PT1678139E - Montelucaste em estado sólido - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Montelucaste em estado sólido"

Antecedentes do Invento 0 presente invento relaciona-se com composições farmacêuticas compreendendo o montelucaste em estado sólido numa forma cristalina e com o uso do mesmo. 0 montelucaste, quimicamente o ácido [R—(E)]—1—[[[1—[3— [2- (7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacético, possui a seguinte estrutura de fórmula (1):

Usa-se vulgarmente o sal monovalente de sódio de montelucaste (montelucaste de sódio) no tratamento da asma. Encontra-se no mercado sob o nome comercial de SINGULAIR® (Merck) na forma de comprimidos orais, comprimidos mastigáveis e grânulos. A estrutura do montelucaste de sódio corresponde à fórmula (2):

onde M+ representa um catião de sódio. 0 montelucaste de sódio é um pó branco ou quase branco, higroscópio, que é muito solúvel em etanol, metanol e água e praticamente insolúvel em acetonitrilo.

Apesar de várias patentes se relacionarem com o montelucaste e compostos relacionados, nenhuma patente mostra o isolamento, a cristalização ou a precipitação do montelucaste sólido, isto é o ácido, mas só se mostra a obtenção de um sal de montelucaste no estado sólido. Por 2

ΕΡ 1 678 139/PT exemplo, a Patente U.S. 5565473 de BELLEY et al. (ver também a Patente correspondente EP 0480717) revela um género de compostos farmaceuticamente úteis que envolve o montelucaste e os seus sais. O Exemplo 161 de BELLEY et al. expressa fazer o sal de sódio de montelucaste por meio do ácido livre. Todavia, não se mostra em detalhe nem a formação do ácido livre nem a do sal. Em vez disso, o resto da síntese refere que se leva a cabo sob o procedimento dos passos 10-12 do Exemplo 146. De acordo com o Exemplo 146, não se faz o ácido (análogo) ou não se isola numa forma sólida mas o ácido só permanece numa forma de óleo e/ou em solução. Só se isola o sal de sódio no estado sólido. Por conseguinte, BELLEY et al. falham em mostrar que obtêm um montelucaste em estado sólido.

De um modo semelhante, a Patente WO 95/18107 revela os métodos de preparação, entre outros, do montelucaste e dos seus sais, mas não revela do montelucaste, isto é, do ácido livre, isolado no estado sólido. Em vez disso, de acordo com a concretização preferida, e com o Exemplo 7, converte-se o montelucaste In situ no sal de diciclo-hexilamina cristalino prontamente isolável e então subsequentemente converte-se no sal de sódio. De acordo com a Patente WO 95/18107 isto oferece um método simples e eficiente para a purificação do montelucaste e para a preparação do montelucaste de sódio cristalino.

Encontra-se uma revelação semelhante na Patente U.S. 5523477 de KING et al. O Exemplo 2 mostra a formação de montelucaste e a conversão no sal de diciclo-hexilamina, o qual então se precipita. O Exemplo 3 mostra a conversão do sal de diciclo-hexilamina de montelucaste em montelucaste de sódio através da dissolução do sal de diciclo-hexilamina sólido em tolueno e da adição de ácido acético para reformar o ácido livre. Então adiciona-se NaOH à camada orgânica que contém o ácido (montelucaste) . Não se relata que se forma o montelucaste no estado sólido. A Patente WO 2004/108679 relaciona-se com um método de preparação do ácido montelucaste. Usa-se o ácido livre de montelucaste como um composto intermediário no fabrico do montelucaste de sódio.

Enquanto se isola o montelucaste de sódio conhecido no estado sólido, ele sofre de várias desvantagens. É 3

ΕΡ 1 678 139/PT higroscópio e facilmente absorve até 3 equivalentes de água. Também não é estável em soluções aquosas, pois pode-se formar um precipitado após um certo tempo. Em tais soluções é um tensioactivo, isto é, o seu comportamento lembra um sabão, o qual pode causar problemas nos processos de granulação no fabrico de comprimidos. Seria desejável possuir uma forma farmaceuticamente activa do montelucaste que se pudesse obter facilmente na forma sólida e possuir de preferência alguma melhoria em relação ao montelucaste de sódio conhecido.

Resumo do Invento 0 presente invento inclui a descoberta surpreendente que se pode isolar o montelucaste (isto é, o composto de fórmula (1)) numa forma sólida: por exemplo, uma forma cristalina. Por consequência, um primeiro aspecto do invento relaciona-se com uma composição farmacêutica compreendendo uma forma sólida cristalina de um composto de fórmula (1):

ch3

(D e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em particular, tal composição é uma composição sólida, num aspecto preferido, a composição adapta-se a administração oral.

Ainda um outro aspecto do invento relaciona-se com o uso como uma quantidade de um antagonista eficaz de leucotrieno do composto sólido de fórmula (1) para um doente com necessidade dele.

Descrição Breve dos Desenhos A Figura 1 é uma curva de DSC (Calorimetria Diferencial de Varrimento) do montelucaste cristalino produzido no Exemplo 1. 4 ΕΡ 1 678 139/ΡΤ A Figura 2 é um espectro de infravermelho do montelucaste cristalino produzido no Exemplo 1. A Figura 3 é um diagrama de difracção de Raio X de pós do montelucaste cristalino produzido no Exemplo 1.

Descrição do Invento 0 presente invento relaciona-se com a descoberta surpreendente que se pode isolar o montelucaste numa forma cristalina. Além disso, o montelucaste cristalino possui propriedades vantajosas, uma higroscopicidade notavelmente reduzida, em comparação com o montelucaste de sódio. A forma sólida do montelucaste, isto é, o composto representado pela fórmula (1)

ch3

(D pode estar em qualquer estado ou forma do montelucaste que seja cristalino. A forma cristalina pode também ser uma mistura de formas sólidas tal como uma mistura de formas cristalinas, uma mistura de formas amorfas e cristalinas, etc. Além disso, o montelucaste sólido pode ser um solvato incluindo um hidrato, ou um composto desidratado. De preferência o montelucaste sólido é anidro. Para os objectivos do presente invento, um composto desidratado pode possuir uma pequena quantidade de água mas tipicamente 0,5% em peso ou menos. Tipicamente o montelucaste sólido é de cor amarela a amarela pálida, o qual contrasta com o montelucaste de sódio de cor quase branca. 0 montelucaste sólido é, em algumas concretizações, substancialmente puro; isto é, substancialmente livre de impurezas. A este respeito, o montelucaste sólido é pelo menos cerca de 90% em peso, em maior preferência pelo menos 95% em peso, ainda em maior preferência 97% em peso, 98% em peso, ou pelo menos 99% em peso puro. Como um agente farmacêutico activo, o montelucaste sólido é de preferência de elevada pureza tal como pelo menos 99,5% em peso, ou pelo 5 ΕΡ 1 678 139/ΡΤ menos 99,9% em peso de composto puro de fórmula (1) . Em conformidade, o nivel de impurezas pode ser menor do que cerca de 10% em peso, 5% em peso, 3% em peso, 2% em peso, 1% em peso, 0,5% em peso, ou 0,1% em peso. O montelucaste sólido é de preferência essencialmente livre de sais de montelucaste, tal como o sal de sódio de montelucaste. Especificamente, o montelucaste sólido possui de preferência menos do que cerca de 10% em peso, em maior preferência menos do que 5% em peso, ainda em maior preferência menos do que 1% em peso, e na maior preferência menos do que 0,1% em peso de qualquer sal ou sais de montelucaste. De um modo semelhante, o montelucaste sólido é de preferência substancialmente livre de solventes residuais tais como os solventes usados no fabrico do montelucaste sólido. 0 conteúdo de solvente residual por ser menor do que 10% em peso, de preferência menor do que 2% em peso, e em maior preferência menor do que 1% em peso, 0,5% em peso ou 0,1% em peso. 0 montelucaste sólido é cristalino. Uma forma cristalina preferida exibe uma temperatura de fusão dentro da gama de 148°C-158°C; isto é, a uma temperatura ou numa gama de temperaturas dentro da gama de 148°C a 158°C. De preferência, o montelucaste cristalino exibe um pico endotérmico de fusão numa análise de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) a 5°C/min a uma ou mais temperaturas dentro da gama de 150°C-158°C, de preferência de 152°C-158°C, e em algumas concretizações cerca de 156°C-158°C, especialmente cerca de 156°C ou cerca de 157°C, cada um ±0,5°C. O ponto de fusão ou a gama de temperaturas de fusão, assim como o pico de DSC, podem variar com as diferenças na forma cristalina, isto é, polimorfismos, diferenças nos solventes ligados, isto é, pseudomorfismo, e tipos e quantidades de impurezas. Um exemplo de um montelucaste cristalino preferido possui uma curva de DSC como mostrado na Figura 1 e/ou um espectro de IV como mostrado na Figura 2, e/ou um diagrama de difracção de Raio X de pós como mostrado na Figura 3.

Geralmente o processo de fabrico de montelucaste na forma sólida compreende o proporcionar de uma solução compreendendo um composto de fórmula (1) 6 ΕΡ 1 678 139/ΡΤ

dissolvido num solvente; e precipitando o composto de fórmula (1) a partir da solução para se formar um precipitado sólido o qual contém o composto. Selecciona-se o solvente a partir do grupo consistindo em hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, tolueno, benzeno), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol), éteres (por exemplo, dioxano, tetra--hidrofurano), cetonas (por exemplo, acetona), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético), água, e suas combinações. Os aromáticos contêm tipicamente de 6 a 20 átomos de carbono enquanto que os álcoois, éteres, cetonas, hidrocarbonetos halogenados, e ácidos orgânicos possuem tipicamente de 1 a 12 átomos de carbono de preferência de 1 a 8 átomos de carbono. O solvente pode ser uma espécie única ou uma combinação de duas ou mais espécies, isto é, um sistema de solventes. Um solvente preferido é o tolueno. O "proporcionar" da solução contendo montelucaste pode-se realizar através de qualquer passo ou combinação de passos que resulte na solução de montelucaste, mesmo que seja só temporariamente. Por exemplo, pode-se proporcionar a solução de montelucaste através da simples dissolução de montelucaste ou de um produto compreendendo montelucaste no solvente. Alternativamente, pode-se proporcionar a solução de montelucaste pela formação do montelucaste in situ através de uma síntese química no solvente. A síntese inclui tais reacções como as de neutralização de um sal de montelucaste, as quais se discutem abaixo em maior detalhe, assim como as que completam uma síntese orgânica da molécula de montelucaste. Pode-se preparar a molécula de montelucaste através de qualquer processo apropriado incluindo, mas não se limitando a, aquelas sínteses orgânicas descritas em BELLEY et al. e KING et al. Por conseguinte, contempla-se 7

ΕΡ 1 678 139/PT qualquer maneira que resulte em montelucaste dissolvido num solvente como encontrar o passo "proporcionar".

Precipita-se o montelucaste dissolvido a partir da solução através de qualquer meio ou técnica apropriada de modo a produzir um precipitado contendo montelucaste. 0 precipitado pode ser amorfo, parcialmente amorfo ou cristalino. Os passos de proporcionar e precipitar podem ocorrer simultaneamente, de um modo em sobreposição ou sequencialmente incluindo com um intervalo de tempo significativo entre o proporcionar a solução de montelucaste e o precipitar o montelucaste, isto é, um período de armazenagem entre os passos. Por consequência, a precipitação pode ocorrer espontaneamente baseada no solvente usado na solução, na temperatura da solução, e/ou na concentração do montelucaste, etc., ou pode-se induzir a precipitação, por exemplo, através da redução da temperatura do solvente, através da redução do volume da solução, através da adição de uma semente de precipitação. Será notado que em algumas concretizações, se levam a cabo ambas as precipitações espontâneas e induzidas no passo de precipitação. Adicionalmente, pode-se juntar um antissolvente (um solvente no qual o montelucaste é menos solúvel) para assistir e/ou causar precipitação para se iniciar ou melhorar o rendimento e pode-se adicionar antes, durante ou depois da precipitação começar. 0 passo de precipitação não se limita particularmente em termos de tempo mas geralmente a sua gama situa-se entre o imediato até várias horas, usualmente não mais do que seis horas.

Geralmente, não se limita a temperatura durante o passo de precipitação e tipicamente a sua gama vai desde 0°C até menos do que a temperatura de refluxo do solvente. A temperatura não necessita de permanecer constante durante o passo de precipitação. Em algumas concretizações, usualmente em conjunto com o proporcionar da solução de montelucaste, aquece-se a solução a uma temperatura maior do que a temperatura ambiente, por exemplo, maior do que 25°C, de preferência maior do que 40°C, até à temperatura de refluxo da solução e então arrefece-se. Durante o arrefecimento inicia-se a precipitação. Obtêm-se muitas vezes precipitados grandes, os quais são mais fáceis de filtrar, através de uma precipitação a uma temperatura elevada. 8

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Após a precipitação, separa-se normalmente o montelucaste sólido a partir da solução ou do solvente através de meios convencionais incluindo filtração, opcionalmente com secagem. Desta forma, obtém-se um material de montelucaste sólido seco.

Como acima mencionado, uma reacção de neutralização é uma maneira conveniente de proporcionar o montelucaste em solução. 0 processo de neutralização envolve a reacção de um sal de montelucaste tal como um composto de fórmula (2) onde M é um catião com um ácido para se obter o montelucaste de fórmula (1). Pode-se preparar o sal de montelucaste a partir de bases incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Os sais derivados a partir de bases inorgânicas incluem os sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, sais férricos, sais ferrosos, de lítio, magnésio, sais mangânicos, sais manganosos, de potássio, sódio, zinco e semelhantes. Os sais derivados a partir de bases orgânicas não tóxicas incluem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo as aminas substituídas que ocorrem na natureza, aminas cíclicas (por exemplo, diciclo-hexilamina), e resinas de permuta iónica básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,Ν'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e semelhantes. Por conseguinte, M na fórmula (2) pode ser o catião correspondente de qualquer uma das bases acima mencionadas. 0 ácido usado neste processo pode ser um ácido orgânico ou inorgânico, e é de preferência o ácido acético. Pode-se controlar a realização da reacção de neutralização, por exemplo, através da medição do pH. Na realização da neutralização, o pH deve estar na gama desde cerca de 3 a 7, tal como de 4,5 a 6,0.

Pode-se levar a cabo a reacção de neutralização num sistema monofásico ou multifásico. Um sistema monofásico compreende um único solvente ou uma mistura de solventes mutuamente miscíveis nos quais o montelucaste resultante é 9

ΕΡ 1 678 139/PT de preferência só ligeiramente solúvel e pode por conseguinte prontamente precipitar e ser separado do restante liquido. Pode-se seleccionar o sistema de solvente de modo que o sal de montelucaste de partida e o ácido de neutralização sejam solúveis no sistema de solvente, pelo menos a uma temperatura elevada, mas isto não é necessário. 0 sistema de solvente pode também ser multifásico, por exemplo, bifásico. Por exemplo, pode-se proceder à reacção de neutralização numa primeira fase essencialmente aquosa, e pode-se extrair o produto da reacção para uma segunda fase que é imiscivel com a primeira, enquanto que o resto dos reagentes e o sal do co-produto permanecem na primeira fase. Depois da separação das fases, o montelucaste precipita a partir da solução na segunda fase, basicamente como acima descrito. Podem-se usar as fases adicionais para melhorar a pureza do produto. A este respeito, o sistema de solvente pode dissolver as impurezas. Por exemplo, o sistema de solvente pode dissolver o co-produto da reacção, isto é, o sal do ácido neutralizado e o catião do sal de montelucaste, de modo que o montelucaste precipita livre do seu co-produto. Ainda assim, o solvente pode dissolver os produtos secundários e as impurezas coloridas que estão geralmente presentes no sal de montelucaste de partida.

Num outro aspecto, pode-se dissolver ou se suspender o sal de montelucaste numa parte do sistema de solvente, e uma solução ou uma suspensão do ácido de neutralização pode estar noutra parte do sistema de solvente. Por exemplo, pode-se adicionar o sal de montelucaste porção a porção ao sistema de solvente até que a reacção esteja completa. A composição de ambas as partes do sistema de solvente pode ser idêntica ou diferente. 0 processo de formação do montelucaste sólido também é útil como uma técnica de purificação. Pode-se precipitar o montelucaste bruto formado numa solução de sintese orgânica para se remover os co-produtos e/ou os reagentes indesejados do montelucaste. Alternativamente, um sal de montelucaste, mesmo um que já tenha sido precipitado, pode ser sujeito ao processo do presente invento, isto é, através do processo de neutralização, para purificar ainda mais o montelucaste. Será notado que o solvente e as condições de precipitação 10 ΕΡ 1 678 139/ΡΤ usadas para precipitar o montelucaste são frequentemente diferentes do solvente e das condições de precipitação usadas para precipitar o sal de montelucaste, permitindo por esse meio a remoção de impurezas diferentes e/ou proporções diferentes de impurezas através da precipitação de montelucaste. Pode-se usar qualquer uma das condições de precipitação descritas acima incluindo sistemas monofásicos e multifásicos. Uma vez formado o montelucaste sólido, ele pode-se dissolver e/ou dispersar num solvente e se converter num sal, especialmente um sal de sódio, através da reacção com uma base. Deste modo, usa-se o montelucaste sólido como um intermediário no processo de purificação e/ou isolamento de um sal de montelucaste. Tais sais, especialmente um sal de sódio, podem ser úteis no fabrico de produtos farmacêuticos e por conseguinte necessitam de uma pureza elevada. Um solvente preferido usado na purificação é o tolueno.

Os métodos também permitem a produção de montelucaste sólido microcristalino. Pode-se controlar o tamanho de partícula do produto precipitado, por exemplo, através do regime de temperatura, da natureza do solvente, da concentração da solução, etc. Além disso, pode-se formar o produto microcristalino através da realização da precipitação ou da cristalização num banho de ultra-sons. Alternativamente, pode-se obter o montelucaste com o tamanho de partícula desejado através de micronização num equipamento de micronização conhecido na arte, opcionalmente em combinação com a crivação. O montelucaste sólido resultante do presente invento pode possuir um tamanho de partícula médio menor do que 200 micrómetros, tal como menos do que 100 micrómetros, ou menos do que 63 micrómetros. Por exemplo, todos os cristais podem ser com menos do que 63 micrómetros.

Apesar do precipitado ser usualmente cristalino, ele pode ser somente parcialmente cristalino. Pode-se converter o montelucaste sólido amorfo numa forma cristalina através de (re)cristalização ou (re)precipitação a partir de um sólido fundido ou de uma solução dele. As formas de montelucaste cristalino são geralmente estáveis e não se convertem na forma amorfa. Todavia, é possível converter algum montelucaste cristalino numa forma amorfa através da 11 ΕΡ 1 678 139/ΡΤ formação de uma lama a partir do montelucaste cristalino num solvente apropriado.

Pode-se formular o montelucaste em várias composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas podem compreender uma quantidade de antagonista eficaz de leucotrieno do montelucaste em estado sólido do presente invento como o ingrediente activo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. 0 montelucaste em estado sólido é cristalino. Por exemplo, uma composição farmacêutica apropriada pode compreender o montelucaste microcristalino numa mistura com um (uns) excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(eis).

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na arte e incluem transportadores, diluentes, enchimentos, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes de melhoramento da fluidez, corantes, pigmentos, agentes para mascarar o sabor, adoçantes, aromatizantes, plastificantes, e quaisquer substâncias auxiliares aceitáveis tais como intensificadores de absorção, intensificadores de penetração, tensioactivos, co-tensioactivos, e óleos especializados. Selecciona(m)-se o(s) próprio(s) excipiente(s) baseado(s) em parte na forma de dosagem, no modo pretendido de administração, na velocidade de libertação pretendida, e na fiabilidade de fabrico. Os exemplos de tipos comuns de excipientes incluem vários polímeros, ceras, fosfatos de cálcio, açúcares, etc. Os polímeros incluem a celulose e os derivados de celulose tais como HPMC (hidroxipropilmetilcelulose), hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, celulose microcristalina, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, e etilcelulose; polivinilpirrolidonas; polietileno-óxidos; polialquilenoglicóis tais como polietilenoglicol e polipropilenoglicol; e ácidos poliacrílicos incluindo os seus copolímeros e os seus polímeros reticulados, por exemplo, Carbopol® (B. F. Goodrich), Eudragit® (Rohm), policarbofilo, e polímeros de quitosano. As ceras incluem cera branca de abelha, cera microcristalina, cera de carnaúba, óleo de rícino hidrogenado, beenato de glicerilo, estearato de glicerilpalmito, e glicerato poliglicolisado saturado. Os fosfatos de cálcio incluem fosfato de cálcio 12

ΕΡ 1 678 139/PT dibásico, fosfato de cálcio dibásico anidro, e fosfato de cálcio tribásico. Os açúcares incluem os açúcares simples, tais como lactose, maltose, manitol, frutose, sorbitol, sacarose, xilitol, isomaltose e glucose, assim como os açúcares complexos (polissacarideos), tais como maltodextrina, amilodextrina, amidos e amidos modificados.

Pode-se formular o montelucaste em composições para administração parentérica, administração oral, administração rectal (por exemplo, supositórios), administração transdérmica (por exemplo, adesivos transdérmicos), e semelhantes. As composições para administração oral podem ser sólidas ou liquidas, tais como na forma de uma solução oral, uma cápsula oral, ou um comprimido oral. De preferência, formula-se o montelucaste sólido numa forma de dosagem sólida, especialmente uma forma de dosagem sólida oral ou numa forma de dosagem sólida para inalação opcionalmente com um propulsor.

As composições sólidas para administração oral podem exibir uma libertação imediata ou uma libertação modificada e/ou prolongada da substância activa a partir da composição. Podem-se formular as composições farmacêuticas compreendendo o montelucaste sólido, por exemplo, nos comprimidos convencionais de libertação imediata ou como comprimidos de rápida desintegração oral. Por exemplo, a forma de dosagem de desintegração oral pode conter pelo menos 50% de celulose microcristalina silicifiçada, como revelado no Pedido U.S. n° 10/824619, intitulado "Orally Disintegrating Tablets," (comprimidos de desintegração oral) apresentado a 15 de Abril de 2004. A celulose microcristalina silicificada é de preferência uma mistura física íntima de dióxido de silício coloidal com celulose microcristalina como descrito na Patente U.S. 5585115. A quantidade de dióxido de silício está normalmente dentro da gama de 0,1 a 20% em peso e mais tipicamente de 1,25 a 5% em peso tal como cerca de 2% em peso. Surpreendentemente, tal excipiente pode formar uma matriz de comprimido que se desintegra oralmente/ isto é, o comprimido desintegra-se na boca em 80 segundos ou menos, de preferência de 2 a 50 segundos. A quantidade de celulose microcristalina silicificada está de preferência entre 50% e 90%, em maior preferência de 60% a 80% baseado no peso do comprimido. Como outro exemplo, pode-se formular o 13

ΕΡ 1 678 139/PT montelucaste sólido em comprimidos de desintegração rápida semelhantes àqueles descritos na Patente U.S. n° 6063802 de WINTERBORN, a qual se incorpora aqui como referência. Adicionalmente, contemplam-se também os comprimidos mastigáveis como comprimidos orais para administração de montelucaste sólido.

Podem-se produzir os comprimidos contendo montelucaste sólido através de qualquer técnica padrão de fabrico de comprimidos, por exemplo, através de granulação húmida, granulação seca, granulação por fusão, ou por compressão directa. Geralmente, preferem-se os métodos de fabrico de comprimidos que não empregam um solvente ("processos secos"). O procedimento da granulação seca compreende tipicamente a mistura de excipientes sólidos (excepto os lubrificantes), compactação da mistura num compactador (por exemplo, num rolo compactador), moagem da massa compactada, crivagem dos grânulos moidos, mistura com um lubrificante, e compressão da mistura em comprimidos. O procedimento de compressão directa compreende geralmente a mistura dos excipientes sólidos e a compressão da mistura uniforme em comprimidos.

Pode também formular-se o montelucaste através de granulação por fusão, isto é, numa mistura com um excipiente funcional (por exemplo, beenato de glicerilo) que funde a uma temperatura elevada e forma uma massa fundida passiva de ser granulada, a qual é granulada num equipamento apropriado. A quantidade relativa do montelucaste na massa de um comprimido pode estar na gama desde 1 a 10% em peso, tal como de 2 a 5% em peso.

Pode também misturar-se o montelucaste em composições que são apropriadas para se formularem em pequenos grânulos (pellets) através de técnicas conhecidas de produção de grânulos. Podem-se encapsular uma pluralidade de pequenos grânulos de montelucaste compreendendo uma dose única de montelucaste em cápsulas feitas a partir de um material farmaceuticamente aceitável, tal como a gelatina dura. Num outro modo, podem-se comprimir uma pluralidade de pequenos grânulos em conjunto com aglutinantes e desintegrantes 14 ΕΡ 1 678 139/ΡΤ apropriados num comprimido de desintegração que, após a ingestão, se decompõe e liberta os pequenos grânulos. Ainda num outro modo, pode-se encher uma pluralidade de pequenos grânulos numa saqueta.

As composições orais sólidas de libertação imediata compreendendo montelucaste possuem o seguinte perfil de libertação: liberta-se mais do que 80% do ingrediente activo em 30 minutos, de preferência em 15 minutos, quando medido através do método da pá da Farmacopeia Europeia a 50 rpm em HC1 a 0,01 M num recipiente normal ou, em alternativa, num recipiente cónico de acordo com Van Kel.

Podem-se revestir os comprimidos ou os pequenos grânulos com um revestimento de filme apropriado, o qual pode ser um revestimento de filme (que se dissolve no estômago) ou um "revestimento entérico" (que não se dissolve no estômago). Alternativamente, pode não se revestir os comprimidos ou os pequenos grânulos.

Pode também formular-se o montelucaste através de uma dispersão molecular. Neste caso, pode-se misturar o montelucaste num solvente apropriado com um polímero apropriado farmaceuticamente aceitável tal como a polivinilpirrolidona, e pode-se evaporar a mistura para se formar uma dispersão sólida. Tal dispersão pode possuir uma boa solubilidade num meio aquoso e uma boa biodisponibilidade depois da administração oral. O montelucaste pode estar na forma de um pó seco para inalação que é respirável, isto é, apropriado para uma libertação pulmonar. O pó inalável pode compreender partículas sólidas (isto é, sem ser em solução) as quais são capazes de (i) serem prontamente dispersas no pó ou serem dispersas através de um dispositivo de inalação; e/ou (ii) serem inaladas por um sujeito de modo que pelo menos uma porção das partículas chega aos pulmões para permitir a penetração nos alvéolos. O pó inalável pode estar contido numa cápsula ou dentro de um recipiente metálico com um propulsor tal como num inalador tradicional.

As formas de dosagem farmacêutica formuladas a partir de composições do invento podem compreender uma dose única de montelucaste, isto é, uma quantidade terapeuticamente eficaz de montelucaste para uma administração de dose única. 15 ΕΡ 1 678 139/ΡΤ A quantidade de base de montelucaste numa dose unitária pode estar na gama desde 0,1 a 100 mg, de 1 a 50 mg, ou de 1 a 20 mg, tipicamente de 1 a 10 mg, tal como 1, 2, 4, 5, 8, 10, ou 2 0 mg. A dose unitária na forma de comprimido pode compreender um único comprimido mas pode também compreender um comprimido dividido ou vários comprimidos mais pequenos (mini-comprimidos) administrados ao mesmo tempo. No caso dos mini-comprimidos, vários comprimidos mais pequenos podem-se meter dentro de uma cápsula de gelatina para se formar uma dose unitária. A dose unitária na forma de cápsula de pequenos grânulos pode compreender uma única cápsula. A dose unitária da solução de uma injecção pode ser um único recipiente (vial) . Podem-se embalar as soluções para administração oral numa embalagem de doses múltiplas, sendo a dose unitária embalada num recipiente calibrado. O montelucaste consegue antagonizar as acções dos leucotrienos. Por consequência, é útil para a prevenção ou para inverter os sintomas induzidos pelos leucotrienos, por exemplo, num sujeito humano. Este antagonismo das acções dos leucotrienos indica que o montelucaste é útil para tratar, prevenir, ou melhorar em mamíferos e especialmente em humanos: (1) desordens pulmonares incluindo doenças tais como asma, bronquite crónica, e doenças respiratórias obstrutivas relacionadas; (2) alergias e reacções alérgicas tais como rinite alérgica, dermatite de contacto, conjuntivite alérgica, e semelhantes; (3) inflamação tal como a artrite ou a doença inflamatória intestinal; (4) dor; (5) desordens da pele tais como psoriase, eczema atópico e semelhantes; (6) desordens cardiovasculares tais como angina, isquemia do miocárdio, hipertensão, agregação das plaquetas e semelhantes; (7) insuficiência renal devida à isquemia induzida pela etiologia imunológica ou química (ciclosporina); (8) enxaqueca ou cefaleia histamínica; (9) condições oculares tais como a uveite; (10) hepatite resultante de estímulos químicos, imunológicos ou infecciosos; (11) trauma ou estados de choque tais como lesões por queimaduras, endotoxemia e semelhantes; (12) rejeição de homotransplante; (13) prevenção dos efeitos secundários associados à administração terapêutica de citocinas tais como a Interleucina II e o factor de necrose 16 ΕΡ 1 678 139/ΡΤ tumoral; (14) doenças pulmonares crónicas tais como a fibrose cística, bronquite e outras doenças das pequenas e grandes vias respiratórias; e (15) colecistite.

Por conseguinte, pode também usar-se o montelucaste para tratar ou evitar estados de doença em mamíferos (especialmente, humanos) tais como gastrite erosiva, esofagite erosiva, diarreia, espasmo cerebral, trabalho de parto prematuro, aborto espontâneo, dismenorreia, isquemia, lesão induzida por um agente nocivo ou necrose de tecido hepático, pancreático, renal ou do miocárdio, lesão parenquimatosa do fígado causada por agentes tóxicos hepáticos tais como CCI4 e D-galactosamina, falha renal isquémica, lesão hepática induzida por doença, lesão pancreática ou gástrica induzida por sais de bílis, lesão celular induzida por trauma ou tensão {stress), e falha renal induzida por glicerol. 0 montelucaste também exibe uma acção de protecção celular.

Pode-se observar a actividade de protecção celular do montelucaste em ambos animais e Homem pelo registo da resistência aumentada da mucosa gastrointestinal aos efeitos nocivos de agentes irritantes fortes, por exemplo, os efeitos ulcerogénicos da aspirina ou da indometacina. Adicionalmente, para se diminuir o efeito das drogas anti--inflamatórias não esteróides no tracto gastrointestinal, os estudos animais mostram que os compostos com a acção de protecção celular irão prevenir as lesões gástricas induzidas pela administração oral de ácidos fortes, bases fortes, etanol, soluções salinas hipertónicas e semelhantes.

Adicionalmente ao montelucaste, as composições farmacêuticas do presente invento podem também conter outros ingredientes activos, tais como inibidores de ciclo--oxigenase, drogas anti-inflamatórias não esteróides (NSAIDs), agentes analgésicos periféricos tais como diflunisal de zomepiraco e semelhantes, como revelado na Patente U.S. n° 5565473 de BELLEY et al., que se incorpora aqui por referência.

Descreve-se e explica-se mais particularmente o presente invento através dos seguintes exemplos não limitantes. 17

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Exemplos

Exemplo 1: Conversão do montelucaste de sódio em ácido montelucaste cristalino

Dissolveu-se o montelucaste de sódio (0,5 g) num sistema de duas fases contendo 10 mL de água e 10 mL de tolueno. Adicionou-se gota a gota 1,2 mL de ácido acético a 1 M à solução bem agitada à temperatura ambiente. Após 10 minutos, parou-se a agitação, e transferiu-se a mistura para um funil de separação. Removeu-se a camada aquosa e lavou-se a fase orgânica amarela com 10 mL de água, secou-se com Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se até à secura. O rendimento foi cerca de 300 mg de um sólido amarelo claro. Determinou-se por 1H-RMN que o produto era o ácido montelucaste. Determinou-se que a gama de temperaturas de fusão do produto era de 148-153°C. Analisou-se também o produto por IV. O DSC indicou uma temperatura de inicio de pico de 150,7°C, uma temperatura de pico de 153,6°C com -74,6 J g-1. Determinou-se o conteúdo em água como 0,18% em peso através do uso do dispositivo de Karl Fisher. Estes resultados indicam que o produto era o ácido montelucaste cristalino.

Exemplo 2: Conversão do montelucaste de sódio em ácido montelucaste (referência)

Converteu-se o montelucaste de sódio em montelucaste através do seguinte esquema: H20/HAc/Tolueno/(EtOAc)

Montelucaste de sódio Ácido montelucaste O processo envolveu os materiais mostrados na Tabela 1, abaixo. 18

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Tabela 1

Material Massa molar Quantidade Mmole Relação molar Montelucaste de sódio 608,18 3, 0 g 4,93 1 Água 45 mL Tolueno 4 0 mL Ácido acético, 1 M 7,4 mL 7,4 1,5 Acetato de etilo 20 mL

Em particular, dissolveram-se 3,0 g de montelucaste de sódio em 45 mL de água. Após se agitar durante 5 minutos, adicionou-se 40 mL de tolueno. Adicionou-se gota a gota 7,4 mL de ácido acético a 1 M à solução bem agitada à temperatura ambiente. Após 15 minutos, parou-se a agitação, e transferiu-se a mistura para um funil de separação. Removeu-se a camada aquosa. Adicionou-se 20 mL de acetato de etilo à fase orgânica amarela de modo a dissolver algum ácido precipitado. Lavou-se a fase orgânica com 50 mL de água, secou-se com Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se até à secura, dando origem a um sólido "espumoso" amarelo muito intenso. Secou-se o material durante a noite sob vácuo a 4 0 0 C . 0 produto possuía uma gama de temperaturas de fusão como se segue: 60°C: inicia-se a fusão; 70°C: o material funde (parcialmente); 103°C: inicia-se a recristalização; 125°C: inicia-se a fusão; 153°C: material completamente fundido. Analisou-se também o produto por IV. 0 produto possuía um DSC como se segue: inicia-se um pico exotérmico para >60°C (pico largo), seguido de um pico endotérmico com uma temperatura de início de pico de 142,0°C, uma temperatura de pico de 148,3°C com -31,3 J g-1. A gama de temperaturas de fusão e os valores de DSC indicam que o produto era um material amorfo.

Exemplo 3: Conversão do montelucaste amorfo em montelucaste cristalino

Encheu-se um cilindro de DSC com algum material (parcialmente) amorfo do Exemplo 2 e aqueceu-se a 120°C 19

ΕΡ 1 678 139/PT durante 1 hora. A análise de IV indicou que o produto era o ácido montelucaste cristalino (sólido amarelo claro).

Exemplo 4: Conversão do montelucaste amorfo em montelucaste cristalino

Adicionou-se a um balão de 100 mL parte do material (parcialmente) amorfo do Exemplo 2. Adicionou-se tolueno (35 mL) , e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se então o material sólido e secou-se durante a noite sob vácuo a 40°C dando origem a um sólido amarelo claro. Determinou-se a gama de temperaturas de fusão do produto como sendo 152-155°C. A análise de DSC indicou que o produto era o ácido montelucaste cristalino.

Exemplo 5A: Higroscopicidade do ácido montelucaste

Expôs-se ao ar o ácido montelucaste (50 mg) do Exemplo 2 durante a noite. Determinou-se então o conteúdo em água como sendo 0,07% em peso usando um dispositivo de Karl Fisher.

Exemplo 5B: Higroscopicidade do ácido montelucaste

Armazenou-se o ácido montelucaste (50 mg) do Exemplo 2 durante 2 dias a 40°C, com uma humidade relativa de 75%. Determinou-se então o conteúdo em água como sendo 0,27% em peso usando um dispositivo de Karl Fisher.

Exemplo 6: Conversão do montelucaste de sódio em ácido montelucaste (referência)

Converteu-se o montelucaste de sódio em montelucaste através do seguinte esquema: H20/HAc

Montelucaste de sódio Ácido montelucaste 20

ΕΡ 1 678 139/PT Ο processo envolveu os materiais mostrados na Tabela 2, abaixo.

Tabela 2

Material Massa molar Quantidade mmole Relação molar Montelucaste de sódio 608,18 5,0 g 8,22 1 Água 100 mL Ácido acético, 1 M 12,33 mL 12,33 1,5

Em particular, dissolveram-se 5 g de montelucaste de sódio em 100 mL de água. Adicionou-se gota a gota 12,33 mL de ácido acético a 1 M a esta solução à temperatura ambiente. Agitou-se a suspensão durante 20 minutos. Filtrou--se o ácido e lavou-se com água. Secou-se o sólido amarelo claro resultante durante a noite sob vácuo a 40°C. O rendimento foi de 4,6 g. A gama de temperaturas de fusão do material era muito larga com uma temperatura de inicio de fusão perto de cerca de 90°C.

Exemplo 7: Transformação do ácido montelucaste

Agitou-se o produto sólido do Exemplo 6 durante 3 horas em tolueno, filtrou-se e secou-se durante a noite a 40°C sob vácuo. O produto cristalino resultante possuía uma gama de temperaturas de fusão de 150,5-154,8°C.

Exemplo 8: Precipitação do ácido montelucaste a partir de uma solução de montelucaste de sódio em água com concentração baixa (referência)

Dissolveu-se o montelucaste de sódio (200 mg) em 60 mL de água e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente, resultando numa solução branca saponosa com algum material precipitado. Sujeitou-se a mistura a uma primeira filtração, e isolou-se uma pequena quantidade de material sólido amarelo e secou-se durante a noite sob vácuo a 40°C. A análise de DSC do sólido amarelo indicou que não era o ácido montelucaste cristalino.

Manteve-se o filtrado da primeira filtração durante a noite à temperatura ambiente. Sujeitou-se então a uma 21

ΕΡ 1 678 139/PT segunda filtração, e isolou-se uma muito pequena quantidade de material sólido amarelo e secou-se durante a noite sob vácuo a 40°C. A análise de DSC deste sólido amarelo indicou que não era o ácido montelucaste cristalino.

Exemplo 9: Conversão do montelucaste de sódio em ácido montelucaste (referência)

Dissolveu-se o montelucaste de sódio (3 g) em 50 mL de água. Adicionou-se gota a gota 7,4 mL de ácido acético a 1 M a esta solução à temperatura ambiente. Agitou-se a suspensão amarela resultante durante 20 minutos. Filtrou-se o ácido e lavou-se com água. Secou-se o sólido amarelo resultante durante a noite sob vácuo a 40°C. O rendimento foi de 2,8 g. Determinou-se que o produto era o ácido montelucaste através de 1H-RMN. O produto possuía uma gama larga de temperaturas de fusão com uma temperatura de inicio de fusão já a 66°C e era completa a 225°C. O TGA (Análise Termogravimétrica) do produto não indicou qualquer perda de peso. Analisou-se também o produto por IV e por DSC. Determinou-se que o produto era o ácido montelucaste amorfo.

Exemplo 10: Tratamento do montelucaste de sódio com ácido clorídrico em isopropanol (referência)

Dissolveu-se o montelucaste de sódio (200 mg) em 40 mL de isopropanol. Adicionou-se a esta solução gota a gota 0,24 mL de ácido clorídrico a 5-6 N em isopropanol à temperatura ambiente. A cor da solução cristalina mudou de incolor para amarelo muito intenso, e a reacção era exotérmica. Após 10 minutos formou-se um precipitado. Após 45 minutos de agitação, filtrou-se a suspensão e lavou-se o resíduo com isopropanol. Secou-se o sólido amarelo intenso resultante durante a noite sob vácuo a 40°C.

Analisou-se o sólido amarelo por IV, DSC e TGA. Não foi possível analisar o sólido por RMN porque parte do material era insolúvel em CDCI3. Apesar de não se querer estar ligado a nenhuma teoria, o sólido amarelo pode ser uma mistura de ácido montelucaste e sal de HC1 (com o azoto na parte da quinolina da molécula). 22 ΕΡ 1 678 139/ΡΤ

Exemplos 11-20: Recristalização do ácido montelucaste a partir de vários solventes

Encheram-se dez balões de 20 mL com 100 mg (0,17 mmole) de ácido montelucaste a partir do Exemplo 9. Dissolveu-se o ácido nos solventes e com os resultados mostrados na Tabela 3 abaixo.

Armazenaram-se então os balões num ambiente frio a 4°C. Após 4 dias de armazenamento no ambiente frio, os conteúdos dos balões eram como se mostram na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3

Exemplo Solvente Quantidade de solvente (mL) Resultado imediato Resultado após 4 dias de armazenagem no frio 11 Tolueno 4 Solução amarela clara Sólido formado 12 Acetato de etilo 4 Solução amarela clara Pequena quantidade de sólido formado 13 Metanol 4 Solução amarela clara Sólido formado 14 Etanol 4 Solução amarela clara Sólido formado 15 Isopropanol 4 Solução amarela clara Sólido formado 16 Diclorometano 4 Solução amarela clara Pequena quantidade de sólido formado 17 Acetona 4 Solução amarela clara Partículas muito finas formadas 18 Éter dietilico 8 Solução esbatida Sólido formado 19 Acetonitrilo 10 Sólido pegaj oso (nenhuma dissolução do ácido) Nenhuma alteração 20 Ácido acético, glacial 4 Solução amarela clara Nenhuma alteração 23 ΕΡ 1 678 139/ΡΤ

Após a armazenagem em ambiente frio, filtraram-se e lavaram-se os produtos dos Exemplos 11, 13, 14, 15 e 18, e secaram-se os sólidos durante a noite sob vácuo a 40°C. Os rendimentos estiveram na gama de 75-85 mg.

Após os produtos dos Exemplos 12, 16, 17, 19 e 20 terem estado mais 2 semanas no ambiente frio, o estado destes Exemplos era o mostrado na Tabela 4 abaixo.

Tabela 4

Exemplo Estado 12 Formou-se um sólido; filtrou-se o sólido, lavou-se e secou-se durante a noite sob vácuo a 40°C 16 0 solvente evaporou-se quase completamente; filtrou-se o sólido formado, lavou-se e secou-se durante a noite a 40°C sob vácuo 17 Continuou uma solução (quase) cristalina 19 Filtrou-se o sólido, lavou-se e secou-se durante a noite a 40°C sob vácuo 20 Continuou uma solução cristalina

Os espectros de IV dos Exemplos 11-16, 18 e 19 eram substancialmente idênticos.

Analisaram-se os Exemplos 11-16, 18 e 19 por DSC, estando os resultados resumidos na Tabela 5 abaixo. O DSC do Exemplo 15 incluiu um pequeno pico antes do seu pico principal. Mostram-se também na Tabela 5 as gamas de temperaturas de fusão e os conteúdos em água, como determinados através de um dispositivo de Karl Fisher. 24 ΕΡ 1 678 139/ΡΤ

Tabela 5

Exemplo Resultados de DSC Gama de temperaturas de fusão (observado) (°C) Conteúdo em água (% em peso) Inicio do pico (°C) Pico (°C) Calor especifico de fusão (J/g) 11 151,0 152,3 -81,3 151,5-152,8 0,17 12 154,7 157,5 -91,5 153,2-155,2 0,51 13 154,6 156,3 -84,1 154,0-155,4 0,11 14 155, 8 157,2 -79, 5 154,3-155,2 0, 09 15 153,1 154,7 V£> 00 00 1 153,8-154,7 0,14 16 154,5 156, 0 -84,3 154,2-155,1 N/A 18 153, 8 156,1 -82,6 153,1-154,7 0, 16 19 153, 6 156, 1 1 co N> 152,9-154,7 0, 19

Exemplo 21: Comprimidos de ácido montelucaste livre, comprimidos de desintegração oral mg/comprimido O o Ácido montelucaste livre 9, 68 9, 68 Celulose microcristalina silicificada 81,31 81, 31 L-HPC 4,94 4,94 Aspartame 2,59 2,59 Aroma de hortelã-pimenta 0,99 0,99 Estearato de magnésio 0,49 0,49 Total 100 100 Exemplo 22: Comprimidos de ácido montelucaste livre, comprimidos de desinteqração oral mg/comprimido % Ácido montelucaste livre 10,0 9,68 Celulose microcristalina silicificada 84,5 81,31 L-HPC 5,0 4,94 Fumarato estearílico de sódio 0,5 0,49 Total 100 100 25

ΕΡ 1 678 139/PT

Exemplo 23: Comprimidos de ácido montelucaste livre, comprimidos de libertação imediata mg/comprimido % Ácido montelucaste livre 10,36 5,29 Mono-hidrato de lactose 89, 68 45, 76 Celulose microcristalina 88,99 45,40 Croscarmelosa de sódio 5, 98 3, 05 Estearato de magnésio 0, 99 0,50 Total 196 100

Nos Exemplos 21-23 acima, misturaram-se todos os excipientes, exceptuando o lubrificante (estearato de magnésio ou fumarato estearilico de sódio) num misturador Turbula® durante 15 minutos a 25 rpm. Adicionou-se o lubrificante e continuou-se a mistura durante 5 minutos. Prepararam-se os comprimidos numa prensa de comprimidos Korsch EK-0.

Exemplo 24: Cápsulas de ácido montelucaste livre

Fizeram-se as cápsulas através do enchimento da composição como descrito no Exemplo 23 em cápsulas de tamanho 3.

Lisboa, 2011-11-10

Claims (30)

1. ΕΡ 1 678 139/PT 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de antagonista eficaz de leucotrieno de uma forma cristalina de um composto de fórmula (1):

   compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, onde o composto de fórmula (1):

   é microcristalino possuindo um tamanho médio de partícula menor do que 200 micrómetros.
3. 3. Composição farmacêutica da reivindicação 2, onde a forma microcristalina do composto de fórmula (1) possui um tamanho médio de partícula menor do que 100 micrómetros, de preferência menor do que 63 micrómetros.
4. 4. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-3, onde a forma cristalina do composto de fórmula (1) exibe uma temperatura de fusão dentro da gama de 148-158°C. ΕΡ 1 678 139/PT 2/5
5. 5. Composição como em 1-4, onde a forma cristalina do composto de fórmula (1) é um composto desidratado, possuindo um conteúdo em água de 0,5% em peso ou menos.
6. 6. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-5, compreendendo de 0,1 a 100 mg do composto cristalino de fórmula (1).
7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, compreendendo de 1 a 50 mg, de preferência de 1 a 20 mg, em maior preferência de 1 a 10 mg do composto cristalino de fórmula (1). acordo 4, 5, 8, com a 10 ou 20
8. 8. Composição farmacêutica de reivindicação 6 ou 7, compreendendo 1, 2, mg do composto cristalino de fórmula (1). de acordo com as forma de dosagem sólida
9. 9. Composição farmacêutica reivindicações 1-8, formulada numa possuindo a forma de um comprimido.
10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, onde se produz o comprimido num método de fabrico de comprimidos que não emprega qualquer solvente.
11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, onde a quantidade de composto cristalino de fórmula (1) na massa do comprimido está na gama de 1 a 10% em peso, tal como de 2 a 5% em peso.
12. 12. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-8, formulada numa forma de dosagem sólida possuindo a forma de uma cápsula. acordo com as de dosagem sólida
13. 13. Composição farmacêutica de reivindicações 1-8, formulada numa forma ΕΡ 1 678 139/PT 3/5 possuindo a forma de um pequeno grânulo (pellet) .
14. 14. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-8, formulada numa forma de dosagem sólida possuindo a forma de um pó de inalação.
15. 15. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-14, sendo uma composição oral sólida de libertação imediata.
16. 16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, possuindo um perfil de libertação de mais do que 80% do composto cristalino de fórmula (1) em 30 minutos, quando medidos num método da pá da Farmacopeia Europeia a 50 rpm em HC1 a 0,01 M num recipiente normal ou num recipiente cónico de acordo com Van Kel.
17. 17. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-11, sendo uma forma de dosagem de desintegração oral.
18. 18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, cuja forma de dosagem é um comprimido contendo pelo menos 50% de celulose microcristalina silicif içada, de preferência de 50 a 90%, em maior preferência de 60 a 80% de celulose microcristalina baseada no peso da forma de dosagem sólida.
19. 19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, onde a celulose microcristalina silicificada está numa mistura física íntima de dióxido de silício coloidal e celulose microcristalina.
20. 20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, compreendendo de 0,1 a 20% em peso de dióxido de silício, de preferência de 1,25 a 5% em peso, tal como 2% em peso de dióxido de silício. ΕΡ 1 678 139/PT 4/5
21. 21. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 17-20, desintegrando-se na boca em 80 segundos ou menos, de preferência de 2 a 50 segundos.
22. 22. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-14, formulada como uma dispersão molecular.
23. 23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, formulada com o polímero farmaceuticamente aceitável polivinilpirrolidona.
24. 24. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-23, onde se prepara a forma cristalina do composto de fórmula (1) através da precipitação do composto de fórmula (1) a partir de uma solução contendo o dito composto na forma dissolvida.
25. 25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, onde se selecciona o solvente da solução a partir do grupo consistindo em hidrocarbonetos aromáticos, álcoois, éteres, cetonas, ácidos orgânicos, água, e suas combinações, e onde de preferência o hidrocarboneto aromático contém de 6 a 20 átomos de carbono, tal como o tolueno e o benzeno, os álcoois, éteres, cetonas e ácidos orgânicos possuem de 1 a 12 átomos de carbono, de preferência de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metanol, etanol, isopropanol, dioxano, tetra-hidrofurano, acetona e ácido acético.
26. 26. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-25, compreendendo a forma microcristalina do composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 2 ou 3.
27. 27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, onde se adapta a forma de dosagem para a administração oral. ΕΡ 1 678 139/ΡΤ 5/5
28. 28. Composição farmacêutica compreendendo uma forma cristalina de um composto de fórmula (1):

    de acordo com as reivindicações 1-27, para uso em medicina.
29. 29. Composição farmacêutica compreendendo uma forma cristalina de um composto de fórmula (1):

    de acordo com as reivindicações 1-27, para uso como um antagonista de leucotrieno.
30. 30. Composição farmacêutica compreendendo uma forma cristalina de um composto de fórmula (1):

    de acordo com as reivindicações 1-27, para tratamento, prevenção ou melhoramento de desordens pulmonares e/ou alergias. Lisboa, 2011-11-10