PT1315709E - Aminoalquilbenzoil-benzofuranos ou benzotiofenos, seu processo de preparaã†o e composiãŽes que os cont—m - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "AMINOALQUILBENZOIL—BENZOFURANOS OU BENZOTIOFENOS, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES QUE OS CONTÊM" A presente invenção refere-se, de um modo geral, a novos derivados heterociclicos, assim como ao seu processo de preparação. 0 pedido de patente WO 9510513 descreve benzotiofenos possuindo propriedades agonistas de estrogénios. O pedido de patente WIO 9429289 refere-se a derivados benzoilbenzofurânicos para o tratamento da arritmia cardíaca. Estes compostos compreendem uma função éster ou amida na posição 2 do biciclo e uma função éter directamente no grupo fenilo da cadeia na posição 3 do biciclo. A patente EP 0835871 descreve compostos benzotiofénicos para o tratamento de perda óssea, hiperlipidemia e cancros dependentes do estrogéneo. Estes compostos compreendem um grupo fenilo substituído na posição 2 do biciclo, uma função éter directamente no grupo fenilo da cadeia na posição 3 do biciclo e um substituinte na posição 6. A publicação de Martin et al. (Bioorganic & Medecinal Chemistry Letters, Vol. 7, N° 7, páginas 887-892) refere-se aos derivados benzotiofénicos do raloxifeno para o tratamento de perda óssea, depressão, esquizofrenia, doenças cardiovasculares, doença de Alzheimer. Estes compostos contêm um grupo fenilo na 1 posição 2 do biciclo, uma função éter directamente no grupo fenilo da cadeia na posição 3 do biciclo e um substituinte na posição 6. A invenção refere-se, deste modo, a novos derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de fórmula geral:

assim como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: A representa um grupo alquileno, linear ou ramificado, em C1-C5, eventualmente substituído com um grupo hidroxilo ou A representa um grupo de fórmula geral: -Ri9-0-R2o_ (h) em que R19 e R20, idênticos ou diferentes, representam, cada, um grupo alquileno em C1-C4, linear ou ramificado, R30 e R31, tomados em conjunto, representam um grupo carbonilo com o carbono ao qual estão ligados ou representam um grupo de fórmula geral: (m) -O-R29-O- 2 em que R29 representa um grupo alquileno em C1-C4, T representa um hidrogénio ou um radical alquilo em C1-C4, R representa: • um grupo ciano, formilo ou tetrazolilo, • um grupo éster de fórmula geral:

O - tí - O - R4 (a) em que R4 representa um grupo alquilo em C1-C6, linear ou ramificado ou cicloalquilo em C3-C6, • um grupo carboxilo de fórmula geral: fl —0R= (b, em que R5 representa um hidrogénio ou um átomo de metal alcalino, • um grupo amida de fórmula geral: ffc

(c) 3 em que R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam um hidrogénio ou um radical alquilo, linear ou ramificado, em C1-C4 ou R6 e R7, quando estes são tomados em conjunto, representam uma cadeia alquileno em C2-C6, • um grupo cetona de fórmula geral: ff C—Re (d) em que R8 representa um grupo alquilo em C1-C4, • um grupo oxima de fórmula geral: -ch=n-or9 (e) em que R9 representa um hidrogénio ou um radical alquilo em C1-C4, • um grupo carboxilo de fórmula geral: ° -C-0 R» N ^rJ w em que Rio representa um grupo alquileno, linear ou ramificado, em C1-C4, Rn representa um hidrogénio ou um radical alquilo em C1-C4, R12 representa um radical alquilo 4 em C1-C4 ou Rn e Rn, quando estes sao tomados em conjunto, representam uma cadeia alquileno em C2-C6, • um grupo de fórmula geral: o> -C—N R32\. (g) 33 em que R32 e R33, idênticos ou diferentes, representam um grupo alquilo em C1-C4, linear ou ramificado,

Ri representa um grupo alquilo em C1-C6, linear ou ramificado, ou Ri representa um grupo de fórmula geral: (j) -r23-oh em que R23 representa um grupo alquileno em C1-C6, linear ou ramificado, R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam um hidrogénio, um grupo alquilo linear ou ramificado em Ci-Cê, eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo ou um grupo pirrolidinilo, um grupo cicloalquilo em C3-C6, um grupo de fórmula geral:

-R24-O-R 25 (k) 5 em que R24 representa um grupo alquileno em C1-C4, linear ou ramificado e R25 representa um grupo alquilo em C1-C4, linear ou ramificado, ou R2 e R3, quando são tomados em conjunto, representam um grupo alquileno em C3-C10, linear ou ramificado ou representam com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo de fórmula geral:

/- N V /^26N—R27

(D v28 em que: R26, R27 e R28, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio ou um grupo alquilo em C1-C4, linear ou ramificado, ou R26 representa um hidrogénio ou um grupo alquilo em C1-C4, linear ou ramificado e R27 e R28, quando são tomados em conjunto, representam um grupo alquileno em C1-C4, linear ou ramificado, W, W' e Z são tais que: - quando W e W' idênticos representam CH, Z representa -0- ou - S-quando W representa CH e W' representa C-R13, Z representa 6 sendo idênticos ou diferentes e -CH=C(Ri4)-, R13 e R14 representando um hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical alquilo em Ci~C4 ou um radical alcoxilo em Ci-C4, X representa -0- ou - S-, estando estes derivados de benzofurano ou de benzotiofeno sob a forma de isómeros ópticos individuais ou de misturas destes.

Em particular, os derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a invenção são caracterizados por A representar um grupo alquileno, linear ou ramificado, em C1-C5 eventualmente substituído com um grupo hidroxilo.

As classes de compostos preferidos da invenção podem ser representadas pelos compostos de fórmula (1): em que R representa um grupo isopropoxicarbonilo ou em que R4 e/ou R2 e/ou R3 representa um grupo n-butilo ou em que X representa -0-.

Uma outra classe de compostos preferidos de fórmula (1) é aquela em que, quando R30 e R31 tomados em conjunto representam um grupo carbonilo com o carbono ao qual estão ligados:

7 representa o radical benzoílo.

Finalmente, os compostos de fórmula (1), em que Rj. representa n-butilo, A representa um grupo propileno e R2 e R3, idênticos, representam um grupo n-butilo, podem ser considerados como preferidos.

Os compostos de fórmula (1) podem ser apresentados sob a forma de isómeros ópticos ou geométricos, por exemplo, os compostos em questão em que R2 e R3, tomados com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um grupo dietilpiperidino ou em que R representa um grupo (e).

Consequentemente, a invenção refere-se simultanemente aos isómeros individuais de compostos de fórmula (1), assim como às suas misturas nomeadamente à mistura racémica. A invenção refere-se também a compostos de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (1) formados a partir de um ácido orgânico ou inorgânico.

Como exemplos de sais orgânicos deste tipo, podem-se referir oxalato, maleato, fumarato, metanossulfonato, benzoato, ascorbato, pamoato, succinato, hexamato, bismetilenossalicilato, etanodissulfonato, acetato, propionato, tartarato, salicilato, citrato, gluconato, lactato, malato, cinamato, mandelato, citraconato, aspartato, palmitato, estearato, itaconato, glicolato, p-aminobenzoato, glutamato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e acetato de teofilina, assim como aos sais formados a partir de um aminoácido, tal como um sal de lisina ou de histidina.

Como sais inorgânicos deste tipo, podem-se referir cloridrato, bromidrato, sulfato, sulfamato, fosfato e nitrato.

Verificou-se que os compostos da invenção possuem propriedades farmacológicas notáveis, nomeadamente propriedades antiarritmicas, dado que estes se revelaram capazes de suprimir ou prevenir os distúrbios do ritmo ventricular e auricular. A maioria dos compostos da invenção tem propriedades eletrofisiológicas das classes 1, 2, 3 e 4 da classificação de Vaughan-Williams que conferem propriedades bradicardisantes, ant i-hipertensoras e antiadrenérgicas α e β não-competitivas. Além disso, a maioria dos compostos revelou igualmente propriedades antioxidantes, uma afinidade para os receptores sigma e uma capacidade para aumentar a síntese do NO.

Além disso, estes compostos da invenção manifestam propriedades de inibição de vários agentes hormonais, tais como, por exemplo, angiotensina II, arginina vasopressina, neuropéptido Y ou endotelina.

Estas propriedades são capazes de tornar os compostos em questão muito úteis no tratamento de determinadas síndromes patológicas do sistema cardiovascular, em particular, no tratamento de angina de peito, hipertensão, arritmia em particular atrial, ventricular ou supraventricular, insuficiência circulatória cerebral. De mesmo modo, os compostos da invenção podem ser utilizados no tratamento de insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio complicado ou não com insuficiência cardíaca ou na prevenção da mortalidade pós-enfarte. 9

No domínio antitumoral, os compostos da invenção podem ser úteis como potenciadores de anticancerígenos. Consequentemente, a invenção refere-se igualmente a um fármaco, caracterizado por este compreender um composto derivado do benzofurano ou do benzotiofeno ou um sal farmaceuticamente aceitável deste último, de acordo com a invenção.

Consequentemente, a invenção refere-se igualmente a composições farmacêuticas ou veterinárias contendo como ingrediente activo, pelo menos, um composto da invenção, em associação com um veículo farmacêutico ou excipiente adequado.

De acordo com a via da administração selecionada, a posologia diária para um humano pesando 60 kg irá situar-se entre 2 e 2000 mg de princípio activo, em particular entre 50 e 500 mg de princípio activo.

Os compostos de fórmula (1) podem ser preparados de acordo com os métodos seguintes: A. - No caso em que R representa grupo ciano, grupo formilo, grupo (a), grupo (d), grupo (e) ou grupo (f), fazendo reagir um composto de fórmula geral:

(2) em que R' representa grupo ciano, grupo formilo, grupo (a), grupo (d), grupo (e) ou grupo (f) e Ri, T e X têm o mesmo 10 significado que anteriormente, com um halogeneto de fórmula geral:

em que A, R2, R3, W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente e Hal representa um átomo de halogéneo, tal como, por exemplo, cloro ou bromo, tendo a reacção lugar na presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de alumínio, cloreto estânico, cloreto férrico ou trifluorometanossulfonato de prata, o que proporciona os compostos pretendidos de fórmula (1) sob a forma de base livre.

Normalmente, a reacção acima decorre num solvente apoiar, tal como um composto halogenado, por exemplo, diclorometano ou dicloroetano e a uma temperatura compreendida entre 5 °C e a temperatura de refluxo. B. - No caso em que R representa um grupo (b) , saponifiçando na presença de um agente básico, nomeadamente de um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio, um composto de fórmula (1) acima em que R representa um grupo (a) ou seja um composto de fórmula geral: 11

em que A, Ri, R2, R3,· R4, T, W, W', X e Z têm o mesmo significado que anteriormente, o que proporciona, sob a forma de base livre, os compostos de fórmula (1), em que R5 representa um átomo de metal alcalino, compostos que se tratam, se necessário, com um ácido forte, por exemplo, ácido clorídrico, que proporciona, sob a forma de base livre, um composto pretendido de fórmula (1), em que R5 representa hidrogénio. C. - No caso em que R representa um grupo hidroximetilo, desprotegendo um cetal de fórmula geral:

em que A, Rlr R2, R3, T, X, W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente e isto, utilizando p-toluenossulfonato de piridina e, de um modo preferido, à temperatura de refluxo, o que proporciona os compostos pretendidos de fórmula (1) sob a forma de base livre. 12 podem

Alternativamente, os compostos de fórmula (1) ser obtidos pela realização dos processos seguintes: D. - No caso em que R representa grupo ciano, grupo formilo, grupo (a), grupo (d), grupo (e) ou grupo (f) e R2 e R3, que são idênticos, representam cada, hidrogénio, tratando, com o trifenilfosfina, uma azida de fórmula geral:

que anteriormente, para formar os compostos derivados de fórmula (1) sob a forma de base livre. E. - No caso em que R representa grupo ciano, grupo formilo, grupo (a), grupo (d), grupo (e) ou grupo (f) e A representa um grupo alquileno, linear ou ramificado, em C3-C5 ou um grupo (h) , fazendo reagir um composto cetónico de fórmula geral:

Ri

O w-w^ A'-Hal (7)

R em que A' representa um grupo alquileno, linear ou ramificado, em C3-C5 e Hal, Rf, Ri, T, W, W', X e Z têm o 13 mesmo significado que anteriormente, com um composto de fórmula geral:

HN ^R2

(8) em que R2 e R3 têm o mesmo significado que anteriormente, tendo a reacção lugar na presença de um agente básico, tal como um carbonato ou um hidróxido de metal alcalino ou um excesso de composto de fórmula (8) sob a forma básica, o que proporciona os compostos pretendidos de fórmula (1) sob a forma de base livre.

Geralmente, a reacção decorre a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente e num solvente polar, tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, metilotilcetona ou dimetilsulfóxido ou um solvente apoiar, tal como benzeno ou tolueno.

Além disso, esta reacção é normalmente realizada na presença de um catalisador, de um modo preferido, iodeto de sódio ou potássio.

Finalmente, na variante em que A representa um grupo alquileno em C3-C5 substituído com um grupo hidroxilo, faz-se reagir no lugar do composto (7) um composto de fórmula geral: 14

em que n vale 0 ou é um número inteiro compreendido entre 1 e 3, com ácido metacloroperbenzóico para obter o epóxido de fórmula geral:

que se faz de seguida reagir com uma amina de fórmula (8) como descrito acima para o composto (7). Obtém-se, deste modo, um composto de fórmula:

F. - No caso em que R representa grupo ciano, grupo formilo, grupo (a), grupo (d), grupo (e) ou grupo (f), R2 representa um hidrogénio ou um grupo alquilo, linear ou ramificado, em Ci-C6 e R3 representa um grupo alquilo, linear ou ramificado, em Ci-C6, fazendo reagir uma amina de fórmula geral: 15

em que A, R', Ri, T, X, W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente, com um aldeído de fórmula geral:

H

— 1¾ (10) em que R'2 representa um hidrogénio ou um radical alquilo em q1_q5 e isto, na presença de triacetoxiboro-hidreto de sódio, para proporcionar os compostos pretendidos de fórmula (1) sob a forma de base livre.

Os fórmula derivados benzofurânicos ou benzotiofénicos de (1), que correspondem igualmente à fórmula geral:

X OII c

W-W' z R

R (11) em que A, Ri' significado Ç[ue síntese para fórmula (1)· R2, R3, T, W, W', X e Z têm o mesmo anteriormente, são em si intermediários de a preparação de outros compostos de 16

Para esta finalidade, podem-se realizar os métodos seguintes partindo de compostos de fórmula (11), em questão para obter os compostos pretendidos de fórmula (1), ou se ja: G. - No caso em que R representa um grupo (c) , fazendo reagir um composto de fórmula (11) após protecção da função amina quando R2 e/ou R3 representam hidrogénio e isto, de um modo preferido, num hidrocarboneto halogenado como solvente e geralmente à temperatura de refluxo, com um agente halogenante, tal como cloreto de tionilo, fosgeno ou cloreto de oxalilo para obter um halogeneto de acilo que se trata de seguida, de um modo preferido, à temperatura ambiente, com um composto de fórmula geral: .. HN —j R7 (12) em que Rê e R7 têm o mesmo significado que anteriormente, depois desprotege-se, se necessário, o composto formado, o que proporciona os compostos pretendidos de fórmula (1) sob a forma de base livre. H. - No caso em que R representa um grupo (a) , fazendo reagir um composto de fórmula (11) após protecção da função amina quando R2 e/ou R3 representam hidrogénio e isto, de um modo preferido, num hidrocarboneto halogenado como solvente e geralmente à temperatura de refluxo, com um agente halogenante, tal como cloreto de tionilo, fosgeno ou cloreto de oxalilo para obter um halogeneto de acilo que se trata de seguida, de um modo preferido, a uma temperatura 17 compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, com um álcool de fórmula geral: (13)

R4-OH em que R4 tem o mesmo significado que anteriormente, depois desprotege-se, se necessário, o composto formado, o que proporciona os compostos pretendidos de fórmula (1) sob a forma de base livre. I. - No caso em que R representa um grupo (f): a) se este grupo (f) for do tipo dialquilaminoalquilo primário, faz-se reagir, de um modo preferido, num solvente polar, tal como N,N-dimetilformamida e normalmente a uma temperatura compreendida entre 30 e 50 °C, um composto de fórmula (11) após protecção da função amina quando R2 e/ou R3 representam hidrogénio e isto, com um álcool de fórmula geral:

(14) em que Rn e R12 têm o mesmo significado que anteriormente e Rio representa um grupo alquileno linear em C1-C4, tendo a reacção lugar na presença de carbonildiimidazole e de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno, depois desprotege-se, se necessário, o composto 18 formado, o que proporciona os compostos pretendidos de fórmula (1), sob a forma de base livre, b) se este grupo (f) for do tipo dialquilaminoalquilo secundário ou terciário, faz-se reagir, de um modo preferido, num solvente aprótico, tal como um hidrocarboneto halogenado e geralmente à temperatura de refluxo do meio, um composto de fórmula (11) após protecção da função amina quando R2 e/ou R3 representam hidrogénio e isto, com um agente halogenante, tal como cloreto de tionilo, para obter um halogeneto de acilo que se trata de seguida, de um modo preferido, à temperatura ambiente, com um álcool de fórmula (14) acima em que Rn e R12 têm o mesmo significado que anteriormente e Rio representa um grupo alquileno secundário ou terciário em C2-C4, depois desprotege-se, se necessário, o composto formado, o que proporciona os compostos de fórmula (1) sob a forma de halogeno-hidrato ou sob a forma de base livre, halogeno-hidrato que se pode tratar, se necessário, com um agente básico, tal como um hidróxido de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino, para obter os compostos pretendidos sob a forma de base livre.

Nos processos G, H e I acima, a protecção da função amina do composto de fórmula (10), ou seja, a protecção pretendida quando R2 e/ou R3 representam hidrogénio, pode ser obtida, por exemplo, por tratamento utilizando um composto permitindo a fixação de um grupo facilmente eliminável nomeadamente utilizando 9-fluorenilmetilcloroformato e a desprotecção realiza-se, seguidamente, por tratamento com uma amina secundária, por 19 exemplo, piperidina ou dietilamina e isto, num solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida. I — 1. no caso em que R representa um grupo (g) , fazendo reagir um composto de fórmula geral:

em que A', Hal, Ri, T, W, W', X e Z têm o mesmo significado que anteriormente, com um composto de fórmula geral: (65) R33-NHO-R32 para obter o composto de fórmula geral:

que se faz de seguida reagir com uma amina de fórmula (8) como descrito acima para o composto (7).

Podem ser utilizados outros compostos de fórmula (1) como intermediários de síntese de compostos da invenção, 20 nomeadamente, os derivados ciano que correspondem igualmente à fórmula geral:

em que A, Ri, R2, R3, T, W, W', Xe Z têm o mesmo significado que anteriormente.

Deste modo, podem-se realizar os métodos seguintes, ou se ja: J. - No caso em que R representa um grupo (c) , em que Re e R7 representam, cada, hidrogénio, hidroliza-se um composto de fórmula (15) na presença de um ácido forte, tal como, por exemplo, ácido sulfúrico e geralmente à temperatura ambiente, o que proporciona os compostos pretendidos de fórmula (1), sob a forma de base livre. K. - No caso em que R representa um grupo tetrazolilo, faz- se reagir, de um modo preferido, num solvente aprótico, tal como um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno ou tolueno e normalmente à temperatura de refluxo do meio, um composto de fórmula (15) com (trialquilo em C1-C4) azida estanho por exemplo, tributilazida estanho, o que proporciona os compostos pretendidos de fórmula (1), sob a forma de base livre.

De uma outra forma, podem-se obter os compostos de fórmula (1), em que R representa grupo ciano, grupo 21 formilo, grupo (a), grupo (d), grupo (e) ou grupo (f) e em que R2 e R3, que são diferentes, representam, cada, um grupo alquilo, linear ou ramificado, em Ci-Cê ou grupo cicloalquilo em C3-C6, transformando uma amina secundária contendo um grupo -NHR3 em que R3 é diferente de hidrogénio em amina terciária, por reacção de um composto de fórmula geral:

C-^ A-NH— R*3 z R, (16) em que A, R3, R', T, X, W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente e R'3 representa um grupo alquilo, linear ou ramificado, em Ci-C6 ou cicloalquilo em C3-C6, com um halogeneto de fórmula geral: (17)

Hal - Rm2 em que Hal representa um átomo de halogéneo, de um modo preferido, bromo e R''2 representa um grupo alquilo, linear ou ramificado, em C1-C6 ou grupo cicloalquilo em C3-C6, tendo a reacção lugar na presença de um agente básico, tal como um carbonato ou um hidróxido de metal alcalino e, de um modo preferido, à temperatura de refluxo, o que proporciona os compostos pretendidos de fórmula (1) sob a forma de base livre. 22

Os métodos descritos anteriormente permitem obter os compostos de fórmula (1) sob a forma de misturas de isómeros quando estão presentes um ou mais carbonos assimétricos.

No entanto, estes isómeros podem ser produzidos sob forma separada pela realização de métodos conhecidos, tal como, por exemplo, cromatografia ou precipitação. L. - Os compostos de fórmula (D obtidos sob a forma de base livre de acordo com um ou com outro dos métodos descritos acima, podem ser de seguida transformados, se necessário, em sais farmaceuticamente aceitáveis por reacção com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, por exemplo, ácido oxálico, maleico, fumárico, metanossulfónico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, hexâmico, bismetilenossalicilico, etanodissulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, láctico, málico, cinâmico, mandélico, citracónico, aspártico, palmítico, esteárico, itacónico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, teofilina acética, lisina ou histidina ou ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico ou nítrico.

Os compostos de fórmula (2) podem ser obtidos de acordo com vários métodos em relação com a sua estrutura química e, mais particularmente, em relação com a posição do grupo R' . A. - Os compostos de fórmula (2), em que R' está situado na posição 5 e representa grupo ciano, grupo (a) ou grupo (f) 23 e Ri está situado na posição 2 podem ser preparados de acordo com a realização das etapas abaixo:

a) quer, se trata um derivado ciano de fórmula geral: em que T e X têm o mesmo significado que anteriormente, com iodo na presença de amónia, para formar um derivado iodo de fórmula geral:

CN T X-H (19) em que T e X têm o mesmo significado que anteriormente, quer, se trata um derivado benzóico de ácido de fórmula geral: 2 4 co2h

x—Η em que T e X têm o mesmo significado que anteriormente, imediatamente com um iodeto de metal alcalino e um agente oxidante, tal como um hipoclorito de metal alcalino, por exemplo, hipoclorito de sódio, de seguida com um álcool de fórmula geral: (21)

R4-OH em que R4 tem o mesmo significado que anteriormente, o que proporciona um derivado iodo de fórmula geral: CO2R4

em que R4, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, b) faz-se reagir o derivado iodado de fórmula (19) ou (22) com um derivado acetilénico de fórmula geral: HC^C-R-i 25 (23) em que Ri tem o mesmo significado que anteriormente e isto, na presença de um catalisador adequado, tal como um derivado de paládio, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio e iodeto de cobre, o que proporciona os compostos pretendidos de fórmula (2).

Se necessário, a preparação do éster de fórmula (22) pode ser realizada de acordo com o método descrito acima, mas partindo de um ácido de fórmula (20) sob a forma de halogeneto de acilo obtido após tratamento do derivado do ácido benzóico de fórmula (20) utilizando um agente halogenante, por exemplo, cloreto de tionilo, fosgeno ou cloreto de oxalilo. B. - Os compostos de fórmula (2), em que R' está situado na posição 6 e representa um grupo ciano ou um grupo (a) ou um grupo (f) e Ri está situado na posição 2 podem ser obtidos como se segue: a) faz-se reagir um composto de fórmula geral:

em que T e X têm o mesmo significado que anteriormente e R'! representa grupo ciano, grupo (a) ou grupo (f), com um anidrido do ácido trifluorometanossulfónico na 26 presença de piridina, para obter um composto de fórmula geral:

em que R'i, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, b) faz-se reagir o composto deste modo formado com um derivado acetilénico de fórmula (22) e isto, na presença de um catalisador adequado, por exemplo, um derivado de paládio, tal como dicloro bis-(trifenilfosfina)paládio e um aceitador de ácido, tal como trietilamina, para formar os compostos de fórmula geral:

Rfi

(26) em que R'i, Ri, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, c) cicliza-se então este composto de fórmula (26) na presença de tribrometo de boro a uma temperatura inferior a -50 °C, o que proporciona os compostos heterocíclicos de fórmula geral: 27 (27)

em que R^, T e X têm o mesmo significado que anteriormente e R''representa um grupo ciano ou carboxilico, o que proporciona quer os compostos de fórmula (2) quando R" representa um grupo ciano, quer um ácido quando R''representa um grupo carboxilico, álcool de proporciona d) esterifica-se este ácido com um fórmula (21) ou fórmula (14), o que compostos pretendidos de fórmula (2). C. - Os compostos de fórmula (2), em que R' está situado na posição 4 e representa grupo ciano, grupo (a) ou grupo (f) e Ri está situado na posição 2 podem ser obtidos como se segue: a) faz-se reagir um composto de fórmula geral:

OH x—CH3 (28) em que R'i, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, com ácido trifluorometanossulfónico na presença de piridina, para obter um composto de fórmula geral: 28 (29) (29) τ

Ο SO2CF3 χ—ch3 em que R'i, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, a) faz-se reagir o composto deste modo formado com um derivado acetilénico de fórmula (23) e isto, na presença de um catalisador adequado, tal como um derivado de paládio, por exemplo, dicloro bis- (trifenilfosfina)paládio e de um aceitador de ácido, tal como trietilamina, para formar os compostos de fórmula geral:

em que R'i, Ri e X têm o mesmo significado que anteriormente, c) cicliza-se então este composto de fórmula (30) na presença de tribrometo de boro, o que proporciona os compostos heterocíclicos de fórmula geral: 29 (31)

X

Ri em que R'i, Ri, T e X têm o mesmo significado que anteriormente que correspondem aos compostos pretendidos de fórmula (2).

De um modo alternativo, os compostos de fórmula (2), em que R' está situado na posição 5 e representa grupo ciano, grupo (a) ou grupo (f) e Ri está na posição 2 podem ser igualmente preparados como se segue: I. Quando R' representa um grupo (a): a) trata-se inicialmente um benzoato de fórmula geral:

em que T e X têm o mesmo significado que anteriormente e Ris representa um grupo (a) ou (f) , com ácido metanossulfónico na presença de pentóxido de fósforo e hexametilenotetramina, para originar um derivado formilo de fórmula geral: χ—Η (33) em que R15, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, b) faz-se de seguida reagir este composto de fórmula (33) com um éster de fórmula geral: R —ÇH —C02 C4 Hg 1Br (34) em que Ri tem o mesmo significado que anteriormente, o que proporciona os compostos de fórmula geral:

R 1 CH—CO2C4H9—t (35) em que Ri, R15, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, 31 c) trata-se este éster de fórmula (35) com ácido fórmico ou ácido trifluoracético, o que proporciona os ácidos de fórmula geral:

I

R!-CH—C02H em que Ri, Ri5, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, d) cicliza-se este composto (36) na presença de cloreto benzenossulfonilo ou de p-toluenossulfonilo e de um aceitador de ácido, tal como trietilamina, o que origina os compostos pretendidos de fórmula (2). II. Quando R' representa um grupo ciano: a) trata-se inicialmente um derivado formilo de fórmula geral:

32 em que Hal, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, com cianeto de zinco na presença de um catalisador adequado, por exemplo, um derivado de paládio, tal como tetraquis-(trifenilfosfina)paládio, o que proporciona os compostos de fórmula geral:

em que T e X têm o mesmo significado que anteriormente, b) desmetila-se de seguida este composto de fórmula (38) com cloreto de lítio, o que proporciona os compostos de fórmula geral:

em que T e X têm o mesmo significado que anteriormente, c) trata-se então este composto de fórmula (39) com um éster de fórmula geral: 33 (40) R !—ÇH CO2 R4 Br em que Ri e R4 têm o mesmo significado que anteriormente e isto, em presença de um agente básico, tal como um carbonato de metal alcalino, o que origina os compostos de fórmula geral:

R—CH—CO2R4 em que Ri, R4, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, d) e e) saponif ica-se este éster de fórmula (41) na presença de um agente básico, tal como um hidróxido de metal alcalino e cicliza-se o ácido deste modo obtido na presença de cloreto de benzenossulfonilo ou p-toluenossulfonilo e um aceitador de ácido, tal como trietilamina, o que proporciona os compostos pretendidos.

Os compostos de fórmula (2), em que R' está situado na posição 7 e representa grupo ciano, grupo (a) ou grupo (f) e Ri está situado na posição 2 podem ser obtidos de acordo com a realização das etapas abaixo: 34 a) trata-se um álcool de fórmula geral:

em que Ri6 representa um grupo ciano ou formilo e T e X têm o mesmo significado que anteriormente e isto, com iodeto de metilo na presença de um hidreto de metal alcalino para originar um composto de fórmula geral:

em que Ri6, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, b) faz-se reagir o composto deste modo formado com anidrido trifluorometanossulfónico para formar um composto de fórmula geral:

T R16 OS02CF3 X—ch3 (44) em que Ri6, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, 35 c) trata-se o composto deste modo formado com um composto de fórmula (23) na presença de um catalisador adequado, tal como um derivado de paládio, por exemplo, dicloro bis-(trifenilfosfina)paládio, o que produz o composto de fórmula geral:

T

Rl6 C = C-Ri X—CH3 (45) em que Ri, Ri6, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, d) faz-se de seguida reagir o composto de fórmula (45) deste modo formado: • quando Ri6 representa um grupo ciano, com cloreto de litio para formar os compostos pretendidos de fórmula (2), em que R' representa um grupo ciano, • quando Ri6 representa um grupo formilo, com um cianeto de metal alcalino na presença de óxido manganésio e de ácido acético para originar um composto de fórmula geral:

T

-C^C-R, — X-CH3 CO2CH3 36 (46) em que Ri, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, que se cicliza com cloreto de litio para originar uma mistura de éster e de ácido de fórmula geral:

Rl7 (47) em que Ri, X e T têm o mesmo significado que anteriormente e R17 representa um grupo metoxicarbonilo ou carboxilico, mistura que se trata com metanol na presença de um ácido forte, tal como ácido sulfúrico, o que proporciona os compostos pretendidos de fórmula (2), em que R' representa um grupo metoxicarbonilo.

Os outros compostos de fórmula (2), ou seja, os compostos de fórmula (2), em que R' situado na posição 7 representa um grupo (a) , com excepção do grupo metoxicarbonilo ou um grupo (f) , podem ser obtidos por saponif icação de um éster de fórmula (2), em que R' situado na posição 7 representa um grupo metoxicarbonilo e isto, na presença de um agente básico, tal como um hidróxido de metal alcalino para originar um sal que se acidifica com um ácido forte, tal como ácido clorídrico para originar um derivado de 7-carboxi-benzofurano que se esterifica com um álcool de fórmula (14) ou um álcool de fórmula geral: 37 (48)

R’4-0H em que R'4 representa um grupo alquilo em C2-C6 ou cicloalquilo em C3-C6, o que proporciona os compostos pretendidos de fórmula (2).

Os compostos de fórmula (2), em que R' representa um grupo formilo podem ser preparados oxidando com cloreto de oxalilo, um álcool de fórmula geral:

em que Ri, X anteriormente, pretendidos. e T têm o mesmo significado que para proporcionar os compostos

Os compostos de fórmula (2), em que R' representa um grupo oxima de fórmula (e) podem ser obtidos tratando um aldeído de fórmula geral:

38 em que Ri, X e T têm o mesmo significado que anteriormente, com um composto de fórmula geral: r9-o-nh2 (51) em que Rg tem o mesmo significado que anteriormente, eventualmente sob a forma dos seus sais e isto, num solvente captador de ácido, por exemplo, piridina, para formar os compostos pretendidos.

Os compostos de fórmula (2), em que R' representa um grupo cetona de fórmula (d) podem ser obtidos tratando um ácido de fórmula geral:

em que Ri, T e X têm o mesmo significado que anteriormente, com um agente halogenante, tal como cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo, fazendo depois reagir o halogeneto de acilo deste modo formado com um derivado de cádmio de fórmula geral: (R8)2 Cd (53) em que Rg tem o mesmo significado que anteriormente, o que proporciona os compostos pretendidos. 39

Os compostos de fórmula (3) são, quer produtos conhecidos quer produtos que podem ser preparados por métodos conhecidos.

Por exemplo, podem-se obter os compostos de fórmula (3), em que A representa um radical alquilo em C3-C5 através da realização das etapas abaixo: a) acilação de um composto de fórmula geral: w-w Ç. A’-Hal Z (54) em que A', Hal, W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente, com cloreto de acetilo e isto, na presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de alumínio, para formar um composto de fórmula geral: w-w* H3C02C—^ 3—A’-Hal Z (55) em que A', Hal, W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente, b) reacção do composto de fórmula (55) primeiro com bromo na presença de um hidróxido de metal alcalino e de seguida com um ácido forte, tal como ácido clorídrico ou sulfúrico, para obter o ácido de fórmula geral: 40 em que A', Hal, W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente, c) esterif icação do ácido de fórmula (56) ou de um halogeneto deste obtido após tratamento por exemplo, utilizando cloreto de tionilo, sendo esta esterificação realizada utilizando um álcool de fórmula geral: (57)

R18-OH em que Rig representa um grupo alquilo em C1-C4, para obter um éster de fórmula geral: W-W’ R1602C—'x. —A,—Hal Z (58) em que A', Hal, Rig, W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente, d) aminólise dos compostos de fórmula (58) utilizando uma amina de fórmula (6) na presença de um agente básico, tal como um carbonato de metal alcalino, para formar os compostos de fórmula geral: (59)w-w

^ y— a'-nctr 2

Z

R 3 em que A', R2, R3, Ris, W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente, e) saponificação dos compostos de fórmula (59) utilizando um agente básico, tal como um hidróxido de metal alcalino, para formar os ácidos de fórmula geral: w-w

3 (60) em que A', R2, R3, W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente, f) reacção utilizando um agente halogenante, tal como cloreto de tionilo, fosgeno ou cloreto de oxalilo, para formar os compostos pretendidos.

Os compostos de fórmula (5) podem ser preparados partindo de um éster de fórmula (1), em que R representa um grupo (a): (a) tratando este éster de fórmula (1) à temperatura de refluxo do meio, utilizando glicol na presença de ácido p-toluenossulfónico, para formar um cetal de fórmula geral: 42

em que A, Ri, R2, R3, R4, T, X, W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente, (b) reduzindo este composto de fórmula (61) utilizando um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de alumínio de lítio e num solvente, tal como um éter para obter os compostos pretendidos.

Os compostos de fórmula (6) podem ser obtidos fazendo reagir um composto cetónico de fórmula geral:

A-Hal (62) em que A, Hal, R', Rlr τ, X, W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente com azida de sódio na presença de iodeto de tetrabutilamónio para formar os compostos pretendidos.

Os compostos de fórmula (7) podem ser preparados partindo de um composto de fórmula (2) por reacção deste composto com um di-halogeneto de fórmula geral: 43 (63) Hal o w-w*

A'-Hal z em que A', Hal, W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente e Hal' representa um átomo de halogéneo, tal como cloro ou bromo, de um modo preferido, bromo, tendo a reacção lugar na presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de alumínio cloreto estânico cloreto férrico ou trifluorometanossulfonato de prata, o que proporciona os compostos pretendidos.

De um modo alternativo, os compostos de fórmula (7), em que R' representa um grupo (a) ou um grupo (f), podem ser obtidos por saponificação de um éster de fórmula (7), em que R' representa um grupo-CC^R' '4, em que R'% representa um grupo alquilo em Ci-Cio ou cicloalquilo em C3-C6 e isto, na presença de um agente básico geralmente um hidróxido de metal alcalino, tratando o sal deste modo formado com um ácido forte, tal como ácido clorídrico, fazendo reagir o ácido deste modo formado com um agente halogenante, tal como cloreto de oxalilo e finalmente esterifiçando o halogeneto de acilo deste modo formado com um álcool de fórmula (13) ou (14) para obter os compostos pretendidos.

De mesmo modo, os compostos de fórmula (62) podem ser preparados de uma forma idêntica às descritas acima para a síntese de compostos de fórmula (7). 44

Os compostos de fórmula (63), quanto a si, podem ser preparados halogenando um ácido de fórmula (56) utilizando um agente adequado, tal como cloreto de tionilo, fosgeno ou cloreto de oxalilo, o que proporciona os compostos pretendidos.

Os outros compostos de partida ou intermediários que intervêm nos vários processos descritos anteriormente são, na sua maioria, compostos conhecidos ou que podem ser preparados por métodos conhecidos.

Por exemplo, as aminas de fórmula (8) são conhecidas e estão descritas nas patentes US4831054 ou EP471609 ou podem ser preparadas por métodos aí descritos. São já conhecidos derivados de benzofurano ou de benzotiofeno compreendendo uma cadeia aminoalquil-benzoílo e diferentemente substituídos no homociclo. Esses compostos foram descritos, por exemplo, nas patentes ou nos pedidos de patente EP651998, EP657162, W09510513 ou WO9725033 em que estes são apresentados como tendo propriedades anticolesterolemiantes, inibidoras da trombina, agonistas dos estrogénios ou inibidoras da perda óssea.

No entanto, foi agora verificado, dentro do âmbito da invenção, que os derivados de benzofurano ou de benzotiofeno compreendendo uma cadeia aminoalquilbenzoilo, assim como outros, grupos ligados ao heterociclo por intermédio de um átomo de carbono, apresentam propriedades farmacológicas muito interessantes nomeadamente propriedades antiarrítmicas proporcionando uma estabilidade metabólica muito boa, uma solubilidade muito aceitável e um biodisponibilidade muito boa por via oral. 45 São listados abaixo os resultados de testes farmacológicos realizados para determinar as propriedades dos compostos da invenção sobre o sistema cardiovascular. I. Arritmias ventriculares 0 objectivo deste teste consiste em determinar a capacidade dos compostos da invenção para assegurarem uma protecção contra as arritmias provocadas por reperfusão. Para esta finalidade, utilizou-se o método descrito por MANNING A.S. et al. em Circ. Res. 1984, 55: 545-548 modificado como se segue:

Anestesia-se em primeiro lugar os ratos, repartidos em lotes, com pentobarbital sódico (60 mg/kg por via intraperitoneal) depois intubam-se e mantêm-se sob respiração assistida.

Coloca-se de seguida uma cânula para administração intravenosa na veia de veia jugular direita, administra-se uma dose intravenosa do composto a ser estudado e 5 minutos mais tarde, coloca-se uma ansa de ligação em redor da artéria coronária descendente anterior esquerda e na proximidade imediata da sua origem. Provoca-se então a oclusão desta artéria durante 5 minutos por tracção das extremidades da ligação para induzir uma reperfusão por relaxamento da tensão.

Avaliam-se então as arritmias induzidas por esta reperfusão. 46

Foi realizado um teste semelhante por via oral. Neste caso, o composto a estudar é administrado durante 120 minutos antes da ligação da artéria coronária descendente anterior esquerda.

Os resultados destes testes mostraram que os compostos da invenção protegem, de um modo significativo, os animais tratados indo até 100% com doses compreendidas entre 0,3 e 10 mg/kg por via intravenosa e 10 a 90 mg/kg por via oral. II. Propriedades antiadrenérgicas O objectivo deste teste consiste em determinar a capacidade dos compostos da invenção para reduzirem o aumento da pressão sanguínea induzida pela fenilefrina (efeito anti-α) e a aceleração da frequência cardíaca induzida pela isoprenalina (efeito anti-β) num cão previamente anestesiado com pentobarbital e cloralose.

Determina-se em primeiro lugar para cada cão, a dose de fenilefrina (5 ou 10 yg/kg) que provoca um aumento da pressão arterial compreendido entre 25 e 40 mm de Hg e a dose de isoprenalina (0,9 ou 1 yg/kg) que deverá originar um aumento da frequência cardíaca compreendida entre 60 e 120 batimentos/minuto.

Injecta-se alternativamente a cada 10 minutos as doses de fenilefrina e de isoprenalina deste modo determinadas e, após a obtenção de 2 respostas de referência sucessivas, administra-se uma dose do composto a ser estudado por via intravenosa 47

Efeito anti-a pelo composto da comparação com a da injecção deste

Regista-se a percentagem de redução, invenção, da hipertensão provocada em hipertensão da referência obtida antes composto (aproximadamente 100 mm de Hg).

Efeito anti-β

Regista-se a percentagem de redução, pelo composto em estudo, da aceleração provocada da frequência cardíaca.

Os resultados destes testes mostram que, em doses variando de 1 a 10 mg/kg, os compostos da invenção apresentam efeitos anti-α e/ou anti-β traduzindo-se em reduções da hipertensão provocada e/ou do aumento provocado da frequência cardíaca, indo de 50% a quase 100%. III. Fibrilhaçao auricular 0 objectivo deste teste consistiu em avaliar a eficácia de composto da invenção no que respeita à fibrilhação auricular induzida pela estimulação permanente do nervo vago no cão anestesiado de acordo com o método descrito em Circulation 1993; 88: 1030-1044.

Os compostos a estudar são administrados em doses acumuladas de 3 e 10 mg/kg em perfusões intravenosas lentas de 10 minutos, durante um episódio de fibrilhação auricular mantido. 48

Na dose de 10 mg/kg os compostos da invenção convertem geralmente 100% das fibrilhações auriculares em ritmo sinusal e previnem a re-indução em 50 a 100% dos casos. Nesta dose, observam-se aumentos significativos no período cardíaco assim como períodos refractários efectivos auriculares para diferentes valores basais do período cardíaco. IV. Efeitos inibidores do sistema neuro-hormonal O objectivo deste teste consiste em pesquisar os efeitos inibidores de compostos da invenção no que respeita aos efeitos vasoconstritores induzidos por diferentes péptidos, tais como noradrenalina (NA), angiotensina II (A-II), arginina vasopressina (AVP), neuropéptido Y (NPY) e endotelina (ET) e igualmente no que respeita aos efeitos taquicárdicos induzidos pela isoprenalina (Iso) no rato vigilante.

Implanta-se um cateter arterial (artéria carótida direita) em ratos Sprague Dawley do sexo masculino com aproximadamente 300 g, 24 horas antes do teste, para a medição da pressão arterial e um cateter venoso (veia jugular direita) para a injecção dos produtos a estudar. No dia seguinte, colocam-se os ratos em caixas cilíndricas e religa-se o cateter arterial a um captador de pressão utilizando uma junta rotativa num pêndulo. Esta captador de pressão está em si ligado a um polígrafo para registamneto da pressão sanguínea/arterial.

Pesquisa-se então a acção dos compostos da invenção, por via intravenosa, no que respeita aos efeitos vasoconstrictores induzidos por NA (1 pg/kg) , A-II (100 pg/kg) e AVP (40 pg/kg) nas doses respectivas quer de 3, 10 e 30 mg/kg quer de 1,3 a 49 10 mg/kg e unicamente na dose de 10 mg/kg no que respeita aos

efeitos vasoconstrictores induzidos por NPY (6 pg/kg) e ET (0,5 pg/kg) ou aos efeitos de taquicárdicos induzidos por Iso (1 pg/kg).

Solubilizam-se em primeiro lugar os diferentes agonistas pépticos em soro fisiológico a 0,9% e o composto a estudar num solvente adequado. Injectam-se de seguida estes péptidos em bolus sob um volume de 0,05 mL/kg e isto, 30 e 10 minutos antes da administração intravenosa de 0,1 mL/kg de uma solução do composto a estudar ou de solvente. Repete-se de seguida estas injecções de péptido 10, 30, 60 e 120 minutos após a administração do composto a estudar. De acordo com a duração da acção do composto a ser testado, podem-se eventualmente prolongar estas injecções cada 30 minutos sem nunca exceder 5 horas no total.

Avaliam-se então as variações da pressão arterial após administração de um determinado péptido medindo, em diferentes tempos, a diferença entre o efeito máximo induzido pelo agonista peptídico e o valor basal da pressão arterial.

Os resultados obtidos mostram que NA, A-II, AVP, NPY e ET induzem aumentos respectivos da pressão aterial de 45 ±3, 40 ± 3, 30 ± 2 e 34 ± 4 mmHg e Iso um aumento da frequência cardíaca de 209 ± 7 batimentos por minuto.

Além disso, é observado que os compostos da invenção antagonizam de um modo dependente da dose os efeitos vasoconstrictores induzidos por NA, A—11 e AVP Estes antagonizam também os efeitos induzidos por NPY e por ET e o aumento da frequência cardíaca induzida por Iso. Com as doses 50 mais elevadas, a inibição máxima obtida após 15 minutos varia entre 40 e 80% e a duração da acção é, pelo menos, superior ou igual a 30 minutos. V. Toxicidade A toxicidade dos compostos da invenção revelou-se compatível com a sua utilização em terapia.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser apresentadas sob qualquer forma conveniente para a administração em terapia humana ou veterinária. Por exemplo, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser formuladas para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica ou rectal. No que se refere à unidade da administração, esta pode tomar a forma, por exemplo, de comprimido, drageia, cápsula, capsula gelatinosa, pó, suspensão, xarope ou ainda de grânulos para administração oral, supositório para administração rectal ou de solução ou suspensão para administração parentérica.

As composições farmacêuticas da invenção poderão compreender, por unidade da administração, por exemplo, de 50 a 500 mg em peso de ingrediente activo para administração oral, de 50 a 200 mg de ingrediente activo para administração rectal e de 50 a 150 mg de ingrediente activo para administração parentérica.

De acordo com a via da administração seleccionada, as composições farmacêuticas ou veterinárias da invenção irão ser preparadas associando, pelo menos, um dos compostos de fórmula 51 (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto com um excipiente adequado, podendo este último ser constituído, por exemplo, por, pelo menos, um ingrediente seleccionado de entre as substâncias seguintes: lactose, amidos, talco, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, sílica colóidal, água destilada, álcool benzílico ou agentes adoçantes.

Quando se tratam de comprimidos, estes podem ser tratados de forma a que estes apresentem uma actividade prolongada ou retardada e a que estes libertem de um modo contínuo uma dose pré-determinada do princípio activo.

Os Exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos e composições da invenção: EXEMPLO 1 2-Butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de etilo A. (2-metil-4-hidroxi-fenil)bromometilcetona

Introduzem-se 75 g (0,499 mole) de (2-metil-4-hidroxi-fenil)metilcetona em 500 mL de dioxano, depois, à temperatura inferior ou igual a 25 °C, adicionam-se 29,7 mL de bromo em 750 mL de dioxano. Agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas, concentra-se e recristaliza-se em éter diisopropílico.

Desta forma, obtêm-se 76,82 g do produto pretendido.

Rendimento: 67,2% 52

P. F.: 130-131 °C B. Ácido 2-metil-4-hidroxi-benzóico

Introduzem-se 76,8 g do composto obtido na etapa anterior em 310 mL de acetato de etilo depois adicionam-se 70,8 mL de piridina. A temperatura aumenta progressivamente de 20 °C a 50 °C. Aquece-se então a 70 °C durante uma hora depois deixa-se regressar o meio de reacção à temperatura ambiente.

Enxuga-se, depois retoma-se o sólido isolado em 710 mL de hidróxido de sódio aquoso a 10%. Leva-se a refluxo durante uma hora depois deixa-se regressar à temperatura ambiente. Lava-se a fase aquosa com éter dietilico, acidifica-se com ácido clorídrico concentrado e extrai-se com acetato de etilo. Lavam-se de seguida os extractos com água e com solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se então por recristalização em água.

Desta forma, obtêm-se 41,94 g do composto pretendido. Rendimento: 82,2%

P. F.: 178-182 °C C. Ácido 2-metil-4-hidroxi-5-iodo-benzóico

Leva-se a refluxo, uma mistura de 7 g (46 mmoles) do composto obtido na etapa anterior, 125 mL de metanol, 3,68 g 53 (2 equivalentes) de hidróxido de sódio e 15,87 g (2,3 equivalentes) de iodeto de sódio. Sempre em refluxo, adicionam-se, em aproximadamente 30 minutos, 115 mL de uma solução hipoclorito de sódio com cloro activo a aproximadamente 4%. Prosegue-se com o refluxo durante 15 minutos depois deixa-se regressar à temperatura ambiente. Adicionam-se 92 mL de tiosulfato de sódio a 10% depois 20, 7 mL de ácido clorídrico concentrado. Extrai-se com éter diisopropílico depois lava-se com água até pH neutro.

Desta forma, obtêm-se 13,34 g do composto pretendido sob a forma bruta.

Rendimento: quantitativo

P. F. : entre 143 °C e 150 °C D. 2-Metil-4-hidroxi-5-iodo-benzoato de etilo

Misturam-se 13,3 g do composto obtido na etapa anterior em 250 mL de etanol absoluto contendo 2,5 mL de ácido sulfúrico. Leva-se a refluxo durante 60 horas, concentra-se até à secura e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se com água, com uma solução de bicarbonato de sódio, com água e com solução de cloreto de sódio. Dissolve-se então o extracto quente em hexano. Filtra-se em papel para eliminar o insolúvel oleoso, arrefecece-se e seca-se, o que proporciona 2,79 g do produto pretendido. Concentra-se o filtrado e submete-se a cromatografia em sílica (eluente: diclorometano) o que proporciona 2,12 g adicionais do produto esperado. 54

Desta forma, recolhem-se 4,91 g do produto pretendido.

Rendimento: 34,9%

P. F.: 131-134 °C E. 2-Butil-6-metarl-l-benzofurano-5-carboxilato de etilo

Constitui-se um meio de reacção a partir de 4,91 g (16 mmoles) de composto obtido na etapa anterior e 50 mL de N;N-dimetilformamida a que se adicionam 2,66 g de N-hexino, 19 mL de piperidina, 0,340 g de dicloro bis-(trifenilfosfina)paládio e 0,087 g de iodeto de cobre. Aquece-se a 90 °C durante 2 horas, arrefecece-se e concentra-se. Extrai-se com acetato de etilo e lava-se com ácido clorídrico diluído, depois com água. Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/heptano 50/50).

Desta forma, recolhem-se 2,87 g do composto pretendido.

Rendimento: 68,9% F. 2-Butil-6-metil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de etilo

Adicionam-se, a uma temperatura inferior a 15 °C, 2,87 g (11 mmoles) do composto obtido na etapa anterior em 25 mL de 1,2-dicloroetano a 2,68 g (16,5 mmoles) de cloreto férrico em 70 mL de dicloroetano. Sempre a uma temperatura inferior a 15 °C, adicionam-se então 4,32 g (16,5 mmoles) de cloreto de 55 4-(3-bromopropil)benzoílo em 25 mL de 1,2-dicloroetano. Agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas, depois verte-se sobre uma mistura de gelo/água. Extrai-se com diclorometano e lava-se imediatamente com água até pH neutro de seguida com uma solução de cloreto de sódio. Purifica-se então por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/heptano 70/30)

Desta forma, obtêm-se 2,72 g do composto pretendido.

Rendimento: 50,9% G. 2-Butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de etilo

Dissolvem-se 2,7 g (5,56 mmoles) do composto obtido na etapa anterior em 60 mL de acetonitrilo e adicionam-se a este meio de reacção 1,43 g (11,1 mmoles) de dibutilamina, 0,833 g (1 equivalente) de iodeto de sódio e 2,31 g (16,7 mmoles) de carbonato de potássio. Leva-se a refluxo durante 18 horas e verte-se em água. Extrai-se com acetato de etilo depois lava-se com água e com solução de cloreto de sódio. Purifica-se então por cromatografia em sílica (eluente: 98/2/0,1 diclorometano/metanol/amónia a 20%).

Desta forma, obtêm-se 2,052 g do composto pretendido.

Rendimento: 69,14%

De uma forma semelhante à descrita anteriormente, prepararam-se os compostos seguintes: 56 2-Butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de metilo (Exemplo 2).

Rendimento: 84,4% 2-Buti1-6-meti1-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo (Exemplo 3).

Rendimento: 87% EXEMPLO 4

Oxalato de 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilami.no)propil] benzoil]-l-benzofurano-5-carboxilato de etilo

Introduzem-se 1,997 g (3,74 mmoles) de 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de etilo na quantidade necessária de etanol absoluto para obter uma dissolução total. Adicionam-se então 0,337 g (1 equivalente) de ácido oxálico. Concentra-se até à secura e tritura-se em éter dietílico. Enxuga-se e seca-se.

Desta forma, obtêm-se 2 g de oxalato pretendido.

Rendimento: 85,7%

P. F.: 158-160 °C

De uma forma semelhante à descrita anteriormente, prepararam-se os compostos abaixo: 57

Oxalato de 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil] benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de metilo (Exemplo 5).

Rendimento: 83,8%

P. F. 164-166 °C

Oxalato de 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil] benzoil]-l-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo (Exemplo 6).

Rendimento: 85%

P. F.: 104-106 °C EXEMPLO 7

Fumarato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-l-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo

Introduzem-se 14,67 g (aproximadamente 30 mmoles) de 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-l-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo, 11,72 g (3 equivalentes) de dibutilamina, 4,53 g (1 equivalente) de iodeto de sódio e 12,63 g (3 equivalentes) de carbonato de potássio em 300 mL de acetonitrilo.

Leva-se a refluxo durante 18 horas, depois evapora-se. Retoma-se em éter dietilico e lava-se de seguida com água e com solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em silica (eluente: diclorometano/metanol/amónia 100/3/0,2), o que proporciona 11,50 g (rendimento: 72%) de composto pretendido sob a forma de base livre. 58

Dissolvem-se então 0,533 g do produto básico deste modo obtido, em 20 mL de acetona e adicionam-se 0,116 g (1 equivalente) de ácido fumárico. Evapora-se e retoma-se em éter dietilico. Filtra-se e seca-se sob vácuo.

Desta forma, obtêm-se o fumarato pretendido. P. F.: 132-134 °C.

De uma forma semelhante à descrita anteriormente, prepararam-se os compostos seguintes:

Oxalato 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo (Exemplo 8).

P. F. : 131-133 °C

Oxalato de 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(butilamino)propil] benzoil]-l-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo (Exemplo 9).

Espectro R. Μ. N. (ressonância magnética nuclear) (200 MHz)

Solvente: DMSO (dimetilsulfóxido) a 2,5 ppm δ (ppm): 0,6 a 1,7; maciço; 20H, 4CH3, 4CH2 1,85; multipleto; 2H, CH2 2,6; singuleto; 3Η-ΟΗ3 59

2,6 a 3; maciço; 8H, 2CH2, 2NCH2 5; septupleto; 1H, OCH

6,1; singuleto alargado; 2C00H, DOH 7,2 a 7,9; maciço; 6H, ΤΗ aromático EXEMPLO 10 2-Butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano -5-carboxilato de metilo

Introduzem-se 5 g (0,01 mole) de 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-l-benzofurano-5-carboxilato de metilo, 2,58 g (0,02 mole) de dibutilamina, 1,5 g (0,01 mole) de iodeto de sódio e 4,18 g (3 equivalentes) de carbonato de potássio em 100 mL de acetonitrilo. Leva-se a refluxo durante aproximadamente 20 horas, extrai-se com éter dietílico e lava-se duas vezes com água, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/metanol/amónia 98/2/0,1).

Desta forma, obtêm-se 4 g do composto pretendido.

Rendimento: 79% 60 EXEMPLO 11

Cloridrato de ácido 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil] benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico

Mantém-se sob agitação, à temperatura ambiente e durante 4 horas, um meio de reacção formado por 4 g de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-l-benzofurano-5-carboxilato de metilo, 0,632 g (2 equivalentes) de hidróxido de sódio, 66 mL de dioxano, 13 mL de água e 13 mL de metanol. Evapora-se, retoma-se em água e adiciona-se ácido clorídrico diluído até pH = 4.

Extrai-se com clorofórmio e lava-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio.

Purifica-se então por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/metanol 95/5) para originar 2,3 g (rendimento: 59,2%) do composto pretendido.

Dissolvem-se então 2,3 g do composto deste modo obtido em acetato de etilo e adiciona-se gota a gota uma mistura de ácido clorídrico em acetato de etilo e isto até pH ácido. Evapora-se o acetato de etilo, retoma-se em éter dietílico e filtra-se o precipitado.

Desta forma, obtêm-se 2,18 g de cloridrato pretendido.

Rendimento: 88,2% P. F.: 147-149 °C.

Utilizando o mesmo processo que anteriormente, prepara-se o composto seguinte: Oxalato do ácido 2-butil-6-metil-3-[4-[3- 61 (dibutilamino)propil]benzoil]-l-benzofurano-5-carboxílico (Exemplo 12).

P. F.: 138 °C EXEMPLO 13

Cloridrato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil] benzoil]-1-benzofurano-5-carboxamida

Dissolvem-se 3,5 g (7,1 mmoles) de ácido 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilico em 50 mL de 1,2-dicloroetano. Adicionam-se de seguida 10 mL de cloreto de tionilo e leva-se a refluxo durante 3 horas. Evapora-se para obter um produto bruto que se retoma de novo em 50 mL de dicloroetano contendo 10 mL de amónia.

Mantém-se o meio de reacção à temperatura ambiente durante 15 horas, depois evapora-se. Retoma-se com éter dietílico depois lava-se com água depois com uma solução de cloreto de sódio.

Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/metanol/amónia 95/5/0,1) o que proporciona 1,9 g (rendimento: 54%) de composto pretendido sob a forma de base livre.

Dissolvem-se de seguida, em éter dietílico, 1,9 g (3,9 mmoles) do composto básico deste modo obtido, adiciona-se uma solução de cloreto de hidrogénio em éter dietílico e evapora-se. 62

Desta forma, obtêm-se 1,6 g de cloridrato pretendido sob a forma de um pó amorfo.

Rendimento: 78%

Espectro R. Μ. N. (200 MHz) Solvente DMSO a 2,5 ppm DOH a 3,33 ppm δ (ppm): aromático NH+

0,7; tripleto; 3H, CH3 0,8; tripleto; 6H, 2CH3 1,2; multipleto; 6H, 3CH2 1,5; multipleto; 6H, 3CH2 1,95; multipleto; 2H, CH2 2,7; tripleto; 4H, 2CH2 2,9; multipleto; 6H, 3NCH2 7 a 8; maciço; 9H, CONH2, 7H 10,2; singuleto alargado; 1H 63 EXEMPLO 14

Oxalato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-N,N-dimetil-l-benzofurano-5-carboxamida

Dissolvem-se 2,8 g (5,3 mmoles) de ácido 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-l-benzofurano-5-carboxílico em 50 mL de dicloroetano.

Adicionam-se 10 mL de cloreto de tionilo e leva-se a refluxo durante 3 horas.

Evapora-se, retoma-se o cloreto de acilo formado em 40 mL de diclorometano e satura-se a 5 °C com dimetilamina gasosa. Agita-se à temperatura ambiente durante 15 horas e retoma-se em água. Decanta-se e extrai-se com diclorometano. Lava-se de seguida com água e com solução de cloreto de sódio, depois purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/metanol/amónia 98/2/0,2), o que proporciona 2 g (rendimento: 68%) de composto pretendido sob a forma de base livre.

Dissolvem-se então, em etanol absoluto, 1,82 g (3,3 mmoles) do composto básico deste modo obtido e adicionam-se 0,296 g (3,3 mmoles) de ácido oxálico dissolvido em etanol absoluto. Evapora-se e cristaliza-se em éter dietílico. Filtra-se depois seca-se sob vácuo.

Desta forma, obtêm-se 1,65 g do oxalato pretendido.

Rendimento: 78% 64

P. F.: 77-79 °C EXEMPLO 15 2—Butil—3—[4—(2—aminoetil)benzoil]—1—benzofurano—5— carboxilato de metilo A. 2-Butil-3-[4-(2-azidoetil)benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de metilo

Introduzem-se 1,99 g (5 mmoles) de 2-butil-3-[4-(2-cloroetil)benzoil]-l-benzofurano-5-carboxilato de metilo, 0,650 g (10 mmoles) de azida de sódio e 0,180 g (aproximadamente 0,5 mmoles) de iodeto de tetrabutilamónio em 10 mL de acetonitrilo contendo 20 mL de N,N-dimetilformamida.

Leva-se a refluxo durante 20 horas, depois dilui-se em água. Extrai-se com éter dietilico e lava-se duas a três vezes com água, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se então por cromatografia em silica utilizando diclorometano como eluente.

Desta forma, obtêm-se 1,80 g do composto pretendido.

Rendimento: 89%

P. F.: 60-62 °C 65 B. 2-Butil-3-[4-(2-aminoetil)benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de metilo

Dissolvem-se 1,37 g (aproximadamente 3,4 mmoles) do composto obtido no parágrafo anterior em 15 mL de tetrahidrofurano. Arrefecece-se com uma mistura de gelo/água e adicionam-se, em fracções, 0,89 g de trifenilfosfina. Remove-se o banho gelado e agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionam-se 1 mL de água e agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Evapora-se, retoma-se com éter dietilico e lava-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em silica (eluente: diclorometano/metanol/amónia 100/7/0,5)

Desta forma, obtêm-se 1,17 g do composto pretendido.

Rendimento: 91% EXEMPLO 16. 2-Butil-3-[4-[2-(dibutilamino) etil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de metilo

Dissolvem-se 1,12 g (aproximadamente 3 mmoles) de 2-butil-3-[4-(2-aminoetil)benzoil]-l-benzofurano-5-carboxilato de metilo e 0,648 g (aproximadamente 9 mmoles) de butiraldeido sob árgon, em 40 mL de diclorometano. Adicionam-se numa vez 1,91 g (9 mmoles) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Evapora-se e retoma-se com éter dietilico. Lava-se de seguida com uma solução de 66 bicarbonato sódico, água e finalmente com uma solução saturada de cloreto de sódio.

Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/metanol/amónia 100/2,5/0,15)

Desta forma, obtêm-se 1,016 g do produto pretendido.

Rendimento: 69% EXEMPLO 17 Ácido 2-butil-3-[4-[2-(dibutilamino)etil]benzoil]-1— benzofurano-5-carboxílico

Introduzem-se 15,5 g (31,7 mmoles) de 2-butil-3-[4-[2-(dibutilamino)etil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de metilo, 60 mL de água e 60 mL de metanol em 300 mL de dioxano.

Adicionam-se então 2,59 g de hidróxido de sódio e agita-se à temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas, o que forma o composto pretendido sob a forma de sal sódico. Evapora-se, retoma-se em água e acidifica-se até pH = 5-6 com ácido clorídrico diluído. Extrai-se com acetato de etilo e lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio.

Desta forma, obtêm-se 18 g do composto pretendido sob a forma bruta. 67 EXEMPLO 18

Oxalato de 2-butil-3-[4-[2-(dibutilamino)etil]benzoil]-1-benzofurano-5 carboxilato de isopropilo

Introduzem-se 3,33 g de ácido 2-butil-3-[4-[2- (dibutilamino)etil]benzoil]-l-benzofurano-5-carboxílico e 5 mL de cloreto de tionilo em 50 mL de dicloroetano. Leva-se a refluxo durante 2 horas e evapora-se. Retoma-se em éter dietilico e evapora-se novamente.

Retoma-se o resíduo em 50 mL do isopropanol e leva-se a refluxo durante 16 horas. Evapora-se e retoma-se numa solução de bicarbonato sódico. Extrai-se com éter dietilico e purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/metanol/amónia 100/2/0,1), o que proporciona 1,63 g (rendimento: 53,5%) de composto pretendido sob a forma básica.

Introduzem-se então 1,58 g do composto básico deste modo obtido, assim como 0,270 g de ácido oxálico em acetona. Evapora-se, retoma-se em éter dietilico e filtra-se. Seca-se então sob vácuo.

Desta forma, obtêm-se 1,29 g de oxalato pretendido.

Rendimento: 68,5%

P. F: 148-151 °C 68 EXEMPLO 19

Oxalato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil] benzoil]-l-benzofurano-5-carboxilato de isobutilo

Dissolvem-se 1,58 g (3 mmoles) de ácido 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico em 30 mL de dicloroetano e adicionam-se 6 mL de cloreto de tionilo. Leva-se a refluxo durante 3 horas, evapora-se e retoma-se três vezes em éter dietilico.

Retoma-se novamente o produto bruto obtido em 30 mL de isobutanol e leva-se a refluxo durante 15 horas. Evapora-se e retoma-se com éter dietilico. Lava-se com uma solução diluída de carbonato potássio, com água e finalmente com uma solução de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/metanol/amónia 96/4/0,1), o que proporciona o composto pretendido sob a forma de base.

Dissolvem-se então em etanol absoluto, 1,5 g (2,6 mmoles) do composto básico deste modo obtido e adicionam-se 0,231 g de ácido oxálico em etanol absoluto.

Evapora-se e retoma-se em éter dietilico. Filtra-se de seguida e seca sob vácuo.

Desta forma, obtêm-se 1,22 g de oxalato pretendido.

Rendimento: 73% P. F.: 105-107 °C. 69 EXEMPLO 20

Oxalato de 2-butil-3-[4-[3-(dibulilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de ciclobutilo

Introduzem-se 3,21 g (65,3 mmoles) de ácido 2-butil-3-[ 4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico em 50 mL de tolueno. Adiciona-se então à temperatura ambiente 2 mL de cloreto de oxalilo em 10 mL de tolueno.

Agita-se à temperatura ambiente, depois aquece-se a 80 °C durante 2 horas. Concentra-se até à secura e retoma-se em éter dietilico. Concentra-se novamente até à secura e retoma-se o produto bruto obtida em 50 mL de dicloroetano. Adicionam-se então 0,518 g (71,8 mmoles) de ciclobutanol e 0,568 g (71,8 mmoles) de piridina.

Agita-se à temperatura ambiente durante 72 horas, concentra-se até à secura e retoma-se com acetato de etilo. Lava-se com água e com solução de cloreto de sódio, depois purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/metanol/amónia 97/3/0,1), o que proporciona 1,409 g (rendimento: 39,5%) de composto pretendido sob a forma de base.

Adicionam-se então 1,335 g (24,5 mmoles) do composto básico deste modo formado à quantidade necessária de metanol para obter uma dissolução total depois adicionam-se 0,220 g (24,5 mmoles) de ácido oxálico. Concentra-se até à secura e tritura-se em éter dietilico. Enxuga-se e seca-se.

Desta forma, obtêm-se 1,409 g do composto pretendido. 70

Rendimento: 90,45% P. F.: 134-137 °C. EXEMPLO 21

Oxalato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-l-benzofurano-7-carboxilato de isopropilo A. 3-Hidroxi-2-metoxi-benzaldeído

Introduzem-se 13,08 g (0,39 mole) de hidreto de sódio em 300 mL de dimetilsulfóxido depois adicionam-se 54 g (0,39 mole) de 2,3-di-hidroxi-benzaldeido. Mantém-se o meio de reacção durante 1 hora à temperatura ambiente, depois adicionam-se, gota a gota, 55,35 g (26,3 mL; 0,39 mole) de iodeto de metilo em 60 mL de dimetilsulfóxido. Mantém-se durante 18 horas à temperatura ambiente, depois dilui-se com água. Adiciona-se ácido clorídrico, extrai-se com acetato de etilo e lava-se com uma solução aquosa de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/acetato de etilo 97/3) .

Desta forma, obtêm-se 27,69 g do produto pretendido. P. F.: 116 °C 71 Β. 2-Metoxi-3-trifluorometanossulfoniloxi-benzaldeído

Dissolvem-se 27,69 g (0,182 mole) de 3-hidroxi-2-metoxi- benzaldeído em 2 90 mL de diclorometano e adicionam-se 16 g (0,2 mole) de piridina ♦ Adicionam-se de seguida 56,42 g (33,65 mL; 0,2 mole) de anidrido trifluorometanossulfónico em 290 mL de diclorometano a uma temperatura de 0 a 5 °C. Deixa-se regressar o meio de reacção à temperatura ambiente e mantém-se durante 2 horas. Evapora-se e extrai-se com éter dietilico. Lava-se com água, ácido clorídrico diluído, água, solução hidrogenocarbonato de sódio, água e solução de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/hexano 90/10).

Desta forma, obtêm-se 45,1 g do produto pretendido.

Rendimento: 87% C. 2-Metoxi-3-(hexin-l-il)-benzaldeído

Dissolvem-se 45 g (0,158 mole) de 2-metoxi-3- trifluorometanossulfoniloxi-benzaldeído e 26 g (36,36 mL; 0,317 mole) de 1-hexino em 426 mL de N,N-dimetilformamida. Adicionam-se 79,58 g (109,6 mL; 0,788 mole) de trietilamina e 5,53 g (0,0079 mole) de dicloro bis-(trifenilfosfina)paládio. Aquece-se o meio de reacção a 90 °C durante 2 horas, dilui-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico e extrai-se com éter dietilico. Lava-se com água e com solução de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/hexano 5/5). 72

Desta forma, obtêm-se 22,4 g do produto pretendido.

Rendimento: 65% D. 2-Metoxi-3-(hexin-l-il)-benzoato de metilo

Dissolvem-se 20 g (0,092 mole) de 2-metoxi-3-(hexin-l-il)-benzaldeido em 840 mL de metanol e adicionam-se 23,9 g de cianeto de sódio assim como 9,24 mL de ácido acético e 187,8 g de óxido de manganês. Mantém-se o meio de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas, filtra-se e evapora-se. Extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água e com solução de cloreto de sódio.

Desta forma, obtêm-se 20 g do composto pretendido. Rendimento: 88% E. 2-Butil-l-benzofurano-7-carboxilato de metilo

Dissolvem-se 16,57 g (0,0673 mole) de 2-metoxi-3-(hexin-l-il) -benzoato de metilo em 500 mL de N, N-dimetilf ormamida e adicionam-se 8,56 g (0,2 mole) de cloreto de litio. Leva-se a refluxo durante 18 horas, depois dilui-se com água. Adiciona-se uma solução de hidrogenossulfato de potássio e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se de seguida com água e com solução de cloreto de sódio, o que proporciona 16,51 g de uma mistura de composto pretendido e de ácido 2-butil-l-benzofurano-7-carboxílico. 73

Dissolvem-se então 17,5 g (0,078 mole) da mistura obtida anteriormente em 300 mL de metanol e adicionam-se 5 mL de ácido sulfúrico. Leva-se a refluxo durante 5 horas e evapora-se. Extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água e com solução de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/hexano 6/4).

Desta forma, obtêm-se 13,24 g do composto pretendido.

Rendimento: 73% F. 2-Butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-l-benzofurano-7-carboxilato de metilo

Introduzem-se 5,29 g (0,0326 mole) de cloreto férrico em 122 mL de 1,2-dicloroetano depois, a temperatura inferior ou igual a 15 °C, 5,05 g (0,0217 mole) de 2-butil-l-benzofurano-1- carboxilato de metilo em 61 mL de 1,2-dicloroetano. Adicionam-se de seguida 8,2 g (0,0326 mole) de cloreto de 4-(3-bromopropil) benzoílo em 61 mL de 1,2-dicloroetano e mantém-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Verte-se sobre uma mistura de gelo/água e extrai-se com diclorometano. Lava-se com água, ácido clorídrico diluído, água, solução de hidrogenocarbonato de sódio, com água e finalmente com uma solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano).

Desta forma, obtêm-se 7,95 g do composto pretendido.

Rendimento: 82% 74 G. Ácido 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano -7-carboxílico

Dissolvem-se 9,26 g (0,0207 mole) de 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-l-benzofurano-7-carboxilato de metilo em 168 mL de dioxano e adicionam-se 1,65 g (0,0414 mole) de hidróxido de sódio em 3 9 mL de água. Adicionam-se 3 9 mL de metanol e mantém-se à temperatura ambiente durante 15 horas. Evapora-se e retoma-se no ácido clorídrico até pH = 1. Extrai-se com acetato de etilo e lava-se imediatamente com água até pH = 7, de seguida com uma solução de cloreto de sódio.

Desta forma, obtêm-se 8,39 g do composto pretendido.

Rendimento: 94% H. 2-Butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-l-benzofurano-7-carboxilato de isopropilo

Dissolvem-se 8,39 g (0,0193 mole) de 2-butil-3-[4-(3-bromopropil) benzoil]-l-benzofurano-7-carboxílico ácido em 100 mL de tolueno e adicionam-se, à temperatura ambiente 6,5 mL de cloreto de oxalilo em 20 mL de tolueno. Leva-se a refluxo durante 2 horas, depois evapora-se. Retoma-se o resíduo em 100 mL de isopropanol, submete-se a refluxo durante 15 horas, depois evapora-se. Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano).

Desta forma, obtêm-se 4,7 g do composto pretendido.

Rendimento: 51% 75 I· Oxalato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil] -l-benzofurano-7-carboxilato de isopropilo

Dissolvem-se 4,5 g (0,0095 mole) de 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-l-benzofurano-7-carboxilato de isopropilo em 80 mL de acetonitrilo. Adicionam-se então 3,68 g (0,0285 mole) de dibutilamina depois 1,42 g (0,0095 mole) de iodeto de sódio e 3,94 g (0,0285 mole) de carbonato de potássio. Leva-se a refluxo durante 15 horas, depois evapora-se. Extrai-se com éter dietilico e lava-se com água e com solução de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/metanol/amónia 100/3/0,2), o que proporciona 2,91 g do composto pretendido sob a forma de base livre (rendimento: 57%) .

Dissolvem-se então 2,91 g (0,00545 mole) do composto básico deste modo obtido em etanol absoluto, depois adiciona-se uma solução de 0,490 g (0,00545 mole) de ácido oxálico em etanol absoluto. Evapora-se, retoma-se em éter dietilico e permite-se a cristalização. Filtra-se e seca-se.

Desta forma, obtêm-se 2,65 g do composto pretendido.

Rendimento: 78%

P. F.: 118-119 °C 76 EXEMPLO 22

Oxalato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-l-benzofurano-6-carboxilato de isopropilo A. 3-Metoxi-4-trifluorometanossulfoniloxi-benzoato de isopropilo.

Introduzem-se 2,1 g (0,01 mole) de 3-metoxi-4-hidroxi-benzoato de isopropilo e 0,3 g (1,1 equivalentes) de piridina em 20 mL de diclorometano. Adicionam-se então gota a gota entre 0o e 5 °C, uma solução de 3,1 g (1,1 equivalentes) de anidrido trifluorometanossulfónico em 10 mL de diclorometano. Deixa-se regressar à temperatura ambiente, agita-se durante 0,5 h a esta temperatura e evapora-se. Extrai-se com acetato de etilo e lava-se com água, ácido clorídrico diluído, solução de bicarbonato sódico, água e finalmente solução saturada de cloreto de sódio.

Desta forma, obtêm-se 3,22 g do composto pretendido.

Rendimento: 94% B. 3-Metoxi-4-(hexin-l-il)-benzoato de isopropilo

Introduzem-se 3,18 g (9,3 mmoles) do composto obtido na etapa anterior, 1,52 g (2 equivalentes) de 1-hexino, 6,5 mL (aproximadamente 5 equivalentes) de trietilamina e 0,325 g (0,05 equivalentes) de dicloro bis-(trifenilfosfina)paládio em 25 mL de N,N-dimetilformamida. Aquece-se a 90 °C durante 2 horas, dilui-se com água e adiciona-se ácido clorídrico diluído. 77

Extrai-se com éter dietílico e lava-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em silica (eluente: diclorometano/heptano 1/1).

Desta forma, obtêm-se 1,35 g do composto pretendido.

Rendimento: 53% C. Ácido 2-butil-l-benzofurano-6-carboxílico

Introduzem-se 9,62 g (35 mmoles) do composto obtido na etapa anterior em 200 mL de diclorometano e arrefecece-se a aproximadamente -70 °C. Adicionam-se então 70 mL (2 equivalentes) de uma solução de tribrometo de boro 1 M em diclorometano. Deixa-se regressar à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Arrefecece-se utilizando uma mistura de gelo/água e hidroliza-se. Extrai-se com diclorometano e lava-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em silica (eluente: diclorometano/metanol 100/3).

Desta forma, obtêm-se 2,5 g do composto pretendido.

Rendimento: 32,7%

P. F.: 102-104 °C 78 D. 2-Butil-l-benzofurano-6-carboxilato de metilo

Introduzem-se 2,5 g do composto obtido na etapa anterior em 80 mL de metanol e adiciona-se 1 mL de ácido sulfúrico concentrado. Leva-se a refluxo durante 6 horas e evapora-se. Extrai-se com éter dietilico e lava-se com água, solução de bicarbonato de sódio, água e solução saturada de cloreto de sódio.

Desta forma, obtêm-se 2,60 g do composto pretendido.

Rendimento: 98% E. 2-Butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-l-benzofurano-6-carboxilato de metilo

Introduzem-se 7,30 g (1,5 equivalentes) de cloreto férrico em 70 mL de diclorometano. Adicionam-se então, a uma temperatura inferior ou igual a 15 °C, 6,96 g (0,03 mole) de 2-butil-l-benzofurano-6-carboxilato de metilo dissolvido em 30 mL de diclorometano depois, nas mesmas condições, 11,77 g (1,5 equivalentes) de cloreto de 4-(3-bromopropil)benzoílo dissolvidas em 30 mL de diclorometano. Agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas, depois verte-se sobre uma mistura de gelo/água. Extrai-se com diclorometano e lava-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano).

Desta forma, obtêm-se 7,60 g do composto pretendido.

Rendimento: 55,4% 79 F. Ácido 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano -β-carboxílico

Dissolvem-se 7,27 g (aproximadamente 16 mmoles) de 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-6-carboxilato de metilo e 1,28 g (2 equivalentes) de hidróxido de sódio numa mistura de 100 mL de dioxano, 30 mL de metanol e 30 mL de água. Agita-se durante 8 horas à temperatura ambiente, evapora-se e retoma-se em água. Acidifica-se até pH = 1 a 2 e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio.

Desta forma, obtém-se o composto pretendido que se utiliza sob a forma bruta. G. 2-Butil-3—[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-6-carboxilato de isopropilo

Dissolve-se o ácido 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-6-carboxílico obtido sob a forma bruta na etapa anterior em 100 mL de tolueno, depois adicionam-se, gota a gota, 4,5 mL de cloreto de oxalilo em 15 mL de tolueno. Aquece-se o meio de reacção a 80 °C durante 2 horas, depois evapora-se. Retoma-se em 100 mL de isopropanol e leva-se a refluxo durante 2 horas. Evapora-se, retoma-se em água e extrai-se com éter dietilico. Lava-se de seguida com uma solução saturada de cloreto de sódio e purifica-se por cromatografia em silica (eluente: diclorometano).

Desta forma, obtêm-se 5,47 g do composto pretendido. 80

Rendimento: 77,6% H. Oxalato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]ben-zoil]-l-benzofurano-6-carboxilato de isopropilo

Dissolvem-se 2,7 g (aproximadamente 6 mmoles) de 2-butil-3-[4-(3-(bromopropil)benzoil]-l-benzofurano-6-carboxilato de isopropilo, 2,66 g (3 equivalentes) de dibutilamina, 1,03 g (1 equivalente) de iodeto de sódio e 2,87 g (3 equivalentes) de carbonato de potássio em 50 mL de acetonitrilo. Leva-se o meio de reacção a refluxo durante 40 horas, evapora-se e retoma-se em água. Extrai-se com éter dietilico e lava-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se então por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/metanol/amónia 100/2,5/0,2), o que proporciona 2,35 g (rendimento: 73,5%) de composto pretendido sob a forma básica. Misturam-se de seguida em acetona 2,23 g do composto básico deste modo obtido e 0,376 g de ácido oxálico. Evapora-se, retoma-se em éter dietilico, filtra-se e seca-se sob vácuo.

Desta forma, obtêm-se 2,15 g do composto pretendido.

Rendimento: 82,5%

P. F.: 104-105 °C 81 EXEMPLO 23

Oxalato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-l-benzofurano-4-carboxilato de isopropilo A. 2-Hidroxi-3-metoxi-benzoato de metilo

Introduzem-se 25,5 g (0,152 mole) de ácido 2-hidroxi-metoxi-benzóico em 250 mL de metanol contendo 1 mL de ácido sulfúrico. Leva-se o conjunto a refluxo durante 4 dias, concentra-se até à secura depois extrai-se com acetato de etilo. Lava-se de seguida com água, solução de carbonato de sódio a 10%, água e solução de cloreto de sódio.

Desta forma, obtêm-se 25,2 g do composto pretendido.

Rendimento: 91,2%

P. F.: 68-69 °C B. 2-Trifluorometanossulfoniloxi-3-metoxi-benzoato de metilo

Introduzem-se 25 g (0,137 mole) do composto obtido na etapa anterior e adicionam-se 11,93 g (0,151 mole) de piridina em 200 mL de diclorometano. Adiciona-se então, a uma temperatura de 0 °C a 5 °C, uma mistura de 42,6 g (0,151 mole) de anidrido trifluorometanossulfónico em 200 mL de diclorometano. Agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas, concentra-se até à secura e extrai-se com éter dietílico. Lava-se depois com água, ácido clorídrico diluído, água, solução diluída de bicarbonato sódico, 82 água e solução de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/heptano 5/5).

Desta forma, obtêm-se 19,36 g do composto pretendido.

Rendimento: 54,9% C. 2-(Hexin-l-il)-3-metoxi-benzoato de metilo

Introduzem-se 19,26 g (74,9 mmoles) do composto obtido na etapa anterior em 200 mL de N,N-dimetilformamida depois adicionam-se 12,3 g (16,85 mL; 149,7 mmoles) de 1-hexino, 37,94 g (52,2mL; 375 mmoles) de trietilamina e 2,62 g (3,74 mmoles) de dicloro bis-(trifenilfosfina)paládio. Aquece-se a 90 °C durante 3 horas, dilui-se então com água e extrai-se com éter dietílico. Lava-se então com ácido clorídrico diluído, água e solução de cloreto de sódio. Purifica-se de então por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/heptano 5/5 depois diclorometano).

Desta forma obtêm-se 6,1 g do composto pretendido.

Rendimento: 33,1% D. 2-Butil-l-benzofurano-4-carboxilato de metilo

Introduzem-se 5,45 g (22,1 mmoles) do composto obtido na etapa anterior, em 100 mL de diclorometano. Adicionam-se então 44,5 mL de uma solução molar de tribrometo de bromo em diclorometano a uma temperatura de aproximadamente -5 °C. 83

Agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas, depois adiciona-se água com precaução mantendo sempre a temperatura inferior a 30 °C. Extrai-se de seguida com diclorometano e purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano).

Desta forma, obtêm-se 2 g do composto pretendido.

Rendimento: 39% E. 2-Butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-4-carboxilato de metilo

Introduzem-se 5,23 g (32,2 mmoles) de cloreto férrico em 150 mL de 1,2-dicloroetano depois adiciona-se, gota a gota e a uma temperatura inferior a 15 °C, uma solução de 5,0 g (21,5 mmoles) de 2-butil-l-benzofurano-4-carboxilato de metilo em 50 mL de 1,2-dicloroetano. Adiciona-se então, gota a gota e a uma temperatura inferior a 15 °C, uma solução de 8,45 g (32,2 mmoles) de 4-(3-bromopropil)cloreto de benzoílo em 50 mL de 1,2-dicloroetano e agita-se o meio de reacção durante 18 horas à temperatura ambiente. Verte-se sobre uma mistura de água/gelo e extrai-se com diclorometano. Lava-se com água até à neutralidade, de seguida com uma solução de cloreto de sódio.

Purifica-se então por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano).

Desta forma, obtêm-se 7,4 g do composto pretendido.

Rendimento: 75,3% 84 F. 2-Butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-4-carboxilato de metilo

Introduzem-se 7,4 g (16,2 mmoles) de 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-4-carboxilato de metilo em 200 mL de acetonitrilo depois adicionam-se 2,3 g (17,8 mmoles) de dibutilamina, 2,67 g (17,8 mmoles) de iodeto de sódio e 4,48 g (32,4 mmoles) de carbonato de potássio. Leva-se o meio de reacção a refluxo durante 18 horas, concentra-se e extrai-se com éter dietilico. Lava-se com água e com solução de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em silica (eluente: diclorometano/metanol/amónia 97/3/0,1).

Desta forma, obtêm-se 5,24 g do composto pretendido.

Rendimento: 63,96% G. Ácido 2-butil-3-[4-[3-(dibulilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-4-carboxilico

Introduzem-se 5,24 g (10,36 mmoles) de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-4-carboxilato de metilo numa mistura de 60 mL de dioxano e 10 mL de metanol. Adicionam-se então 0,829 g (20,72 mmoles) de hidróxido de sódio e 10 mL de água. Agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas, concentra-se até à secura e retoma-se em água. Acidifica-se com ácido clorídrico diluído até pH = 6 e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se de seguida com água e com solução de cloreto de sódio.

Desta forma, obtêm-se 4,48 g do composto pretendido. 85

Rendimento: 88% Η. Oxalato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil] -1-benzofurano-4-carboxilato de isopropilo

Introduzem-se 4,48 g (9,11 mmoles) de ácido 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-4-carboxílico em 50 mL de tolueno, depois adiciona-se uma solução de 4,5 mL de cloreto de oxalilo em 20 mL de tolueno. Agita-se o meio de reacção à temperatura ambiente, depois leva-se a 80 °C durante 2 horas. Concentra-se até à secura, retoma-se em éter dietílico e concentra-se. Introduz-se então o cloreto de acilo deste modo formado em 300 mL de isopropanol e leva-se o meio de reacção a refluxo durante 48 horas. Concentra-se até à secura e extrai-se com éter dietílico. Lava-se então com água, solução de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/metano/amónia 97/3/0,1), o que proporciona 1,183 g (rendimento: 24,3%) de composto pretendido sob a forma de base livre.

Dissolvem-se então 1,137 g (2,13 mmoles) do composto básico deste modo obtido em metanol e adicionam-se 0,192 g (1 equivalente) de ácido oxálico. Concentra-se até à secura, tritura-se em éter dietílico, enxuga-se e seca-se.

Desta forma, obtêm-se 1,094 g do composto pretendido.

Rendimento: 80%

P. F.: 120-122 °C 86 EXEMPLO 24

Oxalato de 2-butil-3-[4-[4-(dibutilamino)butil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo A. l-Cloro-4-(4-acetilfenil)butano

Introduzem-se 58 mL de diclorometano num balão de três entradas, depois adicionam-se 16,21 g (0,122 mole) de cloreto de alumínio e 9,8 g (0,125 mole) de cloreto de acetilo. Adicionam-se de seguida, gota a gota, e a uma temperatura de 0 0 a 5 °C, 20 g (0,118 mole) de 4-clorobut il-benzeno e 20,3 g (0,26 mole) de cloreto de acetilo. Agita-se durante 2 horas num banho de gelo depois verte-se o meio de reacção numa mistura de gelo/água/ácido clorídrico. Agita-se durante 15 minutos, depois extrai-se com diclorometano. Lava-se de seguida com água até pH neutro depois com cloreto de sódio.

Desta forma, obtêm-se 20,6 g do composto pretendido.

Rendimento: 83% P. E.: 118-126 °C sob 0,05 mm de Hg B. Ácido 4-(4-clorobutil)benzóico

Dissolvem-se 32,2 g (0,8 mole) de hidróxido de sódio em 252 mL de água e adicionam-se 178 mL de dioxano. Adicionam-se de seguida, gota a gota e a 0 °C, 15 mL (0,293 mole) de bromo depois, entre -5 °C e 0 °C, adicionam-se 20,6 g (0, 097 mole) do composto obtido na etapa anterior. Mantém-se o meio de reacção a 87 0 °C durante 2 horas, depois adiciona-se ácido clorídrico até pH ácido. Extrai-se com diclorometano depois lava-se com água e solução de cloreto de sódio. Cristaliza-se de seguida em éter dietílico.

Desta forma, obtêm-se 16,1 g do composto pretendido.

Rendimento: 68% C. Cloreto de 4-(4-clorobutil)benzoílo

Dissolvem-se 14,65 g (0,0688 mole) do composto obtido na etapa anterior em 60 mL de 1,2-dicloroetano. Adicionam-se então 15 mL de cloreto de tionilo, leva-se a refluxo durante 3 horas e evapora-se.

Desta forma, obtêm-se 7,45 g do composto pretendido.

Rendimento: 47% P. E.: 129-130 °C sob 0,05 mm de Hg D. 2-Butil-3-[4-(4-bromobutil) benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de metilo

Introduzem-se 5,23 g de cloreto férrico em 122 mL de 1,2-dicloroetano e adicionam-se, a uma temperatura inferior ou igual a 15 °C, 7,45 g (0,0322 mole) de 2-butil-l-benzofurano-5- carboxilato de metilo em 61 mL de 1,2-dicloroetano. Adicionam-se de seguida 5 g (0,0217 mole) de composto obtido na etapa 88 anterior em 61 mL de diclorometano. Mantém-se o meio de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas, depois verte-se sobre uma mistura de gelo/água. Extrai-se com diclorometano, depois lava-se com água, ácido clorídrico diluido, solução de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em silica (eluente: diclorometano).

Desta forma, obtêm-se 7 g do composto pretendido.

Rendimento: 76% E. Ácido 2-butil-3-[4-(4-bromobutil)benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico

Dissolvem-se 6,7 g (0,0157 mole) do composto obtido na etapa anterior em 127 mL de dioxano e adicionam-se 1,256 g (0,0314 mole) de hidróxido de sódio dissolvido em 30 mL de água. Adicionam-se 30 mL de metanol e mantém-se o meio de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Evapora-se e acidifica-se com ácido clorídrico até pH = 2. Extrai-se com acetato de etilo. lava-se de seguida com água, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio.

Desta forma, obtêm-se 7,06 g do composto pretendido.

Rendimento: 100% 89 F. 2-Butil-3-[4-(4-bromobutil)benzoil]-l-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo

Dissolvem-se 7,06 g (0,0175 mole) do composto obtido na etapa anterior em 90 mL de tolueno e adicionam-se gota a gota, à temperatura ambiente, 6 mL de cloreto de oxalilo dissolvido em 18 mL de tolueno. Leva-se a refluxo, depois evapora-se. Retoma-se em éter dietilico e evapora-se. Retoma-se novamente em 100 mL de isopropanol e leva-se a refluxo. Evapora-se e purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano).

Desta forma, obtêm-se 3,94 g do composto pretendido.

Rendimento: 50% G. Oxalato de 2-butil-3-[4-[4-(dibutilamino)butil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo

Dissolvem-se 3,7 g (0,0081 mole) do composto obtido na etapa anterior em 80 mL de acetonitrilo, depois adicionam-se 3,14 g (0,0243 mole) de dibutilamina, 1,21 g (0,0081 mole) de iodeto de sódio e 3,36 g (0,0243 mole) de carbonato de postaássio. Leva-se a refluxo depois evapora-se. Retoma-se em éter dietilico depois lava-se com água e com solução de cloreto de sódio. Purifica-se de seguida por cromatografia em sílica (eluente: diclorometano/metanol/amónia 98/2/0,1), o que proporciona 2 g (rendimento: 45%) de composto pretendido sob a forma básica.

Dissolvem-se então 1,59 g (0,0029 mole) do composto básico deste modo obtido em etanol absoluto e adiciona-se uma solução 90 de 0,261 g (0,0029 mole) de ácido oxálico. Evapora-se e retoma-se em éter dietílico. Cristaliza-se de seguida em éter dietilico.

Desta forma, obtêm-se 1,55 g do composto pretendido. Rendimento: 84%

P. F.: 79-80 °C EXEMPLO 59

Oxalato da metoxi-metil-amida do ácido 2-butil-3-[4-(3-dibutilamino-propil)-benzoil]benzofuran-5-carboxílico A. Cloreto do ácido 3-[4-(3-Bromo-propil)-benzoil]-2-butil-benzofuran-5-carboxilico

Misturam-se 2,8 g de ácido 3-[4-(3-Bromo-propil)-benzoil]-2-butil-benzofuran-5-carboxilico, 2,8 mL de SOCI2 (cloreto de tionilo) e 30 mL de DCM (diclorometano) gue se leva a refluxo durante 3 horas. Evapora-se e retoma-se várias vezes com éter para eliminar o S0C12 em excesso. Evapora-se até à secura.

Desta forma, obtêm-se 3 g do composto pretendido. 91 B. Metoxi-metil-amida do ácido 3-[4-(3-bromo-propil)-benzoil]-2-butil-benzofuran-5-carboxílico

Adicionam-se a frio 1,9 g de dimetil-hidroxilamina a 3 g do composto obtido na etapa A anterior em DCM. Adicionam-se, gota a gota 1,9 g de diisopropílicoetilamina (DIPEA) em DCM, em 20 minutos. Deixa-se regressar à temperatura ambiente. Evapora-se o DCM depois retoma-se com água e acetato de etilo. Extrai-se três vezes com acetato de etilo depois lava-se duas vezes com água depois com uma solução NaCl aquosa. Seca-se sobre Na2S04, concentra-se, depois purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: acetato de etilo/DCM).

Desta forma, obtêm-se 2,2 g do composto pretendido. C. Metoxi-metil-amida do ácido 2-butil-3-[4-(3-dibutilamino -propil)-benzoil]-benzofuran-5-carboxílico

Misturam-se 2,2 g do composto obtido na etapa B anterior, 3 equivalentes molares de dibutilamina, 750 mg de iodeto de sódio, 2,3 g de carbonato de potássio e 50 mL de acetonitrilo. Leva-se a refluxo durante 16 horas. Adiciona-se um equivalentes de dibutilamina (3 mL no total para esta reacção) antes da reacção terminar e deixa-se reagir durante 16 horas em refluxo. Evapora-se até à secura e retoma-se com água e éter. Extrai-se três vezes em éter e lava-se com água e com solução aquosa de NaCl saturado. Seca-se sobre Na2S04 e concentra-se, depois purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: acetato de etilo/DCM, até 30% de acetato de etilo depois: metanol/DCM).

Desta forma, obtêm-se 1,977 g do composto pretendido. 92 E. Oxalato da metoxi-metil-amida do ácido 2-butil-3-[4-(3-dibutilamino-propil)-benzoil]-benzofuran-5 carboxílico

Misturam-se 1,977 g do composto obtido na etapa anterior C com um equivalente molar de ácido oxálico em metanol. Evapora-se de seguida o metanol e tritura-se em éter. Filtra-se.

Desta forma, obtêm-se 1,3 g do composto pretendido. EXEMPLO 74

Oxalato de 2-butil-3-[4 (3-dibutilamino-2-hidroxi-propil)-benzoil]-benzofuran-5-carboxilato de isopropilo A. Ácido 3-(4-alil-benzoil)-2-butil-benzofuran-5-carboxilico

Adicionam-se 1,7 g de NaOH em pastilhas a 8,1 g de 3-(4-alil-benzoil)-2-butil-benzofuran-5-carboxilato de metilo em 40 mL de metanol, 200 mL de dioxano e 40 mL de água. Agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Neutraliza-se a pH 7 com ácido clorídrico concentrado, depois evapora-se. Adiciona-se água e regenera-se o ácido com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes em éter, lava-se com água, depois com uma solução aquosa de NaCl. Seca-se sobre Na2S04 depois concentra-se.

Obtém-se deste modo 7,5 g de produto bruto utilizado como tal na etapa seguinte. 93 Β. 3-(4-Alil-benzoil)-2-butil-benzofuran-5-carboxilato de isopropilo

Adicionam-se 7,5 mL de SOCI2 a 7,5 g do produto obtido na etapa A anterior em 100 mL de DCM. Aquece-se durante 3 horas a 45 °C, depois evapora-se. Retoma-se com éter depois evapora-se até à secura. Adicionam-se então 150 mL de isopropanol e leva-se a refluxo a 100 °C durante 2 horas. Evapora-se. Retoma-se em água e DCM. Extrai-se com DCM e lava-se com água. Seca-se sobre Na2S04 depois concentra-se e purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: hexano/DCM).

Desta forma, obtêm-se 5,55 g de produto bruto utilizado como tal na etapa seguinte. C. 2-Butil-3-(4-oxiranilmetil-benzoil)-benzofuran-5-carboxilato de isopropilo

Adicionam-se à temperatura ambiente, 3,3 g de ácido 3-cloroperbenzóico a 5,55 g do produto obtido na etapa B anterior em 50 mL de DCM. Agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionam-se mais 660 mg (20%) de ácido 3-cloroperbenzóico e agita-se à temperatura ambiente durante 60 horas. Filtra-se o insolúvel depois lava-se o filtrado com água. Seca-se sobre Na2S04, concentra-se depois purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: hexano/DCM).

Desta forma, obtiveram-se 1,5 g do composto pretendido. 94 D. 2-Butil-3-[4-(3-dibutilamino-2-hidroxi-propil)-benzoil]-benzofuran-5]-carboxilato de isopropilo

Misturam-se 1,5 g do composto obtido na etapa C anterior com 1,5 g de dibutilamina e 30 mL de acetonitrilo, que se levam a 60 °C durante 60 horas. Evapora-se e aplica-se directamente em coluna de sílica para purificação (eluente: DCM/Acetato de etilo depois DCM/metanol).

Desta forma, obtêm-se 899 mg de composto pretendido. E. Oxalato de 2-butil-3-[4 (3-dibutilamino-2-hidroxi-propil)-benzoil]-benzofuran-5-carboxilato de isopropilo

Dissolvem-se 134 mg de ácido oxálico e 899 mg de composto obtido na etapa anterior D em isopropanol. Mistura-se e evapora-se. Retoma-se e tritura-se em éter. Filtra-se.

Desta forma, obtêm-se 771 mg de composto pretendido. EXEMPLO 89

Oxalato de 2-butil-3-[4-(2-dibutilamino-etoximetil)-benzoil]-benzofuran-5-carboxilato de isopropilo A. 3-(4-Bromometil-benzoil)-2-butil-benzofuran-5-carboxilato de metilo

Adicionam-se 60 mL de SOCI2 (cloreto de tionilo) e 390 mL de DCM (diclorometano) a 25 g de ácido 4-bromometil-benzóico. 95

Aquece-se a 50 °C durante 4 horas e 30 minutos. Evapora-se e retoma-se com éter dietílico. Obtêm-se deste modo: 27,5 g de cloreto ácido a que se adicionam a frio 20 mL de SnCl4, 400 mL de EtCl2 (1,2-dicloroetano) e 14 g de 2-butil-benzofurano-5- carboxilato de metilo. Aquece-se a 49 °C durante 18 horas. Verte-se no gelo. Extrai-se com DCM com três recuperações. Lava-se com água e NaHC03. Seca-se sobre Na2S04. Concentra-se depois purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: hexano/DCM).

Desta forma, obtêm-se 16,85 g do composto pretendido. B. 2-Butil-3-[4-(2-cloro-etoximetil)-benzoil]-benzofuran-5-carboxilato de metilo e 2-Butil-3-[4-(2-cloro-etoximetil)-benzoil]-benzofurano-5-carboxilato de 2-cloroetilo

Misturam-se 3,5 g do composto obtido na etapa A anterior, 3,35 g de AgC104 e 25 mL de 2-cloroetanol, que se aquece a 90 °C durante a 1 hora. Adiciona-se de seguida DCM depois filtra-se. Lava-se com água depois seca-se sobre Na2S04. Concentra-se depois purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: hexano/DCM).

Obtém-se deste modo 2,5 g de um produto que incluem o composto pretendido. C. Acido 2-Butil-3-[4-(2-cloro-etoximetil)-benzoil]-benzofuran-5-carboxilico

Misturam-se 2,5 g do produto obtido na etapa B anterior, 10 mL de metanol, 50 mL de dioxano, 10 mL de água e 466 mg de 96

NaOH. Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se água depois extraem-se as impurezas com éter. Regenera-se o ácido com ácido clorídrico concentrado até a obtenção de pH ácido. Extrai-se de seguida três vezes com acetato de etilo, lava-se com água depois com uma solução aquosa saturada de NaCl. Seca-se sobre Na2S04 depois concentra-se.

Desta forma, obtêm-se 2,2 g do composto pretendido. D. 2-Butil-3-[4-(2-cloro-etoximetil)-benzoil]-benzofuran-5-carboxilato de isopropilo

Misturam-se 2,2 g do composto obtido na etapa anterior C, 3 mL de SOCI2, 40 mL de DCM que se aquece a 45 °C durante 1 hora 30 minutos. Evapora-se, retoma-se com éter depois concentra-se até à secura. Obtêm-se deste modo 2,1 g do produto que se misturam com 50 mL de isopropanol. Leva-se a refluxo durante 2 horas, depois evapora-se e purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: hexano/DCM).

Desta forma, obtêm-se 1,68 g do composto pretendido. E. 2-Butil-3-[4-(2-dibutilamino-etoximetil)-benzoil]-benzofuran-5-carboxilato de isopropilo

Misturam-se 1,68 g do composto obtido na etapa anterior D, 551 mg de iodeto de sódio, 1,85 mL de dibutilamina, 1,52 g de carbonato de potássio e 40 mL de acetonitrilo. Aquece-se a 110 °C durante 48 horas. Retoma-se em água e acetato de etilo. Extrai-se três vezes com acetato de etilo e lava-se com água. 97

Seca-se sobre Na2S04, depois concentra-se e purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: metanol/DCM).

Desta forma, obtêm-se 1,6 g do composto pretendido. F. Oxalato de 2-butil-3-[4-(2-dibutilamino-etoximetil)-benzoil]-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo

Misturam-se 1,6 g do composto obtido na etapa anterior E com 262 mg de ácido oxálico em metanol. Evapora-se o solvente, tritura-se em éter depois filtra-se.

Obtém-se deste modo 1,39 g do composto pretendido. EXEMPLO 97

Oxalato de 3-[4-(3-dibutilamino-propil)-benzoil]-2-(4-hidroxi-butil)-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo A. terc-Butil-hex-5-iniloxi-difenil-silano

Introduzem-se, à temperatura ambiente, 49,1 g (0,178 mole) de cloreto de terc-but il-dif enil-silano em 100 mL de DMF em 100 mL de DMF (IV, IV-dimetilformamida) , 15,91 g (0,162 mole) de hex-5-in-l-ol e 24,27 g (0,356 mole) de imidazol. Agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas, depois verte-se em água e extrai-se com acetato de etilo seguido por uma lavagem com água.

Desta forma, obtêm-se 59,19 g do composto pretendido. 98 Β. 2-[4-(fcerc-Butil-difenil-silaniloxi)-butil]-benzofurano-5-carboxilato de metilo

Misturam-se 24,2 g (0,0719 mole) composto obtido na etapa A anterior, 10 g (0,036 mole) de 4-hidroxi-3-iodo-benzoato de metilo, 400 mL de DMF, 32,8 mL de piperidina, 819 mg de dicloro bis-(trifenilfosfina)paládio e 210 mg de iodeto de cobre. Aquece-se esta mistura a 90 °C durante 4 horas. Concentra-se até à secura, extrai-se de seguida com acetato de etilo, depois lava-se com água, solução de cloreto de sódio e ácido clorídrico diluído, depois purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: DCM).

Desta forma, obtêm-se 13,50 g do composto pretendido.

Rendimento: 77,1% C. 3-[4-(3-Bromo-propil) benzoil]-2-{4-[4-(3-bromo-propil) benzoiloxi]-butil}-benzofurano-5-carboxilato de metilo

Adicionam-se 8,06 g (0,0166 moles) do composto obtido na etapa anterior B dissolvido em 200 mL de EtCl2, depois 13,06 g (0,0497 moles) de cloreto do ácido 4-(3-bromopropil)-benzóico e 100 mL de EtCl2a uma mistura de 6,62 g (0,0497 moles) de cloreto de alumínio e 100 mL de EtCl2 (1,2-dicloroetano). Leva-se a 35 °C durante 72 horas. Verte-se de seguida sobre água e gelo, depois extrai-se com DCM e lava-se com água, depois purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: DCM e metanol com 98/2).

Desta forma obtêm-se 3,3 g do composto pretendido. 99

Rendimento: 28,46% D . Ácido 3-[4-(3-bromo-propil) benzoil]-2-(4-hidroxi-butil) -benzofurano-5-carboxílico

Adicionam-se 759 mg de NaOH e 10 mL de água a uma mistura de 3,30 g (0,0472 moles) do composto obtido na etapa anterior C, 50 mL de dioxano e alguns mL de metanol para perfazer a dissolução. Agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentra-se até à secura. Retoma-se em água destilada. Acidifica-se com ácido clorídrico diluído. Extrai-se de seguida com acetato de etilo e lava-se com água, depois purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: DCM/metanol).

Desta forma obtêm-se 1,156 g do composto pretendido.

Rendimento: 53,3% E. 3-[4-(3-Bromo-propil)benzoil]-2-(4-hidroxi-butil)-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo

Misturam-se 1,094 g (0,0238 moles) composto obtido na etapa D anterior, 50 mL de acetonitrilo, 1,156 g (0,0357 moles) de carbonato de césio e 4,06 g (0,0238 moles) de iodeto de isopropilo que se levam a refluxo durante 2 horas e 30 minutos. Filtra-se em sinterizado depois concentra-se o filtrado até à secura. Retoma-se o produto concentrado em acetato de etilo. Lava-se em NaHCCh diluído, água e solução de NaCl, depois purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: DCM/metanol). 100

Desta forma, obtêm-se 699 mg de composto pretendido.

Rendimento: 58,6% F. 3-[4-(3-dibutilamino-propil)-benzoil]-2-(4-hidroxi-butil)-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo

Misturam-se 869 mg (0,00173 mole) composto obtido na etapa E anterior, 20 mL de acetonitrilo, 672 mg (0,0052 moles) de dibutilamina, 718 mg (0,0052 moles) de carbonato de potássio e 259 mg (0,0073 moles) de iodeto de sódio que se levam a refluxo durante 5 horas. Concentra-se até à secura depois extrai-se com acetato de etilo. Lava-se com água e com uma solução saturada com NaCl, depois purifica-se por cromatografia em sílica (eluente: DCM/metanol/NH4OH) .

Desta forma, obtêm-se 482 mg de composto pretendido.

Rendimento: 50,67% G. Oxalato de 3-[4-(3-(dibutilamino-propil)-benzoil]-2-(4-hidroxi-butil)-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo

Realiza-se uma mistura compreendendo 443 mg (0,806 mmoles) do composto obtido na etapa F anterior, uma quantidade suficiente de metanol para uma dissolução total e 73 mg (0,806 mmoles) de ácido oxálico. Concentra-se até à secura e coloca-se sob éter isopropílico. Enxuga-se e seca-se.

Desta forma, obtêm-se 463 mg de composto pretendido. 101

Rendimento: 89,8%

Preparam-se os compostos listados abaixo utilizando os processos descritos nos exemplos anteriores. No que se refere aos compostos dos exemplos 25, 32, 33, 42, 45, 46 e 58, listaram-se os resultados dos espectros de R. Μ. N. qS—C4H9 - n

(CH2)3—Am

Am Caracteristicas Exemplo -N (C2H5)2 Oxalato Sólido amorfo 25 -N (C3H7) 2 Cloridrato sólido branco P. F.: 121-122 °C 26 -N (C5H11) 2 Oxalato P. F.: 123-125 °C 27 -N (Í-C4H9) 2 Oxalato sólido branco P. F. : 123 °C 28 102

Am Características Exemplo -N(i-C5HU)2 Oxalato sólido branco P. F.: 126 °C 29 -NHC4H9 Cloridrato P. F.: 122 °C 30 Oxalato P. F.: 150 °C 31 V/V^CH3 u Cloridrato Sólido 32 Oxalato Pó amorfo 33 "O Cloridrato P. F.: 149 °C 34 0*0 Oxalato sólido branco P. F.: 127 °C 35 103

Am Características Exemplo '<£> Cloridrato sólido branco P. F.: 209 °C 36 \^pCH3 XH3 Cloridrato sólido branco P. F.: 135 °C 37 \ .ch3 V CHi Cloridrato Pó branco P. F.: 167 °C 38 VD Cloridrato P. F.: 146 °C 39 Oxalato sólido branco P. F.: 160 °C 40 Ό C2H5 Dioxalato Pó branco P. F.: 227-228 °C 48 104

Am Características Exemplo Τ'τ0'™· Oxalato Pó branco P. F.: 74-75 °C 49 ort ch3 Oxalato Pó P. F. : 146 °C 50 nn^\______ ^^CH3 Oxalato Sólido branco P. F.:97-98 °C 51 XN^V^CH3 VNX°H3 ch3 Dioxalato Pó P. F.: 90-93 °C 52 NN"\^CH3 ^^CH3 Oxalato Sólido P. F.: 109-11 °C 53 105

Am Características Exemplo tf “ o Dioxalato Pó 54 Oxalato Pó P. F.: 90-93 °C 55 o Dioxalato Pó P. F. : 148 °C 56 - n R Am Características Exemplo H3CO2C- -O Cloridrato P. F.: 153 °C 41

R

9 % (CH2)3—Am 106 R Am Características Exemplo H5C2O2C- -N(C4H9)2 Oxalato sólido 42 H7C3O2C- -N(C4H9)2 Oxalato Sólido P. F.: 119 °C 43 D^- -N(C4H9)2 Oxalato P. F.: 132 °C 44 (H5C2)2N-CO- -N(C4H9)2 Oxalato sólido 45 Í-H7C3NH-CO- -N(C4H9)2 Oxalato sólido amorfo 46 1 0 z -N(C4H9)2 Oxalato Sólido branco P. F.: 129-131 °C 57 /MH Ns N -N(C4H9)2 Oxalato Sólido branco amorfo 58 tíí^N-C- 1 ch3 -N(C4H9)2 Oxalato Pó P. F. : 82-83 °C 59 (CH3)2N(CH2)2(j) o^C- -N(C4H9)2 Oxalato Sólido branco P. F.: 138-141 °C 60 107

R Am Características Exemplo HOCH2- -N(C4H9)2 Oxalato 61 Sólido P.F.: 117-119 °C HOC- -N(C4H9)2 Oxalato 62 Sólido P. F.: 114-116 °C O -N(C4H9)2 Oxalato 63 Pó h3c 0 0 H3CO2C- °\»3 Oxalato 64 Pó P. F.: 107-109 °C 108

Preparam-se igualmente os compostos listados abaixo. No que se refere aos compostos dos exemplos 81 e 92, listaram-se igualmente os resultados dos espectros de R. Μ. N.

Composto Características Exemplo Oxalato Sólido branco P. F.: 155-157 °C 65 Oxalato Pó P. F.: 128-130 °C 66 0 /Λ Η Oxalato Sólido P. F.: 155-157 °C 67 Oxalato Sólido P. F.: 119-121 °C 68 Oxalato Sólido branco P. F.: 124-126 °C 69 Oxalato Sólido branco P. F.: 124-126 °C 70 109

Composto Características Exemplo Oxalato Sólido branco P. F.: 124-126 °C 71 Oxalato Sólido branco P. F.: 105-107 °C 72 Oxalato Sólido P. F.: 75-78 °C 73 Oxalato Sólido branco P. F.: 90-91 °C 74 Oxalato Sólido branco P. F. : 96-97 °C 75 Oxalato Sólido branco P. F.: 107-108 °C 76 Oxalato Pó branco 77 110

Composto Características Exemplo o— P. F.: 107-108 °C Oxalato Pó P. F.: 85-88 °C 78 HO •CO-A_-. Oxalato Pó P. F.: 150-151 °C 79 Oxalato Sólido P. F.: 87-90 °C 80 \&-c? Oxalato Sólido amorfo 81 Dioxalato Cristais P. F.: 220-221 °C 82 Oxalato 83 111

112

Composto Características Exemplo V ο Ο \_/ ο-/ ~\ ° Oxalato Pó P. F.: 73 °C 89 Oxalato Pó P. F. : 100 °C 90 Oxalato Pó P. F.: 73-74 °C 91 ο °t4>^o'^OC ^'"ΧΧΚ^ Oxalato Pó amorfo 92 ^Χο ° Oxalato Pó branco P. F.: 134-135 °C 93 113

Composto Características Exemplo οΓγ'ο-^ί'0' Oxalato Pó P. F.: 93-94 °C 94 °^yy^ ^ Oxalato Sólido branco P. F.: 106-108 °C 95 Oxalato Sólido P. F.: 106-108 °C 96 0<,V^j[^_^ (n-"\ '—OH Oxalato Sólido amorfo 97 JLo ovXl^N \ "^XX^-v^01 ^ Oxalato Sólido P. F.: 87-89 °C 98 114

Espectros R. M. N.de 1H a 200 MHz

Exemplo 25 Solvente: DMSO a 2,5 ppm DOH a 3,3 ppm δ (ppm): 0,8; tripleto; 3H, 1CH3 1 a 1,4; tripleto + dupleto; 12H, 4CH3 1,6; quintupleto; 2H, 1CH2 2; multipleto; 2H, 10Η2 2,8; multipleto; 4H, CH2 fenilo, CH2-CH = 3,1; multipleto; 6H; 3NCH2

5,1; multipleto; 1H, O-CH 7,4; dupleto; 2H, 2H aromático 7,8; dupleto; 3H, 3H aromático 8,0; dupleto desdobrado; 1H, 1H aromático 115 8,1; dupleto; 1H, 1H aromático

Exemplo 32 Solvente: DMSO a 2,5 ppm DOH a 3,3 ppm δ (ppm): 0,7; tripleto + dupleto; 9H, 3CH3 1; multipleto; 2H, ICH2 1,1; dupleto; 6H, 2CH3

1.4 a 2; maciço; 9H, 4CH2, 1 CH

2.4 a 3,4; maciço; 10H, 3NCH2, 1CH2 fenilo, 1CH2-CH 5; 1 septupleto; 1H, 10CH 7,4; dupleto; 2H, 2H aromático 7,7; multipleto; 3H, 3H aromático 7,9; dupleto desdobrado; 1H, 1>H aromático 8; dupleto; 1H, 1>H aromático 116

Exemplo 33

Solvente: DMSO a 2,5 ppm δ (ppm): 0,85; tripleto; 3H, CH3 1 a 2,25; maciço; 25H, 3CH3, 8CH2 2,85; multipleto; 4H, 2CH2 fenilo 3 a 3,45; maciço; 5H, NCH, 2NCH2

5,15; septupleto; 1H, OCH 7,4 a 8,2; maciço; 7H, 7H aromático

2COOH+DOH sinal muito alargado centrado a 7,5;

Exemplo 42 Solvente: DMSO a 2,5 ppm DOH a 3,3 ppm δ (ppm): 0,8 a 1; tripleto; 9H, 3CH3 117 1 a 1,8; multipleto; 12, 6CH2 2; multipleto; 2H, 1CH3 2,7; multipleto; 4H, 1CH2 fenilo, 1CH2-CH= 3; multipleto; 6H, 3NCH2 4,2; quadrupleto; 2H, 10CH2 7,4; dupleto; 2H, 2H aromático 7,7; dupleto; 3H, 3H aromático 7,9; dupleto desdobrado; 1H, 1H aromático 8; dupleto; 1H, 1H aromático

Exemplo 45

Solvente: DMSO a 2,5 ppm δ (ppm): 0,6 a 1,7; maciço; 27H, 5CH3, 6CH2 1,9; multipleto; 2H, CH2 2,6 a 2,8; maciço; 4H, 2CH2 2,8 a 3,5; maciço; 10H, 5NCH2 118

6,8; sinal muito alargado; 2C00H, DOH aromático , 6CH2 ; 2COOH+DOH aromático 7,1 a 7,8; maciço; 7H, Exemplo 46

Solvente: DMSO a 2,5 ppm δ (ppm):

0,8; tripleto; 3H, CH3 0,9; tripleto; 6H, 2CH3 1 a 1,8; maciço; 18H, 2CH 1,95; multipleto; 2H, CH2 2,75; tripleto; 4H, 2CH2 3; multipleto; 6H; 3NCH2 5,9; sinal muito alargado 7,3 a 8,1; maciço; 7H, ΤΗ 8,3; dupleto; 1H, NH 119

Exemplo 58

Solvente: DMSO a 2,2 6H) ; δ (ppm): 0,8 (tripleto, 3H); 0,9 (tripleto, 6H); 1,1 (maciço, 14H); 2,6 a 2,9 (maciço, 4H); 2,9 a 3,2 (maciço, 7,2 a 8,2 (maciço; 7H)

Exemplo 81

Solvente: DMSO ; 2,6 7,1a δ (ppm): 0,8 (tripleto, 3H) ; 1,1 a 2,0 (maciço, 6H) (tripleto, 2H); 2,9 (tripleto, 6H); 5,2 (septupleto; 1H); 8,1 (maciço; 12H)

Exemplo 92

Solvente: DMSO 13H) ; i 7,9 δ (ppm): 0,3 a 2,0 (maciço, 28H); 2,6 a 3,4 (maciço, 3,7 (tripleto alargado, 2H) ; 4,6 (singuleto, 2H) ; 7,0 (maciço; 7H) 120 EXEMPLO 47 conhecidas, intes:

De acordo com as técnicas farmacêuticas preparou-se uma cápsula contendo os ingredientes sec

Ingrediente mg

Composto da invenção 100,0 Amido 99,5 Sílica coloidal 0,5

Lisboa, 23 de Julho de 2010 121

Claims (33)

1 (11) em que A, Ri, R2, R3, T, W, W', Xe Z têm o mesmo significado que na Reivindicação 1 e após protecção da função amina quando R2 e/ou R3 representam hidrogénio, tendo a reacção lugar com um agente halogenante para obter um halogeneto de acilo que se trata de seguida com um composto de fórmula geral:

FV (12) 13 em que R6 e R7 têm o mesmo significado que na Reivindicação 1, depois desprotege-se, se necessário, o composto formado, o que proporciona os compostos pretendidos sob a forma de base livre, podendo a base livre formada deste modo, se necessário, ser tratada com um ácido orgânico ou inorgânico adequado para obter um sal farmaceuticamente aceitável.

1. REIVINDICAÇÕES Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de fórmula geral:

assim como os seus sais f armaceuticamente aceitáveis, em que: A representa um grupo alquileno, linear ou ramificado, em C1-C5, eventualmente substituído com um grupo hidroxilo ou A representa um grupo de fórmula geral: -Ri9-0-R2o· (h) em que R19 e R20, idênticos ou diferentes, representam, cada, um grupo alquileno em C1-C4, linear ou ramificado, R30 e R31, tomados em conjunto, representam um grupo carbonilo com o carbono ao qual estão ligados ou representam um grupo de fórmula geral: (m) —o—r2-o- em que R29 representa um grupo alquileno em C1-C4, 1 T representa um hidrogénio ou um radical alquilo em C1-C4, R representa: • um grupo ciano, formilo ou tetrazolilo, • um grupo éster de fórmula geral: O - B - O - R4 (3) em que R4 representa um grupo alquilo em C1-C5, linear ou ramificado ou cicloalquilo em C3-C6, um grupo carboxilo de fórmula geral: —c—0 r5 em que R5 representa um hidrogénio ou um átomo de metal alcalino, • um grupo amida de fórmula geral: ff (C) c~ representam linear ou em que R6 e R7, idênticos ou diferentes, um hidrogénio ou um radical alquilo, 2 ramificado, em C1-C4 ou R6 e R7, quando são tomados em conjunto, representam uma cadeia alquileno em C2-C6, • um grupo cetona de fórmula geral: ff —c—Re (d) em que Rs representa um grupo alquilo em C1-C4, • um grupo oxima de fórmula geral: - CH = N - OR9 (e) em que Rg representa um hidrogénio ou um radical alquilo em C1-C4, • um grupo carboxilo de fórmula geral: OII— C~ 0~Rio“

(f). em que Rio representa um grupo alquileno, linear ou ramificado, em C1-C4, Rn representa um hidrogénio ou um radical alquilo em C1-C4, R12 representa um radical alquilo em C1-C4 ou Rn e R12, quando são tomados em conjunto, representam uma cadeia alquileno em C2-C6, 3 um grupo de fórmula geral: O II o -c—N

2. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por A representar um grupo alquileno, linear ou ramificado, em C1-C5, eventualmente substituído com um grupo hidroxilo.

(3) 8 em que A, R2, R3, W, W' e Z têm o mesmo significado que na Reivindicação 1 e Hal representa um átomo de halogéneo, tendo a reacção lugar na presença de um ácido de Lewis, o que proporciona os compostos pretendidos, sob a forma de base livre, que se podem fazer reagir, se necessário, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável.

3. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por R representar um grupo isopropoxicarbonilo.

4. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizados por Ri e/ou R2 e/ou R3 representarem um grupo n-butilo.

5. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizados por X representar -0-.

6. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que, quando R30 e R31 tomados em conjunto, representam um grupo carbonilo com o carbono ao qual estão ligados 6

rx representa o grupo benzoílo.

7. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizados por Ri representar um grupo n-butilo, A representar um grupo propileno e R2 e R3 idênticos representarem um grupo n-butilo.

8 . 2-Butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano -5-carboxilato de isopropilo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 9 . 2-Butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1- benzofurano-5-carboxilato de isopropilo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

(9) em que R32 e R33, idênticos ou diferentes, representam um grupo alquilo em C1-C4, linear ou ramificado, Rx representa um grupo alquilo em Ci-C6 linear ou ramificado ou Ri representa um grupo de fórmula geral: (j) —R23·—OH em que R23 representa um grupo alquileno em C1-C6, linear ou ramificado, r2 e R3, idênticos ou diferentes, representam um hidrogénio, um grupo alquilo linear ou ramificado em Ci-Cê, eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo ou um grupo pirrolidinilo, um grupo cicloalquilo em C3-C6, um grupo de fórmula geral:

(k) em que R24 representa um grupo alquileno em C1-C4, linear ou ramificado e R25 representa um grupo alquilo em C1-C4, linear ou ramificado, 4 ou R2 e R3, quando são tomados em conjunto, representam um grupo alquileno em C3-C10, linear ou ramificado ou representam com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo de fórmula geral:

em que: - R26, R27 e R2S, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio ou um grupo alquilo em C1-C4, linear ou ramificado, ou - R26 representa um hidrogénio ou um grupo alquilo em C1-C4, linear ou ramificado e R27 e R28, quando são tomados em conjunto, representam um grupo alquileno em C1-C4, linear ou ramificado, W' e Z sao tais que: quando W e W', idênticos representam CH, Z representa -0- ou -S- - quando W representa CH e W' representa C-R13, Z representa -CH=C (R14) —, sendo Rl3 e R14 idênticos ou diferentes e representando hidrogénio, átomo de 5 halogéneo, radical alquilo em C1-C4 ou radical alcoxilo em C1-C4, X representa -0- ou -S-, estando estes derivados de benzofurano ou de benzotiofeno sob a forma de isómeros ópticos individuais ou de misturas destes.

10. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o sal farmaceuticamente aceitável é seleccionado de entre maleato, fumarato, metanossulfonato, benzoato, ascorbato, pamoato, succinato, hexamato, bismetilenossalicilato, acetato, propionato, tartarato, salicilato, citrato, gluconato, lactato, malato, cinamato, mandelato, citraconato, aspartato, palmitato, estearato, itaconato, glicolato, p-aminobenzoato, glutamato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e acetato de teofilina, assim como os sais formados a partir de um aminoácido, tal como um sal de lisina ou de histidina. 7

11. Fumarato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-l-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo.

12. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 para 9, em que o sal farmaceuticamente aceitável é seleccionado de entre cloridrato, bromidrato, sulfato, sulfamato, fosfato e nitrato.

13 . Sulfato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-bonzofurano-5-carboxilato de isopropilo.

14 . Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a reivindicação 1, em que R representa grupo ciano, grupo formilo, grupo (a) grupo (d) , grupo (e) ou grupo (f), caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral: R'

T (2) em que R' representa grupo ciano, grupo formilo, grupo (a), grupo (d), grupo (e) ou grupo (f) e Ri, T e X têm o mesmo significado que na Reivindicação 1, com um halogeneto de fórmula geral:

(15) em que A, Rlr r2, r3, t, w, W', X e Z têm o mesmo significado que na Reivindicação 1, o que proporciona os compostos pretendidos sob a forma de base livre, podendo a base livre deste modo formada, se necessário, ser tratada com um ácido orgânico ou inorgânico adequado para obter um sal farmaceuticamente aceitável.

15. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a Reivindicação 1, em que R representa um grupo (b) , caracterizado por se saponificar na presença de um hidróxido de metal alcalino, um composto de fórmula geral: T R Oc -A w-w W -A-N R R (4) em que A, Ri, R2, R3, R4, T, W, W', X e Z têm o mesmo significado que na Reivindicação 1, o que proporciona os compostos pretendidos de fórmula (1), sob a forma de base livre, em que R5 representa um átomo de metal alcalino, compostos que se tratam, se necessário, com um ácido forte, o que proporciona os compostos pretendidos de fórmula (1), sob a forma de base livre, em que R5 representa hidrogénio, podendo a base livre formada deste modo, se necessário, ser tratada com um ácido orgânico ou inorgânico adequado para obter um sal farmaceuticamente aceitável. 9

16. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a Reivindicação 1, em que R representa um grupo hidroximetilo, caracterizado por se desproteger um cetal de fórmula geral:

em que A, Ri, R2, R3, T, X, W, W' e Z têm o mesmo significado que na Reivindicação 1 e isto, utilizando p-toluenossulfonato de piridina, o que proporciona os compostos derivados sob a forma de base livre que se podem fazer reagir, se necessário, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável.

17. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a Reivindicação 1, em que R representa grupo ciano, grupo formilo, grupo (a), grupo (d), grupo (e) ou grupo (f) e R2 e R3, que são idênticos, representam, cada, hidrogénio, caracterizado por se tratar, com trifenilfosfina, uma azida de fórmula geral:

A-N 10 (6) em que R' representa grupo ciano, grupo formilo, grupo (a) , grupo (d), grupo (e) ou grupo (f) e A, Ri, T, X, W, W' e z têm 0 mesmo significado que na Reivindicação 1, 0 que proporciona os compostos pretendidos sob a forma de base livre que se podem fazer reagir, se necessário, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável.

18. Processo de preparaçao de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a Reivindicação 1, em que R representa grupo ciano, grupo formilo, grupo (a) , grupo (d), grupo (e) ou grupo (f) e A representa um grupo alquileno, linear ou ramificado, em C3-C5 ou um grupo (h) , caracterizado por se fazer reagir, um composto cetónico de fórmula geral:

A'-Hal (7) em que R' representa grupo ciano, grupo formilo, grupo (a), grupo (d), grupo (e) ou grupo (f) , A' representa um grupo alquileno, linear ou ramificado, em C3-C5, Hal representa um átomo de halogéneo e Ri, T, W, W', Xe Z têm o mesmo significado que na Reivindicação 1, com um composto de fórmula geral: 11 (8) X

HN ) em que R2 e R3 têm o mesmo significado que na Reivindicação 1, tendo a reacção lugar na presença de um agente básico ou um excesso de composto de fórmula (8), o que proporciona os compostos pretendidos sob a forma de base livre que se podem fazer reagir, se necessário, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável.

19. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a Reivindicação 1, em que R representa grupo ciano, grupo formilo, grupo (a), grupo (d) , grupo (e) ou grupo (f) , R2 representa um hidrogénio ou um grupo alquilo, linear ou ramificado, em C1-C6 e R3 representa um grupo alquilo, linear ou ramificado, em Ci-C6, caracterizado por se fazer reagir uma amina de fórmula geral: O W-W' II

1

em que R' representa grupo ciano, grupo formilo, grupo (a), grupo (d), grupo (e) ou grupo (f) e A, Ri, T, X, W, W' e Z têm o mesmo significado que na Reivindicação 1, com um aldeído de fórmula geral 12 (10)

em que R'2 representa um hidrogénio ou um radical alquilo em C1-C5 e isto, na presença de triacetoxiboro-hidreto de sódio, para proporcionar os compostos pretendidos, sob a forma de base livre, que se podem fazer reagir, se necessário, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável.

20. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a Reivindicação 1, em que R representa um grupo (c) , caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral:

21. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a Reivindicação 1, em que R representa um grupo (a) , caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral:

A-N: R (11) R em que A, Rlf R2, R3, T, W, W', Xe Z têm o mesmo significado que na Reivindicação 1 e após protecção da função amina quando R2 e/ou R3 representam hidrogénio, tendo a reacção lugar com um agente halogenante para obter um halogeneto de acilo que se trata de seguida com um álcool de fórmula geral: (13) R4-OH em que R4 tem o mesmo significado que na Reivindicação 1, depois desprotege-se, se necessário, o composto formado, o que proporciona os compostos pretendidos sob a forma de 14 base livre, podendo a base livre formada deste modo, se necessário, ser tratada com um ácido orgânico ou inorgânico adequado para obter um sal farmaceuticamente aceitável.

22. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a Reivindicação 1, em que R representa um grupo (c) , em que R6 e R7 representam, cada, hidrogénio, caracterizado por se hidrolizar na presença de um ácido forte um composto de fórmula geral: NC 11 rw

23. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a Reivindicação 1, em que R representa um grupo (f) tipo do dialquilaminoalquilo primário, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral: 15 (11) ο

II w-w c

A-N z

T

em que A, Ri, R2, 1*3/ T, W, W', Xe Z têm o mesmo significado que na Reivindicação 1 e após protecção da função amina quando R2 e/ou R3 representam hidrogénio e isto, com um álcool de fórmula geral: Rl1

N- R10- OH (14) em que Rn e R12 têm o mesmo significado que na Reivindicação 1 e Rio representa um grupo alquileno linear em C1-C4, tendo a reacção lugar na presença de carbonildiimidazole e de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno, depois desprotege-se, se necessário, o composto formado, o que proporciona os compostos pretendidos sob a forma de base livre que se podem fazer reagir, se necessário, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável.

24. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a Reivindicação 1, em que R representa um grupo (f) do tipo dialquilaminoalquilo secundário ou terciário, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral: 16 (-11) ο w-w II ho2c

em que A, Rlf R2, r3, T, W, W', Xe Z têm o mesmo significado que na Reivindicação 1 e após protecção da função amina quando R2 ©/ou R3 representam hidrogénio e isto, com um agente halogenante, para obter um halogeneto de acilo que se trata de seguida com um álcool de fórmula geral: R11 \

N- R10- OH (14) em que Rn e R12 têm o mesmo significado que na Reivindicação 1 e Rio representa um grupo alquileno secundário ou terciário em C2-C4, depois desprotege-se, se necessário, o composto formado, o que proporciona os compostos de fórmula (1) sob a forma de halogeno-hidrato ou base livre, halogeno-hidrato que se pode tratar, se necessário, com um agente básico, para obter os compostos pretendidos sob a forma de base livre que se podem fazer reagir, se necessário, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável.

25. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a Reivindicação 1, em que R representa um grupo tetrazolilo, caracterizado por se fazer 17 reagir com um (trialquil em Ci-C4)azido estanho um composto de fórmula geral: NC, OII c w-w A-N: •R 3 ' R (15) em que A, R2, R2, R3, T, W, W', Xe Z têm o mesmo significado que na Reivindicação 1, o que proporciona os compostos pretendidos sob a forma de base livre, podendo a base livre deste modo formada, se necessário, ser tratada com um ácido orgânico ou inorgânico adequado para obter um sal farmaceuticamente aceitável.

26. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a Reivindicação 1, em que R representa grupo ciano, grupo formilo, grupo (a), grupo (d) , grupo (e) ou grupo (f) e em que R2 e R3, que são diferentes, representam cada, um grupo alquilo, linear ou ramificado, em Ci-C6 ou grupo cicloalquilo em C3-C6, fazendo reagir um composto de fórmula geral:

em que A, R2, R2, T, W, W', X e Z têm o mesmo significado que na Reivindicação 1 e R' representa grupo ciano, grupo 18 formilo, grupo (a), grupo (d), grupo (e) ou grupo (f) e R'3 representa um grupo alquilo, linear ou ramificado, em Ci-C6 ou cicloalquilo em C3-C6, com um halogeneto de fórmula geral: Hal - Rm2 (17) em que Hal representa um átomo de halogéneo e R' '2 representa um grupo alquilo, linear ou ramificado, em Ci-C6 ou grupo cicloalquilo em C3-C6, tendo a reacção lugar na presença de um agente básico, o que proporciona os compostos derivados sob a forma de base livre, podendo a base livre formada deste modo, se necessário, ser tratada com um ácido orgânico ou inorgânico adequado para obter um sal farmaceuticamente aceitável.

27. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com a Reivindicação 14, 15, 17 ou 18, caracterizado por a protecção da função amina ser realizada utilizando 9-fluorenilmetilcloroformato e a desprotecção por tratamento utilizando uma amina secundária.

28. Medicamento, caracterizado por este compreender um derivado de benzofurano ou de benzotiofeno ou um sal farmaceuticamente aceitável deste último, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

29. Composição farmacêutica ou veterinária, caracterizada por esta conter como principio activo, pelo menos, um derivado 19 de benzofurano ou de benzotiofeno ou um sal farmaceuticamente aceitável deste último, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em associação com um veiculo farmacêutico ou excipiente adequado.

30. Composição farmacêutica ou veterinária de acordo com a Reivindicação 29, para o tratamento das sindromes patológicas do sistema cardiovascular.

31. Composição farmacêutica ou veterinária de acordo com a Reivindicação 29 ou 30, para o tratamento de angina de peito, hipertensão, arritmia atrial, ventricular ou supraventricular, insuficiência circulatória cerebral, insuficiência cardiaca, enfarte miocárdio complicado ou não com insuficiência cardiaca ou na prevenção da mortalidade pós-enfarte.

32. Composição farmacêutica ou veterinária de acordo com qualquer uma das Reivindicações 29 a 31, caracterizada por esta conter de 50 a 500 mg de principio activo.

33. Utilização de, pelo menos, um derivado de benzofurano ou de benzotiofeno ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste último, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 13, para a preparação de um fármaco destinado ao tratamento das sindromes patológicas do sistema cardiovascular. Lisboa, 23 de Julho de 2010 20