PT1539768E - Novo processo para a preparação de derivados de epotilona - Google Patents
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ΡΕ1539768 1
DESCRIÇÃO "NOVO PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE EPOTILONA" A invenção está relacionada com um novo processo para a produção de derivados de epotilona que têm não só o substituinte 2-metil-tiazole, mas, por exemplo, outros substituintes heteroarilo ou arilo ou radicais hetero-cíclicos fundidos com um núcleo benzeno e metilo como substituinte na posição 12 dentro da estrutura de epotilona .
As epotilonas (macrólidos com 16 membros que foram inicialmente isolados a partir da microbactéria Sorangium cellulosum) representam uma classe de promissores agentes anti-tumorais, e verificou-se que são potentes contra várias linhas de cancro, incluindo linhas de cancro do cancro da mama.
Estes agentes têm o mesmo mecanismo biológico de Taxol, um fármaco anti-cancro actualmente utilizado como terapêutica primária para o tratamento do cancro da mama e foram descritos como sendo mais potentes do que Taxol.
As potenciais aplicações das epotilonas são no tratamento da doença de Alzheimer, malária e doenças causadas por organismos gram-negativos. Em particular, as 2 ΡΕ1539768 epotilonas são adequadas para o tratamento de doenças proliferativas. 0 termo "doença proliferativa" relaciona-se especialmetne com doenças de tumores sólidos, tumores líquidos, e.g., leucemia e psoríase. 0 termo "doença de tumor sólido" significa especialmente cancro da mama, cancro do cólon e geralmente cancro do tracto gastrointestinal incluindo cancro gástrico, hepatoma; cancro do pulmão, em particular cancro do pulmão de células pequenas e cancro do pulmão de células não pequenas, cancro renal, mesotelioma, glioma, carcinoma de célula escamosa da pele, cancro da cabeça e do pescoço, cancro genito-urinário, e.g., cancro cervical, uterino, ovariano, testículos, próstata ou bexiga; doença de Hodgkin, síndroma carcinóide ou sarcoma de Kaposi.
Os derivados de epotilona já foram descritos, e.g., no WO 97/19086. Estes derivados são produzidos a partir de epotilona natural A e B. A síntese total de epotilona A foi descrita por Schinzer et al. em Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482. Outra síntese de epotilona A e B e derivados foi descrita por K. C. Nicolaou et al. em Angew. Chem. 1997, 109, 170-172 e Nature, Vol. 387, 1997, 268- 272.
Em Chem. Commun. 1997, pp. 2343-2344, K. C. Nico- 3 ΡΕ1539768 laou et al. descrevem uma síntese total de 26-hidroxi-epotilona B e compostos relacionados envolvendo uma reacção de olefinação de Wittig selectiva, uma reacção de aldol e macrolactonização como passos chave. Em maior pormenor a síntese total de 26-hidroxi-epotilona B e análogos relacionados através de uma estratégia baseada em macrolactonização foi descrita em Tetrahedron 54 (1998), 7127-7166 por K. C. Nicolaou et al.
Além disso no WO 98/25029 K. C. Nicolaou et al descrevem e reivindicam a síntese de epotilona A, epotilona B, análogos de epotilona, bibliotecas de análogos de epotilona através da utilização de químicas em fase sólida e em fase de solução. O WO 98-30356 descreve métodos para utilização na produção de epotilonas e análogos e seus derivados. Um método geral de acordo com a presente invenção compreende de um modo geral realizar uma condensação aldol de um primeiro composto com um segundo composto para formar um assim um terceiro composto seleccionado e realizar a macrolactonização do terceiro componente. A forma de realização e o objectivo da presente invenção consistem em ultrapassar todas as desvantagens dos processos conhecidos e proporcionar um processo mais simples e melhorado para a preparação das epotilonas e derivados de epotilona e os seus sais acima referidos o que também é exequível em escala industrial encurtando a sequência da via sintética e cujo processo constitui uma 4 ΡΕ1539768 base de elevado rendimento geral médio proporcionando precursores e produtos finais de elevada pureza.
Uma síntese para a preparação de derivados de epotilona de fórmula 9
Rl é metilo, e R2 tem o significado de um arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído ou radical heterocíclico não substituído ou substituído fundido com um núcleo benzeno, e os seus sais. 0 prefixo "inferior" denota um radical que até um máximo de 6 átomos de carbono inclusive, especialmente até um máximo de 4 átomos de carbono, sendo os radicais em questão não ramificados ou ramificados com ligações simples ou ligações duplas. R2 como arilo não substituído ou substituído é preferencialmente um radical aromático com 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, fluorenilo ou 5 ΡΕ1539768 fenantrenilo, em que o referido radical está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, preferencialmente até três, primariamente um ou dois substituintes, especialmente aqueles seleccionados de amino; alcanoilamino inferior, especialmente acetilamino; halogéneo, especialmente flúor, cloro ou bromo; alquilo inferior, especialmente metilo ou também etilo ou propilo; halogéneo-alquilo inferior, especialmente trifluorometilo; hidroxilo; alcoxi inferior, especialmente metoxi ou também etoxi; fenilo-alcoxi inferior, especialmente benziloxi; nitro, ciano, C8-Ci2-alcoxi, especialmente n-deciloxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, como N-metilo- ou N-terc-butilcarbamoílo, alcanol inferior, como acetilo, feniloxi, halogéneo-alquiloxi inferior, como trifluo-rometoxi ou 1,1,2,2-tetrafluoroetiloxi, alcoxicarbonilo inferior, como etoxicarbonilo, alquilmercapto inferior, como metilmercapto, halogéneo-alquilmercapto inferior, como trifluorometilmercapto, hidroxilo-alquilo inferior, como hidroximetilo ou 1-hidroximetilo, alcanossulfonilo inferior, como metanossulfonilo, halogéneo-alcanossulfonilo inferior, como trifluorometanossulfonilo, fenilsulfonilo inferior, dihidroxibora (-B(OH)2), 2-metil-pirimidin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-l,3-dioxolan-2-ilo, lH-pirazol-3-ilo, l-metil-pirazol-3-ilo; e alquilenodioxi inferior que está ligado a dois átomos de carbono adjacentes, como metileno-dioxi. R2 como arilo é especialmente fenilo. 6 ΡΕ1539768
Halogéneo é especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular flúor ou cloro. R2 como heteroarilo não substituído ou substituído é, por exemplo, um radical seleccionado das estruturas seguintes:
e em que Rx é acilo; 7 ΡΕ1539768 R2 como radical heterocíclico fundido com um núcleo benzeno é um radical seleccionado por exemplo dos radicais de fórmulas:
A nova síntese compreende as sequências seguintes: a) fazer reagir um composto de fórmula 1
(D 8 ΡΕ1539768 em que R2 tem os significados acima referidos e o grupo mesilato pode estar substituído por um grupo tosilato ou outro semelhante e
é um grupo protector álcool preferencialmente um grupo protector sililo, mais preferencialmente qualquer um dos últimos nos grupos formadores de éter silílico enumerados e mais preferencialmente um grupo protector alquilo inferior sililo preferencialmente seleccionado de TES, TBDS, TPS, com um composto derivado de sultam de fórmula 2, como, por exemplo, em que
(2)
é um grupo protector álcool preferencialmente um grupo protector sililo, mais preferencialmente qualquer um dos últimos nos grupos formadores de éter sililico enumerados e mais preferencialmente um grupo protector 9 ΡΕ1539768 alquilo inferior sililo preferencialmente seleccionado de TES, TBDS, TPS numa reacção de aldol selectiva na presença de um ácido de Lewis e adição de uma base num solvente inerte a temperaturas baixas entre -50 e -100°C e em seguida aumentar as temperaturas entre -20 a +20°C para obter um composto de fórmula 3
em que R2 tem os significados acima referidos. O composto de fórmula 2 como indicado acima pode estar substituído por um composto de fórmula 2 em que
é um grupo protector álcool preferencialmente um grupo protector sililo, mais preferencialmente qualquer um dos últimos nos grupos formadores de éter sililico 10 ΡΕ1539768 enumerados e mais preferencialmente um grupo protector alquilo inferior sililo preferencialmente seleccionado de TES, TBDS, TPS.
Os compostos de fórmula 3 são utilizados como intermediários para o passo seguinte b) da sequência do processo, e b) os compostos obtidos de fórmula 3 acima são feitos reagir a temperaturas entre -70°C e +25°C na presença de um composto formador de éter sililico e na presença de compostos formadores de 2,6-lutidina de fórmula 4
em que R2 e
têm os significados acima referidos. Os compostos de fórmula 4 são utilizados como precursores para o passo seguinte c) da sequência do processo, e 11 ΡΕ1539768 c) converter um composto de fórmula 4 acima para o ácido carboxilico separando o grupo quiral auxiliar com TBA0H/H20" em DME ou LÍ02H em THF/Me0H/H20 obtendo o composto de fórmula 5
em que R2 e
têm os significados acima referidos.
Os compostos de fórmula 5 obtidos são utilizados em seguida como intermediários para o passo seguinte d) da sequência do processo, e d) fazer reagir um composto de fórmula 5 acima com um reagente redutor num solvente inerte clivando o grupo mesilato ou grupo tosilato ou semelhante obtendo um composto de fórmula 6 12 ΡΕ1539768
têm os significados acima referidos.
Os compostos de fórmula 6 obtidos são utilizados como intermediários para o passo seguinte e) da sequência do processo, e e) hidrolisar os compostos tris-éter silílico tri- protegidos de fórmula 6 acima com um reagente de dessililação ou um ácido num solvente inerte ou uma sua mistura, e.g., TASF ou HF-piridina em THF, obtendo um composto selectivamente dessililado de fórmula 7 ΡΕ1539768 13 5*0,,
OH Ο Ο Ο
(7) em que R2 e
têm os significados acima referidos. Os compostos de fórmula 7 são utilizados como precursores para o passo seguinte f) da sequência do processo, e f) macrolactonizar os compostos obtidos de fórmula 7 de acordo com as condições descritas por M. Yamagucchi et al. Buli. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989, obtendo um derivado de epotilona totalmente protegido de fórmula 8
0 0 0
(8) em que R2 e
têm os significados acima referidos. 14 ΡΕ1539768
Os compostos obtidos de fórmula 8 são utilizados como precursores para o passo seguinte g) da sequência do processo, e g) tratar um composto obtido de fórmula 8 com HF-piridina num solvente inerte a temperaturas entre 0-30°C e clivar ambos os grupos protectores éter silílico obtendo derivados de epotilona de fórmula 9
em que Rl é metilo e R2 têm os significados acima descritos e opcionalmente converter os compostos de fórmula 9 para um sal com catiões metal por métodos convencionais. A transformação de epotilona B para o lactano correspondente está descrita no Esquema 21 (páginas 31 e 32) e no Exemplo 3 do W099/02514 (páginas 48-50). A transformação de um composto de fórmula 9 que é diferente de epotilona B no composto lactano correspondente pode ser conseguida de forma análoga.
Os solventes inertes mencionados num dos passos de reacção a) a g) abrangem, mas não se limitam a, metanol, 15 ΡΕ1539768 etanol, propanol, diclorometano, dicloroetano, DMF, tetrahidrofurano (THF), benzeno, tolueno, piridina, acetato de etilo, acetona ou éter t-butil-metílico (TBME), hexano ou heptano e outros semelhantes e as suas misturas.
As bases orgânicas referidas num dos passos reaccionais a) a g) abrangem, mas não se limitam a aminas orgânicas como mono-, di- ou tri-alquilaminas hidroxi-substituidas ou não substituídas, especialmente mono-, di-ou tri-alquil inferior-aminas, e.g. metilamina, dimetil-amina, din-propilamina, trietilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina e di-isopropiletilamina (iP^Net), como azoto heterociclos, etileno-imina, pirrolidina, piperidina e morfolina, especialmente 4-dimetilamino-piridina (DMAP), piridina, 2,6-lutidina, 2,6-di-terc-butilpiridina e outras semelhantes.
As bases metalo-orgânicas são e.g. LDA (lítiodi-isopropilamina), BuLi, sec. BuLi, KHMDS, LiHMDS, ou NaHMDS.
Os agentes redutores são e.g. DIBAL-H (hidreto de diisobutilaluminio), LÍAIH4 (hidreto de litioaluminio), trietilboro-hidreto de litio e outros semelhantes.
são grupos protectores álcool comummente utilizados em sintese orgânica e devem proteger os grupos funcionais 16 ΡΕ1539768 hidroxilo contra reacções secundárias indesejadas. Os compostos formadores de éter silílico são por exemplo grupos protectores correntes utilizados muito comummente em síntese orgânica e preferencialmente um grupo protector sililo é alquilsililo inferior mais preferencialmente um grupo protector sililo é seleccionado de TMS (trimetil-sililo), TES (trietil-sililo), TPS (tri-n-propilsililo), TBDS (butil-dimetilsililo terciário), deips (dietil-isopropil-sililo), IPDMS (dimetil-isopropi-Isililo), TDS (texil-dimetilsililo), TIPS (tri-isopropil-sililo), THP (tetrahidropiranil-sililo) ou outros semelhantes, preferencialmente TES, TPS ou TBDMS, mais preferencialmente TPS. Se um composto contém mais do que um grupo protector os grupos protectores são seleccionados independentemente um do outro e podem ser todos iguais, todos diferentes ou qualquer combinação dos mesmos, preferencialmente os grupos protectores são todos iguais, mais preferencialmente os grupos protectores são TPS. 0 termo sais de metal farmaceuticamente aceitáveis contempla sais formados com os iões de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, ferro e zinco. Os sais são preparados através de métodos convencionais.
Os sais adequados para clivar os grupos bis-trimetilsilaniloxi do composto de fórmula 4 por hidrólise são sais orgânicos fracos que não abrem o anel epóxido da estrutura epotilona e são por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, 17 ΡΕ1539768 ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido mandélico, aminoácidos diluídos como ácido glutâmico ou ácido aspártico, especialmente ácido cítrico e outros semelhantes. Especialmente pode mencionar-se HF-piridina em THF ou HF-piridina em piridina.
Os grupos quirais auxiliares utilizados para a reacção de aldol de acordo com a) a sequência do processo são por exemplo o grupo auxiliar sultam ou grupos oxazolidinona, e.g. v°>
Ra especialmente
e outros grupos quirais auxiliares conhecidos.
Os passos reaccionais a) a g) da sequência do processo referida para a preparação dos compostos de fórmula 9 são realizados em maior pormenor como descrito em seguida: a) Os compostos de fórmula 1 são feitos reagir com um composto de fórmula 2 por exemplo na presença de TiC14 e 18 ΡΕ1539768 base de Hunig (iPr2NET) em diclorometano a uma temperatura de -78°C e em seguida a uma temperatura de 0°C obtendo novos compostos de fórmula 3. b) Os compostos de fórmula 3 obtidos são feitos reagir com um composto formador de éter sililico e.g. TPSCI, TBDMSOTf na presença de 2,6-lutidina a temperaturas entre -20 e 25°C, especialmente a um temperatura de -10°C em diclorometano como solvente inerte formando compostos de fórmula 4. c) Os compostos de fórmula 4 obtidos são convertidos para o ácido carboxilico por separação do grupo auxiliar sultam com TBAOH/H202 em D ME ou LÍ02H em THF/MeOH/H20 obtendo-se um composto de fórmula 5. d) Os compostos de fórmula 5 obtidos são feitos reagir com LÍBHET3 como agente redutor em THF como agente inerte para clivar o grupo mesilato ou tosilato ou semelhantes obtendo-se um composto de fórmula 6. e) Os compostos de fórmula 6 obtidos são hidrolisados com um reagente de dessililação, especialmente com TASF ou um ácido orgânico, especialmente HF-piridina num solvente inerte, e.g. piridina ou THF, obtendo-se compostos de fórmula 7. f) Os compostos de fórmula 7 obtidos são macrolacto-nizados de acordo com Yamaguchi et al., e.g. tratando o 19 ΡΕ1539768 ácido hidroxílico com Et3N e cloreto de 2,4,6-tricloro-benzoílo a temperatura baixa, e.g., 0°C e em seguida a mistura reaccional é adicionada a uma solução de 4-DMAP em tolueno e a temperatura é aumentada para cerca de 75°C obtendo-se compostos de fórmula 8. g) Os derivados de epotilona protegidos de fórmula 8 obtidos são tratados com HF-piridina em piridina como solvente inerte e após clivagem dos grupos protectores éter sililico (TPS, TES, TBDMS), obtêm-se derivados de epotilona de fórmula 9, em que Rl é metilo e R2 tem os significados acima referidos e opcionalmente converter compostos de fórmula 9 em que Rl e R2 têm os significados definidos em fórmula 9 para um sal com catiões metálicos através de métodos convencionais.
Os compostos de partida utilizados para a sequência do processo de fórmula 1 em que R2 tem o significado de um arilo não substituído ou substituído, um heteroarilo não substituído ou substituído ou um radical heterocíclico não substituído ou substituído fundido com um núcleo benzeno são utilizados como intermediários chave para a preparação de derivados de epotilona de fórmula 9, são novos e são preparados pela sequência de processo seguinte que compreende os passos a) -g), como anteriormente referido.
Os significados pormenorizados de R2 e ΡΕ1539768 20 Ρ foram definidos na fórmula 9 e fórmula 1 respec-tivamente. A nova síntese desenvolvida compreende a sequência seguinte:
a) fazer reagir um composto de fórmula X
I
jO
X
com PPH3 a temperaturas entre 50-150°C, mais precisamente a uma temperatura de 100°C e em seguida com KHMDS num solvente inerte, especialmente THF a 0°C e em seguida arrefecer a mistura reaccional para uma temperatura entre -50°C até -100°C, e tratar com CH3C02C1 mais precisamente a uma temperatura de -78°C obtendo-se um composto de fórmula XI
e,
b) fazer reagir o composto de fórmula XI obtido com um composto de fórmula XII ΡΕ1539768 21 Η
XII
num solvente inerte, e.g., em tolueno a temperaturas entre 20 a 60°C, mais precisamente a uma temperatura de 40°C obtendo-se um composto de fórmula XIII
c) reduzir um composto de fórmula (XIII) com um agente redutor, especialmente com DIBALH, num solvente inerte, e.g., tolueno a temperaturas entre -50°C a -100°C, mais precisamente a uma temperatura de -78°C e em seguida elevar a temperatura para 0°C obtendo-se um composto de fórmula XIV
XIV 22 ΡΕ1539768 (a ilustração da fórmula XIV e os compostos seguintes foram simplificados), R2 e
têm os significados acima referidos, e d) utilizando as condições sob (+)-L-tartarato de dietil-L Sharpless, Ti(0Pr)4, t-BuOOH] para epoxidação de um composto de fórmula XIV obtendo-se
têm os significados acima referidos em fórmula 9 e 1 respectivamente. 0 composto de fórmula XV obtido é utilizado como precursor para o passo seguinte e) da sequência do processo, e 23 ΡΕ1539768
d) introduzir o grupo mesilato num composto de fórmula XV adicionando cloreto de mesilato (o grupo mesilato pode ser substituído por um grupo tosilato correspondente ou outro semelhante) na presença de trietilamina (Et3N) num solvente inerte, e.g., dicloro-metano obtendo-se um composto de fórmula XVI
(XVI) em que R2 e
têm os significados acima referidos em fórmula 9 e fórmula 1 respectivamente. 0 composto de fórmula XVI obtido é um novo composto e é utilizado como intermediário para o passo seguinte f), e f) tratar o composto de fórmula XVI obtido com um ácido orgânico num solvente inerte, mais precisamente com p-toluenossulfonato de piridinio ou ácido canforsulfónico 24 ΡΕ1539768 em etanol absoluto, hidrolisando os grupos protectores e obtendo-se um composto de fórmula xvn
em que R2 tem os significados acima referidos, e g) oxidar através da utilização do método de oxidação Swern, e.g., oxidar o grupo alcóolico pela promoção de cloreto de oxalilo e activação de sulfóxido de dimetilo, passando os sais alcoxissulfónio e após adição de uma base e rearranjo intramolecular obter-se um composto ceto de fómmula 1 utilizado na sequência anterior do processo inventivo como composto de partida. A sequência do processo inventivo para produzir derivados de epotilona de fórmula 9 apresenta muitas vantagens em comparação com outras sinteses conhecidas e publicadas: - A introdução precoce do epóxido evita surpreendentemente um passo de epoxidação problemático nos intermediários finais na sequência de síntese. 25 ΡΕ1539768 - Detectou-se um notável efeito de estabilização para os epóxidos de mesilato e tosilato. Pode realizar-se muitos passos na presença destes grupos funcionais.
Conseguiu-se elevado rendimento e reacção de enolato de titânio diasteroselectiva entre o aldeído a-ramifiçado e os fragmentos chaves de etilcetona. - A reacção de aldol tolera surpreendentemente a presença do epóxido de mesilato e tosilato. - A reacção de aldol permite uma síntese altamente convergente de derivados de epotilona. A reacção de aldol permite surpreendentemente utilizar o auxiliar quiral sultam como o grupo protector carboxilato e assim evita os demorados passos de redução e oxidação antes do passo final de macrolactonização. A sequência do processo inventivo é uma via sintética mais curta do que qualquer outra via sintética publicada conhecida na literatura, além disso detectou-se um rendimento global mais elevado.
Em suma, todas as vantagens sumariadas sublinham o passo inventivo da sequência de processo referido.
Os derivados de epotilona de fórmula 9 para 26 ΡΕ1539768 tratamento médico podem ser administrados por todas as vias conhecidas e podem ser seleccionados de um grupo que consiste na via intravenosa, via intraarterial, via intracu-tânea, via subcutânea, via oral, via bucal, via intramuscular, via anal, via transdérmica, via intradérmica, via intratecal e outras semelhantes.
Também podem realizar-se formulações de libertação sustida envolvendo microesferas biodegradáveis, como microesferas que compreendem ácido poliacrilico, ácido poliglicólico ou misturas destes.
Os compostos de fórmula 9 da invenção podem ser utilizados sós ou em combinação com outras substâncias farmaceuticamente activas, e.g., com outros fármacos químicos como citoestáticos clássicos. Nos casos de combinações com um outro fármaco químico, uma combinação fixa de dois ou mais componentes (e.g. conjunto ("kit") de partes) são preparados como é conhecido por um especialista na técnica, e o composto da presente invenção e qualquer outro fármaco terapêutico são administrados em intervalos que permitam um efeito comum, adicional ou preferencialmente sinergístico para o tratamento de tumores.
Os exemplos não limitativos seguintes ilustram o método preferido do inventor para preparar os compostos da invenção reivindicados, e não devem ser encarados como limitadores do âmbito da invenção. ΡΕ1539768 27 28 - ΡΕ1539768
Exemplo 1
Composto X
29 ΡΕ1539768 Ácido 6-benziloxi-hexanóico (II) (Can. J. Chem. 1992, 70, 1427) A uma solução de 102,2 g (0.90 mol) de 6-capro-lactona em 1,5 L de tolueno adicionou-se 250,6 g (4,48 mol) de KOH e 113,3 mL (0,98 mol) de cloreto de benzilo. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de refluxo durante 20 horas. A reacção foi desactivada com 1,7 L de água à temperatura ambiente. A camada aquosa foi separada e a camada de tolueno foi extraida com 200 mL de água. As fases aquosas combinadas foram tratadas com 300 mL de HC1 (concentrado) a 12°C para acidificar a solução para pH 1,0. Após a extracção com 1,1 L de acetato de isopropilo em duas porções os extractos orgânicos combinados foram lavados com 300 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secos sobre MgSCg. A concentração sob pressão reduzida deu 151,2 g (76%) do ácido II como um óleo amarelado. Rf = 0,35 (Si02, 95:5 CH2C12-CH30H) .
Cloreto de 6-benziloxi-hexanoílo (III) O ácido II em bruto (110 g, 0,50 mol) foi dissolvido em 320 mL de tolueno. À solução adicionou 140 pL de DMF seguido pela adição de 56,7 mL (0,66 mol) de cloreto de oxalilo. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e foi concentrada em vácuo 30 ΡΕ1539768 para dar 126 g do ácido clorídrico III que foi utilizado directamente no passo seguinte. <S)-4-Benzil-3-(6-benziloxi-hexanoil)-oxazolidin-2-ona (V)
Uma solução de 87,7 g (0,50 mol) de (S)-4-benzil-2-oxazolidininona IV foi dissolvida em 1,4 L de THF e foi arrefecida até -78°C. Adicionou-se hexillítio (2,5 M em hexanos) (178 mL, 0,45 mol) seguido pela lenta adição de uma solução de ácido clorídrico III (126 g, 0.50 mol) em 100 mL de THF. Após agitação a -78°C durante mais uma hora, a solução resultante foi deixada aquecer até 0°C. Adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de amónio (400 mL) para desactivar a reacção. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com mais 100 mL de solução saturada de cloreto de amónio. A camada THF foi lavada duas vezes com 200 mL de NaOH 1 M e com 500 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre MgSCh e concentrada. O produto em bruto (162,4 g) foi purificado por cromatografia "flash" (200 g de Si02, heptano/TBME = 80:20 - 60:20) para dar 110,1 g (58 % em dois passos) da amida V. Rf = 0,41 (Si02, 1:1 hexanos- TBME). 31 ΡΕ1539768 (S)—4—Benzil—3—[(S)-6-benziloxi-2-metil-hexanoíl]-oxazolidin-2-ona (VI)
Uma solução de thf (200 mL) da amida V (120,1 g, 0,32 mol) foi adicionada a 372 mL (0,37 mol) de NaHMDS (1,0 M em THF) em 380 mL de THF a -78°C seguida pela adição de uma solução de the CH31 (78,4 mL, 1,26 mol) em 70 mL de THF. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas a -78°C. Adicionou-se cloreto de amónio saturado (670 mL) para desactivar a reacção. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 200 mL de TBME. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 250 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSCh e concentradas em vácuo. The produto VI (123,9 g) foi obtido em 87% e foi utilizado directamente no passo seguinte. Rf = 0,05 (Si02, 1:1 heptano-TBME); (S)-6-Benziloxi-2-metil-hexan-l-ol (VII) A uma suspensão de 13,2 g (0,35 mol) de LiAIH4 em 380 mL de THF adicionou-se uma solução de amida VI em 250 mL de THF a 0°C. A mistura foi agitada durante 2 horas a 0°C e foi desactivada com 14 mL de H20, 14 mL de NaOH a 15% e 25 mL de H20. Os sais de alumínio precipitados foram removidos por filtração. Após a concentração do filtrado, o produto em bruto foi purificado por filtração em gel de 32 ΡΕ1539768 sílica (570 g de Si02, tolueno/EtOAc = 90:10, 3 L e tolueno/EtOAc = 80:20 1 L) . O produto VII foi obtido como um óleo incolor (54,5 g, 81 % em dois passos). Rf = 0,24 (Si02, 1:1 heptano-TBME) ; HPLC: 87% de (Chiralcel OD, n-hexano/i-PrOH =95: 5, 1,0 mL/min, 30 C) tR= 10,07 minutos.
[(S)-6-Benziloxi-2-metil-hexiloxi]-terc-butil-dimetil-silano (VIII) O álcool VII (54,4 g, 0,25 mol) foi dissolvido em 100 mL de DMF e foi tratado com 33,3 g (0,49 mol) de imidazole seguido pela adição lenta de uma solução de 55,4 g (0,37 mol) de cloreto de terc-butil-dimetilsililo em 100 mL de DMF a 0°C. A mistura foi agitada durante 2 horas a 20°C, em seguida foi vertida em 240 mL de HC1 0,1 N gelado e extraída com 300 mL de heptano. A camada orgânica foi lavada com mais 100 mL de HC1 0,1 N, 200 mL de NaHC03 aquoso saturado, 200 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O produto em bruto (81,5 g) foi purificado por filtração (670 g de SÍO2, tolueno) para dar 64,8 g (79%) de um óleo incolor. Rf = 0,64 (Si02, 1:1 heptano-TBME). (S)-6-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-5-metil-hexan-l-ol (IX)
Uma solução de 64,0 g (0,19 mol) do éter 33 ΡΕ1539768 benzílico VIII em 500 mL de THF foi hidrogenada (3,5 bar) sobre 7,0 g de Pd(OH)2/C a 20% durante 30 minutos à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o álcool IX como um óleo incolor (46,9 g, 100 %). Rf = 0,33 (Si02, 1:1 heptano-TBME). terc-Butil-[(S)-6-iodo-2-metil-hexiloxi]-dimetil-silano (x)
Adicionou-se trifenilfosfina (23,91 g, 91,16 mmol) e imidazole (12,45 g, 182,9 mmol) a uma solução de 15 g (60,9 mmol) de álcool IX em 390 mL de acetoni-trilo/tolueno (1:5) à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida para 0°C e adicionou-se 23,13 g (91,13 mmol) de iodo em 4 porções durante um período de 10 minutos. A solução heterogénea foi agitada durante 90 minutos. Adicionou-se bissulfito de sódio aquoso (4%, 300 mL) e 100 mL de tolueno. A camada aquosa foi separada e re-extraída com tolueno (100 mL). As camadas de tolueno combinadas foram filtradas sobre gel de sílica e foram concentradas em vácuo. Adicionou-se ao resíduo heptano (225 mL) . A suspensão resultante foi agitada durante 10 minutos e foi armazenada a 4°C durante 12 horas. A filtração e concentração do filtrado deu 21,05 g (97%) do iodo X como um óleo amarelado claro. Rf = 0,66 (Si02, 7:3 heptano-AcOEt). 34 ΡΕ1539768
Exemplo 2
Aldeído 1 com grupos protectores TBDMS
Éster metílico do ácido (S)-7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-6-metil-2-(trifenilfosfanilideno)-heptanóico (XI)
Sob árgon e à temperatura ambiente, iodeto X 35 ΡΕ1539768 (15,46 g, 43,4 mmol) e trif enilf osf ina (12,52 g, 45,75 mmol) foram adicionados a tolueno (8 mL). A mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 3 horas. Em seguida o tolueno foi removido sob pressão reduzida. Adicionou-se THF (400 mL) ao resíduo (29,67 g) e a solução foi arrefecida até 0°C e subsequentemente foi tratada com solução de potássio bis (trimetilsilil)amida em tolueno (0,5 M, 174 mL, 86,8 mmol). A suspensão cor-de-laran ja resultante foi agitada durante 1 hora a 0°C e em seguida foi arrefecida até -75°C. Adicionou-se cloroformato de metilo (3,72 mL, 48,2 mmol). Após agitação durante 1 hora a -75°C a mistura reaccional amarelada foi deixada aquecer até -40°C. Adicionou-se NaHC03 (300 mL) seguido por EtOAc (300 mL) e água (150 mL) . As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraida com EtOAc (150 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl (2 x 200 mL), secas sobre MgS04 e foram concentradas em vácuo. O produto XI em bruto (27,02 g) foi obtido como um óleo viscoso cor-de-laranja foi utilizado directamente no passo seguinte. Éster metílico do ácido (2E,6£)-(S)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-[(S)-5-(terc-butil-dimetil-sila-niloxi) -4-metil-pentil]-6-metil-7-(2-metil-tiazol-4-il)-hepta-2,6-dienóico (XIII)
Uma solução de ilido (XI) (27 g) em tolueno (200 mL) à temperatura ambiente sob árgon foi tratada com solução de aldeído (XII) (12,7 g, 39,0 mmol) em tolueno (80 36 ΡΕ1539768 mL). A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 5 horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo sólido restante (37,8 g) foi retomado em 370 mL de heptano agitado sucessivamente a 40°C durante 30 minutos, à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos e finalmente a 0°C durante 30 minutos. A suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com heptano (2 x 60 mL). Os filtrados foram recolhidos e concentrados em vácuo para dar 25, 85 g do produto Wittig XIII como um óleo amarelado que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. Rf = 0,59 (S1O2, 1:1 heptano-AcOEt); 1H-NMR (DMS0-d6,300 MHz, 300 K) 6-90 (s, 1H, C5-H), 6,77 (t, J = V, 5 Hz, 1H, c3-h), 6,47 (s, 1H, C7- H) , 6,47 (S, 1H, C7-H), 4, 20 (dd, J = 7,2, 5,4 Hz, 1 H, Cs-H), 3,69 ( s, 3H , CO2CH3), 3, 40 (dd, J = 9,9, 5,7 Hz, 1 H, c5- -Ha), 3,31 (dd, J = 9,9, 6, 6 Hz, 1H, Cs-Hb), 2-68 (s, 3H, c2- -CH3), 2, 44-2,36 e 2,28- 2, 21 (dois m, 4H, C4-H2 e c2,- H2), 2,00 (s , 3H, C6-CH3), 1, 30 -1,15 (dois m, 4H, C2-H: 2, C 3 -Ha e C4-h), 1,06 -0,99 (m, 1H V C3-Hb),0 ,88 (s, 9H, SiC (CN3) 3 ) , 0,83 (d, J = 6,6, 3H, C5 -CH3), 0,05 (s, 3H, S1CH3) , 0 ,01 (s, 6H, dois SiCH3), - 0, 01 (s, 3H, SiCH3) (2E,6E)-(S)-5-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-1(S)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-pentil]-6-metil-7-(2-metil-tiazol-4-il)-hepta-2,6-dien-l-ol (XIV) A 13,9 g (23 mmol) de éster alilico XIII em 500 mL de THF a -78°C adicionou-se durante 10 minutos 47 mL (70 mmol) de DIBALH (1,5 M em tolueno). A mistura reaccional 37 ΡΕ1539768 foi sucessivamente agitada a -78°C durante 3 horas, deixada aquecer até 0°C durante 30 minutos e em seguida agitou-se a 0°C durante 30 minutos antes da desactivação através da adição de 50 mL de HC1 0,1 N aquoso. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com TBME (2 x 50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaHC03 (2 x 50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secos sobre MgS04 e concentrados em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, 5: 1 heptano/EtOAc) para dar 10,0 g (76%) de álcool alilico xiv como um óleo amarelado claro. Rf = 0,16 (Si02, 3:1 heptano-AcOEt). {(2S, 3S)-3-[(E)-(S)-2-(terc-Butil-dimetil-silani-loxi)-3-metil-4-(2-metil-tiazol-4-il)-but-3-onil]-2-[(S)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-pentil]-oxiranil}-metanol (XV) O ácido alilico (XIV) (3,00 g, 5,28 mmol) foi dissolvido em 51 mL de CH2C12. Uma solução 0,59 M de (+)-L- tartarato de dietilo (4,48 mL, 2,64 mmol) em CH2C12 foi adicionada a 30°C seguida por uma solução 0,34 M de isopropóxido de titânio (IV) (6,21 mL, 2,11 mmol) em CH2C12. A mistura foi agitada durante 30 minutos a -30°C. Em seguida adicionou-se durante 5 minutos 2,11 mL (16,6 mmol) de hidroperóxido de terc-butilo (5,5 M em decano). A mistura reaccional foi agitada a -30°C durante 24 horas. Adicionou-se então NaHSCh aquoso (4%, 50 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato 38 ΡΕ1539768 de etilo (2 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secos sobre MgS04. Após concentração em vácuo, 3,11 g do epóxido álcool XV foi obtido como um óleo amarelado claro que foi utilizado para o passo seguinte sem mais purificação Rt = 0,22 (Si02, 2:1 heptano-AcOEt); MS (ES+) m/z (%) 606 (100, [M+Na]+), 584 (13, [M + H]+). Éster (2S,3S)—3—[(E)-(S)-(terc-butil-dimetil-silani-loxi)-3-metil-4-(2-metil-tiazol-4-il)-but-3-enil]-2-[(S)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-pentil]-oxiranil-metílico do ácido metanossulfónico (XVI) A uma solução de epóxido álcool (XV) (3,11 g, 5,3 mmol) em CH2C12 (40 mL) a 0°C adicionou-se 2,74 mL (16,0 mmol) de N-etildiisopropilamina. A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos a 0°C. Então adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonilo (0,75 mL, 8,0 mmol). Após agitação durante 1 hora a 0°C, a solução reaccional foi desactivada com 40 mL de H20 e 400 mL de TBME. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com TBME (40 mL) . Os extractos orgânicos foram lavados com HC1 (0,1 N) (40 mL), solução aquosa saturada de NaHC03 (2 x 40 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (40 mL) e secos sobre MgS04. A concentração em vácuo proporcionou 3,79 g de mesilato XVI em bruto que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. Purificação. Rf = 0,27 (Si02, 2:1 heptano-AcOEt); HRMS m/z 684,3222 ( [M+Na]\ C3iH59N06S2Si2 requer 684,3220). 39 ΡΕ1539768 Éster (2S,3S)-3-[(-(S)-2-(terc-butil-dimetil-silani-loxi) -3-metil-4-(2-metil-tiazol-4-il)-but-3-enil]-2-((S)-5-hidroxi-4-metil-pentil)-oxiranilmetílico do ácido metanos-sul fónico (XVII) 0 éter TBDMS XVI em bruto (3,79 g, 5,7 mmol) foi dissolvido numa mistura de CH2C12 e CH3OH (1:1 v/v) (140 mL) e foi tratado a 0°C com 1,33 g (5,73 mmol) de ácido 10-canforsulfónico. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a 0°C. Após o final da desprotecção adicionou-se 20 mL de NaHC03 aquoso saturado conjuntamente com 20 mL de TBME. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com TBME (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 aquoso saturado (2 x 20 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secas sobre MgSCh e concentradas a pressão reduzida. O produto XVII em bruto (3,11 g) obtido como um óleo amarelado foi utilizado para o passo seguinte sem mais purificação. Rf = 0,28 (Si02, 1:1 heptano-AcOEt). Éster (2S, 3S)-3-[(E)-(S)-2-(terc-butil-dimetil-sila-niloxi)-3-metil-4-(2-metil-tiazol-4-il)-but-3-enil]-2-((S) -4-metil-5-oxo-pentil)-oxiranilmetílico do ácido metanos-sulfónico (1)
Uma solução do álcool XVII (3,11 g, 5,7 mmol) em CH2C12 (15 mL) a 0°C foi tratada sequencialmente com trietilamina (10 mL), DMSO (6 mL) e uma solução de S03- 40 ΡΕ1539768 piridina (3,61 g, 22,7 mmol) em DMSO (40 mL) que foi adicionada durante 5 minutos. Após agitação durante 1 hora a 0°C, a mistura reaccional foi desactivada com NaHSCg aquoso (10%, 20 mL) e diluída com TBME (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com TBME (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 aquoso saturado (2 x 20 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secas sobre MgS04 e
concentradas a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, 3:1 heptano/EtOAc). O aldeído 1 foi obtido como um óleo amarelado claro (2,20 g, 76% de rendimento em quatro passos baseados em XIV). Rf = 0,39 (Si02, 1:1 heptano-AcOEt) .
Exemplo 3
Aldeído XVI' com grupos protectores TBDMS
4-[(E)-(S)-3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi]-4-{(2S, 3R)-3-[(S)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-pentil]-3-iodometil-oxiranil}-2-metil-but-l-enil)-2-metil-tiazole (xvi’) ΡΕ1539768 41
Uma solução de epóxido álcool XV (50 mg, 86 μιηοΐ) trifenilfosfina (34 mg, 0,13 mmol), (50 mg, 86 (34 mg, 0,13 mmol) e imidazole (18 mg, 0,26 mmol) em 5:1 v/v tolueno/acetonitrilo (2,4 mL) à temperatura ambiente sob árgon foi tratada com iodo (33 mg, 0,13 mmol) numa porção. Após 30 minutos de agitação, a reacção foi considerada completa (TLC) e foi processada. A mistura reaccional foi vertida sobre NaHS04 aquoso saturado (5 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com tolueno (2x2 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 1 N (5 mL), NaHC03 aquoso saturado (5 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 mL), secas sobre MgSCq e concentradas em vácuo. O resíduo foi suspenso em heptano e o óxido de trifenilfosfina insolúvel foi removido por filtração. O iodeto XVI' em bruto foi obtido como um óleo amarelado claro (65 mg) que não necessitou de mais purificação.
Exemplo 4
Composto 2
10 11 42 ΡΕ1539768 1-(10,10-Dimetil-3,3-dioxo-6-tia-4-aza-triciclo- [5.2.1.0] dec-4-il)-3-hidroxi-4,4-dimetil-heptano-l,5-diona (11)
Sob árgon e num balão de teflon, o éter TBMS (10) (9,21 g, 18,43 mmol) foi misturado com complexo de HF-piridina (26,3 mL, 921 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional resultante foi agitada durante 2 horas e em seguida foi desactivada ao ser adicionada a uma solução aquosa com agitação de NaHC03 (78 g em 500 mL de água) conjuntamente com 200 mL de TBME. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 200 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar 6,80 g do produto em bruto que não necessitou de mais purificação. 1-(10,10-Dimetil-3,3-dioxo-6-tia-4-aza-triciclo- [5.2.1.0] dec-4-il)-4,4-dimetil-3-trietilsilaniloxi-heptano-1,5-diona (2) A uma solução de álcool em bruto (11) (6,80 g, 17,6 mmol) em CH2CI2 (90 mL) a 0°C, adicionou-se 2,6-luti-dina (6,14 mL, 52,9 mmol) seguida por trifluorometanossul-fonato de trietilsililo (7,98 mL, 35,3 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 mi9nutos. A reacção 43 ΡΕ1539768 foi cuidadosamente desactivada pela adição de 140 mL de HC1 1 N conjuntamente com 150 mL de TBME. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com 100 mL de NaHC03 aquoso saturado e 100 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSCq e concentrada em vácuo. A purificação do produto em bruto por cro-matografia (SiC>2, 4: 6 hexanos/AcOEt), deu 8,3 g de éter-TES 2. (90% em dois passos). Rf = 0,62 (Si02, 1:1 heptano-AcOEt) ; 1H-NMR (DMSO- d6, 400 MHz, 300 K) δ 4,55 (t, J = 5,2 Hz, 1 H, C3-H), 3,86 (d, J = 14,3 Hz, 1H, C8-Ha), 3,83 (t, J = 6, 1 Hz, 1H, Ci-H), 3,66 (d, J = 14,2 Hz, 1H, C8-Hb), 2,84 (dd, J = 17,4, 4,6 Hz, 1H, C2—Ha), 2-54 (m, 3H, C2-Hb e C7-H2, parcialmente obscurecido por DMSO), 2,00-1,92 e 1, 87-1, 73 (2 m, 6H, C2-H2, C3-H e C5-H2), 1, 48-1,20 e 1,34-1,24 (2 m, 2H, C4-H2), 1,10 (s, 3H, C4-CH3), 1,07 (s, 3H, C4-CH3), 0,98 (s, 3H, C9-CH3), 0,95 (s, 3H, C9-CH3), 0,94-0,87 (m, 12H, Si(CH2CH3)3 e C7-H3), 0,60-0,45 (m, 6H,
Si (CH2CH3) 3) ; 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz, 300 K) δ 215,3, 169, 7, 73, 1, 65, 1, 52, 9, 52, 7, 49, 2, 48, 1, 45,1, 40, 38, 8, 32, 1, 26,7, 21,5, 20-9, 21, 0, 20,4, 8,5, 7, 6, 7, 5, 5, 4; IR (KBr)vmax 2958s, 2913m, 2878s, 1702s, 1391m, 1333s, 1312m, 1267m, 1237n, 1219m, 1166m, 1136s, 1087s, 743m, 539m cm-1; MS (ES +) m/z (%) 769 (3, [3M+Ca] 2+), 538 (6, [M+K]+), 522 (100, [M+Na]+) , 519 (97, [2M+Ca] 2+), 500 (5, [M+H]+). ΡΕ1539768 44 45 ΡΕ1539768 EXEMPLO 5
Composto 6 com grupos protectores TBDMS
46 ΡΕ1539768
Produto Aldol (3)
Uma solução de 2 (750 mg, 1,50 mmol) em CH2C12 (5,6 mL) a -78°C sob uma atmosfera de árgon foi tratada sequencialmente com uma solução 0,5 M de TiCl4 em CH2C12 (3,00 mL, 1,50 mmol) e N-etildiisopropilamina (257 1, 1,50 mmol), e a solução desenvolveu imediatamente uma cor vermelha escura intensa. Após agitação a -78°C durante 10 minutos, adicionou-se gota a gota uma solução de 1 (900 mg, 1,65 mmol) em CH2C12 (1,9 mL) . Então, a solução reaccional foi agitada a -78°C durante 1 hora e em seguida foi aquecida a 0°C e agitada durante mais 15 minutos altura em que a reacção foi considerada completa (TLC). A reacção foi desactivada a 0°c pela adição de tampão fosfato (pH 7, 4 mL) e diluída com TBME (5 mL). A camada aquosa foi extraída com TBME (2x5 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaHC03 (2x4 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (4 mL), seca com MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (50 g de Si02, hepta-no/AcOEt 2:1) para proporcionar o produto aldol 3 (1200 mg, 70% baseado em 1) como um óleo amarelado claro. Rf = 0,42 (Si02, 1:2 heptano-AcOEt) ; MS(ES+) m/z (%) 1084 (5, [M + K]+), 1067 (100, [M + Na]+) , 1045 (26, [M+H]+). Éter TBDMS (4)
Uma solução de 3 (1,20 g, 1,15 mmol) em CH2C12 47 ΡΕ1539768 (15 mL) a 0°C sob uma atmosfera de árgon foi tratada sequencialmente com 2,6-lutidina (0,87 mL, 7,49 mmol) e trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsililo (1,32 mL, 5,74 mmol). Após agitação a 0°C durante 14 horas, a reacção foi processada pela adição de HC1 0,1 N aquoso (5 mL) conjuntamente com CH2C12 (5 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 5 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com NaHC03 aquoso saturado (2x5 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 mL), secos com MgS04 e concentrados em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia "flash" (50 g de Si02, heptano/AcOEt 2:1) para proporcionar o composto 16 (893 mg, 67%) como um óleo amarelado claro. Rf = 0,70 (Si02, 1:2 heptano-AcOEt); MS (ES+) m/z (%) 1197 (12, [M + K]+), 1081 (100, [M + Na]+), 1059 (31, [Μ + H] + ), 599 (75, [M + Ca]2+). Ácido carboxílico (5)
Uma solução de 4 (318 mg, 0,274 mmol) em 1,2-dimethoxietano (4,8 mL) a 0°C foi tratada sequencialmente com TBAOH (730 mL, 2,76 mmol) e H202 a 30% (280 1, 2,74 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 5 horas antes de ser processada: Uma solução aquosa saturada de NH4C1 (2 mL) foi adicionada conjuntamente com TBME (2 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com TBME (2x2 mL). Os extractos orgânicos foram lavados sucessivamente com solução aquosa saturada de 48 ΡΕ1539768
NaHCC>3 (2x2 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 mL), foram combinados, secos com MgS04 e concentrados em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (15 g de Si02, heptano/AcOEt 1:1 contendo 1% de AcOH) para proporcionar o composto 5 (103 mg, 39%) como um sólido amarelado claro. Rf = 0,41 (Si02, 3:3:4 CH2Cl2-CH3CN-hexanos); MS (ES+) m/z (%) 984 (100, [M + Na]+) , 962 (12, [Μ + H]+) .
Epóxido de metilo (6)
Uma solução de 5 (78 mg, 0,081 mmol) em THF (1,6 mL) à temperatura ambiente foi tratada gota a gota com uma solução 1 M de LiBHEt3 em THF (970 11, 0, 97 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção foi desactivada pela adição de Na4Cl aquoso saturado (2 mL) conjuntamente com TBME (2 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com TBME (2x2 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com NaHC03 aquoso saturado (2 x 2 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 mL), lavados com MgS04 e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatograf ia "flash" (6 g de Si02, heptano/AcOEt 1:1 contendo 1% de AcOH) para proporcionar o composto 6 (60 mg, 85%) como um óleo amarelado claro. Rf = 0,56 (Si02 1:1 heptano-AcOEt com 1% de AcOH); MS (ES+) m/z (%) 890 (100, [M +Na]+) , 868 (50, [M + H]+). 49 ΡΕ1539768
Exemplo 6
Aldeído 1 com um grupo protector TES e um grupo protector TBDMS
50 ΡΕ1539768 Éster metílico do ácido (2E, 6E) -(S)-5-hidroxi-2-[(S)-5'-hidroxi-4'-metil-pentil)-6-metil-7-(2"-metil-tiazol-4"-il]-hepta-2,6-dienóico (12)
Num balão de teflon contendo 24 mL de complexo de HF-piridina (839 mol) a -10°C adicionou-se éster alilico (XIII) (10,0 g, 16,8 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos a -10°C altura em que se considerou a reacção completa pelo desaparecimento do material de partida (TLC) e foi imediatamente desactivada. A mistura foi vertida sobre uma suspensão com agitação de NaHC03 (70 g) em água (100 mL) conjuntamente com TBME (100 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com TBME (3 x 80 mL). Os extractos orgânicos foram combinados e foram lavados com 150 mL de HC1 0,1 N e secos sobre MgS04. A concentração em vácuo proporcionou o diol em bruto (2) (6,34 g) que foi directamente submetido à reacção seguinte. Rf = 0,06 (Si02, 1:1 heptano-AcOEt); ^-NMR (DMSO- d6 , 300 MHz, : 300 K) δ 6, 90 (S, 1H, Cs-H), 6,75 (t r 1H, J = 7, 5 Hz, C3-H), 6, 51 (s, 1H, C7- -H), 4,23 (t, J = 6, 3 Hz, 1H, c3- -H), 3 ,65 (S , 3H, CO2CH3), 3,· 41 (dd, J = 10,5, 6, 0 Hz, 1H, C5· -Ha), : 3,34 (dd, J : = 10, 5, 6,3 ; Hz, 1H, C5-Hb) , : 2,6 4 (s, 3H, c2- -ch3) , 2, 46 (t, J = 6, 9 1 Hz, 2H, C4-H2), 2,25 (t, r J = 7,2 Hz , 2H, Ci-H2) , 2 -00 (s, 3H, C 6-CH3), 1,70-1,55 e 1, ,53- 1,25 (2 br m, 6 H, c2- H2, C3-H a f C4, - -H, Cs-OH e C5-OH) , 1 f 15- 1,00 (m , 1H, C3-Hb), , o, .85 (d, J = = 6, 6 Hz, 3H, C4-CH3) . 51 ΡΕ1539768 Éster metílico do ácido (2E,6E)-(S)-6-metil-7-(2'-metil-tiazol-4'-il)-2-[(S)-4"-metil-5"-trietilsilaniloxi-pentil]-5-trietilsilaniloxi-hepta-2,6-dienóico (XIII')
Uma solução de diol em bruto (12) (6,33 g, 14 mmol) em CH2CI2 (150 mL) a 0°C, foi tratada sequencialmente com I\7-etildiisopropilamina (23,6 mL, 138 mmol), 4-(W,W-dimetilamino)-pyridina (70 mg, 0,57 mmol) e trietilcloros-silano (10,9 mL, 86,1 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção foi desactivada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (150 mL) e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 200 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com 200 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrados em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia (Si02, 20-30% hexanos/AcOEt eluição de gradiente) deu 8,6 g (86% em dois passos) de diol TES protegido (XIII'). Rf = 0,63 (Si02, 1:1 heptano-AcOEt); XH-NMR (DMSO-d6,400 MHz, 300 K) d 7,26 (s, d, Cs-H) 6,73 (t, J = 7,3 Hz, 1H, C3-H), 6,48 (s, 1H, C7-H) , 4,30 (t, J = 6,7 Hz, 1 H, Cs-H), 3,65 (s, 3H, C02CH3), 3,41 (dd, J = 9,8, 5,9 Hz, 1H, C5-Ha) , 3,36 (dd, J = 9,8, 6,3 Hz, 1H, Cs-Hb), 2,66 (s, 3H, C2-CH3), 2-45 (t, J = 6,7 Hz, 2H, C4-H2), 2,30-2,20 (br m, 2H, Ci-H2), 2,04 (s, 3H, C6-CH3), 1,59-1, 47 (br m, 1H, C4-H) , 1,45-1,23 (br m, 3H, C2-H2 e C3-Ha) , 1,01-1,00 (br m, 1H, C3-Hb) , 0, 98-0, 88 (m, 18H, dois
Si (CH2CH3) 3), 0,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H, C4-CH3) , 0,62-0,52 (m, 12H, dois Si (CH2CH3) 3) ; IR (película) vmax 2953s, 2934s, 2913s, 2875s, 1713s, 1644w, 1505w, 1459m, 1437m, 1414w, 52 ΡΕ1539768 1376w, 1285m, 1269m, 1241 m, 1185m, 1120m, 1072m, 1006m, 744m, 723s cm-1; MS (ES+) m/z (%) 618 (100, [M +Na] + ), 596 (72, [M + H]+). (2Ε, 6E) - (S)-6-Metil-7- (2' -metil-tiazol-4' -il) -2- [ (S) -4"-metil-5"-trietilsilaniloxi-pentil]-5-trietilsilaniloxi-hepta-2,6-dien-l-ol (XIV) A uma solução de éster alílico (XIII') (45,54 g, 76,4 mmol) em THF (250 mL), adicionou-se DIBAL-H 1,5 M em tolueno (153 mL, 229 mmol) a -78°C. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a -78°C. A reacção foi desac-tivada pela adição lenta de 115 mL de HC1 2 N e foi diluída com 10 0 mL de TBME. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com TBME (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 100 mL de NaHC03, seguido por 100 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e foram secas sobre MgSCt. A concentração em vácuo proporcionou 51,53 g de álcool alílico em bruto que foi cromatografado (Si02, 20-40% hexanos/AcOEt eluição de gradiente) para dar 32,5 g (75 %) de álcool alílico puro (XIV). Rf = 0,47 (Si02, 1:1 heptano-AcOEt); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz , 300 K) d 7, 29 (£ 3, 1H, C 5—H), 6,38 (s , 1H, C7 -H), 5-29 (t, r J = 7, 1 Hz, 1 H, c3-h), 4,60 (t, J = 5,4 Hz, 1H, 0 1 o 4,10 (t, , J = 6, 4 Hz, 1H, Cs-H), 3,79 (d, J = 5,1 Hz, 2H, Ci-H2) 1 / 3,40 (dd, J = 9,8, 5,9 Hz, 1H, Cs-Ha), 3,33 (dd, J = = 9,8, 6/ ,5 Hz, 1H, Cs-Hb), 2,64 (s, 3H, c2-ch3), 2,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H, C4-H2) , 1,99 (s, 3H, C6-CH3 ), 2,00- 1,90 (br m, 2H, C i-H 2), 1 ,58-1 ,46 (m, 1H, C4-H), 1 ,43-1,22 (m, 53 ΡΕ1539768 3H, C3-Ha e C2-H2), 1,08- -o, ,91 (m, 1H , c3- -Hb) , 0,95-0,85 (m, 18H, dois Si(CH2CH 3)3), 0, 82 (d, J = 6, 7 Hz , 3H, C4-CH3), 0,58 -0,50 (m, 12H, dois S Í(CH2CH; 3)3) ; 13C -NMR (DMSO-d6, 125 MHz, 300 K) 164, 1, 152, 5, 141 ,1, 140 ,7, 119,9, 118 ,4, 116, 6, 78, 8, 67,3 , 64, 6, 35,2, 34 ,4, 32, 9 , 28,0, 25 ,4, Oh co \—1 , 16,6 , 13,7, 6,74, 6 ,72, 4, 3, 4,0; IR (pelicula) Vmax 3341s (br), 2952s, 2932s, 2874s, 1508m, 1458m, 1414m, 1378w, 1238w, 1190m, 1071s, 1016s, 883w, 829w, 743m, 728m cm-1; MS (ES+) m/z (%) 590 (28. [M+Na]+), 568 (100, [M+H]+). {(2S,3S)-3-[(E)-(S)-3'-Metil-4'-(2''-metil-tiazol-4"-il)-2-trietilsifaniloxi-but-3-enil]-2-[(S)-4'''-metil-5'' trietilsilaniloxi-pentil]-oxiranil}-metanol (XV)
Num balão seco sob árgon, 5,00 g (8,80 mmol) de álcool alílico (4) foram dissolvidos em 100 mL de CH2C12. Adicionou-se crivo molecular 4A (g) e a temperatura da mistura foi estabelecida a -30°C. L-tartarato de (+) dietilo (7,46 mL, 4,40 mmol) seguidos por isopropóxido de titânio (IV) (10,35 mL, 3,52 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a -30°C enquanto que a solução desenvolveu gradualmente uma cor amarela esverdeada. Em seguida adicionou-se 3,52 mL de hidroperóxido de terc-butilo (19,36 mmol). A reacção foi deixada de um dia para o outro a -25°C e foi desactivada com 100 mL de NaHS03 e bem agitada. O filtrado foi extraído com TBME (2 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 80 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para 54 ΡΕ1539768 proporcionar 7,24 g do produto em bruto. Após purificação por cromatografia (1:1 hexanos/AcOEt), obteve-se 5,2 g (100%) de epóxido álcool (XV). Rf= 0,38 (Si02, 1:1 heptano-
AcOEt) ; 1H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz, 300K) d 7,28 (s, 1H, C5"- H), 6- 44 (S, 1H, C4-H), 4, 30 (dd, J = 8,2 , 4,1 Hz , 1H, , cv- H), 3, 46 (d, J = 12,2 Hz, 1H, Cr -Ha), 3, 39 (dd, J = 10,2, 6,0 Hz , 1H, C5'"Ha) , 3, 34 (dd, J = 10,2, 6,2 Hz, 1H, C5”'- Hb), 3 ,27 (d, J = 12,2 Hz , 1H, C i-Hb), 2 ,90 (dd, J = 7,3, 4,6 Hz, 1H, C3-H), 2,63 (s, 3H, C2"-CH3), 1,98 (s, 3H, C3-CH3), 1,81 (ddd, J = 12,3, 8,2, 4,6 Hz, 1H, Ci--Ha), 1,68-1,20 (4 m, 7H, Ci'-Hb, Ci-<H2, C2«»H2, C3-.-Ha, C4"'H), 1,08- 0,98 (m, 1H, C3" <Hb) , 0,83 (m, 18H dois Si (CH2CH3) 3) , 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H, C4-CH3) r 0,63-0 ,50(m, 12H, dois Si (CH2CH3)3) ; 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz, 300 K) δ 164,7, 152,6, 141,2, 118-7, 117,1, 76, 3, 67,6, 63,6, 63,6, 60,2, 57,5, 35,5, 35,4, 33,3, 28,7, 22,3, 19,1, 16,8, 14,4, 13,9, 7,1, 7,0, 4,4, 4,3; IR (película) vmax 3403s (br), 2954s, 2876s, 1507m, 1459m, 1414m, 1377m, 1239m, 1185m, 1084s, 1007s, 976w, 802w, 744s, 676w cm-1; MS (ES) m/z (%) 606 (52, [M + Na]+), 584 (100, [M + H]+). Éster (2S, 3S)-3[(E)-3'-metil-4'-{2''-metil-tiazol-4''-il)-2-trietilsilaniloxi-but-3-enil]-2[(S)-4'''-metil-5'''-trietilsilaniloxi-pentil]-oxiranilmetílico do ácido metanossulfónico (XVI) A uma solução de epóxido álcool (XV) (11,71 g, 20,0 mmol) em CH2C12 (148 mL) acrescentou-se 10,3 mL (60,1 mmol) de N-etildiisopropilamina a 0°C. A mistura resultante 55 ΡΕ1539768
foi agitada durante 15 minutos a 0°C. Então, adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (2,33 mL, 30,1 mmol). Após agitação durante 1 hora a 0°C, a solução reaccional foi desactivada com 50 mL de H20 e 50 mL de TBME. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com TBME (50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com HC1 0,1 N (40 mL), NaHC03 aquoso saturado (2 x 40 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e secos sobre MgS04. A concentração em vácuo proporcionou 13,7 de mesilato epóxido (XVI) que não necessitou de mais purificação. Rf = 0,55 (Si02, 1:1 heptano-AcOEt): ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K), d 7,34 (s, 1H, C5"'H), 6,49 (s, 1H, C4, H), 4,38 (d, J = 11, 4 Hz , 1H, Ci-Ha), 4,34 (dd, J = 8,2, 3,7 Hz , 1H, C2 -H), 4,07 (d , J = 11,4 Hz, 1H , Ci- -Hb), 3,43 (dd, J = 9, 8, 5,9 Hz, 1H, Cs-Ha), 3,37 (dd, J = 9,8, 6,3 Hz, 1H, C5-Hb ), : 3, 33 (s, 3H, S02CH3), 3,06 (dd, J = 7,0, 4,6 Hz, 1H, c3-h ), 2,66 (s, 3H, C2-CH3), 2,03 (s, 3H, c3- CH3) , , 1,89 (ddd, j = 15 ,2, 7,0, 3,7 Hz, 1H, Ci-Ha d, 1 ,77- 1,20 (5m, 7H; Cr -Hb, CiH 2, C: 2H2, C3-Ha, C4-H), 1,12- 1, 03 (m. 1H, C3Hb), 0,97-0,88 (m, 18H, dois Si (CH2CH3) 3) , 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H, C4-CH3), 0,63-0,50 (m, 12H, dois Si (CH2CH3) 3) ; 13C-NMR ( ;DMSO-d6, 125 MHz, 300 K) d 164,2, 152, 3, 140 ,5 118,6, 117,0, 75,8, 72, 1, 67, 2, 60,4, 57,8, 36 ,6, 35 ,1 34,6, 32 ,8, 28 ,1, 21, ,7, 18,9, 16, 5, 13,6, 6,8, 6,7, 4 ,3 4,0; MS (ES+) m/z ( :%) 684 ( 100, , [M + Na]+), 662 ( 54 [M+H]+] . Éster (2S,3S)-2-[ (S)-t'-hidroxi-4'-metil-pentil]-3-[(E)-(S)-3"-metil-4"-(2"'-metil-tiazol-4"'-il)-2-trietil- 56 ΡΕ1539768 silaniloxi-but-3-enil]-oxiranilmetílico do ácido metanos-sul fónico (XVII)
Uma solução de éter bis-TES (XVI) (4,89 g, 7,38 mmol) em THF/Ac0H/H20 (10:2:1 v/v/v, 115 mL) foi aquecida a 50°C durante 15 horas. Para desactivar a reacção, adicionou-se 460 mL de solução aquosa saturada de NaHC03 e a mistura foi extraída com tbme (2 x 250 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar 4,73 g do produto em bruto. A purificação por cromatografia "flash" (Si02; 30-60%
AcOEt/hexano eluição de gradiente) deu 3,10 g (79% em dois passos baseado em XV) de álcool (XVII) . Rf = 0,15 (Si02, 1:1 heptano-AcOEt) ; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) d 7,42 (S, 1H, C5'' '-H) , 6, 50 (s, 1H, C4' "-H) 4, 38 (d ·, J = 11,3 Hz, 1H, Ci -H8), 4,36 (dd, k J = = 8 ,3, 4, 6 Hz, , 1H, c2- ”-H, parcialmente obscurecido por Ci- Ha) , 4, 07 (d, , J = 11,8 Hz, 1H, Ci- Ha), 3,30-3, 23 (m, 1H, C5- -Ha), 3,20 (£ 3, 3H, S02CH3), 3,22 -3, 14 (m, 1H, r CS-Hb r parcialmente obscurecido por SO2CH3) , , 3,06 (dd, J = 7,1 , 4 ,4 Hz, 1H, C3- H) , 2,67 (s, 3H, C2"'- -CH 3), 2,04 (s, 3H, C3 ' '-CH3) , 1,90 (ddd f J = 14 ,2, 8,3, 4,4 Hz, /1H, Ci--Ha) , 1,70- -l,í 38 1 (m, 1H, Ci Hb), 1 ,54- 1,32 (m, 6H, Ci'-H2, C2 -H2, C3'- -Ha, C4, -H), 1,10- 0, 98 (m, 1H, C3'- Hb), 0, 93 (t, j = ε 1,0 Hz, 9H, Si (CH2CH3) 3) , 0, 84 (d, J = 6,6 Hz, 3H, C4-CH3), 0, 60 (q, J = = 8, 0 Hz , 6H, Si (CH2CH3 ) 3 ) r 13C- NMR (DMSOdô,100 MH z, 300 K) d 165,1 , 153, 2, 141,5 , 119,4, 117, 9, 76,6, 73,3, , 67,0, 6 1,2, 58 ,6, 36 ',6 , 36,0, 35, 5, 33,9 , 29,0, 22,6, 19,7, 1 7,5, , 14 , 9, 14,5, 7, 63, 7, 58, 5,1; 57 ΡΕ1539768 IR (película) vmax 3410s (br), 2955s, 2876s, 1655w, 1505w, 1459m, 1414m, 1359s, 1270w, 1239w, 1177s, 1081m, 1006m, 958m, 833m, 745m, 529m cm MS (ES+) m/z (%) 586 (5, [Μ+Κ]+), 570 (100, [M+Na]+) , 548 (8, [Μ+Η]+). Éster (2S,3S)-3-[(Ε)-(S)-3'-methyl-4'-(2"-metil-tia-zol-4"-il)-2-trietilsilaniloxi-but-3-enil]-2-[(S)—4 *'' -metil-5'''-oxo-pentil]-oxiranilmetílico do ácido metanos-sul fónico (1)
A uma solução de álcool (xvn) (2,00 g, 3,65 mmol) em CH2C12 (10 mL) a 0°C adicionou-se sequencialmente trietilamina (3,86 mL, 27,7 mmol), DMSO (6,48 mL, 91,3mmol) e complexo de piridínio S03 (2,32 g, 14,6 mmol) em DMSO (26 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 0°C. A reacção foi desactivada com uma solução aquosa de NaHS04 (40%, 120 mL) e TBME (150 mL) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado (2 x 100 mL) . Estas camadas aquosas foram re-extraidas com TBME (2 x 100 mL) . Os extractos orgânicos foram combinados e lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secos sobre MgS04 e concentrados em vácuo para dar 1,94 g do produto em bruto. A purificação por cromatografia "flash" (Si02, 50-70% AcOEt/hexano elui-ção de gradiente) proporcionou 1,63 g (82%) de aldeido puro (1). Rf = 0,30 (Si02, 1:1 heptano-AcOEt); 1H-NMR (CDC13, 500 MHz, 300 K) d 9,61 (d, J = 1,7 Hz, 1 H, CHO), 6,95 (s, 1H, Cs-H), 6,52 (s, 1 H, C4-H), 4,33 (dd, J = 4,4 Hz, 1H, C2-H, parcialmente obscurecido por C4-Ha), 4,34 (d, J = 11,4 Hz, 58 ΡΕ1539768 1Η, Ci-Ha), 4,08 (d, J = 11,4 Ηζ,ΐΗ, Ci-Hb) , 3,11 (dd, J= 7,8, 3,9 Hz, 1 H, C3-H) , 3,05 (s, 3H, S02CH3) , 2,71 (s, 3H, C2-CH3), 2,33 (m, 1H, C4-H), 2,02 (s, 3H, C3-CH3), 1,99-1,32 (6 m, 8H, Ci-H2, Ci-H2, C2-H2, C3-H2), 1,11 (d, J = 7,1 Hz, 3H, C4-CH3), 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 9H, Si (CH2CH3) 3) , 0,61 (q, J = 8,0 Hz, 6H, Si (CH2CH3)3); 13C-NMR (CDCI3, 125 MHz, 300 K) d 204,7, 164,8, 152,8, 141,8, 119,2, 115,8, 76,0, 72,0, 60, 7, 59, 0, 46,3, 37, 8, 35,3, 30,5, 28,3, 22, 5, 19, 4, 14, 1, 13,5, 7,0, 4,9;; IR (película) v 2956s, 2876s, 2720w, 1724s, 1658w, 1508m, 1459m, 1414w, 1358s, 1240w, 1177s, 1079m, 1006m, 957m, 883w, 828m, 745m, 529m crrT1; MS (ES + ) m/z 546 (100, [M+H]+). MS (ES+) m/z 546 (100, [M+H]+).
Lisboa, 5 de Dezembro de 2007
Claims (8)
- ΡΕ1539768 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de derivados de epotilona de fórmula 9(9) em que Rl é metilo e R2 tem o significado de um arilo não substituído ou substituído, um heteroarilo não substituído ou substituído ou m radical heterociclico substituído fundido com um núcleo benzeno e os seus sais com catiões metálicos, caracterizado por a) fazer reagir um composto de fórmula 1(D em que R2 tem os significados acima referidos e o grupo mesilato pode ser substituído por um grupo tosilato e outros semelhantes e 2 ΡΕ1539768é um grupo protector álcool, com um derivado de sultam de fórmula 2, como, por exemplo,0 õ O t
- 2. Processo de acordo com o passo a) da reivindicação 1, caracterizado por os compostos de fórmula 1 serem feitos reagir com um composto de fórmula 2, por exemplo na presença de TiC14 e base de Hunig (iPr2Net) em diclorometano a uma temperatura de -78 C e em seguida a uma temperatura de 0°C obtendo-se novos compostos de fórmula 3. 7 ΡΕ1539768(2) numa reacção de aldol selectiva na presença de um ácido de Lewis e adição de uma base num solvente inerte a temperaturas baixas entre -50°C a -100°C e em seguida a temperaturas elevadas entre -20°C a +20°C obtendo-se um composto de fórmula 3em que R2 e (3) 3 ΡΕ1539768têm os significados acima referidos, e b) os compostos de fórmula 3 acima obtidos são feitos reagir a temperaturas entre -70°C e 25°C na presença de um composto formador de éter silílico e compostos formadores de 2,6-lutidina de fórmula 4 em que R2 e
- 3. Processo de acordo com o passo b) da reivindicação 1, caracterizado pelos compostos de fórmula 3 obtidos serem feitos reagir com um composto formador de éter sililico na presença de 2,6-lutidina a temperaturas entre -20°C e +20°C, especialmente a uma temperatura de -10°C em diclorometano como um solvente inerte formando compostos de fórmula 4.
- 4. Processo de acordo com o passo c) da reivindicação 1, caracterizado pelos compostos de fórmula 4 obtidos serem convertidos para o ácido carboxilico pela separação do grupo quiral auxiliar com TBA0H/H202 em DME ou Li02 em THF/Me0H/H20 obtendo-se um composto de fórmula 5.(4)têm os significados acima referidos, e c) converter um composto de fórmula 4 acima para o ácido carboxilico separando o grupo quiral auxiliar com TBA0H/H202 em D ME ou Li02H em THF/Me0H/H20 obtendo-se um composto de fórmula 5 ΡΕ1539768 4em que R2 e /-'"N I f*} têm os significados acima referidos, e d) fazer reagir compostos de fórmula 5 acima com um agente redutor num solvente inerte clivando o grupo mesilato ou tosilato ou semelhantes obtendo-se um composto de fórmula 6em que R2 tem os significados acima referidos. 5 ΡΕ1539768 e) hidrolisar os compostos de fórmula 6 acima com um reagente de dessililação ou um ácido num solvente inerte ou uma sua mistura, e.g., TASF ou HF-piridina em THF, obtendo um composto dessililado selectivamente de fórmula 7em que R2 etêm os significados acima referidos, e f) compostos de fórmula 7 obtidos por macrolac-tonização de acordo com as condições descritas por M. Yamaguchi et al. Buli. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1989, obtendo-se um derivado de epotilona de fórmula 8 totalmente protegido
- 5. Processo de acordo com o passo d) da reivindicação 1, caracterizado pelos compostos de fórmula 5 obtidos serem feitos reagir com LiBHEt3 como reagente redutor em THF como solvente inerte para clivar o grupo mesilato ou grupo tosilato ou outros semelhantes obtendo-se um composto de fórmula 6.
- 6. Processo de acordo com o passo e) da reivindicação 1, caracterizado por os compostos de fórmula 6 obtidos serem hidrolisados com um reagente de dessililação especialmente com TASF ou um ácido orgânico especialmente HF-piridina num solvente inerte, e.g. piridina ou THF, obtendo-se compostos de fórmula 7. ΡΕ15397686 ΡΕ1539768 em que R2 etêm os significados acima referidos, e g) tratar um composto de fórmula 8 obtido com HF-piridina num solvente inerte a temperaturas entre 0°C e 30°C e clivar ambos os grupos protectores sililo obtendo-se derivados de epotilona de fórmula 9em que Rl é metilo e R2 tem os significados acima referidos e opcionalmente converter os compostos de fórmula 9 em que Rl e R2 têm os significados definidos na fórmula 9 para um sal com catiões metálicos através de métodos convencionais.
- 7. Processo de acordo com o passo f) da reivindicação 1, caracterizado pelos compostos de fórmula 7 obtidos serem macrolactonizados de acordo com Yamaguchi et al., e.g. tratar o ácido hidroxilico com Et3N e cloreto de 2,4,6-trichlorobenzoílo a temperaturas baixas, e.g. 0 C e em seguida a mistura reaccional é adicionada a uma solução de 4-DMAP em tolueno e a temperatura é aumentada para cerca de 75°C obtendo-se compostos de fórmula 8.
- 8. Processo de acordo com o passo g) da reivindicação 1, caracterizado pelos derivados de epotilona de fórmula 8 obtidos serem tratados com HF-piridina em piridina como um solvente inerte e após clivagem de ambos os grupos protectoresobtêm-se derivados de epotilona de fórmula 9 e opcionalmente converter compostos de fórmula 9 em que Rl e R2 têm os significados definidos na fórmula 9 para um sal com catiões metálicos através de métodos convencionais. Lisboa, 5 de Dezembro de 2007 1 ΡΕ1539768 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WOS719G86A 1 WQ 8230355 A • WO 9825029 A, K.G. Nfcoíaou · W0 9S82514A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * K.C. HÍCOLAOU. Tetrafteórm, 1998. voi,. 54, 712.7-7168 M, yasaaguchí et ai BM.Cftem.Soe.Jpn., 1979, vai. 52,1989 ♦ Csn. J. Cftm, 1992, voi. 70,1427 1 SCHiNZER et a). Citem. Eur. 1. 1996, vof. 2 (11}, 1477-1482 ♦ K.C. ftlCGLAOU et ai. Angew. Cftem., 1987, voi. 109,170-172 • Estore, 1997, VOi. 387,268-272 * K.C. NíCOLAOUs Cftem. Commun.. 1997.. 2343-2344
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