PT1688154E - Solução de bloqueio para cateter com citrato e parabeno - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "SOLUÇÃO DE BLOQUEIO PARA CATETER COM CITRATO E PARABENO"
Descrição
ANTECEDENTES
Esta invenção diz geralmente respeito a cateteres e métodos de prevenção da oclusão e infecção de cateteres, tais como cateteres intravasculares e outros cateteres de cavidade corporal. Esta invenção diz ainda especialmente respeito, mas não só, à infusão de uma solução de bloqueio num cateter de demora, tal como, por exemplo, um cateter intravascular interior, para a inibição da oclusão e de infecção num animal com um cateter de demora.
No que diz respeito aos antecedentes, os cateteres são cada vez mais utilizados para tratar pacientes que necessitam de uma variedade de procedimentos médicos. Os cateteres oferecem muitas vantagens aos pacientes, por exemplo, os cateteres fornecem rápido acesso ao sistema vascular de um paciente sem injecções constantes para a infusão de fluidos tais como medicamentos, nutrientes, electrólitos ou fluidos utilizados na quimioterapia, ou para a frequente recolha de sangue. No tratamento da hiperalimentação, os cateteres são habitualmente utilizados para a infusão de grandes quantidades de fluidos. Na quimioterapia, os cateteres são utilizados para a infusão continua de medicamentos, diária e semanalmente. Para a hemodiálise, os cateteres de duplo lúmen são habitualmente -2- utilizados, regra geral, três vezes por semana, para a recolha de sangue do sistema circulatório do paciente para tratamento e para a devolução ao paciente do sangue tratado. Um lúmen permite a recolha do sangue, enquanto que o outro lúmen permite a devolução do sangue.
Os cateteres são também utilizados para desempenhar outras funções e para transportar fluidos de e para outras cavidades do corpo para além das veias, tal como anteriormente observado. Por exemplo, os cateteres são colocados nas artérias para medir a tensão arterial ou recolher sangue arterial para a análise de gases que reflictam a função pulmonar; são também colocados no peritoneu (o espaço rodeado pela membrana peritoneal e exterior aos órgãos no abdómen) para a diálise peritoneal e para remover fluidos e toxinas do paciente, e outros cateteres são colocados no liquido existente em redor do sistema nervoso (liquido cérebro-espinal) para a remoção deste fluido ou administração de medicamentos, assim como no espaço subcutâneo para a administração de vários medicamentos ou fluidos. Tais cateteres estão também sujeitos a infecção e a outros problemas aqui tratados.
Os cateteres podem ser agudos, ou temporários, para uma utilização de curta duração, ou crónicos, para um tratamento de longa duração. Os cateteres utilizados para aceder à corrente sanguínea de um paciente são habitualmente inseridos nas veias centrais (tais como a veia cava) a partir das veias periféricas. Outra alternativa é a colocação de um cateter de duplo lúmen para diálise venosa crónica (um "CVDC") através da veia jugular interna. A hemodiálise adequada exige a remoção e a devolução de 250-400 mL de sangue por minuto. -3-
Os cateteres, em especial os cateteres venosos crónicos, têm desvantagens. A utilização de ambos os CVDCs temporários e crónicos está associada a certas complicações que podem necessitar da remoção do cateter, a substituição do cateter e/ou a administração de terapêuticas médicas. Estes podem ser obstruídos por um trombo, e mesmo que sejam tomados cuidados extremos, os cateteres podem aumentar o risco de infecção num paciente.
No que diz respeito, primeiro, ao problema da infecção, deverão ser tomados grandes cuidados na colocação e utilização de um cateter crónico para evitar a infecção do paciente no local de acesso ou no sistema vascular. As superfícies exteriores dos cateteres podem criar superfícies macias nas quais podem crescer bactérias, e nas quais os glóbulos brancos não conseguem rodear ou "fagocitar" as bactérias. Uma das maneiras em que um cateter, em especial um cateter crónico como um CVDC, pode originar infecção é pela migração de bactérias em redor do cateter através das camadas dérmicas protectoras. Para tratar este problema, um CVDC crónico inclui, regra geral, um canhão DACRON ligado ao cateter e colocado por baixo da pele, promovendo o crescimento para dentro de tecido fibroso, mantém o cateter na sua posição, e evita a migração de bactérias em redor do cateter. A maioria dos CVDCs crónicos actualmente utilizados nos EUA possui canhões Dacron® subcutâneos simples, colocados no túnel, 1-4 cm por baixo do local de saída na pele. Nos cateteres de duplo lúmen, tais como os cateteres Ash Split Cath™ e Bard Hickman®, existe um canhão no cateter. Nos cateteres de duplo lúmen, tais como os cateteres Tesio®, existe um canhão Dacron simples para cada cateter. Os CVDCs com -4- canhão e túnel possuem um decréscimo na taxa de infecção no local de saída e infecção da corrente sanguínea associada ao cateter ("CRBSI") contra os cateteres sem canhão, mas estas infecções ainda ocorrem. Pensa-se que o único CVDC crónico actualmente nos EUA que não possui um canhão Dacron subcutâneo é o cateter Schon™. Neste cateter, um clipe de plástico liga os dois cateteres Tesio. Este clipe mantém os cateteres na sua posição e, aparentemente, previne a migração bacteriana pericateter de modo idêntico a um canhão Dacron. Os CVDCs crónicos são, regra geral, feitos de um de três tipos de materiais: silicone, poliuretano, ou derivados de poliuretano.
Para o CVDC crónico, a causa mais comum de infecção por cateter é a contaminação do ponto central do dispositivo de ligação, e a via de contaminação dominante é a endoluminal. Os cateteres, em especial os cateteres venosos, são frequentemente acedidos com seringas, ou destapados e directamente ligados aos lúmens IV, originando uma situação em que a probabilidade de infecção microbiana é relativamente elevada. 0 maior determinante da taxa de infecção é a frequência com a qual o ponto central do cateter é aberto, e o maior passo para a prevenção é o cuidado na desinfecção do ponto central e a prevenção de contaminação do ponto central. Visto que a contaminação endoluminal é a maior causa de CRBSI em CVDC crónico, os determinantes de infecção estão centrados nos procedimentos e manuseamento do cateter. Vários estudos demonstraram uma taxa de infecção da corrente sanguínea durante a utilização de CVDC crónico de 1,1 a 2,2 por 1.000 dias de hospitalização. Um estudo demonstrou uma taxa de bacteriemia associada ao cateter de -5- 2,2 3. 3, 8 episódios de bacteriemia por 1,000 dias de hospitalização, sendo a taxa mais baixa dos cateteres colocados cirurgicamente e não radiologicamente. Outro estudo de novos cateteres de longa permanência demonstrou que 19% dos cateteres ficaram infectados num meio de 62 dias após a colocação do cateter, representando uma taxa de 3 infecções por 1,000 dias de hospitalização. Isto significa que cada paciente possui, aproximadamente, uma probabilidade de 10% em desenvolver infecção da corrente sanguínea durante cada mês. Não existem provas de que a taxa de CRBSI aumenta com a duração da utilização de um CVDC crónico. Na verdade, a experiência e os vários estudos demonstraram que a taxa de CRBSI é a mesma nos muitos meses de utilização. Os testes indicaram que o risco de CRBSI é o mesmo para cada período de tempo em que o paciente possui o cateter. Com o passar do tempo, o paciente tem uma maior possibilidade de infecção simplesmente porque existe mais tempo em risco para infecção. Quanto mais tempo o paciente possui um CVDC crónico, maiores são as possibilidades de ocorrência de uma infecção, mas tal é apenas devido a um maior período de tempo para um risco de exposição constante. A CRBSI em pacientes de diálise é geralmente associada a sintomas modestos e desaparece após terapia com antibióticos. Contudo, nalguns pacientes os sinais de infecção são muito mais graves e incluem todos os sintomas de Síndrome de Resposta Inflamatória Sistémica ("SIRS") (taquicardia, taquipnéia, temperatura e contagem de glóbulos brancos anormais) e ainda hipotensão. Muitas vezes estes pacientes têm que ser hospitalizados e ser-lhes -6- administrados antibióticos via intravenosa. Apesar deste cuidado, muitas vezes os pacientes mantêm-se gravemente doentes até o desaparecimento da infecção do cateter. Estudos demonstraram que a CRBSI em pacientes de hemodiálise é mais frequentemente provocada por espécies do estafilococo tais como a S. Epidermidis. Contudo, sabe-se que os pacientes de hemodiálise possuem uma maior quantidade de CRBSls devido à S. Aureus do que outras populações de pacientes, e um número significativo de infecções são devidas aos organismos gram-negativos. A taxa de mortalidade após CRBSI, nos pacientes das unidades de cuidados intensivos, é de cerca de 3-25%. Foi relatado num ano recente que cerca de 60,000 dos 300,000 pacientes em diálise nos EUA possuíam um CVDC crónico. Pressupondo uma média de incidência de CRBSI de apenas 21,000 dias de hospitalização em risco, cerca de 120 destes pacientes irão desenvolver CRBSI todos os dias. Na taxa de mortalidade mais baixa relatada de 3%, 3-4 pacientes com ESRD morrem de CRBSI todos os dias. Na mortalidade mais elevada relatada de 25%, 30 pacientes com ESRD morrem de CRBSI todos os dias. Ainda, o custo atribuído aos cuidados para com um único episódio de CRBSI em pacientes hospitalizados é entre $3.700 e $29.000. Os custos podem ser mais elevados para pacientes com CRBSI associada ao CVDC crónico, devido aos elevados custos de remoção e substituição de um CVDC crónico. Dadas as graves consequências da CRBSI, a doença aguda do paciente que, aparentemente, padece de bacteriemia, e a frequente decisão para remover o cateter na suposição de ser a fonte de infecção, existe uma grande necessidade de meios alternativos para o combate à infecção de cateter. -7-
No que diz respeito ao problema da obstrução do cateter, a formação do trombo intraluminar pode comprometer significativamente o fluxo do cateter, assim como também a formação do trombo mesmo à saída da ponta do cateter. 0 comprometimento do fluxo pode conduzir à remoção do cateter ou à administração de medicamentos, tais como tPA, para solucionar estas tromboses. Para evitar a coagulação dos cateteres nos vasos sanguíneos entre utilizações de um CVDC, os cateteres foram geralmente enchidos com uma solução de bloqueio que compreende uma solução concentrada do anticoagulante habitualmente utilizado, heparina (regra geral até 10,000 unidades de heparina por lúmen de cateter) . A solução de bloqueio de heparina é injectada em cada lúmen imediatamente após cada utilização, e habitualmente deixada no cateter até que o cateter seja novamente acedido. A solução de bloqueio de heparina é depois retirada do cateter antes da próxima utilização, pois a infusão desta quantidade de heparina na corrente sanguínea de um paciente pode correr o risco de provocar excesso de hemorragia. Durante o procedimento de bloqueio do cateter, o volume injectado de solução é, de preferência, exactamente o mesmo que o volume interno do cateter. Contudo, mesmo quando este volume é exactamente injectado, cerca de 1/3 do volume do anticoagulante injectado geralmente sai da ponta do cateter, provocando alguma anticoagulação sistémica do paciente nas horas após o procedimento de diálise.
Mesmo com a utilização de uma solução de bloqueio de heparina, o cateter pode ficar obstruído entre utilizações de coagulação do sangue no cateter. Poderá ser encontrado sangue no cateter pois, por exemplo, um volume -8- inadequado de heparina foi originalmente infundido no lúmen do cateter, a heparina foi distribuida ou transportada do lúmen do cateter, ou existem ainda restos de sangue no lúmen durante o bloqueio do cateter. Muitas vezes esta situação resulta na formação de um trombo com perda concomitante de fluxo através do lúmen. Os cateteres obstruídos têm que ser removidos e/ou substituídos com frequência.
Além disso, foi relatado que os trombos e os depósitos de fibrina nos cateteres podem servir como um nicho para a colonização microbiana dos dispositivos intravasculares, e que a trombose de cateter pode, por isso, ser um factor associado à infecção de cateteres de longa permanência. Assim, a utilização de anticoagulantes ou agentes trombolíticos pode desempenhar um papel na prevenção de infecções da corrente sanguínea associadas aos cateteres. Contudo, estudos in vítro recentes sugerem que o crescimento de estafilococos de coagulase-negativa nos cateteres pode também ser elevado com a presença de heparina. Além disso, a utilização habitual de heparina para manter a permeabilidade do cateter, mesmo em doses tão baixas quanto 250 a 500 unidades por dia, provocou, em pacientes com anticorpos anti-heparina, trombocitopenia induzida pela heparina (Sindrome HIT). Este grave sindrome pode resultar em graves e rápidas complicações tromboembólicas e hemorrágicas.
As soluções de heparina não possuem propriedades anti-sépticas intrínsecas demonstradas na prevenção de infecção após contaminação do ponto central do cateter. A falta de propriedades anti-sépticas de 5000 U/mL de bloqueio de heparina foi confirmada através de um estudo -9- efectuado pelos BEC Laboratories, Inc., definido em protocolo USP do ensaio de eficácia antimicrobiana padrão. "Anti-séptico", tal como aqui utilizado, significa "relativo à prevenção da infecção por inibição do crescimento de agentes infecciosos", tal como definido no dicionário médico Stedman. Na verdade, a heparina pode ajudar a promover o crescimento de bactérias na camada de "biofilme" da proteína nas superfícies do cateter (a protamina possui o efeito oposto). As proteínas "biofilme" nas superfícies do cateter podem proteger as bactérias dos antibióticos e dos glóbulos brancos. A heparina induz, também, a perda de plaquetas e, paradoxalmente, pode induzir a coagulação nalguns pacientes (sindrome do "coágulo branco") .
De modo a obter uma solução de bloqueio para cateter que seja resistente à coagulação e resistente à infecção microbiana, foi proposta a inclusão de antibióticos nas soluções de bloqueio de heparina ou a administração sistémica profiláctica de antibióticos a pacientes com CVDCs. Contudo, e devido às frequentes hospitalizações e prescrições de antibióticos para o tratamento de infecções da corrente sanguínea e do acesso vascular, os pacientes de hemodiálise encontram-se em elevado risco de infecção por bactérias resistentes aos medicamentos. 0 rápido aumento de enterococos resistentes à vancomicina (VRE) nos Estados Unidos tem sido atribuído à utilização de antimicrobianos, em especial à vancomicina empiricamente prescrita. A vancomicina é vulgarmente utilizada em pacientes de diálise para terapêutica empírica de sintomas de infecção da corrente sanguínea, pois pode ser administrada uma vez por semana e é eficaz contra dois -10- patogénios vulgares, o estafilococo e o estafilococo áureo de coagulase-negativa. Contudo, quanto maior a utilização da vancomicina, maior o risco de indução de estafilococo resistente à vancomicina, e, se for esta a causa de septicemia, então não existem medicamentos eficazes com os quais se possam tratar os pacientes. A utilização da vancomicina profiláctica, assim como de outros antibióticos, para a prevenção da infecção de cateter, é, pois, desencorajada, e existe uma grande necessidade de meios alternativos para o combate à infecção de cateter.
Actualmente estão a ser investidos recursos significativos numa pesquisa para alternativas à heparina para um bloqueio da heparina que não possua as desvantagens anteriores, e para fórmulas de cateter que possuam propriedades antimicrobianas sem incluir anticorpos. Por exemplo, este inventor descreveu anteriormente soluções de bloqueio para cateter, incluindo concentrações microbianas de citrato. 0 citrato proporciona propriedades anticoagulantes quando utilizado numa solução de bloqueio para cateter e, em concentrações elevadas (isto é, de cerca de 47% por massa), fornece também propriedades microbianas eficazes. Um desafio apresentado por esse tipo de solução é o de que a massa específica elevada de uma solução concentrada de citrato faz com que a solução tenha tendência para "esgotar-se" de um cateter com o passar do tempo. Além disso, existem potenciais efeitos secundários se for introduzido citrato altamente concentrado na corrente sanguínea de um paciente. Estes problemas podem ser reduzidos através da redução da concentração de citrato na solução, e mesmo baixas concentrações de citrato demonstraram ser, pelo menos, iguais à heparina no que diz -11- respeito à manutenção da permeabilidade do cateter. Contudo, a redução da concentração de citrato não resulta numa diminuição dos efeitos antimicrobianos. À luz dos problemas anteriormente descritos, existe uma necessidade continua para avanços na área das soluções de bloqueio para cateter. Esta invenção trata esta necessidade e fornece uma grande variedade de benefícios e vantagens.
RESUMO
Numa forma, a invenção fornece uma solução aquosa de bloqueio para cateter, compreendendo citrato e azul-de-metileno dissolvidos na solução, caracterizada por a solução compreender ainda uma mistura de metilparabeno e propilparabeno dissolvidos na solução. 0 citrato e os parabenos devem, de preferência, ter concentrações eficazes para eliminar a infecção e reduzir a probabilidade de posteriores infecções. A solução de bloqueio para cateter inclui azul-de-metileno, um oxidante fotoquímico com excelentes propriedades antimicrobianas. 0 citrato pode vantajosamente ser fornecido sob a forma de citrato trissódico dihidratado ou outro citrato de sal. A densidade relativa da solução é seleccionada em certos modelos para ser idêntica à densidade relativa do sangue de um paciente, e, desse modo, optimizar a duração de tempo em que a solução se mantém num cateter. As soluções noutros modelos incluem também um agente de regulação da viscosidade e/ou materiais adicionais farmacologicamente aceites. Em utilização, a solução aquosa de bloqueio para cateter pode ser introduzida no lúmen de um cateter de demora. A -12- invenção é especialmente útil no tratamento de um paciente com uma infecção ou um risco significativo de infecção associada à presença dos cateteres.
Ainda noutra forma da invenção, existe um dispositivo de infusão para a infusão de uma solução de bloqueio num lúmen de um cateter. 0 dispositivo inclui uma seringa e uma solução de bloqueio farmacologicamente aceite no interior da seringa. A solução de bloqueio inclui citrato e azul-de-metileno dissolvidos na solução que compreende ainda uma mistura de metilparabeno e propilparabeno dissolvidos ou dispersos na solução. Num modelo preferido, a seringa que contém a solução de bloqueio é esterilizada.
Ainda outra forma, a invenção fornece dispositivos, métodos e compostos relativos ao pré-tratamento de um cateter ou outro implante médico, antes da utilização. Num modelo, o cateter é embebido numa solução, incluindo um parabeno durante um período de tempo, e, por isso, impregnado no parabeno para fornecer um cateter com resistência à infecção. Tais soluções embebidas incluem, de preferência, o parabeno numa concentração elevada. Devido aos limites de solubilidade dos parabenos em água, as elevadas concentrações de parabenos podem ser vantajosamente fornecidas através da dissolução do parabeno em álcool ou numa mistura de água e álcool.
Noutra forma, esta invenção proporciona um kit para o bloqueio do cateter de um paciente. 0 kit inclui um recipiente com uma solução de bloqueio para cateter, compreendendo citrato e azul-de-metileno dissolvidos na solução, compreendendo ainda uma mistura de metilparabeno e propilparabeno dissolvidos ou dispersos na solução, e -13- instruções, registadas num meio, com instruções para a infusão da solução num lúmen de um cateter de demora.
Ainda outros objectivos, caracteristicas, aspectos, formas, vantagens e benefícios tornar-se-ão visíveis na descrição e desenhos aqui contidos.
Enquanto a verdadeira natureza da invenção aqui abrangida pode apenas ser determinada com referência às reivindicações a ela apensas, algumas formas e caracteristicas, caracteristicas dos modelos preferidos aqui revelados, são em seguida resumidamente descritas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é uma vista de perspectiva de um modelo de um cateter e uma seringa para infusão de uma solução de bloqueio num cateter para utilização com esta invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DOS MODELOS PREFERIDOS
Para fins de promoção de uma compreensão dos princípios da invenção, será agora feita referência aos modelos aqui descritos e será utilizada linguagem específica para os descrever.
De acordo com a invenção, é utilizada uma solução de bloqueio para cateter para fornecer propriedades anticoagulantes e antibacterianas a um cateter implantado, quando a solução de bloqueio se encontra no cateter entre utilizações. Tal como aqui utilizado, o termo "solução de bloqueio" refere-se a uma solução injectada ou de outro modo introduzida num lúmen de um cateter com o objectivo de permitir que, pelo menos, uma parte de uma solução de -14- bloqueio se mantenha no lúmen até ser desejado ou necessário aceder novamente a esse lúmen, habitualmente para tratamento adicional, isto é, infusão ou extracção de fluido. É desejado que, pelo menos, uma parte da solução de bloqueio permaneça no lúmen durante um período de tempo desejado com a duração de cerca de 1 hora a 3 ou 4 dias, ou mais. Contudo, é com frequência que a solução de bloqueio é todos os dias alterada durante os cuidados regulares e a manutenção da esterilização do cateter de demora. A utilização de uma solução de bloqueio, de acordo com esta invenção, proporciona vantagens específicas para pacientes com cateteres através da inibição de infecção associada a cateteres e através da prevenção da obstrução do cateter.
Um cateter utilizado, no que diz respeito a esta invenção, pode tipicamente ser um cateter agudo (temporário) ou crónico (longa permanência) cirurgicamente implantado num animal. 0 cateter é, regra geral, inserido na veia ou artéria. 0 cateter é, regra geral, utilizado em intervalos diversos para administrar fluidos, nutrientes e medicações no corpo. 0 cateter pode também ser utilizado para a recolha de fluidos corporais, tais como sangue para tratamento de hemodiálise. Quando não está a ser utilizado, o cateter mantém-se na sua posição, habitualmente na posição intravascular, até ser efectuado o tratamento posterior.
Os cateteres que podem ser utilizados de acordo com esta invenção incluem cateteres conhecidos e vulgarmente utilizados, e encontram-se facilmente disponíveis a partir de uma variedade de fontes comerciais. Os cateteres podem variar de configuração e dimensões. Um tipo de cateter vulgarmente utilizado de acordo com esta invenção é um -15- cateter de longa permanência, que inclui um canhão para o crescimento para dentro de tecido para fixar o cateter. Exemplos de cateteres que podem ser utilizados incluem, mas não só, um ASH SPLIT CATH e DUOSPLIT da Ash Access Technology, Inc. (Lafayette, Indiana) e Medcomp (Harleysville, Pennsylvania); Tesio Catheters da Medcomp; PERM CATH da Quinton Instrument Company (Seattle, Washington); e HICKMAN e VAS CATH da Bard, Inc. (Salt Lake City, Utah). Os cateteres que contêm aberturas totalmente subcutâneas são também úteis nesta invenção. Exemplos destes incluem o lifesite da Vasca (Topsfield, Maine); e DIALOCK da Biolink, Inc. da (Boston, Massachusetts) . Os cateteres são concebidos para funcionarem durante vários meses. Por exemplo, os cateteres TESIO podem ter uma duração de até quatro anos com a intervenção adequada. Contudo, na utilização anterior a esta invenção, os cateteres apresentavam uma longevidade limitada devido à obstrução e/ou infecção. Os cateteres têm que frequentemente ser removidos e/ou substituídos após a ocorrência de obstrução e/ou infecção. A Figura 1 apresenta um exemplo de um cateter (10) para ser utilizado com esta invenção. O cateter (10) é um cateter de duplo lúmen e inclui um invólucro exterior (12) com um canhão (38) e um primeiro e um segundo lúmens (14) e (16), respectivamente. Os lúmens (14) e (16) estendem-se desde a ponta mais distante (18) através do invólucro (12), e saem do invólucro (12) na ligação (36) . Cada um dos lúmens (14) e (16) inclui ganchos que podem soltar-se (20) e (22), respectivamente. Cada um dos lúmens (14) e (16) termina numa extremidade roscada (24) e (26), enroscadas a tampas finais protectoras (28) e (30), respectivamente. Os -16- fluidos, incluindo uma solução de bloqueio, podem ser introduzidos ou recolhidos de cada lúmen (14) e (16) através de uma ligação Luer entre uma seringa (34) e as extremidades (24) e (26) do cateter (10). Em alternativa, os fluidos podem ser introduzidos ou recolhidos de cada lúmen pela inserção de uma agulha (não apresentada) através das tampas finais protectoras (28) e/ou (30) após estas terem sido esterilizadas através de lavagens sucessivas, por exemplo com Betadine e álcool. Ainda outra alternativa, uma ou ambas as tampas finais protectoras (28) e (30) podem ser removidas e as extremidades roscadas (24) e (26) podem ser enroscadas através de um dispositivo de ligação (não apresentado) aos lúmens para infusão ou recolha de fluidos (não apresentado). Logo que tenha sido concluída uma sessão de tratamento desejada, os lúmens são geralmente lavados com uma solução salina normal, após a qual uma solução de bloqueio é injectada em cada lúmen e são colocadas tampas finais protectoras novas e esterilizadas nas extremidades (24) e (26) do cateter. Todos os procedimentos são efectuados com o recurso a técnicas de esterilização padrão sobejamente conhecidas pelos entendidos na área. Os cateteres a utilizar com esta invenção podem ser preparados a partir de uma variedade de materiais, incluindo, por exemplo, silício, poliuretano, polivinilo, silicone ou elastómero silástico.
Esta invenção fornece uma solução de bloqueio para cateter incluindo citrato e azul-de-metileno na solução, compreendendo ainda uma mistura de metilparabeno e propilparabeno dispersos ou dissolvidos na solução. Os entendidos da área irão facilmente compreender que o termo "parabeno" é utilizado para fazer referência a um éster -17- alquil de ácido p-hidroxibenzóico. 0 citrato num modelo preferido é fornecido sob a forma de um citrato de sal tal como, por exemplo, o citrato trissódico dihidratado. A solução de bloqueio compreende citrato e uma mistura de metilparabeno e propilparabeno. Numa solução de bloqueio para cateter de citrato/metilparabeno/ propilparabeno exemplo, a concentração total dos parabenos é de cerca de 0,05 a cerca de 0,6 por cento. Noutro modelo, a concentração total do parabeno é de cerca de 0,1 a cerca de 0,3 por cento. Ainda noutro modelo, a concentração de metilparabeno é de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 por cento, e a concentração de propilparabeno é de cerca de 0,005 a cerca de 0,5 por cento. Ainda noutro modelo, a concentração de metilparabeno é de cerca de 0,05 a cerca de 0,3 por cento, e a concentração de propilparabeno é de cerca de 0, 005 a cerca de 0,3 por cento. Num modelo em especial no qual foi observado possuir excelentes propriedades, o metilparabeno possui uma concentração de cerca de 0,8 por cento, e o propilparabeno possui uma concentração de cerca de 0,02 por cento no fluido. Tal como aqui utilizado, o termo "por cento" ou o símbolo "%" tem como finalidade fazer referência a uma concentração medida em gramas por 100 milímetros da solução final.
Pensa-se que o citrato previne a coagulação através do quelante do cálcio no sangue adjacente. A diminuição da concentração de citrato reduz o efeito do cálcio para catalisar várias reacções que formam os coágulos sanguíneos. O citrato como bloqueio anticoagulante para cateter deve estar, de preferência, presente numa concentração, pelo menos, tão elevada quanto necessário para diminuir significativamente a concentração de cálcio -18- ionizado no sangue, mesmo quando a solução de bloqueio é diluída pelo sangue na ponta do cateter. Num modelo preferido, o citrato de sódio está presente numa solução de bloqueio numa concentração de cerca de 1,5 a cerca de 47 por cento. Noutro modelo, o citrato está presente numa concentração de cerca de 1,5 a cerca de 23 por cento. Ainda noutro modelo, o citrato está presente numa concentração de cerca de 1,5 a cerca de 15 por cento. Noutro modelo, o citrato está presente numa concentração até cerca de 20 por cento.
As concentrações anteriores são apresentadas como "por cento" de maior parte do citrato trissódico na água. Quando são associadas várias combinações de sais de citrato, tais como citrato trissódico com ácido cítrico, por exemplo para obter um certo pH, é mais exacto e útil expressar a concentração de citrato como uma concentração molar, com uma certa percentagem de sais de sódio, hidrogénio ou outros catiões. Deste modo, num modelo, o citrato está presente numa concentração de, pelo menos, cerca de 0.004 Molar, de preferência de cerca de 0,01 a cerca de 1,0 Molar. Outro modelo inclui citrato numa concentração de cerca de 0,1 a cerca de 0,5 Molar. Ainda outro modelo inclui citrato numa concentração de cerca de 0,24 Molar.
Numa concentração de citrato de 7% por massa, o citrato possui um forte efeito anticoagulante na solução de bloqueio para cateter. Contudo, nesta concentração crê-se que o citrato por si só não forneceria uma propriedade antimicrobiana significativa. Esta invenção diz respeito à descoberta que, em termos experimentais, estabeleceu que uma mistura de citrato, metilparabeno e propilparabeno -19- inesperada e surpreendentemente possui actividade antibacteriana eficaz quando utilizada como uma solução de bloqueio para cateter de acordo com esta invenção. Numa série de ensaios com vários microrganismos, as soluções que incluem citrato, metilparabeno e propilparabeno dispersos ou dissolvidos nas soluções, mataram eficazmente todas as espécies de bactérias no período de 1 dia (e a maioria numa hora), enquanto que a solução que inclui heparina e um parabeno, uma solução que inclui salina e um parabeno, uma solução que inclui apenas 7% de citrato e uma solução salina linear tiveram pouco ou nenhum efeito nos organismos.
Além disso, foi surpreendentemente descoberto que o excelente efeito antimicrobiano apresentado pela mistura de citrato/parabeno é independente do pH da solução. A este respeito (e tal como demonstrado no Exemplo em baixo), uma solução incluindo 7% de citrato por massa, 0,18% de metilparabeno por massa e 0,02% de propilparabeno por massa demonstrou possuir efeito antimicrobiano significativamente igual numa grande variedade de espécies bacterianas num pH de cerca de 4,5 e num pH de cerca de 6,2. Informação adicional relativamente ao trabalho experimental que envolve estas soluções encontra-se descrita no Exemplo em baixo. Num modelo preferido da invenção, o pH da solução de bloqueio para cateter inovadora é de cerca de 4 a cerca de 8.
Num modelo preferido, uma solução de bloqueio para cateter inovadora inclui citrato (existente, por exemplo, sob a forma de citrato trissódico dihidratado) numa concentração de cerca de 7% e um ingrediente de parabeno com uma concentração de cerca de 0,2%. Num modelo -20- preferido, cerca de 90% do ingrediente de parabeno é metilparabeno e cerca de 10% do ingrediente de parabeno é propilparabeno.
Um problema que terá de ser tratado com qualquer solução de bloqueio para cateter é o de que as soluções não permanecem no interior do cateter. Uma quantidade considerável de solução de bloqueio para cateter sai pela extremidade do cateter durante a infusão (frequentemente cerca de 1/3 do volume injectado) quando um volume é injectado no cateter igual ao volume do lúmen do cateter. Além disso, a parte remanescente na extremidade do cateter é, regra geral, lentamente escoada pelo fluxo de sangue através dos orifícios laterais do cateter (se existirem) . Outra solução de bloqueio é lentamente distribuída do corpo do cateter através da extremidade do cateter durante o tempo percorrido entre tratamentos de diálise.
No caso de citrato concentrado, por exemplo, os efeitos da gravidade desempenham também um papel. Deverá compreender-se, pois, que as densidades das soluções de citrato aumentam à medida que as concentrações de citrato aumentam nessas soluções. A densidade relativa de citrato a 23%, por exemplo, é de 1,120, sendo significativamente mais elevada do que a densidade relativa do sangue. Assim, quando o paciente está de pé, o segmento da parte interior do cateter na veia cava é vertical. A força da gravidade faz com que o citrato com esta concentração saia lentamente do cateter. No laboratório, nalguns tipos de cateteres colocados na vertical (tais como os cateteres Ash Split Cath duplo-D), o bloqueio de citrato a 23% sai lentamente da parte mais distante do cateter durante 3-5 dias, para o sangue ou substituto do sangue (com a mesma densidade -21 - relativa). Noutros cateteres (tais como os cateteres cilíndricos Tesio) o bloqueio de citrato a 23% não sai com o tempo.
Estudos in vitro indicaram que a densidade de uma solução de bloqueio é importante para a determinação do período de tempo em que a solução de bloqueio se mantém no cateter. A densidade relativa do sangue com hematócrito de 32% é, aproximadamente, 0,040. Se uma solução de bloqueio para cateter com densidade relativa mais elevada do que esta for colocada num cateter colocado na vertical, a solução de bloqueio irá lentamente sair do cateter. O aumento da viscosidade com substâncias poliméricas, tais como PEG, abranda mas não evita a saída da solução de bloqueio. Desse modo, nalguns modelos da invenção, a concentração de citrato numa solução de bloqueio é seleccionada de modo que a densidade da solução de bloqueio seja suficientemente próxima da densidade do sangue do paciente para que a solução não saia do cateter durante o período de bloqueio a um grau não aceitável.
Crê-se que citrato de sódio a 7% (citrato 0,24 Molar) por si só é a concentração igual à densidade relativa de um sangue de 1,040. Esta concentração de citrato não tem efeito antibacteriano significativo num pH neutro ou ácido. Contudo, o efeito antitrombótico de citrato de 0,24 Molar manter-se-á muito elevado mesmo com alguma distribuição para fora do cateter. Não apenas esta gravidade específica desta solução está em ou próxima à do sangue, minimizando ou eliminando o escoamento da solução da extremidade do cateter, mas tem sido também demonstrado possuir um efeito antimicrobiano surpreendentemente elevado quando combinada com uma baixa concentração de parabenos. -22-
Num aspecto da invenção, por isso, é fornecida uma solução de bloqueio para cateter compreendendo citrato, azul-de-metileno, metilparabeno e propilparabeno com uma densidade de cerca de 1,000 a cerca de 1,300 g/ml. Noutro modelo, uma solução de bloqueio compreendendo citrato, azul-de-metileno, metilparabeno e propilparabeno possui uma densidade de cerca de 1,000 a cerca de 1,080 g/ml. Ainda outro modelo, uma solução de bloqueio compreendendo citrato, azul-de-metileno, metilparabeno e propilparabeno possui uma densidade de cerca de 1,030 a cerca de 1,050 g/ml. Ainda outro modelo, uma solução de bloqueio inovadora compreendendo citrato, azul-de-metileno, metilparabeno e propilparabeno possui uma densidade de cerca de 1,035 a cerca de 1,045 g/ml. Compreende-se que a densidade do sangue de um certo paciente pode divergir da densidade do sangue de outro paciente. Deste modo, esta invenção contempla também a correspondência da densidade relativa de uma solução de bloqueio para cateter dentro de uma tolerância previamente determinada da densidade relativa de todo o sangue de um certo paciente (tal como, por exemplo, dentro de 0,040 g/ml da densidade relativa do sangue do paciente). Essa correspondência de densidade está dentro da esfera de acção dos entendidos na área no que diz respeito a esta descrição. A correspondência próxima das densidades possui o efeito vantajoso de auxiliar na retenção da solução de bloqueio para cateter dentro do cateter entre tratamentos. Quando as densidades relativas estão relativamente próximas, a força da gravidade não tem tendência para obrigar a solução de bloqueio para cateter a sair do cateter quando o paciente se encontra de pé. Do mesmo modo, o sangue não vai entrar no cateter quando o -23- cateter se encontra virado para cima, tal como na veia femoral quando o paciente se encontra de pé (tal como pode suceder com um bloqueio para cateter de baixa densidade tal como a heparina).
Noutro aspecto da invenção, a solução de bloqueio para cateter pode também incluir um agente para modificar a viscosidade, tal como descrito na Publicação Internacional N° WO/00/10385. A presença de um agente de regulação da viscosidade é especialmente útil, por exemplo, quando a densidade relativa de uma certa solução de bloqueio para cateter não é a mesma que a densidade relativa do sangue de um paciente.
Por isso, nalguns modelos preferidos, é fornecida uma solução de bloqueio compreendendo citrato, azul-de-metileno, metilparabeno, propilparabeno e um ou mais agentes para regular a viscosidade para ajudar a reter o bloqueio dentro do cateter por um período de tempo desejado. É sobejamente conhecido que os cateteres são concebidos de modo a possuírem uma variedade de configurações e diâmetros de lúmen. Por exemplo, os cateteres podem incluir um lúmen único ou duplo. Os lúmens duplos podem ser fundidos próximos um no outro ou podem ser concêntricos. Os lúmens podem ter várias áreas e formas de secção, desde significativamente circulares a significativamente ovais. Tal como anteriormente descrito, um fenómeno comum à maioria das soluções de bloqueio é o de que uma parte da solução na extremidade mais distante do lúmen distribui-se para a corrente sanguínea do paciente e é substituída no cateter por sangue. A taxa de distribuição de uma solução de bloqueio de um lúmen pode ser influenciada não apenas pela densidade da solução de -24- bloqueio, mas também pela forma da secção e área do lúmen (s) em especial e a viscosidade da solução de bloqueio. Uma solução de bloqueio desta invenção é, de preferência, preparada para possuir uma viscosidade e uma densidade tais que uma parte significativa da solução de bloqueio não distribua ou escorra de um lúmen de cateter em circunstâncias normais em vários dias.
Os agentes de regulação da viscosidade que podem ser vantajosamente seleccionados para a utilização de acordo com esta invenção incluem os agentes farmacologicamente aceites conhecidos ou comummente utilizados no tratamento de animais, incluindo humanos. Os exemplos incluem, mas não só, dextrano, polietilenoglicol, glicerina, poligelina e açúcares não-metabolizáveis tais como sorbitol e manitol e misturas destes compostos. Os agentes de regulação da viscosidade, que aumentam a viscosidade de uma solução de bloqueio, permitem a utilização de uma concentração mais elevada de citrato sem um grau de saída não aceitável da solução de bloqueio do cateter devido à elevada densidade da solução de bloqueio.
Enquanto que se pode considerar que a viscosidade e densidade ideais estão dependentes da forma e dimensões de um lúmen em especial, os entendidos na área, no que diz respeito a esta descrição, podem facilmente determinar uma densidade e viscosidade desejadas para um cateter em especial sem quaisquer experimentações. Deverá, pois, compreender-se que a necessidade de agentes de regulação da viscosidade é reduzida ou eliminada numa solução de bloqueio com uma concentração de citrato relativamente baixa e uma densidade correspondente à densidade desse sangue. 0 efeito anti-séptico do citrato, reduzido pela -25- redução na concentração de citrato, é obtido pela inclusão de um parabeno ou uma mistura de parabenos numa quantidade em que o citrato e o parabeno, juntos, apresentam um efeito anti-séptico.
Uma solução de bloqueio inovadora pode ser preparada para incluir uma variedade de outros agentes farmacologicamente aceites. Por exemplo, a solução de bloqueio pode incluir sais, tais como, por exemplo, cloreto de sódio ou outros sais de sódio. A solução de bloqueio pode também incluir uma variedade de outros agentes antibacterianos, antimicrobianos e anticoagulantes. Esses agentes antibacterianos e antimicrobianos são sobejamente bem conhecidos pelos entendidos na área e podem incluir, sem limite, gentamicina, vancomicina, e misturas destes agentes. Agentes anticoagulantes adicionais que podem ser incluídos numa solução de bloqueio para cateter inovadora incluem, por exemplo, heparina, uroquinase, activação tecidular do plasminogéneo (tPA) e misturas destes agentes. Quando o anticoagulante inclui heparina, a heparina é, de preferência, apresentada numa concentração de cerca de 100 unidades/ml a cerca de 10,000 unidades/ml. "Farmacologicamente aceite" significa que a solução de bloqueio e os sais incluídos, assim como outros aditivos, no âmbito do bom senso médico, são adequados para a utilização em contacto com tecidos de humanos e animais sem toxicidade, irritação, reacção alérgica indevidas, e outros idênticos, e são comensuráveis com a taxa razoável de benefício/risco. É também habitualmente necessário que um composto seja esterilizado para reduzir o risco de infecção. Por exemplo, sais farmacologicamente aceites são bem conhecidos na área, e podem ser encontrados exemplos em -26- S.M. Berge et al descrito em pormenor em J.Pharmaceutical Science, 66:1-19, 1977.
Um exemplo de um agente farmacologicamente aceite incluído numa solução de bloqueio concebida ou seleccionada de acordo com a invenção é o azul-de-metileno. A utilização de azul-de-metileno, e de outros oxidantes fotoquímicos, numa solução de bloqueio é discutida na Publicação de Pedido de Patente No. US 2004/0092890. Estes inventores descobriram que a inclusão de azul-de-metileno numa solução de bloqueio para cateter juntamente com citrato e um parabeno resulta em propriedades antimicrobianas intensificadas.
Num modelo da invenção, a concentração de azul-de-metileno na solução é até cerca de 1500 mg/lOOml. Noutro modelo, a concentração de azul-de-metileno no fluido é de cerca de 1 a cerca de 1500 mg/100 ml. Ainda noutro modelo, a concentração de azul-de-metileno no fluido é de cerca de 1 a cerca de 1000 mg/100 ml. Ainda noutro modelo, a concentração de azul-de-metileno no fluido é de cerca de 1 a cerca de 100 mg/100 ml. Ainda noutro modelo, a concentração de azul-de-metileno no fluido é de cerca de 1 a cerca de 50 mg/100 ml. Ainda noutro modelo, a concentração de azul-de-metileno no fluido é de cerca de 10 mg/100 ml.
Para além da intensificação das propriedades antimicrobianas de uma solução de bloqueio para cateter, o azul-de-metileno é vantajoso na medida em que confere cor à solução. Esta aplicação contempla também a utilização de outros agentes de coloração nas soluções de bloqueio para cateter concebidas ou utilizadas de acordo com a invenção. Os agentes de coloração podem ser utilizados, por exemplo, -27- para dar uma função de segurança, indicando aos observadores que o cateter contém uma solução de bloqueio de cateter. Por exemplo, o azul-de-metileno numa concentração de 10 mg/100 ml possui uma cor azul escura numa seringa, e uma cor visivelmente azul nos segmentos exteriores visíveis do cateter. Com o tempo, a solução de azul-de-metileno mancha ligeiramente o interior dos cateteres de poliuretano ou silicone, mas a solução de bloqueio injectada torna ainda os segmentos com uma cor visivelmente mais escura. Deste modo, a presença da solução de bloqueio é reconhecida. Além disso, é possível utilizar um sistema de coordenação de cores no qual são utilizados diferentes agentes de coloração para identificar, por exemplo, diferentes concentrações de citrato, diferentes concentrações de parabenos ou misturas, ou talvez soluções de bloqueio que incluem outros aditivos, tais como, por exemplo, anticoagulantes ou antibióticos.
As soluções de bloqueio para cateter inovadoras, tal como anteriormente descritas, podem ser utilizadas para inibir infecções num animal com um cateter intravascular interior. A solução da invenção pode ser utilizada num método que inclui a selecção de um paciente com um cateter de demora e que por ele define um lúmen, introduzindo a solução aquosa de bloqueio para cateter no lúmen. O método pode compreender a infusão de uma quantidade da solução de bloqueio desde os 80% a cerca de 120% do volume interno do cateter a ser bloqueado.
Logo que uma solução de bloqueio é introduzida no lúmen de um cateter, deverá, de preferência, permanecer até o momento de nova avaliação desse cateter ou lúmen em especial. É desejável remover o bloqueio para cateter antes -28- do início do procedimento de diálise ou utilizar o cateter para a infusão de fluido, especialmente se a solução de bloqueio para cateter incluir heparina.
Em alternativa, a solução de bloqueio para cateter pode ser injectada nos cateteres utilizados para aceder a outros espaços do corpo para além de veias ou artérias. Por exemplo, os cateteres utilizados na diálise peritoneal têm acesso ao peritoneu (o espaço definido pela membrana peritoneal e exterior aos órgãos no abdómen). Estes cateteres estão também sujeitos ao risco de contaminação bacteriana e fúngica. Após a drenagem e infusão de soluções para a diálise peritoneal, a solução de bloqueio, incluindo um citrato e um parabeno, é introduzida no cateter. Outros cateteres sujeitos ao risco de infecção incluem cateteres na bexiga, o líquido cérebro-espinal (em redor do sistema nervoso central) e o espaço subcutâneo (por baixa da pele) .
Esta invenção contempla também o pré-tratamento de um cateter para proporcionar um cateter resistente a infecções. Deste modo, num aspecto vantajoso da invenção, um cateter seleccionado para implantação num paciente, tal como, por exemplo, num local vascular de um paciente, pode ser previamente tratado com uma solução incluindo um parabeno para revestir e impregnar as superfícies do cateter com o parabeno, fornecendo, desse modo, um cateter resistente a infecções. Regra geral, é suficiente embeber o cateter num excesso de volume de uma solução aquosa de parabeno, seguido pela lavagem em água ou numa solução que simule as condições fisiológicas de utilização para remover material não absorvido. Num modelo preferido, contudo, é desejável embeber o cateter numa elevada concentração de parabeno que ultrapasse os limites de solubilidade do -29- parabeno em água. Num modelo preferido, o parabeno é dissolvido em álcool ou numa mistura de água/álcool, e o cateter é embebido nela. 0 cateter, previamente tratado deste modo, possui um aumento da resistência à infecção quando é colocado em posição, em especial quando uma solução compreendendo citrato ou uma solução compreendendo citrato e um parabeno é colocada nele.
Encontra-se também contemplado que uma grande variedade de outros dispositivos médicos poliméricos podem ser tratados tal como anteriormente descrito. Por exemplo, os dispositivos médicos que são tratáveis com revestimento e impregnação por uma solução de parabeno incluem materiais não-metálicos tais como materiais termoplásticos ou poliméricos. Exemplos desses materiais são borracha, plástico, polietileno, poliuretano, silicone, Gortex (politetrafluoroetileno), Dacron (tetraftalato de polietileno), Teflon (politetrafluoroetileno), látex, elastómeros e Dacron selado com gelatina, colagénio ou albumina. Os dispositivos especialmente adequados para a aplicação das combinações antimicrobianas desta invenção incluem, por exemplo, cateteres venosos centrais perifericamente inseridos, cateteres para diálise, cateteres venosos centrais de longa permanência, cateteres venosos periféricos, cateteres venosos centrais de curta permanência, cateteres arteriais, cateteres de Swan-Ganz, cateteres urinários, dispositivos urinários de longa permanência, dispositivos urinários ligados aos tecidos, enxertos vasculares, portas do cateter vascular, drenos de feridas, shunts do hidrocéfalo, cateteres peritoneais, substituições pequenas ou temporárias de articulações, dilatadores uretrais, válvulas cardíacas e outros -30- idênticos.
Um modelo desta invenção é, por isso, um método para a embebimento de um implante médico não-metálico com um parabeno, compreendendo os passos da formação de uma solução aquosa com uma concentração eficaz de um parabeno para inibir o crescimento de organismos bacterianos e fúngicos, e a aplicação da solução a, pelo menos, uma parte do implante médico nas condições em que o parabeno atravessa o material do implante médico. A solução de parabeno pode possuir uma série de concentrações, dependendo da quantidade de parabeno desejado para impregnar no cateter ou noutro dispositivo. Além disso, o período de tempo em que o cateter, ou outro dispositivo, é encharcado na solução pode ser diferente para variar o grau de impregnação. Habitualmente, será desejável embeber o cateter durante, pelo menos, uma hora, e muitas vezes significativamente durante mais tempo.
Após o implante impregnado ter sido removido da solução, e opcionalmente permitido secar, o implante será de preferência enxaguado com um líquido para remover o excesso de parabeno da respectiva superfície. Deverá ter-se em consideração que a invenção pode ser utilizada em certos modelos para previamente tratar uma parte de um cateter ou outro dispositivo. No caso de um cateter intravascular, por exemplo, poderá ser desejável tratar previamente apenas o lúmen do cateter. Tal pode ser feito colocando simplesmente a solução de pré-tratamento no lúmen do cateter em vez de encharcar todo o cateter. Em alternativa, é possível previamente tratar apenas uma parte do cateter que irá ficar no interior da veia ou artéria do paciente, ou previamente tratar apenas a parte transcutânea. -31-
Tal como poderá ser observado pelos entendidos na área, numa forma da invenção tem sido descrita uma solução aquosa de bloqueio para cateter compreendendo citrato e azul-de-metileno dissolvido na solução, que compreende ainda um teor de humidade de metilparabeno disperso ou dissolvido na solução. A solução compreende uma mistura de metilparabeno e propilparabeno. Num modelo preferido, a concentração de metilparabeno na solução é de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 por cento e a concentração de propilparabeno na solução é de cerca de 0, 005 a cerca de 0,5 por cento. Noutro modelo aqui descrito, a concentração de metilparabeno na solução é de cerca de 0,18% por massa e a concentração de metilparabeno na solução é de cerca de 0,02% por massa. A concentração de citrato na solução é, de preferência, pelo menos tão elevada quanto a concentração de cálcio no sangue de um paciente. Num modelo preferido, a concentração de citrato na solução é de cerca de 1,5 a cerca de 47% por massa. Noutro modelo preferido, a concentração de citrato na solução é de cerca de 1,5 a cerca de 23% por massa. Ainda noutro modelo preferido, a concentração de citrato na solução é de cerca de 1,5 a cerca de 15% por massa. Ainda noutro modelo preferido, a concentração de citrato na solução é de cerca de 7% por massa.
Numa solução de bloqueio para cateter aqui descrita, o citrato possui uma concentração de cerca de 1,5 a cerca de 15 por cento e o parabeno possui uma concentração de cerca de 0,005 a cerca de 0,6 por cento. Noutra solução de bloqueio para cateter, a concentração de citrato na solução é de cerca de 1,5 a cerca de 15% por -32- massa, e a concentração de parabeno na solução é de cerca de 0,05 a cerca de 0,3 por cento. Ainda noutra solução de bloqueio para cateter, a concentração de citrato na solução é de cerca de 7% por massa, e a concentração de parabeno na solução é cerca de 0,2% por massa.
Nalguns modelos preferidos, o citrato é fornecido na solução sob a forma de um citrato de sal. Num modelo preferido, o citrato é fornecido na solução sob a forma de citrato trissódico dihidratado.
Nalguns modelos preferidos aqui descritos, uma solução de bloqueio para cateter é fornecida na qual o pH da solução é de 4 a 8. Noutros modelos preferidos, a densidade relativa da solução é de cerca de 1,000 a cerca de 1,300 g/ml. Noutro modelo, a densidade relativa da solução é de cerca de 1,000 a cerca de 1,080 g/ml.
Noutros modelos preferidos, são descritas soluções de bloqueio para cateter que incluem ainda um agente de regulação da viscosidade. O agente de regulação da viscosidade pode ser, por exemplo, um elemento seleccionado do grupo composto por dextrano, polietilenoglicol, glicerina, poligelina, açúcares não-metabolizáveis e manitol, e misturas destes compostos. A solução de bloqueio para cateter inclui também azul-de-metileno.
Num modelo aqui descrito, a concentração de azul-de-metileno na solução é até cerca de 1500 mg/100 ml. Noutro modelo, a concentração de azul-de-metileno no fluido é de cerca de 1 a cerca de 1500 mg/100 ml. Ainda noutro modelo, a concentração de azul-de-metileno no fluido é de cerca de 1 a cerca de 1000 mg/100 ml. Ainda noutro modelo, a concentração de azul-de-metileno no fluido é de cerca de -33- 1 a cerca de 100 mg/100 ml. Ainda noutro modelo, a concentração de azul-de-metileno no fluido é de cerca de 1 a cerca de 50 mg/100 ml. Noutro modelo, a concentração de azul-de-metileno no fluido é de cerca de 10 mg/100 ml.
Um método para o tratamento de um paciente inclui: (1) seleccionar um paciente com um cateter de demora que define um lúmen através dele; e (2) a infusão, no lúmen, de uma solução aquosa de bloqueio para cateter concebida ou seleccionada de acordo com esta invenção. Numa das maneiras para colocar em prática este método inovador é o cateter ser seleccionado do grupo composto por um cateter intravascular e um cateter da cavidade do corpo. Num modelo preferido, o lúmen do cateter possui um volume interno e a infusão inclui uma quantidade de solução de bloqueio de cerca de 80% a cerca de 120% do volume interno.
Ainda noutro aspecto, a invenção fornece um dispositivo para infusão de uma solução de bloqueio num lúmen de um cateter. O dispositivo inclui uma seringa; e uma solução farmacologicamente aceite contida na seringa. A solução de bloqueio pode ser uma de uma grande variedade de soluções de bloqueio fornecidas de acordo com esta invenção, em todos os seus aspectos e modelos aqui descritos. Num modelo preferido, a seringa que contém a solução de bloqueio é esterilizada.
Ainda noutro aspecto da invenção, encontra-se descrito um kit para o bloqueio de um cateter do paciente. O kit inclui (1) um recipiente que contém uma solução de bloqueio para cateter; e (2) instruções, registadas num meio, para a infusão da solução num lúmen de um cateter de demora. A solução de bloqueio é uma de uma grande variedade de soluções de bloqueio de acordo com esta invenção, em -34- todos os seus aspectos e modelos aqui descritos. Num modelo preferido, o cateter é seleccionado do grupo composto por um cateter intravascular e um cateter da cavidade do corpo. Noutro modelo preferido, o lúmen do cateter possui um volume interno e instruções incluídas para a infusão de uma quantidade de solução de bloqueio de cerca de 80% a cerca de 120% do volume interno.
Esta invenção será de seguida descrita em pormenor fazendo referência aos Exemplos específicos que se seguem. Deverá ter-se em consideração que os Exemplos têm como finalidade a ilustração e não limitação. EXEMPLO 1
Foi preparada uma solução de bloqueio para cateter de acordo com a invenção com citrato numa concentração de 7%, por massa (sob a forma de citrato trissódico), metilparabeno numa concentração de 0,18%, por massa, e propilparabeno numa concentração de 0-0,2% por massa. O pH alvo da solução de bloqueio para cateter foi de 4,5, e o verdadeiro pH da solução durante o ensaio foi medido em 4,58. Esta solução foi posta em contacto com colónias de várias espécies de bactérias através da injecção de esporos de bactérias na solução preparada, e as bactérias foram periodicamente contadas (aos 60 minutos, 24 horas, 48 horas e 72 horas) para determinar o número de unidades formadoras de colónias (CFU) por mililitro. Os dados constam do Quadro em baixo: -35-
Quadro I
Microrganismo de Ensaio Nível de Recuperação (CFU/ml) 0 Horas 60 min. 24 horas 48 horas 72 horas S.aureus ATCC 33591 500.000 <100 <100 <100 <100 E.coli ATCC 35218 650.000 <100 <100 <100 <100 E.coli ATCC 25922 460.000 <100 <100 <100 <100 P.aeruginosa ATCC 27853 290.000 <100 <100 <100 <100 C.alibicans ATCC 10231 560.000 290,000 <100 <100 <100 E.faecalis ATCC 376 610.000 <100 <100 <100 <100 S.epidermidis ATCC 12228 440.000 <100 <100 <100 <100 EXEMPLO 2
Foi preparada uma solução de bloqueio para cateter de acordo com a invenção com citrato numa concentração de 7%, por massa (sob a forma de citrato trissódico), metilparabeno numa concentração de 0.18%, por massa, e propilparabeno numa concentração de 0,02% por massa. O pH alvo da solução de bloqueio para cateter foi de 6,2, e o verdadeiro pH da solução durante o ensaio foi medido em 6,26. Esta solução foi posta em contacto com colónias de várias espécies de bactérias através da injecção de esporos de bactérias na solução preparada, e as bactérias foram periodicamente contadas (aos 60 minutos, 24 horas, 48 horas e 72 horas) para determinar o número de unidades formadoras de colónias (CFU) por mililitro. Os dados constam do Quadro II em baixo:
Quadro II
Microrganismo de Ensaio Nível de Recuperação (CFU/ml) 0 Horas 60 min. 24 horas 48 horas 72 horas S.aureus ATCC 33591 500.000 5.900 <100 <100 <100 E.coli ATCC 35218 650.000 <100 <100 <100 <100 E.coli ATCC 25922 460.000 <100 <100 <100 <100 P.aeruginosa ATCC 27853 290.000 <100 <100 <100 <100 C.alibicans ATCC 10231 1 560.000 300,000 <100 <100 <100 E.faecalis ATCC 376 610.000 100 <100 <100 <100 S.epidermidis ATCC 12228 440.000 100 <100 <100 <100 -36- EXEMPLO 3
Exemplo Comparativo
Foi preparada uma solução de bloqueio para cateter com heparina com conservantes numa concentração de 2.500 unidades/ml. Esta solução de bloqueio foi preparada pela combinação de 1 ml de 5.000 unidades/ml de heparina, 1,5 mg/ml de metilparabeno e 0.15 mg/ml de propilparabeno com 1 ml de solução salina estéril a 0.9%. Esta solução foi posta em contacto com colónias de várias espécies de bactérias através da injecção de esporos de bactérias na solução preparada, e as bactérias foram periodicamente contadas (aos 60 minutos, 24 horas, 48 horas e 72 horas) para determinar o número de unidades formadoras de colónias (CFU) por mililitro. Os dados constam do Quadro III em baixo:
Quadro iii
Microrganismo de Ensaio Nível de Recuperação (CFU/ml) 0 Horas 60 mln. 24 horas 48 horas 72 horas S.aureus ATCC 33591 500.000 550.000 530.000 >3.000.000 >3.000.000 E.coli ATCC 35218 650.000 610.000 450.000 196.000 106.000 E.coli ATCC 25922 460.000 420.000 130.000 166.000 116.000 P.aeruginosa ATCC 27853 290.000 310.000 14.800 700 200 C.alibicans ATCC 10231 560.000 380.000 550.000 270.000 360.000 E.faecalis ATCC 376 610.000 640.000 60.000 1.370.000 1.710.000 5.epidermidis ATCC 12228 440.000 390.000 113.000 44.000 9.500 EXEMPLO 4
Exemplo Comparativo
Foi preparada uma solução de bloqueio para cateter apenas com solução salina (0,85%). A solução salina foi posta em contacto com colónias de várias espécies de -37- bactérias através da injecção de esporos de bactérias na solução preparada, e as bactérias foram periodicamente contadas (aos 60 minutos, 24 horas, 48 horas e 72 horas) para determinar o número de unidades formadoras de colónias (CFU) por mililitro. Os dados constam do Quadro IV em baixo:
Quadro IV
Microrganismo de Ensaio Nível de Recuperação (CFU/ml) 0 Horas 60 min. 24 horas 48 horas 72 horas S.aureus ATCC 33591 500.000 820.000 >3.000.000 >3.000.000 >3.000.000 E.coli ATCC 35218 650.000 620.000 >3.000.000 >3.000.000 >3.000.000 E.coli ATCC 25922 460.000 780.000 >3.000.000 >3.000.000 >3.000.000 P.aeruginosa ATCC 27853 290.000 189.000 >3.000.000 >3.000.000 >3.000.000 C.alibicans ATCC 10231 560.000 550.000 234.000 340.000 430.000 E.faecalis ATCC 376 610.000 700.000 >3.000.000 >3.000.000 >3.000.000 S.epidermidis ATCC 12228 440.000 570.000 80.000 7.800 5.900 EXEMPLO 5
Exemplo Comparativo
Foi preparada uma solução de bloqueio para cateter com metilparabeno numa concentração de 0,09%, por massa, e propilparabeno numa concentração de 0,01%, por massa (em solução salina, sem citrato). Esta solução foi posta em contacto com colónias de várias espécies de bactérias através da injecção de esporos de bactérias na solução preparada, e as bactérias foram periodicamente contadas (aos 60 minutos, 24 horas, 48 horas e 72 horas) para determinar o número de unidades formadoras de colónias (CFU) por mililitro. Com base em inspecções visuais periódicas das amostras durante um período de 72 horas, foi observado que a solução de bloqueio para cateter apenas com parabeno não demonstrou efeito antibacteriano significativo -38- no crescimento das colónias de S. aureus (ATCC 33591); E. coli (ATCC 35218); E. coli (ATCC 25922); P. aeruginosa (ATCC 27853); C. alibicans (ATCC 10231); e E. faecalis (ATCC 376). A solução apenas com parabeno demonstrou um efeito antibacteriano com a S. epidermídis (ATCC 12228), após a qual a solução não demonstrou efeito antibacteriano significativo no primeiro período de 24 horas. EXEMPLO 6
Foram preparadas duas soluções de bloqueio para cateter de acordo com a invenção. A primeira incluiu citrato numa concentração de 7%, por massa (sob a forma de citrato trissódico), metilparabeno numa concentração de 0.18%, por massa, e propilparabeno numa concentração de 0.02% por massa. A segunda incluiu o mesmo citrato numa concentração de 7%, por massa (sob a forma de citrato trissódico), metilparabeno numa concentração de 0,18%, por massa, propilparabeno numa concentração de 0.02% por massa, e ainda azul-de-metileno numa concentração de 0,01%, por massa. O pH alvo de ambas as soluções de bloqueio para cateter foi de 6,2, e o verdadeiro pH das soluções durante o ensaio foi medido em 6,2. Estas soluções foram postas em contacto com colónias da bactéria E. faecalis através da injecção de esporos de bactérias na solução preparada, e as bactérias foram periodicamente contadas (aos 0 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 40 minutos e 60 minutos) para determinar o número de unidades formadoras de colónias (CFU) por mililitro. Os dados constam do Quadro V em baixo: -39-
Quadro V
Microrganismo de Ensaio Nível de Recuperação (CFU/ml) 0 Horas 10 min. 20 min. 40 min. 60 min. Apenas parabenos de S.faecalís 13.130.000 4.500.000 16.700.000 6.350.000 350.000 Parabenos de E.faecalís e azul-de-metileno 1.300.000 64.000 <100 <100 <100 EXEMPLO 7
Foram preparadas duas soluções de bloqueio para cateter de acordo com a invenção. A primeira incluiu citrato numa concentração de 7%, por massa (sob a forma de citrato trissódico), metilparabeno numa concentração de 0,045%, por massa, e propilparabeno numa concentração de 0,005%, por massa. A segunda incluiu o mesmo citrato numa concentração de 7%, por massa (sob a forma de citrato trissódico), metilparabeno numa concentração de 0,045%, por massa, propilparabeno numa concentração de 0,005% por massa, e ainda azul-de-metileno numa concentração de 0,015%, por massa. O pH alvo de ambas as soluções de bloqueio para cateter foi de 6,2, e o verdadeiro valor de pH das soluções medido durante o ensaio foi de 6,2. Estas soluções foram postas em contacto com colónias da bactéria E. faecalís através da injecção de esporos de bactérias na solução preparada, e as bactérias foram periodicamente contadas (aos 0 minutos, 1 hora, 24 horas, 48 horas e 72 horas) para determinar o número de unidades formadoras de colónias (CFU) por mililitro. Os dados constam do Quadro VI em baixo: -40-
Quadro VI
Microrganismo de Ensaio Nível de Recuperação (CFU/ml) 0 Horas 1 hr. 24 hrs. 48 hrs. 72 hrs. Apenas parabenos de S.faecalis 26.180.000 2.845.000 2.800 213 <100 Parabenos de E.faecalis e azul-de-metileno 12.100.000 332 <100 <100 <100 EXEMPLO 8
Produção de uma Solução de Bloqueio para Cateter Representativa Método
Uma solução de bloqueio para cateter é formulada como uma mistura estéril com quimicos de grau USP nas seguintes concentrações:
Solução de citrato de 7% por massa, 0,18% de metilparabeno por massa e 0,02% de propilparabeno. A solução é concebida para possuir uma densidade relativa de 1, 035 a 1, 045, e um pH de cerca de 6,2. A solução de citrato é preparada no pH desejado (6.2) através da mistura de 428 ml de 0,24 M de solução de citrato trissódico dihidratado (70,58 g/L) e 72 ml de 0,24 M de uma solução de ácido citrico anídrico (46,10 g/L). A solução final é obtida pela adição de 0,18 g de metilparabeno e 0,02 g de propilparabeno por 100 ml de solução de citrato no verdadeiro tamanho do lote. A solução é armazenada à temperatura ambiente. A solução de bloqueio é então bombeada para uma área de enchimento asséptica, passando através de um filtro esterilizador de 0,2 micron secundário e depois primário, -41- antes de seguir para um vaso do tipo surge ou do tipo de pressão esterilizado. A solução esterilizada no vaso estéril corre para a zona de enchimento onde frascos de vidro do tipo 1 resistentes à luz (Frasco de Âmbar de Vidro de Borosilicato do tipo 1, 5 mL, Kimble, Acabamento de 13-mm, Não-tratada) são transportados e enchidos com um volume de enchimento previamente determinado. Os frascos cheios são então transportados para o local de paragem onde são colocadas rolhas (Rolhas de Borracha West, 13 mm, 4432/50) nos frascos. Os frascos são então transportados para uma capsuladora que aplica vedantes cravados de alumínio com tampas de abertura fácil em cada frasco (West, Vedante de Alumínio de 13 mm, Flip-off Button). São aplicados vedantes invertidos (tampas cravadas) numa área selada fora da área de processamento asséptica.
Os frascos cheios, com rolhas e tampas são então verificados se contêm partículas visíveis e outros defeitos .
Os produtos de base para a preparação da solução deste modelo estão facilmente comercialmente disponíveis. EXEMPLO 9
Utilização de uma Solução de Bloqueio para Cateter Inovadora
No final de um tratamento de hemodiálise de um paciente cada lúmen do cateter é cheio com a solução de bloqueio numa quantidade igual ao volume de enchimento do lúmen do cateter. Cada lúmen é cheio até à ponta através da técnica de enchimento rápido para os primeiros H do volume -42- injectado, e infusão lenta (mais de 10 segundos) para os últimos ^ do volume injectado. A solução de bloqueio para cateter é removida antes de cada procedimento de diálise, através da ligação de uma seringa a cada lúmen do cateter e da remoção de 1 mL a mais do que o volume do lúmen do cateter (cerca de 3 mL no total), pondo de lado a seringa, e lavar o cateter com 5 mL de solução salina estéril normal. -43-
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o IEP não assume qualquer responsabilidade neste sentido.
Documentos de Patente citados na descrição • WO 0010385 A [0042] • US 20040092890 A [0048]
Literatura para além das Patentes citada na descrição • S.M.Berge et al. J.Pharmaceutical Science, 1977, vol.66, 1-19 [0047]
Lisboa, 22/03/2010
Claims (16)
- -1- REIVINDICAÇÕES 1. Solução aquosa de bloqueio para cateter, compreendendo citrato e azul-de-metileno dissolvidos na solução, caracterizada por a solução compreender ainda uma mistura de metilparabeno e propilparabeno dispersos ou dissolvidos na solução.
- 2. Solução de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a concentração de metilparabeno na solução estar compreendida entre cerca de 0,05 e 0,5 por cento, e a concentração de propilparabeno na solução estar compreendida entre cerca de 0,005 e 0,5 por cento.
- 3. Solução de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração de citrato na solução é, pelo menos, tão elevada quanto a concentração de cálcio no sangue do paciente.
- 4. Solução de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração de citrato na solução é de 1,5 a 47% por peso.
- 5. Solução de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração de citrato na solução é de 1,5 a 23% por peso.
- 6. Solução de acordo com a reivindicação 1, em que o citrato possui uma concentração de cerca de 1,5 a 15 -2- por cento, e a concentração total de parabenos é de 0,005 a 0, 6 por cento.
- 7. Solução de acordo com a reivindicação 1, em que o citrato na solução se encontra sob a forma de citrato trissódico dihidratado.
- 8. Solução de acordo com a reivindicação 1, em que o pH da solução é de 4 a 8.
- 9. Solução de acordo com a reivindicação 1, em que a densidade relativa da solução é de 1, 000 a 1,300 g/ml.
- 10. Solução de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda um agente de regulação da viscosidade.
- 11. Solução de acordo com a reivindicação 10, em que o agente de regulação da viscosidade compreende um elemento seleccionado a partir do grupo composto por dextrano, polietilenoglicol, glicerina, poligelina, açúcares não metabolizáveis tais como o sorbitol e o manitol, e misturas destes compostos.
- 12. Solução de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração de azul-de-metileno na solução pode ir até 1500 mg/100 ml.
- 13. Um dispositivo de infusão para a infusão de uma solução de bloqueio num lúmen de um cateter, em que o dito dispositivo compreende: -3- uma seringa; e uma solução de bloqueio farmaceuticamente aceitável contida no interior da seringa, em que a dita solução de bloqueio inclui citrato e azul-de-metileno dissolvidos na solução, em que a solução compreende ainda uma mistura de metilparabeno e propilparabeno dispersa ou dissolvida na solução.
- 14. 0 dispositivo de acordo com a reivindicação 13, em que a dita seringa com a solução de bloqueio é esterilizada.
- 15. Um kit para o bloqueio do cateter do paciente, compreendendo: um recipiente com uma solução de bloqueio para cateter, sendo que a solução de bloqueio para cateter compreende um citrato e azul-de-metileno dissolvidos na solução, que compreende ainda uma mistura de metilparabeno e propilparabeno dispersa ou dissolvida na solução; e instruções, registadas num suporte, para a infusão da solução num lúmen de um cateter de demora.
- 16. 0 kit da reivindicação 15, em que o cateter é seleccionado do grupo composto por um cateter intravascular e um cateter de cavidade corporal. -4- 17. 0 kit da reivindicação 15, em que o lúmen do cateter possui um volume interno e em que as instruções incluem instruções para a infusão de uma quantidade da solução de bloqueio de 80% a 120% do volume interno. Lisboa, 22/03/2010
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