento entérico, não há libertação substancial de doxiciclina no ambiente ácido do estômago de, aproximadamente, abaixo de pH 4,5. A doxiciclina torna-se disponível quando a camada sensível ao pH se dissolve ao pH maior do intestino delgado; após um determinado tempo de atraso: ou depois de a unidade passar através do estômago. 0 tempo de atraso preferido está na gama de duas a seis horas.

Como uma variação desta forma de realização, o grânulo DR contém camadas da doxiciclina, separadas por camadas protectoras e, finalmente, um revestimento entérico, resultando numa forma de administração de "acção repetida". Essa forma de administração pode satisfazer os requisitos de nível sanguíneo do perfil de libertação da presente invenção se a libertação da doxiciclina em todas as camadas estiver dentro da janela de absorção para o fármaco.

Pode ainda ser opcionalmente aplicada uma camada de sobre-revestimento nos grânulos IR/DR da presente invenção. OPADRY®, OPADRY II® (Colorcon) e correspondentes qualidades coloridas e incolores de Colorcon podem ser utilizadas para proteger os grânulos de ficarem pegajosos e proporcionar cores ao produto. Os níveis sugeridos de revestimento protector ou de cor são de 1 a 6%, de um modo preferido, 2-3% (p/p).

Muitos ingredientes podem ser incorporados na fórmula de sobre-revestimento, por exemplo, para melhorar o processo de revestimento e os atributos do produto, tais como plastificantes: citrato de acetiltrietilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, sebacato de dibutilo, triacetina, polietileno glicóis, propileno glicol e outros; lubrificantes: talco, dióxido de sílica coloidal, estearato de magnésio, 17 estearato de cálcio, dióxido de titânio, silicato de magnésio e semelhantes.

As unidades de libertação retardada e de libertação imediata são combinadas na forma de dosagem (neste caso, os diferentes grânulos são colocados em cápsulas diferentes) numa proporção predeterminada, de um modo preferido, cerca de 70:30 a cerca de 80:20, de um modo mais preferido, 75:25 (IR/DR), que vai dar os níveis séricos do sangue no estado estacionário desejados só com uma dose diária única. A composição na forma de grânulos pode ser incorporada em cápsulas de gelatina dura, com excipientes adicionais ou sozinha. Excipientes típicos a ser adicionados a uma formulação para cápsulas incluem, mas não estão limitados a: agentes de enchimento tal como celulose microcristalina, polissacáridos de soja, fosfato de cálcio di-hidratado, sulfato de cálcio, lactose, sacarose, sorbitol ou qualquer outro material de enchimento inerte. Além disso, pode haver auxiliares de fluxo, como dióxido de silício coloidal, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou qualquer outro material que confere fluidez a pós. Pode ainda ser adicionado um lubrificante, se necessário, por utilização de polietileno glicol, leucina, beenato de glicerilo, estearato de magnésio ou estearato de cálcio. A composição também pode ser incorporada num comprimido, em particular, por incorporação numa matriz de comprimido, que rapidamente dispersa as partículas após a ingestão. Para incorporar estas partículas nesse comprimido, tem de ser adicionado, a um comprimido, um agente de enchimento/aglutinante que possa aceitar as partículas, mas que não vá permitir a sua 18 destruição durante o processo de formação de comprimidos. Materiais que são adequados para este fim incluem, mas não estão limitados a, celulose microcristalina (AVICEL®) , polissacárido de soja (EMCOSOY®) , amidos pré-gelatinizados (STARCH® 1500, NATIONAL® 1551) e polietileno glicóis (CARBOWAX®) . Os materiais devem estar presentes na gama de 5-75% (p/p) , com uma gama preferida de 25-50% (p/p).

Além disso, são adicionados desintegrantes para dispersar os grânulos uma vez ingerido o comprimido. Os desintegrantes adequados incluem, mas não estão limitados a: carboximetilcelulose de sódio reticulada (AC-DI-SOL®) , amido glicolato de sódio (EXPLOTAB®, PRIMOJEL®) e polivinilpolipirrolidona reticulada (Plasone-XL). Estes materiais devem estar presentes na gama de 3-15% (p/p), com uma gama preferida de 5-10% (p/p). São também adicionados lubrificantes para assegurar propriedades adequadas para comprimidos e estes podem incluir, mas não estão limitados a: estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, polietileno glicol, leucina, beenato de glicerilo e óleo vegetal hidrogenado. Estes lubrificantes devem estar presentes em quantidades de 0,1-10% (p/p), com uma gama preferida de 0,3-3,0% (p/p).

Os comprimidos são formados, por exemplo, como se segue. As partículas são introduzidas num misturador juntamente com AVICEL®, desintegrantes e lubrificante, misturadas durante um número definido de minutos para dar uma mistura homogénea que é, depois, colocada no depósito de alimentação de uma prensa de comprimidos com a qual os comprimidos são compactados. A força de compressão utilizada é adequada para formar um comprimido, 19 mas não suficiente para fracturar os grânulos ou revestimentos.

Entender-se-á que as formas de dosagem múltiplas da presente invenção podem administrar doses de doxiciclina farmaceuticamente activa para obter os níveis desejados do fármaco em quem recebe durante cerca de 24 horas no estado de equilíbrio com uma administração oral diária única. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica oral de doxiciclina para utilização num método para tratamento de um mamífero com doxiciclina. 0 método envolve a administração de uma composição de doxiciclina de acordo com a presente invenção a um mamífero, de um modo preferido, um humano, necessitado da actividade anticolagenase ou anti-inflamatória da doxiciclina substancialmente sem actividade antibiótica acompanhante. A administração oral é a mais preferida.

Utilizando as composições da presente invenção, pode obter-se níveis sanguíneos de doxiciclina no estado estacionário de um mínimo de cerca de 0,1 pg/mL, de um modo preferido, de cerca de 0,3 pg/mL e um máximo de cerca de 1,0 pg/mL, de um modo mais preferido, cerca de 0,8 pg/mL, para o tratamento de doenças com uma produção aumentada da colagenase, tal como as doenças periodontais, da pele e semelhantes, bem como estados inflamatórios. Na verdade, qualquer estado patológico que pode ser tratado com níveis sanguíneos subantimicrobianos de uma tetraciclina administrada em várias doses diárias também pode ser tratado utilizando as correspondentes formulações para toma uma vez por dia da presente invenção. 20 A invenção vai agora ser ilustrada pelos exemplos seguintes, que nao são para ser tomados como limitativos.

Exemplos

Exemplo 1: Preparaçao de grânulos IR em camadas contendo mono-hidrato de doxiciclina

Uma dispersão de mono-hidrato de doxiciclina foi preparada como a seguir: A 5,725 quilogramas de água desionizada adicionou-se 0,113 quilogramas de hidroxipropilmetilcelulose e 1,5 quilogramas de mono-hidrato de doxiciclina, a que se seguiu mistura moderada, utilizando uma pá de agitação durante 30 minutos. A dispersão de fármaco foi pulverizada sobre núcleos de açúcar (30/35 mesh) numa coluna de Wurster de 9" de um processador de leito fluidizado GPCG-15. Até a dispersão inteira ser aplicada, as esferas foram secas na coluna durante 5 minutos. Os grânulos com carga de fármaco foram descarregados da coluna Wurster e passados através de um peneiro de 20 mesh. Um revestimento protector (e. g., OPADRY® bege) também pode ser aplicado nos grânulos IR para conferir cor ou protecção física. A Figura 1 mostra um perfil de dissolução típico de grânulos mono-hidrato de doxiciclina de libertação imediata.

Exemplo 2: Preparação de grânulos com revestimento entérico contendo mono-hidrato de doxiciclina por 3,538 A dispersão de revestimento EUDRAGIT L30D55 adição de 0,127 quilogramas de citrato de quilogramas de EUDRAGIT® L30D55 (teor 21 L3 0D55 foi preparada trietilo a de sólidos: 1,061 quilogramas) e agitada durante, pelo menos, 30 minutos. Talco 0,315 quilogramas foi disperso em 2,939 quilogramas de água desionizada. O EUDRAGIT® L30D55 plastificado foi combinado com a dispersão de talco e peneirado através de um peneiro 60 mesh. A dispersão resultante combinada foi pulverizada em grânulos com carga de fármaco (3,5 quilogramas) preparados de acordo com o Exemplo 1 numa coluna Wurster de 9" de um processador de leito fluidizado GPCG-15. Um revestimento protector (e. g., OPADRY® bege) pode ser aplicado nos grânulos DR para conferir cor ou protecção fisica. A Figura 2 mostra um perfil de dissolução tipico de grânulos de mono-hidrato de doxiciclina de libertação retardada.

Exemplo 3: Encapsulaçao de grânulos carregados de fármaco e grânulos com revestimento entérico

Podem ser preparadas cápsulas por enchimento de invólucros de cápsulas de tamanho apropriado individualmente com grânulos com carga de fármaco e grânulos com revestimento entérico. A proporção entre os grânulos com carga de fármaco e os grânulos com revestimento entérico pode ser de 100:0 a 70:30. Por exemplo, na proporção de 75:25, o peso de enchimento de grânulos com carga de fármaco pode ser calculado com base na potência real dos grânulos com carga de fármaco para administrar 30 mg de doxiciclina; o peso de enchimento de grânulos com revestimento entérico também pode ser calculado com base na potência real dos grânulos com revestimento entérico para administrar 10 mg de doxiciclina. Pode utilizar-se máquinas de enchimento de grânulos Romoco CD5 ou MG-2 para encher com precisão os invólucros de cápsulas desejados com os grânulos. A Figura 3 mostra o perfil de dissolução tipico para as cápsulas compósitas com 75% de 22 grânulos de libertação imediata e de 25% de grânulos de libertação retardada.

Exemplo de Referência 4: Preparaçao de comprimido retardado contendo mono-hidrato de doxiciclina

Misturou-se 0,5625 quilogramas de mono-hidrato de doxiciclina com 3,15 quilogramas de celulose microcristalina num misturador em forma de V durante 15 minutos e a mistura em pó foi lubrificada com estearato de magnésio (0,0375 quilogramas) durante mais 5 minutos. Mono-hidrato de doxiciclina (0,2 quilogramas) foi granulada com pó EUDRAGIT® L100 (1,280 quilogramas) e pó de celulose microcristalina (0,5 quilogramas) utilizando álcool isopropílico como um fluido de granulação. O granulado húmido foi seco num secador de leito fluidizado e os granulados secos foram misturados com estearato de magnésio (0,020 quilogramas) num misturador em forma de V durante 5 minutos. A mistura em pó de doxiciclina e o granulado foram colocados numa prensa para comprimidos bicamada para compressão num comprimido bicamada com pesos alvo de 200 mg e 100 mg para as camadas de mistura em pó e de granulado, respectivamente.

Exemplo de Referência 5: Preparaçao de comprimido de libertação imediata contendo mono-hidrato de doxiciclina

Misturou-se 1,0 quilogramas de mono-hidrato de doxiciclina com 2,225 quilogramas de celulose microcristalina (AVICEL® PH 102) num misturador em forma de V durante 5 minutos. A celulose microcristalina remanescente (1,75 quilogramas de 23 AVICEL® PH 202) é, depois, adicionada à mistura em pó no misturador em forma de V e misturada durante mais 30 minutos. A mistura em pó foi, então, lubrificada com estearato de magnésio (0,025 quilogramas) durante 5 minutos. A mistura em pó lubrificada foi submetida a compressão num comprimido com o peso alvo de 200 mg. Os comprimidos podem ser ainda revestidos com uma camada protectora polimérica.

Exemplo 6

Determinou-se os perfis sanguíneos simulados em função do tempo no estado estacionário para vários tratamentos (e. g. 40 mg de formulação IR uma vez por dia, combinações de 40 mg de IR e DR uma vez por dia nas proporções de 70:30 e 80 :20 e tratamento com 20 mg de doxiciclina 2 vezes por dia) por modelação in silico e estão apresentados na Figura 4. Utilizando a dose única (i. e., <50 mg, de um modo preferido 40 mg) e composição (grânulos IR ou combinações IR/DR), pode obter-se os níveis sanguíneos de doxiciclina no estado estacionário de um mínimo de cerca de 0,1 pg/mL, de um modo preferido, cerca de 0,3 pg/mL e um máximo de cerca de 1,0 pg/mL, de um modo mais preferido cerca de 0,8 pg/mL, para o tratamento de patologias como doenças periodontais e da pele.

Exemplo 7 Cápsulas de tamanho 0 contendo uma proporção de 75:25 de grânulos IR com carga de fármaco para dar grânulos com revestimento entérico foram preparadas como se segue. Os grânulos IR e DR foram preparados como descrito nos Exemplos 1 e 24 2. A partir do valor do ensaio de doxiciclina utilizado para fazer os grânulos, foi determinado que a potência de 41,26 mg das cápsulas corresponderia a um teor real de 40 mg de doxiciclina. A potência dos grânulos IR era de 194 mg de doxiciclina por grama de grânulos (mg/g) e para os grânulos DR era de 133 mg/g. Consequentemente, calculou-se que para cada cápsula o peso de enchimento de grânulos IR seria de 159,5 mg e para grânulos DR de 77,6 mg, correspondendo a 75:25 de IR:DR de uma cápsula de 40 mg.

Exemplo 8

Foi realizado um estudo farmacocinético (PK) em humanos para comparar um primeiro grupo tomando a cápsula de doxiciclina de libertação prolongada (ver Exemplo 7) (75/25 IR/DR 40 mg) administrada oralmente uma vez por dia em comparação com um segundo grupo tomando comprimidos Periostat® (20 mg) administrados oralmente duas vezes por dia, com doze horas de intervalo.

Foram feitas colheitas de sangue farmacocinéticas no Dia 1 Nominal do Estudo de primeiro e segundo grupos e no Dia 7 para o primeiro grupo, como se segue: 0 (antes da dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 (antes da toma de dose pós-matinal, se aplicável), 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 16, 18, 20, e 24 horas após a toma da manhã.

Os dados deste estudo estão apresentados na Tabela 1 seguinte. 25

Tabela 1 75/25 IR/DR 75/25 IR/DR Periostat® Dia 1 Dia 7 estado estacionário Dia 1 T -Lmax 2,2 2,3 1,9/11,9 Cmax 562 602 100/333 AUCq-24 (Hr*ng/mL) 5388 7230 4280 A Cmax média no Dia 1 das cápsulas de 40 mg de 75/25 IR/DR é comparável com a dos comprimidos de Periostat® e bem abaixo da concentração do efeito antibiótico potencial (1000 ng/mL). A Cmin média (177 ng/mL no ponto de tempo de 24 horas) é muito superior à concentração plasmática eficaz minima (100 ng/mL). Dados farmacocinéticos individuais de ambos as cápsulas de 40 mg 75/25 IR/DR e os comprimidos de 20 mg Periostat® mostram que as cápsulas de 40 g 75/25 IR/DR proporcionam um desempenho mais consistente in vivo em termos de menor frequência de concentração plasmática de pico alta (> 1000 ng/mL) e a concentração plasmática baixa (<100 ng/mL) no final de cada dosagem.

As Figuras 5 e 6 mostram dois aspectos de resultados obtidos do estudo. A Figura 5 compara os perfis PK de formulações de 40 mg de doxiciclina 75:25 IR:DR ao longo de um período de 24 horas no Dia 1 e também no Dia 7 (estado estacionário). A Figura 6 compara os perfis PK da forma de dosagem de 40 mg 75:25 uma vez por dia e a forma de dosagem Periostat® 20 mg (duas vezes por dia) .

Lisboa, 10 de Outubro de 2012 26

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica oral de doxicilina que, numa administração única diária, produzirá níveis sanguíneos no estado estacionário de doxiciclina no mínimo de 0,1 pg/mL e no máximo de 1,0 pg /mL, compreendendo a composição (i) uma porção de libertação imediata (IR) na forma de um granulado e (ii) uma porção de libertação retardada (DR) , em que a porção DR está na forma de um granulado que tem um revestimento de polímeros entéricos; em que a dose total de doxiciclina está entre 25 mg e 50 mg.
2. 2. Composição da reivindicação 1 que, numa administração única diária, produzirá níveis sanguíneos no estado estacionário de doxiciclina entre 0,3 pg/mL e 0,8 pg/mL.
3. 3. Composição da reivindicação 1, que está na forma de comprimidos ou cápsulas duras.
4. 4. Composição da reivindicação 3, que está na forma de um comprimido contendo a doxiciclina.
5. 5. Composição da reivindicação 3, que está na forma de uma cápsula dura contendo grânulos de doxiciclina.
6. 6. Composição de doxiciclina de acordo com a reivindicação 1 para utilização num método para tratamento de uma doença ou patologia dependente de colagenase e/ou estado inflamatório agudo ou crónico num mamífero, compreendendo o referido método a administração de uma dose diária da composição de doxiciclina de acordo com a reivindicação 1 1 ao mamífero, durante, pelo menos, um período de tempo suficiente para melhorar a doença ou patologia.
7. 7. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica oral de dose única diária contendo doxiciclina, que produzirá níveis sanguíneos no estado estacionário de doxiciclina no mínimo de 0,1 pg/mL e no máximo de 1,0 pg /mL, compreendendo a combinação de (i) uma porção de libertação imediata (IR) na forma de um granulado compreendendo doxiciclina; (ii) uma porção de libertação retardada (DR) compreendendo doxiciclina, em que a porção DR está na forma de granulados que têm um revestimento de polímeros entéricos para formar uma composição estando a dosagem total de doxiciclina sendo entre 25 mg e 50 mg.
8. 8. Composição da reivindicação 1, em que pelo, menos, um polímero entérico é seleccionado de acetato ftalato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), poli(acetato ftalato de vinilo) (PVAP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), acetato trimelitato de celulose, succinato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de celulose, acetato hexa-hidroftalato de celulose, propionato ftalato de celulose, copolímero de ácido metilmetacrílico e metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo e ácido metacrílico, copolímero de éter metilvinílico e anidrido maleico (série Gantrez ES), copolímero de metacrilato de etilo-metacrilato de metilo-etilacrilato de clorotrimetilamónio, zeína, goma-laca e resina copal. 2
9. 9. Composição da reivindicação 6, em que a referida doença dependente de colagenase é a rosácea. Lisboa, 10 de Outubro de 2012 3