PT1301485E - Derivados de acridina e sua utilização como agentes farmacêuticos - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ACRIDINA E SUA UTILIZAÇÃO COMO AGENTES FARMACÊUTICOS" A invenção refere-se a novos derivados heteroarilo da fórmula geral 1, sua preparação e utilização como agentes farmacêuticos, em especial para o tratamento de tumores.
De acordo com um aspecto da invenção, são disponibilizados novos derivados de acridina de acordo com a fórmula geral 1
R
Fórmula 1 em que R, Ri, R2, R3 podem estar ligados de forma selectiva aos átomos de carbono da acridina Ci até Cg, são iguais ou diferentes e significam independentemente uns dos outros hidrogénio, alquilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo-(C3-C7) , alquilcarbonilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, de um modo 1 preferido acetilo, alcoxilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, halogéneo, aril-alcoxilo-(Ci-C8) , de um modo preferido benziloxilo ou fenil-etiloxilo, nitro, amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4), alcoxicarbonil-amino-(Ci-C8), alcoxicarbonilamino- (Ci-C6) -alquilo- (Ci-C8), ciano, ciano-alquilo-(Ci-Cê) de cadeia linear ou ramificada, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C8), alquilo-(C1-C4) substituído com um ou vários átomos de flúor, de um modo preferido o grupo trifluorometilo, carboxi-alquilo-(Ci-Cs) ou alcoxicarbonil- (Ci-C8) -alquilo-(Ci-C6) , alcenilo-(C2-C6), de um modo preferido alilo, alcinilo-(C2-C6) , de um modo preferido etinilo ou propargilo, ciano-alquilo-(Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, de um modo preferido cianometilo, arilo, em que o resíduo arilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com halogéneo, alquilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo-(C3-C7) , carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, de um modo preferido terc-butoxicarbonilo, com trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo- (Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, de um modo preferido metoxilo ou etoxilo, benziloxilo, nitro, amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4), ciano, ciano-alquilo-(Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, Z é oxigénio ou enxofre, em que o resíduo substituído no heterociclo de acridina 2
Ν jCl·^ ^R4
X (CH2)m pode estar ligado aos átomos de carbono C1-C9 da estrutura de anel da acridina; Q significam independentemente um do outro oxigénio ou respectivamente dois átomos de hidrogénio (ou seja -CH2-);
X é azoto ou C-R5, em que R5 significa hidrogénio ou alquilo- (Ci-Cg) n, m significam independentemente um do outro um número inteiro entre 0-3, com a condição que no caso de n= 0 X significa um grupo -CR5R6, em que R5 e R6 independentemente um do outro significam hidrogénio ou alquilo-(Ci-Cê), e que o átomo de azoto vizinho do grupo C= Z está substituído por um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-(Ci-Cê), significa um resíduo alquilo-(C1-C20) de cadeia linear ou ramificada, que pode estar saturado ou insaturado com uma a três ligações duplas e/ou triplas e que pode estar não substituído ou pode estar substituído de forma selectiva nos mesmos ou em diferentes átomos de C, com um, dois ou vários 3 arilo, heteroarilo, halogéneo, ciano, alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) , alcoxilo- (Ci-C6) , amino, mono-alquilamino-(C1-C4) ou di-alquilamino-(C1-C4); um resíduo arilo- (C6-C14) , resíduo aril- (C6-C14) -alquilo- (C1-C4) , ou um resíduo heteroarilo- (C2-C10) ou heteroaril-(C2-Cio)-alquilo-(C1-C4) contendo um ou vários heteroátomos seleccionados do grupo de N, 0 e S, em que o resíduo alquilo- (C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-Cê) , halogéneo ou oxo (= 0) e o resíduo arilo-(C6-Ci4) ou heteroarilo-(C2-Cio) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, ciclo-alquilo-(C3-C7) , halogéneo, ciano, alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) , alcoxilo-(Ci-Ce) , carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C8) , com um alquilo (C1-C6) de cadeia linear ou ramificada substituído com um ou vários átomos de flúor, de um modo preferido trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, de um modo preferido metoxilo ou etoxilo, em que os átomos de oxigénio vizinhos também podem estar ligados através de grupos alquileno-(Ci-C2) , de um modo preferido um grupo metileno, benziloxilo, nitro, amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino-(C1-C4) , arilo, que por seu lado não está substituído ou está substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo-(C3-C7) , carboxilo, alcoxicarbonilo- (Ci—C8) de cadeia linear ou 4 ramificada, com trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo- (Ci-Cs) de cadeia linear ou ramificada, de um modo preferido metoxilo ou etoxilo, benziloxilo, nitro, amino, mono-alquilamino-(C1-C4) , di-alquilamino-(C1-C4) , ciano, ciano-alquilo-(Ci-Cê) de cadeia linear ou ramificada; bem como seus isómeros de estrutura e estereoisómeros, em especial tautómeros, diastereómeros e enantiómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em especial sais de adição de ácidos.
Assim, por exemplo, os compostos, de acordo com a invenção, de acordo com a fórmula geral (1) , os quais apresentam um ou vários centros de quiralidade e que existem como racematos, são passíveis de ser separados, de acordo com métodos conhecidos, nos seus isómeros ópticos, ou seja enantiómeros ou diasterómeros. A separação pode decorrer através de separação em coluna em fases quirais ou através de recristalização a partir de um solvente opticamente activo ou utilizando um ácido ou base opticamente activos ou através de derivatização com um reagente opticamente activo, como por exemplo, um álcool opticamente activo e subsequente remoção do resíduo.
Além disso, os derivados de acridina da fórmula geral (1), de acordo com a invenção, podem ser convertidos nos seus sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, em especial para a aplicação farmacêutica aos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Como ácidos sugerem-se para este efeito, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, 5 ácido acético, ácido tartárico, ácido málico, ácido malónico, ácido embónico, ácido trifluoroacético ou ácido maleico.
Além disso, os compostos da fórmula (1), de acordo com a invenção, caso estes contenham um grupo suficientemente ácido, como um grupo carboxilo, são passíveis de ser convertidos, se for desejado, nos seus sais com bases inorgânicas ou orgânicas, em especial para a aplicação farmacêutica aos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Como bases sugerem-se aqui, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, lisina, ciclo-hexilamina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina.
De acordo com uma forma de realização preferida, são proporcionados os derivados de acridina, de acordo com a fórmula geral 1, em que R, Rl, R2, R3, X, Z, P, Q, n e m apresentam os significados anteriormente mencionados e R4 significa um resíduo alquilo- (C1-C20) de cadeia linear ou ramificada, que pode estar saturado ou insaturado com uma a três ligações duplas e/ou triplas e que pode estar não substituído ou pode estar substituído de forma seleccionada nos mesmos ou em diferentes átomos de C, com um, dois ou vários arilo, heteroarilo, halogéneo, alcoxilo-(Ci-C6), amino, mono-alquilamino-(C1-C4) ou di-alquilamino-(C1-C4) ; um resíduo fenilo ou um resíduo naftilo, que podem estar, respectivamente, não substituídos ou podem estar substituídos uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo- (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo- (C3-C7) , halogéneo, ciano, alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) , alcoxilo-(Ci-C6), carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C8) , com um alquilo-(Ci-C6) de cadeia 6 linear ou ramificada substituído com um ou vários átomos de flúor, de um modo preferido trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo- (Ci—Ce) de cadeia linear ou ramificada, de um modo preferido metoxilo ou etoxilo, em que os átomos de oxigénio vizinhos também podem estar ligados através de grupos alquileno-(Ci-C2) , de um modo preferido um grupo metileno, benziloxilo, nitro, amino, mono-alquilamino- (C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4) , arilo, que por seu lado não está substituído ou está substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo-(C3-C7), carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, com trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, de um modo preferido metoxilo ou etoxilo, benziloxilo, nitro, amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4) , ciano, ciano-alquilo-(Ci-Cê) de cadeia linear ou ramificada; um resíduo 2-, 4-, 5- ou β-pirimidinilo ou resíduo 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilalquilo-(C1-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-Ce) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 4-, 5- ou 6- pirimidinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Ce), di-alquilamino-(Ci-Cê), hidroxilo, alcoxilo- (Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo- (C6-Cio) ou aril- (Ce-Cio) -alquilo- (Ci-C6) ; 7 5- ou um resíduo 3-, 4-, 5- ou 6-piridazinilo ou 3-, 4-, resíduo 6-piridazinilalquilo- (C1-C4) em que o resíduo alquilo- (C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-Cê) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 3-, 4-, 5- ou 6-piridazinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo- (Ci—C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci—C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino-(Ci—C6) ou alquilo- (Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(C6-Cio) ou aril-(C6-Cio) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 2-, 3-, 5- ou 6-pirazinilo ou resíduo 2-, 3-, 5-ou 6-pirazinilalquilo-(C1-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-Cê) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 3-, 5- ou 6-pirazinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cô) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Cg), di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo- (Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino- (Ci—C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(C6-Ci0) ou aril- (C6-Ci0) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinilo ou resíduo 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinilalquilo-(C1-C4) em que o resíduo alquilo- (C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou 8 diferente, com alquilo-(Ci-Cg) , halogéneo ou oxo (= 0) e o residuo 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até cinco vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo- (Ci-Cg) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Cg) , di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo- (Ci—C8) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6), alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(C6-Ci0) ou aril- (C6-Cio) -alquilo-(Ci-C6); um resíduo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo ou resíduo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilalquilo-(C1-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cê) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até cinco vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo- (Ci-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo- (Ci-C6), alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(C6-Ci0) ou aril-(C6-Ci0)-alquilo-(Ci-C6); um resíduo 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinoxalinilo ou resíduo 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinoxalinilalquilo-(C1-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C6) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinoxalinilo pode não estar 9 substituído ou pode estar substituído uma até cinco vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo- (Ci~Cç) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Ce) , di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo- (Ci-Cê) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(Cg-Cio) ou aril-(Cg-Cio)-alquilo-(Ci-C6); um resíduo 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-ftalazinilo ou resíduo 1- , 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-ftalazinilalquilo-(Ci-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C6) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-ftalazinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até cinco vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cê), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Cê), di-alquilamino-(C1-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-Cê) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cê) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(C6-Cio) ou aril-(C6-Cio)-alquilo-(Ci-C6); um resíduo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo ou resíduo 2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilalquilo-(C1-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C6) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até seis vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , de 10 um modo preferido metilo, de um modo especialmente preferido 2-metilo, halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Cê), di-alquilamino-(Ci-Cê) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-Cê), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cê), alcoxicarbonilamino-(Ci-Cê) ou alquilo- (Ci-Cê) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(C6-Ci0) ou aril- (C6-Cio) -alquilo- (Ci—Cg) ; um resíduo 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo ou resíduo 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilalquilo- (C1-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até seis vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Ce), di-alquilamino-(C1-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-Cê), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo- (Ci-Cê) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo- (C6-Cio) ou aril- (Cg-Cio) -alquilo- (Ci-Cô) ; um resíduo 2-, 6-, 8- ou 9-[9H]purinilo ou resíduo 2-, 6-, 8- ou 9-[ 9H] purinilalquilo-(C1-C4) em que o resíduo alquilo- (C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 6-, 8- ou 9- [9H]purinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, 11 alcoxilo-(Ci-Cê) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino-(Ci-Cê) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo- (Cê-Cio) ou aril- (C6-Ci0) -alquilo- (0ι-0δ) ; um resíduo 2-, 6-, 7- ou 8-[7H] purinilo ou resíduo 2-, 6-, 7- ou 8-[7H]purinilalquilo-(Ci-C4) em que o resíduo alquilo- (C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 6-, 7- ou 8- [7 H]purinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo- (Ci-Cô) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci—Cõ) r alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-Cê) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo- (Cê-Cio) ou aril-(C6-C10)-alquilo- (Ci-Ce) ; um resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-acridinilo ou resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9- acridinilalquilo-(C1-C4) em que o resíduo alquilo-(Ci-Cê) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-acridinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até oito vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino- (Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci-Cê), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-Cê), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cê) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo- (Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de 12 um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(Cê-Cio) ou aril-(C6-Cio) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-fenantridinilo ou resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-fenantridinilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo- (Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cg) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-fenantridinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até oito vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo- (Ci-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), aril-(C6-Cio)-alcoxilo-(Ci-C6) , de um modo preferido benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6), alcoxicarbonilamino-(Ci-Cê) ou alquilo-(Ci-Cê) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(Cê-Cio) ou aril- (Cê-Cio) -alquilo-(Ci-Ce); um resíduo 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-piridilo em que o resíduo 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-piridinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até quatro vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci—Ce), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6), di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cé) , alcoxicarbonilamino- (Ci-C6) ou alquilo- (Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo- (C6-Ci0) ou aril-(Cê-Cio) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-piridilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou 13 diferente com alquilo- (Ci—Ce) , halogéneo ou oxo (= 0) e o resíduo 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-piridinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até quatro vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci-C6), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo- (Ci—C6), alcoxicarbonilamino-(Ci-Cg) ou alquilo- (Ci—Ce) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(C6-Ci0) ou aril- (C6-Ci0) -alquilo- (Ci-c6); um resíduo 2-, 3-, 4- ou 5-tienilo ou resíduo 2-, 3-, 4- ou 5-tienilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-Cê), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 3-, 4- ou 5-tienilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cê) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Cê) , di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo- (Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo- (Ci-Cô) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(C6-Ci0) ou aril-(C6-Ci0)-alquilo-(Ci-C6); um resíduo 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou resíduo 2-, 4- ou 5-tiazolilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 4- ou 5-tiazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou duas vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, 14 alquilo-(Ci-Cê) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Cê) , di-alquilamino-(Ci-Cê) , hidroxilo, alcoxilo- (Ci-Cê) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cê), alcoxicarbonilamino- (Ci-Cô) ou alquilo- (Ci-Cô) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trif luorometilo, arilo-(C6-Ci0) ou aril-(C6-Ci0)-alquilo- (Ci-C6); um resíduo 3-, 4- ou 5-isotiazolilo ou resíduo 3-, 4- ou 5-isotiazolilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-Cê), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 3-, 4- ou 5-isotiazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou duas vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo- (Ci-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci-Cé) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-Cê), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6), alcoxicarbonilamino- (Ci—Ce) ou alquilo-(Ci-Cê) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trif luorometilo, arilo-(C6-Cio) ou aril- (Cê-Cio) -alquilo- (Ci-Ce); um resíduo 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo ou resíduo 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilalquilo-(Ci-Cê) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C6), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até quatro vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6), di-alquilamino-(Ci-Cê), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , 15 alcoxicarbonilamino-(Ci-Cg) ou alquilo- (Ci-Cg) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(C6-C10) ou aril-(Cê-Cio)-alquilo-(Cú-Cg) ; um resíduo 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo ou resíduo 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilalquilo- (Ci-C6) em que o resíduo alquilo- (Ci-Cê) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-Cê) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 2-, 4- ou 5- imidazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo- (Ci-Cê) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cê) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(Cê-Cio) ou aril-(Cê-Cio)-alquilo- (Ci-Cê) ; um resíduo 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo ou resíduo 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilalquilo- (Ci-C6) em que o resíduo alquilo-(Ci-Cê) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-Cê) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 3-, 4- ou 5- pirazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Cê) , di-alquilamino-(Ci-Cê), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-Cê) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cé) , alcoxicarbonilamino-(Ci-Cê) ou alquilo- (Ci-Cê) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(Cê-Ci0) ou aril-(Cê-Cio)-alquilo- (Ci-C6) ; 16 um resíduo 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pirrolilo ou resíduo 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pirrolilalquilo-(Ci-Cê) em que o resíduo alquilo-(Ci-Cê) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pirrolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até quatro vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cô) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo- (Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(C6-Ci0) ou aril-(C6-Ci0)-alquilo- (Ci-C6); um resíduo 1-, 3- ou 5-[1.2.4]-triazolilo ou resíduo 1-, 3- ou 5-[1.2.4]-triazolilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo- (Ci-Cê) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo- (Ci-Cê) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 3- ou 5-[ 1.2.4]-triazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou duas vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Cê), di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo- (Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(C6-Ci0) ou aril-(C6-Cio) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 1-, 4- ou 5-[1.2.3]-triazolilo ou resíduo 1-, 4- ou 5-[1.2.3]-triazolilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo- (Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente 17 com alquilo- (Ci-Cg) , halogéneo ou oxo (= 0) e o resíduo 1-, 4- ou 5-[1.2.3]-triazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou duas vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cê), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6), di-alquilamino-(Ci-Cê), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6), alcoxicarbonilamino-(Ci-Cê) ou alquilo- (Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(C6-Cio) ou aril-(C6-Cio) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 1- ou 5-[1H]-tetrazolilo ou resíduo 1- ou 5-[1H]-tetrazolilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-Ce), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1- ou 5-[lH]-tetrazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Ce) , di-alquilamino- (Ci-Ce) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-Cô) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cô) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo- (Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(C6-C10) ou aril-(Cê-Cio) -alquilo- (Ci-Cê) ; um resíduo 2- ou 5-[2 H]-tetrazolilo ou resíduo 2- ou 5-[2H]-tetrazolilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo-(Ci-Cê) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2- ou 5— [2H] — tetrazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cê), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci—C6), di-alquilamino- (Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, 18 alcoxicarbonilo-(Ci-Cê) , alcoxicarbonilamino-(Ci-Cê) ou alquilo- (Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(Cê-Cio) ou aril-(C6-Cio) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 2-, 4- ou 6-[1.3.5]-triazinilo ou resíduo 2-, 4- ou 6-[1.3.5]-triazinilalquilo-(Ci-Cê) em que o resíduo alquilo- (Ci-Cê) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 4- ou 6-[1.3.5]-triazinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou duas vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6), di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6), alcoxicarbonilamino-(Ci-Cê) ou alquilo-(Ci-Cê) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(Cê-Cio) ou aril- (Cê-Cio) -alquilo-(Ci-C6); um resíduo 2-, 4- ou 5-oxazolilo ou resíduo 2-, 4- ou 5-oxazolilalquilo-(Ci-Cê) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-Cê) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 4- ou 5-oxazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou duas vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo- (Ci-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Cê) , di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo- (Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo- (Ci-Ce) , alcoxicarbonilamino-(Ci-Cê) ou alquilo-(Ci-Ce) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, 19 trifluorometilo, arilo- (Cê-Cio) ou aril- (Cê-Cio) -alquilo-(Ci-C6); um resíduo 3-, 4- ou 5-isoxazolilo ou resíduo 3-, 4- ou 5-isoxazolilalquilo-(Ci-Cô) em que o resíduo alquilo-(Ci-Cê) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C6), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 3-, 4- ou 5-isoxazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou duas vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo- (Ci-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino-(Οι-Οδ) , hidroxilo, alcoxilo- (Ci-Ce) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo- (C6—Cio) ou aril- (C6-Ci0) -alquilo- (Ci-c6); um resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo ou resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilalquilo-(Ci-Cé) em que o resíduo alquilo- (Ci-Cõ) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-Cê) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até seis vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino- (Ci-C6), di-alquilamino-(Ci-C6), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, de um modo preferido, trifluorometilo, arilo-(C6-Ci0) ou aril-(C6-Ci0)-alquilo-(Ci-Cê); bem como seus isómeros, em especial tautómeros, 20 diasterómeros e enantiómeros, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, em especial sais de adição de ácidos destes.
De acordo com uma outra forma de realização, são proporcionados derivados de acridina da fórmula geral (1), caracterizados por R, Ri, R2, R3, X, Z, P, Q, n e m apresentarem os significados anteriormente mencionados e R4 significar fenilo, o qual não está substituído ou está substituído com um até cinco grupos alcoxilo-(Ci-C6) iguais ou diferentes, em que os átomos de oxigénio vizinhos também podem estar ligados através de grupos alquileno-(C1-C2) .
De acordo com uma outra forma de realização, são proporcionados derivados de acridina da fórmula geral (1), caracterizados por R, Ri, R2, R3, X, Z, P, Q, n e m apresentarem os significados anteriormente mencionados e R4 significar 3,5-dimetoxifenilo.
De acordo com uma outra forma de realização, são proporcionados derivados de acridina da fórmula geral (1), caracterizados por e R4 ter os significados anteriormente mencionados, R, Ri, R2, R3 significarem respectivamente um átomo de hidrogénio, Z significar um átomo de oxigénio e X significar um átomo de azoto, P e Q significarem respectivamente dois átomos de hidrogénio (ou seja -CH2-), m ser igual a zero e n significar 0 número inteiro 2.
De acordo com uma outra forma de realização, são proporcionados derivados de acridina da fórmula geral (1) , caracterizados por R, R2, R2 e R3 significarem respectivamente um átomo de hidrogénio, Z significar um átomo de oxigénio e X significar um átomo de azoto, P e Q significarem respectivamente 21 dois átomos de hidrogénio (ou seja -CH2-), m ser igual a zero, n significar o número inteiro 2 e R4 significar um resíduo 3,5-dimetoxifenilo.
De acordo com um outro aspecto da invenção, um processo para a preparação de derivados de acridina, de acordo com uma das reivindicações 1 até 6, caracteriza-se por um ácido acridinocarboxílico da fórmula geral (2), em que R, Rl, R2, R3 apresentam os significados anteriormente mencionados, Z significa um átomo de oxigénio ou enxofre e Y significa um grupo abandonante como halogéneo, hidroxilo, alcoxilo-(C1-C6), de um modo preferido, metoxilo e etoxilo, -O-tosilo, -O-mesilo ou imidazolilo,
Z R
Y Ra R2 Fórmula 2
Fórmula 3 22 ser feito reagir com uma amina da fórmula geral (3), em que R4, P, Q, X, m e n apresentam os significados anteriormente mencionados, eventualmente utilizando agentes de diluição e auxiliares, formando-se os derivados de acridina desejados.
Via sintética:
Os compostos da fórmula geral 1 são passíveis de ser obtidos de acordo com o seguinte esquema 1:
Esquema 1
Os compostos de partida (2) e (3) são passíveis de ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados de acordo com processos conhecidos. Os aductos (2) e (3) representam compostos intermédios de elevado valor para a preparação dos derivados de acridina da fórmula (1) de acordo com a invenção. 23
Os solventes e agentes auxiliares a serem eventualmente utilizados e parâmetros reaccionais a serem aplicados, como temperatura de reacção e tempo de reacção são conhecidos do especialista na técnica.
Os derivados de acridina, de acordo com a fórmula geral (1), de acordo com a invenção são adequados como agentes farmacêuticos, em especial, como agentes antitumorais para o tratamento de mamíferos, em especial, seres humanos, mas também animais domésticos como cavalos, bovinos, cães, gatos, coelhos, ovinos, aves e similares.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado um processo para o combate de tumores em mamíferos, em especial seres humanos, o qual é caracterizado por ser administrado, pelo menos, um derivado de acridina, de acordo com a fórmula geral (1), a um mamífero numa quantidade efectiva para o tratamento do tumor. A dose terapeuticamente efectiva a ser administrada dos derivados de acridina respectivos, para o tratamento depende, entre outros, do tipo e estádio da doença tumoral, da idade e sexo do doente, do tipo de administração e da duração do tratamento. A administração pode decorrer de forma oral, rectal, bucal (por exemplo, sublingual), parentérica (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), tópica ou transdérmica.
De acordo com um outro aspecto da invenção, são proporcionados agentes farmacêuticos para o tratamento de tumores, os quais são caracterizados por conterem como componente activo, pelo menos, um derivado de acridina, de acordo com uma das reivindicações 1, até 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, eventualmente em conjunto com agentes auxiliares, aditivos 24 e veículos habituais farmaceuticamente aceitáveis. Pode-se tratar aqui de preparações sólidas, semi-sólidas, líquidas ou aerossóis. Preparações sólidas adequadas são, por exemplo, cápsulas, pós, granulados, comprimidos. Preparações semi-sólidas adequadas são, por exemplo, unguentos, cremes, géis, pastas, suspensões, emulsões óleo-em-água e água-em-óleo. Preparações líquidas adequadas são, por exemplo, preparações aquosas esterilizadas para a administração parentérica que são isotónicas com o sangue do doente. A invenção deve ser mais detalhadamente elucidada com base no exemplo seguinte, sem porém ser por este limitada.
Exemplo de realização 1-(3,5-Dimetoxifenil)-4-(9-acridinil-carbonil)piperazina (D-43411) 8 g (35,84 mmole) de ácido acridino-9-carboxílico foram previamente colocados sob agitação em 300 mL de DMF. À mistura adicionou-se consecutivamente sob mais agitação, 5,79 g (57,34 mmol) de N-metilmorfolina, logo depois uma solução de 24,24 g (46,59 mmole) de Py-BOP (hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliltripirrolidinofosfónio) e 7,96 (35,81 mmole) de 1-(3,5-dimetoxifenil)piperazina em 50 mL de DMF. Agitou-se 12 horas à temperatura ambiente, o DMF foi destilado em vácuo e o resíduo foi purificado através de uma coluna de silica gel (silica gel 60, firma Merck AG, Darmstadt) utilizando o agente de eluição diclorometano/metanol (95:5 V/V) . 25
Rendimento: 12,9 g (84,2% da teoria) Ponto de fusão: 172-175 °C 1. Efeito antiproliferativo em diferentes linhas de células tumorais A substância D-43411 foi estudada num teste de proliferação em linhas de células tumorais estabelecidas relativamente à sua actividade anti-proliferativa. 0 teste utilizado determina a actividade celular da desidrogenase e possibilita uma determinação da vitalidade celular e de forma indirecta do número de células. Nas linhas de células utilizadas trata-se da linha de células de carcinoma cervical humano KB / HeLa (ATCC CCL17), da leucemia linfocitária de murino L1210 (ATCC CCL-219), da linha de células do adenocarcinoma da mama humano MCF7 (ATCC HTB22) e da linha de células do adenocarcinoma do ovário SKOV-3 (ATCC HTB77) . Aqui trata-se de linhas de células estabelecidas, muito bem caracterizadas, que foram obtidas de ATCC sendo tomadas as culturas.
Os resultados mostrados na tabela 1 provam um efeito antiproliferativo muito potente da D-43411 sobre as linhas de células SKOV-3, L-1210 e HeLa/KB. Devido à pecularidade do lento crescimento da linha de MCF7 o efeito de D-43411 no período da experiência de 48 horas apenas pequeno (18% de inibição a 3,16 yg/mL; daqui a indicação >3,16). 26
Tab. 1 Citotoxicidade em linhas de células tumorais in vitro (valores determinados de 5 concentrações de substância)
Ensaio XTT IC50 [pg/mL] D-Número Estrutura MG SKOV-3 L1210 KB/HeLa MCF7 D-43411 1 λΛ"' 429 <0,0003 <0,0003 <0,0003 >3,16 2. Método
Teste XTT sobre a actividade celular da desidrogenase
As linhas de células tumorais que crescem aderentes HeLa/KB, SKOV-3 e MCF7 bem como a linha de leucemia L1210 que cresce em suspensão, foram cultivadas sob condições padrão numa estufa de desgaseificação a 37 °C, 5% de CO2 e 95% de humidade do ar. No Io dia da experiência as células aderentes foram desprendidas com tripsina / EDTA e sedimentadas através de centrifugação. De seguida ressuspende-se o sedimento de células em meio de cultura RPMI no respectivo número de células e converte-se numa placa de microtitulação de 96 poços. As placas são depois cultivadas durante a noite numa estufa de desgaseificação. 27
As substâncias teste são acumuladas como soluções padrão em DMSO e diluídas, no 2o dia da experiência com meio de cultura, nas concentrações correspondentes. As substâncias no meio de cultura são depois adicionadas às células e incuba-se 45 horas na estufa de desgaseificação. Como controlo, servem células que não são tratadas com substância teste.
Para o ensaio XXT são dissolvidos 1 mg/mL de XXT (3'-[1-(fenilaminocarbonil)-3,4-tetrazolio]-bis(4-metoxi-6-nitro) benzenossulfonato de sódio) em meio RPMI-1640 sem vermelho de fenol. Adicionalmente prepara-se uma solução de 0,383 mg/mL de PMS (N-metildibenzopirazina-sulfato de metilo) em solução salina tamponada de fosfato (PBS). No 4o dia da experiência pipeta-se 75 pL/poço de mistura XTT-PMS sobre as placas de células que entretanto foram incubadas 45 horas com as substâncias teste. Para esse efeito mistura-se, pouco antes da utilização, a solução de XTT com a solução de PMS numa relação de 50:1 (volrvol). De seguida as placas de células são incubadas por mais 3 horas na estufa de desgaseificação e determinou-se a densidade óptica (OD490nm) num fotómetro.
Através das OD490nm determinadas foram calculadas as inibições percentuais relativamente ao controlo. O efeito antiproliferativo foi estimado por meio de uma análise de regressão.
Exemplo I
Comprimido com 50 mg de substância activa
Composição: 28 (1) Substância activa 50,0 mg (2) Lactose 98,0 mg (3) Amido de milho 50,0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15,0 mg (5) Estearato de magnésio 2,0 mg
Soma: 215,0 mg
Preparação: (1) , (2) e (3) são misturados e granulados com uma solução aquosa de (4) . Ao granulado seco é misturado (5) . A partir desta mistura são preparados comprimidos. Exemplo II Cápsula com 50 mg de substância activa Composição: (1) Substância activa 50,0 mg (2) Amido de milho seco 58,0 mg (3) Lactose pulverizada 50,0 mg (4) Estearato de magnésio 2,0 mg
Soma: 160,0 mg
Preparação: 29 (1) é triturado com (3). Esta mistura triturada é adicionada à mistura de (2) e (4) sob mistura intensiva. Esta mistura de pó é cheio numa máquina de enchimento de cápsulas em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3.
Lisboa, 20 de Agosto de 2007 30
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de acridina de acordo com a fórmula geral 1em que R, Ri, R2, R3 podem estar ligados de forma selectiva aos átomos de carbono da acridina Ci até C9, são iguais ou diferentes e significam independentemente uns dos outros hidrogénio, alquilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo-(C3-C7), alquilcarbonilo- (Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, alcoxilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, halogéneo, aril-alcoxilo-(Ci-Ce) , nitro, amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) , alcoxicarbonilamino- (Ci-Cs) , alcoxicarbonilamino- (Ci—Οε) -alquilo- (Ci-Cs) , ciano, ciano-alquilo-(C1-C6) de cadeia linear ou ramificada, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cs) , alquilo-(C1-C4) substituído com um ou 1 vários átomos de flúor, carboxi-alquilo-(Ci-Ce) ou ou alcoxicarbonil- (Ci-C8) -alquilo- (Ci-C6), alcenilo-(C2-Cê), alcinilo-(C2-C6), ciano- alquilo-(Ci-Cê) de cadeia linear ou ramificada, arilo, em que o resíduo arilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com halogéneo, alquilo-(Ci-Cs) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo-(C3-C7) , carboxilo, alcoxicarbonilo- (Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, com trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, benziloxilo, nitro, amino, mono-alquilamino-(C1-C4) , di-alquilamino- (C1-C4) , ciano, ciano-alquilo-(Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, z é oxigénio ou enxofre, em que o resíduo substituído no heterociclo de acridinapode estar ligado aos átomos de carbono C1-C9 da estrutura de anel da acridina; 2 Q significam independentemente um do outro oxigénio ou respectivamente dois átomos de hidrogénio; é azoto ou C-R5, em que R5 significa hidrogénio ou alquilo-(Ci-C6) significam independentemente um do outro um número inteiro entre 0-3, com a condição que no caso de n= 0 X significa um grupo -CR5R6, em que R5 e Rê independentemente um do outro significam hidrogénio ou alquilo-(Ci-C6), e que o átomo de azoto vizinho do grupo C= Z está substituído por um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-(Ci-C6), significa um resíduo alquilo-(C1-C20) de cadeia linear ou ramificada, que pode estar saturado ou insaturado com uma a três ligações duplas e/ou triplas e que pode estar não substituído ou pode estar substituído de forma selectiva nos mesmos ou em diferentes átomos de C, com um, dois ou vários arilo, heteroarilo, halogéneo, ciano, alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) , alcoxilo-(Ci-C6),amino, mono-alquilamino- (C1-C4) ou di-alquilamino-(C1-C4); um resíduo arilo-(C6-Ci4) , resíduo aril- (C6-Ci4) -alquilo-(C4-C4) , ou um resíduo heteroarilo- (C2-Ci0) ou heteroaril-(C2-Cio)-alquilo-(Ci~C4) contendo um ou vários heteroátomos seleccionados do grupo de N, O e S, em que o resíduo alquilo-(Ci-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C6), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo arilo-(C6-C14) ou heteroarilo-(C2-C10) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo-(C3-C7) , halogéneo, ciano, alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) , alcoxilo-(Ci-C6) , carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C8) , com um alquilo-(Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada substituído com um ou vários átomos de flúor, hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, em que os átomos de oxigénio vizinhos também podem estar ligados através de grupos alquileno-(C1-C2) , benziloxilo, nitro, amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4), arilo, que por seu lado não está substituído ou está substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo-(C3-C7), carboxilo, alcoxicarbonilo- (Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, com trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, benziloxilo, nitro, amino, mono-alquilamino- (C1-C4), di-alquilamino- (C1-C4) , ciano, ciano-alquilo-(Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada; bem como seus isómeros de estrutura e estereoisómeros, em especial tautómeros, 4 diastereómeros e enantiómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 2. Derivados de acridina de acordo com a fórmula geral 1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R, Rl, R2, R3, X, Z, P, Q, n e m apresentarem os significados mencionados na reivindicação 1 e R4 significar um resíduo alquilo-(Ci-C2o) de cadeia linear ou ramificada, que pode estar saturado ou insaturado com uma a três ligações duplas e/ou triplas e que pode estar não substituído ou pode estar substituído de forma selectiva no mesmo ou em diferentes átomos de C, com um, dois ou vários arilo, heteroarilo, halogéneo, alcoxilo-(Ci-C6), amino, mono-alquilamino- (C1-C4) ou di-alquilamino-(C1-C4); um anel de fenilo ou um anel de naftilo, que podem estar não substituídos ou podem estar substituídos uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo-(C3-C7), halogéneo, ciano, alcoxicarbonilamino-(Ci-C6), alcoxilo- (Ci-Cê), carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C8), com um alquilo (C1-C6) de cadeia linear ou ramificada substituído com um ou vários átomos de flúor, hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, benziloxilo, nitro, amino, mono-alquilamino-(C1-C4), di-alquilamino-(C1-C4), arilo, que por seu lado não está substituído ou está substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo-(C3-C7), carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, com trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C8) de 5 cadeia linear ou ramificada, benziloxilo, nitro, amino, mono-alquilamino- (C1-C4) , di-alquilamino-(C1-C4) , ciano, ciano-alquilo-(C1-C6) de cadeia linear ou ramificada; um resíduo 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo ou resíduo 2- , 4-, 5- ou β-pirimidinilalquilo-(C1-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino- (Ci-C6) , di-alquilamino- (Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cg) , alcoxicarbonilamino-(Ci-Cê) ou alquilo- (Ci—Ce) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(Cê-Cio) ou aril- (C6-C10) -alquilo- (Ci-Cô) ; um resíduo 3-, 4-, 5- ou 6-piridazinilo ou resíduo 3- , 4-, 5- ou 6-piridazinilalquilo-(C1-C4) em que o resíduo alquilo- (C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-Cõ) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 3-, 4-, 5- ou 6-piridazinilo pode não estar substituído ou estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino- (Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cê) , alcoxicarbonilamino-(Ci-Cê) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril- (C6-Ci0) -alquilo- (Ci-C6) ; 6 um resíduo 2-, 3-, 5- ou 6-pirazinilo ou resíduo 2-, 3-, 5- ou 6-pirazinilalquilo-(C1-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 3-, 5- ou 6-pirazinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino- (Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino- (Ci—C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril- (C6-Ci0) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinilo ou resíduo 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinilalquilo- (C1-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-Cê) , halogéneo ou oxo (= 0) e o resíduo 3-, 4-, 5-, 6-, Ιο u 8-cinolinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até cinco vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cê), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci-C6), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C8), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6), alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6—Cio) ou aril-(C6-Cio)-alquilo-(Ci-C6) ; um resíduo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo ou resíduo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilalquilo-(C1-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar 7 substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cê) , halogéneo ou oxo (= 0) e o resíduo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até cinco vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci—Ce), di-alquilamino-(Ci—Ce), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6), alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril- (C6-Ci0) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinoxalinilo ou resíduo 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinoxalinilalquilo-(Ci-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6), halogéneo ou oxo (= 0) e o resíduo 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinoxalinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até cinco vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino- (C1-C6), di-alquilamino-(Οι-Οε) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-Cô) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo- (Ci-C6) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril-(C6-Cio)-alquilo-(Ci-C6) ; um resíduo 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-ftalazinilo ou resíduo 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-ftalazinilalquilo- (C1-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6), halogéneo ou oxo (= 0) e o resíduo 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-ftalazinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até cinco vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo- (Ci-Cô) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino- (Ci-C6) , di-alquilamino- (Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo- (Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6), alcoxicarbonilamino-(C1-C6) ou alquilo- (Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Ci0) ou aril-(C6-Cio)-alquilo-(Ci-C6) ; um resíduo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo ou resíduo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilalquilo-(C1-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 3- 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até seis vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cõ) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6), di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cê), alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo- (Ci-Ce) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril-(C6-Ci0)-alquilo-(Ci-C6) ; um resíduo 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo ou resíduo 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- isoquinolilalquilo- (C1-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci—C6), halogéneo ou oxo (= 0) e o resíduo 1-, 3- 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo pode 9 não estar substituído ou pode estar substituído uma até seis vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cê), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6), di-alquilamino- (Ci-Cê), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino- (Ci-C6) ou alquilo-(Ci-Cê) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(Cê-Cio) ou aril- (C6-Cio) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 2-, 6-, 8- ou 9-[ 9H] purinilo ou resíduo 2-, 6-, 8- ou 9-[9H]purinilalquilo-(Ci-C4) em que o resíduo alquilo-(C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C6), halogéneo ou oxo (= 0) e o resíduo 2-, 6-, 8- ou 9-[9H]purinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo- (Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6), di-alquilamino- (Ci-C6), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-Cê), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6), alcoxicarbonilamino-(Ci-Cê) ou alquilo- (Ci-Cê) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril-(C6-Ci0)-alquilo-(Ci-C6) ; um resíduo 2-, 6-, 7- ou 8-[7H] purinilo ou resíduo 2-, 6-, 7- ou 8-[7H]purinilalquilo-(C1-C4) em que o resíduo alquilo- (C1-C4) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 6-, 7- ou 8-[7H] purinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci-C6) , 10 hidroxilo, alcoxilo-(Ci-Cg), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6), alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-Cê) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril-(C6-Ci0)-alquilo-(Ci-C6) ; um resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-acridinilo ou resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-acridinilalquilo- (Ci-C4) em que o resíduo alquilo- (Ci-Cê) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C6) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9- acridinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até oito vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6), di-alquilamino-(Ci-Cg) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo- (Ci-C6), alcoxicarbonilamino-(Ci-Cô) ou alquilo-(Ci-Cé) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo- (Cç-Cio) ou aril-(C6-Cio)-alquilo-(Ci-C6) ; um resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-fenantridinilo ou resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-fenantridinilalquilo-(Ci-Ce) em que o resíduo alquilo- (Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo- (Ci-Cê), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-fenantridinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até oito vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-Cê), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Cê), di-alquilamino-(Ci-C6), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), 11 aril- (Cê-Cio) -alcoxilo- (Ci-C6), carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cê), alcoxicarbonilamino-(Ci-Cô) ou alquilo-(Ci-Cô) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(Cê-Cio) ou aril- (C6-Cio) -alquilo- (Ci-Cê) ; um resíduo 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-piridilo em que o resíduo 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-piridinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até quatro vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino- (Ci-C6) , di-alquilamino- (Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo- (Ci-C6) , alcoxicarbonilamino- (Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril- (C6-Ci0) -alquilo- (Ci—C6) ; um resíduo 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-piridilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo- (Ci-Cg) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-Cê), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-piridinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até quatro vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cô), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Cê), di-alquilamino-(Ci-C6), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril-(C6-Cio)-alquilo-(Ci-C6) ; um resíduo 2-, 3-, 4- ou 5-tienilo ou resíduo 2-, 3-, 4- ou 5-tienilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou 12 diferente com alquilo-(Ci—Ce), halogéneo ou oxo (= 0) e o resíduo 2-, 3-, 4- ou 5-tienilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, nitro, amino, di-alquilamino- (Ci-C6) , alquilo-(Ci-Cê), halogéneo, mono-alquilamino-(Ci-C6), hidroxilo, alcoxilo- (Ci-Cê), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino-(Ci-Cg) ou alquilo-(Οχ-Οε) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril- (C6-Ci0) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou resíduo 2-, 4- ou 5-tiazolilalquilo- (Ci—C6) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci—Οε), halogéneo ou oxo (= 0) e o resíduo 2-, 4- ou 5-tiazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou duas vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cê), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6), di-alquilamino-(Ci-Cê), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-Cê), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Ce), alcoxicarbonilamino-(Ci-Ce) ou alquilo-(Ci-Cê) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril- (C6-Ci0) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 3-, 4- ou 5-isotiazolilo ou resíduo 3-, 4- ou 5-isotiazolilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C6) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 3-, 4- ou 5-isotiazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou duas vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, 13 alquilo-(Ci-Cê) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci—C6) t di-alquilamino- (Ci-Cê) , hidroxilo, alcoxilo- (Ci-Cê) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo- (Ci—Ce) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo- (Ci-Cê) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril- (C6-Ci0) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo ou resíduo 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilalquilo- (Ci-C6) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-Cê), halogéneo ou oxo (= 0) e o resíduo 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até quatro vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo- (Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6), di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo- (Ci-Cé) , alcoxicarbonilamino-(Ci-Cõ) ou alquilo-(Ci-Cõ) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril-(C6-Cio)-alquilo-(Ci-C6) ; um resíduo 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo ou resíduo 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilalquilo-(Ci-Cê) em que o resíduo alquilo- (Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci—Ce) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino- (Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, 14 alcoxicarbonilo-(Ci-Cg), alcoxicarbonilamino-(Ci-Cô) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril- (C6-Cio) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo ou resíduo 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo- (Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C6), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até três vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino- (Ci-C6) , di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cô) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-Cg) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril-(Cê-Cio)-alquilo-(Ci-C6) ; um resíduo 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pirrolilo ou resíduo 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pirrolilalquilo-(Ci-Ce) em que o resíduo alquilo- (Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-Cê), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pirrolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até quatro vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cê) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6), di-alquilamino- (Ci-C6), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6), alcoxicarbonilamino- (Ci-C6) ou alquilo- (Ci-Cg) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril-(Cê-Cio)-alquilo-(Ci-C6) ; 15 um resíduo 1-, 3- ou 5-[1.2.4]-triazolilo ou resíduo 1-, 3- ou 5-[1.2.4]-triazolilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo- (C1-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo- (Ci-Cê) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 3- ou 5-[1.2.4]-triazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou duas vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6), di-alquilamino-(Ci-C6), hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6), alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril-(C6-Cio)-alquilo-(Ci-C6) ; um resíduo 1-, 4- ou 5-[1.2.3]-triazolilo ou resíduo 1-, 4- ou 5-[1.2.3]-triazolilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo- (Ci-Ce) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci—Cõ) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 4- ou 5-[1.2.3]-triazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou duas vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino- (Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-Cê) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Οι-Οε) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril- (C6-Ci0) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 1- ou 5-[1H]-tetrazolilo ou resíduo 1- ou 5-[1H]-tetrazolilalquilo-(Ci-Cê) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode 16 estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C6) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1- ou 5-[1H]-tetrazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cê) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6) , di-alquilamino- (Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-Cô) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino- (Ci—Ce) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril- (C6-Ci0) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 2- ou 5-[2H]-tetrazolilo ou resíduo 2- ou 5- [2H]-tetrazolilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C6) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2- ou 5-[2H]-tetrazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído com hidrogénio, alquilo-(Ci-Cé) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Cê) , di-alquilamino- (Ci-Ce) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cê), alcoxicarbonilamino-(Ci-Cô) ou alquilo-(Ci-Ce) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(Cô-Cio) ou aril- (Cô-Cio) -alquilo- (Ci-Cê) ; um resíduo 2-, 4- ou 6-[1.3.5]-triazinilo ou resíduo 2-, 4- ou 6-[1.3.5]-triazinilalquilo-(Ci-C6) em que o resíduo alquilo- (Ci-Cê) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 2-, 4- ou 6- [1.3.5]-triazinilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou duas vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , 17 halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-Cg) , di-alquilamino-(Οχ-Οε) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci—C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo- (C1-C6), alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo- (Ci—Ce) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo- (C6-Cio) ou aril-(C6-Cio)-alquilo-(Ci-C6) ; um resíduo 2-, 4- ou 5-oxazolilo ou resíduo 2-, 4- ou 5-oxazolilalquilo- (Ci—C6) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo-(Ci-C6), halogéneo ou oxo (= 0) e o resíduo 2-, 4- ou 5-oxazolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou duas vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6), di-alquilamino-(Ci-C6), hidroxilo, alcoxilo- (Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-Cê), alcoxicarbonilamino-(C1-C6) ou alquilo-(Ci-Cê) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril- (C6-Cio) -alquilo- (Ci-C6) ; um resíduo 3-, 4- ou 5-isoxazolilo ou resíduo 3-, 4- ou 5-isoxazolilalquilo-(C1-C6) em que o resíduo alquilo- (Ci-Cê) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci—C6) r halogéneo ou oxo (= 0) e 0 resíduo Ι , 4- ou 5-isoxazolilo pode não estar substituído ου pode estar substituído uma ou duas vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(C1-C6) , halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino- (Ci—Ce) , di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6) , benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6) , alcoxicarbonilamino- (Ci-C6) ou 18 alquilo-(Ci-Cô) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(Cê-Cio) ou aril-(C6-Cio)-alquilo-(Ci-Cõ) ; um resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo ou resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilalquilo- (Ci-C6) em que o resíduo alquilo-(Ci-C6) pode não estar substituído ou pode estar substituído uma ou várias vezes de forma igual ou diferente com alquilo- (Ci-C6), halogéneo ou oxo (=0) e o resíduo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo pode não estar substituído ou pode estar substituído uma até seis vezes de forma igual ou diferente com hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), halogéneo, nitro, amino, mono-alquilamino-(Ci-C6), di-alquilamino-(Ci-C6) , hidroxilo, alcoxilo-(Ci-C6), benziloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo-(Ci-C6), alcoxicarbonilamino-(Ci-C6) ou alquilo-(Ci-C6) substituído uma ou várias vezes com flúor, arilo-(C6-Cio) ou aril-(C6-Cio)-alquilo-(Ci-C6) .
- 3. Derivados de acridina de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizados por R, Ri, R2, R3, X, Z, P, Q, n e m apresentarem os significados anteriormente mencionados e R4 significar fenilo, o qual pode não estar substituído ou pode estar substituído com um até cinco grupos alcoxilo- (Ci-C6) iguais ou diferentes, em que os átomos de oxigénio vizinhos também podem estar ligados através de grupos alquileno-(C x C 2 ) .
- 4. Derivados de acridina de acordo com uma das reivindicações 1 até 3, caracterizados por R, Ri, R2, R3, P, Q, X, Z, n e m apresentarem os significados anteriormente mencionados e R4 significar 3,5-dimetoxifenilo. 19
- 5. Derivados de acridina de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados por R4 apresentar os significados anteriormente mencionados, R, Ri, R2, R3 significarem respectivamente um átomo hidrogénio, Z significar um átomo de oxigénio e X significar um átomo de azoto, P e Q significarem respectivamente dois átomos de hidrogénio e m ser igual a zero e n significar o número inteiro 2.
- 6. Derivados de acridina de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizados por R, Ri, R2, R3 significarem respectivamente um átomo de hidrogénio, Z significar um átomo de oxigénio e X significar um átomo de azoto, P e Q significarem respectivamente dois átomos de hidrogénio e m ser igual a zero, n significar o número inteiro 2 e R4 significar 3,5-dimetoxifenilo.
- 7. Derivados de acridina de acordo com uma das reivindicações 1 até 6 para utilização como agente farmacêutico.
- 8. Utilização dos derivados de acridina de acordo com uma das reivindicações 1 até 6 para a preparação de um agente farmacêutico para o tratamento de tumores em mamíferos.
- 9. Processo para a preparação de derivados de acridina, de acordo com uma das reivindicações 1 até 6, caracterizado por um ácido acridinocarboxílico da fórmula geral (2), em que R, Rl, R2, R3 apresentam os significados anteriormente mencionados, Z significa um átomo de oxigénio ou enxofre e Y significa um grupo abandonante como halogéneo, hidroxilo, alcoxilo-(C1-C6), -O-tosilo, -O-mesilo ou imidazolilo, 20 Fórmula 2Fórmula 3 ser feito reagir com uma amina da fórmula geral (3), em que R4, X, P, Q, m e n apresentam os significados anteriormente mencionados, eventualmente utilizando agentes de diluição e auxiliares, formando-se o derivado de acridina desejado.
- 10. Agente farmacêutico, caracterizado por compreender como componente activo, pelo menos, um derivado de acridina de acordo com uma das reivindicações 1 até 6, eventualmente em conjunto com substâncias auxiliares, aditivos e veículos habituais farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa, 20 de Agosto de 2007 21
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