PT1566173E

PT1566173E - Composição farmacêutica para aplicações orais e método para a preparar

Info

Publication number: PT1566173E
Application number: PT04003906T
Authority: PT
Inventors: Claudia Mattern; Wilfried Pieper
Original assignee: Udo Mattern
Priority date: 2004-02-20
Filing date: 2004-02-20
Publication date: 2006-12-29
Also published as: RU2342936C2; ES2271714T3; NO20064240L; AU2005215108A1; ZA200606554B; CA2554640C; RU2006133543A; DE602004001969T2; EP1715850A2; JP2007523108A; DK1566173T3; CA2554640A1; EP1566173B1; WO2005079759A2; BRPI0507848A; JP4800225B2; AU2005215108B2; DE602004001969D1; SI1566173T1; EP1566173A1

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA APLICAÇÕES ORAIS E MÉTODO PARA A PREPARAR"

Antecedentes da invenção Campo da invenção A invenção refere-se a uma composição farmacêutica para uma aplicação oral e para um método da sua preparação.

Descrição da Arte relacionada

As drogas farmacêuticas ocasionalmente têm propriedades desejáveis mas um cheiro e/ou sabor indesejáveis. Estas propriedades têm grande impacto na cooperação por parte do doente e no marketing do produto. Isto é especialmente verdade no caso dos animais que têm extremamente desenvolvido os sentidos do gosto e do cheiro.

Geralmente, obtém-se o sistema de entrega de entrega das drogas para disfarçar o sabor, tanto quimicamente como fisicamente ao modificar-se a droga em pó. A opção mais recente é mais interessante, uma vez que as investigações toxicológicas dos novos compostos podem ser evitadas. 2

Geralmente, as tecnologias físicas para disfarçar o sabor dependem da ínteracção preventiva entre a molécula da droga e a superfície oral mucosa e das várias tentativas e dos vários processos produzidos para disfarçar o sabor desagradável das drogas como formas das dosagens propostas., Estas incluem métodos barreira (integração, revestimento, encapsulamento), utilização de aromas e adoçantes e abordagens de aspecto e adsorção. Assim, os pós de disfarçar sabor são formados por métodos conhecidos pela arte como Secagem por pulverização, granulação e acervação. É feita uma análise, por exemplo, em SUN e tal. { American Pharmaceutical Review, 16-28, 1999).

Para o aspecto, adsorção e inclusão de drogas de mau gosto de resinas permutadoras de iões, polímeros iónicos, (ácido acrílico / derivados de celulose, chitosano), ciclodextrinas e outros aditivos como fosfolípidos ou ácido tânico foram utilizados.

As drogas para disfarçar sabores iónicas podem ser conseguidas ao utilizar materiais que contenham grupos básicos ou ácidos que interagem com a molécula ionizável criando assim sais insolúveis. Há muito que as drogas amargas no estado não-soluvel não têm sabor, a ideia de que a droga não é dissolvida, por exemplo libertação, durante a sua passagem pela boca. A interacçao natural e prolongada entre a droga e o aditivo depende de factores como a pK da droga e do aditivo, a força iónica, pH do fluido, solubilidade e estrutura química do aditivo. 3

Assim, Prabhu, N. ( Indían Journal of Pharmaceufcical Sciences, May-June 2002)descreve a acção de disfarçar sabor de claritromicina pela compleição de ácido tânico. A patente U.S n“ 5,219,563 ( Douglas, S.J., 1990) e a patente U.S, n° 3,594,470 8 Borodkin, S. e Sundberg, D.P., 1971) fornece os métodos para disfarçar o sabor ao carregar a droga ionica num ácido metacrílico / copolímero divinil benzeno ( Amberlite®). A patente U.S. n° 3,974,272 ( Polli, G.P. e Shoop, C.E., 1976) fornece o método para uma palalato colestiramina cholestyramina palatal coacervada ao carregar uma droga catiónico numa estireno / divinil benzeno copolímero{ Duolite®) A patente U.S. n" 5,560,921 (Damani, N.C. e Viehues, R. , 1995) e a patente U.S. n° 4,971,791 {Tsau, J.H.. and Damani, N.C, 1990) fornece um método para disfarçar sabores com a formação de complexos da droga com um polímero Polimetacrilato. É mais complicado disfarçar o sabor das drogas neutras pelo aspecto/adsorção, pode-se deduzir a sua forma a partir do número de aplicações das patentes.

Os hidratos de carbono, por exemplo podem assimilar drogas hidrófobo / lipofílico. O disfarce de sabor mais comum é conseguido através da inclusão de uma droga amarga nas cavidades ciclodextrinas, onde a ligação da molécula parasita amarga dentro do hospedeiro ciclodextrino não é 4 fixo ou permanente mas um equilíbrio dinâmico (Szejtli, J,, Medicai Research Review, 14 (3): 352-386, 1994). A patente U,S. n° 5,681,577 { Lech, S., Schobel, A.M. e Denick, J., 1995) fornece uma abordagem diferente e um método para disfarçar sabor através da adsorção da droga (pseudoefedrina, dextrometiòfane, difenidramina) para sílica, a patente U.S, n° 4,647,459 (Peters, D., Denick, J., e Talwar, A„K.) utiliza magnésio trisilacafco para a adsorção. O carvão também é bastante conhecido e utilizado habitualmente para prevenir a adsorção das drogas pelo tracto gastrointestinal, em caso de intoxicação pela sua adsorção. 0 carvão também é utilizado para a purificação do sangue, na hemoperfusão. Um efeito menos conhecido na medicina é o efeito de adsorção do carvão na Escherichia coli ou aflatoxina. As indicações acima mencionadas, referem-se apenas ao efeito de adsorção do carvão.

Mo entanto, alguns investigadores tiveram em consideração que os processos de adsorção das ciclodextrinas não é um processo único e que também ocorre a não-adsorção de uma droga a partir do carvão. O carvão é utilizado como um excipiente para suportar a libertação de uma droga no trato gastrointestinal { por exemplo Roivas, L. et al., Methods Finds Exp Clin Pharmacol, 16(2) : 12 5-32, 1994). Contudo, uma libertação controlada de uma droga por um excipiente não leva automaticamente à assumpção de que o excipiente pode ser utilizado vantajosamente para o efeito disfarçar o sabor de uma droga. 5

Até agora as partículas de disfarçar o sabor produzidas pelos métodos acima mencionados, sofrem frequentemente de problemas como; - Só podem ser utilizadas drogas que tenham uma funcionalidade catiónico ( por exemplo -COOH ou sais Na/K; - A barreira do sabor pode ser fisicamente danificada durante o processamento da droga, do produto acabado, por exemplo, através do processo de encapsulamento; - A barreira do sabor é fisicamente danificada durante a ingestão pelo o processo de mastigar. Ocorre quando as partículas são demasiado grandes, porque apenas as partículas mais pequenas do que 50 ptn ( a distância entre os botões palatais de sabor na boca) não dão a sensação de areia na boca. Esta procura é muito exigente porque as partículas mais pequenas têm uma maior superfície e proporção de área para volume e dissolvem-se mais rapidamente na boca do que as partículas maiores; - Manter atributos sensoriaís aceitáveis não pode ser alcançado ao mesmo tempo que se consegue uma bio disponibilidade aceitável. É bastante problemático no caso das drogas com baixo teor solúvel, como é o caso do sistema BCS classe II e IV,

Um problema possível é a força de complexação ser demasiado forte para manter a libertação da droga. Outro dos possíveis problemas, é que algumas das composições farmacêuticas utilizam o conceito que o pH na boca ( aproximadamente 5,9 - 7,8), a droga mantém-se insolúvel. No entanto, é o mesmo pH que pode ser 6 encontrado no trato intestinal e onde a droga tem de ser dissolvida por causa da absorção que ocorre; - Utilizada frequentemente para a complexação ou para disfarçar agentes que são solúveis ou de alguma forma permeáveis ao pH da saliva. Por exemplo, Eudragit L (copolímero metacrxlico A) é solúvel num pH de 5.5, jã o Eudragit S (copolímero metacrílico ácido) é solúvel num pH de 7; - O limiar da concentração para um sabor amargo é bastante baixo; - A droga pode ser disfarçada com uma forma desfavorável de cristal, por exemplo no caso do praziquantel, a forma de uma agulha,· - As tecnologias evoluiram de forma bastante sofisticada, por exemplo os solventes são utilizados ou as tecnologias de risco como os sistemas de partículas nano, vários passos são necessários durante a produção e /ou equipamento especial;

De acrescentar que em, S.T. Hong et al., Parasitol Res., October 1, 2003; 91(4): 316-20 descreve que é desejável aplicar uma droga anti-helmíntíco numa forma de libertação ininterrupta utilizando o hydroxypropylmethylcellulose como um portador. Não somente por causa das concentrações de plasma que são poucas devido à sua rápida absorção e secreção após a ingestão mas também porque alguns agem por contacto directo com o parasita no trato gastrointestinal, sendo desejável que estes permaneçam no trato gastrointestinal por mais tempo. Como o amido e a celulose são solúveis e incham, respectivamente em contacto com a 7 água, por exemplo, na saliva, não é suficiente disfarçar o sabor da droga. A EP 1 362 583 AI descarta o processo para disfarçar o sabor das substâncias por microencapsulamento que engloba os passos de preparar uma solução, emulsão ou suspensão do (s) agente (s) activo (s) num meio adequado, preparando uma solução, emulsão ou suspensão que contenha pelo menos um material capaz de formar uma microcãpsula, fornecendo ambas as soluções, emulsões ou suspensões para um bocal ou um dispositivo de bocal duplo, ejecfcando ambas as soluções, emulsões ou suspensões em simultâneo para permitir a formação de gotícuias e sujeitando as gotículas formadas a condições que afectem a formação da parede da cápsula.

Sumário da invenção Ê objecto da presente invenção ultrapassar os inconvenientes da arte anterior, e fornecer especialmente uma composição farmacêutica que inclua um agente anti-helmíntico, onde a composição farmacêutica exemplifique uma melhorada libertação mantida e disfarce de sabor.

Outro dos objectos desta invenção é fornecer um método para preparar essa composição farmacêutica . O objecto é alcançado através de uma composição farmacêutica para uma aplicação oral que inclua um agente anti-helmíntico e um primeiro excipiente que tenha uma estrutura porosa com uma superfície interior de cerca de 500 para 1.500 m2/g e uma área de superfície de acordo com 8 BET até cerca de 5.000 m2/g; onde o agente é seleccionado a partir de um grupo de consistentes macrolides, benzimidazoles, isoquinolones, pirantel ou misturas destes.

Preferencialmente o agente é um agente não-carregãvel.

Maís preferencialmente ainda, o agente é uma ivermection, febantel, fenbendazole, praziquantel, epsiprantel ou uma mistura destes. Especialmente se o agente for praziquantel, epsiprantel.

Numa configuração, o excipiente é carvão.

Preferencialmente, a invenção ê caracterizada pelo excipiente que é carvão activo.

Outra configuração é caracterizada pela área de superfície do carvão que de acordo com o BET ê aproximadamente de 1400 a 2100 m2/g, preferencialmente cerca de 700 m2/g.

Preferencialmente, o excipiente está presente na composição numa quantidade a partir de 30 até 98% do peso, mas de preferência de 50 a 90% do peso e preferencialmente cerca de 70% do peso

Preferencialmente um excipiente que tenha um agente que tenha absorvido uma partícula que sensivelmente com o tamanho do 50 μιτκ 9

Uma outra configuração é caracterizada pelo agente que é absorvido preferencialmente para os poros interiores do excipiente,

Preferencialmente, o excipiente é muco-adesivo no trato gastrointestinal e/ou disfarce de sabor.

Preferencialmente, a composição engloba um segundo excipiente que é absorvido pelo núcleo do primeiro excipiente.

Numa configuração preferencial, a composição farmacêutica é revestida ou encapsulada.

Preferencialmente, a composição farmacêutica engloba ainda aditivos, sabores, diluentes ou similares, 0 objecto da invenção é alcançado através do método de preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, englobando os passos de misturar o agente e o excipiente num estado seco. É caracterizada uma configuração preferida na misturada que é efectuada com uma agitação de grande rapidez.

Finalmente, é preferencial que no passo anterior, o segundo excipiente seja absorvido primeiro pelo núcleo do primeiro excipiente. 10

Descobre-se surpreendentemente que com a presente invenção de disfarçar sabores, preferencialmente muco-adesivo, a composição farmacêutica de uma pequena partícula para uma libertação adicional de pH-independente de um ingrediente activo no trato gastrointestinal e, o seu método de preparação utilizando uma forma simples do procedimento livre de solventes.

Pelo procedimento descrito, o agente anti-helmíntico é absorvido para a superfície interior de um dado excipiente de estrutura porosa com uma dada área de superfície fornecendo um efeito de disfarce de sabor e cheiro eficiente bem como um perfil de libertação mantida, O excipiente é preferencialmente carvão activo. 0 pó de disfarce de sabor resultante pode ser revestido e/ou processado com sabores e outros excipientes farmacêuticos para dar forma a um produto adequado.

Surpreendentemente descobre-se através do aplicante que para a adsorção de um composto hidrofóbico/lipofilico além da grande superfície para a partícula adsorvente (excipiente) é também de grande importância uma estrutura porosa específica. O disfarce de sabores é substancialmente melhorado quando não adsorvida a droga amarga na superfície exterior do excipiente mas sim "presa" pelos poros. Ao utilizar-se o carvão com o um excipiente, não é detectada a desadsorção do agente anti-helmíntico na boca. 11 A frase "um excipiente que tem uma estrutura porosa" significa que um põ poroso com grande superfície interior é capaz, de absorver os compostos na superfície

Assim o excipiente é uma substância altamente porosa que fornece ao agente força na superfície. 0 resultado desta interacção na superfície é a acumulação do agente, na superfície na região do excipiente.

Como o excipiente ( absorvente) poder utilizar excipientes que tenham poros com natureza de carvão { superfície interior de cerca de 500-1500 m2/g, BET até 5000 m2/g, ou excipientes onde os poros são introduzidos pelas partículas através de um tratamento especial como o amido ( por exemplo, amido de batata de qualidade especial/ Nichiden Chemical) ou silicatos ( por exemplo sílica gel) . Especialmente adequado, neste sentido, activado pelo carvão e assim é preferido na actual aplicação. Neste caso, NORIT SUPRA® é um dos activos preferidos activado por carvão tendo uma área de superfície BÂT de cerca de 1700 até 2100 m2/g com a absorção azul da metalina de cerca de 35 até 45g/ lOOg de carvão e a absorção de fenazona é de cerca de 45 até 55g/100g de carvão.

Até agora o carvão nunca foi considerado como tendo propriedades para disfarçar o sabor, nas drogas farmacêuticas. Surpreendentemente o aplicanfce descobriu que a integração de um ingrediente de carga não-activa, nomeadamente o agente antí-helmíntico, o carvão no agente de sabor podem ser extremamente disfarçado eficientemente. 12

Isto aconteceu princípalmente pelo facto de o agente ser absorvido na superfície interior {poros} O excipiente da composição farmacêutica inventada tem também propriedades muco-adesivas permitindo ao agente permanecer tracto gastrointestinal durante um período de tempo prolongado e permitindo uma absorção prolongada do ingrediente activo. Tal excipiente pode ser utilizado para prolongar a absorção sistemática das drogas anti-helmíntico e/ou tornar disponível a acção localizada, na superfície intestinal. A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada de uma forma rápida e económica. Preferencialmente o agente hidrófilo/lipofilico que é absorvido pelo núcleo ou uma mistura de núcleo de excipientes. Tanto o agente pode ser absorvido directamente pelo núcleo ou, no passo anterior, outro excipiente é absorvido primeiro no centro, mais próximo dos poros melhorando desta forma a libertação do agente. Um excipiente adequado para o passo anterior é uma das partículas de tamanho pequeno como o dióxido de silicone coloidal. 0 método de absorção é uma mistura muito rápida do agente e do excipiente no estado seco ou a dispersão da mistura em água ou num solvente onde o agente é dissolvido. Os métodos mais recentes são seguidos pela evaporação do solvente. 13

Contudo, é especialmente preferido o impacto mecânico da mistura do agente da mistura (hibridização) por causa do procedimento rápido e simples e prescindir de qualquer outro aditivo como uma camada ou um solvente. A técnica de hibridização foi desenvolvida pela empresa japonesa Nara ( NARA Machinery Co, Lts. , Tóquio) e é descrito na EP 0 2 24 659 A2 "Método para melhorar a qualidade da superfície sólida das partículas e os instrumentos destas". Resumidamente, a mistura do pó da entrada de pó é transportada pelo fluxo de ar gerado pela rotação das lâminas de alta velocidade, e pela superfície interior da máquina.

Com este método o ingrediente activo é convertido directamente, através de um procedimento de passo único, num produto uniforme composto por partículas que não tenha um tamanho superior a 50 pm.

Se a necessidade da cinética da dissolução do processo da composição farmacêutico pode ser alterado por um revestimento ou métodos de integração convencionais.

Descrição detalhada da invenção A invenção aqui ilustrada pelo o exemplo com referência ao desenho incluso, onde a figura exibe a dependência da solução no tempo e a libertação mantida do pó de praziquantel. 14 A presente invenção é ilustrada utilizando, o ingrediente activo praziguantel, a droga hidrofola/lipofilico anti-helmíntico com uma pequena eliminação a meio tempo, tem uma solubilidade baixa na água e tendo um sabor extremamente amargo. A invenção de uma composição farmacêutica que pode ser utilizada preferencialmente no tratamento de animais com o agente anti-helmíntico.

Um bom disfarce de sabor e uma libertação mantida de praziguantel é conseguido com a seguinte mistura:

Composto Quantidade (w/w) Pranziquantel 20% Dioxina de silicone Coloidal 10% Carvão activo ( Norit A Supra) 70% A quantidade correspondente de carvão e Aerosil são misturadas (40 - 300 gr.)e misturadas no Sistema de Hibridização Nara, NHS tipo 1. A mistura é processada durante 3 minutos a 6000 rpm, A esta pré-mistura adíciona-se o ingrediente activo praziquantel e termina-se a mistura ao processa-la outra vez, durante 3 minutos a 6000 rpm.

Existem vários factores que podem influenciar os perfis de dissolução da droga nos sistemas de entrega como o pH, a consistência e o tipo de revestimento e superfície molhada. No caso específico do prazinquantel, o atraso na libertação da droga precisa de ser o suficiente para passar a cavidade oral, seguido por uma libertação adequada no tracto gastrointestinal. 15 0 praziquantel tem um solubilidade muito baixa na água e a sua dissolução de acordo com a USP tem que ser "maior do que 75% após 60 minutos" . . Sob as condições descritas no USP para o praziquantel em pó, de acordo com a invenção é de cerca de 50% após 10 minutos continuados por uma libertação lenta que atinge cerca de 65% após 80 minutos, (ver figura abaixo). É surpreendente que a libertação no local da acção é mais rápida embora, o sabor complexo da adsorção na boca, permaneça perfeito. Deve-se enfatizar que o inicio da concentração para o gosto amargo do praziquantel é muito baixo. A libertação no tracto gastrointestinal é adaptada de acordo com a indicação porque a presença de lombrigas no estômago e não apenas no intestino, alem de que até agora não se considerava em dosagem as lombrigas como forma prolongada da desejável de libertação de praziquantel ( por exemplo, tal como foi explicado recentemente por Hong S.T., supra).

Pode-se concluir que a composição farmacêutica para aplicação orla desta invenção é diferente das formulações convencionais para disfarçar sabor e/ ou acção muco-adesiva por causa dos excipientes utilizados e facilidade e rapidez extrema desta produção.

Outras vantagens são a dissolução do complexo sem sabor que não pH-dependente, que é do tamanho de uma partícula dentro da variedade de pós micronizados que não Ιό são ο cheiro artificial dos excipientes tal como os polímeros como os metacrililatos ( muito utilizados na medicina veterinária) e a barreira de sabor não pode se danificada fisicamente durante o processo de encapsulamento.

As características apresentadas nesta descrição, nas reivindicações e/ ou nas figuras inclusas podem separadamente ou em conjunto ser material para a aplicação da invenção em diversas formas.

Lisboa 14/11/2006

Claims

1 REIVIM3I CAÇÕES 1. Composição farmacêutica para aplicação oral que engloba: i) um agente anti-helmíntico; ii) um primeiro excipiente que tem uma estrutura porosa com uma superfície interior com cerca de 500 até 1500 m2/g e uma área de superfície que de acordo com o BET cerca de 5000 m2/g onde o agente é seleccionado de um grupo que compreende macrolídes, benzimidazoles; isoquinolones; pirantel ou misturas destes,

2. Composição farmacêutica que de acordo com o reivindicação 1, onde o agente é um agente não-carregado.

3. Composição farmacêutica que de acordo com as reivindicações 1 e 2, onde o agente é ivermectin, febantel, febendazol, praziquantel, epsiprantel ou misturas destes,

4. Composição farmacêutica que de acordo com as reivindicações anteriores, o excipiente é carvão,

5. Composição farmacêutica que de acordo com a reivindicação 4, o excipiente é carvão activo.

6. Composição farmacêutica que de acordo com a reivindicação 5, o carvão tem uma área de superfície que de 7 acordo com BET é de 1400 até 2100 m3/g, preferencialmente 1700 m2/g,

7. Uma composição farmacêutica que de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, o excipíente na presente composição numa quantidade 3 0 a 98% do peso, preferencialmente 50 a 90% de peso, com preferência para 70% de peso,

8. Uma composição farmacêutica que de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde o excipiente tem uma agente que ê absorvido, como uma partícula com um tamanho menor que 50 /im.

9. Uma composição farmacêutica que de acordo com as reivindicações anteriores, o agente é absorvido preferencialmente pelos poros interiores do excipiente.

10. Uma composição farmacêutica que de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, o excipiente é muco-adesivo no tracto gastrointestinal.

11. Uma composição farmacêutica que de acordo com as reivindicações anteriores, o excipiente disfarça os sabores.

12. Uma composição farmacêutica que de acordo com as reivindicações anteriores, a composição engloba um segundo excipiente que será absorvido pelo núcleo do primeiro excipiente. 3

13., Uma composição farmacêutica que de acordo com as reivindicações anteriores, onde a composição é revestida ou encapsulada,

14. Uma composição farmacêutica que de acordo com as reivindicações, a composição farmacêutica engloba adjuvantes, sabores, diluentes, ou similares.

15. Método de preparar uma composição farmacêutica que de acordo com as reivindicações anteriores, engloba o passo de misturar o agente e o excipiente no estado seco.

16. Método que de acordo com a reivindicação 15, onde a mistura é efectuada numa agitação bastante rápida.

17. Método que de acordo com a reivindicação 15 ou 16, onde o passo precedente num segundo excipiente, o primeiro é absorvido pelo núcleo do primeiro excipiente. Lisboa, 14/11/2006