ES2250500T3 - Compuestos de piperidina como anti-alergicos. - Google Patents
Compuestos de piperidina como anti-alergicos.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: 1) R1 se selecciona de: (a) arilo; (b) heteroarilo; (c) heterocicloalquilo; (d) alquilo; (e) cicloalquilo; o (f) alquilarilo; en donde dichos grupos R1 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de: (1) halógeno; (2) hidroxilo; (3) alcoxi inferior; (4) -CF3; (5) CF3O-; (6) -NR4R5; (7) fenilo; (8) -NO2; (9) -CO2R4; (10) -CON (R4)2 en donde cada R4 es igual o diferente; (11) -S(O)mN(R20)2 en donde cada R20 es, igual o diferente, H o un grupo alquilo; (12) -CN; o (13) alquilo; 2) X se selecciona de: =C(NOR3).
Description
Compuestos de piperidina como
anti-alérgicos.
Esta solicitud reivindica la prioridad de la
Solicitud Provisional de EE.UU. Nº de Serie 60/240901 presentada el
17 de octubre de 2000.
El documento WO 95/14007 publicado el 26 de mayo
de 1995 describe antagonistas del receptor H_{3} del tipo
imidazol.
El documento WO 99/24405 publicado el 20 de mayo
de 1999 describe ligandos del receptor H_{3} del tipo
imidazol.
La patente de EE.UU. 5.869.479 expedida el 9 de
febrero de 1999 describe composiciones para el tratamiento de los
síntomas de rinitis alérgica utilizando una combinación de al menos
un antagonista del receptor H_{1} de histamina y al menos un
antagonista del receptor H_{3} de histamina.
En vista del interés de la técnica en compuestos
que afectan a los receptores H_{3}, será bienvenida en la técnica
una contribución de nuevos compuestos que sean antagonistas de los
receptores H_{3}. Esta invención proporciona tal contribución.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de estructura I.
o uno de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, en
donde:
- (1)
- R^{1} se selecciona de:
- (a)
- arilo;
- (b)
- heteroarilo;
- (c)
- heterocicloalquilo;
- (d)
- alquilo;
- (e)
- cicloalquilo; o
- (f)
- alquilarilo;
en donde dichos grupos R^{1}
están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados
de:
- (1)
- halógeno (por ejemplo, Br, F, o Cl, preferiblemente F o Cl);
- (2)
- hidroxilo (es decir, -OH)
- (3)
- alcoxi inferior (por ejemplo, alcoxi de C_{1} a C_{5}, preferiblemente alcoxi de C_{1} a C_{4}, más preferiblemente alcoxi de C_{1} a C_{2} y más preferiblemente metoxi);
- (4)
- -CF_{3};
- (5)
- CF_{3}O-;
- (6)
- -NR^{4}R^{5};
- (7)
- fenilo;
- (8)
- -NO_{2};
- (9)
- -CO_{2}R^{4};
- (10)
- -CON(R^{4})_{2} donde cada R^{4} es igual o diferente;
- (11)
- -S(O)_{m}N(R^{20})_{2} donde cada R^{20} igual o diferente es H o un grupo alquilo, preferiblemente alquilo de C_{1} a C_{4}, más preferiblemente alquilo de C_{1}-C_{2} y más preferiblemente metilo;
- (12)
- -CN; o
- (13)
- alquilo;
- (2)
- X se selecciona de: =C(NOR^{3}),
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{N}{\uelm{\para}{OR ^{3} }}}}
--- C\uelm{H}{\uelm{\para}{R ^{20} }} ---
\hskip1cmo
\hskip1cm--- C
\uelm{H}{\uelm{\para}{R ^{20} }} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{N}{\uelm{\para}{OR ^{3} }}}}
---;
- (3)
- M^{1} es un carbono;
- (4)
- M^{2} es N;
- (5)
- M^{3} es C o N;
- (6)
- M^{4} es N;
- (7)
- Y se selecciona de: -CH_{2}-, =C(O), =C(NOR^{20}) (donde R^{20} es, tal como se ha definido anteriormente), o =C(S);
- (8)
- Z es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
- (9)
- R^{2} es un anillo heteroarílico de cinco a seis miembros, comprendiendo dicho anillo heteroarilo de 6 miembros 1 ó 2 átomos de nitrógeno, siendo el resto de los átomos del anillo carbono y dicho anillo heteroarílico de cinco miembros contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, o azufre, siendo carbono el resto de los átomos del anillo; estando dicho anillo heteroarílico de cinco a seis miembros opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3}, CF_{3}O-, -NR^{4}R^{5}, fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2} donde cada R^{4} igual o diferente es -CH_{2}NR^{4}R^{5}, -(N)C(NR^{4}R^{5})_{2}, o -CN;
- (10)
- R^{3} se selecciona de:
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- alquilo de C_{1}-C_{5};
- (c)
- arilo;
- (d)
- heteroarilo;
- (e)
- heterocicloalquilo;
- (f)
- arilalquilo (por ejemplo, aril de (C_{1} a C_{4})-alquilo, por ejemplo, -(CH_{2})_{W}-arilo donde w es 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2 y más preferiblemente 1, tal como, por ejemplo -CH_{2}-fenilo o -CH_{2}-fenilo sustituido);
- (g)
- -(CH_{2})_{e}-C(O)N(R^{4})_{2} donde cada R^{4} es igual o diferente,
\newpage
- (h)
- -(CH_{2})_{e}-C(O)OR^{4};
- (i)
- -(CH_{2})_{e}-C(O)R^{30} donde R^{30} es un grupo heterocicloalquilo, tal como, por ejemplo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, incluyendo
- (j)
- -CF_{3}; o
- (k)
- -CH_{2}CF_{3};
en donde dicho arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo y la porción arilo de dicho arilalquilo están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 (preferiblemente 1)
sustituyentes seleccionados entre: halógeno (por ejemplo, F o Cl),
-OH, -OCF_{3}, -CF_{3}, -CN, -N(R^{45})_{2},
-CO_{2}R^{45}, o
-C(O)N(R^{45})_{2}, donde cada
R^{45} se independientemente selecciona de: H, alquilo,
alquilarilo, o alquilarilo en el cual dicho resto arilo está
sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados
entre -CF_{3}, -OH, halógeno, alquilo, -NO_{2}, o
-CN;
- (11)
- R^{4} se selecciona de: hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo, alquilarilo, estando dichos grupos arilo y alquilarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -N(R^{45})_{2}, -CO_{2}R^{45}, -C(O)N(R^{45})_{2}, o -CN; donde R^{45} es, tal como se ha definido anteriormente;
- (12)
- R^{5} se selecciona de: hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{4}, -C(O)_{2}R^{4}, o -C(O)N(R^{4})_{2} donde cada R^{4} se selecciona independientemente y R^{4} es como se ha definido anteriormente;
- (13)
- o R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquílico de cinco o seis miembros (por ejemplo, morfolina);
- (14)
- R^{6} se selecciona de: alquilo, arilo, alquilarilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, -CF_{3}, CF_{3}O, -NR^{4}R^{5}, fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2} donde cada R^{4} es igual o diferente, o -CN;
- (15)
- R^{12} se selecciona entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi, o flúor;
- (16)
- R^{13} se selecciona entre: alquilo, hidroxilo, alcoxi, o flúor;
- (17)
- a (subíndice para R^{12}) es 0 a 2;
- (18)
- b (subíndice para R^{13}) es 0 a 2;
- (19)
- c (subíndice para R^{6}) es 0 a 2;
- (20)
- e es 0 a 5;
- (21)
- m es 1 ó 2;
- (22)
- n es 1, 2 ó 3; y
- (23)
- p es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando M^{3} y M^{4} son ambos nitrógeno, entonces p es 2 ó 3 (es decir, p no es 1 cuando M^{3} y M^{2} son ambos nitrógeno).
Esta invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del
compuesto de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención proporciona además un método de
tratamiento de: alergia, respuestas de las vías respiratorias (por
ejemplo, vías respiratorias superiores) inducidas por alergia,
congestión (por ejemplo, congestión nasal), hipotensión, enfermedad
cardiovascular, enfermedades del tracto GI, hiper- e
hipo-motilidad y secreción ácida del tracto
gastro-intestinal, obesidad, trastornos del sueño
(por ejemplo, hipersomnia, somnolencia y narcolepsia),
perturbaciones del sistema nervioso central, trastornos de
hiperactividad con déficit de atención (abreviadamente ADHD por la
expresión inglesa attention deficit hyperactivity disorder),
hipo- e hiper-actividad del sistema nervioso central
(por ejemplo, manía y depresión) y otros trastornos del sistema
nervioso central (tal como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y
migraña), que comprende administrar a un paciente que necesita dicho
tratamiento (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) una
cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I.
Esta invención proporciona además un método para
tratar: alergia, que comprende administrar a un paciente que
necesita dicho tratamiento (por ejemplo un mamífero, tal como un ser
humano) una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I.
Esta invención proporciona además un método para
tratar: respuestas de las vías respiratorias (por ejemplo, vías
respiratorias superiores) inducidas por alergia, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento (por
ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) una cantidad eficaz de
un compuesto de la fórmula I.
Esta invención proporciona además un método para
tratar: congestión (por ejemplo, congestión nasal), que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento (por
ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) una cantidad eficaz de
un, compuesto de la fórmula I.
Esta invención proporciona además una composición
farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de
la fórmula I y una cantidad eficaz de un antagonista del receptor
H_{1} en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención proporciona además un método para
tratar: alergia, respuestas de las vías respiratorias (por ejemplo,
vías respiratorias superiores) inducidas por alergia y congestión
(por ejemplo, congestión nasal), que comprende administrar a un
paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero,
tal como un ser humano) una cantidad eficaz de un compuesto de la
fórmula I en combinación con una cantidad eficaz de un antagonista
del receptor H_{1}.
Esta invención proporciona además un método para
tratar: alergia, que comprende administrar a un paciente que
necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, tal como un
ser humano) una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I en
combinación con una cantidad eficaz de un antagonista del receptor
H_{1}.
Esta invención proporciona además un método para
tratar: respuestas de las vías respiratorias (por ejemplo, vías
respiratorias superiores) inducidas por alergia, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento (por
ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) una cantidad eficaz de
un compuesto de la fórmula I en combinación con una cantidad eficaz
de un antagonista del receptor H_{1}.
Esta invención proporciona además un método de
tratamiento de: congestión (por ejemplo congestión nasal), que
comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento
(por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) una cantidad
eficaz de un compuesto de la fórmula I en combinación con una
cantidad eficaz de un antagonista del receptor H_{1}.
Tal como se usa en la presente memoria, los
términos siguientes tienen los siguientes significados a menos que
se indique lo contrario:
Alquilo - (incluyendo las porciones alquilo de
alcoxi y alquilarilo) - representa cadenas de carbono lineales y
ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono,
preferiblemente uno a seis átomos de carbono;
alquilarilo - representa un grupo alquilo, tal
como el definido anteriormente, unido a un grupo arilo, tal como se
define a continuación, donde dicho grupo arilo está unido al resto
de la molécula;
arilo (incluyendo la porción arilo de
alquilarilo) - representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a
15 átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático
(por ejemplo, arilo es un anillo fenilo), con todos los átomos de
carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico destinados
como posibles puntos de unión;
arilalquilo - representa un grupo arilo, tal como
el definido anteriormente, unido a un grupo alquilo, tal como el
definido anteriormente, donde dicho grupo alquilo está unido al
resto de la molécula;
cicloalquilo - representa anillos carbocíclicos
saturados de 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 7 átomos
de carbono;
halo (halógeno) - representa flúor, cloro, bromo
y yodo;
heteroarilo - representa grupos cíclicos, que
tienen por lo menos un heteroátomo seleccionado entre O, S ó N,
interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo
carbocíclico y teniendo una cantidad suficiente de electrones pi
deslocalizados para otorgarles carácter aromático, conteniendo los
grupos heterocíclicos aromáticos preferiblemente de 2 a 14 átomos de
carbono; entre los ejemplos se incluyen, pero sin limitación:
isotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, triazoilo, tiazolilo,
tienilo, furanilo (furilo), pirrolilo, pirazolilo, piranilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo (por ejemplo, 2-,
3-, o 4-piridilo), N-óxido de piridilo (por ejemplo,
N-óxido de 2-, 3-, o 4-piridilo), triazinilo,
pteridinilo, indolilo, (benzopirrolilo), piridopirazinilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxolinilo, naftiridinilo, en donde
dicho N-óxido de piridilo puede representarse como:
heterocicloalquilo - representa un
anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 15 átomos de
carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono, en donde el
anillo carbocíclico está interrumpido con 1 a 3 grupos hetero
seleccionados entre -O-, -S- o -NR^{40}- en donde R^{40}
representa alquilo de C_{1} a C_{6}, arilalquilo,
-C(O)R^{4}, -C(O)OR^{4}, o
-C(O)N(R^{45})_{2} (en donde
R^{45} es, tal como se ha definido antes y cada R^{45} se
selecciona independientemente); entre los ejemplos se incluyen, pero
sin limitación: 2- ó 3- tetrahidrofuranilo, 2- ó 3-
tetrahidrotienilo, 2-, 3- ó 4- piperidinilo, 2- ó
3-pirrolidinilo, 2- ó
3-piperizinilo, 2- ó 4-dioxanilo,
1,3-dioxolanilo, 1,3,5-tritianilo,
sulfuro de pentametileno, perhidroisoquinolinilo,
decahidroquinolinilo, óxido de trimetileno, azetidinilo,
1-azacicloheptanilo, 1,3-ditianilo,
1,3,5-trioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
1,4-tioxanilo y
1,3,5-hexahidrotriazinilo, tiazolidinilo,
tetrahidropiranilo;
alquilo inferior - representa un grupo alquilo,
tal como el definido anteriormente, que comprende 1 a 6 átomos de
carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono;
alcoxi inferior - presenta un grupo alcoxi cuyo
resto alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente
1-4 átomos de carbono;
=C(O)-
representa
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---;
=C(NOR^{3})-
representa
\vskip1.000000\baselineskip
en donde (1) representa una mezcla
de isómeros de oxima; (2) representa un isómero geométrico de la
oxima en el cual el grupo -OR^{3} está en el mismo lado del doble
enlace que el grupo situado a la izquierda del átomo de carbono; (3)
representa un isómero geométrico de la oxima en el cual el grupo
-OR^{3} está en el mismo lado del doble enlace que el grupo
situado a la derecha del átomo de carbono; y (1) también puede estar
representado
como:
\vskip1.000000\baselineskip
=C(NNR^{4}R^{5})
representa
\vskip1.000000\baselineskip
y representa una mezcla de los
isómeros
-(N)C(NR^{4}R^{5})_{2}
representa
--- N
\biequal
\delm{C}{\delm{\para}{NR ^{4} R ^{5} }} ---
NR^{4}R^{5};
\code{N} en la estructura
representa un átomo de nitrógeno
que está situado en una de las 4 posiciones no fusionadas del
anillo, es decir, las posiciones 1, 2, 3 ó 4 indicadas a
continuación:
AcOH - representa ácido acético;
t-BOC - representa
terc.butiloxicarbonilo;
Ci/mmol - representa curie/mmol (una medida de
actividad específica);
m-CPBA - representa ácido
m-cloroperbenzoico;
CSA - representa ácido alcanforsulfónico;
CBZ - representa carbonilbenciloxi
(C(O)OCH_{2}C_{6}H_{5});
DBU - representa
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
DBN - representa
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno;
DCC - representa diciclohexilcarbodiimida;
Dibal-H - representa hidruro de
diisobutilaluminio;
DIPEA - representa
N,N-diisopropiletilamina;
DMAP - representa
4-(dimetilamino)piridina;
DEC - representa hidrocloruro de cloruro de
2-dietilaminoetilo;
DMF - representa dimetilformamida;
EDCI - representa
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
EtOAc - representa acetato de etilo;
EtOH - representa etanol;
FMOC - representa
9-fluorenilmetoxicarbonilo;
HOBT - representa
1-hidroxibenzotriazol;
HPLC - representa cromatografía líquida de alto
rendimiento;
HRMS - representa espectrometría de masas de alta
resolución;
Ki - representa constante de inhibición para el
complejo sustrato/receptor;
LAH - hidruro de litio y aluminio;
LDA - representa diisopropilamida de litio;
LRMS - representa espectrometría de masas de baja
resolución;
MeOH - representa metanol;
NaBH(OAc)_{3} - representa
triacetoxiborohidruro de sodio;
NaBH_{4} - representa borohidruro de sodio;
NaBH_{3}CN - representa cianoborohidruro de
sodio;
NaHMDS - representa hexametildisiliazida de
sodio;
nM - representa nanomolar;
pA_{2} - representa - logCE_{50}-, tal como
lo define J. Hey. Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294,
329-335;
PCC - representa clorocromato de piridinio;
ByBOP - representa hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio;
TEMPO - representa un radical libre de
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi;
TFA - representa ácido trifluoracético;
TMAD - representa
N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida;
TMEDA - representa tetrametiletilendiamina;
Tr - representa trifenilmetilo;
Tris - representa
tris(hidroximetil)aminometano; y
P-TsOH - representa ácido
p-toluensulfónico.
Asimismo, tal como se usa en la presente memoria,
"vías respiratorias superiores" usualmente significa el sistema
respiratorio superior - es decir, la nariz, garganta y las
estructuras asociadas.
Asimismo, tal como se usa en la presente memoria,
"cantidad eficaz" generalmente significa una cantidad
terapéuticamente eficaz.
Las líneas trazadas dentro de los anillos indican
que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos
de carbono de anillo sustituibles.
Algunos compuestos de la invención pueden existir
en diferentes formas isómeras (por ejemplo, enantiómeros,
diastereoisómeros y geométricas). La invención contempla todos
dichos isómeros, tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo
mezclas racémicas. También se incluyen las formas enólicas.
Los compuestos de esta invención son ligandos
para el receptor H_{3} dehistamina. Los compuestos de esta
invención pueden describirse también como antagonistas del receptor
H_{3}, o como antagonistas H_{3}.
Los compuestos de la invención son básicos y
forman sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e
inorgánicos. Ejemplos de ácidos apropiados para dicha formación de
sales son el ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético,
cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico,
ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y
carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las
sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con
una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de
manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse
tratando la sal con una solución de base acuosa diluida apropiada,
tal como hidróxido de sodio acuoso diluido, carbonato de potasio,
amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren
algo de sus correspondientes formas salinas en lo que se refiere a
las propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes
polares, pero por otra parte las sales son equivalentes a sus
correspondientes formas de base libre para los fines de esta
invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden existir en
forma no solvatada así como también en forma solvatada, incluyendo
las formas hidratadas, por ejemplo hemi-hidrato. En
general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente
aceptables, tales como agua, etanol y similares son equivalentes a
las formas no solvatadas para los fines de la invención.
Los compuestos de esta invención pueden
combinarse con el antagonista del receptor H_{1} (es decir, los
compuestos de esta invención pueden combinarse con un antagonista
del receptor H_{1} en una composición farmacéutica, o bien los
compuestos de esta invención pueden administrarse con el antagonista
del receptor H_{1}).
Se conocen numerosas sustancias químicas que
tienen actividad antagonista del receptor H_{1} de histamina.
Muchos compuestos útiles pueden clasificarse como etanolaminas,
etilendiaminas, alquilaminas, fenotiazinas o piperidinas.
Antagonistas del receptor H_{1} representativos incluyen, sin
limitación: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina,
bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina,
carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina
(conocido también como SCH-34117), difenhidramina,
doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina,
fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina,
meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina,
norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina,
tripelenamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina. Otros
compuestos pueden ser fácilmente valuados para determinar la
actividad del receptor H_{1} mediante métodos conocidos, que
incluyen bloqueo específico de la respuesta contráctil a la
histamina del íleon aislado de cobayas. Véase por ejemplo, el
documento WO 98/106394 publicado el 19 de febrero de 1998.
Por lo tanto, los métodos de esta invención en
donde se combina un compuesto de Fórmula I con una cantidad eficaz
de un antagonista del receptor H_{1}, dicho antagonista del
receptor H_{1} se selecciona de: astemizol, azatadina, azelastina,
acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina,
ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina,
descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno,
ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina,
cetotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina,
mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast,
pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina,
trimeprazina o triprolidina.
Asimismo, los métodos de esta invención en donde
se combina un compuesto de Fórmula I con una cantidad eficaz de un
antagonista del receptor H_{1}, dicho antagonista del receptor
H_{1} se selecciona de: astemizol, azatadina, azelastina,
bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, carebastína,
descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, ebastina,
fexofenadina, loratadina, levocabastina, mizolastina, norastemizol o
terfenadina.
Asimismo, en los métodos de esta invención en
donde se combina un compuesto de Fórmula I con una cantidad eficaz
de un antagonista del receptor H_{1}, dicho antagonista del
receptor H_{1} se selecciona: azatadina, bromfeniramina,
cetirizina, clorfeniramina, carebastina, descarboetoxiloratadina
(conocido también como SCH-34117), difehidramina,
ebastina, fexofenadina, loratadina o norastemizol.
Asimismo, en los métodos de esta invención en
donde se combina un compuesto de Fórmula I con una cantidad eficaz
de un antagonista del receptor H_{1}, dicho antagonista del
receptor del H_{1} es loratadina.
Asimismo, en los métodos de esta invención en
donde un compuesto de Fórmula I se combina con una cantidad eficaz
de un antagonista del receptor H_{1}, dicho antagonista del
receptor H_{1} es descarboetoxiloratadina.
Asimismo, en los métodos de esta invención en
donde un compuesto de Fórmula I se combina con una cantidad eficaz
de un antagonista del receptor H_{1}, dicho antagonista del
receptor H_{1} es fexofenadina.
Asimismo, en los métodos de esta invención en
donde se combina un compuesto de Fórmula I con una cantidad eficaz
de un antagonista del receptor H_{1}, dicho antagonista del
receptor H_{1} es cetirizina.
Preferiblemente, en los métodos anteriores, se
tratan las respuestas de las vías respiratorias inducidas por
alergia.
Asimismo, preferiblemente, en los métodos
anteriores se trata alergia.
Asimismo, preferiblemente en los métodos
anteriores, se trata la congestión nasal.
Preferiblemente, en los métodos anteriores,
usando una combinación de un compuesto de Fórmula I (antagonista de
H_{3}) y un antagonista de H_{1}, el antagonista de H_{1} se
selecciona de: loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o
cetirizina. Más preferiblemente, el antagonista de H_{1} es
loratadina o descarboetoxiloratadina.
En los métodos de esta invención en donde se
administra una combinación de un antagonista de H_{3} de esta
invención (compuesto de Fórmula I) con un antagonista de H_{1},
los antagonistas pueden administrarse simultáneamente,
consecutivamente (uno después del otro dentro de un período de
tiempo relativamente corto), o secuencialmente (primero uno y luego
el otro en un período de tiempo). En general, cuando los
antagonistas se administran consecutiva o secuencialmente, se
administra primeramente el antagonista de H_{3} de esta invención
(compuesto de la
Fórmula I).
Fórmula I).
Por lo tanto, una realización de esta invención
está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz del Compuesto 32 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Otra realización de esta invención está dirigida
a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del
Compuesto 54 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de esta invención está dirigida
a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del
Compuesto 55 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de esta invención está dirigida
a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del
Compuesto 253A y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de esta invención está dirigida
a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del
Compuesto 287 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de esta invención está dirigida
a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del
Compuesto 320 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de esta invención está dirigida
al método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia, congestión, hipotensión,
enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto GI, hiper- e
hipo-motilidad y secreción ácida del tracto
gastro-intestinal, obesidad, trastornos del sueño,
perturbaciones del sistema nervioso central, trastorno de
hiperactividad con déficit de atención, hipo- e
hiper-actividad del sistema nervioso central,
enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y migraña, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 32.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia, congestión, hipotensión,
enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto GI, hiper- e
hipo-motilidad y secreción ácida del tracto
gastrointestinal, obesidad, trastornos del sueño, perturbaciones del
sistema nervioso central, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención, hipo- e hiper-actividad del sistema
nervioso central, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y migraña,
que comprende administrar a un paciente que necesita dicho
tratamiento una cantidad eficaz del Compuesto 54.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia, congestión, hipotensión,
enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto GI, hiper- e
hipo-motilidad y secreción ácida del tracto
gastro-intestinal, obesidad, trastornos del sueño,
perturbaciones del sistema nervioso central, trastorno de
hiperactividad con déficit de atención, hipo- e
hiper-actividad del sistema nervioso central,
enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y migraña, que comprende
administrar un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad
eficaz del Compuesto 55.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia, congestión, hipotensión,
enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto GI, hiper- e
hipo-motilidad y secreción ácida del tracto
gastrointestinal, obesidad, trastornos del sueño, perturbaciones del
sistema nervioso central, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención, hipo- e hiper-actividad del sistema
nervioso central, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y migraña,
que comprende administrar a un paciente que necesita dicho
tratamiento una cantidad eficaz del Compuesto 253A.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia, congestión, hipotensión,
enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto GI, hiper- e
hipo-motilidad y secreción ácida del tracto
gastrointestinal, obesidad, trastornos del sueño, perturbaciones del
sistema nervioso central, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención, hipo- e hiper-actividad del sistema
nervioso central, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y migraña,
que comprende administrar a un paciente que necesita dicho
tratamiento una cantidad eficaz del Compuesto 287.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia, congestión, hipotensión,
enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto GI, hiper- e
hipo-motilidad y secreción ácida del tracto
gastrointestinal, obesidad, trastornos del sueño, perturbaciones del
sistema nervioso central, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención, hipo- e hiper-actividad del sistema
nervioso central, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y migraña,
que comprende administrar a un paciente que necesita dicho
tratamiento una cantidad eficaz del Compuesto 320.
\newpage
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de respuestas de las vías respiratorias
inducidas por alergia, que comprende administrar a un paciente que
necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz del Compuesto 32.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de respuestas de las vías respiratorias
inducidas por alergia, que comprende administrar a un paciente que
necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz del Compuesto 54.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de respuestas de las vías respiratorias
inducidas por alergia, que comprende administrar a un paciente que
necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz del Compuesto 55.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de respuestas de las vías respiratorias
inducidas por alergia, que comprende administrar a un paciente que
necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz del Compuesto
253A.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de respuestas de las vías respiratorias
inducidas por alergia, que comprende administrar a un paciente que
necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz del Compuesto
287.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de respuestas de las vías respiratorias
inducidas por alergia, que comprende administrar a un paciente que
necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz del Compuesto
320.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de alergia o congestión nasal, que
comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento
una cantidad eficaz del Compuesto 32.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de alergia o congestión nasal, que
comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento
una cantidad eficaz del Compuesto 54.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de alergia o congestión nasal, que
comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento
una cantidad eficaz del Compuesto 55.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de alergia o congestión nasal, que
comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento
una cantidad eficaz del Compuesto 253A.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de alergia o congestión nasal, que
comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento
una cantidad eficaz del Compuesto 287.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de alergia o congestión nasal, que
comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento
una cantidad eficaz del Compuesto 320
Otra realización de esta invención está dirigida
a una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz
del Compuesto 32, una cantidad eficaz de un antagonista del receptor
H_{1} y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de esta invención está dirigida
a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del
Compuesto 54, una cantidad eficaz del antagonista del receptor
H_{1} y un vehículo farmacéuticamente eficaz.
Otra realización de esta invención está dirigida
a una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz
del Compuesto 55, una cantidad eficaz del antagonista del receptor
H_{1} y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de esta invención está dirigida
a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del
Compuesto 253A, una cantidad eficaz de un antagonista del receptor
H_{1} y un vehículo farmacéuticamente eficaz.
Otra realización de esta invención está dirigida
a una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz
del Compuesto 287, una cantidad eficaz del antagonista del receptor
H_{1} y un vehículo farmacéuticamente eficaz.
Otra realización de esta invención está dirigida
a una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz
del Compuesto 320, una cantidad eficaz del antagonista del receptor
H_{1} y un vehículo farmacéuticamente eficaz.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 32 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1}.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 54 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1}.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 55 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor
H_{1}.
H_{1}.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 253A en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1}.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 287 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1}.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 320 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor
H_{1}.
H_{1}.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 32 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado de:
astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina,
cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina,
ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina,
difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina,
efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina,
levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina,
noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina,
terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina o
triprolidina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 54 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado de:
astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina,
cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina,
ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina,
difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina,
efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina,
levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina,
noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina,
terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina o
triprolidina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 55 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado de:
astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina,
cetirizina, clorfeniramína, clemastina, ciclizina, carebastina,
ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina,
difenhidramina, doxilamina, diretindeno, ebastina, epinastina,
efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina,
levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina,
noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina,
terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina o
triprolidina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 253A en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado de:
astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina,
cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina,
ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina,
difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina,
efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina,
levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina,
noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina,
terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina o
triprolidina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 287 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado de:
astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina,
cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina,
ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina,
difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina,
efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina,
levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina,
noberastina, norastemizol, picumast, pirilamína, prometazina,
terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina o
triprolidina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 320 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado de:
astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina,
cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina,
ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina,
difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina,
efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina,
levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina,
noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina,
terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina o
triprolidina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 32 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado de:
loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 54 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado de:
loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 55 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado de:
loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 253A en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado de:
loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 287 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado de:
loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 320 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado de:
loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 32 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado entre:
loratadina o descarboetoxiloratadina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 54 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado entre:
loratadina o descarboetoxiloratadina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 55 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado entre:
loratadina o descarboetoxiloratadina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 253A en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado entre:
loratadina o descarboetoxiloratadina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 287 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado entre:
loratadina o descarboetoxiloratadina.
Otra realización de esta invención está dirigida
a un método de tratamiento de: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y congestión, que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad eficaz del Compuesto 320 en combinación con una cantidad
eficaz de un antagonista del receptor H_{1} seleccionado entre:
loratadina o descarboetoxiloratadina.
R^{1} se selecciona preferiblemente de:
(A) arilo (más preferiblemente fenilo);
(B) arilo sustituido (por ejemplo, fenilo
sustituido), en donde los sustituyentes de dicho arilo sustituido se
seleccionan más preferiblemente entre: (1) halo (por ejemplo,
monohalo o dihalo), más preferiblemente cloro o flúor, e incluso más
preferiblemente monocloro, dicloro, monoflúor o diflúor; o (2)
alquilo, más preferiblemente alquilo no ramificado (es decir, de
cadena lineal, por ejemplo metilo), incluso más preferiblemente
alquilo sustituido y aún más preferiblemente alquilo sustituido con
halo (por ejemplo 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, tales como Cl o F) y
aún más preferiblemente alquilo sustituido con átomos de flúor y más
preferiblemente aún trifluorometilo;
(C) heteroarilo, más preferiblemente un anillo
heteroarílico de cinco o seis miembros, más preferiblemente un
anillo heteroarílico de seis miembros y aún más preferiblemente
piridilo; los ejemplos de anillos heteroarílicos incluyen piridilo,
tienilo, pirimidinilo, tiazolilo o N-óxido de piridilo, estando los
anillos heteroarílico más preferidos ejemplificados por
en donde es más
preferido
(D) heteroarilo sustituido, más preferiblemente
heteroarilo sustituido con halo o alquilo (por ejemplo halopiridilo
(por ejemplo, fluoropiridilo) y alquiltiazolilo), más
preferiblemente heteroarilo sustituido en el cual los sustituyentes
están independientemente seleccionados de grupos alquilo iguales o
diferentes (incluso más preferiblemente un grupo alquilo de cadena
lineal, por ejemplo, metilo) y aún más preferiblemente tiazolilo
sustituido con alquilo, e incluso más preferiblemente
y más preferiblemente
aún
(E) cuando R^{1} se toma conjuntamente con X,
entonces el resto es
en donde c es más preferiblemente 0
ó 1 y cuando c es 1, entonces R^{6} es más preferiblemente halo y
cuando c es 1 entonces R^{6} es más preferiblemente
flúor.
X es preferiblemente =C(NOR^{3}) en
donde R^{3} se selecciona preferiblemente de H, alquilo o alquilo
sustituido con halo (por ejemplo, alquilo sustituido con flúor, tal
como -CH_{2}CF_{3}), más preferiblemente alquilo, más
preferiblemente metilo o etilo y aún más preferiblemente metilo.
Preferiblemente M^{2} es nitrógeno.
n es preferiblemente 2.
a es preferiblemente 0 ó 1 y más preferiblemente
0.
b es preferiblemente 0 ó 1 y más preferiblemente
0.
c es preferiblemente 0 ó 1 y más preferiblemente
0 y cuando c es 1 entonces R^{6} es preferiblemente halo y cuando
c es 1 R^{6} es más preferiblemente flúor.
e es preferiblemente 1-5.
Y es preferiblemente =C(O) (es decir,
=C=O).
M^{3} y M^{4} se seleccionan preferiblemente
de manera que: (1) uno es carbono y el otro es nitrógeno, o (2)
ambos son nitrógeno, siendo M^{3} más preferiblemente carbono.
p es preferiblemente 2.
Z es preferiblemente alquilo de
C_{1}-C_{3} y más preferiblemente
--- CH_{2}
---
\hskip1cmo
\hskip1cm---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}H
---.
R^{2} es preferiblemente un anillo
heteroarílico de seis miembros, más preferiblemente piridilo,
piridilo sustituido, pirimidinilo o pirimidinilo sustituido, más
preferiblemente piridilo, piridilo sustituido con -NR^{4}R^{5},
pirimidinilo o pirimidinilo sustituido con -NR^{4}R^{5} y aún
más preferiblemente piridilo, piridilo sustituido con -NH_{2} (es
decir, R^{4} y R^{5} son H), pirimidinilo o pirimidinilo
sustituido con -NH_{2} (es decir, R^{4} y R^{5} son H), e
incluso más preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y aún más
preferiblemente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es preferiblemente H o alquilo, más
preferiblemente H o metilo.
R^{4} es preferiblemente H o alquilo inferior,
más preferiblemente H o metilo y
aún más preferiblemente H.
R^{5} es preferiblemente H, alquilo de C_{1}
a C_{6} o -C(O)R^{4}, más preferiblemente H o
metilo y más preferiblemente H.
R^{12} es preferiblemente alquilo, hidroxilo o
flúor y más preferiblemente H.
R^{13} es preferiblemente alquilo, hidroxilo o
flúor y más preferiblemente H.
Compuestos representativos de esta invención
incluyen, pero sin limitación: los compuestos 23, 30, 31, 32, 33,
41, 44, 45, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 65, 75, 76, 80, 82,
83, 88, 92, 99, 104, 105, 110, 111, 117, 121, 123, 127, 128,
200-241, 244-273, 275 y
278-282, 287, 296, 301-439 y
446.
Por lo tanto, los compuestos representativos de
esta invención incluyen, pero sin limitación: los compuestos 23, 30,
31, 32, 33, 44, 45, 49, 50, 53, 54, 55, 59, 75, 76, 83, 88, 92, 99,
104, 110, 117, 128, 200, 201, 203-215,
217-241, 244-246, 246A,
247-253, 253A, 254-273, 275, 278 y
280-282, 317, 334 y 403.
Los compuestos preferidos de esta invención se
seleccionan de los compuestos: 23, 30, 31, 32, 33, 50, 53, 54, 55,
56, 57A, 59, 92, 212, 218, 219, 220, 224, 225, 226, 227, 229, 233,
235, 237, 238, 246, 246A, 247, 248, 251, 253, 253A,
268-273, 275, 278-281, 287, 296,
301, 304-307, 309, 312, 314-318,
320-356 ó 358-376.
Los compuestos más preferidos de esta invención
se seleccionan de los compuestos: 30, 31, 32, 33, 54, 55, 56, 57A,
225, 237, 246A, 253A, 273, 280, 287, 296, 301,
304-307, 309, 312, 314-318,
320-348, 350-356,
359-372 y 374-376.
Por lo tanto, una realización de esta invención
está dirigida al Compuesto 32.
Otra realización de esta invención está dirigida
al Compuesto 54.
Otra realización de esta invención está dirigida
al Compuesto 55.
Otra realización de esta invención está dirigida
al Compuesto 253A.
Otra realización de esta invención está dirigida
al Compuesto 287.
Otra realización de esta invención está dirigida
al Compuesto 320.
Las estructuras para los compuestos precedentes
se encuentran en los Ejemplos que siguen y en las Tablas 1 a 3
siguientes.
El compuesto más preferido de esta invención es
el compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención proporciona también un compuesto
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esta invención proporciona también un compuesto
la fórmula:
Los compuestos 32A y 32B pueden usarse también en
las composiciones farmacéuticas y los métodos de esta invención.
Los siguientes procedimientos pueden emplearse
para producir los compuestos de la invención.
Una vía de síntesis implica una secuencia lineal
de reacciones para obtener los compuestos deseados, es decir,
A + B
\rightarrow AB + C \rightarrow ABC + D \rightarrow
ABCD
Esta secuencia lineal de reacciones para
sintetizar los compuestos de esta invención se ilustra a
continuación. En el método ilustrado R^{1} es arilo, heteroarilo,
o alquilo; X = una cetona; oxima u oxima sustituida; M^{1} =
M^{3} = carbono; M^{2} = M^{4} = nitrógeno; Y es C=O; Z = CHR;
R^{2} es heteroarilo; y n y m = 2 (cuando n y m son 1 pueden
prepararse también mediante este procedimiento).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
En las ecuaciones precedentes PG representa un
grupo protector y M representa Li o MgX^{1} (en donde X^{1}
representa Cl, Br o I).
En la ecuación 1 y 2, se hace reaccionar un
reactivo de Grignard 2 con un agente electrófilo, tal como el
aldehído 1 o el nitrilo 4 en un disolvente aprótico apropiado, tal
como THF o éter. PG representa un grupo protector. Entre los grupos
protectores apropiados se incluyen, por ejemplo, metilo y bencilo.
En el caso del nitrilo 4, el tratamiento con ácido proporciona
directamente la cetona 8. El alcohol 3 puede oxidarse mediante una
variedad de reactivos diferentes para dar la cetona 8.
Alternativamente, la amida 7 puede hacerse reaccionar con un
reactivo organometálico para proporcionar directamente la cetona 8.
Los grupos protectores apropiados para esta etapa incluyen
carbamatos o amidas o similares. Así, ejemplos de grupos protectores
en la ecuación 3 incluyen t-BOC, CBZ y FMOC.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando el grupo protector PG es un grupo metilo,
dicho grupo metilo puede eliminarse usando un reactivo, tal como un
cloroformiato, cuando PG es un carbamato, tal como un grupo
t-Boc, puede eliminarse mediante ácido diluido, tal
como, por ejemplo HCl.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
La amina 9 puede acoplarse con el ácido 10 usando
una variedad de métodos que son bien conocidos en la técnica, tales
como DCC o PyBOP. Alternativamente, el ácido 10 puede activarse por
conversión en el cloruro ácido o anhídrido mixto y luego puede
hacerse reaccionar con la amina 9 para proporcionar el compuesto 11.
Los grupos protectores apropiados para el ácido 10 incluyen, por
ejemplo, t-Boc.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 11 en el cual el grupo protector es
un t-Boc puede desprotegerse bajo condiciones
ácidas, tales como HCl en dioxano o TFA en CH_{2}Cl_{2} para dar
la amina 12.
\newpage
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{30} en el compuesto 13 representa un grupo
alquilo. E es un grupo lábil, halógeno, o E es un grupo
carbonilo.
El compuesto 14 puede prepararse haciendo
reaccionar la amina 12 con el compuesto 13. Cuando E representa un
grupo carbonilo (C=O), la amina 12 y el compuesto 13 se combinan en
un disolvente, tal como CH_{2}Cl_{2} en presencia de tamices
moleculares. Después de completar la reacción (por ejemplo, 1 a 10
horas), se añade un agente reductor, tal como
NaBH(OAc)_{3}. Alternativamente, cuando E es un
átomo de halógeno, tal como Cl o Br, la amina 12 y el compuesto 13
se combinan en un disolvente, tal como DMF, en presencia de una base
de amina terciaria para dar el producto 14. Los grupos protectores
apropiados incluyen, por ejemplo t-Boc,
ftaloilo.
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 14 puede convertirse en la oxima 15
combinando el compuesto 14 con H_{2}NOR^{3}\cdotHCl en
piridina a una temperatura de 40-60ºC.
Alternativamente, el compuesto 14 puede combinarse con
H_{2}NOR^{3}\cdotHCl en un disolvente alcohólico en presencia
de una base, tal como, NaOAc, para dar el compuesto 15.
Una realización alternativa para la síntesis de
los compuestos de la Fórmula 1 implica la síntesis de las dos
mitades de la molécula seguido de acoplamiento de las dos piezas, es
decir,
A + B
\rightarrow
AB
C + D
\rightarrow
CD
AB + CD
\rightarrow
ABCD
En este caso, la síntesis del fragmento AB es la
misma que la que se ha descrito anteriormente. La síntesis del
fragmento CD se da a continuación.
\newpage
Etapa
1
R^{30} es tal como se ha definido anteriormente
(es decir, alquilo). R^{35} es metilo o etilo.
El compuesto 17 se sintetiza de la misma manera
que la descrita para la síntesis del compuesto 14.
Etapa
2
M representa Li, Na o K.
El compuesto 17 se saponifica en un disolvente
mixto, tal como, por ejemplo: (1) EtOH o MeOH y agua, ó (2) THF,
agua y MeOH, usando una base de metal alcalino, tal como LiOH o NaOH
a una temperatura de 50 a 100ºC para dar la sal 18.
El compuesto 18 puede combinarse con el compuesto
9, tal como se describió anteriormente, para proporcionar el
compuesto 14. Las etapas restantes son iguales.
Los compuestos útiles en esta invención se
ejemplifican mediante los ejemplos siguientes los cuales no deben
considerarse limitativos del alcance de la descripción. Las vías
mecanísticas alternativas y las estructuras análogas dentro del
alcance de la invención resultarán evidentes para los expertos en la
técnica.
Etapa
1
A una solución de 10,81 g (100 mmol) de
2-amino-4-metilpiridina
en 250 ml de terc.butanol se añadieron 26,19 g (120 mmol) de
anhídrido BOC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche, se concentró, se cargó sobre gel de sílice y se
sometió a cromatografía de desarrollo rápido (hexanos al
30%/CH_{2}Cl_{2} acetona al
0-2%/CH_{2}Cl_{2}) para producir 15,25 g (73,32
mmol; 73%) del compuesto 1A en forma de un sólido blanco.
\newpage
Etapa
2
A una solución a -78ºC del compuesto 1A (35,96 g,
173 mmol) en THF (1,4 L) se añadió una solución BuLi 1,4 M (272 mL,
381 mmol) en hexanos en porciones durante 30 minutos. A continuación
la mezcla de reacción se dejó calentar y se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente, lo cual dio como resultado la formación de un
precipitado de color naranja. La mezcla se enfrió nuevamente a -78ºC
y se hizo burbujear oxígeno presecado (pasado a través de una
columna de Drierite) a través de la suspensión durante 6 horas
mientras se mantenía la temperatura a -78ºC. Durante este tiempo la
mezcla de reacción cambió el color a un color amarillo. Luego se
detuvo la reacción a -78ºC con 51,4 ml (700 mmol) de Me_{2}S
seguido por 22 ml (384 mmol) de AcOH. La mezcla de reacción se dejó
calentar y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La
dilución con agua y la extracción con EtOAc fue seguida por
concentración y cromatografía de desarrollo rápido (acetona
0-15%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 20,15 g
(90 mmol; 52%) del alcohol 2A en forma de un sólido de color
amarillo claro.
Etapa
3
A una solución de 19,15 g (85,5 mmol) de alcohol
2A en 640 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió una solución acuosa
saturada de 8,62 g (103 mmol) de NaHCO_{3} y 444 mg (4,3 mmol) de
NaBr. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se introdujeron 140 mg
(0,90 mmol) de TEMPO. Mediante agitación vigorosa se añadieron 122
ml de una solución blanqueadora comercial 0,7 M (85,4 mmol) (5,25%
en NaOCl) en porciones durante 40 minutos. Después de 20 minutos
adicionales a 0ºC la reacción se detuvo con Na_{2}S_{2}O_{3}
acuoso saturado y la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente. La dilución con agua y la extracción con
CH_{2}Cl_{2} fueron seguidas por concentración y cromatografía
de desarrollo rápido (hexanos al 30%/CH_{2}Cl_{2} a acetona al
0-2%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 15,97 g
(71,9 mmol; 84%) del aldehído 3A en forma de un sólido
blancuzco.
Etapa
4
A una solución de 11,87 g (53,5 mmol) del
aldehído 3A en 370 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 9,07 ml (58,8
mmol) de isonipecotato de etilo seguido por cuatro gotas de AcOH. La
mezcla de reacción se agitó luego durante 40 minutos a temperatura
ambiente después de lo cual se introdujeron 22,68 g (107 mmol) de
NaBH(OAc)_{3}. La mezcla de reacción se agitó
durante la noche a temperatura ambiente, se neutralizó con
NaHCO_{3} acuoso saturado, se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La concentración y cromatografía de desarrollo
rápido (NH_{3} sat. al 0-4% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 19,09 mg (52,6 mmol; 98%) del
compuesto 4A en forma de un sólido blancuzco.
Etapa
5
A una solución de 1,57 g (4,33 mmol) del éster 4A
en 10 ml de una mezcla de de THF - agua - metanol 3 : 1 : 1 se
añadió 0,125 g (5,21 mmol) de LiOH. La mezcla de reacción se agitó
durante la noche a temperatura ambiente, se concentró y se expuso a
alto vacío para obtener 1,59 g del ácido 5A en bruto en forma de un
sólido amarillento el cual se usó sin purificación.
Una solución del compuesto 6A (42 mmol), NBS (126
mmol) y Bz_{2}O_{2} (4,2 mmol) en CCl_{4} (400 ml) se llevó a
reflujo a 80ºC durante 5 horas, se enfrió y se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se
concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de
desarrollo rápido (EtOAc al 30%/hexano) para obtener el compuesto
deseado 7A (3,1 g, 23%).
Etapa
1
A una solución del compuesto 8A (10 g, 79,4 mmol)
y DMAP (0,029 g, 0,24 mmol) en cloruro de metileno (150 ml) a 0ºC se
añadió gota a gota dicloruro de ftaloilo (16,1 g, 79,4 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se lavó
con NaHCO_{3} acuoso saturado y con agua, se secó y se concentró
para dar el compuesto 9A en forma de un sólido de color amarillo (20
g, 99,8%) el cual se usó sin más purificación.
Etapa
2
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 2,
el compuesto 9A (20 g, 79,3 mmol) se convirtió en el compuesto
10A.
Etapa
3
El compuesto 10A (0,5 g, 1,5 mmol) e hidrazina
(0,5 M en etanol, 5 mL, 2,5 mmol) se combinaron y se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se secó la
capa orgánica, se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de desarrollo rápido (metanol al 3% en
acetato de etilo) para proporcionar el compuesto 11A (0,2 g,
66%).
Etapa
1
Se disolvieron los compuestos 12A (2 g, 18,3
mmol) y 13A (3,5 g, 22 mmol) en cloruro de metileno y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
NaB(OAc)_{3}H (5,4 g, 25,6 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción
se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó y se concentró y el
residuo se purificó por cromatografía en columna de desarrollo
rápido (metanol al 2% en acetato de etilo). Se obtuvo el compuesto
14A (4,5 g, 99%).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,
Etapa 5, el compuesto 14A (0,35 g, 1,4 mmol) se convirtió en el
compuesto 15A (0,31 g, 100%).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución de
2,4-difluorobencilaldehído (16A, 28,1 mmol) en THF
(10 ml) se añadió el reactivo de Grignard 17A (1,33 M en THF, 30 mL)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
reacción se detuvo con NH_{4}Cl saturado (150 ml), la mezcla de
reacción se extrajo tres veces con EtOAc (100 ml), se secó, se
filtró y se concentró. La cromatografía de desarrollo rápido (MeOH
al 20%/EtOAc) proporcionó el compuesto deseado 18A (1,8 g, 27%).
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 18A (1,6 g, 6,7 mmol),
H_{2}NHOH\cdotHCl (0,95 g, 6,7 mmol) y piridina (10 ml) se
combinaron y se calentó a 60ºC durante la noche. La piridina se
separó a vacío y el residuo se trató con cloruro de metileno y
NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó y
se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de
desarrollo rápido para proporcionar el compuesto 19A (1,4 g,
82%).
\newpage
Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
A la suspensión de NaH (0,41 g, 10,2 mmol) en THF
(10 ml) se añadió gota a gota lentamente una solución del compuesto
19A (1,3 g, 5,11 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a 70-75ºC durante la noche. La mezcla se
extrajo dos veces con EtOAc y tres veces con H_{2}O (30 ml), se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto 20A en
bruto que se usó sin más purificación (1,04 g, 87%).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución del compuesto 20A (4,3 mmol) en
dicloroetano (20 ml) a 0ºC se añadió cloroformiato de
2-cloroetilo (6,2 mmol) y trietilamina (7,2 mmol) y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. El disolvente se evaporó, se añadió Et_{2}O al residuo y el
material de partida sin reaccionar se separó por filtración. El
filtrado se concentró y el residuo se redisolvió en MeOH y se llevó
a reflujo durante 30 minutos. La eliminación del metanol proporcionó
el producto 21 (0,3 g) que se usó sin más purificación.
Etapa
5
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\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del compuesto 21 (1,64 mmol), el
compuesto 5A (1,64 mmol) y PyBOP (1,64 mmol) se añadió DIPEA (4,92
mmol) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó
durante un fin de semana a temperatura ambiente. Se añadió
NaHCO_{3} saturado (100 ml) y la mezcla de reacción se extrajo dos
veces con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se secó sobre MgSO_{4}
sólido, se concentró y se sometió a cromatografía de desarrollo
rápido (70% EtOAc/Hexano) para proporcionar el compuesto 22 (1,04
mmol, 64%).
\newpage
Etapa
6
Se disolvió el compuesto 22 (0,2 g, 0,37 mmol) en
CF_{3}CO_{2}H (3 ml) y cloruro de metileno (3 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se separó por
evaporación, se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se
extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró, y el residuo se purificó
por cromatografía de desarrollo rápido para proporcionar el
compuesto 23 (0,11 g, 68%).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto 24 (50 g, 387 mmol) y
trietilamina (110 mL) en dioxano (400 mL) y agua (400 mL) a 4ºC se
trató con Boc_{2}O (93 g, 426 mmol). El baño refrigerante se
retiró y la solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente.
Después de 21 horas, se redujo el volumen en dos tercios bajo vacío.
El residuo se vertió en acetato de etilo (250 mL) y agua (250 mL).
Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (250 mL) y la fase orgánica se
separó y desechó. La fase acuosa se acidificó con HCl al 10% y se
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron para dar el compuesto 25 en forma de un polvo blanco
(82 g, 94%).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 25 (4 g, 175 mmol)
en DMF (250 ml) a 4ºC se añadió hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina, (34 g), EDCI (44 g, 0,228
mol), HOBT (2,4 g) y DIPEA (12 mL). La mezcla de reacción se calentó
a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de
reacción se concentró luego hasta mitad de volumen a vacío y se
vertió sobre acetato de etilo : agua 1 : 1. La capa orgánica se
separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional.
Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NH_{4}Cl acuoso
saturado, NaHCO_{3} acuoso saturado, agua y salmuera y se secaron.
La concentración proporcionó el compuesto 26 en forma de un aceite
de color amarillo claro (46,7 g, 99%).
\newpage
Etapa
3
A una solución de 2-bromopiridina
(17,6 mL, 0,184 mol) en THF (600 mL) a -78ºC se añadió gota a
gota durante 15 minutos n-BuLi (115 mL de una
solución 1,6 M en hexanos, 0,184 mol). Después de agitar durante 30
minutos adicionales a esta temperatura, se añadió gota a gota
durante 15 minutos una solución del compuesto 26 (25 g, 91,9 mmol)
en THF (500 mL). La mezcla de reacción se retiró del baño frío y se
colocó en un baño de aceite y se calentó a 60ºC durante 1,5 horas.
Luego la mezcla de reacción se enfrió a 4ºC, se diluyó con éter (500
mL) y se trató con Na_{2}SO_{4} acuoso saturado (\approx5 mL).
La mezcla se transfirió a un matraz Erlenmeyer y se diluyó con éter
adicional (700 mL). Se añadió Na_{2}SO_{4} acuoso saturado
adicional seguido por Na_{2}SO_{4} sólido. La mezcla se filtró a
través de un tapón de Na_{2}SO_{4} sólido y se concentró a
vacío. La cromatografía de desarrollo rápido en columna (acetato de
etilo al 0-20% en hexanos) proporcionó el compuesto
27 en forma de un aceite de color amarillo (16,85 g, 63%).
Etapa
4
Se trató una solución del compuesto 27 (3,3 g,
1,4 mmol) en metanol (50 mL) con HCl 4 M en dioxano (50 mL) y se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La eliminación del
disolvente a vacío dio el compuesto 28 en forma de un polvo de color
canela (3 g, 100%).
Etapa
5
A una suspensión del compuesto 5A (17,4 g, 50
mmol), el compuesto 28 (11 g, 42 mmol) y diisopropiletilamina (34,5
mL, 199 mmol) en DMF (125 ml) se añadió HOBT (7,83 g, 59 mmol, EDC
(18,54 g, 96,7 mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A}. La
mezcla se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente, se diluyó
con cloruro de metileno (600 mL) y NaOH 0,5 N (400 mL) y se filtró.
El precipitado se lavo cuidadosamente con NaOH 0,5 N adicional y
cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se concentraron y
se cromatografiaron dos veces sobre gel de sílice (hexano : cloruro
de metileno 1 : 1 a NH_{3} saturado al 6% en metanol en cloruro de
metileno) para producir el compuesto 29 en forma de un sólido de
color canela (22,3 g) que se usó tal cual en la etapa siguiente.
\newpage
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto 29 (22,3 g, 44 mmol)
en cloruro de metileno (120 mL) y ácido trifluoroacético (60 mL) se
agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción
se concentró, se expuso a alto vacío durante 3 horas, se disolvió en
tolueno y se concentró y luego se expuso nuevamente a alto vacío. El
aceite de color castaño en bruto así obtenido se usó en la etapa
siguiente sin más purificación.
Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 30 (\approx17,9 g, 44 mmol) se
disolvió en piridina (420 mL), se trató con
H_{2}NOCH_{3}\cdotHCl (21,78 g, 264 mmol) y se calentó a 90ºC
durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró luego y el
residuo se recogió en una mezcla de cloruro de metileno (500 mL) y
NaOH 2 N (500 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo con cloruro de metileno adicional (300 mL). La fase orgánica
se separaron y concentraron y el residuo se cromatografió sobre
SiO_{2} (NH_{3} al 0-13%/MeOH en
CH_{2}Cl_{2}) para producir un sólido de color amarillo (9,26
g). Las fracciones mixtas de la columna se recromatografiaron para
dar 3,23 g adicionales del material deseado. Rendimiento total 12,49
g (rendimiento 65% en las dos últimas etapas).
\newpage
Etapa
8
El compuesto 31 (1 g) en etanol (1 mL) se separó
en los isómeros puros usando una columna Chiralcel AD (20 mm x 500
mm) eluyente: hexano : isopropanol 75 : 25 más 0,5% de
N,N-dietilamina: caudal: 50 mL/min; detección UV a
254 nM) para dar el compuesto 32 (0,6 g) y el compuesto 33 (0,4 g).
[M+H]^{+} 437 para 32 y 33.
Alternativamente, el compuesto 32 puede
prepararse preferiblemente a partir del compuesto 5A de manera
similar a la descrita para el compuesto 287 en la Etapa 3 del
Ejemplo 28.
Etapa
1
A una solución de 34 (2,4 g, 13,5 mmol) en THF
(15 mL) se añadió el compuesto 35 (26 mL de una solución 1,3 M) y la
mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
Luego se añadió HCl 2 N hasta que el pH era menor que 2 y se separó
el THF bajo presión reducida. El pH se neutralizó mediante adición
de NaOH 1 N y la fase acuosa se extrajo con MeOH al 5% en EtOAc.
La fase orgánica se secó, se concentró y el residuo se cromatografió
(MeOH al 20% en EtOAc) para dar el compuesto 36 (1,03 g, 28%).
Etapa
2
A una solución del compuesto 36 (1,03 g, 3,78
mmol) en 1,2-dicloroetano (30 mL) se añadió
cloroformiato de 1-cloroetilo (0,76 mL, 7,6 mol) y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. El disolvente se separó a vacío y el residuo se lavó con
éter. El residuo sólido se separó por filtración y el éter se separó
por evaporación para proporcionar un aceite que se disolvió en MeOH
(15 mL) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La eliminación del
disolvente proporcionó el compuesto 37 que se usó para la etapa
siguiente sin más purificación (1,4 g).
Etapa
3
El compuesto 37 (0,98 g, 3,78 mmol), ácido
(N-Boc-isonipocótico (0,87 g, 3,78
mmol), DEC (1,11 g, 5,7 mmol), HOBT (0,68 g, 4,91 mmol) y DIPEA (3
mL) se combinaron en CH_{2}Cl_{2} (40 mL) y se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La
capa orgánica se secó, se concentró y el residuo se cromatografió
(hexano al 10% en EtOAc) para dar el compuesto 38 (1,61 g, 91%).
Etapa
4
El compuesto 38 (1,61 g, 3,43 mmol) se trató en
CH_{2}Cl_{2} (15 mL) con HCl 1 N en dioxano (5,2 mL) y se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se separó a
vacío para dar el compuesto 39 (1,65 g) el cual se usó sin más
purificación.
Etapa
5
El compuesto 39 (1,65 g, 4,01 mmol), el compuesto
7 (1,29 g, 4,07 mmol) y Et_{3}N (1,7 mL) se combinaron en DMF (40
mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se disolvió en EtOAc y se lavó 4 veces con agua. La capa
orgánica se secó y se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía (MeOH al 5% en EtOAc) para proporcionar el compuesto
40 (0,6 g, 47).
Etapa
6
Una solución del compuesto 40 (0,31 g, 0,51 mmol)
en piridina (5 mL) se trató con H_{2}NOMe\cdotHCl (0,092 g, 1,08
mmol) y se calentó a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se
diluyó con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3}
acuoso saturado, se secó y se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía (MeOH al 10-15% en EtOAc) para dar el
compuesto 41 (0,09 g).
Etapa
1
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 7,
Etapas 3-4, el compuesto 42 se convirtió en el
compuesto 43.
Etapa
2
A una solución del compuesto 43 (2,3 g, 6,3 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (60 mL) se añadieron tamices moleculares de 4
\ring{A} y 4-formilpiridina (0,68 mL, 6,9 mmol) y
la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego se
añadió Na(OAc)_{3}BH (2,7 g, 12,7 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se detuvo mediante
adición de NH_{4}Cl seguido por adición de NaHCO_{3} acuoso
saturado. La mezcla de reacción se extrajo luego con EtOAc y las
capas orgánicas reunidas se secaron y se concentraron para dar un
residuo que se cromatografió (MeOH al 20% en EtOAc). Se obtuvo el
compuesto 44 (2,3 g, 87%).
Etapa
3
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 7,
Etapa 6, el compuesto 44 se convirtió en el compuesto 45.
Etapa
1
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 8,
Etapa 2, el compuesto 46 (1,13 g, 6 mmol) se convirtió en el
compuesto 47 (1,7 g, 100%).
Etapa
2
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 7,
Etapa 4, el compuesto 47 (1,7 g, 6,13 mmol) se convirtió en el
compuesto 48 (1,9 g, 100%).
Etapa
3
A una mezcla del compuesto 48 (0,57 g, 2 mmol) y
el compuesto 42 (0,52 g, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se
añadió Et_{3}N (1,95 mL) y la mezcla de reacción se enfrió a
-40ºC. Se añadió trifosgeno (0,2 g) y la mezcla de reacción se agitó
a -40ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 48 horas.
Luego la mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 N y salmuera, y la
capa orgánica se secó. La concentración proporcionó un residuo que
se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 10% en EtOAc)
para proporcionar el compuesto 49 (0,14 g, 55%).
\newpage
Etapa
4
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 7,
Etapa 6, el compuesto 49 (0,09 g, 0,21 mmol) se convirtió en el
compuesto 50.
Etapa
1
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 7,
Etapas 3-4, el compuesto 28 (2,6 g, 9,9 mmol) se
convirtió en el compuesto 51 (1,1 g).
Etapa
2
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 7,
Etapa 5, el compuesto 51 (1,1 g, 2,94 mmol) se hizo reaccionar con
el compuesto 11 (0,59 g, 2,94 mmol) para proporcionar el compuesto
52 (0,53 g).
Etapa
3
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
Etapa 7, el compuesto 52 (0,53 g, 1,26 mmol) se convirtió en el
compuesto 53 (0,48 g).
Etapa
4
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
Etapa 8, pudieron obtenerse los 4 diastereoisómeros del compuesto 53
usando una columna Chiralcel AD (hexano : EtOAc 72 : 25 más
Et_{2}NH al 0,5%). Los compuestos que se eluyen más rápidamente
(54 y 55) fueron los isómeros de la E-oxima y los
compuestos que se eluyen más lentamente (56 y 57A) fueron los
isómeros de la Z-oxima.
\newpage
| Isómero A | 54 | 0,12 g |
| Isómero B | 55 | 0,11 g |
| Isómero C | 56 | 0,08 g |
| Isómero D | 57A | 0,06 g |
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de n-BuLi (4,2 mL de
una solución 1,6 M en hexano) en THF (25 mL) se trató a -25ºC con
(i-Pr)_{2}NH (0,69 g, 6,8 mmol). La mezcla
de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y luego se enfrió a -70ºC.
El compuesto 4A se añadió gota a gota (0,82 g, 2,26 mmol) en THF (5
mL) y la mezcla de reacción se agitó a -70ºC durante 2 horas y
-50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a
-70ºC y se añadió
(1S)-(+)-(10-alcanforsulfonil)oxaziridina
(1,04 g, 4,52 mmol) en THF (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a
-70ºC durante 2 horas y luego se calentó lentamente hasta la
temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo
mediante adición de NH_{4}Cl acuoso saturado y la mezcla de
reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se
concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna
(hexano : EtOAc 1 : 1) para dar el compuesto 57 (0,44 g, 51%).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,
Etapa 5, el compuesto 57 (0,42 g, 1,1 mmol) se convirtió en el
compuesto 58 (0,4 g).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
Etapas 5-8, el compuesto 58 (0,25 g, 0,7 mmol) se
convirtió en el compuesto 59 (0,1 g).
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto 60 (10 g, 50,7 mmol)
en éter (150 mL) a -78ºC se trató secuencialmente con TMEDA (11,8 g,
101,4 mmol) y s-BuLi (58,5 mL de una solución 1,3 M
en hexanos, 76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a esta
temperatura durante 6 horas. Luego se añadió
CH_{3}SO_{4}CH_{3} (12,8 g, 101,4 mmol) sin disolvente y la
mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura
ambiente durante la noche. Se añadió NaCl acuoso saturado y se
separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo tres veces con
éter y las capas orgánicas reunidas se secaron, se concentraron, y
el residuo se cromatografió (EtOAc al 5% en hexano) para darle
compuesto 61 (8,0 g, 75%).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto 61 (8 g, 37,9 mmol) en
THF (40 mL) a 0ºC se trató gota a gota con una solución de
BH_{3}\cdotTHF (45,4 mL de una solución 1,0 M en THF, 45,4 mmol)
y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta la
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
enfrió nuevamente a 0ºC, se añadieron EtOH (13 mL), tampón de pH = 7
(25 mL) y H_{2}O_{2} (25 mL) y la mezcla de reacción se dejo
bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. El
disolvente se separó luego a vacío y el residuo se vertió en agua y
CH_{2}Cl_{2}. Se añadió NaOH acuosa al 10% y se separó la capa
orgánica. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} adicional y
las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El
residuo se cromatografió (EtOAc al 40% en hexano) para dar el
compuesto 62 (3 g).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto 62 (2,8 g, 12,2 mmol)
en EtOAc (30 mL) y NaBr (1,26 g, 0,12 mmol) en NaHCO_{3} acuoso
saturado (30 mL), se enfrió a 0ºC y se trató con TEMPO (0,02 g, 0,12
mmol). Después de 15 minutos, se añadió NaOCl (17,44 mL) y la mezcla
se agitó durante 3 horas. Se añadió Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso
saturado y el pH se ajustó a 5-6 mediante adición de
HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se
secaron y se concentraron. El residuo se cromatografió (EtOAc al
10-20% en hexano) para proporcionar el compuesto 63
(2,1 g, 76%).
\newpage
Etapa
4
A una suspensión enfriada (0ºC) de PCC (0,95 g,
4,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se añadió gota a gota una
solución del compuesto 63 (0,5 g, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió PCC adicional (1
equivalente) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La
mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de Celite y se
concentró para dar el compuesto 64 en bruto (1,5 g) que se uso sin
más purificación.
Etapa
5
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 5,
Etapa 5, el Ejemplo 7, Etapa 4, el Ejemplo 1, Etapa 4 y el Ejemplo
6, Etapas 6 y 7, el compuesto 64 (0,73 g, 3 mmol) se convirtió en el
compuesto 65 (0,1 g).
Etapa
1
A una solución a 0ºC de sal de Vilsmeier,
preparada mediante adición gota a gota de oxicloruro de fósforo
(150,0 mL; 1,61 moles) a DMF (310,4 mL; 4.01 mol) en 15 minutos y
subsiguiente enfriamiento en un baño de hielo, se añadió ácido
malónico (40,1 g; 0,39 mol) en porciones durante 45 minutos. La
mezcla de reacción se calentó luego a 100ºC y se continuó la
agitación durante 48 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar
luego a temperatura ambiente y la reacción se detuvo vertiéndola
lentamente en una suspensión de NaHCO_{3} (808 g; 9,62 moles) en
agua. En la solución se decantó el exceso de NaHCO_{3} y se
concentró hasta sequedad a vacío. Después de exposición a alto vacío
durante 2 días, el residuo sólido se lavó repetidamente con
CH_{2}Cl_{2} hasta que la TLC (cromatografía en capa delgada)
indicó una completa eliminación del producto. Los extractos
orgánicos reunidos se concentraron a vacío para producir 41,0 g de
un aceite de un color pardo oscuro, el cual se usó directamente en
la etapa siguiente.
Etapa
2
A una solución de 32,5 g (256 mmol) de
malondialdehído en bruto 66 en 650 ml de etanol absoluto se
añadieron 24,5 g (256 mmol) de hidrocloruro de guanidina y 17,4 g
(256 mmol) de etóxido de sodio. La mezcla de reacción se llevó a
reflujo durante 4 horas, se enfrió nuevamente a temperatura
ambiente, se concentró y se cargó en seco sobre gel de sílice a
vacío. La cromatografía de desarrollo rápido (MeOH al
0-10%/acetona al 20%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
11,0 g (89,4 mmol; 23% a partir de ácido malónico (2 etapas)) de la
pirimidina 67 en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa
3
A una mezcla de 166 mg (1,35 mmol) de la
aminopirimidina 67, 17 mg (0,14 mmol) de DMAP y 418 \muL (3,00
mmol) de Et_{3}N en 10 ml de THF se añadieron 589 mg (2,7 mmol) de
(BOC)_{2}O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas, se cargó concentrada en seco sobre gel de sílice y
se sometió a cromatografía de desarrollo rápido (acetona al
1-3%/CH_{2}Cl_{2}) para producir 117 mg (0,36
mmol); 27%) del compuesto 68 en forma de un aceite transparente.
Etapa
4
A una solución de 117 mg (0,36 mmol) de aldehído
68 en 7 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 67 \mul (0,43 mmol) de
isonipecotato de etilo y 5 \muL de ácido acético. 30 minutos
después se introdujeron 153 mg (0,72 mmol) de
NaBH(OAc)_{3}. La mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
NaHCO_{3} acuoso, se secó y se concentró y el residuo en bruto se
sometió a cromatografía de desarrollo rápido (NH_{3} saturado al
0-4% en MeOH/CH_{2}Cl_{2} para producir 133 mg
(0,29 mmol; 81%) del compuesto 69 en forma de una película
blanca.
Etapa
5
A una solución del éster 69 en 5 ml de una mezcla
de THF-agua-metanol 3 : 1 : 1 se
añadieron 11 mg (0,44 mmol) de LiOH. La mezcla de reacción se agitó
durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta sequedad
y se expuso a alto vacío para obtener 134 mg de ácido en bruto 70 en
forma de un sólido amarillento que se usó sin purificación.
Etapa
1
A una solución a -78ºC de 2,36 g (11,4 mmol) de
la picolina 1A en 70 ml de THF se añadieron 16,3 ml de una solución
de BuLi 1,4 M (22,8 mmol) en hexanos en porciones, durante 10
minutos. Luego la mezcla de reacción se dejó calentar y se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente, lo cual dio como resultado
la formación de un precipitado de color naranja. La mezcla se enfrió
nuevamente a -78ºC y se hizo burbujear óxido de etileno a través de
la solución durante 1 minuto, seguido por agitación durante 5
minutos. Se repitió esta secuencia en dos etapas ocho veces. Luego
la mezcla se dejó calentar a -50ºC, se agitó a esa temperatura
durante 40 minutos, la reacción se detuvo con 1,34 ml (23 mmol) de
AcOH y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente. La dilución con agua fue seguida por extracción con EtOAc,
concentración de la fase orgánica y cromatografía de desarrollo
rápido del residuo en bruto (acetona al
10-15%/CH_{2}Cl_{2} para producir 1,50 g (5,95
mmol, 53%) del compuesto 71 en forma de un sólido blanco.
Etapa
2
A una solución a -60ºC de 628 \muL (7,2 mmol)
de cloruro de oxalilo en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} se añadieron gota
a gota 1,03 mL(14,5 mmol) de DMSO. Después de agitar la
mezcla durante 15 minutos a -55ºC, se introdujo una solución de 1,50
g (5,95 mmol) del alcohol 71 en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} durante un
período de 15 minutos. Después de completar la adición, la mezcla se
agitó durante 30 minutos, a -55ºC, seguida por la adición de 4,18 mL
(30,0 mmol) de Et_{3}N y se agitó durante otros 15 minutos más. La
mezcla de reacción se calentó luego a temperatura ambiente y se
diluyó con agua. La extracción con CH_{2}Cl_{2} fue seguida por
concentración de la fase orgánica y cromatografía de desarrollo
rápido (acetona al 1-15%/CH_{2}Cl_{2}) para
producir 1,00 g (4,00 mmol; 67%) del compuesto 72 en forma de un
sólido blancuzco.
Etapa
3
A una solución de 1,00 g (4,0 mmol) de aldehído
72 en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 617 \muL (4,8 mmol)
de isonipecotato de etilo seguido por una gota de AcOH. Luego la
mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a temperatura
ambiente, después de lo cual se introdujeron 1,70 g (8,0 mmol) de
NaBH(OAc)_{3}. La mezcla de reacción se agitó
durante la noche a temperatura ambiente, se neutralizó con
NaHCO_{3} saturado acuoso, se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La concentración y cromatografía de desarrollo
rápido (NH_{3} saturado al 4% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})
proporcionó 1,41 g (3,6 mmol; 90%) del compuesto 73 en forma de un
sólido blanco.
Etapa
4
A una solución de 534 mg (1,47 mmol) del éster 73
en 4 ml de una mezcla de
THF-agua-metanol 3 : 1 : 1, se
añadieron 60 mg (2,50 mmol) de LiOH. La mezcla de reacción se agitó
durante la noche a temperatura ambiente, se concentró hasta sequedad
y se expuso a alto vacío para obtener 540 mg del ácido en bruto 74
en forma de un sólido blanco el cual se usó sin purificación.
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
Etapas 5, 6 y 7, el compuesto 70 se convirtió en el compuesto
75.
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
Etapas 5, 6 y 7, el compuesto 74 se convirtió en el compuesto
76.
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 77 (0,73 g, 3,82
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió (COCl)_{2}
(0,41 mL, 4,58 mmol) seguido por DMF (0,1 ml) y la mezcla de
reacción se mantuvo a 40ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se
concentró luego para proporcionar un sólido de color castaño que se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadieron hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (0,56 g, 5,73 mmol) y DIPEA
(1,33 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de
NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas
orgánicas reunidas se secaron y se concentraron, y el residuo se
purificó por cromatografía para dar el compuesto 78 (3,2 g,
84%).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 5,
etapas 1 y 4, el compuesto 78 (0,57 g, 2,41 mmol) se convirtió en el
compuesto 79 (0,59 g).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
etapas 5, 6 y 7, el compuesto 79 (0,38 g, 1,49 mmol) se convirtió en
el compuesto 80 (0,24 g).
\newpage
Etapa
1
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
etapa 7, el compuesto 81 (0,36 g, 0,53 mmol; sintetizado de la misma
manera que el compuesto 30) se convirtió en el compuesto 82 (0,34 g,
63%).
Etapa
2
A una solución del compuesto 82 (0,115 g, 0,25
mmol) en DMF (4 ml) se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite
mineral, 0,03 g, 0,76 mmol). Después de 5 horas a temperatura
ambiente se añadió CF_{3}CH_{2}OSO_{2}CF_{3} (0,069 g, 0,3
mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se
extrajo 3 veces con agua para eliminar el DMF. Se secó la capa
orgánica y se concentró para dar un residuo que se purificó por
cromatografía (MeOH al 10%/ NH_{3} en EtOAc) para dar el compuesto
83 (0,08 g, 30%).
Etapa
1
A una solución del compuesto 17 (0,21 mmol, 100
ml de THF, -10ºC) se añadió el compuesto 84 (0,14 mmol) durante 5
minutos y la mezcla de reacción se hizo muy viscosa. Se añadió THF
adicional (100 ml) y la suspensión de color amarillo se calentó
desde -10ºC hasta 10ºC durante aproximadamente 2,5 horas. La
reacción se detuvo mediante la adición de 100 ml de NH_{4}Cl
saturado y 100 ml de H_{2}O. La mezcla de reacción se extrajo una
vez con EtOAc (300 ml) y ocho veces con CH_{2}Cl_{2} (150 ml).
Se secó sobre MgSO_{4} sólido y se filtró. Se concentró y se
sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice
(MeOH al 3 a 10% (NH_{3})/CH_{2}Cl_{2}) para obtener el
compuesto 85 (11 g, rendimiento: 38%).
Etapa
2
A una mezcla del compuesto 85 (9,2 g) y MnO_{2}
(42 g) se añadieron 200 ml CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MnO_{2} adicional
(20 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas más. El
MnO_{2} se separó por filtración y la mezcla de reacción se
concentró y se sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre
gel de sílice (MeOH al 5% y 10% (NH_{3})/CH_{2}Cl_{2}) para
dar el compuesto 86 (3,1 g, rendimiento: 33%).
Etapa
3
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 7,
etapa 2, el compuesto 86 (3,1 g) se convirtió en el compuesto 87
(2,0 g, rendimiento: 68%).
Etapa
4
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 7,
etapas 3, 4, 5 y 6, el compuesto 87 se convirtió en el compuesto
88.
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 89 en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC se añadió m-CPBA
(0,54 g) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 25 minutos y
luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió
NH_{4}OH al 40% (12 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos.
La capa acuosa se separó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (10 ml).
Se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
cromatografía de desarrollo rápido (MeOH al 5%
(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto 90 (0,67 g,
80%).
Etapa
2
A una solución del compuesto 90 (0,65 g) en
CH_{2}Cl_{2} (6 ml) a -10ºC se añadió TFA (6 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora desde -10ºC hasta 0ºC. Se concentró
y se sometió a tratamiento azeotrópico dos veces con tolueno (20 ml)
y se concentró hasta sequedad para obtener el compuesto 91 en forma
de un aceite gomoso que se usó tal cual.
Etapa
3
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 7,
etapas 5 y 6, el compuesto 91 se convirtió en el compuesto 92.
Etapa
1
A una solución del compuesto 93 (5,17 g, 22,7
mmol) en THF (100 ml) a -50ºC se añadió gota a gota
s-BuLi (38,4 ml de una solución 1,3 M en hexano,
49,9 mmol). Después de 1,5 horas a -40ºC, la mezcla de reacción se
enfrió nuevamente a -50ºC y se añadió el compuesto 95 (4,84 g,
22,7 mmol) en THF (20 ml). Después de 2,75 horas a -50ºC, se añadió
ácido acético glacial seguido por NH_{4}Cl acuoso saturado. La
mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y las capas se
separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas
reunidas (MgSO_{4}) se filtraron y concentraron para dar un
residuo que se purificó por cromatografía en columna de desarrollo
rápido (MeOH al 1%-3%/NH_{3} en CH_{2}Cl_{2}) para dar el
compuesto 95 (6,35 g, 63%).
Etapa
2
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 12,
etapa 3, el compuesto 95 (5,34 g, 12,11 mmol) se convirtió en el
compuesto 96 (4,71 g, 75%).
Etapa
3
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
etapa 4, el compuesto 96 (3,7 g, 8,43 mmol) se convirtió en el
compuesto 97 (3,08 g, >100%) que se usó tal cual en la etapa
siguiente.
Etapa
4
El compuesto 97 (0,7 g, 2,25 mmol),
H_{2}NOCH_{3}\cdotHCl (0,94 g, 11,23 mmol) y NaOAc (1,47 g,
17,97 mmol) se combinaron en 1-pentanol (20 ml) y
agua (2 ml) y el conjunto se calentó a reflujo durante 2 días. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaOH
0,5 N. El EtOH se separó a vacío, se añadió agua adicional (15 ml) y
la mezcla de reacción se extrajo con EtOH al 10% en
CH_{2}Cl_{2} (180 mL, de volumen total). Los extractos orgánicos
reunidos se secaron y se concentraron para dar el compuesto 98 (0,55
g, 92%).
Etapa
5
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
Etapas 5, 6 y 7, el compuesto 98 se convirtió en el compuesto
99.
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,2 g (9,5 mmol) de 100 en 75 ml,
de ácido acético glacial se hidrogenó en presencia de 0,5 g de 10%
p/p de platino sobre carbón durante 5 horas. La mezcla de reacción
se filtró para separar el catalizador y el filtrado se concentró por
evaporación presión reducida para producir un residuo sólido que se
basificó con NaOH 0,5 N y se extrajo con cloruro de metileno
(CH_{2}Cl_{2}). Los extractos de cloruro de metileno se secaron
sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron. El residuo se purificó
por cromatografía de desarrollo rápido eluída con
NH_{3}-MeOH 7 N al 10-30% en
CH_{2}Cl_{2} para dar 0,82 g del compuesto 101 (p.f.:
158-163ºC). LCMS m/z 240 (MH^{+}).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,12 g (0,52 mmol) del compuesto
101, 0,2 g (0,52 mmol) del compuesto 5A, 0,67 g (0,5 mmol) de
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y 0,11 g
(0,57 mmol) de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida
(DEC) en 7 ml de dimetilformamida anhidra (DMF) se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua
y el precipitado resultante se filtró para producir 0,28 g de 102 en
forma de un sólido blanco (p.f.: 110-115ºC). LCMS
m/z 557 (MH^{+}).
\newpage
Etapa
3
A una solución agitada de 0,34 g (2,7 mmol) de
cloruro de oxalilo en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro a -70ºC se
añadió 0,44 g (5,7 mmol) de dimetilsulfóxido anhidro en 2 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar a -70ºC durante 10 minutos, se
añadieron a la mezcla de reacción 1,2 g (2,15 mmol) del compuesto
102 en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla agitada se mantuvo a
-70ºC durante 0,5 horas, se mezcló con 1,8 ml (13 mmol) de
trietilamina y luego se dejó calentar a temperatura ambiente por sí
misma. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera,
se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron para producir
1,18 g del compuesto 103 en forma de cristales. LCMS m/z 555
(MH^{+}).
Etapa
4
Una solución de 0,8 g (1,44 mmol) del compuesto
103 y 0,6 g (7,2 mmol) de hidrocloruro de metoxilamina en 40 mL de
etanol y 40 mL de piridina se calentaron a reflujo durante 18 horas.
La mezcla se concentró y el residuo se recogió en acetato de
etilo/éter y se lavó con agua. La solución orgánica se secó sobre
MgSO_{4} anhidro y se concentró hasta 0,65 g de un residuo viscoso
que se disolvió en 8 ml de ácido trifluoroacético y 8 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
La solución se concentró y el residuo se basificó con NaHCO_{3} 1
N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se
concentraron hasta obtener un residuo gomoso. La purificación de
este residuo por cromatografía de desarrollo rápido con
NH_{3}-MeOH 7 N al 5-8% en
CH_{2}Cl_{2} produjo 0,151 g del compuesto 104 en forma de una
goma, LCMS m/z 484 (MH^{+}) y 0,146 g del compuesto 105 en forma
de cristales. LCMS m/z 556 (MH^{+}).
Mezclando una solución de 0,056 g de la base
libre del compuesto 104 en acetato de etilo con una solución
de
0,04 g de ácido maleico en acetato de etilo se produjo un precipitado, el cual se aisló por filtración para proporcionar 0,06 g de la sal dimaleato de 104 (p.f.: 155-160ºC).
0,04 g de ácido maleico en acetato de etilo se produjo un precipitado, el cual se aisló por filtración para proporcionar 0,06 g de la sal dimaleato de 104 (p.f.: 155-160ºC).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se redujeron 2,4 g (10. mmol) del compuesto 106
de manera similar a la descrita en el Ejemplo 22, Etapa 1, para dar
1,5 g de 107 en forma de un semi-sólido. LCMS m/z
240 (MH^{+}).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron 1,5 g (6,31 mmol) del compuesto 107
con el compuesto 3 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 22,
Etapa 2, para obtener 3 g del compuesto 108 en forma de un sólido
(p.f.: 104-106ºC) LCMS m/z 557 (MH^{+}).
\newpage
Etapa
3
Se oxidaron 1,17 g (2,1 mmol) del compuesto 108
de manera similar a la descrita en el Ejemplo 22, Etapa 3 para
obtener 0,7 g del compuesto 109 en forma de un cristal. LCMS m/z 557
(MH^{+}).
Etapa
4
Se hicieron reaccionar 0,32 g (0,58 mmol) con 0,6
g (7,2 mmol) de hidrocloruro de metoxilamina de la misma manera que
la descrita en el Ejemplo 22, Etapa 4, para proporcionar 0,065 g del
compuesto 110 en forma de una goma, LCMS m/z 484 (MH^{+}) y 0,12 g
del compuesto 111 en forma de un cristal, LCMS m/z 556
(MH^{+}).
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 18 g (74 mmol) del compuesto 112,
7,2 g, (74 mmol) de hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina, 19,4 g (15 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina, 1,1 g (8 mmol) de HOBt y
14,2 g (74 mmol) de DEC en 80 mL de DMF anhidro se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua
y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos
orgánicos con NaHCO_{3} al 1% y salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} anhidro y se concentraron para dar 15,5 g del compuesto
113 en forma de un aceite. LCMS m/z 287 (MH^{+}).
Etapa
2
A una solución agitada de 2,9 g (18 mmol) de
2-bromopiridina en 30 mL de THF anhidro a -78ºC se
añadieron gota a gota 7,5 mL de una solución 2,5 M de
n-BuLi en hexano durante 0,5 horas. Después de
agitar a -78ºC durante 1 hora, a la mezcla de reacción se añadió una
solución de 5,1 g (17,8 mmol) del compuesto 113 en 15 mL de THF. La
mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 48
horas, se mezcló con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con
éter. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron para producir 5,7 g del
compuesto 114 en forma de un aceite. LCMS m/z 305 (MH^{+}).
Etapa
3
Una solución de 3,15 g (10,4 mmol) del compuesto
114 y 3,47 (41,6 mmol) de hidrocloruro de metoxilamina en 30 mL de
etanol y 30 mL de piridina se calentó bajo reflujo durante 18 horas.
La mezcla se concentró y el residuo se recogió en éter y se lavó con
agua. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se
concentró para dar 2,5 g del compuesto 115 en forma de un aceite.
LCMS m/z 334 (MH^{+}).
Etapa
4
Una solución de 2,4 g (7,2 mmol) de 22 en 20 mL
de CH_{2}Cl_{2} y 20 mL de ácido trifluoroacético se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró. El
residuo se basificó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera,
se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron para dar 1,41
g del compuesto 23 en forma de cristales. LCMS m/z 234
(MH^{+}).
Etapa
5
Una mezcla de 0,466 g (2 mmol) del compuesto 116,
0,517 g (2,2 mmol) del compuesto 5A, 0,276 g (2 mmol) de HOBt y 0,46
g (2,4 mmol) de DEC en 20 mL de DMF anhidro se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró por evaporación
bajo presión reducida a una temperatura del baño de
25-45ºC y el residuo se cromatografió con
(NH_{3}/CH_{3}OH 7 N) al 4% al en CH_{2}Cl_{2} para
producir 0,48 g de un jarabe que se disolvió en 15 mL de
EtAc-EtOH (3 : 1 v/v) y se mezcló con una solución
de 0,26 g de ácido maleico en 10 mL de EtAc-EtOH (1
: 1). El precipitado resultante se filtró para producir 0,35 g de la
sal maleato del compuesto 117 (p.f.: 160-163ºC).
LCMS m/z 451 (MH^{+}).
Etapa
1
A una solución agitada de 4,16 g (20 mmol) del
compuesto 1A en 80 mL de THF anhidro a -78ºC se añadieron gota a
gota 17 mL de una solución 2,5 M de n-BuLi en
hexano durante 25 minutos. Después de agitar desde -78ºC hasta la
temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió a la mezcla de
reacción una solución de 6 g (22 mmol) del compuesto 26 en 100 mL de
THF anhidro y se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 horas.
La mezcla se mezcló con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con
EtAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron para producir 6,1 g del
compuesto 118 (p.f. 146149ºC). LCMS m/z 420 (MH^{+}).
Etapa
2
Una solución de 3,71 g (8,8 mmol) del compuesto
118 y 3,7 g (44 mmol) de hidrocloruro de metoxilamina en 40 mL de
piridina y 40 mL de etanol se calentó a reflujo durante 2 días. La
mezcla se concentró y el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con NaCl. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro
y se concentró para dar 2,6 g del compuesto 119 en forma de
cristales. LCMS m/z 421 (MH^{+}).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,9 g (2,14 mmol) del compuesto
119 en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} y 10 mL de ácido trifluoroacético
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se
concentró. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y
se concentró hasta obtener un residuo sólido, el cual se trituró con
CH_{3}CN y se filtró para producir 0,29 g del compuesto 120 (p.f.:
200-205ºC) LCMS m/z 321 (MH^{+}).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló 0,1 g (0,31 mmol) de 120 y 0,83 g
(0,35) del compuesto 5A de la misma manera que la descrita en el
Ejemplo 24, Etapa 5 para producir 0,12 g de la sal de maleato del
compuesto 121 (p.f.: 170-173ºC). LCMS m/z 538
(MH^{+}).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
Etapa 7, el compuesto 122 (0,26 g, 0,41 mmol) se convirtió en el
compuesto 123 (0,08 g, 40%).
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de LAH (0,83 g, 22 mmol) en éter
(20 mL) a 0ºC se añadió gota a gota el compuesto 124 (3,2 g, 17,5
mmol) en THF (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
1,5 h y se la reacción se detuvo mediante adición de agua (0,8 mL),
NaOH acuoso al 20% (0,8 mL) y agua (2,4 mL). La mezcla se agitó
durante 15 minutos y se filtró, y la torta de filtración se lavó con
CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró para dar un aceite, el
cual se disolvió en éter (30 mL) y se lavó con salmuera y se secó
(MgSO_{4}). La filtración y concentración a vacío proporcionó el
compuesto 125 (2,5 g) que se usó sin más purificación.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 22,
Etapa 3 y en el Ejemplo 1, Etapas 4, 5 y 6, el compuesto 125 se
convirtió en el compuesto 126.
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
etapa 5, el compuesto 126 se convirtió en el compuesto 127.
Etapa
5
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De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
etapa 7, se convirtió 127 a 128.
Los compuestos de la Tabla 1 (primera columna) se
preparan a partir de los compuestos de la última columna de la Tabla
1, siguiendo esencialmente los mismos métodos que en los Ejemplos
antes descritos. En la Tabla 1 "Comp. Nº" se refiere a
"Número del compuesto".
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los isómeros 246A y 253A, siguientes, pueden
separarse a partir de los compuestos 246 y 253, respectivamente,
tal como se indica anteriormente, mediante métodos bien conocidos
por los expertos en la técnica.
Etapa
1
A una solución de 1,00 g (8,13 mmol) del
pirimidin-aldehído 67 (Etapa 2 del Ejemplo 13) en 40
ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió 1,36 mL (10,58 mmol) de
isonipecotato de etilo y 2 gotas de ácido acético. La mezcla se
agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente después de lo cual
se añadieron 2,58 g (12,17 mmol) de NaBH(OAc)_{3}.
La mezcla de reacción se agitó luego durante 20 horas a temperatura
ambiente, se diluyó con NaOH acuoso (se ajustó el pH a 11) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó y se
concentró y el residuo se sometió a cromatografía de desarrollo
rápido (NH_{3} aproximadamente 3 N al 4-8% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 1,55 g (5,87 mmol; 72%) de la
amina 285 en forma de un sólido amarillento.
Etapa
2
A una solución de 3,83 g (14,51 mmol) del éster
285 en 60 ml de una mezcla de
THF-MeOH-H_{2}O 3 : 1 : 1se añadió
1,22 g (29,02 mmol) de monohidrato de LiOH. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y el
residuo se secó a alto vacío para producir 3,84 g de la sal de litio
de ácido 286 en bruto en forma de un sólido amarillo. El material
podía ser usado directamente o podía purificarse haciéndolo pasar a
través de un tapón de gel de sílice eluyendo con NH_{3}
aproximadamente 3 N en MeOH.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 3,32 g (14,05 mmol) del ácido 286
y 4,07 (14,05 mmol) de dihidrocloruro de
4-[(E)-(metoxiimi-
no)-2-piridinilmetiljpiperidina (véase el compuesto 447 siguiente) en 40 mL de DMF se añadieron 8,94 mL (70,25 mmol) de 4-etilmorfolina y 14,0 mL (23,52 mmol) de una solución al 50% en peso de anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico en acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó durante 4,5 horas a 50ºC seguido por 14 horas a temperatura ambiente. La concentración de la mezcla fue seguida de exposición a alto vacío durante 24 horas para eliminar el DMF remanente. El residuo se repartió entre NaOH acuoso y CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido (NH_{3} al 5-15% aproximadamente 3 N en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 4,60 g (10,51 mmol; 75%) de la amida 287 en forma de una espuma de color canela claro EM 438 (M+1).
no)-2-piridinilmetiljpiperidina (véase el compuesto 447 siguiente) en 40 mL de DMF se añadieron 8,94 mL (70,25 mmol) de 4-etilmorfolina y 14,0 mL (23,52 mmol) de una solución al 50% en peso de anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico en acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó durante 4,5 horas a 50ºC seguido por 14 horas a temperatura ambiente. La concentración de la mezcla fue seguida de exposición a alto vacío durante 24 horas para eliminar el DMF remanente. El residuo se repartió entre NaOH acuoso y CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido (NH_{3} al 5-15% aproximadamente 3 N en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 4,60 g (10,51 mmol; 75%) de la amida 287 en forma de una espuma de color canela claro EM 438 (M+1).
Etapa
1
Referencia: J. Heterocyclic Chem.,
1996, 3, 252.
Se disolvió
3,4-piridina-dicarboximida 288 (10,0
g; 67,5 mmol) en 162 g de NaOH acuoso al 10% y la solución se enfrió
hasta una temperatura interna de 7ºC en un baño de
hielo-sal. Se añadió gota a gota bromo (3,6 ml; 70
mmol). Después de la adición se calentó la solución durante 45
minutos a una temperatura del baño de 80-85ºC. Luego
la solución de color amarillo se enfrió hasta la temperatura interna
de 37ºC y luego se añadieron gota a gota 17 ml de ácido acético
glacial a un pH de 5,5. La mezcla resultante se conservó durante la
noche en un refrigerador. El sólido formado se filtró y se lavó con
5 ml de agua y 5 ml de metanol. La reacción proporcionó 6,35 g del
producto 289 que funde a 280-285ºC (descomp.).
Etapa
2
El compuesto sólido 289 (9,5 g.; 69 mmol) se
añadió cuidadosamente en tres partes alícuotas a una suspensión de
hidruro de litio y aluminio (9,5 g; 250 mmol) en 200 ml de
tetrahidrofurano seco. La mezcla caliente resultante se agitó a
temperatura ambiente durante dos días. Después de enfriar en un baño
de hielo la reacción se detuvo con adición gota a gota secuencial
muy cuidadosa de 10 ml de agua, seguido por 10 ml de NaOH acuoso al
15% y luego por 30 ml de agua. El sólido resultante se filtró a
través de una almohadilla de Celite y se lavó varias veces con THF.
El aceite obtenido después de la evaporación del disolvente, se
solidificó dejándolo reposar. La mezcla de reacción se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando al
MeOH(NH_{3}) al 5%/EtOAc como eluyente obteniéndose 6,21
(72%) del compuesto 290. LC-MS: m/z = 125 (M+1).
Etapa
3
Se añadió dióxido de manganeso (29 g, 334 mmol),
en una porción, a temperatura ambiente, a una suspensión de
3-amino-4-hidroximetil-piridina
290 (5,0 g; 40,3 mmol), en 500 ml de cloroformo con buena agitación.
Después de dos días, el sólido se filtró a través de una almohadilla
de Celite y se lavó con cloroformo. La eliminación del disolvente
usando presión reducida proporcionó 4,2 gramos (85%) del compuesto
291 en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución en diclorometano seco (400 ml) de
isonipecotato de etilo (12,5 g; 79,5 mmol) y
3-amino-piridina-4-carboxialdehído
291 (3,33 g; 27,3 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante una
hora, luego se añadieron 60 gramos de tamices moleculares de 3
\ring{A} activados. La mezcla se agitó durante 90 minutos
adicionales y luego se añadieron 20 gramos (96,4 mmol) de
triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente en una
porción. Después de agitar durante tres días, el sólido se filtró a
través de una almohadilla de Celite y se lavó con diclorometano. La
solución se agitó durante 15 minutos con 100 ml de bicarbonato de
sodio acuoso saturado y luego se separó de la capa acuosa. La capa
orgánica se lavó dos veces más con bicarbonato de sodio acuoso
saturado y luego con salmuera y se secó con sulfato de sodio
anhidro. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el
aceite resultante por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel
de sílice usando EtOAc : Hexanos : MeOH(NH_{3}) como
eluyente. El método proporcionó 6,8 g (94%) del compuesto 292.
FAB-EM: m/z = 264 (M+1).
Etapa
5
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Se agitó
1-[(3-amino-4-piridinil)metil]-4-piperidincarboxilato
de etilo 292 (4,75 g; 18,04 mmol) durante 24 horas a temperatura
ambiente con 1,51 g (36 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio
en 75 ml de metanol. La eliminación del disolvente usando presión
reducida proporcionó el compuesto 293 en forma de un sólido
blanco.
\newpage
Etapa
6
4-(2-piridinilcarbonil)piperidina
28 (Etapa 4 del Ejemplo 6) (0,3 g; 1,58 mmol),
1-[(3-amino-4-piridinil)metil]-4-piperidincarboxilato
de etilo 293 (0,34 g; 1,4 mmol), DEC (0,38 g; 2,0 mmol) y HOBT (0,27
g; 2,0 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en 10 ml de DMF seco
durante dos días. La reacción se detuvo con 50 ml de NaOH acuoso 0,5
N y luego se extrajo la solución con diclorometano. Los extractos
reunidos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro. Se aisló el producto 295 por cromatografía de desarrollo
rápido sobre gel de sílice usando EtOAc : Hexanos :
MeOH(NH_{3}) (50 : 45 : 5) como eluyente. Rendimiento: 0,27
g. (47%). FAB-EM: m/z = 408 (M+1).
Etapa
7
1-[[[1-[(3-amino-4-piridinil)metil]-4-piperidinil]carbonil]-4-(2-piridinilcarbonil)piperidina
295 (0,196 g; 0,48) e hidrocloruro de metoxiamina (0,401 g; 4,8
mmol) se calentaron bajo N_{2} a una temperatura del baño de 70ºC
durante 24 horas en 6,0 ml de piridina seca. Después de eliminar la
piridina usando presión reducida, el residuo se trató con
bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se
extrajo varias veces con diclorometano. Los extractos reunidos se
lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La
mezcla de reacción se purificó por cromatografía de capa delgada
preparativa con gel de sílice. Las placas se eluyeron con EtOAc :
Hexanos : MeOH(NH_{3}) (60 : 35 : 5) y el producto 296 se
extrajo con MeOH(NH_{3}) al 10%/EtOAc. Rendimiento: 0,15 g.
(71%). FAB-EM m/z = 473 (M+1).
Etapa
1
Se trató una mezcla del compuesto 297 (1 g, 10
mmol) en agua-dioxano 1 : 1 (50 mL) con Et_{3}N
(4 mL, 13 mmol) y BO_{2}O (2,8 g, 13 mmol) a 4ºC y se dejó
calentar a 20ºC durante un día. Luego se extrajo el disolvente a
vacío. El residuo se recogió en agua-acetato de
etilo 1 : 1 y se desechó la capa orgánica. La capa acuosa se
acidificó con HCl 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo.
Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar el compuesto
298 en forma de un sólido blanco (1,8 g, 90%).
\newpage
Etapa
2
Una mezcla del compuesto 298 (1,8 g, 9 mmol),
hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (2,6 g, 27
mmol), EDCI (5 g, 27 mmol), HOBt (0,1 g, 1 mmol) y DIPEA (12,5 mL,
72 mmol) en DMF (30 mL) se agitó a 20ºC durante la noche. Luego se
concentró la mezcla de reacción hasta mitad de volumen a vacío, se
vertió sobre agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se lavaron con NH_{4}Cl acuoso saturado,
con NaHCO_{3}, acuoso saturado, agua y salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar el compuesto 299 en
forma de un aceite claro (2,1 g, 98%).
Etapa
3
A una solución de 2-bromopiridina
(1,2 mL, 12 mmol) en THF (60 mL) a 78ºC se añadió gota a gota
durante 15 minutos n-BuLi (8 mL de una solución 1,6
M en hexanos, 12 mmol). Después de agitar durante 30 minutos
adicionales a -78ºC se añadió lentamente una solución del compuesto
299 (1 g, 4 mmol) en THF (20 mL). La mezcla de reacción se calentó
luego a 60ºC durante 1 hora. Después de enfriar a 20ºC se diluyó la
mezcla de reacción con éter, la reacción se detuvo con
Na_{2}SO_{4} acuoso saturado y se secó con Na_{2}SO_{4}
sólido. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de
Na_{2}SO_{4} sólido y se concentró a vacío. La cromatografía de
desarrollo rápido en columna (acetato de
etilo-hexano al 0-20%) proporcionó
el compuesto 300 en forma de un aceite de color amarillo (0,12 g,
11%).
Etapa
4
Siguiendo métodos similares a los de las Etapas 4
a 7 del Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto 301. EM 409 (M+1).
Siguiendo métodos similares a los descritos a los
Ejemplos anteriores se prepararon los compuestos de la Tabla 2.
Si se siguieran métodos similares a los descritos
en los Ejemplos anteriores, podrían obtenerse los compuestos de la
columna "Estructuras" de la Tabla 3 usando el material de
partida enumerado en la Tabla 3. Cada compuesto de la Tabla 3 es una
mezcla de isómeros de oxima, representados por el enlace
1000 entre el nitrógeno de la oxima y el resto OH ó
OCH_{3}. En la Tabla 3 "COMP" representa
"Compuesto".
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de LDA (233 mL, 2,0 en
THF/heptano/etilbenceno, 0,466 mol) en THF (300 mL) a 0ºC se añadió
gota a gota en 1,0 hora una solución del compuesto 440 (100 g, 0,389
mol) en THF (\sim400 mL). La solución de color naranja se agitó a
0ºC durante 30 minutos y luego se transfirió mediante una cánula a
una solución pre-enfriada (0ºC) de
N-fluorobencenosulfonamida (153 g, 0,485 mol) en THF
seco (\sim600 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30
minutos y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. El volumen
total del disolvente se redujo hasta aproximadamente un tercio y se
añadió EtOAc (\sim1 L). La solución se lavó sucesivamente con
agua, con HCl 0,1 N acuoso, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera.
La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
a presión reducida para proporcionar un líquido en bruto. La
separación por cromatografía de desarrollo rápido
(hexanos-EtOAc 6 : 1) proporcionó el compuesto 441
(93,5 g, 87%).
\newpage
Etapa
2
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
Etapa 4, el compuesto 441 se convirtió en el compuesto 442.
Etapa
3
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,
Etapa 4, el compuesto 442 se convirtió en el compuesto 443.
Etapa
4
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,
Etapa 5, se convirtió el compuesto 443 en el compuesto 444.
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a lo descrita en el Ejemplo 6,
Etapa 5, el compuesto 5 se convirtió en el compuesto 445.
Etapa
6
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6,
Etapa 6, el compuesto 445 se convirtió en el compuesto 446.
\newpage
En los ejemplos precedentes, el compuesto
dihidrocloruro de
4-[(E)(metoxiimino)-2-piridinilmetil]piperidina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
puede usarse para preparar los
compuestos de esta invención, véanse por ejemplo los Ejemplos 6 y
28. Preferiblemente se prepara el compuesto 447 a partir de un
compuesto que tiene la
fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
y a partir de un compuesto de
fórmula
449:
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\vskip1.000000\baselineskip
R^{50} es un grupo alquilo o arilo, f es 0 a 4,
R^{51} es un grupo alquilo y Q es un grupo halo, en donde dichos
grupos alquilo, arilo y halo son tal como se han definido
anteriormente.
El compuesto 447 puede prepararse a partir de los
compuestos 448 y 449 mediante:
(a) convertir el compuesto de la fórmula 449 a su
forma de reactivo de Grignard (449A):
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar el compuesto
de la fórmula 448 con el compuesto de la fórmula 449A para obtener
un compuesto de fórmula
450:
(c) hacer reaccionar el compuesto
de la fórmula 450 con un cloroformiato de alquilo apropiado de la
fórmula
451
R^{51}-OCOCl
451
para obtener un compuesto de
fórmula
452:
\vskip1.000000\baselineskip
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(d) formar la sal (fórmula
453):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(e) hacer reaccionar el compuesto
de la fórmula 453 con una alcoxiamina (NH_{2}OR^{51}) o con su
hidrocloruro para formar una oxima de la fórmula
454:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(f) isomerizar el compuesto de
fórmula 454 por tratamiento con un ácido fuerte y convertir
simultáneamente la sal ácida deseada de la fórmula 454 con un
isómero E enriquecido, en donde el isómero predomina E sobre el
isómero Z en por lo menos una relación de 90 : 10. Cuando f = 0,
R^{51} es metilo y el ácido usado para la isomerización es HCl en
el compuesto de la fórmula 454, el producto final es el compuesto de
la fórmula
447.
\newpage
Esta preparación puede representarse de la manera
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo los métodos anteriores puede prepararse
el compuesto 447 de la manera siguiente:
La conversión del compuesto 461 en el compuesto
447 proporciona predominantemente el isómero E del compuesto 447 con
una alta pureza estereoquímica y con alto rendimiento. La
isomerización de una mezcla de los compuestos de fenilo mediante
catálisis ácida ha sido estudiada por T. Zsuzsanna et al,
Hung.Magy.Km.Foly., (74(3) (1968),
116-119.
El procedimiento anterior se inicia con el
compuesto 449. En la etapa 1, se convierte una
4-halo-1-alquilpiperidina
(o una
4-halo-1-arilpiperidina)
a su análogo de Grignard (449A) por reacción con magnesio. La
reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas de
aproximadamente -10ºC a reflujo. Generalmente, en un disolvente
hidrocarbonado, tal como por ejemplo tolueno, xileno, clorobenceno,
diclorobenceno y similares, o una mezcla de los hidrocarburos
enumerados precedentemente con un éter, tal como por ejemplo un éter
alquílico de C_{5}-C_{12},
1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano,
diglima, 1 4-dioxano, tetrahidrofurano y similares
que son apropiados para esta reacción. La solución se enfría hasta
aproximadamente -10ºC a aproximadamente 10ºC y luego se hace
reaccionar con una 2-cianopiridina apropiada (448),
durante aproximadamente 10-120 minutos. Son ejemplos
de 2-cianopiridinas apropiadas y a
2-cianopiridina,
4-metil-2-cianopiridina,
4-etil-2-cianopiridina,
4-fenil-2-cianopiridina
y similares. Se prefiere la 2-cianopiridina y la
4-metil-2-cianopiridina.
El compuesto de Grignard se usa generalmente en aproximadamente
1-4 equivalentes molares con respecto al compuesto a
la fórmula 448, preferiblemente en aproximadamente
1-3 equivalentes molares y típicamente en
aproximadamente 1,5-2,5 equivalentes molares. El
producto de la fórmula 450 puede aislarse mediante procedimientos
bien conocidos en la técnica, tales como por ejemplo tratamiento con
un ácido (por ejemplo HCl), preferiblemente en un disolvente
apropiado (por ejemplo tetrahidrofurano o acetato de etilo).
El producto de la fórmula 450 puede hacerse
reaccionar luego con un cloroformiato de alquilo en la etapa
siguiente. Los cloroformiatos de alquilo apropiado son por ejemplo,
cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de
propilo y similares, siendo los preferidos el cloroformiato de
metilo o el cloroformiato de etilo. En general, es apropiado para
esta reacción un disolvente hidrocarbonado, tal como por ejemplo
tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno y similares, o una
mezcla de los hidrocarburos enumerada precedentemente con un éter,
tal como por ejemplo un éter alquílico de
C_{5}-C_{12}, 1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoxietano, diglima,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares. La
reacción se lleva a cabo generalmente a aproximadamente
25-100ºC, preferiblemente aproximadamente
40-90ºC y típicamente a aproximadamente
50-80ºC durante aproximadamente 1-5
horas. Después de la reacción, generalmente el ácido generado se
separa por lavado y el producto de fórmula 452 puede aislarse
mediante extracción con un disolvente orgánico.
El compuesto de la fórmula 452 puede convertirse
luego en su sal ácida por tratamiento con un ácido, tal como por
ejemplo ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y
similares, generalmente en un disolvente a temperatura comprendidas
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del
disolvente. Los disolventes apropiados incluyen hidrocarburos, tales
como por ejemplo tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno y
similares. Habiendo dos átomos de nitrógeno en el compuesto de la
fórmula 452, generalmente la sal tiene 2 moles de ácido por mol de
compuesto 452.
El compuesto de la fórmula 453 puede convertirse
luego en una alquiloxima de la fórmula 454 mediante reacción de la
misma con una alcoxiamina (o su hidrocloruro), usualmente en forma
de una solución acuosa. Las alcoxiaminas apropiadas son por ejemplo
metoxiamina, etoxiamina y similares. Se prefiere la metoxiamina. La
alcoxiamina (o su hidrocloruro) se emplean generalmente en
aproximadamente 1 a aproximadamente 4 equivalentes molares,
preferentemente en aproximadamente 1 a aproximadamente 3
equivalentes molares y típicamente en aproximadamente 1 a
aproximadamente 2 equivalentes molares. En general la reacción se
cataliza mediante un ácido débil, tal como por ejemplo ácido
acético, ácido fórmico y similares o sus mezclas. Puede añadirse un
codisolvente, tal como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol,
n-butanol y similares o sus mezclas. El producto de
la fórmula 454, después de tratamiento, consiste en una mezcla de
los isómeros Z y E, cuya relación puede ser analizada por su
constitución estereoquímica usando métodos que son bien conocidos en
la técnica, tales como por ejemplo HPLC.
Tratando el compuesto de la fórmula 454 con un
ácido fuerte bajo condiciones de reacción descritas a continuación
la mezcla de los isómeros Z y E se isomeriza a predominantemente el
isómero E. En general, el compuesto de la fórmula 454 puede
disolverse en un disolvente, tal como por ejemplo etanol, metanol,
isopropanol, n-butanol y similares, éter, tal como
terc.butil-éter metílico, tetrahidrofurano y similares,
hidrocarburos tales como por ejemplo heptano, hexano, tolueno y
similares, nitrilo, tal como por ejemplo acetonitrilo, benzonitrilo
y similares o mezclas de dichos disolventes. El compuesto disuelto
se trata luego con un ácido fuerte, tal como por ejemplo HCl, HBr,
H_{2}SO_{4} y similares, a temperaturas en el intervalo de 20 a
100ºC durante aproximadamente 1-20 horas. Se emplea
generalmente el ácido en aproximadamente 1 a aproximadamente 8
equivalentes molares preferiblemente en aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 equivalentes molares y típicamente en
aproximadamente 2 a aproximadamente 4 equivalentes molares. El
tratamiento típicamente forma predominantemente la sal ácida del
isómero E del compuesto de la fórmula 454, que en realidad es el
compuesto de la fórmula 447 cuando R^{51} = metilo, n = 0 y la sal
ácida es con HCl en 454.
Los productos de las diversas etapas en el
procedimiento antes descrito pueden aislarse y purificarse mediante
técnicas convencionales tales como por ejemplo filtración,
recristalización, extracción con disolventes, destilación,
precipitación, sublimación y similares, tal como es bien conocido
por los expertos en la técnica. Los productos pueden analizarse y/o
controlarse para determinar la pureza mediante métodos
convencionales tales como por ejemplo cromatografía de capa delgada,
RMN, HPLC, punto de fusión, análisis de espectro de masas, análisis
elemental y similares, que son bien conocidos por los expertos en la
técnica.
La fuente de los receptores H_{3} en este
experimento fue cerebro de cobayas. Los animales pesaban
400-600 g. El tejido cerebral se homogenizó con una
solución de Tris 50 mM, pH 7,5. La concentración final de tejido en
el tampón de homogenización fue 10% p/v. Los homogenizados se
centrifugaron a 1.000 x g durante 10 minutos para eliminar los
grumos de tejido y residuos. Se centrifugaron luego los líquidos
sobrenadantes resultante a 50.000 x g durante 20 minutos. Con el fin
de sedimentar las membranas, las cuales habían sido recientemente
lavadas tres veces en tampón de homogenización (50.000 x g durante
20 minutos en cada una). Las membranas se congelaron y se
conservaron a -70ºC hasta el momento en que fueran necesarias.
Todos los compuestos a ensayar fueron disueltos
en DMSO y luego se diluyeron en un tampón de unión (Tris50 mM, pH
7,5) de modo que la concentración final fue de 2 \mug/mL con 0,1%
de DMSO. Luego se añadieron membranas (400 \mug de proteína) a los
tubos de reacción. Se inició la reacción mediante la adición de
[^{3}H]R-\alpha-metil-histamina
3 nM (8,8 Ci/mmol) o
[^{3}H]N\alpha-metil-histamina
3 nM (80 Ci/mmol) y se continuó bajo incubación a 30ºC durante 30
minutos. Se separó el ligando unido del ligando no unido por
filtración y la cantidad de ligando radiactivo unido a las membranas
se cuantificó mediante espectrometría de centelleo líquido. Todas
las incubaciones se llevaron a cabo por duplicado y el error
estándar fue siempre inferior a 10%. Los compuestos que inhibieron
más del 70% de la unión específica del ligando radiactivo al
receptor se diluyeron en serie para determinar una K_{i}
(nM).
(nM).
Los compuestos 23, 30, 31, 32, 33, 44, 45, 49,
50, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 75, 76, 83, 88, 92, 99, 104, 110, 117,
128, 200, 201, 203-215, 217-241,
244-246, 246A, 247-253, 253A,
254-273, 275, 278, 280-282, 287,
296, 301-310 y 312-379 tenían una
K_{i} dentro del intervalo de aproximadamente 0,25 a
aproximadamente 370 nM.
Los compuestos preferidos 23, 30, 31, 32, 33, 50,
53, 54, 55, 56, 57A, 59, 92, 212, 215, 218, 219, 220, 224, 225, 226,
227, 229, 233, 235, 237, 238, 246, 246A, 247, 248, 251, 253, 253A,
268-273, 275, 278-281, 287, 296,
301, 304-307, 309, 312, 314-318,
320-356 y 358-376 tenían una K_{i}
dentro de un intervalo de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 33
nM.
Los compuestos más preferidos 30, 31, 32, 33, 54,
55, 56, 56A, 225, 237, 246A, 253A, 273, 280, 287, 296, 301,
304-307, 309, 312, 314-318,
320-348, 350-356,
359-372 y 374-376 tenían una K_{i}
dentro del intervalo de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 16
nM.
El compuesto más preferido 32 tenía una K_{i}
de 0,83 nM.
Los compuestos más preferidos 54, 55, 253A, 287,
320 tenían un K_{i} dentro del intervalo de aproximadamente 1,05 a
aproximadamente 9,75 nM.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos en esta invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos.
Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y
comprimidos pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 a
aproximadamente 95% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos
apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, o lactosa. Los
comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de
dosificación sólida apropiadas para administración oral. Ejemplos de
vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para
diversas composiciones pueden hallarse en A. Gennaro (ed.),
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 Edition, (1990), Mack
Publishing Co., Easton, PA.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, puede
mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol
para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes
para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones
en forma líquida incluyen también soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol apropiadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma pulverulenta
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como gas comprimido inerte, por ejemplo
nitrógeno.
También están incluidas preparaciones en forma
sólida que están destinadas a ser convertidas, poco tiempo antes de
su uso en las preparaciones en forma líquida para administración
oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones como
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden liberarse
también por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden
tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y
pueden incluirse en un parche transdérmico de la matriz o de tipo
reservorio convencionales en la técnica para este propósito.
Preferiblemente los compuestos se administran por
vía oral.
\newpage
Preferiblemente la preparación farmacéutica está
en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma la preparación
está subdividida en dosis unitarias de un tamaño apropiado que
contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo
una cantidad eficaz para lograr el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse a desde
aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 150 mg, preferiblemente a
desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 75 mg, más
preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50
mg, según la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo
de los requisitos del paciente y de la gravedad del estado que se
está tratando. La determinación del régimen de dosificación adecuado
para la situación particular, está dentro de la experiencia del
experto. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede
dividirse y administrarse en porciones durante el día según sea
necesario.
La cantidad y frecuencia de administración de los
compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente
aceptables se regularán de acuerdo con la opinión del médico de
cabecera considerando factores tales como la edad, el estado y el
peso del paciente, así como también la gravedad de los síntomas. Un
régimen de dosis diario típico recomendado para administración oral,
puede estar en un intervalo de aproximadamente 1 mg/día hasta
aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente 1 mg/día a 75 mg/día, en
dos o cuatro dosis divididas.
Los métodos de esta invención descritos
anteriormente que usan un compuesto de fórmula I también incluyen el
uso de uno o más compuestos de fórmula I, y los métodos de esta
invención descritos anteriormente que usan un compuesto de fórmula I
en combinación con un antagonista del receptor H_{1} también
incluyen el uso de uno o más compuestos de fórmula I en combinación
con uno o más antagonistas del receptor H_{1}.
Aunque se ha descrito la presente invención
conjuntamente con las realizaciones específicas establecidas
precedentemente resultarán evidentes para los expertos en la técnica
muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas.
Claims (29)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, en
donde:
- (1)
- R^{1} se selecciona de:
- (a)
- arilo;
- (b)
- heteroarilo;
- (c)
- heterocicloalquilo;
- (d)
- alquilo;
- (e)
- cicloalquilo; o
- (f)
- alquilarilo;
en donde dichos grupos R^{1}
están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes
independientemente seleccionados
de:
- (1)
- halógeno;
- (2)
- hidroxilo;
- (3)
- alcoxi inferior;
- (4)
- -CF_{3};
- (5)
- CF_{3}O-;
- (6)
- -NR^{4}R^{5};
- (7)
- fenilo;
- (8)
- -NO_{2};
- (9)
- -CO_{2}R^{4};
- (10)
- -CON (R^{4})_{2} en donde cada R^{4} es igual o diferente;
- (11)
- -S(O)_{m}N(R^{20})_{2} en donde cada R^{20} es, igual o diferente, H o un grupo alquilo;
- (12)
- -CN; o
- (13)
- alquilo;
- (2)
- X se selecciona de: =C(NOR^{3}),
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{N}{\uelm{\para}{OR ^{3} }}}}
--- C\uelm{H}{\uelm{\para}{R ^{20} }} ---
\hskip1cmo
\hskip1cm--- C
\uelm{H}{\uelm{\para}{R ^{20} }} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{N}{\uelm{\para}{OR ^{3} }}}}---;- (3)
- M^{1} es carbono;
- (4)
- M^{2} es N;
- (5)
- M^{2} es C ó N;
- (6)
- M^{4} es C ó N;
- (7)
- Y se selecciona de: -CH_{2}-, =C(O), =C(NOR^{20}) (en donde R^{20} es, tal como se ha definido anteriormente, o =C(S);
- (8)
- Z es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
- (9)
- R^{2} es un anillo heteroarílico de cinco o seis miembros, comprendiendo dicho anillo heteroarílico de 6 miembros 1 ó 2 átomos de nitrógeno, siendo los átomos remanentes carbono y conteniendo dicho anillo heteroarílico de 5 miembros 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, o azufre, siendo carbono el resto de los átomos del anillo; estando opcionalmente dichos anillos heteroarílicos de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3}, CF_{3}O-, -NR^{4}R^{5}, fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2} en donde cada R^{4} es igual o diferente, -CH_{2}NR^{4}R^{5}, -(N)C(NR^{4}R^{5})_{2}, o -CN;
- (10)
- R^{3} se selecciona de:
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- alquilo de C_{1}-C_{6};
- (c)
- arilo;
- (d)
- heteroarilo;
- (e)
- heterocicloalquilo;
- (f)
- arilalquilo;
- (g)
- -(CH_{2})_{e}-C(O)N(R^{4})_{2} en donde cada R^{4} es igual o diferente;
- (h)
- -(CH_{2})_{e}-C(O)OR^{4};
- (i)
- -(CH_{2})_{e}-C(O)R^{30} en donde R^{30} es un grupo heterocicloalquilo,
- (j)
- -CF_{3}; o
- (k)
- -CH_{2}CF_{3};
en donde dicho arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo y la porción arilo de dicho alquilarilo, están
opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados
de: halógeno, -OH, -OCF_{3}; -CF_{3}, -CN,
-N(R^{45})_{2}, -CO_{2}R^{45}, o
-C(O)N(R^{45})_{2}, en donde cada
R^{45} se selecciona independientemente de: H, alquilo,
alquilarilo o alquilarilo en donde dicho resto arilo está sustituido
con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de
-CF_{3},-OH, halógeno, alquilo, -NO_{2}, o
-CN.
- (11)
- R^{4} se selecciona de: hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}; arilo, alquilarilo, estando dichos grupos arilo y alquilarilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de: halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -N(R^{45})_{2}, -CO_{2}R^{45} C(O)N(R^{45})_{2}, o -CN, en donde R^{45} es, tal como se ha definido anteriormente;
- (12)
- R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{4}, -C(O)_{2}R^{4}, o -C(O)N(R^{4})_{2} en donde cada R^{4} está independientemente seleccionado y R^{4} es, tal como se ha definido anteriormente;
- (13)
- o R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquílico de cinco o seis miembros;
- (14)
- R^{6} se selecciona de: alquilo, arilo, alquilarilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, -CF_{3}, CF_{3}O-, -NR^{4}R^{5}, fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2}, en donde cada R^{4} es igual o diferente, o -CN;
- (15)
- R^{12} se selecciona de: alquilo, hidroxilo, alcoxi o flúor;
- (16)
- R^{13} se selecciona de: alquilo, hidroxilo, alcoxi o flúor;
- (17)
- a es 0 a 2;
- (18)
- b es 0 a 2;
- (19)
- c es 0 a 2;
- (20)
- e es 0 a 5;
- (21)
- m es 1 ó 2;
- (22)
- n es 1, 2 ó 3; y
- (23)
- p es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando M^{3} y M^{4} son ambos nitrógeno, entonces p es 2 ó 3,
y en
donde:
alquilo - (incluyendo las porciones alquilo de
alcoxi y alquilarilo) - representa cadenas de carbono lineales y
ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono,
preferiblemente uno a seis átomos de carbono;
alquilarilo - representa un grupo alquilo, tal
como el definido anteriormente, unido a un grupo arilo, tal como se
define a continuación, donde dicho grupo arilo está unido al resto
de la molécula;
arilo (incluyendo la porción arilo de
alquilarilo) - representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a
15 átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático,
con todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo
carbocíclico destinados como posibles puntos de unión;
arilalquilo - representa un grupo arilo, tal como
el definido anteriormente, unido a un grupo alquilo, tal como el
definido anteriormente, donde dicho grupo alquilo está unido al
resto de la molécula;
cicloalquilo - representa anillos carbocíclicos
saturados de 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 7 átomos
de carbono;
halo (halógeno) - representa flúor, cloro, bromo
y yodo;
heteroarilo - representa grupos cíclicos, que
tienen por lo menos un heteroátomo seleccionado entre O, S ó N,
interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo
carbocíclico y teniendo una cantidad suficiente de electrones pi
deslocalizados para otorgarles carácter aromático,
heterocicloalquilo - representa un anillo
carbocíclico saturado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, en
donde el anillo carbocíclico está interrumpido con 1 a 3 grupos
hetero seleccionados entre -O-, -S- o -NR^{40}- en donde R^{40}
representa alquilo de C_{1} a C_{6}, arilalquilo,
-C(O)R^{4}, -C(O)OR^{4}, o
-C(O)N(R^{45})_{2} (en donde
R^{45} es tal como se ha definido antes y cada R^{45} se
selecciona independientemente);
alquilo inferior - representa un grupo alquilo,
tal como el definido anteriormente, que comprende 1 a 6 átomos de
carbono;
alcoxi inferior - presenta un grupo alcoxi cuyo
resto alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{1} se selecciona de:
(A) arilo;
(B) arilo sustituido, en donde los sustituyentes
en dicho arilo sustituido se seleccionan de: (1) halo; ó (2)
alquilo; ó (3) alquilo sustituido;
(C) heteroarilo; o
(D) heteroarilo sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde
R^{1} se selecciona de:
(A) fenilo;
(B) fenilo sustituido en donde los sustituyentes
en dicho fenilo sustituido se seleccionan de: (1) halo; (2) alquilo;
(3) alquilo sustituido con halo;
(C) heteroarilo seleccionado de: piridilo,
tienilo, pirimidinilo, tiazolilo o N-Oxido de
piridilo; o
(D) alquilo sustituido con tiazolilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde
R^{1} se selecciona de:
(A) fenilo;
(B) fenilo sustituido, en donde los sustituyentes
en dicho fenilo sustituido están independientemente seleccionados
de: cloro, flúor o trifluorometilo;
(C) heteroarilo seleccionado de:
(D) heteroarilo sustituido de la fórmula:
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{1} se selecciona de:
(A) fenilo;
(B) fenilo sustituido, en donde los sustituyentes
en dicho fenilo sustituido están independientemente seleccionados
de: cloro, flúor o trifluorometilo;
(C) piridilo; o
(D) heteroarilo sustituido de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde
R^{1} es piridilo.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
X es =C(NOR^{3}) y R^{3} se selecciona de H o
alquilo.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde
R^{3} se selecciona de H, metilo o etilo.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde
R^{3} es metilo.
\newpage
11. El compuesto de la reivindicación 11, en
donde:
- M^{3} es carbono y M^{4} es nitrógeno;
- n es 2;
- a es 0 ó 1;
- b es 0 ó 1;
- c es 0 ó 1 y cuando c es 1 entonces R^{6} es halo;
- e es 1 a 5; y
- p es 2.
- Y es =C(O); y
- Z es alquilo de C_{1} a C_{3}.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
Z es
--- CH_{2}
---
\hskip1cmo
\hskip1cm---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}H
---.13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{2} es un anillo heteroarílico de seis miembros.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en
donde R^{2} se selecciona de piridilo, piridilo sustituido con
-NR^{4}R^{5}, pirimidinilo o pirimidinilo sustituido con
-NR^{4}R^{5}.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en
donde R^{2} es piridilo sustituido con -NH_{2}, o pirimidinilo
sustituido con -NH_{2}.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en
donde R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{4} es H o alquilo inferior; R^{5} es H, alquilo de C_{1} a
C_{6}, o -C(O)R^{4}; R^{12} es alquilo, hidroxi
o flúor; y R^{13} es alquilo, hidroxi, o flúor.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en
donde R^{4} es H o metilo; R^{5} es H o metilo; R^{12} es
hidroxi o flúor; y R^{13} es hidroxi o flúor.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde:
- (1)
- R^{1} se selecciona de:
- (A)
- arilo;
- (B)
- arilo sustituido, en donde los sustituyentes de dicho arilo sustituido se seleccionan de: (1) halo; o (2) alquilo; o (3) alquilo sustituido;
- (C)
- heteroarilo; o
- (D)
- heteroarilo sustituido; o
\newpage
- (2)
- X es =C(NOR^{3});
- (3)
- R^{3} se selecciona de H o alquilo;
- (4)
- M^{2} es nitrógeno;
- (5)
- Y es =C(O);
- (6)
- M^{3} y M^{4} se seleccionan de modo que: (1) uno es carbono y el otro es nitrógeno, o (2) ambos son nitrógeno;
- (7)
- Z es alquilo de C_{1} a C_{3}; y
- (8)
- R^{2} es un anillo heteroarilo de seis miembros.
20. El compuesto de la reivindicación 15, en
donde:
- (1)
- R^{1} se selecciona de:
- (A)
- fenilo;
- (B)
- fenilo sustituido en donde los sustituyentes en dicho fenilo sustituido se seleccionan de: (1) halo; (2) alquilo; (3) alquilo sustituido con halo;
- (C)
- heteroarilo seleccionado de: piridilo, tienilo, pirimidinilo, tiazolilo ó N-óxido de piridilo; o
- (D)
- tiazolilo sustituido con alquilo;
- (2)
- R^{3} se selecciona de H, metilo o etilo;
- (3)
- n es 2,
- (4)
- a es 0 ó 1;
- (5)
- b es 0 ó 1;
- (6)
- c es 0 ó 1 y cuando c es 1 entonces R^{6} es halo,
- (7)
- e es 1 a 5,
- (8)
- p es 2,
- (9)
- R^{4} es H o alquilo inferior,
- (10)
- R^{5} es H, alquilo de C_{1} a C_{6} ó -C(O)R^{4};
- (11)
- R^{12} es alquilo, hidroxi o flúor y
- (12)
- R^{13} es alquilo, hidroxi o flúor.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en
donde R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R^{1}
es
M^{2} es nitrógeno, M^{3} es carbono y
M^{4} es nitrógeno.
22. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de los compuestos que tienen las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto de la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
25. Un compuesto de la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
26. Una composición farmacéutica que comprende
(a): una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24 y un vehículo farmacéuticamente eficaz, o
(b) una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24 y una cantidad eficaz de un antagonista del
receptor H_{1} y un vehículo farmacéuticamente eficaz.
27. Un uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para la fabricación de un
medicamento para tratar: alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades del tracto GI, hiper- y
hipo-motilidad y secreción ácida del tracto
gastrointestinal, obesidad, trastornos del sueño, perturbaciones del
sistema nervioso central, desorden de hiperactividad con déficit de
atención, hipo- e hiper-actividad del sistema
nervioso central, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y migraña,
especialmente para tratar respuestas de las vías respiratorias
inducidas por alergia o congestión nasal.
\newpage
28. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24 y el uso de un antagonista del receptor
H_{1} para la fabricación de un medicamento para tratar alergia,
respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia y
congestión.
29. El uso de la reivindicación 28, en donde
dicho antagonista del receptor H_{1} se selecciona de: astemizol,
azetadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina,
clorofeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina,
carbinoxamina, descarboetoxioratadina, difenidramina, doxilamina,
dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina,
hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina,
mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol,
picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina,
temelastina, trimeprazina o triprolidina, preferiblemente
loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina, más
preferiblemente loratadina o descarboetoxiloratadina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24090100P | 2000-10-17 | 2000-10-17 | |
| US240901P | 2000-10-17 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2250500T3 true ES2250500T3 (es) | 2006-04-16 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05009405T Expired - Lifetime ES2320008T3 (es) | 2000-10-17 | 2001-10-15 | Compuestos de piperidina sustituidos para uso como antagonistas del receptor de histamina h3. |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05009405T Expired - Lifetime ES2320008T3 (es) | 2000-10-17 | 2001-10-15 | Compuestos de piperidina sustituidos para uso como antagonistas del receptor de histamina h3. |
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