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PT1571145E - Compostos de piperidina substituídos para utilização de antagonistas do receptor de histamina h3 - Google Patents

Compostos de piperidina substituídos para utilização de antagonistas do receptor de histamina h3 Download PDF

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Publication number
PT1571145E
PT1571145E PT05009405T PT05009405T PT1571145E PT 1571145 E PT1571145 E PT 1571145E PT 05009405 T PT05009405 T PT 05009405T PT 05009405 T PT05009405 T PT 05009405T PT 1571145 E PT1571145 E PT 1571145E
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PT
Portugal
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alkyl
mmol
compound
substituted
compound according
Prior art date
Application number
PT05009405T
Other languages
English (en)
Inventor
Pauline C Ting
Wing C Tom
Stuart B Rosenblum
John J Piwinski
Kevin D Mccormick
Robert G Aslanian
Michael Y Berlin
Christopher W Boyce
Pietro Mangiaracina
Mwangi Wa Mutahi
Neng-Yang Shih
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PT1571145E publication Critical patent/PT1571145E/pt

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Description

ΕΡ 1 571 145/ΡΤ DESCRIÇÃO "Compostos de piperidina substituídos para utilização de antagonistas do receptor de histamina H3"
Antecedentes do invento
Em WO 95/14007 publicada em 26 de Maio 1995 revelam-se antagonistas de receptor H3 do tipo imidazole.
Em WO99/24405 publicada em 20 de Maio de 1999 revelam-se ligandos receptor H3 do tipo imidazole.
Em US 5869479 concedida em 9 de Fevereiro de 1999 são reveladas composições para o tratamento dos sintomas de rinite alérgica utilizando uma combinação de pelo menos um antagonista de receptor de histamina Hi e pelo menos um antagonista de receptor de histamina H3.
Face ao interesse na especialidade em compostos que afectam receptores H3, novos compostos que são antagonistas de receptores H3 seriam uma contribuição bem-vinda para a especialidade. Este invento proporciona uma tal contribuição.
Sumário do invento
O presente invento proporciona novos compostos de estrutura I
(D ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, onde: (1) R1 é seleccionado entre: (a) arilo; (b) heteroarilo; (c) heterocicloalquilo; (d) alquilo; (e) cicloalquilo; ou (f) alquilarilo; 2 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ onde os referidos grupos R1 estão opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente entre: 2 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ (1) halogéneo (e.g., Br, F ou Cl, preferivelmente F ou Cl); (2) hidroxilo (i.e., -OH); (3) alcoxi inferior (e preferivelmente alcoxi preferivelmente alcoxi preferivelmente metoxi); (4) -CF3; (5) CF30-; (6) (7)(8) (9) -C02R1; (10) -CON (R1) 2 onde cada R1 é idêntico ou diferente; (11) -S (O) mN (R20) 2 onde cada R20 idêntico ou diferente é H ou um grupo alquilo, preferivelmente alquilo Ci a C4, muito preferivelmente alquilo C1-C2, e mais preferivelmente metilo; (12) -CN; ou (13) alquilo; ou -NR1R2 ; fenilo; -NO2,
Ci Ci alcoxi a a
Ci C4,c2, a C6, muito ma is (2) R1 entre: e X em conjunto formam um grupo seleccionado
1 M1 é carbono; 2 M2 é N; 3 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ átomos de anel sendo carbono, e o referido anel heteroarilo de cinco membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre: azoto, oxigénio ou enxofre com os restantes átomos de anel sendo carbono; os referidos anéis heteroarilo de cinco ou seis membros estando opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF3, CF30-, -NR4R5, fenilo, -N02, -C02R4, -CON(R4)2 onde cada R4 é idêntico ou diferente, -CH2NR4R5, - (N) C (NR4R5) 2 ou -CN; (11) R4 é seleccionado entre: hidrogénio, alquilo C1-C6, arilo, alquilarilo, os referidos grupos arilo e alquilarilo estando opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados entre: halogéneo, -CF3, -OCF3, -OH, -N(R45)2, -C02R45, -C(0)N(R45) ou -CN; onde cada R45 é seleccionado independentemente entre: H, alquilo, alquilarilo ou alquilarilo onde a referida porção arilo está substituída com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre -CF3, -OH, halogéneo, alquilo, -N02 ou -CN; (12) R5 é seleccionado entre: hidrogénio, alquilo Ci-C6, -C (0) R4, -C(0)2R4 ou -C(0)N(R4)2 onde cada R4 é seleccionado independentemente, e R4 é como definido acima; (13) ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquilo de cinco ou seis membros (e.g., morfolina); (14) R6 é seleccionado entre: alquilo, arilo, alquilarilo, halogéneo, hidroxilo, alcoxi inferior, -CF3, CF30-, -NR4R5, fenilo, -N02, -C02R4, -CON(R4)2 onde cada R4 é idêntico ou diferente, ou -CN; (15) R12 é seleccionado entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi ou fluoro; (16) R13 é seleccionado entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi ou fluoro; (17) a (subscrito para R12) é 0 a 2; (18) b (subscrito para R3) é 0 a 2; (19) c (subscrito para R6) é 0 a 2; (20) m é 1 ou 2; (21) n é 1, 2 ou 3; e (22) P é 1, 2 ou 3, com a condição de quando M3 e M4 são ambos azoto, então p é 2 ou 3 (i.e., p não é 1 quando M3 e M2 são ambos azoto). 4 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Este invento proporciona também composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de composto de Fórmula I, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos do invento podem ser utilizados num método de tratamento de: alergia, respostas das vias aéreas (e.g., vias aéreas superiores) induzidas por alergia, congestão (e.g., congestão nasal), hipotensão, doença cardiovascular, doenças do tracto GI, hipermotilidade e hipomotilidade e secreção ácida do tracto gastrintestinal, obesidade, perturbações do sono (e.g., hipersomnia, sonolência e narcolepsia), distúrbios do sistema nervoso central, desordem de hiperactividade com défice de atenção (DHDA), hipo e hiperactividade do sistema nervoso central (por exemplo, agitação e depressão), e outras perturbações do SNC (tais como Alzheimer, esquizofrenia e enxaqueca) compreendendo a administração a um paciente necessitado de um tal tratamento (e.g., um mamífero, tal como um ser humano) de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.
Os compostos do invento podem também ser utilizados num método de tratamento de: alergia compreendendo a administração a um paciente necessitado de um tal tratamento (e.g., um mamífero, tal como um ser humano) de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.
Os compostos do invento podem também ser utilizados num método de tratamento de: respostas das vias aéreas (e.g., vias aéreas superiores) induzidas por alergia compreendendo a administração a um paciente necessitado de um tal tratamento (e.g., um mamífero, tal como um ser humano) de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.
Os compostos do invento podem também ser utilizados num método de tratamento de: congestão (e.g., congestão nasal) compreendendo a administração a um paciente necessitado de um tal tratamento (e.g., um mamífero, tal como um ser humano) de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.
Este invento proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I e de uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor Hi em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável. 5 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Os compostos do invento podem também ser utilizados num método de tratamento de: alergia, respostas das vias aéreas (e.g., vias aéreas superiores) induzidas por alergia e congestão (e.g., congestão nasal) compreendendo a administração a um paciente necessitado de um tal tratamento (e.g., um mamífero, tal como um ser humano) de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor Hi.
Os compostos do invento podem também ser utilizados num método de tratamento de: alergia compreendendo a administração a um paciente necessitado de um tal tratamento (e.g., um mamífero, tal como um ser humano) de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor Hi.
Os compostos do invento podem também ser utilizados num método de tratamento de: respostas das vias aéreas (e.g., vias aéreas superiores) induzidas por alergia compreendendo a administração a um paciente necessitado de um tal tratamento (e.g., um mamífero, tal como um ser humano) de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor Hi.
Os compostos do invento podem também ser utilizados num método de tratamento de: congestão (e.g., congestão nasal) compreendendo a administração a um paciente necessitado de um tal tratamento (e.g., um mamífero, tal como um ser humano) de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I em combinação com uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor Hi.
Descrição detalhada do invento
Como aqui utilizados, os termos seguintes têm os significados seguintes, a não ser onde indicado de outro modo: alquilo - (incluindo as porções alquilo de alcoxi e alquilarilo) - representa cadeias de carbono lineares e ramificadas e contém de um a vinte átomos de carbono, preferivelmente um a seis átomos de carbono; alquilarilo - representa um grupo alquilo, como definido acima, ligado a um grupo arilo, como definido a seguir, 6 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ onde ο referido grupo arilo está ligado ao resto da molécula; arilo (incluindo a porção arilo de alquilarilo) representa um grupo carbociclico contendo de 6 a 15 átomos de carbono e possuindo pelo menos um anel aromático (e.g., arilo é um anel fenilo), com todos os átomos de carbono substituíveis disponíveis do grupo carbociclico sendo considerados como possíveis pontos de ligação; arilalquilo - representa um grupo arilo, como definido acima, ligado a um grupo alquilo, como definido acima, onde o referido grupo alquilo está ligado ao resto da molécula; cicloalquilo - representa anéis carbocíclicos saturados de 3 a 2 0 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 7 átomos de carbono; halo (halogéneo) - representa fluoro, cloro, bromo e iodo; heteroarilo - representa grupos cíclicos, possuindo pelo menos um heteroátomo seleccionado entre O, S ou N, o referido heteroátomo interrompendo uma estrutura de anel carbociclico e possuindo um número suficiente de electrões pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, com os grupos heterocíclicos aromáticos contendo preferivelmente de 2 a 14 átomos de carbono; exemplos incluem mas não estão limitados a isotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, triazolilo, tiazolilo, tienilo, furanilo (furilo), pirrolilo, pirazolilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo (e.g., 2-, 3- ou 4-piridilo), piridilo-N-óxido (e.g., 2-, 3- ou 4-piridilo-N-óxido) , triazinilo, pteridinilo, indolilo (benzopirrolilo) , piridopirazinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxolinilo, naftiridinilo, onde o referido piridilo-N-óxido pode ser representado como:
heterocicloalquilo saturado contendo preferivelmente de representa um anel carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono, 4 a 6 átomos de carbono, anel 7 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ carbocíclico que está interrompido por 1 a 3 grupos hetero seleccionados entre -0-, -S- ou -NR40- onde R40 representa alquilo Ci a C6, arilalquilo, -C(0)R4, -C(0)0R4 ou -C (0) N (R45) 2 (onde R45 é como definido acima, e cada R45 é seleccionado independentemente); exemplos incluem mas não estão limitados a 2- ou 3-tetra-hidrofuranilo, 2- ou 3-tetra-hidrotienilo, 2-, 3- ou 4-piperidinilo, 2- ou 3-pirrolidinilo, 2- ou 3-piperizinilo, 2- ou 4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3,5- tritianilo, pentametileno-sulfureto, per- hidroisoquinolinilo, deca-hidroquinolinilo, trimetileno-óxido, azetidinilo, 1-azaciclo-heptanilo, 1,3-ditianilo, 1,3,5-trioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-tioxanilo, e 1,3,5-hexa-hidrotriazinilo, tiazolidinilo, tetra-hidropiranilo; alquilo inferior - representa um grupo alquilo, como definido acima, que compreende 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente 1-4 átomos de carbono; alcoxi inferior - representa um grupo alcoxi cuja porção alquilo compreende 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente 1-4 átomos de carbono; =C(0) representa
=C(NNR4R5) representa
ou
r
nrV c e
-(N)C(NR4R5) 2 representa —N=C—NR4**5 NR^R6 (N) na estrutura
8 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ representa um átomo de azoto que está localizado numa das 4 posições não fundidas do anel, i.e., posições 1, 2, 3 ou 4 a seguir indicadas:
AcOH - representa ácido acético; t-BOC - representa t-butiloxicarbonilo;
Ci/mmol - representa curie/mmol (uma medida de actividade específica); m-CPBA - representa ácido m-cloroperbenzóico; CSA - representa ácido canforsulfónico; CBZ - representa carbonilbenziloxi (-C(0)OCH2C6H5); DBU - representa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DBN - representa 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno; DCC - representa diciclo-hexilcarbodi-imida;
Dibal-H - representa hidreto de di-isobutilalumínio; DIPEA - representa N,N-di-isopropiletilamina; DMAP - representa 4-(dimetilamino)piridina; DEC - representa cloridrato de cloreto de 2-dietil-aminoetilo; DMF - representa dimetilformamida; EDC1 - representa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida;
EtOAc - representa acetato de etilo;
EtOH - representa etanol; FMOC - representa 9-fluorenilmetoxicarbonilo; HOBT - representa 1-hidroxibenzotriazole; HPLC - representa cromatografia líquida de alta eficiência; HRMS - representa espectrometria de massa de alta resolução;
Ki - representa a constante de inibição para o complexo de substrato/receptor; LAH - alumino-hidreto de lítio; LDA - representa di-isopropilamida de lítio; LRMS - representa espectrometria de massa de baixa resolução:
MeOH - representa metanol;
NaBH(OAc)3 - representa triacetoxiboro-hidreto de sódio; NaBH4 - representa boro-hidreto de sódio; 9 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
NaBH3CN - representa cianoboro-hidreto de sódio;
NaHMDS - representa hexametildissililazida de sódio; nM - representa nanomolar; pA2 - representa -logECso, como definido por J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294, 329-335; PCC - representa clorocromato de piridínio;
PyBOP - representa hexafluorofosfato de benzotriazole-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfónio; TEMPO - representa o radical livre 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi; TFA - representa ácido trifluoroacético; TMAD - representa N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida; TMEDA - representa tetrametiletilenodiamina;
Tr - representa trifenilmetilo;
Tris - representa tris(hidroximetil)aminometano; e p-TsOH - representa ácido p-toluenossulfónico.
Também, como aqui utilizado, "vias aéreas superiores" significa usualmente o sistema respiratório superior - i.e., o nariz, garganta e estruturas associadas.
Também, como aqui utilizado, "quantidade eficaz" significa geralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz.
As linhas desenhadas para o interior dos anéis indicam que a ligação indicada pode estar ligada a qualquer dos átomos de carbono de anel substituíveis.
Certos compostos do invento podem existir em formas isoméricas diferentes (e.g., enantiómeros, diastereoisómeros e isómeros geométricos). 0 invento contempla todos estes isómeros tanto em forma pura como em mistura, incluindo misturas racémicas. São também incluídas formas de enol. ligandos para o receptor invento podem também ser receptor H3, ou como
Os compostos deste invento são de histamina H3. Os compostos deste descritos como antagonistas do antagonistas H3.
Os compostos do invento são básicos e formam sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ácidos adequados para formação destes sais são os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, 10 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanossulfónico e outros ácidos minerais e carboxilicos bem conhecidos dos peritos na especialidade. Os sais são preparados por contacto da forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal do modo convencional. As formas de base livre podem ser regeneradas por tratamento do sal com uma solução de base aquosa diluída adequada tal como solução aquosa diluída de hidróxido de sódio, carbonato de potássio, amónia e bicarbonato de sódio. As formas de base livre diferem um pouco das suas formas de sal correspondentes em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas os sais são em tudo o mais equivalentes às suas formas de base livre correspondentes para efeitos deste invento.
Os compostos de Fórmula I podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas, e.g., hemi-hidrato. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e outros são equivalentes às formas não solvatadas para fins do invento.
Os compostos deste invento podem ser combinados com um antagonista de receptor Hi (i.e., os compostos deste invento podem ser combinados com um antagonista de receptor Hi numa composição farmacêutica, ou os compostos deste invento podem ser administrados com antagonista de receptor Hi) .
Numerosas substâncias químicas são conhecidas por terem actividade antagonista de receptor de histamina Hi. Muitos compostos úteis podem ser classificados como etanolaminas, etilenodiaminas, alquilaminas, fenotiazinas ou piperidinas. Antagonistas de receptor Hi representativos incluem, sem limitação: astemizole, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, cipro-heptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina (também conhecida como SCH-34117), difenidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizole, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina e triprolidina. Outros compostos podem ser prontamente avaliados para 11 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ determinar a actividade em receptores Hi por métodos conhecidos, incluindo bloqueio especifico da resposta contráctil à histamina de ileo de cobaia isolado. Ver por exemplo, WO 98/06394 publicada em 19 de Fevereiro de 1998.
Assim, nos métodos de tratamento onde um composto de Fórmula I é combinado com uma quantidade eficaz de um antaqonista de receptor Hi, o referido antaqonista de receptor Hi é seleccionado entre: astemizole, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, cipro-heptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizole, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina ou triprolidina.
Também, nos métodos de tratamento onde um composto de Fórmula I é combinado com uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor Hi, o referido antagonista de receptor Hi é seleccionado entre: astemizole, azatadina, azelastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, carebastina, descarboetoxiloratadina, difenidramina, doxilamina, ebastina, fexofenadina, loratadina, levocabastina, mizolastina, norastemizole ou terfenadina.
Também, nos métodos de tratamento onde um composto de Fórmula I é combinado com uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor Hi, o referido antagonista de receptor Hi é seleccionado entre: azatadina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, carebastina, descarboetoxiloratadina (também conhecida como SCH-34117), difenidramina, ebastina, fexofenadina, loratadina ou norastemizole.
Também, nos métodos de tratamento onde um composto de Fórmula I é combinado com uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor Hi, o referido antagonista de receptor Hi é loratadina. 12 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Também, r nos métodos de tratamento onde um composto de Fórmula I é combinado com uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor Ηχ , o referido antagonista de receptor Ηχ é descarboetoxiloratadina. Também, r nos métodos de tratamento onde um composto de Fórmula I é combinado com uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor Hi # o referido antagonista de receptor Ηχ é fexofenadina • Também, r nos métodos de tratamento onde um composto de Fórmula I é combinado com uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor Hi , o referido antagonista de receptor Ηχ é cetirizina.
Preferivelmente, nos métodos acima, são tratadas respostas de vias aéreas induzidas por alergia.
Também, preferivelmente, nos métodos acima, é tratada alergia.
Também, preferivelmente, nos métodos acima, é tratada congestão nasal.
Preferivelmente, nos métodos acima utilizando uma combinação de um composto de Fórmula I (antagonista H3) e de um antagonista Hi, o antagonista Hi é seleccionado entre: loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina ou cetirizina. Muito preferivelmente, o antagonista Hi é loratadina ou descarboetoxiloratadina.
Nos métodos de tratamento onde se administra uma combinação de um antagonista H3 deste invento (composto de Fórmula I) com um antagonista Ηχ, os antagonistas podem ser administrados simultaneamente, consecutivamente (um após o outro dentro de um período de tempo relativamente curto), ou sequencialmente (primeiro um e depois o outro durante um período de tempo). Em geral, quando os antagonistas são administrados consecutivamente ou sequencialmente, o antagonista H3 deste invento (composto de Fórmula I) é administrado em primeiro lugar. R1 é seleccionado preferivelmente entre: 13 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ (A) arilo (muito preferivelmente fenilo); (B) arilo substituído (e.g., fenilo substituído), onde os substituintes no referido arilo substituído são muito preferivelmente seleccionados entre: (1) halo (e.g.. mono-halo ou di-halo), mais preferivelmente cloro ou fluoro, ainda mais preferivelmente monocloro, dicloro, monofluoro ou difluoro; ou (2) alquilo, mais preferivelmente alquilo não ramificado (i.e., cadeia linear, e.g., metilo), ainda mais preferivelmente alquilo substituído, ainda mais preferivelmente alquilo substituído com halo (e.g., 1, 2 ou 3 átomos de halo, tais como Cl ou F) , ainda mesmo mais preferivelmente alquilo substituído com átomos de fluoro, ainda mais preferivelmente trifluorometilo; (C) heteroarilo, muito preferivelmente um anel heteroarilo de cinco ou seis membros, mais preferivelmente um anel heteroarilo de seis membros, e ainda mais preferivelmente piridilo, exemplos de anéis heteroarilo incluem piridilo, tienilo, pirimidinilo, tiazolilo ou piridilo-N-óxido, anéis heteroarilo muito preferidos são exemplificados por
onde
é mais preferido; (D) heteroarilo substituído, muito preferivelmente heteroarilo substituído com halo ou alquilo (e.g., halopiridilo (e.g.. fluoropiridilo) e alquiltiazolilo), mais preferivelmente heteroarilo substituído onde os substituintes são seleccionados independentemente entre grupos alquilo idênticos ou diferentes (ainda mais preferivelmente um grupo alquilo de cadeia linear, e.g., metilo), ainda mais preferivelmente tiazolilo substituído com alquilo, e ainda mais preferivelmente 14 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
e ainda mesmo mais preferivelmente
ou (E) quando R1 é considerado em conjunto com X, então a porção é
onde c é muito preferivelmente 0 ou 1, e quando c é 1 então R6 é muito preferivelmente halo, e quando c é 1 então R6 é mais preferivelmente fluoro. n é preferivelmente 2. a é preferivelmente 0 ou 1, e muito preferivelmente 0. b é preferivelmente 0 ou 1, e muito preferivelmente 0. c é preferivelmente 0 ou 1, e muito preferivelmente 0, e quando c é 1 então R6 é preferivelmente halo, e quando c é 1 R6 é muito preferivelmente fluoro. Y é preferivelmente =C(0) (i.e., =C=0). M3 é preferivelmente carbono, p é preferivelmente 2. Z é preferivelmente alquilo Ci a C3, e muito preferivelmente çh3 —CH2— ou —CH- R2 é preferivelmente um anel heteroarilo de seis membros, muito preferivelmente piridilo, piridilo substituído, pirimidinilo ou pirimidinilo substituído, mais preferivelmente piridilo, piridilo substituído com -NR4R5, pirimidinilo ou pirimidinilo substituído com -NR4R5, ainda mais preferivelmente piridilo, piridilo substituído com -NH2 (i.e., R4 e R5 são H) , pirimidinilo ou pirimidinilo substituído com -NH2 (i.e., R4 e R5 são H) , e ainda mais preferivelmente 15 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
R3 é preferivelmente Η ou alquilo, muito preferivelmente H ou metilo. R4 é preferivelmente H ou alquilo inferior, muito preferivelmente H ou metilo, e mais preferivelmente H. R5 é preferivelmente H, alquilo Ci a Ce ou -C(0)R4, muito preferivelmente H ou metilo, e mais preferivelmente H. R12 é preferivelmente alquilo, hidroxilo ou fluoro, e muito preferivelmente H. R13 é preferivelmente alquilo, hidroxilo ou fluoro, e muito preferivelmente H.
Compostos representativos deste invento incluem, mas não estão limitados a: compostos 23, 30, 44, 49, 52, 123, 127, 232, 244, 247, 257-259, 261-265, 303, 312, 315, 317, 323, 324, 329, 352-354, 357, 358, 361, 363, 364, 375 e 379.
Assim, compostos representativos deste invento incluem, mas não estão limitados a: compostos 23, 30, 44, 49, 232, 244, 247, 257, 259, 261-265 e 317.
Compostos preferidos deste invento são seleccionados entre: composto 23, 30, 247, 312, 315, 317, 323, 324, 329, 352-354, 358, 361, 363, 364 e 375.
Compostos muito preferidos deste invento são seleccionados entre: composto 30, 312, 315, 317, 323, 324, 329, 352-354, 361, 363, 364 e 375.
As estruturas para os compostos acima são encontradas nos Exemplos a sequir, e nas Tabelas 1 a 3 a seguir. 16 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Os compostos do invento caem dentro do grupo mais amplo de compostos representados pela Fórmula (A):
e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, onde: (1) R1 é seleccionado entre: (a) arilo; (b) heteroarilo; (c) heterocicloalquilo; (d) alquilo; (e) cicloalquilo; ou (f) alquilarilo; onde os referidos grupos R1 estão opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente entre: (1) halogéneo; (2) hidroxilo; (3) alcoxi inferior; (4) -CF3; (5) CF30-; (6 ) -NR4R5; (7) fenilo; (8) -no2; (9) -C02R4; (10) -CON(R4)2 onde cada R4 é idêntico ou diferente; (11) -S (O) mN (R20) 2 onde cada R20 idêntico ou diferente é H ou um grupo alquilo, preferivelmente alquilo Ci a C4, muito preferivelmente alquilo Ci-C2, e mais preferivelmente metilo; (12) -CN; ou (13) alquilo; ou (2) R1 e X em conjunto formam um grupo seleccionado entre: 17 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
(3) X é seleccionado entre: =C(0), =C(NOR3), =C(NNR4R5),
f CH— ou ffi —CH—C— (4) M1 é carbono; (5) M2 é seleccionado entre C ou N; . (6) M3 e M4 são seleccionados independentemente entre C ou N; (7) Y é seleccionado entre: -CH2-, =C(0), =C(NOR20) (onde R e como definido acima), ou =C(S); (8) Zé um grupo alquilo Ci-C6; (9) R é um anel heteroarilo de cinco ou seis membros, o referido anel heteroarilo de seis membros compreendendo 1 ou 2 átomos de azoto com os restantes átomos de anel sendo carbono, e o referido anel heteroarilo de cinco membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre: azoto, oxigénio ou enxofre com os restantes átomos de anel sendo carbono; os referidos anéis heteroarilo de cinco ou seis membros estando opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF3, CF3O-, -NR4R5, fenilo, -N02, -C02R4, -CON(R4)2 onde cada R4 é idêntico ou diferente, -CH2NR4R5, - (N) C (NR4R5) 2 ou -CN; (10) R3 é seleccionado entre: (a) hidrogénio; (b) alquilo Ci-C6; (c) arilo; (d) heteroarilo; (e) heterocicloalquilo; (f) arilalquilo; (g) - (CH2) e-C (O) N (R4) 2 onde cada R4 é idêntico ou diferente; (h) - (CH2) e-C (O) OR4; ou (i) - (CH2) 8-C (O) R30 onde R30 é um grupo heterocicloalquilo, tal como, por exemplo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo pirrolidinilo, incluindo 18 Ερ 1 571 145/ΡΤ
(j) -CF3; ou (k) -CH2CF3; onde o referido arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, e a porção arilo do referido arilalquilo estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados entre: haloqéneo, -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -N(R45)2, -C02R45 ou -C(0)N(R45)2, onde cada R45 é seleccionado independentemente entre: H, alquilo, alquilarilo ou alquilarilo onde a referida porção arilo está substituída com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre -CF3, -OH, halogéneo, alquilo, -N02 ou -CN; (11) R4 é seleccionado entre: hidrogénio, alquilo Ci-C6, arilo, alquilarilo, os referidos grupos arilo e alquilarilo estando opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados entre: halogéneo, -CF3, -OCF3, -OH, -N(R45)2, -C02R45, -C(0)N(R45)2 ou -CN; onde R45 é como definido acima; (12) R5 é seleccionado entre: hidrogénio, alquilo Ci-C6, -C (0) R4, -C(0)2R4 ou -C(0)N(R4)2 onde cada R4 é seleccionado independentemente, e R4 é como definido acima; (13) ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquilo de cinco ou seis membros; (14) R6 é seleccionado entre: alquilo, arilo, alquilarilo, halogéneo, hidroxilo, alcoxi inferior, -CF3, CF30-, -NR4R5, fenilo, -N02, -C02R4, -C0N(R4)2 onde cada R4 é idêntico ou diferente, ou -CN; (15) R12 é seleccionado entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi ou fluoro; (16) R13 é seleccionado entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi ou fluoro; (17) a é 0 a 2; (18) b é 0 a 2; (19) c é 0 a 2; (20) e é 0 a 5; (21) m é 1 ou 2; (22) n é 1, 2 ou 3; e 19 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ (23) ρ é 1, 2 ou 3, com a condição de quando M5 e M4 são ambos azoto, então p é 2 ou 3.
Os processos seguintes podem ser utilizados para produzir compostos da Fórmula (A).
Uma via sintética envolve uma sequência linear de reacções para obter os compostos desejados, i.e.,
A + B-+AB + C-> ABC + D-+ABCD
Esta sequência linear de reacções para sintetizar compostos de Fórmula (A) é a seguir ilustrada. No procedimento ilustrado R1 é arilo, heteroarilo ou alquilo; X = uma cetona, oxima ou oxima substituída; Μ1 = M3 = carbono; Μ2 = M4 = azoto; Y é C=0; Z = CHR; R2 é heteroarilo; e n e m = 2 (n e m sendo 1 pode também ser preparado por este procedimento).
Passo 1: Síntese de cetona S (1) (2) 0)
Nas equações anteriores, PG representa um grupo protector, e M representa U ou MgX1 (onde X1 representa Cl, Br ou I). 20 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Na equação 1 e 2, faz-se reagir um reagente de Grignard 2 com um electrófilo tal como o aldeído 1 ou o nitrilo 4 num solvente aprótico adequado tal como THF ou éter. PG representa um grupo protector. Grupos protectores adequados incluem, por exemplo, metilo e benzilo. No caso do nitrilo 4, o processamento ácido produz a cetona 8 directamente. 0 álcool 3 pode ser oxidado por vários reagentes diferentes para dar 8. Alternativamente, pode-se fazer reagir a amida 7 com um reagente organometálico para dar directamente a cetona 8. Grupos protectores adequados para este passo incluem carbamatos ou amidas ou outros. Assim, exemplos de grupos protectores na equação 3 incluem t-BOC, CBZ e FMOC.
Passo 2: Desprotecção de 8
Quando o grupo protector, PG, é um grupo metilo, o referido grupo metilo pode ser removido utilizando um reagente tal como um cloroformato quando PG é um carbamato, tal como, um grupo t-Boc, este pode ser removido por ácido diluído, tal como, por exemplo HC1.
Passo 3: Síntese de 11
10 O 9 A amina 9 pode ser acoplada ao ácido 10 utilizando vários métodos conhecidos na especialidade tais como DCC ou PyBOP. Alternativamente, o ácido 10 pode ser activado por conversão no cloreto de ácido ou anidrido misto e depois faz-se reagir com a amina 9 para dar 11. Grupos protectores adequados para 10 incluem, por exemplo, t-Boc. 21 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 4: Síntese de amina 12 21 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
NH (Ris)b o 0 composto 11 no qual o grupo protector é um t-Boc pode ser desprotegido sob condições ácidas tais como HC1 em dioxano ou TFA em CH2CI2 para dar a amina 12.
Passo 5: Síntese de composto 14
O o R30 em 13 representa um grupo alquilo. E é um grupo rejeitável, halogéneo, ou E é um grupo carbonilo. 0 composto 14 pode ser preparado fazendo reagir a amina 12 com 13. Quando E representa um grupo carbonilo (C=0), 12 e 13 são combinados num solvente tal como CH2CI2 na presença de peneiros moleculares. Após a reacção estar completa (e.g., 1 a 10 h) , adiciona-se um agente de redução tal como NaBH(OAc)3. Alternativamente, quando E é um átomo de halogéneo tal como Cl ou Br, 12 e 13 são combinados num solvente tal como DMF, na presença de uma base de amina terciária para dar o produto 14. Grupos protectores adequados incluem, por exemplo t-Boc, ftaloílo.
Passo 6: Síntese de composto 16 .OR*
O composto 14 pode ser convertido na oxima 15 combinando 22 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ 14 com H2N0R3.HC1 em piridina a uma temperatura de 40-60°C. Alternativamente, pode-se combinar 14 com H2N0R3.HC1 num solvente alcoólico na presença de uma base, tal como, NaOAc, para dar 15.
Uma abordagem alternativa à sintese de compostos de Fórmula (A) envolve a sintese das duas metades da molécula seguida por acoplamento das duas partes, i.e.,
A +B-»AB C+D-tCD AB + CD-+ABCD
Neste caso, a sintese do fragmento AB é a mesma que acima se descreveu. A sintese do fragmento CD é a seguir apresentada.
Passo 1: Síntese de composto 17
R30 é como definido acima (i.e., alquilo) . R35 é metilo ou etilo. O composto 17 é sintetizado do mesmo modo como descrito para a sintese de composto 14.
Passo 2: Síntese de composto 18
M representa Li, Na ou K. 23 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ Ο composto 17 é saponificado num solvente misto, tal como, por exemplo: (1) EtOH ou MeOH e água, ou (2) THF, água e MeOH, utilizando uma base de metal alcalino tal como LiOH ou NaOH a uma temperatura de 50 a 100°C para dar o sal 18. O composto 18 pode ser combinado com composto 9, como acima descrito, para dar 14. Os passos restantes são os mesmos. A síntese de compostos de Fórmula (A) é exemplificada pelos exemplos seguintes que não deverão ser entendidos como limitantes do âmbito da revelação. Percursos mecanísticos alternativos e estruturas análogas no âmbito do invento serão evidentes para os peritos na especialidade.
Exemplo 1
Passo 1
IA A uma solução de 10,81 g (100 mmol) de 2-amino-4-metilpiridina em 250 ml de terc-butanol adicionaram-se 26,19 g (120 mmol) de BOC anidrido. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrou-se, carregou-se em sílica gel e submeteu-se a cromatografia "flash" (de 30% de hexanos/CH2Cl2 até 0-2% acetona/CH2Cl2) para produzir 15,25 g (73,32 mmol; 73%) de lA como um sólido branco.
Passo 2
.OH
1A 2A 24 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ A uma solução a -78°C de IA (35,96 g, 173 mmol) em THF (1,4 L) adicionou-se solução de BuLi 1,4 M (272 ml, 381 mmol) em hexanos em porções durante 30 min. Deixou-se depois a mistura reaccional aquecer e agitou-se durante 2 h à temperatura ambiente, o que resultou na formação de um precipitado cor-de-laranja. Arrefeceu-se de novo a mistura até -78°C, e fez-se borbulhar oxigénio pré-seco (passado através de uma coluna Drierite) através da suspensão durante 6 h enquanto a temperatura era mantida a -78°C. A cor da mistura reaccional alterou-se para amarelo durante este período. Extinguiu-se depois a -78°C com 51,4 ml (700 mmol) de Me2S seguindo-se 22 ml (384 mmol) de AcOH. Deixou-se a mistura reaccional aquecer e agitou-se durante 48 h à temperatura ambiente. A diluição com água e extracção com EtOAc foram seguidas por concentração e cromatografia "flash" (0-15% acetona/CH2Cl2) para proporcionar 20,15 g (90 mmol; 52%) de álcool 2A como um sólido amarelo-pálido.
Passo 3
OH
2A 3A A uma solução de 19,15 g (85,5 mmol) de álcool 2A em 640 ml de CH2CI2 adicionaram-se solução aquosa saturada de 8,62 g (103 mmol) de NaHCCb e 444 mg (4,3 mmol) de NaBr. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C, e introduziram-se 140 mg (0,90 mmol) de TEMPO. Com agitação vigorosa, adicionaram-se 122 ml de solução de lixívia comercial 0,7 M (85,4 mmol) (5,25% em NaOCl) em porções durante 40 min. Após 20 min adicionais a 0°C, extinguiu-se a mistura reaccional com Na2S203 aquoso saturado e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. A diluição com água e extracção com CH2CI2 foram seguidas por concentração e cromatografia "flash" (de 30% de hexanos/CH2Cl2 até 0-2% acetona/CH2Cl2) para proporcionar 15,97 g (71,9 mmol; 84%) de aldeído 3A como um sólido esbranquiçado. 25 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 4
A uma solução de 11,87 g (53,5 iranol) de aldeído 3A em 370 ml de CH2CI2 adicionaram-se 9,07 ml (58,8 mmol) de isonipecotato de etilo seguido por quatro gotas de AcOH. Agitou-se depois a mistura reaccional durante 40 min à temperatura ambiente após o que se introduziram 22,68 g (107 mmol) de NaBH(OAc)3. Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente, neutralizou-se com NaHCCb aquoso saturado, diluiu-se com água e extraiu-se com CH2CI2. A concentração e cromatografia "flash" (0-4% de MeOH sat. em NH3/CH2CI2) proporcionaram 19,09 mg (52,6 mmol; 98%) de 4A como um sólido esbranquiçado.
Passo 5
A uma solução de 1,57 g (4,33 mmol) de éster 4A em 10 ml de uma mistura 3:1:1 de THF - água - metanol, adicionaram-se 0,125 g (5,21 mmol) de LiOH. Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente, concentrou-se e expôs-se a vácuo elevado para obter 1,59 g de ácido em bruto 5A como um sólido amarelado que foi utilizado sem purificação. 26 ΕΡ 1 571 145/ΡΤExemplo 2
7Α Μ
Levou-se ao refluxo uma solução de composto 6A (42 mmol), NBS (126 mmol) e Bz202 (4, 2 mmol) em CC14 (400 ml) a 80 °C durante 5 h, arrefeceu-se e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se, e purificou-se o resíduo numa coluna "flash" (30% de EtOAc/Hexano) para obter o composto desejado 7A (3,1 g, 23%).
Exemplo 3
Passo 1
8A 9A A uma solução de 8A (10 g, 79,4 mmol) e DMAP (0,029 g, 0,24 mmol) em diclorometano (150 mL) a 0°C adicionou-se dicloreto de ftaloílo (16,1 g, 79,4 mmol) gota a gota. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após agitação de um dia para o outro, lavou-se a mistura reaccional com NaHCCh aquoso saturado, água, secou-se e concentrou-se para dar composto 9A como um sólido amarelo (20 g, 99,8%) que foi utilizado sem qualquer purificação adicional. 27 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 2 27 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
De um modo similar ao descrito no Exemplo 2, o composto 9A (20 g, 79,3 mmol) foi convertido no composto 10A.
Passo 3
Combinaram-se composto 10A (0,5 g, 1,5 mmol) e hidrazina (0,5 M em etanol, 5 mL, 2,5 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com diclorometano. Secou-se a fase orgânica, concentrou-se e purificou-se o resíduo numa coluna "flash" (3% de metanol em acetato de etilo) para dar o composto 11A (0,2 g, 66%).
Exemplo 4
Passo 1
CHO
12A
13A
14A 28 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Dissolveram-se os compostos 12A (2 g, 18,3 mmol) e 13A (3,5 g, 22 mmol) em diclorometano e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se NaB(0Ac)3H (5,4 g, 25,6 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 h. Lavou-se a mistura reaccional com NaHCCh aquoso saturado, secou-se e concentrou-se, e purificou-se o resíduo em coluna "flash" (2% de metanol em acetato de etilo). Obteve-se o composto 14A (4,5 g, 99%).
Passo 2
De um modo similar ao descrito no Exemplo 1, Passo 5, o composto 14A (0,35 g, 1,4 mmol) foi convertido no composto 15A (0,31 g, 100%).
Exemplo 5
Passo 1
CHs 16A 17A 18A À solução de 2,4-diflorobenzilaldeído (16A, 28,1 mmol) em THF (10 ml) adicionaram-se o reagente de Grignard 17A (1,33 M em THF, 30 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Extinguiu-se a reacção com NH4C1 saturado (150 ml), extraiu-se três vezes com EtOAc (100 ml), secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Cromatografia "flash" (20% MeOH/EtOAc) produziu o composto desejado 18A (1,8 g, 27%). 29 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 2
Combinaram-se composto 18A (1,6 g, 6,7 mmol), H2NH0H.HC1 (0,95 g, 6,7 mmol) e piridina (10 mL) e aqueceu-se a 60°C de um dia para outro. Removeu-se a piridina sob vácuo e tratou-se o residuo com diclorometano e NaHC03 aquoso saturado. Separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se, e purificou-se o residuo por cromatografia "flash" para dar o composto 19A (1,4 g, 82%).
Passo 3
À suspensão de NaH (0,41 g, 10,2 inmol) em THF (10 ml) adicionou-se lentamente uma solução de 19A (1,3 g, 5,11 mmol) em DMF (5 mL) gota a gota e agitou-se a mistura reaccional a 70~75°C de um dia para outro. Extraiu-se a mistura duas vezes com EtOAc e três vezes com H20 (30 mL), secou-se sobre MgS04 e concentrou-se para dar 20A em bruto que foi utilizado sem qualquer purificação adicional (1,04 g, 87%).
Passo 4
À solução de composto 20A (4,3 mmol) em dicloroetano (20 30 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ ml) a 0°C adicionou-se cloroformato de 2-cloroetilo (6,2 mmol) e trietilamina (7,2 itimol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente, adicionou-se Et20 ao residuo, e removeu-se por filtração o material de partida não reagido. Concentrou-se o filtrado e redissolveu-se o residuo em MeOH e levou-se ao refluxo durante 30 min. A remoção do metanol deu 0 produto 21 (0,3 g) que foi utilizado sem qualquer purificação adicional. Passo 5 P—N O-N / * - 1 w _ ,NHBoc JKJ KJ L r *HCf V 21 22 0
A uma mistura de composto 21 (1,64 mmol), composto 5A (1,64 mmol) e PyBOP (1,64 mmol) adicionaram-se DIPEA (4,92 mmol) e CH2CI2 (10 ml), e agitou-se a mistura reaccional durante o fim-de-semana à temperatura ambiente. Adicionou-se NaHCCb saturado (100 ml) e extraiu-se a mistura reaccional duas vezes com CH2CI2 (100 mL) , secou-se sobre MgS04 sólido, concentrou-se e submeteu-se a cromatograf ia "flash" (70% EtOAc/Hexano) para dar o composto 22 (1,04 mmol, 64%).
Passo 6
Dissolveu-se composto 22 (0,2 g, 0,37 mmol) em CF3CO2H (3 mL) e diclorometano (3 mL) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se o solvente por evaporação, adicionou-se NaHCCb aquoso saturado e extraiu-se a mistura com diclorometano. Secou-se a fase orgânica 31 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se, e purificou-se o resíduo por cromatograf ia "flash" para dar o composto 23 (0,11 g, 68%) .
Exemplo 6
Passo 1
24 28
Tratou-se uma solução de 24 (50 g, 387 mmol) e trietilamina (110 mL) em dioxano (400 mL) e água (400 mL) a 4°C com B0C2O (93 g, 426 mmol) . Removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente. Após 21 h, reduziu-se o volume em dois terços sob vácuo. Verteu-se o resíduo em acetato de etilo (250 mL) e água (250 mL). Adicionou-se NaHCCh aquoso saturado (250 mL) e separou-se a fase orgânica e rejeitou-se. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 a 10% e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água, salmoura, e secou-se (Na2S04), e concentrou-se para dar 25 como um pó branco (82 g, 94%).
Passo 2
A uma solução de composto 25 (40 g, 175 mmol) em DMF (250 mL) a 4°C adicionaram-se cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (34 g) , EDC1 (44 g, 0,228 mol), HOBT (2,4 g) e DIPEA (120 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para outro. Concentrou-se depois a mistura reaccional até metade do volume in vacuo e verteu-se em acetato de etilo:água 1:1. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo adicional. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com NH4C1 aquoso saturado, NaHCCh aquoso saturado, água e salmoura, e 32 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ secou-se. A concentração deu 26 como um óleo amarelo-claro (46,7 g, 99%).
Passo 3
A uma solução de 2-bromopiridina (17,6 mL, 0,184 mol) em THF (600 mL) a -78°C adicionou-se n-BuLi (115 mL de uma solução 1,6 M em hexanos, 0,184 mol) gota a gota durante 15 min. Após agitação durante 30 min adicionais a esta temperatura, adicionou-se uma solução de 26 (25 g, 91,9 mmol) em THF (500 mL) gota a gota durante 15 min. Removeu-se a mistura reaccional do banho frio e colocou-se num banho de óleo e aqueceu-se a 60°C durante 1,5 h. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até 4°C, diluiu-se com éter (500 mL) , e tratou-se com Na2S04 aquoso saturado («5 mL) . Transferiu-se a mistura para um balão Erlenmeyer e diluiu-se com éter adicional (700 mL) . Adicionou-se mais Na2S04 aquoso saturado seguido de Na2S04 sólido. Filtrou-se a mistura através de um leito de Na2S04 sólido e concentrou-se in vacuo. A cromatografia "flash" (0-20% acetato de etilo em hexanos) produziu o composto 27 como um óleo amarelo (16,85 g, 63%).
Passo 4
Tratou-se uma solução de 27 (3,3 g, 11,4 mmol) em metanol (50 mL) com HC1 4 M em dioxano (50 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 h. A remoção do solvente in vacuo deu 28 como um pó castanho-claro (3 g, 100%). 33 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 5
A uma suspensão de composto 5A (17,4 g, 50 mmol), composto 28 (11 g, 42 mmol) e di-isopropiletilamina (34,6 mL, 199 mmol) em DMF (125 mL) , adicionaram-se HOBT (7,83 g, 58 mmol), EDC (18,54 g, 96,7 mmol) e peneiros moleculares de 4 Ã. Agitou-se a mistura durante 40 h à temperatura ambiente, diluiu-se com diclorometano (600 mL) e NaOH 0,5 N (400 mL) e filtrou-se. Lavou-se o precipitado exaustivamente com NaOH 0,5 N adicional e diclorometano. Concentraram-se as fases orgânicas combinadas e cromatografou-se duas vezes em sílica gel (hexano: diclorometano 1:1 até 6% de metanol saturado em NH3 em diclorometano) para produzir 29 como um sólido castanho-claro (22,3 g) que foi utilizado tal e qual no passo seguinte.
Passo 6
Agitou-se uma solução de 29 (22,3 g, 44 mmol) em diclorometano (120 mL) e ácido trifluoroacético (60 mL) durante 7 h à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura 34 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ reaccional, expôs-se a vácuo elevado durante 3 h, dissolveu-se em tolueno e concentrou-se, e depois expôs-se de novo a vácuo elevado. Utilizou-se o óleo castanho em bruto assim obtido no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo 7
O 31
Dissolveu-se composto 30 («17,9 g, 44 mmol) em piridina (420 mL) , tratou-se com H2NOCH3.HCl· (21,78 g, 264 mmol) e aqueceu-se a 90°C durante 14 h. Concentrou-se depois a mistura reaccional e retomou-se o resíduo numa mistura de diclorometano (500 mL) e NaOH 2 N (500 mL). Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano adicional (300 mL) . Secaram-se as fases orgânicas e concentrou-se, e cromatografou-se o resíduo em SÍO2 (0-13% MeOH/NH3 em CH2CI2) para produzir um sólido amarelo (9,28 g). Recromatografaram-se as fracções mistas a partir da coluna para dar 3,23 g adicionais do material desejado. Produção total de 12,49 g (rendimento de 65% nos dois últimos passos).
Passo 8 OCHj
nh2 o 33 35 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ Ο composto 31 (1 g) em etanol (15 mL) foi separado nos isómeros puros utilizando uma coluna Chiralcel AD (20 mm x 500 mm) (eluente 75:25 hexano:isopropanol mais 0,5% de N,N-dietilamina; caudal: 50 mL/min; detecção UV a 254 nm) para dar o composto 32 (0,6 g) e o composto 33 (0,4 g). [M+H]+ 437 para 32 e 33.
Alternativamente, o composto 32 pode ser preparado preferivelmente a partir do composto 5A de um modo similar ao descrito para o composto 287 no Passo 3 do Exemplo 28.
Exemplo 7
Passo 1
A uma solução de 34 (2,4 g, 13,5 mmol) em THF (15 mL) adicionaram-se composto 35 (26 mL de uma solução 1,3 M) e agitou-se a mistura reaccional de um dia para outro à temperatura ambiente. Adicionou-se depois HC1 2 N até o pH < 2 e removeu-se o THF sob pressão reduzida. Neutralizou-se o pH pela adição de NaOH 1 N e extraiu-se a fase aquosa com 5% de MeOH em EtOAc. Secou-se a fase orgânica, concentrou-se e cromatografou-se o resíduo (20% de MeOH em EtOAc) para dar 36 (1,03 g, 28%).
Passo 2
A uma solução dicloroetano (30 mL de 36 (1,03 g, 3,78 mmol) em 1,2- adicionou-se cloroformato de 1-cloro- 36 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ etilo (0,76 mL, 7,6 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se o solvente in vácuo e lavou-se o residuo com éter. Removeu-se o 36 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ resíduo sólido por filtração evaporação para dar um óleo que e aqueceu-se ao refluxo durant deu 37 que foi utilizado no purificação adicional (1,4 g).Passo 3 e removeu-se o éter por se dissolveu em MeOH (15 mL) > 2 h. A remoção do solvente passo seguinte sem qualquer
Combinaram-se composto 37 (0,98 g, 3,78 mmol), ácido N-Boc-isonipocótico (0,87 g, 3,78 mmol), DEC (1,11 g, 5,7 mmol), HOBT (0,68 g, 4,91 mmol) e DIPEA (3 mL) em CH2C12 (40 mL) e agitou-se de um dia para outro à temperatura ambiente. Diluiu-se depois a mistura reaccional com CH2CI2 e lavou-se com NaHCCC aquoso saturado. Secou-se a fase orgânica, concentrou-se e cromatografou-se o resíduo (10% de hexano in EtOAc) para dar 38 (1,61 g, 91%) .
Passo 4
Tratou-se composto 38 (1,61 g, 3,43 mmol) em CH2C12 (15 mL) com HC1 1 N em dioxano (5,2 mL) e agitou-se de um dia para outro à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente in vacuo para dar 39 (1,65 g) que foi utilizado sem qualquer purificação adicional. 37 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 5
Combinaram-se composto 39 (1,65 g, 4,01 mmol), 7 (1,29 g, 4,07 mmol) e Et3N (1,7 mL) em DMF (40 mL) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Dissolveu-se a mistura reaccional em EtOAc e lavou-se 4 vezes com água. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se, e purificou-se o resíduo por cromatografia (5% de MeOH em EtOAc) para dar 40 (0,6 g, 47%).
Passo 6
Tratou-se uma solução de 40 (0,31 g, 0,51 mmol) em piridina (5 mL) com H2N0M.HC1 (0,092 g, 1,08 mmol) e aqueceu-se a 60°C de um dia para outro. Diluiu-se a mistura reaccional com 10% MeOH em CH2C12, lavou-se com NaHC03 aquoso 38 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ saturado, secou-se e concentrou-se, e purificou-se o resíduo por cromatografia (10-15% de MeOH em EtOAc) para dar 41 (0,09 g) ·
Exemplo 8 Passo 1
De um modo similar ao descrito no Exemplo 7, Passos 3-4, o composto 42 foi convertido no composto 43.
Passo 2
A uma solução de 43 (2,3 g, 6,3 mmol) em CH2CI2 (60 mL) adicionaram-se peneiros moleculares de 4 Ã e 4-formilpiridina (0,68 mL, 6,9 mmol), e agitou-se a mistura durante 3 h à temperatura ambiente. Adicionou-se depois Na(OAc)3BH (2,7 g, 12,7 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 h. Extinguiu-se a reacção pela adição de NH4C1 seguido pela adição de NaHC03 aquoso saturado. Extraiu-se depois a mistura reaccional com EtOAc, e secaram-se as fases orgânicas combinadas e concentrou-se para dar um resíduo que foi cromatografado (20% de MeOH em EtOAc). Obteve-se o composto 44 (2,3 g, 87%). 39 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 3 39 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
De um modo similar ao descrito no Exemplo 7, Passo 6, o composto 44 foi convertido no composto 45.
Exemplo 9
Passo 1
De um modo similar ao descrito no Exemplo 8, Passo 2, o composto 46 (1,13 g, 6 mmol) foi convertido no composto 47 (1,7 g, 100%) .
Passo 2
Boc
•Ha
De um modo similar ao descrito no Exemplo 7, Passo 4, o composto 47 (1,7 g, 6,13 mmol) foi convertido no composto 48 (1,9 g, 100%). 40 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 3 40 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
A uma mistura de composto 48 (0,57 g, 2 mmol) e composto 42 (0,52 g, 2 mmol) em CH2C1 (20 mL) adicionou-se Et2N (1,95 mL) e arrefeceu-se a mistura reaccional a -40°C. Adicionou-se trifosgénio (0,2 g) e agitou-se a mistura reaccional a -40°C durante 2 h e à temperatura ambiente durante 48 h. Lavou-se depois a mistura reaccional com 1 N NaOH, salmoura, e secou-se a fase orgânica. A concentração deu um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (10% de MeOH em EtOAc) para dar 49 (0,14 g, 55%).
Passo 4
De um modo similar ao descrito no Exemplo 7, Passo 6, o composto 49 (0,09 g, 0,21 mmol) foi convertido no composto 50.
Exemplo 10 Passo 1
28 ·2ΗΟ
61
•2HCI 41 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
De um modo similar ao descrito no Exemplo 7, Passos 3-4, o composto 28 (2,6 g, 9,9 mmol) foi convertido no composto 51 (1,1 g) ·
Passo 2
De um modo similar ao descrito no Exemplo 7, Passo 5, fez-se reagir composto 51 (1,1 g, 2,94 mmol) com composto 11 (0,59 g, 2,94 mmol) para dar o composto 52 (0,53 g).
Passo 3
52 53
De um modo similar ao descrito no Exemplo 6, Passo 7, o composto 52 (0,53 g, 1,26 mmol) foi convertido no composto 53 (0,48 g).
Passo 4
O NHa 54 42 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
8, os Lzando 5% de e 55) lenta
De um modo similar ao descrito no Exemplo 6, Passo 4 diastereómeros do composto 53 podiam ser obtidos util uma coluna Chiralcel AD (75:25 hexano:EtOAc mais 0, Et2NH) . Os dois compostos de eluição mais rápida (54 eram os isómeros E-oxima e os compostos de eluição mais (56 e 57A) eram os isómeros Z-oxima.
Isómero A 54 0,12 g Isómero B 55 0, 11 g Isómero C 56 0,08 g Isómero D 57A 0,06 g
Exemplo 11
Passo 1 43 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Tratou-se uma solução de n-BuLi (4,2 mL de uma solução 1,6 M em hexano) em THF (25 mL) a -25°C com (i-Pr)2NH (0,69 g, 6,8 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante lha 00C e depois arrefeceu-se até -70°C. Adicionou-se composto 4A (0,82 g, 2,26 mmol) em THF (5 mL) gota a gota e agitou-se a mistura reaccional a -70°C durante 2 h e a -50°C durante 2 h. Arrefeceu-se de novo a mistura reaccional até -70°C e adicionou-se (IS)-(+)-(10-canforsulfonil)oxaziridina (1,04 g, 4,52 mmol) em THF (5 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a -70°C durante 2 h e aqueceu-se lentamente até à temperatura ambiente de um dia para outro. Extinguiu-se a reacção pela adição de NH4C1 aquoso saturado e extraiu-se com EtOAc. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se, e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (hexano:EtOAc 1:1) para dar 57 (0,44 g, 51%).
Passo 2
De um modo similar ao descrito no Exemplo 1, Passo 5, o composto 57 (0,42 g, 1,1 mmol) foi convertido no composto 58 (0,4 g) .
Passo 3
De um modo similar ao descrito no Exemplo 6, Passos 5 44 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ 8, ο composto 58 (0,25 g, 0,7 mmol) foi convertido no composto 59 (0,1 g).
Exemplo 12
Passo 1
Tratou-se uma solução de composto 60 (10 g, 50,7 mmol) em éter (150 mL) a -78°C sequencialmente com TMEDA (11,8 g, 101,4 mmol) e s-BuLi (58,5 mL de uma solução 1,3 M em hexanos, 76 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a esta temperatura durante 6 h. Adicionou-se depois CH3SO4CH3 simples (12,8 g, 101,4 mmol) e deixou-se a mistura reaccional aquecer lentamente até à temperatura ambiente de um dia para outro Adicionou-se NaCl aquoso saturado e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa três vezes com éter e secaram-se as fases orgânicas combinadas, concentrou-se, e cromatografou-se o resíduo (5% de EtOAc in hexano) para dar 61 (8,0 g, 75%).
Passo 2
61 62
Tratou-se uma solução de 61 (8 g, 37,9 mmol) em THF (40 mL) a 0°C gota a gota com uma solução de BH3.THF (45,4 mL de uma solução 1,0 M em THF, 45,4 mmol) e deixou-se a mistura reaccional aquecer lentamente até à temperatura ambiente de um dia para outro. Arrefeceu-se de novo a mistura reaccional até 0°C, adicionaram-se EtOH (13 mL), tampão pH = 7 (25 mL) e H2O2 (25 mL), e deixou-se a mistura reaccional a agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se depois o solvente in vacuo e verteu-se o resíduo em água e 45 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ CH2CI2. Adicionou-se NaOH aquoso a 10% (10 mL) e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2 adicional e secaram-se as fases orgânicas combinadas e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo (40% de EtOAc em hexano) para dar 62 (3 g) .
Passo 3
*
62 63
Arrefeceu-se uma solução de 62 (2,8 g, 12,2 mmol) em
EtOAc (30 mL) e NaBr (1,26 g, 0,12 mmol) em NaHC03 aquoso saturado (30 mL) a 0°C e tratou-se com TEMPO (0,02 g, 0,12 mmol). Após 15 min, adicionou-se NaOCl (17,44 mL) e agitou-se a mistura durante 3 h. Adicionou-se Na2S203 aquoso saturado e ajustou-se o pH a 5-6 pela adição de HC1 1 N. Extraiu-se a mistura com EtOAc e secaram-se as fases orgânicas e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo (10-20% EtOAc em hexano) para dar o composto 63 (2,1 g, 76%).
Passo 4
IH
Boc Boc 63 64 A uma suspensão arrefecida (0°C) de PCC (0,95 g, 4,4 mmol) em CH2CI2 (5 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de 63 (0,5 g, 2,2 mmol). E agitou-se a mistura de um dia para outro à temperatura ambiente. Adicionaram-se mais PCC (1 eq.) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional, filtrou-se através de Celite, e concentrou-se para dar 64 em bruto (1,5 g) que foi utilizado sem qualquer purificação adicional. 46 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ Passo 5
De Exemplo e 7, 64 um modo similar ao descrito no Exemplo 5, Passo 5, 7, Passo 4, Exemplo 1, Passo 4, e Exemplo 6, Passos 6 (0,73 g, 3 mmol) foi convertido em 65 (0,1 g).
Exemplo 13
Passo 1 HOjcr^co^i
OHC/XHO M A uma solução a 0°C de sal de Vilsmeier, preparada pela adição gota a gota de oxicloreto de fósforo (150,0 mL; 1,61 mol) a DMF (310,4 mL; 4,01 mol) durante 15 min e arrefecimento subsequente num banho de gelo, adicionou-se ácido malónico (40,1 g; 0,39 mol) em porções durante 45 min. Aqueceu-se depois a mistura reaccional até 100°C, e continuou-se a agitação durante 48 h. Deixou-se depois a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e extinguiu-se vertendo esta lentamente numa suspensão de NaHCCh (808 g; 9,62 mol) em água. Decantou-se o excesso de NaHCCb da solução e concentrou-se até à secura sob vácuo. Após exposição a um vácuo elevado durante 2 dias, lavou-se o resíduo ácido repet idamente com CH2CI2 até a TLC indicar remoção completa do produto. Concentraram-se os extractos orgânicos combinados sob vácuo para produzir 41,0 g de óleo castanho-escuro, que foi utilizado directamente no passo seguinte. 47 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 2
A uma solução de 32,5 g (256 mmol) de malondialdeído em bruto 66 em 650 ml de etanol absoluto adicionaram-se 24,5 g (256 mmol) de cloridrato de guanidina e 17,4 g (256 mmol) de etóxido de sódio. Levou-se a mistura reaccional ao refluxo durante 4 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, concentrou-se e carregou-se a seco em silica gel sob vácuo. A cromatografia "flash" (0-10% de MeOH/20% de acetona/CH2Cl2) proporcionou 11,0 g (89,4 mmol; 23% a partir de ácido malónico (2 passos)) de pirimidina 67 como um sólido amarelo-claro .
Passo 3
A uma mistura de 166 mg (1,35 mmol) de aminopirimidina 67, 17 mg (0,14 mmol) de DMAP e 418 pL (3,00 mmol) de Et3N em 10 mL de THF, adicionaram-se 589 mg (2,7 mmol) de (BOC)20. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 h, concentrou-se, carregou-se a seco em silica gel e submeteu-se a cromatografia "flash" (1-3% de acetona/CH2Cl2) para produzir 117 mg (0,36 mmol; 27%) de 68 como um óleo claro.
Passo 4 48 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
(0,36 mmo1) 6 7 pL pL de ácido acético, de NaBH(OAc)3 30 min um dia para outro à CH2C12, lavou-se com NaHC03 e submeteu-se o resíduo em MeOH sat. em NH3/CH2C12) 81%) de 69 como uma de aldeido 68 em 7 (0,43 mmol) de Introduziram-mais tarde, temperatura aquoso, bruto a para película A uma solução de 117 mg mL de CH2C12 adicionaram-se isonipecotato de etilo e 5 se 153 mg (0,72 mmol) Agitou-se a mistura de ambiente, diluiu-se com secou-se e concentrou-se, cromatografia "flash" (0-4% produzir 133 mg (0,29 mmol; branca.
Passo 5
A uma solução de éster 69 em 5 mL de uma mistura 3:1:1 de THF - água - metanol adicionaram-se 11 mg (0,44 mmol) de LiOH. Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente, concentrou-se até à secura e expôs-se a vácuo elevado para obter 134 mg de ácido em bruto 70 como um sólido amarelado que foi utilizado sem purificação.
Exemplo 14 Passo 1 49 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
LOH
ΙΑ 71 A uma solução a -78°C de 2,36 g (11,4 mmol) de picolina IA em 70 mL de THF adicionaram-se 16,3 mL de solução de BuLi 1,4 M (22,8 mmol) em hexanos em porções durante 10 min.
Deixou-se depois a mistura reaccional aquecer e depois agitou-se durante 2 h à temperatura ambiente, o que resultou na formação de um precipitado cor-de-laranja. Arrefeceu-se de novo a mistura até -78°C, e fez-se borbulhar óxido de etileno através da solução durante min seguindo-se agitação durante 5 min. Repetiu-se esta sequência de dois passos oito vezes. Deixou-se depois a mistura aquecer até -50°C, agitou-se a essa temperatura durante 40 min, extinguiu-se com 1,34 mL (23 mmol) de AcOH e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. A diluição com água foi seguida por extracção com EtOAc, concentração da fase orgânica, e cromatografia "flash" do residuo em bruto (10-15% de acetona/CH2Cl2) para produzir 1,50 g (5,95 mmol; 53%) de 71 como um sólido branco.
Passo 2
71 72 A uma solução a -60°C de 628 pL (7,2 mmol) de cloreto de oxalilo em 20 mL de CH2CI2 adicionaram-se gota a gota 1,03 mL (14,5 mmol) de DMSO. Após agitação da mistura durante 15 min a -55°C, introduziu-se uma solução de 1,50 g (5,95 mmol) de álcool 71 em 20 mL de CH2CI2 durante o periodo de 15 min. Após a adição estar completa, agitou-se a mistura durante 30 min a -55°C, seguindo-se a adição de 4,18 mL (30,0 mmol) de Et3N e agitação durante outros 15 min. Aqueceu-se depois a 50 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ mistura reaccional até à temperatura ambiente e diluiu-se com água. A extracção com CH2CI2 foi seguida por concentração da fase orgânica e cromatografia "flash" (1-15% de acetona/CH2Cl2) para produzir 1,00 g (4,00 mmol; 67%) de 72 como um sólido esbranquiçado.
Passo 3
A uma solução de 1,00 g (4,0 mmol) de aldeído 72 em 25 mL de CH2CI2 adicionaram-se 617 pL (4,8 mmol) de isonipecotato de etilo seguido de uma gota de AcOH. Agitou-se depois a mistura reaccional durante 40 min à temperatura ambiente após o que se introduziram 1,70 g (8,0 mmol) de NaBH(OAc)3. Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente, neutralizou-se com NaHCCb aquoso saturado, diluiu-se com água e extraiu-se com CH2CI2. A concentração e cromatografia "flash" (0-4% de MeOH saturado em NH3/CH2CI2) proporcionaram 1,41 g (3,6 mmol; 90%) de 73 como um sólido branco.
Passo 4
A uma solução de 534 mg (1,47 mmol) de éster 73 em 4 mL de uma mistura 3:1:1 de THF - água - metanol adicionaram-se 60 mg (2,50 mmol) de LiOH. Agitou-se a mistura reaccional de 51 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ um dia para o outro à temperatura ambiente, concentrou-se até à secura e expôs-se a vácuo elevado para obter 540 mg de ácido em bruto 74 como um sólido branco que foi utilizado sem purificação.
Exemplo 15
De um modo similar ao descrito no Exemplo 6, passos 5, 6 e 7, 70 foi convertido em 75.
Exemplo 16
De um modo similar ao descrito no Exemplo 6, passos 5, 6 e 7, 74 foi convertido em 76.
Exemplo 17
Passo 1
A uma solução de 77 (0, 73 g, 3,82 mmol) em CH2C12 (10 52 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ mL) adicionou-se (C0C1)2 (0,41 mL, 4,58 mmol) seguido por DMF (0,1 mL) e manteve-se a mistura reaccional a 40°C durante 3 h. Concentrou-se depois a mistura reaccional para dar um sólido castanho que foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) . Adicionaram-se cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (0,56 g, 5,73 mmol) e DIPEA (1,33 mL) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Extinguiu-se a reacção pela adição de NaHCCh aquoso saturado e extraiu-se com EtOAc. Secaram-se as fases orgânicas combinadas e concentrou-se, e purificou-se o resíduo por cromatografia para dar 78 (3,2 g, 84%).
Passo 2
-2HCI
De um modo similar ao descrito no Exemplo 5, passos 1 e 4, 78 (0,57 g, 2,41 mmol) foi convertido em 79 (0,59 g).
Passo 3
De um modo similar ao descrito no Exemplo 6, passos 5, 6 e 7, 79 (0,38 g, 1,49 mmol) foi convertido em 80 (0,24 g).
Exemplo 18
Passo 1 53 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
De um modo similar ao descrito no Exemplo 6, passo 7, 81 (0,38 g, 0,53 mmol; sintetizado do mesmo modo que o composto 30) foi convertido em 82 (0,34 g, 63%).
Passo 2
A uma solução de 82 (0,115 g, 0,25 mmol) em DMF (4 mL) adicionaram-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,03 g, 0,76 mmol). Após 5 h à temperatura ambiente, adicionaram-se CF3CH2OSO2CF3 (0, 069 g, 0,3 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc e extraiu-se 3 vezes com água para remover a DMF. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia (10% de MeOH/NH3 em EtOAc) para dar 83 (0,08 g, 30%) .
Exemplo 19
Passo 1 54 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ çr— ςΛ>. 64 84 A uma solução de 17 (0,21 mole, 100 ml de THF, -10°C) adicionaram-se 84 (0,14 mole) durante 5 min e a mistura reaccional tornou-se muito viscosa. Adicionou-se mais THF (100 ml) e aqueceu-se a suspensão amarela de -10°C a 10°C durante cerca de 2,5 h. Extinguiu-se a reacção pela adição de 100 ml de NH4C1 saturado e 100 ml de H20. Extraiu-se uma vez com EtOc (300 ml) e oito vezes com CH2CI2 (150 ml). Secou-se sobre MgS04 sólido e filtrou-se. Concentrou-se e submeteu-se a cromatografia "flash" (3 a 10% de MeOH (NH3) /CH2C12) para obter 85 (11 g, rendimento: 38%).
Passo 2
À mistura de 85 (9,2 g) e Mn02 (42 g) adicionaram-se 200 ml de CH2CI2, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais Mn02 (20 g) e agitou-se a mistura reaccional outras 24 h. Filtrou-se ο Mn02 e concentrou-se a mistura reaccional e submeteu-se a cromatografia "flash" em sílica gel (5% e 10% de MeOH (NH3)/CH2C12) para dar 86 (3,1 g, rendimento: 33%).
Passo 3
De um modo similar ao descrito no Exemplo 7, passo 2, 86 (3,1 g) foi convertido em 87 (2,0 g, rendimento: 68%). 55 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 4 55 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
De um modo similar ao descrito no Exemplo 7, passo 3, 4, 5 e 6, 87 foi convertido em 88.
Exemplo 20
Passo 1
À solução de composto 89 em CH2CI2 (20 ml) a 0°C adicionou-se m-CPBA (0,54 g) e agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 25 min e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionou-se NH4OH a 40% (12 ml) e agitou-se a mistura durante 30 min. Separou-se e extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (10 ml). Secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia "flash" (5% de MeOH (NH3) /CH2CI2) deu 90 (0,67 g, 80%).
Passo 2
À solução de 90 (0,65 g) em CH2C12 (6 ml) a -10°C adicionaram-se TFA (6 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 h de -10°C a 0°C. Concentrou-se e removeu-se o azeótropo duas vezes com tolueno (20 ml), e concentrou-se até 56 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ à secura para obter 91 como um óleo gomoso que foi utilizado tal e qual.
Passo 3
De um modo similar ao descrito no Exemplo 7, passos 5 e 6, 91 foi convertido em 92.
Exemplo 21
Passo 1
A uma solução de 93 (5,17 g, 22,7 mmol) em THF (100 mL) a -50°C adicionou-se s-BuLi (38,4 mL de uma solução 1,3 M em hexano, 49,9 mmol) gota a gota. Após 1,5 h a -40°C, arrefeceu-se de novo a mistura reaccional até -50°C e adicionou-se 94 (4,84 g, 22,7 mmol) em THF (20 mL). Após 2,75 h a -50°C, adicionou-se ácido acético glacial seguido por NH4CI aquoso saturado. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc. Secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgS04) filtrou-se e concentrou-se para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia "flash" (1% a 3% de MeOH/NH3 em CH2CI2) para dar 95 (6,35 g, 63%) . 57 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 2 57 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
De um modo similar ao descrito no Exemplo 12, passo 3, 95 (5,34 g, 12,11 mmol) foi convertido em 96 (4,71 g, 75%).
Passo 3
De um modo similar ao descrito no Exemplo 6, passo 4, 96 (3,7 g, 8,43 mmol) foi convertido em 97 (3,08 g, >100%) que foi utilizado tal e qual no passo seguinte.
Passo 4
Combinaram-se composto 97 (0,7 g, 2,25 mmol), H2N0CH3.HC1 (0,94 g, 11,23 mmol) e NaOAc (1,47 g, 17,97 mmol) em 1-pentanol (20 mL) e água (2 mL), e aqueceu-se ao refluxo durante 2 dias. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionou-se NaOH 0,5 N. Removeu-se o EtOH in vacuo, adicionou-se mais água (15 mL), e extraiu-se a mistura reaccional com 10% de EtOH em CH2CI2 (180 ml de volume total). Secaram-se os extractos orgânicos combinados e concentrou-se para dar 98 (0,55 g, 92%). 58 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 5
De um modo similar ao descrito no Exemplo 6, passos 5, 8 e 7, 98 foi convertido em 99.
Exemplo 22
Passo 1
preparado de acordo com J. Org. Chem., 1968, 33(6), 2388
Uma solução de 2,2 g (9,5 mmol) de 100 em 75 mL de ácido acético glacial foi hidrogenada na presença de 0,5 g de 10% p/p de platina sobre carbono durante 5 h. Filtrou-se a mistura reaccional para remover o catalisador e concentrou-se o filtrado por evaporação sob pressão reduzida para produzir um resíduo sólido que foi basificado com NaOH 0,5 N e extraiu-se com diclorometano (CH2CI2) . Secaram-se os extractos de diclorometano sobre MgS04 anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia "flash" por eluição com 10-30% de NH3 7 N/MeOH em CH2CI2 para dar 0,82 g de 101 (p.f. 158-163°C). LCMS m/z 240 (MH+).
Passo 2 59 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Agitou-se uma mistura de 0,12 g (0,52 mmol) de 101, 0,2 g (0,52 mmol) de 5A, 0,67 g (0,5 mmol) de 1- hidroxibenzotriazole hidratado (HOBt) e 0,11 g (0,57 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (DEC) em 7 mL de dimetilformamida (DMF) anidra, à temperatura ambiente durante 18 h. Diluiu-se a mistura com água e filtrou-se o precipitado resultante para produzir 0,26 g de 102 como um sólido branco (p.f. 110-115°C) . LCMS m/z 557 (MH+).
Passo 3
A uma solução agitada de 0,34 g (2,7 mmol) de cloreto de oxalilo em 3 mL, de CH2CI2 anidro a -70° C adicionaram-se 0,44 g (5,7 mmol) de metilsulfóxido anidro em 2 mL de CH2CI2. Após 60 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ se agitar a 70°C durante 10 minutos, adicionaram-se à mistura reaccional 1,2 g (2,15 mmol) de 102 em 10 mL de CH2CI2. Manteve-se a mistura agitada a 70°C durante 0,5 h, misturou-se com 1,8 mL (13 mmol) de trietilamina, e depois deixou-se aquecer por si até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com CH2CI2. Lavaram-se os extractos orgânicos com salmoura, secaram-se sobre MgSCq anidro e concentraram-se para produzir 1,18 g de 103 como um vidro. LCMS m/z 555 (MH+).
Passo 4
Aqueceu-se uma solução de 0,8 g (1,44 mmol) de 103 e 0,6 g (7,2 mmol) de cloridrato de metoxiamina em 40 mL de etanol e 40 mL de piridina sob refluxo durante 18 h. Concentrou-se a mistura e retomou-se o resíduo em acetato de etilo/éter e lavou-se com água. Secou-se a solução orgânica sobre MgS04 anidro e concentrou-se até 0,65 g de resíduo viscoso que foi dissolvido em 8 mL de ácido trifluoroacético e 8 mL de CH2C12 e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 h. Concentrou-se a solução e basificou-se o resíduo com NaHC03 1 N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre MgS04 anidro e concentrou-se até se obter um resíduo gomoso. A purificação 61 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ deste resíduo por cromatografia "flash" com 5-8% de NH3 7N/MeOH em CH2CI2 produziu 0,151 g de 104 como uma goma, LCMS m/z 484 (MH+) , e 0,146 g de 105 como um vidro, LCMS m/z 556 (MH+). A mistura de uma solução de 0,056 g da base livre de 104 em acetato de etilo com uma solução de 0,04 g de ácido maleico em acetato de etilo produziu um precipitado que foi isolado por filtração para dar 0,06 g de um sal de dimaleato de 104 (p.f. 155-160°C).
Exemplo 23
Passo 1
J. Med. Chem., 1978 19, 360
Reduziram-se 2,4 g (10 mmol) de 106 de um modo similar ao descrito no Exemplo 22, passo 1 para dar 1,5 g de 107 como um semi-sólido. LCMS m/z 240 (MH+).
Passo 2
Acoplaram-se 1,5 g (6,31 mmol) de 107 com 3 de um modo similar ao descrito no Exemplo 22, passo 2 para dar 3 g de 108 como um sólido (p.f. 104-106°C). LCMS m/z 557 (MH+).
Passo 3 62 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Oxidaram-se 1,17 g (2,1 mmol) de 108 de um modo similar ao descrito no Exemplo 22, passo 3 para dar 0,7 g de 109 como um vidro. LCMS m/z 557 (MH+).
Passo 4
Fizeram-se reagir 0,32 g (0,58 mmol) de 109 com 0,6 g (7,2 mmol) de cloridrato de metoxiamina do mesmo modo como 63 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ descrito no Exemplo 22, passo 4 para proporcionar 0,065 g de 110 como uma goma, LCMS m/z 484 (MH+) e 0,12 g de 111 como um vidro, LCMS m/z 556 (MH+).
Exemplo 24
Passo 1
J. Med. Chem., 1994 37(16), 2537
Agitou-se uma mistura de 18 g (74 mmol) de 112, 7,2 g (74 mmol) de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina, 19,4 g (15 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina, 1,1 g (8 mmol) de HOBt e 14,2 g (74 mmol) de DEC em 8 0 mL de DMF anidra à temperatura ambiente durante 18 h. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com NaHC03 a 1% e salmoura, secou-se sobre anidro MgS04 e concentrou-se para dar 15,5 g de 113 como um óleo. LCMS m/z 287 (MH+).
Passo 2
A uma solução agitada de 2,9 g (18 mmol) de 2-bromopiridina em 30 mL de THF anidro a -78°C adicionaram-se 7,5 mL de solução 2,5 M de n-BuLi em hexano gota a gota durante 0,5 h. Após se agitar a -78°C durante 1 h, adicionou-se à mistura reaccional uma solução de 5,1 g (17,8 mmol) de 113 em 15 mL de THF. Deixou-se a mistura agitar à temperatura ambiente durante 48 h, misturou-se com NH4C1 aquoso saturado e extraiu-se com éter. Lavaram-se os extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre MgS04 anidro e concentrou-se para produzir 5,7 g de 114 como um óleo. LCMS m/z 305. 64 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 3 64 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Aqueceu-se uma solução de 3,15 g (10,4 mmol) de 114 e 3,47 g (41,6 mmol) de cloridrato de metoxiamina em 30 mL de etanol e 30 mL de piridina sob refluxo durante 18 h. Concentrou-se a mistura e retomou-se o resíduo em éter e lavou-se com água. Secou-se a solução orgânica sobre MgS04 anidro e concentrou-se para dar 2,5 g de 115 como um óleo. LCMS m/z 334 (MH+).
Passo 4
Agitou-se uma solução de 2,4 g (7,2 mmol) de 22 em 20 mL de CH2C12 e 20 mL de ácido trif luoroacético à temperatura ambiente durante 1 h. Concentrou-se a solução. Basificou-se o resíduo com NaHC03 aquoso saturado e extraiu-se com CH2C12. Lavaram-se os extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre MgS04 anidro e concentrou-se para dar 1,41 g de 23 como um vidro. LCMS m/z 234 (MH+).
Passo 5
Agitou-se uma mistura de 0,466 g (2 mmol) de 116, 0,517 g (2,2 mmol) de 5A, 0,2 76 g (2 mmol) de HOBt e 0,46 g (2,4 mmol) de DEC em 2 0 mL de DMF anidro à temperatura ambiente 65 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ durante 18 h. Concentrou-se a mistura por evaporação sob pressão reduzida a uma temperatura de banho de 25-45°C e cromatografou-se o resíduo com 4% de NH3 7 N/CH3OH) em CH2CI2 para produzir 0,48 g de xarope que foi dissolvido em 15 mL de EtAc/EtOH (3:1 v/v) e misturou-se com uma solução de 0,26 g de ácido maleico em 10 mL de EtAc/EtOH (1:1) . Filtrou-se o precipitado resultante para produzir 0,35 g do sal de maleato de 117 (p.f. 160-163°C). LCMS m/z 451 (MH+).
Exemplo 25
Passo 1
A uma solução agitada de 4,16 g (20 mmol) de IA em 80 mL de THF anidro a -78°C, adicionaram-se gota a gota 17 mL de uma solução 2,5 M de n-BuLi em hexano durante 25 minutos. Após se agitar desde -78°C até à temperatura ambiente durante 1 h, adicionou-se à mistura reaccional uma solução de 6 g (22 mmol) de 26 em 100 mL de THF anidro e manteve-se à temperatura ambiente durante 18 h. Misturou-se a mistura com NH4CI aquoso saturado e extraiu-se com EtAc. Lavaram-se os extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre MgSCq anidro e concentrou-se para produzir 6,1 g de 118 (p.f. 146-149 °C) . LCMS m/z 420 (MH+).
Passo 2
66 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Aqueceu-se uma solução de 3,71 g (8,8 mmol) de 118 e 3,7 g (44 mmol) de cloridrato de metoxiamina em 40 mL de piridina e 40 mL de etanol sob refluxo durante 2 dias. Concentrou-se a mistura e retomou-se o resíduo em CH2CI2 e lavou-se com NaCl aquoso saturado. Secou-se a solução orgânica sobre MgSCq anidro e concentrou-se para dar 2,6 g de 119 como um vidro. LCMS m/z 421 (MH+).
Passo 3
Agitou-se uma solução de 0,9 g (2,14 mmol) de 119 em 10 mL de CH2CI2 e 10 mL e ácido trifluoroacético à temperatura ambiente durante 2 h. Concentrou-se a solução. Retomou-se o resíduo em CH2CI2, lavou-se com NaHCC>3 saturado e salmoura, secou-se sobre MgS04 anidro e concentrou-se até se obter um resíduo sólido que foi triturado com CH3CN e filtrado para produzir 0,29 g de 120 (p.f. 200-205°C). LCMS m/z 321 (MH+).
Passo 4
Acoplaram-se 0,1 g (0,31 mmol) de 120 e 0,83 g (0,35 mmol) de 5A do mesmo modo como descrito no Exemplo 24, passo 5, para produzir 0,12 g do sal de maleato de 121 (p.f. 170- 173°C) . LCMS m/z 538 (MH+) .
Exemplo 26
Passo 1 67 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Ί22 · 2CF3CO2H 123
De um modo similar ao descrito no Exemploô, passo 7, 122 (0,26 g, 0,41 mmol) foi convertido em 123 (0,08 g, 40%).
Exemplo 27
Passo 1
A uma suspensão de LAH (0,83 g, 22 mmol) em éter (20 mL) a 0o C adicionaram-se 124 (3,2 g, 17,5 mmol) em THF (15 mL) gota a gota. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 1,5 h, e extinguiu-se pela adição de água (0,8 mL), NaOH aquoso a 20% (0,8 mL) e água (2,4 mL). Agitou-se a mistura durante 15 min e filtrou-se e lavou-se o bolo de filtração com CH2CL2. Concentrou-se o filtrado para dar um óleo que foi dissolvido em éter (30 mL) e lavou-se com salmoura e secou-se (MgSCq) . A filtração e concentração in vacuo deram 125 (2,5 g) que foi utilizado sem qualquer purificação adicional.
Passo 2
126 126 68 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
De um modo similar ao descrito no Exemplo 22, passo 3 e no Exemplo 1, passos 4, 5 e 6, 125 foi convertido em 126.
Passo 4
De um modo similar ao descrito no Exemplo 6, passo 5, 126 foi convertido em 127.
De um modo similar ao descrito no Exemplo 6, passo 7, 127 foi convertido em 128. O ff
Os compostos na Tabela 1 (primeira coluna) são preparados a partir dos compostos na última coluna da Tabela 1 seguindo essencialmente os mesmos procedimentos que nos exemplos descritos acima. Na Tabela 1 "Comp. N.°" significa “Composto Número". 69 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ TABELA 1
Comp . Ν. ° ESTRUTURA Espectro de Massa [M+H]+ Material de partida 200 470, 1 „0*0. •HCI 201 Xr^OyCna 456,1 •na 202 Avcto 456,1 jO*XX •Ha 203 531,1 •na 204 499, 1 ,0*0, •Ha 205 Τ jxoycno 497,1 ,0*0. •Ha 206 517, 1 XtVl «a 70 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp . Ν. ° ESTRUTURA Espectro de Massa [Μ+Η]+ Material de partida 207 549,1 O» -HC1 208 Χτο 599,1 jo*xx na 209 .χΑγχο 568,1 +ia 210 565, 1 λΛχ •Ha 211 483 jc/o. •na 212 484,1 XrVin •Ha 213 583,1 JO10- •Ha 71 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp . Ν. ° ESTRUTURA Espectro de Massa [M+H]+ Material de partida 214 ΧτζίΧΟ 552,1 X?Xx •HCI 215 471 .0*0 •HCI 216 ί% χλ^χη 512 Oh •HCI 217 Α^? 512 o°* 218 504 ντ 219 Γ CfXXfX^. 454 ir 220 f·* ότγχο 470 ér 221 456 j^xx •MCI 72 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
73 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp . Ν. ° ESTRUTURA Espectro de Massa [M+H]+ Material de partida 229 / 0 Μ^, 486 230 572 231 505 ^í/· 232 fV' 452 Jx~ 233 ρ 518 Jr 234 ’X^tcnç 450 235 oAoyCTÇ 442 OHO^> 74 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
75 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
76 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp . Ν. ° ESTRUTURA Espectro de Massa [Μ+Η]+ Material de partida 253 ‘vl~0rk!ljQOÇ2. 0 »4 457 "*ú CN 254 471 CN 255 Ο ΝΗ, 465 JO 256 465 JQ 257 «vCrVycno 0 422 fV*0 258 jor\xcro 406 JO" 259 χΛχοτςι ^CH, 455 •Ha 260 jo\\crç. ° 484 •na 77 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp . Ν. ° ESTRUTURA Espectro de Massa [M+H]+ Material de partida 261 443 262 ,χΛχχ/ο ο 440 jO*XX Ha 263 441 jc/o. •na 264 jcfaxro ο 427 χΛχ •HCI 265 χΛχχτΟ ο 427 •Ha 266 r* jTCLOrr? 518 *0*0. •Ha 267 p jy\xprq^ 490 *0*0 •Ha 268 Γ’ .xnoycro 455 ,^0*0. H3 269 ÇM» xPcvcro o 439 Xs\x •Ha 78 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp . Ν. ° ESTRUTURA Espectro de Massa [Μ+Η]+ Material de partida 270 Λγχο 407 o\x •KCI 271 ς, (Λγχο 421 *H3 272 ο*τγΧϋ 407 0¾. -ra 273 455 90¾ *K3 275 ^χγτο 425 90¾. •ra 278 xrOjXra 425 ,0¾. •Ha 279 439 ,0¾. «H3 280 470 .0¾ •Ha 79 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp. N. ° ESTRUTURA Espectro de Massa [M+H]+ Material de partida 281 ^Cyxo 469 d/o. •K3 282 504 kr cr ^
Os isómeros 246Α e 253A, abaixo, podem ser separados de 246 e 253, respectivamente, acima, por técnicas bem conhecidas dos peritos na especialidade.
Exemplo 28 Passo 1
285 80 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ A uma solução de 1,00 g (8,13 mmol) de pirimidina aldeído 67 (Passo 2 do Exemplo 13) em 40 ml de CH2CI2 adicionaram-se 1,36 mL (10,58 mmol) de isonipecotato de etilo e 2 gotas de ácido acético. Agitou-se a mistura durante 40 min à temperatura ambiente, após o que se adicionaram 2,58 g (12,17 mmol) de NaBH(0Ac)3. Agitou-se depois a mistura reaccional durante 20 h à temperatura ambiente, diluiu-se com NaOH aquoso (pH ajustado a 11) e extraiu-se com CH2C12.
Secou-se a fase orgânica e concentrou-se, e submeteu-se 0 resíduo a cromatografia "flash" (4-8% ca. nh3 3 N em MeOH/CH2C12 para produzir 1,55 g (5,87 mmo1; 72%) de amina 285 como um sólido amarelado. Passo 2
A uma solução de 3,83 g (14,51 mmol) de éster 285 em 60 ml de uma mistura 3:1:1 de THF - MeOH - H2O adicionaram-se 1,22 g (29,02 mmol) de LiOH mono-hidratado. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrou-se, e secou-se o resíduo sob vácuo elevado para produzir 3,84 g de sal de lítio de ácido em bruto 286 como um sólido amarelo. 0 material podia ser utilizado directamente ou podia ser purificado por passagem através de um leito de sílica gel por eluição como ca. NH3 3 N em MeOH.
Passo 3
287 81 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ A uma mistura de 3,32 g (14,05 mmol) de ácido 286 e 4,07 g (14,05 mmol) de dicloridrato de 4-[(E)-(metoxi-imino)-2-piridinilmetil]piperidina (ver Composto 447 abaixo) em 40 mL de DMF adicionaram-se 8,94 mL (70,25 mmol) de 4-etilmorfolina e 14,0 mL (23,52 mmol) de solução a 50% em peso de anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico em acetato de etilo. Agitou-se a mistura reaccional durante 4,5 h a 50°C seguida por 14 h à temperatura ambiente. A concentração da mistura foi seguida por exposição a vácuo elevado durante 24 h para remove a DMF restante. Repartiu-se o resíduo entre NaOH aquoso e CH2CI2, separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se, e submeteu-se o resíduo a cromatografia "flash" (5-15% ca. NH3 3 N em MeOH/CH2Cl2) para produzir 4,60 g (10,51 mmol; 75%) de amida 287 como uma espuma castanho-clara. MS 438 (M+l).
Exemplo 2 9
Passo 1
Referência: J. Heterocyclic Chem., 1966, 3, 252.
Dissolveu-se 3,4-piridina-dicarboximida 288 (10,0 g; 67,5 mmoles) em 162 g de NaOH aquoso a 10% e arrefeceu-se a solução a uma temperatura interna de 7°C num banho de gelo-sal. Adicionou-se bromo (3,6 ml; 70 mmoles) gota a gota. Após a adição, aqueceu-se a solução durante 45 minutos a uma temperatura de banho de 80-85°C. Arrefeceu-se depois a solução amarela até uma temperatura interna de 37°C, e depois adicionaram-se 17 ml de ácido acético glacial gota a gota até um pH de 5,5. Guardou-se a mistura resultante de um dia para outro num frigorífico. Filtrou-se o sólido formado e lavou-se com 5 ml de água e 5 ml de metanol. A reacção produziu 6,35 g de produto 289 com um ponto de fusão de 280-285°C (decomp.). 82 ΕΡ 1 571 145/ΡΤPasso 2
COOH
cr N
CH2OH
290 289
Adicionou-se composto 289 sólido (9,5 g; 69 mmoles) cuidadosamente em três aliquotas a uma suspensão de alumino-hidreto de litio (9,5 g; 250 mmoles) em 200 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura quente resultante à temperatura ambiente durante dois dias. Após arrefecimento num banho de gelo, extinguiu-se a reacção com adição sequencial, gota a gota, muito cuidadosa, de 10 ml de água, seguidos de 10 ml de NaOH aquoso a 15%, e depois 30 ml de água. Filtrou-se o sólido resultante através de um leito de Celite e lavou-se várias vezes com THF. O óleo obtido após evaporação do solvente solidificou em repouso. Purificou-se a mistura reaccional por cromatografia "flash" em sílica gel utilizando 5% de MeOH (NH3) /EtOAc como eluente obtendo-se 6,21 (72%) de composto 290. LC-MS: m/z = 125 (M+l).
Passo 3
290 291
Adicionou-se dióxido de manganês (29 g; 334 mmoles), numa porção, à temperatura ambiente, a uma suspensão de 3-amino-4-hidroximetilpiridina 290 (5, 0 g; 40,3 mmoles) em 500 ml de clorofórmio com boa agitação. Após dois dias, filtrou-se o sólido através de um leito de Celite e lavou-se com clorofórmio. A remoção do solvente utilizando pressão reduzida produziu 4,2 gramas (85%) de composto 291 como um sólido amarelo. 83 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 4 83 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Agitou-se uma solução em diclorometano seco (400 ml) de isonipecotato de etilo (12,5 g; 79,5 mmoles) e 3-aminopiridina-4-carboxialdeído 291 (3,33 g; 27,3 mmoles) à temperatura ambiente durante uma hora, e depois adicionaram-se 60 gramas de peneiros moleculares 3Â activados. Agitou-se a mistura durante 90 minutos adicionais, e depois adicionaram-se 20 gramas (96,4 mmoles) de triacetoxiboro-hidreto de sódio à temperatura ambiente numa porção. Após agitação durante três dias, filtrou-se o sólido através de um leito de Celite e lavou-se com diclorometano. Agitou-se a solução durante 15 minutos com 100 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado e depois separou-se da fase aquosa. Lavou-se a fase orgânica duas vezes mais com bicarbonato de sódio aquoso saturado, depois com salmoura e secou-se com sulfato de sódio anidro. Após evaporação do solvente, purificou-se o óleo resultante por cromatograf ia "flash" em silica gel utilizando EtOAc:hexanos:MeOH (NH3) como eluente. O procedimento produziu 6,8 g (94%) de composto 292. FAB-MS: m/z = 264 (M+l).
Passo 5
Agitou-se 1-[(3-amino-4-piridinil)metil]-4-piperidino 84 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
carboxilato de etilo 292 (4, 75 g; 18, 04 mmoles) durante 24 horas à temperatura ambiente com 1,51 g (36 mmoles) de hidróxido de lítio mono-hidratado em 75 ml de metanol. A remoção do solvente utilizando pressão reduzida produziu composto 293 como um sólido branco.
Passo 6
Agitaram-se 4-(2-piridinilcarbonil)piperidina 28 (Passo 4 no Exemplo 6) (0,3 g; 1,58 mmoles), 1-[(3-amino-4-piridinil)metil]-4-piperidinacarboxilato de lítio 293 (0,34 g; 1,4 mmoles), DEC (0,38 g; 2,0 mmoles) e HOBT (0,27 g; 2,0 mmoles) à temperatura ambiente em 10 ml de DMF seco durante dois dias. Extinguiu-se a reacção com 50 ml de NaOH 0,5 N aquoso, e depois extraiu-se a solução com diclorometano. Lavaram-se os extractos combinados com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O produto 295 foi isolado por cromatografia "flash" em sílica gel utilizando EtOAc:hexanos:MeOH (NH3) (50:45:5) como eluente. Rendimento: 0,27 g (47%). FAB-MS: m/z = 408 (M+l).
Passo 7
Aqueceram-se 1— [ [ [ 1—[(3-amino-4-piridinil)metil]-4- piperidinil]carbonil]-4-(2-piridinilcarbonil)piperidina 295 (0,196 g; 0,48) e cloridrato de metoxiamina (0,401 g, 4,8 mmoles), sob N2, a uma temperatura de banho de 70°C durante 85 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ 24 horas em 6,0 ml de piridina seca. Após remoção da piridina utilizando pressão reduzida, tratou-se o resíduo com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Extraiu-se a mistura resultante várias vezes com diclorometano. Lavaram-se os extractos combinados com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Purificou-se a mistura reaccional por cromatografia de camada fina preparativa em sílica gel. Eluíram-se as placas com EtOAc:hexanos:MeOH (NH3) (60:35:5) e extraiu-se o produto 296 com 10% de MeOH (NH3)/EtOAc. Rendimento: 0,15 g (71%). FAB-MS: m/z = 437 (M+l).
Exemplo 30
Passo 1
Tratou-se uma mistura de 297 (1 g, 10 inmol) em água- dioxano 1:1 (50 mL) com Et3N (4 mL, 13 mmol) e BOC2O (2,8 g, 13 mmol) e 4°C e deixou-se aquecer a 20°C durante um dia. Removeu-se depois o solvente in vacuo. Retomou-se o resíduo em água-acetato de etilo 1:1 e rejeitou-se a fase orgânica. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 aquoso 1 N e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e salmoura, secou-se (Na2S04) e concentrou-se para dar 298 como um sólido branco (1,8 g, 90%) .
Passo 2
Agitou-se uma mistura de 298 (1,8 g, 9 mmol), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (2,6 g, 27 mmol), EDC1 (5 g, 27 mmol), HOBt (0,1 g, 1 mmol) e DIPEA (12,5 mL, 72 mmol) em DMF (30 mL) a 20°C de um dia para outro. Concentrou-se depois a mistura reaccional até metade do volume in vacuo, verteu-se 86 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ em água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com NH4C1 aquoso saturado, NaHC03 aquoso saturado, água e salmoura, secou-se (Na2S04) e concentrou-se para dar 299 como um óleo claro (2,1 g, 98%).
Passo 3
Vc** f|| f"NBOC 300 ° A uma solução de 2-bromopiridina (1,2 mL, 12 mmol) em THF (60 mL) a -78°C adicionaram-se n-BuLi (8 mL de uma solução 1,6 M em hexanos, 12 mmol) gota a gota durante 15 min. Após agitação durante 30 min adicionais a -78°C, adicionou-se lentamente uma solução de 299 (1 g, 4 mmol) em THF (20 mL) . Aqueceu-se depois a mistura reaccional a 60°C durante 1 h. Após arrefecimento até 20 °C, diluiu-se a mistura reaccional com éter, extinguiu-se com Na2S04 aquoso saturado, e secou-se com Na2S04 sólido. Filtrou-se a mistura através de um leito de Na2S04 sólido e concentrou-se in vacuo. A cromatografia "flash" (0-20% acetato de etilo-hexanos) proporcionou 300 como um óleo amarelo (0,12 g, 11%).
Passo 4
Seguindo procedimentos similares aos dos passos 4 a 7 do Exemplo 6, obteve-se o composto 301. MS 409 (M+l).
Seguindo procedimentos similares aos descritos nos exemplos acima, prepararam-se os compostos na Tabela 2. 87 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ TABELA 2 Composto ESTRUTURA MS(M+l) 302 Sr ΟΤΧΧΓΌ O NHj 430 303 <SIoJr O 421 304 KJ & AHl 505 305 CTCuCH? O MH, 505 306 471 307 í^\cnç 428 308 408 88 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ TABELA 2 Composto ESTRUTURA MS(M+l) 309 3- 442 310 cr^ifCuS 437 311 O^CyCuS 437 312 458 313 Ο*οχηο Ο NH, 402 314 ocAcua, 487 315 438 89 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ TABELA 2 Composto ESTRUTURA MS(M+l) 316 467 317 424 318 451 319 f CmCvCTO 8 NH, 430 320 /· αχγττο 523 321 oçc/cua, Ί 453 322 ^cAxol, 453 90 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ TABELA 2 Composto ESTRUTURA MS(M+l) 323 410 324 O^OyCnÇí 413 325 <^x/cua. 439 326 C^aarcuç 466 327 ι 453 328 λχΛχχχ I 453 329 Cr^yOnÇs 424 330 > 453 91 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ TABELA 2 Composto ESTRUTURA MS(M+l) 331 y—( 0— "8 * 438 332 Of Λ 488 333 O NHj 437 334 437 335 ζΧλΧΟ" 479 336 452 337 466 92 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ TABELA 2 Composto ESTRUTURA MS(M+l) 338 l· 438 339 o— J 465 340 αχΛχχχ, 465 341 513 342 452 343 OucAciuX, 0 550 93 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ TABELA 2 Composto ESTRUTURA MS(M+l) 344 °τ° ^ ό 499 345 cyycux. 451 346 451 347 χγλχχχ. 451 348 451 349 (γ/cu^ 452 94 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ TABELA 2 Composto ESTRUTURA MS(M+l) 350 455 351 0^0 455 352 χγ/cux, 422 353 422 354 492 355 438 356 oIc^crç 437 95 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ TABELA 2 Composto ESTRUTURA MS(M+l) 357 èfxxrrcr 424 358 510 359 539 360 453 361 (γ/οαχ 409 362 CvcAuux 438 363 426 364 ççcAxíx 422 96 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ TABELA 2 Composto ESTRUTURA MS(M+l) 365 483 366 483 367 497 368 N 465 369 NH| 479 370 y- 479 97 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ TABELA 2 Composto ESTRUTURA MS(M+l) 371 ^ NH, 493 372 ,3-0 564 373 6 517 374 oçAxe. 0 568 375 oçc/ooa. 426 376 ojoxax 455 98 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ TABELA 2 Composto ESTRUTURA MS(M+l) 377 ittf rrn rv* T 456 378 çag\xoo S 452 379 427
Se fossem seguidos procedimentos similares aos descritos nos exemplos acima, obter-se-iam os compostos na coluna “Estrutura" da Tabela 3 utilizando o material de partida listado na Tabela 3. Cada composto na Tabela 3 é uma mistura de isómeros de oxima, como representado pela ligação entre o azoto de oxima e a porção OH ou OCH3. Na Tabela 3 "CMPD" representa "Composto".
99 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp Estrutura Material de partida 382 H*CO- [ΤΥχΊ 0 0*0. •HCI 383 HsCO. 0 ,0*0 •HCI 384 HsCO-j. íjuuCTOl 0 jor 385 HSCOw jCmQ ΧΎΧΧ 0 »Yo •HCI 388 HjCO. íYp ΓϊΎΐ 0Λ^ VS*, 387 HaCO_ X^^yOXX,, α o ‘W* Cl 388 H,CO. O CC 389 H»CO. CÒOnJO^TX ^ N NH, O cc 100 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp Estrutura Material de partida 390 HjOO. H*C°Y*sTix'n1 V ^ VSn OCHs 0 H^CO^^ssXN V OC*% 391 0 jcr 392 HsCO- frx") F^F ^ VSw, 0 jèr 393 H,CO^ F,cuO,jyxi CF» 0 r*içr CF, 394 HjCO»j, ιΡτίο rm FscA»T SAwHa O j/°· 395 H,CO. ΊΓ 'Ç^NHa 0 ÇT 398 H.CO. „W)rC^ o Jr 397 H.CO. ΜβΥΎι—i Ka? ^^n^nHi o "ΧΤ 101 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp Estrutura Material de partida 398 HíCO- ^ V-nh2 cr 399 HjCO. (ΎΥΙ ΧΎΧΧ ^ν^νη2 0 cr 400 HjCO. *1ίΎι> ΓΓίΡϊ 0 çr 401 0 "V, 402 αν^ Ν'00”» 0 403 HaOO. CO Χ^γΟ^Λ™, COO" 404 Η,ΟΟ. Ç* Χ-·γΟ Λ,ΛΐΗ, (Híçwr®°a ° CDjS^^CN 405 w-och» 0 H^y°N 102 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp Estrutura Material de partida 408 HjCO-„ aYYLn N NHj 0 "Ol ^^NHBoc 407 HsCO'^ τιτ'ΝΗι 0 HOsC^Y^ ^Boc 408 n<?i rHí ^NY^ SAnh, O -Λ, 409 π,οα. fVSo γυυ*ί VS<H, ο Hfi0^YS CH» 410 HjCO.j. (ΥγχτΡΟ. CH, 0 ^SiVl èn, 411 HsCO. jyr\crçLm O CH, k^-Boc 412 HjOO» Xrtvcnx, 0 CH» k^^ 413 HjCO.n í\Vi nrr> *Λ VSw, Ο H3C(XMJk^N COL 103 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp Estrutura Material de partida 414 H,CO. ΟΓι» ΓΥΥ^ϊ 0 iTV™ 415 H,C0- jkvjo. 0 CH> ^BOC 416 HsC0« 0 C«3 417 HjCO.^ r/n ργίπ· 0 ^«Vl "t> ^ 8«, 418 HjCO^ (Λνπ?. 0 Η,°0.Ν1^ c* k^Boc 419 HjCO-n vXXXXXX,, 0 η,°<χνΧ^ CK, k^B* 420 n*OCH* íA\cnx 0 O ^ k^Boc 421 HsCO. OX^onçu 0 CT 104 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp Estrutura Material de partida 422 h3co- 0 ecr 423 HjCO^ 0 '~£q cHs 1''n^n-Boc 424 H,CO- Λτγ^ι γΎΥ*ϊ 0 wSiVl CH, 425 Vôvcrtx ò •^vV"v CH3 V^Beo 426 MeO. o ^nVi ^^Boc 427 HjCO.j. rNirrS ού*ϊ 0 C* ^Soe 428 H,CO. ΟτΏγΟηχ, 429 w^OCH* ^^ΟγΟ^Ο-ΝΗ, 0 0 ^nVs ^ ^N'Boc 105 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp Estrutura Material de partida 430 Η,Ολ. ΓΐΤΤι i^YYTf kA,*1 vs* Cgr 431 H,CO. N*Af kAffl, O CH, kABoc 432 HsCs^OL·, W XXXT vki 0 cu, kABoc 433 FaC^a CT UyO O C*b kJ·^ 434 H3C^s^<XN Ok^yQ^XX* 0 CH, k^Sop 435 OtO/TXX, 0 o H3CtXN'^Y^1 ÒH> k-^Boc 438 Ou, ζΧ U»yO T/.NH, 0 CH» k^Boc 437 ClaVu o CH, 106 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Comp Estrutura Material de partida 438 oKorcnxh 0 O col 439 o COboc
Exemplo 31
Passo 1 EH F L ^N"Boc 440 441 A uma solução de LDA (233 mL, 2,0 M em THF/heptano/etilbenzeno, 0, 466 mol) em THF (300 mL) a O O O adicionou-se, gota a gota durante 1,0 h, uma solução de composto 440 (100 g, 0,389 mol) em THF (-400 mL) . Agitou-se a solução vermelho-alaranjada a 0°C durante 30 min, e depois transferiu-se por cânula para uma solução pré-arrefecida (0°C) de N-fluorobenzenossulfonimida (153 g, 0,485 mol) em THF seco (-600 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 30 min, e depois à temperatura ambiente durante 18 h. Reduziu-se o volume total de solvente até aproximadamente um terço, e adicionou-se EtOAc (-1 L). Lavou-se a solução sucessivamente com água, HC1 aq. 0,1 N, NaHCCb aq. saturado, e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre MgSCh, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar um liquido em bruto. A separação por cromatografia "flash" (6:1 hexanos-EtOAc) deu o composto 441 (93,5 g, 87%).
Passo 2 107 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ 107 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
EtOzCv^v^ 441 442
De um modo similar ao descrito no Exemplo 6, Passo 4, o composto 441 foi convertido no composto 442.
Passo 3
BO2C
442
Boc
De um modo similar ao descrito no Exemplo 1, Passo 4, o composto 442 foi convertido no composto 443.
Passo 4
“TuCv AAA H
N UO2C
Boc 444 r
De um modo similar ao descrito no Exemplo 1, Passo 5, o composto 443 foi convertido no composto 444.
Passo 5
De um modo similar ao descrito no Exemplo 6, Passo 5, o composto 5 foi convertido no composto 445. 108 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Passo 6 108 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ Ο 445
De um modo similar ao descrito no Exemplo 6, Passo 6, o composto 445 foi convertido no composto 446.
Nos exemplos acima, o composto dicloridrato de 4—[(E)— (metoxi-imino)-2-piridinilmetil]piperidina:
pode ser utilizado para preparar os compostos deste invento, por exemplo, ver Exemplos 6 e 28. Preferivelmente, o composto 447 é preparado a partir de um composto de fórmula:
N 448 e a partir de um composto de Fórmula 449:
449 R50 é um grupo alquilo ou arilo, f é 0 a 4, R51 é um grupo alquilo, e Q é um grupo halo, onde os referidos grupos alquilo, arilo e halo são como definido acima. 109 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ Ο composto 447 pode ser preparado a partir de 448 e 449 por: (a) conversão do composto de fórmula 449 na sua forma de Grignard (449A):
449A (b) reacção do composto de fórmula 448 com o composto de fórmula 449Ά para obter um composto de fórmula 450:
(c) reacçao do composto de fórmula 450 com um cloroformato de alquilo adequado de fórmula 451 R51-OCOCl 451 para dar um composto de fórmula 452:
COOR61 (d) formaçao do sal (fórmula 453):
(e) reacção do composto de fórmula 453 com uma alcoxiamina (NH2OR51) ou seu cloridrato para formar uma oxima 110 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ de fórmula 454:
454 Η e (f) isomerização do composto de fórmula 454 por tratamento com um ácido forte e simultaneamente conversão no sal de ácido desejado de Fórmula 454 com um isómero E enriquecido, onde o isómero E predomina sobre o isómero Z pelo menos por uma proporção de 90:10. Quando f = 0, R51 é metilo e o ácido utilizado para a isomerização é HC1 no composto de fórmula 454, o produto final é o composto de fórmula 447.
Esta preparaçao pode ser representada como se segue:
Seguindo o processo anterior, pode-se preparar o composto 447 como se segue: 111 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
A conversão de composto 461 em 447 produz predominantemente o isómero E do composto 447 com elevada pureza estereoquímica e rendimentos elevados. A isomerização de uma mistura de compostos de fenilo por catálise ácida é descrita por T. Zsuzsanna et al., Hung. Magy. Km. Foly., 74(3) (1968), 116-119. 0 processo anterior inicia-se com o composto 449. No passo 1, uma 4-halo-l-alquilpiperidina (ou uma 4-halo-l-arilpiperidina) é convertida no seu análogo de Grignard (449A) por reacção com magnésio. A reacção é realizada geralmente a temperaturas de cerca -10°C até ao refluxo. Geralmente, é adequado para esta reacção um solvente de hidrocarboneto tal como, por exemplo, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorobenzeno e outros, ou uma mistura de um dos hidrocarbonetos listados acima com um éter, tal como, por exemplo, um éter de alquilo C5-Ci2, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, diglima, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e outros. Arrefece-se a solução até de cerca de -10°C a cerca de 10°C e depois faz-se reagir com uma 2-cianopiridina adequada (448), durante cerca de 10-120 minutos. Exemplos de 2-cianopiridinas adequadas são 2-cianopiridina, 4-metil-2-cianopiridina, 4-etil-2-cianopiridina, 4-fenil-2-cianopiridina, e outros. Preferem-se 2-cianopiridina e 112 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ 4-metil-2-cianopiridina. Ο composto de Grignard é utilizado geralmente em cerca de 1-4 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula 448, preferivelmente em cerca de 1-3 equivalentes molares e tipicamente em cerca de 1,5-2,5 equivalentes molares. 0 produto de fórmula 450 pode ser isolado por procedimentos bem conhecidos na especialidade, tais como, por exemplo, tratamento com um ácido, {e.g. HC1), preferivelmente num solvente adequado (e.g., tetra-hidrofurano ou acetato de etilo).
Pode-se depois fazer reagir o produto de Fórmula 450 com um cloroformato de alquilo no passo seguinte. Cloroformatos de alquilo adequados são, por exemplo, cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, cloroformato de propilo, e outros, sendo os preferidos cloroformato de metilo ou cloroformato de etilo. Geralmente, é adequado para esta reacção um solvente de hidrocarboneto tal como, por exemplo, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorobenzeno e outros, ou uma mistura de um dos hidrocarbonetos listados acima com um éter tal como, por exemplo, um éter de alquilo C5-C12, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, diglima, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e outros. A reacção é geralmente realizada a cerca de 25-100°C, preferivelmente cerca de 40-90°C e tipicamente cerca de 50-80°C, durante cerca de 1-5 horas. Após a reacção, geralmente o ácido gerado é removido por lavagem e o produto de fórmula 452 pode ser isolado por extracção com solvente orgânico.
Pode-se depois converter o composto de Fórmula 452 no seu sal de ácido por tratamento com um ácido tal como, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido trifluoroacético e outros, geralmente num solvente a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Solventes adequados incluem hidrocarbonetos tais como, por exemplo, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorobenzeno e outros. Existindo dois átomos de azoto no composto de Fórmula 452, o sal tem geralmente 2 moles de ácido para uma mole de composto 452.
0 composto de fórmula 453 pode depois ser convertido numa alquiloxima de fórmula 454 fazendo-o reagir com uma alcoxiamina (ou seu cloridrato), usualmente em forma de solução aquosa. Alcoxiaminas adequadas são, por exemplo, metoxiamina, etoxiamina e outras. Prefere-se a metoxiamina. A 113 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ alcoxiamina (ou seu cloridrato) geralmente utilizada em cerca de 1 a cerca de 4 equivalentes molares, preferivelmente em cerca de 1 a cerca de 3 equivalentes molares, e tipicamente em cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes molares. Geralmente, a reacção é catalisada por um ácido fraco tal como, por exemplo, ácido acético, ácido fórmico e outros, ou suas misturas. Pode-se adicionar um co-solvente tal como, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol e outros, ou suas misturas. Após processamento, o produto de fórmula 454, é uma mistura dos isómeros Z e E, cuja proporção pode ser analisada quanto à sua configuração estereoquímica, utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade tais como, por exemplo, HPLC. 0 tratamento do composto de fórmula 454 com um ácido forte sob as condições de reacção a seguir descritas isomeriza a mistura dos isómeros Z e E predominantemente no isómero E. Geralmente, pode-se dissolver o composto de fórmula 454 num solvente tal como, por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, n-butanol e outros, éter tal como metilterc-butiléter, tetra-hidrofurano e outros, hidrocarboneto tal como, por exemplo, heptano, hexano, tolueno e outros, nitrilo tal como, por exemplo, acetonitrilo, benzonitrilo e outros, ou misturas destes solventes. Trata-se depois o composto dissolvido com um ácido forte tal como, por exemplo, HC1, HBr, H2SO4 e outros, a temperaturas na gama de 20 a 100°C durante cerca de 1-20 horas. O ácido é geralmente utilizado em cerca de 1 a cerca de 8 equivalentes molares, preferivelmente em cerca de 1 a cerca de 6 equivalentes molares, e tipicamente em cerca de 2 a cerca de 4 equivalentes molares. O processamento tipicamente forma predominantemente o sal de ácido do isómero E do composto de fórmula 454, que é de facto o composto de fórmula 447 quando R51 = metilo, n = 0 e o sal de ácido é HC1 em 454.
Os produtos dos vários passos no processo acima descrito podem ser isolados e purificados por técnicas convencionais tais como, por exemplo, filtração, recristalização, extracção por solventes, destilação, precipitação, sublimação e outros, como é bem conhecido dos peritos na especialidade. Os produtos podem ser analisados e/ou verificados quanto à pureza por métodos convencionais tais como, por exemplo, cromatografia de camada fina, RMN, HPLC, ponto de fusão, 114 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ análise espectral de massa, análise elementar e outros, bem conhecidos dos peritos na especialidade.
Ensaio de ligação de receptor H3 A fonte dos receptores H3 nesta experiência foi cérebro de cobaia. Os animais pesavam 400-600 g. Homogeneizou-se o tecido cerebral com uma solução de Tris 50 mM, pH 7,5. A concentração final de tecido no tampão de homogeneização era 10% p/v. Centrifugaram-se os homogeneizados a 1 000 χ g durante 10 min de modo a remover pedaços de tecido e resíduos. Centrifugaram-se depois os sobrenadantes resultantes a 50 000 χ g durante 20 min de modo a sedimentar as membranas, que foram em seguida lavadas três vezes em tampão de homogeneização (50 000 χ g durante 20 min cada) . Congelaram-se as membranas e armazenaram-se a -70°C até serem necessárias.
Todos os compostos a testar foram dissolvidos em DMSO e depois diluídos no tampão de ligação (Tris 50 mM, pH 7,5) tal que a concentração final fosse 2 yg/ml com DMSO a 0,1%. Adicionaram-se depois as membranas (400 yg de proteína) aos tubos de reacção. Iniciou-se a reacção pela adição de [3H]R-a-metil-histamina 3 nM (8,8 Ci/mmol) ou [3H] N“-metil- histamina 3 nM (80 Ci/mmol) e continuou-se sob incubação a 30°C durante 30 min. Separou-se ligando ligado de ligando não ligado por filtração, e quantificou-se a quantidade de ligando radioactivo ligado às membranas por espectrometria de cintilação de líquido. Todas as incubações foram realizadas em duplicado e o erro padrão foi sempre inferior a 10%. Compostos que inibiram mais de 70% da ligação específica de ligando radioactivo ao receptor foram diluídos em série para determinar uma Ki (nM) .
Os compostos 23, 30, 44, 49, 232, 244, 247, 257-259, 261-265, 303, 312, 315, 317, 323, 324, 329, 352-354, 357, 358, 361, 363, 364, 375 e 379 tinham uma Ki dentro da gama de cerca de 0,25 a cerca de 370 nM.
Compostos preferidos 23, 30, 247, 312, 315, 317, 323, 324, 352-354, 358, 361, 363, 364 e 375 tinham uma K± dentro da gama de cerca de 0,25 a cerca de 33 nM. 115 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Compostos muito preferidos 30, 312, 315, 317, 323, 324, 329, 352-354, 361, 363, 364 e 375 tinham uma Ki dentro da gama de cerca de 0,25 a cerca de 16 nM.
Para a preparação das composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por este invento, transportadores farmaceuticamente aceitáveis, inertes, podem ser quer sólidos quer líquidos. Preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersivos, cápsulas, hóstias e supositórios. Os pós e comprimidos podem compreender de cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente activo. São conhecidos na especialidade transportadores sólidos adequados, e.g. carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Podem-se utilizar comprimidos, pós, hóstias e cápsulas como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de transportadores farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabrico para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA.
Preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo, podem-se mencionar água ou soluções de água-propilenoglicol para injecção parentérica ou a adição de edulcorantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. As preparações na forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
Preparações de aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, e.g. azoto. São também incluídas preparações na forma sólida destinadas a serem convertidas, pouco tempo antes da utilização, em preparações na forma líquida para administração quer oral quer parentérica. Estas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos do invento podem também ser entregues transdermicamente. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas num emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como é convencional na especialidade para este propósito. 116 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ
Preferivelmente, ο composto é administrado oralmente.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica está numa forma de unidade de dosagem. Numa tal forma, a preparação está subdividida em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas do componente activo, e.g., uma quantidade eficaz para conseguir o fim desejado. A quantidade de composto activo numa dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 150 mg, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 75 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, de acordo com a aplicação particular. A dosagem real utilizada pode variar dependendo dos requisitos do paciente e da gravidade da condição que está a ser tratada. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está dentro das competências da especialidade. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia como requerido. A quantidade e frequência de administração dos compostos do invento e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão regulados de acordo com o juizo do médico assistente considerando factores tais como idade, condição e tamanho do paciente, bem como a gravidade dos sintomas que estão a ser tratados. Um regime de dosagem diária recomendado típico para administração oral pode estar na gama de cerca de 1 mg/dia a cerca de 300 mg/dia, preferivelmente 1 mg/dia a 75 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.
Os métodos de tratamento acima descritos utilizando um composto de Fórmula I incluem também a utilização de um ou mais compostos de Fórmula I, e os métodos de tratamento acima descritos utilizando um composto de Fórmula I em combinação com um antagonista de receptor Hi incluem também a utilização de um ou mais compostos de Fórmula I em combinação com um ou mais antagonistas de receptor Hi.
Lisboa, 2009-03-30

Claims (19)

  1. ΕΡ 1 571 145/ΡΤ 1/9 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula: <?")b Λ r rv ΓΛ y~j,·^ ®VMVw/AssvAtr“^-/ n ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, onde: (1) R1 é seleccionado entre: (a) arilo; (b) heteroarilo; (c) heterocicloalquilo; (d) alquilo; (e) cicloalquilo; ou (f) alquilarilo; onde os referidos grupos R1 estão opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente entre: (1) halogéneo; (2) hidroxi; (3) alcoxi inferior; (4) -CF3; (5) CF30-; (6 ) -NR4R5; (7) fenilo; (8) -NO2, (9) -C02R4; (10) -CON(R4)2 onde cada R4 é idêntico ou diferente; (11) -S (O) mN (R20) 2 onde cada R20 idêntico ou diferente é H ou um grupo alquilo; (12) -CN; ou (13) alquilo; ou (2) R1 e X em conjunto formam um grupo seleccionado entre: ΕΡ 1 571 145/ΡΤ 2/9
    (3) X é seleccionado entre: =C(0) ou =C(NNR4R5), (4) M1 é carbono; (5) M2 é N; (6) M3 é C ou N; (7) M4 é N; (8) Y é seleccionado entre: -CH2-, =C(0), =C(NOR20) (onde R20 é como definido acima), ou =C(S); (9) Z é um grupo alquilo Ci-Ce; (10) R2 é um anel heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo o referido anel heteroarilo de seis membros 1 ou 2 átomos de azoto com os restantes átomos de anel sendo carbono, e contendo o referido anel heteroarilo de cinco membros 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre: azoto, oxigénio ou enxofre, sendo os restantes átomos de anel carbono; estando os referidos anéis heteroarilo de cinco ou seis membros opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre: halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF3, CF3O-, -NR4R5, fenilo, -NO2, -C02R4, -CON(R4)2 onde cada R4 é idêntico ou diferente, CH2NR4R5, - (N) C (NR4R5) 2 ou -CN; (11) R4 é seleccionado entre: hidrogénio, alquilo C1-C6, arilo, alquilarilo, estando os referidos grupos arilo e alquilarilo opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados entre: halogéneo, -CF3, -0CF3, -OH, -N(R45)2, -C02R45, -C(0)N(R45)2 ou -CN; onde cada R45 é seleccionado independentemente entre: H, alquilo, alquilarilo ou alquilarilo onde a referida porção arilo está substituída com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre -CF3, -OH, halogéneo, alquilo, -N02 ou -CN; (12) R5 é seleccionado entre: hidrogénio, alquilo C1-C6, -C (O) R4, -C(0)2R4 ou -C(0)N(R4)2 onde cada R4 é seleccionado independentemente, e R4 é como definido acima; (13) ou R4 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquilo de cinco ou seis membros; ΕΡ 1 571 145/ΡΤ 3/9 (14) R6 é seleccionado entre: alquilo, arilo, alquilarilo, halogéneo, hidroxi, alcoxi inferior, -CF3, CF3O-, -NR4R5, fenilo, -NO2, -C02R4, -CON(R4)2 onde cada R4 é idêntico ou diferente, ou -CN; (15) R12 é seleccionado entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi ou fluoro; (16) R13 é seleccionado entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi ou fluoro; (17) a é 0 a 2; (18) b é 0 a 2; (19) c é 0 a 2 ; (20) m é 1 ou 2; (21) n é 1, 2 ou 3; e (22) p é 1, 2 ou 3, com a condição de quando M3 e M4 são ambos azoto, então p é 2 ou 3, e onde alquilo - (incluindo as porções alquilo de alcoxi e alquilarilo) - representa cadeias de carbono lineares e ramificadas e contém de um a vinte átomos de carbono; alquilarilo - representa um grupo alquilo, como definido acima, ligado a um grupo arilo, como definido a seguir, onde o referido grupo arilo está ligado ao resto da molécula; arilo (incluindo a porção arilo de alquilarilo) -representa um grupo carbocíclico contendo de 6 a 15 átomos de carbono e possuindo pelo menos um anel aromático, com todos os átomos de carbono substituíveis disponíveis do grupo carbocíclico sendo considerados como possíveis pontos de ligação; arilalquilo - representa um grupo arilo, como definido acima, ligado a um grupo alquilo, como definido acima, onde o referido grupo alquilo está ligado ao resto da molécula; cicloalquilo - representa anéis carbocíclicos saturados de 3 a 20 átomos de carbono; halo (halogéneo) - representa fluoro, cloro, bromo e iodo ; heteroarilo - representa grupos cíclicos, possuindo pelo menos um heteroátomo seleccionado entre O, S ou N, o referido heteroátomo interrompendo uma estrutura de anel carbocíclico e possuindo um número suficiente de electrões pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático; heterocicloalquilo - representa um anel carbocíclico ΕΡ 1 571 145/ΡΤ 4/9 saturado contendo de 3 a 15 átomos de carbono, anel carbocíclico que está interrompido por 1 a 3 grupos hetero seleccionados entre -0-, -S- ou -NR40- onde R40 representa alquilo Ci a Cs, arilalquilo, -C(0)R4, -C(0)0R4 ou -C(0)N(R45)2 (onde R45 é como definido acima, e cada R45 é seleccionado independentemente); alquilo inferior - representa um grupo alquilo, como definido acima, que compreende 1 a 6 átomos de carbono, e alcoxi inferior - representa um grupo alcoxi cuja porção alquilo compreende 1 a 6 átomos de carbono.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R1 é seleccionado entre: (A) arilo; (B) arilo substituído, onde os substituintes no referido arilo substituído são seleccionados entre: (1) halo; ou (2) alquilo; ou (3) alquilo substituído; (C) heteroarilo; (D) heteroarilo substituído; ou (E) quando R1 é considerado em conjunto com X, então a porção é
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde R1 é seleccionado entre: (A) fenilo; (B) fenilo substituído onde os substituintes no referido fenilo substituído são seleccionados entre: (1) halo; (2) alquilo; (3) alquilo substituído com halo; (C) heteroarilo seleccionado entre: piridilo, tienilo, pirimidinilo, tiazolilo ou piridilo-N-óxido; (D) tiazolilo substituído com alquilo; ou (E) quando R1 é considerado em conjunto com X, então a porção é ΕΡ 1 571 145/ΡΤ 5/9
    onde c é 0 ou 1, e quando c é 1 então R6 é halo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R1 é piridilo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde: M3 é carbono; n é 2 ; a é 0 ou 1; b é 0 ou 1; c é 0 ou 1, e quando c é 1 então R8 é halo; p é 2; Y é =C(0); e Z é alquilo Ci a C3.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Z é —CH2— ou ÇHj —CH-!—
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R2 é um anel heteroarilo de seis membros.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, onde R2 é seleccionado entre piridilo, piridilo substituído com -NR4R5, pirimidinilo ou pirimidinilo substituído com -NR4R5.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, onde R2 é piridilo substituído com -NH2 ou pirimidinilo substituído com -NH2.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, onde R2 é ΕΡ 1 571 145/ΡΤ 6/9
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R4 é H ou alquilo inferior; R5 é H, alquilo Ci a Ce, ou -C(0)R4; R12 é alquilo, hidroxi ou fluoro; e R13 é alquilo, hidroxi ou fluoro.
  12. 12. Composto de acordo com a Reivindicação 11, onde R4 é H ou metilo; R5 é H ou metilo; R12 é hidroxi ou fluoro; e R13 é hidroxi ou fluoro.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 9, onde: (1) R1 é seleccionado entre: (A) fenilo; (B) fenilo substituído onde os substituintes no referido fenilo substituído são seleccionados entre: (1) halo; (2) alquilo; (3) alquilo substituído com halo; (C) heteroarilo seleccionado entre: piridilo, tienilo, pirimidinilo, tiazolilo ou piridilo-N-óxido; ou (D) tiazolilo substituído com alquilo; ou (E) quando R1 é considerado em conjunto com X, então a porção é
    onde c é 0 ou 1, e quando c é 1 então R8 é halo; (2 ) n é 2 ; (3) a é 0 ou 1; (4) b é 0 ou 1; (5) c é 0 ou 1 e quando c é 1 então R6 é halo; (6) p é 2; (7) R4 é H ou alquilo inferior; ΕΡ 1 571 145/ΡΤ 7/9 (8) R5 é Η, alquilo Ci a C6 ou -C(0)R4; (9) R12 é alquilo, hidroxi ou fluoro; e (10) R13 é alquilo, hidroxi ou fluoro.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, onde R2 é
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado entre: 23 Sofrer 232 244 ó\xp*cr 247 (Po^cror- 257 •jCrSiycro 258 jcrVyxo 259 261 262 o 263 ΕΡ 1 571 145/ΡΤ 8/9 264 jcAyro o 265 £S*XX£T0 295 o <r 303 312 315 317 323 ΫγοΛχχχ, 324 oxarcrxj 329 CrI5Tcrç
  16. 16. Composição farmacêutica que compreende: (a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15 e um transportador farmaceuticamente eficaz; ou (b) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15 e uma quantidade eficaz de antagonista de receptor Hi, e um transportador farmaceuticamente eficaz.
  17. 17. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15, para o fabrico de um medicamento para tratamento de: alergia, respostas de vias aéreas induzidas por alergia, congestão, doença cardiovascular, doenças do tracto GI, hipermotilidade e hipomotilidade e secreção ácida do tracto gastrintestinal, obesidade, perturbações do sono, distúrbios do sistema nervoso central, desordem de ΕΡ 1 571 145/ΡΤ 9/9 hiperactividade com défice de atenção, hipo e hiperactividade do sistema nervoso central, doença de Alzheimer, esquizofrenia e enxaqueca.
  18. 18. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15 e utilização de um antagonista de receptor Hi para o fabrico de um medicamento para tratamento de: alergia, respostas das vias aéreas induzidas por alergia e congestão.
  19. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 18, onde o referido antagonista de receptor Hi é seleccionado entre: astemizole, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, carbinoxamina, doxilamina, efletirizina, loratadina, mequitazina, ciclizina, carebastina, cipro-heptadina, descarboetoxiloratadina, difenidramina, dimetindeno, ebastina, epinastina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, levocabastina, meclizina, mizolastina, mianserina, noberastina, norastemizole, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina ou triprolidina. Lisboa, 2009-03-30
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