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PT1497019E - Compostos de pirrolotriazina anilina úteis como inibidores de quinase - Google Patents

Compostos de pirrolotriazina anilina úteis como inibidores de quinase Download PDF

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Publication number
PT1497019E
PT1497019E PT37241577T PT03724157T PT1497019E PT 1497019 E PT1497019 E PT 1497019E PT 37241577 T PT37241577 T PT 37241577T PT 03724157 T PT03724157 T PT 03724157T PT 1497019 E PT1497019 E PT 1497019E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
optionally substituted
4alkyl
Prior art date
Application number
PT37241577T
Other languages
English (en)
Inventor
Katerina Leftheris
John Hynes
Alaric Dyckman
Stephen T Wrobleski
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PT1497019E publication Critical patent/PT1497019E/pt

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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS DE PIRROLOTRIAZINA ANILINA ÚTEIS COMO INIBIDORES
DE QUINASE
Campo da invenção
Esta invenção refere-se a compostos de pirrolotriazina, mais particularmente, a compostos de pirrolotriazina anilina cicloalquilo, heterociclo e heteroarilo úteis para tratar condições patológicas associadas a p38 quinase. A invenção pertence ainda a composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção útil para tratar condições patológicas associadas a p38 quinase e métodos de inibir a atividade da p38 quinase num mamífero.
Antecedentes da invenção
Um grande número de citocinas participa na resposta inflamatória, incluindo IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α. A sobre-produção de citocinas tais como IL-1 e TNF-α estão implicadas numa ampla variedade de doenças, incluindo doença inflamatória intestinal, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, choque de endotoxina, osteoporose, doença de Alzheimer e insuficiência cardíaca congestiva, entre outras [Henry et ai., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)]. A evidência em pacientes humanos indica que antagonistas proteicos de citocinas são eficazes no tratamento de doenças inflamatórias crónicas, tais como, por exemplo, anticorpo monoclonal a TNF-α (Enbrel) [Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)] e proteína de fusão recetor-Fc TNF-α solúvel (Etanercept) [Moreland et al., Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999)]. A biossíntese de TNF-α ocorre em muitos tipos de células em resposta a um estímulo externo, tal como, por exemplo, um mitogénio, um organismo infecioso ou trauma.
Mediadores importantes da produção de TNF-α são as quinases da proteína ativada por mitogénio (MAP), e em particular, quinase p38. Estas quinases são ativadas em resposta a vários estímulos de stress, incluindo, mas não limitados a, citocinas pró-inflamatórias, endotoxina, luz ultravioleta e choque osmótico. A ativação de p38 requer fosforilação dual por quinases (MKK3 e MKK6) quinase MAP a montante em treonina e tirosina dentro de um motivo Thr-Gly-Tyr caracteristico de isozimas p38.
Existem quatro isoformas conhecidas de p38, isto é, ρ38-α, ρ38β, p38D e ρ38δ. As isoformas α e β são expressas em células inflamatórias e são mediadores chave da produção de TNF-α. Inibir as enzimas p38a e β em células resulta em níveis reduzidos da expressão de TNF-α. Além disso, administrar inibidores de p38a e β em modelos animais de doença inflamatória provou que tais inibidores são eficazes no tratamento dessas doenças. Em conformidade, as enzimas p38 desempenham um papel importante em processos inflamatórios mediados por IL-1 e TNF-α. Compostos que supostamente inibem a quinase p38 e citocinas tais como IL-1 e TNF-α para utilização no tratamento de doenças inflamatórias são revelados nas Patentes U.S. N. °s 6 277 989 e 6 130 235 para Seios, Inc; Patentes U.S. N.°s 6 147 080 e 5 945 418 para Vertex Pharmaceuticals Inc; Patentes U.S. N.°s 6 251 914, 5 977 103 e 5 658 903 para Smith-Kline Beecham Corp.; Patentes U.S. N.°s 5 932 576 e 6 087 496 para G.D. Searle & Co.; documentos WO 00/56738 e WO 01/27089 para Astra Zeneca; documento WO 01/34605 para Johnson & Johnson; documento WO 00/12497 (derivados de quinazolina como inibidores de quinase p38); documento WO 00/567338 (derivados de piridina e pirimidina para o mesmo fim); documento WO 00/12497 (discute a relação entre inibidores da quinase p38); e documento WO 00/12074 (compostos de piperazina e piperidina úteis como inibidores de p38). A presente invenção providencia certos compostos de pirrolotriazina, particularmente, compostos de pirrolotriazina anilina úteis como inibidores de quinase, particularmente quinases p38a e β. Compostos de pirrolotriazina úteis como inibidores de quinase tirosina são revelados no pedido de Patente U.S. Série N.° 09/573 82 9, submetido a 18 de maio de 2000, bem como o documento WO 00/71129 Al, que são ambos atribuídos ao presente procurador. Métodos de tratar condições patológicas associadas a quinase p38, bem como compostos de pirrolotriazina úteis para esse fim, são descritos no pedido de Patente U.S. Série N.° 10/036,293, atribuído ao presente procurador e com inventores comuns aqui, que reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N.° 60/249 877, submetido a 17 de novembro de 2000, e Pedido Provisório U.S. N.° 60/310 561, submetido a 7 de agosto de 2001. Compostos de pirrolotriazina substituídos com um grupo acídico com supostamente atividade inibidora de sPLA2 são revelados no documento WO 01/14378 Al para Shionogi & Co., Ltd, publicado a 1 de março de 2001 em Japonês.
Sumário da invenção A presente invenção pertence a compostos da fórmula (I*) ou enantiómeros, diastereómeros, sais e solvatos dos mesmos conforme definido nas reivindicações anexas. A invenção pertence ainda a composições farmacêuticas contendo compostos da fórmula (I*) e à utilização médica de um composto da fórmula (I) para tratar um distúrbio inflamatório.
Descrição da invenção
Listadas a seguir estão definições de vários termos utilizados para descrever esta invenção. Estas definições aplicam-se aos termos conforme são utilizados ao longo desta especificação, a menos que limitado de outra forma em ocasiões específicas, seja individualmente ou como parte de um grupo maior. 0 termo "alquilo" refere-se a grupos hidrocarboneto não substituídos de cadeia linear ou ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 7 átomos de carbono. A expressão "alquilo menor" refere-se a grupos alquilo não substituídos de 1 a 4 átomos de carbono. Quando um subscrito é utilizado com referência a um grupo alquilo ou outro grupo, o subscrito refere-se ao número de átomos de carbono que o grupo pode conter. Por exemplo, o termo "Co-4alquilo" inclui uma ligação e grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. O termo "alquilo substituído" refere-se a um grupo alquilo substituído por um a quatro substituintes selecionados de halogénio, hidroxi, alcoxi, ceto (=0), alcanoil, ariloxi, alcanoiloxi, NRaR4, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino substituído, arilamino substituído, aralcanoilamino substituído, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulf onilo, -S02NRaRb, nitro, ciano, -C02H, -CONRaRb, alcoxicarbonilo, arilo, guanidino e heteroarilos ou heterociclos (tais como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidil e afins), em que e Rb são selecionados de hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo e heterocicloalquilo. Por sua vez, o substituinte no alquilo opcionalmente pode ser ainda substituído, em cujo caso será substituído com um ou mais de Ci-4alquilo, C2-4alquenilo, halogénio, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, C4-4alquilamino, aminoCi-4alquilo, hidroxi, hidroxiC4-4alquilo, alcoxi, alquiltio, fenilo, benzil, feniloxi e/ou benziloxi. O termo "alquenilo" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferencialmente 2 a 15 átomos de carbono, e mais preferencialmente 2 a 8 átomos de carbono, com pelo menos uma ligação duplas e dependendo do número de átomos de carbono, até quatro ligações duplas. 0 termo "alquenilo substituído" refere-se a um grupo alquenilo substituído por um a dois substituintes selecionados dos mencionados anteriormente para grupos alquilo substituídos. 0 termo "alquinilo" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferencialmente 2 a 15 átomos de carbono, e mais preferencialmente 2 a 8 átomos de carbono, com pelo menos uma ligação tripla e dependendo do número de átomos de carbono, até quatro ligações triplas. O termo "alquinilo substituído" refere-se a um grupo alquinilo substituído por um a dois substituintes selecionados dos mencionados anteriormente para grupos alquilo.
Quando o termo alquilo é utilizado em ligação com outro grupo, como em heterocicloalquilo ou cicloalquilalquilo, isto significa que o grupo identificado (nomeado em primeiro ligar) é ligado diretamente através de um grupo alquilo que pode ter cadeia ramificada ou linear (por exemplo, cicloproplCi^alquilo significa um grupo ciclopropilo ligado através de um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a quatro átomos de carbono.). No caso de substituintes, como em "cicloalquilalquilo substituído," a porção alquilo do grupo, além de ter cadeia ramificada ou linear, pode ser substituída conforme mencionado anteriormente por grupos alquilo substituídos e/ou o grupo nomeado em primeiro lugar (por exemplo, cicloalquilo) pode ser substituído conforme mencionado anteriormente por aquele grupo. O termo "halogénio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "arilo" refere-se a grupos hidrocarboneto substituídos ou não substituídos monocíclicos ou bicíclicos aromáticos com 6 a 12 átomos de carbono na porção do anel, tais como grupos fenilo, naftilo e bifenilo.) Grupos arilo podem opcionalmente incluir um a três anéis adicionais (sejam cicloalquilo, heterociclo ou heteroarilo) fundidos com os mesmos.
Exemplos incluem:
e afins. Cada anel do arilo pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos Rc, em que Rc a cada ocorrência é selecionado de alquilo, alquilo substituído, halogénio, trifluorometoxi, trifluorometilo, -SR, -OR, NRR', -NRSO2R' , -SO2R, -SO2NRR' , -CO2R' , -C(=0)R', C(=0)NRR', -0C(=0)R', -0C(=0)NRR', -NRC (=0) R', -NRC02R' , fenilo, C3-7 cicloalquilo e heterociclo ou heteroarilo com cinco a seis membros, em que cada R e R' é selecionado de hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, fenilo, C3-7CÍcloalquilo e heterociclo ou heteroarilo com cinco a seis membros, exceto no caso de um grupo sulfonilo, então R não será hidrogénio. Cada substituinte Rc pode, por sua vez, opcionalmente ser ainda substituído por um ou mais (preferencialmente 0 a 2) grupos Rd, em que Rd é selecionado de Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, halogénio, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, Ci-4alquilamino, aminoCi-4alquilo, hidroxi, hidroxiCi-4alquilo, alcoxi, alquiltio, fenilo, benzilo, feniletilo, feniloxi e benziloxi. 0 termo "aralquilo" refere-se a um grupo arilo ligado diretamente através de um grupo alquilo, tal como benzilo, em que o grupo alquilo pode ter cadeia ramificada ou linear. No caso de um "aralquilo substituído," a porção alquilo do grupo além de ter cadeia ramificada ou linear, pode ser substituída conforme mencionado anteriormente por grupos alquilo substituídos e/ou a porção arilo pode ser substituída conforme mencionado aqui para arilo. Assim, o termo "benzilo opcionalmente substituído" refere-se ao grupo
em que cada grupo R pode ser hidrogénio ou pode também ser selecionado de Rc conforme definido anteriormente, por sua vez opcionalmente substituído com um ou mais Rd. Pelo menos dois destes grupos "R" deveria ser hidrogénio e preferencialmente pelo menos cinco dos grupos "R" são hidrogénio. Um grupo benzilo preferido envolve a porção alquilo sendo ramificada para definir
0 termo "heteroarilo" refere-se a um grupo aromático substituído ou não substituído, por exemplo, que é um sistema de anel com 4 a 7 membros monocíclico, 7 a 11 membros bicíclico ou 10 a 15 membros tricíclico, que tem pelo menos um heteroátomo e pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heteroarilo contendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigénio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogénio, desde que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e cada anel tenha pelo menos um átomo de carbono. Os anéis fundidos que completam os grupos biciclicos e triciclicos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados ou insaturados. Os átomos de nitrogénio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogénio podem opcionalmente ser quaternizados. Grupos heteroarilo que são biciclicos ou triciclicos têm de incluir pelo menos um anel completamente aromático, mas o outro anel ou anéis fundido(s) podem ser aromático ou não aromáticos. 0 grupo heteroarilo pode estar anexado a qualquer átomo de nitrogénio ou carbon disponível de qualquer anel. Pode opcionalmente ser substituído com um a três (preferencialmente 0 a 2) grupos Rc, conforme definido anteriormente para arilo, que, por sua vez, pode ser substituído com one ou mais (preferencialmente 0 a 2) grupos Rd, também conforme mencionado anteriormente.
Grupos heteroarilo monocíclicos exemplares incluem pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo (isto é,
) , tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo e afins.
Grupos heteroarilo biciclicos exemplares incluem indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxaxolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetraidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, diidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo e afins.
Grupos heteroarilo tricíclicos exemplares incluem carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo e afins. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto cíclico não aromático saturado ou parcialmente insaturado, preferencialmente contendo 1 a 3 anéis e 3 a 7 átomos de carbono por anel, que podem ser substituído ou não substituído e/ou que pode ser fundido com um anel carbociclico C3-C7, um anel heterocí clico ou que pode ter uma ponte de 3 a 4 átomos de carbono. Os grupos cicloalquilo incluindo quaisquer átomos de carbono ou nitrogénio disponíveis em quaisquer anéis fundidos ou ligados por pontes podem ter opcionalmente 0 a 3 (preferencialmente 0-2) substituintes selecionados de grupos Rc, conforme mencionado anteriormente e/ou de ceto (onde apropriado) que, por sua vez, pode ser substituído com um a três grupos Rd, também conforme mencionado anteriormente. Assim, quando se diz que uma ponte carbono-carbono pode ser opcionalmente substituída, significa que os átomos de carbono no anel ligado por ponte pode ser opcionalmente substituído com um grupo Rc, que é preferencialmente selecionado de Ci-4alquilo, C2-4alquenilo, halogénio, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, amino, C2-4alquilamino, aminoCi-4alquilo, hidroxi, hidroxiCi-4alquilo, e Ci-4alcoxi. Grupos cicloalquilo exemplares incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bicicloheptano, cicloctilo, ciclodecilo, ciclododecilo e adamantilo.
Os termos "heterociclo", "heterocíclico" e "heterociclo" cada referem-se a um grupo cíclico não aromático completamente saturado ou parcialmente insaturado, que pode ser substituído ou não substituído, por exemplo, que é um sistema de anel com 4 a 7 membros monocíclico, 7 a 11 membros bicíclico ou 10 a 15 membros tricíclico, que tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel que contém um átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico que contém um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogénio, oxigénio e enxofre, onde os heteroátomos de nitrogénio e enxofre também podem ser opcionalmente oxidados e os heteroátomos de nitrogénio também podem ser opcionalmente quaternizados. Preferencialmente não são selecionados dois heteroátomos adjacentes simultâneamente de oxigénio e nitrogénio. 0 grupo heterocíclico pode estar anexado a qualquer átomo de nitrogénio ou carbono. Os grupos heterociclo podem ter opcionalmente 0 a 3 (preferencialmente 0-2) substituintes selecionados de ceto (=0), e/ou um ou mais grupos Rc, conforme mencionado anteriormente, que, por sua vez, podem ser substituídos com um a três grupos Rd, também conforme mencionado anteriormente.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetraidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetraidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfona, 1,3-dioxolano e tetrahidro-1,1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo e triazolilo e afins.
Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem 2,3-diidro-2-oxo-lH-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinilo-N-óxido, tetraidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo] ou furo[2,3-b]piridinilo), diidroisoindolilo, diidroquinazolinilo (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinilo), benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzo-triazolilo, benzpirazolilo, diidrobenzofurilo, diidrobenzotienilo, diidrobenzotiopiranilo, diidrobenzotiopiranilo sulfona, diidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo e afins.
Também são incluídos heterociclos mais pequenos, tais como epóxidos e aziridinas. A menos que, de outra forma, indicado, quando é feita referência a um arilo especificamente designado (por exemplo, fenilo), cicloalquilo (por exemplo, ciclohexilo), heterociclo (por exemplo, pirrolidinilo) ou heteroarilo (por exemplo, indolilo), pretende-se que a referência inclua anéis com 0 a 3, preferencialmente 0-2, substituintes selecionados dos mencionados anteriormente para os grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo e/ou heteroarilo, conforme apropriado. Além disso, quando é feita referência a um grupo heteroarilo ou heterociclo específico, pretende-se que a referência inclua aqueles sistemas com o número máximo de ligações duplas não cumulativas ou menos do que o número máximo de ligações duplas. Assim, por exemplo, o termo "isoquinolina" refere-se a isoquinolina e tetraidroisoquinolina.
Além disso, deveria ser entendido que alguém habilitado na arte pode fazer seleções apropriadas para os substituintes para os grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo e heteroarilo para providenciar compostos estáveis e compostos úteis como compostos farmaceuticamente aceitáveis e/ou compostos intermediários úteis no fabrico de compostos farmaceuticamente aceitáveis. Assim, por exemplo, em compostos da fórmula (I), quando B é um anel ciclopropilo, preferencialmente o anel não tem mais de dois substituintes e preferencialmente ditos substituintes não compreendem nitro (N02) , mais do que um grupo ciano ou três grupos halogénio. Da mesma forma, quando m é 3, preferencialmente R6, os substituintes no anel fenilo A, não são todos nitro, e assim em diante. 0 termo "heteroátomos" incluirá oxigénio, enxofre e nitrogénio. 0 termo "haloalquilo" significa um alquilo com um ou mais substituintes halo. 0 termo "perfluorometilo" significa um grupo metilo substituído por um, dois ou três átomos de fluoro, isto é, CH2F, CHF2 e CF3. 0 termo "perfluoroalquilo" significa um grupo alquilo com um a cinco átomos de fluoro, tais como pentafluoroetilo. 0 termo "haloalcoxi" significa um grupo alcoxi com um ou mais substituintes halo. Por exemplo, "haloalcoxi" inclui -OCF3. 0 termo "carbocíclico" significa um anel monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado no qual todos os átomos de todos os anéis são carbono. Assim, o termo inclui anéis cicloalquilo e arilo. 0 anel carbocíclico pode ser substituído em cujo caso os substituintes são selecionados dos mencionados anteriormente para os grupos cicloalquilo e arilo.
Quando o termo "insaturado" é utilizado aqui para se referir a um anel ou grupo, o anel ou grupo pode ser completamente insaturado ou parcialmente insaturado.
Definições para os vários outros grupos que são mencionados anteriormente com ligação a alquilo substituído, alquenilo substituído, arilo, cicloalquilo, e assim em diante, são como se segue: alcoxi é -0Re, alcanoilo é -C(=0)Re, ariloxi é -OAr, alcanoiloxi é 0C(=0)Re, amino é -NH2, alquilamino é -NHRe ou -N(Re)2, arilamino é -NHAr ou -NReAr, aralquilamino é -NH-Rf-Ar, alcanoilamino é -NH-C(=0)Re, aroilamino é -NH-C(=0)Ar, aralcanoilamino é -NH-C(=0)Rf-Ar, tiol é -SH, alquiltio is-SRe, ariltio é -SAr, aralquiltio é -S-Rf-Ar, alquiltiono é -S(=0)Re, ariltiono é -S(=0)Ar, aralquilt iono é -S(=0)Rf-Ar, alquilsulf onilo é -S0(q)Re, arilsulf onilo é -S0(q)Ar, arilsulf onilamina é -NHS0(q)Ar, alquilsulf onilamina é NHS02Re, aralquilsulf onilo é -S0(q)RfAr, sulfonamido é S02NH2, sulfonamida substituída é -S02NHRe ou -S02N(Re)2, nitro é -N02, carboxi é -C02H, carbamilo é -C0NH2, carbamilo substituído é -C(=0)NHRg ou -C(=0)NRgRh, alcoxicarbonilo é -C(=0)0Re, carboxialquilo é -Rf-C02H, ácido sulfónico é SO3H, guanidino é
e ureido é em que
Re é alquilo ou alquilo substituído, conforme definido anteriormente, Rf é alquileno ou alquileno substituído, conforme definido anteriormente, Rg e Rh são selecionados de alquilo, alquilo substituído, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclo e heterarilo; Ar é um arilo, conforme definido anteriormente e q é 2 ou 3.
Ao longo da especificação, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por alguém habilitado no campo para providenciar frações e compostos estáveis.
Os compostos da presente invenção podem formar sais que também estão dentro do âmbito desta invenção.
Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos apesar de outros sais também serem úteis, por exemplo, no isolamento ou purificação dos compostos desta invenção.
Os compostos da presente invenção podem formar sais com metais alcali, tais como sódio, potássio e litio, com metais alcalino-terrosos, tais como cálcio e magnésio, com bases orgânicas, tais como diciclohexiloamina, tributiloamina, piridina e aminoácidos, tais como arginina, lisina e afins. Tais sais podem ser formados conforme conhecido daqueles habilitados na arte.
Os compostos da presente invenção podem formar sais com uma variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais sais incluem aqueles formados com cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, ácido metanossulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido benzenossulfónico, ácido toluenossulfónico e vários outros (por exemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, sucinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos e afins). Tais sais podem ser formados conforme conhecido daqueles habilitados na arte. Formas de sal dos compostos podem ser vantajosas para melhorar a taxa de dissolução do composto e biodisponibilidade oral.
Além disso, podem ser formados zwitteriões ("sais interiores") .
Todos os estereoisómeros dos compostos da presente invenção estão contemplados, seja na forma de mistura ou em forma pura ou substancialmente pura. A definição dos compostos, de acordo com a invenção, abarca todos os estereoisómeros possíveis e as suas misturas. Abrange as formas racémicas e os isómeros óticos isolados com a atividade especificada. As formas racémicas podem ser resolvidas por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fraconal, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia em coluna quiral. Os isómeros óticos individuais podem ser obtidos a partir dos racematos pelos métodos convencionais, tais como, por exemplo, formação de sal com um ácido oticamente ativo seguida de cristalização.
Deveria ser ainda entendido que os solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos da fórmula (I) também estão dentro do âmbito da presente invenção. Métodos de solvação são geralmente conhecidos na arte.
Os compostos preferidos da presente invenção têm a estrutura da fórmula (I*),
enantiómeros, diastereómeros, sais e solvatos do mesmo, em que todos os resíduos são conforme definidos nas reivindicações anexas.
Compostos preferidos da fórmula (I*), são aqueles com fórmula (Ia),
e sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos, em que todos os resíduos são conforme definidos nas reivindicações anexas.
Utilidade
Os compostos da invenção são inibidores seletivos da atividade da quinase p38, e em particular, isoformas p38a e ρ38β. Em conformidade, compostos da fórmula (I) têm utilidade para tratar condições patológicas associadas com a atividade da quinase p38. Tais condições patológicas incluem doenças nas quais os níveis de citocina são modulados como uma consequência da sinalização intracelular através da p38, e em particular, doenças que estão associadas com uma sobreprodução das citocinas IL-1, IL-4, IL-8 e TNF-α. Conforme utilizados aqui, os termos "tratar" ou "tratamento" abrangem cada uma ou ambas medidas de resposta e profiláticas, por exemplo, medidas desenhadas para inibir ou retardar o despoletar da doença ou distúrbio, atingir uma redução total ou parcial dos sintomas ou estado da doença e/ou aliviar, melhorar, diminuir ou curar a doença ou distúrbio e/ou os seus sintomas. Quando é feita referência aqui a inibição da "quinase ρ-38α/β," isto significa que a quinase p38a e/ou ρ38β são inibidas. Assim, referência a um valor IC50 para inibir a quinase ρ-38α/β significa que o composto tem tal eficácia para inibir pelo menos uma de, ou ambas as, quinases p38a e ρ38β.
Dada a sua atividade como inibidores da quinase p-38α/β, os compostos da fórmula (I*) são úteis para tratar condições patológicas associadas com p-38 incluindo, mas não limitadas a, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, distúrbios angiogénicos, doenças infeciosas, doenças neurodegenerativas e doenças virais.
Mais particularmente, as condições patológicas ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos inventivos incluem, sem limitação, pancreatite (aguda ou crónica), asma, alergias, síndrome do desconforto respiratório, doença pulmonar obstrutiva crónica, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroidite crónica, doença de Grave, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite ativa crónica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoriase, doença do enxerto contra o hospedeiro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, sindrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite por rubéola, sinuvite aguda, doenças das células β pancreáticas; doenças caracterizadas por infiltração massiva de neutrófilos; espondilite reumatoide, artrite por gota e outras condições patológicas artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoisose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeições de aloenxertos, febre e mialgias devido a infeção, caquexia secundária a infeção, formação de melóide, formação de tecido cicatrizante, colite ulcerativa, pirese, influenza, osteoporose, osteoartrite e múltiplos distúrbios ósseos relacionados com mieloma, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sépsis, choque sético e Shigelose; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; distúrbios angiogénicos incluindo tumores sólidos, neovasculização ocular e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo infeção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C) , infeção pelo HIV e retinite CMV, SIDA, ARC ou malignidade e herpes; acidente vascular cerebral, isquemia do miocárdio, isquemia em ataques de infarto cardíaco, hipoxia dos órgãos, hiperplasia vascular, lesão de reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação das plaquetas induzida pela trombina, endotoxemia e/ou sindrome do choque tóxico e condições patológicas associadas com prostaglandina endoperoxidase sindase-2.
Além disso, os inibidores de p38 desta invenção inibem a expressão de proteínas pró-inflamatórias induzíveis tais como prostaglandina endoperóxido sintase-2 (PGHS-2), também referida como ciclooxigenase-2 (COX-2). Em conformidade, condições patológicas associadas com p38 adicionais incluem edema, analgesia, febre e dor, tal como dor neuromuscular, dor de cabeça, dor causada por cancro, dor de dentes e dor por artrite. Os compostos inventivos também podem ser utilizados para tratar infeções virais veterinárias, tais como infeções por lentivirus, incluindo, mas não limitadas a, vírus da anemia infeciosa equina; ou infeções por retrovirus, incluindo vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina e vírus da imunodeficiência canina.
Quando os termos "condição patológica associada a p38" ou "doença ou distúrbio associado a p38" são utilizados aqui, cada é pretendido abranger todas as condições patológicas identificadas anteriormente como se repetido em comprimento, bem como qualquer outra condição patológica que é afetada pela atividade da quinase p38. São revelados aqui compostos para utilização em métodos para tratar tais condições patológicas, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I*) ou um sal do mesmo. Os métodos de tratar condições patológicas assicadas a quinase p38 podem compreender administrar compostos da fórmula (I*) sozinhos ou em combinação uns com os outros e/ou outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento de tais condições patológicas. Exemplos de tais outros agentes terapêuticos incluem corticosteroides, rolipram, calfostina, CSAIDs, imidazo [ 1,2-A]quinoxalinas 4-substituídas conforme revelado na Patente U.S. N.° 4 200 750; Interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico e outros imunossupressores; inibidores da translocação nuclear, tais como deoxispergualina (DSG); fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), tais como ibuprofeno, celecoxib e rofecoxib; esteroides, tais como prednisona ou dexametasona; agentes antivirais, tais como abacavir; agentes antiproliferativos, tais como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos, tais como azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-α, tais como tenidap, anticorpos anti-TNF ou recetor TNF solúvel e rapamicina (sirolimus ou Rapamune) ou derivados da mesma.
Os outros agentes terapêuticos anteriores, quando empregues em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser utilizados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas na Referência de Mesa do Médico (PDR) ou conforme de outra forma determinado por alguém com habilitação comum na arte. Nos métodos revelados aqui, tais outros agentes terapêuticos podem ser administrados antes de, ao mesmo tempo que ou após a administração dos compostos inventivos. A presente invenção também providencia composições farmacêuticas capazes de tratar condições patológicas associadas a quinase p38, incluindo condições patológicas mediadas por TNF-α, IL-1 e/ou IL-8, conforme descrito anteriormente. As composições inventivas podem conter outros agentes terapêuticos conforme descrito anteriormente e podem ser formuladas, por exemplo, empregando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, ligantes, conservantes, estabilizadores, sabores, etc.) de acordo com técnicas, tais como aquelas bem conhecidas na arte da formulação farmacêutica.
Os compostos da fórmula (I*) podem ser administrados por quaisquer meios adequados para a condição patológica a ser tratada, que pode depender da necessidade de um tratamento específico de local ou quantidade do fármaco a ser entregue. A administração tópica é geralmente preferida para doenças relacionadas com a pele e o tratamento sistemático é preferido para condições patológicas cancerígenas ou pré-cancerígenas, apesar de serem contemplados outros modos de entrega. Por exemplo, os compostos podem ser entregues oralmente, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou formulações líquidas incluindo xaropes; topicamente, tal como na forma de soluções, suspensões, géis ou unguentos; sublingualmente; bucalmente; por via parentérica, tal como por injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intrasternal ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas injetáveis estéreis); nasalmente, tal como por vaporizador de inalação; topicamente tal como na forma de um creme ou unguento; retalmente, tal como na forma de supositórios; ou por lipossomas. Podem ser administradas formulações de unidade de dosagem contendo veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos. Os compostos podem ser administrados numa forma adequada para libertação imediata ou libertação prolongada. A libertação imediata ou libertação prolongada podem ser conseguidas com composições farmacêuticas adequadas ou, particularmente no caso da libertação prolongada, com dispositivos, tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas.
Composições exemplares para administração tópica incluem um veículo tópico, tal como PLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).
Composições exemplares para administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para partilhar ácido alginico ou alginato de sódio a granel como um agente de suspensão, metilcelulose como um potenciador de viscosidade e agentes adoçantes ou aromatizantes, tais como aqueles conhecidos na arte; e comprimidos de libertação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, ligantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes, tais como aqueles conhecidos na arte. Os compostos inventivos também podem ser entregues oralmente por administração sublingual e/ou bucal, por exemplo, com comprimidos moldados, compressos ou liofilizados. Composições exemplares podem incluir diluentes de dissolução rápida, tais como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Também podem estar incluídos em tais formulações excipientes de alto peso molecular, tais como celuloses (AVICEL®) ou polietilenoglicóis (PEG); um excipiente para ajudar a adesão mucosal, tal como hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose de sódio (SCMC), e/ou copolímero maleico anidrido (por exemplo, GANTREZ®) ; e agentes para controlar a libertação, tais como copolímero poliacrílico (por exemplo, CARBOPOL 934®). Lubrificantes, deslizantes, sabores, agentes corantes e estabilizadores também podem ser adicionados para facilidade de fabrico e utilização.
Composições exemplares para administração nasal por aerossol ou inalação incluem soluções que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para potenciar a absorção e/ou biodisponibilidade e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes, tais como aqueles conhecidos na arte.
Composições exemplares para administração parentérica incluem soluções ou suspensões injetáveis que pode conter, por exemplo, diluentes ou solventes adequados não tóxicos, parentericamente aceitáveis, tais como manitol, 1,3-butanediol, água, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotónica ou outros agentes de dispersão ou humificantes e de suspensão adequados, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos e ácidos gordos, incluindo ácido oleico.
Composições exemplares para administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, excipientes não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, ésteres de glicerideos sintéticos ou polietilenoglicóis, que são sólidos a temperaturas normais but liqueficam e/ou dissolvem-se na cavidade retal para libertar o fármaco. A quantidade eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por alguém com habilitação comum na arte e inclui quantidades de dosagem exemplares para um mamífero de cerca de 0,05 a 100 mg/kg do peso corporal do composto ativo por dia, que pode ser administrado numa única dose ou na forma de doses divididas individuais, tais como de 1 a 4 vezes por dia. Será entendido que o nível de dose específico e frequência de dosagem para qualquer sujeito particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade o composto específico empregue, da estabilidade metabólica e duração da açõ daquele composto, da espécie, idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo e dieta do sujeito, do modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e severidade da condição patológica particular. Sujeitos preferidos para tratamento incluem animais, mais preferencialmente espécies de mamíferos, tais como humanos, e animais domésticos, tais como cães, gatos, cavalos e afins. Assim, quando o termo "paciente" é utilizaod aqui, este termo pretende-se que inclua todos os sujeitos, mais preferencialmente espécies de mamíferos, que são afetadas pela mediação dos níveis da enzima p38.
Compostos da fórmula (I*), incluindo os compostos descritos nos exemplos aqui, foram testados em um ou mais dos ensaios descritos a seguir e mostraram atividade como inibidores de enzimas ρ38α/β e TNF-a.
Ensaios biológicos Geração de Quinases p38 ADNc de isozimas ρ38α, β e γ humanas foram clonados por PCR. Estes ADNc foram subclonados no vetor de expressão pGEX (Pharmacia). A proteína de fusão GST-p38 foi expressa em E. coli e purificada a partir das bolas bacterianas por cromatografia por afinidade utilizando agarose de glutationa. A proteína de fusão p38 foi ativada incubando com MKK6 constitutivamente ativo. p38 ativa foi separada de MKK6 por cromatografia por afinidade. MKK6 constitutivamente ativo foi gerado de acordo com Raingeaud et al. [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].
Produção de TNF-ot por PBMCs estimulados com LPS
Sangue inteiro humano heparinizado foi obtido de voluntários saudáveis. Células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) foram purificadas a partir de sangue inteiro humano por centrifugação de gradiente de densidade Ficoll-Hypaque e re-suspensas a uma concentração de 5 x 106/ml em meio de ensaio (meio RPMI contendo 10% soro bovino fetal). 50 ul de suspensão celular foi incubado com 50 ul de composto teste (4X concentração em meio de ensaio contendo 0,2% DMSO) em placas de cultura de tecido com 96 poços durante 5 minutos à temperatura ambiente. 100 ul de LPS (200 ng/ml stock) foram depois adicionados à suspensão celular e a placa foi incubada durante 6 horas a 37°C. Após incubação, o meio de cultura foi recolhido e armazenado a -20°C. A concentração de TNF-α no meio foi quantificada utilizando um kit de ELISA convencional (Pharmingen-San Diego, CA) . Concentrações de TNF-α e valores IC50 para compostos teste (concentração do composto que inibiu a produção de TNF-α estimulada por LPS em 50%) foram calculadas por análise de regressão linear.
Ensaio p38
Os ensaios foram realizados em placas com 96 poços com fundo em V. O volume final do ensaio foi 60 μΐ preparado a partir de três adições de 20 μΐ de enzima, substratos (MBP e ATP) e compostos teste em tampão de ensaio (50 mM Tris pH 7,5, 10 mM MgCl2, 50 mM NaCl e 1 mM DTT) . p38 ativada, expressa por via bacteriana foi pré-incubada com compostos teste durante 10 min. antes do inicio da reação com substratos. A reação foi incubada a 25°C durante 45 min. e terminada adicionando 5 μΐ de 0,5 M EDTA a cada amostra. A mistura da reação foi aspirada para um filtermat pré-humedecido utilizando um Coletor de Células Skatron Micro96 (Skatron, Inc.), depois lavada com PBS. O filtermat foi depois seco num forno de microondas durante 1 min., tratado com cera de cintilação MeltilLex A (Wallac) , e contado num contador de cintilação Microbeta Modelo 1450 (Wallac). Os dados de inibição foram analisados por regressão dos mínimos guadrados não linear utilizando Prizm (GraphPadSoftware) . A concentração final dos reagentes nos ensaios são ATP, 1 μΜ; [γ-33Ρ]ΑΤΡ, 3 nM, ; MBP (Sigma, #M1891), 2gg/poço; p38, 10 nM; e DMSO, 0,3%.
Produção de TNF-g por ratinhos estimulados por LPS
Ratinhos (fêmeas Balb/c, 6-8 semanas de idade, Harlan Labs; n=8/grupo de tratamento) foram injetados por via intraperitoneal com 50ug/kg lipopolissacarídeo (LPS; estirpe E coli 0111:B4, Sigma) suspenso em solução salina estéril. Noventa minutos mais tarde, os ratinhos foram sedados por inalação com CO2:O2 e foi colhida uma amostra de sangue. O soro foi separado e analisado para concentrações de TNF-alfa por ensaio ELISA comercial conforme as instruções do fabricante (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Os compostos teste foram administrados oralmente a vários tempos antes da injeção de LPS. Os compostos foram dosificados como suspensões ou como soluções em vários veículos ou agentes solubilizantes.
Abreviaturas
Por facilidade de referência, as seguintes abreviaturas são empregues aqui, incluindo os métodos de preparação e Exemplos que se seguem:
Ph = fenilo
Bz = benzilo t-Bu = butilo terciário
Me = metilo
Et = etilo
Pr = propilo
Iso-P = isopropilo
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = acetato de etilo
Boc = tert-butiloxicarbonilo DCM = diclorometano DCE = 1,2-dicloroetano DMF = dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano HATU = hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-l- il-N, N, N', AM-tetrametilurónio KOH = hidróxido de potássio K2C03 = carbonato de potássio POCI3 = oxicloreto de fósforo EDC ou EDCI = cloridrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida DIPEA = diisopropiletilamina HOBt= hidrato de 1-hidroxibenzotriazol m-CPBA = ácido m-cloroperbenzóico
NaH = hidreto de sódio
NaOH = hidróxido de sódio
Pd = paládio
Pd/C = paládio em carbono min = minuto(s) L = litro mL = mililitro pL = microlitro g = grama (s) mg = miligrama(s) mol = moles mmol = milimole(s) meq = miliequivalente RT ou rt = temperatura ambiente ret. t. = Tempo de retenção HPLC (minutos) sat ou sat'd = saturado aq. = aquoso TLC = cromatografia em camada fina HPLC = cromatografia liquida de alto desempenho RP HPLC = HPLC de fase reversa LC/MS = cromatografia liquida de alto desempenho/espetrometria de massa MS = espetrometria de massa NMR = ressonância magnética nuclear mp = ponto de fusão
Nos Exemplos, as designações associadas com dados HPLC refletem as seguintes condições: a. Coluna: YMC ODSA S-5 5u C18 4,6 x 50 mm; Solvente: solvente A = 10%
MeOH/90% água/0,1% THF, e solvente B = 90% MeOH/10% água/0,1% THF; Método: 4 min gradiente; b. Coluna: YMC s5 ODS 4,6 x 50 mm; Solvente: solvente A = 10% MeOH/90% água/0,2% H3P04, e solvente B = 90% MeOH/10% água/0,2% H3P04; Método: 4 min gradiente. Métodos de preparação
Os compostos da fórmula I podem geralmente ser preparados de acordo com os esquemas seguintes e com o conhecimento de alguém habilitado na arte e/ou com os métodos descritos nos pedidos de Patente U.S. Série N.°s 10/036 293 e/ou 09/573 829. Nos esquemas, os grupos R4-R7, X, Y, m, η e ρ são conforme descritos aqui para os compostos da fórmula (I) . A referência a "B" pretende-se que abranka um anel cicloalquilo, heterociclo ou heteroarilo opcionalmente substituído na fórmula (I), incluindo, sem limitação, os anéis mostrados como:
0 composto comercialmente disponível (1) pode ser reagido com cloreto de oxalilo com aquecimento e depois concentrado em vácuo e reagido com uma amina B-NH2 na presença de uma base, tal como diisopropilamina, num solvente orgânico, tal como DCM para originar o composto (2) . 0 composto (2) pode ser reagido com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como Pd, num solvente alcoólico, tal como EtOH, à temperatura ambiente para suportar o composto (3) . 0 composto (3) pode depois ser utilizado como no Esquema 2 para produzir compostos (8) do Esquema 2.
3-metil-l-pirrolo-2,4-dietiléster pode ser reagido com cloramina em éter para produzir o composto (4). Reagindo o composto (4) em formamida com ácido acético produz o composto (5). 0 composto (5) pode ser reagido com DIPEA e P0C13 em tolueno para produzir o composto (6) . 0 composto (6) pode ser reagido com DIPEA e o composto (3) em DMF para produzir o composto (7). 0 composto (7) pode ser reagido em THF com NaOH para produzir um intermediário ácido que no momento do tratamento com HOBt, EDCI e a amina apropriada (NR2Rio) em DMF produz compostos (8) . 0 composto (3) pode ser preparado por 1) reagindo 4- ácido amino-3-metilbenzóico comercialmente disponível e N-(tert-butoxicarbonil)anidrido em THF para produzir um intermediário de anilina protegido por Boc; 2) reagindo o intermediário de anilina com cloridrato de (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, HOBt, e DMF, seguido da adição de cloridrato de metoxiamina e DIPEA para produzir um intermediário de N-metoxiamida protegido por Boc; e 3) reagindo aquele intermediário de metoxiamida numa solução de HC1 em dioxano para produzir o composto (3) como um sal cloridrato. Em alternativa, o composto (3) pode ser preparado conforme mostrado no Esquema 1.
Um hidroxamato substituído (9) pode ser reagido com ácido, tal como HC1, em MeOH anidro, para suportar o composto (10) . O composto (10) pode ser reagido com uma base aquosa tal como KOH com aquecimento para formar o composto (11) . O composto (11) é reagido com uma amina B-NH2 na presença de um reagente de união, tal como HATU, e uma base tal como diisopropilamina, num solvente orgânico, tal como N-metilpirrolidinona para suportar compostos (12). Hidroxamato (9) pode ser preparado conforme indicado nos Esquemas 1 e 2 e/ou conforme mostrado no pedido de Patente U.S. Série N.° 10/036 293.
0 composto comercialmente disponível (13) pode ser reagido com um cloreto de sulfonilo na presença de uma base, tal como TEA, num solvente orgânico, tal como DCM para produzir o composto (14) . A reação do composto (14) com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como Pd num solvente, tal como MeOH, produz o composto (15) . A reação do composto (15) com cloreto (6) (ver esquema 2) num solvente orgânico, tal como DMF, à temperatura ambiente suporta o composto (16). A reação do composto (16) com KOH aquoso com aquecimento suporta o composto (17) . 0 composto (17) pode ser reagido com uma amina R2NH2 na presença de um reagente de união, tal como EDCI, e uma base tal como diisopropilamina, num solvente orgânico, tal como DMF para suportar o composto (18) .
Cloropirrolotriazina (6) (ver Esquema 2) pode ser reagida com uma anilina (13) (por exemplo, ver Esquema 4) em DMF anidro à temperatura ambiente para suportar o composto (19) . A reação do composto (19) com uma base aquosa, tal como NaOH, com aquecimento suporta o composto (20) . O composto (20) pode ser reagido com uma amina R4NH2 na presença de um reagente de união, tal como HOBt, com ou sem uma base, tal como diisopropilamina, num solvente orgânico, tal como DMF para suportar o composto (21) . O composto (21) pode ser reagido com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como Pd/C, num solvente orgânico, tal como MeOH para suportar o composto (22) . A reação do composto (22) com um isocianato num solvente orgânico, tal como DCE suporta o composto (23).
0 composto comercialmente disponível (13) pode ser reagido com carbonildiimidazol e uma amina B-NH2 num solvente orgânico, tal como DCE, para produzir o composto (24). A reação do composto (24) com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como Pd, num solvente alcoólico, tal como Et OH suporta o composto (25) . A reação de (25) com cloreto (6) num solvente orgânico, tal como DMF, suporta o composto (26). A reação de (26) com NaOH aquoso com aquecimento suporta o produto (27). 0 produto (27) pode ser reagido com uma amina R4NH2 na presença de um reagente de união, tal como EDCI, e uma base, tal como diisopropilamina, num solvente orgânico, tal como DMF para suportar o composto (28) .
0 Esquema 7 mostra métodos para fabricar compostos (4a) (ver esquema 2) , em que R3 é amino (4b) , halogénio (4c) ou ciano (4d). Glicina etil éster (29) pode ser adicionada a um alquilalcoxi metileno cianoacetato desde a temperatura ambiente até 80°C para obter o composto (30) . O composto (30) é ciclizado para formar pirrol (4b) no momento do tratamento com uma base forte, tal como hexametildisilazano de litio, de -78°C à temperatura ambiente num solvente orgânico, tal como THF. Pirrol (4b) pode ser convertido num haleto utilizando nitrito de sódio num solvente orgânico, tal como DMF, e uma fonte de haleto, tal como CuBr para produzir o composto (4c) . O composto (4c) pode ser convertido para o composto (4d) utilizando
CuCN num solvente orgânico, tal como NMP a temperaturas elevadas. Em alternativa, o composto (4b) pode ser convertido diretamente no composto (4d) utilizando nitrito de sódio num solvente orgânico, tal como DMF, e uma fonte de cianeto tal como CuCN. Compostos (4a)-(4d) podem ser utilizados conforme descrito nos esquemas anteriores (por exemplo, Esquema 2), para formar compostos da fórmula (I) aqui .
A redução do grupo éster da pirrolotriazina 5 (ver Esquema 2) com um agente redutor adequado tal como LAH num solvente orgânico aprótico tal como THF produz o álcool (31) . 0 álcool (31) é oxidado para o aldeído (32) com um oxidante adequado, tal como reagente de Jones. 0 aldeído (32) é reagido com um reagente organometálico adequado (tal como brometo de fenilmagnésio) para suportar an produto álcool secundário intermediário que é subsequentemente oxidado para cetona (33) com um oxidante adequado, tal como reagente de Jones. Um agente clorinante, tal como P0C13, é utilizado para converter (33) em cloreto (34) . 0 cloreto (34) é reagido com uma anilina num solvente adequado, tal como DMF, à temperatura ambiente ou temperatura elevada para providenciar o produto (35), um composto da fórmula (I) ·
A união do composto (6) (ver Esquema 2), com o ácido aminobenzóico apropriado em DMF suporta o composto (36). A redução do grupo éster do composto (36), com um agente redutor adequado tal como DIBAL-H num solvente orgânico aprótico tal como THF produz o álcool (37). 0 álcool (37) pode ser reagido com uma amina RNH2 na presença de um reagente de união, tal como BOP, num solvente orgânico, tal como DMF, para suportar o produto (38) . 0 produto (38) é oxidado para aldeído (39) com um oxidante adequado, tal como MnCb, num solvente orgânico tal como THF. 0 aldeído (39) é reagido com um reagente organometálico adequado (tal como brometo de fenilmagnésio) para suportar um produto álcool secundário intermediário que é subsequentemente oxidado em cetona (40) com um oxidante adequado, tal como PCC.
Além disso, outros compostos da fórmula (I*) podem ser preparados utilizando procedimentos geralmente conhecidos daqueles habilitados na arte. Em particular, os exemplos seguintes providenciam métodos adicionais para a preparação dos compostos desta invenção. A invenção será agora adicionalmente descrita pelos exemplos de trabalho seguintes, que são modalidades preferidas da invenção. Foram feitas purificações por HPLC em colunas C18 de fase reversa (RP) utilizando misturas MeOH água e TFA como solução tampão. Estes exemplos são ilustrativos em vez de limitantes. Podem existir outras modalidades que caem no espirito e âmbito da invenção conforme definido pelas reivindicações em anexo.
Exemplo 1
Etapa A: A uma solução de ácido 3-amino-4-metilbenzóico (5,12 g, 33,9 mmol, 1,0 eq.), EDC (9,97 g, 52,0 mol, 1,5 eq.) e 4-(dimetilamino)piridina (0,89 g, 7,3 mol, 0,2 eq.) em DMF (100 mL) a 0°C foi adicionada ciclopropilamina (4,0 mL, 57,7 mol, 1,7 eq.) gota a gota. Após agitação durante 15 min., o banho frio foi removido e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos a 50°C sob pressão reduzida. 0 resíduo foi diluído com água e extraído com DCM (3x) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para originar um óleo. Cromatografia em gel de sílica utilizando DCM:MeOH (20:1) suportou o composto IA como um óleo amarelo (6,98 g, 108 %
rendimento) . Tempo de retenção HPLC = 0, 637 min.; LC/MS (M+H)+ = 191,09+.
Etapa B:
A uma suspensão de oxopirrolotriazina de partida (3,00 g, 13,6 mmol) em tolueno (45 mL) foi adicionado gota a gota oxicloreto de fósforo (1,90 mL, 20,4 mmol) e N,N-DIPEA (2,37 mL, 13,6 mmol) sucessivamente à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 36h, permitida arrefecer à temperatura ambiente e depois vertida para uma mistura gelada de solução de bicarbonato de sódio saturada (150 mL) e tolueno (60 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com tolueno (3 x 50 mL). O extrato combinado foi lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e seco sobre MgS04 anidro. A evaporação do solvente em vácuo suportou o composto 1B (3,26 g, 100% rendimento) como um sólido amarelo.
Etapa C: Exemplo 1
Uma solução de produtos IA (1,60 g, 8,40 mmol, 1,6 eq.) e 1B (1,30 g, 5,40 mmol, 1,0 eq.) em DMF (13 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e o precipitado recolhido por filtração, lavado com água e seco. Trituração com dietiléter suportou o Exemplo 1 (1,70 g, 80% rendimento) como um sólido esbranquiçado. Tempo de retenção HPLC = 3,190 min.; LC/MS (M+H)+ = 394,31+.
Exemplo 2
Uma solução de Exemplo 1 (0,86 g, 2,20 mmol, 1,0 eq.) em THF (4,0 mL) e 1 N NaOH aquoso (9,0 mL, 4,1 eq.) foi agitada a 60°C durante a noite. Após arrefecer à temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada em vácuo, mas não até à secura. À solução a 0°C foi adicionada 1 N ácido hidroclorídrico aquoso até estar acidica e o precipitado foi recolhido e seco para suportar o Exemplo 2 em bruto (0,51 g, 64,0 % rendimento). Tempo de retenção HPLC = 2,400 min.; LC/MS (M+H)+ = 366,06+. O filtrado foi depois extraído com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para originar o Exemplo 2 (0,035 g, 4,4 % rendimento) .
Exemplo 3
Uma solução de Exemplo 2 (0,026 g, 0,071 mmol, 1,0 eq.), EDC (0,021 g, 0,11 mmol, 1,5 eq.), HOBt (0,015 g, 0,11 mmol, 1,5 eq), n-butiloamina (0,015 mL, 0,15 mmol, 2,1 eq.) e DIPEA (0,040 mL, 0,23 mmol, 3,2 eq.) em DMF (0,20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água (1 mL) foi adicionada e o precipitado recolhido por filtração, lavado com água e seco para originar o Exemplo 3 (0,021 g, 70% rendimento); Tempo de retenção HPLC = 2,883 min.; LC/MS (M+H)+ = 421,18+.
Exemplos 4-22
Compostos com a fórmula (Id), anterior, em que R4 tern os valores listados no Quadro seguinte, foram preparados seguindo o mesmo procedimento descrito para o Exemplo 3, utilizando a amina apropriada em lugar de n-butiloamina.
Exemplos 23-24
Compostos com a fórmula (Ie), anterior, em que R4 tem os valores listados no Quadro seguinte, foram preparados seguindo o mesmo procedimento descrito para o Exemplo 3, utilizando piperiziniloamina e morfoliniloamina em lugar de n-butiloamina.
Exemplos 25-27
Compostos com a fórmula (Tf), em que R4 tem os valores listados no Quadro providenciado a seguir, foram preparados seguindo o mesmo procedimento descrito para os Exemplos 1 a 3, utilizando a amina apropriada em lugar de n-butiloamina e em lugar de ciclopropilamina na Etapa IA, (6)-trans-etoxiciclopropilamina, que foi preparada seguindo as Etapas A-D, abaixo.
Etapa A: A uma mistura agitada num poço de etil vinil éter (47,9 mL, 0,500 moL) e ródio (II) acetato de dimero (0,221 g, 0,500 mmol) em dietiléter (10 mL) foi introduzido lentamente diazoacetato de etilo (10,5 mL, 0,100 mol) em dietiléter (30 mL) através de uma seringa temporizada à temperatura ambiente durante 8 horas. 0 material insolúvel foi removido por filtração através de celite e o excesso de etil vinil éte e solvente foram evaporados em vácuo. O resíduo foi destilado em vácuo para originar o produto 25A (10,3 g, 65% rendimento) como um óleo incolor que foi uma mistura de isómeros cis e trans numa razão de aproximadamente 1:1.
Etapa B:
A uma solução de produto 25A (10,3 g, 65,4 mmol) em
MeOH (200 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (7,85 g, 196,2 mmol) numa porção e a solução resultante foi aquecida a refluxo durante 5 h. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi acidificado com 6 N HC1 para pH = 2 e extraído com EtOAc (5x). A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSCq. A evaporação do solvente em vácuo originou o produto 25B (8,46 g, 99% rendimento) como um óleo incolor que foi uma mistura de isómeros cis e trans numa razão de aproximadamente 1:1.
Uma mistura de produto 25B (1,00 g, 7,68 mmol),
difenilfosforilazida (1,82 mL, 8,44 mmol) e TEA (1,18 mL, 8,47 mmol) em t-BuOH anidro (30 mL) foi aquecida a 90°C durante 27 h. Os voláteis foram evaporados em vácuo. O resíduo foi diluído com solução 10% Na2C03 (30 mL) e extraído com dietiléter (4 x 30 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSCq e a solução foi concentrada em vácuo. Cromatografia em gel de sílica (40% Et2<0/hexano) do resíduo suportou o produto 25C (0,901 g, 58% rendimento) como um óleo incolor que foi uma mistura de isómeros cis e trans numa razão de aproximadamente 15:85 a favor do isómero trans.
Etapa D:
Uma mistura de produto 25C (0,881 g, 4,38 mmol) e 1 N HC1 (20 mL) foi aquecida a refluxo durante 5 h. Após ser permitida arrefecer à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com dietiléter. A camada aquosa foi ajustada para pH = 11 com solução 1 N NaOH e depois extraída com dietiléter (4x) . A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSCg e evaporação do solvente originou (6)-trans- etoxiciclopropilamina (0,224 g, 50% rendimento) como um óleo ligeiramente amarelo.
Exemplo 28 A uma solução do Exemplo 27 (30,0 mg, 0,0585 mmol) em DCE (6 mL) foi adicionada BBr3 a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min., depois extinta com água. A mistura foi ajustada para pH = 9 com solução Na2C03 saturada e extraída com EtOAc (3x) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSCg. A solução foi concentrada sob vácuo e cromatografia em gel de sílica (6% MeOH/CHCla) do resíduo suportou o Exemplo 28 (3,2 mg) como um sólido branco. Tempo de retenção HPLC = 3,09 min. (b); LC/MS (M+H)+ = 485,38+. Exemplos 29-30
Compostos com a fórmula (Ig), em que B tem os valores listados no Quadro providenciado a seguir, foram preparados seguindo os mesmos procedimentos descritos para os exemplos 1 e 3, utilizando uma ciclopropilamina apropriadamente substituída na Etapa IA e etilamina em lugar de n-butiloamina.
Exemplo 31
Etapa A: 0 composto 31A foi preparado seguindo os procedimentos descritos no pedido de Patente U.S. Série N.° 10/036 293, atribuído ao presente procurador, que é incorporado aqui por referência.
Etapa B:
Uma mistura do composto 31A, 3-aminoisoxazol (0,30 mL, 4,06 mmol), benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio hexafluorofosfato (0,720 g, 1,63 mmol) e N-metilmorfolina (0,54 mL, 4,91 mmol) em DMF (4 mL) foi aquecida a 65°C durante dois dias. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água (2x), solução 10% Na2C03 e salmoura. A solução foi concentrada em vácuo e o produto isolado por HPLC preparativa. Tempo de retenção HPLC = 2,48 min. (a); LC/MS (M+H) + = 434,11+.
Exemplos 32-38
Compostos com a fórmula (Ig) , anterior, em que B tem os valores listado no Quadro providenciado a seguir, foram preparados seguindo os mesmos procedimentos descritos para o exemplo 31, utilizando etilamina em lugar de propiloamina para fabricar o composto de partida e na Etapa B, um aminoheteroarilo apropriado em lugar de aminoisooxazol.
Exemplo 39
Etapa A: A uma solução de LAH (13,7 g, 362 mmol) em THF (800 mL) foi adicionado éster com a fórmula
(8 g, 36,2 mmol) em várias porções à temperatura ambiente. A mistura da reação foi aquecida a refluxo durante 30 min., depois arrefecida à temperatura ambiente cuidadosamente extinta sendo vertida em água gelada (1 L) e agitada rapidamente durante 1 h. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgS04, filtrados e concentrados para originar o composto 39A (5,60 g, 86%).
Etapa B:
A uma suspensão do composto 39A (1,0 g, 5,58 mmol) em acetona (80 mL) a 0°C foi adicionado Reagente de Jones (1,9 mL) gota a gota. A reação foi agitada a 0°C durante lh, depois cuidadosamente extinta com 2-propanol. Bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (5x100 mL) . Os extratos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado (1x100 mL) , água (lx 100 mL) e salmoura (lx 100 mL) , depois secos sobre MgS04, filtrados e concentrados para suportar o composto 39B (647 mg, 65%). Tempo de retenção HPLC (min): 1,50, PM: 177,16, LCMS [M+H]+= 178.
Etapa C: A uma solução do composto 39B (600 mg, 3,39 mmol) em THF (80 mL) a 0°C foi adicionado brometo de fenilmagnésio (3M, 2,94 mL, 8,8 mL) gota a gota durante 5 min. Após agitação durante 30 min a 0°C, a reação foi aquecida à temperatura ambiente durante lhe extinta com cloreto de amónio aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos foram secos, filtrados e concentrados para suportar o intermediário álcool benzílico. O álcool benzílico em bruto foi dissolvido em acetona (50 mL) e arrefecido a 0°C. Reagente de Jones (1 mL) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada a 0°C durante lh, depois cuidadosamente extinta com 2-propanol. Bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (4x50 mL) . Os extratos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado (1x50 mL), água (1x50 mL) e salmoura (lx 50 mL) antes de serem secos sobre MgS04, filtrados e concentrados para suportar o composto 39C (563 mg, 66% em 2 etapas). Tempo de retenção HPLC (min): 2,82, PM: 253,26, LCMS[M+H]+= 254.
Etapa D:
Cetona 39C (152 mg, 0,6 mmol) foi colocada em POCI3 (5 mL) e aquecida a 100°C durante 1,75 h. A reação foi arrefecida à rt e o excesso de P0C13 foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM anidro (10 mL) e adicionado gota a gota a uma solução agitada rapidamente de bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e DCM (50 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 1 h, depois a fase aquosa foi extraída com DCM (3x50 mL) . As fases orgânicas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado (1x50 mL) , água (1x50 mL) e salmoura (lx 50 mL) , depois secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para suportar o cloreto 39D (163 mg, 100%) .
Etapa E: A uma solução do cloreto 39D (31,5 mg, 0,116 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada 3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (o composto IA) (44 mg, 0,23 mmol) e a solução foi aquecida a 60°C durante 3 h. Água (5 mL) foi adicionada para precipitar o produto, que foi recolhido por filtração, lavado com água e permitido secar ao ar para originar o Exemplo 39. Tempo de retenção HPLC (min): 3,34, PM: 425,49, LCMS[M+H]+= 426.
Exemplos 40 - 42
Compostos com a fórmula (Ih), em que Y e B têm os valores listados no Quadro providenciado a seguir, foram preparados seguindo o mesmo procedimento, ou semelhante, conforme descrito para o exemplo 39, utilizando a amina apropriada na Etapa E.
Exemplo 43
Etapa A: A uma solução do composto 39D (60 mg, 0,221 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado ácido 3-amino-4-metil-benzóico (66,8 mg, 0,442 mmol) e a solução foi aquecida a 60°C durante 3 h. Água (5 mL) foi adicionada para precipitar o produto, que foi recolhido por filtração, lavado com água, e permitido secar ao ar para originar o composto 43A (75 mg, 88%). Tempo de retenção HPLC (min): 3,38, PM: 386,41, LCMS[M+H]+= 387.
Etapa B: A uma solução do ácido 43A (30 mg, 0,078 mmol) e HATU (44 mg, 0,117 mmol) e DIPEA (17 mL, 0,1 mmol) em DMF (0,5 mL) à temperatura ambiente foi adicionada 3-amino-isoxazol. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante lhe água (5 mL) foi adicionada para precipitar o produto, que foi recolhido por filtração, e purificado por HPLC preparativa para suportar o Exemplo 43. Tempo de retenção HPLC (min): 3,39, PM: 452,48, LCMS[M+H]+= 453.
Exemplo 44
Etapa A: A uma solução do composto 39B (160 mg, 0,90mmol) em THF (10 mL) a 0°C foi adicionado brometo de 6-metil-2-piridilmagnésio (0,25M, 14,4 mL, 3,6 mM) gota a gota durante 5 min. Após agitação durante 30 min a 0°C, a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. Aliquotas adicionais de brometo de 6-metil-2-piridilmagnésio foram adicionadas para completar a conversão do material de partida e a reação foi extinta com cloreto de amónio aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos foram secos, filtrados e concentrados para suportar um material semi-sólido castanho avermelhado. Este material foi dissolvido em acetona (10 mL) e arrefecido a 0°C. Reagente de Jones (0,4 mL) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada a 0°C durante lh, depois cuidadosamente extinta com 2-propanol. Bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (4x20 mL) . Os extratos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado (1x20 mL) , água (1x20 mL) e salmoura (lx 20 mL), depois secos sobre MgS04, filtrados e concentrados para suportar o composto 44A (145 mg, 60% em 2 etapas).
Etapa B:
Cetona 44A (75 mg, 0,28 mmol) foi colocada em P0C13 (4 mL) e aquecida a 100°C durante a noite. A reação foi arrefecida à rt e o excesso de POCI3 foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM anidro (10 mL) e adicionado gota a gota to uma solução agitada rapidamente de bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e DCM (50 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 1 h, depois a fase aquosa foi extraída com DCM (3x50 mL) . As fases orgânicas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado (1x50 mL) , água (1x50 mL) e salmoura (lx 50 mL) , depois secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para suportar o cloreto 44B (64 mg, 79%).
Etapa C: Exemplo 44 A uma solução do composto 44B (53 mg, 0,18 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado o composto IA (84 mg, 0,44 mmol) e a solução foi aquecida a 60°C durante 2 h. Água (5 mL) foi adicionada para precipitar o produto, que foi recolhido por filtração, lavado com água e permitido secar ao ar para suportar o Exemplo 44 (34,2 mg, 41%). Tempo de retenção HPLC (min):3,39, PM: 452,48, LCMS[M+H]+= 453. Exemplo 45
0 Exemplo 45 foi preparado seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 44, utilizando uma benzamida diferente na Etapa C. Tempo de retenção HPLC (min):3,22, PM: 467,49, LCMS [M+H]+= 468.
A uma solução do cloreto com a fórmula
Exemplo 4 6
Etapa A:
(10 g, 41,8 mmol) em DMF (60 mL) foi adicionada ácido 3-amino-4-metil-benzóico (6,3 g, 41,8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante 16 h, vertida em água (500 mL) e agitada rapidamente durante 1 h. Os sólidos foram filtrados, lavados com água (500 mL) e secos ao ar para originar o composto 46A (13,6 g, 92%) como um sólido rosa claro. MS[M+H]+= 355.
Etapa B:
A uma solução do composto 46A (1 g, 2,8 mmol) em DCM (6 mL) a -78°C foi adicionado DIBAL-H (1M, 8,5 mL, 8,5 mmol) gota a gota. A reação foi agitada durante 2 h a -78°C, aquecida à temperatura ambiente durante 1,5 h, extinta com NH4C1 aquoso saturado, depois HC1 (1 N) foi adicionado para ajustar o pH para 4 e a solução foi extraída com EtOAc. Após secagem das fases orgânicas e concentração, o composto 46B foi obtido como um sólido rosa (874 mg, 100%) . Tempo de retenção HPLC (min) : 1,74, PM: 312,33, e LCMS [M+H]+= 313.
Etapa C: Exemplo 46 A uma solução do composto 46B (1,8 g, 5,9 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada BOP (2,9 g, 615 mmol), ciclopropilamina (2 mL, 29,8 mmol). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois vertida em água (60 mL) para precipitar o produto. Os sólidos foram recolhidos por filtração e purificados por HPLC preparativa para originar o Exemplo 46 (1,5 g, 74%). Tempo de retenção HPLC (min): 1,64, PM: 351,41, LCMS[M+H]+= 352.
Exemplo 47
A uma solução do Exemplo 46 (l,5g, 4,3 mmol) em THF (30 mL) à temperatura ambiente foi adicionada Mn02 (5,4g, 64 mmol). Após agitação durante 40 min., a reação foi concluída. O produto foi recolhido por filtração e o precipitado foi lavado com acetonitrilo. Após secagem do filtrado e concentração, o Exemplo 47 foi obtido como um óleo amarelo (l,5g, quantitativo) . Tempo de retenção HPLC (min) : 2,52, PM: 349,40, LCMS[M+H]+= 350.
Exemplo 48
A uma solução de 2-bromopiridina (54 ml, 0,57 mmol) e TMEDA (85 ml, 0,57 mmol) em THF (10 mL) a -78°C foi adicionada nBuLi (1,6 M, 356 ml, 0,57 mmol) gota a gota. A esta solução foi adicionado o Exemplo 47 (50 mg, 0,14 mmol) . A reação foi agitada durante 0,5 h a -78°C, depois aquecida à temperatura ambiente e extinta com água. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos foram secos, filtrados e concentrados para suportar o álcool intermediário em bruto. A uma solução do álcool em bruto em DCM (5 mL) à temperatura ambiente foi adicionado clorocromato de piridínio (24,1 mg, 0,11 mmol). Após agitação durante 1 h, a reação foi extinta com água (2 mL). O produto desejado foi extraído com EtOAc e seco. Após purificação por HPLC preparativa, o Exemplo 48 foi obtido como um sólido amarelo (24,6 mg, 40%). Tempo de retenção HPLC (min): 2,95, PM: 426,48, LCMS[M+H]+= 427.
Exemplos 49-68
Compostos com a estrutura
foram preparados de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 3 utilizando a amina apropriada em lugar de n-butiloamina._
Exemplo 69
Etapa 1, Intermediário A*
A uma solução à rt de 3-f luoropiridina (5,0 g) em diclorometano (25 mL) e 30% peróxido de hidrogénio aquoso (10 mL) foi adicionada metiltrioxorrénio (25 mg) e a mistura resultante foi agitada durante a noite. Óxido de manganês (25 mg) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante mais uma hora. Cloreto de sódio foi adicionado para saturar a porção aquosa e as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída com diclorometano adicional (3 x 100 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados em vácuo para providenciar um óleo amarelo claro que solidificou durante repouso para suportar o produto A como um sólido amarelo claro (4,92 g, 84%). Tempo de retenção HPLC: 0,30min.
Etapa 2, Intermediário B:
A uma solução de intermediário A (2,85 g, 25,2 mmol) em diclorometano (25 ml) à temperatura ambiente foi adicionada trimetilsililocianida (10,0 mL, 75,6 mmol) e a mistura foi trazida a refluxo durante lOh. Após arrefecer à temperatura ambiente, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (30 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados em vácuo para providenciar um óleo castanho claro (4,60 g) como o produto em bruto. Este material foi purificado por cromatografia em coluna flash em géis de sílica eluindo com 30% acetato de etilo em hexano para providenciar um óleo bronzeado claro que solidificou durante o repouso para originar o produto B como um sólido bronzeado claro (2,48 g, 84) . Tempo de retenção HPLC: 1,03 min.
Etapa 3, Intermediário C:
Ao intermediário B (1,40 g) em etanol (50 ml) foram adicionados sucessivamente 10% paládio em carbono (500 mg) e cloreto de hidrogénio concentrado (2, 9 ml) e a mistura resultante foi agitada sob hidrogénio (40 psi) durante 20 h. A solução foi filtrada através de uma cama de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo para originar 1,80 g do produto C como um sólido branco. Tempo de retenção HPLC: 0,19 min.
Etapa 4, Composto título:
Uma mistura de intermediário D (40 mg, 0,11 mmol) , EDAC (25 mg, 0,13 mmol) e HOBt (16 mg, 0,12 mmol) em 0,3 mL de DMF anidro foi agitada à temperatura ambiente durante 2 hr depois o cloridrato de amina C (0,13 mmol) e base de Hunig (38 mL, 0,22 mmol) foram adicionados sucessivamente. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura da reação em bruto foi sujeita a purificação por HPLC preparativa de fase reversa para originar o composto titulo.
Exemplos 70 e 71
Os Exemplos 70 e 71 foram preparados da mesma forma conforme descrito para os Exemplos 23-24.
Exemplo 72
Etapa 1, Intermediário F:
Ao intermediário E (10,Og, 45,2 mmol) em P0C13 (30 mL) à temperatura ambiente sob árgon foi lentamente adicionado DMF anidro (7,0 mL, 90,4 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 95°C durante 15 hours. Após arrefecer à temperatura ambiente, os conteúdos foram lentamente vertidos para uma mistura bem agitada de 1 L de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e 200 mL de gelo picado. Após permitir a pasta fluida heterogénea agitar à temperatura ambiente durante 2,5 h, o sólido resultante foi recolhido por filtração a vácuo e o sólido foi lavado com duas porções de 150 mL de água depois permitido secar parcialmente no funil. O sólido foi finalmente lavado com duas porções de diclorometano (100 mL cada) e o filtrado orgânico resultante foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para providenciar o produto F como um sólido amarelo (5,35 g, 47%) que foi utilizado diretamente sem purificação adicional. Tempo de retenção HPLC: 2,96 min.
Etapa 2, Intermediário G:
Intermediário F (3,19 g, 11,9 mmol) e o cloridrato de anilina correspondente (3,52g, 15,5 mmol) em 40 mL de DMF anidro foram agitados à temperatura ambiente durante a noite depois diluídos com 200 mL de água e 30 mL de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. Após agitação à temperatura ambiente durante lh, o sólido resultante foi recolhido por filtração a vácuo, lavado com água, e seco em vácuo para suportar o produto G como um sólido laranja (4,2 g, 84%) que foi utilizado diretamente sem purificação adicional. Tempo de retenção HPLC: 2,97 min. MH+= 422,1 (m/z).
Etapa 3, Composto título:
Ao intermediário G (0,8 g, 1,90 mmol) em THF anidro (lOmL) à temperatura ambiente sob árgon foram sucessivamente adicionados 1-metilpiperazina (0,24 g, 2,47 mmol) e NaBH(OAc)3 (1,21 g, 5,70 mmol) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura da reação foi extinta por adição de 50 mL de metanol seguido de agitação durante mais uma hora à temperatura ambiente depois concentrada e dividida entre 50 mL de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e 200 ml de acetato de etilo. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi saturada com cloreto de sódio e extraída com acetato de etilo adicional (4 x lOOmL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados em vácuo para originar o composto título como um sólido amarelo claro (1,02 g, rendimento 89%) . Tempo de retenção HPLC: 2,25 min. MH+ (m/z) 506,2.
Exemplos 73-80
Os seguintes compostos foram preparados da mesma forma que conforme descrito para o Exemplo 72.
Exemplo Estrutura tempo de retenção MH+
73 2,23 493,2 74 2,26 451,2 75 2,40 479,2 76 2,38 491,2
77 2,32 477,3 78 2,26 507,3 79 3,29 499,3 80 2,13 492,2
Etapa 1, Intermediário H:
Ao composto 4 (0,80 g, 1,67 mmol) em metanol (lOmL) à temperatura ambiente foi adicionada 6N solução de hidróxido de sódio aquosa (1,8 mL, 10,8 mmol) e a mistura foi trazida a refluxo durante 20h. Após arrefecer à temperatura ambiente, o metanol foi removido em vácuo e a mistura foi trazida para pH 6 com IN HC1 e liofilizada para originar 1,02 g do produto em bruto H como um sólido amarelo pálido contendo cloreto de sódio residual. Este material foi utilizado sem purificação adicional na reação subsequente. Tempo de retenção HPLC: l,65min. MH+ (m/z) 478,14.
Etapa 2, Compostos título:
Intermediário H (40 mg, 0,083 mmol) , EDAC (25 mg, 0,13mmol) e HOBt (16 mg, 0,12 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 hr depois a amina RNH2 correspondente (0,13 mmol) e base de Hunig (38 mL, 0,22 mmol) foram sucessivamente adicionados seguido de agitação durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi sujeita a HPLC preparativa de fase reversa para obter os compostos título.
Exemplo Estrutura tempo de retenção MH+
81 1,43 491,2 82 1,61 505,2 83 1,82 519,2
Exemplos 84-86
Os Exemplos 84-86 foram preparados a partir do intermediário H como se segue:
Intermediário H (40 mg, 0,083 mmol), EDAC (25 mg, 0,13mmol) e HOBt (16 mg, 0,12 mmol) foram agitados à
temperatura ambiente durante 2 hr depois o álcool ROH correspondente (lmL) e base de Hunig (38 mL, 0,22 mmol) foram sucessivamente adicionados seguido de agitação durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi sujeita a HPLC preparativa de fase reversa para obter os compostos titulo.
Exemplo Estrutura tempo de retenção MH+
84 2,00 492,3 85 2,54 520,6 86 2,45 520,3
Exemplo 87
A uma solução de aldeído [Exemplo 47] (0,040 g, 0,114 mmol) em DMF (1 mL) à temperatura ambiente foi adicionada 2-cloroquinoxalina (0,0188 g, 0,114 mmol), hidreto de sódio (0,0054 mg, 0,138 mmol), iodeto de N,Ν'-dimetilimidizólio (0,084 mg, 0,038 mmol) e ácido p-toluenosulfínico, sal de sódio (0,008 mg, 0,044 mmol). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a solução foi aquecida a 80°C e porções adicionais de iodeto de N,Ν'-dimetilimidizólio e hidreto de sódio foram adicionadas. Após lha reação foi arrefecida à rt e água foi adicionada. 0 precipitado resultante foi recolhido e purificado adicionalmente por HPLC preparativa de fase reversa para suportar o composto titulo (0,003 g).). Tempo de retenção HPLC (min): 3,61, PM: 477,5, LCMS[M+H]+= 478.
Exemplo 88
Etapa A: (88A)
Ao Exemplo 2 (500 mg) foi adicionado cloreto de tionilo (6 mL) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min à temperatura ambiente, o cloreto de tionilo foi evaporado sob pressão reduzida suportando 88A como um sólido branco (sal HC1, 580 mg)
Etapa B: A uma solução de cloreto ácido 88A (0,020 g, 0,048 mmol) e anisol (0,026 mL, 0,238 mmol) em 1,2-dicloroetano (1 mL) a 0°C foi adicionada tricloreto de alumínio (0,0095 g, 0,071 mmol). Após 2 hr a 0°C a solução foi aquecida à temperatura ambiente e foi adicionado tricloreto de alumínio adicional (0,140 g) . Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a reação foi extinta com água (0,2 mL) e o solvent foi evaporado. O resíduo foi recristalizado a partir de um mínimo de metanol/água e recolhido por filtração para suportar o composto título (0,0065 g) .) . Tempo de retenção HPLC (min) : 3,29, PM: 455,5, LCMS[M+H]+= 456.
Exemplos 89-96
Os compostos seguintes foram obtidos de uma maneira semelhante ao Exemplo 88.
96
414,5 2,49 415
Exemplo 97
Etapa A: (97A)
Uma mistura de 3-fluoronitrobenzeno (10,0 g, 71 mmol), morfolina (27 mL) e DMSO (118 mL) foi agitada a 110°C durante 36 h depois arrefecida à rt e vertida para 800 mL de água. A mistura resultante foi agitada durante 20 min e o sólido foi recolhido por filtração a vácuo e seco em vácuo para suportar 13,6 g (92%) de 97A como um sólido amarelo brilhante.). LCMS (M+H+) = 209,1. Tempo de retenção HPLC: 1,48 min.
Etapa B:
(97B) A uma pasta fluida de 97A (13,6 g, 65 mmol) em metanol (225 mL) à temperatura ambiente foram sucessivamente adicionados formato de amónio (20,5 g, 326 mmol) e 10% paládio em carvão (2,0 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado claro foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre água (50 mL) e acetato de etilo (150 mL). As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) , secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados em vácuo para suportar 10,8 g (93%) de 97B como um sólido bronzeado. LCMS (M+H+) = 179,2.
Etapa C:
(97C) A uma asta fluída de 2,0 g (4,2 mmol) do composto
(sintetizado conforme descrito no documento WO 02/40486) em 12 mL de metanol anidro foi adicionada 18 mL de uma solução 4 N de ácido clorídrico anidro em dioxano à temperatura ambiente. A solução clara resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e a mistura da reação foi concentrada em vácuo. O óleo resultante foi dissolvido em 16 mL de 1,5 N solução de hidróxido de potássio aquosa e aquecida a 50 °C durante 3 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 50 mL de água e foi adicionado 10% ácido hidroclorídrico aquoso até pH ser aproximadamente 3 ou 4. O produto precipitado resultante foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com 50 mL de água e seco em vácuo para suportar 1,47 g (99%) de 97C como um sólido branco. Uma amostra analítica de 97C foi preparada por recristalização a partir de 10% acetonitrilo aquoso. ΤΗ NMR (CD3OD): δ 8,21 (br s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,89-7,91 (m, 2H) , 7,67 (br s, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 3,40 (q, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) , LCMS (M+H+) = 354,2, HPLC: 2,24 min.
Etapa D: Composto título
Uma mistura de 97C (40 mg, 0,11 mmol) , HATU (65 mg, 0,17 mmol), diisopropilamina (20 mL, 0,11 mmol) e 97B (39 mg, 0,22 mmol) em 0,3 mL de N-metilpirrolidinona foi aquecida a 80°C durante 16 h e a mistura da reação foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa para suportar 41 mg (74%) do composto título como um sólido bronzeado claro. ΤΗ NMR (CD3OD com TFA) : δ 8,28 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H) , 8,11 (d, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7,58 (t, 2H) , 7,47 (d, 1H) , 3,44 (q, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 1,26 (t, 3H) , LCMS (M+H+) = 497,5. Tempo de retenção HPLC: 3,30 min.
Exemplo 98
O composto titulo foi preparado conforme descrito para a preparação do Exemplo 97 substituindo 97C* na Etapa C com Exemplo o composto 70 no documento WO 02/40486. LCMS (M+H+) = 590,2. Tempo de retenção HPLC: 3,26 min.
Exemplo 99
O composto título foi preparado conforme descrito para a preparação do Exemplo 97 substituindo 97C* na Etapa C com Exemplo o composto 70 no documento WO 02/40486 e substituindo 97B com 4-aminopiridina na Etapa D. LCMS (M+H+) = 506,4. Tempo de retenção HPLC: 2,95 min.
Exemplo 100
O composto título foi preparado conforme descrito para a preparação do Exemplo 97 substituindo 97C* na Etapa C com Exemplo o composto 70 no documento WO 02/40486 e substituindo 97B com 2-aminopiridina na Etapa D. LCMS (M+H+) = 590,2. Tempo de retenção HPLC: 3,01 min.
Exemplos 101-104
Os compostos seguintes foram preparados de uma maneira semelhante à descrita para o exemplo 100.
Exemplo 105
Etapa A:
Uma solução de cloreto de 3-nitro-4-metilbenzoilo (215 mg, 1,08 mmol) e cloridrato de N-tolil-3-tert-butil-5-aminopirazol (287 mg, 1,08 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada DIPEA (0,38 mL, 2,2 mmol) e a mistura da reação agitada durante 2h. A reação foi concentrada para um óleo que foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e lavado consecutivamente com NaHCCt aquoso, água, IN HC1, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para um óleo que foi purificado através de cromatografia em coluna (10% depois 30% EtOAc/hexano) para originar o nitroamida (420 mg, 99%) .
Os sólidos anteriores foram dissolvidos em EtOH (156 mL) e adicionados 5% Pd-C (húmido, 10035 mg) e evacuados e preenchidos de novo sob um balão de hidrogénio. A reação foi agitada durante 32h, filtrada e concentrada para um sólido branco que foi utilizado sem purificação adiiconal (403 mg, 99%), LRMS 363,6 (M+H).
Etapa B: Composto título O composto título foi preparado a partir do intermediário obtido na Etapa A seguindo o procedimento descrito para os exemplos 1 e 2.
Exemplo 106
Etapa A:
(106A)
Uma mistura de 3,5-difluoronitrobenzeno (4,1 g, 26 mmol) e morfolina (11 mL) foi aquecida a 100°C durante 16 h depois arrefecida à rt durante a noite. O sólido resultante foi recolhido por filtração a vácuo e dissolvido em cloreto de metileno (250 mL) e a solução foi sucessivamente lavada com IN HC1 aquoso (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL), depois seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado em vácuo para suportar 4,0 g (69%) de 106A como um sólido amarelo. LCMS (M+H+) = 227,2. Tempo de retenção HPLC: 2,85 min.
Etapa B:
(106B)
Uma mistura de 106A (4,0 g, 18 mmol) e 10% paládio em carvão (0,4 g) em 150 mL de etanol foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo para suportar 3,4 g (96%) de 106B como um sólido esbranquiçado. LCMS (M+H+) = 197,1. Tempo de retenção HPLC: 0,92 min .
Etapa C: Composto título O composto título foi preparado conforme descrito para a preparação do Exemplo 97 substituindo 97B com 106B na Etapa D. LCMS (M+H+) = 532,0. Tempo de retenção HPLC: 3,04 min.
Exemplo 107
O composto título foi preparado conforme descrito para a preparação do Exemplo 97 substituindo 97C* na Etapa C com Exemplo o composto 70 no documento WO 02/40486 e substituindo 97B com 106B na Etapa D. LCMS (M+H) = 608,5.
Tempo de retenção HPLC: 3,52 min.
Exemplo 108
Etapa A: (108 A)
Uma mistura de 3-fluoronitrobenzeno (1,0 g, 7,1 mmol) e 1-metilpiperizina (5 mL) foi aquecida a 130°C durante 3 dias. Após arrefecer à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etilo (4 x 40 mL). A concentração dos extratos combinados produziu um óleo vermelho escuro que foi dissolvido em diclorometano (75 mL) e lavado com 1 N HC1 aquoso (3 x 25 mL) . Os extratos aquosos acídicos combinados foram neutralizados para pH □ 7 por adição de 3 N solução de hidróxido de potássio aquosa e extraídos com diclorometano (3 x 40 mL) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (40 mL) , secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados em vácuo para suportar 0, 92 g (59%) de 108A como um óleo castanho escuro. LCMS (M+H+) = 222,1. Tempo de retenção HPLC: 0,97 min.
Etapa B:
(1G8B) 108B foi preparado conforme descrito para a preparação do 106B. LCMS (M+H+) = 192,3. Tempo de retenção HPLC: 0,17 min.
Etapa C: Composto titulo O composto título foi preparado conforme descrito para a preparação do Exemplo 97 substituindo 97B com 108B na Etapa D. LCMS (M+H+) = 527,3. Tempo de retenção HPLC: 2,14 min.
Exemplo 109
O composto título foi preparado conforme descrito para a preparação do Exemplo 97. LCMS (M+H+) = 571,4. Tempo de retenção HPLC: 2,22 min.
Exemplo 110
Etapa A: (11ÓA)
Uma mistura de 3-fluoronitrobenzeno (1,0 g, 7,1 mmol), pirazol (0,58 g, 8,5 mmol) e carbonato de césio (2,8 g, 8,5 mmol) em 4 mL de N-metilpirrolidinona foi aquecida a 100°C durante 17 h. Após arrefecer à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (75 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 75 mL) e os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados em vácuo para suportar 1,7 g (71 %) de 110A como um óleo vermelho escuro. LCMS (M+H+) = 190,1. Tempo de retenção HPLC: 2,42 min.
Etapa B:
(110B)
Uma mistura de 110A (0,95 g, 5,0 mmol) e 10% paládio em carvão (0,27 g) em 10 mL de acetato de etilo foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 17 h. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado resultante foi concentrado em vácuo para suportar 0,73 g (91%) de 110B como um óleo amarelo pálido. LCMS (M+H+) =160,1. Tempo de retenção HPLC: 0,74 min.
Etapa: Composto título O composto título foi preparado conforme descrito para a preparação do Exemplo 97 substituindo 97B com 110B na Etapa D. LCMS (M+H+) = 495,3. Tempo de retenção HPLC: 2,91 min.
Exemplo 111 0 composto título foi preparado conforme descrito para a preparação do Exemplo 97. LCMS (M+H+) = 539,3. Tempo de retenção HPLC: 2,97 min.
Exemplo 112
Etapa A: (112 A)
Uma mistura de 3-bromonitrobenzeno (1,0 g, 5,0 mmol), imidazol (0,51 g, 7,5 mmol), 1,10-fenantrolina (0,89g, 5,0 mmol), dibenzilidenoacetona (0,06 g, 0,25 mmol), carbonato de césio (1,8 g, 5,5 mmol), e aduto de cobre (II) triflatobenzeno (0,12 g, 0,25 mmol) em 1 mL de xiloenos foi aquecida a 120°C durante 36 h. Após arrefecer à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com diclorometano (100 mL) e lavada com solução de cloreto de amónio aquosa saturada (2 x 50 mL) e 1 N HC1 aquoso (2 x 75 mL) . As porções aquosas acídicas combinadas foram neutralizadas para pH □ 7 adicionando 3N KOH aquoso e depois extraídas com diclorometano (3 x 40 mL) . Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (30 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados em vácuo para suportar 0,55g (58%) de 112A como um semi-sólido vermelho escuro. LCMS (M+H+) = 190,1. Tempo de retenção HPLC: 0,44 min. (112B)
Etapa B:
Uma mistura de 112A (0,55 g, 2,9 mmol) e 10% paládio em carvão (0,15 g) em 15 mL de metanol foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 17 h. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado resultante foi concentrado em vácuo para suportar 0,36 g (77%) de 112B como um sólido amarelo pálido. LCMS (M+H+) = 160,1. Tempo de retenção HPLC: 0,19 min.
Etapa C: Composto titulo O composto titulo foi preparado conforme descrito para a preparação do Exemplo 97 substituindo 97B com 112B na Etapa D. LCMS (M+H+) = 495,2. Tempo de retenção HPLC: 2,12 min.
Exemplo 113
O composto titulo foi preparado conforme descrito para a preparação do Exemplo 97. LCMS (M+H+) = 539,3. Tempo de retenção HPLC: 2,32 min.
Exemplo 114
(114 A)
Etapa A: A uma mistura de 3 bromonitrobenzeno (1,0 g, 5,0 mmol), 2-pirrolidinona (0,50 g, 5,9 mmol), carbonato de potássio (1,37 g, 9,9 mmol), e trans-1,2-ciclohexanodiamina (0,06 mL, 0,50 mmol) foram sucessivamente adicionados 2,5 mL de 1,4-dioxano anidro e iodeto de cobre (I) (94 mg, 0,50 mmol) e os conteúdos foram aquecidos a 110°C durante 24 h. Após arrefecer à temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre água (50 mL) e acetato de etilo (75 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional (2 x 50 mL) e os extratos combinados foram lavados com salmoura (30 ml) , secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados em vácuo para suportar o produto em bruto como um sólido castanho escuro. A purificação por cromatografia em flash em gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de 70% acetato de etilo em hexanos para 100% acetato de etilo originou 0,68 g (68%) de 114A como um sólido amarelo pálido após concentração em vácuo. LCMS (M+H+) = 208,1. Tempo de retenção HPLC: 2,11 min.
Etapa B:
(114B)
Uma mistura de 114A (0,68 g, 3,3 mmol) e 10% paládio em carvão (0,35 g) em 10 mL de metanol foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 17 h. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado resultante foi
concentrado em vácuo para suportar 0,55 g (95 %) de 114B como um sólido esbranguiçado. LCMS (M+H+) = 177,1. Tempo de retenção HPLC: 0,34 min.
Etapa C: Composto título O composto título foi preparado conforme descrito para a preparação do Exemplo 97 substituindo 97B com 114B na Etapa D. LCMS (M+H+) = 512,2. Tempo de retenção HPLC: 2,68 min.
Exemplo 115
O composto título foi preparado conforme descrito para a preparação do Exemplo 97. LCMS (M+H+) = 556,3. Tempo de retenção HPLC: 2,77 min.
Exemplo 116 (Referência)
Etapa A:
(116A) A uma solução de 4-metil-3-nitroanilina (3,93 g, 25,8 mmol) em 200 mL de diclorometano à temperatura ambiente sob árgon foi adicionado cloreto de 2-cloropiridina-4-carbonilo (5,00 g, 28,4 mmol) seguido de trietilamina (8,0 mL, 56,7 mmol) através de uma seringa e a mistura resultante foi agitada durante 2 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi triturado com 20 mL de diclorometano e o sólido foi recolhido por filtração para produzir 7,50 g (99,6%) de 116A como um sólido amarelo. Tempo de retenção HPLC: 3,13 min. MH+ (m/z) 292,3.
Etapa B: A 116A (7,50 g) foi adicionada 50 ml de morfolina e a mistura foi aquecida a 100°C sob árgon durante 20 h depois arrefecida à rt e lentamente vertida para água gelada (600 mL) com agitação. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e o sólido resultante foi recolhido por filtração e seco em vácuo para suportar 5,50 g (62,5%) de 116B como um sólido amarelo claro. Tempo de retenção HPLC: 2,39 min. MH+ (m/z) 343,4.
Etapa C:
(116C)
Ao composto 116B (1,50 g) em etanol absoluto (100 mL) foi adicionada 10% paládio em carbono (200 mg) e a mistura foi agitada sob hidrogénio (30 psi) durante 6 h. A solução foi filtrada através de uma almofada de celite e o solvente foi removido em vácuo para originar 1,33 g de 116C como um sólido amarelo claro. Tempo de retenção HPLC: 0,94 min. MH+ (m/z) 313,3.
Etapa D:
116D O composto 116C (0,20 g, 0,58 mmol) e 4-cloro-5- metilpirrolotriazina-6-etilcarboxilato (0,14 g, 0,58 mmol) em DMF anidro foi agitado à temperatura ambiente durante 20h. A reação foi diluída em água gelada e bicarbonato de sódio aquoso saturado e o sólido precipitado resultante foi recolhido e lavado com água para originar 0,30 g de 116D como um sólido amarelo claro. Tempo de retenção HPLC: 2,96 min. MH+ (m/z) 516,2.
Etapa E:
116E 116D (0,30 g, 0,58 mmol) em 3 mL de IN hidróxido de sódio e 2 mL de metanol foi aquecida a 60 °C durante 4 h. Metanol foi removido em vácuo e a mistura aquosa foi acidificada com IN HC1 aquoso para pH □ 2. O sólido resultante foi recolhido e lavado com água para originar 0,24 g de 116E como um sólido amarelo pálido. Tempo de retenção HPLC: 2,26 min. MH+ (m/z) 488,2.
Etapa F:
Composto título 116E (40 mg, 0,082 mmol) , EDAC (19 mg, 0, 098 mmol), HOBt (13 mg, 0,098 mmol) e base de Hunig (43 mL, 0,25 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante 0,5 h e cloridrato de etilamina (13 mg, 0,16 mmol) foi adicionada seguido de agitação durante a noite. A mistura da reação em bruto foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa para originar 28 mg do composto título como um sólido branco. Tempo de retenção HPLC: 2,12 min. MH+ (m/z) 515,1.
Exemplo 117 (Referência)
0 composto título foi preparado a partir de 116E conforme descrito na etapa F para a preparação do Exemplo 116. Tempo de retenção HPLC: 2,82 min. MH+ (m/z) 591,2. Exemplo 118 (Referência)
0 composto título foi preparado a partir de 116E conforme descrito na etapa F para a preparação do Exemplo 116. Tempo de retenção HPLC: 1,82 min. MH+ (m/z) 592,2. Exemplo 119 (Referência)
Etapa A:
(119A) 3-Fluorobenzonitrilo (10,0 g, 82,6 mmol) e morfolina (40 mL, 0,45mol) em DMSO (70 mL) foi aquecido a 100°C durante 3 dias. A mistura foi arrefecida à rt e vertida para 500 mL de água fria. O sólido resultante foi recolhido por filtração para originar 9,52 g de 119A como um sólido rosa. Tempo de retenção HPLC: 2,30 min. MH+ (m/z) 189,2. (119B)
Etapa B:
Uma mistura de 119A (9,50 g) em 6N ácido sulfúrico aquoso (80 mL) foi trazida a refluxo durante 20 h. Após arrefecimento para 0°C, a mistura foi trazida a um pH de 2 pela lenta adição de solução de hidróxido de sódio aquosa (50% p/p) . Após agitação durante 15 min, o sólido resultante foi recolhido por filtração e lavado com água depois triturado com acetato de etilo (600 ml). O filtrado aquoso foi extraído com acetato de etilo adicional (450 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados em vácuo para suportar 9,50 g de 119B como um sólido rosa claro. Tempo de retenção HPLC: 1,94 min. MH+ (m/z) 208,1.
Etapa C:
(119C) A 119B (10,3 g, 50,0 mmol) em diclorometano anidro (300mL) à temperatura ambiente foi adicionado lentamente cloreto de oxalilo (5,2 mL, 60,0 mmol) seguido de 1 gota de DMF anidro. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e o solvente foi removido em vácuo para suportar um óleo que foi dissolvido em diclorometano anidro (200 mL) . A esta solução foi adicionada 4-metil-3-nitroanilina (50 mmol) seguida da adição lenta de trietilamina (20 mL, 140 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com diclorometano (400mL) e lavada com água (150 mL x 2), bicarbonato de sódio aquoso saturado (150mL x 2), depois seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para suportar o produto em bruto que foi recristalizado a partir de acetato de etilo para originar 9,57 g (56%) de 119C como um sólido amarelo. Tempo de retenção HPLC: 3,07 min. MH+(m/z) 342,1.
Etapa D:
(119D) O composto 119D foi preparado conforme descrito para o composto 116C.
Etapa E:
(Π9Ε) 119E foi preparado a partir de 4-cloro-5-metilpirrolotriazina-6-etilcarboxilato conforme descrito para 116D substituindo o composto 119D pelo composto 116C. Tempo de retenção HPLC: 3,39 min. MH+ (m/z) 515,1.
Etapa F:
(119F) 119F foi preparado a partir de 119E conforme descrito para 116E. Tempo de retenção HPLC: 2,78 min. MH+ (m/z) 487,2. Etapa G: Composto titulo O composto titulo foi preparado a partir de 119F conforme descrito na Etapa F para a preparação do Exemplo 116. Tempo de retenção HPLC: 2,68 min. MH+ (m/z) 514,1. Exemplos 120-123 (Referência)
Os Exemplos 120-123 foram preparados conforme descrito para o Exemplo 119.
Exemplo 124 (Referência)
(124A)
Etapa A: 0 composto 124A foi preparado a partir de 4-metil-3-nitroanilina utilizando o mesmo procedimento utilizado para o composto 116A substituindo cloreto de 3,5- difluorobenzoilo por cloreto de 2-cloropiridina-4-
carbonilo.
Etapa B: (124B) 0 composto 124A (12,2 g) em 80 mL de morfolina foi trazido a refluxo sob árgon durante 3 dias. A mistura resultante foi arrefecida à temperatura ambiente e vertida em água gelada (1000 mL) com agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e o sólido resultante foi recolhido por filtração e seco em vácuo para suportar 14,6 g de 124B como um sólido amarelo claro. Tempo de retenção HPLC: 3,35 min. MH+ (m/z) 360,1.
Etapa C:
(124C) O composto 124C foi preparado a partir por hidrogenação utilizando catalisador Pd/C e hidrogénio.
Etapa D: (124D) 124D foi preparado a partir de 4-cloro-5-metilpirrolotriazina-6-etilcarboxilato conforme descrito para 116D substituindo o composto 124C pelo composto 116C. Tempo de retenção HPLC: 3,59 min. MH4 (m/z) 533,3.
Etapa E:
(124E) 124E foi preparado a partir de 124D conforme descrito para 116E. Tempo de retenção HPLC: 3,06 min. MH+ (m/z) 505,0. Etapa F: Composto titulo O composto titulo foi preparado a partir de 124E conforme descrito na Etapa F para a preparação do Exemplo 116. Tempo de retenção HPLC: 2,93 min. MH+ (m/z) 532,1. Exemplos 125-147 (Referência)
Os Exemplos 125-147 foram preparados conforme descrito para o Exemplo 124.
Exemplo 148 (Referência)
Etapa A:
(148 A) 148A foi preparado a partir de 4-cloro-5-metilpirrolotriazina-6-etilcarboxilato conforme descrito para 116D substituindo 2-metil-5-nitroanilina pelo composto H6C. Tempo de retenção HPLC: 3,55 min. MH+ (m/z) 356,3.
Etapa B: (Í48B) 148B foi preparado a partir de 148A conforme descrito para 116E: Tempo de retenção HPLC: 2,89 min. MH+ (m/z) 328,1.
Etapa C:
(148C) 0 composto 148C foi preparado a partir de 148B conforme descrito na Etapa F para a preparação do Exemplo 116 substituindo cloridrato de etilamina com (S) - (oí) - - metilbenzilamina. Tempo de retenção HPLC: 3,32 min. MH+ (m/z) 431,2.
Etapa D:
(148D) 0 composto 148D foi preparado por hidrogenação utilizando catalisador Pd/C e hidrogénio.
Tempo de retenção HPLC: 2,37 min. PM (m/z) 401,3.
Etapa E: Composto título A uma solução à temperatura ambiente de 148D (30 mg, 0,075 mmol) em DMF anidro (0,3 mL) foram sucessivamente adicionados trietilamina (0,14 mmol) e cloreto de 2-metilbenzoilo (0,11 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura da reação crua foi sujeita a purificação por HPLC preparativa de fase reversa para suportar o composto título. Tempo de retenção HPLC: 3,37 min. MH+ (m/z) 519,2.
Exemplos 149-206 (Referência)
Os seguintes compostos foram preparados conforme descrito para a preparação do Exemplo 148 substituindo (S)-(a)-(-)-metilbenzilamina na Etapa C com a amina apropriada e substituindo cloreto de 2-metilbenzoilo na Etapa E com o cloreto ácido apropriado.
Exemplo 207 (Referência)
Etapa A
Uma suspensão de cloropirrolotriazina (2,03 g, 8,47 mmol) e 3-nitro-5-metilanilina (1,41 g, 9,3 mmol) em DMF (25 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Água (125 mL) foi adicionada ao longo de 30 min e a solução agitada durante 1 h momento no qual o pH foi ajustado para neutro com NaHC03 aquoso saturado. Os sólidos foram filtrados, lavados com água e secos para originar o composto A (2,589 g, 85% rendimento) como um sólido bronzeado pálido.
Etapa B:
A uma solução do composto A (825 mg, 2,32 mmol) em THF (2 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado IN NaOH (6 mL) e a reação aquecida a 60°C durante 24 h. A mistura da reação foi arrefecida, concentrada para remover os solventes orgânicos e o pH foi ajustado para neutro com 1 N HC1. Os sólidos foram filtrados, lavados com água e secos para originar o composto B. LCMS (M+H+) =328,1. HPLC (Condição
A): 3,40 min.
Etapa C:
Uma solução do composto B (2,32 mmol) , EDC1 (489 mg, 2,55 mmol) e HOBt (34 5 mg, 2,55 mmol) em DMF (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante lhe depois tripropilamina (0,38 mL, 6,4 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada durante 4 h e foi adicionada água para precipitar o produto. Os sólidos foram filtrados e purificados através de cromatografia em coluna em sílica (33% acetato de etilo\hexanos) para originar o composto C (0,79 g, 93% rendimento) como um sólido branco. ΤΗ NMR (CDC13) : δ 9,11 (s, 1H) , 7,92 (m, 2H) , 7,71 (s, 1H) , 7,36 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,82 (br m, 1H), 3,34 (q, J=6,7 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 1,58 (m, 2H) , 1,16 (t, J=7,5
Hz, 3H), LCMS (M+H+) = 369,3. HPLC (Condição A): 3,42 min.
Etapa D:
Uma solução do composto C (794 mg, 2,16 mmol) e 10% Pd/C (250 mg, húmido) em MeOH (20 mL) foi desgaseifiçada e preenchida de novo com hidrogénio três vezes e agitada durante 2 h. A solução foi filtrada e concentrada para originar o composto D (691 mg, 95% rendimento) . ΤΗ NMR (CDCI3) : δ 7,94 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 7,06 (d, J=8, 1 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J=8,l, 2,2 Hz, 1H) 5,86 (br m, 1H), 3,43 (q, J=6,6 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H),
2,27 (s, 3H) , 1,68 (m, 2H) , 1,02 (t, J=7,3 Hz, 3H) , LCMS (M+H+) = 339,2. HPLC (Condição A): 2,39 min.
Etapa E: Composto titulo A uma suspensão de 2,5 g (7,4 mmol) do composto D em 50 mL de CH2C12 foi adicionado 1,42 mL de DIPEA à temperatura ambiente. A mistura da reação foi arrefecida a 0°C e adicionado etilcloroformato (0,77 mL) . A reação foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e depois extinta com MeoH. Os solventes foram removidos e o produto precipitou com água (40 mL) . O produto foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com água (2x) depois dissolvido em MeOH quente, descolorado com carvão e recristalizado a partir de EtOH para originar 2,10 g (70%) do composto titulado como um produto puro.
Exemplos 208-233
Os compostos com a fórmula a seguir, em que W e Ba têm os valores listados no Quadro providenciados a seguir, foram preparados seguindo o mesmo procedimento descrito para o Exemplo 1, utilizando o cloreto, cloroformato ou isocianato ácido apropriado.
Exemplo 234 (Referência)
Etapa A:
Ácido p-tolilacético (0,6 g, 4,1 mmol) foi adicionado H2SO4 (5,5 mL) com arrefecimento num banho de gelo. NaNCg (0,35 g, 4,1 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada a 0-5 °C durante 8h. A solução foi vertida cuidadosamente em gelo e os sólidos filtrados e lavados com água para originar ácido 3-Nitro p-tolilacético (0,59 g, 74%) . O sólido cru (160 mg) foi hidrogenado sob balão de H2 em MeOH (15 mL) na presença de 10% Pd-C à temperatura ambiente durante 2h. A filtração originou ácido 3-amino p-tolilacético como um sólido amarelo (131 mg, 97%).
Etapa B: Ácido 3-amino p-tolilacético (131 mg, 0,8 mmol) e 1B (220 mg, 0,92 mmol) foi agitado durante 18h em DMF (2 mL). Água foi adicionada para precipitar o produto e o pH foi ajustado para 6 com NaHC03 aquoso. Os sólidos foram filtrados, lavados com água e secos para suportar o éster anterior (62%) .
Etapa C: Composto titulo
Ao ácido anterior (86 mg, 0,23 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado EDC (49 mg, 0,26 mmol) e HOBt (35 mg, 0,26 mmol) . A mistura foi agitada durante 1 h seguido pela adição de metilamina (0,25 ml, 2M em THF) . A reação foi agitada durante 18h depois adicionada água (12mL). Os sólidos foram filtrados para obter o composto titulo (75 mg, 84%) . (M + H)+: 395,2, Tempo de retenção HPLC: 2,85 min.
Exemplo 235 e 236 (Referência)
Os Exemplos 235 e 236 foram preparados a partir do
Exemplo 234 seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2 e 3.
Exemplo 237
Etapa A:
0 composto 1B foi hidrolisado com métodos de saponificação convencionais e unido com n-propilamina utilizando o método EDC/HOBt para fornecer a C-6 n-propilamida oxopirrolotriazina. Uma solução deste composto (1,65 g, 7 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado POCI3 (0,8 mL, 8,45 mmol) e DIPEA (1 mL, 5,6 mmol) e a solução aquecida a refluxo durante 10 h. A reação foi arrefecida e vertida em NaHC03 aquoso gelado. A solução foi extraída com EtOAc (3x) , seco sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada para originar o cloreto como um sólido amarelo (1,65 g, 93%) que foi utilizada sem purificação adicional.
Etapa B:
Uma solução de 3-nitro-4-metil benzamida (402 mg, 2,2 mmol) em dicloroetano (15 mL) foi adicionado anidrido propanóico (2,45 mmol) e DMAP (381 mg, 3,1 mmol) e a mistura da reação aquecida a 55 °C. Anidrido propanóico adicional (2,45 mmol) e DMAP (1,4 eq) foi adicionado e a temperatura da reação aumentada para 85 °C durante 2 h. O vaso da reação foi arrefecido e vertido para CH2C12 (50 mL) e água (25 mL) . A camada orgânica foi lavada com IN HC1 e salmoura, seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada em vácuo para um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna (15% depois 30% EtOAc/hexano) para originar o nitroimida (333 mg, 63%). O composto anterior (152 mg, 0,6 mmol) foi dissolvido em Et OH (6 mL) e adicionado 5% Pd-C (húmido, 35 mg) e evacuado e voltado a preencher sob um balão de hidrogénio. A reação foi agitada durante 2h, filtrada e concentrada para um sólido branco que foi utilizado sem purificação adicional (132 mg, 99%). A anilina anterior (20 mg) e cloreto (20 mg) foram combinados em DMF (0,25 mL) e agitados durante 18h. A solução foi adicionada água (1 mL) gota a gota e neutralizada com NaHC03 aquoso diluído. Os sólidos foram agitados rapidamente durante 2 h depois filtrados e lavados com água para originar 33,6 mg, 98% rendimento.
Exemplo 238
Etapa A: 3-nitro-4-metil benzamida (0,2g, 1,1 mmol) foi suspenso em dicloroetano (6 mL) e adicionado cloreto de oxalilo (0,12 mL, 1,3 mmol) a 0 °C. A solução foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitar durante 1 h seguido de aquecimento a refluxo durante 18h. A reação foi arrefecida, concentrada para remover voláteis e seca sob vácuo para originar o produto desejado que foi utilizado sem purificação adicional.
Etapa B:
Ao isocianato de acilo cru foi adicionado CH2CI2 (5 mL) e Et OH seco (1 mL) e a reação agitada durante 1 h. Os solventes foram removidos em vácuo e os sólidos filtrados com EtOAc e lavados com éter para originar um sólido branco (203 mg, 73%) . Os sólidos crus foram dissolvidos em MeOH (25 mL) e hidrogenados sob balão de hidrogénio na presença de 5% Pd-C durante 2 h para originar um sólido branco após filtração (174 mg, 97%) .
Etapa C: Composto titulo
Este sólido da etapa anterior foi unido com o cloreto de pirrolotriazina anterior em condições padrão para suportar o composto titulo em 55% rendimento.
Exemplos 239-267
Os Exemplos 239-267 foram preparados conforme descrito no Exemplo 238 reagindo o isocianato de acilo com uma amina apropriada.
Exemplos 268-284 (Referência)
Etapa A:
Uma solução de cloreto de 4-metil-3-nitrobenzilo (1,09 g, 5,87 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada ftalimida (0,86 g, 5,87 mmol) , Bu4NI (50 mg) e K2C03 (0, 97 g) e a mistura da reação agitada rapidamente durante 4 h. Água (40 mL) foi adicionada gota a gota e a pasta fluida foi agitada durante 15 min. Os sólidos foram filtrados e lavados com água para originar a amina protegida (l,68g, 97%).
Os sólidos anteriores (0,75g) foram suspensos em EtOH (25 mL) e adicionada hidrazina (0,39 mL) . A mistura da reação foi aquecida a 60 °C durante 8 h depois arrefecida. MeOH (25 mL) foi adicionado e a suspensão agitada rapidamente para separar os sólidos. O produto foi filtrado e enxaguado com MeOH (2x) para originar o produto (0,38 g, 90%) .
Etapa B:
A amina (0,38 g, 2,3 mmol) foi dissolvida em CH2C12 (10 mL) e arrefecida a 0 °C e adicionada DIPEA (0,44 mL, 2,5 mmol). Etilcloroformato (0,22 mL, 2,3 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante 5 minutos seguido da adição de MeOH (0,1 mL). A mistura foi concentrada para um óleo e dissolvida em EtOAc (30 mL) seguido de lavagem com água, NaHC03 aquoso diluído e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para um óleo. A purificação por cromatografia em coluna (25%EtOAc/hexano) suportou o produto nitro (500 mg, 92%). O produto anterior foi dissolvido em EtOH (5 mL) e EtOAc (5 mL) e adicionado 5% Pd-C (wet) seguido de evacuação e novo preenchimento com hidrogénio (3x). A mistura foi agitada durante lhe filtrada para originar o produto (177 mg, 99%) .
Esta amina foi depois unida e elaborada de uma maneira semelhante conforme apresentado no Exemplo 1 para originar os exemplos no Quadro providenciado a seguir.
Exemplos 285-290
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento apresentado no
Exemplo 31.
Exemplos 291-293 (Referência)
Etapa A:
Uma solução de 3-nitro-4-metilacetofenona (0,4 g, 2,23 mmol) em EtOH (12 mL) foi adicionada 5% Pd-C (húmido, 100 mg) . O frasco foi evacuado e preenchido de novo sob balão de hidrogénio (3x) . A reação foi agitada durante 3 h, filtrada e concentrada para originar 3-amino-4-metilacetofenona (330 mg, 99%).
Etapa B: 3-amino-4-metilacetofenona foi depois unida com 1B como no Exemplo 1 e elaborada para a C-6 amida de uma maneira semelhante à do Exemplo 2 e 3 para produzir os compostos listados no Quadro a seguir.
Ex. N.2 W J HPLC MS tempo de retenção (M+H)+ (min.) 2 91 - OCH2CH3 -CH3 3, 75 353, 3 292 -NHCH2CH3 -CH3 2,84 352,3 293 -NHCH2CH2CH3 -CH3 3, 08 366,4 Exemplo 294 (Referência)
Etapa A:
Uma solução de 3-nitro-4-metilacetofenona (0,1 g, 0,53 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado Accufluor e a solução aquecida a refluxo durante 18h. A reação foi arrefecida, concentrada e suspense em CH2CI2. A solução foi filtrada e os filtrados orgânicos foram lavados com NaHCCç saturado e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada para um óleo que foi purificado através de cromatografia em coluna (10% o 25% EtOAc/hexano) para forncer o produto anterior (70 mg, 54%) .
Etapa B: Composto título
Este produto foi reduzido para a amina de uma maneira idêntica à dos exemplos anteriores para fornecer 60 mg (98%) que foi unido diretamente com o intermediário obtido na Etapa A na preparação do Exemplo 237, para suportar 73 mg do quetal crú que foi tratado com 3N HC1 (0,1 mL) em acetona (3 mL) durante 2 d. A reação foi neutralizada com NaHCCL aquoso saturado e diluído com água (3 mL) . Os sólidos foram filtrados para originar 55,3 mg do composto titulo.
Exemplo 295 (Referência)
Etapa A:
Uma solução de cloreto de 3-nitro-4-metilbenzoilo (1,6 g) em THF (50 mL) e MeCN (50 mL) foi adicionado trimetil- silildiazometano (5 mL, 2M em hexanos) e TEA (1,4 mL) a 0 °C. A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 24 h. Os voláteis foram removidos em vácuo para originar 3,3 g de um sólido amarelo crú. Uma porção foi purificada através de cromatografia em coluna (25% EtOAc/hexano). A diazocetona anterior (44 mg, 0,22 mmol) foi dissolvida em CH2C12 (1 mL) e EtOH (0,09 mL) e adicionado BF3OEt2 (0,006 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 90 min e foi feita uma segunda adição de BF3OEt2 (0,005 mL). A mistura da reação foi agitada durante 16 h e purificada diretamente através de uma tomada de gel de sílica para suportar a cetona (42,1 mg, 88%).
Etapa B:
A cetona foi reduzida para o álcool amino de uma maneira idêntica que os exemplos anteriores e unida à cloropirrolotriazina como no Exemplo 1 para originar o álcool (58 mg).
Etapa C: Composto título O álcool (56 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em CH2C12 e adicionado PCC (36,3 mg, 0,17 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, filtrada através de celite e purificada por cromatografia em coluna (25% EtOAc/hexano) para originar a cetona (44 mg, 79%).
Exemplos 296-305
Os Exemplos 296-305 foram preparados de acordo com o procedimento apresentado no Exemplo 31.
Exemplos 306-307
Os Exemplos 306-307 foram preparados seguindo o mesmo procedimento descrito para o Exemplo 3.
Exemplos 308-311
Os Exemplos 308-311 foram preparados seguindo procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 48.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 6277989 B [0004] • US 6130235 A [0004] • US 6147080 A [0004] • US 5945418 A [0004] • US 6251914 B [0004] • US 5977103 A [0004] • US 5658903 A [0004] • US 5932576 A [0004] • US 6087496 A [0004] • WO 0056738 A [0004] • WO 0127089 A [0004] • WO 0134605 A [0004] • WO 0012497 A [0004] • WO 00567338 A [0004] • WO 0012074 A [0004] • US 57382900 A [0005] • WO 0071129 AI [0005] • US 036293 A [0005] [0070] [0073] [0111] • US 24987700 P [0005] • US 31056101 P [0005] • WO 0114378 AI [0005] • US 4200750 A [0052] • WO 0240486 A [0182] [0184] [0186] [0188] [0199]
Documentos de não patente citados na descrição • HENRY et al. Drugs Fut., 1999, vol. 24, 1345-1354 [0002] • SALITURO et al. Curr. Med. Chem., 1999, vol. 6, 807- 823 [0002] • RANKIN et al. Br. J. Rheumatol., 1995, vol. 34, 334- 342 [0002] • MORELAND et al. Ann. Intern. Med., 1999, vol. 130, 478-486 [0002] • RAINGEAUD et al. Mol. Cell. Biol., 1996, 1247-1255 [0063]
Lisboa, 27 de Julho de 2015

Claims (23)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula (I*):
    ou enantiómeros, diastereómeros, sais e solvatos do mesmo em que X é selecionado de -0-, -0C(=0)-, -S-, -S(=0)-S02-, - C (=0) —C02— , NRg-, -NRgC(=0)-, -NRgC (=0) NR9, -NR8C02-, - NR8S02- -NR8S02NR9-, —S02NR8 —, -C (=0) NR8-, halogénio, nitro e ciano ou X está ausente; Y é -C (=0)NH-; B é cicloalquilo, heterociclo ou heteroarilo opcionalmente substituído; ou arilo substituído com um Rn e zero a dois R42; ou é selecionado de -C(=0)Ri3, -C02Ri3 e -C (=0) NRi3R43a; Ri e R5 são selecionados independentemente de hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, -OR44, -SR44, -0C(=0)R44, C02R14, -C(=0)NR14R14a, -NR44R44a, -S(=0)R44, -S02R44, - S02NRi4R44a, -NRi4S02NRi4aR44b, -NR44aS02Ri4, -NR44C (=0) R44a, NR44C02Ri4a, -NR44C (=0) NR44aRi4b, halogénio, nitro e ciano; R2 é hidrogénio ou C4-4alquilo; R3 é hidrogénio, metilo, perfluorometilo, metoxi, halogénio, ciano, NH2 ou NH(CH3); R4 é selecionado de: (a) hidrogénio, desde que R4 não seja hidrogénio se X é -S(=0)-, — S02 —, NR8C02- ou -NR8S02-; (b) alquilo, alquenilo e alquinilo opcionalmente substituído com ceto e/ou um a quatro R47; (c) arilo e heteroarilo opcionalmente substituído com um a três Ri6; e (d) heterociclo e cicloalquilo opcionalmente substituído com ceto e/ou um a três Ri6; ou (e) R4 está ausente se X é halogénio, nitro ou ciano; Rg é anexado a qualquer átomo de carbono disponível do anel fenilo A e em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquilo, halogénio, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquissulfonilo, sulfonamida, fenilo, benzilo, ariloxi e benziloxi, em que cada grupo R6, por sua vez, pode ser ainda substituído por um a dois Ris; R8 e Rg são selecionados independentemente de hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, cicloalquilo, heterociclo e heteroarilo; Rn é selecionado de cicloalquilo, heterociclo e heteroarilo opcionalmente substituído; R12 é selecionado de alquilo, R17 e Cmalquilo substituído com ceto (=0) e/ou um a três Ri7; R13 e Ri3a são selecionados de hidrogénio, alquilo e alquilo substituído; R14, R14 e Ri4b são selecionados independentemente de hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, cicloalquilo, heterociclo e heteroarilo, exceto quando R14 é junto a um grupo sulfonilo como em -S(=0)Ri4, -SO2R14 e - NR14aS02Ri4, então R24 não é hidrogénio; Ri6 é selecionado de alquilo; Rn e Ci-4alquilo substituído com ceto (=0) e/ou um a três R27; R27 é selecionado de halogénio, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR23, -OR23, -NR23R24, -NR23S02R25, -S02R25, -S02NR23R24, -C02R23, - C(=0)R23, -C (=0)NR23R24, -0C(=0)R23, -0C (=0)NR23R24a, NR23C (=0) R24, -NR23C02R24; arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído com um a três R26; ou cicloalquilo ou heterociclo opcionalmente substituído com ceto(=0) e/ou um a três R26; Ris e R26 são selecionados independentemente de Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, halogénio, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, Ci-4alquilamino, aminoCi-4alquilo, hidroxi, hidroxiCi-4alquilo, alcoxi, Ci-4alquiltio, fenilo, benzilo, feniloxi e benziloxi; R23 e R24 são cada independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquilo substituído, alquenilo substituído, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclo; R25 é selecionado de alquilo, alquilo substituído, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterociclo; e m é 0, 1, 2 ou 3; em que o termo "alquilo substituído" significa um grupo alquilo substituído por um a quatro substituintes selecionados de halogénio, hidroxi, alcoxi, ceto (=0), alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, NRaRb, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino, arilamino, aralcanoilamino, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, -S02NRaRb, nitro, ciano, -C02H, -CONRaRb, alcoxicarbonilo, arilo, guanidino e heteroarilos ou heterociclos, em que Ra e Rb são selecionados de hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo e heterocicloalquilo e em que o substituinte no alquilo pode opcionalmente, por sua vez, ser ainda substituído, em cujo caso será substituído com um ou mais de Ci-4alquilo, C2-4alquenilo, halogénio, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, Ci_ 4alquilamino, aminoCi-4arquilo, hidroxi, hidroxiCi-4alquilo, alcoxi, alquiltio, fenilo, benzilo, feniloxi e/ou benziloxi; em que o termo "alquenilo substituído" significa um grupo alquenilo substituído por um a dois substituintes, selecionados daqueles mencionados anteriormente para grupos alquilo substituídos; e em que o termo "cicloalquilo," significa cicloalquilo que pode ter 0 a 3 substituintes selecionados de grupos Rc e/ou de ceto (onde apropriado) que, por sua vez, podem ser substituídos com um a três grupos Rd, em que Rc em cada ocorrência é selecionado de alquilo, alquilo substituído, halogénio, trifluorometoxi, trifluorometil, -SR, -OR, -NRR', -NRS02R' , -S02R, -S02NRR', -C02R' , -C(=0)R', -C(=0)NRR', -0C (=0) R' , -0C(=0)NRR', - NRC(=0)R', NRC02R', fenilo, C3-7 cicloalquilo e heterociclo ou heteroarilo com cinco a seis membros, em que cada R e R' é selecionado de hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, fenilo, C3-7cicloalquilo e heterociclo ou heteroarilo com cinco a seis membros exceto no caso de um grupo sulfonilo, então R não será hidrogénio, e em que Rd é selecionado de Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, halogénio, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, Ci-4alquilamino, aminoC4-4alquilo, hidroxi, hidroxiC4-4alquilo, alcoxi, alquiltio, fenilo, benzilo, feniletilo, feniloxi e benziloxi.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato do mesmo no qual: B é um C3-7cicloalquilo opcionalmente substituído com um a dois R7, um heteroarilo com cinco membros opcionalmente substituído com um a dois R7, um heterociclo com cinco ou seis membros opcionalmente substituído com um a dois R7, arilo substituído com um Rn e zero a dois R42; ou é selecionado de -C(=0)R43, -C02R13 e -C (=0)NR13R13a; R7 é anexado a qualquer átomo de carbono ou nitrogénio disponível do anel B e em cada ocorrência é independentemente selecionado de ceto (=0), alquilo, alquilo substituído, halogénio, haloalcoxi, ureido, ciano, —SR2o, -OR2o, -NR2oR24, -NR2oS02R24, -S02R49, - SO2NR20R2i, -C02R2o, -C(=0)R2o, -C(=O)NR20R2i; -OC(=O)R20, -OC(=O)NR20R2i; -NR20C(=O)R2i, -NR20CO2R2i, arilo, cicloalquilo, heterociclo e heteroarilo; e/ou quando B é cicloalquilo, dois grupos R7 podem-se juntar para formar uma ponte carbono-carbono opcionalmente substituída de três a quatro átomos de carbono ou dois grupos R7 podem-se juntar para formar um anel carbocíclico, heterocíclico ou heteroarilo fundido, sendo dito anel fundido, por sua vez, opcionalmente substituído com um a três R22; R20 e R21 são selecionados de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquilo substituído, alquenilo substituído, fenilo, C3-7cicloalquilo e heterociclo ou heteroarilo com cinco a seis membros; e R12 e R22 são selecionados independentemente de C4-6alquilo, C2-6alquenilo, halogénio, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, Ci-4alquilamino, aminoCi-4alquilo, hidroxi, hidroxiCi-4alquilo, alcoxi, alquiltio, fenilo, benzilo, feniloxi e benziloxi.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, com a fórmula (Ia),
    ou em sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo em que: R3 é metilo ou -CF3; X é —C (=0) —, -NR8C(=0)- ou -C(=0)NR8-, em que R8 é hidrogénio ou C4-4alquilo; Y é -C (=0)NH-; R4 é hidrogénio, C2-6alquilo, C4-4alquilo opcionalmente substituído com um a três R47, cicloalquilo ou heterociclo opcionalmente substituído com ceto (=0) e/ou um a três Ri6; ou arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído com um a três Ri6; R6a e R6b são selecionados independentemente de hidrogénio, Ci-6alquilo, C4-4alquilo substituído, halogénio, trifluorometoxi, trifluorometilo, -OR27, - C (=0) alquilo, -0C (=0) alquilo, -NR27R28/· -SR27, -N02, CN, -CO2R27, -CONH2, -SO3H, -S (=0) alquilo, -S (=0) arilo, -NHS02-aril-R27, -S02NHR27, -CONHR27 e -NHC (=0) NHR27; Ri6 é selecionado de C4-4alquilo, R17 e C4-4alquilo substituído com ceto (=0) e/ou um a dois R47; R47 é selecionado de halogénio, hidroxi, C4-4alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, fenilo, benzilo, feniloxi, benziloxi, NH2, NH (C4-4alquilo) , N (C4-4alquilo) 2, C3-7cicloalquilo ou heteroarilo ou heterociclo com cinco ou seis membros; e R27 e R2 8 são selecionados de hidrogénio, C4-4alquilo, fenilo, C3-7cicloalquilo e heterociclo ou heteroarilo com cinco a seis membros.
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou em sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que: anel B é fenilo substituído com heterociclo e zero a um R12 ou é um anel cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclo selecionado de:
    em que E, G, J e K são selecionados de 0, S, NH e CH2, desde que quando q é 0, então J e K não são selecionados simultâneamente de 0 e S; e M é N ou CH; em que cada átomo de hidrogénio de E, G, J, K e M pode ser opcionalmente substituído com um grupo R7; R7 e R12 são selecionados independentemente de C4-6alquilo, C4-4alquilo substituído, halogénio, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, -Ci-4alcoxi, -C (=0) alquilo, -0C (=0) alquilo, NH2, NH (C4-4alquilo) , N (C!-4alquilo) 2, -CN, -C02alquilo, -C0NH2, -C0NH(CH3), -CON (CH3) 2, fenilo, benzilo, C3-7cicloalquilo e heterociclo ou heteroarilo com cinco a seis membros; n é 0,1 ou 2; e p e q são selecionados de 0, 1, 2, 3 e 4, desde que p e q em conjunto não sejam maior do que 4 .
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, no qual: X é —C (=0) —, -C(=0)NH- ou -C (=0) N (C4-4alquilo) Y é -C (=0)NH-; R4 é hidrogénio, C2-6alquilo, C4-4alquilo opcionalmente substituído com um a três R47, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído com um a três R46 ou cicloalquilo ou heterociclo opcionalmente substituído com ceto (=0), e/ou um a três R46 ; R46 é selecionado de C4-4alquilo, R47, e C4-4alquilo substituído com ceto e/ou um a dois R47; e R47 é selecionado de halogénio, hidroxi, C4-4alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, fenilo, benzilo, feniloxi, benziloxi, NH2, NH (C4-4alquilo) e N (C4-4alquilo) 2 ·
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, no qual R4 e R5 são independentemente hidrogénio ou CH3.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, no qual R2 é hidrogénio.
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, no qual R3 é metilo ou -CF3.
  9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, no qual X é —C (=0)— ou —C (=0)NH-.
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, no qual X é -C(=0)NH- e R4 é C2-6alquilo, benzilo opcionalmente substituído ou um anel heterocíclico ou heteroarilo selecionado de diazepinilo, morfolinilo, piperidinilo e pirrolidinilo, sendo dito heterociclo opcionalmente substituído com um a dois de Ci-4alquilo, hidroxi, C4-4alcoxi, fenilo e/ou benzilo.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, no qual X é -C (=0)- e R4 é fenilo, piridilo, pirimidinilo ou pirazinilo opcionalmente substituído com um a dois de C4-4alquilo, halogénio, hidroxi, C4-4alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, fenilo, benzilo, feniloxi, benziloxi, NH2, NH (C4-4alquilo) , N (C4-4alquilo) 2 e/ou um C4-4alquilo substituído com um a dois de halogénio, hidroxi, C4-4alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, fenilo, benzilo, feniloxi, benziloxi, NH2, NH (C4-4alquilo) , e/ou N (C4-4alquilo) 2.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, no qual B é ciclopropilo ou ciclobutilo opcionalmente substituído com um a dois R7, fenilo substituído com um heterociclo com cinco ou seis membros e zero a dois R42, ou B é selecionado de um de:
    R-7 e R12 são selecionados independentemente de C4-4alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halogénio, ciano, amino, Ci-4alquilalmino, hidroxi, C4-4alcoxi, fenilo, benzilo, feniloxi e benziloxi; e n é 0, 1 ou 2.
  13. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 1 com a fórmula (3a),
    enantiómeros, diastereómeros, sais e solvatos do mesmo, em que R3 é metilo ou CF3; X é -C (=0)- ou -C (=0)NH-; R4 é C2-6alquilo simples ou ramificado; cicloalquilo opcionalmente substituído com ceto e/ou até dois R46; heterociclo ou heteroarilo opcionalmente substituído com ceto e/ou até dois Ri6; C4-4alquilo substituído até três de halogénio, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, fenilo, feniloxi ou benziloxi, em que dito grupo fenilo é opcionalmente substituído com um a dois R26; ou fenilo opcionalmente substituído com zero a dois Ri6; R6a e R6b são selecionados de hidrogénio Ci-4alquilo, halogénio, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, C4-4alcoxi, nitro, e ciano; B é um C3-7cicloalquilo opcionalmente substituído com um a dois R7, um heteroarilo com cinco membros opcionalmente substituído com um a dois R7, um heterociclo com cinco ou seis membros opcionalmente substituído com um a dois R7, fenilo substituído com Rn e zero a dois R42, -C(=0)Ri3, - C02Ri3, e -C (=0)NR13R13a; R7 é anexado a qualquer átomo de carbono ou nitrogénio disponível do anel B e em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquilo, alquilo substituído, halogénio, haloalcoxi, ureido, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, -C4-4alcoxi, -C (=0) alquilo, -0C (=0) alquilo, NH2, NH (Ci-4alquilo) , N (C4-4alquilo) 2, -CN, -C02alquilo, -C0NH2, -C0NH(CH3), -CON (CH3) 2, fenilo, benzilo, C3-7cicloalquilo e heterociclo ou heteroarilo com cinco a seis membros; e/ou quando B é cicloalquilo, dois grupos R7 podem juntar-se para formar uma ponte carbono-carbono opcionalmente substituída de três a quatro átomos de carbono ou dois grupos R7 podem juntar-se para formar um anel carbocíclico, heterocíclico ou heteroarilo fundido, sendo dito anel fundido, por sua vez, opcionalmente substituído com um a três R22; Rn é cicloalquilo, heterociclo ou heteroarilo opcionalmente substituído com um a dois Ri5; R43 e R43a são selecionados de hidrogénio e C4-4alquilo; Ri2, R15, e Ri6 em cada ocorrência são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halogénio, ciano, nitro, amino, Ci_ 4alquilamino" aminoCi-4alquilo, haloCi-4alquilo, hidroxi, hidroxiCi-4alquilo, alcoxi, fenilo, benzilo, feniloxi e benziloxi; R2o θ R2i são selecionados de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquilo substituído, lalquenilo substituído, arilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclo; e R22 e R2 6 são selecionados de Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, halogénio, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, Ci-4alquilamino, aminoCi-4alquilo, hidroxi, hidroxiCi-4alquilo, alcoxi, alquiltio, fenilo, benzil, feniloxi e benziloxi.
  14. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, no qual B é fenilo substituído com heterociclo e um a dois R12; ciclopropilo ou ciclobutilo opcionalmente substituído com um a dois R7; ou B é selecionado de um de:
    R7 é Ci-4alquilo, trif luorometilo, trif luorometoxi, halogénio, ciano, amino, Ci-4alquilalmino, hidroxi, Ci_ 4alcoxi, fenilo, benzilo, feniloxi ou benziloxi; e n é Ο, 1 ou 2.
  15. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 1 com a fórmula (2a) ou (2b) ,
    enantiómeros, diastereómeros, sais e solvatos do mesmo, em que: R3 é metilo ou CF3; R4a é fenilo ou heteroarilo com cinco ou seis membros opcionalmente substituído com até dois Ri6; R4b é C2-6alquilo simples ou ramificado; cicloalquilo opcionalmente substituído com ceto e/ou até dois R36; heterociclo opcionalmente substituído com ceto e/ou até dois Ri6; ou Ci-4alquilo, substituído com até três de haloqénio, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, fenilo, feniloxi ou benziloxi, em que dito grupo fenilo ou benzilo, por sua vez, é opcionalmente substituído com um a dois R26; R6a é Ci-4alquilo, haloqénio, trif luorometoxi, trif luorometilo, hidroxi, Ci-4alcoxi, ou ciano; B é selecionado de fenilo substituído com heterociclo ou heteroarilo e até dois R32, ciclopropilo ou ciclobutilo cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um a dois R7, ou B é selecionado de um de:
    R7 é Ci-4alquilo, trif luorometilo, trif luorometoxi, halogénio, ciano, nitro, amino, Ci-4alquilamino, hidroxi, C4-4alcoxi, fenilo, benzilo, feniloxi ou benziloxi; R12, Ri 6 e R4 7 a cada ocorrência são selecionados independentemente de hidrogénio, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halogénio, ciano, nitro, amino, C4_ 4alquilalmino, hidroxi, alcoxi, fenilo, benzilo, feniloxi e benziloxi; R2 6 é selecionado de C4-4alquilo, trif luorometilo, trifluorometoxi, halogénio, ciano, amino, C4-4alquilalmino, hidroxi, alcoxi, fenilo, benzilo, feniloxi e benziloxi; n é 0 ou 1.
  16. 16. Um composto de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, no qual B é ciclopropilo opcionalmente substituído com um a dois R7, ou B é selecionado de:
  17. 17. Um composto da reivindicação 1 selecionado de
    ou sais e solvatos do mesmo.
  18. 18. Um composto da reivindicação 1 selecionado de
    ou enantiómeros, diastereómeros, sais e solvatos do mesmo.
  19. 19. Um composto da reivindicação 1 no qual
    ou enantiómeros, diastereómeros, sais e solvatos do mesmo.
  20. 20. Um composto da reivindicação 1 com a fórmula
    ou um enantiómero, diastereómero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  21. 21. Uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  22. 22. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21 para o fabrico de um medicamento para tratar um distúrbio inflamatório num paciente.
  23. 23. A utilização da reivindicação 22 na qual o distúrbio inflamatório é selecionado de asma, sindrome do desconforto respiratório, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença inflamatória pulmonar crónica, diabetes, doença inflamatória intestinal, osteoporose, psoriase, rejeição do enxerto pelo hospedeiro, aterosclerose e artrite, incluindo artrite reumatóide, artrite psoriática, artrite traumática, artrite por rubéola, artrite por gota e osteoartrite. Lisboa, 27 de Julho de 2015
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