PT1363705E - Composição e actividade antiviral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituídos - Google Patents

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO E ACTIVIDADE ANTIVIRAL DE DERIVADOS DE PIPERAZINA AZAINDOLEOXOACÉTICA SUBSTITUÍDAS"

REFERÊNCIA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o beneficio do pedido de patente provisório U.S. número de série 60/314.406 depositado em 23 de agosto de 2001 e 60/266.183 depositado em 2 de fevereiro de 2001. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da invenção A presente invenção refere-se a compostos que têm propriedades de fármaco e bio-afectação, suas composições farmacêuticas e método de utilização. Em particular, a invenção está relacionada com os derivados de azaindol piperazina diamida que possuem actividade antiviral única. Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos compostos úteis para o tratamento de VIH e SIDA. Técnica anterior A infecção por VIH-1 (virus da imunodeficiência humana-1) continua um problema médico principal, com 33,6 milhões de pessoas estimadas no mundo inteiro infectadas. O número de casos de VIH e SIDA (sindrome de imunodeficiência adquirida) subiu rapidamente. Em 1999, foram relatadas 5,6 milhões de infecções novas, e 2,6 milhões de pessoas morreram de SIDA. Os fármacos actualmente disponíveis para o tratamento de VIH incluem seis inibidores de nucleosídeo transcriptase reversa (TR) ou combinações de pílulas simples aprovadas (zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina, abacavir); três inibidores de não-nucleosídeo transcriptase reversa: nevirapina, delavirdina e efavirenz, e seis inibidores de protease peptidomimética: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir. Cada uma destes fármacos pode apenas 2 transitoriamente restringir a replicação virai se for usado sozinho. Porém, quando é utilizado em combinação, estes fármacos têm um efeito profundo em viremia e progressão de doença. De facto, reduções significativas nos indices de mortalidade entre pacientes com SIDA foram recentemente documentadas como consequência da aplicação difundida de terapêutica de combinação. Porém, apesar destes resultados impressionantes, 30 a 50% dos pacientes por fim não tiveram êxito com as terapêuticas de combinação. Potência de fármaco insuficiente, não adesão, penetração restrita no tecido e limitações especificas de fármaco dentro de certos tipos de células (por exemplo, a maioria dos análogos de nucleosideo não pode ser fosforilada em células em repouso) podem ser responsáveis pela supressão incompleta de virus sensíveis. Além disso, a taxa de replicação alta e turnover rápido de VIH-1 combinados com a incorporação frequente de mutações, conduzem ao surgimento de variantes resistentes à fármaco e falhas no tratamento quando concentrações de fármaco sub-ótimas estiverem presentes (Larder e Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca e Condra; Flexner; Berkhout e Ren et al; (Ref. 6-14)). Portanto, novos agentes de anti-VIH que exibem padrões de resistência distintos, e farmacocinética favorável como também perfis de segurança são necessários para fornecer mais opções de tratamento.

Os fármacos de VIH-1 actualmente comercializados são dominados por ou inibidores de nucleosideo transcriptase reversa ou inibidores de protease peptidomimética. Inibidores de não-nucleosídeo transcriptase reversa (NNRTIs) ganharam um papel crescentemente importante recentemente na terapêutica de infecções de VIH (Pedersen & Pedersen, Ref 15) . Pelo menos 30 classes diferentes de NNRTI foram descritas na literatura (De Clercq, Ref. 16) e vários NNRTIs foram avaliados em ensaios clínicos. Dipiridodiazepinona (nevirapina), benzoxazinona (efavirenz) 3 e derivados de bis(heteroaril) piperazina (delavirdina) foram aprovados para utilização clinica. Porém, o inconveniente principal para o desenvolvimento e aplicação de NNRTIs é a tendência de aparecimento rápido de estirpes resistentes ao fármaco, tanto em cultura de células de tecido como em indivíduos tratados, particularmente aqueles submetidos à monoterapêutica. Como uma consequência, há interesse considerável na identificação de NNRTIs menos propensos ao desenvolvimento de resistência, (Pedersen & Pedersen, Ref 15). Vários derivados de indol incluindo indol-3-sulfonas, piperazino indóis, pirazino indóis e derivados de 5H-indolo[3,2- b] [ 1,5]benzotiazepina foram relatados como inibidores da transciptase reversa de VIH-1 (Greenlee et al, Ref. 1; Williams et al, Ref. 2; Romero et al, Ref. 3; Font et al, Ref. 17; Romero et al, Ref. 18; Young et al, Ref. 19; Genin et al, Ref. 20; Silvestri et al, Ref. 21). Indol 2-carboxamidas foram também descritas como inibidores de adesão celular e infecção de VIH (Boschelli et al, documento US 5.424.329, Ref. 4). Por fim, produtos naturais de indol 3-substituídos (Semicocliodinol A e B, didemetilasterriquinona e isococliodinol) foram revelados como inibidores da protease de VIH-1 (Fredenhagen et al, Ref. 22). Outros derivados de indol que exibem actividade antiviral útil para tratar VIH são revelados no documento PCT WO 00/76521 (Ref. 93). Também, derivados de indol são revelados no documento PCT WO 00/71535 (Ref. 94).

Derivados de azaindol amida estruturalmente relacionados foram divulgados previamente (Kato et al, Ref. 23; Levacher et al, Ref. 24; Dompe Spa, documento WO-09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, documento WO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., documento US-05023265, Ref. 5(c)). Porém, estas estruturas diferem daquelas reivindicadas no presente documento em que elas são azaindol monoamida ao invés de derivados de azaindol 4 piperazina diamida assimétricos, e não há nenhuma menção da utilização destes compostos para tratar infecções virais, particularmente VIH. Outros azaindóis foram também revelados por Wang et al, Ref. 95. Nenhuma destas referências pode ser interpretada para divulgar ou sugerir os novos compostos desta invenção e sua utilização para inibir infecção por VIH. REFERÊNCIAS CITADAS Documentos de patentes 1. Greenlee, W. J.; Srinivasan, P.C. índole reverse transcriptase inhibitors. Patente U.S. 5.124.327. 2. Williams, T. M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. índoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. Patente Europeia 530907. 3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted índoles as anti-AIDS pharmaceuticals. Documento PCT WO 93/01181. 4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. Patente U.S. 5.424.329. 5. (a) Mantovanini, M. ; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. Documento PCT WO 95/04742 (Dompe Spa) . (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. Documento PCT WO 96/11929. (c)

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SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção compreende compostos da Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são 13 agentes antivirais eficazes particularmente como inibidores de VIH. A invenção refere-se a compostos de Fórmula I, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,

em que: Q é e em seguida R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo e metoxi; e R3 é hidrogénio; ou Q é:

Re /

Ri e R é halogéneo ou hidrogénio e R e hidrogénio; R4 é B; B é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo substituído, heteroarilo, e C(0)R7 em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído e fenilo é substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F; F é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo(Cl-6), cicloalquilo(C3-6), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi(Cl-6), tioalcoxi(Cl-6), ciano, halogéneo, carbonilo, benzilo, - NR C(0)-alquilo (Cl-6 ) , -NR42C (0)-cicloalquilo (C3-6 ) , -NR42C(0)- arilo, -NR42C (0) -heteroarilo, - NR42C (0)-heteroalicíclico, 14 um N-amido cíclico, -NR42S (0) 2- (Cl-6) alquilo, -NR42S(0)2-cicloalquilo (C3-6 ) , -NR42S (0) 2-arilo, -NR2S (0) 2-heteroarilo, -NR42S (0) 2-heteroalicíclico, -S(0)2 NR42R43, NR42R43, alquil (Cl-6 ) C (0) NR42R43, C(0)NR42R43, NHC (0) NR42R43, OC (0)NR42R43, NHC(0)0R54', alquil (Cl-6) NR42R43, COOR54, e alquil (Cl-6) COOR54 em que o dito alquilo (Cl-6) , cicloalquilo(C3-6), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi(Cl-6) , são opcionalmente substituídos com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo G; G é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo(Cl-6), cicloalquilo(C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi(Cl-6), tioalcoxi(Cl-6), tioariloxi, ciano, halogéneo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, benzilo, -NR48C (0) - (Cl-6) alquilo, -NR48C(0)-cicloalquilo (C3-6) , - NR48C (0)-arilo, -NR48C (0)-heteroarilo, -NR48C (0)-heteroalicíclico, um N-amido cíclico, - NR48S(0)2-alquilo (Cl-6 ) , -NR48S (0) 2-cicloalquilo (C3-6 ) , -NR48S(0)2- arilo, -NR48S (0) 2-heteroarilo, -NR48S (0) 2-heteroalicíclico, sulfonilo, -S (0) 2 NR48R49, NR48R49, alquilo (Cl-6) C(0)NR48R49, C(0)NR48R49, NHC (0) NR48R49, OC (0) NR48R49, NHC(0)0R54', alquil (Cl-6 ) NR48R49, COOR54, e alquil (Cl-6 ) COOR54 ; R1 é hidrogénio; m é 2 ; R5 é hidrogénio; R6 não existe; R7 é seleccionado a partir do grupo que consiste em arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico em que o dito arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou com desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F; A é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo e heteroarilo; em que heteroarilo é piridinilo, furanilo ou 15 tienilo; e o dito fenilo ou o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com de um a dois aminos iguais ou diferentes, alquilo(Cl-β), hidroxi, ou halogéneo; -W- é R10R11 R9-J LR12

R R 15

R 10 R ,16 11

R 12

R 13 -N Rie ,14 S-V N NΉ- R13 R13 R14 e R sao cada um hidrogénio; e e R±u são cada independentemente hidrogénio ou metilo com a condição de que somente um seja metilo; R42 e R43 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo(Cl-6), alcoxi(Cl-6), cicloalquilo (C3 — 7) , arilo, heteroarilo e heteroalicí clico; ou R42 e R43 tomados juntamente com o nitrogénio ao qual estão unidos formam um anel de heteroarilo ou um anel heteroalicíclico que pode conter até 2 heteroátomos adicionais seleccionados a partir de N, O, S(0)m, em que m' é 0, 1, ou 2; e em que o dito alquilo(Cl-6), (Ci-ó) alcoxi, cicloalquilo (C3-7) , arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com de um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo G; R48 e R49 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo(Cl-6), alcoxi(Cl-6), (C3-7) cicloalquilo, allilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico ou R48 e R49 tomados juntamente com o nitrogénio ao qual estão unidos formam um anel de heteroarilo ou um anel heteroalicíclico que pode conter até dois heteroátomos adicionais seleccionados a partir de N, O, S(0)m, em que m' é 0, 1, ou 2; R e seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo(Cl-6), cicloalquilo(C3-7), arilo, heteroarilo, e heteroali-cíclico em que o dito alquilo(Cl- 16 6), cicloalquilo(C3-7), arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo que consiste em: ammo, OH, e NR R ; R54’ é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo(Cl-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico em que o dito alquilo(Cl-6), cicloalquilo(C3-7), arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo que S c consiste em: ammo, OH, e NR R ; r55 e r56 sgQ inçiepencientemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo(Cl-6), ou cicloalquilo(C3-7).

Um grupo de compostos preferidos de Fórmula I, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, Q é

R4 é B; A é Fenilo ou 2-piridilo; B é heteroarilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F; 0 mais preferido entre este grupo de compostos preferidos são aqueles onde R4 é B; A é fenilo ou 2-piridilo e B é heteroarilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir 17 do grupo F;

Compostos onde B é heteroarilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F reivindicado;

Grupos preferidos para B quando B é heteroarilo são seleccionados a partir do grupo que consiste em tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidine, pirazol, triazina, triazol, tetrazol, piridilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com de um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F;

Quando B é heteroarilo, o mais preferido é quando o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com de um a três halogéneos iguais ou diferentes ou um substituinte seleccionado a partir do grupo (alquil C1-C6), amino, -NHC(0)-(alquil C1-C6), -NHS (0)2-(alquil C1-C6), Metoxi,-C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NHC (alquil C1-C6), -N(alquil Cl-C6)2, -heteroarilo, N-amido cíclico; entre o mais preferido B é tienilo e quando B é tienilo o mais preferido é quando o tienilo é opcionalmente substituído com de um a três halogéneos iguais ou diferentes ou um substituinte seleccionado a partir do grupo (alquil C1-C6), amino, -NHC(0)-(alquil C1-C6), NHS (0)2-(alquil C1-C6), metoxi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NHC(alquil C1-C6), -N(alquil Cl-C6)2, -heteroarilo, N-amido cíclico; e ainda mais preferido é quando o tienilo é opcionalmente substituído com de um a três halogéneos iguais ou diferentes ou um substituinte seleccionado a partir do grupo (alquil C1-C6), amino, -NHC(0)-(alquil C1-C6), NHS (0) 2-(alquil C1-C6), metoxi, -C(0)- 18 NH2,C(Ο)NHMe,C(Ο)NMe2, trifluorometilo,-NHC(alquilo Ci~Ce),-N (alquilo Ci-C6)2, -heteroarilo, N-amido cíclico;

Um grupo adicional de compostos preferidos de Fórmula I são, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em que, Q é

R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, e metoxi; R4 é B; B é heteroarilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F; 0 mais preferido são compostos onde um é fenilo ou 2-piridilo; 0 mais preferido para B é como foi descrito anteriormente.

Grupos preferidos para B quando B é heteroarilo são seleccionados a partir do grupo que consiste em tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidine, pirazol, triazina, triazol, tetrazol, piridilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F;

Quando B é heteroarilo, o mais preferido é quando o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com de um a três halogéneos iguais ou diferentes ou um substituinte seleccionado a partir do grupo (alquil C1-C6), amino, NHC(0)-(alquil C1-C6), -NHS (0)2-(alquil C1-C6), metoxi,- 19 C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NHC (alquil C1-C6), -N(alquil Cl-C6)2, -heteroarilo, N-amido cíclico; entre o mais preferido B é tienilo, pirazol, ou um heteroarilo de 6 membros que contém dois nitrogénios no anel. E quando B é um destes o grupo mais preferido é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou um substituinte seleccionado a partir do grupo (alquil C1-C6), amino, -NHC(0)-(alquil C1-C6), NHS(0)2_(alquil C1-C6), metoxi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NHC(alquil C1-C6), -N (alquil Cl-C6)2, -heteroarilo, N-amido cíclico; e ainda mais preferido é quando o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou um substituinte seleccionado a partir do grupo (alquil C1-C6), amino, NHC(0)-(alquil C1-C6), NHS (0)2-(alquil C1-C6), metoxi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, NHC(alquil C1-C6), -N (alquil C1-C6)2, -heteroarilo, N-amido cíclico;

Outra forma de realização de um aspecto preferido da invenção são os compostos de Fórmula I, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, A é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo e heteroarilo em que o dito heteroarilo é seleccionado a partir de piridinilo, furanilo e tienilo, e o dito fenilo ou o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a dois aminos iguais ou diferentes, alquiloCl-6, ou halogéneo; R9, R10, R11, R12, R13, e R14 são cada um hidrogénio; e R15 e R16 são cada independentemente hidrogénio ou metilo com a condição de que somente um é metilo. Q é

ou

>4 20 e em seguida R2 é seleccionado a partir do grupo gue consiste em hidrogénio, halogéneo e metoxi; e R3 é hidrogénio;

Ou Q é:

e R2 é halogéneo ou hidrogénio e R3 é hidrogénio; R é B; e F é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo(Cl-6), hidroxi, heteroarilo, heteroaliciclico, metoxi, metiltioalcoxi, halogéneo, carbonilo, C(0)NR42R43, -NR42C(0)-alquilo (Cl-6) , -NR42C (O)-cicloalquilo (C3-6) , NR4C(0)-arilo, -NR42C (O)-heteroarilo, -NR42C(0)- heteroaliciclico, um N-amido ciclico, -NR42S (O) 2-alquilo(Cl-6), -NR42S (O) 2-cicloalquilo (C3-6) , -NR42S (O) 2-arilo NR42S (O) 2-heteroarilo, -NR42S (O) 2-heteroaliciclico, NR42R43 COOH; G é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo(Cl-6), cicloalquilo(C3-7), arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi(Cl-6), tioalcoxi(Cl-6), tioariloxi, ciano, halogéneo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, benzilo, -NR48C (O) - (Ci_6) alquilo, - NR48C(0)-cicloalquilo (C3-6 ) , -NR48C (O)-arilo, -NR48C (O) -heteroarilo, -NR48C (O)-heteroaliciclico, um N-amido ciclico, -NR48S(0)2_ alquilo (Cl-6 ) , -NR48S (O) 2- (Ci-6) cicloalquilo, NR48S(0)2-arilo, -NR48S (O) 2-heteroarilo, NR48S (O) 2-heteroaliciclico, sulfonilo, -S (O) 2 NR48R49, NR48R49, alquilo (Cl-6) C(0)NR48R49, C(0)NR48R49, NHC (O) NR48R49, OC (0)NR48R49, NHC(0)0R54', alquil (Cl-6) NR48R49, COOR54, e alquil (Cl-6 ) COOR54'; R7 é seleccionado a partir do grupo que consiste em arilo, heteroarilo, e heteroaliciclico em que o dito arilo, heteroarilo, e heteroaliciclico são opcionalmente substituídos com de um a três halogéneos iguais ou 21 diferentes ou com desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F; R42 e R43 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo(Cl-6), alcoxi(Cl-6), cicloalquilo (C3_7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico ou R42 e R43 tomados juntamente com o nitrogénio ao qual estão unidos formam um anel de heteroarilo ou um anel heteroalicíclico que pode conter até dois heteroátomos adicionais seleccionados a partir de N, 0, S(0)m, em que m' é 0, 1, ou 2; e em que o dito alquilo(Cl-6), alcoxi(Cl-6), cicloalquilo(C3-7), alcenilo (C2-6) λ cicloalcenilo (C3-7) , alcinilo (C2-6) r arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo G; R48 e R49 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo(Cl-6) , (Ci_ 6alcoxi, (C3_7) cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico ou R48 e R49 tomados juntamente com o nitrogénio ao qual estão unidos formam um anel de heteroarilo ou um anel heteroalicíclico que pode conter até dois heteroátomos adicionais seleccionados a partir de N, 0, S(0)m, em que m' é 0, 1, ou 2; R54 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo(Cl-6), cicloalquilo(C3-7), arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico em que o dito alquilo(Cl-6), cicloalquilo(C3-7), arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo que consiste em: amino, OH, e NR55R56; R54’ é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo(Cl-6), cicloalquilo(C3-7), arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico em que o dito alquilo(Cl-6), 22 cicloalquilo(C3-7), arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo que , c c c c consiste em: amino, OH, e NR R ; R55 e R56 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo(Cl-6), ou (C3-7) cicloalquil

Um grupo adicional de compostos preferidos é aquele em que: Q é

RA é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio ou metoxi; R3 é hidrogénio;

R4 é B B é heteroarilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F;

Um aspecto pré-fixado final da invenção são os compostos representados em Quadro 2 ou Quadro 4 da secção de biologia.

Uma forma de realização adicional é um composto da presente invenção para utilização num método para tratar mamíferos infectados com um vírus, em que o dito vírus é VIH, que compreende administrar ao o dito mamífero uma quantidade eficaz antiviral de um composto de Fórmula I.

Uma forma de realização adicional é um composto da presente invenção para utilização num método para tratar mamíferos infectados com um vírus, tal como VIH, que compreende administrar ao o dito mamífero uma quantidade 23 eficaz antiviral de um composto de Fórmula I em combinação com uma quantidade eficaz antiviral de um agente de tratamento para SIDA seleccionado a partir do grupo que consiste em: (a) um agente antiviral para SIDA; (b) um agente anti-infeccioso; (c) um imunomodulador, e (d) Inibidores de entrada de VIH.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Uma vez que os compostos da presente invenção podem possuir centros assimétricos e portanto podem ocorrer como misturas de diastereómeros e enantiómeros, a presente invenção inclui as formas diastereoisoméricas e enantioméricas individuais dos compostos da Fórmula I além das misturas dos mesmos.

DEFINIÇÕES 0 termo " alquilo Cl-6" como é utilizado no presente documento e nas reivindicações (a menos que seja especificado de outra forma) significa grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo e outros. "Halogéneo" refere-se a cloro, bromo, iodo ou flúor.

Um grupo "arilo" refere-se uns grupos de anel monociclico ou policíclico fundido todos de carbono (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono) que têm um sistema de pi-electrão completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos arilo são fenilo, naftalenilo e antracenilo. 0 grupo arilo pode ser substituído ou não substituído. Quando é substituído o(s) grupo(s) substituído(s) é/são preferivelmente um ou mais selecionados a partir de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogéneo, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N- carbamilo, C-amido, N-amido, C-carbóxi, O-carbóxi, sulfinilo, sulfonilo, 24 sulfonamido, trialometilo, ureído, amino e -NRxRy, em que Rx e Ry são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carbóxi, sulfonilo, trialometilo, e, combinados, um anel heteroalicíclico de cinco ou seis membros.

Como é utilizado no presente documento, um grupo "heteroarilo" refere-se a um grupo de anel monociclico ou fundido (isto é, anéis que compartilham um par adjacente de átomos) que tem no(s) anel(éis) um ou mais átomos selecionados do grupo que consiste em nitrogénio, oxigénio e enxofre e, além disso, tendo um sistema de pi-electrão completamente conjugado. Deve ser observado que é intencionado que o termo heteroarilo abranja um N-óxido do heteroarilo de origem se um tal N-óxido for quimicamente possível como é conhecido na técnica. Exemplos, sem limitação, de grupos heteroarilo são furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, triazolilo, pirrolilo, piridilo, purinilo, indolilo, pirazina, Como é oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piranilo, tetraidropiranoílo, pirazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, triaziniltriazina, tetrazinilo e tetrazolilo. definido no presente documento o(s) grupo(s) substituído(s) é/são preferivelmente um ou mais selecionados a partir de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, sao como acima heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogéneo, nitro, carbonilo, 0-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carbóxi, 0-carbóxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trialometilo, ureído, amino e -NRxRy, em que Rx e Ry definidos. 25

Como é utilizado no presente documento, um grupo "heteroalicíclico" refere-se a um grupo de anel monociclico ou fundido que tem no(s) anel(éis) um ou mais átomos selecionados do grupo que consiste em nitrogénio, oxigénio e enxofre. Os anéis podem também ter uma ou mais ligações duplas. Porém, os anéis não têm um sistema de pi-electrão completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos heteroalicíclicos são azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-l-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo e tetraidropiranoíla. Como é definido no presente documento(s) o(s) grupo(s) substituído(s) é/são preferivelmente um ou mais selecionados a partir de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroalicí- clóxi, tioidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogéneo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, 0- tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carbóxi, 0- carbóxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trialometanossulfonamido, trialometanossulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureído, fosfonilo, amino e -NRxRy, em que Rx e Ry são como acima definidos.

Um grupo "alquilo" refere-se a um hidrocarboneto alifático saturado incluindo grupos de cadeia linear ou de cadeia ramificada. Preferivelmente, o grupo alquilo tem de 1 a 20 átomos de carbono (sem qualquer faixa numérica; por exemplo, "1-20", é declarado no presente documento, significa que o grupo, neste caso o grupo alquilo pode conter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. até e incluindo 20 átomos de carbono) . Mais preferivelmente, é um alquilo de tamanho médio tendo de 1 a 10 átomos de carbono. Mais preferivelmente, é alquilo de cadeia curta que tem de 1 a 4 átomos de carbono. O grupo alquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando é 26 substituído, o(s) grupo(s) de substituinte é/são preferivelmente um ou mais individualmente selecionados a partir de trialoalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, 0-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C- amido, C-tioamido, N-amido, C-carbóxi, 0-carbóxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trialometanossulfonamido, trialometano-sulfonilo e combinados, um anel heteroalicíclico de cinco ou seis membros.

Um grupo "cicloalquilo" refere-se a um grupo de anel monocíclico ou fundido todo de carbono (isto é, anéis que compartilham par adjacente de átomos de carbono) em que um ou mais anéis não têm um sistema de pi-electrão completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos cicloalquilo são ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, cicloexano, cicloexadieno, cicloeptano, cicloeptatrieno e adamantano. Um grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando é substituído, o(s) grupo(s) de substituinte é/são preferivelmente um ou mais individualmente selecionados a partir de alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, tioeteroari- lóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carbóxi, 0-carbóxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trialometanossulfona- mido, trialometano-sulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureído, fosfonilo, amino e -NRxRy com Rx e Ry como definidos acima.

Um grupo "alcenilo" refere-se a um grupo alquilo, como foi definido no presente documento, que consiste em pelo 27 menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono.

Um grupo "alcinilo" refere-se a um grupo alquilo, como foi definido no presente documento, que consiste em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono.

Um grupo "hidróxi" refere-se a um grupo -OH.

Um grupo "alcóxi" refere-se tanto a um grupo -0-alquilo como um -0- cicloalquilo como foram definidos no presente documento.

Um grupo "arilóxi" refere-se tanto a um grupo -0-arilo e um -0- heteroarilo, como foram definidos no presente documento.

Um grupo "heteroarilóxi" refere-se a um grupo -heteroaril-O- com heteroarilo como foi definido no presente documento.

Um grupo "heteroaliciclóxi" refere-se a um grupo heteroalicíclico- 0- com heteroalicíclico como foi definido no presente documento.

Um grupo "tioidróxi" refere-se a um grupo -SH.

Um grupo "tioalcóxi" refere-se a um grupo S-alquilo e um -S- cicloalquilo, como foi definido no presente documentos.

Um grupo "tioarilóxi" refere-se tanto a um grupo-S-arilo e um-S- heteroarilo, como foi definido no presente documentos.

Um grupo "tioeteroarilóxi" refere-se a um grupo heteroaril-S- com heteroarilo como foi definido no presente documento.

Um grupo "tioeteroaliciclóxi" refere-se a um grupo heteroalicicli- co-S- com heteroalicíclico como foi definido no presente documento.

Um grupo "carbonilo" refere-se a um grupo -C(=0)-R" onde R" é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, 28 heteroarilo (ligado através de um carbono de anel) e heteroalicíclico (ligado através de um carbono de anel), como foi definido cada um no presente documento.

Um grupo "aldeído" refere-se a um grupo carbonilo onde R" é hidrogénio.

Um grupo "tiocarbonilo" refere-se a um grupo -C(=S)-R", com R" como foi definido no presente documento.

Um grupo "ceto" refere-se a um grupo -CC(=0)C- em que o carbono em qualquer um ou ambos os lados do C=0 pode ser alquilo, cicloalquilo, arilo ou um carbono de um grupo heteroarilo ou heteroaliacíclico.

Um grupo "trialometanocarbonilo" refere-se a um grupo Z3CC(=0)- com o dito Z sendo um halogéneo.

Um grupo "C-carbóxi" refere-se a uns grupos -C(=0)0-R", com R" como foi definido no presente documento.

Um grupo "O-carbóxi" refere-se a um grupo R"C(-0)0-, com R" como foi definido no presente documento.

Um grupo "ácido carboxílico" refere-se a um grupo C-carbóxi em que R" é hidrogénio.

Um grupo "trialometilo" refere-se a um grupo -CZ3, em que Z é um grupo halogéneo como foi definido no presente documento.

Um grupo "trialometanossulfonilo" refere-se a uns grupos Z3CS(=0)2- com Z como definido acima.

Um grupo "trialometanossulfonamido" refere-se a um grupo Z3CS(=0)2NRX- com Z e Rx como foi definido no presente documento.

Um grupo "sulfinilo" refere-se a um grupo -S(=0)-R", com R" como foi definido no presente documento e, além disso, como uma ligação apenas; isto é, -S(0)-.

Um grupo "sulfonilo" refere-se a um grupo -S(=0)2R" com R" como foi definido no presente documento e, além disso como uma ligação apenas; isto é, —S(0)2—.

Um grupo "S-sulfonamido" refere-se a um -S(=0)2NRxRy, com Rx e Ry como foram definidos no presente documento. 29

Um grupo "N-Sulfonamido" refere-se a um grupo R"S(=0)2NRx- com Rx como foi definido no presente documento.

Um grupo "O-carbamilo" refere-se a um -0C(=0)NRxRy como foi definido no presente documento.

Um grupo "N-carbamilo" refere-se a um grupo Rx0C(=O)NRy, com Rx e Ry como foram definidos no presente documento.

Um grupo "0-tiocarbamilo" refere-se a um grupo OC(=S)NRxRy com Rx e Ry como foram definidos no presente documento.

Um grupo "N-tiocarbamilo" refere-se a um grupo

RxOC (= S) NRy- com Rx e Ry como foram definidos no presente documento.

Um grupo "amino" refere-se a um grupo -NH2.

Um grupo "C-amido" refere-se a um grupo -C(=0)NRxRy com Rx e Ry como foram definidos no presente documento.

Um grupo "C-tioamido" refere-se a um grupo C( = S)NRxRy, com Rx e Ry como foram definidos no presente documento.

Um grupo "N-amido" refere-se a um grupo RxC(=0)NRy-, com Rx e Ry como foi definido no presente documento.

Um grupo "ureído" refere-se a um grupo -NRXC (=0) NRyRy2 com Rx e Ry como foram definidos no presente documento e Ry2 definiu igual a Rx e Ry.

Um grupo "guanidino" refere-se a um grupo -RXNC (=N) NRyRy2, com Rx, Ry e Ry2 como foram definidos no presente documento.

Um grupo "guanilo" refere-se a um grupo RxRyNC(=N)-, com Rx e Ry como foram definidos no presente documento.

Um grupo "ciano" refere-se a um grupo -CN.

Um grupo "sililo" refere-se a um -Si(R")3^ com R" como foi definido no presente documento.

Um grupo "fosfonilo" refere-se a um P(=0)(0RX)2 com Rx como foi definido no presente documento.

Um grupo "hidrazino" refere-se a um grupo -NRxNRyRy2 30 com Rx, Ry e Ry2 como foram definidos no presente documento.

Qualquer um dos dois grupos R adjacentes pode combinar para formar uma arilo adicional, cicloalquilo, heteroarilo ou anel heterocíclico fundido no anel inicialmente carregando aqueles grupos R. É conhecido na técnica que átomos de nitrogénio nos sistemas de heteroarilo podem estar "participando numa ligação dupla do anel de heteroarilo", e este refere-se à forma de ligação dupla nas duas estruturas tautoméricas que compreendem grupos heteroarilo de anel de cinco membros. Isto dita se os nitrogénios podem ser substituídos como bem entendido por químicos na técnica. A revelação e reivindicações da presente invenção são com base nos princípios gerais conhecidos de ligação química. É entendido que as reivindicações não abrangem estruturas conhecidas que são instáveis ou não são capazes de existir com base na literatura.

Sais fisiologicamente aceitáveis e pró-fármacos dos compostos revelados no presente documento estão dentro do âmbito desta invenção. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" como é utilizado no presente documento e nas reivindicações tem a intenção de incluir sais de adição de base não-tóxicos. Sais adequados incluem aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos tais como, sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconitico, ácido salicílico, ácido ftálico e outros. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" como é utilizado no presente documento também tem a intenção de incluir sais de grupos ácidos, como um carboxilato, com tais contraiões como amónio, sais de metal alcalino, particularmente sódio ou potássio, sais de metal alcalino terroso, particularmente cálcio ou magnésio, e sais com bases 31 orgânicas adequadas como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, cicloexilamina e outros) ou com alquilaminas substituídas de cadeia curta (por exemplo, alquilaminas hidroxil-substituidas, tais como, dietanolamina, trietanolamina ou tris(hidroximetil)-aminometano), ou com bases como piperidina ou morfolina.

No método da presente invenção, o termo "quantidade eficaz antiviral" significa a quantidade total de cada componente ativo do método que é suficiente para mostrar um beneficio significante ao paciente, isto é, a cura de condições agudas caracterizadas por inibição da infecção de VIH. Quando aplicado a um ingrediente ativo individual, administrado sozinho, o termo refere-se a aquele ingrediente sozinho. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se às quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito terapêutico, administrados em combinação, serial ou simultaneamente. Os termos "tratar, tratando, tratamento" como é utilizado no presente documentos e nas reivindicações significam impedir ou melhorar as doenças associadas à infecção por VIH. A presente invenção é também direcionada às combinações dos compostos com um ou mais agentes úteis no tratamento de SIDA. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser eficazmente administrados, se os períodos de pré-exposição e/ou pós-exposição, em combinação com quantidades eficazes dos imunomoduladores, anti- infecciosos ou vacinas antivirais para SIDA, como aqueles no Quadro a seguir.

ANTIVIRAIS

Nome do fármaco Fabricante_Indicação_ 097 Hoechst/Bayer Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeo (TR)) 32 32 Indicação

Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de TR)

Nome do fármaco Fabricante

Amprenivir 141 W94Glaxo Wellcome GW 141

Abacavir (1592U89)Glaxo Wellcome GW 1592

Acemanano

LabsARC

Carrington (Irving, TX)

Aciclovir

Burroughs Wellcome Infecção por VIH, SIDA, ARC, em combinação

com AZT AD-439 AD-519 Tanox BiosystemsInfecção por VIH,

Tanox Biosystems SIDA, ARC

Infecção por VIH,

SIDA, ARC

Adefovir dipivoxilGilead SciencesInfecção por VIH ARC, AL-721 Etigen PGL VIH positivo,

(Los Angeles, CA) SIDA

Interferão alfa Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, VIH em combinação c/ Retrovir

Ansamicina LM 427 Adria LaboratoriesARC (Dublin, OH)

Erbamont (Stamford, CT)

Anticorpo queAdvanced BiotherapySIDA, ARC

Neutraliza Concepts

Interferão alfa(Rockville, MD) aberrante lábil em

PH ARI77 Aronex Pharm Infecção por VIH,

SIDA, ARC 33

Nome do fármaco Fabricante_Indicação__

Beta-fluoro-ddA Nat'1 Câncerdoenças associadas a

Institute SIDA BMS-232623 (CGP- -Bristol-Myers Infecção por VIH, 73547) Squibb/ Novartis SIDA, ARC (inibidor de protease) BMS-234475 (CGP- -Bristol-Myers Infecção por VIH, 61755) Squibb/ Novartis SIDA, ARC (inibidor de protease) CI-1012 Warner-Lambert VIH-1 infecção Cidofovir Gilead Science Retinite por CMV, herpes, papilomavírus Curdlan sulfato AJI Pharma USA Infecção por VIH imunoglobulina deMedlmmune Syntex Retinite por CMV, Citomegalovirus comprometimento da Citoveno visão por CMV Ganciclovir retinite periférica por CMV Delaviridina Pharmacia-Upj ohn Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de TR) Dextran Sulfato Ueno Fine Chem. SIDA, ARC, VIH Ind. Ltd. (Osaka, positivo Japão) assintomático ddC Hoffman-La Roche Infecção por VIH, Dideoxicytidina SIDA, ARC ddl Bristol-Myers Infecção por VIH, Dideoxiinosina Squibb SIDA, ARC; combinação com AZT/d4T DMP-450 AVI D Infecção por VIH, (Camden, NJ) SIDA, ARC (inibidor de protease) 34

Nome do fármaco Fabricante Efavirenz (DMPDuPont Merck 266) (-)6-Cloro-4- (S) -ciclopropiletinil-4(S)-trifluoro-metil-1,4-dihidro-2H- 3,1- benzoxazin-2-ona,

STOCRINE ELI 0 Elan Corp, (Gainesville, Famciclovir FTC Smith Kline

University GS 840 Gilead HBY097 Hoechst

Roussel

Hipericina VIMRx Pharm.

Recombinant Human Triton Biosci Interferão Beta (Almeda, CA)

Interferão alfa-n3Interferon

Sciences

Indicaçao

Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor não nucleosídico de TR)

PLCInfecçao por VIH GA)

Emoryherpes zoster, herpes simplex Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor da transcriptase reversa)

Infecção por VIH,

SIDA, ARC (inibidor da transcriptase reversa)

MarionInfecção por VIH,

SIDA, ARC (inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa)

Infecção por VIH,

SIDA, ARC SIDA, Kaposi's sarcoma, ARC ARC, SIDA 35

Nome do fármaco Fabricante Indicação Indinavir Merck Infecção por VIH, SIDA, ARC, assintomático VIH positivo, também em combinação AZT/ddI/ddC com ISIS 2922 ISIS Retinite por CMV Pharmaceuticals KN1-272 Nat'1 Câncer Doenças assoe, a VIH Institute Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome Infecção por VIH, Lobucavir Bristol-Myers SIDA, ARC Nelfinavir Squibb (inibidor da Agouron transcriptase Pharmaceuticals reversa); também com AZT infecção por CMV Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor protease) de Nevirapina Boeheringer Infecção por VIH, Ingleheim SIDA, ARC (inibidor de TR) Novapren Novaferon Labs, inibidor de VIH Inc. (Akron, OH) Péptido T Península Labs SIDA Sequência Octapéptido de(Belmont, CA) Trisódio Astra Pharm. Retinite por CMV, Fosfonoformato Products, Inc. Infecção por VIH, outras infecções por

CMV 36

Nome do fármaco PNU-140690

Probucol RBC-CD4

Ritonavir

Saquinavir

Stavudina; d4T

Didehidrodeoxi- timidina

Valaciclovir

Virazol

Ribavirina VX-478

Zalcitabina

Zidovudina; AZT

Fabricante Indicaçao

Pharmacia Upjohn Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) Vyrex Infecção por VIH, SIDA Sheffield Med. Techlnfecção por VIH, (Houston, TX) SIDA, ARC Abbott Infecção por VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) Hoffmann— Infecção por VIH, LaRoche SIDA, ARC (inibidor de protease) Bristol-Myers Infecção por VIH, Squibb SIDA, ARC Glaxo WellcomeHSV Genital & CMV Viratek/ICN (Costainfecçoes Mesa, CA) assintomáticas VIH positivo, LAS, ARC Vertex Infecção SIDA, ARC por VIH, Hof fmann-: LaRoche Infecção por VIH, SIDA, ARC, com AZT Glaxo Wellcome Infecção por VIH, IMMUNOMODULATORS SIDA, ARC, Sarcoma de

Kaposi, em combinação com outras terapêuticas 37 Nome do fármaco Fabricante Indicaçao AS-101 Wyet-Ayerst SIDA Bropirimina Pharmacia UpjohnAdvanced SIDA SIDA, Acemanano Carrington Labs,ARC CL246,738 Inc. (Irving , TX)SIDA, Sarcoma de EL 10 American CyanamidKaposi Infecçao por FP-21399 Lederle Labs ElanVIH Interferão Gama Corp, PLCFusão de Blocos de (Gainesville, GA)VIH com células CD4+ Fuki ImmunoPharmARC, em combinação Genentech c/ TNF (factor de

Factor estimulanteGenetics de colónias deSandoz macrófagos e granulócitos Factor estimulanteHoechst-Roussel de colónias delmmunex macrófagos e granulócitos Factor estimulante Schering-Plough de colónias de macrófagos e granulócitos imunoestimulantes Rorer de Partícula núcleo de VIH

necrose tumorai; Institute SIDA

SIDA

SIDA, combinação c/ AZT VIH Seropositivo

IMUNOMODULADORE S

Nome do fármaco Fabricante_ IL-2 Cetus Interleucina-2 IL-2 Hoffman-LaRoche Interleucina-2 Immunex

Indicação_ SIDA, em combinação c/ AZT SIDA, ARC, VIH, em combinação c/ AZT 38

IMUNOMODULADORES

Nome do fármaco Fabricante Indicação IL-2 Chiron SIDA, aumento em Interleucina-2 contagens de células (aldeslukina) CD4 Imunoglobulina Cutter BiologicalSIDA pediátrica, em Intravenosa (Berkeley, CA) combinação c/ AZT (humana) IMREG-1 Imreg SIDA, Sarcoma de (New Orleans, LA) Kaposi, ARC, PGL IMREG-2 Imreg SIDA, Sarcoma de (New Orleans, LA) Kaposi, ARC, PGL Imutiol DietiloMerieux Institute SIDA, ARC Ditio Carbamato Alfa-2 Schering Plough Sarcoma de Kaposi c/ Interferão TNI PharmaceuticalAZT, SIDA SIDA, ARC Metionina- (Chicago, IL) Enkefalina MTP-PE Ciba-Geigy Corp. Sarcoma de Kaposi Muramil- Tripéptido Factor Amgen SIDA, em combinação estimulante de c/ AZT colónias de granulócitos Remune Immune Response Corp. Imunoterápico rCD4 Genentech SIDA, ARC CD4 humana solúvel recombinante híbridos de SIDA, ARC rCD4-IgG CD4 humanaBiogen SIDA, ARC solúvel recombinante 39

IMUNOMODULADORES

Indicação__ Sarcoma de Kaposi SIDA, ARC, em combinação c/ AZT Infecção por VIH

Nome do fármaco Fabricante_

Interferão AlfaHoffman-La Roche 2a SK&F 106528Smith Kline solúvel T4

Timopentina Immunobiology Infecção por VIH

Research Institute (Annandale, NJ)

Factor deGenentech ARC, em combinação c/ necrose Interferão gama

tumoral; TNF ANTI-INFECCIOSOS

Nome do fármaco Fabricante Clindamicina comPharmacia Upjohn Primaquina Fluconazol Pfizer

Squibb Corp. Merrell Dow LyphoMed (Rosemont, IL) Burroughs Wellcome Fisons forCorporation Rhone-Poulenc diarrhea

Pastille

Nistatina Pastille Ornidilo Eflornitina Pentamidina Isetionato (IM & IV) Trimetoprima Trimetoprima/sulfa Piritrexima

Pentamidina Isetionata Inhalação Spiramicina

Indicaçao_

PCP meningite criptocóccica, candidiase Prevenção de

candidiase oral PCP

tratamento de PCP

Antibacteriano Antibacteriano tratamento de PCP

profilaxia de PCP

Criptosporidial 40

Nome do fármaco Fabricante Indicaçao Intraconazol- R51211 Janssen-Pharm. Histoplasmose; meningite criptocócica Trimetrexato Warner-Lambert PCP Daunorubicina NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi Eritropietina Ortho Pharm. anemia grave assoe. recombinante humana Corp. com AZT terapêutica Hormona do Serono emagrecimento crescimento relacionado com recombinante humana SIDA, caquexia Megestrol Acetato Bristol-Myers Tratamento de Squibb anorexia assoe. c/ SIDA Testosterona Alza, Smith Kline emagrecimento relacionado com SIDA Nutrição EntéricaNorwich EatonDiarreia e mal Total Pharmaceuticals absorção relacionada com SIDA

Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser usados no presente documento em combinação com outra classe de agentes para tratar SIDA que são chamados inibidores de entrada de VIH. Exemplos de tais inibidores de entrada de VIH são debatidos em DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24 (12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, 29 de outubro 29, 1999; e DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, no. 5, maio de 2000, pp. 183-194.

Será entendido que o âmbito das combinações dos compostos desta invenção com antivirais de SIDA, imunomoduladores, anti-infecciosos, inibidores de entrada de VIH ou vacinas não é limitado à lista na Tabela acima, 41 mas inclui qualquer combinação em principio com qualquer composição farmacêutica útil para o tratamento de SIDA.

Combinações preferidas são tratamentos simultâneos ou revezados com um composto da presente invenção e um inibidor de VIH protease e/ou um inibidor de não-nucleosídeo de VIH transcriptase reversa. Um quarto componente opcional na combinação é um inibidor de nucleosideo de VIH transcriptase reversa, como AZT, 3TC, ddC ou ddl. Um inibidor preferido de VIH protease é indinavir que é o sal de sulfato de N-(2(R)-hidróxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidróxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-Ν' -(t- butilcarboxamido)-piperazinil))- etanolato de pentaneamida, e é sintetizado de acordo com o documento U. S. 5.413.999. Indinavir é em geral administrado numa dosagem de 800 mg três vezes por dia.

Outros inibidores de protease preferidos são nelfinavir e ritonavir. Outro inibidor preferido de VIH protease é saquinavir que é administrado numa dosagem de 600 ou 1200 mg tid. Inibidores preferidos de não-nucleosídeo de VIH transcriptase reversa inclui efavirenz. A preparação de ddC, ddl e AZT é também descrita no documento EPO 0.484.071. Estas combinações podem ter efeitos inesperados em limitar a expansão e grau de infecção de VIH. Combinações preferidas incluem aquelas com os seguintes (1) indinavir com efavirenz, e, opcionalmente, AZT e/ou 3TC e/ou ddl e/ou ddC; (2) indinavir, e qualquer um de AZT e/ou ddl e/ou ddC e/ou 3TC, em particular, indinavir e AZT e 3TC; (3) estavudina e 3TC e/ou zidovudina; (4) zidovudina e lamivudina e 141W94 e 1592U89; (5) zidovudina e lamivudina.

Em tais combinações o composto da presente invenção e outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunção. Além disso, a administração de um elemento pode ser antes, simultânea ou subsequente à administração de outro(s) agente(s).

Os procedimentos preparativos e actividade de anti- 42 VIH-1 dos novos análogos de azaindol piperazina diamida da Fórmula I são resumidos abaixo nos Esquemas 1-64. Abreviações

As abreviações a seguir, a maioria destas são abreviações convencionais bem conhecidas por aqueles peritos na especialidade, são usadas ao longo da descrição da invenção e dos exemplos. Algumas das abreviações usadas sao como segue: h hora(s) ta temperatura ambiente mol = mole(s) mmol = milimole(s) g grama(s) mg = miligrama(s) ml = mililitro(s) TFA = Ácido trifluoroacético DCE = 1,2-Dicloroetano CH2C12 = Diclorometano TPAP = perrutenato de tetrapropilamônio THF = Tetraidofurano DEPBT = 3-(Dietoxifosforilóxi)-1,2,3- benzotriazin-4(3H)-ona DMAP = 4-dimetilaminopiridina P-EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida suportada em polímero EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DMF = N,N-dimetilformamida

Base de Hunig = N,N -Diisopropiletilamina mCPBA azaindol = 4- azaindol 5- azaindol 6- azaindol

Acido meta-cloroperbenzóico lH-pirrolo-piridina = 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina = lH-pirrolo[3,2-c]piridina = lH-pirrolo[2,3-c]piridina 7-azaindol= ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridina

PMB = 4-metoxibenzilo 43 DDQ OTf ΝΜΜ 2,3-Dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona Trifluorometanossulfonóxi 4-Metilmorfolina PIP-COPh 1-Benzoilpiperazina

NaHMDS

EDAC

TEM = Hexametildissilazida de sódio 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Trimetilsilila DCM = Diclorometano DCE = Dicloroetano

MeOH = Metanol THF = Tetrahidrofurano

EtOAc = Acetato de etilo LDA = Diisopropilamida de lítio TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo de lítio DME = Dimetoxietano DIBALH = Hidreto de Diisobutilalumínio HOBT = 1-hidroxibenzotriazol CBZ = Benziloxicarbonilo PCC = Clorocromato de piridínio Química A presente invenção compreende compostos da Fórmula I, suas formulações farmacêuticas e sua utilização em pacientes que sofrem ou suscetíveis à infecção de VIH. Os compostos da Fórmula I incluem sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Os procedimentos gerais para construir azaindol piperazina diamidas substituídas da Fórmula I e intermediários úteis para sua síntese são descritos nos Esquemas a seguir. 44 Esquema 1

Etapa A R4 1a

AICI3 CICOCOOMe CH2CI2

'Etapa B

Etapa D

hvAa

DEBPT, (i-Pr)2NEt DMF A etapa A no Esquema 1 descreve a síntese de um intermediário de aza indol, 2a, por meio da reacção de Bartoli bem conhecida em que brometo de vinilo magnésio reage com um grupo nitro arilo ou heteroarilo, tal como em 1, para formar um anel contendo nitrogénio de cinco membros como mostrado. Algumas referências à transformação acima incluem: Bartoli et. al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1 1991, 2757. c) J. Chem. Soe. Perkin Trans. II 1991, 657. d) SynLett (1999), 1594. No procedimento preferido, uma solução de brometo de vinil magnésio em THF (tipicamente 1,0 M, mas desde 0,25 até 3,0 M) é adicionada gota a gota a uma solução do nitro piridina em THF a -78° sob uma atmosfera inerte de 45 nitrogénio ou árgon. Após adição ser concluída, a temperatura de reacção é deixada aguecer até -20° e depois é agitada durante aproximadamente 12 h antes de extinguir com 20 % de solução aquosa de cloreto de amónio. A reacção é extraída com acetato de etilo e depois processada de uma maneira típica usando agente secante como sulfato de magnésio ou sulfato de sódio anidro. Os produtos são em geral purificados usando cromatografia em sílica gel. Melhores resultados são em geral alcançados usando brometo de vinilo magnésio recentemente preparado. Em alguns casos, cloreto de vinilo magnésio pode ser substituído por brometo de vinilo magnésio.

Azaindóis substituídos podem ser preparados por métodos descritos na literatura ou podem estar disponíveis de fontes comerciais. Desse modo há muitos métodos na literatura para realizar etapa A e os exemplos específicos são muito numerosos para listar. Sínteses alternativas de azaindóis e métodos gerais para levar a cabo a etapa A incluem, mas não são limitados a, aqueles descritos nas referências a seguir (a-k abaixo): a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37 (7), 1258-87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pg 235-236 e referências deles. ETAPA B. O Intermediário 3a pode ser preparado por 46 reacção de azaindol, intermediário 2a, com um excesso de CICOCOOMe na presença de AICI3 (cloreto de alumínio) (Sycheva et al, Ref. 26, Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106). Tipicamente um solvente inerte como CH2C12 é usado mas outros como THF, Et20, DCE, dioxano, benzeno ou tolueno podem encontrar aplicabilidade sozinhos ou em misturas. Outros ésteres de oxalato como monoésteres de etilo ou benzilo de ácido oxálico poderiam também ser suficientes para qualquer método mostrado acima. Ésteres mais lipofílicos facilitam o isolamento durante as extrações aquosas. Estéres fenólicos ou fenólicos substituídos (como pentafluorofenol) permitem o acoplamento direto do grupo HW(C=0)A, como uma piperazina, na Etapa D sem activação. Catalisadores de ácido de Lewis, como tetracloreto de estanho, cloreto de titânio IV e cloreto de alumínio são utilizados na Etapa B com cloreto de alumínio que é o mais preferido. Alternativamente, o azaindol é tratado com um reagente de Grignard como MeMgl (iodeto de metilmagnésio), brometo de metil magnésio ou brometo de etil magnésio e um haleto de zinco, como ZnCl2 (cloreto de zinco) ou brometo de zinco, seguido pela adição de um monoéster de cloreto de oxalilo, como CICOCOOMe (clorooxoacetato de metilo) ou outro éster como acima, para fornecer o éster de glioxilo de azaindol (Shadrina et al, Ref. 25). Ésteres de ácido oxálico como oxalato de metilo, oxalato de etilo ou como acima são usados. Solventes apróticos como CH2C12, Et20, benzeno, tolueno, DCE, ou outros podem ser usados sozinho ou em combinação para esta sequência. Além dos monoésteres de cloreto de oxalilo, cloreto de oxalilo em si pode ser feito reagir com o azaindol e depois também feito reagir com uma amina apropriada, como um derivado de piperazina (Ver Esquema 52, 47 por exemplo). ETAPA C. Hidrólise do éster de metilo, (intermediário 3a, Esquema 1) fornece um sal de potássio do intermediário 4a que é acoplado a derivados de piperazina mono-benzoilada como mostrado na Etapa D do Esquema 1. Algumas condições típicas utilizam hidróxido de sódio metanólico ou etanólico seguido por acidificação cuidadosa com ácido clorídrico aquoso de molaridade variada mas 1 M de HC1 é preferido. A acidificação não é utilizada em muitos casos como acima descrito para as condições preferidas. Hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio poderiam também ser utilizados e quantidades variadas de água poderiam ser adicionadas aos álcoois. Propanóis ou butanóis poderiam também ser usados como solventes. Temperaturas elevadas até os pontos de ebulição dos solventes podem ser utilizadas se temperaturas ambientes não forem suficientes. Alternativamente, a hidrólise pode ser realizada num solvente não polar como CH2C12 ou THF na presença de Triton B. Temperaturas de -78 °C ao ponto de ebulição do solvente podem ser utilizadas mas -10 °C é preferido. Outras condições são listadas para hidrólise de éster na referência 41 e esta referência e muitas das condições para hidrólise de éster são bem conhecidas aos químicos peritos na especialidade. Procedimentos alternativos para etapa b e c:

Cloroaluminato de imidazólio:

Foi descoberto que cloroaluminato de l-alquil-3-alquilimidazólio líquido iônico é em geral útil em promover a acilação do tipo de Friedel- Crafts de indóis e azaindóis. O líquido iônico é gerado misturando cloreto de l-alquil-3-alquilimidazólio com cloreto de alumínio em temperatura ambiente com agitação vigorosa, razão molar 1:2 ou 1:3 de cloreto de l-alquil-3- alquilimidazólio para cloreto de alumínio é preferida. Um cloroaluminato de imidazólio útil particular para a acilação de azaindol com clorooxoacetato de metilo ou etilo é o cloroaluminato de 1- 48 etil-3-metilimidazólio. A reacção é tipicamente executada em temperatura ambiente e o éster de azaindolglioxilo pode ser isolado. Mais convenientemente, descobriu-se que o éster de glioxilo pode ser hidrolisado in situ em temperatura ambiente em tempo de reacção prolongado (tipicamente durante a noite) para dar o ácido de glioxilo correspondente para formação de amida (Esquema 1).

Esquema 1

Um procedimento experimental representativo é como segue: cloreto de l-etil-3-metilimidazólio (2 equiv.; comprado de TCI; pesado sob uma corrente de nitrogénio) foi agitado num balão de fundo redondo seco em forno em t.a. sob uma atmosfera de nitrogénio, e adicionado cloreto de alumínio (6 equiv.; pó anidro empacotado sob árgon em ampolas compradas de Aldrich preferidas; pesado sob um fluxo de nitrogénio) . A mistura foi agitada vigorosamente para formar um líquido que foi depois adicionado azaindol (1 equiv.) e agitado até que uma mistura homogénea resultasse. A mistura de reacção foi adicionada gota a gota clorooxoacetato de etilo ou metilo (2 equiv.) e depois agitada em t.a. durante 16 h. Após este tempo, a mistura foi arrefecida num banho de gelo-água e a reacção extinta cuidadosamente adicionando água em excesso. Os precipitados foram filtrados, lavados com água e secos sob vácuo alto para dar o ácido de azaindolglioxilo. Para alguns exemplos, 3 equivalentes de cloreto de l-etil-3- metilimidazólio e clorooxoacetato podem ser requeridos.

Referências relacionadas: (1) Welton, T., Chem. Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 49 0015594. ETAPA D. O intermediário de ácido, 4a, da etapa C do Esquema 1 é acoplado a uma amina A(C=0)WH preferivelmente na presença de DEPBT (3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona) e N, N- diisopropiletilamina, comumente conhecido como a base de Hunig, para fornecer azaindol piperazina diamidas. DEPBT foi preparado de acordo com o procedimento de Ref. 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.- H. ; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M., Organic Lett., 1999, I, 91-93. Tipicamente um solvente inerte como DMF ou THF é usado mas outros solventes apróticos poderiam ser usados. O grupo W como referido aqui é

RiqRii R9-j UR12 N N r13

R-I5 RH A reacção de construção de ligação de amida poderia ser levada a cabo usando as condições preferidas acima descritas, as condições de EDC descritas abaixo, outras condições de acoplamento descritas neste pedido de patente, ou alternativamente aplicando as condições ou reagentes de acoplamento para construção de ligação de amida descritos mais tarde neste pedido para construção de substituintes R1-R4. Alguns exemplos não limitativos específicos são dados neste pedido de patente.

Os derivados de piperazina monossubstituídos podem ser preparados de acordo com procedimentos bem estabelecidos como aqueles descritos por Desai et al, Ref. 27(a), Adamczyk et al, Ref. 27(b), Rossen et al, Ref. 27(c) e Wang et al, 27(d).

Procedimentos adicionais para sintetizar, modificar e ligar grupos: (C=0) m-WC(0)-A estão contidos no documento PCT WO 00/71535.

50 N NO·

Cl 6

Esquema 2

Etapa A •í^MgBr THF

Etapa B AICI3 CICOCOOMe GH2GI2

Etapa D

DEBPT, (i4*r)2NEt DMF O Esquema 2 fornece um exemplo mais específico das transformações previamente descritas no Esquema 1. Os intermediários 6-10 são preparados pelas metodologias como descrito para os intermediários la-5a no Esquema 1. Esquema 2A é outra modalidade das transformações descritas nos Esquemas 1 e 2. A conversão do fenol para o cloreto (Etapa S, Esquema 2A) pode ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.; Sei. Pharm. 1996, 64(3), 637-646; e Katritzky, A. R.; Rachwal, S.; Smith, T. P.; Steel, P. J.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3), 979-984. A etapa T do Esquema 2A pode ser levada a cabo como descrito para a Etapa A do Esquema 1. O intermediário de bromo pode depois ser convertido nos intermediários de alcóxi, cloro ou flúor 51 como mostrado na Etapa U do Esquema 2A. 0 esquema 2A descreve o método preferido para preparar o intermediário 6c ou outros compostos estreitamente relacionados contendo um grupo 4-metóxi no sistema de 6-azaindol. Quando a etapa U for a conversão do brometo em derivados de alcóxi, a conversão pode ser levada a cabo fazendo reagir o brometo com um excesso de metóxido de sódio em metanol com sais cuprosos, tais como brometo de cobre I, iodeto de cobre I e cianeto de cobre I. A temperatura pode ser levada a cabo em temperaturas dentre ambiente e 175° mas mais provavelmente é por volta de 115 °C ou 100 °C. A reacção pode ser operada num vaso de pressão ou tubo vedado para impedir a fuga de voláteis como metanol. As condições preferidas utilizaram 3eq de metóxido de sódio em metanol, CuBr como o catalisador de reacção (de 0,2 a 3 equivalentes com o preferido sendo 1 eq ou menos), e uma temperatura de reacção de 115 °C. A reacção é levada a cabo num tubo vedado ou vaso de reacção vedado. A conversão do brometo em derivados de alcóxi pode também ser levada a cabo de acordo com os procedimentos descritos em Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M. ; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418. A conversão do brometo em derivado de flúor (Etapa U, Esquema 2A) pode ser conseguida de acordo com Antipin, I. S.; Vigalok, A. I.; Konovalov, A. I. ; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; e Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346. A conversão do brometo no derivado de cloro (Etapa U, Esquema 2A) pode ser conseguida de acordo com os procedimentos descritos em Gilbert, E. J.; Van Vranken, D. L.; J. Am. Chem. Soe. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; e 0'Connor, K. J. ; Burrows, C. J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346. 52

As etapas V, W e X do Esquema 2A são levadas a cabo de acordo com os procedimentos previamente descritos para as Etapas B, C e D do Esquema 1, respectivamente. As etapas do Esquema 2A podem ser levadas a cabo numa ordem diferente como é mostrado no Esquema 2B e Esquema 2C.

Esquema 2A

Br | Br 1 Br ¢1 POCI3 . Λ ^''MgBr iÍT "Λ "N02 Etapa S NO2 Etapa T "N OH Cl Cl H

Etapa U

Cl X = QR, P, Cl AIC13, CICOCOOMe CHzCI2 ou

WleMgBr, ZnCI2 CICOCOOMe

Etapa V

DMF 53

Esquema 2B

Br

X OH

POCI3 Etapa S ^^MgBr

Etapa T y $ Cl X = OR, F, Cl AICI3, CICOCOOMe CH2C!2 ou

MeMgBr, ZnCI2 CICOCOOMe

Etapa V

X

Ci

54 Esquema 2C Br Br | Λ poci3 ^í^MgBr ΝγΧ- 'N02 Etapa S Etapa T OH Cl

X = OR, F, Cl DEPBT, (i-Pr)2NEt DMF 55

Esquema 3

0 Esquema 3 mostra a síntese de derivados de 4-azaindol lb-5b, derivados de 5-azaindol lc-5c e derivados de 7-azaindol ld-5d. Os métodos usados para sintetizar lb-5b, lc-5c e ld-5d são os mesmos métodos descritos para a 56 síntese de la-5a como descrito no Esquema 1. É entendido, para o propósito do Esquema 3, que lb é usado para sintetizar 2b-5b, lc fornece 2c-5c e ld fornece 2d-5d.

Os compostos onde há uma carbonilo simples entre o azaindol e o grupo W podem ser preparados pelo método de Kelarev, V. I.; Gasanov, S. Sh.; Karakhanov, R. A.; Polivin, Yu. N.; Kuatbekova, K. P.; Panina, Μ. E.; Z h. Org. Khim 1992, 28(12), 2561-2568. Neste método os azaindóis são feitos reagir com cloreto de tricloroacetilo em piridina e depois subsequentemente com KOH em metanol para fornecer os azaindóis de 3-carbometóxi mostrados no Esquema 4 que podem depois ser hidrolisados no ácido e levados através da sequência de acoplamento com HW(C=0)A para fornecer os compostos da Fórmula I em que um carbonilo simples liga à porção de azaindol e grupo W.

Esquema 4 COOMe

Um método alternativo para levar a cabo a sequência esboçada nas etapas B-D (mostradas no Esquema 5) envolve tratar um azaindol, como 11, obtido por procedimentos descritos na literatura ou de fontes comerciais, com MeMgl e ZnCl2, seguido pela adição de C1C0C0C1 (cloreto de oxalila) em THF ou Et20 para fornecer uma mistura de um azaindol de cloreto de glioxilo, 12a, e um azaindol de cloreto de acilo, 12b. A mistura resultante de azaindol de cloreto de glioxilo e azaindol de cloreto de acilo é depois acoplada aos derivados de piperazina monobenzoilada sob 57 condições básicas para fornecer os produtos da etapa D como uma mistura de compostos, 13a e 13b, onde qualquer um dos dois ou os dois grupos de carbonilo ligados ao azaindol e grupo W. Separação por meio de métodos cromatográficos que são bem conhecidos na técnica fornece 13a e 13b puro. Esta sequência é resumida no Esquema 5, abaixo.

Esquema 5

13ae13b n = 1 ou 2 58

Esquema 6

0 esquema 6 representa um método geral para modificar o substituinte A. 0 acoplamento de H-W-C(0)0tBu usando as condições previamente descritas para W no Esquema 1, Etapa D fornece intermediário protegido por Boc, 15. 0 intermediário 15 é depois desprotegido por tratamento com um ácido tal como TFA, ácido clorídrico ou ácido fórmico usando solventes ou aditivos padrões como CH2C12, dioxano ou anisol e temperaturas entre -78 °C e 100 °C. Outros ácidos como clorídrico ou perclórico aquoso podem também ser usados para desproteção. Alternativamente outros grupos de proteção de nitrogénio em W como Cbz ou TROC, podem ser utilizados e removidos respectivamente por meio de hidrogenação ou tratamento com zinco. Um grupo de proteção de sililo estável como fenildimetilsililo poderia também ser utilizado como um grupo de proteção de nitrogénio em W e pode ser removido com fontes de fluoreto como fluoreto de tetrabutilamônio. Por fim, a amina livre é acoplada ao ácido A-C(0)OH usando condições de acoplamento de amina-ácido padrão como aquelas usadas para ligar grupo W ou como mostrado abaixo para formação de amida nas posições R1-R4 para fornecer o composto 16.

Alguns exemplos específicos dos métodos gerais para 59 preparar azaindóis funcionalizados ou para interconverter funcionalidade em azaindóis que serão úteis para preparar os compostos desta invenção são mostrados nas seções a seguir para propósitos ilustrativos. Deve ser entendido que esta invenção abrange 4, 5, 6, e 7 azaindóis substituídos e que a metodologia mostrada abaixo pode ser aplicável a todas das séries acima enquanto outros mostrados abaixo serão específicos a uma ou mais. Um versado na técnica pode fazer esta distinção quando não especificamente delineada. Muitos métodos são intencionados ser aplicáveis a toda a série, particularmente instalações ou interconversões de grupo funcionais. Por exemplo, uma estratégia geral para também fornecer funcionalidade desta invenção é posicionar ou instalar um haleto como bromo, cloro ou iodo, aldeído, ciano ou um grupo carbóxi no azaindol e depois converter aquela funcionalidade nos compostos desejados. Em particular, a conversão para grupos heteroarilo, arilo e amida substituída no anel é de interesse particular.

Rotas gerais para funcionalizar anéis de azaindol são mostradas nos Esquemas 7, 8 e 9. Como representado no Esquema 7, o azaindol, 17, pode ser oxidado no derivado de N-óxido correspondente, 18, usando mCPBA (Ácido meta-cloroperbenzóico) em acetona ou DMF (eq. 1, Harada et al, Ref. 29 e Antonini et al, Ref. 34). 0 N-óxido, 18, pode ser convertido numa variedade de derivados de azaindol substituído usando reagentes bem-documentados como oxicloreto de fósforo (POCI3) (eq. 2, Schneller et al, Ref. 30), fluoreto de tetrametilamônio (Me4NF) (eq. 3), reagentes de Grignard RMgX (R = alquilo ou arilo, X = Cl, Br ou I) (eq. 4, Shiotani et al, Ref. 31), cianeto de trimetilsililo (TEMCN) (eq. 5, Minakata et al, Ref. 32) ou Ac20 (eq. 6, Klemm et al, Ref. 33) . Sob tais condições, um grupo cloro (em 19), flúor (em 20), nitrilo (em 22), alquilo (em 21), aromático (em 21) ou hi- droxilo (em 24) pode ser introduzido no anel de piridina. Nitração dos N- 60 óxidos de azaindol resulta na introdução de um grupo nitro no anel de azaindol, como mostrado no Esquema 8 (eq. 7, Antonini et al, Ref. 34). O grupo nitro pode subsequentemente ser deslocado por uma variedade de agentes nucleof ilicos, como OR, NR2R2 ou SR, numa forma química bem- estabelecida (eq. 8, Regnouf De Vains et al, Ref. 35(a), Miura et al, Ref. 35(b), Profft et al, Ref. 35(c)). Os A/-óxidos resultantes, 26, são facilmente reduzidos no azaindol correspondente, 27, usando tricloreto de fósforo (PCI3) (eq. 9, Antonini et al, Ref .34 e Nesi et al, Ref. 36). Similarmente, A/-óxido nitro-substituído, 25, pode ser reduzido no azaindol, 28, usando tricloreto de fósforo (eq. 10). O grupo nitro do composto 28 pode ser reduzido ou numa hidroxilamina (NHOH) , como em 29, (eq. 11, Walser et al, Ref. 37(a) e Ba- rker et al, Ref. 37(b)) ou num grupo amino (NH2), como em 30, (eq. 12, Nesi et al, Ref. 36 e Ayyangar et al, Ref. 38) selecionando cuidadosamente as diferentes condições de redução. 61 Esquema 7

eq. 1 eq. 2

N R-i H 20 eq. 3

O

O

eq. 4

O

eq. 5

O

eq. 6 24 62 Esquema δ

éq. 7 eq. 8

O eq. d eq.10 °!M-0nC"·!0 -***

HOH

eq.11 H *1 28

A MeOH/H20

H Ri H 29 w^° NaaS

eq. 12 A alquilação do átomo de nitrogénio na posição 1 dos derivados de azaindol usando NaH como a base, DMF como o solvente e um haleto de alquilo ou sulfonato como agente de alquilação, de acordo com um procedimento descrito na literatura (Mahadevan et al, Ref. 39) (esquema 9). 63

Esquema 9 Ο Ο

Nas rotas gerais para substituir o anel de azaindol acima descrito, cada processo pode ser repetidamente aplicado e combinações destes processos são permissíveis para fornecer azaindóis incorporando substi- tuintes múltiplos. A aplicação de tais processos fornece compostos adicionais da Fórmula I.

Esquema 10

A síntese de 4-aminoazaindóis que são precursores úteis para azaindóis 4, 5 e/ou 7-substituídos é mostrada no Esquema 10 acima. A síntese de 3,5-dinitro-4-metilpiridina, 32, é descrita nas duas referências a seguir por Achremowicz et. al. : Achremowicz, Lucjan. Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 653-4. Na primeira etapa do Esquema 10, a reacção com dimetilformamida dimetil acetal num solvente inerte ou puro sob condições para formar precursores de Batcho-Leimgruber fornece o precursor de ciclização, 33, como mostrado. Embora a etapa seja antecipada para trabalhar como mostrado, a piridina pode ser oxidada com N-óxido antes da reacção usando um perácido como MCPBA ou um oxidante mais potente como meta-trifluorometilo ou ácido meta nitro peróxi benzóicos. Na segunda etapa do Esquema 10, a redução do grupo nitro usando por exemplo hidro- genação em catalisador de Pd/C num solvente como MeOH, EtOH, ou EtOAc fornece o produto ciclizado, 34. Alternativamente a redução pode ser realizada usando dicloreto de estanho e HC1, hidrogenação em níquel de Raney ou outros catalisadores, ou usando outros métodos para redução de nitro como descritos em outro lugar neste pedido de patente. 0 amino indol, 34, pode agora ser convertido nos compostos da Fórmula I, por exemplo, por diazotização do grupo amino, e depois conversão do sal de diazônio no grupo fluoreto, cloreto ou alcóxi. Ver o debate de tais conversões nas descrições para os Esquemas 17 e 18. A conversão da porção de amino em funcionalidade desejada poderia depois ser seguida por instalação da porção de oxoacetopiperazina pela metodologia padrão acima descrita. 5 ou 7-substituição do azaindol pode surgir da formação de N-óxido na posição 6 e conversão subsequente para o cloro por meio de condições como P0CI3 em clorofórmio, anidrido acético seguido por POCI3 em DMF, ou alternativamente TsCI em DMF. As referências da literatura para estas e outras condições são fornecidas em alguns dos Esquemas posteriores neste pedido de patente. A síntese de 4-bromo-7-hidróxi ou hidróxi-4-azaindol protegido é descrita abaixo como este é um precursor útil para 6-azaindóis 4 e/ou 7 substituídos. A síntese de 5-bromo-2-hidroxi-4-metil-3-nitro piridina, 35, pode ser realizada como descrita na referência a seguir: Betageri, R.; Beaulieu, P. L.; Llinas-Brunet, M; Ferland, J. M. ; Cardozo, M. ; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J. R. PCT Int. appl. WO 9931066, 1999. O intermediário 36 é preparado de 35 de acordo com o método como descrito para Etapa 1 do Esquema 10. PG é um grupo de proteção de hidróxi opcional como trialilsililo ou outros. Intermediário 37 é depois preparado de 36 pela redução seletiva do grupo nitro na presença de brometo e ciclização subsequente como descrita na segunda etapa do Esquema 10. 65

Fe(ΟΗ)2 em DMF com brometo de tetra- butilamônio catalítico pode também ser utilizado para a redução do grupo nitro. 0 brometo pode depois ser convertido em fluoreto por meio de deslocamento com aniões de fluoreto ou para outros substituintes. Os compostos são depois convertidos nos compostos da Fórmula I como acima.

Esquema 11

Um método alternado para preparar 6-azaindóis substituídos é mostrado abaixo nos Esquemas 12 e 13. Deve ser reconhecido que modificações suaves da rota descrita abaixo são possíveis. Por exemplo, reacções de acilação da posição 3 da qual se tornará o anel de azaindol de cinco membros, antes da aromatização do azaindol, podem ser levadas a cabo para obter rendimentos mais altos. Além de um grupo para-metoxibenzilo (PMB), um grupo benzilo pode ser carregado através da sequência e removido durante a formação de azaindol usando TsOH, p-Cloranilo, em benzeno como o oxidante se DDQ não estiver ótimo. 0 intermediário de benzilo, 38, foi descrito por Ziegler et. al. em J. Am. Chem. Soe. 1973, 95(22), 7458. A transformação de 38 em 40 é análoga à transformação descrita em Heterocycles 1984, 22, 2313.

Esquema 12

PMB

1)C1CH2C(0)H NaOH aq O 2) H2S04 PMB

150 C 38 39 0 Esquema 13 descreve intermediário 40 que por fim

1) NH3, EtOH PMB

várias transformações fornecem os compostos do da 66 Fórmula I. As conversões da porção de fenol para outra funcionalidade na posição 4 (posição de R1 2 3 4 5 no Esquema 13) podem ser realizadas pelos métodos a seguir: 1) conversão de um fenol para grupo metóxi com óxido de prata e Mel ou diazometano; 2) conversão de um grupo hidróxi fenólico para cloro usando ZnCI2 cat, e N,N- dimetilanilina em CH2CI2 ou PCI5 e POCI3 junto; 3) conversão de um grupo hidróxi fenólico para flúor usando dietilamina-SF3 como em Org. Prep. Proc. Int. 1992, 24(1), 55-57. 0 método descrito em EP 427603, 1991, usando o cloroformiato e HF será também útil. Outras transformações são possíveis. Por exemplo o fenol pode ser convertido num triflato através de métodos padrões e usado nas químicas de acoplamento descritas depois neste pedido de patente.

Esquema 13

1 alquilação de cetona para instalar R3 2 oxidação de DDQ para formar azaindol 3 transformação de fenol (R2 = OH) em éter metilico, ou flúor, cloro, etc 4 utilização do grupo de direção C-7 para funcionalizar em R4 ou formação de N-óxido e POCI3 para fazer R4 = cloro 5 conversão nos compostos da Fórmula I como acima. Etapa E. O esquema 14 descreve a nitração de um azaindol, 41, (R2 = H) . Numerosas condições para nitração do azaindol podem ser eficazes e foram descritas na literatura. N205 em nitrometano seguido por bissulfito de 67 sódio aquoso de acordo com o método de Bakke, J., M. ; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3> 281-283 pode ser utilizado. Ácido nítrico em acético pode também ser utilizado como descrito em Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Buli. 1995, 43(10), 1696-1700. Ácido sulfúrico seguido por ácido nítrico pode ser utilizado como em Ruefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.; Helv Chim Acta 1976, 59, 1593. Coombes, R. G.; Russell, L. W.; J. Chem. Soe., Perkin Trans. 1 1974, 1751 descreve a utilização de um sistema de reagente com base em Titatâ- nio nitração. Outras condições para a nitração do azaindol podem ser encontradas nas referências a seguir: Lever, O. W. J.; Werblood, Η., M. ; Russell, R„ K.; Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Pias, H. C.; J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731.

Esquema 14

Etapa F Pd (0) R4SnR3 ou R4B(OH)2

LG = Cl, Br, I, OTf, OPO(Oalquilo)2

Etapa F

Esquema 15, Etapa F, um cloreto, brometo, sofrem reacções de ou fosfonato

Como é mostrado acima no azaindóis substituídos contendo iodeto, triflato 68 acoplamento com um boronato (reacções do tipo Suzuki) ou um estanano para fornecer azaindóis substituídos. Estananos e boronatos são preparados por meio de procedimentos padrão da literatura ou como descrito na seção experimental deste pedido de patente. Os indóis substituídos podem sofrer acoplamento mediado por metal para fornecer os compostos da Fórmula I em que R4 é arilo, heteroarilo ou heteroalicíclico por exemplo. 0 intermediário de bromoazaindol, (ou triflatos ou iodetos de azaindol) pode sofrer acoplamento do tipo Stille com heteroarilestananos como mostrados no Esquema 15. Condições para esta reacção são bem- conhecidas na técnica e as seguintes são três referências exemplares a) Farina, V.; Roth, G. P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met. - Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652. e c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. Outras referências para condições de acoplamento gerais são também na referência por Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2a Ed. 1999, John Wiley e Sons Nova Iorque. Todas estas referências fornecem numerosas condições à disposição daqueles peritos na especialidade além dos exemplos específicos fornecidos no Esquema 15 e nas modalidades específicas. Pode ser bem reconhecido que um indol estanano poderia também acoplar um heterocíclico ou haleto de arilo ou triflato para construir os compostos da Fórmula I. Acopla- mento de Suzuki (Norio Miyaura e Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.) entre um intermediário de azaindol de triflato, bromo ou cloro e um boronato adequado poderia também ser utilizado e alguns exemplos específicos estão contidos neste pedido de patente. Acoplamentos catalisados por paládio de estananos e boronatos entre intermediários de cloro azaindol é também possível e foram utilizados extensivamente para esta invenção. Procedimentos preferidos para acoplamento de um 69 cloro azaindol e um estanano utilizam dioxano, estequiométrico ou um excesso do reagente de estanho (até 5 equivalentes), 0,1 a 1 eq de tetraquis trifenil fosfina de Paládio (0) em dioxano aquecido para 5al5hall0a 120°. Outros solventes como DMF, THF, tolueno ou benzeno poderiam ser utilizados. Procedimentos preferidos para acoplamento de Suzuki de um cloro azaindol e um boronato utilizam 1:1 DMF água como solvente, 2 equivalentes de carbonato de potássio como estequiométrico de base ou um excesso do reagente de boro (até 5 equivalentes), 0,1 a 1 eq de tetraquis trifenil fosfina de Paládio (0) aquecidos durante 5 a 15 h a 110 a 120. Se as condições padrão falharem novos catalisadores especializados e condições podem ser utilizados. Algumas referências (e as referências neles) descrevendo catalisadores que são úteis para acoplar com cloreto de arilo e heteroarilo são:

Littke, A. F. ; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soe. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R S.; Naicker, K . P. Tetrahedron Lett. 1999, 40 (3), 439- 442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59(17 ), 5034-7; Bu- chwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P. ; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCT Int. appl. WO 0002887 2000; Wolfe, J. P·;

Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soe. 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; e Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.

Alternativamente, o boronato ou estanano podem ser formados no azaindol por meio de métodos conhecidos na técnica e o acoplamento executado da maneira inversa com halogéneos ou triflatos com base em arilo ou heteroarilo.

Agentes de boronato e estanano conhecidos poderiam ser 70 comprados ou de fontes comerciais ou preparados seguindo os documentos revelados. Exemplos adicionais para a preparação de reagentes de estanho ou reagentes de boronato estão contidos na seção experimental.

Agentes de estanano novos poderiam ser preparados a partir de uma das rotas a seguir.

Esquema estanho-01 Base R3S11CI

Anel aromatico — h --- --- Anel aromatico — SnBii3

Solvente

Base = LOA, TMP-Li, n-BuLi, S-BuLi, t-BuLí

Solvente = THF, éter, DME R = Me, Bu

Esquema estanho-02 Base R3S11CI

Anel aromatico —Br, I -- -- Anel aromatico -SnBu3

Solvente

Base = n-BuLI, S-BuLi, t-BuLi

Solvente = THF, éter, DME R = Me, Bu

Esquema estanho-03 R3SnLI

Anel aromatico —F, Cl, Br, I -“ Anel aromatico ;-SnBu3

Solvente

Solvente =THF, éter, DME R = Me, Bu 71

Esquema estanho-04 R3Sn-SnR3

Anel aromatico Cl, Br, I, OTf -► Anel aromatico — SnBu3

Solvente

Pd(0)

Solvente = Dioxano, Tolueno R = Me, Bu

Esquema estanho-05 /

ΛΠβ’ mu aromatico /r,n -K RjSn / Anel / Base ou / aromatico · jq| Solvente R3Sn Electrófilos L· Anel aromatico E = Electrófilo = R'-haluro, R'COCI, ROCOCI, . R'R"NCOCI, RS02CI, R'NCO, R’NSO, R’NCNR" Solvente = CH2CI2, THF, Éter, DMF R = Me, Bu Base = NaH, BuLi, LDA, K2CO3, Et3N, DBU, DMAP, NaHMDS

R3S1I

\ -E

OU

L

Anel I aromatico '

x \ E

Reagentes de boronato são preparados como descritos na referência 71. Reacção de litio ou reagentes de Grignard com borato de trialquilo gera boronatos. Alternativamente, acoplamentos catalisados por paládio de alcóxi diboro ou reagentes de alquilo diboro com haleto de arilo ou heteroarilo pode fornecer os reagentes de boro para a utilização nos acoplamentos do tipo Suzuki. Algumas condições do exemplo para acoplar um haleto a (MeO)BB(OMe)2 utiliza PdCl2 (dppf) , KOAc, DEMO, a 80 °C até a reacção estar concluída quando seguido por Análise de TLC ou HPLC.

Exemplos relacionados são fornecidos na seção experimental a seguir. Métodos para adição directa de reagentes organometálicos de arilo ou heteroarilo em heterociclos contendo alfa cloro nitrogénio ou os heterociclos alfa cloro contendo N-óxidos de heterociclos contendo nitrogénio são conhecidos e aplicáveis aos azaindóis. Alguns exemplos são Shiotani et. al. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 72 901-907; Fourmigue et. al. J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864.

Esquema 16

A preparação de um intermediário de aldeído chave, 43, usando um procedimento adaptado do método de Gilmore et. al. Synlett 1992, 79-80 é mostrada no Esquema 16 acima. O substituinte de aldeído é mostrado apenas na posição de R4 por causa de clareza, e não deve ser considerado como uma limitação da metodologia. O intermediário de brometo ou iodeto é convertido num intermediário de aldeído, 43, por per- muta de metal-halogéneo e reacção subsequente com dimetilformamida num solvente aprótico apropriado. Bases típicas usadas incluem, mas não são limitadas às, bases de alquil lítio como n-butil, lítio, sec butil lítio ou terc-butil lítio ou um metal como metal de lítio. Um solvente aprótico preferido é THF. Tipicamente a transmetalação é iniciada a -78 °C. A reacção pode ser deixada aquecer para permitir a transmetalação acabar dependendo da rea-tividade do intermediário de brometo. A reacção é depois rearrefecida para - 78 °C e deixada reagir com dimetilformamida (deixar a reacção aquecer pode ser requerido para permitir reacção completa) para fornecer um aldeído que é elaborado nos compostos da Fórmula I. Outros métodos para introdução de um grupo de aldeído para formar 73 intermediários da fórmula 43 incluem reacções de carboniloção catalisadas por metal de transição de bromo, trifluorometano sulfonil ou de estanil azaindóis adequados. Alternativamente, os al- deidos podem ser introduzidos reagindo os aniões de indolilo ou reagentes de Grignard de indolilo com formaldeído e depois oxidando com Mn02 ou TPAP/NMO ou outros oxidantes adequados para fornecer o intermediário 43 . A metodologia descrita em T. Fukuda et. al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 e M. Iwao et. al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031 fornece métodos para preparar indóis com substituintes na posição 7. As referências de Fukuda fornecem métodos para funtionalização da posição C-7 dos indóis ou protegendo o nitrogénio de indol com grupo 2,2-dietil propanoila de e depois desprotonando a posição 7 com sec/Buli em TMEDA para dar um anião. Este anião pode ser resfriado bruscamente com DMF, formaldeido ou dióxido de carbono para dar o aldeído, álcool benzílico ou ácido carboxílico respectivamente e o grupo de proteção removido com t-butóxido aquoso. Transformações similares podem ser alcançadas convertendo indóis em in- dolina, litiação em C-7 e depois reoxidação para o indol como descrita na referência de Iwao acima. O nível de oxidação de qualquer um destes produtos pode ser ajustado por métodos bem conhecidos na técnica como a interconversão de álcool, aldeído e grupos ácidos foram bem-estudados. É também bem-entendido que um grupo ciano pode ser facilmente convertido num aldeído. Agente redutor como DIBALH em hexano como usado em Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175-177 ou alternativamente catecolalano em THF como usado em Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O.; Kim, J. M.; Synlett. 1996, 2, 165-166 facilmente alcançará esta conversão para fornecer intermediários como 44 (Esquema 16). Métodos para sintetizar as nitrilos são depois mostrados neste pedido de patente. É também bem-entendido 74 que um grupo protegido de álcool, aldeído ou de ácido pode estar presentes no azaindol de partida e pode realizar as etapas sintéticas num composto da Fórmula I numa forma protegida até que eles possam ser convertidos no substituinte desejado em Ri a R4. Por exemplo, um álcool benzílico pode ser protegido como um éter de benzilo ou éter de sililo ou outro grupo de proteção de álcool; um aldeído pode ser carregado como um acetal, e um ácido pode ser protegido como um éster ou orto éster até que desproteção seja desejada e realizada através dos métodos da literatura.

Esquema 17

Etapa 2

Etapa G. Etapa 1 do Esquema 17 mostra a redução de um grupo nitro em 45 para o grupo amino de 46. Embora seja mostrado na posição 4 do azaindol, a química é aplicável aos outros isómeros de nitro. 0 procedimento descrito em Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371 usa níquel de Raney de hidrazina para a redução do grupo nitro para a amina. Robinson, R. P.; DonahueO, K. M. ; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293 descreve a utilização de hidrogenação e níquel de Raney para a redução do grupo nitro para a amina. Condições similares são descritas por Nicolai, E.; Claude, 75 S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31 (1), 73-75 para a mesma transformação. As duas referências a seguir descrevem algum enxofre de trimetilsililo ou reagentes com base em cloreto que podem ser usados para a redução de um grupo nitro numa amina. Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M. J.; J. Org. Chem. 1992, 57 (19), 5254-5255; Shiao, M. J.; Lai, L. L.; Ku, W. S.; Lin, P.Y.; Hwu, J. R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744. A Etapa 2 do Esquema 17 descreve métodos gerais para conversão de grupos amino em azaindóis em outra funcionalidade. Esquema 18 também descreve transformações de um aminoazaindol em vários intermediários e compostos da Fórmula I. 0 grupo amino em qualquer posição do azaindol, como 46 (Esquema 17), pode ser convertido num grupo hidróxi usando nitrito de sódio, ácido sulfúrico e água por meio do método de Klemm, L. H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773. Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, Η. K.; J. Am. Chem. Soe. 1954, 76, 2357 descrevem como o grupo hidróxi pode ser alquilado sob condições padrão ou de Mitsonobu para formar éteres. 0 grupo amino pode ser convertido directamente num grupo metóxi através de diazotização (nitrito de sódio e ácido) e capturando com metanol. 0 grupo amino de um azaindol, tal como 46, pode ser convertido em flúor por meio do método de Sanchez usando HPF6, NaN02, e água pelo método descrito em Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859. Outros métodos úteis para a conversão do grupo amino para flúor são descritos em Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Quegui- ner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940 e Sanchez, J. P.; Ro- gowski, J. W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215. O grupo amino do azaindol, 46, pode também ser convertido num cloreto por meio de diazotização e deslocamento de cloreto como descrito em Ciurla, H.; 76

Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371 ou nos métodos em Raveglia, L. F.; Giardina, G. A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559 ou nos métodos em Matsumoto, J. I.;

Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; ou como em

Lee, T. C.; Sa- lemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608. O grupo amino do azaindol, 46, pode também ser convertido num brometo por meio de diazotização e deslocamento através de brometo como descrito em Raveglia, L. F.; Giardina, G. A.; Grugni, M.; Rigolio, R. ; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.;

Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; e

Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.

Esquema 18

1) conversão do grupo amino a haleto, hidróxi, ou hidróxi protegido

2) acoplamento às arilos ou heteroarilos por meio de haleto ou triflato (de hidróxi) ou conversão em ciano (nitrilo), ou ácido, depois nos compostos da Fórmula I 3) instalação de ácido oxopiperazina acético conforme descrito.

As Etapas 2 e 3 podem ser revertidas conforme seja apropriado. A preparação de 4-amino 4-azaindol e 7-metil-4-azaindol é descrita por Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67. O grupo amino do 4-amino 4-azaindol pode ser convertido em halogéneos, hidróxi, hidróxi protegido, triflato, como acima descrito nos Esquemas 17-18 para os compostos de 4-amino ou por outros métodos conhecidos na técnica. Proteção do nitrogénio de indol do 7-metil-4-azaindol por meio de 77 acetilação ou outra estratégia seguidas por oxidação do grupo 7- metilo com permanganato de potássio ou ácido crômico fornece o 7-ácido/4-N-óxido. Redução do N-óxido, como descrito abaixo, fornece um intermediário do qual se instala vários substituintes na posição R4. Alternativamente o 4-azaindol de origem, que foi preparado como descrito em Mahadevan, I.; Rasmussen, M., J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67 poderia ser submetidos à derivatização em nitrogénio para fornecer o 1-(2,2- dietilbutanoil)azaindol que poderia depois ser litiado usando TMEDA/sec BuLi como descrito em T. Fukuda. Et AI. Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162; seguido por conversão das espécies de lítio no ácido 7-carboxílico ou 7- halogéneo como descrito. Hidrólise da N-amida usando terc-butóxido aquoso em THF regenera o indol de NH livre que pode agora ser convertido nos compostos da Fórmula I. A química usada para funcionalizar a posição 7 pode também ser aplicada na série 5 e 6 indol. 0 Esquema 19 mostra a preparação de um 7-cloro-4-azaindol, 50, que pode ser convertido nos compostos da Fórmula I pela química previamente descrita, especialmente o estanho e boro catalisados por paládio com base na metodologia de acoplamento descrita acima. O cloro nitro indol, 49, está comercialmente disponível ou pode ser preparado de 48 de acordo com o método de Delarge, J.; Lapiere, C„ L. Pharm. Acta Helv. 1975, 50(6), 188- 91.

Esquema 19

N 48 OH

no2

^MgBr THF

compostos de Fórmula I O Esquema 20, abaixo, mostra outra rota sintética para 4-azaindóis substituídos. O 3-aminopirrol, 51, foi reagido para fornecer a pirrolopiridinona, 52 que foi depois reduzida para dar o hidróxi azaindol, 53. As pirrolo[2,3- 78 bjpiridinas descritas foram preparadas de acordo com o método de Britten, A. Z.; Griffiths, G. W. G. Chem. Ind. (Londres) 1973, 6, 278. 0 hidróxi azaindol, 53, pode depois ser convertido no triflato depois também reagido para fornecer os compostos da Fórmula I.

Esquema 20

compostos de Fórmula I 1) triflação 2) Acoplamento ou deslocamento de cianeto

As referências a seguir descrevem a síntese de 7-halo ou 7 ácido carboxílico, ou derivados de 7-amido de 5-azaindolina que podem ser usados para construir os compostos da Fórmula I. Bychikhina, N. N.; Azi- mov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58-62 Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin 1982, 3, 356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N. Khim Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A.C.; Fekner, T.; Spey, S.E. AdaEM, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A.C.; Fekner, T.; AdaEM, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39 (48), 8919-8922. Os métodos descritos em Spivey et. al. (precedendo duas referências) para a preparação de 1-metil-7-bromo-4-azaindolina pode ser usado para preparar a l-benzil-7- bromo-4-azaindolina, 54, mostrada abaixo no Esquema 21. Este pode ser utilizado em acoplamentos de Stille ou de Suzuki para fornecer 55 que é desprotegido e 79 desidrogenado para fornecer 56. Outro intermediário de azaindol útil, como os derivados de ciano, 57 e 58, e os derivados de aldei- do, 59 e 60, pode depois ser também elaborado nos compostos da Fórmula I.

Esquema 21 1) Hidrogenação

depois ou o equivalente ou Li metálico

1) Hidrogenação N. 2) Pd í T Λ N Bz deshidrogenação N H CHO 59 CHO 60

Alternativamente os derivados de 5-azaindol 7-funcionalizados podem ser obtidos através de funcionalização usando as metodologias de T. Fukuda et. al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 e M. Iwao et. al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031 acima descritas para os 4 ou 6 azaindóis. As posições 4 ou 6 dos 5 azaindóis podem ser funcionalizadas usando o N-óxido de azaindol. A conversão dos indóis em indolinas é bem conhecida na técnica e pode ser realizada como mostrado pelos métodos descritos em Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T„ Chem. Pharm. Buli. 1987, 35(8), 3146- 54; M. Iwao. et. al. Heterocycles 1992, 34 (5), 1031; e Akagi, M. ; Ozaki, K., Heterocycles 1987, 26(1), 61-4. 80 Esquema 22 r3

A preparação de oxoacetil azaindol ou oxo piperidinas com ácidos carboxílicos pode ser realizada de nitrilo, aldeído ou precursores de anião por meio de hidrólise, oxidação ou capturação respectivamente com C02. Como mostrado no Esquema 22, Etapa 1, ou no esquema al2 da etapa abaixo um método para formar o intermediário de nitrilo, 62, é por deslocamento de cianeto de um haleto no anel de azaindol. O reagente de cianeto usado pode ser cianeto de sódio, ou mais preferivelmente cianeto de cobre ou zinco. As reacções podem ser realizadas em numerosos solventes que são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, DMF é usado no caso de cianeto de cobre. Procedimentos adicionais úteis para realizar a etapa 1 do Esquema 24 são Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519 que descrevem os métodos para cianeto de cobre; Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soe- din 1994, 8, 1071-1075 que utilizam cianeto de potássio; e Prager, R. H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277-285 que utilizam cianeto de cobre na presença de Me0S(0)2F. O cloreto ou mais preferivelmente um brometo no azaindol pode ser deslocado através de cianeto de sódio em dioxano por meio do método descrito em Synlett. 1998, 3, 243-244. 81

Alternativamente, dibrometo de Níquel, Zinco e trifenil fosfina podem ser usados para ativar aromático e cloreto de heteroarilo para deslocamento por meio de cianeto de potássio em THF ou outro solvente adequado pelos métodos descritos no Pedido de Patente Europeu, 831083, 1998. A conversão do intermediário de ciano, 62, para o intermediário de ácido carboxílico, 63, é descrita na etapa 2, Esquema 22 ou na etapa al2, Esquema 23. Muitos métodos para a conversão de nitrilos em ácidos são bem conhecidos na técnica e podem ser utilizados. Condições adequadas para a etapa 2 do Esquema 22 ou para a conversão do intermediário 65 no intermediário 66 abaixo utilizam hidróxido de potássio, água e um álcool aquoso como etanol. Tipicamente a reacção deve ser aquecida para temperaturas de refluxo durante uma a 100 h. Outros procedimentos para hidrólise incluem aqueles descritos em:

Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391- 397; Macor, J. E.; Post, R. ; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467. O intermediário de ácido, 66 (Esquema 23), pode depois ser esterificado usando as condições bem conhecidas na técnica. Por exemplo, a reacção do ácido com diazometano num solvente inerte como éter, dioxano ou THF daria o éster de metilo. Intermediário 67 pode depois ser convertido no intermediário 68 de acordo com o procedimento descrito no Esquema 2. Intermediário 68 pode depois ser hidrolisado para fornecer o intermediário 69. 82

Esquema 23 i! w*— -iÔçL Br Re 1 1 CN Re 7,64 16, 65

Ri

Etapa a12

Como é mostrado no Esquema 24, etapa al3, outra preparação dos ácidos indoloxoacetilpiperazina, 7-carboxílicos, 69 é levada a cabo por oxidação do 7-carboxaldeído correspondente, 70. Numerosos oxidantes são adequados para a conversão de aldeído para ácido e muitos destes são descritos nos textos de química orgânica padrão como: Larock, Richard C., Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations 2a ed. Nova Iorque: Wiley-VCH, 1999. Um método preferido é a utilização de nitrato de prata ou óxido de prata num solvente como metanol aquoso ou anidro numa temperatura de ~25 °C ou tão alta quanto refluxo. A reacção é tipicamente realizada durante uma a 48 h e é tipicamente monitorizada por TLC ou LC/EM até conversão completa de produto para material de partida ter ocorrido. Alternativamente, Kmn04 ou Cr03/H2S04 poderia ser utilizado.

19,68 20,69 83 Esquema 24

Os Esquema 25 dá um exemplo específico da oxidação de um intermediário de aldeído, 70a, para fornecer o intermediário de ácido carboxilico, 69a.

Esquema 25

70a

Alternativamente, o intermediário 69 pode ser preparado pelo método de nitrilo da síntese realizada numa ordem alternativa como mostrada no Esquema 26. A etapa de hidrólise de nitrilo pode ser demorada e a nitrilo realizada pela síntese para fornecer um nitrilo que pode ser hidrolisada para fornecer o ácido livre, 69, como acima. 84

Esquema 26

Esquema 27

Etapa Η. A conversão directa das nitrilos, como 72, para amidas, como 73, mostrada no Esquema 27, Etapa H, pode ser realizada usando as condições como descritas em Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056 (descreve a utilização de ácido sulfúrico aquoso); Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004- 2009; e EI Hadri, A.;

Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635. Etapa I. Para NH2

Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.;

Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391- 397; Macor, J. E.; Post, R. ; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 85 29(6), 1465-1467.

Etapa J.

Esquema 28

0 esquema a seguir (28A) mostra um exemplo para a preparação de azaindóis 4-flúor-7substituídos de uns materiais de partida conhecidos. Foram mencionadas referências para a sintese de indol de Bartoli mais cedo. As condições para tranformação para as nitrilos, ácidos, aldeídos, heterociclos e amidas foram também descritas neste pedido de patente. 86Ou:

Esquema 28A: 1} Brometo de vinil magnésio (Bartoii) -*►

Preparado como no documento US 5.811.432 Ou: F 1} Cioreto de vinil magnésio i

1) redução Nitro, (SnCi2, H Cl ou alternativas)Hl ^ ^J m2 2} SOCI2, ' 'N* 2) toiueno, 110°C ά s*o

rS

Cl

Preparado como no documento US 5.811.432 ^trahedron Letters 1988, 27,837.

1) oxaiílcíoreto de metiío, AÍC13 até 5 eq 2) Hidrólise de KOH

3} acoplamento de piperazina ou metil piperazina como acima

CN

Hidrólise

Am idas C-7 Ácido C-7

Heterocíclos C-7 Aldeído C-7

Heterocíclos C-7 87

Esquema 29 87 r\

69 o R40R41NH j Etapa a17

O O

As etapas al6, al7, eal8 abrangem reacções e condições para Ia, 2a e 3a formação de ligação de amida como mostrada no Esquemas 28 e 29 que fornecem compostos como aqueles da Fórmula 73.

As condições de reacção para a formação de ligações de amida abrangem qualquer reagente que gera um intermediário reactivo para ativação do ácido carboxilico para formação de amida, por exemplo (mas não limitado), haleto de acilo, de carbodiimida, sal de iminio de acilo, anidridos simétricos, anidridos misturados (incluindo anidridos fosfinicos/fosfinicos misturados), ésteres ativos (incluindo éster de sililo, éster de metilo e tioés- ter), carbonato de acilo, azida de acilo, sulfonato de acilo e sal de N-fosfônio de acilóxi. A reacção dos ácidos carboxílicos de indol com aminas para formar amidas pode ser mediada por condições de ligação de amida padrões descritas na técnica. Alguns exemplos para formação de ligação de amida são listados nas referências 41-53, mas esta lista não é limitativa. Alguns reagentes de acoplamento de ácido carboxilico à amina que são aplicáveis são EDC, Diisopropilcarbodiimida ou outras carbodiimidas, PyBop (hexafluoro- fosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfônio) , hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio (HBTU). Um método particularmente útil para ácido 7-carboxílico de azaindol para reacções de amida é a utilização de imidazol de carbonilo como o reagente de acoplamento como descrito na referência 53. A temperatura desta reacção pode ser mais baixa que na referência citada, de 80 °C (ou possivelmente menor) a 150 °C ou mais alta. Uma aplicação mais especifica é descrita no Esquema 30.

Esquema 30

Os quatro métodos gerais seguintes fornecem uma descrição mais detalhada para a preparação de indolcarboamidas e estes métodos foram utilizados para a síntese dos compostos da Fórmula I. Método 1: A uma mistura de um intermediário de ácido, como 69, (1 equiv., 0,48 mmol), uma amina apropriada (4 equiv.) e DMAP (58 mg, 0,47 mmol) CH2CI2 dissolvido (1 ml) foi adicionado EDC (90 mg, 0,47 mmol). A mistura resultante foi agitada em ta durante 12 h, e depois evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH, e submetido à purificação por HPLC preparativa de fase reversa. Método 2: A uma mistura de uma amina apropriada (4 equiv.) e

HOBT (16 mg, 0,12 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionado um intermediário de ácido, como 69, (25 mg, 0,06 mmol) e NMM (50 μΐ, 0,45 mmol), seguido por EDC (23 mg, 0,12 mmol). A mistura de reacção foi agitada em ta durante 12 h. Os voláteis foram evaporados a vácuo; e o resíduo dissolvido 89 em MeOH e submetido à purificação por HPLC preparativa de fase reversa. Método 3: A uma mistura de um intermediário de ácido, como 69, (0,047 mmol), amina (4 equiv.) e DEPBT (preparado de acordo com Li, H.; Jiang, X. 'e, Y.; Fom, C.; Todd, R.; Goodman, M., Organic Letters 1999, 1, 91; 21 mg, ,071 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado TEA (0,03 ml, 0,22 mmol). A mistura resultante foi agitada em ta durante 12 h; e depois diluída com MeOH (2 ml) e purificada através de HPLC preparativa de fase reversa. Método 4:

Uma mistura de um intermediário de ácido, como 69, (0,047 mmol) e 8,5 mg (0,052 mmol) de 1,1- carbonildiimidazol em THF anidro (2 ml) foi aquecida até refluxo sob nitrogénio. Após 2,5 h, foi adicionado 0,052 mmol de amina e aquecimento continuou. Após um período adicional de 3-20 h em refluxo, a mistura de reacção foi arrefecida e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel para fornecer um composto da Fórmula I.

Além disso, o ácido carboxílico pode ser convertido num cloreto de ácido usando reagentes como cloreto de tionilo (puro ou num solvente inerte) ou cloreto de oxalilo num solvente como benzeno, tolueno, THF ou CH2CI2. As amidas podem alternativamente ser formadas por reacção do cloreto de ácido com um excesso de amónia, amina primária ou secundária num solvente inerte como benzeno, tolueno, THF ou CH2C12 ou com quantidades estequiométricas de aminas na presença de uma amina terciá- ria como trietilamina ou uma base como piridina ou 2,6-lutidina. Alternativamente, o cloreto de ácido pode ser feito reagir com uma amina sob condições básicas (usualmente hidróxido de sódio ou potássio) em misturas de solvente contendo água e possivelmente um solvente co-miscível como dioxano ou THF. 90

Esquema 25B descreve uma preparação típica de um cloreto de ácido e derivatização numa amida da Fórmula I. Adicionalmente, o ácido carboxílico pode ser convertido num éster preferivelmente uma metilo ou éster de etilo e depois reagido com uma amina. O éster pode ser formado através de reacção com diazometano ou alternativamente diazometano de trimetilsililo usando condições padrão que são bem conhecidas na técnica. Referências e procedimentos para usar estas ou outras reacções de formação de éster podem ser encontrados na referência 52 ou 54.

Referências adicionais para a formação de amidas de ácidos são: Norman, Μ. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soe., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Bi- les, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R. ; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682. 91

Esquema 31

0 Esquema 31 mostra as transformações sintéticas num azanitro indol de cloro. Etapa F-l do Esquema 31 pode ser realizada de acordo com os procedimentos a seguir: Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519;

Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075; e Prager, R. H.; Tsopelas, C.;

Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44(2), 277-285. Etapa F-2 do Esquema 31 pode ser realizada de acordo com os procedimentos expostos em: Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Robinson, R.P.;

Donahue, K.M.; Son, P. S.; Wa- gy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293; Nicolai, E.; Claude, S.;

Teulon, J/M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75; Hwu, J.R.; Wong, F. F.; Shiao, M.-J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; 92

Lin, P. — Y. ; Hwu, J. R.; J. Org. Chem. 1993, 58 (17), 4742-4744 . A introdução de um substituinte de alcóxi ou arilóxi no azaindol (Etapa G, Esquema 31, R2 é alcóxi ou arilóxi) pode ser realizada pelos procedimentos f descritos em Klemm, L. H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, Η. K.; J. Am. Chem. Soe. 1954, 76, 2357; e Hodgson, Η. H.; Foster, C. K.; J. Chem. Soe. 1942, 581. A introdução de um substituinte de flúor no azaindol (Etapa G, Esquema 31) pode ser realizada de acordo com os procedimentos como descritos em Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940; e Sanchez, J. P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215. A introdução de um substituinte de cloro no azaindol (Etapa G, Esquema 31) pode ser realizada de acordo com os procedimentos como descrito em Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366- 1371; Raveglia, L. F.; Giardinal, G. A. M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T.-C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608. A introdução de um substituinte de bromo no azaindol (Etapa G, Esquema 31) pode ser realizada de acordo com os procedimentos como descrito em Raveglia, L. F.; Giardina, G. A. M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban- Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765. É bem conhecido na técnica que os heterociclos podem ser preparados de um aldeído, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, haleto de 93 ácido carboxílico ou porção de ciano ou ligado a outro carbono substituído por um brometo ou outro grupo de partida como um triflato, mesilato, cloreto, iodeto ou fosfonato. Os métodos para preparar tais intermediários dos intermediários tipificados pelo intermediário de ácido carboxílico, 69, intermediário de bromo, 76, ou intermediário de aldeído, 70 descritos acima são conhecidos por um químico típico. Os métodos ou tipos de heterociclos que podem ser construídos são descritos na literatura química. Algumas referências representativas para encontrar tais heterociclos e sua construção estão incluídas nas referências 55 a 67 mas não devem ser interpretadas e forma alguma como limitativas. Porém, exame destas referências mostra que muitos métodos versáteis estão disponíveis para sintetizar heterociclos diversamente substituídos e é evidente a um versado na técnica que estes podem ser aplicados para preparar compostos da Fórmula I. Químicos bem peritos na especialidade podem agora fácil, rápida e habitualmente encontrar numerosas reacções para preparar heterociclos, amidas oximas ou outros substituintes dos materiais de partida supracitados procurando por reacções ou preparações usando uma base de dados electrónica convencional como Scifinder (American Chemical Society), Crossfire (Beilstein), Theilheimer ou Reaccs (MDS). As condições de reacção identificadas por uma tal pesquisa podem depois ser utilizadas usando os substratos descritos neste pedido de patente para produzir todos os compostos visados e abrangidos por esta invenção. No caso das amidas, aminas comercialmente disponíveis na síntese podem ser usadas. Alternativamente, programas de pesquisa supracitados podem ser usados para localizar preparações na literatura de aminas conhecidas ou procedimentos para sintetizar aminas novas. Estes procedimentos são depois realizados por alguém versado na técnica para fornecer os compostos da Fórmula I para a utilização como agentes 94 antivirais.

Como é mostrado abaixo no Esquema 32, etapa a 13, azaindóis substituídos adequados, como o intermediário de bromoazaindol, 76, pode sofrer acoplamentos mediados por metal com grupos arilo, heterociclos ou estananos de vinilo para fornecer os compostos da Fórmula I em que R5 é arilo, heteroarilo ou heteroalicíclico por exemplo. Os intermediários de bromoazaindol, 76 (ou triflatos ou iodetos de azaindol) podem sofrer acoplamento do tipo Stille com heteroarilestananos como mostrado no Esquema 32, etapa al3. Condições para esta reacção são bem conhecidas na técnica e referências 68-70 como também referência 52 fornecem numerosas condições além dos exemplos específicos fornecidos no Esquema 14 e nas modalidades específicas. Pode ser bem reconhecido que um estanano de indol poderia também acoplar um heterocíclico ou haleto de arilo ou triflato para construir compostos da Fórmula I. Acoplamento de Suzuki adequado (referência 71) entre o intermediário de bromo, 76, e um boronato poderia também ser utilizado e alguns exemplos específicos estão contidos neste pedido de patente.

Esquema 32

95 Esquema 33 Ο

Como é mostrado no Esquema 34, Etapa al4, intermediários de aldeído, 70, podem ser usados para gerar numerosos compostos da Fórmula I. O grupo de aldeído pode ser um precursor para quaisquer dos substituintes RI a R5 mas a tranf sormação para R5 é descrita acima para simplicidade. Os intermediários de aldeído, 70, podem ser feitos reagir para ser incorporados num anel como

Esquema 34

descrito nas reivindicações ou ser convertido num grupo acíclico. 0 aldeído, 70, pode ser feito reagir com um reagente de Tosmic e uma amina para gerar oxazóis (referências 42 e 43 por exemplo). O aldeído, 70, pode ser feito reagir com um reagente de Tosmic e uma amina para dar imidazóis como na referência 72 ou o intermediário de aldeído, 70, pode ser feito reagir com hidroxilamina para dar uma oxima que é um composto da Fórmula I como descrito abaixo. Oxidação da oxima com NBS, hipocloreto de t-butilo ou os outros reagentes conhecidos forneceriam o N-óxido que reage com as alcinos ou 3 ésteres de alcóxi vinilo para dar isoxazóis de substituição variada. Reacção do intermediário de aldeído 70, com o reagente conhecido, 77 (referência 70) 96 mostrado abaixo sob condições básicas forneceria oxazóis de 4- aminotritilo.

Remoção do grupo de tritilo forneceria oxazóis de 4-amino que poderiam ser substituidos por meio de reacções de acilação, alquilação redu- tiva ou de alquilação ou reacções de formação de heterociclo. A tritilo poderia ser substituída por um grupo de proteção alternado como uma monometóxi tritilo, CBZ, benzilo ou grupo sililo apropriado se desejado. Referência 73 demonstra a preparação de oxazóis contendo uma porção de triflouorometilo e as condições descritas nela demonstram a síntese de oxazóis com grupos metilo fluorados ligados a eles. 0 aldeído poderia também ser feito reagir com um metal ou Grignard (alquilo, arilo ou heteroarilo) para gerar álcoois secundários. Estes seriam eficazes ou poderiam ser oxidados em cetona com TPAP ou Ml-102 ou PCC, por exemplo, para fornecer cetonas da Fórmula I que poderiam ser utilizadas para o tratamento ou poderiam ser reagidas com reagentes de metal para dar álcoois terciários ou alternativamente poderiam ser convertidas em oximas através de reacção com cloridrato de hidroxilamina em solventes etanólicos. Alternativamente o aldeído poderia ser convertido nas aminas de benzilo por meio de aminação redutiva. Um exemplo de formação de oxazol por meio de um reagente de Tosmic é mostrado abaixo no Esquema 35. A mesma reacção trabalharia com aldeídos em outras posições e também na série 5 e 6 aza indol. 97

Esquema 35

W 0 K 0 Esquema 36 mostra na etapa al5, um intermediário de ciano, como 62 que poderia ser convertido directamente nos compostos da Fórmula I por meio de formação de heterociclo ou reacção com reagentes organome- tálicos.

Esquema 36

0 Esquema 37 mostra um método para acilação de um intermediário de cianoindol da fórmula 65 com cloreto de oxalilo que daria cloreto de ácido, 79, que poderia depois ser acoplado à amina apropriada na presença de base para fornecer 8 0.

Esquema 37

base, amina 0 intermediário de nitrilo, 80, poderia ser convertido no tetrazol da fórmula 81 que poderia depois ser alquilado 98 com trimetilsilildiazometano para dar o composto da fórmula 82 (Esquema 38).

Esquema 38

A alquilação de tetrazol com haleto de alquilo poderia ser realizada por acilação de azaindol Como é mostrado no Esquema 39. Intermediário 65 poderia ser convertido em tetrazol, 83, que poderia ser alquilado para fornecer 84. Intermediário 84 poderia depois ser acilado e hidrolisado para fornecer 85 que poderia ser submetido às condições de formação de amida para fornecer 86. 0 qrupo ligado ao tetrazol pode ser bastante diverso e ainda exibir potência impressionante.

Esquema 39

99 0 Esquema 40 mostra que um oxadiazol como, 88, pode ser preparado pela adição de hidroxilamina à nitrilo, 80, seguido por fechamento do anel do intermediário 8 7 com fosgénio. Alquilação de oxadiazol, 88, com trimetilsilildiazometano daria o composto da fórmula 89.

Esquema 40

Um 7-cianoindol, como 80, poderia ser eficazmente convertido no éster de imidato sob condições de Pinner convencionais usando 1,4- dioxano como o solvente. O éster de imidato pode ser feito reagir com nitrogénio, oxigénio e nucleófilos de enxofre para fornecer indóis C7-substituídos, por exemplo: imidazolinas, benzimidazóis, azabenzimidazóis, oxazolinas, oxadiazóis, tiazolinas, triazóis, pirimidinas e amidinas etc. Por exemplo o imidato pode ser feito reagir com hidrazida de acetilo com aquecimento num solvente não-participativo como dioxano, THF, ou benzeno, por exemplo, (base aquosa ou base aquosa num solvente alcoólico pode necessitar ser adicionada para realizar a ciclização desidrativa final em alguns casos) para formar uma triazina de metilo. Outras hidrazinas podem ser usadas. Triazi- nas pode também ser instaladas por meio de acoplamento das triazinas de estanilo aos com azaindóis de 4, 5, 6, ou 7-bromo ou cloro. Os exemplos dão um exemplo 100 da formação de muitos destes heterociclos. Referências: (D Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531. (2) Czarny, A.; Wilson, W. D. ; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393. (3) Francesconi, I. ; Wilson, w. D. ; Tanious, F . A.; Hall, J. E . ; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.;

Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260. O Esquema 41 mostra que adição de hidroxilamina ou ácido acético de hidroxilamina ao intermediário de aldeído 90 pode dar oximas da Fórmula 91.

Esquema 41

Um ácido pode ser um precursor para substituintes Ri a Rs quando ocupar a posição correspondente como R5 Como é mostrado no Esquema 42. 101

ϋ

R

Esquema 41a (continuação)

R 102

Esquema 42 102

HO 69 Ο

Ο Etapa a16

Um intermediário de ácido, como 69, pode ser usado como um precursor versátil para gerar numerosos compostos substituídos. 0 ácido poderia ser convertido em brometo de hidrazonilo e depois num pirazol por meio da referência 74. Um método para síntese de heterociclo geral seria converter o ácido numa alfa bromo cetona (ref 75) mediante conversão para o cloreto de ácido usando métodos padrões, reacção com diazometano e por fim reacção com HBr. A alfa bromo cetona poderia ser usada para preparar muitos compostos diferentes da Fórmula I como pode ser convertido em muitos heterociclos ou outros compostos da Fórmula I. Alfa amino cetonas podem ser preparados por deslocamento do brometo com aminas. Alternativamente, a alfa bromo cetona poderia ser usada para preparar heterociclos não disponível directamente do aldeído ou ácido. Por exemplo, usando as condições de Hulton na referência 76 para reagir com a alfa bromo cetona forneceria oxazóis. Reacção do alfa bromocetona com uréia por meio dos métodos de referência 77 forneceria oxazóis de 2-amino. A alfa bromocetona poderia também ser usada para gerar furanos usando beta cetoéstres (ref 78-80) ou outros métodos, pirróis (de beta dicarbonilos como na ref 81 ou através de métodos de Hantsch (ref 82) tiazóis, isoxazóis e imidazóis (ref 83) exemplo usando procedimentos da literatura. Acoplamento do cloreto de ácido acima mencionado com amina de hidroxilo de N-metil-O-metilo forneceria uma "Amida de Weinreb" que poderia ser usada para reagir com alquil lítio ou reagentes de Grignard para gerar cetonas. Reacção do anião de Weinreb 103 com um dianião de uma amina de hidroxilo geraria isoxazóis (ref 84). Reacção com um lítio acetilênico ou outro carbânio geraria cetonas de indol de alquinilo. Reacção deste intermediário de alquinilo com diazometano ou outros compostos de diazo daria pirazóis (ref 85) . Reacção com azida ou amina de hidroxilo daria heterociclos após eliminação de água. Óxidos de nitrilo reagiriam com a cetona de alquinilo para dar isoxazóis (ref 86). Reacção do ácido inicial para fornecer um cloreto de ácido usando por exemplo cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo ou trifenil fosfina/tetracloreto de carbono fornece um intermediário útil como observado acima. Reacção do cloreto de ácido com uma isocianida substituída por alfa éster e base daria oxazóis 2-substituídos (ref 87) . Estes poderiam ser convertidos em aminas, álcoois ou haleto usando reduções padrões ou rearranjo do tipo Hoffman/Curtius. 0 Esquema 43 descreve química alternada para instalar a porção de piperazina de oxoacetilo na posição 3 dos azaindóis. Etapa A"' no Esquema 43 descreve reacção com formaldeído e dimetilamina usando as condições em Frydman, B.; Despuy, Μ. E.; Rapoport, H.; J. Am. Chem. Soe. 1965, 87, 3530 fornecerá o composto de dimetilamino mostrado. A ETAPA B'" mostra deslocamento com cianeto de potássio forneceria o derivado de ciano de acordo com o método descrito em Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Buli. 1997, 45(5), 932-935 ou em Kawase, M. ; Sinhababu, A. K.; Borchardt, R. T.; Chem. Pharm. Buli. 1990, 38(11), 2939-2946. A mesma transformação poderia também ser realizada usando TEMCN e uma fonte de floureto de tetrabu- tilamônio como em Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932. Cianeto de sódio poderia também ser utilizado. 104 Esquema 43

A ETAPA C'" do Esquema 43 descreve a hidrólise da nitrilo com hidróxido de sódio e metanol forneceria o ácido por meio dos métodos descritos em Iwao, M. ; Motoi, 0. ; Tetrahedron Lett. 1995, 36 (33), 5929-5932 por exemplo.

Outras condições de hidrólise básicas usando NaOH ou KOH como descrito em Thesing, J.; et. al.; Chem. Ber. 1955, 88, 12 9 5 e Geissman, T. A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soe. 19 52, 74, 3916. A utilização de uma enzima de nitrilose para alcançar a mesma transformação é descrita por Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G, J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 93, e pode ser aplicável. A ETAPA D'" do Esquema 43 descreve uma hidroxilação alfa que pode ser realizada através dos métodos como descritos em Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soe. 1993, 115(22), 10400- 10401 KN(TEM)2 e depois canforsulfoniloxaziridina ou outra oxaziridina; e Davis, F. A.; Reddy, R. T.; Reddy, R. E.; J. 105

Org. Chem. 1992, 57(24), 6387- 6389. A ETAPA E'" do Esquema 43 mostra métodos para a oxidação do alfa hidróxi éster para a cetona que podem ser realizados de acordo com os métodos descritos em Mohand, S. A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synt h. Comm. 1995, 25 (14), 2051-2059. Um método preferido para a etapa E'" é aquele de Ma, Z.; Bobbitt, J. M. ; J. Org. Chem. 1991, 56 (21), 6110-6114 que utilizam 4- (NH-Ac)-TEMPO num solvente como CH2CI2 na presença de ácido para toluenossulfônico. O método descrito em Corson, B. B.; Dodge, R. A.; Harris, S. A.; Hazen, R. K.; Org. Synt h. 1941, I, 241 para a oxidação do alfa hidróxi éster para a cetona usa KmnU4 como oxidante. Outros métodos para a oxidação do alfa hidróxi éster para a cetona incluem aqueles descritos em Hunaeus; Zincke; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree; Am. Chem. 1913, 50, 391; e Claisen; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846. A ETAPA F"' do Esquema 43 descreve as reacções de acoplamento que podem ser realizadas como previamente descritas no pedido de patente e por um método preferido que é descrito em Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M., Organic Lett, 1999, 1, 91-93 e emprega 3-(Dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT); um reagente de acoplamento novo com resistência notável para racemização. 106

Esquema 44

O Esquema 44 descreve a preparação dos compostos da Fórmula I acoplando HWC(0)A ao ácido como descrito na Etapa F'" do Esquema 43, seguido por hidroxilação como na Etapa D"' do Esquema 43 e oxidação como descrito na Etapa E'" do Esquema 43. 107

Esquema 45 107

CQNRfRg O Esquema 45 representa um método para a preparação que poderia ser usada para obter compostos de amido da Fórmula I. Etapa G' representa hidrólise de éster seguida por formação de amida (Etapa H' como descrita na Etapa F'" do Esquema 43). Etapa 1' do Esquema 45 descreve a 108 preparação do N-óxido que poderia ser realizado de acordo com os procedimentos em Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593- 1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Buli. 1991, 39(8), 2170-2172; e Ohmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Buli. 1981, 29, 390. Cianação do /V-óxido é mostrada na Etapa J' do Esquema 45 que pode ser realizado de acordo com Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606 e Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Buli. 1991, 39(8), 2170-2172. hidrólise da nitrilo para o ácido é descrita na Etapa K' do Esquema 45 de acordo com os procedimentos como Shiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; e EI Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635. Etapa L' do Esquema 45 descreve um método que poderia ser utilizado para a preparação dos compostos de amido da Fórmula I do derivado de ciano que pode ser realizado de acordo com os procedimentos descritos em Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; e Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467. Etapa M' do Esquema 45 mostra um método que poderia ser usado para a preparação dos compostos de amido da Fórmula I do derivado de ácido que pode ser realizado de acordo com os procedimentos descritos em Norman, Μ. H.; Navas, F., III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soe., Perkin Trans 1 109 1997, 14, 2083-2088; Langry, K., C.; Org. Prep. Proced.

Int. 1994, 26 (4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.;

Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; et. al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 e Bhatta- charjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Secção B 1994, 33(7), 679-682.

Esquema 46

Etapa A 1) . BuLi 2) . CICOCOOMe 3) H* 4) (RiCO)zO

Etapa B

ou Fuerstner, O Esquema 46 mostra um método que poderia ser usado para a síntese de um derivado de ácido acético de azaindol. Proteção do grupo de amina poderia ser realizada através de tratamento com di-terc- butildicarbonato para introduzir o grupo t-Butoxicarbonilo (BOC). Introdução da porção de oxalato pode depois ser realizada Como é mostrado na Etapa A do Esquema 46 de acordo com os procedimentos descritos em Hewawa- sam, P.; Meanwell, N„ A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35(40), 7303-7306 (usando t-Buli, ou s-buli, THF); ou Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M. ; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (usando t-Buli). O intermediário desse modo formado poderia depois ser ciclizado para formar o azaindol Como é mostrado na Etapa B do Esquema 46 de acordo com os procedimentos descritos em Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (usando. TiCI3, Zn, DME); ou Fuerstner, A.; 110

Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soe. 1995, 117(16), 4468-4475 (usando Zn, excesso TEM-CI, TiCI3 (cat.), MeCN).

Esquema 47

Etapa C 1) NaNO* HCI (con.) -> 2) SnCI2

NH2

O

ROOC

O Esquema 47 descreve uma síntese alternada que poderia ser usada para preparar derivados de ácido acético de azaindol. Etapa C do Esquema 47 poderia ser realizada usando os procedimentos descritos em Har- den, F. A.; Quinn, R. J.; Scammells, P. J.; J. Med. Chem. 1991, 34 (9), 2892- 2898 [utilização de 1. NaN02, HCI conc. 2. SnCl2, HCI conc. (cat.)]. Tipicamente, 10 equivalentes de NaN02 e 1,0 equivalente de substrato reagido a 0 °C durante 0,25 a lh e a esta mistura de reacção foi adicionado 3,5 equivalentes de SnCl2- Alternativamente, o procedimento descrito em De Roos, K. B.; Sale- mink, C. A.; Recl. Trav. Chim. Pagar-Bas 1971, 90, 1181 (utilização de NaN02, AcOH, H20) poderia ser usado. O intermediário desse modo formado poderia ser também reagido e ciclizada para fornecer derivados de ácido acético de azaindol Como é mostrado na Etapa D do Esquema 47 e de acordo com os procedimentos descritos em Atkinson, C., M.; Mattocks, A. R.; J. Chem. Soe. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J.; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980, 36, 161 111 [utilização de HC1 (conc)]; Abramovitch, R. A.; Spenser, I. D.; Adv. Heterocycl. Chem. 1964, 3, 79 (utilização de

ZnCI2, p-Cimeno) ; e Clemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soe. 1953, 1313; (utilização de ZnCl2, EtOH, Tubo vedado).

Esquema 48

0 Esquema 48 descreve outra possível rota para os derivados de ácido acético de azaindol. A Etapa E do Esquema 48 poderia ser realizada como mostrada ou de acordo com os procedimentos como aqueles descritos em Yurovskaya, Μ. A.; Khamlova, I. G.; Nesterov, V.N.; Shishkin, 0. V.; Struchkov, T.; Khim Geterotsikl Soedin 1995, 11, 1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Pias, H. C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075-1077 (utilização de NaOH, DEMO); Lawrence, N. J.; Liddle, J.; Jackson, D. A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(46), 8477-8480 (utilização de. NaH, DEMO); Haglund, O.; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242-244; (utilização de 2,5 equiv. CuCI, 3,5 equiv. TBu-OK, DME, Py) ; Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, K.; Synthesis 1990, 9, 850-852; (utilização de KO-tBu, DMF); Makosza, M. ; Nizamov, S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707-710; (utilização de tBu-OK, THF). Etapa F do Esquema 48 mostra a reacção de cicliza- ção que poderia fornecer os derivados de ácido acético de azaindol. Esta reacção poderia ser realizada de acordo com procedimentos 112 como aqueles descritos em Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C.; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 (utilização de H2, Pd-C, EtOH); Bistryakova, I. D.; Smirnova, N. M.; Safo-nova, T. S.; Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6, 800-803 (utilização de H2i Pd-C (cat.), MeOH); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawaguchi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Date, T.; Hiramatsu, H.; Sato, Y.; Heterocycles 1996, 42(1), 251-263 (utilização de SnCI2, HC1, Et20); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cec- chetelli, L.; Corsi, G.B.; Dirella, M.; Gazz. Chim. Ital. 1991, 121(11), 499-504 [utilização de Na2S206i THF/Et0H/H20 (2:2:1)]; Moody, C. J.; Rahimtoola, K. F.; J. Chem. Soe., Perkin Trans 1 1990, 673 (utilização de TiCI3, NH4Oac, acetona, H20) . 0 Esquema 49 fornece outra rota para os intermediários de azaindol que poderiam depois ser também elaborados para fornecer os compostos da Fórmula I, como os derivados de amido mostrados. Etapas G" e H" do Esquema 49 podem ser realizadas de acordo com os procedimentos descritos em Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; lida, H.; Chem. Lett. 1983, 859; e Itoh, N.; Chem. Pharm. Buli. 1962, 10, 55. Elaboração do intermediário para o composto de amido da Fórmula I poderia ser acompanhada como previamente descrito para as Etapas 1' - M' do Esquema 45. 113

Esquema 49

0 Esquema 50 mostra a preparação de derivados de ácidos azaindol oxálicos. Os materiais de partida no Esquema 50 podem ser preparados de acordo com Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392. Etapas A\ B\ C' e D' do Esquema 50 podem ser realizadas de acordo com os procedimentos descritos em Jones, R. A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T. N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; e Singh, S. K. ; Dekhano, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R. H.;

Heterocycles 1997, 44(1), 379-391. Etapa E' do Esquema 50 poderia ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M. ; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoya- ma, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Buli. 1991, 39(8), 2170- 2172; Hagen, T. J.; Narayanan, K.; Nomes, J.; Cook, J. M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.; et. al.; Heterocycles 1987, 26, 875; e Hagen, T. J.; Cooke, J. M. ; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421. Etapa F' do Esquema 50 mostra a conversão do fenol num derivado de flúor, cloro ou bromo. Conversão do fenol para o derivado de flúor poderia ser 114 realizada de acordo com os procedimentos descritos em

Christe, K. 0.; Pavlath, A . E.; J . Org. Chem . 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S. ; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. 0.; Pavlath, A. E. ; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; e Christe, K. 0. ; Pavlath, A. E.; J. Org.

Chem. 1966, 31, 559. Conversão do fenol para o derivado de cloro poderia ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em Wright, S. W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29 (1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M. ; Guenther, R.;

Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.;

Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.; et. al.; Chem. Ber. 1962, 95, 523; e

Vanallan, J. A.; Reynolds, G. A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022. Conversão do fenol para o derivado de bromo pode ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em Katritzky, A. R.; Li, J.; Stevens, C. V.; Ager, D. J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26 (4), 439-444; Judi- ce, J. K.;

Keipert, S. J.; Cram, D. J.; J. Chem. Soe., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J. P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G. A.; Hershkowitz, R. L.;

Rein, R. M.; Chung, A. C.; J. Am. Chem. Soe. 1964, 86, 964; e Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20. 115

Esquema 50

O Esquema 51 descreve métodos para a preparação de derivados de ácido acético de azaindol pelos mesmos métodos utilizados para a preparação de derivados de ácido azaindol oxálico Como é mostrados e descritos no Esquema 50 acima. O material de partida utilizado no Esquema 51 poderia ser preparado de acordo com J. Org. Chem. 1999, 64, 7788- 7801. Etapas A", B", C", D" e E" do Esquema 51 poderiam ser realizados na mesma maneira como previamente descritos para as Etapas A', B', C', D' e E' do Esquema 50. 116

Esquema 51

Os esquemas restantes fornecem bases, exemplos e condições adicionais para realizar esta invenção. Métodos específicos para preparar W e modificar A são apresentados. Como é mostrado no Esquema 52, os azaindóis podem ser tratados com cloreto de oxalilo em THF ou éter para fornecer os cloretos de glioxilo desejados de acordo com os procedimentos da literatura (Lingens, F.; Lange, J., Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 738, 46-53). Os cloretos de glioxilo do intermediário podem ser acoplados às benzoíl pi- perazinas (Desai, M.; Watthey, J. W. Org. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 85-86) sob condições básicas para fornecer os compostos da Fórmula I directamente. 117

Esquema 52 117 R»

R4 R# 0

TFA r2 o

j^NH A-€OQH %

R4 Rs

Alternativamente, o tratamento do Esquema 52 do cloreto de azaindol-3-glioxilo, (Esquema 52) com 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo rende o produto acoplado à piperazina. É evidente ao versado na técnica que a utilização de uma piperazina protegida com Boc alternativa que é sintetizada Como é mostrado abaixo forneceria os compostos da fórmula I com grupos alternativos da fórmula W. Como debatido, grupos de proteção de amina mais precoces, outros que não requerem condições de desproteção acidicas poderiam ser utilizados se desejado. Desproteção do grupo de Boc é realizada com 20 % TFA/CH2CI2 para render a piperazina livre. Este produto é depois acoplado ao ácido carboxilico na presença de polímero suportado de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (P-EDC) para fornecer os produtos da Fórmula I. Esta sequência fornece um método geral para sintetizar compostos de A variada na fórmula I. 118

Esquema 53

Um exemplo para preparar os compostos da Fórmula I que possuem substituintes em A (ou outras partes da molécula) que poderiam interferir com as reacções dos esquemas de reacção padrão é mostrado no Esquema 53. 0 derivado de piperazina (Esquema 53) foi tratado com ácido aminobenzóico Boc-proteqido na presença de EDC para fornecer a piperazina diamida. Uma porção do produto resultante foi separada e submetida à TFA para remover o grupo Boc, desse modo rendendo derivados de amino. 119

Esquema 54

Similarmente, os substituintes que possuem um álcool reactivo podem ser incorporados como abaixo. 0 derivado de piperazina (Esquema 54) foi tratado com ácido acetoxibenzóico na presença de EDC para fornecer o derivado de piperazina diamida. Uma porção do produto resultante foi separada e submetida à hidrólise de LiOH para remover o grupo de acetato, desse modo rendendo derivados de hidróxi.

Exemplos contendo piperazinas substituídas são preparados usando os procedimentos gerais esboçados nos Esquemas 55-38. Piperazinas substituídas ou estão comercialmente disponíveis de Aldrich, Co., ou preparadas de acordo com os procedimentos da literatura (Behun et al, Ref. 88 (a), Esquema 31, eq. 01). Hidrogenação de pirazinas substituídas por al- quilo sob pressão de 2,81 a 3,51 kg/cm2 (40 a 50 psi) em EtOH fornecido piperazinas substituídas. Quando o substituinte foi um éster ou amida, os sistemas de pirazina poderiam ser parcialmente reduzidos na tetraidropirazina (Rossen et al, Ref. 88(b), Scheme 55, eq. 02) . As piperazinas substituídas por carbonilo poderiam ser obtidas sob as mesmas condições descritas acima usando piperazinas de dibenzilo comercialmente disponíveis (Esquema 55, eq. 03). 120

Esquema 55

120 ,N. [í q-R1-R4 H2, Pd-C H rNo N EtOH, 40-50psi i | N H cr· N H2, Pd-C H J Cf” N H EtOH, 40-50psi Bn N COX I Bn H2, Pd-C X = OR, NR^; H N COX H EtOH, 40-50psi X = OR, NR.,RZ eq. 01 eq. 02 eq. 03 2-Trifluorometilpiperazina (Jenneskens et. al., Ref. 88c) foi preparada através de uma rota da etapa quatro (Esquema 56) . Usando o ácido de Lewis TiCU, N,N'-dibenziletilenodiamina feita reagir com trifluoropiruvatos para fornecer o hemiacetal que foi reduzido em temperatura ambiente por EtaSiH em TFA para fornecer o lactam. Tratamento de LÍAIH4 depois reduziu o lactam para 1,4-dibenzil-2-trifluorometilpiperazina. Por fim, hidrogenação da dibenzil-2-trifluorometilpiperazina em HOAc deu o produto desejado, 2- trifluorometilpiperazina. 121 Esquema 56

H CF* Si 2HOAC LAH, Éter refluxo

Mono-benzoilação de piperazinas substituídas simétricas poderia ser alcançada usando um dos procedimentos a seguir (Esquema 57). (a) Tratamento de uma solução de piperazina em ácido acético com cloreto de acetilo fornecido a piperazina mono-benzoílada desejada (Desai et. al. Ref. 27, esquema 57, eq. 04). (b) Piperazinas simétricas foram tratadas com 2 equivalentes de n-butil-lítio, seguido pela adição de cloreto de benzoíla em temperatura ambiente (Wang et al, Ref. 89, esquema 57, eq. 05

Esquema 57

hn^sv'a hn^StV" 0U-Y

A NH

Bza HOAc, refluxo h»'VA hiÍ T"a-V" A NBz eq. 04

I T ou f L ΛγΝΗ A^YNh R B

B B A, B = substituintes de alquilo B 1) BuLi (2eq.) hit^y* "“'Sr'Jyu 2). BzCI, THF B' A, B = substituintes de alquilo A NBz eq. 05

Mono-benzoilação de piperazinas não-assimétricas substituídas poderia ser alcançada usando um dos procedimentos a seguir (Esquema 57) em que todos os métodos foram exemplificados através das piperazinas substituídas 122 de mono-alquilo. (a) Piperazinas não assimétricas foram tratadas com 2 equivalentes de n-butil-lítio, seguido pela adição de cloreto de benzoila em temperatura ambiente para fornecer uma mistura de dois regi- oisómeros que poderiam ser separados através de cromatografia (Wang et al, Ref. 89 e 90(b), Esquema 58 eq. 06); (b) ácido benzóico foi convertido em seu éster de pentafluorofenilo e depois reacção também com 2- alquilpiperazina para fornecer as mono-benzoilpiperazinas com o grupo benzoila no nitrogénio menos impedido (Adamczyk et al, Ref. 90(a), Esquema 58, eq. 07); (c) Uma mistura de piperazina e benzoato de metilo foi tratada com cloreto de dialquilalumínio em cloreto de metileno durante 2-4 dias para render a mono-benzoilpiperazina com o grupo de benzoila no nitrogénio menos impedido (Esquema 58 eq. 08); (d) piperazinas assimétricas foram tratadas com 2 equivalentes de n-butil-lítio, seguido pela adição subsequente de cloreto de trietilsililo e cloreto de benzoila em THF em temperatura ambiente para fornecer mono-benzoilpiperazinas com o grupo benzoila no nitrogénio mais impedido (Wang et al, Ref. 90(b), Esquema 58, eq. 09). Quando o substituinte na posição 2 foi um éster ou amida, a mono-benzoilação com cloreto de benzoila ocorreu no nitrogénio menos impedido da piperazina com trietilamina como base em THF (Esquema 58, eq. 10).

123 HN R Λ 0

Esquema 58

(¾ BuU (2 eq.) 1\ IHF R EDAC. OMF .„ .....X F ft HN HN «q, 0€

rV*OH k^a* es*. 0?

RjAia ©H^SI* i ft RN*! Xm 1) BuLS {t eq.) 5} Tf SCI, 1ΉΡ kx*** Z\BzC\ Ç0X cax 8íCI HW^| k^« CHíCí2, Eíjfí k>*®8: eq.Si eq, 1®

No caso de tetraidropirazinas (Esquema 59, eq. 11), mono- benzoilação ocorreu no nitrogénio mais impedido sob as mesmas condições como aquelas na equação 10 do Esquema 58, da maneira bem precedida. (Rossen et ai, Ref. 88(b)).

Esquema 59 çox X,m CH^itíN í f k^NH eq. 11 X - GR, Além disso, o grupo éster pode ser selectivamente reduzido por NaBH4 na presença da benzamida (Masuzawa et al, Ref. 91) que é mostrado no Esquema 60. 124

Esquema 60

124 COOR

, ΊΜΨ, EtâN

NaBKs

CH,OH

eq, 12

Os grupos éster nos ligadores de piperazina ou no núcleo de azaindol poderiam ser hidrolisados no ácido correspondente sob condições básicas como K2CO3 (Esquema 61, eq. 13) ou NaOMe (Esquema 61, eq. 14) como bases em MeOH e água.

Esquema 61

K3CO3

MeOH ! Hj O

m

«QOC

HjO % 4 *4

A reacção de um cloreto de glioxilo de azaindol com piperazinas de benzoila substituída ou tetraidropirazinas em CH2CI2 usando l-PR2Net como base rendeu os produtos acoplados Como é mostrado no Esquema 62. 125

Esquema 62 125

*4 «S

B /Tv P

í-PfjMEt, CH2CI2

O

η* Rs

No caso de reacções de acoplamento usando 3- hidroxilmetil- benzoilpiperazina, o grupo hidroxilo foi protegido temporariamente como seu éter de TEM com BSTFA (NfO-bistrimetilsilil)trifluoro-acetamida) (Furber et al, Ref. 92) . 0 átomo de nitrogénio desprotegido pode depois ser feito reagir com cloreto de glioxilo para formar as diamidas desejadas. Durante processamento, o grupo de máscara de TEM foi removido para dar diamidas de hidroxilmetilpiperazina livres Como é mostrado no Esquema 63 .

Esquema 63 ci

Piridina, CH3CN OH

OH

Os intermediários de Piperazina foram preparados usando química padrão Como é mostrado no Esquema 64. 126Esquema 64 Ο

NBoc + H02C

1) EDAC/DMAP/DCM 2) TFA/DCM

O

X = CH; N 1) Pentafluorofenol,

H02C

EDAC, DMF 2) (R)-metil piperazina

O

Esquema 65 0 Esquema 65 descreve metodologia mais específica para preparar 5-azindóis para a utilização na preparação dos compostos reivindicados. Algumas condições de ciclizações redutivas incluem Fe em ácido acético, cloreto de estanho II em HC1 aq, ou pó de zinco em ácido acético. Condições de hidrogenação ou outras condições usadas em sequências de síntese de indol de LeimGruber-Batch podem também ser utilizadas.

Rota mais específica para 5-azaindóis 127

127 Br ^0 I n NaOMe ΪΠ MCPBA •SA V MeOH V ch2cíT V X Comercial refluxo 15min X Comercialmente Disponível X = Br,CI X ηνο3 -1 h2so4 ^0 I pc'3 _ A vinil MgBr w II ^χί^--Ν02 CH2CI2 jhp N T X X (Bartoli) X H 1a X = cloro ou bromo ou pode ser convertido num substituinte e depois transportado através da sequência Tautómeros de nitrogénio contendo heterociclos são abrangidos por este pedido de patente. Por exemplo, uma hidróxi pirazina é : também conhecida representar seu tautómero correspondente como também mostrado no Esquema 66 .

Esquema 66

Os Esquemas 67-74 fornecem alguma metodologia não limitativa para a preparação das pirazinas substituídas que podem ser incorporadas nos substituintes dos compostos da reivindicação 1, particularmente como parte de R4. Deve ser observado que a nomenclatura nestes esquemas não coincide com aquela das reivindicações mas do contrário mostra exemplos de métodos que podem ser usados para preparar partes que compõem os compostos das reivindicações. Desse modo Ri e R2 nestes esquemas não referem ao Ri e R2 nas 128 reivindicações mas por exemplo, referem-se aos grupos quimicamente compatíveis que poderiam ser visados por químicos peritos na especialidade e que podem ser utilizados para preparar os compostos das reivindicações.

Esquema 67

Pirazinas

ΒΓfS

Br Br CuCN (1eq.>

N

Br NHj BujSn-SnBuj ------------ p<KPPh3}4

Br

DMF N

Íí -I MeOH il J

CN acoplamento SnBu, de Stille H Ns OH- fl Ϊ

O OH

Ri e/ou R2 são{é) B. C. "O Me

NaNO; ------4». ify

O OH Y^-Heterociclo Ύ%η ^Υ'^'οοοη.......$ O^Nf^Rj

KH, ou HBr, NaNOj CuBr t-BuONO CuBr

Br

CuCN

DMF

Esquema A

Cr NRiRj 129 Br

cfiazotizaçãoN -► como abaixo Nem E

Br nh2

Br

Esquema 68

RtR2NH

Br

THF ou DMF com ou sem NaH NRtRa

SnBuj BujSn-SnBti] Pd(PPh3fc

NRiR2 JN N NH2BMS-515816 t-BuONO CuBr ou HBr, NaNOa CuBr

Br

R,R2NH -------- THF ou DMF com ou sem NaH N. NRiR2 F. NH2 RCOC1 ou RS02C!

fí I NHCOR por ex. BMS-540345 N N nhso2r por ex., BMS-526348 130Esquema 69 8ΓγΝ. MeNH^ex-) --► t.a. ΒΎ\ ^N^ NHWíe BYl S^Br MeNH^ex.) -- t.a. "t! •vS X^Br MeONa (ex.) -- t.a. XX Μ'^'ΟΜβ

NaH r—N i-\ -^*** Br ^—N NBn DMF, t.a. , 'N—/ \ /

Br

Br

excesso

131 A

BujSn

COMc

Esquema 70

Tiazol acoplamento de Stille

g Reacção de íodoforma —COBfte *— H 157025-36-0

Acoplamento de amida rVf "N NR,R2

Também, COWIe

BuaSn 223418-70-0 Rí efou Rs são(é) 1^^)'NRjR4 "H^^j-Heterociclo ? t> Y'9 xCOOH Rí, Rç, R.- poderiam ser definidos similares a R e R; B-

BuíSfl

jT —COH acoplamento de Stilie

^—COH N

Ag20 ou Cu20

223416-70-0 f —COOH

Formação de amida ff" ^—CONR-iRj C, | ^—-CQOMe acoplamento de Stille

Bu3$n r-s j| ))—COOMe ΟΗΓ 173979-00-5

r"s I ^—COOH

Formação de amida

CONRtR2 N 132 D. G,

Esquema 71 HNOj, HBry ^~nhí BMS-537660 ou t-BuONO, CuBr

r sv CuCN ! ^—Br ~ N

DMF

CM H*

CQOH N

Formação de arnitfa

_ S I CQNRiRj “ N

5 HNOj, HBr $—NHí -----------*- N ou t-βυΟΝΟ, CuBr BMS-537660

r~s jj^ 8' N HNR,Rj

DMF ou THf com ou sem NaH

))—Br

HNR,R2 DMF ou THf com ou sem NaH

NRiRa

r"® I

BuU

BujSn V"s, BUjSnCi

[[ nr,r2 ^VU

Brv\ T Br

HNRtRf DMF ou THf com ou sem NaH }T —NRtRi

Pd<0) BUjSn-SnBuj

BujSn sjf /)—NRrR, r'313 ^ Br

HNR,R2 DMF ou THf com ou sem NaH

r"sI y-nr,r2 er^N

Pd(0)

BujSo-SnBuj

BujSn' r"s f| ^—NRjRj /~Ή 133 Esquema 72

s N BMS-537660

RCOCI

ou RSOjCl Base

^—NHCOR N

S —nhso2r N 134 Br

Br

MeNH2 t.a.

Esquema 73 N.R.

*rVA [t fi—Br * H .N. NaH BrVA t/-w DMF, t.a. Bn T ^~Br + ^~N HO. NaH BrV^s /-\ !| —O NEt2 "~N Et2M^ DMF, t.a. [I /}—Br * rs\ NaH BrNf δχ /^N rendimento baixo 0 /> DMF, t.a. Br. s Y/>-Br "N r"s + |j >-nh2~ N'M NaH . NR DMF, ta 0rV^S 1 />-Br ~N H * γ"ί THF 8γ%Τ5\ f—^ *- [{ —N NH N-f W t.a.

N H excesso 135

Esquema 74

MeNH2 y ^—Bf -► N. R. ^*N ta-

W!e2NH - ia.

MeONa -*►- ia.

/ N \

+ SM 1:1 HN. CV-. * c 3

NaH H Bn DMF,ta fTS\ | />-N_NBn

N

S HOf y.Br + J Et2tT

NaH DMF, t.a. c

s /—\ /)-0 NEt2 N

[fV-Br + f") ^N 1 N

NaH DMF.t.a, γΤ'Λ Λϊν rendimento baixo

NaH -» DMF,t a-

NR

Ao longo do debate químico, transformações químicas foram debatidas que são bem conhecidas na técnica. 0 perito médio na técnica conhece bem estas transformações e uma lista inclusiva de condições úteis para quase todas as 136 transformações está disponível às químicas orgânicas e esta lista está contida na referência 52 autorizada por Larock e é incorporada em sua totalidade para a síntese de compostos da Fórmula I.

Química

Geral:

Preparações adicionais de materiais de partida e precursores estão contidos em Wang. et. al. documento PCT WO 01/62255) que é incorporado por referência.

Química

Todos os dados de Cromatograf ia Líquida (LC) foram registados num cromatógrafo de líquidos de Shimadzu LC-10AS usando um detector de UV-Vis de SPD-10AV com os dados de Espectrometria de Massa (EM) determinados usando uma Plataforma de Micromassa para LC em modo de electrospray. MÉTODO DE LC/EM (i.e, identificação do composto)

Coluna A: coluna de YMC ODS-A S 7 de 3,0x50 mm Coluna B: coluna de PHX- -LUNA C 18 de 4,6x30 mm Coluna C: coluna de XTERRA EM c18 de 4,6x30 mm Coluna D: coluna de YMC ODS-A c18 de 4,6x30 mm Coluna E: coluna de YMC ODS-A c18 de 4,6x33 mm Coluna F: coluna de YMC Cl8 S5 de 4,6x50 mm Coluna G: coluna de XTERRA Cl 8 S 7 de 3,0x50 mm Gradiente : de 100 % solvente A/C % Solvente

Solvente A/100 % Solvente B

Solvente A = 10 % de MeOH - 90 % de H20- 0,1 % de TFA, Solvente B = 90 % de MeOH - 10 % de H20- 0,1 % de TFA; e Tr em min.

Tempo do gradiente: 2 minutos Tempo de contenção: 1 minuto Taxa de fluxo: 5 mL/min

Comprimento de onda do detector: 220 nm

Solvente A: 10 % de MeOH/9 0 % de H2O/0, 1 % de ácido trifluoroacético Solvente B: 10 % de H2O/90 % de MeOH/01 % de ácido 137 trifluoroacético

Os compostos purificados por HPLC preparativa foram diluidos em MeOH (1,2 ml) e purificados usando os métodos a seguir num sistema automatizado por HPLC preparativa de Shimadzu LC-10A de ou num sistema de HPLC preparativa automatizada de Shimadzu LC-8A com comprimento de onda do detector (SPD-10AV UV-VIS) e sistemas de solvente (A e B) igual ao acima. MÉTODO DE HPLC PREPARATIVA (isto é, purificação do composto) Método de purificação: gradiente inicial (40 % de B, 60 % de A) ascende para o gradiente final (100 % de B, 0 % de A) ao longo de 20 minutos, contenção durante 3 minutos (100 % de B, 0 % de A)

Solvente A: 10 % de MeOH/90 % de H2O/0,l % de ácido trifluoroacético

Solvente B: 10 % de H2O/90 % de MeOH/0,1 % de ácido trifluoroacético

Coluna: coluna de YMC C18 S5 de 20x100 mm Comprimento de onda do detector: 220 nm

Procedimentos típicos e caracterização dos exemplos seleccionados:

Preparação dos intermediários:

Intermediário 1 OMe

N02 Ácido 4-metoxifenilborônico (24, 54 g) , cloridrato de 4-cloro-3- nitropiridina (26,24 g), Pd(Ph3P)4 (4 g) e K2CO3 (111 g) foram combinados em DME (500 ml) . A reacção foi aquecida até refluxo durante 10 horas. Após a mistura ter arrefecido até a temperatura ambiente, ela foi deitada em 138 solução de NH40AC aquoso saturado (500 ml) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml) . O extrato combinado foi concentrado para dar um resíduo que foi purificado usando cromatograf ia em sílica gel (de 10 % a 30 % de EtOAc/PE) para fornecer 10,6 g de intermediário 1, 3-Nitro-4-(4- metoxifenil)piridina. EM m/z: (M+H)+ calc. para C12H- 11N2O3: 231, 08; encontrado 231, 02. Tempo de retenção de HPLC: 1,07 minutos (coluna B).

Intermediário la

Rota alternada para 5-azaindóis Br j A) 1 n NaOMe MCPBA °Ά _ II V MeOH iT CH2CI2 V Br Comercial '"'O refluxo Br 15min Comercialmente disponível (Aldrich) Br °tH PCI3 ΓΧ V Br -*no2 CH2CI2 Br 1a HNO3 h2so4 2-metóxi-5-bromo piridina pode ser comprada de Aldrich (ou outros) ou preparada. Oxidação com 1,1 eq de MCPBA em diclorometano (20 ml por 10,6 mmoles de brometo) na presença de MgS04 anidro (0,4 g por ml diclorometano) com agitação de 0o à temperatura ambiente durante aproximadamente 14 h forneceu o N-óxido após processamento e purificação cromatografia flash em sílica gel usando um gradiente de 5 % de EtoAc/Hexano de EtOAc crescente. O N-óxido (1,6 g) foi dissolvido em 10 ml de 98 % de ácido sulfúrico e arrefecido até 0o. 10 ml de 69 % de ácido nítrico foram adicionados e depois deixados aquecer até temperatura ambiente com agitação. A reacção foi depois aquecida e agitada a 80 °C durante 14 h e depois deitada em gelo, extraída com diclorometano, lavada com água e 139 concentrada para dar um sólido amarelo que foi purificado através de cromatografia flash em silica gel usando 1:1 EtOAc/Hexano e depois um gradiente para fornecer um sólido cristalino amarelo:). ΧΗ RMN (CDCI3) δ 8,50 (s,lH), 7,59 (s, 1H) , 4,12 (3H, s). LC EM mostrou M+H desejado. O N- óxido foi reduzido dissolvendo o material de partida em diclorometano (substrato de 0,147 M) e arrefecendo até 0o. Uma solução de 1,2 eq PC13 (0,44 M) em diclorometano foi adicionada lentamente para manter a reacção em 0o. Aquecer até temperatura ambiente e agitar durante 72 h.

Processamento aquoso e concentração forneceram um sólido amarelo que poderia ser usado nas reacções subsequentes ou poderia ser purificado através de cromatografia. Nota: uma sequência similar poderia ser usada com 2-metóxi-5-cloro-piridina como material de partida.

Intermediário 2a

Cl

Procedimento Típico Para Preparar Azaindol De

Nitropiridina: Preparação de 7-cloro-6-azaindol,

Intermediário 2a, é um exemplo da Etapa A do Esquema 1, 2-cloro-3-nitropiridina (5,0 g, 31,5 mmoles) foi dissolvido em THF seco (200 ml) . Após a solução ter sido arrefecida até -78 °C, brometo de vinilo magnésio (1,0 M em THF, 100 ml) foi adicionado gota a gota. A temperatura de reacção foi mantida a -78 °C durante 1 h, e depois a -20 °C durante mais 12 h antes de ter sido extinta por adição de 20 % de solução aquosa de NH4CI (150 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 150 ml). A camada orgânica combinada foi seca em MgS04, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar um resíduo que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (EtOAc/Hexano, 1/10) para fornecer 1,5 g (31 %) de 7-cloro-6-azaindol, Intermediário 2a. ΧΗ RMN (500 MHz, CD30D) δ 140 7,84 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 10,9, 5,45 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 5,54 Hz), 4,89 (s, 1H) . EM m/z: (M+H)+ calc. para C7H6CIN2: 153,02; encontrado 152,93. Tempo de retenção de HPLC: 0,43 minuto (coluna A).

Intermediário 2b QMe

O intermediário 2b, 7-( 4-Metoxifenil)-4-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2a a partir de 3-Nitro-4-(4- metoxifenil)piridina, Intermediário 1, EM m/z: (M+H)+ calc. para Ci4Hi3N20: 225,10; encontrado 225,02. Tempo de retenção de HPLC: 1,39 minuto (coluna B).

Intermediário 2c

Br

Ct O Intermediário 2c, 4-bromo-7-cloro-6-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2a, a partir de 2-Cloro-3-nitro-5-bromo- piridina, (disponível de Aldrich, Co.). EM m/z: (M+H)+ calc. para C7H5BrCIN2: 230,93; encontrado 231,15. Tempo de retenção de HPLC: 1,62 minuto (coluna B).

Intermediário 2d

F

Cl O intermediário 2d, 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol (acima), foi preparado de acordo com o esquema a seguir: 141 141 F I F \ Etapa A Etapa B HV ' o OH zzV zz2' A) HNOs fumado, H2S04; B) POCI3/DMF, 110°C;

C) Brometo de vinilmagnésio, THF, -78°C ~ -20°C

Deve ser observado que 2-cloro-5-fluoro-3-nitro piridina, zz3', pode ser preparado pelo método no exemplo 5B da referência Marfat, A.; e Robinson, R. P. ; "Azaoxindole Derivatives" Patente U. S. 5.811.432 1998. A preparação abaixo fornece alguns detalhes que intensificam os rendimentos desta rota.

Na Etapa A, o composto zzl' (1,2 g, 0,01 mol) foi dissolvido em ácido sulfúrico (2,7 ml) em temperatura ambiente. Ácido nitrico fumado pré-misturado (1 ml) e ácido sulfúrico foram adicionados gota a gota a 5-10 °C à solução do composto zzl'. A mistura de reacção foi depois aquecida até 85 °C durante 1 hora, depois foi arrefecida até temperatura ambiente e deitada em gelo (20 g) . O precipitado sólido amarelo foi colhido através de filtração, lavado com água e seco ao ar para fornecer 1,01 g do composto zz2'.

Na Etapa B, o composto zz2' (500 mg, 3,16 mmoles) foi dissolvido em oxicloreto fosforoso (1,7 ml, 18,9 mmoles) e dimetoxietano em temperatura ambiente. A reacção foi aquecida até 110 °C durante 5 horas. O excesso de oxicloreto fosforoso foi depois removido concentrando a mistura de reacção a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel, eluído com cloro- fórmio (100 %) para fornecer 176 mg de produto zz3'.

Na Etapa C, composto zz3' (140 mg, 0,79 mmol) foi 142 dissolvido em THF (5 ml) e arrefecido até -78 °C sob uma atmosfera de nitrogénio. A esta solução foi adicionada uma solução de brometo de vinilo magnésio gota a gota (1,2 mmol, 1,0 M em éter dietilico, 1,2 ml). A mistura de reacção foi depois mantida a -20 °C durante 15 horas. A mistura de reacção foi depois extinta com cloreto de amónio saturado, e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica para fornecer 130 mg de intermediário 2d. ΧΗ RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,05 Hz) . EM m/z: (M+H)+ calc. para C7H5CIFN2: 171,10; encontrado 171,00. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna A) . INTERMEDIÁRIO 2d, 4-fluoro-7-cloro-6- azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o

Intermediário 2a, a partir de 2-Cloro-3-nitro-5-fluoro-piridina que foi preparada de acordo com o procedimento acima. Detalhes experimentais para esta preparação estão contidos em Wang. et. al. PCT WO 01/62255.ΤΗ RMN (500 MHz, CD3OD) õ 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,05 Hz). EM m/z: (M+H)+ calc. para C7H5CIFN2: 171,10; encontrado 171,00. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna A).

Intermediário 2e OMe

Cl O intermediário 2e foi preparado ou pelo Método A ou Método B, abaixo: Método A: Uma mistura de 4-bromo-7-cloro-6-azaindol (1 g) , Cul (0,65 g) e NaOMe (4 ml, 25 % em metanol) em MeOH (16 ml) foi aquecida até 110-120 °C durante 16 horas num tubo vedado. Após arrefecer até temperatura ambiente, a 143 mistura de reacção foi neutralizada com 1 N de HC1 em pH 7. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Depois a camada orgânica combinada foi seca em MgS04, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado usando cromatografia em sílica gel para dar 0,3 g de 4-metóxi-7-cloro-6-azaindol, Intermediário 2e. EM m/z: (M+H)+ calc. para C8H8CIN20: 183, 03; encontrado 183,09. Tempo de retenção de HPLC: 1,02 minuto (coluna B). Método B: Uma mistura de 4-bromo-7-cloro-6-azaindol (6 g) , CuBr (3, 7 g) e NaOMe (30 ml, 5 % em MeOH) foi aquecida até 110 °C durante 24 horas num tubo vedado. Após arrefecer até temperatura ambiente, a mistura de reacção foi adicionada a NH4CI aquoso saturado. A solução aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml) . A camada orgânica combinada foi seca em MgS04, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado usando cromatografia em sílica- gel para dar 1,8 g de 4-metóxi-7-cloro-6-azaindol, Intermediário 2e. Intermediário 2f

Br O Intermediário 2f, 7-bromo-6-azaindol foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2a, a partir de 2-Bromo-3-nitro-piridina (disponível de Aldrich, Co.). EM m/z: (M+H)+ calc. para C7H6BrN2: 197,97; encontrado 197,01.

Tempo de retenção Intermediário 2g de HPLC: 0,50 minuto (coluna A). [f Ύ ' N H Cl 0 Intermediário 2g, 7-cloro-4-azaindol foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2a, a partir de 4-Cloro-3-nitro-piridina (sal de HC1, disponível de Austin Chemical Company, Inc.) . EM m/z: (M+H) + calc. para C7H6CIN2: 144 153,02; encontrado 152,90. Tempo de retenção de HPLC: 0,45 minuto (coluna A).

Intermediário 2h

Cl

Me O Intermediário 2h, 5-cloro-7-metil-4-azaindol foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2a, a partir de 2-Cloro-4-metil-5-nitro- piridina (disponível de Aldrich, Co.). EM m/z: (M+H)+ calc. para C8HSCIN2: 167,04; encontrado 166,99. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna B) .

Intermediário 2i

F

Br O Intermediário 2i, 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2e, usando POBr3 na etapa B em vez de POCh, EM m/z: (M+H)+ calc. para C7H5BrFN2: 214,96; encontrado 214,97. Tempo de retenção de HPLC: 1,28 minuto (coluna G).

Intermediário 2j

Br Br

A uma mistura de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (10 g, 42 mmoles) em 1,4-dioxano (100 ml) foi adicionado pirazol (5,8 g, 85 mmoles). A mistura resultante foi agitada a 120 °C durante 26,5 h., e depois evaporada após arrefecer até r.t. O material bruto foi purificado através de cromatografia flash (de 0 a 5 % EtOAc/Hexanos) para dar o produto 5-Bromo-3-nitro-2-pirazol- 1-il-piridina 145 desejado . XH RMN: (CD3OD) δ 8,77 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,57 (s, 1H); LC/EM: (ES+) m/ z (M+H)+ = 269, 271, HPLC Ta = 1,223. A um balão de fundo redondo de 250 ml foi carregado 5-Bromo- 3-nitro-2-pirazol-l -il-piridina (1,02 g, 3,8 mmoles) e THF (30 ml). A mistura foi depois arrefecida até -78 °C, e adicionada uma solução de THF de brometo de vinilmagnésio (23 ml, 18,4 mmoles, 0,8 M). Após três minutos, a mistura de reacção foi aquecida até -45 °C e

deixada agitando por 1 h. A reacção foi depois extinta com cloreto de amónio, e a mistura resultante extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram evaporados a vácuo, e o resíduo purificado através de cromatografia flash de coluna (5 % EtOAc/Hexanos) para dar o composto 2 (que por HPLC continha cerca de 50 % de um produto lateral, presumivelmente 3-vinilamino do composto 1); RMN: (CDC13) δ 10,75 (s 1, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,67 (s, 1H) , 6,53 (s, 1H) ; LC/EM: (ES+) m/z (M+H) = 262, 264; HPLC Ta = 1,670.

Intermediário 2k

Cl

Br 2k A uma solução de 2-bromo-5-cloro-3-nitropiridina 5 (20 g, 84 mmoles, preparada em 2 etapas de 2-amino-5-cloropiridina como descritas no documento W09622990) em THF (300 ml) a -78 °C foi carregada uma solução de THF de brometo de vinilmagnésio (280 ml, 252 mmol, 0,9 M) . A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante uma hora, seguido extinção com cloreto de amónio aquoso (500 ml, sat. ) e extraído com EtOAc (5 x 500 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de amónio aquoso (2 x 500 ml, sat.) e água (3 x 500 ml), secos 146 (MgS04) e evaporados para dar um resíduo acastanhado. 0 material bruto foi triturado com CH2CI2, e o sólido formado filtrado para dar o composto 6 como um sólido amarelo (8,0 q, 41 %); λΕ RMN: (DEMO-cf 6) 12,30 (b s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 3,0, 1H), 6,71 (d, J = 3,0 , 1H) ; LC/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 231, 233, 235; HPLC Ta = 1, 833.

Intermediário 2m

4-fluoro-7-Bromo-6-azaindol (500 mg, 1,74 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e arrefecido até -78 °C e N-BuLi (2,5 M, 2,1 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 15 min, depois agitada a 0 °C durante 30 min. A reacção foi arrefecida novamente para -78 °C, e DMF (0,7 ml, 8,7 mmoles) foi adicionada.

Após agitar durante 30 min, foi adicionada água para extinguir a reacção. A mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em MgS04, filtrada, concentrada e submetida a cromatografia para fornecer 208 mg de intermediário 2m. LC/EM: (ES + ) m/z (M+H)+ = 164,98, Ta = 0,44 min.

Intermediário 2n

F

Uma mistura do intermediário 2m (50 mg, 0,30 mmol), carbonato de potássio (42 mg, 0,30 mmol) e isocianeto de tosilmetilo (60 mg, 0,30 mmol) em MeOH (3 ml) foi aquecida até refluxo durante cerca de 2 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi tratado com água gelada e extraído 147 com éter. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de HC1 (2 %) , água e seca em sulfato de magnésio. Após filtração e evaporação do solvente, o residuo foi purificado em silica para fornecer o composto do titulo (60 mg). LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 204, Ta = 0,77 min. Intermediário 2o

4-fluoro-7-Bromo-6-azaindol (510 mg, 2,39 mmoles) em DMF anidra (5 ml) foi tratado com cianeto de cobre (430 mg, 4,8 mmoles) a 150 °C num tubo vedador durante 1 h. Uma solução aquosa de NH40H (10 ml) foi adicionada e a reacção foi extraída com dietiléter (2 x 50 ml) e acetato de etilo (2 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas a vácuo e submetida a cromatografias em sílica gel (elui- ção de gradiente AcOEt/Hexanos 0-30 %) para fornecer o composto do título como um sólido acastanhado (255 mg, 66 %) . LC/EM: (ES +) m/z (M+H)+ = 162.

Intermediário 2p

O intermediário 2o (82 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em etanol absoluto (200 % prova, 5 ml) e tratado com cloridrato de hidroxilamina (53 mg, 0,76 mmol) e trietilamina (140 pL, 1,0 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida até 80 °C num tubo vedado durante 2 h. 0 solvente foi removido a vácuo e o resíduo de sólido amarelo pálido foi lavado com água para fornecer o composto do título. 148 148 foi levado LC/EM: (ES + ) m/z (M+H)+ = 195. Este composto para a próxima etapa sem outra purificação. Intermediário 2q

0 intermediário 2p foi dissolvido em trimetilortoformiato (1 ml) e aquecido para 85 °C num tubo vedador durante 1 h, depois foi arrefecido até ta, 0 solvente foi removido a vácuo e o residuo foi submetido a cromatografia em sílica gel (AcOEt/Hexanos, eluição de gradiente 10-60 %) para fornecer o composto do título (54 mg, LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ =205).

Intermediário 2r

F

O intermediário 2q (100 mg, 0,62 mmol, bruto) em etanol (5 ml) foi tratado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50 %, 2 ml) e a mistura de reacção foi aquecida até 110 °C durante a noite num tubo vedador. O pH foi ajustado em 2 com HC1 (6N) e um precipitado marrom foi separado por filtração. A solução foi concentrada à secura para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ =181. Este composto foi usado sem outra purificação. 149

Intermediário 2s

149 F

0 intermediário 2r (0,62 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml) e tratado com 3-aminopiridina (58,3 mg, 0,62 mmol), DEBT (185 mg, 0,62) e a base de Hunig (216 pL, 1,26 mmol) e a mistura de reacção foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Água foi adicionada e a reacção foi extraída com AcOEt (2 x 25 ml) e CHCI3 (2 x 25 ml), seca em sulfato de sódio, concentrada e submetida a cromatografia em sílica gel (AcOEt/Hexanos eluição do gradiente 0-50 %) para fornecer o composto do título como um sólido acastanhado LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ =257.

Intermediário 2s'

Br 0 intermediário 2h, 4-metóxi-7-bromo-5-azaindol foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2a, a partir de 2-metóxi-5-bromo-4-nitro- piridina (intermediário la). ΧΗ RMN (CDCI3) δ 8,52 (s,lH), 7,84 (s,lH), 7,12 (t,

1H), 6,68 (d, 1H), 3,99 (s, 3H). LC EM mostrou M+H desejado. 150

Intermediário 2t

F \ N H

Uma mistura do intermediário de aldeído 2m (150 mg, 0,91 mmol), cianeto de sódio (44 mg, 0,091 mmol) e isocianeto de tosilmetilo (177 mg, 0,91 mmol) em EtOH (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, depois filtrada e os cristais foram lavados com éter-hexano (1:1) e secos. Os cristais obtidos, e uma solução saturada de amónia em metanol seco (8 ml) foram aquecidos entre 100-110 °C durante 16 h. A mistura foi concentrada e submetida a cromatografia para fornecer 20 mg de intermediário 2. LC/EM: (ES+) m/z(m+H)+ = 203, Ta = 0,64 min.

Intermediário 3a

Procedimento Típico Para Acilação De Azaindol: Preparação de (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo, Intermediário 3a é um exemplo da Etapa B do Esquema 1, 7-Cloro-6-azaindol, Intermediário 2a (0,5 g, 3,3 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de AICI3 (2,2 g, 16,3 mmoles) em CH2CI2 (100 ml). Agitação foi continuada em ta durante 10 minutos antes de clorooxoacetato de metilo (2,0 g, 16,3 mmoles) ter sido adicionado gota a gota. A reacção foi agitada durante 8 h. A reacção foi extinta com solução gelada de NH40AC aquoso (10 %, 200 ml) . A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 100 mL) . A camada orgânica combinada foi seca em MgS04, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar um resíduo que foi carregado 151 para a próxima etapa sem outra purificação. Intermediário 2, (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo: EM m/z: (M+H)+ calc. para CioHgCIN203: 239,02; encontrado 238,97. Tempo de retenção de HPLC: 1,07 minuto (coluna A). Intermediário 3b

O intermediário 3b, (6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 3a, a partir de 6-azaindol. EM m/z: (M+H)+ calc. para Ci0H9N2O3: 205,06; encontrado 205,14. Tempo de retenção de HPLC: 0,49 minuto (coluna A).

Intermediário 3c OMe

O intermediário 3c, (7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 3a, a partir de 7- (4-metoxifenil)-4-azaindol (Intermediário 2b). EM m/z: (M+H)+ calc. para C17H15N204: 311,10; encontrado 311,04. Tempo de retenção de HPLC: 1,15 minuto (coluna A). 152

Intermediário 3d 152

0 intermediário 3d, (7-cloro-4-metóxi-6-azaindol-3- il)-oxoacetato de metilo foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 3a, a partir do Intermediário 2e, 4- metóxi-7-cloro-6-azaindol. EM m/z: (M+H)+ calc. para

Cl2H12CIN204: 283,05; encontrado 283,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,37 minuto (coluna B).

Intermediário 3e

O intermediário 3e, (7-cloro-4-fluoro-6-azaindol-3- il)-oxoacetato de metilo foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 3a a partir do Intermediário 2d, 4- fluoro-7-cloro-6-azaindol. RMN (500 MHz, CD3OD) õ 8,63 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 3,95 (s, 3H) . EM m/z: (M+H)+ calc. para CioH7CIFN203 retenção de HPLC: Intermediário 3f 257,01; encontrado 257,00. 1,26 minuto (coluna A).

Tempo de

O intermediário 3f, (7-cloro-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 3a, a partir do Intermediário 2g, 7-cloro-4-azaindol. EM m/z: (M+H)+ calc. para C-10H8CIN2O3: 239,02; 153 encontrado 238,97. Tempo de retenção de HPLC: 0,60 minuto (coluna A).

Intermediário 3g

O intermediário 3 g, (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 3a, a partir do Intermediário 2h, 5- cloro-7-metil-4-azaindol. EM m/z: (M+H)+ calc. para CHH10CIN2O3: 253,04; encontrado 252,97. Tempo de retenção de HPLC: 1,48 minuto (coluna B).

Intermediário 4a

Procedimento Típico De Hidrólise De Éster: Preparação de (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio, Intermediário 4a, é um exemplo da Etapa C do Esquema 1, (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo bruto, Intermediário 3a, e um excesso de K2C03 (2 g) foi dissolvido em MeOH (20 ml) e H20 (20 ml) . Após 8 h, a solução foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer 200 mg de (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio. EM m/z: (M+H)+ do ácido correspondente foi observado. Calc. para C9H6CIN203: 225,01; encontrado 225,05. Tempo de retenção de HPLC: 0,83 minuto (coluna A). 154

Intermediário 4b

(6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, Intermediário 4b, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 4a, a partir de (6 —azaindol—3— il)oxoacetato de metilo, Intermediário 3b. EM m/z: (M+H)+ do ácido correspondente foi observado. Cale. para C9H7N203: 191,05; Encontrado 190,99. Tempo de retenção de HPLC: 0,12 minuto (coluna A). Intermediário 4c OMe

O intermediário 4c, (7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 4a, a partir de (7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo, Intermediário 3c. EM /7?/z:(M-K+H)+ Cale. para Ci6Hi3N204: 297,07; encontrado 297,04. Tempo de retenção de HPLC: 1,00 minuto (coluna A). Intermediário 4d

Intermediário 4d, (7-cloro-4-metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 4a a partir de (7-cloro-4-metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo, Intermediário 3d. EM 155 m/z: (M+H)+ do ácido correspondente do composto 4d (M-K+H)+ calç. para CioH8CIN204: 255,02; encontrado 255,07. Tempo de retenção de HPLC: 0,74 minuto (coluna A).

Intermediário 4e

O intermediário 4e, (7-cloro-4-azaindol-3-il)- oxoacetato de potássio foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 4a, a partir de (7-cloro-4- azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo, Intermediário 3f. EM m/z: (M+H)+ do ácido correspondente do composto 4e (M-K+H)+ calc. para C9H6CIN203: 225,01; encontrado 225,27. Tempo de retenção de HPLC: 0,33 minuto (coluna A).

Intermediário 4f

O intermediário 4f, (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)- oxoacetato de potássio foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 4a, a partir de (5- cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo, Intermediário 3g. EM m/z: (M+H)+ do ácido correspondente do composto 4f (M-K+H)+ calç. para C10H8CIN2O3: 239,02; encontrado 238,94. Tempo de retenção de HPLC: 1,24 minuto (coluna B).

Intermediário 4g

156 0 intermediário 4 g, (7-bromo-6-azaindol-3-il) -oxoacetato de potássio foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 4a, a partir de (7-bromo- 6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo (preparado de acordo com o método de Intermediário 3a de 7-Bromo-6-azaindol, Intermediário 2f) . TH RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 5,45 Hz); 13C RMN (125 MHz, DMSO -d6) δ 180,5, 164, 0, 141,6, 140, 4, 132,4, 125,3, 115,5,113,0.

O intermediário 4h, (7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3- il)-oxoacetato de potássio foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 4a, a partir de (7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metilo (preparado de acordo com o método de Intermediário 3a de 7-Bromo-4-fluoro-6-azaindol, Intermediário 2i). EM m/z: (M+H)+ do ácido correspondente do composto 4 g (M-K+H)+ calc. para CgH5BrFN203: 286,95; encontrado 286,94. Tempo de retenção de HPLC: 0,94 minuto (coluna A). Intermediário 4i

Cloreto de l-etil-3-metilimidazólio (0,172 g, 1,1 mmol) foi adicionado ao cloreto de alumínio (0,560 g, 4,2 mmoles), e a mistura agitada vigorosamente. Na formação de um líquido, foi adicionado intermediário 2j, seguido por 157 clorooxoacetato de etilo (0,12 ml, 1,1 mmol). A mistura foi deixada agitar em r.t. durante 16 h após as quais clorooxoacetato adicional foi adicionado (0,12 ml, 1,1 mmol) . Seguindo esta adição, a reacção foi deixada agitar em r.t. durante mais 24 h. O balão foi arrefecido até 0 °C e água adicionada, em que foram formados precipitados. O material sólido foi filtrado, lavado com água e metanol e seco sob vácuo alto para dar o composto 3; LC/EM: (ES+) m/z (M+H) = 334, 336; Tr de HPLC = 1,390.

Intermediário 4j

A cloreto de 1-etil-3-metilimidazólio (2,54 g, 17,3 mmoles) foi adicionado cloreto de alumínio (6,91 g, 51,8 mmoles). A mistura foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante dez minutos. Ao líquido amarelo resultante foi adicionado intermediário 2k (2,0 g, 8,64 mmoles) e clorooxoacetato de etilo (2,0 ml, 17,3 mmoles), e foi agitado em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi depois adicionada em gelo/água (300 ml) para dar os precipitados que foram filtrados e lavados com água para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,98 g). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 300 ml), e os extratos evaporados a vácuo para dar uma segunda batelada do composto 8 como um sólido amarelo (439 mg, rendimento total 92 %) ; RMN: (DEMO-c/6) 14,25 (b s, 1H), 13,37 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (s, 1H); LC/EM: (ES+) m/z (M+Hf = 303, 305, 307; HPLC Ta = 1,360. 158

Intermediário 4k

Ν=^

Cloreto de 1 -etil-3-metilimidazólio (82 mg, 0,56 mmol) foi adicionado a um balão que continha intermediário 2n (56 mg, 0,28 mmol) e a mistura foi arrefecida até 0 °C. Cloreto de alumínio (336 mg, 2,52 mmoles) foi adicionado numa porção seguido por CICOCOOEt (58 pL, 0,56 mmol) e a mistura de reacção foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Água gelada foi adicionada para extinguir a reacção. A mistura de reacção foi filtrada. O sólido foi lavado com água e dietiléter e seco ao ar para fornecer o composto do título (58 mg). LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 276, Ta = 0,85 min.

Intermediário 4m

Cloreto de 1-etil-3-metilimidazólio (73 mg, 0,52 mmol) e cloreto de alumínio (198 mg, 1,56 mmol) foram agitados juntos sob nitrogénio durante 1 h. A esta solução foi adicionado intermediário 2q (54 mg, 0,26 mmol) e etiloxalilcloreto (58 pL, 0,52 mmol) e a mistura de reacção foi agitada em ta durante 18 h. A reacção foi extinta com água e a mistura foi agitada durante 15 min. O sólido foi colhido através de filtração e lavado com água e dietiléter. LC/EM (ES+) m/z (M+H)+ =276. Este composto foi usado sem outra purificação. 159

Intermediário 4n

Cloreto de l-etil-3-metilimidazólio (26 mg, 0,18 mmol) foi adicionado a um balão que continha intermediário 2t (18 mg, 0,09 mmol) e a mistura foi arrefecida até 0 °C. Cloreto de alumínio (92 mg, 0,54 mmol) foi adicionado numa porção seguido por CICOCOOEt (20|jL, 0,18 mmol) e a mistura de reacção foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Água gelada foi adicionada para extinguir a reacção. A mistura de reacção foi filtrada. O sólido foi lavado com água e dietiléter e seco ao ar para fornecer o composto D (18 mg). LC/EM: (ES+) m/z(m+H)+ = 275, Ta = 0,49 min. Intermediário 5a

Procedimento Típico Para Acoplar Derivado De Piperazina E Ácido De Azaindol: Preparação de l-benzoil-3-(R)-metil- 4-[(7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina, Intermediário 5, é um exemplo da Etapa D do Esquema 1, 7-cloro-6-azaindol 3-glioxilato de potássio, Intermediário 4a, (100 mg, 0,44 mmol), 3-(R)-metil-1-benzoilpiperazina (107 mg, 0,44 mol), 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3 H)-ona (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) e a Base de Hunig (diisopropiletilamina, 0,5 ml) foram combinados em 5 ml de DMF. A mistura foi agitada em ta durante 8 h. DMF foi removida por meio de evaporação à pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de 160

Shimadzu para dar 1 -(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(7-cloro-6-

azaindol-3-il)-oxoacetil]- piperazina (70 mg, 39 %) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C21H20CIN403: 411,12; Encontrado 411,06. Tempo de retenção de HPLC: 1,32 minuto (coluna A). Intermediário 5b

O intermediário 5b, 1 -benzoil-4-[(7-cloro-4-metóxi-6-azaindol-3-il)- oxoacetiljpiperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a a partir de (7-c!oro-4-metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio,

Intermediário 4d, e 1-benzoilpiperazina. EM m/z: (M+H)+ calc. para C21H20CIN404: 427,12; encontrado 427,12. Tempo de retenção de HPLC: 1,28 minuto (coluna A).

Intermediário 5c

O intermediário 5c, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-cloro-4-metóxi-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a a partir de (7-cloro-4-metóxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio, Intermediário 4d, e 1-benzoilpiperazina. RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,10 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,40 (s, 5H) , 3,89 (s, 3H), 3,71-3,40 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ calc. para C22H22CIN404: 441,13; encontrado 441,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,33 minuto (coluna A). 161

Intermediário 5d

0 intermediário 5d, 1 -benzoil-3-(R)-meti1-4-[(7 — cloro-4-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, a partir de (7-cloro-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio,

Intermediário 4e, e piperazina de 1 -benzoil-3-(R)-metilo. EM m/z: (M+H)+ calc. para C21H20CIN403 411,12, encontrado 411,04. Tempo de retenção de HPLC: 1,10 minuto (coluna A). Intermediário 5e

O intermediário 5e, 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(5- cloro-7-metil-4-azaindol- 3-il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, a partir de (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio, Intermediário 4f, e piperazina de l-benzoil-3-(R)-metilo. EM m/z: (M+H)+ calc. para C22H22CIN403 425,24, encontrado 425,04. Tempo de retenção de HPLC: 1,72 minuto (coluna B) .

Intermediário 5f

O Intermediário 5f, 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, a partir de sal 162 de potássio de ácido (7-bromo-6-azaindol-3-il)-oxoacético, Intermediário 4 g, e l-benzoil-3-(R)-metilpiperazina. EM m/z: (M+H)+ calc. para C2iH2oBrN403: 455, 07; encontrado 455,14. Tempo de retenção de HPLC: 1,45 minuto (coluna B). Intermediário 5g

O intermediário 5g, l-benzoil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, a partir de sal de potássio de ácido (7-bromo-6-azaindol-3-il)-oxoacético,

Intermediário 4 g, e 1-benzoilpiperazina. EM m/z: (M+H)+ calc. para C2oHi8BrN4C>3: 441, 06; encontrado 441, 07 . Tempo de retenção de HPLC: 1,43 minuto (coluna B).

Intermediário 5h

O intermediário 5h, 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a a partir de potássio (6-azaindol-3-il)oxoacetato, Intermediário 4b, e 1-benzoil-3-(R)- metilpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C21H21N403: 377,16; Encontrado 377,10. Tempo de retenção de HPLC: 0,88 minuto (coluna A). 0 163

Intermediário 5i

Adição do intermediário 2d a uma solução de tricloreto de aluminio em diclorometano agitando em temperatura ambiente seguido 30 minutos depois com oxalato de clorometilo ou cloroetilo (de acordo com o método descrito para o intermediário 3a) fornece o éster de metilo ou etilo, respectivamente. Hidrólise com KOH (como no procedimento de hidrólise padrão descrito para o intermediário 4a) fornecido (7-cloro-4-fluoro-6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio. (7-cloro-4-fluoro-6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio foi depois reagido com piperazina de 1-benzoíla na presença de DEPBT sob as condições padrão (como descrito para o intermediário 5a) para fornecer 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, intermediário 5i. ΧΗ RMN (500 MHz, CD30D) δ 8,40 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,46 (bs, 5H) , 3,80- 3,50 (m, 8H) ; LC/EM (ES + ) m/z (M+H)+ 415 observado; tempo de retenção 1,247 minuto; método de LC/EM: coluna de YMC ODS-A Cis S7 de 3,0 x 50 mm; Começo % de B = 0, Final % de B = 100, Tempo do gradiente = 2 minutos; Taxa de fluxo = 5 mL/min; comprimento de onda do detector = 220 nm. Intermediário 5j

164 l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)- oxoacetilj-piperazina, foi preparado acoplando (7-cloro-4-fluoro-6-azaindol-3- il)oxoacetato de potássio, preparado como acima descrito para o intermediário 5i, com l-benzoil-3-(R)-metilpiperazina na presença de DEPBT sob as condições padrão (como descrito para o intermediário 5a) para fornecer l-benzoil-3- (R)-metil-4-[(4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, intermediário 5j. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) õ 8, 42, 8,37 (s, s, 1H) , 8,03 (s, 1H), 7,71-7,45 (m, 5H) , 4, 72-3, 05 (m, 7H) , 1,45-1,28 (m, 3H) ; LC/EM (ES+) m/z (M+H)+ 429 observado; tempo de retenção 1,297 minuto; método de LC/EM: coluna de YMC ODS-A Cia S7 de 3,0 x 50 mm; Começo % de B = 0, Final % de B = 100, Tempo do gradiente = 2 minutos; Taxa de fluxo = 5 mL/min; comprimento de onda do detector = 220 nm.

Intermediário 5k

O intermediário 5k, l-benzoil-4-[(7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, a partir de sal de potássio de ácido ( 7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacético,

Intermediário 4a, e 1-benzoilpiperazina. EM m/z: (M+H)+ calc. para C20H18CIN403: 397,11; encontrado 396,97. Tempo de retenção de HPLC: 2,37 minutos (coluna F, tempo de gradiente = 3 min, taxa de fluxo = 4 ml/min).

Intermediário 51

165 0 intermediário 51, 1 -picolinoil-4-[(4-metóxi-7- cloro-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a a partir de (4-metóxi-7-cloro-6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, Intermediário 4d, e picolinoil-piperazina. 1R RMN (500 MHz, DEMO-cfe) õ 8,63-7, 45 (m, 7 H), 3,94 (s, 3H) , 3,82-2,50 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Cale. para C20H19CIN504: 428,11;

Encontrado 428,11. Tempo de retenção de HPLC: 1,09 minuto (coluna A).

Intermediário 5m

O intermediário 5m, (R)-l -picolinoil-3-metil-4-[(7- bromo-6-azaindol-3- il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a a partir de (7-bromo-6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, Intermediário 4 g, e (R)-3-meti1-1 -picolinoil-piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C2oHi9BrN503: 456,07; Encontrado 456,11. Tempo de retenção de HPLC: 1,12 minuto (coluna A).

Intermediário 5n

O intermediário 5n, (S)-l-picolinoil-3-metil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)- oxoacetiljpiperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a a partir de potássio (7-bromo-6-azaindol-3-il)oxoacetato, Intermediário 4 g, e (S)- 3-metil-l-picolinoil-piperazina. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,63-7,36 (m, 7H) , 5, 02-3,06 (m, 7H), 1,42-1,26 (m, 3H). 166

Intermediário 5o

0 intermediário 5o, (R)-1-picolinoi1-3-meti1-4-[(7 — bromo-4-fluoro-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a a partir de potássio (7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-il)oxoacetato, Intermediário 4h, e (R)-3-metil-l-picolinoil-piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 8,68-7, 52 (m, 6H) , 4, 94-2,69 (m, 7H), 1, 48-1,24 (mf 3H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C2oHi8BrFN503 : 474, 06 ; Encontrado 474, 23. Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna A).

Intermediário 5p

0 intermediário 5p, l-benzoil-4-[(7-cloro-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a a partir de (7-cloro-4-fluoro-4-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, Intermediário 4e, e 1 -benzoil-piperazina. ΤΗ RMN (500 MHz, CD3OD) õ 8,83 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 5,35 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 5,75 Hz), 7,47 (m, 5H) , 3, 80-3,30 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C20H18CIN4O3: 397,11; Encontrado 397,02. Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna A). 167

Intermediário 5q

0 intermediário 5q, 1-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2-(7-bromo-1 H-pirrolo [2,3-clpiridin-3-il)-etano-1,2-diona A uma solução de ácido intermediário 4j (2,4 g, 7,9 mmoles) em DMF (40 ml) foi adicionado 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT, 5,96 g, 19,9 mmoles), cloridrato de benzoilpiperazina (2,71 g, 11,9 mmoles) e N, N-diisopropiletilamina (14 ml, 80,4 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi depois adicionada em água (400 ml) e extraída com EtOAc (4 x 300 ml) . Os extratos combinados foram evaporados a vácuo para dar um resíduo acastanhado que foi triturado com MeOH para fornecer o composto do título como um sólido branco (2,8 g, 74 %); ΤΗ RMN: (DEMO-d6) 13,41 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H), 7,45 (b s, 5H), 3,80-3,35 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, 477, 479; tr de HPLC = 1,953. Intermediário 5r

O intermediário 5r foi preparado pelo procedimento usado para 5q usando monopiperazina de N-Boc. ΤΗ RMN: (CDC13) õ 8,26 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 3,71 (b s, 2H), 3,53 (b m, 6H) , 1,48 (s, 9H) ; LC/EM: (ES + ) m/z (M+H)+ = 471, 473, 475; tr de HPLC = 1,543. 168

Intermediário 6

Procedimento Típico Para Formação De N-Óxido: Preparação de 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-óxido-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, Intermediário 6, 20 mg de 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina, Intermediário 5h, (0,053 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (2 ml). 18 mg de mCPBA (0,11 mmol) foram depois adicionados à solução e a reacção foi agitada durante 12 h em ta. CH2C12 foi removido por meio de evaporação em pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar o composto mostrado acima (5,4 mg, 26 %). EM m/z: (M+H)+ Cale. para C21H21N404: 393,16; Encontrado 393,11. Tempo de retenção de HPLC: 0,90 minuto (coluna A). Intermediário 7

Preparação de 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-metil-7-azaindol-3-il)- oxoacetilj-piperazina ou 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-metil-7-azaindol-3-il)- oxoacetil]-piperazina. Um excesso de MeMgl (3M em THF, 0,21 ml, 0,63 mmol) foi adicionado numa solução de 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(6- 169 óxido-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, Intermediário 6, (25 mg, 0,064 mmol). A mistura de reacção foi agitada em ta e depois extinta com MeOH. Os solventes serem removidos sob vácuo, o resíduo foi diluído com MeOH e foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar um composto mostrado acima que foi um isómero simples mas regioquímica não foi atribuída definitivamente. (6,7 mg, 27 %). EM m/z: (M+H)+ Cale. para C22H23N4O3: 391,18; Encontrado 391,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,35 minuto (coluna B).

Intermediário 8

l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-fenil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]-pipe- razina ou 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(4- fenil-7-azaindol-3-il)-oxoacetil]pipe- razina (regioquímica não foi atribuída definitivamente) foi preparada pelo método descrito para o exemplo 7 começando com l-benzoil-3-(R)-metil-4- [(6-óxido-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina, Intermediário 6, e brometo de magnésio de fenilo (reagente de Grignard de fenila). EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H25N403: 453,19; Encontrado 454,20. Tempo de retenção de HPLC: 1,46 minuto (coluna B). Intermediário 9

170

Uma mistura de Pd (10 % em carbono, 100 mg), ácido trifluoroa- cético (1 ml) e l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina,

Intermediário 5e (1,5 g) em MeOH (50 ml) e EtOAc (50 ml) foi agitada num reator de Parr sob uma atmosfera de hidrogénio 3,16 kg/cm2 (45 psi) durante 48 horas. Após sólidos terem sido removidos por meio de filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer intermediário 9 (1 g) que foi usado sem outra purificação. EM m/z: (M+H)+ calc. para C21H21N403 391,18, encontrado 391,15. Tempo de retenção de HPLC: 1,15 minuto (coluna A), intermediários 10 e 11

Preparação do Intermediário 10, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7- carbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]- piperazina e Intermediário 11, l-benzoil-3- (R)-metil-4-[(5-cloro-7-hidroxicarbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: Uma mistura de l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5- cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)- oxoacetiljpiperazina (1,78 g) e Se02 (4,7 g) em dioxano/água (100: 1) foi re- fluxada

durante 10 horas. Arrefecendo até temperatura ambiente a mistura foi concentrada a vácuo para fornecer um resíduo. O 171 resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel com EtOAc e MeOH como solventes eluentes para fornecer intermediário 10 (350 mg) e intermediário 11 (410 mg).

Intermediário 10, l-benzoil-3-(R)-meti1-4-[(5-cloro-7- carbonil-4-azaindol-3-il)- oxoacetil]-piperazina: EM m/z : (M+H)+ calc. para C22H20CIN404: 439,12, encontrado 439,01.

Tempo de retenção de HPLC: 1,3 7 minuto (coluna A);

Intermediário 11, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7- hidroxicarbonil-4-azaindol-3-il)- oxoacetil]-piperazina: EM m/z: (M+H)+ calc. para C22H20CIN405: 455,11, encontrado 455,10. Tempo de retenção de HPLC: 1,44 minuto (coluna A). Intermediários 12 e 13

O intermediário 12, 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(7- carbonil-4-azaindol-3-il)- oxoacetil]-piperazina e

Intermediário 13, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7- hidroxicarbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina foram feitos de acordo com o mesmo procedimento de preparar os Intermediários 10 e 11, usando Intermediário 9 como um material de partida. Intermediário 12, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-carbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]- 172 piperazina: EM m/z: (M+H)+ calc. para C22H21N404: 405, 16, encontrado 405,14. Tempo de retenção de HPLC: 0,91 minuto (coluna A); Intermediário 13, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-hidroxicarbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina: EM m/z: (M+H)+ calc. para C22H21N405: 421,15, encontrado 421,09. Tempo de retenção de HPLC: 1,02 minuto (coluna A). Intermediários 14a-l - 14a-21

Os seguintes agentes de estanho e agentes de boro podem ser comprados de fontes comerciais e usados sem qualquer outro tratamento (Quadro 2).

173 Número de intermediário Estructura Empresa 14a-9 XX, Aldrich, Co. 14a-10 XX« Aldrich, Co. 14a-ll XX Lancaster 14a-12 XX- Aldrich, Co. 14a-13 tx> Aldrich, Co. 14a-14 B(OH)2 Frontier Scientific, Inc. 14a-15 ^"VN X/> Matrix Scientific 14a-16 ocr* H Frontier Scientific, Inc. 14a-l7 CyclohexyljSn χ _ [J T> N-^ ciclohexil Riedel-de Haen AG 14a-18 m2b s Lancaster 14a-19 SnBu* Ô Lancaster 14a-20 Ph3®nvS Aldrich, Co. 14a-21 Bu3Sn N^S \=J Frontier Scientific, Inc. 174

Preparação de intermediários de agente de estanho 14-1-14-65

Os seguintes agentes de estanho e boro conhecidos poderiam ser preparados de acordo com os procedimentos documentados indicados sem qualquer modificação (Quadro 3):

175

176 Número de intermediár io Estructura Referência 14-20 r"s 1 /)-SMe BU3Sn^N Nicolaou, K. C., et al WO-9967252 14-21 Bu3sn s T NHCO-O-t] Benheda, R., et al Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5701. 14-22 SnBus ò Collins, I. , et al Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4069 . 14-23 T /)~B(OH)2 N"M Fuss, R. W., et al DE-19502178 14-24 SnBua Λ ΝγΝ Cl Bunnage, M.E.et.al PCT Int. Appl. WO 0024745 Al (2000); e Sandosham,J. et. Al Tetrahedron(1994), 50(1), 275-84. 14-25 SnBua Λ F A partir de 5-iodo2-cloro-1,3 pirimidina. Fluoropirimidinas são obtidas por meio de fluoração de cloropirimidinas com CsF em N-metil-2- pirrolidinona ou DMF 2,5-63 h a 80-150 C. 0 iodo é então convertido ao reagente de litio com tBuLi e capturado com BusSnCl. Veja-se Sandosham anterior. 14-26 SnBus Λ ΝγΝ SOjMe Arukwe, J.; Benneche, T.; Undheim, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1989), (2), 255-9. 177 Número de intermediár io Estructura Referência 14-27 SnBui rS C(S)NHtBu Fruit, C.; Heterocycles (1999), 51(10), 2349-2365. 14-28 SnMe3 fS NH2 Ziener, U.; et.al. Chem.-Eur. J. (2000), 6(22), 4132-4139. - 14-29 SnBu3 c'hid Cl Turck, Um.; et.al Lab.. J. Organomet. Chem. (1991), 412(3), 301-10. Metalação de 2,6-dicloropirazina e extinção com BusSnCl. 14-30 SnBu3 ó 1 Et Ueno, K.; Sasaki, Um.; Kawano, K.; Okabe, T.; Kitazawa, N.; Takahashi, K.; Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M.; Kubota, Um. PCT Int. Appl. WO 9918077 Al (1999) . 14-31 SnMe3 ώ CN Fensome, Um.; Miller, L. L.; Ullrich, J.W.; Bender, RH.W.; Zhang, P.; Wrobel, J.E.; Zhi, L.; Jones, T.K.; Marschke, K.B.; Tegley, C.M. PCT Int. Appl. WO 0066556 Al (2000) . 14-32 SnBu3 ώ CN Maw, G.N.; Middleton, D.S. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2000016984 A2 (2000). Chem. Pharm. Buli. 178 Número de intermediár io Estructura Referência 14-33 SnBuj α Cl (1998), 46(3), 400-412. 14-34 SnBuj ώ ch2coch3 Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 AI (1999) . 14-35 SnBu3 ώ COOH Brown, Um.D.; Dickinson, RP.; Wythes, M.J. PCT Int. Appl. WO 9321178 AI (1993). 14-36 SnBua ò. CONHj Brown, Um.D.; Dickinson, R.P.; Wythes, M.J. PCT Int. Appl. WO 9321178 AI (1993). 14-37 SnBu? ώ CONHMe Zalutsky, M.R. PCT Int. Appl. WHO 0032240 A2 (2000). Brown. Um.D.; Dickinson, 14-38 SnBlfe ώ CONMes Brown, Um.D.; Dickinson, R.P.; Wythes, M.J. PCT Int. Appl. WO 9321178 AI (1993). 14-39 SnMei rS "vAc.mO II o North, P.C.; Wadman, S.N. PCT Int. Appl. WO 9408993 AI (1994) . 14-40 SnMe3 ÒvO II 0 North, P.C.; Wadman, S.N. PCT Int. Appl. WO 9408993 AI (1994). 179

180

181

182 Número de intermediár io Estructura Referência 14-56 SnBu3 Ueno, K.; Sasaki, Um.; Λ Kawano, K.; Okabe, T.; Kitazawa, N.; Takahashi, K.; rNú Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M.; Kubota, Um. PCT Int. Appl. WO 9918077 AI (1999) . 14-57 SnBu3 Calderwood, D.; Arnold, Λ L.D.; Mazdiyasni, H.; Hirst, G.; Deng, B.B. PCT Int. NHCOOtBu Appl.WO 0017202A1 (2000). 14-58 SnBu3 1 Hayashi, K.; Kito, T.; ÍJ Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. NHC(0)CH3 PCT Int. Appl. WO 9951588 AI (1999) . 14-59 SnBu3 Saji, H.; Watanabe, Um.; Me II I ' Magata, Y.; Ohmono, Y.; Kiyono, Y.; Yamada, Y.; '-' lida, Y.; Yonekura, H.; Konishi,J.;Yokoyama,Um.Chem. Pharm. Buli. (1997), 45(2), 284-290 . 183

184 Número de intermediár io Estructura Referência 14-64 SnMe* 1 Iino, Y.; Fujita, K.; ÍJ Kodaira, Um.; Hatanaka, T.; V Takehana, K.; NHAc Kobayashi,T.;Konishi,Um.;Yam amoto, T. PCT Int. Appl. WO 0102359 AI (2001). 14-65 SnBu* 1 Gros, P.; Fort, Y. Synthesis (S (1999), (5), 754-756 e Gros, ^—''OMe P.; Fort, Y.; Caubere, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1997), (20), 3071-3080.

Intermediário 14-66

SnBu*

Preparação de 2,3-dicloro-5-(tri-N-butilestanil)pirazina (Um exemplo do procedimento geral Estanho-01, abaixo): TMP-Li (2,2,6,6- tetrametilpiperidinil litio) foi preparado por adição de litio de N-butilo (1,6 M, 6,25 ml) a uma solução de 2, 2,4,4-tetrametilpiperidina (1,4 g) em THF seco (180 ml) a -78 °C. A solução foi depois deixada aquecer até 0 °C, agitada a 0 °C durante 15 minutos, depois arrefecida até -78 °C. À solução foi adicionado 2,3-dicloropirazina (1,35 g), e seguido por uma adição de cloreto de tri-N- butilestanho (3,25 g) em mais 2 horas. A reacção foi extinta com solução de cloreto de amónio aquoso. A camada orgânica foi separada, e a camda aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml) . O extrato orgânico combinado foi seco em sulfato de magnésio, filtrado e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel para

Cl Cl TMP-Li

Bu3SnCI

N

Cl Cl 185 185 d g) . fornecer 2,3-dicloro-5-(tri-N-butilestanil)pirazina Intermediário 14-67

Bu35nLi -►

Preparação de 2-(tri-N-butilestanil)-pirimidina: (Exemplo do procedimento geral Estanho-03, abaixo) lítio de tri-N-butilestanilo foi preparado a 0 °C em THF seco (20 ml) de hidreto de tri-but ilestanho (2,2 ml) e LDA (dii-sopropilamida de litio, 2M, 4,09 ml). A solução de litio de tri-N-butilestanilo foi depois arrefecida ara -78 °C e a esta foi adicionado 2-bromopirimidina (1 g) . A mistura de reacção foi depois deixada aguecer até temperatura ambiente mais de 8 horas. A reacção foi depois extinta com solução de cloreto de amónio aquoso. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel para fornecer 2-(tri-N-butilestanil)-pirimidina (190 mg).

Intermediário 14-68

Cl

SnBu->

N NH2

Bu3Sn-5nBu3 -► NH2 Pd (PPh3)4

Preparação de 2-amino-6-(tri-N-butilestanil)pirazina (Exemplo do procedimento geral Estanho-04, abaixo): A um tubo vedado, 2-amino-6- cloro-pirazina (1 g) , bis(tri-butilestanho) (3,92 ml) e paládio de tetraquis- trifenilfosfina, Pd(Ph3P)4 (100 mg) foram combinados em dioxano (10 ml) . A reacção foi aquecida até 110-120 °C durante 10 h. Após a mistura ter arrefecida até temperatura ambiente, ela foi deitada em 20 ml de água. A solução foi extraída com EtOAc (4 x 20 ml) . O extrato combinado foi 186 concentrado a vácuo para dar um resíduo que foi purificado através de cromatografia em sílica gel para render 2-amino-6-(tri-N-butilestanil)pirazina (0,5 g)

Intermediário 14-69

SnBu3 N nh2

NaH

MeSO,CI

Preparação de 2-metilsulfonilamino-5-(tri-N- butilestanil)pirazina (Exemplo de procedimento geral

Estanho-05, abaixo): NaH (60 %, 20 mg) foi adicionado numa solução de 2-amino-5-(tri-N-butilestanil)pirazina (0,2 g) em THF (30 ml) em temperatura ambiente. Após a mistura ter sido agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, a ela foi adicionado cloreto de metilsulfonilo (63 mg). A mistura de reacção foi agitada em temperatura ambiente mais de 8 horas. A reacção foi extinta com solução de cloreto de amónio aquoso. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml) . O extrato orgânico combinado foi seco em sulfato de magnésio, filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel para fornecer 2-metilsulfonilamino-5-(tri-N- butilestanil)pirazina (20 mg).

Intermediários 14-70-14-129

Os intermediários 14-70-14-129 foram preparados de acordo com os procedimentos gerais a seguir designados Estanho-01 a Estanho-05. PROCEDIMENTO GERAL ESTANHO 01:

R3SnCI

Heteroarilio ou arilo

Heteroafiío ou arilo

Setvente

Base = LDA, TMP-Li, n-BuLi, S-BuLi ou Buli; 187

Solvente = THF, éter dietílico ou DME; R - metilo ou butilo A uma solução de uma base (1,1 equivalente) selecionada de diisopropilamida de litio, litio de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo, litio de N-butilo, litio de sec-butilo ou litio de terc-butilo num solvente selecionado de tetraidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano (concentração de aproximadamente 0,05 mmol de base/ml de solvente) a -78 °C foi adicionado um substrato de arilo ou heteroarilo apropriado (1,0 equivalente) seguido por uma adição de cloreto de tri-N-butilestanho ou cloreto de trimetilestanho (1,1 equivalente) em mais 2 horas. A reacção foi extinta com solução de cloreto de amónio aquoso. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extrato orgânico combinado foi seco em sulfato de magnésio, filtrado e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel para fornecer o estanano desejado. PROCEDIMENTO GERAL ESTANHO 02:

Base RsSnCl

Heteroarilo ou arito—UQ - ’ —................Hateraarito ou arito Sftftt

Soteite LG = Br ou I;

Base = n-BuLi, S-BuLi ou Buli;

Solvente = THF, éter ou DME; R = metilo ou butilo A uma solução de uma base (1,1 equivalente) selecionada de litio de N-butilo, litio de sec-butilo ou litio de terc-butilo num solvente selecionado de tetraidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano (concentração de aproximadamente 0,05 mmol de base/ml de solvente) a -78 °C foi adicionado um substrato apropriado de brometo de arilo ou heteroarilo ou iodeto de arilo ou heteroarilo (1,0 equivalente). A mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante um periodo adequado para gerar o anião por meio de permuta de me- tal-halogéneo depois a esta foi adicionado cloreto de tri-N-butilestanho ou cloreto de trimetilestanho (1,1 equivalente). A reacção foi extinta com solução de cloreto de amónio aquoso. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extrato orgânico combinado foi seco em sulfato de magnésio, filtrado e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel para fornecer o estanano desejado. PROCEDIMENTO GERAL ESTANHO 03:

%SnU

Heteroarilo ou aricr—ΙΛ -—» Heteroarilo ou ariio'—*SilR3

Sefveste: LG = F, Cl, Br, I;

Solvente = THF, éter dietílico ou DME; R = metil ou butil Lítio de tri-N-butilestanilo ou lítio de trimetilestanilo (1,3 equivalente) foi preparado a 0 °C em solvente seco selecionado de THF, éter dietílico ou dimetoxietano (20 ml) de hidreto de tri-N-butilestanho ou hidreto de trimetilestanho, respectivamente (1,3 equivalente) e LDA (diisopropilamida de lítio, 1,3 equivalente) a uma concentração de aproximadamente 0,4 mmol de lítio/ ml de alquilestanilo de solvente. A solução de lítio de tri-N- butilestanilo ou de lítio de trimetilestanilo foi depois arrefecida até -78 °C e a esta foi adicionado um substrato apropriado de haloarilo ou haloeteroarilo (1,0 equivalente). A mistura de reacção foi depois deixada aquecer até temperatura ambiente mais de 8 horas. A reacção foi depois extinta com solução de cloreto 189 de amónio aquoso. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 20 ml) . A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel para fornecer o intermediário de estanano desejado. PROCEDIMENTO GERAL ESTANHO 04: R^Sn-SnR^

Heteroariio ou anto· -L0 .................** Heteroarilo ou arílo”8ii^

Sot/eMe: LG = F, Cl, Br, I; ou Otf;

Solvente = Dioxano ou Tolueno; R = metil ou butil A um tubo vedado, um substrato apropriado de arilo ou heteroarilo (1,0 equivalente), bis(tri-butilestanho) ou hexametildiestanho (1,0 equivalente) e paládio de tetraquis-trifenilfosfina, Pd(Ph3P)4 (1>0 mol %) foi combinado em dioxano ou tolueno (10 ml) . A reacção foi aquecida até 110- 120 °C durante 10 h. Após a mistura ter sido arrefecida até temperatura ambiente, ela foi deitada em água. A solução foi extraída com acetato de etilo e os extratos combinados foram concentrados a vácuo para dar um resíduo que foi purificado através de cromatografia em sílica gel para fornecer o produto de estanano desejado. PROCEDIMENTO GERAL ESTANHO 05: O esquema de reacção geral a seguir descreve a derivatização dos intermediários de estanano em que o estanano tem um grupo NH de anel reactivo ou grupo amino, hidróxi ou tiol exocíclico reactivo. O estanano de partida é tratado com base num solvente apropriado e depois reagido com eletrófilos adequados como haletos de alquilo, cloreto de ácido, cloreto de sulfonilo, isocianatos e outros. 190

Solvente Elecírófilo

L Λ

Asei Aromático r RsSn

N e or z

Asei Aromâfeo XH -^

Solvente Elecírófllo /

Anel I Aromático i~X I I _ Γ « R3Sr( i

Eletrófilo = R'haleto, R'C(0)C1, R'0C(O)Cl, R'R"NC0C1, R'S02C1/ R'NCO, R'NOS, R'NCNR" E = R'-, R'C(O)—, R'0(C(O)—, R'R"NC(O)—, R'S02-, RNC(O)-, R'NS(0)-, R'NCNR"

Solvente = CH2C12, THF, éter dietílico, DMF R = metilo ou butilo; X = NH, O ou S

Base = NaH, BuLi, LDA, K2C03, Et3N, DBU, DMAP, NaHMDS

Uma base apropriada selecionada de hidreto de sódio, litio de N- butilo, diisopropilamida de litio, carbonato de potássio, trietilamina, DBU, DMAP ou hexametildissilazida de sódio (1,0 equivalente) foi adicionada numa solução de um substrato de estanano apropriado (como acima descrito 1,0 equivalente) num solvente apropriado selecionado de diclorometano, THF, éter dietílico ou N,N-dimetilformamida numa temperatura entre -78 °C e temperatura ambiente. Após a mistura ter sido agitada durante um período suficiente para permitir desprotonação, tipicamente durante 5 a 30 minutos, depois a ela um eletrófilo apropriado foi adicionado como um haleto de al- quilo, cloreto de ácido, sulfonilo (1,0 equivalente). A mistura de reacção foi agitada, tipicamente em temperatura ambiente, num período de 2 a 8 horas. A reacção foi extinta com solução de cloreto de amónio aquoso. A camada orgânica foi separada, e 191 a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml) . O extrato orgânico combinado foi seco em sulfato de

magnésio, filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel para fornecer o intermediário de estanano desejado. procedimento geral estanho 06 B ySn H2, Pd OU Pt B ijSn

@-CJBr, I -► @-H

Um agente de estanano de hilido de arilo foi dissolvido em álcool apropriado, metanol ou etanol. Após um catalisador (pt ou pd) ter sido adicionado no solvente, a mistura de reacção é colocada num ambiente de hidrogénio sob pressão normal ou elevada. Após o final da reacção, o catalisador é filtrado, e, concentração da solução mãe fornece um resíduo que é usado nas outras reacções sem qualquer purificação.

Rf = tempo de retenção Número de Estructura Material de Método Identificação intermediá partida aplica rio do 14-70 SnBu3 1 N^N Λ X MbO N OM< Cl N-^N MeO^N^OMe Estanh o-04 Rf = 2,33 min (Coluna A) 1HRMN (500MHz,CDC13 ) δ 4,00 (s, 6H), 1,63 -0,85 (m, 27H) 192

193 Número de Estructura Material de Método Identificação intermediá partida aplica rio do 14-75 SnBu3 I ιί^ϊ Estanh Rf = 2,44 min (1 ? o-01 (Coluna B) H o^nh2 o^nh2 RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,89 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 1,61 0,85 (m, 27H) 14-76 SnBuj c,útS Estanh o-01 Rf = 3,41 mm (Coluna A, taxa de fluxo = 4 ml/min) ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,58 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 8,13 (d, 1H, J= 2,52 Hz) , 1,63-0,85 (m, 27H) 14-77 SnBu3 Νγ^ CL· ^ hf*¥ Cl Estanh o-Ol' Rf = 3,89 min (Coluna A, taxa de fluxo Cl = 4 ml/min) 2Η RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,63 (s, 1H), 1,61-0,85 (m, 27H) 194 Número de intermediá rio Estructura Material de partida Método aplica do Identificação 14-78 SnBu3 Λ "'/-ο, Cl O Cl Estanh o-01 Rf = 3,86 min (Coluna A, taxa de fluxo = 4 ml/min) ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,24 (s, 1H), 1,61-0,85 (m, 27H) 14-79 SnBu3 Λ Cl rS n-^hh2 Estanh o-O 4 Rf = 2,10 min (Coluna B) 1HRMN (500 MHz, CDC13) δ 7,90 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 1,58-0, 87 (m, 27H) 14-80 BusSn J X> B,V< X> Estanh o-O 4 Rf = 1,83 min (Coluna A) 14-81 / M / - M Estanh Rf = 1,84 min L> Jl o-04 (Coluna A) Bu3Sn N Br N 14-82 SnBu3 Cl 1 Estanh Rf = 1,84 min fS (Tí o-04 (Coluna A) OMe OMe snBu3 Cl 14-83 1 1 Estanh Rf = 1,90 min JTX XI o-O 4 (Coluna A) MeO N OMe MeO N OMe 195 Número de intermediá rio Estructura Material de partida Método aplica do Identificação 14-84 SnBu3 íS COOH ιΓ*ί COOH Estanh o-01 Rf = 2,23 min (Coluna A) 14-85 SnBua NEt2 Br Λ s-^ NEt2 Estanh o-04 Rf = 1,92 min (Coluna A) 14-86 SnBus 1 N^N KJ Br N^N Estanh o-03 Rf = 2,01 min (Coluna A) 14-87 SnBu3 N^S w N^S w Estanh o-01 Rf = 2,45 min (Coluna A) 14-88 SnBu3 f=\ Nys r=\ Y Estanh o-01 Rf = 2,61 min (Coluna C) N^S \=J N^S w 14-89 Bu3Sn s T SH .N £ />-SH Estanh o-01 Rf = 2,31 min (Coluna C) 14-90 SnBu* Λ ΝγΝ ú Br ιΛ ΝγΝ ò Estanh o-04 Rf = 2,71 min (Coluna D) 14-91 SnBu3 ΗΝγο V 9 HN - Y° V Estanh o-01 Rf = 2,49 min (Coluna C) 196 Número de intermediá rio Estructura Material de partida Método aplica do Identificação 14-92 SnBii3 ò ci-^V-N O iH Estanh o-01 Rf = 2,42 min (Coluna C) 14-93 SnBu3 9 N-N /=\. Nv N-N Estanh o-01 Rf = 3,49 min (Coluna C) Taxa de fluxo = 4 ml/min 14-94 $nBu3 Νγδ Cr° r=\ Nys í>° Estanh o-01 Rf = 2,46 min (Coluna C) 14-95 SnBu3 rS SnBu3 Λ nh2 Estanh o-05 Rf = 2,15 min (Coluna A) 14-96 SnBu3 Νγδ O^NH O N r-\ o^nh 0 Estanh o-01 Rf = 2,28 min (Coluna C) 14:97 SnBu3 «9 /s 9 /s Estanh o-01 Rf = 2,60 min (Coluna C) 14-98 SnBu3 N^,S r\ Nys Estanh o-01 Rf = 2,37 min (Coluna A) 197 Número de Estructura Material de Método Identificação intermediá partida aplica rio do 14-99 SnBu3 nTS T G T Estanh o-01 Rf = 2,59 min (Coluna A) 14-100 SnBu3 OC 5 Estanh o-01 Rf = 2,49 min (Coluna C) 14-101 Bu3Sn 0) r<f Estanh o-O 4 Rf = 2,41 min (Coluna A) 14-102 SnBl>3 Cl 1 Estanh Rf = 1,18 min [fS li I1 o-O 4 (Coluna E) I I 14-103 SnBu3 Cl 1 Estanh Rf = 1,92 min ρτ o-O 4 (Coluna E) Kj* 14-104 SnBu3 Cl Estanh Rf = 2,01 min fS A o-04 (Coluna E) Kf» A A kJ 14-105 SnBu3 1 Cl 1 Estanh Rf = 2,15 min I u Γ II o-O 4 (Coluna E) V N=^ 198 Número de Estructura Material de Método Identificação intermediá partida aplica rio do 14-106 SnBuj Cl 1 Estanh Rf = 1,91 min Λ r ff o-O 4 (Coluna E) T I N=( SH N^N"" “K SH 14-107 S11BU3 Br 1 Estanh Rf = 1,95 min [fS fS o-O 4 (Coluna A) V V nh2 1 nh2 14-108 SnBu3 1 Br 1 Estanh Rf = 1,93 min Λ o o-O 4 (Coluna A) T nh2 nh2 12-109 SnBL»3 Cl 1 Estanh Rf = 1,95 min fS irS o-O 1 (Coluna A) 199

200

201 Número de intermediá rio Estructura Material de partida Método aplica do Identificação 14-115 SnBiH Λ NH SnBu3 Λ nh2 Estanh o-05 Rf = 2,09 min (Coluna A) 1HRMN (500 MHz, CDC13) δ 8,12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2,03 - 0,85 (m, 27H) 14-116 SnBu* Λ ^,ΝΗ SnBu3 fS Νγ^ nh2 Estanh o-05 Rf = 2,16 min Coluna A) H RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,35 (m, 2H), 1,63-0,85 (m, 30H) 14-117 SnBu3 Λ OMe NH Br fS Ν'γί^ΟΜβ /NH Estanh o-O 4 Rf = 2,19 min (Coluna A) 14-118 SnBU3 Λ Ν'Υ?Ί3Μθ nh2 Br rS N''yXOMe nh2 Estanh o-O 4 Rf = 2,18 min (Coluna A) 202 Número de intermediá rio Estructura Material de partida Método aplica do Identificação 14-119 SnBu3 fS "/ό. nh2 Br ifS NY^ei nh2 Estanh o-O 4 Rf = 2,47 min (Coluna A) 1HRMN (500 MHz, CDC13) δ 7,85 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,16 - 0,87 (m, 27H) 14-120 SnBu3 rS N Η Br fS ^ NH Estanh o-O 4 Rf = 2,61 min (Coluna A) 14-121 SnBuj ifS NY^c, Br íS Estanh o-O 4 Rf = 2,92 min (Coluna A) 14-122 SnBu3 jÒ MeHN N Cl ò MeHN N Estanh o-O 4 Rf = 1,93 min (Coluna A) 14-123 SnBu3 Ò "K NH 0=<. O "=< NH Estanh o-O 1 Rf = 2,20 min (Coluna A) 203

204 Número de intermediá rio Estructura Material de partida Método aplica do Identificação 14-128 SnBuj A, O SnBii3 A> \r~a ^—N Estanh o-06 MHz, 8, 12 J = 7, 78 7, 46 J = 6, 84 1, 98 (m, RMN (500 CDC13) δ (d, 1H, 5.2 Hz), (s, 1H), (d, 1H, 5.2 Hz), (s, 1H), - 0, 85 27H) 14-129 SnBug Cl 1 Estanh Rf = 1,86 min Cf Cf o-01 (Coluna A) A Tabela a seguir contém novos reagentes de estanano que podem ser preparados pela metodologia acima descrita e depois poderia ser usados para preparar os compostos da fórmula I. 205

Quadro 3

Número de intermediário Estructura Referência SnBu3 Λ F a partir de 5-iodo2-cloro-1,3 pirimidina. Fluoropirimidinas são obtidas por meio de fluoração de cloropirimidinas com CsF em N- metil-2-pirrolidinona orDMF2,5-63 h at80-150D. 0 iodo é então convertido ao reagente de litio com tBuLi e capturado com Bu3SnCl. Veja-se Sandosham anterior. SnBin d- yíi h2n SnBu3 d- yíí ΜθΟ SnBu3 ¢: Cl SnBu3 'yíT F SnBu3 & Me HN 206

207

208

209

210

211

212 Número de intermediário Estructura Referência F N^NTrltyl K SnBu3 Metalação de 1-tritil-4-iodo imidazol (preparado em Takahashi, Kazuyuki; Kirk, Kennet L.; Cohen, Louis Um. Lab. Chem., Natl. Inst. Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis., Betesda, MD, USA. J. Labelled Compd. Radiopharm. (1986), 23(1), 1-8) usando tBuLi em THF at-78 e extinção com BusSnCl. Detritilato com TFA ou aq HC1 após acoplamento a núcleo de azaindol. F N^NMe SnBu3 Metalação de 1-metil-4-iodo imidazol (preparado em Takahashi, Kazuyuki; Kirk, Kennet L.; Cohen, Louis Um. Lab. Chem., Natl. Inst. Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis., Betesda, MD, USA. J. Labelled Compd. Radiopharm. (1986), 23(1), 1-8) usando tBuLi em THF at-78 e extinção com BusSnCl. Ei Borai, M. ; Moustafa, Um. H.; Anwar, M.; Abdel Hay, F.I. 0 derivado de bromo é descrito em Pol. J. Chem. (1981), 55(7-8), 1659-65 e pode ser usado para gerar o reagente de estanho via transMetalação. 213 Número de intermediário Estructura Referência F N^NH SnBuj SnBu* 1 F F 4,5 difluoromidazol preparado como em Dolensky, Bohumil;et.al, USA. J. Fluorine Chem. (2001), 107(1), 147-148. SnBu3 Dolensky, Bohumil;et.al, USA. J. FluorineChem. (2001), 107 (1), 147-148. SnBu3 "y NMe * nh2

Selecionar Procedimentos Gerais, Por Meio De Reacções De Snar, Para A Preparação De Materiais De Partida Para Agentes De Estanho a. Preparação de 2-bromo-5-substituir-pirazina, 5-bromo-2-substituído-tiazol, 2-substituir-tiazazol, 4-cloro-6-substituída-pirimidina e 5- bromo-2-substituida-pirimidina

NuH oullufila

THF ou mm ™ ROH N N» 214

NuH ouMuNa THF ou OMFouROH

HnH o» NyNa —--s*- thf o» nm ™mn

Sr

N

Ci

HuN ™ Hufsta

THF o» DMF ou HOH cr n

Sr«Y»ία

HuH ou fiuNa -!►* THFoupmpouROH 8r

ΗγΝ m A um balão, uma pirazina, pirimidina ou tiazol apropriado (1,0 equivalente) e um nucleófilo (Nu), como amina, álcool ou derivados de tio numa equivalência ou uma quantidade de excesso foi combinada num solvente como THF, DMF ou álcool, com ou sem uma adição de NaH. A reacção ou foi agitada em temperatura ambiente ou sob aquecimento durante um a três dias. Após todos os solventes terem sido removidos, o resíduo foi dividido entre NaHCU3 saturado e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e os extratos combinados foram concentrados a vácuo para dar um resíduo que foi purificado através de cromatografia em sílica gel para fornecer o produto desejado. 215

216

Material de partida Produto Condição de reacção Rf (minutos ) MS (M+H) + Cald. MS (M+H) + Obsv. Br f^N lyJ) Br SM-01 Br r^N V d N SM-01 (50 mg) , NaH (17 mg) , N- benzilpiper azine (25 mg) , DMF 5 ml) t.a. 1, 04 (coluna E) 333,0 7 332,9 9 Br r^N íy Br SM-01 Br f^N íy C k SM-01 (50 mg) , NaH (17 mg) , N, N-dietilamino-etanol ( 0,033 ml) , DMF 5 ml) t. a. 0, 72 (coluna E) 214, 0 6 273,9 7 Br Ν^γ3 Br SM-02 Br K Νγ3 Q SM-02 (2 g) Piperazina (10 g) , THF (50 ml) , t.a. 0, 89 (coluna E) 247, 9 9 247, 9 7 Br r\ Ν<γδ Br SM-02 Br Hs "V SM-0 5 (1 g) , Me2NH (2 M em THF, 100 ml), t. a. 0,65 (coluna E) 206,8 9 206,9 6 Br K Νγ/3 Br SM-02 Br r<s Ν^γ3 O^. SM-02 (1 g) , MeONa (0,5 M em MeOH, 100 ml), t.a. 1,35 (coluna E) 193,9 3 193,8 4 217

Material de partida Produto Condição de reacção Rf (minutos ) MS (M+H) + Cald. MS (M+H) + Obsv. Br Ή Ncy® Br SM-02 Br Hk Ν^γ® N. u SM-03 (50 mg) , NaH (16 mg) , imidazol (77 mg) , DMF 5 ml) t. a. 0, 89 (coluna E) 229,9 4 229,8 3 Br Hk Ν<γ® Br SM-02 Br Hk Ν^γ® 0 σ’ SM-0 2 (50 mg) , NaH (16 mg) , N- benzilpiperazi na (30 mg), DMF 5 ml) t.a. 1, 02 (coluna E) 338,0 3 337, 9 8 Br Η» Ν^γ® Br SM-02 Br N^S SM-0 2 (50 mg) , NaH (16 mg) , N, N-dietilamino-etanol ( 0,033 ml) , DMF 5 ml) t.a. SM-03 (50 0, 83 (coluna E) 279,0 2 278,9 5 Ν;γ5 Br SM-03 r% Νίγ·5 Nv u mg) , NaH (25 mg), imidazol ( 2 5 mg) , DMF 5 ml) t.a. 0,31 (coluna E) 151,9 1 152,0 3 Br SM-03 -Çs 0 σ’ SM-03 (50 mg) , NaH (25 mg) , N- benzilpiperazi na (37 mg) , DMF 5 ml) t.a. 0,66 (coluna E) 260,0 7 260,1 2 218

Material de partida Produto Condição de reacção Rf (minutos ) MS (M+H) + Cald. MS (M+H) + Obsv. r\ Sr SM-03 J SM-03 (50 mg) , NaH (25 mg) , N, N-dietilamino-etanol (0,05 ml) , DMF 5 ml) t. a. 0, 46 (coluna E) 201, 1 1 201,0 2 Jb SM-04 Cl [| N MeO^N-^ SM-04 (1 g) , MeONa (0,5M em MeOH, 13,52 ml), t.a. 0, 86 (coluna E) 145, 0 2 144, 9 9 Jb SM-04 Cl Ò HN N 1 SM-04 (1 g) , MeNH2 (2 M em THF, 100 ml), t. a. 0, 46 (coluna E) , 144, 0 3 143,9 6 Br A ΝγΝ Cl SM-05 A ΝγΝ ΟΜβ SM-05 (1 g) , MeONa (0,5 M em MeOH, 100 ml), 1 dia, t. a. 0, 91 (coluna E) 188,9 7 188,9 1 Br A ΝγΝ Cl SM-05 Br Λ ΝγΝ ΝΗΜθ SM-05 (1 g) , MeNH2 (2M em THF, 100 ml), t. a. 0, 84 (coluna E) 187, 9 9 187, 9 4 Br Λ ΝγΜ Cl SM-05 Br A ΝγΝ NMe2 SM-05 (lg), Me2NH (2M em THF, 100 ml), t. a. 1,24 (coluna E) 202,0 0 201,9 8 219 b. Preparação de 2-bromo-5,6-disubstituída-pirazina

-—,—i*. THF ou HjO ou: M*OH S «R|^ KuH ouNuNa etapa: lííh THF oa SMF ou 80H etapa dois

NRfRj Mu 8¾ CHjCIj f etapa três B%C^ etapa três Br

8r

, NRi Rg 'Nu

Etapa um A um balão, uma pirazina apropriada (1,0 equivalente) e um nucleófilo, tal como amina ou alcóxido de sódio numa quantidade em exesso foram combinados num solvente tal como água ou THF ou sem solvente. A reacção foi agitada a temperatura ambiente ou sob aquecimento durante de um a três dias. Após todos os solventes terem sido retirados, um resíduo foi colhido e utilizado nas etapas adicionais sem qualquer purificação._

Material de partida Produto Condição de reacção Rf (minutos ) MS (M+H) + Cald. MS (M+H) + Obsv. r\ Cl Cl SM-06 /=% :h. ( SM-06 (100 mg) , propilamin a (2 ml), t. a. 1,28 (coluna C) 172, 0 6 172, 0 9 r~\ c/ Cl SM-06 Λ Ή Me2N Cl SM-06 (100 mg) , Me2NH (2 M em THF, 10 ml) ou 1,21 (coluna C) 158, 0 5 158,0 7 220

Material de partida Produto Condição de reacção Rf (minutos ) MS (M+H) + Cald. MS (M+H) + Obsv. Me2NH (40 % em água, 10 ml), t. a. y< c/ Cl SM-06 n^n H IVtajN NMe2 SM-06 (100 mg), Me2NH (40 % em água, 10 ml), 10 0 °C 0, 49 (coluna C) 167, 1 3 167, 1 9 Cl C1 SM-06 nO HC1 MeHN SM-V6 (100 mg) , MeNH2 (2 M em THF, 10 ml), t. a. 0, 72 (coluna C) 144, 0 3 144, 0 7 >A c/ Cl SM-06 H-c, h2n Cl SM-06 (100 mg) , NH40H (10 ml), 100 °C 0, 41 (coluna C) 162,0 4 (M+Me OH+H) + 162, 0 6 (M+Me 0 H+H) +

Etapa dois A um balão, o derivado de pirazina bruto obtido da etapa um (1,0 equivalente) e um nucleófilo, como amina ou alcóxido de sódio numa quantidade de excesso foram combinados num solvente como água ou THF ou sem solvente. A reacção ou foi agitada em temperatura ambiente ou sob aquecimento durante um a três dias. Após os solventes terem sido removidos, um resíduo foi colhido e usado nas outras etapas sem qualquer purificação. 221

Material de partida Produto Condição de reacção Rf (minutos) MS (M+H)+ Cald. MS (M+H)+ Obsv. Ή MeHN c SM-07 ΤΝ. X HN OMe Me SM-07 (2 g), MeONa (12,5 % em peso, lOOml, 100 °C 0,28 (coluna C) 140,08 140,14 HCI h2n Cl SM-08 X H,N OMí SM-08 (2 g), MeONa (12,5 % em peso, 2 Oml), 100 °C 0,28 (coluna C) 158,13 158,09 fy Xc MeHN ** SM-07 yi m ,NH \ 1 SM-07 (2 g), MeNH2 (40 % em água, 100 ml) , 110 °C 0, 34 (coluna C) 139,10 139,13

Etapa três A um balão, o derivado de pirazina bruto obtido da etapa dois (1,0 equivalente) foi dissolvido em cloreto de metileno. Um ligeiro excesso de bromo foi depois adicionado à solução misturada. A reacção foi agitada em temperatura ambiente durante dez horas. Após os solventes terem sido removidos, um resíduo foi colhido e purificado através de cromatografia em sílica gel para fornecer o produto desejado. 222 Material Produto Condição Rf MS MS de de (minutos) (M+H)+ (M+H)+ partida reacção Cald. Obsv. O y» Br NX Xcl HN W SM-09 (5 g), bromo (1,34 1, 77 (coluna C) 249,97 250,02 SM-09 ( ml) , CH2C12 (100 ml) v< HN OMe \ SM-10 Br X HN OMe \ SM-10 (2 g), bromo (0, 72 ml) , CH2C12 (20 ml) 1, 13 (coluna C) 217,99 217,98 X HjN “·· SM-11 Br NX SM-11 (2 g), bromo (0, 72 ml) , CH2CI2 (20 ml) 0, 98 (coluna C) 203,98 203,99

Procedimento geral pirimida: da preparação de 2-alquil-5-bromo-

Sr

í —..................jE"' dloxano

A um tubo vedado, 5-bromo-2-iodopirimidina (1,0 equivalente), tri-alquilalumínio (1,5 equivalente) e 223 paládio de tetraquis-trifenilfosfina, Pd(Ph3P)4 (1,0 mol %) foram combinados em dioxano (10 ml). A reacção foi aquecida até 110-120 °C durante 10 h. Após a mistura ter sido arrefecida até temperatura ambiente, ela foi deitada em água. A solução foi extraída com acetato de etilo e os extratos combinados foram concentrados a vácuo para dar um resíduo que foi purificado através de cromatografia em sílica gel para fornecer o produto de 2-alquil-5- 223

Prep de estanano de triazina para acoplamento de Stille para preparar os exemplos da reivindicação 1, (o enxofre pode depois ser removido com Níquel de Raney para dartriazinas dessulfurizadas adicionais).

N II N

SnBu3 CISnBu3

N II N sch3 SCH3 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,0 ml, 11,81 mmoles) em 30 ml de THF foi arrefecida até -78 °C e tratada com N-butil-lítio (4,7 ml, 11,81 mmoles, 2,5M em hexano) . Após agitar 30 min a 0 °C, a reacção foi arrefecida novamente para -78 °C e 3-metiltio-l,2,4-triazina (1,0 g, 7,87 mmoles) foi adicionada. A solução resultante foi agitada a 224 -78 °C durante 30 min antes de cloreto de tributilestanho (2,1 ml, 7,87 mmoles) ser adicionado. A reacção foi mantida a -78 °C durante 1 h, depois extinta com água. O solvente de THF foi removido em evaporador rotativo e a solução restante foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em MgS04, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia para fornecer 96 mg de 3-metiltio-6-tributilestanho-l,2,4-triazina. ΤΗ RMN (300Hz, CHCI3) : 8,83 (s, 1H) ; 2,62 (s, 3H) ; 2,04 - 0,79 (m, 27H). LC/EM: (ES+) M/Z (M+H)+ = 418, TA = 2,29 min.

Intermediário 15

I níermedlárío 53' Intermediário 45- A uma mistura de 5q (50 mg, 105 pmol) e Pd(PPh3)4 (25 mg, 21 Ijmol) foram adicionados 1,4-dioxano (1 ml) e tributilestanano de vinilo (50 mg, 158 Ijmol). A mistura de reacção foi aquecida num tubo vedado a 145 °C durante 3 horas. Após arrefecer até temperatura ambiente, à mistura de reacção foi adicionado MeOH (4 ml) e depois filtrada. O filtrado foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para dar o sal de TFA do Intermediário 13a usando o método: Começo % de B = 30, Final % de B = 75, Tempo do gradiente = 20 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta de Fração: 7, 92-8,58 min. ΤΗ RMN: (CD3OD) õ 8,61 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H) , 7,31 (dd, J = 17,3, 11,3, 1H) , 6,50 (d, J = 17,3, 1H) , 5,97 (d, J = 11,3, 1H), 3,97-3,38 (b m, 8H) ; LC/EM: (ES +) m/z £1 225 £1 225 1,887. (Μ+Η)+ = 423, 425; Tr de HPLC Intermediário 14

O

A uma mistura do intermediário 5q (30 mg, 63 pmol) e Pd(PPh3)4 (20 mg, 17 pmol) foram adicionados 1,4-dioxano (1 ml) e 1-tributilestanil propina (40 mg, 122 pmol). A mistura de reacção foi aquecida num tubo vedado a 145 °C durante 2 horas. Após arrefecer até temperatura ambiente, à mistura de reacção foi adicionado MeOH (4 ml) e depois filtrada. 0 filtrado foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para dar o sal de TFA do intermediário 14 (1-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2-(4-cloro- 7-prop-l-inil-l H-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il)-etano-1,2-diona) usando o método: Começo % de B = 20, Fi- nal % de B = 80, Tempo do gradiente = 20 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta de Fração: 8, 74-9, 00 min. ΤΗ RMN: (CD3OD) δ 8,47 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H), 7,46 (b s, 5H), 3,82-3,34 (b m, 8H), 2,26 (s, 3H) ; LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 435, 437; t.r. de HPLC = 2,123. Intermediário 15

A uma solução do intermediário 5q (50 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado CuCN (30 mg, 0,335 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até 170 °C durante 30 min. Após arrefecer até temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com MeOH (15 ml), filtrada sob gravidade, e o filtrado evaporado a vácuo para fornecer um 226 resíduo acastanhado. Ao resíduo em EtOH (3 ml) em temperatura ambiente foi borbulhado gás de cloreto de hidrogénio por 10 minutos para dar uma solução amarela que foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa usando o método: Come- ço % de B = 15, Final % de B = 85, Tempo do gradiente = 15 min, Taxa de Fluxo = 40 ml/min,

Coluna: XTERRA C18 5 um 30 x 100 mm, Coleta de Fração: 10, 40-10,85 min; ΤΗ RMN: (CD3OD) 8,35 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H), 7,42 (b s, 5H), 3,95-3,41 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 440, 442; tr de HPLC = 1,820.

Intermediário 16

Preparação do intermediário 16:

Uma suspensão do intermediário 15 (6 mg, 13 pmol) numa mistura de AcOH (0,5 ml) e Ac20 (1,0 ml) a 0 °C foi carregada com nitrito de sódio (17 mg, 246 pmol). A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 30 min. e depois em temperatura ambiente durante 1 hora. Após adição de MeOH (4 ml), a mistura de reacção foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa para dar o solvato de TFA do composto do título usando o método: Começo % de B = 15, Final % de B = 80, Tempo do gradiente = 15 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta de Fração: 9,48-10,03 min. XH RMN: (DEMO-d6) 5 12,76 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J = 3,0, 1H) , 7,44 (b s, 5H) , 3,97-3, 47 (b m, sobrepondo com pico de água, 8H) ; LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 441, 443; tr HPLC = 1,530,

Ref: hidrólise da Amida: Evans, D. A.; Cárter, P. H.; Dinsmore, C. J.; Barrow, J., C.; Katz, J. L.; Kung, D. W.

Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535 e referências nela citadas. 227 PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I EXEMPLO 1

Procedimento Típico Para Acoplar Azaindol Com Reagente De Boro Aromático (Um Exemplo Do Procedimento Geral Descrito Abaixo Para Os Exemplos 2-14): Preparação de 1-benzoil- 3-(R)-meti1-4-[(7-(4-fluorofenil)-6-azaindol-3- il)-oxoacetil]-piperazina é um exemplo da Etapa E como descrito no Esquema 15. Num tubo vedado, 1- (benzoil)-3-(R)-meti1-4-[(7-cloro-6-azaindol-3-i1)- oxoacetil]piperazina, Intermediário 5a, (20 mg, 0,049 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico, Intermediário 14a-9, (8,2 mg, 0,059 mmol), Pd(Ph3P)4 (5 mg) e K2C03 (20 mg, 0,14 mmol) foram combinados em 1,5 ml de DMF e 1,5 ml de água. A reacção foi aquecida até 110-120 °C durante 10 h. Após a mistura ter arrefecida até ta, ela foi deitada em 20 ml de água. A solução foi extraída com EtOAc (4 x 20 ml) . O extrato combinado foi concentrado para dar um resíduo que foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar o composto l-benzoil-3-(R)-meti1-4-[(7-(4-fluorofenil)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina (1,8 mg, 7,9 %) . EM m/z: (M+H)+ calc. para C27H24FN403: 471,18; encontrado 471,08. Tempo de retenção de HPLC: 1,12 minuto (coluna A). EXEMPLOS 2-14

Os Exemplos 2-14 foram preparados de acordo com o método geral a seguir de uma maneira análoga à preparação do Exemplo 1.

Procedimento típico para acoplar azaindol com reagente de boro aromático: Num tubo vedado, um intermediário de 228 azaindol apropriadamente substituído (0,049 mmol), um derivado de ácido borónico apropriado (0,059 mmol), Pd(Ph3P)4 (5 mg) e K2C03 (20 mg, 0,14 mmol) foram combinados em 1,5 ml de DMF e 1,5 ml de água. A reacção foi aquecida até 110-120 °C durante 10 h. Após a mistura ter arrefecida até ta, ela foi deitada em 20 ml de água. A solução foi extraída com EtOAc (4 x 20 ml) . O extrato combinado foi concentrado a vácuo para dar um resíduo que foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer o composto desejado. EXEMPLO 2

Exemplo 2, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5g e ácido 4-clorofenil borónico, Intermediário 14a- 10, para fornecer l-benzoil-4-[(7-(4-clorofenil)-6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H24FN403: 473,14; encontrado 473,13. Tempo de retenção de HPLC: 1,43 minuto (coluna B). EXEMPLO 3

Exemplo 3, foi preparado de acordo com o método geral 229 acima descrito a partir do Intermediário 5a e ácido 3-amino-4-metilfenil borónico, Intermediário 14a-ll, para fornecer l-benzoil-3-®-metil-4-[(7-(3-amino-4- metilfenil)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H24CIN403: 482,22; encontrado 482,25. Tempo de retenção de HPLC: 1,35 minuto (coluna B). EXEMPLO 4

Exemplo 4, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5g e ácido 4-hidroxicarbonilfenil borónico, Intermediário 14a-12, para fornecer l-benzoil-4-[(7-(4-carbóxi-fenil)-6-azaindol- 3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H24CIN403: 483,17; encontrado 483,10. Tempo de retenção de HPLC: 1,00 minuto (coluna A). EXEMPLO 5

Exemplo 5, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito de 1 -benzoil-3-metil-4-[(7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina e ácido 3,4-metilenodioxifenil borónico, Intermediário 14a-13, para fornecer 1- benzoil-3-metil-4-[(7-(3,4-metilenodioxifenil)- 230 6-azaindol-3-il) - oxoacetiljpiperazina. EM m/z : (M+H) +

Cale. para C28H25N405: 497,18; encontrado 497,03. Tempo de retenção de HPLC: 1,41 minuto (coluna B). EXEMPLO 6

Exemplo 6, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5a e ácido borónico de furan-2-ilo para fornecer l-benzoil-3-®-metil-4- [ (7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N404: 443,17; encontrado 443,12. Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna A). EXEMPLO 7

Exemplo 7, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5g e ácido de furan-2-il borónico para fornecer l-benzoil-4-[(7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H21N404: 429,16; encontrado 428,98. Tempo de retenção de HPLC: 1,36 minuto (coluna A). 231 EXEMPLO 8 231

Exemplo 8, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5 g e ácido benzofuran-2-il borónico para fornecer 1 -benzoil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C28H23N4O4: 479,17; encontrado 479,09. Tempo de retenção de HPLC: 1,67 minuto (coluna B). EXEMPLO 9

Exemplo 9, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5a e ácido tien-2-il borónico para fornecer 1- (benzoil)-3-®-metil-4-[(7-(tien-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N403S: 459,15; encontrado 459,10.

Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna A). EXEMPLO 10

Exemplo 10 , foi preparado de acordo com o método geral 232 acima descrito a partir do Intermediário 5g e ácido piridin-4-il borónico para fornecer 1- (benzoil)-4-[(7-(piridin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H22N503: 440,17; encontrado 440,10. Tempo de retenção de HPLC: 0,97 minuto (coluna A). EXEMPLO 11

Exemplo 11, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5g e ácido quinolin-8-il borónico, Intermediário 14a-14, para fornecer l-benzoil-4-[(7-(quinolin-8-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetiljpiperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H22N503: 490,19; encontrado 490,09. Tempo de retenção de HPLC: 1,34 minuto (coluna B). EXEMPLO 12

OMe

Exemplo 12, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5a e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-il borónico, Intermediário 14a-4, para fornecer l-benzoil-3-®-metil-4-[(7-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H27N605: 515,20; encontrado 515,28. Tempo de retenção de HPLC: 1,17 minuto (coluna B). 233 EXEMPLO 13 Ο

MeO OMe

Exemplo 13, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-il borónico, Intermediário 14a-4, para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2,4-dimetóxi- pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina 1H RMN (500 MHz, CD30D) δ 8,71 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,48 (s, 5H) , 4,15 (s, 3H) , 4,13 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 3,64-3,34 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C29H35N606: 531,20; encontrado 531,26. Tempo de retenção de HPLC: 1,09 minuto (coluna A). EXEMPLO 14

Exemplo 14, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e ácido piridin-4-il borónico para fornecer 1- benzoil-4-[(4-metóxi-7-(piridin-4-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H24N504: 470,18; encontrado 470,32. Tempo de retenção de HPLC: 1,02 minuto (coluna A). 234 EXEMPLO 15

Procedimento típico para acoplar azaindol com reagente de estanano aromático (um exemplo do procedimento geral descrito abaixo para os exemplos 16-53):

Preparação do Exemplo 15, l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-(1,1- dimetiletilaminocarbonil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina é um exemplo da Etapa E como descrito no Esquema 15. Num tubo vedado, l-benzoil-4-[(Ιοί oro-4-metóxi-6-azaindo1-3-il)-oxoacetil]piperazina, Intermediário 5b, (20 mg), 2-(1,1- dimetiletilaminocarbonil)-5-tributilestanil-pirazina (1,2 equivalente, 27 mg.) e Pd(Ph3P)4 (1 mg) foram combinados em 1,5 ml de dioxano. A reacção foi aquecida até 110-120 °C durante 10 h. Após a mistura ter arrefecido até temperatura ambiente, ela foi deitada em 5 ml de água. A solução foi extraída com EtOAc (4x5 ml). O extrato combinado foi concentrado a vácuo para dar um resíduo que foi purificado usando um sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar o composto l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-(1,1-dimetiletilaminocarbonil)-pirazin-5- il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina (1 mg); EM m/z: (M+H)+ Cale. para C30H32N705: 570,25; encontrado 570,43. Tempo de retenção de HPLC: 1,83 minuto (coluna B). EXEMPLOS 16-54

Os exemplos 16-54 foram preparados de acordo com o procedimento geral a seguir por um método análogo ao método descrito para a preparação do Exemplo 15. 235

Procedimento Típico Para Acoplar Azaindol Com Reagente De Estanho Aromático: Num tubo vedado, um azaindol apropriado (0,049 mmol), um estanano apropriado (0,059 mmol) e Pd(Ph3P)4 (1 mg) foram combinados em 1,5 ml de dioxano. A reacção foi aquecida até 110-120 °C durante 10 h. Após a mistura ter arrefecida até ta, ela foi deitada em 5 ml de água. A solução foi extraída com EtOAc (4x5 ml). O extrato combinado foi concentrado para dar um resíduo que foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer o composto desejado. EXEMPLO 16

Exemplo 16, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5a e tributilestanano de pirimidin-5-ilo, Intermediário 14-9, para fornecer l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z : (M+H) +

Calc. para C25H23N603: 455,18; encontrado 455,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,33 minuto (coluna B). EXEMPLO 17

Exemplo 17, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5g e tributilestanano de pirimidin-5-ilo, Intermediário 14-9, 236 para fornecer l-benzoil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperaziria EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N603: 441,17; encontrado 441,07. Tempo de retenção de HPLC: 1,30 minuto (coluna B). EXEMPLO 18

Exemplo 18, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5a e tributilestanano de piridin-3-ilo, Intermediário 14a-2, para fornecer l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(piridin-3-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetiljpiperazina EM m/z : (M+H)+ Cale. para C26H24N503: 454,19; encontrado 454,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,11 minuto (coluna A). EXEMPLO 19

Exemplo 19, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5g e tributilestanano de piridin-2-ilo, Intermediário 14a-19, para fornecer l-benzoil-4-[(7-(piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H22N503: 440,17; encontrado 440,07. Tempo de retenção de HPLC: 1,40 minuto (coluna B). 237 EXEMPLO 20

Exemplo 20, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5a e tributilestanano de tiazol-2-ilo, Intermediário 14a-21, para fornecer l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3- il)oxoacetil]piperazina; EM m/z : (M+H)+ Cale. para C24H22N503S: 460,14; encontrado 460,15. Tempo de retenção de HPLC: 1,48 minuto (coluna B). EXEMPLO 21

Exemplo 21, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5g e tributilestanano de tiazol-2-ilo, Intermediário 14a-21, para fornecer l-benzoil-4-[(7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C23H2ON503S: 446,13; encontrado 446,03. Tempo de retenção de HPLC: 1,44 minuto (coluna B). 238 EXEMPLO 22

Exemplo 22, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e tributilestanano de l-metilpirazol-3-i!a, para fornecer 1 -benzoil-4-[(4-metóxi-7-(1 -metil-pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H25N604: 473,19; encontrado 473,28. Tempo de retenção de HPLC: 1,18 minuto (coluna B). EXEMPLO 23

Exemplo 23, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e Intermediário 14-9 para fornecer 1- benzoil-4-[(4-metóxi-7-(piridazin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z : (M+H) + Cale. para C25H23N604: 471,18; encontrado 471,26. Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna B). 239

Exemplo 24, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b tributilestanano de e 2-aminopirimidin-5-ilo, para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-amino-pirimidin-5-il)) -6-azaindol-3- il)-oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H24N704: 486,19: encontrado 486,24. Tempo de retenção de HPLC: 1,19 minuto (coluna A). EXEMPLO 25

Exemplo 25, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e tributilestanano de piridin-3-ilo, Intermediário 14a-2, para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(piridin-3-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetiljpiperazina; EM m/z : (M+H)+ Cale. para C26H24N504: 470,18; encontrado 470,19. Tempo de retenção de HPLC: 1,04 minuto (coluna A). 240 EXEMPLO 26 240

Exemplo 26, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e trimetilestanano de 2-aminopirazin-5-ilo, Intermediário 14-28, para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-amino- pirazin-5- il))-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H24N704: 486,19; encontrado 470,19. Tempo de retenção de HPLC: 1,13 minuto (coluna B). EXEMPLO 27

w

Exemplo 27, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e trimetilestanano de l-metilimidazol-2-ilo, Intermediário 14-5, para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(1-metil-imidazol-2-il)- 6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H25N604: 473,18; encontrado 473,27. Tempo de retenção de HPLC: 1,07 minuto (coluna B). 241 EXEMPLO 28

Exemplo 28, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e tributilestanano de 1 -metilpirrol-2-ilo, Intermediário 14a-15, para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(1-metil-pirrol-2-il)- 6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H26N504: 472,20; encontrado 470,26. Tempo de retenção de HPLC: 1,11 minuto (coluna A). EXEMPLO 29

Exemplo 29, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5i e tributilestanano de l-metilpirazol-3-ilo, para fornecer l-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(l-metil-pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H22FN603: 461,17; encontrado 461,24. Tempo de retenção de HPLC: 1,36 minuto (coluna A). 242 EXEMPLO 30

Exemplo 30, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5i e tributilestanano de piridazin-4-ilo, Intermediário 14-8, para fornecer l-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(piridazin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 9,72 (s, 1H), 9,39 (s, 1H) , 8,42 (m, 2H) , 8,22 (s, 1H) , 7,47 (s, 5H), 3,84-3,38 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H2OFN603: 459,16; encontrado 459,25. Tempo de retenção de HPLC: 1,26 minuto (coluna A). EXEMPLO 32

Exemplo 32, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e tributilestanano de pirazin-2-ilo, Intermediário 14a-l, para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N603: 471,18; encontrado 471,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,35 minuto (coluna A). 243 EXEMPLO 33 243

Exemplo 33, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5a e tributilestanano de pirazin-2-ilo, Intermediário 14a-l, para fornecer l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina; EM m/z : (M+H)+ Cale. para C25H23N603: 455,18; encontrado 455,26. Tempo de retenção de HPLC: 1,46 minuto (coluna A). EXEMPLO 34

Exemplo 34, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5g e tributilestanano de pirazin-2-ilo, Intermediário 14a-l, para fornecer l-benzoil-4-[(7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H21N603: 441,17; encontrado 441,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna A). EXEMPLO 35

\=f 244

Exemplo 35, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e tributilestanano de tiazol-2-ilo, Intermediário 14a-21, para fornecer 1-(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H22N503S: 476,14; encontrado 476,20. Tempo de retenção de HPLC: 1,25 minuto (coluna B). EXEMPLO 36

Exemplo 36, acima descrito tributilestanano para fornecer azaindol-3-il) -para C26H24N504 retenção de HPLC foi preparado de acordo com o método geral a partir do Intermediário 5b e de piridin-2-ilo, Intermediário 14a-19, l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(piridin-2-il)-6-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. : 470,18; encontrado 470,17. Tempo de : 1,04 minuto (coluna A). EXEMPLO 37

\=I

Exemplo 37, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5j e tributilestanano de tiazol-2-ilo, Intermediário 14a-21, para fornecer l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fluoro-7-(tiazol-2-il)-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H21FN503S: 478,13; encontrado 478,13, 245

Tempo de retenção de HPLC: 1,34 minuto (coluna A). EXEMPLO 38

Exemplo 38, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5i e tributilestanano de pirazol-3-ilo, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C23H2OFN603: 447,16; encontrado 447,15. Tempo de retenção de HPLC: 1,26 minuto (coluna A). EXEMPLO 39

Exemplo 39, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e tributilestanano de pirazol-3-ilo, para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H23N604: 459,18; encontrado 459,21 . Tempo de retenção de HPLC: 1,11 minuto (coluna A). 246 EXEMPLO 40

Exemplo 40, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e tributilestanano de pirimidin-5-ilo, Intermediário 14-9, para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina EM m/z : (M+H)+ Cale. para C25H23N604: 471,18; encontrado 471,20. Tempo de retenção de HPLC: 1,61 minuto (coluna A). EXEMPLO 41

Exemplo 41, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5j e tributilestanano de pirimidin-5-ilo, Intermediário 14-9, para fornecer l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fluoro-7-(pirimidin-5- il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 9,26 (m, 3H), 8,39 (m, 2H), 7,56 (m, 5H), 4,72-3,12 (m, 7H), 1,40-0,91 (m, 3H). EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H22FN603: 473,17; encontrado 473,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,34 minuto (coluna A). 247 EXEMPLO 42 247

Exemplo 42, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5i e tributilestanano de pirimidin-5-ilo, Intermediário 14-9, para fornecer l-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H2OFN603: 459,16; encontrado 459,14. Tempo de retenção de HPLC: 1,28 minuto (coluna A). EXEMPLO 43

OMe

Exemplo 43, (R)-1 -(benzoil)-3-metil-4-[(7-(2,4-dimetóxi-pirimidin- 5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H27N605: 515,20; encontrado 515,28. Tempo de retenção de HPLC: 1,17 minuto (coluna B). 248 EXEMPLO 44

Exemplo 44, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5a e tributilestanano de 2,3-dicloropirazin-5-ilo, Intermediário 14-66, para fornecer l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2,3- dicloro- pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina; EM m/z:(M+Na)+ Cale. para C25H2OCl2NaN603: 545,09; encontrado 545,29. Tempo de retenção de HPLC: 1,87 minuto (coluna B). EXEMPLO 45

Exemplo 45, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e tributilestanano de 2-etoxitiazol-5-ilo, Intermediário 14-71, para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-etóxi-tiazol-5—il)—6— azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H26N505S: 520,17; encontrado 520,24. Tempo de retenção de HPLC: 1,32 minuto (coluna A). 249 EXEMPLO 46

Exemplo 46, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e estanano de 2-amino-pirazin-6-il estanano, Intermediário 14-68, para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-amino- pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H24N704: 486,19; encontrado 486,31. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna B). EXEMPLO 47

Exemplo 47, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e 2-metilsulfonilamino-5-(tri-N- butilestanil)pirazina,

Intermediário 14-69, para fornecer l-benzoil-4-[( 7-(2-metilsulfonilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H26N706S: 564,17; encontrado 564,21. Tempo de retenção de HPLC: 1,24 minuto (coluna A). 250 EXEMPLO 48

Exemplo 48, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e tributilestanano de 2,4-dimetóxi-l, 3,5- triazin-6-ilo,

Intermediário 14-70, para fornecer l-benzoil-4-[(7-(2,4-dimetóxi- 1,3,5-triazin-6-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H26N706: 532,19; encontrado 532,12. Tempo de retenção de HPLC: 1,28 minuto (coluna A). EXEMPLO 49

Exemplo 49, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5b e tributilestanano de pirimidin-2-ilo, Intermediário 14-67, para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(pirimidin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N604: 471,18; encontrado 471,29. Tempo de retenção de HPLC: 1,21 minuto (coluna A). 251EXEMPLO 50

w

Exemplo 50, foi preparado de 1-(piridin-2-il)-4-[(4-metóxi-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina e tributilestanano de tiazol-2-ilo, Intermediário 14a-21, de acordo com o método geral acima para fornecer 1- (piridin-2-il)-4-[(4-metóxi-7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H25N604S: 477,13; encontrado 477,22. Tempo de retenção de HPLC: 0,98 minuto (coluna A). EXEMPLO 51

Exemplo 51, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5d e tributilestanano de pirimidin-5-ilo, Intermediário 14-9, para fornecer l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-4- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N603: 455,18; encontrado 455,16. Tempo de retenção de HPLC: 0,98 minuto (coluna A). 252 EXEMPLO 52 252 Ο

Exemplo 52, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5d e tributilestanano de pirimidin-2-ilo, Intermediário 14a-l, para fornecer l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirazin-2-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N603: 455,18; encontrado 455,16. Tempo de retenção de HPLC: 1,09 minuto (coluna A). EXEMPLO 53

O

\=/

Exemplo 53, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5d e tributilestanano de tiazol-2-ilo, Intermediário 14a-21, para fornecer l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(tiazol-2-il)-4-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H22N503S: 460,14; encontrado 460,26. Tempo de retenção de HPLC: 1,02 minuto (coluna A). 253 EXEMPLO 54 253 Ο

Ο

Exemplo 54, foi preparado de acordo com o método geral acima descrito a partir do Intermediário 5d e tributilestanano de 2-etoxitiazol-5-ilo, Intermediário 14-71, para fornecer l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-etóxi-tiazol-5-il)- 4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H26N504S: 504,17; encontrado 4504,18. Tempo de retenção de HPLC: 1,26 minuto (coluna A). EXEMPLO 55

O

conh2 O composto do Exemplo 15, l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-(1,1- dimetiletilaminocarbonil)-pirazin-5-il)r6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina (20 mg) foi dissolvido em 1 gota de ácido sulfúrico concentrado. Após 30 minutos, a mistura foi diluída com 2 ml de metanol. A solução resultante foi injetada num Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu e a purificação de HPLC forneceram o composto do Exemplo 55, l-benzoil-4- [(4-metóxi-7-(2-aminocarbonil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetiljpiperazina (1 mg); EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H24N705: 514,78; 254 encontrado 514,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,44 minuto (coluna B) . EXEMPLO 56

Um excesso de NH4CI (27mg) foi adicionado numa solução de 1 - (benzoil)-3-(R)-metil-4-[(6-ciano-7-azaindol-3-il)- oxoacetil] piperazina (20 mg) e NaN3 (16 mg) em DMF. A reacção foi aquecida até refluxo durante 12 h. Após esfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar l-benzoil-3-(R)-metil-4-[ (6-(tetrazol-l-il)-7-azaindol-3-il)- oxoacetil]-piperazina (6,3mg). EM m/z : (M+H)+ Cale. para C22H21N803: 445, 17; Encontrado 3445,16. Tempo de retenção de HPLC: 1,42 minuto (coluna B); Coluna B: PHX-LUNA C18 4,6 x 30 mm. EXEMPLO 57

Preparação de l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7- (metoximetilamino)carbonil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: Uma mistura de Intermediário 13 (267 mg), cloreto de hidrogénio de N.O-dimetilhidroxilamina (248 mg), tetrabrometo de carbono (844 mg), piridina (202 mg) e trifenilfosfina (668 mg) em diclorometano (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. Após solvente ter sido removido sob vácuo, o resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel para render 255 1- (benzoil)-3-(R)-meti1-4-[(7-(metoximetilamino)carbonil)-4-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina (56 mg); EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H26N505: 464,19; encontrado 464,25. Tempo de retenção de HPLC: 1,02 minuto (coluna A). EXEMPLO 58 0, yno O^N Exemplo 58 foi preparado de acordo com o mesmo procedimento usado na preparação do Exemplo 57 com a exceção de usar o Intermediário 11 como um material de partida em vez do Intermediário 13. 0 procedimento fornecido 1 -benzoil-3-(R)-meti1-4-[(5-cloro-(7- (metoximetila- mino)carbonil)-4-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H25CIN505: 498,15; encontrado 498,12. Tempo de retenção de HPLC: 1,39 minuto (coluna A).

Procedimento EXEMPLO 59 Geral A Para Preparar C0-NR1R2 de COOH o ,0 ,N"\ O''' n"" ° H Preparação de l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7- (metilamino) carbonil)-4-azaindol-3-il)- oxoacetiljpiperazina: Uma mistura de Intermediário 11 (25 mg), metilamina (2M em THF, 0,08 ml), EDC (26 mg), HOBT (11,2 mg) e diisopropiletilamina (43 mg) em tetraidrofurano (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. Após O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo 256 foi purificado usando cromatografia em silica gel para render l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7- (metilamino)carbonil)-4-azaindol-3- il)- oxoacetil]piperazina (13,6 mg); EM m/z: (M+H)+ Cale. para C23H23CIN504: 468,14; encontrado 468,03. Tempo de retenção de HPLC: 1,33 minuto (coluna A).

Este procedimento geral A é aplicado para preparar os exemplos 94 e 135: EXEMPLO 94

Exemplo 94, 1 -benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-metilamino- carbonil- furan-5-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil] piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) δ 8,37 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,48-7,26 (m, 7H), 4,08 (s, 3H), 3,83- 3,44 (m, 8H) , 2,96 (s, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C29H26N506: 516,19; encontrado 516,14. Tempo de retenção de HPLC: 1,35 minuto (coluna A). EXEMPLO 135

p3c

Exemplo 135, (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(4- trifluorometil- benzilamino)carbonil-4-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para 257 C30H27F3N504: 578,20; encontrado 578,39. Tempo de retenção de HPLC: 1,47 minuto (coluna G).

Procedimento Geral B Para Preparar CO-NRlR.2 De COOH

Preparação do Exemplo 136, (R)-l-benzoil-3-metil-4-[ (7-(4- metiltiazol-2-il)aminocarbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: A uma solução de (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-hidroxilcarbonil-4- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina (146 mg) em DMF (5 ml) em temperatura ambiente foi adicionada pentafluorofenilo (70,3 mg) seguido por EDC (73,23 mg). A mistura de reacção foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. O produto bruto foi diluído com cloreto de metileno e lavado com água, 0,1 N dee HC1 e salmoura. A fase orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada. O éster de pentafluorofenilo foi usado na reacção a seguir sem outra purificação. A uma solução agitada de 4-metil-2-amino-tiazol (39,6 mg) e a base de Hunig (49,4 mg) em DMF (5 ml) em temperatura ambiente foi adicionada uma solução de éster de pentafluorofenilo (1/3 do produto obtido na etapa anterior descrita acima) em DMF (2 ml) . A mistura de reacção foi 258 agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. 0 produto bruto foi diluido com cloreto de metileno e lavado com Na2C03 (sat.) e salmoura. A fase orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar (R)-l -benzoil-3-metil-4-[(7-(4-metiltiazol-2-il)aminocarbonil-4- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina (3,6 mg). EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H25N604S: 517,17; encontrado 517,41. Tempo de retenção de HPLC: 1,25 minuto (coluna A).

Este procedimento geral B é aplicado para preparar o exemplo 137:

ExemplO 137

Exemplo 137, il)aminocar- bonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N604S: 503,15; encontrado 503,29. Tempo de retenção de HPLC: 1,33 minuto (coluna A) . EXEMPLO 60

w

Preparação de l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-(imidazol-2-il)- 4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: Uma mistura de Intermediário 10 (34 mg), glioxal (40 % em água, 0,2 ml) e acetato de amónia (139 mg) em metanol foi 259 aquecida até refluxo durante 10 horas. Após esfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer l-benzoil-3- (R) -metil-4-[(5-cloro-7-(imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina (1,8 mg); EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H22CIN603: 477,14; encontrado 477,13. Tempo de retenção de HPLC: 1,17 minuto (coluna A). EXEMPLO 61

Exemplo 61 foi preparado de acordo com o mesmo procedimento usado para preparar o Exemplo 60 com a exceção de usar metilglioxal como um material de partida em vez de glioxal para fornecer 1- benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-(4-metil-imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il) - oxoacetiljpiperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H24CIN603: 491,16; encontrado 491,13. Tempo de retenção de HPLC: 1,26 minuto (coluna A). EXEMPLO 62

Exemplo 62 foi preparado de acordo com o mesmo procedimento usado para preparar o Exemplo 60 com a exceção de usar dimetilglioxal como um material de partida em vez de glioxal para fornecer 1- benzoil-3-(R)-metil-4-[(5- 260 cloro-7-(4,5-dimetil-imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina; EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H26CIN603: 505,18; encontrado 505,10. Tempo de retenção de HPLC: 1,24 minuto (coluna A). EXEMPLO 63

Preparação de 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-(oxazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: Uma mistura de Intermediário 10 (27,6 mg), isocianeto de tosilmetilo (12,3 mg) e K2C03 (8,7 mg) em MeOH foi aquecida até refluxo durante 10 horas. Após esfriar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer 1-(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(5- cloro-7-(oxazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetii]piperazina (17,7 mg); EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H21CIN504: 478,13; encontrado 478,03. Tempo de retenção de HPLC: 1,48 minuto (coluna A). EXEMPLO 64 ETAPA 1: [(7-(2-

Preparaçao de 1-64, 1-benzoil-3-(R)-metil-4- propinil)carbonil-4-azaindol-3-il)- 261 oxoacetil]piperazina: Propinil-lítio (21 mg) foi adicionado a uma solução do Exemplo 52 (41 mg) em tetraidrofurano (5 ml) a -78 °C. A reacção foi extinta com metanol a -25 °C em 2 horas. Após solventes serem removidos sob vácuo, o resíduo foi carregado para outras reacções sem qualquer purificação. 1-64, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2- propinil)carbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H22CIN404: 477, 13; encontrado 477,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,46 minuto (coluna A). ETAPA 2: Preparação do Exemplo 64:

Exemplo 64

Preparação do Exemplo 64, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7- (3-metil-pirazol-5-il)-4-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina: Uma mistura de I- 64 (produto bruto da Etapa 1) e hidrazina (0,22 ml) em EtOAc (2 ml) e água (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Depois os solventes foram removidos sob vácuo, e o resíduo foi purificado usando Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar 1- benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-(3-metil-pirazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil jpiperazina (9 mg); EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H24CIN603: 491,16; encontrado 491,19. Tempo de retenção de HPLC: 1,42 minuto (coluna A). EXEMPLOS 65-67 O procedimento para a preparação dos Exemplos 65-67 é igual ao previamente descrito para a preparação do Intermediário 5a e é como segue: 7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3-glioxilato de potássio, Intermediário 4c (147 262 mg, 0,44 mmol), um derivado de 1-benzoilpiperazina apropriado (0,44 mmol), 3- (dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) e a Base de Hunig (0,5 ml) foram combinados em 5 ml de DMF. A mistura foi agitada em ta durante 8 h. DMF foi removido por meio de evaporação em pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para dar o derivado de 1- benzoil-4-[(7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina correspondente. EXEMPLO 65

Exemplo 19, 1-(benzoil)-4-[(7-(4-metóxi)-4-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina, foi preparado de 7-(4 metoxifenil)-4-azaindol-3-glioxilato de potássio e 1-(benzoil)piperazina de acordo com o procedimento geral acima. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H25N404: 469,19; encontrado 469,16. Tempo de retenção de HPLC: 1,26 minuto (coluna A). EXEMPLO 66

Exemplo 66, l-benzoil-3-(S)-metil-4-[(7-(4-metóxi)-4-azaindol-3- il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado de 7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3- glioxilato de potássio e a 1-(benzoil)-3-metilpiperazina correspondente de acordo com o procedimento geral acima. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C28H27N404: 483,20; encontrado 483,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,30 minuto (coluna A). 263 EXEMPLO 67

Exemplo 67, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(4- metoxifenil)-4- azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina, foi preparado de 7-(4-metoxifenil)-4- azaindol-3-glioxilato de potássio e a l-benzoil-3-metilpiperazina correspondente de acordo com o procedimento geral acima. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C28H27N404: 483,20; encontrado 483,16. Tempo de retenção de HPLC: 1,28 minuto (coluna A). EXEMPLOS 68-79 e 81

Exemplos 68-79 e 81 foram preparados de acordo com o mesmo método geral como descritos previamente para os Exemplos 16-54. EXEMPLO 68

Exemplo 68, foi preparado do Intermediário 5b e do 2,4- dimetoxipirimidin-6-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2,6-dimetóxi-pirimidin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CDC13) õ 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (m, 5H), 4,11 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,00-3,40 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H27N606: 531,20; encontrado 531,24.

Tempo de retenção de HPLC: 1,54 minuto (coluna A). 264 EXEMPLO 69

Exemplo 69, foi preparado do Intermediário 5b e 6-metoxipiridin-3-il estanano para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(6-metóxi-piridin-3-il)-6- azaindol-3-il)- oxoacetil; ]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 8,69 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8, 11 (m, 2H ), 7, 49 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J = 8,65 Hz), 4,16 (s, 3H), 4, 06 (s, 3H), 4,00-3,40 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H26N505: 500,09; encontrado 500,20. Tempo de retenção de HPLC: 1,11 minuto (coluna A). EXEMPLO 70

Exemplo 70, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-dietilamino- tiazol-4-il estanano para fornecer 1-benzoil-4- [ (4-metóxi-7-(2-dietilamino- tiazol-4-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 8,47 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 4,08 (s, 3H) , 3,64 (m, 12H), 1,35 (m, 6H). EM m/z: (M+H)+ Cale. para C28H31N604S: 547,21; encontrado 547,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,35 minuto (coluna A). 265 EXEMPLO 71

Exemplo 71, foi preparado do Intermediário 5b e do tiazol-5-il estanano para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(tioazol-5-il)-6-azaindol-3-il) - oxoacetil]piperazina. 1H RMN (50 0 MHz, DEMO-d6) õ 9,19 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H22N504S: 476,14; encontrado 476,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,13 minuto (coluna A). EXEMPLO 72

Exemplo 72, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-dimetilamino- pirazin-5-il estanano para fornecer 1-(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(2- dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H28N704: 514,22; encontrado 514,29. Tempo de retenção de HPLC: 1,27 minuto (coluna A). 266 EXEMPLO 73 266

Exemplo 73, foi preparado do Intermediário 5b e do furan-2-il estanano para fornecer 1-(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N405: 459,17; encontrado 459,25. Tempo de retenção de HPLC: 1,15 minuto (coluna A). EXEMPLO 74

w

Exemplo 74, foi preparado do Intermediário 5b e do oxazol-2-il estanano para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(oxazol-2-il)-6-azaindol-3-il) - oxoacetilpiperazina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9, 19 (s, 1H), 8,64 (s, TH), 8,34 (s, 1H) , 8, 11 (s, 1H), 7, 46 (m, 5H), 4,00 (s, 3H) , 3,55 (m, 8H) . EM m/ z : (M+H)+ Cale. para C24H22N505 : 460,16; encontrado 460,23. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna A). EXEMPLO 75

Exemplo 75 , foi preparado do Intermediário 5b e do 6- 267 aminopiridin- 2-il estanano para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-aminopiridin-6-il)-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H25N604:

Tempo de retenção de HPLC: 1,15 485,19; encontrado 485,24 minuto (coluna A). EXEMPLO 76

Exemplo 76, foi preparado do Intermediário 5b e do 6-metilpiridin-2- il estanano para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-metil-piridin-6-il)-6- azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H26N504: 484,20; encontrado 484,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,24 minuto (coluna A). EXEMPLO 77

Exemplo 77, foi preparado do Intermediário 5b e do 6-metoxipiridin- 2-il estanano para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-metóxi-piridin-6-il)-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H26N505: 500,19; encontrado 500,23. Tempo de retenção de HPLC: 1,26 minuto (coluna A). 268 EXEMPLO 78 268 Ο

NH

Exemplo 78, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-acetilamino- tiazol-5-ilo estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-acetilamino-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H25N605S: 533,16; encontrado 533,18. Tempo de retenção de HPLC: 1,21 minuto (coluna A). EXEMPLO 79

O

Exemplo 79, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-etilamino- pirazin-5-ilo para fornecer l-benzoil-4-[(4- 6-azaindol-3-il) metóxi-7-(2-etilamino-pirazin-5-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H28N704: 514,22; encontrado 514,18. Tempo de retenção de HPLC: 1,31 minuto (coluna A). 269 EXEMPLO 88

Exemplo 88, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-etil-tiazol-5-ilo para fornecer 1 -benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-etil-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H26N504S: 504,17; encontrado 514,32. Tempo de retenção de HPLC: 1,50 minuto (coluna A). EXEMPLO 89

Exemplo 89, foi preparado do Intermediário 5k e do estanano de 2- isobutil-tiazol-5-ilo para fornecer 1-benzoil-4-[(7-(2-isobutil-tiazol-5-il)-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H28N503S: 502,19; encontrado 502,26. Tempo de retenção de HPLC: 1,56 minuto (coluna E). 270 EXEMPLO 90

Exemplo 90, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-isobutil-tiazol- 5-ilo para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-isobutil-tiazol-5-il)-6-azaindol- 3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C28H30N504S: 532,20; encontrado 532,27. Tempo de retenção de HPLC: 1,57 minuto (coluna E). EXEMPLO 91

Exemplo 91, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-(2-butil)-tiazol- 5-ilo para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-(2-butil)-tiazol-5-il)-6-azaindol- 3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C28H30N504S: 532,20; encontrado 532,27. Tempo de retenção de HPLC: 1,57 minuto (coluna E). 271 EXEMPLO 92

Exemplo 92, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-(tiazol-2-il)- tiazol-5-ilo para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-(tiazol-2-il)-tiazol-5-il)-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H23N604S2: 559,12; encontrado 559,18. Tempo de retenção de HPLC: 1,55 minuto (coluna E). EXEMPLO 93

Exemplo 93, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-metiltio-tiazol- 5-ilo para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-metiltio-tiazol-5-il)-6-azaindol- 3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H24N504S2: 522,13; encontrado 522,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,45 minuto (coluna E). 272 EXEMPLO 95

Exemplo 95, foi preparado do Intermediário 5i e de pirazin-2-il estanano para fornecer l-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CDC13) õ 9,89 (s, 1H) , 8, 70-8,34 (m, 4H) , 7,46 (m, 5H), 3,80-3,50 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H2OFN603: 459,16; encontrado 459,33. Tempo de retenção de HPLC: 1,46 minuto (coluna G). EXEMPLO 100

Exemplo 100, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-metilamino- 3-metóxi-pirazin-5-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2- metilamino-3-metóxi-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) δ 8,65 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (m, 5H) , 4,21 (s, 3H), 4,12 (s, 3H) , 3,89-3,32 (m, 8H) , 3,06 (s, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H28N705: 530,22; encontrado 530,19. Tempo de retenção de HPLC: 1,31 minuto (coluna A). 273 EXEMPLO 101

Exemplo 101, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-amino-3- metóxi-pirazin-5-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-amino- 3-metóxi-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 8,67 (s, 1H), 8,34 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,48

(m,5H), 4,22 (s, 3H) , 4,12 (s, 3H) , 3, 92-3,32 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H26N705: 516,20; encontrado 516,23. Tempo de retenção de HPLC: 1,27 minuto (coluna A). EXEMPLO 102

Exemplo 102, foi preparado do Intermediário 51 e do estanano de pirazin-2-il estanano para fornecer 1-picolinoil-4-[(4-metóxi-7-(pirazin-2-il)-6- azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 9,59 (s, 1H), 8,79-7,51 (m, 8H) , 4,13 (s, 3H), 3,95 -3,34 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H22N704: 472,17; encontrado 472,25. Tempo de retenção de HPLC: 1,15 minuto (coluna A). 274 EXEMPLO 103

Exemplo 103, foi preparado do Intermediário 51 e do estanano de 2- dimetilamino-pirazin-5-il estanano para fornecer l-picolinoil-4-[(4-metóxi-7- (2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H27N804: 515,22; encontrado 515,16. Tempo de retenção de HPLC: 1,29 minuto (coluna A). EXEMPLO 104

Exemplo 104, foi preparado do Intermediário 5b e do 6-aza- benzofuran-2-il estanano para fornecer l-benzoil-4- [(4-metóxi-7-(6-aza- benzofuran-2-il] )-6-azaindol-3- -il)- oxoacetil]piperazina. 1H RMN (50 0 MHz, CDC13) δ 8,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,36 (S , 1H), 8,30 (s, 1H), 8,02 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H, J = 8,55 Hz) , 7,41 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 4, 12 (s, 3H), 3,87-3,38 (m, 8H) . EM m/z : (M+H)+ Cale. para C28H24N505: 510,18; encontrado 510,33. Tempo de retenção de HPLC: 1,33 minuto (coluna A). 275 EXEMPLO 105

Exemplo 105, foi preparado do Intermediário 5m e do estanano de 2-dimetilamino-pirazin-5-il estanano para fornecer (R)-l-picolinoil-3-metil-4- [(7-(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H27N803: 499,22; encontrado 499,27. Tempo de retenção de HPLC: 1,17 minuto (coluna A). EXEMPLO 106

Exemplo 106, foi preparado do Intermediário 5n e do estanano de 2- dimetilamino-pirazin-5-il estanano para fornecer (S)-l-picolinoil-3-metil-4-[(7- (2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) 8 9,08-7, 49 (m, 9H) , 5,00-3,15 (m, 13H), 1, 44-1,27 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H27N803: 499,22; encontrado 499,27. Tempo de retenção de HPLC: 1,19 minuto (coluna A). 276

Exemplo 109, foi preparado do Intermediário 5m e do estanano de tiazol-5-il estanano para fornecer (R)-1-picolinoi1-3-meti1-4-[(7-(tiazol-5-il)-6- azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 9,42-7,49 (m, 9H) , 4,98-3,14 (m, 7H) , 1,43-1,26 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C23H21N603S: 461,14; encontrado 461,28.

Tempo de retenção de HPLC: 1,11 minuto (coluna A).

Exemplo 110, foi preparado do Intermediário 5n e do estanano de tiazol-5-il estanano para fornecer (S)—1 — picolinoi1-3-meti1-4-[(7-(tiazol-5-il)-6- azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 9,44-7,48 (m, 9H) , 4,98-3,15 (m, 7H) , 1,43-1,26 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C23H21N603S: 461,14; encontrado 461,27.

Tempo de retenção de HPLC: 1,13 minuto (coluna A) . EXEMPLO 111

277

Exemplo 111, foi preparado do Intermediário 5f e do estanano de 2- amino-pirazin-6-il estanano para fornecer (R)-1-benzoi1-3-meti1-4-[(7-(2- amino-pirazin-6-il)-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 8,68-7, 45 (m, 10H), 4,89-3,13 (m, 7H) , 1,39-0,99 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H24N703: 470,19; encontrado 470,31. Tempo de retenção de HPLC: 1,30 minuto (coluna A). EXEMPLO 112

Exemplo 112, foi preparado do Intermediário 5f e do estanano de 2- amino-piridin-6-il estanano para fornecer (R)-1-benzoi1-3-meti1-4-[(7-(2- amino-piridin-6-il)-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 8,65-6, 89 (m, 11H), 4,90-3,12 (m, 7H) , 1,39-0,99 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H25N603: 469,20; encontrado 469,32. Tempo de retenção de HPLC: 1,26 minuto (coluna A). EXEMPLO 113

Exemplo 113, foi preparado do Intermediário 5f e do estanano de 2- amino-piridin-5-il estanano para fornecer (R)-1-benzoi1-3-meti1-4-[(7-(2- amino-piridin-5-il)-6- 278 azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 8,75-7,19 (m, 11H), 4,91-3,12 (m, 7H) , 1,38-1,25 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H25N603: 469,20; encontrado 469,34. Tempo de retenção de HPLC: 1,05 minuto (coluna A). EXEMPLO 114

Exemplo 114, foi preparado do Intermediário 5f e do estanano 5- amino-piridin-2-il estanano para fornecer (R) -1-benzoi1-3-meti1-4-[(7-(5- amino-piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 8,67-7,20 (m, 11H), 4,88-3,13 (m, 7H) , 1,39-1,25 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H25N603: 469,20; encontrado 469,33. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna A) . EXEMPLO 115

Exemplo 115, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-metilamino- pirazin-5-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-metilamino- pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 8,90 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,85-3,40 (m, 8H), 3,02 (s, 3H). EM m/z: 279 (Μ+Η)+ Cale. para C26H26N704: 500,20; encontrado 500,23.

Tempo de retenção de HPLC: 1,24 minuto (coluna A). EXEMPLO 116

Exemplo 116, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-(2- pirrolidinoN-l-il)-tiazol-5-il estanano para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7- ((2-pirrolidinoN-l -il)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z : (M+H) + Cale. para C28H27N605S2: 559,18; encontrado 559,11. Tempo de retenção de HPLC: 1,39 minuto (coluna E).

Exemplo 117, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-metóxi- pirimidin-5-il estanano para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-metóxi- pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H25N605: 501,19; encontrado 501,12. Tempo de retenção de HPLC: 1,21 minuto (coluna E). 280 EXEMPLO 118

Exemplo 118, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-(pirrol-l-il)- pirimidin-5-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-(pirrol-l-il)- pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. EM m/z : (M+H)+ Cale. para C29H26N704: 536,20; encontrado 536,33. Tempo de retenção de HPLC: 1,44 minuto (coluna C). EXEMPLO 119

Exemplo 119, foi preparado do Intermediário 5b e do pirimidin-4-il estanano para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3- il)- oxoacetil] piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 9,29 (s, 1H), 8,88 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,25 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) , 7,43 (m, 5H) , 4,13 (s, 3H) , 3, 85-3,47 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N604: 471,18; encontrado 471,32. Tempo de retenção de HPLC: 1,35 minuto (coluna G). 281 EXEMPLO 120

Exemplo 119, foi preparado do Intermediário 5b e do piridazin-3-il estanano para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(piridazin-3-il)-6-azaindol-3- il) - oxoacetil] piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 9,16 (s, 1H ) , 8, 77 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 8, 18 (s, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,43 (m, 5H) , 4, 13 (s, 3H), 3, 85- -3,47 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N604: 471,18; encontrado 471,16. Tempo de retenção de HPLC: 1,35 minuto (coluna G). EXEMPLO 125

Exemplo 125, foi preparado do Intermediário 5i e do estanano de pirimidin-4-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirimidin-5-il)-6- azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 9,36 (s, 1H) , 8,96 (d, 1H, J = 5, 35 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 5,10 Hz) , 8, 43 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H), 7,43 (m , 5H), 3,85-3, 47 (m, 8H) . EM m/ z : (M+H)+ Cale. para C24H2OFN602: 459,16; encontrado 459 , 15 . Tempo de retenção de HPLC: 1,48 minuto (coluna A). 282EXEMPLO 126

W

Exemplo 126, foi preparado do Intermediário 5i e do estanano de oxazol-2-il estanano para fornecer (R)-l-benzoi1-3-meti1-4-[7-(oxazol-2-il)-4- azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H22N504: 444,17; encontrado 444,25. Tempo de retenção de HPLC: 1,13 minuto (coluna A). EXEMPLO 131

w

Exemplo 131, foi preparado do Intermediário 5p e do tiazol-2-il estanano para fornecer l-benzoil-4-[7-(tiazol-2-il)-4-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C23H2ON503S: 446,13; encontrado 446,04.

Tempo de retenção de HPLC: 1,12 minuto (coluna A). EXEMPLO 80

O

Preparação do Exemplo 80, l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-amino- tioazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: 283

Uma mistura do Exemplo 78 (9 mg), TFA (3 ml) e água (1 ml) foi agitada a 80 °C durante 10 horas. Após solvente ter sido removido sob vácuo, o residuo foi purificado usando cromatografia em sílica gel para render l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2-amino- tioazol-5-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil ] piperazina (3 mg); EM m/z: (M+H)+ Cale. para C24H23N605S: 491,15; encontrado 491,21. Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna A). EXEMPLO 81

Exemplo 81, foi preparado do Intermediário 5b e do furan-3-il estanano para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(furan-3-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N405: 459,17; encontrado 459,24. Tempo de retenção de HPLC: 1,13 minuto (coluna A). EXEMPLO 150

Exemplo 150, foi preparado do Intermediário 5f e do estanano de 5- amino-pirazin-2-il para fornecer (R)—1— benzoi1-3-meti1-4-[(7-(5- amino-pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H24N703: 470,19; encontrado 470,19. Tempo de retenção de HPLC: 1,14 minuto (coluna G). EXEMPLO 153 284

ΝΗ2

Exemplo 153, foi preparado do Intermediário 5f e do estanano de 2- amino-pirimidin-5-il estanano para fornecer (R)-1-benzoi1-3-meti1-4-[(7-(2- amino-pirimidin-5-il)-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H24N703: 470,19; encontrado 470,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,07 minuto (coluna G). EXEMPLOS 147

Intermediário 5i (16,5 mg, 0,05 mmol) em DMF (1 ml) foi tratado com cloridato de N-benzoilpiperazina, DEBPT (15 mg, 0,05 mmol) e a base de Hunig (34 pL, 0,2 mmol) em ta durante 18 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. As frações mostrando o LC/EM(ES+) direito m/z (M+H)+ = 501, foram colhidas concentradas e purificadas novamente usando uma TLC preparativa (5 % de MeOH/CH2C12) para fornecer o composto do titulo como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, 285 CDC13) õ 11,2 (s, 1H), 10,0 (s, 1H) , 9,21 (s, 1 H) , 8,51 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,40 (m, 1 H) , 8,32 (s, 1H) , 7,62 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 3,90-3,50 (bm, 8H). EXEMPLO 156

Exemplo 156, foi preparado do Intermediário 5b e do 4,4- dimetiloxazolin-2-il estanano para fornecer 1-benzoil-4-[(7-(4,4- dimetiloxazolin-2-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C27H28N505: 490,21; encontrado 490,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna C). EXEMPLOS 169

Exemplo 169, foi preparado do Intermediário 5b e do 2-(4- piridinacarboxamido)-tiazol-5-il estanano para fornecer l-benzoil-4-[(7-(2-(4- piridinacarboxamido)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C30H26N705S: 596,17; encontrado 596,14. Tempo de retenção de HPLC: 1,32 minuto (coluna C). EXEMPLOS 82-86, 98, 107, 108, 129, 130, 132, 133, 134 286

Os exemplos 82-86, 98, 107, 108, 127, 128, 129 , 130, 132, 133 e 134 foram preparados de acordo com o procedimento geral como previamente descritos para os Exemplos 2-14. EXEMPLO 82

Exemplo 82, foi preparado do Intermediário 5b e ácido tien-2-il borónico para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(tiofen-2-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N404S: 475,14; encontrado 475,31. Tempo de retenção de HPLC: 1,14 minuto (coluna A). EXEMPLOS 83

Exemplo 83, foi preparado do Intermediário 5b e ácido de tien-2-il borónico para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(tiofen-3-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N404S: 475,14; encontrado 475,33. Tempo de retenção de HPLC: 1,16 minuto (coluna A). 287

Exemplo 84, foi preparado do Intermediário 5b e ácido 5- carboniltien-2-il borónico para fornecer l-benzoil-4-[(4-metóxi-7-(5-carbonil- tiofen-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H23N405S: 503,14; encontrado 503,23. Tempo de retenção de HPLC: 1,31 minuto (coluna A). EXEMPLO 85

Exemplo 76, foi preparado do Intermediário 5b e ácido 5-:arbonilfuran-2-il borónico para fornecer 1 -(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(5-carbonil-furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H23N406: 487,16; encontrado 487,28. Tempo de retenção de HPLC: 1,44 minuto (coluna A). EXEMPLO 86

Exemplo 86, foi preparado do Intermediário 5d e ácido 4-metiltien-2- il barônico para fornecer l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7 - (4-metil-tiofen-2-il)-4- azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H25N403S: 473,16; encontrado 473,26. Tempo de retenção de HPLC: 1,28 minuto (coluna A). EXEMPLO 98

Exemplo 98, foi preparado do Intermediário 5d e ácido 2- benzofuranil barônico para fornecer l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(benzofuran- 2-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil ] piperazina. 1H RMN (500 MHz, CDC13) õ 8,24 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70-7,26 (m, 10H), 4,03 (s, 3H), 3,97-3,49 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Cale. para C29H25N405: 509,18; encontrado 509,18. Tempo de retenção de HPLC: 1,50 minuto (coluna A). 289

Exemplo 107, foi preparado do Intermediário 5m e ácido 2- benzofuranil barônico para fornecer (R)-l-picolinoil-3-metil-4-[(7-(benzofuran- 2-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) õ 8,77-7,38 (m, 12H), 4,99-3,16 (m, 7H) , 1,44-1,27 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Cale. para C28H24N504: 494,18; encontrado 494,24.

Tempo de retenção de HPLC: 1,35 minuto (coluna A). EXEMPLO 108

Exemplo 108, foi preparado do Intermediário 5n e ácido 2- benzofuranilo fornecer (S)—1 -picolinoil-3-metil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C28H24N504: 494,18; encontrado 494,23. Tempo de retenção de HPLC: 1,37 minuto (coluna A). 290 EXEMPLO 127

Exemplo 127, foi preparado do Intermediário 5i e do ácido borónico de benzotiofen-2-il barônico para fornecer (R)-1-benzoi1-3-meti1-4-[7- (benzotiofen-2-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C29H25N403S: 509,16; encontrado 509,21. Tempo de retenção de HPLC: 1,42 minuto (coluna A). EXEMPLO 128

Exemplo 128, foi preparado do Intermediário 5i e do ácido borónico de tiofen-2-il barônico para fornecer (R)-1-benzoi1-3-meti1-4-[7-(tiofen-2-il)-4- azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N403S: 459,15; encontrado 459,27. Tempo de retenção de HPLC: 1,22 minuto (coluna A). EXEMPLO 129

Exemplo 129, foi preparado do Intermediário 5i e do 291 ácido borónico de tiofen-3-il barônico para fornecer (R)-1-benzoi1-3-meti1-4-[7-(tiofen-3-il)-4- azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N403S: 459,15; encontrado 459,34. Tempo de retenção de HPLC: 1,31 minuto (coluna A). EXEMPLO 130

Exemplo 130, foi preparado do Intermediário 5i e do ácido borónico de 2,5-dimetil-isoxazol-4-il barônico para fornecer (R)-1-benzoi1-3-meti1-4-[7- (2,5-dimetil-isoxazol-4-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H26N504: 472,20; encontrado 472,28.

Tempo de retenção de HPLC: 1,14 minuto (coluna A). EXEMPLO 132

Exemplo 132, foi preparado do Intermediário 5p e do ácido borónico de 2-metilcarbonil-tiofen-5-il barônico para fornecer l-benzoil-4-[7-(2- metilcarbonil-tiofen-5-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H23N404S: 487,14; encontrado 487,20. Tempo de retenção de HPLC: 1,14 minuto (coluna A). 292 EXEMPLO 133

Exemplo 133, foi preparado do Intermediário 5p e do ácido borónico de 2-carbonil-tiofen-5-il barônico para fornecer l-benzoil-4-[7-(2-carbonil- tiofen-5-il)-4- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H21N404S: 473,13; encontrado 473,11. Tempo de retenção de HPLC: 1,14 minuto (coluna A). EXEMPLO 134

Exemplo 134, foi preparado do Intermediário 5p e do ácido borónico 4-metil-tiofen-2-il barônico para fornecer l-benzoil-4-[7-(4-metil-tiofen-2-il)-4- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N403S: 459,15; encontrado 459,08. Tempo de retenção de HPLC: 1,26 minuto (coluna G). 293 EXEMPLO 152

Preparação Do Exemplo 152: A uma mistura de ácido intermediário 16 (30 mg, 68 pmol), 3- aminopiridina (26 mg, 0,2 7 mmol) e DMAP (50 mg, 0,41 mmol) foi adicionado THF (2 ml), e depois EDC (60 mg, 0,31 mmol). A mistura de reacção foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A análise de LC/EM indicou que o produto principal era o éster ativado. A mistura de reacção foi depois adicionada numa solução de DMF (2 ml) de 3-aminopiridina (400 mg, 4,25 mmoles) e agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após adição de MeOH (4 ml), a mistura de reacção foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa para dar o sal de TFA do composto do título usando o método: Começo % de B = 30, Final % de B = 75, Tempo do gradiente = 25 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta de Fração: 10,41-11,08 min. 1H RMN: (DMSO-d6) δ 13,04 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 9,17 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 8,35 (m, 3H), 7,44 (b s, 6H), 3,75-3,37 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 517, 519; Tr de HPLC = 1,653, 294 EXEMPLO 143 294

exemplo 143

Prep. Do exemplo 143: A uma mistura do intermediário 5q (31 mg, 65 pmol) e Pd(PPh3)4 (20 mg, 17 pmol) foi adicionado 1,4-dioxano (1 ml) e ii (30 mg, 78 pmol) . A mistura de reacção foi aguecida num tubo vedado a 145 °C durante 4 horas. Após arrefecer até temperatura ambiente, a mistura de reacção foi adicionada MeOH (4 ml) e depois filtrada. O filtrado foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para dar o sal de TFA do composto do título usando o método: Começo % de B = 25, Final % de B = 90, Tempo do gradiente = 20 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta de Fração: 11,14-11,92 min. 1H RMN: (DEMO-d6) δ 12,71 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,44 (b s, 2H), 3,75-3,37 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 490, 492; tr de HPLC = 2,250, EXEMPLO 149

O

Preparaçao do Exemplo 149: A uma suspensão do composto do Exemplo 143 (12 mg, 24 295 pmol) em ácido sulfúrico (5 %, 2 ml), nitrito de sódio foi carregado (22 mg, 0,32 mol) a 0 °C. A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e depois em temperatura ambiente durante 1 hora. Após adição de MeOH (4 ml), a mistura de reacção foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa para dar um solvato de TFA do composto do título usando o método: Começo % de B = 20, Final % de B = 85, Tempo do gradiente = 15 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta de Fração: 10,67 - 11,36 min. 1H RMN: (DEMO-d6) õ 12,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H), 7,44 (b s, 5H), 3,80-3,30 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+= 491, 493; tr de HPLC =2,193. EXEMPLO 144

Preparação do Exemplo 144: A uma mistura do intermediário 5q (50 mg, 105 |jmol) e Pd(PPh3)4 (50 mg, 43 (jmol) foram adicionados 1,4-dioxano (1 ml) e iii (77 mg, 210 pmol) . A mistura de reacção foi aquecida num tubo vedado a 145 °C durante 16 horas. Após arrefecer até temperatura ambiente, a mistura de reacção foi adicionada MeOH (4 ml) e depois filtrada. 0 filtrado foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o sal de TFA do composto do titulo usando o método: Começo % de B = 15, Final % de B = 100, Tempo do gradiente = 20 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta de Fração: 11,80-12,31 min. 1H RMN: (CD30D) δ 9,32 (s, 1H), 9,25 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H) , 4, 00-3,44 (b m, 8H); LC/EM: (ES + ) m/z (M+H)+ = 475, 296 477; tr do HPLC = 1, 833. EXEMPLO 87

Preparação do Exemplo 87, 1 -benzoil-4-[(4-metóxi-7-(2- hidroxicarbonil-furan-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: Uma mistura do composto do Exemplo 85 (19 mg), NaCl02 (9,2 mg) numa solução misturada de CH3CN (3 ml) e água (0,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Após a reacção ser extinta através de IN solução de NaOH (1 ml), a mistura foi extraída com éter dietílico (3x10 ml) . A fase aquosa foi acidificada com IN HC1 para dar um precipitado sólido amarelo (5mg) que foi o produto mostrado. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H23N607: 503,16; encontrado 503,19. Tempo de retenção de HPLC: 1,37 minuto (coluna A).

PROCEDIMENTO GERAL DE CONVERTER O GRUPO—NH2 PARA GRUPO NHCOR

Preparação do Exemplo 99, 1-(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(2- acetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: 1-(benzoil)-4- [(4-metóxi-7-(2-amino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina (4 mg) e anidrido acético (20 mg) foram dissolvidos em piridina (0,5 ml) . A reacção foi agitada durante três horas em temperatura ambiente. Após reacção ter sido extinta com MeOH (lml), os solventes foram concentrados para dar um resíduo que foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer 3,0 mg do composto desejado, 1 -(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(2-acetilamino-pirazin-5-il)-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]- 297 piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) δ 9,58 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,49 (m, 5H) , 4,12 (s, 3H), 3,84- 3,35 (m, 8H), 2,27 (s, 3H). EMm/z: (M+H)+ Cale. para C27H26N705: 528,20; encontrado 528,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,33 minuto (coluna A).

PROCEDIMENTO GERAL DE CONVERTER O GRUPO NH2 PARA O GRUPO OH

Preparação do Exemplo 97, 1-(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(2- hidroxil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina: 1-(benzoil)-4-[(4- metóxi-7-(2-amino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]-piperazina (15 mg) e NaN02 (10 mg) foi adicionado numa solução de H2S04 (0,1 ml de H2S04 concentrado diluído com 0,3 ml de água). A reacção foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Depois, a mistura de reacção foi neutralizada com uma solução de Na2C03 saturada (10 ml). Os solventes foram concentrados para dar um resíduo que foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer 4,2 mg do composto desejado, 1-(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(2-hidroxil-pirazin-5-il)- 6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) δ 8,55 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,31 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,49 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,84- 3,64 (m, 8H). EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N605: 487,17; encontrado 487,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,13 minuto (coluna A).

Este procedimento geral é aplicado para preparar os exemplos 121, 122, 123, 124, 155, 157 e 162. 298 EXEMPLO 121

Exemplo 121, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metóxi-7- (2-hidroxil- pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N604: 471,18; encontrado 471,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,39 minuto (coluna G). EXEMPLO 121-2

Exemplo 121-2, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metóxi-7- (2-hidroxil- 4-oxo-pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina foi isolada durante a preparação do Exemplo 121, EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N605: 487,17; encontrado 487,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,08 minuto (coluna G) . EXEMPLOS 122

OH 299

Exemplo 122, (r)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metóxi-7- (2-hidroxil- piridin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H24N504: 470,18; encontrado 470,17. Tempo de retenção de HPLC: 1,03 minuto (coluna G). EXEMPLO 123

Exemplo 123, (r)-l -(benzoil)-3-metil-4-[(4-metóxi-7- (2-hidroxil- Diridin-6-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para 326H24N504: 470,18; encontrado 470,14. Tempo de retenção de HPLC: 1,28 minuto (coluna G). EXEMPLO 124

Exemplo 124, (R)-1 -(benzoil)-3-metil-4-[(4-metóxi-7-(5-hidroxil- piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H24N504: 470,18; encontrado 470,13. Tempo de retenção de HPLC: 1,21 minuto (coluna G). 300

PREPARAÇAO DO EXEMPLO 138

Mal, KgCO^ acetona

Preparação do Exemplo 138, 1-(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(1- metilpirazin-2-ON-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: 1-(benzoil)-4-[(4- metóxi-7-(2-hidroxil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil ] piperazina (6 mg), Mel (5 mg) e K2C03 (4 mg) foram dissolvidos em acetona (5 ml). A reacção foi agitada durante quatro horas em temperatura ambiente. Após sólido ter sido filtrado, o liquido-mãe foi concentrado para dar um resíduo que foi purificado usando um Sistema automatizado de HPLC preparativa de Shimadzu para fornecer 3,0 mg do composto desejado, 1-(benzoil)-4-[ (4- metóxi-7- 301 (l-metilpirazin-3-on-5-il)-6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H25N605: 501,19; encontrado 501,14. Tempo de retenção de HPLC: 1,08 minuto (coluna G). EXEMPLO 139

Intermediário 4i foi dissolvido em DMF (2 ml), e ao qual cloridato de N-benzoil-(R)-metilpiperazina (0,092 g, 0,45 mmol) e 3-(dietoxifosforilóxi)- 1,2,3-benzotriazin- 4(3H)-ona (DEPBT, 0,180 g, 0,60 mmol) foram adicionados, seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,87 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 2 h em r.t., e depois o volátil evaporado sob vácuo alto. Água foi adicionada à mistura para induzir precipitação, e os sólidos foram filtrados e secos a vácuo. Purificação do sólido bruto através de cromatografia de camada fina preparativa (5 % de MeOH / CH2C12), e lavagem subsequente com éter deu o composto do titulo; 1H RMN: (CDC13) õ 8,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) 7,84 (s, 1H) , 7,44 (b s, 5H), 6,56 (s, 1H), 5,00-3,00 (b m, 7H), 1,45-1,20 (b s, 3H); LC/EM: (ES + ) m/z (M+H)+ = 521, 523; tr de HPLC = 1,677. 302 EXEMPLO 140

O composto do título foi preparado de acordo com procedimentos gerais descritos antes (acoplamento de Sn). H RMN: 8,41 (m, 1H) ; 8,33 (m, 1H) ; 8,16 (m, 1H) ; 7,53 (m, 1H); 7,47 (bs, 5H); 3,97-3,54 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z(m+H)+ = 448. Ta 1,28 min. EXEMPLO 141

O composto do título foi preparado de acordo com procedimentos gerais descritos antes (acoplamento de Sn) . 1H-RMN: 9,71- 9,70 (m, 1H) ; 8, 80-8, 79 (m, 1H) ; 8,66-8,42 (m, 2H) ; 8,41-8,35 (m, 2H) ; 7, 99- 7, 92 (m, 1H) , 7,69-7,53 (m, 1H); 7,48-7,44 (m, 1H); 5,05-3,15 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (m+H)+ = 474. Tr = 1,26 min. EXEMPLO 144

303

Preparação do Exemplo 144: A uma mistura do intermediário 5q (50 mg, 105 pmol) e Pd(PPh3)4 (50 mg, 43 pmol) foram adicionados 1,4-dioxano (1 ml) e iii (77 mg, 210 pmol) . A mistura de reacção foi aquecida num tubo vedado a 145 °C durante 16 horas. Após arrefecer até temperatura ambiente, à mistura de reacção foi adicionado MeOH (4 ml) e depois filtrada. O filtrado foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o sal de TFA do composto do titulo usando o método: Começo % de B = 15, Final % de B = 100, Tempo do gradiente = 20 min, Taxa de Fluxo = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta de Fração: 11,80-12,31 min. 1H RMN: (CD30D) δ 9,32 (s, 1H), 9,25 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H), 4,00-3,44 (b m, 8H); LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, 477; Tr de HPLC = 1,833. EXEMPLO 145

O

0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito para o exemplo 146 e intermediário 4k. 1H RMN: 8,35-8,33 (m, 2H); 8,11 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,43 (bs, 5H); 3,89-3,49 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 448. Ta 1,18 min. 304

O intermediário 4m (0,26 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml) e tratado com cloridato de N-benzoilpiperazina (59 mg, 0,26 mmol), DEBPT (79 mg, 0,26 mmol) e a base de Hunig (90 pL, 0,52 mmol) e a mistura de reacção foi agitada em ta durante 18 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. As fracções mostrando o LC/EM:(ES + ) direito m/z (M+H)+ = 449 foram colhidos, concentrados e purificados novamente usando uma TLC preparativa (5 % de MeOH/CH2C12) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ 10,7 (s, 1H), 9,00 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 3,9-3,5 (bm, 8H). EXEMPLO 148

O

O composto do título foi preparado do intermediário 4n usando as mesmas condições de acoplamento descritas para a última etapa da preparação do intermediário 5i. 1H RMN: 8,82 (m, 1H); 8,48-8,45 (m, 1H); 8,37- 8,33 (m, 1H); 8,26-8,23 (m, 1H) ; 7,47 (bs, 5H) ; 3, 97-3,54 (m, 8H) . LC/EM: (ES+) m/z(m+H)+ = 447 tr = 0,94 min. 305 EXEMPLO 151 305

Exemplo 151, foi preparado do Intermediário 51 e o tiazol-5-il estanano para fornecer l-picolinoil-4-[(4-metóxi-7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C23H21N604S: 477,13; encontrado 477,13. Tempo de retenção de HPLC: 0,94 minuto (coluna G). EXEMPLO 154

com procedimentos gerais descritos antes (acoplamento de Sn). 1H-RMN: 9,23- 9,22 (m, 1H) ; 8,83-8,81 (m, 1H) ; 8,43 (m, 1H) ; 8,36 (m, 1H) ; 7, 75-7, 73 (m,lH), 7,44 (bs, 5H) ; 3,85- 3,49 (m, 8H). LC/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 459. Tr = 1,39 min. EXEMPLO 155

306

Exemplo 155, 1 -(benzoil)-4-[(4-metóxi-7-(2-hidroxil- pirazin-5-il)-6- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N605: 487,17; encontrado 487,14. Tempo de retenção de HPLC: 1,30 minuto (coluna G). EXEMPLO 157

Exemplo 157, (R)-1 -(benzoil)-3-metil-4-[(4-metóxi-7- (5-hidroxil- pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C25H23N604: 471,18; encontrado 471,16. Tempo de retenção de HPLC: 1,09 minuto (coluna G). EXEMPLO 161

C28H23N7O3

Massa exata: 505,19 Peso molecular: 505,53 O Exemplo 161 foi preparado do intermediário 5p e 3-fenil-5- tributilestanil-1,2,3-triazol usando o procedimento de acoplamento de estanano geral fornecido anteriormente: 1H RMN (500 MHz, DEMO) δ 9,67 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,25 (d, J = 6,1 Hz, 307 1Η), 8,00 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 8,2, 7,4

Hz, 2H), 7,60 (tt, J = 7,4, 1,8 Hz, 2H) , 7,48 (br s, 5H) , 4, 04-3,46 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ calc. para C28H24N703: 506,19; encontrado 506,15. Tempo de retenção de HPLC: 1,21 minuto (XTERRA C18 S7 3,0 x 50 mm)). EXEMPLO 162

OH

Exemplo 162, (R)-1-(benzoil)-3-meti1-4-[(4-metóxi-7-(2-hidroxil- pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calc. para C25H23N604: 471,18; encontrado 471,13. Tempo de retenção de HPLC: 0,95 minuto (coluna G). EXEMPLO 163

Cl

A uma solução do intermediário 5q (50 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado CuCN (30 mg, 0,335 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até 170 °C durante 30 min. Após arrefecer até temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com MeOH (15 ml), filtrada sob gravidade, e o filtrado evaporado a vácuo para fornecer um resíduo acastanhado que é um cianoprecursor. Para o resíduo em DMF (1 ml), azida de sódio (61 mg, 0,95 mmol) e cloreto de amónio (50 mg, 0,95 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida até 90 °C durante uma hora. A mistura de 308 reacção foi depois diluída com MeOH (4 ml), filtrada e o filtrado purificado 3través de HPLC preparativa de fase reversa usando o método: Começo % de B = 20, Final % de B = 80, Tempo do gradiente = 15 min, Taxa de Fluxo = 40 nl/min, Coluna: XTERRA C18 5 um 30 x 100 mm, Coleta de Fração: 11,26- 11,71 min. O material foi homogéneo por 1H RMN e HPLC, embora o ãspectro de massa indicasse um pico extra em (M+H)+ = 431; 1H RMN: ;CD30D) 8,41 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H) , 3,97-3,47 (b m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 465, 467; tr de HPLC = 1,937 EXEMPLO 164

Exemplo 164, foi preparado do Intermediário 5a e do ácido 4- hidroxicarbonilfenil borónico para fornecer 1-benzoil-4-[7—(4— hidroxicarbonilfenil)-4-azaindol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C28H25N405: 497,18; encontrado 497,22. Tempo de retenção de HPLC: 1,20 minuto (coluna C). EXEMPLO 165

O composto do Exemplo 165 foi preparado de uma maneira similar ao composto do Exemplo 143 iniciando com 309 309 22 horas e camada fina intermediário 5r, mas a 125 °C durante purificação através de cromatografia de preparativa (4 % de MeOH/CH2C12). 1H RMN: (CDC13) õ 11,85 (s, 1H), 9,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,65 (dd, J = 1,6, 2,6 Hz, 1H) , 8,52 (s, 1H), 8,35 (d, J = 3,1 Hz, 1H; ) , 3,73 (b m, 2H) , 3,56 (b m, 4H) , 3, 53 (b m, 2H) , 1,48 (s, 9H); LC/EM: (ES+) m/ z (M+H)+ = 471, 473; Tr de HPLC = 1,690. EXEMPLO 167

Br O intermediário 4m (0,098 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml) e tratado com cloridato de N-[5-(2-Bromofuroil)]piperazina (30 mg, 0,098 mmol), DEBPT (60 mg, 0,19 mmol) e a base de Hunig (70 μΐ 0,19 mmol) e a mistura de reacção foi agitada em ta durante 18 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa. As frações mostrando o LC/EM: (ES+) direito m/z (M+H)+ = 518,520 foram colhidas, concentradas e purificadas novamente usando uma TLC preparativa (5 % de MeOH/CH2C12) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) õ 10,7 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1 H) , 8,40 (s, 1H) , 7,06 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 6, 46 06 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 3,90-3,66 (bm, 8H). 310 EXEMPLO 168

Exemplo 168, 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-tienil- carbonil)-4- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado de uma reacção de 1- benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(metoximetilamino)carbonil)-4-azaindol-3-il)-axoacetiljpiperazina e 2-tienil litio usando o mesmo procedimento para a preparação de 1-64, 1-benzoil-3-(R)- metil-4-[(7-(2-propinil)carbonil-4-azain- jol-3-il)- oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Cale. para C26H23N404S: 487,14; encontrado 487,11. Tempo de retenção de HPLC: 1,31 minuto 'coluna A). 6 e a seguir o presente documento, a seguintes definições se aplicam

BIOLOGIA "μΜ" significa micromolar; "mL" significa mililitro; "μΐ" significa microlitro; "mg" significa miligrama.

Os materiais e procedimentos experimentais usados para obter os resultados relatados nas Tabelas 1-5 são descritos abaixo. CÉLULAS: • PRODUÇÃO VIRAL - HUMANO Linhagem celular de rim embrionária, 293, propagada no meio de Eagle modificado por Dubelcco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) contendo 10 % de soro bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis, MO). • INFECÇÃO VIRAL - Linhagem celular epitelial humana, HeLa, expressando os receptores VIH-1 CD4 e CCR5 foi propagada no Meio de Eagle modificado por Dubelcco 311 (Life Technologies, Gaithersburg, MD) contendo 10 % de soro bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis, MO) e suplementado com 0,2 mg/ml de Geneticina (Life Technologies, Gaithersburg, MD) e 0,4 mg/ml Zeocin (Invitrogen, Carlsbad, CA). Vírus - vírus repórter infeccioso de ciclo único foi produzido co-transfeccionando células de rim embrionárias humanas 2 93 com um vector de expressão de ADN de envelope de VIH-1 e um ADNc pró-viral contendo uma mutação de deleção de envelope e o gene repórter de luciferase inserido no lugar das sequências de nef de VIH-1 (Chen et al, Ref. 41). Transfecções foram executadas usando reagente de lipofectAMINE PLUS como descrito pelo fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD).

EXPERIMENTO 1. Composto foi adicionado às células de CCR5 de CD4 de HeLa inoculadas em placas de 96 poços a uma densidade de célula de 5 X 104 células por poço em 100 μΐ do Meio de Eagle modificado por Dubelcco contendo 10 % de soro bovino fetal a uma concentração de < 20 μΜ. 2. 100 μΐ de vírus repórter infeccioso de ciclo único no Meio de Eagle modificado por Dubelcco foi depois adicionado às células banhadas e o composto a uma multiplicidade aproximada de infecção (MOI) de 0,01, resultando num volume final de 200 μΐ por poço e uma concentração do composto final de < 10 μΜ. 3. As amostras foram colhidas 72 h após a infecção. 4. Infecção virai foi monitorizada medindo a expressão de ADN luciferase virai nas células infectadas usando um kit de ensaio de gene repórter luciferase (Roche Biochemicals Molecular, Indianapolis, IN). Sobrenadantes de células infectadas foram removidos e 50 μΐ do Meio de Eagle modificado por Dubelcco (sem vermelho de fenol) e 50 μΐ de reagente de ensaio de luciferase reconstituído como descrito pelo fabricante (Roche Biochemicals Molecular, Indianapolis, IN) foram adicionados por poço. A actividade 312 de luciferase foi depois quantificada medindo a luminescência usando contador de cintilação microbeta Wallac. 5. 0 percentual de inibição para cada composto foi calculado quantificando o nível de expressão de luciferase nas células infectadas na presença de cada composto como uma percentagem daquela observada para células infectadas na ausência do composto e subtraindo um tal valor determinado de 100. 6. Uma EC50 fornece um método para comparar a potência antiviral dos compostos desta invenção. A concentração eficaz para cinquenta por cento de inibição (EC50) foi calculada com o software de ajuste de curva Microsoft Excel Xlfit. Para cada composto, curvas de inibição foram geradas do percentual de inibição calculado em 10 concentrações diferentes usando um modelo logístico de quatro parâmetros (modelo 205) . Os dados de EC50 para os compostos são mostrados nos Quadros 5-6, o quadro 1 é a chave para os dados nos Quadros 5-6.

RESULTADOS

Quadro 4. Chave de dados bológicos para EC50s

Compostos* com EC5oa >5μΜ Compostos com EC5oa >1 μΜ, mas <5μΜ Compostos com EC5 0 >50 nM, mas não testado ainda a maiores concentrações Compostos com EC50 < 1 μΜ Grupo C Grupo B Grupo Um' Grupo Um * Alguns destes compostos podem ter sido testados numa concentração menor que sua EC50 mas mostrou alguma capacidade de causar inibição e desse modo deve ser avaliado a uma concentração mais alta para determinar a EC50 exata.

Nas Tabelas 5-, X2, X4 etc. indicam o ponto de ligação. 313

Va . Cl R, V-4 R‘ "AT“ “-/'K I H «4 Exemplos Entrada do quadro (Número de exemplo.) R2 R3 R4 R9 Um ECso Grupo do Quadro 1 1 (Exemplo D H H x2~0~f CH3 *0 A 2 (Exemplo 2) H H χι~Ό~α CH3 «O A 4 (Exemplo 4) H H H A 5 (Exemplo 5) H H -cP CH3 A 6 (Exemplo 6) H H úo CH3 A 7 (Exemplo 7) H H do H A 314

8 (Exemplo 8) H H Vv H k>~G A 9 (Exemplo 9) H H "O CH3 A 10 (Exemplo 16) H H Λ Ν^,Ν CH3 A 11 (Exemplo 17) H H Λ Ν,^^Ν H A 12 (Exemplo 18) H H ò CH3 A 13 (Exemplo 10) H H ò H A 14 (Exemplo 19) H H X2 N il kJ H A 15 (Exemplo 11) H H X2 γΤ"Ί H A' 16 (Exemplo 20) H H X n^Ns w CH3 A 17 (Exemplo 21) H H x2 w H A 315

18 (Exemplo 22) OMe H 6 --NV Me H k>~G A 19 (Exemplo 23) OMe H .6 N H A 20 (Exemplo 24) OMe H Λ M^N nh2 H A 21 (Exemplo 25) OMe H Ò H A 22 (Exemplo 26) OMe H Λ y nh2 H A 23 (Exemplo 27) OMe H W H *^0 A 24 (Exemplo 28) OMe H ^N'“· H A 25 (Exemplo 29) F H £ Me H A 26 (Exemplo 30) F H .6 N H A 316

27 (Exemplo 15) OMe H Λ 0j Me i JsMe cr^N^Me H H k>~G A 28 (Exemplo 32) OMe H X u H A 29 (Exemplo 33) H H Λ Lj Me A 30 (Exemplo 34) H H X.2 A. Lu H A 31 (Exemplo 35) OMe H X W H A 32 (Exemplo 36) OMe H ó H A 33 (Exemplo 37) F H X w Me A 34 (Exemplo 38) F H 6 hn— H A 35 (Exemplo 39) OMe H ò H A 36 (Exemplo 40) OMe H λ N H *^0 A 317

37 (Exemplo 41) F H Λ Ν^^,Ν Me k>~G A 38 (Exemplo 42) F H Λ Ν^^,Μ H *^0 A 41 (Exemplo 45) OMe H *2 Λ O > H A 42 (Exemplo 46) OMe H A CÀM„, H A 43 (Exemplo 47) OMe H λ» y oae'NH 1 Me H A 45 (Exemplo 49) OMe H X N^N kJ H A 46 (Exemplo 13) OMe H o / H *^0 A 47 (Exemplo 55) OMe H λ" Ύ o^nh2 H A 318

48 (Exemplo 50) OMe H w H N==\ A 49 (Exemplo 14) OMe H ò H A 50 (Exemplo 68) OMe H A MeO^N^OMe H *^0 A 51 (Exemplo 6 9) OMe H φ OMe H A 52 (Exemplo 70) OMe H Λ H A 53 (Exemplo 71) OMe H è N=/ H k>~G A 54 (Exemplo 72) OMe H NMe2 H A 55 (Exemplo 82) OMe H 6 H *^0 A 56 (Exemplo 73) OMe H 6 H A 57 (Exemplo 83) OMe H 6 H A 319 58 (Exemplo 84) OMe H 4· CHO Η k>~G Α 59 (Exemplo 85) OMe H 4“ CHO Η *^0 Α 60 (Exemplo 74) OMe H ? nA> W Η Α 61 (Exemplo 75) OMe H Η "-ο Α 62 (Exemplo 76) OMe H ά. Η Α 63 (Exemplo 77) OMe H Λ ^^OMe Η Α 64 (Exemplo 78) OMe H Λ N=< _j> HN— Η Α 65 (Exemplo 80) OMe H A NK nh2 Η Α 66 (Exemplo 79) OMe H A Η Α 67 (Exemplo 87) OMe H Ο X Η Α 320

68 (Exemplo 81) OMe H A H k>~G A 69 (Exemplo 88) OMe H A "3 H A 70 (Exemplo 89) H H A A H A 71 (Exemplo 90) OMe H A H A 72 (Exemplo 91) OMe H A > H A 72 (Exemplo 92) OMe H A H A 73 (Exemplo 93) OMe H A N— S— H A 74 (Exemplo 94) OMe H O N H *^0 A 75 (Exemplo 95) F H O H k>~G A 321 76 (Exemplo 9 6 ) Cl H jk N^NH \ / M=N Η k>~G Α 77 (Exemplo 97) OMe H Y OH Η Α 78 (Exemplo 98) OMe H x2 Λο Η Α 79 (Exemplo 99) OMe H γ °γΝΗ Η Α 80 (Exemplo 100) OMe H X2 NHZ Η Α 81 (Exemplo 101) OMe H X Νγ^ΟΜθ ^,ΝΗ Η Α 82 (Exemplo 102) OMe H Λ ο Η Ν=Γ\ *♦"^0 Α 83 (Exemplo 103) OMe H ? γ Η Ν=\ Α 84 (Exemplo 104) OMe H χ2 γ'ο Ο Η Α 322

85 (Exemplo 105) H H ,λ Y (R) - Me N=v A 86 (Exemplo 106) H H Λ Y (S)- Me N=v x-‘ ^ # A 87 (Exemplo 107) H H x2 Ao (R) -Me N=v x-‘ ^ # A 88 (Exemplo 108) H H ΐ2 /° (S)- Me N=v x-‘ ^ # A 89 (Exemplo 109) H H ò N=J (R) -Me N=v x-‘ ^ # A 90 (Exemplo 110) H H ò N—' (S)- Me N=v x“ è A 91 (Exemplo 111) H H Canh, (R) - Me ΆΙ) A 92 (Exemplo 112) H H X ^ANH2 (R) - Me A 93 (Exemplo 113) H H nh2 (R) - Me *ad A 323 94 (Exemplo 114) H H nh2 (R) - Me k>~G A 95 (Exemplo 115) OMe H X2 Λ y NH H A 96 (Exemplo 116) OMe H A cí H *^0 A 97 (Exemplo 117) OMe H Λ ΝγΝ OMe H A 98 (Exemplo 118) OMe H A ΝγΝ Λ H A 99 (Exemplo 119) OMe H A ζ. JI N H 100 (Exemplo 120) OMe H Λ Os H 101 (Exemplo 121) H H o X (R) -Me *^0 102 (Exemplo 121-2) H H Λ Ό (R) -Me 324

103 (Exemplo 122) H H φ OH (R) - Me k>~G 104 (Exemplo 123) H H Λ (R) - Me 105 (Exemplo 124) H H OH (R) - Me 106 (Exemplo 125) F H X £ J N H 107 (Exemplo 138) OMe H fl·, -V O H 108 (Exemplo 139) Br H CNH (R) - Me 109 (Exemplo 140) F H ú° H 110 (Exemplo 141) F H JX, (R) - Me «-o 111 112 (Exemplo 143) Cl H (Xn V nh2 H 113 (Exemplo 144) Cl H Λ Ν^,Ν H 325

114 (Exemplo 145) F H 6 H k>~G 115 (Exemplo 146) F H X H 116 (Exemplo 147) F H Λ H 117 (Exemplo 148) F H Λ N =/ H 118 (Exemplo 149) Cl H ,Λ y. OH H 119 (Exemplo 150) H H ò nh2 (R) -Me 120 (Exemplo 151) OMe H £ H 121 (Exemplo 152) Cl H 1 O^NH Ò. H 122 (Exemplo 153) H H Λ nh2 (R) -Me 123 (Exemplo 154) F H Λ H 326 124 (Exemplo 155) OMe H O X H **~çy 125 (Exemplo 156) OMe H N^O V H 126 (Exemplo 157) H H A OH (R) - Me 127 (Exemplo 165) Cl H A H o X4—^ OtBu 128 (Exemplo 16 6) F H 1 O^NH ò H í Br 129 (Exemplo 167) F H X XjP H Φ ar 130 (Exemplo 162) H H Â OH (R) - Me 131 (Exemplo 163) Cl H X HN~M H 132 (Exemplo 164) H H $ COOH (R) Me 327

328

Quadro 7

Va ,—N „ Q O-J r9 rVnyV ° tu Entrada do quadro (Exemplo No.) R2 R3 R4 R9 A EC5o Grupo do Quadro 1 1 (Exemplo 65) H H X2—^ OCH3 H A 2 (Exemplo 66) H H Xa—^ ^—OCHj (S)- CHa A 3 (Exemplo 67) H H x2—^ ^ OCH3 (R)- Me A 4 Exemplo (57) H H Ϊ* (R)- Me *•“0 A 6 (Exemplo 64) Cl H (R)- Me A 7 (Exemplo 58) Cl H (R)- Me A 8 (Exemplo 60) Cl H f N^NH w (R)- Me A 329

9 (Exemplo 61) Cl H X N^NH (R)- Me k>~G A 10 (Exemplo 62) Cl H N^NH M (R)- Me A 11 (Exemplo 63) Cl H b N=/ (R)- Me A 12 (Exemplo 59) Cl H Ϊ* O^NH I (R)- Me A 13 (Exemplo 51) H H Λ Ν^^,Ν (R)- Me A 14 (Exemplo 52) H H X2 N O (R)- Me A 15 (Exemplo 53) H H N^S \=/ (R)- Me A 16 (Exemplo 54) H H Λ /=N O (R)- Me A 17 (Exemplo 86) H H (R)- Me A 18 (Exemplo 126) H H X w (R)- Me A 330

19 (Exemplo 127) H H Ϊ2 As (R)- Me k>~G A 20 (Exemplo 128) H H 6 (R)- Me A 21 (Exemplo 129) H H (R)- Me A 22 (Exemplo 130) H H N-O (R)- Me A 23 (Exemplo 131) H H N^S w H A 24 (Exemplo 132) H H H A 25 (Exemplo 133) H H 4. H A 26 (Exemplo 134) H H A H A 27 (Exemplo 135) H H 2 O^NH ''U. CF3 (R)- Me *^0 A 331

28 (Exemplo 136) H H 1 O^NH N^S yH (R)- Me A 29 (Exemplo 137) H H X ò (R)- Me '‘«“O A 30 (Exemplo 158) H H X K} H A 31 (Exemplo 159) H H ò H A 32 (Exemplo 160) H H H A 33 (Exemplo 161) H H A ,M~N Ph H *~O A 37 (Exemplo 168) H H H -O A

Os inibidores de 5-aza mostrados no Quadro 8 podem ser preparados a partir dos intermediários la ou 2s ou os correspndentes intermediários 7- desbromo-7-cloro intermediates que são preparados d emaneira análoga analogously e os métodos no presente documento ou utilizando outros métodos descritos no presente documento. 332

Tabla 8

V* .a »* V-4. R“ 1 / o χτ> ">'TS R* inibidores de 5-aza Entrada do quadro (Número de exemplo.) R2 R3 R4 R9 A 1 MeO H H 2 MeO H N=\ x'^_> H ^”0 3 MeO H Xa—OI H 4 MeO H v-0 H

Os compostos em Quadro 9 exemplificam alguns dos muitos inibidore adicionais que poderiam ser preparados utilizando a metodologia contida no presente documento ou exemplificadas na preparação dos compostos em Quadro 5.

Quadro 9

333

R2 R3 R4 R9 A OMe H φ. OH H *-0 F H X K H *-0 Cl H (Xn A H x*-\) F H X A ΝγΝ SMe H -0 OMe H X2 A N=^ NH H x*~0 OMe H X* 1* N^N "ô H F H Λ N=k H *•-0 F H 0> y-Xa HH H 334

R2 R3 R4 R9 A F H V*» HN Λ V~NH H «•“O OMe H X x X NHa v V-NH H *-0 F H X N^NH H *-0 Cl H Λ kj H *<-Ό Cl H X2 COOMe (R)-Me **-Ç} F H X Γ',ν N^N SMe H *•-0 OMe H X y O^NH nh2 H vO 335 R2 R3 R4 R9 A OMe H X y O^NH ^ NH H K) OMe H X r^N y O^NH ΌΗ H x*-0 OMe H X y O^NH Ό 1 H -o OMe H y ΟγΝΗ 1 H **-o UMe H f r^N y NH H «K> 336 R2 R3 R4 R9 Α UMe H X V ck k Η *^ο OMe H V k 0Λμ^ν^ H Η OMe H X «γ N— Η *"~0 OMe H X2 Λ H γ Ú Η -ο UMe H Λ MeO N Η **-ο OMe H Λ ΝγΝ Η OMe H Λ «γΝ τ Η 337

R2 R3 R4 R9 A Η H (R)-Me OMe H X H -O OMe H X n^nh H UMe H X N/ S N=\ NH H '‘‘“'CD OMe H N^N -¾ H OMe H A O H *•"0 OMe H A Ν=ΐ V-mh2 0 H «-o OMe H A M=< rr H 338 R2 R3 R4 R9 A OMe H Λ Λ—nh2 0 H *•“0 OMe H Λ rr H «-O OMe H X ΝΜ©2 S=< /^NH O H ^~Ç) OMe H Λ H -o OMe H Λ H "«"O OMe H A N=( <T°\ H *·ό OMe H °yXh* o X H «-o 339

R2 R3 R4 R9 A OMe H A ' N=\ \ hn“A / '—N > H -O OMe H A N_\ \ H **-Ç) OMe H X ry N=( ,n_& VN H *-0 OMe H A i> \=N H x‘~0 OMe H /)-nh2 O H F H Λ N^N H F H f V H F H X N^N H 340

R2 R3 R4 R9 A OMe H Λ *γΝ nh2 H *-0 OMe H A /N ^ VN H OMe H X N Q H x*_hO OMe H 6 H ''‘"O OMe H A N=^ H Ν=λ OMe H A H={ NH2 H N:=\ OMe H A O \—NH H -O OMe H X2 ò n=a Q \ H 341

R2 R3 R4 R9 A OMe H A N Ô S H OMe H A ú N 1 H OMe H v tf OH H OMe H v V nh2 H «•-o OMe H v tf NH / H OMe H A g** H '‘‘“O OMe H X2V-°v tfa H -o OMe H A V HO ^ H ''•“O 342

R2 R3 R4 R9 A OMe H X,IV- H UMe H X2TV°" H "‘-O OMe H ^2v__S T Me H UMe H xv> ”'N H *·"Ό OMe H Ύ> NHj H OMe H X*N_S H 'm OH H OMe H X2s e Y\ H *^0 OMe H Xjv e Y% H OMe H nh2 H OMe H x’y> OH H "‘O OMe H XíY°N H OMe H x’y> H x*_0 UMe H x,YV-2 n"N H "‘•-O 343 R2 R3 R4 R9 A OMe H X*V<\ I>-0H H *-o OMe H X*V°x II /)—Wte N"N H **~çy OMe H w H «-o OMe H X, H Χ2ν^Ν Π nh2 n'N H -o OMe H T /^0H N"N H OMe H X, H Χ2Ν-Ν Π >-Me n"N H OMe H x*^i3 Ύ'> "~N H **~çy OMe H nh2 H OMe H x2\ S OH H «-O OMe H χ2\ c H "•“O OMe H X2v_S X> H -o OMe H X2-V,tl H Xf~Ç) 344

R2 R3 R4 R9 A OMe H X^ OH H '‘‘“'O OMe H v H X^ nh2 H OMe H Χ2χ_-Ν T v»h2 N'0 H **~çy OMe H X2\_-N T V-OH N^o H *-o OMe H Χ2^Ν T ^—Me H **~çy OMe H ΧΎ> «V H '‘•“O OMe H JQ—* H OMe H X2\^N J V-OH H *·Ό OMe H xv« ΤΓ Vm. N-s H **-0 OMe H Χ2\^-Ν T > H *·~χχ OMe H X2n_N T VNH* H OMe H & f=( O X H *,r~çy OMe H Χ2χ^Ν T y-m H ‘‘“O 345

R2 R3 R4 R9 A OMe H T; H OMe H X2sitVoh H '‘‘“O OMe H X2xy- H k,~G> OMe H x‘ry°» H OMe H XlYV- N"S H ''‘“O OMe H Ίθ H OMe H ^YV-NH, "-or H *-0 OMe H X2YVo„ Ν'Ο H *^0 OMe H X2YV»· "V H OMe H H OMe H A "Ô H OMe H A "Φ H 346 R2 R3 R4 R9 A OMe H A "Ô H OMe H A NrS H *-0 OMe H Λ *0 H OMe H Λ nY^n H OMe H A rS N^N H OMe H Λ N H OMe H A "Q OH H x,~çy 347 R2 R3 R4 R9 A OMe H A :ώ H "♦“O OMe H Λ H "♦O OMe H Λ XX H *··Ό OMe H X N_^k^-COOH XX H OMe H A -Ò_ H *-0 OMe H Λ -φ COOH H OMe H Λ -.0 H **-^ο 348 R2 R3 R4 R9 A OMe H Λ ΝγΝ NH2 H -o OMe H A OH H -o OMe H Λ H '‘♦“O OMe H A H "♦-Q OMe H Χ2Ύ^ϊ «γΝ nh2 H *-0 OMe H χ’ϊΤϊ ΝγΝ OH H “-O OMe H Χ’Ύ^Ϊ "γ" ó H «•-O OMe H “'TÇS nh2 H *•-0 349

R2 R3 R4 R9 A OMe H "Os MH H *-ο OMe H 'iÇs H OMe H ""Ç OH H OMe H '"Ç Otite H OMe H ξι nh2 H OMe H ^NH H **~çy OMe H φ H OMe H φ OH H OMe H X H «•-O 350 R2 R3 R4 R9 A OMe H £ H -o OMe H A h2n n H *-ο OMe H H --o OMe H ò mzH H H -o OMe H h H x,!~0 O s inibidores em Quadro 10 poderiam ser preparados utiizando análogos procedimentos que foram demonstrados ara preparar os exemplos em Quadro 7.

Quadro 10

R4 outros inibidores

Entrada do quadro R2 RS R4 R9 A 351

1 Η Η £ Ν=/ Hs 2 Η Η Λ Ν \ C(0)N)CH3)2 H 3 Η Η Λ W H 4 Η Η Λ νη2 H 5 Η Η Λ N(CH3)2 H 6 Η Η Λ s< C(0)NH2 H 7 Η Η is ch3hn-V H -o 8 Η Η hr MeHN— / H 352

encontrados que são muito potentes no ensaio descrito anteriormente usando % de inibição como critérios: No quadro 11, X2, X4, etc ndica o ponto de ligação. A grande maioria dos compostos mostrou mais de 98 % de inibição a uma concentração de 10 uM. Os dados a 10 μΜ foram calculados da seguinte maneira: MÉTODO PARA EXTRAPOLAR % DE INIBIÇÃO A 10 μΜ

Os compostos de Tabela 11 abaixo foram todos observados ser muito potentes no ensaio descrito acima usando % de inibição como um critério. Na Tabela 8, X2, X4 etc. indicam o ponto de ligação. A grande maioria dos compostos apresentou mais de 98 % de inibição a uma concentração de 10 uM. Os dados a 10 μΜ foram calculados da seguinte maneira:

MÉTODO PARA EXTRAPOLAR % DE INIBIÇÃO A 10 pM

Os dados no Quadro 11 foram obtidos usando os procedimentos gerais acima e pelos métodos a seguir. Os dados não são relatados para todos os compostos uma vez que os dados para todos os compostos são relatados pelo método alternado no Quadro 5. O percentual de inibição para cada composto foi calculado quantificando o nivel de expressão de luciferase em células infetadas na presença do composto como uma percentagem daquele observada para as células infetadas na ausência do composto e subtraindo um tal valor determinado de 100. Para os compostos testados em concentrações menores que 10 μΜ, o percentual de inibição a 10 pM foi determinado através de extrapolação usando a característica de ajuste de curva XLfit do sofware de planilha eletrónica Microsoft Excel. As curvas foram 353 obtidas de 10 pontos de dados (% de inibição determinado em 10 concentrações de composto) usando um modelo logistico de quatro parâmetros (modelo de XLfit 205: y = A + ( (B-A) / (1+( (C/x)D) ) ) , onde, A = y minimo, B = y máximo, C = logEC50, D = fator de declive, e x e y são valores de dados conhecidos. Extrapolações foram executadas com os parâmetros A e B destravados.

Desse modo, os compostos desta invenção são todos inibidores antivirais potentes com base neste ensaio.

Quadro 11 VO .—N (H ou Ph) V—^ (Η ™ ΡΗ)^Ι*Γ'Ϊ} Π intermediário 8 VO SK rvs T H F Exemplo 1 Composto n° % de inibição média a 10 mM Intermedário 8 85 % Exemplo 1 56 %

Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, parentericamente (que inclui injecções subcutâneas, injecção intravenosa, intramuscular, intrasternal ou técnicas de infusão), por pulverização para inalação, ou por via rectal, em formulações unitárias de dosagem que contém transportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não toxicos convencionais. 354

Desse modo, de acordo com a presente invenção é também fornecido um método de tratar e uma composição farmacêutica para tratar infecções virais como infecção por VIH e SIDA. 0 tratamento envolve administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmacêutico e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. A composição farmacêutica pode ser na forma de suspensões ou comprimidos oralmente administráveis; sprays nasais, preparações injectáveis estéreis, por exemplo, como suspensões estéreis injectáveis aquosas ou oleaqinosas ou supositórios.

Quando administradas oralmente como uma suspensão, estas composições são preparadas de acordo com as técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem conter celulose microcristalina por dar volume, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um intensificador de viscosidade, e agentes de adoçantes/aromatizantes conhecidos na técnica. Como comprimidos de liberação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes conhecidos na técnica.

As soluções ou suspensões injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida, usando diluentes ou solventes não tóxicos, parentericamente aceitáveis adequados, como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer ou solução de cloreto de sódio isotônica, ou agentes dispersantes ou umectantes e de suspensão adequados, como óleos estéreis, insípidos, fixos, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, incluindo ácido oléico.

Os compostos desta invenção podem ser administrados 355 oralmente aos humanos numa faixa de dosagem de 1 a 100 mg/kg do peso do corpo em doses divididas. Uma faixa de dosagem preferida é 1 a 10 mg/kg do peso do corpo oralmente em doses divididas. Outra faixa de dosagem preferida é 1 a 20 mg/kg do peso do corpo oralmente em doses divididas. Porém, será entendido que o nivel de dosagem especifico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a actividade do composto especifico utilizado, a estabilidade metabólica e extensão da ação daquele composto, a idade, peso do corpo, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação da fármaco, a severidade da condição particular, e o hospedeiro que sofre terapêutica. O Esquema 41a representa metodologia para converter um ácido carboxilico numa cetona de alquinilo. Os intermediários de cetona de alquinilo podem depois ser convertidos em pirazóis ou isoxazóis em reacção com hidrazinas ou aminas de hidroxilo, respectivamente. 356

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 31440601 P [0001] • US 60266183 P [0001] • US 5424329 A [0005] [0007] • WO 0076521 A [0005] [0008] • WO 0071535 A [0005] [0008] [0091] • WO 09504742 A [0006] • WO 09611929 A [0006] • US 05023265 A [0006] • US 5124327 A [0007] • EP 530907 A [0007] • WO 9301181 A [0007] • WO 9504742 A [0007] • WO 9611929 A [0007] • US 5023265 A [0007] • WO 0162255 A, Wang, T. [0008] [0196] [0216] • WO 0204440 A, Wallace [0008] • US 5413999 A [0075] • EP 00484071 A [0075] • WO 0015594 A, Saleh, R. Y. [0087] • WO 9931066 A, Betageri, R.; Beaulieu, P.L.; Lli-nas-Brunet, M; Ferland, J.M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J.R. [0103] • EP 427603 A [0105] • WO 0002887 A, Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J [0107] 357 ΕΡ 831083 A [0127] US 5811432 A [0212] WO 9622990 A [0233] US 5453433 A, Aldous, D. J. [0340] US 6054435 A, Or, Y. S. [0340] WO 0123383 A, Okada, T. [0340] WO 9967252 A, Nicolaou, K. C. [0340] DE 19502178, Fuss, R. W. [0340] WO 0024745A1 A, Bunnage, M.E. [0340] WO 9918077A1 A, Ueno, K.; Sasaki, A.; Kawano, K.;

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Claims (28)

1 em que: Q é

grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo e metoxi; e R3 é hidrogénio; ou Q é: Rh ώ Rj Ύ -M ai Rs e R2 é halogéneo ou hidrogénio e R3 é R4 é B; B é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo substituído, heteroarilo, e C(0)R7 em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído e fenilo é substituído com de um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F; F é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo(Cl-6), cicloalquilo(C3-6), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi(Cl-6), tioalcoxi(Cl-6), ciano, halogéneo, carbonilo, benzilo, - NR C(0)-alquilo (Cl-6 ) , -NR42C (0) -cicloalquilo (C3-6 ) , -NR42C(0)- 2 arilo, -NR42C (0) -heteroarilo, - NR42C (0)-heteroalicíclico, um N-amido cíclico, -NR42S (0) 2-alquilo (Cl-6) , -NR42S(0)2- cicloalquilo (C3-6) , -NR42S (0) 2-arilo, -NR42S (0) 2-heteroarilo, -NR42S (0) 2-heteroali-cíclico, -S(0)2 NR42R43, NR42R43, alquil (Cl-6 ) C (0) NR42R43, C(0)NR42R43, NHC (0) NR42R43, 0C(0)NR42R43, NHC(0)0R54, alquil (Cl-6) NR42R43, COOR54, e alquil(Cl-6)COOR54 em que o dito alquilo(Cl-6), cicloalquilo(C3-6), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi(Cl-6), são opcionalmente substituídos com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo G; G é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo(Cl-6), cicloalquilo(C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi(Cl-6), tioalcoxi(Cl-6), tioariloxi, ciano, halogéneo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, benzilo, -NR48 (0)-alquilo (Cl-6) , -NR48C(0)- cicloalquilo (C3-6 ) , - NR48C (0)-arilo, -NR48C (0)-heteroarilo, -NR48C (0)-heteroalicíclico, um N-amido cíclico, - NR48S(0)2-alquilo (Cl-6 ) , -NR48S (0) 2-cicloalquilo (C3-6 ) , -NR48S(0)2- arilo, -NR48S (0) 2-heteroarilo, -NR48S (0) 2-heteroalicíclico, sulfonilo, -S(0)2 NR48R49, NR48R49, alquil (Cl-6) C(0)NR48R49, C(0)NR48R49, NHC (0)NR48R49, OC (0) NR48R49, NHC(0)0R54, alquil (Cl-6) NR48R49, COOR54, e alquil (Cl-6) COOR54; R1 é hidrogénio; m é 2; R5 é hidrogénio; R6 não existe; R7 é seleccionado a partir do grupo que consiste em arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico em que o dito arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou com desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F; A é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo e 3 heteroarilo; em que heteroarilo é piridinilo, furanilo ou tienilo; e o dito fenilo ou o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a dois aminos iguais ou diferentes, alquilo(Cl-6), hidroxi, ou halogéneo; -W- é R10R11 R9j I R12 -N R16 R13 RIS R14 R9, R10, R11, R12, R13, e R14 são cada um hidrogénio; e R15 e R16 são cada independentemente hidrogénio ou metilo com a condição de que somente um é metilo; R42 e R43 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo(Cl-6), alcoxi(Cl-6), cicloalquilo (C3_7) , arilo, heteroarilo e heteroalicíclico; ou R42 e R43 tomados juntamente com o nitrogénio ao qual estão unidos formam um anel de heteroarilo ou um anel heteroalicíclico que pode conter até 2 heteroátomos adicionais seleccionados a partir de N, 0, S(0)m em que m' é 0, 1, ou 2; e em que o dito alquilo (Cl- 6), alcoxi(Cl-6), cicloalquilo(C3-7), arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo G; R48 e R49 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo(Cl-6), alcoxi(Cl-6), cicloalquilo (C3-7)»· alilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico ou R48 e R49 tomados juntamente com o nitrogénio ao qual estão unidos formam um anel de heteroarilo ou um anel heteroalicíclico que pode conter até dois heteroátomos adicionais seleccionados a partir de N, 0, S (0) m' em que m' é 0, 1, ou 2; R54 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo(Cl-6), cicloalquilo(C3-7), arilo, 4 heteroarilo, e heteroalicíclico em que o dito alquilo(Cl-6), cicloalquilo(C3-7), arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo que consiste em: amino, OH, e NR R ; R54’ é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo (Cl-6) , ciloalquilo (C3_7) , arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico em que o dito alquilo(Cl-6), cicloalquilo(C3-7), arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo que consiste em: amino, OH, e NR55R56; R55 e R56 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo(Cl-6), ou cicloalquilo(C3-7).

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula I, farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que inclui sais

2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R4 é seleccionado a partir do grupo que consiste em B; B é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo substituído, ou heteroarilo, em que o dito fenilo é substituído e heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F; F é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo(Cl-6) , cicloalquilo(C3-6), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi(Cl-6), tioalcoxi(Cl-6), ciano, halogéneo, carbonilo, benzilo, - NR42C(0)- alquilo (Cl-6 ) , -NR42C (0) -cicloalquilo (C3-6 ) , -NR42C(0)- arilo, -NR42C (0) heteroarilo, - NR42C (0) -heteroalicíclico, um N-amido cíclico, -NR42S(0)2- alquilo (Cl-6), -NR42R43, C (0) NR42R43, COOR54, e em que o dito alquilo (Cl-6 ) , 5 cicloalquilo(C3-6), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, alcoxi(Cl-6), são opcionalmente substituídos com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo G; G é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo(Cl-6), hidroxi, alcoxi (Cl-6), halogéneo, NR48C (0)-alquilo (Cl-6 ) , -NR48C (0)-cicloalquilo (C3-7 ) , um N-amido cíclico, -NR48S (0) 2-alquilo (Cl-6) , NR48R49, alquil(Cl- 6) C(0)NR48R49, C(0) NR48R49, alquil (Cl-6) NR48R49 ; R42 e R43 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo(Cl-6), alcoxi(Cl-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, heteroarilo, heteroalicíclico ou R42 e R43 tomados juntamente com o nitrogénio ao qual estão unidos formam um anel de heteroarilo ou um anel heteroalicíclico que pode conter até dois heteroátomos adicionais seleccionados a partir de N, 0, S(0)m' em que m' é 0, 1, ou 2; e em que o dito alquilo(Cl-6), alcoxi(Cl-6), cicloalquilo(C3-7) , arilo, heteroarilo, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo G; R48 e R49 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo (Cl-6) ou R48 e R49 tomados juntamente com o nitrogénio ao qual estão unidos formam um anel de heteroarilo ou um anel heteroalicíclico que pode conter até dois heteroátomos adicionais seleccionados a partir de N, ou 0.

3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: Q é 6

A é fenilo ou 2-piridilo; B é heteroarilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F.

4. Um composto de acordo com a reivindicação 2, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: Q é

R4 é B; A é fenilo ou 2-piridilo; B é heteroarilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F.

5. Um composto de acordo com a reivindicação 3, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: B é heteroarilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F.

6. Um composto de acordo com a reivindicação 4, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: B é heteroarilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente 7 substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F.

7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: Q é

R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, e metoxi; R4 é B; B é heteroarilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F.

8. Um composto de acordo com a reivindicação 2, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: Q é

consiste em R é seleccionado a hidrogénio, halogéneo, e metoxi; R4 é B; opcionalmente ou diferentes ou diferentes B é heteroarilo, em que o dito heteroarilo é substituído com um a três halogéneos iguais ou desde um a dois substituintes iguais seleccionados a partir do grupo F.

9. Um composto de acordo com a reivindicação 7 ou 8, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: A é fenilo ou 2-piridilo.

10. Um composto de acordo com a reivindicação 9 que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: B é heteroarilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F.

11. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que: R4 é B; e F é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo(Cl-6), hidroxi, heteroarilo, heteroalicíclico, metoxi, metiltioalcoxi, halogéneo, carbonilo, C (O) NR42R43, -NR42C (0)-alquilo (Cl-6) , - NR42C (0)-cicloalquilo (C3-6) , NR42C (0)-arilo, -NR42C (0)-heteroarilo, -NR42C(0)- heteroalicíclico, um N-amido cíclico, -NR42S (0) 2-alquilo(Cl-6), -NR42S (0) 2-cicloalquilo (C3-6) , -NR42S (0) 2-arilo, NR42S (0) 2-heteroarilo, -NR42S (0) 2-heteroalicíclico, NR42R43, C00H.

12. Um composto de acordo com a reivindicação 11 em que A é fenilo ou 2-piridilo.

13. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: Q é 2 ✓ R e seleccionado a hidrogénio ou metoxi;

grupo que consiste em 9 R3 é hidrogénio; R4 é B; B é heteroarilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F. ~ 2

14. Um composto de acordo com a reivindicação 9 em que R é flúor. 2

15. Um composto de acordo com a reivindicação 9 em que R é metoxi.

16. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 4, 7, 8, 9, ou 13, em que B é seleccionado a partir do grupo que consiste em tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidine, triazina, triazol, tetrazol, piridilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou desde um a dois substituintes iguais ou diferentes seleccionados a partir do grupo F.

17. Um composto de acordo com a reivindicação 6 ou 10 em que B é heteroarilo em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou um substituinte seleccionado a partir do grupo alquilo(C1-C6), amino, -NHC(O)- alquilo(C1-C6) , -NHS(0)2- alquilo(C1-C6), metoxi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NHCalquilo(C1-C6) , -Nalquilo(C1-C6) 2, heteroarilo, N-amido cíclico;

18. Um composto de acordo com a reivindicação 16 em que o 10 dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou um substituinte seleccionado a partir do grupo alquilo(C1-C6), amino, - NHC(O)- alquilo(C1-C6), -NHS(0)2-alquilo(C1-C6), metoxi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, NHCalquilo(C1-C6), -Nalquilo(C1-C6)2, -heteroarilo, N-amido cíclico.

19. Um composto de acordo com a reivindicação 4 ou 10 em que B é tienilo.

20. Um composto de acordo com a reivindicação 16 em que B é tienilo que é opcionalmente substituído com de um a três halogéneos iguais ou diferentes ou um substituinte seleccionado a partir do grupo alquilo(C1-C6), amino, - NHC(0)- alquilo(C1-C6), -NHS(0)2-alquilo(C1-C6), metoxi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, NHCalquilo(C1-C6), -Nalquilo (Cl-C6)2, -heteroarilo, N-amido cíclico.

21. Um composto de acordo com a reivindicação 16 em que B é seleccionado a partir do grupo que consiste em tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, triazina, triazol, tetrazol, piridilo, em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído com um a três halogéneos iguais ou diferentes ou um substituinte seleccionado a partir do grupo alquilo(C1-C6), amino, NHC(0)- alquilo(C1-C6), -NHS(O)2-alquilo(C1-C6), metoxi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, NHCalquilo(C1-C6), -Nalquilo(C1-C6)2, -heteroarilo, N-amido cíclico.

22. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é representado em Quadros 5, 6, 7, e 8.

23. Um composto da fórmula:

12

vQ

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

24. Uma formulação farmacêutica que compreende uma 13 quantidade eficaz antiviral de um composto de Fórmula I, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, como reivindicado em qualquer das reivindicações 1-23, e um transportador farmaceuticamente aceitável.

25. A formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, útil para tratar infecção por VIH, que adicionalmente compreende uma quantidade eficaz antiviral de um agente de tratamento para SIDA seleccionado a partir do grupo que consiste em: (a) um agente antiviral para SIDA; (b) um agente anti-infeccioso; (c) um imunomodulador; e (d) Inibidores de entrada de VIH.

26. Um composto de Fórmula I, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, como reivindicado em qualquer das reivindicações 1-23 para utilização num método para tratar mamíferos infectados com um vírus.

27. 0 composto de acordo com a reivindicação 26, que compreende utilizar um composto de Fórmula I em combinação com uma quantidade eficaz antiviral de um agente de tratamento para SIDA seleccionado a partir do grupo que consiste em: um agente antiviral para SIDA; um agente anti-infeccioso; um imunomodulador; e inibidores de entrada de VIH, para utilização num método para o tratamento de acordo com a reivindicação 26.

28. 0 composto de acordo com a reivindicação 26 ou 27, para utilização num método para o tratamento de acordo com a reivindicação 26 em que o vírus é VIH.