BRPI0408848B1

BRPI0408848B1 - composições farmacêuticas de complexo de ciclodextrina-cladribina complexo, usos do referido complexo, bem como processos para a sua preparação

Info

Publication number: BRPI0408848B1
Application number: BRPI0408848A
Authority: BR
Inventors: S Bodor Nicholas; Dandiker Yogesh
Original assignee: Ares Trading Sa; Ivax Corp
Priority date: 2003-03-28
Filing date: 2004-03-26
Publication date: 2018-11-27
Also published as: MXPA05010329A; SG175450A1; JP5256611B2; KR20060015487A; RS20050735A; LUC00065I2; HRP20050925A2; WO2004087101A2; BRPI0408848A8; KR101129816B1; EP1608344B1; US7888328B2; LTC1608344I2; HUS1800013I1; LUC00065I1; DK1608344T3; DK2272503T3; AU2004226437B2; IS8051A; PT1608344E

Abstract

"formulações orais de cladribina". a presente invenção refere-se a composições de cladribina e ciclodextrina que são especialmente apropriadas para a administração oral de cladribina.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE COMPLEXO DE CICLODEXTRINA-CLADRIBINA COMPLEXO, USOS DO REFERIDO COMPLEXO, BEM COMO PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO (73) Titular: ARES TRADING S.A., Sociedade Suíça. Endereço: Zone Industrielle de LOuriettaz, CH-1170 Aubonne, SUIÇA(CH) (72) Inventor: NICHOLAS S. BODOR; YOGESH DANDIKER.

Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 27/11/2018, observadas as condições legais

Expedida em: 27/11/2018

Assinado digitalmente por:

Alexandre Gomes Ciancio

Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE COMPLEXO DE CICLODEXTRINACLADRIBINA COMPLEXO, USOS DO REFERIDO COMPLEXO, BEM COMO PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO.

Campo da Invenção [001] A presente invenção se refere a uma composição compreendendo um complexo de cladribina - ciclodextrina formulado em uma forma de dosagem oral sólida e a um ptrocesso para aperfeiçoamento de biodisponibilidade oral de cladribina.

Antecedentes da Invenção [002] Cladribina, que é uma droga instável - ácido, tem a estrutura química como mostrada abaixo:

nii₂

A-,

HOCHü

OH [003] Ele também é conhecido como 2-cloro-2'-desoxiadenosina ou 2-CdA. Cladribina existe como um pulverizado cristalino, nãohigroscópico, pulverizado cristalino, consistindo em cristais individuais e de agregados cristalinos.

[004] Cladribina é um antimetabólito que tem uso no tratamento de distúrbios linfoproliferativos. Ele tem sido usado para tratar leucemias experimentais como L1210 e clinicamente para leucemia de célula cabeluda e leucemia linfocítica crônica assim como macroglobulinemia de Waldenstrom. Ele também tem sido usado como um agente imunossupressor e como uma modalidade para o tratamento de uma variedade de condições autoimunes incluindo artrite reumatóide, doença inflamatória de instestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa) e esclerose múltipla (ver, por exemplo, J. Lillemark, Clin.

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Parmacokinet, 32(2): 120-131, 1997). Ele também foi investigado, tanto experimentalmente como clinicamente em, por exemplo, linfomas, histiocitose de célula de Langerhan, lupus eritematoso, psoríase de placa crônica, síndrome de Sezary, síndrome de Bing-Neel, glioma recorrente, e tumores sólidos.

[005] Liberação oral de drogas é freqüentemente preferida a liberação parenteral por uma variedade de razões, a principal aquiescência de paciente, ou por considerações de custo ou terapêuticas. Aquiescência de paciente é aperfeiçoada tanto quanto formas de dosagem oral aliviam repetidas visitas de provedor de cuidados médicos, ou o desconforto de injeções ou prolongados tempos de infusão associados com algumas drogas ativas. Em um momento de aumento de custos de cuidados de saúde, os reduzidos custos associados com administração oral versus custos de administração parenteral ganham importância. O custo de administração parenteral é muito maior devido ao requisito de um profissional de cuidados de saúde administrar o cladribina na instalação provedora de cuidados de saúde, que também inclui todos os custos atendentes associados com tal administração. Além disso, em certos exemplos, considerações terapêuticas tais como a necessidade de uma lenta liberação de cladribina sobre um prolongado período de tempo pode ser satisfeita praticamente através de liberação oral ou transmucosa.

[006] Entretanto, até hoje a liberação oral de cladribina tem sido importunada por baixa biodisponibilidade (ver, por exemplo, J. Lillemark et al., J. Clin. Oncol., 10(10):1514-1518, 1992), e variação interpaciente subótima (ver, por exemplo, J. Liliemark, Clin. Pharmacokinet, 32(2):120-131, 1997). Ver também, A. Tarasuik, et al. reportando pobre absorção e instabilidade dependente de pH (Arch. Immunol. et Therapiae Exper., 42:13-15, 1994).

[007] Ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos compostos por

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3/43 unidades D-glucopiranose ligadas a-(1 -» 4) cíclicas. Ciclodextrinas com seis a oito unidades foram chamadas α-, β- e γ-ciclodextrina, respectivamente. O número de unidades determina o tamanho da cavidade em forma de cone que caracteriza ciclodextrinas e na qual drogas podem ser incluídas para formação de complexos estáveis. Um número de derivados de alfa, beta e gama-ciclodextrina são conhecidos nos quais um ou mais grupos hidroxila é/são substituído(s) com grupos éter ou outros radicais. Estes compostos são assim conhecidos agentes complexantes e foram previamente usados no campo farmacêutico para formação de complexos com drogas insolúveis em água e para assim solubilizar as mesmas em meios aquosos.

[008] Recentemente, Schultz et al., na patente US 6 194 395 B1, descreveram complexação e solubilização de cladribina com ciclodextrina. A patente de Schultz et al. Endereça-se primariamente a problemas inerentes em formulações aquosas descritas anteriormente de cladribina, particularmente para injeção subcutânea e intramuscular. Schultz et al. verificaram que cladribina não é somente significantemente mais solúvel em meios aquosos quando formulado com ciclodextrina, mas é também mais estável contra hidrólise catalisada com ácido quando combinado com ciclodextrina. A última verificação é pensada ser de particular benefício na formulação de formas de dosagem oral, onde o composto normalmente pode sofrer hidrólise no pH ácido dos conteúdos do estômago. Schultz et al. não parecem ter descrito qualquer real trabalho em conexão com formas de dosagem oral sólida. De fato, eles descrevem somente um processo de preparação de forma de dosagem sólida, que é um processo de extrusão de fusão, no qual o cladribina e ciclodextrina são misturados com outros aditivos opcionais e então aquecidos até que ocorra fusão. Além disso, as amplas faixas de dosagem de 1 mg a 15 mg de cladribina e 100 mg a 500 mg de ciclodextrina listadas na patente sugere nenhuma criticalidade

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4/43 para a particular quantidade de ciclodextrina presente com uma dada quantidade de cladribina em uma forma de dosagem oral. Realmente, estas faixas de dosagem incluem muitas combinações que podem ser apropriadas como misturas mas não para formação de complexo. Por exemplo, uma razão de 1 mg de cladribina para 500 mg de ciclodextrina contém muita ciclodextrina, de modo que a droga não pode deixar facilmente o complexo e obter sua função terapêutica. Por outro lado, 15 mg de cladribina e somente 100 mg de ciclodextrina pode não ser suficiente para complexar esta quantidade de cladribina.

[009] A patente de Schultz et al. sugere aperfeiçoamento de stabilidade de cladribina em formas de dosagem oral através de combinação / complexação do mesmo com ciclodextrina, mas não sugere aperfeiçoamento de biodisponibilidade oral de droga através de tais meios; de fato, a patente não descreve ou sugere um processo para aperfeiçoamento ou maximização de biodisponibilidade de cladribina a partir de uma forma de dosagem oral sólida de cladribina e ciclodextrina, ou uma composição especialmente designada para assim fazer.

[0010] Muitos trabalhadores estudaram a solubilidade de específicas drogas em água contendo várias concentrações de ciclodextrinas selecionadas de modo a demonstrar que crescentes concentrações de ciclodextrinas aumentam a solubilidade das drogas em selecionadas temperaturas e níveis de pH, como, por exemplo, reportado pela patente de Schultz et al. Estudos de solubilidade de fase também foram realizados por vários trabalhadores de modo a elucidar a natureza da formação de complexo, por exemplo, se a ciclodextrina e droga formam um complexo 1:1 ou um complexo 1:2; ver, por exemplo, Harada et al. patente US 4 497 803, relacionando-se a complexos de inclusão de antibióticos do grupo lankacidin com ciclodextrina, e Shinoda et al., patente US 4 478 995, referindo-se a um complexo de um sal de adição de ácido de trans-4-guanidino metilciclohexanocarboxilato de

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5/43 (2'-benziloxicarbonil) fenila com uma ciclodextrina.

[0011] Embora Schulz et al. ensinem que um complexo de cladribina - ciclodextrina aperfeiçoe a solubilidade em água e estabilidade em ácido de cladribina, a técnica não sugere como maximizar ou aperfeiçoar os benefícios da complexação em termos de biodisponibilidade e variação interpaciente quando o complexo é para ser administrado em uma forma de dosagem oral sólida.

Sumário da Invenção [0012] Foi agora verificado que ciclodextrinas amorfas podem ser combinadas com cladribina para formação de um produto particularmente vantajoso que pode ser incorporado em uma forma de dosagem oral sólida. Este produto é um complexo de cladribina complexo - ciclodextrina, e a forma de dosagem oral sólida contendo o mesmo aperfeiçoa a biodisponibilidade oral e/ou obtém menor variação interpaciente e/ou intrapaciente da droga.

[0013] A presente invenção provê um complexo de cladribina complexo - ciclodextrina que é uma mistura íntima amorfa de (a) um complexo de inclusão amorfo de cladribina com uma ciclodextrina amorfa e (b) cladribina livre amorfo associado com ciclodextrina amorfa como um complexo de não-inclusão, e uma composição farmacêutica compreendendo o dito complexo, formulada em uma forma de dosagem oral sólida. Assim, a própria ciclodextrina é amorfa, o complexo de inclusão com cladribina é amorfo (e é preferivelmente saturado com cladribina) e o cladribina livre que forma o complexo de não-inclusão é amorfo.

[0014] A invenção também provê um processo para aumentar ou aperfeiçoar a biodisponibilidade oral de cladribina compreendendo administração oral a um sujeito em sua necessidade, de uma composição farmacêutica compreendendo um complexo de cladribinaciclodextrina complexo que é uma mistura amorfa íntima de (a) um

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6/43 complexo de inclusão amorfo de cladribina com uma ciclodextrina amorfa e (b) cladribina livre amorfo associado com ciclodextrina amorfa como um complexo de não-inclusão, formulada em uma forma de dosagem oral sólida que maximiza a quantidade de cladribina nos complexos de inclusão e não-inclusão.

[0015] A invenção ainda provê o tratamento de condições responsivas a administração de cladribina em mamíferos através de administração aos mesmos da composição da invenção. Uso de cladribina na preparação das composições farmacêuticas da invenção para administração para tratar condições responsivas a cladribina e para aperfeiçoamento de biodisponibilidade oral de cladribina é também provido.

[0016] Ainda, a invenção provê um processo para a preparação de um complexo de ciclodextrina-cladribrina complexo, que compreende as etapas de:

(i) combinação de cladribina e uma ciclodextrina amorfa em água em uma temperatura de cerca de 40 a cerca de 80°C e mantendo a dita temperatura por um período de cerca de 6 a cerca de 24 horas;

(ii) resfriamento de resultante solução aquosa para temperatura ambiente; e (iii) liofilização de solução resfriada para render um produto amorfo.

[0017] Ainda em um aspecto a invenção provê uma composição farmacêutica obtenível através de um processo compreendendo as etapas de:

(ii) resfriamento de resultante solução aquosa para tempePetição 870180134295, de 25/09/2018, pág. 16/67

7/43 ratura ambiente;

(iii) liofilização de solução resfriada para render um produto amorfo; e (iv) formulação de produto amorfo em uma forma de dosagem oral sólida.

Breve Descrição dos Desenhos [0018] Uma apreciação mais completa da invenção e suas muitas vantagens concomitantes será facilmente entendida através de referência à seguinte descrição detalhada e o desenho acompanhante, onde a única figura é uma representação gráfica dos resultados de um estudo de solubilidade de fase onde várias concentrações molares de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (ΗΡβΟϋ) são plotadas contra várias concentrações molares de cladribina, com (·) representando os pontos de dados obtidos para complexação sob condições especificadas no Exemplo 2 abaixo.

Descrição Detalhada da Invenção [0019] Por todo o presente relatório descritivo e reivindicações, as seguintes definições e exposições genéricas são aplicáveis.

[0020] As patentes, pedidos de patentes publicados, e literatura científica aqui referidas estabelecem o conhecimento daqueles versados na técnica e são por isso aqui incorporados por referência em sua totalidade na mesma extensão como se cada uma fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada por referência. Qualquer conflito entre qualquer referência aqui citada e os específicos ensinamentos deste relatório descritivo deve ser resolvido em favor dos últimos. Da mesma maneira, qualquer conflito entre uma definição entendida na técnica de uma palavra ou frase e uma definição da palavra ou frase como especificamente ensinada neste relatório descritivo deve ser resolvido em favor do último.

[0021] O termo complexo de inclusão como aqui usado se refere

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8/43 a um complexo de cladribina com a selecionada ciclodextrína onde a porção hidrofóbica da molécula de cladribina (o sistema de anel contendo nitrogênio) é inserida na cavidade hidrofóbica da molécula de ciclodextrína. Este é freqüentemente referido simplesmente como um complexo de ciclodextrína da droga.

[0022] O termo complexo de não-inclusão se refere a um complexo que não é um complexo de inclusão; antes que a porção hidrofóbica de cladribina sendo inserida na cavidade de ciclodextrína, o complexo de não-inclusão é formado primariamente através de ligação de hidrogênio das hidroxilas e grupo amino sobre cladribina livre (isto é, cladribina não no complexo de inclusão) para as hidroxilas sobre o exterior do torus de ciclodextrína (por exemplo, no caso de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, grupos hidroxi-propila e hidroxila sobre os anéis glicose). Esta é uma associação mantida mais fracamente que um complexo de inclusão.

[0023] Como aqui usado, se em uma frase de transição ou no corpo de uma reivindicação, os termos compreende e compreendendo são para serem interpretados como tendo um significado de extremidade aberta. Ou seja, os termos são para serem interpretados de modo sinônimo com as frases tendo pelo menos ou incluindo pelo menos. Quando usado no contexto de um processo, o termo compreendendo significa que o processo inclui pelo menos as etapas recitadas, mas pode incluir etapas adicionais. Quando usado no contexto de uma composição, o termo compreendendo significa que a composição inclui pelo menos as características recitadas ou componentes, mas também pode incluir adicionais características ou componentes.

[0024] Os termos consiste essencialmente em ou consistindo essencialmente em têm um significado parcialmente fechado, ou seja, eles não permitem inclusão de etapas ou características ou componentes que possam alterar substancialmente as essenciais caracterís

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9/43 ticas de um processo ou composição; por exemplo, etapas ou características ou componentes que podem interferir significantemente com as desejadas propriedades das composições aqui descritas, isto é, o processo ou composição é limitado às especificadas etapas ou materiais e aqueles que não afetam materialmente as características básicas e novas da invenção. As características básicas e novas aqui são a provisão de um complexo de cladribina complexo - ciclodextrina que é uma mistura amorfa íntima de (a) um complexo de inclusão amorfo de cladribina com uma ciclodextrina amorfa e (b) cladribina livre amorfo associado com ciclodextrina amorfa como um complexo de nãoinclusão, formulada em uma forma de dosagem oral sólida, de modo a prover aperfeiçoada biodisponibilidade e/ou menor variação interpaciente e/ou intrapaciente seguindo administração. Essencial para a invenção é a combinação da natureza amorfa da ciclodextrina de partida, e o nível de solubilidade em água exibido por cladribina (cerca de 5 mg/mL em temperatura ambiente), e conseqüentemente sua capacidade para ligação de hidrogênio, que pode ser tomada vantagem de sob particulares condições descritas a seguir, e que proporciona uma mistura amorfa especial adaptada de modo único para otimização de biodisponibilidade oral de cladribina.

[0025] Os termos consistem em e consiste são terminologia fechada e permitem somente a inclusão das etapas recitadas ou características ou componentes.

[0026] Como aqui usadas, as formas singulares um, uma e o especificamente também abrangem as formas plurais dos termos aos quais elas referem-se, à menos que o contudo claramente dite de outro modo.

[0027] O termo cerca é aqui usado para significar aproximadamente, na região de, grosseiramente, ou cerca de. Quando o termo cerca é usado em conjunção com uma faixa numérica, ele modifica

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10/43 esta faixa através de extensão de limites acima e abaixo de valores numéricos mostrados. Em geral, o termo cerca ou aproximadamente é aqui usado para modificar um valor numérico acima e abaixo de valor estabelecido através de uma variância de 20%.

[0028] O termo amorfo é aqui usado para referir-se a um sólido não-cristalino. As ciclodextrinas aqui abrangidas são elas próprias amorfas porque elas são compostas por uma multidão de isômeros individuais, e seus complexos com cladribina também são amorfos. Ainda, condições para a complexação podem ser selecionadas (temperatura elevada e prolongados tempos de complexação, como descrito a seguir) de modo que possa ser formada uma solução supersaturada de cladribina. Quando resfriada, devido à natureza amorfa do complexo e a ciclodextrina, algum excesso de cladribina livre não precipita mas antes é arrastado em forma amorfa em mistura íntima com o complexo de inclusão cladribina amorfo - ciclodextrina (preferivelmente saturado). Este excesso de cladribina forma uma associação fracamente mantida, ou complexo de não-inclusão, com a ciclodextrina através de ligação de hidrogênio. Isto, então, ainda aumenta a quantidade de cladribina no produto; este cladribina adicional, porque é amorfo e também porque está em mistura íntima com o complexo de inclusão amorfo, é esperado estar um pouco protegido de degradação por ácido de estômago (embora possa não estar tão protegido como o cladribina que está na forma do complexo de inclusão).

[0029] O termo saturado quando usado em conjunção com um complexo de cladribina em ciclodextrina amorfa significa que o complexo está saturado com cladribina, ou seja, o complexo contém a quantidade máxima de cladribina que pode ser complexada (por meio de ambos complexos de inclusão e não-inclusão) com uma dada quantidade de ciclodextrina sob as condições de complexação usadas. Um estudo de solubilidade de fase pode ser usado para prover esta

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11/43 informação, como descrito em mais detalhes a seguir. (Condições para a complexação também são descritas em mais detalhes abaixo). Alternativamente, um complexo saturado pode ser obtido empiricamente através de simplesmente adição de cladribina a uma solução aquosa da selecionada ciclodextrina até não mais cladribina entrar em solução; por último, excesso de cladribina, se algum, é removido (por filtração ou centrifugação) e a solução liofilizada para prover o complexo saturado seco.

[0030] A expressão substancialmente, como em substancialmente livre significa dentro de 20% da exata quantidade calculada, preferivelmente dentro de 10%, mais preferivelmente dentro de 5%.

[0031] O termo variabilidade interpaciente se refere a variação entre pacientes para os quais a droga é administrada. O termo variabilidade intrapaciente se refere a variação experimentada por um único paciente quando dosado em momentos diferentes.

[0032] Como aqui usado, a citação de uma faixa numérica para uma variável é pretendida expressar que a invenção pode ser praticada com a variável igual a qualquer dos valores dentro da faixa. Assim, para uma variável que é inerentemente discreta, a variável pode ser igual a qualquer valor inteiro da faixa numérica, incluindo os pontos finais da faixa. Similarmente, para uma variável que é inerentemente contínua, a variável pode ser igual a qualquer valor real da faixa numérica, incluindo os pontos finais da faixa. Como um exemplo, uma variável que é descrita como tendo valores entre 0 e 2, pode ser 0, 1 ou 2 para variáveis que são inerentemente discretas, e podem ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, ou qualquer outro valor real para variáveis que são inerentemente contínuas.

[0033] No relatório descritivo e reivindicações, as formas singulares incluem referentes plurais à menos que de outro modo claramente indicado. Como aqui usada, à menos que de outro modo indicado, a

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12/43 palavra ou é usada no sentido inclusivo de e/ou e não o sentido exclusivo de tanto / como.

[0034] Termos técnicos e científicos aqui usados têm os significados comumente entendidos por aqueles versados na técnica à qual a presente invenção pertence, à menos que de outro modo definido. É feita referência a várias metodologias e materiais conhecidos por aqueles versados na técnica. Trabalhos referências padrão mostrando os princípios genéricos de farmacologia incluem Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).

[0035] É feita referência a seguir em detalhes a modalidades específicas da invenção. Embora a invenção seja descrita em conjunção com estas modalidades específicas, será entendido que não é pretendido limitar a invenção a tais modalidades específicas. Ao contrário, é pretendido cobrir alternativas, modificações, e equivalentes como podem estar incluídos dentro do espírito e escopo da invenção como definida pelas reivindicações apostas. Na descrição que se segue, numerosos detalhes específicos são mostrados de modo a prover um total entendimento da presente invenção. A presente invenção pode ser praticada sem alguns ou todos estes detalhes específicos. Em outros exemplos, operações de processo bem conhecidas não foram descritas em detalhes, de modo a não obscurecer desnecessariamente a presente invenção.

[0036] São providas pela presente invenção composições, assim como processos de fabricação e de uso de composições farmacêuticas, úteis para obtenção de desejáveis propriedades fármaco - cinéticas. Tais composições derivam da descoberta de que soluções de ciclodextrina e cladribina onde cladribina está em um alto estado termo dinâmico, quando apresentadas à mucosa gástrica através da qual elas são absorvidas estão associadas com aperfeiçoada absorção de

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13/43 cladribina, como refletida por maior biodisponibilidade e/ou menor variação interpaciente.

[0037] É postulado, sem desejar limitar a invenção, que com dissolução (por exemplo, através de contato com um fluido, tal como fluido corpóreo), composições secas de acordo com a invenção formam uma solução de cladribina localmente saturada na qual cladribina está no estado de atividade termodinâmica mais alta (HTA), assim favorecendo absorção. Cladribina tem uma solubilidade aquosa intrínseca, bastante baixa, embora não insignificante; de fato ele é um pouco solúvel em água. O cladribina livre formado a partir de dissociação dos complexos de inclusão e não-inclusão em uma solução aquosa saturada busca um nível de atividade mais estável sendo absorvido através de mucosa gástrica.

[0038] Em vista do que foi citado anteriormente, é aparente que para produção de ótimas composições farmacêuticas, em uma forma de dosagem oral sólida, estas formas de dosagem devem ser formuladas para liberação de uma solução saturada de cladribina localizada, com contato das formas de dosagem sólida com fluido de corpo na mucosa, onde cladribina está em seu estado HTA. Para prover uma tal solução saturada localizada in vivo, é importante primeiro identificar a razão ótima de cladribina para ciclodextrina amorfa, cuja razão é referida como a razão HTA, a ser usada na forma de dosagem sólida.

[0039] A razão HTA é empiricamente determinada e é identificada como a razão de cladribina para ciclodextrina amorfa que corresponde à quantidade máxima de cladribina que pode ser complexada com uma dada quantidade da ciclodextrina. A razão HTA pode ser determinada usando um processo empírico como um estudo de solubilidade de fase para determinar a concentração de saturação de cladribina que pode ser solubilizada com diferentes concentrações de soluções de ciclodextrina amorfas. Portanto, o processo identifica as concentra

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14/43 ções nas quais um complexo de cladribina - ciclodextrina saturado é formado. É notado que a razão molar representada por um ponto sobre o gráfico de solubilidade de fase mostra quantos moles de ciclodextrina amorfa são o mínimo necessário para manter a droga no complexo, sob dadas condições; esta então pode ser convertida para uma razão em peso. Por exemplo, se um diagrama de solubilidade de fase mostra que 9 moles de uma dada ciclodextrina são necessários para manter o cladribina em um complexo saturado, então multiplicando o número de moles de cladribina por seu peso molecular e multiplicando o número de moles da ciclodextrina selecionada por seu peso molecular, pode-se chegar à razão dos produtos como uma razão em peso otimizada apropriada. Um estudo de solubilidade de fase também provê informação sobre a natureza do complexo de inclusão de cladribina - ciclodextrina formado, por exemplo, se o complexo de inclusão é um complexo 1:1 (1 molécula de droga complexada com 1 molécula de ciclodextrina) ou um complexo 1:2 (1 molécula de droga complexada com 2 moléculas de ciclodextrina).

[0040] De acordo com a presente invenção, pode-se partir usando tanto a ciclodextrina amorfa selecionada, tal como hidroxipropil-betaciclodextrina (ΗΡβΟϋ) ou hidroxipropil-y-ciclodextrina, ou cladribina como a variável fixa à qual um excesso da outra é adicionado para identificar vários pontos de dados de solubilidade (indicando complexos de cladribina - ciclodextrina saturados) e desenhar a linha resultante. Tipicamente, cladribina é adicionado a uma solução aquosa tendo uma concentração conhecida de ciclodextrina amorfa sob condições empiricamente encontradas para promoção de formação de complexo. Genericamente, a complexação é conduzida com aquecimento, por exemplo, em cerca de 45 a cerca de 60°C por um período de tempo significante, por exemplo, pelo menos 6-9 horas; é acreditado que mesmo melhores resultados podem ser obtidos através de

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15/43 aquecimento até cerca de 80°C por até 24 horas. Excesso de cladribina precipitado é então removido e a concentração de cladribina é subseqüentemente medida. Esta concentração representa a quantidade de cladribina solubilizada para uma dada concentração de ciclodextrina amorfa. Este processo é repetido para uma diferente concentração conhecida de ciclodextrina até vários pontos de dados serem obtidos. Cada ponto de dados representa a concentração do cladribina dissolvido em uma concentração conhecida da ciclodextrina amorfa selecionada. Os pontos de dados são então plotados para mostrarem a concentração de cladribina contra as várias concentrações de ciclodextrina usadas. O gráfico é um diagrama de solubilidade de fase que pode ser usado para determinar a quantidade de cladribina para qualquer concentração específica de ciclodextrina usada para formar a solução sob um dado conjunto de condições de complexação. Será apreciado que a solubilidade aquosa de cladribina é cerca de 5 mg/mL em temperatura ambiente e pode ser maior em temperatura levada. Conseqüentemente, os pontos de dados correspondem à quantidade de cladribina dissolvida em ΗΡβϋ aquosa ou outra ciclodextrina amorfa sob as condições selecionadas; quando depois liofilizada, a solução rende um complexo de cladribina complexo - ciclodextrina que é uma mistura amorfa íntima de (a) um complexo de inclusão amorfo de cladribina com uma ciclodextrina amorfa e (b) cladribina livre amorfo associado com ciclodextrina amorfa como um complexo de não-inclusão. Se condições de equilíbrio são atingidas durante a complexação, o complexo de cladribina - ciclodextrina amorfo será saturado com cladribina. [0041] Aqueles versados na técnica apreciarão que concentrações nas quais complexos saturados de cladribina com ciclodextrinas amorfas são formados (e assim também razões HTA) podem ser identificadas através de uma variedade de metodologias alternativas. Da mesma maneira, qualquer processo conhecido no campo apropriado para

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16/43 identificar estas concentrações está dentro do escopo da invenção. [0042] Foi verificado que propriedades farmacológicas desejáveis (aperfeiçoada biodisponibilidade e/ou coeficiente de variação comparadas a abordagens tradicionais) são associadas com misturas de complexos de inclusão e complexos de não-inclusão de cladribina e ciclodextrina.

[0043] Usando ciclodextrinas intrinsecamente amorfas, por exemplo, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil-gama-ciclodextrina, ciclodextrinas randomicamente metiladas, e semelhantes, com cladribina, que é um composto um pouco solúvel em água (capaz de ligação -H através de sua hidroxila livre e grupos amina), o cladribina provê aumentada solubilidade em soluções destas ciclodextrinas. Não somente existe aumentada solubilidade em água mas também associação ligada-H do cladribina com a ciclodextrina, separadamente do real material complexado com inclusão.

[0044] Aqueles versados na técnica apreciarão que o diagrama de solubilidade de fase para cada dada razão de concentração de partida representa o ponto de partida de investigação de alguém nas bases de quais variáveis (concentrações de reagentes, temperatura e tempo) podem ser alteradas para promover associações de complexo de inclusão e complexo de não-inclusão favorecendo uma maior ou menor proporção de qualquer tipo de associação no produto final. Partida a partir da razão de cladribina para ciclodextrina, a temperatura e/ou a diluição empiricamente encontrada para promover equilíbrio na direção de formação de complexo é então analisada para promover a formação de misturas de complexos de inclusão e complexos de nãoinclusão de cladribina e ciclodextrina em várias proporções de acordo com a invenção.

[0045] Assim, por exemplo, através de partida com ciclodextrina mais diluída (isto é, maiores volumes de água que usados para análi

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17/43 ses de gráfico de solubilidade) logicamente acomodará mais cladribina em solução sequestrando mais do mesmo a partir de formação de complexo. Com evaporação, algum do cladribina solubilizado tenderá a associar com ciclodextrina em uma maneira de complexo de nãoinclusão. Através de alteração de diluição inicial, pode-se desviar equilíbrio na direção de formação de complexo de inclusão ou complexo de não-inclusão. Similarmente, através de aumento de temperatura de complexação, a solubilidade em água de cladribina pode ser aumentada enquanto diminuindo a estabilidade de complexos de inclusão, assim promovendo complexos de não-inclusão. Assim, através de alteração de temperatura de complexação, pode-se desviar equilíbrio na direção de formação de complexo de inclusão ou complexo de nãoinclusão. Finalmente, tempo de complexação pode ser alterado para favorecer a formação de misturas de complexos de inclusão e complexos de não-inclusão de cladribina e ciclodextrina de acordo com a invenção.

[0046] Como exemplificado a seguir, é possível maximizar o cladribina em misturas amorfas sólidas, forçando adicional cladribina em solução (usando soluções mais diluídas de ciclodextrina, maiores temperaturas e tempos de complexação mais longos, como indicado acima). Quando a solução é resfriada, a natureza extensivamente amorfa destas ciclodextrinas não permite cristalização de uma quantidade em excesso de cladribina além daquela que forma um complexo de inclusão com a ciclodextrina; e com secagem - congelamento / liofilização, obtém-se uma mistura amorfa de complexo de inclusão de cladribina ciclodextrina (que é amorfo) e cladribina livre amorfo, fracamente associado com ciclodextrina não-complexada (e mesmo com ciclodextrina complexada) através de ligação de hidrogênio, ou seja, o complexo de não-inclusão.

[0047] Como mostrado nos Exemplos, isto pode ser feito através

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18/43 de maximização de solubilização através de elevação de temperatura (por exemplo, para cerca de 50° a 80°C), e agitação por muitas horas (até 24 horas) antes de secagem - congelamento. As razões em peso / peso obtidas foram cerca de 1:14 e 1:11. A razão peso / peso ótima aparente sob estas condições exemplificadas é a maior destas, ou cerca de 1:14 de cladribina : ciclodextrina. Se muito excesso de cladribina é adicionado ao meio de complexação, então cristalização de algum cladribina ocorre, que pode por sua vez resultar em algum cladribina cristalino no produto; este indesejado excesso de cladribina não está em solução e não está ligado à ciclodextrina amorfa e diminui a razão em peso. Por isso, é desejável controlar cuidadosamente a quantidade de excesso de cladribina além daquele que formará o complexo de inclusão para somente a quantidade que dissolverá em solução. A desejada mistura amorfa de complexo de inclusão amorfo e cladribina livre amorfo pode ser chamada um complexo de cladribina complexo - ciclodextrina, que inclui ambos complexos de inclusão e não-inclusão / ligados-H. O complexo de inclusão é um complexo de cladribina inserido na cavidade hidrofóbica da selecionada ciclodextrina amorfa, enquanto o complexo de não-inclusão / ligado-H cladribina livre amorfo fracamente ligado por hidrogênio à ciclodextrina. É estimado que cerca de dois terços (60 a 70%) do cladribina estarão no complexo de não-inclusão, com o um terço restante (30 a 40%) estando no complexo de inclusão quando o produto é obtido como exemplificado abaixo (solução de ΗΡβΟϋ 17%, 45 a 50°C de temperatura de complexação por cerca de 9 horas); através de aumento de porcentagem de ciclodextrina usada e/ou manipulando a temperatura, produtos podem ser facilmente obtidos nos quais uma proporção muito maior da mistura amorfa está na forma do complexo de inclusão. No caso de uma ciclodextrina amorfa representativa, hidroxipropil-betaciclodextrina (ΗΡβΟϋ) uma razão em peso de cladribina : ciclodextrina

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19/43 de cerca de 1:10 a cerca de 1:16 é apropriada para as condições exemplificadas; a razão é esperada ser a mesma para hidroxipropilgama-ciclodextrina sob estas condições. O material obtido é caracterizado através de rápida dissolução do cladribina em meios aquosos.

[0048] Secagem com congelamento, também conhecida como liofilização, compreende três estágios básicos: primeiro um estágio de congelamento, então um estágio de secagem primária e finalmente um estágio de secagem secundária. O Exemplo 2 abaixo provê detalhes de liofilização como conduzida sobre as bateladas ali descritas. Este procedimento pode ser ainda otimizado seguindo os princípios descritos por Xiaolin (Charlie) Tang and Michael J. Pikal in Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2, February 2004, 191-200, aqui incorporadoi por referência em sua totalidade.

[0049] O processo descrito acima requer ciclodextrinas amorfas antes que originalmente ciclodextrinas cristalinas que têm solubilidades em água relativamente baixas, tais como alfa-, beta- ou gama ciclodextrina, 2,6-dimetil-beta-ciclodextrina e semelhantes, porque estas ciclodextrinas podem permitir cristalização de cladribina em excesso daquele formando um complexo de inclusão e por isso não podem render a desejada mistura amorfa. O processo também pode não ser útil se cladribina fosse altamente hidrofóbico / lipofílico, porque em uma tal situação a droga pode não ter solubilidade aquosa intrínseca / capacidade de ligação-H e não pode proporcionar a mistura única aqui obtida. Entretanto, de fato, cladribina tem uma solubilidade aquosa de 5 mg/mL em temperatura ambiente, assim uma significante quantidade da droga será simplesmente solúvel na fase água especialmente em temperatura maior que a ambiente; também, como no caso de ΗΡβΟϋ, por exemplo, algum cladribina será associado através de ligação de hidrogênio aos grupos 2-hidroxipropila e OH-glicose livre na ciclodextrina via as duas funções hidróxi encontradas na porção desoxiadenoPetição 870180134295, de 25/09/2018, pág. 29/67

20/43 sina do cladribina.

[0050] As ciclodextrinas dentro do escopo desta invenção são derivados amorfos das ciclodextrinas naturais alfa-, beta- ou gama - ciclodextrina onde um ou mais dos grupos hidróxi estão substituídos, por exemplo, com grupos alquila, hidróxi alquila, carboxi alquila, alquil carbonila, carboxi alcoxi alquila, alquil carbonil oxialquila, alcoxi carbonil alquila ou hidróxi (mono ou poli alcoxi) alquila; e onde cada porção alquila ou alquileno preferivelmente contem até seis carbonos. Embora comumente referida como uma entidade simples, uma ciclodextrina amorfa é realmente uma mistura de muitas entidades diferentes, uma vez que os grupos substituintes podem estar localizados sobre várias hidroxilas da estrutura de ciclodextrina básica. Isto por sua vez resulta na natureza amorfa destas ciclodextrinas, que é realmente bem conhecida. Além disso, estas ciclodextrinas podem ser obtidas em graus variáveis de substituição, por exemplo, a partir de 1 a 14, preferivelmente de 4 a 7; o grau de substituição é o número médio aproximado de grupos substituintes sobre a molécula de ciclodextrina, por exemplo, o número aproximado de grupos hidroxipropila no caso da molécula de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, e todas tais variações estão dentro do âmbito desta invenção. Ciclodextrinas amorfas substituídas que podem ser usadas na invenção incluem poliéteres, por exemplo, como descrito na patente US 3 459 731. Ainda exemplos de ciclodextrinas substituídas incluem éteres onde o hidrogênio de um ou mais grupos hidróxi de ciclodextrina é substituído com C1-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, carbóxi-Ci-6-alquila, ou Ci-θ alquiloxicarbonil C1-6 alquila ou seus éteres mistos. Em particular, tais ciclodextrinas substituídas são éteres onde o hidrogênio de um ou mais grupos hidróxi de ciclodextrina está substituído com C1-3 alquila, hidróxi C2-4 alquila, ou carboxi-Ci-2 alquila ou mais particularmente com metila, etila, hidróxi etila, hidroxipropila, hidroxibutila, carboximetila, ou carboxietila. O termo C1-6 alquila é

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21/43 pretendido incluir radicais hidrocarbonetos saturados retos e ramificados, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como metila, etila, 1metiletila, 1,1-dimetiletila, propila, 2-metilpropila, butila, pentila, hexila e semelhantes. Outras ciclodextrinas contempladas para uso aqui incluíram glucosil-beta-ciclodextrina e maltosil-beta-ciclodextrina. De particular utilidade na presente invenção são beta-ciclodextrina randomicamente metilada e poliéteres tais como hidroxipropil-betaciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil-gamaciclodextrina e hidroxietil-gama-ciclodextrina, assim como sulfobutil éteres, especialmente beta ciclodextrina sulfo butil éter. Em adição a ciclodextrinas simples, ciclodextrinas ramificadas e polímeros ciclodextrina também podem ser usados. Outras ciclodextrinas são descritas, por exemplo, em Chemical and Pharmaceutical Bulletin 28:1552-1558 (1980); Yakugyo Jiho No. 6452 (28 de março de 1983); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19:344-362 (1980); patentes US 3 459 731 e 4 535 152; patentes EP Nos. 0 149 197A e EP 0 197 571 A; publicação de patente internacional PCT No. W090/12035; e publicação de patente UK GB 2 189 245.

[0051] Referências descrevendo ciclodextrinas para uso nas composições de acordo com a presente invenção, e/ou que proporcionam um guia para a preparação, purificação e análise de ciclodextrinas incluem o seguinte: Cyclodextrin Technology by Jozsef Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988) no capítulo Cyclodextrins in Pharmaceuticals; Cyclodextrin Chemistry por M.L. Bender et al., Springer-Verlag, Berlin (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry, Vol. 12, Ed. by M.L. Wolfrom, Academic Press, New York no capítulo The Schardinger Dextrins por Dexter French, pp. 189-260; Cyclodextrins and their Inclusion Complexes por J. Szejtli, Adakemiai Kiado, Budapest, Hungary (1982); I. Tabushi, Acc. Chem.. Research, 1982, 15, pp. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, p. 343-361 (1981); A. P. Croft et

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22/43 al., Tetrahedron, 39, pp. 1417-1474 (1983); Irie et al. Pharmaceutical Research, 5, pp. 713-716 (1986); Pitha et al., Int. J. Pharm, 29, 73 (1986); patentes US Nos. 4 659 696 e 4 383 992; patentes DE Nos. DE 3 118 218 e DE-3 317 064; e patente EP No. EP 0 094 157A. Patentes descrevendo derivado hidróxi alquilado de beta- e gama- ciclodextrina incluem patentes US de Pitha Nos. 4 596 795 e 4 727 064, patentes US de Muller Nos. 4 764 604 e 4 870 060 e Muller et al. patente US No. 6 407 079.

[0052] Ciclodextrinas amorfas de particular interesse para complexação com cladribina incluem: hidroxialquila, por exemplo, hidroxietila ou hidroxipropila, derivados de beta- e gama-ciclodextrina; carboxialquila, por exemplo, carboximetila ou carboxietila, derivados de beta- ou gama-ciclodextrina; beta-ciclodextrina sulfobutil éter; e betaciclodextrina metilada randomicamente. 2-hidroxipropil-betaciclodextrina (ΗΡβΟϋ), 2-hidroxipropil-gama-ciclodextrina (HPyCD), beta-ciclodextrina randomicamente metilada, beta-ciclodextrina sulfo butil éter, carboximetil-beta-ciclodextrina (ΟΜβΟϋ) e carboximetilgama-ciclodextrina (ΟΜγΟϋ) são de especial interesse, especialmente hidroxipropil-beta-ciclodextrina e hidroxipropil-gama-ciclodextrina.

[0053] Composições de uma mistura amorfa de cladribina amorfo livre e um complexo de inclusão de cladribina - ciclodextrina, preferivelmente saturado, para uso na presente invenção pode ser preparada sob condições favorecendo formação de complexo em um ambiente líquido como aqui descrito e exemplificado. As resultantes preparações líquidas podem ser subsequentemente convertidas a uma forma seca apropriada para administração como uma forma de dosagem transmucosa ou oral sólida.

[0054] Aqueles versados na técnica apreciarão que uma variedade de abordagens são disponíveis no campo para preparação de composições como aqui descritas. Um processo disponível aqui exemplifica

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23/43 do inclui as etapas de mistura de cladribina em uma solução aquosa de uma ciclodextrina amorfa, separação de cladribina não-dissolvido (por exemplo, por filtração ou centrifugação), e liofilização ou secagem - congelamento de solução saturada para formar uma mistura amorfa sólida.

[0055] Composições farmacêuticas de acordo com a invenção opcionalmente podem incluir um ou mais excipientes ou outros componentes farmaceuticamente inertes. Uma das vantagens da invenção, entretanto, é que formas de droga cladribina como aqui descrito podem ser preparadas com a quantidade mínima de excipientes necessários para conformação e produção de forma particular, tal como comprimido ou emplastro. Excipientes podem ser escolhidos daqueles que não interferem com cladribina, com ciclodextrina ou com formação de complexo.

[0056] Formas de dosagem são opcionalmente formuladas em um veículo farmaceuticamente aceitável com qualquer um dos veículos, diluentes, ligantes, lubrificantes, desintegrantes, seqüestrantes, flavorizantes, agentes corantes, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos (ver Handbook of Pharmaceutical Excipients, Marcei Dekker Inc., New York and Basel (1998); Lachman et al. Eds., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3 ^rd Ed., (1986); Lieberman et al.; Eds. Pharmaceutical Dosage Forms, Marcei Dekker Inc., New York and Basel (1989); e The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3^rd Ed., American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, 2000); ver também Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippicott, Williams & Wilkins, (1995)). Uma forma de dosagem oral sólida simples consiste na mistura amorfa de cladribina livre amorfo e complexo de cladribina ciclodextrina amorfo (preferivelmente saturado) como descrito acima,

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24/43 isto é, o complexo de cladribina complexo - ciclodextrina, comprimida com uma pequena quantidade (por exemplo, cerca de 1% em peso) de um ligante ou lubrificante apropriado tal como estearato de magnésio. [0057] Em certos exemplos, absorção oral ainda pode ser facilitada pela adição de vários excipientes e aditivos para aumentar solubilidade ou para aperfeiçoar penetração, tal como através de modificação do microambiente.

[0058] Os processos e composições farmacêuticas aqui descritos oferecem novas modalidades terapêuticas para o tratamento de pacientes em necessidade de tratamento com cladribina. Como aqui mostrado, a invenção endereça-se a problemas de pobre biodisponibilidade tradicionalmente associados com cladribina oral.

[0059] As composições da invenção são particularmente apropriadas como modalidades para o tratamento de qualquer doença responsiva a cladribina. Vários estados de doença responsivos a cladribina são bem documentados na literatura (ver infra). Para qualquer estado de doença alvo, uma efetiva quantidade do complexo de cladribina complexo - ciclodextrina, isto é, a mistura amorfa do complexo de cladribina saturado amorfo - ciclodextrina amorfa com cladribina amorfo livre como descrito acima é usada (por exemplo, uma quantidade efetiva para o tratamento de esclerose múltipla, artrite reumatóide, ou leucemia).

[0060] O termo quantidade terapeuticamente efetiva ou quantidade efetiva é usado para representar tratamentos em dosagens efetivas para obtenção de resultado terapêutico buscado. Dosagens terapeuticamente efetivas descritas na literatura incluem aquelas para leucemia de célula cabeluda (0,09 mg/kg/dia por 7 dias), para esclerose múltipla (de cerca de 0,04 a cerca de 1,0 mg/kg/dia (ver patente US 5 506 214)); para outras doenças, ver também patentes US Nos. 5 106 837 (anemia auto-hemolítica); 5 310 732 (doença inflamatória de intesPetição 870180134295, de 25/09/2018, pág. 34/67

25/43 tino); 5 401 724 (artrite reumatóide); 5 424 296 (astrocitoma maligno);

510 336 (histiocitose); 5 401 724 (leucemia mielogenosa crônica); e

239 118 (aterosclerose).

[0061] Ainda, várias quantidades de dosagem e regimes de dosagem foram reportados na literatura para uso no tratamento de esclerose múltipla; ver, por exemplo: Romine et al., Proceedings of the Association of American Physicians, Vol. 111, No. 1. 35-44 (1999); Selby et al., The Canadian Journal of Neurological Sciences, 25, 295-299 (1998); Tortorella et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2(12), 1751-1756 (2001); Rice et al., Neurology, 54, 1145-1155 (2000); e KarIsson et al., British Journal of Haematology, 116, 538-548 (2002); todas as quais são aqui incorporadas por referência em suas totalidades.

[0062] Além disso, a via de administração para a qual as dosagens terapeuticamente efetivas são ensinadas na literatura devem ser levadas em consideração. Embora as presentes composições otimizem a biodisponibilidade de cladribina seguindo administração oral, será apreciado que mesmo biodisponibilidade ótima a partir de formas de dosagem oral não é esperada abordar biodisponibilidade obtida após administração intravenosa, particularmente em pontos de tempo iniciais. Assim, é freqüentemente apropriado aumentar uma dosagem sugerida para administração intravenosa para chegar em uma dosagem apropriada para incorporação em uma forma de dosagem oral sólida. No presente momento, é imaginado que, para o tratamento de esclerose múltipla, 10 mg de cladribina no presente complexo de cladribina complexo - ciclodextrina na presente forma de dosagem sólida pode ser administrado uma vez por dia por um período de cinco a sete dias no primeiro mês, repetida por um outro período de cinco a sete dias no segundo mês, seguido por dez meses sem tratamento. Alternativamente, o paciente pode ser tratado com 10 mg de cladribina no presente complexo de cladribina complexo - ciclodextrina na presente

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26/43 forma de dosagem uma ver por dia por um período de cinco a sete dias por mês por um total de seis meses, seguido por dezoito meses sem tratamento. Para ainda informação de dosagem, ver também pedido de patente provisório US No. ________ [IVAX0021-PUSA/Attorney Docket No. 033935-011] e pedido de patente provisório US No.______[IVAX0022-P-USA/Attorney Docket No. 033935-012], ambos intitulados Cladribina Regimen for Treating Multiple Sclerosis, ambos depositados em 25 de março de 2004 e aqui incorporados por referência em suas totalidades.

[0063] Além disso, aqueles versados apreciarão que a quantidade terapeuticamente efetiva de cladribina administrada aqui pode ser diminuída ou aumentada através de sintonização fina e/ou através de administração de cladribina de acordo com a invenção com um outro ingrediente ativo. A invenção por isso provê um processo para talhar a administração / tratamento às particulares exigências específicas para um dado mamífero. Quantidades terapeuticamente efetivas podem ser facilmente determinadas, por exemplo, empiricamente através de início em quantidades relativamente baixas e através de incrementos em etapas com simultânea avaliação de efeito benéfico.

[0064] Como notado no parágrafo anterior, administração de cladribina de acordo com esta invenção pode ser realizada através de administração de um ou mais ingredientes ativos adicionais para tratamento de condição responsiva a cladribina. O ingrediente ativo adicional será administrado através de uma via de administração e em quantidades de dosagem e freqüências apropriadas para cada ingrediente ativo adicional e a condição sendo tratada. Por exemplo, no tratamento de esclerose múltipla, outras drogas úteis incluem beta interferon (Rebif®, Betaseron® / Betaferon®, Avonex®), idêntico à proteína ocorrendo naturalmente encontrada no corpo humano; acetato de glatiramer (Copaxone®), uma cadeia randômica (polímero) dos aminoáci

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27/43 dos, ácido glutâmico, lisina, alanina e tirosina; natalizumab (Antegren®), um anticorpo monoclonal; alemtuzumab (Campath-1 H®), um anticorpo monoclonal anti-CD52 humanizado; 4-amino piridina (também conhecida como 4-AP e Fampridina), uma droga que bloqueia os canais de potássio em neurônios; e amantadine, um agente antiviral que aperfeiçoa controle de músculo e reduz rigidez de músculo e é usado para aliviar os sintomas de fadiga em esclerose múltipla, um propósito para o qual pemoline (Cylert®) e L-Carnitina (um produto herbáceo) também podem ser úteis. No tratamento de leucemia de célula cabeluda, adicionais ingredientes ativos podem incluir alfa interferon, pentostatin, fludarabina, rituxirnab (um anticorpo monoclonal anti-CD20) e BL 22 imunotoxina recombinante anti-CD22; outros adicionais ingredientes ativos podem ser apropriados em outros tipos de leucemias. No tratamento de artrite reumatóide, existem muitos outros ingredientes ativos que podem ser selecionados. Estes incluem NSAIDS (drogas antiinflamatórias não-esteroidais), que são de três tipos: salicilatos tais como aspirina, NSAIDS tradicionais como ibuprofeno e indometacina, e inibidores de COX-2 como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), meloxicam (Mobic®), valdecoxib (Bextra®), lumiracoxib (Prexige®) e etoricoxib (Arcoxia®). Outras drogas úteis em tratamento de artrite reumatóide que podem ser usadas em conjunção com a presente invenção incluem DMARDS, glicocorticóides, modificadors de resposta biológica e analgésicos não-NSAID. DMARDS são drogas anti-reumáticas de modificação de doença que incluem metotrexato, plaquenil, leflunomide (Arava®), sulfasalazina, ouro, penicilamide, ciclosporina, metil ciclofosamida e azatioprina. Glucocorticóides incluem dexametasona, prednisolona, triamcinolona e muitos outros. Modificadores de resposta biológica (que restauram a habilidade de combater doença do sistema imuno), incluem etanecerpt (Enrel®), um inibidor de fator de necrose de tumor, infliximab (Remicade®), que é

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28/43 também uma droga anti-TNF, anakinra (Kineret®), um bloqueador IL-1 seletivo, e Humira®, um anticorpo monoclonal humano que é uma droga anti-TNF. Os analgésicos não-NSAID incluem acetaminofen assim como analgésicos narcóticos como hidrocodona, oxicodona e propoxifeno. Falando genericamente, aquelas drogas que trabalham através de um mecanismo diferente daquele de cladribina são particularmente úteis para terapia simultânea com a composição de cladribina aqui descrita. Aquelas drogas que são efetivas através de via oral de administração e que são compatíveis com os presentes complexos de cladribina em uma forma de dosagem simples podem ser incorporadas nas presentes formas de dosagem; de outro modo, elas devem é claro ser administradas separadamente em quantidades, freqüências e via de administração apropriadas para elas.

[0065] Como aqui usado, tratamento significa redução, prevenção, impedimento de desenvolvimento de, controle, alívio e/ou reversão de sintomas no indivíduo ao qual um composto da invenção foi administrado, como comparado aos sintomas de um indivíduo não sendo tratado de acordo com a invenção. Um praticante apreciará que os complexos, composições, formas de dosagem, e processos aqui descritos são para serem usados em concomitância com contínuas avaliações clínicas por um praticante versado (médico ou veterinário) para determinar subseqüente terapia. Tal avaliação auxiliará e informará na avaliação de se aumentar, reduzir ou continuar uma particular dose de tratamento, e/ou para alterar o modo de administração.

[0066] Os processos da presente invenção são pretendidos para uso com qualquer sujeito / paciente que possa experimentar os benefícios dos processos da invenção. Assim, de acordo com a invenção, os termos sujeito assim como pacientes incluem seres humanos assim como sujeitos não-humanos, particularmente animais domesticados.

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29/43 [0067] Quaisquer materiais apropriados e/ou processos conhecidos por aqueles versados podem ser utilizados na realização da presente invenção. Entretanto, materiais e processos preferidos são descritos. Materiais, reagentes e semelhantes aos quais são feitas referências na seguinte descrição e exemplos são obteníveis de fontes comerciais, à menos que de outro modo notado.

[0068] Os exemplos que se seguem são pretendidos para ainda ilustrarem certas modalidades preferidas da invenção e não são limitantes em natureza. Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar, usando não mais que experimentação de rotina, numerosos equivalentes para as específicas substâncias e procedimentos aqui descritos.

Exemplos

Exemplo 1

Estudo de Solubilidade de Fase [0069] Um estudo de solubilidade de fase pode ser realizado como se segue. Excesso de cladrabine é adicionado a soluções de ciclodextrina de várias concentrações de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (ΗΡβΟϋ) e deixado complexar como descrito no exemplo 2 abaixo. O excesso de cladribina não-dissolvido é removido por filtração. A quantidade de cladribina na solução de complexação é medida para obter um ponto de dado. Este processo é repetido com diferentes concentrações conhecidas de ΗΡβΟϋ até vários pontos de dados serem obtidos. Estes pontos de dados são então graficamente plotados, cada ponto de dado representando a quantidade de cladribina que pode ser dissolvida em água com uma concentração específica de ciclodextrina. Pontos sobre a linha gerada pelos pontos de dados representam razões para o produto. Aqueles versados na técnica perceberão que os mesmos resultados serão gerados se ciclodextrina em excesso é adicionada a soluções de cladribina de concentração conhecida.

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30/43 [0070] As concentrações molares de cladribina para ciclodextrina obtidas são plotadas e apresentadas graficamente. Um diagrama de solubilidade de fase representativo é mostrado na Figura. As linhas plotadas para cladribina - ΗΡβΟϋ representam solubilização de cladribina para as condições testadas, ou seja, a razão da concentração de cladribina para a concentração de ciclodextrina. A área acima de cada uma das linhas plotadas representam condições onde excesso insolúvel de cladribina está presente. A área abaixo de cada uma das linhas plotadas representa as condições onde ciclodextrina está em excesso. [0071] O gráfico para cladribina - ΗΡβΟϋ mostrado na Figura é aproximadamente linear; isto é indicativo de um complexo 1:1, no qual uma molécula da droga é complexada com uma molécula de ciclodextrina. A figura também mostra que adicional ciclodextrina é necessária para manter o cladribina no complexo. Por exemplo, cerca de 0,14 mol de ΗΡβΟϋ são necessários para manter cerca de 0,049 mol de cladribina dissolvidos sob as condições selecionadas, que por último proverá a mistura amorfa do complexo de inclusão de cladribina - ΗΡβΟϋ, preferivelmente saturado, amorfo, e cladribina livre amorfo (como um complexo de não-inclusão). Sob as condições de Exemplo 2 abaixo, uma significante porção do cladribina no produto pode ser esperada não estar no complexo de inclusão mas antes em forma amorfa ligada fracamente em mistura íntima com o mesmo através de ligação de hidrogênio como um complexo de não-inclusão.

Exemplo 2

Preparação de complexo de cladribina - ciclodextrina para experimentos humanos [0072] Cladribina é complexado com ΗΡβΟϋ através do seguinte processo.

[0073] Em 825 mL de água destilada, 172,5 g de hidroxipropilbeta-ciclodextrina são dissolvidos (formando uma solução aproxima

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31/43 damente 17%), então cladribina é adicionado e a mistura é agitada a cerca de 45-50°C por cerca de nove horas. Agitação é continuada por 6 a 9 horas adicionais em temperatura ambiente. Qualquer cladribina não-dissolvido é removido por filtração e a solução é resfriada para temperatura ambiente. Para formar a mistura amorfa de complexo de cladribina - ciclodextrina amorfo e cladribina amorfo livre, a solução aquosa de cladribina - ciclodextrina é secada por liofilização antes de incorporação em comprimidos orais sólidos. O procedimento de liofilização compreende um estágio de congelamento de levar rapidamente a solução de complexação para cerca de -40°C a cerca de -80°C (por exemplo, cerca de -45°C) por aproximadamente 2 a 4 horas (preferivelmente cerca de 3 a 4 horas), seguido por um estágio de secagem primária a cerca de -25°C por aproximadamente 80-90 horas, tipicamente sob baixa pressão, e um segundo estágio de secagem a cerca de 30°C por cerca de 15-20 horas.

[0074] Produto fabricado através do procedimento genérico anterior pode ser analisado por HPLC (utilizando uma coluna Hypersil ODS de 3 mícrons e uma fase móvel baseada em acetonitrila, com deteção UV em 264 nm) para encontrar a razão em peso de cladribina para ciclodextrina no produto final. As preparações de produto final ainda podem ser caracterizadas por processos conhecidos na técnica, incluindo, por exemplo, através de inspeção de aparência, determinação de teor total de impureza por HPLC, determinação de teor de água usando um titulador de Karl Fischer, determinação de perfil de dissolução através de um processo padrão, por exemplo, usando equipamento USP<711>Apparatus II e deteção UV em 264 nm, inspeção de uniformidade de teor e realização de ensaio quantitativo por análise HPLC do ingrediente ativo.

[0075] Duas bateladas de produto cladribina / ciclodextrina, FD04 e FD05, foram fabricadas através do seguinte procedimento genérico:

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32/43 [0076] Água purificada (825 mL) foi pré-aquecida a 48°C (faixa alvo de 45 a 50°C) em um vaso de vidro de 1 litro através de imersão em um banho de água. A água aquecida foi agitada para obter-se um vórtice central controlado. 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (172,50 g) foi pesada e lentamente adicionada à água aquecida por um período de 40 minutos. A resultante solução foi agitada por ainda 10 minutos para assegurar completa dissolução da ciclodextrina. Cladribina (12,00 g para FD04 e 18,75 g para FD05) foi pesado e adicionado à solução de ciclodextrina agitada, que tornou-se turva antes de tornar-se clara. A resultante solução clara foi mantida em 48°C e continuamente agitada por 9 horas. Agitação continuou por ainda 7 horas enquanto a solução resfriou para temperatura ambiente.

[0077] Uso de uma maior quantidade de cladribina na preparação de FD05 foi parte de uma tentativa para otimizar o procedimento; entretanto, foi verificado que a quantidade inicial de cladribina neste caso foi muito grande e precipitação foi observada no fim da etapa de resfriamento para batelada FD05. A solução foi filtrada para remover o precipitado. Análises do resultante produto revelaram (valor de ensaio = 87,2%) que 16,35 g de cladribina foram incorporados no complexo de ciclodextrina no caso de FD05. Nenhuma filtração foi requerida para batelada FD04, indicando que as quantidades usadas na preparação de FD04 foram mais apropriadas e que o procedimento FD05 pode ser otimizado através de início com uma menor quantidade de cladribina (16,35 g antes que 18,75 g), assim evitando a etapa de filtração.

[0078] Após resfriamento para temperatura ambiente e, no caso de FD05, filtração, as soluções foram enchidas em frascos de liofilização de 100 mL (20 mL de soluções por frasco), os frascos enchidos foram parcialmente tampados e liofilizados. A liofilização incluiu congelamento a -45°C por cerca de 200 minutos, uma fase de secagem primária a -25°C sob uma pressão de 100 mTorr por cerca de 5200 minu

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33/43 tos e uma fase de dosagem secundária a 30°C por cerca de 1080 minutos como mostrado abaixo:

Tabela I

Etapa	Processo	Temperatura	Pressão (mTorr)	Tempo (minutos)
1	Carga	4°C
2	Retenção de carga	4°C	n/a	120
3	Rampa	-45°C	n/a	120
4	Congelamento	-45°C	n/a	200
5	Rampa	-25°C	100	120
6	Secagem primária	-25°C	100	5200
7	Rampa	30°C	50	240
8	Secagem secundária	30°C	50	1080
9	Final	30°	Frascos fechados sob vácuo
[0079]	As bateladas FD04 e	FD05 de produto cladribina / ciclodex-

trina fabricadas através do procedimento anterior foram analisadas por HPLC (utilizando uma coluna Hypersil ODS 3 mícrons e uma fase móvel baseada em acetonitrila com deteção UV em 264 nm) e empiricamente verificadas terem as seguintes características:

Tabela II

N° de Lote	Cladribina : ΗΡβΰϋ peso / peso	Razão em peso de cladribina : ΗΡβΰϋ
FD04	12,00 g : 172,50 g	1 : 14,38
FD05	16,35 g : 172,50 g	1 : 10,55

[0080] Os produtos foram analisados por termogramas DSC e processos de difração de raios-X para determinar qualquer cladribina cristalino livre no material liofilizado. Importantemente, as amostras não exibiram transições na região de 210 a 230°C, que estão associadas com a fusão de cladribina cristalino. Em ambos os casos, nenhuma atividade térmica significante foi anotada na faixa de 210 a 230°C, sugerindo que os complexos obtidos no fim da liofilização não têm qual

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34/43 quer quantidade significante de cladribina cristalino livre, considerando a sensitividade do processo analítico até 3% peso / peso). Esta conclusão foi suportada pela ausência de picos para cladribina cristalino a partir de traços de difração de raio-x para ambos complexos FD04 e FD05.

[0081] Os produtos são misturas amorfas de complexo de inclusão de cladribina amorfo - ΗΡβΟϋ e cladribina livre amorfo e ligado por hidrogênio à ciclodextrina como um complexo de não-inclusão. As razões em peso de cladribina : ΗΡβΟϋ obtidas foram cerca de 1:14 e 1:11.

[0082] Falando genericamente, misturas amorfas dentro do escopo da presente invenção têm razões em peso de cladribina : ΗΡβΟϋ de cerca de 1:10 a 1:16.

Exemplo 3

Preparação de comprimidos orais [0083] Comprimidos foram fabricados usando-se bateladas de misturas amorfas FD04 e FD05 descritas no Exemplo 2 para uso em um estudo clínico.

[0084] Batelada N0120 foi fabricada usando-se mistura de complexo de cladribina - 2-ΗΡβΟϋ DF05 para um tamanho de batelada de 3000 comprimidos e batelada N0126 foi fabricada usando mistura de complexo de cladribina - ΗΡβΟϋ FD04 para um tamanho de batelada de 800 comprimidos. As formulações mestres para as duas bateladas são mostradas na Tabela III. Batelada N0120 representou comprimidos de 3,0 mg e Batelada N0126 representou comprimidos de 10 mg para estudo clínico.

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Tabela III

Constituinte	Número de lote	mg/comprimido 3,0 mg batelada N0120	mg/comprimido 10,0 mg batelada N0126
Mistura de complexo de cladribina - ΗΡβΟϋ	FD05	30,60*
Mistura de complexo de cladribina - ΗΡβΟϋ	FD04		153,75“
Sorbitol pulverizado NF	1007403	68,4	44,25
Estearato de magnésio NF	1006280	1,00	2,00
Total		100, 00	200,00

‘equivalente a 3,0 mg de cladribina por comprimido.

equivalente a 10,0 mg de cladribina por comprimido.

[0085] A tabela que se segue mostra o processo de fabricação das bateladas N0120 e N0126 de comprimidos.

Tabela IV

1. Pré-mistura de estearato de magnésio com uma quantidade aproximadamente igual de sorbitol pulverizado.

2. Passar o complexo de cladribina - ΗΡβΟϋ e o restante do sorbitol pulverizado em um jarro de vidro de um litro via uma tela de 40 mesh.

3. Misturar os conteúdos por 10 minutos em 12 rpm.

4. Passar a pré-mistura de estearato de magnésio / sorbitol pulverizado no jarro de vidro via a tela de 40 mesh.

5. Misturar a mistura final por 5 minutos em 12 rpm.

6. Comprimir em comprimidos de 3,0 mg e 10,0 mg em um peso de compressão alvo de 100 mg e 200 mg, respectivamente.

[0086] Ambos, comprimidos de 3,0 mg de batelada N0120 e comprimidos de 10,0 mg de batelada N0126 foram redondos, com um lado de borda chanfrada - plana e o outro lado convexo raso. Os comprimidos de 3,0 mg de batelada N0120 tiveram um peso médio de 100 mg, uma espessura de 2,7 mm, uma friabilidade de 0,2%, uma dureza de 4 Kp e um tempo de desintegração de 3 minutos. Os comprimidos de

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10,0 mg de Batelada N0126 tiveram um peso médio de 198 mg, uma espessura de 4,2 mm, uma friabilidade de 1%, uma dureza de 2,8 Kp, e um tempo de desintegração de 5 minutos e 42 segundos.

[0087] Os comprimidos de 3,0 mg de batelada N0120 e 10,0 mg de batelada N0126 foram usados no estudo clínico resumido no Exemplo 5 abaixo.

Exemplo 4

Estudo Clínico: Biodisponibilidade relativa [0088] O objetivo deste estudo foi avaliar a biodisponibilidade relativa de três formulações orais de cladribina: (1) uma formulação baseada em ciclodextrina de acordo com a presente invenção (Comprimido 1: complexo FD05, isto é, comprimidos de Batelada No. N0120 descrita acima); (2) uma formulação muco-adesiva (Comprimido 2: contendo 3,0 mg de cladribina, 10 mg de Carbopol 71G NF, 22,2 mg de fosfato de dicálcio, 64,3 mg de lactose e 0,5 mg de estearato de magnésio, Batelada N0121); e (3) cápsula dura de gel (cápsula contendo 3,0 mg de cladribina, 5,0 mg de Carbopol 974P, 91,3 mg mAvicel PH101, 100,0 mg de Avicel PH102, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal e 0,5 mg de estearato de magnésio, Batelada No. RD03030) em comparação com uma administração subcutânea fixa de cladribina (formulação referência) em pacientes com MS (esclerose múltipla).

[0089] Este estudo foi um estudo de dose simples de passagem de 4-vias, randomizado, rótulo - aberto, 2 centros, usando doze pacientes com MS. Pacientes receberam randomicamente três doses orais fixas diferentes (3,0 mg) e uma dose subcutânea fixa de 3,0 mg. Os quatro dias de tratamento foram separados por um intervalo livre de droga de pelo menos 5 dias. Em cada período de tratamento, amostras de sangue foram coletadas sobre um período de 24 horas para avaliação de cladribina em plasma.

[0090] A concentração de cladribina foi medida através de um pro

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37/43 cesso HPLC/MS/MS. Usando este processo, a relação entre concentração versus razão de área de pico foi verificada ser linear dentro da faixa de 100 pg/mL a 50 000 pg/mL para cladribina. O limite de quantificação foi 100 pg/mL. Análises de amostras foram realizadas em 16 corridas. Nem calibrador teve de ser excluído da adaptação da curva de calibração e precisão de cada amostra de controle de qualidade satisfez os requisitos GLP.

[0091] 576 amostras de plasma clínico foram analisadas e valores de concentração de cladribina foram determinados. Os resultados foram compilados e resumidos nas tabelas abaixo (Tabelas V e VI). Nestas tabelas, as seguintes definições são aplicáveis: Tmaxéo tempo para atingir concentração máxima no plasma; T1/2 é a meia - vida de cladribina no plasma; Cmax é a concentração máxima de cladribina no plasma; AUCint é a área sob a curva para os dados medidos a partir de zero extrapolado para infinito; AUCt é a área sob a curva para os dados medidos ( a partir de zero para o último ponto de tempo); Geom Mean é a média geométrica; CV é o coeficiente de variação (desvio padrão relativo); LL é o limite inferior; UL é o limite superior.

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38/43 ο ιφ c ω

c φ φ > φ

Ο ρ Η—»

Ο Φ

C ώ ’ιΌ

Φ Ο φ Ό

Ο Ό

ZJ

Ε φ Q

> φ φ .Ω φ

Ε φ Q

	3 mg Cápsula	CV** (%)	27,7	36,9	36,8	39,5	42,0
Média ±SD	2,25 ± ,622	6,27 ± 2,31	V/N	V/N	V/N
Média Geom	V/N	V/N	co 00 co	22604	20951
3 mg Comprimido 2	CV** (%)	67,1	41,9	52,6	42,7	42,1
Média ±SD	1,25 ± ,839	6,73 ± 2,82	V/N	V/N	V/N
Média Geom	V/N	V/N	5041	21676	20063
3 mg Comprimido 1	CV** (%)	32,1	33,1	A CXl	28,8	28,0
Média ±SD	,521 ± ,167	7,55 ± 2,50	V/N	V/N	V/N
Média Geom	V/N	V/N	6597	24936	23182
3,0 mg subcutâneos	CV** (%)	36,1	30,1	40,1	44,4	43,8
Média ±SD	,313 ± ,113	6,69 ± 2,01	V/N	V/N	V/N
Média Geom	V/N	V/N	23186	57254	54725
Parâmetro farmacocinético		1— -C X (0 E H	1— -C H	Cmax(pg/ml)	AUCinf (hr.pg/ml)	AUCt (hr.pg/ml)

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39/43

Tabela VI num

Razões de parâmetros fármaco - cinéticos orais para subcutãneos e correspondentes intervalos de confiança de 90% de dois lados para estudo de cladribina (n=12)

Parâmetro farmacocinético	3 mg Comprimido 1	3 mg Comprimido 2	3 mg Cápsula
	Razão*	LL, UL	Razão*	LL, UL	Razão*	LL, UL
AUCinf	43,1	35,7, 52,1	38,4	31,8, 46,4	38,9	32,1, 47,0
AUCt	41,9	34,6, 50,8	37,2	30,7, 45,0	37,6	31,0, 45,5

* Razões (dose normalizada) e correspondente LL 95% obtido via transformação inversa de dados transformados com log Exemplo 5

Estudo Clínico: Resposta de dose e biodisponibilidade absoluta [0092] O objetivo deste estudo foi avaliar a disponibilidade sistêmica de cladribina após administração oral em duas doses orais fixas diferentes, em comparação com uma administração intravenosa fixa (formulação referência) em pacientes com MS (esclerose múltipla), e para avaliar a segurança e tolerabilidade de cladribina nesta população.

[0093] Este estudo foi um estudo de dose simples de passagem de 3-vias, randomizado, título - aberto, 3 centros, usando vinte e seis pacientes com MS. Pacientes receberam randomicamente duas doses orais fixas diferentes (3,0 mg e 10,0 mg) e uma dose intravenosa fixa de 3,0 mg (administrada como uma infusão de 1 hora). Os três dias de tratamento foram separados por um intervalo livre de droga de pelo menos 5 dias. Em cada período de tratamento amostras de sangue foram coletadas sobre um período de 24 horas para avaliação de clad ri bina em plasma.

[0094] As concentrações em plasma de cladribina foram medidas

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40/43 através de um processo de HPLC/MS/MS. Usando este processo a relação entre concentrações versus razões de área de pico foi verificada ser linear dentro da faixa de 100 pg/mL a 50 000 pg/mL de cladribina. O limite de quantificação foi 100 pg/mL. Análises de amostras foram realizadas em 16 corridas. Exceto a primeira corrida (que teve de ser rejeitada devido a falha de equipamento), todas as outras corridas puderam ser aceitas. Nenhum calibrador teve de ser excluído de adaptação da curva de calibração e precisão de cada amostra de controle de qualidade satisfez os requisitos de GLP.

[0095] 858 amostras de plasma clínicas foram analisadas e valores de concentração de cladribina foram determinados. Os resultados foram compilados e são resumidos nas tabelas abaixo [ Tabelas VII até X]. Nestas tabelas, as seguintes definições são aplicáveis: T_max é o tempo para atingir concentração máxima no plasma; T1/2 é a meia vida de cladribina no plasma; Cmax é a concentração máxima de cladribina no plasma; AUCint é a área sob a curva para os dados medidos a partir de zero extrapolado para infinito; AUCt é a área sob a curva para os dados medidos ( a partir de zero para o último ponto de tempo); Geom Mean é a média geométrica; CV é o coeficiente de variação (desvio padrão relativo); LL é o limite inferior; UL é o limite superior; σ²é a variância média; ob² é a variância média entre sujeitos; ow² é a variância média dentro de sujeitos; CVt é o coeficiente total de variação; e CVw é o coeficiente de variação dentro de sujeitos.

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41/43 ο ιφ c φ

c φ φ > φ Ο ρ Η—» -Q ο φ C Ϊ2 Ε 0 φ ο φ 0 ο 0

Ε φ Q

Φ φ

Ε <Ε φ Q

CD CXI II C > φ φ .ω φ φ φ Η—»

C φ Ε Έ Φ Q

Ε ο

Administração oral	10,0 mg	* * > o	36,5	13,3	50,5	30,3	30,3
Média ± SD	,558 ± ,204	5,60 ± 0,75	V/N	V/N	V/N
Geom Mé- dia	V/N	V/N	21242	76690	74532
3,0 mg	* * > o	54,8	20,2	49,5	35,0	36,9
Média ± SD	o o cq +l co 't in	5,85 ±1,18	V/N	V/N	V/N
Geom Mé- dia	V/N	V/N	5608	20159	19166
3,0 mg IV infusão		CV** (%)	48,6	19,5	27,6	24,0	24,0
Média ± SD	,817 ±,397	6,50 ±1,27	V/N	V/N	V/N
Geom Mé- dia	V/N	V/N	21425	58528	56396
Parâmetro farmacocinético			1— -C X (0 E H	1— -C H	E 'Q. X (0 E O	AUCinf (h.pg/ml)	AUCt (hr.pg/ml)

ο Ξ) <

Φ ηΕ Ò Ξ) <

Ε

Ο

Ε φ ο.

II > Ο *

‘φ Ε ο φ σι φ ‘φ Ε £

> Ο

Ε φ ο.

φ ‘φ Ε

CL Q

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42/43

Tabela VIII

Razões de parâmetros fármaco-cinéticos orais para I.V. e correspondente limite inferior (LL) para intervalo de confiança de 95% de um lado para estudo de cladribina (n=26)

Parâmetro farmacocinético	Administração oral
	3,0	mg	10,0	mg
	Razão*	LL	Razão**	LL
AUCinf	34,5	31,7	39,1	35,9
AUCt	34,0	31,2	39,4	36,1

* Razões (dose normalizada) e correspondente LL 95% obtidos via transformação inversa de dados transformados com log Tabela IX

Razões e correspondentes intervalos de confiança de 95% de dois lados para estudo de cladribina (n=26)

Parâmetro farmacocinético	10,0 mg/3,0 mg
	Razão*	LI	UI
Cmax	112,6	95,1	133,3
AUCinf	113,3	104,2	123,3
AUCt	115,8	106,1	126,5

* Razões (dose normalizada) e correspondente Cl 90% obtidos via transformação inversa de dados transformados com log Tabela X

Variância de componentes para estudo de cladribina (n=26)

Inicio da variação	Cmax	AUCinf	AUCt
Entre (ob²)	,0380	,0487	,0492
Com (ow²)	,1315	,0330	,0357
Total (ob² + ow²)	,1695	,0816	,0849
CV_T (%)	43,0	29,2	29,9
CVw (%)	37,5	18,3	19,1

Onde parâmetros PK são doses ajustadas e CV = 7θχρ(σ²)-1

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43/43 [0096] O anterior é considerado somente como ilustrativo dos princípios da invenção. Ainda, uma vez que numerosas modificações e mudanças ocorrerão facilmente para aqueles versados na técnica, não é desejado limitar-se a invenção à exata construção e operação mostradas e descritas, e da mesma maneira, todas as modificações apropriadas e seus equivalentes podem ser recorridos, caindo dentro do escopo da invenção reivindicada.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um complexo de ciclodextrina-cladribina complexo que está em uma mistura amorfa íntima de:

(a) um complexo de inclusão amorfo de cladribina com a hidroxipropil-beta-ciclodextrina amorfa, e (b) cladribina livre amorfa associada com a hidroxipropilbeta-ciclodextrina amorfa como um complexo de não-inclusão, formulada em uma forma de dosagem oral sólida, sendo que a razão em peso de cladribina para hidroxipropilbeta-ciclodextrina amorfa éde1:10a1:16, sendo que o complexo de ciclodextrina-cladribina complexo compreendendo a mistura amorfa íntima é saturado com cladribina.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão em peso de cladribina para hidroxipropilbeta-ciclodextrina é de 1:14.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a razão em peso de cladribina para hidroxipropil-beta-ciclodextrina é de 1:11.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que:

de 30 a 40 por cento em peso da cladribina estão no complexo de inclusão (a), e de 70 a 60 por cento em peso da cladribina estão no complexo de não-inclusão (b).
5. Complexo de ciclodextrina-cladribina complexo, caracterizado pelo fato de que está em uma mistura amorfa íntima consistindo em:

(a) um complexo de inclusão amorfo de cladribina com a hidroxipropil-beta-ciclodextrina amorfa, e

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2/5 (b) cladribina livre amorfa associada com a hidroxipropilbeta-ciclodextrina amorfa como um complexo de não-inclusão, e sendo que a razão em peso de cladribina para a hidroxipropil-beta-ciclodextrina amorfa éde1:10a1:16, e sendo que o dito complexo de ciclodextrina-cladribina complexo que está na dita mistura amorfa íntima é saturado com cladribina.
6. Complexo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a razão em peso de cladribina para hidroxipropilbeta-ciclodextrina é de 1:14.
7. Complexo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a razão em peso de cladribina para hidroxipropilbeta-ciclodextrina é de 1:11.
8. Uso de um complexo de ciclodextrina-cladribina complexo, como definido em qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que é para formulação de uma forma de dosagem oral sólida para administração no tratamento de sintomas de uma condição responsiva a cladribina.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a condição responsiva a cladribina é selecionada do grupo consistindo em:

esclerose múltipla, artrite reumatóide, e leucemia.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a condição responsiva a cladribina é esclerose múltipla.
11. Uso de um complexo de ciclodextrina-cladribina complexo, como definido em qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que é para a formulação de uma forma de dosa

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3/5 gem oral sólida, para aperfeiçoamento da biodisponibilidade oral de cladribina.
12. Processo para preparar um complexo de ciclodextrinacladribina complexo, como definido em qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

(i) combinar uma cladribina e uma hidroxipropil-betaciclodextrina amorfa em água, em uma temperatura de 40 a 80°C, e manter a dita temperatura por um período de 6 a 24 horas;

(jj) resfriar a solução aquosa resultante para a temperatura ambiente; e (iii) liofilizar a solução resfriada para produzir um produto amorfo.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de filtração, seguindo a etapa (ii).
14. Processo, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) é realizada em uma temperatura de 45 a 60°C.
15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) é realizada em uma temperatura de 45 a 50°C.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) é realizada com agitação.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) é realizada por um período de 6 a 9 horas.
18. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizado pelo fato de que a etapa (ii) é realizada por um período de 6 a 9 horas.
19. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica

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4/5 ções 12 a 18, caracterizado pelo fato de que a etapa (iii) compreende um estágio de congelamento inicial, no qual a solução é resfriada a partir de -40 a -80°C, e mantida na dita temperatura por um período de 2 a 4 horas.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que, no estágio de congelamento inicial de etapa (iii), a solução é resfriada para -45°C.
21. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 20, caracterizado pelo fato de que 12,00 partes em peso de cladribina e 172,50 partes em peso de hidroxipropil-beta-ciclodextrina são introduzidas na etapa (i).
22. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 20, caracterizado pelo fato de que 16,35 partes em peso de cladribina e 172,50 partes em peso de hidroxipropil-beta-ciclodextrina são introduzidas na etapa (i).
23. Processo, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que 825 partes em volume de água são introduzidos na etapa (i).
24. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 23, caracterizado pelo fato de que a etapa de liofilização (iii) compreende:

(a) um estágio de congelamento inicial, no qual a solução de complexação é levada de -40°C a -80°C, por 2 a 4 horas;

(b) um estágio de secagem primário a -25°C, por 80 a 90 horas; e (c) um estágio de secagem secundário a 30°C, por 15 a 20 horas.
25. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o estágio (a) da liofilização é conduzido a -45°C, por 3 a 4 horas.

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26. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o estágio (b) da liofilização é conduzido sob uma pressão de 13 Pa (100 mTorr).

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Concentração de Cladribina (M)

Concentração de CD (M)