[go: up one dir, main page]

PT1608344E - Formulações orais de cladribina - Google Patents

Formulações orais de cladribina Download PDF

Info

Publication number
PT1608344E
PT1608344E PT04758442T PT04758442T PT1608344E PT 1608344 E PT1608344 E PT 1608344E PT 04758442 T PT04758442 T PT 04758442T PT 04758442 T PT04758442 T PT 04758442T PT 1608344 E PT1608344 E PT 1608344E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
cyclodextrin
cladribine
amorphous
complex
hydroxypropyl
Prior art date
Application number
PT04758442T
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas S Bodor
Yogesh Dandiker
Original Assignee
Ares Trading Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ares Trading Sa filed Critical Ares Trading Sa
Publication of PT1608344E publication Critical patent/PT1608344E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES ORAIS DE CLADRIBINA"
ÂMBITO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a uma composição compreendendo um complexo de cladribina-ciclodextrina formulado numa forma de dosagem oral sólida e a um método para aumentar a bio disponibilidade da cladribina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A cladribina que é uma droga ácida-instável tem a estrutura química como definida a seguir:
É também conhecida como 2-cloro-2'-deoxiadenosina ou 2-CdA. A cladribina existe como um pó branco, cristalino, não hidroscópico consistindo em cristais individuais e em agregados cristalinos. A cladribina é um antimetabólito que é utilizado no tratamento de perturbações linfoproliferativas. Tem sido utilizada para tratar leucemias experimentais tais como L 1210 e clinicamente para leucemias de células do cabelo e leucemias linfocíticas crónicas bem como macroglobulinaemia de Waldenstrom. Tem sido, também, utilizada como um agente imuno-supressivo e como uma modalidade para o tratamento de uma variedade de condições auto imunes incluindo artrite reumatóide, doença do intestino inflamatória (p. ex. doença de Crohn, colite ulcerativa) e esclerose múltipla (ver p. 2 ex. J. Liliemark, Clin. Parmacokinet, 32 (2): 120-131, 1997). Tem, também, sido investigado tanto experimentalmente como clinicamente, por exemplo, linfomas, histiocitose de células de Langerhan, lúpus eritematoso, psoriase de placa crónica, sindroma de Sezary, síndroma de Bing-Neel, glioma recorrente e tumores sólidos. A libertação oral de drogas é muitas vezes preferida à libertação parenteral por várias razões, em primeiro lugar por conformidade com o doente ou por considerações terapêuticas ou de custo. A conformidade com o doente é realçada de tal forma que as formas de dosagem oral aliviam repetidas visitas do fornecedor de cuidados de saúde ou o desconforto de injecções ou de tempos prolongados de infusão associados a algumas drogas activas. Num momento de escalada dos custos de cuidados de saúde, os custos reduzidos associados aos custos de administração oral versus custos de administração parenteral ganham importância. O custo de administração parenteral é muito maior devido à exigência com que um profissional de cuidados de saúde administra a cladribina no ajuste do fornecedor dos serviços de saúde, que, também, inclui todos os custos auxiliares associados com tal administração. Além do mais, em determinados exemplos, as considerações terapêuticas tal como a necessidade de uma libertação lenta de cladribina durante um período prolongado de tempo pode ser encontrada, apenas, por distribuição oral ou transmucosal.
Porém, até agora, a distribuição oral de cladribina tem sido incomodada pela baixa bio-disponibilidade (veja-se, p. ex., J. Liliemark et al., J. Clin. Oncol., 10 (10):1514-1518, 1992), e variação sub óptima entre doentes 8veja-se, 3 p. ex., J. Liliemark, Clin. Pharmacokinet, 32 (2): 120-131, 1997). Veja-se, também, A. Tarasuik, et al., referindo uma absorção pobre e uma instabilidade dependente de pH (Arch. Immunol. et Therapiae Exper., 42: 13-15, 1994).
As ciclodextrinas são oligossacarideos cíclicos compostos de unidades cíclicas de α (l->4) ligadas a D-glucopiranose. As ciclodextrinas com seis a oito unidades têm sido designadas α-, β- e γ-ciclodextrinas respectivamente. O número de unidades determina o tamanho da cavidade em forma de cone que caracteriza as ciclodextrinas e onde as drogas podem ser incluídas para formar complexos estáveis. É conhecido um certo número de derivados de α-, β- e γ-ciclodextrinas em que um ou mais grupos hidroxilos são substituídos por grupos éter ou outros radicais. Estes compostos são então conhecidos como agentes de complexação e têm sido previamente usados no campo farmacêutico para formar complexos de inclusão com drogas insolúveis em água e para, assim, solubilizá-las em meio aquoso.
Recentemente, Schultz et al., na Patente U.S. N°. 6,194,395 BI descreveu complexação e solubilização de cladribina com ciclodextrina. A patente de Scultz et al. Trata, em primeiro lugar, os problemas inerentes nas formulações aquosas de cladribina previamente descritas, particularmente para injecção subcutânea e intramuscular. Schultz et al., descobriu que a cladribina é não só significativamente mais solúvel em meio aquoso quando formulada com ciclodextrina, mas é, também, mais estável em função da hidrólise catalisada com ácido quando combinada com ciclodextrina. Os últimos descobrimentos têm vantagens particulares na formulação de formas de dosagem orais 4 sólidas quando os compostos se submetem normalmente a hidrólise no pH ácido dos conteúdos do estômago. Schultz et al., não parece ter descrito qualquer trabalho actual em ligação com formas de dosagem orais sólidas. De facto, descreve, apenas, um método de preparação de formas de dosagem sólidas que é um processo de extrusão com fusão em que a cladribina e a ciclodextrina são misturadas com outros aditivos opcionais e, depois, aquecidas até que a fusão ocorra. Além do mais, as gamas de dosagem amplas de 1 a 15 mg de cladribina e 100 a 500 mg de ciclodextrina listadas na patente não apresentam qualquer criticidade à quantidade particular de ciclodextrina a estar presente com uma dada quantidade de cladribina numa forma de dosagem oral sólida. Na verdade, estas gamas de dosagem incluem muitas combinações que podem ser apropriadas como misturas mas não para formação de complexos. Por exemplo, uma relação de 1 mg de cladribina para 500 mg de ciclodextrina contém demasiada ciclodextrina, de modo que a droga não deixa prontamente o complexo e exerce a sua função terapêutica. Por outro lado, 15 mg de cladribina e apenas 100 mg de ciclodextrina não será suficiente para complexar aquela quantidade de cladribina. A patente de Schultz et ai., sugere o melhoramento da estabilidade de cladribina nas formas de dosagem orais por combinação/complexação com ciclodextrina, mas não sugere o melhoramento da bio-disponibilidade oral das drogas por esse meio; de facto, a patente não descreve ou sugere um método para aumentar ou maximizar a bio-disponibilidade de cladribina a partir de uma forma de dosagem oral sólida de cladribina e ciclodextrina ou uma composição especialmente designada para tal. 5
Muitos investigadores estudaram a solubilidade de drogas especificas em água contendo várias concentrações de ciclodextrinas seleccionadas com vista a demonstrar que aumentando as concentrações de ciclodextrinas aumenta a solubilidade das drogas a temperaturas e níveis de pH seleccionados, como por exemplo, referido na patente de Schultz et al.. Os estudos da fase de solubilidade têm sido realizados por vários investigadores com vista a elucidar a natureza da formação do complexo, por exemplo, se a ciclodextrina e a droga formam um complexo de 1:1 ou um complexo de 1:2; veja-se, por exemplo, a patente U.S. de Harada et al. N° . 4,497,803 refere-se à inclusão de complexos de antibióticos do grupo lankacidin com ciclodextrina e a patente U.S. de Shinoda et al. N°. 4,478,995 referindo um complexo de um sal de adição de ácido de (2'-benziloxicarbonil) fenil trans-4- guanidinometilciclohexano-carboxilato com uma ciclodextrina.
Enquanto Schultz et al., ensina que um complexo de cladribina-ciclodextrina melhora a solubilidade na água e a estabilidade em ácido da cladribina, o estado da técnica não sugere como maximizar ou aumentar as vantagens da complexação em termos de bio disponibilidade e variação inter doentes quando o complexo está a ser administrado numa forma de dosagem oral sólida.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Verificou-se que as ciclodextrinas amorfas podem ser combinadas com cladribina para formar um produto particularmente vantajoso que pode ser incorporado numa forma de dosagem oral sólida. Este produto é um complexo de 6 cladribina-ciclodextrina e a forma de dosagem oral sólida contendo o produto melhora a bio disponibilidade e/ou atinge uma variação mais baixa inter doente e/ou intra doente da droga. A presente invenção proporciona um complexo de cladribina-ciclodextrina que é uma mistura amorfa intima de (a) um complexo de inclusão amorfo de cladribina com uma ciclodextrina amorfa e (b) cladribina livre amorfa associada com ciclodextrina amorfa como um complexo de não inclusão e uma composição farmacêutica compreendendo o referido complexo formulado numa forma de dosagem oral sólida. Assim, a ciclodextrina é, ela própria, amorfa, o complexo de inclusão com cladribina é amorfo (e é, de preferência, saturado com cladribina) e a cladribina livre que forma o complexo de não inclusão é amorfa. A invenção proporciona, também, uma composição farmacêutica compreendendo um complexo de cladribina-ciclodextrina que é uma mistura amorfa intima de (a) um complexo de inclusão amorfo de cladribina com uma ciclodextrina amorfa e (b) uma cladribina livre amorfa associada com ciclodextrina amorfa como um complexo de não inclusão formulado numa forma de dosagem oral sólida que maximiza a quantidade de cladribina em complexos de inclusão e não inclusão para utilização num método para aumentar ou realçar a bio-disponibilidade oral de cladribina compreendendo a administração oral a um sujeito dela necessitado. A invenção também proporciona uma composição farmacêutica para tratamento de condições responsivas pela administração de cladribina em mamíferos, administrando a composição da invenção. Proporciona-se, também, o uso de cladribina na 7 preparação das composições farmacêuticas da invenção para administração, para tratar as condições responsivas de cladribina e para realçar a bio-disponibilidade de cladribina. A invenção proporciona, ainda, um processo para a preparação de um complexo de cladribina-ciclodextrina que compreende os passos de: (i) combinar cladribina e uma ciclodextrina amorfa em água a uma temperatura entre cerca de 40 a cerca de 80 °C e manter a referida temperatura durante um periodo entre cerca de 6 a cerca de 24 horas; (ii) arrefecer a solução aquosa resultante até à temperatura ambiente; e (iii) liofilizar a solução arrefecida até se atingir um produto amorfo.
Ainda num outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica obtenível por um processo que compreende os passos de: (i) combinar a cladribina e uma ciclodextrina amorfa em água a uma temperatura entre cerca de 40 a cerca de 80 °C e manter a referida temperatura durante um período entre cerca de 6 a cerca de 24 horas; (ii) arrefecer a solução aquosa resultante até à temperatura ambiente; (iii) liofilizar a solução arrefecida até se atingir um produto amorfo; e (iv) formular o produto amorfo numa forma de dosagem oral sólida.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS 8
Uma apreciação mais completa da invenção e as suas vantagens anexas serão melhor compreendidas com referência à descrição detalhada seguinte e aos desenhos acompanhantes em que a única Figura é uma representação gráfica dos resultados de um estudo da fase de solubilidade onde várias concentrações molares de hidroxipropil^-ciclodextrina (HPPCD) são representadas em função de várias concentrações molares de cladribina com (♦) representando os pontos dos dados obtidos para a complexação sob condições especificas no EXEMPLO 2 a seguir.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Durante toda a descrição e reivindicações são aplicáveis as seguintes definições e indicações gerais.
As patentes, pedidos publicados e a literatura cientifica referida aqui estabelecem o conhecimento dos peritos do estado da técnica. Qualquer conflito entre qualquer referência citada aqui e os ensinamentos específicos desta descrição devem ser resolvidos a favor dos últimos. Do mesmo modo, qualquer conflito entre uma definição de uma palavra ou frase compreendida da técnica e uma definição da palavra ou frase especificamente indicada nesta descrição deve ser resolvido a favor da última. 0 termo "complexo de inclusão" como usado aqui refere-se a um complexo de cladribina com a ciclodextrina seleccionada onde a porção hidrofóbica da molécula de cladribina (o sistema de anel contendo nitrogénio) é inserida na cavidade hidrofóbica da molécula de ciclodextrina. Isto é muitas vezes referido, para simplificar, como um complexo de ciclodextrina da droga. 9 0 termo "complexo de não inclusão" refere-se a um complexo que não é um complexo de inclusão; antes da porção hidrofóbica de cladribina ser inserida na cavidade de ciclodextrina, o complexo de não inclusão é formado, em primeiro lugar, por ligação de hidrogénio da hidrólise e o grupo amino sobre cladribina "livre" (i.e. sem cladribina no complexo de inclusão) para a hidrólise no exterior do tórulo da ciclodextrina (p. ex. no caso de hidroxipropil-β-ciclodextrina, grupos hidroxipropil e hidroxil nos anéis de glucose) . Isto é mais uma associação presa de modo frouxo do que um complexo de inclusão.
Como utilizado aqui, quer numa frase transitória ou no corpo de uma reivindicação, os termos "compreende" e "compreendendo" devem ser interpretados como possuindo um significado amplo. Isto é, os termos devem ser interpretados de forma sinónima com as frases "possuindo pelo menos" ou "incluindo pelo menos". Quando usado no contexto de um processo, o termo "compreendendo" significa que o processo inclui, pelo menos, os passos relatados, mas pode incluir passos adicionais. Quando usado no contexto de uma composição, o termo "compreendendo" significa que a composição inclui, pelo menos, os aspectos ou componentes relatados mas inclui, também, aspectos ou componentes adicionais.
Os termos "consiste essencialmente de" ou "consistindo essencialmente de" possuem um significado parcialmente restrito, isto é, não permitem a inclusão de passos ou aspectos ou componentes que mudam substancialmente as caracteristicas essenciais de um processo ou composição; por exemplo, os passos ou aspectos ou componentes que podem 10 interferir com as propriedades desejadas das composições descritas aqui, i.e., o processo ou composição limita-se aos passos ou materiais específicos e aos que não afectam materialmente as características básicas e novas da invenção. Os aspectos básicos e novos são a provisão de um complexo de cladribina-ciclodextrina que é uma mistura amorfa íntima de (a) um complexo de inclusão amorfo de cladribina com uma ciclodextrina amorfa e (b) cladribina livre amorfa associada a ciclodextrina amorfa como um complexo de não inclusão, formulado numa forma de dosagem oral sólida, de forma a proporcionar bio-disponibilidade melhorada e/ou variação mais baixa inter doentes e/ou intra doentes a seguir à administração. O essencial da invenção é a combinação da natureza amorfa da ciclodextrina inicial e o nível de solubilidade em água exibida pela cladribina (cerca de 5mg/mL à temperatura ambiente) e, consequentemente, a sua capacidade para se ligar ao hidrogénio, o que pode ter vantagens sob condiçoes particulares descritas a seguir e que proporciona uma mistura amorfa especial excepcionalmente bem apropriada para optimizar a bio-disponibilidade oral de cladribina.
Os termos "consiste em" e "consiste" são de terminologia restrita e permitem, apenas, a inclusão dos passos ou aspectos ou componentes relatados.
Como utilizado aqui, as formas singulares "um/uma" e "o/a" abrangem, também, as formas do plural dos termos a que se referem, a menos que o conteúdo claramente indique o contrário. O termo "cerca de" é usado aqui para significar, aproximadamente, na região de, grosseiramente ou à volta 11 de. Quando o termo "cerca de" é utilizado em conjunção com um gama numérica, modifica essa gama pela extensão dos limites acima e abaixo dos valores numéricos determinados. Em geral, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" é utilizado aqui para modificar um valor numérico acima ou abaixo do valor estipulado por uma variação de 20%. O termo "amorfo" é utilizado aqui para referir um sólido não cristalino. As ciclodextrinas abrangidas aqui são, elas próprias, amorfas porque são compostas por inúmeros isómeros individuais e os seus complexos com cladribina são, também, amorfos. Adicionalmente, as condições para complexação podem ser seleccionadas (temperatura elevada e tempos de complexação prolongados, como descrito a seguir) de modo a formar-se uma solução de cladribina super saturada). Quando arrefecido algum excesso de cladribina livre não precipita devido à natureza amorfa do complexo e da ciclodextrina mas um pouco fica preso na forma amorfa na mistura intima com o (de preferência saturado) complexo de inclusão de cladribina-ciclodextrina amorfo. Este excesso de cladribina forma uma associação presa de modo frouxo, ou um complexo de não inclusão, com a ciclodextrina através da ligação de hidrogénio. Isto, depois, aumenta também a quantidade de cladribina no produto; espera-se que esta cladribina adicional, porque é amorfa e também porque está na mistura intima com o complexo de inclusão, seja protegida de algum modo da degradação pelo ácido do estômago (embora não possa ser tão protegida como a cladribina que está na forma do complexo de inclusão). O termo "saturado" quando usado em conjunção com um complexo de cladribina em ciclodextrina amorfa significa que o complexo é saturado com cladribina, isto é, o 12 complexo contém a quantidade máxima de cladribina que pode ser complexada (por meio de ambos os complexos de inclusão e não inclusão) com uma dada quantidade de ciclodextrina sob as condições de complexação usadas. 0 estudo da fase de solubilidade pode ser usado para proporcionar esta informação, como se descreve com mais detalhe a seguir (As condições para a complexação são também descritas com mais detalhe em baixo). Alternativamente, um complexo saturado pode ser proporcionado empiricamente por simples adição de cladribina a uma solução aquosa da ciclodextrina seleccionada até que mais nenhuma cladribina passe para a solução; finalmente, o excesso de cladribina, se existir, é removido (por filtração ou centrifugação) e a solução é liofilizada para proporcionar o complexo saturado seco. A expressão "substancialmente", bem como "substancialmente livre" significa dentro de 20% da quantidade calculada exacta, de preferência, dentro de 10%, com maior preferência dentro de 5%. O termo "variabilidade inter doente" refere-se à variação entre doentes nos quais a droga é administrada. O termo "variabilidade intra doente" refere-se à variação experimentada por um doente quando dosado em tempos diferentes.
Como usado aqui, pretende-se que a indicação de uma gama numérica para uma variável seja para dar a conhecer que a invenção pode ser praticada com a variável igual a qualquer dos valores dentro daquela gama. Assim, para uma variável que é inerentemente discreta, a variável pode ser igual a qualquer valor inteiro da gama numérica, incluindo os pontos limites da gama. De modo semelhante, para uma 13 variável que é inerentemente contínua, a variável pode ser igual a qualquer valor real da gama numérica, incluindo os pontos limites da gama. Como exemplo, uma variável que é descrita como possuindo valores entre 0 e 2 pode ser 0, 1 ou 2 para variáveis que são inerentemente discretas e pode ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 ou qualquer outro valor real para variáveis que são inerentemente contínuas.
Na descrição e reivindicações as formas no singular incluem referências no plural a menos que o contexto indique claramente o contrário. Como utilizado aqui, a menos que especificamente indicado de outro modo, a palavra "ou" é utilizada no sentido de "inclusive" de "e/ou" e não no sentido de "exclusive" de "qualquer/ou".
Os termos técnicos e científicos usados aqui possuem o significado compreendido de modo comum por um perito da técnica onde a presente invenção pertence, a menos que definido de outro modo. É feita aqui referência para várias metodologias e materiais conhecidos dos peritos da especialidade. Os trabalhos da referência padrão determinando os princípios gerais de farmacologia incluem The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman and Gilman, lOth Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). A referência é feita a seguir com detalhe para formas de realização especificas da invenção. Enquanto a invenção é descrita em conjunção com estas formas de realização, compreende-se que não é intenção limitar a invenção a tais formas de realização. Ao contrário, pretende-se cobrir alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídos dentro do âmbito da invenção como definido pelas 14 reivindicações apensas. Na seguinte descrição, numerosos detalhes específicos são determinados tendo em vista proporcionar uma compreensão completa da presente invenção. A presente invenção pode ser realizada sem alguns ou todos dos detalhes específicos. Noutros exemplos, operações de processos bem conhecidos não foram descritas com detalhe para não obscurecer desnecessariamente a presente invenção. É proporcionado pela presente invenção, composições bem como métodos de produzir e utilizar composições farmacêuticas, úteis para conseguir propriedades farmaco-cinéticas desejáveis. Tais composições desapareceram a partir da descoberta das soluções de ciclodextrina e cladribina em que a cladribina está num estado termodinâmico elevado, quando presentes na mucosa gástrica através da qual são absorvidas, são associadas com absorção de cladribina melhorada como reflectido pela maior bio-disponibilidade e/ou menor variação inter doentes.
Postula-se, sem desejar, dessa forma, limitar a invenção, que a partir da dissolução (p.ex. por contacto com um fluido, tal como um fluido corporal), as composições secas de acordo com a invenção formam uma solução de cladribina em que a cladribina está no estado de actividade termodinâmica mais elevada (HTA) favorecendo, assim, a absorção. A cladribina tem uma solubilidade intrínseca aquosa, razoavelmente baixa, embora não insignificante; é de facto um tanto solúvel em água. A cladribina livre formada a partir da dissociação dos complexos de inclusão e não inclusão numa solução aquosa saturada procura obter um nível de actividade mais estável ao ser absorvida através da mucosa gástrica. 15
Tendo em vista o precedente, é evidente que para produzir composições farmacêuticas óptimas, numa forma de dosagem oral sólida, estas formas de dosagem devem ser formuladas para libertar uma solução de cladribina saturada localizada, após o contacto das formas de dosagem sólidas com fluido corporal na mucosa, em que a cladribina está no seu estado HTA. Para proporcionar tal solução saturada localizada in vivo, é importante identificar primeiro a relação óptima de cladribina para a ciclodextrina amorfa, relação que é referida aqui como a relação HTA, para ser usada na forma de dosagem sólida. A relação HTA é determinada empiricamente e é identificada como a relação de cladribina para a ciclodextrina amorfa que corresponde à quantidade máxima de cladribina que pode ser complexada com uma dada quantidade da ciclodextrina. A relação HTA pode ser determinada usando um método empirico tal como um estudo da fase de solubilidade para determinar a concentração de saturação da cladribina que pode ser solubilizada em concentrações diferentes de soluções de ciclodextriona amorfa. Consequentemente, o método identifica as concentrações para as quais se forma o complexo de cladribina-ciclodextrina saturado. É de notar que a relação molar representada por um ponto no gráfico da fase de solubilidade mostra quantas moles de ciclodextrina amorfa são no mínimo necessárias para manter a droga no complexo, sob dadas condições; isto pode, depois, ser convertido numa relação em peso. Por exemplo, se o diagrama da fase de solubilidade mostra que 9 moles de uma dada ciclodextrina são necessárias para manter a cladribina num complexo saturado, então multiplicando o número de moles de cladribina pelo seu peso molecular e multiplicando o número de moles da ciclodextrina pelo seu peso molecular, pode-se 16 chegar à relação dos produtos como uma relação em peso optimizada apropriada. Um estudo da fase de solubilidade proporciona, também, informação acerca da natureza do complexo de inclusão cladribina-ciclodextrina formado, por exemplo se o complexo de inclusão é um complexo de 1:1 (1 molécula de droga complexada com 1 molécula de ciclodextrina) ou um complexo de 1:2 (1 molécula de droga complexada com 2 moléculas de ciclodextrina).
De acordo com a presente invenção, pode-se começar por utilizar tanto a ciclodextrina amorfa seleccionada, tal como hidroxipropil^-ciclodextrina (ΗΡβΟϋ) como a hidroxipropil-Y-ciclodextrina, como cladribina como a variável fixa à qual de adiciona um excesso da outra para identificar vários pontos de dados de solubilidade (indicando complexos de cladribina-ciclodextrina saturados) e desenhar a linha resultante. Tipicamente, a cladribina é adicionada a uma solução aquosa possuindo uma concentração conhecida de ciclodextrina amorfa sob condições encontradas empiricamente para promover a formação do complexo. De um modo geral, a complexação é conduzida com calor, por exemplo entre cerca de 45 a 60°C durante um período de tempo, p. ex. de pelo menos 6-9 horas; acredita-se que se podem obter, mesmo, melhores resultados, aquecendo até cerca de 80 °C durante 24 horas. O excesso de cladribina precipitada é, depois, removido e a concentração de cladribina é medida subsequentemente. Esta concentração representa a quantidade de cladribina solubilizada para uma dada concentração de ciclodextrina amorfa. Este processo é repetido para uma concentração conhecida diferente de ciclodextrina até vários pontos de dados serem obtidos. Cada ponto de dados representa a concentração da cladribina dissolvida numa concentração conhecida da ciclodextrina 17 amorfa seleccionada. Os pontos de dados são depois representados graficamente para mostrar a concentração de cladribina em função de várias concentrações de ciclodextrina utilizadas. 0 gráfico é um diagrama da fase de solubilidade que pode ser utilizado para determinar a quantidade de cladribina para qualquer concentração especifica de ciclodextrina usada para formar a solução sob determinadas condições de complexação. Pretende-se que a solubilidade aquosa da cladribina seja cerca de 5 mg/mL à temperatura ambiente e possa ser maior a temperatura mais elevada. Consequentemente, os pontos de dados correspondem à quantidade de cladribina dissolvida em ΗΡβΟΌ ou outras ciclodextrinas sob as condições seleccionadas; quando liofilizadas mais tarde a solução produz um complexo de cladribina-ciclodextrina que é uma mistura amorfa intima de (a) um complexo de inclusão amorfo de cladribina com uma ciclodextrina amorfa e (b) cladribina livre amorfa associada a ciclodextrina amorfa como um complexo de não inclusão. Se as condições de equilíbrio forem atingidas durante a complexação, o complexo de cladribina-ciclodextrina amorfo será saturado com cladribina.
Os peritos da especialidade julgam que as concentrações nas quais se formam os complexos saturados de cladribina com ciclodextrinas amorfas (e assim também as relações HTA) podem ser identificadas através de uma variedade de metodologias alternativas. Do mesmo modo, qualquer método conhecido no domínio apropriado para identificar estas concentrações está dentro do âmbito da invenção.
Descobriu-se que as propriedades farmacológicas apropriadas (bio-disponibilidade melhorada e/ou coeficiente de variação quando comparado com valores tradicionais) estão associadas 18 a misturas de complexos de inclusão de cladribina e ciclodextrina.
Usando ciclodextrinas intrinsecamente amorfas, por exemplo hidroxipropil^-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, ciclodextrinas metiladas aleatoriamente, e análogos, com cladribina que é um composto de algum modo solúvel em água (capaz de se ligar ao H através dos seus grupos amino e hidroxilo livres), a cladribina proporciona solubilidade aumentada em soluções destas ciclodextrinas. Não apenas é aumentada a solubilidade em água como também a associação da ligação-H da cladribina com a ciclodextrina, separadamente do material complexado de inclusão real.
Os peritos da especialidade poderão observar que o diagrama da fase de solubilidade para cada concentração inicial representa o ponto de partida de uma investigação pressupondo que as variáveis (concentrações de reagentes, temperatura e tempo) possam ser alteradas para promover associações do complexo de inclusão e de não inclusão favorecendo uma maior ou menor proporção de qualquer tipo de associação no produto final. A partida da relação de cladribina para ciclodextrina, da temperatura e/ou da diluição empiricamente encontrada para promover o equilíbrio através da formação do complexo é, então, analisada para promover a formação de misturas de complexos de inclusão e de complexos de não inclusão de cladribina e ciclodextrina em várias proporções de acordo com a invenção.
Assim, por exemplo, partindo com ciclodextrina mais diluída (i.e., maiores volumes de água do que a usada para análise do gráfico de solubilidade) vai-se acomodar logicamente 19 mais cladribina em solução, removendo mais a partir da formação do complexo. Após evaporação, alguma da cladribina solubilizada tem tendência a associar-se com ciclodextrina numa forma de complexo de não inclusão. Alterando a diluição inicial, pode-se deslocar o equilíbrio na direcção da formação do complexo de inclusão ou de não inclusão. De modo semelhante, aumentando a temperatura de complexação, a solubilidade em água de cladribina pode ser aumentada enquanto decresce a estabilidade dos complexos de inclusão, promovendo, assim, os complexos de não inclusão. Assim, alterando a temperatura de complexação, pode-se deslocar o equilíbrio na direcção da formação do complexo de inclusão ou de não inclusão. Finalmente, o tempo de complexação pode ser alterado a favor da formação de misturas de complexos de inclusão e de não inclusão de cladribina e ciclodextrina de acordo com a invenção.
Como exemplificado a seguir, é possível maximizar a cladribina em misturas amorfas sólidas, forçando a cladribina adicional na solução (usando soluções mais diluídas de ciclodextrina, temperaturas mais elevadas e tempos de complexação maiores, como indicado atrás). Quando a solução é arrefecida, a natureza extensivamente amorfa destas ciclodextrinas não permite a cristalização de um excesso de quantidade de cladribina além do que forma um complexo de inclusão coma ciclodextrina; e após congelação/liofilização obtém-se uma mistura amorfa de complexo de inclusão de cladribina-ciclodextrina (que é amorfo) e cladribina livre amorfa frouxamente associada com ciclodextrina não complexada (e mesmo com ciclodextrina complexada) pela ligação hidrogénio, isto é, o complexo de não inclusão. 20
Como mostrado nos EXEMPLOS, isto pode ser feito maximizando a solubilização pela elevação da temperatura (por exemplo, até cerca de 50°C a 80°C) e agitando durante muitas horas (até 24 horas) antes de secar por congelação. As relações p/p obtidas foram cerca de 1:14 e 1:11. A relação p/p óptima aparente sob estas condições exemplificadas é a maior destas ou cerca de 1:14 de cladribina:ciclodextrina. Se se adicionar excesso demasiado de cladribina ao meio de complexação, então toma lugar a cristalização de alguma cladribina que, por sua vez, resulta na existência de alguma cladribina cristalina no produto; este excesso não desejado de cladribina não está em solução e não está ligado pelo H à ciclodextrina amorfa e baixa a relação em peso. Consequentemente, é desejável para controlar cuidadosamente a quantidade em excesso de cladribina além do que formar-se-á o complexo de inclusão para, apenas, a quantidade que se dissolver na solução. A mistura amorfa desejada de complexo de inclusão amorfo e cladribina livre amorfa pode ser designada um "complexo de cladribina-ciclodextrina complexo" que inclui ambos os complexos de inclusão e de não inclusão/ligado por H. 0 complexo de inclusão é um complexo de cladribina inserido na cavidade hidrofóbica da ciclodextrina amorfa seleccionada, enquanto o complexo de não inclusão/ligado por H é uma cladribina livre amorfa ligada frouxamente por H à ciclodextrina. Estima-se que cerca de dois terços (60 a 70%) da cladribina esteja no complexo de não inclusão, com o remanescente um terço (30 a 40%) estando no complexo de inclusão quando o produto for obtido como exemplificado a seguir (17% de solução ΗΡβΟϋ, temperatura de complexação entre 45 a 50°C durante cerca de 9 horas); aumentando a percentagem de ciclodextrina usada e/ou manipulando a temperatura, os produtos podem ser prontamente obtidos onde uma proporção 21 muito maior da mistura amorfa está na forma do complexo de inclusão. No caso de uma ciclodextrina amorfa representativa, hidroxipropil-p-ciclodextrina (ΗΡβΟϋ) uma relação em peso cladribina:ciclodextrina entre cerca de 1:10 a cerca de 1:16 é apropriada para as condições exemplificadas; espera-se que a relação seja a mesma para a hidroxipropil-Y-ciclodextrina sob aquelas condições. O material obtido é caracterizado pela rápida dissolução da cladribina em meio aquoso. A secagem por congelação, também conhecida por liofilização compreende três estágios básicos: primeiro, um estágio de congelação, depois um primeiro estágio de secagem e finalmente um segundo estágio de secagem. O EXEMPLO 2 a seguir proporciona detalhes de liofilização como conduzido nos grupos descritos aqui. Este procedimento pode ser, ainda, optimizado pelos seguintes princípios descritos por Xiaolin (Charlie) Tang and Michael J. Pikal in Pharmaceutical Research, Vol.21, N°.2, February 2004, 191-200, incorporados por referência aqui na sua totalidade e confiados a seguir. O método descrito atrás necessita de ciclodextrinas amorfas menos as ciclodextrinas originariamente cristalinas que possuem solubilidades baixas em água tais como α-,β- ou γ-ciclodextrina, 2, 6-dimetίΐ-β-ciclodextrina e análogos, porque estas ciclodextrinas vão permitir a cristalização de cladribina em excesso formando um complexo de inclusão e consequentemente não proporcionaria a mistura amorfa desejada. O método também não seria útil se a cladribina fosse altamente hidrofóbica/lipofilica, porque em tal situação a droga não teria uma solubilidade aquosa intrínseca /capacidade de ligação-H e não podia 22 proporcionar a mistura original obtida aqui. Porém, a cladribina tem, na realidade, uma solubilidade aquosa de 5 mg/mL à temperatura ambiente, assim, uma quantidade significativa da droga será simplesmente solúvel em água especialmente a uma temperatura maior do que a temperatura ambiente; também, no caso de HPPCD, por exemplo, associa-se parte da cladribina ao 2-hidroxipropil e aos grupos livres de glucose-OH através da ligação-H via duas funções hidroxi encontradas na parte deoxiadenosina da cladribina.
As ciclodextrinas dentro do âmbito desta invenção são derivados amorfos das ciclodextrinas naturais α-,β- ou γ-ciclodextrina em que um ou mais dos grupos hidroxi são substituídos, por exemplo, por alquil, hidroxialquil, carboxialquil, alquilcarbonil, carboxialcoxialquil, alquilcarboniloxialquil, alcoxicarbonilalquil ou grupos hidroxi-(mono ou polialcoxi) alquil; e em que cada parte alquil ou alquileno contém, preferencialmente, até seis carbonos. Embora vulgarmente referido como uma simples entidade, uma ciclodextrina amorfa é, actualmente, uma mistura de muitas entidades diferentes, visto que os grupos substituintes podem estar localizados em vários grupos hidroxilos da estrutura de ciclodextrina básica. Isto, por sua vez, dá origem à natureza amorfa destas ciclodextrinas, o que é, na verdade, bem conhecido. Além disso, estas ciclodextrinas podem ser obtidas em vários graus de substituição, por exemplo entre 1 a 14, de preferência entre 4 a 7; o grau de substituição é o número médio aproximado de grupos substituintes na molécula de ciclodextrina, por exemplo, o número aproximado de grupos hidroxipropil no caso da molécula de hidroxipropil-β-ciclodextrina e todas essas variações estão dentro do âmbito desta invenção. As ciclodextrinas amorfas 23 substituídas que podem ser usadas na invenção incluem poliéteres, por exemplo, como descrito na Patente U.S. N°. 3,459,731. Mais exemplos de ciclodextrinas substituídas incluem éteres em que o hidrogénio de um ou mais grupos hidroxi de ciclodextrinas é substituído por grupos alquil Ci-6, hidroxi-alquil Ci-β, carboxi-alquil Ci-6 ou alquiloxicarbonil-alquil Ci-6 ou misturas respectivas. Em particular, essas ciclodextrinas substituídas são éteres em que o hidrogénio de um ou mais grupos hidroxi ciclodextrina é substituído por alquil Ci-3, hidroxi-alquil C2-4 ou carboxi-alquil Ci_2 ou mais particularmente por metil, etil, hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil, carboximetil ou carboxietil. 0 termo "alquil Ci_6" inclui radicais de hidrocarbonetos saturados lineares e ramificados possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono tais como metil, etil, 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, propil, 2-metilpropil, butil, pentil, hexil e análogos. Outras ciclodextrinas contempladas para uso aqui incluem glucosil-p-ciclodextrina e maltosil^-ciclodextrina. De utilidade particular na presente invenção são aleatoriamente a β-ciclodextrina metilada e poliéteres tais como linha hidroxipropil-β-ciclodextrina, hidrietil^-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina e hidroxietίΐ-γ-ciclodextrina, bem como sulfobutil éteres, especialmente β-ciclodextrina sulfobutil éter. Em adição, para ciclodextrinas simples, podem-se usar ciclodextrinas ramificadas e polímeros de ciclodextrinas. Descrevem-se outras ciclodextrinas, por exemplo, in Chemical and Pharmaceutical Bulletin 28:1552-1558 (1980); Yakugyo Jiho N°.6452 (28 de Março 1983); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19:344-362 (1980); U.S. Patent N°s. 3,459,731 e 4,535,152; European Patent N°s. EP 0 149 197A e EP 0 197 571A; PCT International Patent Publication N°. W090/12035; e UK Patent Publication GB 2,189,245. 24
As referências que descrevem ciclodextrinas para uso nas composições de acordo com a presente invenção e/ou que proporcionam um guia para a preparação, purificação e análise de ciclodextrinas incluem as seguintes: Cyclodextrin technology by Jozsef Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988) in the chapter Cyclodextrins in Pharmaceuticals; Cyclodextrin Chemistry by M.L. Bender et al., Springer-Verlag, Berlin (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry, Vol. 12, Ed. By M.L. Wolfrom,
Academic Press, New York in the chapter "The Scardinger Dextrins" by Dexter French, pp.189-260; Cyclodextrins and their Inclusion Complexes by J. Szejtli, Adakemiai Kiado, Budapest, Hungary (1982); I. Tabushi, Acc. Chem. Research, 1982, 15, pp. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, p. 343-361 (1981); A.P. Croft et al., Tetrahedron, 39, pp. 1417-1474 (1983); Irie et al. Pharmaceutical Research, 5, pp. 713-716 (1988); Pitha et al. Int. J. Pharm. 29, 73 (1986); U.S. Patent N°s. 4,659,696 and 4,383,992; German Patent N°s. DE 3,118,218 and DE 3,317,064; and European Patent N°. EP 0 094 157A. As patentes que descrevem derivados hidroxialquilados de β- e y-ciclodextrinas incluem Pitha U.S. Patent N°s. 4,596,795 e 4,727,064, Muller U.S. Patent N°s. 4,764,604 and 4,870,060 e Muller et al. U.S. Patent N°.6,407,079.
As ciclodextrinas amorfas de particular interesse para complexação com a cladribina incluem: hidroxialquil, p. ex. hidroxietil ou hidroxipropil, derivados de β- e Y- ciclodextrina , carboxialquil, p.ex. carboximetil ou carboxietil, derivados de β- ou γ-ciclodextrina; β- ciclodextrina sulfobutil éter; e aleatoriamente β- ciclodextrina metilada. 2-Hidroxipropil-p-ciclodextrina 25 (ΗΡβΟΌ), 2-hidroxipropil-Y-ciclodextrina (ΗΡγΟϋ), aleatoriamente β-ciclodextrina metilada, β-ciclodextrina sulfobutil éter, carboximetil-β-ciclodextrina (ΟΜβΟϋ) e carboximetil-Y-ciclodextrina (CMyCD) são de especial interesse, especialmente hidroxipropil^-ciclodextrina e hidroxipropil-Y-ciclodextrina.
As composições de uma mistura amorfa de cladribina livre amorfa e um complexo de inclusão de cladribina-ciclodextrina amorfo, preferencialmente saturado podem ser preparadas sob condições que favorecem a formação do complexo num ambiente liquido como descrito e como exemplificado aqui. As preparações liquidas resultantes podem ser subsequentemente convertidas numa forma seca apropriada para administração como um sólido oral ou forma de dosagem transmucosal.
Os peritos consideram que existe uma variedade de propostas apropriadas para preparar composições como descritas aqui. Um método apropriado exemplificado aqui inclui os passos de misturar a i cladribina numa solução aquosa de uma ciclodextrina amorfa, separando uma cladribina não dissolvida (p .ex. por filtração ou centrifugação) e liofilizando ou congelando a solução saturada para formar uma mistura amorfa sólida.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem incluir, opcionalmente, um ou mais excipientes ou outros componentes farmaceuticamente inertes. Porém, uma das vantagens da invenção é que as formas de droga da cladribina como descrita aqui podem ser preparadas com a quantidade mínima de excipientes necessária para dar forma e produzir a forma particular, tal como uma pastilha ou 26 excerto. Os excipientes podem ser escolhidos de entre os que não interferem com a cladribina, com a ciclodextrina ou com a formação do complexo.
As formas de dosagem são opcionalmente formuladas num veiculo farmaceuticamente aceitável com qualquer dos veículos conhecidos farmaceuticamente aceitável, diluentes, lubrificantes, desintegradores, limpadores, agentes aromatizantes, agentes de coloração e excipientes (veja-se Handbook of Pharmaceutical Excipients, Mareei Dekker Inc., New York and Basel (1998); Lachman et al. Eds., The Theory and Pratice of Industrial Pharmacy, 3a Ed., (1986); Lieberman et al., Eds. Pharmaceutical dosage Forms, Mareei Dekker Inc., New York and Basel (1989); and The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a Ed., American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, 2000); veja-se também Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) e Remington: The Science and Pratice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, (1995)). Uma simples forma de dosagem oral consiste numa mistura amorfa de cladribina livre amorfa e complexo de cladribina-ciclodextrina amorfo (de preferência saturado) como descrito atrás, i.e. o complexo de cladribina- ciclodextrina complexo, comprimido com uma quantidade pequena (p. ex. cerca de 1% em peso) de um ligante ou lubrificante apropriado tal como estearato de magnésio.
Em determinados exemplos, a absorção oral pode ser, ainda, facilitada pela adição de vários excipientes e aditivos para aumentar a solubilidade ou realçar a penetração, tal como pela modificação do micro-ambiente. 27
Os métodos e composições farmacêuticas descritos aqui, oferecem novas modalidades terapêuticas para o tratamento de doentes necessitados de tratamento com cladribina. Como mostrado aqui, a invenção dirige-se aos problemas de bio-disponibilidade baixa tradicionalmente associados à cladribina oral.
As composições da invenção são particularmente apropriadas como as modalidades para o tratamento de qualquer doença responsiva da cladribina. Vários estados de doença responsivos para a cladribina estão bem documentados na literatura (veja-se infra). Para qualquer estado de doença alvo utiliza-se uma quantidade eficaz do complexo cladribina-ciclodextrina complexo, i. e. a mistura amorfa do complexo de ciclodextrina amorfa cladribina saturado com cladribina livre amorfa com descrito aqui (p. ex. uma quantidade eficaz para o tratamento da esclerose múltipla, artrite reumatóide ou leucemia). 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" é usado para indicar tratamentos em dosagens eficazes para atingir o resultado terapêutico pensado. As dosagens terapeuticamente eficazes descritas na literatura incluem as de leucemia de células de pelos (0,09 mg/Kg/dia durante 7 dias), para esclerose múltipla (entre cerca de 0,04 a cerca de 1,0 mg/Kg/dia (veja-se U.S. Patent N°. 5,506,214)); para outras doenças veja-se, também, U.S. Patent N°s 5,106,837 (anemia auto-hemolitica); 5,310,732 (doença inflamatória dos intestinos); 5,401,724 (artrite reumatóide); 5,424,296 (astrocitoma maligno); 5,510,336 (histiocitose); 5,401,724 (leucemia crónica mielogenosa); e 6,239,118 (aterosclerose). 28
Adicionalmente, têm sido indicadas na literatura várias quantidades de dosagem e regímenes de dosagem para uso no tratamento da esclerose múltipla; veja-se, por exemplo: Romine et al., Proccedings of the Association of American Physicians, Vol. 111, N° . 1, 35-44 (1999); Selby et al., The Canadian Journal of Neurological Sciences, 25,295-299 (1998); Tortorella et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2(12), 1751-1756 (2001); Rice et al., Neurology, 54, 1145-1155 (2000); and Karlsson et al.,British Journal of Haematology, 116, 538-548 (2002).
Além do mais, a via de administração para a qual as dosagens terapeuticamente eficazes são indicadas na literatura deve ser tomada em consideração. Enquanto as composições imediatas optimizam a bio-disponibilidade da cladribina a seguir à administração oral, verifica-se que, mesmo a bio-disponibilidade óptima das formas de dosagem oral não se deve aproximar da bio-disponibilidade obtida após administração intravenosa, particularmente nos primeiros pontos de tempo. Assim, é muitas vezes apropriado aumentar a dosagem sugerida para a administração intravenosa para chegar a uma dosagem apropriada para incorporação numa forma de dosagem oral sólida. Actualmente, prevê-se que, para o tratamento da esclerose múltipla, dever-se-ia administrar 10 mg de cladribina no momento do complexo de cladribina-ciclodextrina complexo, na forma de dosagem actual sólida, uma vez por dia durante um período de cinco a sete dias no primeiro mês, repetindo-se por um outro período de cinco a sete dias no segundo mês, seguido de dez meses sem nenhum tratamento. Alternativamente, o doente deveria ser tratado com 10 mg de cladribina no momento do complexo cladribina-ciclodextrina complexo na forma de dosagem actual uma vez por dia durante 29 um período de cinco a sete dias por mês durante um total de seis meses, seguido de dezoito meses sem nenhum tratamento. Para mais informação de dosagem, veja-se também o pedido de patente provisório U.S. n°. _ [IVAX0021-P-USA/
Attorney Docket N°. 033935] e pedido de patente provisório U.S. n° . _ [Ivax0022-P-USA/Attorney Docket N°. 033935-012], ambas intituladas "Regímen da Cladribina para Tratamento da Esclerose múltipla", ambas pedidas em 25 de Março de 2004 e incorporadas por referência aqui, na sua totalidade.
Além disso, os peritos consideram que a quantidade terapeuticamente eficaz de cladribina, administrada aqui, possa ser baixada ou aumentada por ajustamento rigoroso e/ou por administração da cladribina, de acordo com a invenção, com outro ingrediente activo. A invenção proporciona, consequentemente, um método para adaptar a administração/tratamento às exigências particulares específicas de um dado mamífero. As quantidades terapeuticamente eficazes podem ser facilmente determinadas, por exemplo, empiricamente partindo de quantidades relativamente baixas e por incrementos por etapas com avaliação simultânea do efeito benéfico.
Como indicado no parágrafo anterior, a administração de cladribina de acordo com esta invenção, pode se acompanhada pela administração de um ou mais ingredientes activos adicionais para tratamento da condição responsiva de cladribina. O ingrediente activo adicional será administrado por uma via de administração e em quantidades e frequências de dosagem apropriadas para cada ingrediente activo adicional e para a condição a ser tratada. Por exemplo, no tratamento da esclerose múltipla, outras drogas 30 úteis incluem beta interferão (Rebif®, Betaseron®/Betaferon®, Avonex®) idêntica ao da proteína que ocorre naturalmente no corpo humano; acetato de glatiramer (Copaxone®), uma cadeia aleatória (polímero) dos aminoácidos do ácido glutâmico, lisina, alanina e tirosina, natalizumab (Antegren®), um anticorpo monoclonal; alemtuzumab (Campath-1H®), um anticorpo monoclonal anti-CD52 humanizado; 4-aminopiridina (também conhecida por 4-AP e Fampridine), uma droga que bloqueia os canais de potássio em neurões; e amantadina, um agente antiviral que melhora o controlo do músculo e reduz a rigidez do músculo, sendo usada para aliviar os sintomas de fadiga na esclerose múltipla, uma finalidade para a qual pemolina (Cylert®) e L-Carnitina (um produto herbívoro) podem, também, ser úteis. No tratamento da leucemia de célula dos pelos, os ingredientes activos adicionais podem incluir alfa interferão, pentostatina, fludarabina, rituximab (um anticorpo monoclonal anti-CD 20) e a imunotoxina BL 22 recombinante de anti-CD22; outros ingredientes activos adicionais podem ser apropriados noutros tipos de leucemias. No tratamento da artrite reumatóide, há muitos outros ingredientes activos que podem ser seleccionados. Estes incluem NSAIDS (drogas anti-inflamatórias não esteroidais) que são de três tipos: salicilatos tais como aspirina, NSAIDS tais como ibuprofen e indometacina e inibidores COX-2 tais como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), meloxicam (Mobic®), valdecoxib (Bextra®), lumiracoxib (Prexige®) e etoricoxib (Arcoxia®). Outras drogas úteis no tratamento de artrite reumatóide que podem ser usadas em conjunção com a presente invenção incluem DMARDS, glucocorticoides, modificadores de resposta biológica e analgésicos não NSAID. DMARDS são drogas anti-reumático modificadoras da doença que incluem metotrexato, 31 plaquenil, leflunomida (Arava®), sulfasalazina, ouro, penicilamida, ciclosporina, metil ciclofosamida e azatioprina. Os glucocorticoides incluem dexametasona, prednisolona, triamcinolona e muitos outros. Os modificadores de resposta biológica (que restauram a capacidade de combate do sistema imune) incluem etanercept (Enrel®), um factor inibidor do factor necrose do tumor, infliximab (Remicade®) que é, também, uma droga anti-TNF, anakinra (Kineret®), um bloqueador IL-1 selectivo e Humira®, um anticorpo monoclonal humano que é uma outra droga anti-TNF. Os analgésicos não NSAID incluem acetaminophen bem como analgésico narcótico tal como hidrocodona, oxicodona e propoxifeno. Falando de um modogeral, aquelas drogas que trabalham através de um mecanismo diferente do da cladribina são particularmente úteis para a terapia concomitante com a composição de cladribina descrita aqui. Essas drogas que são eficazes pela via oral de administração e que são compatíveis com os complexos de cladribina actual numa forma de dosagem simples podem ser incorporadas nas formas de dosagem actuais; por outro lado, podem, naturalmente, ser administradas separadamente em quantidades, frequências e vias de administração apropriadas.
Como utilizado aqui, "tratamento" significa reduzir, prevenir, impedir o desenvolvimento de, controlar, aliviar e/ou inverter os sintomas no indivíduo ao qual foi administrado um composto da invenção, quando comparado com os sintomas de um indivíduo que não foi tratado de acordo com a invenção. Um médico considera que os complexos, composições, formas de dosagem e métodos descritos aqui são para ser usados em concomitância com avaliações clínicas contínuas por um médico especialista (médico ou 32 veterinário) para determinar a terapia subsequente. Tal avaliação ajudará e informará se a dose de tratamento particular deve aumentar, reduzir ou continuar e/ou alterar o modo de administração.
Os métodos da presente invenção são utilizados com qualquer sujeito/doente que pode experimentar os benefícios dos métodos da invenção. Assim, de acordo com a invenção, os termos "sujeitos" bem como "doentes" incluem sujeitos humanos bem como sujeitos não humanos, particularmente animais domesticados.
Quaisquer materiais apropriados e/ou métodos conhecidos dos peritos da especialidade podem ser utilizados na realização da presente invenção. Porém, descrevem-se os materiais e métodos preferidos. Os materiais, reagentes e análogos aos quais se faz referência na descrição e exemplos seguintes são obteníveis a partir de fontes comerciais, a menos que seja indicado de outro modo.
Pretende-se que os seguintes exemplos ilustrem, ainda, certas formas de realização da invenção e não sejam limitativos. EXEMPLOS EXEMPLO 1 ESTUDO DA SOLUBILIDADE DA FASE 0 estudo da solubilidade da fase pode realizar-se como se segue. Adiciona-se o excesso de cladribina a soluções de ciclodextrina de várias concentrações de hidroxipropil-β-ciclodextrina (ΗΡβΟϋ) e deixa-se complexar como descrito no EXEMPLO 2 a seguir. 0 excesso de cladribina não dissolvida é removido por filtração. A quantidade de cladribina na 33 solução de complexação é medida para obter um ponto de dado. Este processo é repetido com diferentes concentrações conhecidas de ΗΡβϋϋ até vários pontos de dados serem obtidos. Estes pontos de dados são então traçados graficamente, representando cada ponto de dados a quantidade de cladribina que pode ser dissolvida em água com uma concentração especifica de ciclodextrina. Os pontos sobre a linha gerada pelos pontos de dados representam rácios para o produto. Um perito da especialidade realizaria os mesmos resultados que seriam gerados se a ciclodextrina em excesso fosse adicionada a soluções de cladribina de concentração conhecida.
As concentrações molares de cladribina para ciclodextrina obtidas são traçadas e representadas graficamente. Um diagrama de solubilidade da fase é mostrado na Figura. As linhas traçadas para cladribina-HPpCD representam a solubilização da cladribina para as condições testadas, isto é, o rácio da concentração de cladribina para a concentração de ciclodextrina. A área por cima de cada uma das linhas traçadas representa as condições onde o excesso de cladribina insolúvel está presente. A área abaixo de cada uma das linhas traçadas representa as condições onde a ciclodextrina está em excesso. A linha para cladribina-HP3CD mostrada na Figura é aproximadamente linear; isto é indicativo de um complexo de 1:1, em que uma molécula da droga é complexada com uma molécula de ciclodextrina. A Figura também mostra que a ciclodextrina adicional é necessária para manter a cladribina no complexo. Por exemplo, cerca de 0,14 mole de HPPCD é necessária para manter cerca de 0, 049 mole de cladribina dissolvida sob condições seleccionadas que 34 proporcionará, finalmente, a mistura amorfa do complexo de inclusão οΐΒά^]οίη3-ΗΡβΟΟ saturado, preferencialmente amorfo e cladribina livre amorfa (como um complexo de não inclusão). Sob as condições do EXEMPLO 2 a seguir, espera-se que uma porção significativa da cladribina no produto não esteja no complexo de inclusão mas um pouco na forma amorfa presa de modo frouxo na mistura íntima, em consequência pela ligação hidrogénio como um complexo de não inclusão. EXEMPLO 2
PREPARAÇÃO DE COMPLEXO CLADRIBINA-CICLODEXTRINA PARA
EXPERIÊNCIAS HUMANAS A cladribina é complexada com HPβCD pelo seguinte método.
Em 825 mL de água destilada dissolveram-se 172,5 g de hidroxipropil^-ciclodextrina (formando uma solução de 17% aproximadamente), depois adiciona-se a cladribina e a mistura é agitada entre cerca de 45 a 50°C durante cerca de nove horas. A agitação é continuada durante um período adicional de 6 a 9 horas, à temperatura ambiente. Qualquer cladribina não dissolvida é removida por filtração e a solução é arrefecida até à temperatura ambiente. Para formar a mistura amorfa de complexo cladribina- ciclodextrina amorfo e cladribina livre amorfa, a solução aquosa de cladribina-ciclodextrina é seca por liofilização antes da incorporação em pastilhas orais sólidas. O processo de liofilização compreende um estágio de congelação de trazer rapidamente a solução de complexação até cerca de -40°C a cerca de -80°C (p.ex. cerca de -45°C) durante aproximadamente 2 a 4 horas (preferencialmente entre cerca de 3 a 4 horas) , seguido por um primeiro estágio de secagem a cerca de -25°C durante aproximadamente 35 80-90 horas, tipicamente sob baixa pressão e um segundo estágio de secagem a cerca de 30°C durante cerca de 15-20 horas. O produto preparado pelo processo geral anterior pode ser analisado por HPLC (utilizando uma coluna Hypersil ODS 3 micron e uma fase móvel baseada em acetonitrilo, com detecção UV a 2 64 nm) para encontrar a relação em peso de cladribina para ciclodextrina no produto final. As preparações do produto final podem ser, também, caracterizadas por métodos conhecidos da técnica, incluindo, por exemplo, por inspecção da aparência, verificação do conteúdo de impureza total por HPLC, verificação do conteúdo de água usando um titulador Karl Fischer, determinação do perfil de dissolução por um método padrão, por exemplo usando um eguipamento USP<711>Aparelho II e detecção UV a 2 64 nm, inspecção da uniformidade do conteúdo e realização do ensaio quantitativo por análise HPLC do ingrediente activo.
Duas cargas de produto cladribina/ciclodextrina, FD04 e FD05 foram preparadas pelo processo geral anterior como se segue: Água purificada (825 mL) foi pré-aquecida a 48°C (gama alvo de 45°C a 50°C) num vaso de vidro de 1 litro por imersão num banho de água. A água aquecida foi agitada para atingir um vortex central controlado. 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (172,50g) foi pesada e lentamente adicionou-se à água aquecida durante um período de 40 minutos. A solução resultante foi agitada durante mais 10 minutos para assegurara completa dissolução da 36 ciclodextrina. A cladribina (12,00 g para FD04 e 18,75g para FD05) foi pesada e adicionada à solução de ciclodextrina agitada, que ficou turva antes de se tornar clara. A solução resultante clara foi mantida a 48°C e agitada continuamente durante 9 horas. A agitação continuou por mais 7 horas enquanto a solução arrefeceu até à temperatura ambiente. O uso de uma quantidade grande de cladribina na preparação de FD05 foi parte de uma tentativa para optimizar o procedimento; porém, verificou-se que a quantidade inicial de cladribina nesse caso, foi demasiado grande e observou-se uma precipitação no fim do passo de arrefecimento para a carga FD05. A solução foi filtrada para remover o precipitado. A análise do produto resultante revelou (valor do ensaio=87,2%) que 16,35 g de cladribina foram incorporadas no complexo de ciclodextrina no caso de FD05. Não foi necessária nenhuma filtração para a carga FD04, indicando que as quantidades usadas na preparação de FD04 foram mais apropriadas e que o processo FD05 podia ser optimizado começando com uma pequena quantidade de cladribina (16,35 g em vez de 18,75 g), evitando, assim, o passo de filtração.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente e, no caso de FD05, as soluções de filtração foram vertidas em 100 mL de tubos de ensaio de liofilização (20 mL de soluções por tubo de ensaio) os tubos de ensaio despejados foram, parcialmente tapados e liofilizados. A liofilização incluiu congelamento a -45°C durante cerca de 200 minutos, uma primeira fase de secagem a -25°C sob uma pressão de 100 Torr durante 5200 minutos e uma segunda fase de secagem a 37 30°C durante cerca de 1080 minutos como estabelecido a seguir:
Quadro I
Passo Processo Temperatura pressao (mTorr) Tempo (min) 1 Carga 4°C 2 Preensão da cargo 4°C n/a 120 3 Rampa -45°C n/a 120 4 Congelação -45°C n/a 200 5 Rampa -25°C 100 120 6 Primeira secagem -25°C 100 5200 7 Rampa 30°C 50 240 8 Segunda secagem 30°C 50 1080 9 Acabamento 30°C Tubos de ensaio fechados sob vácuo
As cargas FD04 e FD05 do produto cladribina/ciclodextrina preparado pelo processo anterior foram analisados por HPLC (utilizando uma coluna Hypersil ODS 3 micron e uma fase móvel com base em acetonitrilo com detecção UV em 264 nm) e verificou-se empiricamente que possuíam as seguintes características:
Quadro II
Lot No. cladrlblna . ΗΡβΟΟ W/W Cladribina · HPpCD Relação em peso FD04 12.00g:172.50g 1:14.38 FD05 16.35g:172.50g 1:10.55 38
Os produtos foram analisados por métodos de difracção dos raios X e de termogramas DSC para determinar qualquer cladribina cristalina livre no material liofilizado. Importante é que as amostras não exibiram transições na região de 210 °C a 230°C que está associada a pontos de fusão da cladribina cristalina. Em ambos os casos não se registou nenhuma actividade termal significativa na gama de 210°C a 230°C, sugerindo que os complexos obtidos no fim da liofilização não possuam qualquer quantidade significativa de cladribina cristalina livre, considerando a sensibilidade do método analítico (até 3% de P/P) . Esta conclusão foi suportada pela ausência de picos para a cladribina cristalina a partir dos traços de difracção dos raios X para ambos os complexos FD04 e FD05.
Os produtos são misturas amorfas de complexo de inclusão cladribina-HPβΟϋ e cladribina livre amorfa ligada por Hidrogénio à ciclodextrina como um complexo de não inclusão. As relações em peso de cladribina:ΗΡβΟϋ foram cerca de 1:14 e 1:11.
De um modo geral, as misturas amorfas dentro do âmbito da presente invenção possuem relações em peso de cladribina: ΗΡβΟϋ de cerca de 1:10 a 1:16. EXEMPLO 3
PREPARAÇÃO DE PASTILHAS ORAIS
As pastilhas foram fabricadas usando cargas de misturas amorfas FD04 e FD05 descritas no EXEMPLO 2 para uso num estudo clínico. A carga N0120 foi fabricada usando mistura do complexo de cladribina-2-HPβCD DF05 para um tamanho de carga de 3000 39 pastilhas e a carga N0126 foi fabricada usando mistura do complexo cladribina-HPβΟϋ FD04 para um tamanho de carga de 800 pastilhas. As formulações principais para as duas cargas são mostradas no QUADRO III. A carga N0120 representou pastilhas de 3,0 g e a carga N0126 representou pastilhas de 10 mg para estudo clinico.
Quadro III
Constituinte Lote número mg/pastiiha mg/pastilha 3,0 mg Carga N0120 io,o mg carga |>|01 26 mistura complexo Cladribina-HPBCD FD05 30.60* mistura complexo Cladribina-HPBCD FD04 153.75** Pá de sorbitol NF 1007403 68.4 44.25 Estearato de magnésio NF 1006280 1.00 2.00 Total 100.00 200.00 * Equivalente a ctadríbina de 3,0 g por pastilha **|Equlvalente a ciadrtbina de 10 mg por pastiiha 0 seguinte Quadro estabelece o método de fabrico das pastilhas de Carga N0120 e N0126. QUADRO IV 1. Pré-mistura de estearato de magnésio com aproximadamente igual de pó de sorbitol. uma quantidade 2. Passagem do complexo de cladribina-HPBCD e do excesso de pó de sorbitol para um jarro de vidro de um litro via crivo de malha 40. 3. Mistura do conteúdo durante 10 minutos a 12 rpm. 4. Passagem da pré-mistura de estearato de magnésio/pó de sorbitol para um jarro de vidro via crivo de malha 40. 5. Combinação da mistura final durante 5 minutos a 12 rpm. 6. Compressão em pastilhas de 3,0 mg e 10,0 mg num alvo de 100 mg e 200 mg, respectivamente. peso de compressão 40
Ambas as cargas N0120 de pastilhas de 3,0 mg e N0126 de pastilhas de 10,0 mg eram arredondadas com um lado de bordo chanfrado e o outro lado de forma convexa rasa. A carga N0120 com pastilhas de 3,0 mg tinha um peso médio de 100 mg, uma espessura de 2,7 mm, uma friabilidade de 0,2%, uma dureza de 4 Kp e um tempo de desintegração de 3 minutos. A carga N0126 com pastilhas de 10,0 mg tinha um peso médio de 198 mg, uma espessura de 4,2 mm, uma friabilidade de 1%, uma dureza de 2,8 Kp e um tempo de desintegração de 5 minutos e 42 segundos.
As cargas N0120 com pastilhas de 3,0 mg e N0126 com pastilhas de 10,0 mg foram usadas no estudo clínico resumido no EXEMPLO 5 a seguir. EXEMPLO 4
ESTUDO CLÍNICO: BIO-DISPONIBILIDADE RELATIVA O objectivo deste estudo foi avaliar a bio-disponibilidade relativa de três formulações orais de cladribina: (1) uma formulação baseada em ciclodextrina de acordo com a presente invenção (Quadro 1: complexo FD05, i. e. Carga N°. N0120 com pastilhas descritas atrás); (2)uma formulação muco-adesiva (Quadro 2: contendo 3,0 mg de cladribina, 10 mg de Carbopol 71G NF, 22,2 mg de fosfato dicálcio, 64,3 mg de lactose e 0,5 mg de estearato de magnésio, Carga N° . N0121); e (3) uma cápsula de gel duro (Cápsula contendo 3,0 mg de cladribina, 5,0 mg de Carbopol 974P, 91,3 mg de
Avicel PH101, 100,0 mg de Avicel PH102, 0,2 mg de dióxido de silicone coloidal e 0,5 mg de estearato de magnésio, Carga N°.RD03030) em comparação com uma administração de cladribina subcutânea fixa (formulação de referência) em doentes com MS (esclerose múltipla). 41
Este estudo foi um 2 center, de legenda aberta, de dose simples, de caminho cruzado 4, de modo aleatório, usando doze doentes com MS. Os doentes receberam aleatoriamente três doses orais fixas diferentes (3,0 mg) e uma dose subcutânea fixa de 3,0 mg. Os quatro dias de tratamento foram separados por um intervalo de droga livre pelo menos de 5 dias. Em cada período de tratamento, colheram-se ampolas de sangue durante um período de 24 horas para avaliação da cladribina do plasma. A concentração de plasma de cladribina foi medida por um método HPLC/MS/MS. Usando este método, verificou-se que a relação entre a concentração e o rácio da área do pico era linear dentro da gama de 100 pg/mL a 50 000 pg/mL para a cladribina. 0 limite de quantificação foi de 100 pg/mL. A análise de amostras foi realizada durante 16 tempos. Não se excluiu nenhum calibrador do ajuste da curva de calibração e a precisão de cada amostra de controlo de qualidade encontrou os requisitos GLP.
Analisaram-se 576 amostras clínicas de plasma e
determinaram-se os valores de concentração da cladribina. Os resultados foram compilados e estão resumidos nos quadros a seguir (Quadros V e VI) Nestes quadros, aplicam-se as definições seguintes: Tmax é o tempo para atingir a concentração máxima no plasma; Ti/2 é a vida média de cladribina no plasma; Cmax é a concentração máxima de cladribina no plasma; AUCinf é a área sob a curva para os dados medidos desde 0 extrapolado até ao infinito; AUCt é a área sob a curva para os dados medidos (desde 0 até ao último ponto de tempo); Geom Mean é a média geométrica; CV 42 é o coeficiente de variaçao (desvio padrão relativo); LL é o limite inferior; UL é o limite superior.
QUADRO V ESTATÍSTICAS RESUMIDAS PARA PARÂMETROS FARMACO-CINÉTICOS PARA 0 ESTUDO DA CLADRIBINA OBTIDO VIA ANÁLISE NÃO-COMPARTIMENTAL (N=12)
Parâmetro farmaco-cinètico 3,0 rng subcutânea ] \ Cápsula 3 mg 1 Cápsula 3 mg 2 Cápsula 3 mg Média Geom Média + SD CV** {%) | Média l Geom Média ±SD CV” (%} Média Geom Média ±SD CV~ (%) Média Geom Média ±SD CV" (%) Τ«3#Γ) N/A .313 +.113 36.2 WA .521 ±.167 32.1 N/A 1.25 ±.839 87.1 WA 2.25 ±622 27.7 T»(hr) WA 6.89 ±2.01 30.1 N/A 7.55 ±2.50 33.1 WA 6.73 ±2,82 41.9 N/A 6.27 ±2.31 36.9 Cmaiípg/mi) 23186 WA 40.1 6597 WA 24.7 5041 N/A 52.6 3818 N/À 36.8 AUC|nf (hr-pg/mí) 57254 WA 44.4 |24936 WA 28.8 21676 W 42.7 22604 N/à 39.5 AUC, (hr-pg/ml) 54725 N/A 43.8 j 23182 JL ..... WA 28.0 20063 "Wà 42.1 20951 1¥À 42.0 * TV = SDMédia pai a Tmax * T1Ώ e CVto média geeméti ica pai a Cmax, AUCiiif e AllCt
QUADRO V RÁCIOS DE PARÂMETROS FARMACO-CINÉTICOS ORAIS ATÉ SUBCUTÂNEOS E INTERVALOS DE CONFIANÇA CORRESPONDENTES 90% FRENTE E VERSO PARA ESTUDO DA CLADRIBINA (N=12).
Parãmtero Farmacoeinético Cápsula 3 mg 1 Cápsula 3 mg 2 Cápsula 3 mg Ráeio* I ÍL, UL Ráeio* LL, UL Ráeio LL, UL AUC» 43.1 35.7, 52.1 38.4 31J, 46.4 38.9 32.1, 47,0 AUCt 41.9 I 34.6, 50,8 i ................... 37.2 ................. 30.7, 45.0 ""37.6..... .......31:0;.............. 45,6 4 Rácios (dose normalizada) e @5% do LL correspondente obtido via transformação inversa de dados log-transf ormados EXEMPLO 5
ESTUDO CLÍNICO: RESPOSTA DE DOSE E BIO-DISPONIBILIDADE
ABSOLUTA 43 0 objectivo deste estudo foi estabelecer a disponibilidade sistémica da cladribina após administração oral em duas doses orais fixas diferentes em comparação com a administração intravenosa fixa (formulação de referência) em doentes com MS (esclerose múltipla) e para avaliar a segurança e a tolerância da cladribina nesta população.
Este estudo foi um estudo 3center, de legenda aberta, de dose simples, de caminho cruzado 3, de modo aleatório, usando vinte e seis doentes com MS. Os doentes receberam aleatoriamente duas doses orais fixas diferentes (3,0 mg e 10,0 mg) e uma dose intravenosa fixa de 3,0 mg (administrada como uma infusão de 1 hora). Os três dias de tratamento foram separados por um intervalo de droga livre de pelo menos 5 dias. Em cada período de tratamento colheram-se amostras de sangue durante um período de 24 horas para avaliação da cladribina do plasma.
As concentrações de plasma de cladribina foram medidas por um método HPLC/MS/MS. Usando este método, verificou-se que a relação entre as concentrações e o rácio da área do pico era linear dentro da gama de 100 pg/mL a 50 000 pg/mL para a cladribina. O limite de quantificação foi de 100 pg/mL. A análise de amostras foi realizada durante 16 tempos. Excepto o primeiro tempo (que tinha de ser rejeitado devido a falha do equipamento) todos os outros podiam ser aceites. Não se excluiu nenhum calibrador do ajuste da curva de calibração e a precisão de cada amostra de controlo de qualidade encontrou os requisitos GLP.
Analisaram-se 858 amostras clínicas de plasma e determinaram-se os valores de concentração da cladribina. Os resultados foram compilados e estão resumidos nos 44 quadros a seguir (Quadros VII a X) Nestes quadros, aplicam-se as definições seguintes: Tmax é o tempo para atingir a concentração máxima no plasma; Ti/2 é a vida média de cladribina no plasma; Cmax é a concentração máxima de cladribina no plasma; AUCinf é a área sob a curva para os dados medidos desde 0 extrapolado até ao infinito; AUCt é a área sob a curva para os dados medidos (desde 0 até ao último ponto de tempo); Geom Mean é a média geométrica; CV é o coeficiente de variação (desvio padrão relativo); LL é o limite inferior; UL é o limite superior; o2 é a variação média; oB2 é a variação média entre sujeitos; ow2 é a variação média dentro dos sujeitos; CVT é o coeficiente total de variação; e CVW é o coeficiente de variação dentro dos sujeitos.
Quadro VII
Estatísticas resumidas para Parâmetros Fármaco-cinéticos para o estudo da cladribina Obtido via Análise não Compartimentai ín=2t>) r~—;—— Parâmetro fari naco-cinético 3,0 mg IV de infusão Administração oral L________________ 3.0 mg 0.0 mf ; Média Geom Média ±SD CV** i {%) ! Média Geom Média ± SD CV** (%) Média Geom Média ± 8D cv** (¾). ^maxíhr) MA „817 ±„397 48„8 N/A ,548 ±.300 54.8 N/À .558 ±.204 38.5 %(hr| WA 6.50 ±1.27 19.5 ; N/A 5.85 ±1.18 2 Õ,2 Wh 5.60 ±0.75 13.3 vmaxWmf) 2142S ÍSÍ/A 27,8 5608 N/A '4&5 21242 N/A 50J AUCinf (brpg/m!) 58528 N/A 24.0 120153 N/A 35,0 7S6Q0 N/A 30.3 AUCt (hr-PB/mO 56398 WA 24,0 19186 : Wà ....... 36.0 ;74532 N/A 30.3 SSCV = SD/Média para Tmax e TI!2 e CV% média geométrica para Cmax, AUCinf e AUCt 45
Quadro VIII Rácios de Parâmetros Fannaco-cinéticos Oral a I.V. e Correspondente limite inferior (LLí para 95% de um sé lado para e estudo da cladi ihirta
Parâmetro farmacocinético Administração Oial 3.0 mg 10.0 mg Rácio * IX Rácio * LL *UCinf 34.5 31,7 39.1 35.9 wct 34,0 31,2 39,4 38.1 Rácios (dose normalizada f e correspondente 95% de LL obtido via transformação inversa de dados log-transformados
Quadro IX Rácios e intervalos de confiança correspondentes a 90% frente e verso para e estudo da cladribina (11=26)
Parâmetro farmacocinético 10.0 mg/3.0 mg Rácio* LL UL c max 112,6 95,1 133.3 AUC,nf 113.3 104.2 123,3 ÁUCt 115.8 106,1 126.5 Rácios (dose normalizada} e correspondente 90% de Cl obtidos via transfeimaçáo inversa de dados lo<|-transformados
Quadro X
Componentes de variação para o estudo da cladriliina (n=26) fonte de variação Cmax AUCjnf AUCt emre (O .0380 .0487 | .0492 com {®J) .1315 .0330 .0357 TOTAL (oB' + ow*) .1695 .0816 .0849 CVT(%) 43.0 29.2 29.8 ον^(%) 37.5 18.3 19.1
Onde os parâmetros PK são ajustados à dose e 46 46 ilustrativo 0 descrito atrás é considerado, apenas, como dos princípios da invenção.
Lisboa, 25 de Agosto de 2010

Claims (75)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo um complexo de cladribina-ciclodextrina complexo que é uma mistura amorfa intima de (a) um complexo de inclusão amorfo de cladribina com uma ciclodextrina amorfa e (b) cladribina livre amorfa associada com ciclodextrina amorfa como um complexo de não inclusão formulado numa forma de dosagem oral sólida.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 em que o complexo é saturado com cladribina.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que a ciclodextrina amorfa é hidroxipropil-β- ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, β- ciclodextrina metilada aleatoriamente, carboximetil-β-ciclodextrina ou sulfobutίΐ-β-ciclodextrina.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que a ciclodextrina amorfa é hidroxipropil-β- ciclodextrina.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que a ciclodextrina amorfa é hidroxipropil-Y- ciclodextrina.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 em que a relação peso de cladribina para ciclodextrina amorfa é de entre cerca de 1:10 a cerca de 1:16. 2
7. Composição de acordo com a reivindicação 6 em que a ciclodextrina amorfa é hidroxipropil-p-ciclodextrina.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7 em que a relação peso de cladribina para hidroxipropil-β-ciclodextrina é cerca de 1:14.
9. Composição de acordo com a reivindicação 7 em que a relação peso de cladribina para hidroxipropil-β-ciclodextrina é cerca de 1:11.
10.Composição de ciclodextrina acordo com a reivindicação 6 em que a amorfa é hidroxipropil-Y-ciclodextrina.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 em que a relação molar aproximada de cladribina para ciclodextrina amorfa corresponde a um ponto localizado num diagrama de solubilidade de fase para complexos saturados de cladribina ao variar as concentrações da ciclodextrina.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 em que entre cerca de 30 a cerca de 40 por cento em peso da cladribina está no complexo de inclusão (a) e cerca de 70 a cerca de 60 por cento em peso da cladribina está no complexo de não inclusão (b).
13.Uso de um complexo de cladribina-ciclodextrina que é uma mistura amorfa intima de (a) um complexo de inclusão amorfo de cladribina com ciclodextrina amorfa e (b) cladribina livre amorfa associada com 3 ciclodextrina amorfa como um complexo de não inclusão, na formulação de uma forma de dosagem oral sólida, para administração no tratamento de sintomas de uma condição responsiva de cladribina
14. Uso de acordo com a reivindicação 13 em que o complexo é saturado com cladribina.
15. Uso de acordo com a reivindicação 13 ou 14 em que a condição responsiva de cladribina é seleccionada de entre o grupo que consiste em esclerose múltipla, artrite reumatóide e leucemia.
16 .Uso de acordo com a reivindicação 15 em que a condição responsiva de cladribina é a esclerose múltipla.
17.Uso de acordo com a reivindicação 13, 14, 15 ou 16 em que a ciclodextrina amorfa é hidroxipropil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, β-ciclodextrina metilada aleatoriamente, carboximetil-β-ciclodextrina ou sulfobutil-p-ciclodextrina.
18 .Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17 em que a relação peso de cladribina para ciclodextrina amorfa é entre cerca de 1:10 a cerca de 1:16.
19.Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18 em que a ciclodextrina amorfa é hidroxipropil-β-ciclodextrina. 4
20. Uso de acordo com a reivindicação 19 em que a relação peso de cladribina para hidroxipropil-3-ciclodextrina é cerca de 1:14.
21. Uso de acordo com a reivindicação 19 em que a relação peso de cladribina para hidroxipropil^-ciclodextrina é cerca de 1:11.
22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18 em que a ciclodextrina amorfa é hidroxipropil-γ-ciclodextrina.
23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 22 em que entre cerca de 30 a cerca de 40 por cento em peso da cladribina está no complexo de inclusão (a) e entre cerca de 70 a cerca de 60 por cento em peso da cladribina está no complexo de não inclusão (b) .
24. Uso de um complexo de cladribina-ciclodextrina complexo que é uma mistura amorfa intima de (a) um complexo de inclusão amorfo de cladribina com uma ciclodextrina amorfa e (b) cladribina livre amorfa associada com ciclodextrina amorfa como um complexo de não inclusão na formulação de uma forma de dosagem oral sólida para aumentar a bio-disponibilidade oral da cladribina.
25. Uso de acordo com a reivindicação 24 em que o complexo é saturado com cladribina.
26. Uso de acordo com a reivindicação 24 ou 25 em que a ciclodextrina amorfa é hidroxipropil-β- 5 ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, β-ciclodextrina metilada aleatoriamente, carboximetil-β-ciclodextrina ou sulf obutil^-ciclodextrina.
27. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 26 em que a relação peso de cladribina para ciclodextrina amorfa é entre cerca de 1:10 a cerca de 1:16.
28. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 27 em que a ciclodextrina amorfa é hidroxipropil-β-ciclodextrina.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28 em que a relação peso de cladribina para hidroxipropil-β- ciclodextrina é cerca de 1:14.
30. Uso de acordo com a reivindicação 28 em que a relação peso de cladribina para hidroxipropil-β- ciclodextrina é cerca de 1:11.
31. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 27 em que a ciclodextrina amorfa é hidroxipropil-Y-ciclodextrina.
32. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 31 em que entre cerca de 30 a cerca de 40 por cento em peso da cladribina está no complexo de inclusão (a) e entre cerca de 70 a cerca de 60 por cento em peso da cladribina está no complexo de não inclusão (b) . 6
33. Complexo de cladribina-ciclodextrina complexo que é uma mistura amorfa íntima de (a) um complexo de inclusão amorfo de cladribina com uma ciclodextrina amorfa e (b) cladribina livre amorfa associada com ciclodextrina amorfa como um complexo de não inclusão.
34. Complexo de acordo com a reivindicação 33, saturado com cladribina.
35. Complexo de acordo com a reivindicação 33 ou 34 em que a ciclodextrina amorfa é hidroxipropil-β- ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, β- ciclodextrina metilada aleatoriamente, carboximetil-β-ciclodextrina ou sulfobutίΐ-β-ciclodextrina.
36. Complexo de acordo com a reivindicação 33 ou 34 em que a ciclodextrina amorfa é hidroxipropil-β-ciclodextrina.
37. Complexo de acordo com a reivindicação 33 ou 34 em que a ciclodextrina amorfa é hidroxipropil-Y-ciclodextrina.
38. Complexo de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 35 em que a relação peso de cladribina para ciclodextrina amorfa é entre cerca de 1:10 a cerca de 1:16.
39. Complexo de acordo com a reivindicação 38 em que a ciclodextrina amorfa é hidroxipropil^-ciclodextrina. 7
40. Complexo de acrodo com a reivindicação 39 em que a relação peso de cladribina para hidroxipropil-β-ciclodextrina é cerca de 1:14.
41. Complexo de acordo com a reivindicação 39 em que a relação peso de cladribina para hidroxipropil-β-ciclodextrina é cerca de 1:11.
42. Complexo de acordo com a reivindicação 38 em que a ciclodextrina é hidroxipropil-Y-ciclodextrina.
43. Complexo de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 42 em que entre cerca de 30 a cerca de 40 por cento em peso da cladribina está no complexo de inclusão (a) e entre cerca de 70 a cerca de 60 por cento está no complexo de não inclusão (b).
44. Processo para a preparação de um complexo de cladribina-ciclodextrina complexo que compreende os passos de: (i) combinar a cladribina e uma ciclodextrina amorfa em água a uma temperatura entre cerca de 40 a cerca de 80°C e manter a referida temperatura durante um período entre cerca de 6 a cerca de 24 horas; (ii) arrefecer a solução aquosa resultante até à temperatura ambiente; e (iii) liofilizar a solução arrefecida para proporcionar um produto amorfo. 8
45. Processo de acordo com a reivindicação 44 compreendendo, ainda, um passo de filtração a seguir ao passo (ii).
46. Pr ocesso de acordo com a reivindicação 44 ou 45 em que o passo (i) é realizado a uma tempreratura entre cerca de 45 a cerca de 60°C.
47. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46 em que o passo (i) é realizado a uma temperatura entre cerca de 45 a cerca de 50°C.
48. Processo de acordo com a reivindicação 46 ou 47 em que o passo (i) é realizado com agitação.
49. Processo de acordo com a reivindicação 48 em que o passo (i) é realizado durante um período entre cerca de 6 a cerca de 9 horas.
50. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 49 em que o passo (ii) é realizado durante um período entre cerca de 6 a cerca de 9 horas.
51. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 50 em que o passo (iii) compreende um estágio de congelação inicial em que a solução é arrefecida entre cerca de -40 a cerca de -80 °C e manter a referida temperatura durante um período entre cerca de 2 a cerca de 4 horas. 9
52. Pr ocesso de acordo com a reivindicação 51 em que no estágio de congelação inicial do passo (iii) a solução é arrefecida até cerca de -45 °C.
53. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 52 em que 12,00 partes por peso de cladribina e 172,50 partes por peso de hidroxipropil-p-ciclodextrina são introduzidas no passo (i).
54. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 52 em que 16,35 partes por peso de cladribina e 172,50 partes por peso de hidroxipropil-p-ciclodextrina são introduzidas no passo (i).
55. Pr ocesso de acordo com a reivindicação 53 ou 54 em que 825 partes por volume de água são introduzidas no passo (i).
56 .Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 45 em que a liofilização do passo (iii) compreende: (a) um estágio de congelação inicial em que a solução de complexação é trazida até entre cerca de -40 a cerca de -80 °C durante aproximadamente 2 a 4 horas; (b) um primeiro estágio de secagem a cerca de -25 °C durante aproximadamente 80 a 90 horas; e (c) um segundo estágio de secagem a cerca de 30 °C durante aproximadamente 15 a 20 horas. 10
57. Processo de acordo com a reivindicação 56 em que o estágio (a) da liofilização é conduzido a cerca de - 45 °C durante aproximadamente 3 a 4 horas.
58. Processo de acordo com a reivindicação 56 ou 57 em que o estágio (b) da liofilização é conduzido sob uma pressão de cerca de 100 mTorr.
59. Composição farmacêutica obtida por um processo compreendendo os passos de: (i) combinar a cladribina e uma ciclodextrina amorfa em água a uma temperatura entre cerca de 40 a cerca de 80 °C e manter a referida temperatura durante um período entre cerca de 6 a cerca de 24 horas; (ii) arrefecer a solução aquosa resultante até à temperatura ambiente; (iii) liofilizar a solução arrefecida para proporcionar um produto amorfo; e (iv) formular o produto amorfo numa forma de dosagem oral sólida.
60. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 59 em que o processo compreende, ainda, um passo de filtração a seguir ao passo (i) ou (ii).
61. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 59 ou 60 em que o passo (i) do processo é realizado a uma temperatura entre cerca de 45 a cerca de 60 °C.
62. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 61 em que o passo (i) do 11 processo é realizado a uma temperatura entre cerca de 45 a cerca de 50 °C.
63. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 61 ou 62 em que o passo (i) do processo é realizado com agitação.
64. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 63 em que o passo (i) do processo é realizado durante um periodo entre cerca de 6 a cerca de 9 horas.
65. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 64 em que o passo (ii) do processo é realizado durante um período entre cerca de 6 a cerca de 9 horas.
66. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 65 em que o passo (iii) compreende um estágio de congelação inicial em que a solução é arrefecida até entre cerca de -40 a cerca de -80 °C e mantida a referida temperatura durante um período entre cerca de 2 a cerca de 4 horas.
67. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 66 em que no estágio de congelação inicial do passo (iii), a solução é arrefecida até cerca de -45 °C.
68. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 67 em que 12,00 partes por peso de cladribina e 172,50 partes por peso da hidroxipropil-p-ciclodextrina são introduzidas no passo (i) do processo. 12
69.Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59a 67 em que 16, 35 partes por peso de cladribina e 172 O LO partes por peso da hidroxipropil^-ciclodextrina são introduzidas no passo (i) do processo.
70. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 68 ou 6 9 em que 825 partes por volume de água são introduzidas no passo (i) do processo.
71. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 70 em que a liofilização do passo (iii) do processo compreende: (a) um estágio de congelação inicial em que a solução de complexação é trazida entre cerca de -40 °C a cerca de -80 °C durante aproximadamente 2 a 4 horas; (b) um primeiro estágio de secagem a cerca de -25 °C durante aproximadamente 80 a 90 horas; e (c) um segundo estágio de secagem a cerca de 30 °C durante aproximadamente 15 a 20 horas.
72. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 71 em que o estágio (a) da liofilização é conduzido até cerca de -45 °C durante aproximadamente 3 a 4 horas.
73. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 71 ou 72 em que o estágio (b) da liofilização é conduzido sob um pressão de cerca de 100 mTorr. 13
74. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 73 em que a formulação do passo (iv) do processo compreende misturar o complexo com estearato de magnésio e comprimir em pastilhas.
75. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 74 em que o estearato de magnésio é pré-misturado com pó de sorbitol antes da combinação com o complexo. Lisboa, 25 de Agosto de 2010
PT04758442T 2003-03-28 2004-03-26 Formulações orais de cladribina PT1608344E (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45892203P 2003-03-28 2003-03-28
US48475603P 2003-07-02 2003-07-02
US54124704P 2004-02-04 2004-02-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1608344E true PT1608344E (pt) 2010-09-02

Family

ID=33135982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04758442T PT1608344E (pt) 2003-03-28 2004-03-26 Formulações orais de cladribina

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7888328B2 (pt)
EP (1) EP1608344B1 (pt)
JP (1) JP5256611B2 (pt)
KR (1) KR101129816B1 (pt)
AT (1) ATE476177T1 (pt)
AU (2) AU2004226437B2 (pt)
BR (2) BR122018068797B1 (pt)
CA (1) CA2520523C (pt)
CY (2) CY1112591T1 (pt)
DE (1) DE602004028448D1 (pt)
DK (2) DK2272503T3 (pt)
EA (1) EA009944B1 (pt)
ES (1) ES2409884T3 (pt)
HR (1) HRP20050925A2 (pt)
HU (1) HUS1800013I1 (pt)
IL (1) IL213853A0 (pt)
IS (1) IS2799B (pt)
LT (1) LTC1608344I2 (pt)
LU (1) LUC00065I2 (pt)
ME (1) ME00249B (pt)
MX (1) MXPA05010329A (pt)
NO (1) NO20054945L (pt)
PL (1) PL1608344T3 (pt)
PT (1) PT1608344E (pt)
RS (2) RS51115B (pt)
SG (1) SG175450A1 (pt)
WO (1) WO2004087101A2 (pt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA009714B1 (ru) * 2003-03-28 2008-02-28 Арес Трейдинг С.А. Препараты кладрибина для улучшенной пероральной доставки и доставки через слизистые оболочки
EP2263678B1 (en) 2004-12-22 2014-06-11 Merck Serono SA Cladribine regimen for treating early secondary progressive Multiple Sclerosis
AU2007253254B2 (en) 2006-05-24 2013-01-17 Merck Serono Sa Cladribine regimen for treating multiple sclerosis
EP2343074A1 (en) 2009-12-23 2011-07-13 Merck Serono S.A. Use of purine analogues for treating airway diseases
EP2428201A1 (en) 2010-09-08 2012-03-14 Merck Serono S.A. Oral administration of nucleoside monophosphates
WO2012097867A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Synthon Bv Cladribine particles and pharmaceutical compositions comprising them
AU2018372007A1 (en) 2017-11-24 2020-07-09 Merck Patent Gmbh Cladribine regimen for use intreating progressive forms of multiple sclerosis
EP3628310A1 (en) 2018-09-25 2020-04-01 Synbias Pharma AG Pharmaceutical composition comprising solid dispersions of amorphous cladribine and pharmaceutically acceptable water soluble carrier
RU2748311C1 (ru) * 2020-01-29 2021-05-21 Общество с ограниченной ответственностью "ФармЭко" Фармацевтическая композиция, содержащая твердые дисперсии аморфного кладрибина и фармацевтически приемлемый водорастворимый носитель
AU2021342333A1 (en) 2020-09-10 2023-04-06 Merck Patent Gmbh Novel treatment regimen for the treatment of autoimmune disorders
CA3209648A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Ursula BOSCHERT SHAFAATIAN Improved treatment methods using dmds for the treatment of autoimmune diseases, and biomarker for predicting and/or optimising said treatment methods
RU2758436C1 (ru) * 2021-04-05 2021-10-28 Общество с ограниченной ответственностью «ФармЭко» Способ получения аморфных ко-эвапоратов кладрибина с циклодекстринами
US20240207419A1 (en) * 2021-04-28 2024-06-27 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. SOLID FORM OF 2-CHLORO-2'-DEOXY-ADENOSINE COMPLEX WITH HPßCD
AU2023293707A1 (en) 2022-06-15 2025-01-23 Vektor Pharma Tf Gmbh Sublingual formulation of anticancer compound for use in the treatment of autoimmune neurodegenerative diseases
TW202541818A (zh) 2023-12-14 2025-11-01 瑞士商亞利斯貿易公司 用於治療重症肌無力之克拉屈濱(cladribine)療程

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
HU181703B (en) 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
JPS5838250A (ja) 1981-09-01 1983-03-05 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 複合体
US4383992A (en) 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
JPS58177949A (ja) 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
US4659696A (en) 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
DE3372705D1 (en) 1982-04-30 1987-09-03 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmaceutical composition and its use
HU191101B (en) 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
DE3317064A1 (de) 1983-05-10 1984-11-15 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH, 8000 München Verfahren zur herstellung von cyclooctaamylose
DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4870060A (en) * 1985-03-15 1989-09-26 Janssen Pharmaceutica Derivatives of γ-cylodextrin
GB8506792D0 (en) 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US5106837A (en) 1988-03-16 1992-04-21 The Scripps Research Institute Adenosine derivatives with therapeutic activity
US5310732A (en) 1986-02-03 1994-05-10 The Scripps Research Institute 2-halo-2'-deoxyadenosines in the treatment of rheumatoid arthritis
US4920214A (en) 1986-04-16 1990-04-24 American Maize-Products Company Process for producing modified cyclodextrins
JPS62281855A (ja) * 1986-05-29 1987-12-07 Daikin Ind Ltd ビタミン，ビタミン誘導体，またはホルモンを含有する包接化合物
JP2575460B2 (ja) * 1988-05-12 1997-01-22 東京田辺製薬株式会社 ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物
AU631628B2 (en) 1989-04-03 1992-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Regioselectively hydroxyalkylated cyclodextrins and process therefor
JPH035438A (ja) * 1989-05-31 1991-01-11 Kaken Pharmaceut Co Ltd フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤
AU678557B2 (en) 1992-05-19 1997-06-05 Scripps Research Institute, The Use of 2-halo adenine derivatives as therapeutic agents against chronic myelogenous leukemia
DE4237639A1 (de) * 1992-11-07 1994-05-11 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Polymeren mit NLO-aktiven Seitengruppen und deren Verwendung
US5424296A (en) 1993-04-15 1995-06-13 The Scripps Research Institute 2-Halo-2'-deoxyadenosines as therapeutic agents against malignant astrocytoma
US5510336A (en) 1994-09-06 1996-04-23 Saven; Alan 2-halo-2'-deoxyadenosine treatment for histiocytosis
PL189122B1 (pl) * 1995-11-23 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Sposób wytwarzania mieszaniny stałej zawierającejjedną lub wiele cyklodekstryn, mieszanina stała ikompozycja farmaceutyczna
JPH10265495A (ja) * 1997-03-25 1998-10-06 Meiji Milk Prod Co Ltd フルオロプロゲステロン誘導体包接化合物
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6699849B1 (en) * 1998-02-23 2004-03-02 Cyclops, Ehf. Cyclodextrin complexes of benzodiazepines
CA2320772A1 (en) 1998-02-23 1999-08-26 Cyclops, Ehf. High-energy cyclodextrin complexes
EP1084149A1 (en) * 1998-05-29 2001-03-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Acylated alkylated cyclodextrin derivatives and their use as carriers for medicaments
US6174873B1 (en) * 1998-11-04 2001-01-16 Supergen, Inc. Oral administration of adenosine analogs
US6194395B1 (en) * 1999-02-25 2001-02-27 Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclodextrin cladribine formulations
US6239118B1 (en) 1999-10-05 2001-05-29 Richard A. Schatz Method for preventing restenosis using a substituted adenine derivative
US7141555B2 (en) * 2000-12-19 2006-11-28 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05010329A (es) 2006-05-31
SG175450A1 (en) 2011-11-28
JP5256611B2 (ja) 2013-08-07
KR20060015487A (ko) 2006-02-17
RS20050735A (en) 2008-06-05
LUC00065I2 (pt) 2018-03-28
HRP20050925A2 (en) 2006-08-31
WO2004087101A2 (en) 2004-10-14
BRPI0408848A8 (pt) 2017-12-26
KR101129816B1 (ko) 2012-03-26
EP1608344B1 (en) 2010-08-04
US7888328B2 (en) 2011-02-15
LTC1608344I2 (lt) 2019-03-12
HUS1800013I1 (hu) 2018-03-28
LUC00065I1 (pt) 2018-02-14
DK1608344T3 (da) 2010-09-06
DK2272503T3 (da) 2013-05-21
AU2004226437B2 (en) 2010-06-03
IS8051A (is) 2005-09-28
AU2010214777A1 (en) 2010-09-23
JP2006521403A (ja) 2006-09-21
RS51115B (sr) 2010-10-31
EA200600404A1 (ru) 2006-08-25
AU2004226437A1 (en) 2004-10-14
MEP34308A (en) 2011-02-10
PL1608344T3 (pl) 2011-01-31
US20070197468A1 (en) 2007-08-23
LTPA2018502I1 (lt) 2018-03-12
DE602004028448D1 (de) 2010-09-16
CA2520523C (en) 2011-10-11
CA2520523A1 (en) 2004-10-14
CY1112591T1 (el) 2016-02-10
BR122018068797B1 (pt) 2021-04-27
ES2409884T3 (es) 2013-06-28
ME00249B (me) 2011-05-10
HK1150266A1 (en) 2011-11-18
AU2010214777B2 (en) 2013-01-31
NO20054945D0 (no) 2005-10-25
WO2004087101A3 (en) 2005-02-03
NO20054945L (no) 2005-11-24
US20110097306A1 (en) 2011-04-28
BRPI0408848B1 (pt) 2018-11-27
BRPI0408848A (pt) 2006-04-04
HK1089654A1 (en) 2006-12-08
RS20050734A (sr) 2008-06-05
US8785415B2 (en) 2014-07-22
EA009944B1 (ru) 2008-04-28
EP1608344A2 (en) 2005-12-28
CY2018005I2 (el) 2018-06-27
IL213853A0 (en) 2011-07-31
ATE476177T1 (de) 2010-08-15
BRPI0408848B8 (pt) 2021-07-27
CY2018005I1 (el) 2018-06-27
IS2799B (is) 2012-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8785415B2 (en) Oral formulations of cladribine
US8623408B2 (en) Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery
EP2272503B1 (en) Oral formulations of cladribine
CN1787810B (zh) 用于改善的经口和透粘膜输送的克拉屈滨制剂
AU2013203873B2 (en) Oral formulations of cladribine
HK1089654B (en) Oral formulations of cladribine
HK1150266B (en) Oral formulations of cladribine