BRPI0206636B1

BRPI0206636B1 - Composição e atividade antiviral de derivados de piperazina azaindoloxoacéticos substituídos, composições farmacêuticas que os contêm e usos

Info

Publication number: BRPI0206636B1
Application number: BRPI0206636-0A
Authority: BR
Inventors: Tao Wang; Zhongxing Zhang; Nicholas A. Meanwell; John F.Kadow; Zhiwei Yin
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-01-02
Publication date: 2018-05-02
Also published as: HU229305B1; YU60903A; BG66359B1; CZ20032316A3; EP1363705B1; DK1363705T3; ES2387981T3; HRP20030694A2; AR034292A1; CA2437524C; PL364279A1; JP2004522755A; HUP0304062A3; SK287900B6; PE20020855A1; NO20033436L; EP1363705B9; US20030069266A1; KR20030079979A; BG108021A

Abstract

"composição e atividade antiviral de derivados de piperazina azaindoloxoacéticos substituídos". esta invenção proporciona compostos tendo propriedades de droga e que afetam a vida, suas composições farmacêuticas e método de uso. em particular, a invenção diz respeito aos derivados de azaindoloxoacetil piperazina. estes compostos possuem atividade antiviral única, quer sejam usados sozinhos, quer sejam usados em combinação com outros antivirais, antiinfecciosos, imunomoduladores ou inibidores da entrada de hiv. mais particularmente, a presente invenção relaciona-se ao tratamento de hiv e aids.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO E ATIVIDADE ANTIVIRAL DE DERIVADOS DE PIPERAZINA AZAINDOLOXOACÉTICOS SUBSTITUÍDOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM E USOS (73) Titular: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, Sociedade Norte Americana. Endereço: Lawrenceville-Princeton Road, Ρ.Θ.ΒΟΧ400, Princenton, New Jersey 08543-4000, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: TAO WANG; ZHONGXING ZHANG; NICHOLAS A. MEANWELL; JOHN F.KADOW; ZHIWEI YIN

Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 02/05/2018, observadas as condições legais

Expedida em: 02/05/2018

Assinado digitalmente por:

Júlio César Castelo Branco Reis Moreira

Diretor de Patente

COMPOSIÇÃO E ATIVIDADE ANTIVIRAL DE PIPERAZINA AZAINDOLOXOACÉTICOS SUBSTITUÍDOS, FARMACÊUTICAS QUE O^CONTÊM E USOS

REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS

DERIVADOS DE

COMPOSIÇÕES

Este pedido reivindica o benefício dos Pedidos Provisórios U.S. Números de Série 60/314.406, depositado em 23 de agosto de 2001, e 60/266.183, depositado em 2 de fevereiro de 2001.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

Campo da Invenção

Esta invenção proporciona compostos tendo propriedades de droga e que afetam a vida, suas composições farmacêuticas e método de uso. Em particular, a invenção diz respeito aos derivados de azaindol piperazina diamida que possuem atividade antiviral única. Mais particularmente, a presente invenção relaciona-se aos compostos úteis para o tratamento de HIV e AIDS.

Técnica de Fundamento

A infecção por HIV-1 (vírus da imunodeficiência humano 1) permanece um problema médico principal, com 33,6 milhões estimados de pessoas infectadas mundialmente. O número de casos de HIV e AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida) tem-se elevado rapidamente. Em 1999, 5,6 milhões de novas infecções foram descritas, e 2,6 milhões de pessoas morreram de AIDS. As drogas para o tratamento de HIV atualmente disponíveis incluem seis inibidores da transcritase reversa (RT) nucleosídicos (zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina e abacavir),

5^0

Φ três inibidores da transcritase reversa não nucleosídicos (nevirapina, delavirdina e efavirenz), e seis inibidores de protease peptidomiméticos (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir e lopinavir). Cada uma destas drogas pode somente, de forma transiente, restringir a replicação viral se usada sozinha. Entretanto, quando usadas em combinação, estas drogas têm um efeito profundo sobre a viremia e a progressão da doença. Na realidade, foram recentemente documentadas reduções significativas nas taxas de morte entre os pacientes com AIDS como uma consequência da aplicação muito difundida da terapia combinada. Entretanto, apesar destes resultados impressionantes, 30 a 50% dos pacientes basicamente não têm êxito com as terapias de drogas em combinação. Uma potência insuficiente da droga, a não-aceitação, a penetração restrita no tecido e as limitações específicas da droga dentro de certos tipos de células (p.ex., a maioria dos análogos de nucleosídeos não pode ser fosforilada em células em repouso) podem ser responsáveis pela supressão incompleta de vírus sensíveis. Ademais, a alta taxa de replicação e a renovação rápida do HIV-1, combinadas com a incorporação freqüente de mutações, resultam no surgimento de variantes resistentes às drogas e fracassos no tratamento, quando as concentrações sub-ótimas de drogas estão presentes (Larder e Kemp; Gulick; Kuritzkes;Morris-Jones, e col. ; Schinazi e col. ,· Vacca e Condra; Flexner; Berkhout e Ren e col.; (Ref. 6-14))) . Portanto, são necessários novos agentes anti-HIV exibindo padrões distintos de resistência, e farmacocinética favorável, assim como perfis de segurança, para proporcionar mais opções de tratamento.

As drogas para HIV-1 atualmente vendidas são dominadas por inibidores da transcritase reversa nucleosídicos ou inibidores da protease peptidomiméticos. Os inibidores da transcritase reversa não nucleosídicos (NNRTIs) recentemente ganharam uma função cada vez mais importante na terapia de infecções por HIV (Pedersen e Pedersen, Ref 15) . Pelo menos 30 classes diferentes de NNRTI foram descritas na literatura (DeClercq, Ref. 16) e diversos NNRTIs foram avaliados em ensaios clínicos. A dipiridodiazepinona (nevirapina), a benzoxazinona (efavirenz) e os derivados de bis(heteroaril) piperazina (delavirdina) foram aprovados para uso clínico. Entretanto, a desvantagem principal para o desenvolvimento e a aplicação dos NNRTIs é a propensão ao surgimento rápido de cepas resistentes a drogas, tanto na cultura de células de tecidos quanto em indivíduos tratados, particularmente aqueles submetidos à monoterapia. Como uma consequência, há um interesse considerável na identificação de NNRTIs menos propensos ao desenvolvimento de resistência (Pedersen &

Pedersen, Ref 15).

Diversos derivados de indol, incluindo as indol-3sulfonas, os piperazino indóis, os pirazino indóis, e os derivados de 5H-indolo[3,2-b][l, 5]benzotiazepina, foram descritos como inibidores da transcritase reversa de HIV-1 (Greenlee e col. ; Ref. 1, Williams e col. , Ref. 2; Romero e col. , Ref. 3; Font e col., Ref. 17; Romero e col., Ref. 18;

Young e col., Ref. 19; Genin e col., Ref. 20; Silvestri e col., Ref. 21). As indol 2-carboxamidas foram também descritas como inibidores da adesão celular e da infecção por HIV (Boschelli e col., US 5.424.329, Ref. 4). Finalmente, os produtos naturais de indol substituído em 3 (Semicocliodinol A e B, didemetilasterriquinona e isococliodinol) foram divulgados como inibidores da protease de HIV-1 (Fredenhagen e col., Ref. 22) . Outros derivados de indol exibindo atividade antiviral úteis para o tratamento de HIV, são divulgados no PCT WO 00/76521 (Ref. 93). Também, os derivados de indol são divulgados no PCT WO 00/71535 (Ref. 94).

Derivados de aza-indol · amida estruturalmente relacionados foram divulgados anteriormente (Kato e col., Ref. 23; Levacher e col., Ref. 24; Dompe Spa, WO-09504742, Ref. 5 (a) ; SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, Ref. 5 (b) ; Schering Corp., US-05023265, Ref. 5(c)). Entretanto, estas estruturas diferem daquelas reivindicadas aqui pelo fato de que elas são derivados de aza-indol mono-amida em vez de aza-indol piperazina diamida assimétrica, e não há nenhuma menção ao uso destes compostos para o tratamento de infecções virais, particularmente o HIV. Outros azaindóis também foram divulgados por Wang e col., Ref. 95. Nada nestas referências pode ser deduzido divulgar ou sugerir os novos compostos desta invenção e o seu uso para inibir a infecção por HIV.

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DESCRIÇÃO DO RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção compreende os compostos de

Fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais são agentes antivirais efetivos, particularmente como inibidores de HIV.

Uma primeira modalidade de um primeiro aspecto da invenção são os compostos de Fórmula I, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:

Q é selecionado do grupo consistindo em:

I

/-R'

R¹, R², R³, e R⁴, são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, COOR⁸, XR⁵⁷, C(O)R⁵⁷, C(O)NR^SSR⁵⁶, B, D, e E, com a condição que pelo menos um de R¹-R⁴ seja selecionado de B ou E;

m é 1 ou 2;

R⁵ é hidrogênio ou (CH₂)_nR⁴⁴, em que n é 0-6;

R⁶ é O ou não existe;

- - pode representar uma ligação carbono-carbono;

A é selecionado do grupo consistindo em alcóxi de C-l-s, arila e heteroarila; em que a dita arila é fenila ou naftila; a dita heteroarila é selecionada do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, isoquinolinila, benzofuranila, benzotienila, zolila e benzotiazolila; e a dita arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois de amino, nitro, ciano, alcóxi de C₁_₆, -C(O)NH₂, alquila de C₁_₆, halogênio ou trifluormetila iguais ou diferentes;

-W- é tiazolila, quinolinila, benzoimida-NHC (O) CH₃,

R10R11

R9J LR12

R16

R13

R15 R14

I»

B é selecionado do grupo consistindo em -C(=NR⁴⁶) (R⁴⁷) , C(O)NR⁴⁰R⁴¹, arila, heteroarila, heteroalicíclico,

S(O)_qR⁸, P(0) (R⁸) q (OR⁸) 2__q, P(S) (R⁸) q (OR⁸) 2._q, C(O)R⁷, XR⁸, alquila de C₁.₆NR⁴⁰R⁴¹, e alquila de C₁_₆COOR⁸; em que os ditos arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a três substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

q é 0, 1, ou 2;

D é selecionado do grupo consistindo em alquila de 0_χ.₆, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃.₇, alquinila de C₂_₆, em que as ditas alquila de 0₃_₆, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂_₆/ cicloalquenila de C₃_₇, e alquinila de C₂_₆ são opcionalmente substituídas com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a três substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

E é selecionado do grupo consistindo em alquila de C^g, cicloalquila de C₃.₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃_₇, alquinila de C₂_₆, ^em que as ditas alquila de C₁_₆, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃.

₇, e alquinila de C₂_₆ são substituídas com B;

F é selecionado do grupo consistindo em alquila de 0_χ.₆, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi de C₁.₆, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioalcóxi de C₃.

₆, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogênio, nitro, carbonila, tiocarbonila, benzila, 0tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-tioamido, -NR⁴²C (O)-alquila de C₁_₆, -NR⁴²C(O) - cicloalquila de C₃_₆, -NR⁴²C (O) -arila,

-NR⁴²C (O)-heteroarila, -NR⁴²C (O)-heteroalicíclico, um N-amido cíclico, -NR⁴²S (0) 2-alquila de C^g, -NR⁴²S (O) 2-cicloalquila de

-NR⁴²S (O),-arila, -NR⁴²S (O) ₂-heteroarila,

NR⁴²S (O) tioarilóxi, opcionalmente heteroalicíclico, O-carbóxi, sulfinila, sulfonila, -S(O)₂NR⁴²R⁴³, fosfonila, NR⁴²R⁴³, alquila de C^gC (O) NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC (O) NR⁴²R⁴³, NHC(O)OR⁵⁴, alquila de C1_6NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴ e alquila de C^gCOOR⁵⁴, em que os ditos alquila de C^g, cicloalquila de C3_₇, arila, heteroarila, heteroalicíclico, alcóxi de C-^g, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioalcóxi de C₁_₆, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, são substituídos com um a nove halogênios iguais ou diferentes ou de um a cinco substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo G;

G ê selecionado do grupo consistindo em alquila de C^.g, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi de Ci-₆, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioalcóxi de C^.g, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogênio, nitro, carbonila, tiocarbonila, benzila, 0tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-tioamido, -NR⁴⁸C (O)-alquila de Ci_g, -NR⁴⁸C (O)-cicloalquila de C3_6, -NR⁴⁸C (O)-arila, -NR⁴⁸C (O)-heteroarila, -NR⁴⁸C (O)-heteroalicíclico, um N-amido cíclico, -NR⁴⁸S (O) 2-alquila de C₁_₆, -NR⁴⁸S (O) ₂-cicloalquila de

NR⁴⁸S (O) ,-arila,

-NR⁴⁸S (O) ₂-heteroarila, heteroalicíclico,

O-carbóxi, sulfinila, sulfonamida, fosfonila, NR⁴⁸R⁴⁹, alquila de 0₃_₆,

-NR⁴⁸S (O) ₂sulfonila, C (O)NR⁴⁸R⁴⁹, (ϋ

C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC (O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴', alquila de C1_6NR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴, e alquila de C^6COOR⁵⁴;

R⁷ é selecionado do grupo consistindo em arila, heteroarila, e heteroalicíclico, em que os ditos arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou com de um a três subst ituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

R⁸ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C₁^₆, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃_₇, alquinila de C₂__s, arila, heteroarila, e heteroalicíclico, em que os ditos alquila de C_x_₆, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂.₆, cicloalquenila de C₃.₇, alquinila de C₂_₆, arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a seis halogênios iguais ou diferentes ou de um a cinco substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, óu alquila de C^g, em que cada uma da dita alquila de 0_χ_θ é opcionalmente substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes;

X é selecionado do grupo consistindo em NR⁵, O, e S;

R⁴⁰ e R⁴¹ são independentemente selecionados do grupo consistindo em

Hidrogênio;

ou alquila de C_x^₆ ou cicloalquila de C₃_₇substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou $<Λ de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

ou alcóxi de C₁.₆, arila, heteroarila, heteroaliciclico ou R⁴⁰ e R⁴¹, considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heteroaliciclico que pode conter até 5 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S(O)_m,, em que m' é 0, 1, ou

2; e em que os ditos arila, heteroarila, e heteroaliciclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

com a condição que somente um de R⁴⁰ e R⁴¹ possa ser hidrogênio;

R⁴² e R⁴³ são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C1.6, alcóxi de C^.g, cicloalquila de C3_7, alquenila de C2.6, cicloalquenila de C3.7, alquinila de C2_6, arila, heteroarila, heteroaliciclico ou R⁴² e R⁴³, considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de heteroarila ou um anel heteroaliciclico que pode conter até 5 heteroátomos adicionais selecionados de Ν, O, S(O)m,, em que m' é 0, 1, ou 2; e em que os ditos alquila de alcóxi de C₁.₆, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃.₇, alquinila de C₂_₆, arila, heteroarila, e heteroaliciclico são opcionalmente substituídos com um a nove halogênios iguais ou diferentes ou de um a cinco substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo G;

R⁴⁴ é selecionado do grupo consistindo em:

ÍD (1) H, alquila de 0\_₆, cicloalquila de C₃_₆, alquenila de C₂__s, cicloalquenila de C₃_₆, alquinila de C₂_₆, halogênio, CN, nitro, Ar, COOR⁵⁰, COOAr, -CONRaRb, TR⁵⁰, NRaR_b, -NC(O)NR_aR_b, -OC(O)R⁵⁰, -C[N(R_a)2] = N-T-R_b, YR⁵⁰, -C(O)R⁵⁰,

-C(O)Ar, -S(O)R_a e -S(O)₂R_a, desde que quando R⁴⁴ for -S(O)R_aou -S(O)₂R_a, então R_a não seja H; e (2) um anel heterocíclico com 4-7 memvros, opcionalmente substituído com R⁵⁰, o qual pode conter 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, S, SO, SO2, N, e NR⁵², em que R⁵² é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C1__i, alquenila de C₂.₄ e alquinila de C₂_₄;

T é S ou O;

Ar é fenila ou heteroarila; em que a dita fenila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes, alcóxi de C^g, alquila de C-L.g ou amino;

R_a e R_b são cada um independentemente H, alquila de 0_χ.₆ ou fenila;

R⁴⁶ é selecionado do grupo consistindo em H, OR⁸, e

NR⁴⁰R⁴¹ ;

R⁴⁷ é selecionado do grupo consistindo em H, amino, halogênio, e alquila de C₁_₆;

R⁴⁸ e R⁴⁹ são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de 0_τ_₆, alcóxi de C₁_₆, cicloalquila de C₃.₇, alquenila de C₂,₆, cicloalquenila de C₃„₇, alquinila de C₂_₆, arila, heteroarila, heteroalicíclico ou R⁴⁸ e R⁴⁹, considerados juntos com o nitrogênio ao qual

5¾ flS>

eles estão ligados, formam um anel de heteroarila ou um anel heteroalicíclico que pode conter até 5 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0, S(0)_ra,, em que m' é 0, 1, ou 2 ;

R⁵⁰ é selecionado do grupo consistindo em H, alquila de C₁_₆, cícloalquila de C₃_₆, e benzila, cada uma das ditas alquila, cícloalquila e benzila sendo opcionalmente substituída com um a três halogênio, amino, OH, CN ou N0₂iguais ou diferentes;

R⁵¹ é selecionado do grupo consistindo em H, alquila de C1_6, cícloalquila de C3_6, alquenila de C2_6, cicloalquenila de C3.6, alquinila de C2.6 ou C(O)R⁵³, em que R⁵³é H, alquila de C^g, ou cícloalquila de C3_₆ e cada uma das ditas alquila de Ο₃_₆ e cícloalquila de C₃_₆ sendo opcionalmente substituída com um a três halogênio, amino, OH, CN ou NO₂ iguais ou diferentes;

Y é O, S OU NR^S0R⁵¹;

R⁵⁴ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C₁_₆, cícloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂__s, cicloalquenila de C₃_₇, alquinila de C₂_₆, arila, heteroarila, e heteroalicíclico, em que os ditos alquila de C₁.₆, cícloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃_₇, alquinila de C₂_₆, arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a seis halogênios iguais ou diferentes ou de um a cinco substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em: amino, OH, CN e N0₂;

R⁵⁴ é selecionado do grupo consistindo em alquila de Cj^.g, cícloalquila de C₃.₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila w

to de C₃.₇, alquinila de C₂_₆, arila, heteroarila, e heteroalicíclico, em que os ditos alquila de C^g, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂.₆, cicloalquenila de C₃.₇, alquinila de C₂.₆, arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a seis halogênios iguais ou diferentes ou de um a cinco substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em: amino, OH, CN e N0₂;

sao independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C-^g, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂.₆, cicloalquenila de C₃_ ₇, alquinila de C₂_₆; e

R⁵⁷ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C₁_₆, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂.₆, cicloalquenila de C₃_₇, alquinila de C₂_₆.

Com a condição que nas fórmulas acima descritas os átomos de carbono que compreendem a ligação dupla carbonocarbono de qualquer alquenila de C_nümero-C_número ou a ligação tripla carbono-carbono da dita alquinila de C_número-C_número não sejam o ponto de união ao oxigênio, nitrogênio, ou enxofre ao qual ele é dito estar ligado.

Uma modalidade mais preferida de um primeiro aspecto da invenção são os compostos de Fórmula I, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, m

O

I «5 em que:

R¹ é hidrogênio;

R² e R³, são cada um independentemente selecionados do grupo (a)-(k) consistindo em:

(a) hidrogênio, (b) halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) amino, (f) alquilamino de C^, (g) di (alquil de C_>2)amino, (h) hidróxi, (i) alquila de C_x_₃ opcionalmente substituída com um a três halogênio, hidróxi, alcóxi de C₁_₂, amino, alquilamino de di (alquil de C_x_₄) amino, ciano, iguais ou diferentes, (j) (k) do grupo piridazinila, tiazolila, isoxazolila, piridin-2-ila tiadiazolila, triazinila opcionalmente (l) um a três alcóxi de 0_χ_₆, heteroarila, a dita heteroarila é selecionada consistindo em piridinila, pirazinila, pirimidinila, furanila, tienila, benzotienila, isotiazolila, oxazolila, benzooxazolila, imidazolila, benzoimidazolila, 1H-imidazo[4,5-b] , lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-ila, oxadiazolila, pirazolila, tetrazolila, tetrazinila, e triazolila, e a dita heteroarila é substituída com grupos alquila de 0_χ_₆ fenila que é independentemente substituída com halogênio, hidróxi, alcóxi de C₁_₂, amino,

Sft «

alquilamino de C_T_₄, di (alquil de C₁_₄) amino, ciano, iguais ou diferentes,

R⁴ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, COOR⁸, XR⁵⁷, C(O)R⁵⁷,

C(O)NR^SSR⁵⁶, B, D, e E, com a condição que quando pelo menos um de R² ou R³ não for heteroarila ou fenila substituída, então R⁴ é selecionado de B ou E;

m é 2 ;

R⁵ é hidrogênio;

R⁶ não existe;

- - representa uma ligação carbono-carbono ou não representa nada;

A é selecionado do grupo consistindo em alcóxi de C-L.g, arila e heteroarila; em que a dita arila é fenila ou a dita heteroarila é selecionada do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzofuranila, benzotienila, benzoimidazolila e benzotiazolila; e a dita arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois de amino, ciano, alcóxi de Ο₄_₆, alquila de C^g, -NHC(O)CH₃, halogênio ou trifluormetila iguais ou diferentes;

B é selecionado do grupo consistindo -C (=NR⁴⁶) (R⁴⁷) , C(O)NR⁴⁰R⁴¹, arila, heteroalicíclico, S(O)_aR⁸, P (O) (R⁸) _σ (OR⁸) em heteroarila,

2-q/

P(S) (R )„ (OR⁸)

2-q/

C(O)R⁸, XR⁸, alquila de C₁.₆NR⁴⁰R⁴¹, e alquila de

C₁_₆COOR⁸, em que os ditos arila, heteroarila, e heteroalicíclico são

5°ό ί&

opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

q é 0, 1, ou 2;

D é selecionado do grupo consistindo em alquila de C₁₆, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃_₇, alquinila de C₂.₆, em que as ditas alquila de C^g, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂.₆, cicloalquenila de C₃_ ₇, e alquinila de C₂_₆ são opcionalmente substituídas com um a nove halogênios iguais ou diferentes ou de um a cinco substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

E é selecionado do grupo consistindo em alquila de C^.g, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃_₇, alquinila de C₂.₆, em que as ditas alquila de C-^g, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃_₇, e alquinila de C₂_₆ são substituídas com B;

F é selecionado do grupo consistindo em alquila de C-^g, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi de C_x_₆, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioalcóxi de C_x.₆, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi , ciano, halogênio, nitro, carbonila, tiocarbonila, benzila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-tioamido, -NR⁴²C(O)-alquila de Cx_s, -NR⁴²C (0)-cicloalquila de C3_₆, -NR⁴²C (O)-arila, -NR⁴²C (O)-heteroarila, -NR⁴²C (O)-heteroalicíclico, um N-amido cíclico, -NR⁴²S (O) 2-alquila de Cx.g, -NR⁴²S (O) 2-cicloalquila de C₃_₆, -NR⁴²S (O) 2-arila, -NR⁴²S (O) 2-heteroarila, -NR⁴²S(O)₂heteroalicíclico, sulfinila, sulfonila, -S(O) nr⁴²r⁴³, í$>

fosfonila, NR⁴²R⁴³, alquila de C^C (O) NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³,

NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)OR⁵⁴', alquila de C1_6NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴ e alquila de C^gCOOR⁵⁴, em que os ditos alquila de C1_₆, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, heteroalicíclico, alcóxi de C_x.₆, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioalcóxi de tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo G;

G é selecionado do grupo consistindo em alquila de C₁.₆, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi de C₁.₆, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioalcóxi de C₁_₆, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogênio, nitro, carbonila, tiocarbonila, benzila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-tioamido, -NR⁴⁸C(O)-alquila de C1_6, -NR⁴⁸C (O)-cicloalquila de C3_₆, -NR⁴⁸C (O)-arila, -NR⁴⁸C (O)-heteroarila, -NR⁴⁸C (O)-heteroalicíclico, um N-amido cíclico, -NR⁴⁸S (O) 2-alquila de Ο3_6, -NR⁴⁸S (O) 2-cicloalquila de C₃_₆, -NR⁴⁸S (O) 2-arila, -NR⁴⁸S (O) 2-heteroarila, -NR⁴⁸S(O)2heteroalicíclico, sulfinila, sulfonila, -S(O)2 NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, alquila de 0τ_₆ C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC (O) NR⁴⁸R⁴⁹,

OC (O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴, alquila de C^NR^R⁴⁹, COOR⁵⁴, e alquila de C₁_₆COOR⁵⁴;

R⁷ é selecionado do grupo consistindo em arila, heteroarila, e heteroalicíclico, em que os ditos arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou com de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

R® é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C^.g, cicloalquíla de C₃.₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃_₇, alquinila de C₂_₆, arila, heteroarila, e heteroalicíclico, em que os ditos alquila de C^g, cicloalquíla de C₃.₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃.₇, alquinila de C₂_₆, arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

R¹³, R¹⁴, R^1S, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ e R²⁰ são cada um independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila de C_x_₃ sendo opcionalmente substituída com um a três flúores;

R23 t-)24 r)25 τ>26 t->27 i~\28 t*)2 9 _ cí _Λ / R , R , R / R , R ι R sdo cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C^.g, cicloalquila de C₃.₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃.₇, alquinila de C₂_₆, em que cada uma das ditas alquila de Ο₇_₆, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃_₇, alquinila de C₂_₆ é opcionalmente substituída com um a três substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, amino e nitro;

X é selecionado do grupo consistindo em NR⁵, O, e S; R⁴⁰ e R⁴¹ são independentemente selecionados do grupo consistindo em Hidrogênio;

ou alquila de C_x_g ou cicloalquila de C₃.₇substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou

5% de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

ou alcóxi de C^.g, arila, heteroarila, heteroalicí clico ou R⁴⁰ e R⁴¹, considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heteroalicíclico que pode conter até 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S(O)_ra,, em que m' é 0, 1, ou 2; e em que os ditos arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

com a condição que somente um de R⁴⁰ e R⁴¹ possa ser hidrogênio;

R⁴² e R⁴³ são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de (Ζ^.θ, alcóxi de C^.g, cicloalquila de C3_7, arila, heteroarila, heteroalicíclico ou R⁴² e R⁴³, considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de heteroarila ou um anel heteroalicíclico que pode conter até dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S(O)ra,, em que m' é 0, 1, ou 2; e em que os ditos alquila de C₁_₆, alcóxi de C^.g, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃_₇, alquinila de C₂_₆, arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo G;

R⁴⁴ é selecionado do grupo consistindo em -H;

R_a e R_b são cada um independentemente H, alquila de

555

C^₆ ou fenila;

R^4S é selecionado do grupo consistindo em H, OR⁸, e

NR⁴⁰R⁴¹ ;

R⁴⁸ e R⁴⁹ são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C^g, alcóxi de C^g, cicloalquila de C₃_₇, alila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, ou R⁴⁸ e R⁴⁹ considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de heteroarila ou um anel heteroalicíclico que pode conter até dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S(0)m', em que m' é 0, 1, ou 2;

R⁵⁰ é selecionado do grupo consistindo em H, alquila de 0_χ.₆, cicloalquila de C₃.₆, e benzila, cada uma das ditas alquila, cicloalquila e benzila sendo opcionalmente substituída com um a três halogênio, amino, OH, CN ou NO₂iguais ou diferentes;

R⁵¹ é selecionado do grupo consistindo em H, alquila de 0χ.θ, cicloalquila de C3_6, alquenila de C2_6, cicloalquenila de C3_6, alquinila de C2_6 ou C(O)R⁵³, em que R⁵³ê H, alquila de C1.₆, ou cicloalquila de C₃.₆ e cada uma das ditas alquila de C_x_g e cicloalquila de C₃__s sendo opcionalmente substituída com um a três halogênio, amino, OH, CN ou NO₂ iguais ou diferentes;

Y é O, S ou NR^S0R⁵¹;

R⁵⁴ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C^g, cicloalquila de C₃_₇, alila, arila, heteroarila, e heteroalicíclico, em que os ditos alquila de ^.θ, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em: amino, OH, e NR⁵⁵R⁵⁶,R⁵⁴' é selecionado do grupo consistindo em alquila de C-^g, cicloalquila de C₃_₇, alila, arila, heteroarila, e heteroalicíclico, em que os ditos alquila de Cq.g, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em: amino, OH, e NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁵ e R⁵⁶ são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de 0_χ.₆, alila, ou cicloalquila de C₃_₇; e

R⁵⁷ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C₁_₆, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃.₇, alquinila de C₂_₆.

Uma modalidade ainda mais preferida de um primeiro aspecto da invenção são os compostos de Fórmula I, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

A é selecionado do grupo consistindo em fenila e heteroarila, em que a dita heteroarila é selecionada de piridinila, furanila e tienila, e a dita fenila ou a dita heteroarila é opcionalmente substituída com um a dois de amino, alquila de C₁_₆, ou halogênio iguais ou diferentes;

- - representa uma ligação carbono-carbono;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, e R¹⁴ são cada um hidrogênio;

R¹⁵ e R¹⁶ são cada um independentemente hidrogênio ou metila, com a condição que somente um seja metila;

Q é

e então R² é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e metóxi; e

R³ é hidrogênio; ou Q ê:

e R² é halogênio ou hidrogênio e R³ é hidrogênio ;

R⁴ é selecionado do grupo consistindo em B ou E;

B é selecionado do grupo consistindo em

-C (O) NR⁴⁰R⁴¹, fenila substituída, heteroarila, e C(O)R⁷, em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída e a fenila é substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

E é selecionado do grupo consistindo em alquenila de C₂, ou alquinila de C₂, em que a alquenila de C₂.₆ ou a alquinila de C₂ é substituída com B;

F é selecionado do grupo consistindo em alquila de C₁_₆, cicloalquila de C₃_₆, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi de 0_χ_₆, tioalcóxi de C₁.₆, ciano, halogênio, carbonila, benzila, -NR⁴²C (O)-alquila de C/.g, -NR⁴²C (O)-cicloalquila de C3.6, -NR⁴²C (O)-arila, -NR⁴²C (O) heteroarila, -NR⁴²C (O)-heteroalicíclico, um N-amido cíclico, -NR⁴²S (O) 2-alquila de Ο_χ_₆, -NR⁴²S (O) ₂-cicloalquila de C₃_₆, -NR⁴²S (O) 2-arila, -NR⁴²S (O) 2-heteroarila, -NR⁴²S (O) ₂-heteroalicíclico, -S(0)₂ NR⁴²R⁴³, NR⁴²R⁴³, alquila de C^gC (0) NR⁴²R⁴³,

C(O)NR⁴²R⁴³, NHC (O) NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)OR⁵⁴', alquila de

C_X_₆NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴ e alquila de C/.gCOOR⁵⁴, em que os ditos alquila de C^.g, cicloalquila de C₃_₆, arila, heteroarila, heteroalicíclico, alcóxi de 0_χ_₆, são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo G;

G é selecionado do grupo consistindo em alquila de C_x_₆, cicloalquila de C₃.₇, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi de 0_χ_₆, tioalcóxi de C^g, tioarilóxi, ciano, halogênio, nitro, carbonila, tiocarbonila, benzila, -NR⁴⁸C (O)-alquila de C^.g, -NR⁴⁸C (O) cicloalquila de C3.6, -NR⁴⁸C (O)-arila, -NR⁴⁸C (O)-heteroarila, -NR⁴⁸C (O)-heteroalicíclico, um N-amido cíclico, -NR⁴⁸S(O)2alquila de 0_χ_₆, -NR⁴⁸S (O) 2-cicloalquila de C3_6, -NR⁴⁸S(O)2arila, -NR⁴⁸S (O) 2-heteroarila, -NR⁴⁸S (O) 2-heteroalicíclico, sulfonila, -S(O)₂ NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, alquila de 0_χ.₆ C(0)NR⁴⁸R⁴⁹,

C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC (O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC (O) NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴', alquila de

C₁.₆NR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴, e alquila de C^gCOOR⁵⁴' ;

R⁸ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C^.g, e cícloalquila de C₃_₇, em que a alquila de (\.₆, e a cícloalquila de C₃_₇ são opcionalmente substituídas com um a seis halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

R⁴⁰ e R⁴¹ são independentemente selecionados do grupo consistindo em

Hidrogênio;

ou alquila de C^.g ou cícloalquila de C₃_₇substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F; ou alcóxi de C₁_₆, arila, heteroarila, heteroalicíclico, ou R⁴⁰ e R⁴¹, considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heteroalicíclico que pode conter até 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S(O)_m,, em que m' é 0, 1, ou 2; e em que os ditos arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

com a condição que somente um de R⁴⁰ e R⁴¹ possa ser hidrogênio;

R⁴² e R⁴³ são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C1.6, alcóxi de C-L.g, cicloalquila de C3.7, arila, heteroarila, heteroalicíclico ou R⁴² e R⁴³, considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de heteroarila ou um anel heteroalicíclico que pode conter até dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S(0)ra,, em que m' é 0, 1, ou 2; e em que os ditos alquila de C_x_₆, alcóxi de C₁_₆, cicloalquila de C₃.₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃.₇, alquinila de C₂_₆, arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo G;

R⁴⁴ é selecionado do grupo consistindo em -H;

R⁴⁸ e R⁴⁹ são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C1.6, alcóxi de C1.6, cicloalquila de C3_7, arila, heteroarila, heteroalicíclico ou R⁴⁸ e R⁴⁹, considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de heteroarila ou um anel heteroalicíclico que pode conter até dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S(0)ra,, em que m' é 0, 1, ou 2 ;

R⁵⁴ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C_x_₆, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, e heteroalicíclico, em que os ditos alquila de fetf>

(i)

C^.g, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em: amino, OH, e NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁴' é selecionado do grupo consistindo em alquila de CÁ.g, cicloalquila de C₃.₇, arila, heteroarila, e heteroalicíclico, em que os ditos alquila de C₁_₆, cicloalquila de C₃.₇, arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em: amino, OH, e NR^SSR⁵⁶;

R⁵⁵ e R⁵⁶ são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de ou cicloalquila de C₃_₇.

Entre os compostos preferidos da primeira modalidade de um primeiro aspecto da invenção estão os compostos de Fórmula I, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:

R⁴ é selecionado do grupo consistindo em B;

B é selecionado do grupo consistindo em -C (O) NR⁴⁰R⁴¹, fenila substituída, ou heteroarila, em que a dita fenila ê substituída e a heteroarila é opcionalmente substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

F é selecionado do grupo consistindo em alquila de ζ<λ f»

C^g, cicloalquila de C₃_₆, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hídróxi, alcóxi de C₁_₆, tioalcóxi de C^g, ciano, halogênio, carbonila, benzila, -NR⁴²C(O)-alquila de Cx_g, -NR⁴²C (O)-cicloalquila de C3__s, -NR⁴²C (O)-arila, -NR⁴²C (O) heteroarila, -NR⁴²C (O)-heteroalicíclico, um N-amido cíclico, -NR⁴²S (O) ₂-alquila de C_x.₆, -NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴ e em que os ditos alquila de C_x_₆, cicloalquila de C₃.₆, arila, heteroarila, heteroalicíclico, alcóxi de C_x_₆, são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo G;

G é selecionado do grupo consistindo em alquila de C_x_₆, hídróxi, alcóxi de C_x_₆, halogênio, -NR⁴⁸C (O)-alquila de Cx_6, -NR⁴⁸C (O)-cicloalquila de C3, um N-amido cíclico, -NR⁴⁸S (O) 2-alquila de Cx_6, NR⁴⁸R⁴⁹, alquila de Cx.₆ C(O)NR⁴⁸R⁴⁹,

C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, alquila de C₁_₆NR⁴⁸R⁴⁹;

R⁴⁰ é Hidrogênio;

R⁴¹ é alcóxi de C_x_₃, heteroarila, ou arila, em que os ditos arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo G;

R⁴² e R⁴³ são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C_x.₆, alcóxi de C_x_₆, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, heteroalicíclico ou R⁴² e R⁴³, considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de heteroarila ou um anel heteroalicíclico que pode conter até dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S(0)_ra,, em que m' é 0, 1, ou 2; e em que os ditos alquila de C₁_₆, alcóxi de C^g, cidoalquila de C₃_₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃_₇, alquinila de C₂_₆, arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo G;

R⁴⁸ e R⁴⁹ são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de 0_χ_₆ ou R⁴⁸ e R⁴⁹, considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de heteroarila ou um anel heteroalicíclico que pode conter até dois heteroátomos adicionais selecionados de N, ou O.

Um segundo grupo de compostos preferidos de Fórmula I são, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:

Q é

R⁴ é B;

A é Fenila ou 2-piridila;

B é selecionado do grupo consistindo em -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ou heteroarila, em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F.

Mais preferidos entre este segundo grupo de compostos preferidos são aqueles onde

R⁴ é B;

A é Fenila ou 2-piridila e B é selecionado do grupo consistindo em -C (O) NR⁴⁰R⁴¹ ou heteroarila, em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo.

Compostos onde B é heteroarila, em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F reivindicado.

Os grupos preferidos para B quando B for heteroarila são selecionados do grupo consistindo em tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furila, tienila, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol, piridila, em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F.

Quando B for heteroarila, mais preferido é quando a dita heteroarila for opcionalmente substituída com um a

três halogênios	iguais	ou diferentes ou	um substituinte
selecionado do	grupo	alquila de C_x-C₆,	amino,	-NHC(0)-
(alquila de C_x-	C₆), -NHS (0)₂-(alquila de	c_x-c₆),	metóxi,

-C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluormetila, -NHC(alquila de C_x-C₆) , -N(alquila de C_x-Cg)₂, -heteroarila, N-amido fis cíclico; entre o B mais preferido está a tienila e quando B for a tienila, mais preferido é quando a tienila for opcionalmente substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo alquila de C₁-C₆, amino, -NHC(O)-(alquila de Cx-C₆) , -NHS (O) ₂-(alquila de Cx-Cg), metóxi, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trif luormetila, -NHC (alquila de Cx-C₆) , -N (alquila de Ui^-C₆)₂, -heteroarila, N-amido cíclico;

e ainda mais preferido é quando a tienila for opcionalmente substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo alquila de Cx-Cg, amino, -NHC (O) - (alquila de Cx-C₆) , -NHS (O) ₂-(alquila de Οχ-Cg), metóxi, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trif luormetila, -NHC (alquila de Cx-C₆) , -N(alquila de Cx-C₆)₂, -heteroarila, N-amido cíclico;

quando B for selecionado do grupo consistindo em -C (O) NR⁴⁰R⁴¹, um B de -C (O) NH-heteroarila é preferido, em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo alquila de Οχ-Cg, amino, -NHC(O)(alquila de Cx~C₆) , -metóxi, -NHC (alquila de Cx-C₆) , ou -N (alquila de Cx-C₆)₂.

Um terceiro grupo de compostos preferidos de Fórmula I são, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que,

I.W

R² é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, e metóxi;

R⁴ é B;

B é selecionado do grupo consistindo em -C (0) NR⁴⁰R⁴¹ou heteroarila, em que a dita heteroarila é opcionalmente substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F.

Mais preferidos são os compostos onde A é Fenila ou 2-piridila.

Mais preferido para B é como descrito acima.

Quando B for heteroarila, mais preferido é quando a dita heteroarila for opcionalmente substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo alquila de C_x-C₆, amino, -NHC(O)(alquila de C^-Cg) , -NHS(O)₂-(alquila de C^-Cg) , metóxi, tu

-C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trifluormetila, -NHC(alquila de C_x-C₆) , -N (alquila de C₁-C₆)₂, -heteroarila, N-amido cíclico;

entre o B mais preferido está a tienila, o pirazol, ou uma heteroarila de seis membros contendo dois nitrogênios no anel;

e quando B for um destes, o grupo mais preferido é opcionalmente substituído com um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo alquila de C₁-C₆, amino, -NHC (O) - (alquila de C₁-C₆) , -NHS (O)₂-(alquila de C_x-C₆) , metóxi, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trif luormetila, -NHC(alquila de C₁-C₆) , -N(alquila de C₁-C₆)₂, -heteroarila, N-amido cíclico;

e ainda mais preferido é quando a dita heteroarila for opcionalmente substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou um substituinte selecionado do grupo alquila de C_x-C₆, amino, -NHC (O) - (alquila de C_x-C₆) , -NHS(O)₂(alquila de C_x-C₆) , metóxi, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe2, trif luormetila, -NHC (alquila de C₁-C₆) , -N (alquila de C₁-C₆)₂, -heteroarila, N-amido cíclico.

Uma outra modalidade' de um aspecto preferido da invenção são os compostos de Fórmula I, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:

A é selecionado do grupo consistindo em fenila e heteroarila, em que a dita heteroarila é selecionada de piridinila, furanila e tienila, e a dita fenila ou a dita heteroarila é opcionalmente substituída com um a dois de amino, alquila de C_x.₆, ou halogênio iguais ou diferentes;

(,Λ

- - representa uma ligação carbono-carbono;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, e R¹⁴ são cada um hidrogênio;

Q é

e então R² é selecionado do grupo consistindo halogênio e metóxi;

e R³ é hidrogênio; ou Q é :

em hidrogênio,

e R² é halogênio ou hidrogênio e R3 é hidrogênio;

R⁴ é B; e

F é selecionado do grupo consistindo em alquila de C^g, hidróxi, heteroarila, heteroalicíclico, metóxi, metiltioalcóxi, halogênio, carbonila, C(O)NR⁴²R⁴³, -NR⁴²C (0)alquila de C^.g, -NR⁴²C (O)-cicloalquila de C3_6, -NR⁴²C(O)arila, -NR⁴²C (O)-heteroarila, -NR⁴²C (O)-heteroalicíclico, um N-amido cíclico, -NR⁴²S (O) 2-alquila de C₁,₆, -NR⁴²S(O)₂cicloalquila de C₃_₆, -NR⁴²S (O) 2-arila, -NR⁴²S (O) 2-heteroarila, -NR⁴²S (O) ₂-heteroalicíclico, NR⁴²R⁴³, COOH;

«>

G é selecionado do grupo consistindo em alquila de C^g, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi de C_x_g, tioalcóxi de Ο₃_₆, tioarilóxi, ciano, halogênio, nitro, carbonila, tiocarbonila, benzila, -NR⁴⁸C (O)-alquila de 0χ.θ, -NR⁴⁸C (O)cicloalquila de C3_₆, -NR⁴⁸C (O)-arila, -NR⁴⁸C (O)-heteroarila, -NR⁴⁸C (0)-heteroalicíclico, um N-amido cíclico, -NR⁴⁸S(O)₂alquila de C₁_₆, -NR⁴⁸S (O) 2-cicloalquila de C3_6, -NR⁴⁸S(O)2arila, -NR⁴⁸S (O) 2-heteroarila, -NR⁴⁸S (O) 2-heteroalicíclico, sulfonila, -S(O)₂ NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, alquila de CÇg C(O)NR⁴⁸R⁴⁹,

C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC (O) NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴', alquila de

C₁_₆NR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴, e alquila de C₁_₆COOR^S4' ;

R⁷ é selecionado do grupo consistindo em arila, heteroarila, e heteroalicíclico, em que os ditos arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou com de um a dois subst ituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

R⁸ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C₁_₆, e cicloalquila de C₃_₇, em que a

alquila de 0_χ.₆,	e a	cicloalquila de C₃_₇ são opcionalmente
substituídas com um	a seis halogênios iguais ou diferentes
ou de um a	dois	substituintes iguais ou diferentes
selecionados do	grupo F;
R⁴⁰ e	R⁴¹	são independentemente selecionados do

grupo consistindo em Hidrogênio;

ou alquila de Ο₃_₆ ou cicloalquila de C₃_₇ substituída com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

ou alcóxi de C₁.₆, arila, heteroarila, heteroalicíclico ou R⁴⁰ e R⁴¹, considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heteroalicíclico que pode conter até 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S(O)_m,, em que m' é 0, 1, ou 2; e em que os ditos arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo F;

com a condição que somente um de R⁴⁰ e R⁴¹ possa ser hidrogênio;

R⁴² e R⁴³ são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C^g, alcóxi de C^g, cicloalquila de C3_7, arila, heteroarila, heteroalicíclico ou R⁴² e R⁴³, considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de heteroarila ou um anel heteroalicíclico que pode conter até dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S(0)m', em que m' é 0, 1, ou 2; e em que os ditos alquila de Ο3_₆, alcóxi de C^g, cicloalquila de C₃_₇, alquenila de C₂_₆, cicloalquenila de C₃_₇, alquinila de C₂.₆, arila, heteroarila, e heteroalicíclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo G;

R⁴⁴ é selecionado do grupo consistindo em -H;

R⁴⁸ e R⁴⁹ são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de C^.g, alcóxi de C₁_₆, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, heteroaliciclico ou R⁴⁸ e R⁴⁹, considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de heteroarila ou um anel heteroaliciclico que pode conter até dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S(0)m', em que m' é 0, 1, ou 2;

R⁵⁴ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de 0₃.₆, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, e heteroaliciclico, em que os ditos alquila de C^, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, e heteroaliciclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em: amino, OH, e NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁴’ é selecionado do grupo consistindo em alquila de C-L.g, cicloalquila de C₃.₇, arila, heteroarila, e heteroaliciclico, em que os ditos alquila de C^.g, cicloalquila de C₃_₇, arila, heteroarila, e heteroaliciclico são opcionalmente substituídos com um a três halogênios iguais ou diferentes ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em: amino, OH, e NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁵ e R⁵⁶ são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila de Cj^.g, ou cicloalquila de C₃_₇.

Um quarto grupo de compostos preferidos são aqueles em que:

(V

Q é

R² é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio ou metóxi;

R³ é hidrogênio;

R⁴ é B;

Um aspecto preferido final da invenção são os compostos representados na Tabela 2 ou na Tabela 4 da seção de biologia.

Uma segunda modalidade do terceiro aspecto da presente invenção é um método para o tratamento de mamíferos infectados com um vírus, em que o dito vírus é o HIV, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade efetiva antiviral de um composto de Fórmula I.

Uma terceira modalidade do terceiro aspecto da presente invenção é um método para o tratamento de mamíferos infectados com um vírus, tal como o HIV, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade efetiva antiviral de um composto de Fórmula I em combinação com uma ν'» quantidade efetiva antiviral de um agente de tratamento da AIDS selecionado do grupo consistindo em: (a) um agente antiviral da AIDS; (b) um agente antiinfeccioso; (c) um imunomodulador; e (d) inibidores da entrada de HIV.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Visto que os compostos da presente invenção podem possuir centros assimétricos e, portanto, ocorrem como misturas de diastereoisômeros e enanciômeros, a presente invenção inclui as formas diastereoisoméricas e enantioméricas individuais dos compostos de Fórmula I, além das suas misturas.

DEFINIÇÕES termo alquila de C^g, como usado aqui e nas reivindicações (a não ser que especificado de outra forma), significa grupos alquila de cadeias lineares ou ramificadas, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, amila, hexila e semelhantes.

Halogênio refere-se ao cloro, bromo, iodo ou flúor.

0 Um grupo arila refere-se a um grupo todo de carbonos monocíclico ou policíclico de anéis fundidos (i.e., anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono), tendo um sistema de elétrons pi completamente conjugado. Os exemplos, sem limitação, de grupos arila são a fenila, a naftalenila e a antracenila.

ser substituído ou não-substituído.

O grupo arila pode Quando substituído, o(s) grupo(s) substituído(s) é(são) preferivelmente um ou mais selecionados de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogênio, nitro, carbonila, O-carbamila, N-carbamila, C-amido, N-amido, C-carbóxi, 0-carbóxi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trialometila, ureido, amino e -NR^XR^Y, em que R^xe R^y são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cidoalquila, arila, carbonila, C-carbóxi, sulfonila, trialometila, e, combinados, um anel heteroalicíclico de cinco ou seis membros.

Como usado aqui, um grupo heteroarila refere-se a um grupo monocíclico ou de anéis fundidos (i.e., anéis que compartilham um par adjacente de átomos) tendo no(s) anel (éis) um ou mais átomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e, além disso, tendo um sistema de elétrons pi completamente conjugado. Deve ser observado que o termo heteroarila é pretendido incluir um N-óxido da heteroarila de origem, se tal N-óxido for quimicamente viável, conforme é sabido na técnica. Os exemplos, sem limitação, de grupos heteroarila são furila, tienila, benzotienila, tiazolila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzotiazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirrolila, piranila, tetraidropiranila, pirazolila, piridila, pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, purinila, carbazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, indolila, isoindolila, pirazinila, diazinila, pirazma, triaziniltriazina, tetrazinila e tetrazolila. Quando substituído o (s)

0) grupo(s) substituído(s) é(são) preferivelmente um ou mais selecionados de alquila, cícloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogênio, nitro, carbonila, O-carbamila, N-carbamila, C-amido, N-amido, C-carbóxi, O-carbóxi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trialometila, ureido, amino, e -NR^XR^Y, em que R^x e R^y são como definidos acima.

Como usado aqui, um grupo heteroalicíclico refere-se a um grupo monocíclico ou de anéis fundidos tendo no(s) anel (éis) um ou mais átomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os anéis podem também ter uma ou mais ligações duplas. Entretanto, os anéis não têm um sistema de elétrons pi completamente conj ugado,

Os exemplos, sem limitação, de grupos heteroalicíclicos são azetidinila, piperidila, piperazinila, imidazolinila, tiazolidinila, 3-pirrolidin-l-ila, morfolinila, tiomorfolinila e tetraidropiranila. Quando substituído, o (s) grupo(s) substituído(s) é(são) preferivelmente um ou mais selecionados de alquila, cícloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogênio, nitro, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carbóxi, O-carbóxi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trialometanossulfonamido, trialometanossulfonila, silila, guanila, guanidino, ureído, fosfonila, amino e -NR^XR^Y, em que R^x e R^Y são como definidos acima.

Um grupo alquila refere-se a um hidrocarboneto alifático saturado, incluindo os grupos de cadeias lineares ou de cadeias ramificadas. De preferência, o grupo alquila tem 1 a 20 átomos de carbono (sempre que uma faixa numérica; p.ex., 1-20, for aqui estabelecida, ela significa que o grupo, neste caso o grupo alquila, pode conter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. até e incluindo 20 átomos de carbono). Mais preferivelmente, ele é uma alquila de tamanho médio tendo 1 a 10 átomos de carbono. O mais preferível, é uma alquila inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser substituído ou não-substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) de substituintes é(são) preferivelmente um ou mais individualmente selecionados de trialoalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halo, nitro, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, Ncarbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, Ctioamido, N-amido, C-carbóxi, O-carbóxi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trialometanossulfonamido, trialometanossulfonila, e combinados, um anel heteroalicíclico de cinco ou seis membros.

Um grupo cicloalquila refere-se a um grupo todo de carbonos monocíclico ou de anéis fundidos (i.e., anéis ί,υ ns>

que compartilham um par de átomos de carbono adjacentes), em que um ou mais anéis não têm um sistema de elétrons pi completamente conjugado. Os exemplos, sem limitação, de grupos cicloalquila são ciclopentano, ciclopenteno, ciclopropano, cicloexano, cicloeptano, cicloeptatrieno e adamantano ciclobutano, cicloexadieno,

Um grupo tioamido, sulfonila, cicloalquila pode ser substituído ou não-substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) de substituintes é(são) preferivelmente um ou mais individualmente selecionados de alquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halo, nitro, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, Ncarbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, CN-amido, C-carbóxi, O-carbóxi, sulfinila, sulfonamido, trialo-metanossulfonamido, trialometanossulfonila, silila, guanila, guanidino, ureído, fosfonila, amino e -NR^XR^Y, com R^x e R^Y como definidos acima.

Um grupo alquenila refere-se a um grupo alquila, como definido aqui, consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.

Um grupo alquinila refere-se a um grupo alquila, como definido aqui, consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.

Um grupo hidróxi refere-se a um grupo -OH.

Um grupo alcóxi refere-se tanto a um grupo -0alquila quanto a um -O-cicloalquila, como definidos aqui.

Um grupo arilóxi refere-se tanto a um grupo -O54 ι-íi liü arila quanto a um -O-heteroarila, como definidos aqui.

Um grupo heteroarilóxi refere-se a um grupo heteroarila-O-, com a heteroarila como definida aqui.

Um grupo heteroaliciclóxi refere-se a um grupo heteroalicíclico-O-, com o heteroalicíclico como definido aqui.

Um grupo tioidróxi refere-se a um grupo -SH.

Um grupo tioalcóxi refere-se tanto a um grupo

S-alquila quanto um -S-cicloalquila, como definidos aqui.

Um grupo tioarilóxi refere-se tanto a um grupo -S-arila quanto um -S-heteroarila, como definidos aqui.

Um grupo tioeteroarilóxi refere-se a um grupo heteroarila-S-, com a heteroarila como definida aqui.

Um grupo tioeteroaliciclóxi refere-se a um grupo heteroalicíclico-S-, com o heteroalicíclico como definido aqui .

Um grupo carbonila refere-se a um grupo -C(=0)R, onde R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligada através de um carbono do anel) e heteroalicíclico (ligado através de um carbono do anel), como cada um é definido aqui.

Um grupo aldeído refere-se a um grupo carbonila, onde R é hidrogênio.

Um grupo tiocarbonila refere-se a um grupo -C(=S)-R, com R como definido aqui.

Um grupo Ceto refere-se a um grupo -CC(=O)C-, em que o carbono sobre um ou outro ou sobre ambos os lados de

C=O pode ser alquila, cicloalquila, arila ou um carbono de um grupo heterarila ou heteroalicíclico.

Um grupo trialometanocarbonila refere-se a um grupo Z₃CC(=O)-, com o dito Z sendo um halogênio.

Um grupo C-carbóxi refere-se a um grupo -C(=O)O-R, com R como definido aqui.

Um grupo 0-carbóxi refere-se a um grupo RC(-O)O-, com R como definido aqui.

Um grupo ácido carboxílico refere-se a um grupo C-carbóxi em que R é o hidrogênio.

Um grupo trialometila refere-se a um grupo -CZ₃, em que Z é um grupo halogênio como definido aqui.

Um grupo trialometanossulfonila refere-se a um grupo Z₃CS(=O)₂-, com Z como definido acima.

Um grupo trialometanossulfonamido refere-se a um grupo Z₃CS (=0) ₂NR^X-, com Z e R^x como definidos aqui.

Um grupo sulfinila refere-se a um grupo -S(=O)-R, com R como definido aqui e, além disso, como uma ligação somente; i.e., -S(0)-.

Um grupo sulfonila refere-se a um grupo -S(=O)₂R, com R como definido aqui e, além disso, como uma ligação somente; i.e., -S(0)₂-.

Um grupo S-sulfonamido refere-se a um S(=O)₂NR^xR^y, com R^x e R^Y como definidos aqui.

Um grupo N-Sulfonamido refere-se a um grupo R S (=0) ₂NR_X-, com R_x como definido aqui.

Um grupo O-carbamila refere-se a um -OC(=O)NR^XR^Ycomo definido aqui.

Um	grupo	N-carbamila refere-se	a	um	grupo
R^XOC (=O)NR^y,	com R^x e	R^y como definidos aqui.
Um	grupo	0-tiocarbamila refere-se a	um	grupo
-OC (=S) NR^xR^y,	com R^x e	: R^y como definidos aqui.
Um	grupo	N-tiocarbamila refere-se a	um	grupo
R^XOC (=S) NR^y-,	com R^x e	: R^y como definidos aqui.
Um	grupo amino refere-se a um grupo -NH₂.
Um	grupo	C-amido refere-se	a	um	grupo
-C(=O)NR^xR^y,	com R^x e	R^y como definidos aqui.
Um	grupo	C-tioamido refere-se	a	um	grupo
-C ( = S)NR^xR^y,	com R^x e	R^y como definidos aqui.
Um	grupo	N-amido refere-se	a	um	grupo
R^xC(=O)NR^y-,	com R^x e	R^y como definidos aqui.
Um	grupo	ureído refere-se	a	um	grupo
-NR^XC (=O)NR^yR^y2, com R^:	^x e R^y como definidos aqui	e R	^y2 definido
do mesmo modo como R^x	e R^y.
Um	grupo	guanidino refere-se	a	um	grupo

-R^XNC (=Ν) NR^yR^y2, com R^x, R^y e R^y2 como definidos aqui.

Um grupo guanila refere-se a um grupo

R^xR^yNC(=N)-, com R^x e R^y como definidos aqui.

Um grupo ciano refere-se a um grupo -CN.

Um grupo silila refere-se a um -Si(R)₃, com R como definido aqui.

Um grupo fosfonila refere-se a um P(=O) (0R^x)₂, com R^x como definido aqui.

Um grupo hidrazino refere-se a um grupo -NR^xNR^yR^y2, com R^x, R^y e R^y2 como definidos aqui.

Quaisquer dois grupos R adjacentes podem combinartí» se para formar um anel adicional de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocíclico fundido ao anel inicialmente contendo aqueles grupos R.

É sabido na técnica que os átomos de nitrogênio nos sistemas de heteroarila podem estar participando em uma ligação dupla do anel de heteroarila, e isto refere-se à forma de ligações duplas nas duas estruturas tautoméricas que compreendem grupos heteroarila com anel de cinco membros. Isto dita se os nitrogênios podem ser substituídos, conforme bem entendido pelos químicos na técnica. A divulgação e as reivindicações da presente invenção são baseadas nos princípios gerais conhecidos de ligação química. É entendido que as reivindicações não incluem as estruturas sabidas como sendo instáveis ou incapazes de existir com base na literatura.

Os sais e as pró-drogas fisiologicamente aceitáveis dos compostos divulgados aqui estão dentro do escopo desta invenção. O termo sal farmaceuticamente aceitável, conforme usado aqui e nas reivindicações, é pretendido incluir os sais de adição de bases não-tóxicos. Os sais adequados incluem aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como, sem limitação, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido fosfórico, o ácido sulfúrico, o ácido metanossulfônico, o ácido acético, o ácido tartárico, o ácido láctico, o ácido sulfínico, o ácido cítrico, o ácido maléico, o ácido fumárico, o ácido sórbico, o ácido aconítico, o ácido salicílico, o ácido ftálico, e similares. O termo sal farmaceuticamente aceitável, como usado aqui, é também pretendido incluir os sais de grupos acídicos, tais como um carboxilato, com tais contra-íons como o amônio, os sais de metais alcalinos, particularmente o sódio ou o potássio, os sais de metais alcalino-terrosos, particularmente o cálcio ou o magnésio, e os sais com bases orgânicas adequadas, tais como as alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, cicloexilamina, e similares) ou com alquilaminas inferiores substituídas (p.ex., alquilaminas substituídas com hidroxila, tais como dietanolamina, trietanolamina ou tris(hidroximetil)- aminometano), ou com bases, tais como a piperidina ou a morfolina.

No método da presente invenção, o termo quantidade efetiva antiviral significa a quantidade total de cada componente ativo do método, que é suficiente para mostrar um benefício significativo para o paciente, i.e., a cura de condições agudas caracterizadas por inibição da infecção por HIV. Quando aplicado a um ingrediente ativo individual, administrado sozinho, o termo refere-se a este ingrediente sozinho. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dos ingredientes ativos, que resultam no efeito terapêutico, administradas em combinação, em série ou simultaneamente. Os termos tratar, tratando, tratamento, como usados aqui e nas reivindicações, significam a prevenção ou a melhora de doenças associadas com a infecção por HIV.

A presente invenção é também dirigida às combinações dos compostos com um ou mais agentes úteis no tratamento de AIDS.

Por exemplo, os compostos desta em períodos de combinação com da AIDS, vacinas, tais como tf*

I* ser eficazmente e/ou de efetivas invenção podem pré-exposição quantidades imunomoduladores, 5 aqueles na tabela

Nome da Droga

097 administrados, pós-exposição, em dos antivirais ou

Amprenivir 141 W94

GW 141

Abacir (1592U89)

GW 1592

Acemannan

Aciclovir

AD-439 antiinfecciosos, que se segue.

ANTIVIRAIS

Fabricante

Hoechst/Bayer

Glaxo Wellcome

Carrington Labs (Irving, TX)

Burroughs Wellcome

Tanox Biosystems

Indicação

Infecção por HIV,

AIDS, ARC(inibidor da trancritase reversa (RT) que não nucleosídico)

Infecção por HIV,

AIDS, ARC (inibodor da protease)

Infecção por HIV,

AIDS, ARC (inibidor da

RT)

ARC

Infecção por HIV,

AIDS, ARC, em combinação com AZT)

Infecção por HIV,

AIDS, ARC

AD-529	Tanox Biosystems	Infecção por HIV, AIDS, ARC
Adefovir dipivoxil	Gilead Scinces Ethigen	Infecção por ARC, PLG,
AL-721	(Los Angeles, CA)	HIV positivo, AIDS
Alfa Interferon	Glaxo Wellcome	Sarcoma de Kaposi, HIV em combinação c/Retrovir
Ansamicin LM 427	Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT)	ARC
Anticorpo que Neutraliza o alfa Interferon anormal, instável em pH	Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD)	AIDS, ARC
Arl77	Aromex Pharm	Infecção por HIV, AIDS, ARC
Beta-flúor-ddA	Nat'l Câncer Institute	Doenças associadas com a AIDS
BMS-232623	Bristol-Myers	Infecção por HIV,
(CGP-73547)	Squibb/Novartis	AIDS, ARC (inibidor da protease)
BMS-234475	Bristol-Myers	Infecção por HIV,
(CGP-61755)	Squibb/Novartis	AIDS, ARC (inibidor da

protease)

CI-1012	Warner-Lambert	Infecção por HIV-1
Cidofovir	Gilead Science	Retinite por CMV, herpes, papilomavírus
Sulfato de Curdlano	AJI Pharma EUA	Infecção por HIV
Globina imune do citomegalovírus	Medlmmune	Retinite por CMV
Citovene	Syntex	CMV ameaçador da visão
Ganciclovir		Retinite por CMV periférico
Delaviridina	Pha rmac i a-Upj ohn	Infecção por HIV, AIDS, ARC (inibidor da RT)
Sulfato de Dextrana	Ueno Fine Chem. Ind.	AIDS, ARC, HIV
	Ltd. (Osaka, Japão)	positivo assintomático
ddC	Hoffman-La Roche	Infecção por HIV,
Dideoxicitidina		AIDS, ARC
ddl	Bristol-Myers Squibb	Infecção por HIV,
Dideoxiinosine		AIDS, ARC; combinação com AZT/d4T
DMP-450	AVID	Infecção por HIV,
	(Camden, NJ)	AIDS, ARC (inibidor da

protease)

DuPont Merck

Efavirenz (DMP 266) ( -)6-cloro-4-(S)ciclopropiletinil4(S)-triflúor-metil1,4-diidro-2H-3,1benzoxazin-2-ona,

ESTOCRINE

El 10

Fanciclovir

FTC

Infecção por HIV,

AIDS, ARC (inibidor da RT que não nucleosídico)

GS 840

HBY097

Hipericina

Beta Interferon Humano

Recombinante

Elan Corp, PLC (Gainesville, GA)

Smith Kline

Emory University

Gilead

Hoechst Marion Roussel

VIMRx Pharm

Triton Biosciences (Almeda, CA)

Infecção por HIV

Herpes zóster, herpes simples

Infecção por HIV,

AIDS, ARC (inibidor da transcritase reversa)

Infecção por HIV,

AIDS, ARC (inibidor da transcritase reversa)

Infecção por HIV,

AIDS, ARC (inibidor da transcritase reversa que não nucleosídico)

Infecção por HIV,

AIDS, ARC

AIDS, sarcoma de Kaposi, ARC

Interferon alfa-n3

Interferon Sciences

ARC, AIDS

Indinavir

Merck

Ρ>>

ISIS 2922

KNI-272

Lamivudina, 3TC

ISIS Pharmaceuticals

Nat'l Câncer Institute

Glaxo Wellcome

Lobucavir

Nelfinavir

Bristol-Myers Squibb

Agouron Pharmaceuticals

Nevirapina

Boeheringer Ingleheim

Novapren

Sequência de Octapeptídeo de Peptídeos T

Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH)

Península Labs (Belmont, CA)

Infecção por HIV,

AIDS, ARC HIV positivo assintomático também em combinação com AZT/ddl/ddC

Retinite por CMV

Doenças associadas com

HIV

Infecção por HIV,

AIDS, ARC (inibidor transcritase reversa;

também com AZT

Infecção por CMV

Infecção por HIV,

AIDS, ARC (inibidor da protease)

Infecção por HIV,

AIDS, ARC (inibidor da

RT)

Inibidor do HIV

AIDS

	64
Fosfonoformato de	Astra Pharm. Products,	Retinite por CMV,
trissódio	Inc.	infecção por HIV, outras infecções por CMV
PNU-140690	Pharmacia Upjohn	Infecção por HIV, AIDS, ARC (nibidor da protease)
Probucol	Vyrex	Infecção por HIV, AIDS
RBC-CD4	Sheffield Med. Tech (Houston, TX)	Infecção por HIV, AIDS, ARC
Ritonavir	Abbott	Infecção por HIV, AIDS, ARC (inibidor da protease)
Saquinavir	Hoffmann-La Roche	Infecção por HIV, AIDS, ARC (inibidor da protease)
Estavudins; d4T Didehidrodeoxi- thimidina	Bristol-Myers Squibb	Infecção por HIV, AIDS, ARC
Valaciclovir	Glaxo Wellcome	Infecções genitais por HSV e CMV
Virazol Ribavirina	Viratek/ICN (Costa Mesa, CA)	HIV positivo assintomático, LAS, ARC

VX-478

Zalcitabina

Zidovudina; AZT

Vertex

Hoffman-La Roche

Glaxo Wellcome

Infecção por HIV,

AIDS, ARC

Infecção por HIV,

AIDS, ARC, com AZT

Infecção por HIV, AIDS, ARC, sarcoma de Kaposi, em combinação com outras terapias

Nome da Droga

AS-101

Bropirinima

Acemannan

CLC246, 738

EL10

FP-21399

IMUNOMODULADORES

Fabricante

Wyeth-Ayerst

Pharmacia Utnohn Carrington Labs, Inc. (Irving, TX)

American Cyanamid

Lederle Labs

Elan Corp, PLC (Gainesville,GA)

Fuki ImmunoPharm

Indicação

AIDS

AIDS avançada

AIDS, ARC

AIDS, Sarcoma de Kaposi

Infecção por HIV

Bloqueia a fusão do

HIV com as células

CD4 +

Gama Interferon	Genentech	ARC, em combinação c/TNF (fator de necrose do tumor)
Fator estimulante de	Genetics Institute	AIDS
colônias de macrófagos	Sandoz
granulócitos
Fator estimulante de	Hoechst-Roussel Immunex	AIDS
colônias de macrófagos
granulócitos
Fator estimulante de	Schering-Plough	AIDS, em combinação
colônias de macrófagos		c/AZT
granulócitos
Imunoestimulador de	Rorer	HIV soropositivo
partículas de núcleo
de HIV
IL-2	Cetus	AIDS, em combinação
Interleucina-2		c/AZT
IL-2	Hoffman-LaRoche Immunex	AIDS, ARC, HIV, em
Interleucina-2		combinação c/AZT
IL-2	Chiron	AIDS, aumento na
Interleucina-2		contagem de células
(aldeslucina)		CD4
Imonuglobulina	Cutter Biological	AIDS pediátrica, em
Intravenosa (humana)	(Berkeley,CA)	combinação c/AZT

IMREG-1

IMREG-2

Ditio Carbonato de

Imutiol Dietila

Alfa-2 Interferon

Metionina-Encefalina

MTP-PE

Muramil-Tripeptídeo

Fator Estimulador de

Colônias de

Granulócitos

Remune rCD4

CD4 Humana Solúvel

Recombinante rCDA2-I híbrido

CD4 Humana Solúvel

Imreg (Nova Orleans, LA)

Merieux Institute

Schering Plough

TNI Pharmaceutical (Chicago, IL)

Ciba-Geigy Corp.

Amgen

Immune Response Corp.

Genentech lt

AIDS, Sarcoma de

Kaposi, ARC, PGL

AIDS, Sarcoma de

Kaposi, ARC, PGL

AIDS, ARC

Sarcoma de Kaposi c/AZT, AIDS

AIDS, ARC

Sarcoma de Kaposi

AIDS, em combinação c/AZT

Imunoterapêutico

AIDS, ARC

Biogen

AIDS, AR

AIDS, ARC

Recombinante

Interferon Alfa 2a	Hoffman-La Roche	Sarcoma de Kaposi, AIDS, ARC, em combinação c/AZT
SK&F106528 T4 solúvel	Smith Kline	Infecção por HIV
Timopentina	Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ)	Infecção por HIV
Fator de Necrose do	Genentech	ARC, em combinação
Tumor	ANTIINFECICIOSOS	c/gama interferon
Nome da Droqa	Fabricante	Indicacão
Clindamicina com Primaquina	Pharmacia Upjohn	PCP
Fluconazol	Pfizer	Meningite criptocócica, candidíase
Pastilha	Squibb Corp.	Prevenção de
Nistatina Pastilha		candidíase oral
Ornidil Eflornitina	Merrell Dow	PCP
Isetionato de Pentamidina (IM e IV)	LuphoMed (Rosemont, IL)	Tratamento de PCP

Trimetoprim

Antibacteriano

Trimetoprim/alfa

Piritrexim

Isetionato de

Pentamidina para Inalação

Espiramicina

Intraconazol-R51211

Trimetrexato

Daunorrubicina

Eritropoetina Humana

Recombinante

Hôrminio do Crecimento

Humano Recombinante

Acetato de Megestrol

Testosterona

Burroughs Wellcome

Fisons Corporation

Rhone-Poulenc

Janssen-Pharm.

Warner-Lambert

NeXstar, Sequus

Ortho Pharm. Corp.

Serono

Bristol-Myers Squibb

Alza, Smith Kline tf &

Antibacteriano

Tratamento de PCP

Profilaxia de PCP

Diarréia criptosporidial

Histoplasmose;

meningite criptocócica

PCP

Sarcoma de Kaposi

Anemia grave associada com terapia por AZT

Emaciação relacionada à AIDS, caqueira

Tratamento de anorexia associada c/AIDS

Emaciação relacionada a AIDS

Nutrição Enteral Total Norwich Eaton

Pharmaceuticals

Diarréia e má absorção relacionada com a AIDS

0% fe

Adicionalmente, os compostos da invenção aqui contidos podem ser usados em combinação com uma outra classe de agentes para o tratamento da AIDS, que são chamados inibidores da entrada de HIV. Os exemplos de tais inibidores da entrada de HIV são discutidos em DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), págs. 1355-1362;

CELL, Vol. 9, págs. 243-246, 29 de out. de 1999; e

DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No 5, maio de 2000, págs. 183194 .

Será entendido que o escopo de combinações dos compostos desta invenção com os antivirais da AIDS, os imunomoduladores, os antiinf ecciosos, os inibidores da entrada de HIV ou as vacinas não está à lista na Tabela acima descrita, porém princípio, qualquer combinação com qualquer farmacêutica útil para o tratamento de limitado inclui, em composição

AIDS.

As combinações preferidas são tratamentos simultâneos ou presente invenção alternados com um composto da e um inibidor da protease de HIV e/ou um inibidor que não nucleosídico da transcritase reversa de HIV. Um quarto componente opcional na combinação é um inibidor de transcritase reversa de HIV nucleosídico, tal como AZT, 3TC, ddC ou ddl. Um inibidor preferido da protease de HIV é o indinavir, que é o sal de sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidróxi-1-(S)-indanil)-2(R)fenilmetil-4-(S)-hidróxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-Ν' (t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida, e é sintetizado de acordo com a U.S. 5.413.999. O indinavir é geralmente administrado em uma dose de 800 mg, três vezes ao dia. Os outros inibidores da protease preferidos são o nelfinavir e o ritonavir. Um outro inibidor preferido da protease de HIV é o saquinavir, que é administrado em uma dose de 600 ou 1200 mg três vezes ao dia. Os inibidores da transcritase reversa de HIV que não nucleosídicos, preferidos, incluem o efavirenz. A preparação de ddC, ddl e

AZT é também descrita em EPO 0.484.071. Estas combinações podem ter efeitos inesperados sobre a limitação do espalhamento e do grau de infecção do HIV. As combinações preferidas incluem aquelas com o que se segue (1) indinavir com efavirenz, e, opcionalmente, AZT e/ou 3TC e/ou ddl e/ou ddC; (2) indinavir, e qualquer de AZT e/ou ddl e/ou ddC e/ou 3TC, em particular, indinavir e AZT e 3TC; (3) estavudina e 3TC e/ou zidovudina; (4) zidovudina e lamivudina e 141W94 e 1592U89; (5) zidovudina e lamivudina.

Em tais combinações, o composto da presente invenção e os outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunção. Ademais, a administração de um elemento pode ser antes da, simultânea à, ou subsequente â administração de outro(s) agente(s).

Os procedimentos preparativos e a atividade anti72

HIV-1 dos novos análogos de azaindol piperazina diamida de Fórmula I são resumidos abaixo, nos Esquemas 1-64.

Abreviações

As abreviações que se seguem, cuja maior parte são abreviações convencionais bastante conhecidas para aqueles versados na técnica, são usadas por toda^z a descrição da invenção e os exemplos. Algumas das abreviações usadas são como se segue:

h = hora(s) ta = temperatura ambiente mol = mol(es) mmol = milimol(es) g = grama(s) mg = miligrama(s) ml = mililitro(s)

TFA = Ácido Trifluoracético DCE = 1,2-Dicloroetano CH₂C1₂ = Diclorometano

TPAP = perrutenato de tetrapropilamônio

THF = Tetraidrofurano

DEPBT= 3-(Dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin4(3H)-ona

DMAP = 4-dimetilaminopiridina

P-EDC =1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida suportada por polímero

EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

DMF = N,N-dimetilformamida

Base de Hunig = N,N-Diisopropiletilamina mCPBA = Ácido meta-Cloroperbenzóico azaindol = lH-Pirrolo-piridina

4- azaindol = lH-pirrolo[3,2-b]piridina

5- azaindol = 1H-Pirrolo[3,2-c]piridina

6- azaindol = lH-pirrolo[2_z 3-c]piridina

7- azaindol = 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina

PMB = 4-Metoxibenzila

DDQ = 2,3-Dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona

Otf = Trifluormetanossulfonóxi

NMM = 4-Metilmorfolina

PIP-COPh = 1-Benzoilpiperazina

NaHMDS = Hexametildissilazida sódica

EDAC = 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

TMS = Trimetilsilila

DCM = Diclorometano

DCE = Dicloroetano

MeOH - Metanol

THF = Tetraidrofurano

EtOAc = Acetato de Etila

LDA = Lítio diisopropilamida

TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil lítio DME = Dimetoxietano

DIBALH = Hidreto de diisobutilalumínio

HOBT = 1-hidroxibenzotriazol

CBZ = Benziloxicarbonila

PCC = Clorocromato de piridínio

Química

A presente invenção compreende os compostos de

Fórmula I, as suas formulações farmacêuticas, e o seu uso em pacientes sofrendo de, ou suscetíveis à, infecção por HIV. Os compostos de Fórmula I incluem os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os procedimentos gerais para construir as azaindol piperazina diamidas substituídas de Fórmula I e os intermediários úteis para a sua síntese são descritos nos Esquemas que se seguem.

ESQUEMA 1

Etapa A c^MgBr

NO₂

THF

Etapa B

AICI,

CICOCOOMe

CH₂CI₂ *4

1a

Etapa D

O

À.

DEBPT, (i*Pr)₂NEt DMF

A etapa A no Esquema 1 representa a síntese de um intermediário de aza indol, 2, via a reação de Bartoli bastante conhecida, na qual o brometo de vinil magnésio reage com um grupo nitro da arila ou da heterarila, tal como em 1, para formar um anel contendo nitrogênio de cinco membros, como mostrado. Algumas referências para a transformação acima descrita incluem: Bartoli e col. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin

Trans. 1 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594. No procedimento preferido, uma solução de brometo de vinil Magnésio em THF (tipicamente l,0M, porém de 0,25 a 3,0M) é adicionada, gota a gota, a uma solução da nitro piridina em THF, à -78°, sob uma atmosfera inerte de nitrogênio ou argônio. Após a adição estar completada, a temperatura de reação é deixada aquecer até -20° e então é agitada por aproximadamente 12 h antes do esfriamento rápido com solução aq a 20% de cloreto de amônio. A reação é extraída com acetato de etila e então preparada em uma maneira típica, usando um agente de secagem, tal como o sulfato de magnésio ou o sulfato de sódio anidro. Os produtos são geralmente purificados usando cromatografia sobre Sílica gel. Os melhores resultados são geralmente atingidos usando brometo de vinil Magnésio recentemente preparado. Em alguns casos, o cloreto de vinil Magnésio pode substituir o brometo de vinil Magnésio.

Os azaindóis substituídos podem ser preparados por métodos descritos na literatura ou podem estar disponíveis de fontes comerciais. Assim, existem muitos métodos para realizar a etapa A na literatura e os exemplos específicos são muito numerosos para até se listar. As sínteses

6 vÓ alternativas de aza indóis e os métodos gerais para realizar a etapa A incluem, porém não estão limitados, aqueles descritos nas referências que se seguem (a-k abaixo) : a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28(7), 30-51; b) Lablanche-Combier, A. Heteroaromatics.

Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6;

d)Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 125887; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in

Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pág. 235-235 e referências nos mesmos.

Etapa B. O intermediário 3 pode ser preparado por reação de aza-indol, intermediário 2, com um excesso de CICOCOOMe na presença de A1C13 (cloreto de alumínio) (Sycheva e col., Ref. 26, Sycheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N. Some reactions of 5-cyano6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106). Tipicamente um solvente inerte, tal como o CH2C12, é usado, porém outros, tais como THF, Et2O, DCE, dioxana, benzeno, ou tolueno, podem encontrar aplicabilidade k¹ sozinhos ou em misturas. Outros ésteres de oxalato, tais como os mono ésteres de etila ou benzila de ácido oxálico, poderiam também ser suficientes para qualquer método mostrado acima. Os ésteres mais lipofílicos facilitam o isolamento durante as extrações aquosas. Os ésteres fenólicos ou fenólicos substituídos (tais como o pentafluorfenol) capacitam a ligação direta do grupo HW(C=O)A, tal como uma piperazina, na Etapa D sem ativação. Os catalisadores de ácidos de Lewis, tais como o tetracloreto de estanho, o cloreto de titânio IV, e o cloreto de alumínio, são empregados na Etapa B, com o cloreto de alumínio sendo o mais preferido. Alternativamente, o azaindol é tratado com um reagente de Grignard, tal como o MeMgl (iodeto de metil magnésio), o brometo de metil magnésio ou o brometo de etil magnésio, e um halogeneto de zinco, tal como o ZnCl2 (cloreto de zinco) ou o brometo de zinco, seguido pela adição de um mono éster de cloreto de oxalila, tal como o ClCOCOOMe (clorooxoacetato de metila), ou um outro éster como acima descrito, para proporcionar o éster de aza-indol glioxila (Shadrina e col., Ref. 25) . Os ésteres de ácido oxálico, tais como o oxalato de metila, o oxalato de etila ou como acima descritos, são usados. Os solventes apróticos, tais como CH2C12, Et2O, benzeno, tolueno, DCE, ou similares, podem ser usados sozinhos ou em combinação para esta seqüência. Além dos mono ésteres de cloreto de oxalila, o cloreto de oxalila propriamente dito pode ser reagido com o azaindol e então reagido adicionalmente com uma amina apropriada, tal como um condições preferidas.

derivado de piperazina (Ver o Esquema 52, por exemplo).

Etapa C. A hidrólise do éster de metila, (intermediário 3, Esquema 1) proporciona um sal de potássio de intermediário 4, que é ligado com os derivados de piperazina mono-benzoilados, como mostrado na Etapa D do Esquema 1. Algumas condições típicas empregam o hidróxido de sódio metanólico ou etanólico seguido por acidificação cuidadosa com ácido clorídrico aquoso de molaridade variada, porém o HCI a 1M é preferido. A acidificação não é utilizada em muitos casos como descritos acima para as O hidróxido de lítio ou o hidróxido de potássio poderíam também ser empregados e quantidades variadas de água poderíam ser adicionadas aos álcoois. Os propanóis ou os butanóis poderíam também ser usados como As temperaturas elevadas até os pontos de solventes podem ser utilizadas se as ambientes não forem suficientes.

Alternativamente, a hidrólise pode ser efetuada em um solvente não-polar, tal como CH2CI2 ou THF, na presença de Triton B. As temperaturas de -78 °C até o ponto de ebulição do solvente podem ser empregadas, porém -10 °C é preferido. As outras condições para a hidrólise do éster estão listadas na referência 41 e tanto esta referência quanto muitas das condições para a hidrólise do éster são bastante conhecidas para os químicos de habilidade média na técnica.

Procedimentos alternativos para as etapas B e C:

Cloroaluminato de Imidazólio:

solventes, ebulição dos temperaturas

Nós verificamos que o cloroaluminato de 1-alquilΊ9

3-alquilimidazólio líquido, iônico, é geralmente útil na promoção da acilação do tipo Friedel-Crafts de indóis e azaindóis. 0 líquido iônico é gerado por mistura do cloreto de l-alquil-3-alquilimidazólio com o cloreto de alumínio na temperatura ambiente, com agitação vigorosa. É preferida uma razão molar de 1:2 ou 1:3 de cloreto de l-alquil-3alquilimidazólio para cloreto de alumínio. Um cloroaluminato de imidazólio útil, particular, para a acilação de azaindol com clorooxoacetato de metila ou etila, é o cloroaluminato de l-etil-3-metilimidazólio. A reação é tipicamente efetuada na temperatura ambiente e o éster de azaindolglioxila pode ser isolado. Mais convenientemente, nós verificamos que o éster de glioxila pode ser hidrolisado in situ na temperatura ambiente em tempo de reação prolongado (tipicamente durante a noite) para dar o ácido de glioxila correspondente para a formação da amida (Esquema 1).

ESQUEMA 1

R»

R«

Um procedimento experimental representativo é como se segue: o cloreto de l-etil-3-metilimidazólio (2 equiv.;

adquirido da TCI; pesado sob uma corrente de nitrogênio) foi agitado em um frasco de fundo redondo secado em forno, na t.a., sob uma atmosfera de nitrogênio, e adicionou-se o cloreto de alumínio (6 equiv.; pó anidro acondicionado sob argônio em ampolas adquiridas da Aldrich preferido; pesado sob uma corrente de nitrogênio). A mistura foi vigorosamente agitada para formar um líquido, ao qual foi então adicionado o azaindol (1 equiv.) e agitou-se até que uma mistura homogênea resultasse. À mistura de reação foi adicionado, gota a gota, o clorooxoacetato de etila ou metila (2 equiv.) e então agitou-se na t.a. por 16 h. Após este tempo, a mistura foi esfriada em um banho de gelo-água e a reação esfriada rapidamente adicionando cuidadosamente água em excesso. Os precipitados foram filtrados, lavados com água e secados sob alto vácuo para dar o ácido de azaindolglioxila. Para alguns exemplos, podem ser requeridos 3 equivalentes de cloreto de l-etil-3metilimidazólio e clorooxoacetato.

Referências relacionadas: (1) Welton, T. Chem. Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Comraun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO

0015594.

Etapa D.O intermediário de ácido, 4, da Etapa C do Esquema 1 é ligado com uma amina A(C=O)WH preferivelmente na presença de DEPBT (3-(dietoxifosforiloxi)-1,2, 3benzotriazin-4(3H)-ona) e N,N-diisopropiletilamina, comumente conhecida como base de Hunig, para dar as azaindol piperazina diamidas. A DEPBT foi preparada de acordo com o procedimento da Ref. 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. Tipicamente um solvente inerte, tal como DMF ou THF, é usado, porém outros solventes apróticos poderíam ser usados.

Ο grupo W como referido aqui é

Rio^Rn ^R9xJ__L^R12

N N \_7

R15 R14

A reação de construção de ligação de amida pôde ser efetuada usando as condições preferidas descritas acima, as condições de EDC descritas abaixo, outras condições de ligação descritas neste pedido, ou alternativamente por aplicação das condições ou dos reagentes de ligação para a construção da ligação de amida descritos posteriormente neste pedido para a construção dos substituintes R1-R4. Alguns exemplos não-limitativos específicos são dados neste pedido.

Os derivados de piperazina mono-substituídos podem ser preparados de acordo com procedimentos bastante estabelecidos, tais como aqueles descritos por Desai e col., Ref. 27(a), Adamczyk e col., Ref. 27(b), Rossen e col., Ref.

27(c), e Wang e col., 27(d).

Procedimentos adicionais para a síntese, a modificação e a ligação de grupos : (C=O)m-WC(O)-A estão

ESQUEMA 2

Cl

Etapa A

NO, ^2*? THF

Etapa B

AICI₃

CICOCOOMe

CH₂CI₂

O Esquema 2 proporciona um exemplo mais específico das transformações anteriormente descritas no Esquema 1. Os intermediários 6-10 são preparados pelas metodologias como descritas para os intermediários la-5a no Esquema 1. O Esquema 2A é uma outra modalidade das transformações descritas nos Esquemas 1 e 2. A conversão do fenol no cloreto (Etapa S, Esquema 2A) pode ser efetuada de acordo com os procedimentos descritos em Reimann, E.; Wichmann, P.;

Hoefner, G.; Sci. Pharm. 1996, 64(3), 637-646; e Katritzky,

A.R.; Rachwal, S.; Smith, T.P.; Steel, P.J.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3), 979-984. A Etapa T do Esquema 2A pode ser realizada como descrito para a Etapa A do Esquema 1. O intermediário de bromo pode então ser convertido nos intermediários de alcóxi, cloro, ou flúor como mostrado na Etapa U do Esquema 2A. O Esquema 2A descreve o método preferido para a preparação do intermediário 6c ou outros compostos proximamente relacionados contendo um grupo 4 metóxi no sistema de 6-azaindol. Quando a etapa U for a conversão do brometo nos derivados de alcóxi, a conversão pode ser efetuada por reação do brometo com um excesso de metóxido de sódio em metanol com sais cuprosos, tais como o brometo de cobre I, o iodeto de cobre I, e o cianeto de cobre I. A temperatura pode ser efetuada em temperaturas de entre a ambiente e 175°, porém mais provavelmente será em torno de 115°C ou 100°C. A reação pode ser corrida em um vaso de pressão ou tubo vedado para impedir o escape de voláteis, tais como o metanol. As condições preferidas utilizam 3 eq. de metóxido de sódio em metanol, CuBr como o catalisador de reação (0,2 a 3 equivalentes, com o preferido sendo 1 eq. ou menos) , e uma temperatura de reação de 115° C.. A reação é efetuada em um tubo vedado ou vaso de reação vedado. A conversão do brometo em derivados de alcóxi pode também ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18),

5414-5418. A conversão do brometo no derivado de flúor (Etapa U, Esquema 2A) pode ser efetuada de acordo com to

Antipin, I.S.; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; e Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346. A conversão do brometo no derivado de cloro (Etapa U,

Esquema 2A) pode ser efetuada de acordo com os procedimentos descritos em Gilbert, E.J.; Van Vranken, D.L; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; e 0'Connor, K.J.; Burrows, C.J.; J.

Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346. As Etapas V, W e X do

Esquema 2A são realizadas de acordo com os procedimentos previamente descritos para as Etapas B, C e D do Esquema 1, respectivamente. As etapas do Esquema 2A podem ser realizadas em uma ordem diferente, como mostrado no Esquema

ESQUEMA 2A

Etapa V

DEPBT, (i-Pr)₂NEt

DMF

ESQUEMA 2B

NO₂

V^MgBr

Etapa T

Cl

X = OR, F, Cl

OH

X = OR, F, Cl

AICI₃, CICOCOOMe CH₂CI₂ ou

MeMgBr, ZnCl₂CICOCOOMe

Etapa V

Etapa W

KOH

DEPBT, (i-Pr)₂NEt

ESQUEMA 2C

ⁿ°2 Etapa T í^MgBr

X » OR, F, Cl

OEPBT, <i-Pr)₂NEt DMF

ΛΑ

ESQUEMA 3

Etapa D

O Esquema mostra a síntese dos derivados de

4azaindol lb-5b, dos derivados de 5-azaindol lc-5c, e dos

derivados de 7-azaindol ld-5d. Os métodos usados para sintetizar lb-5b, lc-5c, e ld-5d são os mesmos métodos descritos para a síntese de la-5a, como descrito no Esquema 1. É entendido, para os propósitos do Esquema 3, que lb é usado para sintetizar 2b-5b, lc proporciona 2c-5c e ld proporciona 2d-5d.

Os compostos onde houver uma única carbonila entre o azaindol e o grupo W podem ser preparados pelo método de Kelarev, V. I; Gasanov, S. Sh.; Karakhanov, R. A.; Polivin,

Y. N.; Kuatbekova, K. P.; Panina, Μ. E.; Zh. Org. Khim. 1992, 28(12), 2561-2568. Neste método os azaindóis são reagidos com o cloreto de tricloroacetila em piridina e então subsequentemente com o KOH em metanol para dar os 3carbometóxi azaindóis mostrados no Esquema 4, que podem então ser hidrolisados até o ácido e completados a seqüência de ligação com HW(C=O)A para dar os compostos de Fórmula I, em que uma única carbonila liga a porção de azaindol e o grupo W.

ESQUEMA 4

R·

COOMe

R;

te

Um método alternativo para realizar a sequência resumida nas etapas B-D (mostradas no Esquema 5) envolve o tratamento de um azaindol, tal como 11, obtido pelos procedimentos descritos na literatura ou a partir de fontes comerciais, com MeMgl e ZnCl2, seguido pela adição de

C1COCOC1 (cloreto de oxalila) em THF ou Et2<3 para proporcionar uma mistura de um cloreto de glioxila azaindol, 12a, e um cloreto de acila azaindol, 12b. A mistura resultante de cloreto de glioxila azaindol e cloreto de acila azaindol é então ligada com os derivados de piperazina mono-benzoilados sob condições básicas para proporcionar os produtos da etapa D como uma mistura de compostos, 13a e 13b, onde um ou dois grupos carbonila ligam o azaindol e o grupo W. A separação via métodos cromatográficos, os quais são bastante conhecidos na técnica, proporciona 13a e 13b puros. Esta seqüência é resumida no Esquema 5, abaixo.

ESQUEMA 5

13a e 13b η = 1 ou 2

1¾

Esquema 6

O Esquema 6 representa um método geral para modificar o substituinte A. A ligação de H-W-C(O)OtBu usando as condições descritas anteriormente para W no Esquema 1, Etapa D, proporciona o intermediário protegido com Boc, 15. O intermediário 15 é então desprotegido por tratamento com um ácido, tal como o TFA, o ácido clorídrico ou o ácido fórmico, usando solventes ou aditivos padrões, tais como o CH2CI2, a dioxana, ou o anisol, e temperaturas Outros ácidos, tais como clorídrico podem também ser usados para a desproteção. Alternativamente, outros grupos protetores de nitrogênio sobre W, tais como Cbz ou TROC, podem ser utilizados e poderíam ser removidos via hidrogenação ou tratamento com zinco, respectivamente. Um grupo protetor de entre -78 °C e 100 °C.

aq. ou perclórico, silila estável, tal como a fenil dimetilsilila, pôde também ser empregado como um grupo protetor de nitrogênio sobre W e

Λ' pode ser removido com fontes de fluoreto, tais como o fluoreto de tetrabutilamônio. Finalmente, a amina livre é ligada ao ácido A-C(O)OH usando condições padrões de ligação entre amina-ácido, tais como aquelas usados para ligar o grupo W ou como mostradas abaixo para a formação de amida sobre as posições Ri-R₄ para dar o composto 16.

Alguns exemplos específicos de métodos gerais para preparar azaindóis funcionalizados ou para interconverter a funcionalidade sobre os aza indóis, que será útil para a preparação dos compostos desta invenção, são mostrados nas seções que se seguem para propósitos ilustrativos. Deve ser entendido que esta invenção cobre os azaindóis substituídos em 4, 5, 6, e 7 e que a metodologia mostrada abaixo pode ser aplicável a todos da série acima , embora outras mostradas abaixo serão específicas para um ou mais. Um praticante típico da técnica pode fazer esta distinção quando não especificamente delineada. Muitos métodos são pretendidos ser aplicáveis a todas as séries, particularmente as instalações ou as interconversões de grupos funcionais. Por exemplo, uma estratégia geral para proporcionar funcionalidade adicional desta invenção é posicionar ou instalar um halogeneto, tal como o bromo, o cloro, ou o iodo, um aldeído, um ciano, ou um grupo carbóxi sobre o azaindol e então converter aquela funcionalidade nos compostos desejados. Em particular, a conversão em grupos heteroarila, arila, e amida substituídos sobre o anel é de interesse particular.

As rotas gerais para a funcionalização de anéis de azaindol são mostradas nos Esquemas 7, 8 e 9. Como representado no Esquema 7, o azaindol, 17, pode ser oxidado até o derivado de N-óxido correspondente, 18, por utilização de mCPBA (Ácido meta-Cloroperbenzóico) em acetona ou DMF (eq. 1, Harada e col., Ref. 29 e Antonini e col., Ref. 34).

O N-óxido, 18, pode ser convertido em uma variedade de derivados de azaindol substituídos por utilização de reagentes bem documentados, tais como o oxicloreto de fósforo (POCI3) (eq. 2, Schneller e col., Ref. 30), o fluoreto de tetrametilamônio (Me4NF) (eq. 3), os reagentes de Grignard RMgX (R = alquila ou arila, X - Cl, Br ou I) (eq. 4, Shiotani e col., Ref. 31), o cianeto de trimetilsilila (TMSCN) (eq. 5, Minakata e col., Ref. 32) ou o AC2O (eq. 6, Klemm e col., Ref. 33). Sob tais condições, um grupo cloro (em 19), flúor (em 20), nitrila (em 22), alquila (em 21), aromático (em 21) ou hidroxila (em 24) pode ser introduzido no anel de piridina. A nitração dos N-óxidos de azaindol resulta na introdução de um grupo nitro no anel de azaindol, como mostrado no Esquema 8 (eq. 7, Antonini e col., Ref. 34). O grupo nitro pode subsequentemente ser removido por uma variedade de agentes nucleofílicos, tais como OR, NR^XR² ou SR, em um modo químico bastante estabelecido (eq. 8, Regnouf De Vains e col., Ref. 35(a), Miura e col., Ref. 35(b), Profft e col., Ref. 35(c)). Os Nóxidos resultantes, 26, são prontamente reduzidos até o azaindol correspondente, 27, usando o tricloreto de fósforo (PCI3) (eq. 9, Antonini e col., Ref. 34 e Nesi e col., Ref. 36). Similarmente, o N-óxido substituído com nitro, 25, \υ <$>

pode ser reduzido até o azaindol, 28, usando o tricloreto de fósforo (eq. 10) . O grupo nitro do composto 28 pode ser reduzido até uma hidroxilamina (NHOH), como em 29 (eq. 11,

Walser e cl., Ref.	37 (a)	e Barker e col., Ref.	37(b)), ou um
5 grupo amino	(NH₂) ,	como	em 30 (eq. 12, Nesi e	col., Ref.	36
e Ayyangar	e col.,	Ref.	38), selecionando cuidadosamente	as

ESQUEMA 7

O

eq. 1 eq. 2

O

H

Me₄NF

R« ^A

N R₁

H ¹ 20

O

A eq. 3

O18

N R.

H 21 '-Sr—™^SCN _rVíw-J

SCI. x uzr ^NC<StX \ oJj R< ^A PhCOCI

O

N R,

H ¹ 22

O

A ®q·⁵

WW

N Ri O- H *^e°-0^jô^wl

Àc 23 eq. 6

N R₁H ¹

ESQUEMA 8

eq. 7

Ο ^W-γ⁰ ΗΝΟ, R, * TFA

eq.8

eq. 8 eq. 10

eq. 11 eq. 12

A alquilação do átomo de nitrogênio na posição 1 dos derivados de azaindol pode ser obtida usando o NaH como a base, a DMF como o solvente e um halogeneto ou sulfonato de alquila como agente alquilante, de acordo com um procedimento descrito na literatura (Mahadevan e col., Ref.

39) (Esquema 9)

ESQUEMA 9

Nas rotas gerais para substituir o anel de azaindol descrito acima, cada processo pode ser aplicado repetidamente e as combinações destes processos é permissível a fim de proporcionar azaindóis incorporando múltiplos substituintes. A aplicação de tais processos proporciona compostos adicionais de Fórmula I.

ESQUEMA 10

Raney

A síntese dos 4-aminoazaindóis, os quais são precursores úteis para os azaindóis substituídos em 4, 5, e/ou 7, é mostrada no Esquema 10 acima. A síntese da 3, 5dinitro-4-metilpiridina, 32, é descrita por Achremowicz e col. nas seguintes duas referências; Achremowicz, Lucjan.

Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 653-4. Na primeira etapa do Esquema 10, a reação com o dimetilformamida dimetil acetal em um solvente inerte ou puro, sob condições para a formação dos precursores de Batcho-Leimgruber, proporciona o precursor de ciclização, 33, como mostrado. Embora a etapa seja antecipada funcionar como mostrado, a piridina pode ser oxidada até o N-óxido, antes da reação, usando um perácido, tal como o MCPBA, ou um oxidante mais potente, como os ácidos meta-trifluormetil ou meta nitro peróxido benzóicos. Na segunda etapa do Esquema 10, a redução do grupo nitro usando, por exemplo, a hidrogenação sobre catalisador de Pd/C em um solvente, tal como o MeOH, o EtOH, ou o EtOAc, proporciona o produto ciclizado, 34. Alternativamente, a redução pode ser efetuada usando o dicloreto de estanho e o HCI, a hidrogenação sobre níquel Raney ou outros catalisadores, ou por utilização de outros métodos para a redução de nitro, tais como descritos alhures neste pedido.

O amino indol, 34, pode agora ser convertido nos compostos de Fórmula I via, por exemplo, a diazotação do grupo amino, e então a conversão do sal de diazônio no grupo fluoreto, cloreto ou alcóxido. Ver a discussão de tais conversões nas descrições para os Esquemas 17 e 18. A conversão da porção de amino na funcionalidade desejada pôde então ser seguida por instalação da porção de oxoacetopiperazina pela metodologia padrão descrita acima. A substituição em 5 ou 7 do azaindol pode originar-se da

formação	de N-óxido na posição 6 e a subsequente conversão
no cloro	via condições tais	como	POC1₃ em clorofórmio,
anidrido	acético seguido	por	POC1₃ em	DMF, ou

alternativamente TsCl em DMF. As referências de literatura para estas e outras condições são proporcionadas em alguns dos Esquemas posteriores neste pedido. A síntese de 4bromo-7-hidróxi ou hidróxi-4-azaindol protegido ê descrita abaixo, visto que este é um precursor útil para os 6-aza indóis substituídos em 4 e/ou 7.

A síntese da 5-bromo-2-hidróxi-4-metil-3-nitro piridina, 35, pode ser realizada como descrito na seguinte referência: Betageri, R.; Beaulieu, P.L.; Llinas-Brunet, M. ; Ferland, J.M.; Cardozo, M. ; Moss, N. ; Patel, U. ; Proudfoot, J.R. Pedido Int. PCT WO 9931066, 1999. O intermediário 36 é preparado a partir de 35 de acordo com o método descrito para a Etapa 1 do Esquema 10. O PG é um grupo protetor de hidróxi opcional, tal como a trialilsilila ou similar. O intermediário 37 é então preparado a partir de 36 pela redução seletiva do grupo nitro na presença de brometo e ciclização subseqüente como descrito na segunda etapa do Esquema 10. O Fe(OH)₂ em DMF com o brometo de tetrabutilamônio catalítico pode também ser utilizado para a redução do grupo nitro. 0 brometo pode então ser convertido no fluoreto via remoção com ânions fluoreto ou em outros substituintes. Os compostos são então convertidos nos compostos de Fórmula I, como acima descrito.

100

ESQUEMA 11

OH

OPG

Um método alternativo para a preparação de azaindóis substituídos em 6 é mostrado abaixo nos Esquemas 12 e 13. Deve ser reconhecido que são possíveis ligeiras modificações da rota apresentada abaixo. Por exemplo, as reações de acilação da posição 3 do que tornar-se-á o anel de azaindol com cinco membros, antes da aromatização do azaindol, podem ser realizadas a fim de obter maiores rendimentos. Além de um grupo para-metoxibenzila (PMB), um grupo benzila pode ser carregado através da seqüência e removido durante a formação do azaindol por utilização de TsOH, p-Cloranil, em benzeno como o oxidante se a DDQ não for ideal. O intermediário de benzila, 38, foi descrito por Ziegler e col. em J. Am. Chem. Soc. 1973, 95(22), 7458. A transformação de 38 em 40 é análoga à transformação descrita em Heterocycles 1984, 22, 2313.

ESQUEMA 12

1)CICH₂C(O)H aqNaOH

PMB' ^v O 2) H₂SO₄ PMB^x '0 38

PMB

N

H

101

O Esquema 13 descreve as diversas transformações do intermediário 40, as quais basicamente proporcionam os compostos de Fórmula I. As conversões da porção de fenol em outra funcionalidade na posição 4 (posição de R₂ no Esquema 13) podem ser efetuadas pelos seguintes métodos: 1) conversão de um fenol em grupo metóxi com o óxido de prata e o Mel ou o diazometano; 2) conversão de um grupo hidróxi fenólico em cloro usando o cat. ZnCl₂, e a N,N dimetilanilina em CH₂C1₂ ou PCI5 e POC1₃ juntos; 3) conversão de um grupo hidróxi fenólico em flúor usando dietilamina-SF₃como em Org. Prep. Proc. Int. 1992, 24(1), 55-57. O método

descrito	em	EP 427603,	1991, usando 0	cloroformato e 0	HF,
também será	útil.	São	possíveis outras	transformações.	Por
exemplo,	0	fenol	pode	ser convertido	em um triflato	por

métodos padrões e usado nas químicas de ligação descritas posteriormente neste pedido.

ESQUEMA 13

1) = Alquilação com cetona para instalar o R3

2) = Oxidação com DDQ para formar o azaindol

3) = Transformação do fenol (R₂ = OH) em éter metílico, ou Flúor, cloro, etc.

102

4) = Uso de grupo dirigido para C-7 para funcionalizar em R₄ ou formação de N-óxido e POC1₃ para tornar R₄ = cloro

5) = Conversão nos compostos de Fórmula I como acima descrito

Etapa E

O Esquema 14 representa a nitração de um azaindol, 41, (R2 = H) . Diversas condições para a nitração do azaindol podem ser efetivas e foram descritas na literatura. 0 N2O5 em nitrometano, seguido por bissulfito de sódio aquoso, de acordo com o método de Bakke, J. M.; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3, 281-283, pôde ser utilizado. O ácido nítrico em acético pode também ser empregado, como descrito em Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700. O ácido sulfúrico seguido por ácido nítrico pode ser empregado, como em Ruefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.; Helv Chim Acta 1976, 59, 1593. Coombes, R. G.; Russel, L.W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1974, 1751, descrevem o uso de um sistema de reagente baseado em Titatânio para a nitração. As outras condições para a nitração do azaindol podem ser encontradas nas seguintes referências: Lever, O.W.J.; Werblood, Η. M.; Russell, R. K.; Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Pias, H. C.; J.

103 lol

ESQUEMA 14

ESQUEMA 15

Etapa F pd(O) ou

R4B(OH)₂

LG - Cl, Br, I, OTf, OPO(Oalquila

Etapa F

Como mostrado acima no Esquema ¹⁵, Etapa F, os azaindóis substituídos contendo um cloreto, brometo, iodeto, triflato, ou fosfonato sofrem reações de ligação com um boronato (reações do tipo Suzuki) ou um estanano para dar os azaindóis substituídos. Os estananos e os boronatos são preparados via procedimentos padrões da literatura ou como descrito na seção experimental deste pedido. Os indóis substituídos podem sofrer ligação mediada por metal para dar os compostos de Fórmula I, em que R₄ é arila, heteroarila, ou heteroalicíclico, por exemplo. Os intermediários de bromoazaindol (ou os triflatos ou iodetos de azaindol) podem sofrer ligação do tipo Stille com os estananos de

104 ΐθ) heteroarila, como mostrado no Esquema 15. As condições para esta reação são bastante conhecidas na técnica e as que seguem são três referências de exemplo a) Farina, V.; Roth, G.P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J.. The Stille reaction; Org. React. (Ν. Y.) 1997, 50, 1-652. e c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19⁸6, 25, 508-524. As outras referências para as condições gerais de ligação estão também na referência por Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2a Ed. 1999, John Wiley and Sons Nova York. Todas estas referências proporcionam diversas condições à disposição daquelas versados na técnica, além dos exemplos específicos proporcionados no Esquema 15 e nas modalidades específicas. Pode ser bem reconhecido que um estanano de indol pôde também ligar-se a um halogeneto ou triflato heterocíclico ou de arila para construir os compostos de Fórmula I. A ligação de Suzuki (Norio Miyaura e Akiro Suzuki Chem. Rev. 1995, 95, 2457) entre um intermediário de triflato, bromo, ou cloro azaindol e um boronato adequado pôde também ser empregada e alguns exemplos específicos estão contidos neste pedido. As ligações catalisadas por paládio de estananos e boronatos entre os intermediários de cloro azaindol são também viáveis e foram utilizadas extensivamente para esta invenção. Os procedimentos preferidos para a ligação de um cloro azaindol e um estanano empregam a dioxana, estequiométrico ou um excesso do reagente de estanho (até 5 equivalentes), 0,1 a 1, eq de Paládio (0) tetraquis trifenil

105 i«h condições especializados Algumas referências (e ser empregados.

fosfina em dioxana, aquecidos por 5 a 15 h à 110 a 120°. Outros solventes, tais como a DMF, o THF, o tolueno, ou o benzeno, poderíam ser empregados. Os procedimentos preferidos para a ligação de Suzuki de um cloro azaindol e um boronato empregam DMF água a 1:1 como solvente, 2 equivalentes de carbonato de potássio como base, estequiométrico ou um excesso do reagente de boro (até 5 equivalentes), 0,1 a 1 eq de Paládio (0) tetraquis trifenil fosfina, aquecidos por 5 a 15 h à 110 a 120°. Se as condições padrões forem insuficientes, catalisadores e novos podem as referências nas mesmas) descrevendo os catalisadores que são úteis para a ligação com os cloretos de arila e heteroarila são:

Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.;

Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald,

S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J Pedido Int. PCT WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.

Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P.;

Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; e

Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8,

837-839.

106 loS li»

Alternativamente, o boronato ou o estanano pode ser formado sobre o azaindol via métodos conhecidos na técnica e a ligação efetuada na maneira inversa com halogênios ou triflatos baseados em arila ou heteroarila.

Os agentes de boronato ou estanano conhecidos poderíam ser adquiridos de recursos comerciais ou preparados seguindo documentos divulgados. Os exemplos adicionais para a preparação de reagentes de estanho ou reagentes de boronato estão contidos na seção experimental.

Os novos agentes de estanano puderam ser preparados a partir de uma das seguintes rotas.

Esquema Estanho-01

Base R₃SnCl

Anel Aromático - H -► Anel Aromático - SnBu₃

Solvente

Base = LDA, TMP-Li, n-BuLi, S-BuLi, t-BuLi

Solvente = THF, éter, DME

R = Me, Bu

Esquema Estanho-02

Base R₃SnCl

Anel Aromático - Br, I ► -► Anel Aromático - SnBu₃

Solvente

Base = n-BuLi, S-BuLi, t-BuLi

Solvente = THF, éter, DME

R = Me, Bu

Esquema Estanho-03

R₃SnLi

Anel Aromárico - F, Cl, Br, I -► Anel Aromático - SnBu₃

Solvente

Solvente = THF, éter, DME

R = Me, Bu

107 t<A>

Esquema Estanho-04

R₃Sn-SnR₃

Anel Aromárico - Cl, Br, I, OTf -► Anel Aromático - SnBu₃

Solvente

Pd(0)

Solvente

Dioxana, Tolueno

RE = Me, Bu

Esquema Estanho-05

Anel

Aromático

Anel

Aromático

Anel

Aromático

Anel

Aromático

NH

Bas·

RsSn

-1'

RjSn

-r-XH

Solvente Eletrófilo

RjSn

E = Eletrófilo = R'-halide, R'COCOl, ROCOC1,

R'RNCOC1, RSO₂C1, R'NOS, R'NCNR

Solvente = CH₂C1₂, THF, éter, DMF

R = Me, Bu

Base = NaH, BuLi, LDA, K₂CO₃, Et₃N, DBU

DMAP, NaHMDS

Os reagentes de boronato são preparados como descrito na referência 71. A reação de reagentes de lítio ou Grignard com os boratos de trialquila gera os boronatos. Alternativamente, as ligações catalisadas por Paládio de reagentes de alcóxi diboro ou alquil diboro com halogenetos de arila ou heteroarila podem proporcionar reagentes de boro para uso nas ligações do tipo Suzuki. Algumas condições de exemplo para a ligação de um halogeneto com (MeO) BB (OMe) 2 utilizam PdC12 (dppf) , KOAc, DMSO, à 80°C, até que a reação

108 esteja completa, quando seguidas por análise através de TLC ou HPLC.

São proporcionados exemplos relacionados na seção experimental que se segue.

Os métodos para a adição direta de reagentes organometálicos de arila ou heteroarila aos heterociclos contendo alfa cloro nitrogênio ou aos N-óxidos de heterociclos contendo nitrogênio são conhecidos e aplicáveis aos azaindóis. Alguns exemplos são Shiotani e col. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigue e col. J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864.

ESQUEMA 16

A preparação de um intermediário-chave de aldeído, 43, usando um procedimento adaptado do método de Gilmore e col. Synlett 1992, 79-80, é mostrada no Esquema 16 acima. O substituinte de aldeído é mostrado somente na posição de R4 no interesse de clareza, e não deve ser considerado como uma limitação da metodologia. 0 intermediário de brometo ou iodeto é convertido em um intermediário de aldeído, 43, por

109

ΙΛ5 troca entre metal-halogênio e reação subseqüente com a dimetilformamida em um solvente aprótico apropriado. As bases típicas usadas incluem, porém não estão limitadas às bases de alquil litio, tais como n-butil lítio, sec butil lítio ou terc butil lítio, ou um metal, tal como metal de lítio. Um solvente aprótico preferido é o THF. Tipicamente, a transmetalação é iniciada à -78 °C. A reação pode ser deixada aquecer para permitir que a transmetalação vá até o término, dependendo da reatividade do intermediário de brometo. A reação é então esfriada novamente para -78 °C e deixada reagir com a dimetilformamida (deixar que a reação aqueça pode ser requerido para capacitar a reação completa) para dar um aldeído, o qual é elaborado até os compostos de Fórmula I. Os outros métodos para a introdução de um grupo aldeído para formar os intermediários de fórmula 43 incluem as reações de carbonilação, catalisadas por metal de transição, de bromo, trifluormetano sulfonila, ou estanil azaindóis adequados. Alternativamente, os aldeídos podem ser introduzidos por reação de ânions de indolila ou reagentes de Grignard de indolila com o formaldeído e então oxidação com MnO₂ ou TPAP/NMO ou outros oxidantes adequados para dar o intermediário 43.

A metodologia descrita em T. Fukuda e col. Tetrahedron 1999, 55, 9151 e em M. Iwao e col. Heterocycles 1992, 34(5), 1031, proporciona métodos para a preparação de indóis com substituintes na posição 7. As referências de Fukuda proporcionam métodos para funcionalizar a posição de C-7 dos indóis por proteção do nitrogênio do indol com o

110

1$ grupo 2,2-dietil propanoíla e então desprotonação da posição 7 com sec/Buli em TMEDA para dar um ânion. Este ânion pode ser esfriado rapidamente com DMF, formaldeído, ou dióxido de carbono para dar o aldeido, o álcool benzílico, ou o ácido carboxílico, respectivamente, e o grupo protetor removido com t butóxido aquoso. Transformações similares podem ser obtidas por conversão dos índóis em indolina, litiação no C7 e então oxidação novamente até o indol, tal como descrito na referência de Iwao acima. 0 nível de oxidação de quaisquer destes produtos pode ser ajustado por métodos bastante conhecidos na técnica, visto que a interconversão de grupos álcool, aldeido, e ácido tem sido bem estudada. É também bastante entendido que um grupo ciano pode ser prontamente convertido em um aldeido. Um agente redutor, tal como DIBALH em hexano, tal como usado em Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175-177, ou alternativamente o catecolalano em THF, tal como usado em Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O.; Kim, J. M.; Synlett.

1996, 2, 165-166, prontamente atingirá esta conversão para proporcionar os intermediários, tais com o 44 (Esquema 16) .

Os métodos para sintetizar as nitrilas são mostrados posteriormente neste pedido. É também bem entendido que um grupo álcool, aldeido, ou ácido protegido pôde estar presente no azaindol de partida e transportado através das etapas sintéticas até um composto de Fórmula I em uma forma protegida até que eles possam ser convertidos no substituinte desejado em Ri até R₄. Por exemplo, um álcool benzílico pode ser protegido como um éter, benzílico ou éter

111

Ί\0 silílico ou outro grupo protetor de álcool; um aldeído pode ser carregado como um acetal, e um ácido pode ser protegido como um éster ou orto éster até a desproteção ser desejada e realizada por métodos da literatura.

ESQUEMA 17

Etapa GA

Etapa 1 do Esquema 17 mostra a redução de um grupo nitro sobre 45 para o grupo amino de 46. Embora mostrado na posição 4 do azaindol, a química é aplicável a outros isômeros nitro. 0 procedimento descrito em Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371, utiliza hidrazina Níquel Raney para a redução do grupo nitro para a amina. Robinson, R. P.; DonahueO, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293, descrevem o uso de hidrogenação e Níquel Raney para a redução do grupo nitro para a amina. São descritas condições similares por Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J.

112 funcionalidade, transformações também representa as azaindol em diversos

M.; J. Hetercycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75 para a mesma transformação. As duas referências que se seguem descrevem alguns reagentes baseados em trimetilsilil enxofre ou cloreto que podem ser usados para a redução de um grupo nitro para uma amina. Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.J.;

J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.J.; Lai,

L.L.; Ku, W.S.; Lin, P.Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744.

A Etapa 2 do Esquema 17 descreve métodos gerais para a conversão de grupos amino sobre azaindóis em outra O Esquema 18 de um amino intermediários e compostos de Fórmula I.

O grupo amino em qualquer posição do azaindol, tal como 46 (Esquema 17), pode ser convertido em um grupo hidróxi usando o nitrito de sódio, o ácido sulfúrico e a água via o método de Lemm, L. H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773. Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, Η. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357, descrevem como o grupo hidróxi pode ser alquilado sob condições padrões ou de Mitsonobu para formar os éteres. 0 grupo amino pode ser convertido diretamente em um grupo metóxi por diazotação (nitrito de sódio e ácido) e captura com metanol.

grupo amino de um azaindol, tal como 4 6, pode ser convertido em flúor via o método de Sanchez usando HPF6, NaN02, e água, pelo método descrito em Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859. Outros métodos úteis para a conversão do grupo amino em

113 flúor são descrito em Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940 e

Sanchez, J. P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.

0 grupo amino do azaindol, 4 6, pode também ser convertido em um cloreto via diazotação e substituição por cloreto como descrito em Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371 ou nos métodos em

Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.; Grugni, M.; Rigolio, R.;

Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559 ou nos métodos em Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; ou como em Lee, T.C.; Salemnick, G.; J. Org.

Chem. 1975, 24, 3608.

O grupo amino do azaindol, 46, pode também ser convertido em um brometo via diazotação e substituição por brometo, como descrito em Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska,

H.; Synthesis 1974, 293; e Abramovitch, R.A.; Saha, M.; Can.

114

ESQUEMA 18

1) Conversão do grupo amino em halogeneto, hidróxi ou hidróxi protegido

2) ligação em arilas ou heteroarilas via halogeneto ou triflato (do hidróxi) ou conversão em ciano (nitrila), ou ácido, então nos compostos de Fórmula I

3) Instalação de ácido oxipiperazina acético, conforme descrito

As Etapas 2 e 3 podem ser invertidas, conforme apropriado.

A preparação do 4-amino-4-azaindol e do 7-metil-4azaindol é descrita por Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Hetercycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67. 0 grupo amino do 45 amino-4-azaindol pode ser convertido em halogênios, hidróxi, hidróxi protegido, triflato, como descrito acima nos Esquemas 17-18 para os compostos 4-amino ou por outros métodos conhecidos na técnica. A proteção do nitrogênio do indol do 7-metil-4-azaindol via acetilação ou outra estratégia, seguida por oxidação do grupo 7-metila com permanganato de potássio ou ácido crômico, proporciona o 7ácido/4-N-óxido. A redução do N-óxido, como descrita abaixo, proporciona um intermediário, a partir do qual instalam-se vários substituintes na posição R₄.

Alternativamente, o 4-azaindol de origem, o qual foi preparado como descrito em Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67, pôde ser derivado no nitrogênio para proporcionar o 1-(2,2-dietilbutanoil)

115 azaindol, o qual pôde ser litiado usando TMEDA / sec BuLi, como descrito em T. Fukuda e col. Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162; seguido por conversão da espécie de lítio no ácido 7-carboxílico ou no 7-halogênio, como descrito. A hidrólise da N-amida usando terc-butóxido aquoso em THF regenera o NH indol livre, o qual pode agora ser convertido nos compostos de Fórmula I. A química usada para funcionalizar a posição 7 pode também ser aplicada à série do 5 e 6 indol.

Esquema 19 mostra a preparação de um 7-cloro-4azaindol, 50, o qual pode ser convertido nos compostos de Fórmula I pela química anteriormente descrita, especialmente a metodologia de ligação baseada em estanho e boro catalisada por paládio descrita acima. 0 cloro nitro indol, 49, está comercialmente disponível ou pode ser preparado a partir de 48 de acordo com o método de Delarge, J; Lapiere, C. L. Pharm. Acta Helv. 1975, 50(6), 188-91.

ESQUEMA 19

NO,

THF

Compostos de Fórmula I ⁵⁰ Ct

Esquema 20, abaixo, mostra uma outra rota sintética para os 4-aza indóis substituídos. O 3aminopirrol, 51, foi reagido para dar a pirrolopiridinona,

52, a qual foi então reduzida para dar o hidróxi azaindol,

53. As pirrolo[2,3-b]piridinas descritas foram preparadas de

116 ιό acordo com ο método de Britten, A.Z.; Griffiths, G.W.G. Chem. Ind. (Londres) 1973, 6, 278. 0 hidróxi azaindol, 53, pode então ser convertido no triflato, então adicionalmente reagido para dar os compostos de Fórmula I.

ESQUEMA 20

As referências que se seguem descrevem a síntese de derivados de 7-halo ou ácido 7 carboxílico, ou 7-amido de 5-azaindol, que podem ser usados para construir os compostos de Fórmula I. Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, 10 L.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58-62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A.C.;

Fekner, T.; Spey, S.E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 15 64(26), 9430-9443; Spivey, A.C.; Fekner, T.

Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922.

Adams, H.

Os métodos descritos em Spivey e col. (as duas referências anteriores)

117 para a preparação de l-metil-7-bromo-4-azaindolina podem ser usados para preparar a l-benzil-7-bromo-4-azaindolina, 54, mostrada abaixo no Esquema 21. Esta pode ser utilizada nas ligações de Stille e Suzuki para dar 55, que é desprotegido e desidrogenado para dar 56. Outros intermediários de azaindol úteis, tais como os derivados de ciano, 57 e 58, e os derivados de aldeido, 59 e 60, podem então ser adicionalmente elaborados até os compostos de Fórmula I.

ESQUEMA 21

cianaçao eq de Alquil lítio, então um outro equivalente ou metal de Li

Estanho ou ligação de Suzuki

1) Hidrogenação

2) Pd

CN

1) Hidrogenação

CHO

Alternativamente, os derivados de 5-azaindol funcionalizados em 7 podem ser obtidos por funcionalização usando as metodologias de T. Fukuda e col. Tetrahedron 1999, 55, 9151 e M. Iwao e col. Heterocycles 1992, 34(5), 1031 descritas acima para os 4 ou 6 azaindóis. As posições 4 ou 6 dos 5 aza indóis podem ser funcionalizadas por utilização

118 ιθ ib do N-óxido de azaindol.

A conversão dos indóis em indolinas é bem conhecida na técnica e pode ser realizada como mostrada ou pelos métodos descritos em Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto,

T.; Ohta, T. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 3146-54; M.

Iwao e col. Heterocycles 1992, 34(5), 1031; e Akagi, M.;

Ozaki, K. Heterocycles 1987, 26(1), 61-4.

ESQUEMA 22

A preparação de azaindol oxoacetil ou oxo piperidinas com ácidos carboxílicos pode ser realizada a partir de nitrila, aldeído, ou precursores de ânions via hidrólise, oxidação, ou captura com CO₂, respectívamente. Como mostrado no Esquema 22, Etapa 1, ou no esquema abaixo, etapa al2, um método para formar o intermediário de nitrila,

62, é por substituição com cianeto de um halogeneto no anel de aza-indol. 0 reagente de cianeto usado pode ser o cianeto de sódio, ou mais preferivelmente o cianeto de cobre ou zinco. As reações podem ser efetuadas em diversos

119 solventes, os quais são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a DMF é usada no caso do cianeto de cobre. Os procedimentos adicionais úteis para realizar a etapa 1 do Esquema 24 são Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.;

Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5),

1517-1519, que descreve métodos para o cianeto de cobre; Yutilov, Y.M.; Svertilova, I.A.; Khim Geterotsikl Soedin

1994, 8, 1071-1075, que utiliza o cianeto de potássio; e

Prager, R.H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277-285, que utiliza o cianeto de cobre na presença de MeOS(O)2F. O cloreto, ou mais preferivelmente um brometo, sobre o azaindol pode ser substituído por cianeto de sódio em dioxana via o método descrito em Synlett. 1998, 3, 243-244. Alternativamente, o dibrometo de Níquel, o Zinco, e a trifenil fosfina podem ser usados para ativar os cloretos aromáticos e de heteroarila para a substituição via cianeto de potássio em THF ou outro solvente adequado, pelos métodos descritos no Ped. de Pat. Eur. 831083, 1998.

A conversão do intermediário de ciano, 62, no intermediário de ácido carboxílico, 63, é representada na etapa 2, Esquema 22, ou na etapa al2, Esquema 23. Muitos métodos para a conversão de nitrilas em ácidos são bem conhecidos na técnica e podem ser empregados. As condições adequadas para a etapa 2 do Esquema 22 ou para a conversão do intermediário 65 no intermediário 66 abaixo empregam hidróxido de potássio, água, e um álcool aquoso, tal como o etanol. Tipicamente, a reação deve ser aquecida nas

120 tf φ

temperaturas de refluxo por uma a 100 h. Os outros procedimentos para a hidrólise incluem aqueles descritos em:

Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen,

G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.;

Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 14651467.

O intermediário de ácido, 66 (Esquema 23) , pode 10 então ser esterificado usando condições bastante conhecidas na técnica. Por exemplo, a reação do ácido com o diazometano em um solvente inerte, tal como o éter, a dioxana, ou o THF, daria o éster de metila. O intermediário 67 pode então ser convertido no intermediário 68 de acordo com o procedimento descrito no Esquema 2. O intermediário 68 pode então ser

121 no

ESQUEMA 23

N

Etapa 12

Etapa a4

W

Como mostrado no Esquema 24, etapa al3, uma outra preparação dos ácidos indoloxoacetilpiperazina 75 carboxílicos, 69, é efetuada por oxidação do 7carboxaldeído, 70, correspondente. Diversos oxidantes são adequados para a conversão do aldeído no ácido e muitos destes são descritos em textos padrões de química orgânica, tais como: Larock, Richard C., Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations 2a ed. Nova York : Wiley-VCH, 1999. Um método preferido é o uso de nitrato de prata ou óxido de prata em um solvente, tal como o metanol aquoso ou anidro, em uma temperatura de ~25 °C ou tão alta quanto o refluxo. A reação é tipicamente

122 efetuada por uma a 4 8 horas e é tipicamente monitorada por TLC ou LC/MS até que tenha ocorrido a conversão completa do material de partida em produto. Alternativamente, o KMnO4 ou o CrO3/H₂SO₄ pôde ser utilizado.

ESQUEMA 24

O Esquema 25 dá um exemplo específico da oxidação de um intermediário de aldeído, 70a, para proporcionar o intermediário de ácido carboxílico, 69a.

ESQUEMA 25

O

Alternativamente, o intermediário 69 pode ser preparado pelo método de síntese de nitrila realizado em uma ordem alternativa, como mostrado no Esquema 26. A etapa de hidrólise da nitrila pode ser retardada e a nitrila carregada através da síntese para dar uma nitrila que pode

123 tti ser hidrolisada para proporcionar o ácido livre, 69, como acima mostrado.

ESQUEMA 26

ESQUEMA 27

Etapa HA conversão direta de nitrilas, tais como 72, em amidas, tais como 73, mostrada no Esquema 27, Etapa H, pode ser efetuada usando as condições como descritas em Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056 (descreve o uso de ácido sulfúrico aquoso); Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618;

Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem.

124 ΐβ

1994, 59(8), 2004-2009; e El Hadri, A.; Leclerc, G.; J.

Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635.

Etapa I Para NH2

Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 5 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U. K.; Koomen,

G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.;

Etapa J

ESQUEMA 28

O esquema que segue (28A) mostra um exemplo para a preparação de 4-flúor-7 azaindóis substituídos a partir de materiais de partida conhecidos. As referências para a síntese de indol de Bartoli foram mencionadas antes. As condições para a transformação nas nitrilas, ácidos, aldeídos, heterociclos e amidas também foram descritas neste pedido.

125

ESQUEMA 28Α

Ou:

Preparado com em US 5.811.432

Tetrahedron Letters 1986, 27, 837

1) cloreto de metil oxallla, A1C13 (até 5 eqs)

2) hldrólises com KOH

3) Ligaçào com piperazina ou metil piperazina como acima

Heterocldos de C-7

126

ESQUEMA 29

As Etapas al6, al7, e al8 incluem as reações e as condições para a formação da ligação de amida la, 2a e 3a, como mostrado nos Esquemas 28 e 29, que proporcionam compostos tais como aqueles de Fórmula 73.

As condições de reação para a forma de ligações de amida incluem quaisquer reagentes que gerem um intermediário reativo para a ativação do ácido carboxílico para a formação de amida, por exemplo (porém não limitado ao), halogeneto de acila, a partir de carbodiimida, sal de acil imínio, anidridos simétricos, anidridos mistos (incluindo os fosfônico/fosfínico mistos), ésteres ativos o éster de silila, o éster de metila e o tioéster), carbonato de acila, acil azida, sulfonato de acila e sal de acilóxi N-fosfônio. A reação dos ácidos indol carboxílicos com as aminas para formar as amidas pode ser mediada pelas condições padrões de formação de ligação anidridos (incluindo

127 to de amida descritas na técnica. Alguns exemplos para a formação de ligação de amida são listados nas referências 41-53, porém esta lista não é limitativa. Alguns reagentes de ligação do ácido carboxílico à amina que são aplicáveis são a EDC, a Diisopropilcarbodiimida ou outras carbodiimidas, o PyBop (hexafluorfosfato de (benzotriazoliloxitris(dimetilamino) fosfônio), o hexafluorfosfato de 2 -(lH-benzotriazol-1-il)-1, 1, 3, 3tetrametil urônio (HBTU). Um método particularmente útil para as reações de ácido azaindol 7-carboxílico até amida é o uso de carbonil imidazol como o reagente de ligação, como descrito na referência 53. A temperatura desta reação pode ser menor do que na referência citada, de 80 °C (ou possivelmente menor) a 150 °C ou maior. Uma aplicação mais específica é representada no Esquema 30.

ESQUEMA 30

Os quatro métodos gerais que seguem proporcionam uma descrição mais detalhada para a preparação de indolcarboamidas e estes métodos foram empregados para a síntese dos compostos de Fórmula I.

Método 1:

A uma mistura de um intermediário de ácido, tal

128 como 69, (1 equiv., 0,4 8 mmol), uma amina apropriada (4 equiv.) e DMAP (58 mg, 0,47 mmol) dissolvida em CH2CI2 (1 ml) foi adicionada a EDC (90 mg, 0,47 mmol). A mistura resultante foi agitada na ta por 12 h, e então evaporada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH, e submetido à purificação por HPLC de fase reversa preparativa.

Método 2:

A uma mistura de uma amina apropriada (4 equiv.) e HOBT (16 mg, 0,12 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionado um intermediário de ácido, tal como 69, (25 mg, 0,06 mmol) e a NMM (50 μΐ, 0,45 mmol), seguidos por EDC (23 mg, 0,12 mmol). A mistura de reação foi agitada na ta por 12 h. Os voláteis foram evaporados in vacuo; e o resíduo dissolvido em MeOH e submetido à purificação por HPLC de fase reversa preparativa.

Método 3:

A uma mistura de um intermediário de ácido, tal como 69, (0,047 mmol), amina (4 equiv.) e DEPBT (preparada de acordo com Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M. Organic Letters 1999, 1, 91; 21 mg, 0,071 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada a TEA (0,03 ml, 0,22 mmol).

A mistura resultante	foi	agitada na ta	por	12 h; e	então
diluída com MeOH (2	ml)	e purificada	por	HPLC de	fase
reversa preparativa.
Método 4:
Uma mistura	de um intermediário	de	ácido, tal	. como
69, (0, 047 mmol)	e 8	,5 mg (0,052	mmol) de	1,1-
carbonildiimidazol em	THF	anidro (2 ml)	foi	aquecida	até 0

129 ílft refluxo sob nitrogênio. Após 2,5 h, 0,052 mmol de amina foi adicionado e o aquecimento continuado. Após um período adicional de 3~20 h no refluxo, a mistura de reação foi esfriada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica gel para dar um composto de Fórmula I.

Além disso, o ácido carboxílico pode ser convertido em um cloreto de ácido usando reagentes tais como o cloreto de tionila (puro ou em um solvente inerte) ou o cloreto de oxalila, em um solvente, tal como o benzeno, o tolueno, o THF, ou o CH2CI2. As amidas podem alternativamente ser formadas por reação do cloreto de ácido com um excesso de amônia, amina primária, ou secundária, em um solvente inerte, tal como o benzeno, o tolueno, o THF, ou o CH2CI2Z ou com quantidades estequiométricas de aminas na presença de uma amina terciária, tal como a trietilamina, ou uma base, tal como a piridina ou a 2,6-lutidina. Alternativamente, o cloreto de ácido pode ser reagido com uma amina sob condições básicas (normalmente o hidróxido de sódio ou de potássio), em misturas de solventes contendo água e possivelmente um co-solvente miscível, tal como a dioxana ou o THF. O Esquema 25B representa uma preparação típica de um cloreto de ácido e a derivação até uma amida de Fórmula I. Adicionalmente, o ácido carboxílico pode ser convertido em um éster, preferivelmente um éster de metila ou de etila, e então reagido com uma amina. O éster pode ser formado por reação com o diazometano ou alternativamente o trimetilsilil diazometano, usando condições padrões que

130 ίΰ *

são bastante conhecidas na técnica. As referências e os procedimentos para a utilização destas ou de outras reações de formação de éster podem ser encontrados na referência 52 ou 54 .

As referências adicionais para a formação de amidas a partir de ácidos são: Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.;

J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry,

K.C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero,

D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-Κ.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey,

K. M.; e col.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014;

Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.;

Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.

131

1¼

ESQUEMA 31

R2 = OR. F, Cl. Br

O Esquema 31 mostra as transformações sintéticas sobre um cloro nitro azaindol. A Etapa F-l do Esquema 31 pode ser realizada de acordo com os seguintes procedimentos: Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519; Yutilov,

Y.M; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8,

1071-1075; e Prager, R.H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust.

J. Chem. 1991, 44(2), 277-285. A Etapa F-2 do Esquema 31 pode ser efetuada de acordo com os procedimentos descritos em: Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Robinson, R.P.; Donahue, K.M.; Son, P.S.;

132

Wagy, S.D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75; Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.-J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.-J.; Lai, L.L.; Ku, W.-S; Lin, P.-Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744.

A introdução de um substituinte de alcóxi ou arilóxi no azaindol (Etapa G, Esquema 31, R2 é alcóxi ou arilóxi) pode ser efetuada pelos procedimentos que se seguem descritos em Klemm, L.H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, Η. K. ;

J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357; e Hodgson, Η. H.; Foster, C. K.; J. Chem. Soc. 1942, 581.

A introdução de um substituinte de flúor no azaindol (Etapa G, Esquema 31) pode ser efetuada de acordo com os procedimentos como descritos em Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940; e Sanchez, J.P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.

A introdução de um substituinte de cloro no azaindol (Etapa G, Esquema 31) pode ser efetuada de acordo com os procedimentos como descritos em Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Raveglia,

L.F.; Giardinal, G.A.M.; Grugni, M. ; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heeterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Matsumoto,

J.I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T.-C.;

133

Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.

A introdução de um substituinte de bromo no azaindol (Etapa G, Esquema 31) pode ser efetuada de acordo com os procedimentos como descritos em Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik,

Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1996, 44, 1765.

É bastante sabido na técnica que os heterociclos podem ser preparados a partir de uma porção de aldeído, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, halogeneto de ácido carboxílico, ou ciano, ou ligados a um outro carbono substituído por um brometo ou outro grupo de saída, tal como um triflato, mesilato, cloreto, iodeto, ou fosfonato. Os métodos para a preparação de tais intermediários a partir dos intermediários representados pelo intermediário de ácido carboxílico, 69, pelo intermediário de bromo, 7 6, ou pelo intermediário de aldeído, 70, descritos acima, são conhecidos por um praticante químico típico. Os métodos ou os tipos de heterociclos que podem ser construídos são descritos na literatura química. Algumas referências representativas para encontrar tais heterociclos e a sua construção estão incluídas nas referências 55 a 67, porém não devem de modo algum ser interpretadas como limitativas. Entretanto, o exame destas referências mostra que muitos métodos versáteis estão disponíveis para sintetizar heterociclos diversamente substituídos e é aparente para

134 alguém versado na técnica que estes podem ser aplicados para preparar os compostos de Fórmula I. Os químicos bem versados na técnica podem agora encontrar fácil, rápida, e rotineiramente diversas reações para a preparação de heterociclos, amidas, oximas ou de outros substituintes a partir dos materiais de partida acima mencionados, buscando reações ou preparações usando uma base de dados eletrônica convencional, tal como Scifinder (American Chemical Society), Crossfire (Beilstein), Theilheimer, ou Reaccs (MDS). As condições de reação identificadas por uma tal busca podem então ser empregadas, usando os substratos descritos neste pedido, para produzir todos os compostos imaginados e cobertos por esta invenção. No caso de amidas, as aminas comercialmente disponíveis podem ser usadas na síntese. Alternativamente, os programas de busca acima mencionados podem ser usados para localizar preparações da literatura de aminas conhecidas ou procedimentos para sintetizar novas aminas. Estes procedimentos são então efetuados por alguém com habilidade típica na técnica para proporcionar os compostos de Fórmula I para uso como agentes antivirais.

Como mostrado abaixo no Esquema 32, etapa al3, os azaindóis substituídos adequados, tais como o intermediário de bromoazaindol, 76, podem sofrer ligações mediadas por metais com grupos arila, heterociclos, ou vinil estananos, para dar os compostos de Fórmula I em que R5 é arila, heteroarila, ou heteroalicíclico, por exemplo. Os intermediários de bromoazaindol, 7 6, (ou os triflatos ou os

135 iodetos de azaindol) podem sofrer ligação do tipo Stille com os estananos de heteroarila, como mostrado no Esquema 32, etapa al3. As condições para esta reação são bastante conhecidas na técnica e as referências 68-70 bem como a referência 52 proporcionam diversas condições além dos exemplos específicos proporcionados no Esquema 14 e nas modalidades específicas. Pode ser bem reconhecido que um estanano de indol pôde também ligar-se a um halogeneto ou triflato heterocíclico ou de arila para construir os compostos de Fórmula I. A ligação de Suzuki (referência 71) entre o intermediário de bromo, 76, e um boronato adequado pôde também ser empregada e alguns exemplos específicos estão contidos neste pedido.

ESQUEMA 32

W

W

O

A,

Br

I

136 bs

ESQUEMA 34

Como mostrado no Esquema 34, etapa al4, os intermediários de aldeido, 70, podem ser usados para gerar diversos compostos de Fórmula I. O grupo aldeido pode ser um precursor para quaisquer dos substituintes RI a R5, porém a transformação para R5 é representada acima por simplicidade. 0 intermediário de aldeido 70 pode ser reagido para tornar-se incorporado em um anel, como descrito nas reivindicações, ou ser convertido em um grupo acíclico. 0 aldeido, 70, pode ser reagido com um reagente baseado em Tosmic para gerar oxazóis (referências 42 e 43, por exemplo) . 0 aldeido, 70, pode ser reagido com um reagente de Tosmic e então uma amina para dar os imidazóis, como na referência 72, ou o intermediário de aldeido, 70, pode ser reagido com a hidroxilamina para dar uma oxima, a qual é um composto de Fórmula I como descrito acima. A oxidação da oxima com NBS, hipoclorito de t-butila, ou os outros reagentes conhecidos proporcionaria o N-óxido, o qual reage com os alquinos ou os ésteres de 3 alcóxi vinila para dar os isoxazóis de substituição variada. A reação do intermediário de aldeido, 70, com o reagente conhecido,

137 (referência 70), mostrada abaixo, sob condições básicas, proporcionaria os 4-aminotritil oxazóis.

A remoção do grupo tritila proporcionaria os 4amino oxazóis, os quais puderam ser substituídos por reações de acilação, alquilação redutiva ou alquilação ou por reações de formação de heterociclos. A tritila pôde ser substituída com um grupo protetor alternativo, tal como uma monometóxi tritila, CBZ, benzila, ou grupo silila apropriado, se desejado. A referência 73 demonstra a preparação de oxazóis contendo uma porção de trifluormetila e as condições descritas na mesma e demonstra a síntese de oxazóis com grupos metila fluorados ligados a eles.

O aldeído pôde também ser reagido com um metal ou Grignard (alquila, arila, ou heteroarila) para gerar álcoois secundários. Estes eram eficazes ou puderam ser oxidados até a cetona com TPAP ou MnO₂ ou PCC, por exemplo, para dar as cetonas de Fórmula I, as quais puderam ser utilizadas para o tratamento ou reagidas com reagentes de metais para dar os álcoois terciários ou, alternativamente, convertidas em oximas por reação com os cloridratos de hidroxilamina em solventes etanólicos. Alternativamente, o aldeído pôde ser convertido em benzil aminas via aminação redutiva. Um exemplo de formação de oxazol via um reagente de Tosmic é mostrado abaixo no Esquema 35. A mesma reação funcionaria

138 com os aldeídos em outras posições e também na série dos 5 e 6 aza indóis.

ESQUEMA 35

Esquema 36 mostra, na intermediário de ciano, tal como 62, diretamente convertido nos compostos de formação de heterociclo ou reação organometálicos.

etapa al5, um que pôde ser

Fórmula I via com reagentes

ESQUEMA 36

W

I

O Esquema 37 mostra um método para a acilação de um intermediário de cianoindol de fórmula 65 com o cloreto de oxalila, o qual daria o cloreto de ácido, 7 9, que pôde então ser ligado com a amina apropriada, na presença de base, para dar 80.

139 ljí>

ESQUEMA 37

O intermediário de nitrila, 80, pôde ser convertido no tetrazol de fórmula 81, o qual pôde então ser alquilado com o trimetilsilildiazometano para dar o composto de fórmula 82 (Esquema 38).

ESQUEMA 38

N-N 'Me

A alquila foi alquilação do efetuada antes tetrazol com halogenetos de da acilação do azaindol, como mostrado no Esquema 39.

O intermediário 65 pôde ser

140 convertido no tetrazol, 83, o qual pôde ser alquilado para dar 84. O intermediário 84 pôde então ser acilado e hidrolisado para dar 85, o qual pôde ser submetido às condições de formação de amida para dar 86. O grupo ligado ao tetrazol poder ser bem variado e ainda exibir potência impressionante.

ESQUEMA 39

O Esquema 40 mostra que um oxadiazol, tal como 88, pode ser preparado pela adição de hidroxilamina à nitrila,

80, seguida por fechamento de anel do intermediário 87 com o fosgênio. A alquilação do oxadiazol, 88, com o

141

ESQUEMA 40

OMe

Um 7-cianoindol, tal como 80, pôde ser eficientemente convertido no éster de imidato, sob condições convencionais de Pinner, usando a 1,4-dioxana como o solvente. O éster de imidato pode ser reagido com nucleófilos de nitrogênio, oxigênio e enxofre para dar os indóis substituídos em C7, por exemplo: imidazolinas, benzimidazóis, azabenzimidazóis, oxazolinas, oxadiazóis, tiazolinas, triazóis, pirimidinas e amidinas etc. Por exemplo, o imidato pode ser reagido com a acetil hidrazida, com aquecimento, em um solvente que não participe, tal como a dioxana, o THF, ou o benzeno, por exemplo (uma base aquosa ou uma base aquosa em um solvente alcoólico pode necessitar ser adicionada para efetuar a ciclização desidrativa final, em alguns casos), para formar uma metil triazina. Outras hidrazinas podem ser usadas. As triazinas podem também ser instaladas via ligação de estanil triazinas com os 4, 5, 6,

142 ou 7-bromo ou cloro azaindóis. Os exemplos dão um exemplo da formação de muitos destes heterociclos.

Referências:

(1) Das, B

P.; Boykin

D. W. J. Med. Chem. 1977,

20, 531.

(2) Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393.

(3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.

Esquema 41 mostra que a adição de hidroxilamina ou de ácido hidroxilamina acético ao intermediário de aldeído 90 pode dar as oximas de Fórmula 91.

ESQUEMA 41

ι

OR

Um substituintes ácido pode Ri até R₅ ser quando um precursor ele ocupar para os a posição

143

ESQUEMA 41a

Ihí íC

144

Esquema 42

Um intermediário de ácido, tal como 69, pode ser usado como um precursor versátil para gerar diversos compostos substituídos. 0 ácido pôde ser convertido em brometo de hidrazonila e então um pirazol, via referência 74. Um método para a síntese geral de heterociclos seria converter o ácido em uma alfa bromo cetona (ref 75) por conversão no cloreto de ácido, usando métodos padrões, reação com diazometano, e finalmente reação com HBr. A alfa bromo cetona pôde ser usada para preparar muitos compostos diferentes de Fórmula I, visto que ela pode ser convertida em muitos heterociclos ou em outros compostos de Fórmula I. As alfa amino cetonas podem ser preparadas por substituição do brometo por aminas. Alternativamente, a alfa bromo cetona pôde ser usada para preparar heterociclos não disponíveis diretamente do aldeido ou do ácido. Por exemplo, o uso das condições de Hulton na referência 76 para reagir com a alfa bromo cetona proporcionaria os oxazóis. A reação da alfa bromocetona com a uréia, via os métodos da referência 77, proporcionaria os 2-amino oxazóis. A alfa bromocetona pôde também ser usada para gerar furanos usando beta ceto ésteres (refs. 78-80) ou outros métodos, pirróis

145 (a partir de beta dicarbonilas como na ref 81 ou pelos métodos de Hantsch (ref 82)), tiazóis, isoxazóis e imidazóis (ref 83) por exemplo usando procedimentos da literatura. A ligação do cloreto de ácido antes mencionado com a N-metil0-metil hidroxil amina proporcionaria uma Amida de Weinreb, que pôde ser usada para reagir com os alquil lítios ou os reagentes de Grignard para gerar cetonas. A reação do ânion de Weinreb com um diânion de uma hidroxil amina geraria isoxazóis (ref. 84). A reação com um lítio acetilênico ou outro carbânion geraria alquinil indol cetonas. A reação deste intermediário de alquinila com o diazometano ou outros compostos díazo daria os pirazóis (ref 85) . A reação com azida ou hidroxil amina daria heterociclos após a eliminação de água. Os óxidos de nitrila reagiriam com a alquinil cetona para dar os isoxazóis (ref 86) . A reação do ácido inicial para dar um cloreto de ácido, usando, por exemplo, o cloreto de oxalila ou o cloreto de tionila ou trifenil fosfina/ tetracloreto de carbono, proporciona um intermediário útil, como observado acima. A reação do cloreto de ácido com um isocianeto substituído com alfa éster e base daria oxazóis substituídos em 2 (ref 87). Estes puderam ser convertidos em aminas, álcoois, ou halogenetos, usando reduções padrões ou rearranjos do tipo Hoffman/Curtius.

O Esquema 43 descreve uma química alternativa para a instalação da porção de oxoacetil piperazina na posição 3 dos azaindóis. A Etapa A' no Esquema 43, que representa a reação com o formaldeído e a dimetilamina, usando as

146

Μ ft condições em Frydman, B.; Despuy, M.E.; Rapoport, H.; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530, proporcionará o composto de dimetilamino mostrado.

A Etapa B' mostra que a substituição com o 5 cianeto de potássio proporcionaria o derivado de ciano de acordo com o método descrito em Miyashita, K.; Kondoh, K. ; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935, ou em Kawase, M.; Sinhababu, A.K.; Borchardt, R.T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946.

A mesma transformação pôde também ser efetuada usando TMSCN e uma fonte de fluoreto de tetrabutilamônio como em Iwao,

M.; Motoi, 0.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932. O cianeto de sódio pôde também ser utilizado.

ESQUEMA 43

A Etapa C' do Esquema 43 representa que a

147 hidrólise da nitrila com o hidróxido de sódio e o metanol proporcionaria o ácido, via os métodos descritos em Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932, por exemplo. As outras condições de hidrólise básica usando o NaOH ou o KOH são como descritas em Thesing, J.; e col.; Chem. Ber. 1995, 88, 1295 e Geissman, T.A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916. O uso de uma enzima nitrilase para obter a mesma transformação é descrito por Klempier N, de Raadt, Griengl H, Heinisch G, J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 93, e pode ser aplicável.

A Etapa D' do Esquema 43 representa uma alfa hidroxilação, a qual pode ser efetuada pelos métodos como descritos em Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J.

S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 104001041 (KN(TMS)2 e então cânforassulfoniloxaziridina ou uma outra oxaziridina; e Davis, F.A.; Reddy, R.T.; Reddy, R.E.;

J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389.

A Etapa E' do Esquema 43 mostra os métodos para a oxidação do alfa hidróxi éster na cetona, que podem ser efetuados de acordo com os métodos descritos em Mohand, S.A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25 (14),

2051-2059. Um método preferido para a etapa E' é aquele de Ma, Z.; Bobbitt, J.M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 61106114, que utiliza 4-(NH-Ac)-TEMPO em um solvente, tal como o CH₂C1₂, na presença de ácido para toluenossulfônico. O método descrito em Corson, B.B.; Dodge, R.A.; Harris, S.A.; Hazen, R.K.; Org. Synth. 1941, I, 241 para a oxidação do

148 /$>

alfa hidróxi éster na cetona usa o KMnO₄ como oxidante. Os outros métodos para a oxidação do alfa hidróxi éster na cetona incluem aqueles descritos em Hunaeus; Zincke; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1977, 10, 1489; Acree,; Am. Chem. 1913, 50, 391; e Claisen; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1977, 10, 846.

A Etapa F' do Esquema 4 3 representa as reações de ligação que podem ser efetuadas como descrito anteriormente no pedido e por um método preferido, o qual é descrito em Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett. 1999, 1, 91-93, e emprega a 3(Dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT); um novo reagente de ligação com resistência notável à racemização.

ESQUEMA 44

O Esquema 44 representa a preparação dos compostos de Fórmula I por ligação de HWC(O)A ao ácido, como descrito na Etapa F' do Esquema 43, seguido por hidroxilação como na Etapa D' do Esquema 43 e oxidação como descrita na Etapa

149

1>Λ

Ε' do Esquema 43.

ESQUEMA 45

CONRíRj

Esquema 4 5 representa um método para a preparação que pôde ser usada para obter os compostos de amido de Fórmula I. A Etapa G' represente a hidrólise de éster seguida por formação de amida (Etapa H', como descrita na Etapa F' do Esquema 43) . A Etapa 1' do Esquema 45

150

Ihl representa a preparação do N-óxido, que pôde ser efetuada de acordo com os procedimentos em Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.;

Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 15931606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.;

Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; e Ohmato, T.;

Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390. A cianação do N-óxido é mostrada na Etapa J' do Esquema 45, que pode ser efetuada de acordo com Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.;

Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 15931606 e Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172. A hidrólise da nitrila até o ácido é representada na Etapa K' do Esquema 45, de acordo com procedimentos tais como Shiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056;

Memoli, K.A.; Tetrahedron	Lett. 1996,	37(21), 3617-3618;
Adolfsson, H.; Waernmark,	K.;	Moberg,	C.; J. Org.	Chem.
1994, 59(8), 2004-2009; e	El	Hadri, A.	.; Leclerc,	G.; J.
Heterocycl. Chem. 1993, 30(3),	631-635	A Etapa	L' do

Esquema 45 representa um método que pôde ser utilizado para a preparação de compostos de amido de Fórmula I a partir do derivado de ciano, o qual pode ser efetuado de acordo com os procedimentos descritos em Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 25512560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; e Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl.

151

ISO

Chem. 1992, 29(6), 1465-1467. A Etapa M' do Esquema 45 mostra um método que pôde ser usado para a preparação de compostos de amido de Fórmula I a partir do derivado de ácido, o qual pode ser efetuado de acordo com os procedimentos descritos em Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24),

4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.;

J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry,

K. C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero,

D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.;

Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-Κ.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey,

K.M.; e col.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 e

Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.;

Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.

ESQUEMA 46

O Esquema 4 6 mostra um método que pôde ser usado para a síntese de um derivado de ácido azaindol acético. A

152 tf' proteção do grupo amina pôde ser efetuada por tratamento com o dicarbonato de di-terc-butila para introduzir o grupo tButoxicarbonila (BOC). A introdução da porção de oxalato pode então ser efetuada como mostrado na Etapa A do Esquema

46, de acordo com os procedimentos descritos em Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35(40), 73037306 (usando t-Buli, ou s-buli, THF); ou Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57 (25),

6833-6837 (usando t-Buli). O intermediário assim formado .10 pôde então ser ciclizado para formar o azaindol, como mostrado na Etapa B do Esquema 4 6, de acordo com os procedimentos descritos em Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (usando

TÍC13, Zn, DME) ; ou Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am.

Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475 (usando Zn, Tms-Cl em excesso, TiC13 (cat.), MeCN).

ESQUEMA 47

Etapa O

153

Esquema 47 descreve uma síntese alternativa que pôde ser usada para preparar os derivados de ácido azaindol acético. A Etapa C do Esquema 47 pôde ser efetuada por utilização dos procedimentos descritos em Harden, F.A.;

Quinn, R.J.; Scammells, P.J.; J. Med. Chem. 1991, 34(9),

2892-2898 [uso de 1. NaNO₂, HC1 conc. 2. SnCl2, HC1 conc. (cat.)]. Tipicamente, 10 equivalentes de NaNO₂ e 1,0 equivalente de substrato foram reagidos à 0 °C por 0,25 a 1 h e a esta mistura de reação foram adicionados 3,5 equivalentes de SnCl2. Alternativamente, o procedimento descrito em De Roos, K.B.; Salemink, C.A.; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1971, 90, 1181 (uso de NaNCk, AcOH, H₂O), pôde ser usado. O intermediário assim formado pôde ser adicionalmente reagido e ciclizado para dar os derivados de ácido azaindol acético, conforme mostrado na Etapa D do Esquema 47 e de acordo com os procedimentos descritos em Atkinson, C. M.; Mattocks, A. R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Fereira Da Rocha, J.; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980, 36, 161 (uso de HC1 (conc.)]; Abramovitch, R. A.; Spenser, I. D.; Adv.

Heterocycl. Chem. 1964, 3, 79 (uso de ZnCl₂, p-Cimeno); e Clemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soc. 1953, ¹³¹³; (uso de ZnCl2, EtOH, Tubo vedado)

154

ESQUEMA 48

Esquema 48 representa uma outra rota possível para os derivados de ácido azaindol acético. A Etapa E do Esquema 48 pôde ser efetuada como mostrada ou de acordo com procedimentos tais como aqueles descritos em Yurovskaya, M.A.; Khamlova, I.G.; Nesterov, V.N.; Shishkin, O.V.; Struchkov, T.; Khim Geterotsikl Soedin 1995, 11, 1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Pias, H.C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075-1077 (uso de

NaOH, DMSO); Lawrence, N.J.; Liddle, J.; Jackson, D.A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(46), 8477-8480 (uso de NaH,

DMSO); Haglund, O.; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242-244; (uso de 2,5 equiv. de CuCl, 3,5 equiv. de TBu-OK, DME, Py); Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, K.; Synthesis

1990, 9, 850-852; (uso de KO-tBu, DMF); Makosza, M; Nizamov,

S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707-710; (uso de tBu-OK, THF) . A Etapa F do Esquema 48 mostra a reação de ciclização que pôde proporcionar os derivados de ácido

155 «S>

azaindol acético. Esta reação pôde ser realizada de acordo com procedimentos tais como aqueles descritos em Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C.; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 (uso de H₂, Pd-C, EtOH) ; Bistryakova, I. D.; Smirnova,

N. M.; Safonova, T. S.; Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6,

800-803 (uso de H₂, Pd-C (cat.), MeOH]; Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawaguchi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Date, T.; Hiramatsu, H.; Sato, Y.; Heterocycles 1996, 42(1), 251263 (uso de SnCl₂, HCI, Et₂O) ; Arcari, M.; Aveta, R.;

Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi, G.B.; Dirella, M.; Gazz. Chim. Ital. 1991, 121(11), 499-504 [uso de Na₂S₂O₆,

THF/EtOH/H₂O (2:2:1)]; Moody, C. J.; Rahimtoola, K. F.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1990, 673 (uso de TiCl₃, NH₄Oac, acetona, H₂0) .

O Esquema 4 9 proporciona uma outra rota para os intermediários de azaindol, que pôde então ser adicionalmente elaborada para proporcionar os compostos de Fórmula I, tais como os derivados de amido mostrados. As Etapas G e H do Esquema 4 9 podem ser efetuadas de acordo com os procedimentos descritos em Takahashi, K.; Shibasaki,

K.; Ogura, K.; lida, H.; Chem. Lett. 1983, 859; e Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55. A elaboração do intermediário até o composto de amido de Fórmula I pôde ser realizada como anteriormente do Esquema 45.

descrito para as Etapas I'-M

156

ESQUEMA 49

Esquema 50 mostra a preparação de derivados de ácido azaindol oxálico. Os materiais de partida no Esquema ⁵⁰ podem ser preparados de acordo com Tetrahedron Lett.

1995, 36, 2389-2392. As Etapas A', B' , C', e D' do Esquema podem ser realizadas de acordo com os procedimentos descritos em Jones, R.A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T.N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; e Singh, S.K.; Dekhane,

M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R.H.; Heterocycles

1997, 44(1), 379-391. A Etapa E' do Esquema 50 pôde ser efetuada de acordo com os procedimentos descritos em Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.;

Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172;

Hagen, T.J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J.M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe,

157

7¾

T.; Aoki, C.; e col.; Heterocycles 1987, 26, 875; e Hagen,

T. J.; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421. A Etapa F' do Esquema 50 mostra a conversão do fenol em um derivado de flúor, cloro ou bromo. A conversão do fenol no derivado de flúor pôde ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; e Christe,

K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559. A conversão do fenol no derivado de cloro pôde ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em Wright, S. W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136;

Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.; e col.; Chem. Ber. 1962, 95, 523; e Vanallan, J.A.; Reynolds, G.A.; J. Org. Chem.

1963, 28, 1022. A conversão do fenol no derivado de bromo pode ser realizada de acordo com os procedimentos descritos em Katritzky, A.R.; Li, J.; Stevens, C. V.; Ager, D.J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J.K.;

Keipert, S.J.; Cram, D.J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J.P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G.A.; Hershkowitz, R.L.; Rein, R.M.; Chung, B.C.; J. Am. Chem.. Soc. 1964, 86, 964; e Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67,

20.

158

ESQUEMA 50 isl to

O Esquema 51 descreve os métodos para a preparação de derivados de ácido azaindol acético pelos mesmos métodos empregados para a preparação dos derivados de ácido azaindol oxálico, como mostrados e descritos no Esquema ⁵⁰ acima. O material de partida empregado no Esquema 51 pôde ser preparado de acordo com J. Org. Chem. 1999, 64, 7788-7801.

As Etapas A, B, C, D, e E do Esquema 51 puderam ser realizadas no mesmo modo como anteriormente descrito para as

Etapas A', B', C', D', e E' do Esquema 50.

159

ESQUEMA 51

Os esquemas restantes proporcionam fundamento, exemplos, e condições adicionais para realizar esta invenção. Os métodos específicos para preparar W e modificar A são apresentados. Como mostrado no Esquema 52, os azaindóis podem ser tratados com o cloreto de oxalila em THF ou éter para proporcionar os cloretos de glioxila desejados de acordo com os procedimentos da literatura (Lingens, F.; Lange, J. Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 738, 46-53) . Os cloretos de glioxila intermediários podem ser ligados com as

160 benzoil piperazinas (Desai, M.; Watthey, J.W. Org. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 85-86), sob condições básicas, para proporcionar os compostos de Fórmula I diretamente.

ESQUEMA 52

HN N— λ_/ O i-Pr₂NEt

Alternativamente, no Esquema 52, o tratamento do cloreto de azaindol-3-glioxila (Esquema 52) com o 1piperazinacarboxilato de terc-butila proporciona o produto ligado à piperazina. É aparente para alguém versado na técnica que o uso de uma piperazina protegida com Boc 10 alternativa, a qual é sintetizada como mostrado abaixo, compostos de fórmula I com grupos Como antes discutido, outros grupos protetores de amina que não requeiram condições de desproteção acídica poderiam ser utilizados, se desejado. A 15 desproteção do grupo Boc é efetuada com 20% de TFA/CH2CI2 proporcionaria alternativos de fórmula W.

161 para produzir a piperazina livre. Este produto é então ligado com o ácido carboxílico na presença de l-(3Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida suportada por polímero (P-EDC), para proporcionar os produtos de Fórmula

I. Esta seqüência proporciona um método geral para sintetizar os compostos de A variado na fórmula I.

ESQUEMA 53

EDC. DMF

TFA

CHjCIj

Um exemplo para a preparação de compostos de Fórmula I que possuem substituintes em A (ou outras partes da molécula) , os quais poderiam interferir com as reações dos esquemas de reação padrões, é mostrado no Esquema 53. O derivado de piperazina (Esquema 53) foi tratado com o ácido aminobenzóico protegido com Boc, na presença de EDC, para proporcionar a piperazina diamida. Uma porção do produto

162 resultante foi separada e submetida ao TFA a fim de remover o grupo Boc, assim produzindo os derivados de amino.

ESQUEMA 54

Similarmente, os substituintes que possuem um 5 álcool reativo podem ser incorporados como abaixo descrito.

derivado de piperazina (Esquema 54) foi tratado com o ácido acetoxibenzóico, na presença de EDC, para proporcionar o derivado de piperazina diamida. Uma porção do produto resultante foi separada e submetida à hidrólise com LiOH a fim de remover o grupo acetato, assim produzindo os derivados hidróxi.

Os exemplos contendo piperazinas substituídas são preparados usando os procedimentos gerais resumidos nos Esquemas 55-38. As piperazinas substituídas estão comercialmente disponíveis a partir da Aldrich, Co. ou são preparadas de acordo com os procedimentos da literatura (Behun e col., Ref. 88(a), Esquema 31, eq. 01). A hidrogenação de pirazinas substituídas com alquila, sob pressão de 275,79 a 344,74 kPa (40 a 50 psi) , em EtOH,

163 proporcionou as piperazinas substituídas. Quando o substituinte era um éster ou amida, os sistemas de pirazina puderam ser parcialmente reduzidos para a tetraidropirazina (Rossen e col., Ref. 88(b), Esquema 55, eq. 02). As piperazinas substituídas com carbonila puderam ser obtidas, sob as mesmas condições descritas acima, por utilização das dibenzil piperazinas comercialmente disponíveis (Esquema 55, eq. 03).

ESQUEMA 55

H

H₂, Pd-C

EtOH, 275,

79-344,74 kPa H j-R_rR₄ eq. 01

H_2> Pd-C

EtOH, 275, 79-344,74 kPa

X = OR, NR,R₂ eq. 02

Bn

I

I

Bn

H₂, Pd-C

EtOH, 275, 79-344,74 kPa σ

H

X = OR, NR^R₂ eq. 03

A 2-trifluormetilpiperazina (Jenneskens e col.,

Ref. 88c) foi preparada através de uma rota de quatro etapas (Esquema 56). Usando o ácido de Lewis TiCl₄, a N,N'dibenziletilenodiamina reagiu com os trifluorpiruvatos para proporcionar o hemiacetal, o qual foi reduzido, na temperatura ambiente, pelo Et₃SiH em TFA para proporcionar a

164 lactama. O tratamento com LiAlH₄ então reduziu a lactama até a 1,4-dibenzil-2-trifluormetilpiperazina. Finalmente, a hidrogenação da dibenzil-2-trifluormetilpiperazina em HOAc daria o produto desejado, a 2-trifluormetilpiperazina.

ESQUEMA 56

NH

NH ^F,C >=o

0=^

OR

H_a(379,21 kPa)

refluxo

R » Me. Et

LAH, éter

Pd-C. HOAc

H ,N_^CFj (J

H 2HOAC

A mono-benzoilação das piperazinas substituídas simétricas pôde ser obtida por utilização de um dos seguintes procedimentos (Esquema 57) . (a) O tratamento de uma solução de piperazina em ácido acético com o cloreto de acetila proporcionou a piperazina mono-benzoilada desejada (Desai e col. Ref. 27, Esquema 57, eq. 04). (b) As piperazinas simétricas foram tratadas com 2 equivalentes de n-butil lítio, seguido pela adição de cloreto de benzoíla, na temperatura ambiente (Wang e col., Ref. 89, Esquema 57, eq. 05).

165

ISO to

ESQUEMA 57

A

B

B hnA^^{a Η}ν^^Α

J___or 1 NR7

A, B » substituintes de alquila

HOAC, refluxo

A ^ou 8

Μ) «Αγ* «V — ,ÂA Ar* a

A, B substituintes de alquila

A mono-benzoilação de piperazinas não-simétricas pôde ser obtida por utilização de um dos seguintes procedimentos (Esquema 57) , em que todos os métodos foram exemplificados por piperazinas substituídas por monoalquila. (a) As piperazinas não-simétricas foram tratadas com 2 equivalentes de n-butil lítio, seguido pela adição de cloreto de benzoila, na temperatura ambiente, para proporcionar uma mistura de dois regioisômeros, os quais puderam ser separados por cromatografia (Wang e col., Ref. 89 e 90 (b) , Esquema 58 eq. 06) ; (b) O ácido benzóico foi convertido em seu éster de pentafluorfenila, e então reação adicional com a 2-alquilpiperazina para dar as monobenzoilpiperazinas com o grupo benzoila no nitrogênio menos impedido (Adamczyk e col., Ref. 90 (a) , Esquema 58, eq. 07);

(c) Uma mistura de piperazina e benzoato de metila foi tratada com cloreto de dialquilalumínio em cloreto de metileno por 2-4 dias, para produzir a monobenzoilpiperazina com o grupo benzoila no nitrogênio menos impedido (Esquema 58, eq. 08); (d) As piperazinas não166 simétricas foram tratadas com 2 equivalentes de n-butil lítio, seguido por adição subsequente de cloreto de trietilsilila e cloreto de benzoíla em THF, na temperatura ambiente, para proporcionar as mono-benzoilpiperazinas com o grupo benzoíla no nitrogênio mais impedido (Wang e col., Ref. 90(b), Esquema 58, eq. 09). Quando o substituinte na posição 2 era um éster ou amida, a mono-benzoilação com o cloreto de benzoíla ocorreu no nitrogênio menos impedido da piperazina, com a trietilamina como base em THF (Esquema 58, eq. 10) .

ESQUEMA 58

•q. 06 eq. 07

R

H.A

1) BuLI(2»q.)

2) TESC1, THF

3) BzCI

BzCl

CHjCIj, EtjN •q. 08 •q. 09

COX

X · OR, NR₁Rj

R

COX fS •q. 10

No caso de tetraidropirazinas (Esquema 59, eq.

11), a mono-benzoilação ocorreu no nitrogênio mais impedido,

167 sob as mesmas condições que aquelas na equação 10 do Esquema 58, na maneira bem antecedente. (Rossen e col., Ref. 88(b)). ESQUEMA 59 cox

BzCI

CHjCIj, EtjN

COX “A •q. 11

X - OR. NR,R,

Além disso, o grupo éster pode ser seletivamente reduzido por NaBH₄ na presença da benzamida (Masuzawa e col., Ref. 91), o que é mostrado no Esquema 60.

ESQUEMA 60

COOR

T NaBH«

------------.

ch₂oh

HN' •q. 12

Os grupos éster sobre os ligadores de piperazina ou sobre o núcleo de azaindol puderam ser hidrolisados para o ácido correspondente sob condições básicas, tais como K₂CO₃ (Esquema 61, eq. 13) ou NaOMe (Esquema 61, eq. 14),

168 ϋ'

ESQUEMA 61

A reação de um cloreto de azaindol glioxila com as benzoil piperazinas substituídas ou as tetraidropirazinas em CH₂C1₂, usando I-Pr₂Net como base, proporcionou os produtos ligados, como mostrado no Esquema 62.

ESQUEMA 62

No caso das reações	de	ligação	usando	a β-
hidróxilmetil-benzoilpiperazina,	o	grupo	hidroxila	ίοι
temporariamente protegido como o	seu	éter de	TMS com a	BSTFA

(N,O-bistrimetilsilil)trifluoracetamida) (Furber e col.,

169 βΑ «j

Ref. 92) . 0 átomo de nitrogênio não-protegido pode então ser reagido com os cloretos de glioxila para formar as diamidas desejadas. Durante a preparação, o grupo de mascaramento de TMS foi removido para dar as hidroxilmetilpiperazina diamidas livres, como mostrado no Esquema 63.

ESQUEMA 63

O.

OH

Os intermediários de piperazina foram preparados usando a química padrão, como mostrado no Esquema 64.

ESQUEMA 64

HN NBoc + HO₂C

1) EDAC/DMAP/DCM

2) TFA/DCM

HN

X = CH; N

HO1) pentaflúorfenol EDAC, DMF

HN

2) (R)-metil piperazina

X = CH;N

170

ESQUEMA 65

O Esquema 65 representa uma metodologia algo mais específica para a preparação de 5-azindóis para uso na preparação dos compostos reivindicados. Algumas condições de ciclização redutiva incluem o Fe em ácido acético, o cloreto de Estanho II em HC1 aq., ou o pó de Zinco em ácido acético. As condições de hidrogenação ou as outras condições usadas nas seqüências de síntese de indol de LeimGruberBatch podem também ser empregadas.

Rota mais específica para os 5-azaindóis

Br I
li Ί	NaOMe
V	MeOH
I	refluxo
X	15 min.

MCPBA °x

CH₂Cl2

HNO₃ h₂so«

PCI₃

NO₂ CH2CI2

Disponível Comercialmente X=Br,Cl ·.

X

1a vinil MgBr

NOj THF ** (Bartoli)

X = cloro ou bromo ou pode ser convertido em um substituinte e carregado através da sequência.

Os tautômeros de heterociclos contendo nitrogênio são cobertos por este pedido de patente. Por exemplo, uma hidróxi pirazina é também sabida representar o seu tautômero

171

110

ESQUEMA 66

OH também representa o outro tautômero

Os Esquemas 67-74 proporcionam algumas metodologias não-limitativas para a preparação de pirazinas

substituídas,	as	quais podem	ser	incorporadas	nos
5 substituintes	dos	compostos	da	reivindicação	1,
particularmente	como	parte de R⁴.	Deve	ser observado que a
nomenclatura nestes	esquemas não	coincide com aquela	das

reivindicações, porém, em vez disso, mostra exemplos de

métodos	que podem ser	usados para preparar pedaços	que
10 constituem os compostos	das	reivindicações.	Assim, Ri	e R₂
nestes	esquemas não	se	referem	aos	RI e R2	nas

reivindicações, porém, por exemplo, referem-se aos grupos quimicamente compatíveis que poderiam ser visionados pelos químicos versados na técnica e que podem ser utilizados para

172

ESQUEMA 67

Pirazinas

B.

O^ NHj

C.

íl

NR,R,

Heterociclo

COOH

NaNOj

H*** cr OH

O^NR,Rj

CuBr

O^ NR,Rj

11' ¢1

173

ESQUEMA 68

D.

Br

NH₂ diazotacão -► conto abaixo em E

Br

RiR^H

	THF	ou	DMF
	com	ou	sem
Br		NaH

Bu₃Sn-SnBu3

Pd<PPh₃)f nr.,r₂

SnBuj 'N nr,r₂

E.

t-Bu-ONO

CuBr

F.

Ι5>

N

NHj

BMS-515816 ou

HBr, NaNO2 CuBr

Br

R,R₂NH

THF ou DMF N. com ou sem

NaH

NR,Rj

NH₂

RCOCI ou

RSOüCI

NHCOR

NHSO^

p.ex. BMS-540345 p.ex. BMS-526348

174

ESQUEMA 69 ^BrVS

ΑΝ Br

MeNH₂(ex.) -►

t.a.

Br

N NHMe

SÁ*

ΜθΝΗ₂(βχ.)

->.

t.a.

Ύλ

N NM®2

N NBn

Bn ^β'νΊ * ^ΗΟη

NaH %^Br Et₂N^ ^DMF' ^{t a}Br—<f~ J—O NEt₂

175

ESQUEMA 70

Tlazol

157

Φ

BujSn e

V COM.

157025-36-0

5g _z>- COOH u

Ligação de Stille

Ligação de Amida

Também,

B.

Π _Z>-COM· · u

Reação de Xodofórmio

w

N NR^Rj

R, e/ou R, são (é)

NR3R4

Heterociclo //

BujSrf ^N223418-70-0 y- com· '0 Yf^COOH

R₄, R₅, R₆ poderíam ser definidos similares a R_x e R₂

BujSn

X /~N

COH

Ligação de

Stille g

•........* í />-COH

Ag₂O ou

Cu,0

223418-70-0 r'³

Jj ^>—COOH

Formação de amida í /^CONRiRj

C.

Ligação de Stille

BujSn r® [| 4>—COOM· /N

173979-00-5 Formação de amida

S

CONR^j

N

176

ESQUEMA 71

D.

H />— nh₂ ^kl

HNOj, HBr ou t-BiONO, CuBr

S /?— ^Br

N

CuCN

DMF

S _Z>-CN

N

E.

G.

BMS-537660

H*

Amida )y— COOH

N

Formação ^>—CONR1R2 N 'Sc ^z^“^NHí — u

BMS-537660

HNO₂, HBr ou t-BiONO, CuBr

HNRiRj />~Br THF OU DMF ^N com ou sem

NaH

NR,R₂

N (TVb, ^N THF ou DMF com ou sem

NaH

BuU

BujSnCi

BujSn

X-^s y _z>- nr,r₂ —kl

Bi\

HNR,R₂

THF OU DMF com ou sem NaH

Br kl (f\__ HNR1R2 _rS

Η y—Br -- ff /^-NR^

Br^~^N THF ou DMF Br^/^'^N com ou sem NaH

ESQUEMA 72

Pd(O)

BujSn-SnBuj

BujSn^^g

V _z>—NR,R2

- kl

-123— ΓΧνβ,β,

BujSn-SnBuj _BujS„/^n

H.

/>-nh₂

BMS-537660

RCOCI ou

RS₂C1

Base

S —NHCOR N

S

/)—nhso₂r N

177

ESQUEMA 73

Br

MeNH₂

-► N.R.

t.a.

Br

X^S ΐ>

fcí

MejNH

Br

t.a.

^rx^s ,

X

MeONa Br

t.a.

Xv-S /

X _Z>-O + SM

X />~Br * Γ J

Bn

N.H Br —7*“ X z^NBn , t.a. <_N \-/ ^Br\^S ^HO\ NaH Br. _s

X z)“^Br * V ^—O NEfe

N Et₂N t.a.

Br

TV» * C»

NaH Br

V\ /^N

DMF, t.a.

rendimento baixo ^X^s ^NaH

T />—Br ⁺ íj /X-NHj-► 'N dmf, t.a.

NR

X />-» * f Ί

THF Br v\

t.a.

Excesso

178

ESQUEMA 74

MeNHj

-► N. R.

Me₂NH

->

t.a.

MeONa

t.a.

/

N \

+ SM

H

Por toda a discussão da química, foram discutidas as transformações químicas que são bem conhecidas na técnica. 0 praticante médio na técnica conhece bem estas

179 transformações e uma lista compreensiva de condições úteis para quase todas as transformações está disponível para os químicos orgânicos e esta lista está contida na referência ⁵² de autoria de Larock e é incorporada em sua totalidade para a síntese dos compostos de Fórmula I.

QUÍMICA

Geral:

As preparações adicionais dos materiais de partida e dos intermediários estão contidas em Wang e col. PCT WO 01/622⁵⁵, que é incorporado por referência.

Química

Todos os dados de Cromatografia Líquida (LC) foram

registrados	em	um cromatograma	líquido Shimadzu LC-10AS,
usando um	detector SPD-10AV	UV-Vis, com os dados	de
Espectrometria	de Massa (MS)	determinados usando	uma
Plataforma	de	Micromassa	para LC no modo	de

eletropulverização.

Método com LC/MS (i.e., a identificação do composto)

Coluna A:	coluna	YMC ODS-A	S7 de 3,0	x 50 mm
Coluna B:	coluna	PHX-LUNA Cl8 de 4,6	x 30 mm
Coluna C:	coluna	XTERRA ms	C18 de 4,	6 x 30 mm
Coluna D:	coluna	YMC ODS-A	C18 de 4,	6 x 30 mm
Coluna E:	coluna	YMC ODS-A	C18 de 4,	6 x 33 mm
Coluna F:	coluna	YMC C18 S5	de 4,6 x	50 mm
Coluna G:	coluna	XTERRA Cl8	S7 de 3,	0 x 50 mm
Gradiente	: 100%	de Solvente A / 0%	de Solvente B até

Solvente A / 100% de Solvente B Solvente A = 10% de MeOH - 90% de H₂O - 0,1% de TFA,

180 (tf

I®

Solvente B = 90% de MeOH - 10% de min.	H₂O	- 0,1%	de TFA; e	Rt em
Tempo de	Gradiente: 2 minutos
Tempo de	Retenção: 1 minuto
Vazão:	5 ml/min
Comprimento de Ondas do Detector:	220	nm
Solvente	A: 10% de MeOH / 90%	de	h₂o	/	0,1% de	Ácido
	Trifluoracético
Solvente	B: 10% de H₂O / 90%	de	MeOH	/	0,1% de	ácido

Trifluoracético

Os compostos purificados por HPLC preparativa foram diluídos em MeOH (1,2 ml) e purificados usando os métodos que se seguem, em um sistema de HPLC preparativa automatizado, Shimadzu LC-10A, ou em um sistema de HPLC preparativa automatizado, Shimadzu LC-8A, com comprimento de ondas do detector (SPD-10AV UV-VIS) e sistemas de solventes (A e B) iguais aos acima descritos.

Método com HPLC Preparativa (i.e., a purificação do composto)

Método de Purificação: Rampa de gradiente inicial (40% de B, 60% de A) até gradiente final (100% de B, 0% de A), durante 20 minutos, retenção por 3 minutos (100% de B, 0% de A)

Solvente A: 10% de MeOH / 90% de H₂O / 0,1% de Ácido

Trifluoracético

Solvente B: 10% de H₂O / 90% de MeOH / 0,1% de Ácido Trifluoracético

Coluna: coluna YMC C18 S5 de 20 x 100 mm

181

Comprimento de Ondas do Detector: 220 nm

Procedimentos Típicos e Caracterização dos Exemplos

Selecionados:

Preparação dos Intermediários:

Intermediário 1

OM·

O ácido 4-metoxifenilborônico (24,54 g) , o cloridrato de 4-cloro-3-nitropiridina (26,24 g) , o Pd(Ph₃P₄) (4 g) e o K₂CO₃ (111 g) foram combinados em DME (500 ml). A reação foi aquecida até o refluxo por 10 horas. Após a mistura esfriar até a temperatura ambiente, ela foi vertida em solução aquosa saturada de NH₄OAc (500 ml) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml) . O extrato combinado foi concentrado para dar um resíduo, o qual foi purificado usando cromatografia em sílica gel (10 % a 30% de

EtOAc / PE) para dar 10,6 g do Intermediário 1, 3-Nitro-4(4-metoxifenil) piridina. MS m/z: (M+H)+ calc. para Ci₂H₁iN₂O₃: 231,08; encontrada 231,02. Tempo de retenção da HPLC: 1,07

182

1» (¢1

Intermediário la

Rota alternativa para os 5-azaindóis:

Br

Br

Comercial

MeOH refluxo 15 min

NaOMe

Br

Disponível Comercialmente (Aldich)

MCPBA °

CH₂CI₂

HNO₃

H₂SO₄

O

NO_Z CH2CI2

PCI3

Br

no₂

Br

A 2-metoxi-5-bromo piridina pode ser adquirida da

Aldrich (ou outros) ou preparada. A oxidação com 1,1 eq de 5 MCPBA em diclorometano (20 ml por 10,6 mmoles de brometo) na presença de MgSO₄ anidro (0,4 g por ml de diclorometano), com agitação, de 0° até a temperatura ambiente, por aproximadamente 14 h, proporcionou o N-óxido após preparação e purificação cromatográfica sobre silica gel usando um gradiente de 5% de Etoac/Hexano de EtOAc crescente. O Nóxido (1,6 g) foi dissolvido em 10 ml de ácido sulfúrico a 98% e esfriado até 0°. 10 ml de ácido nítrico a 69% foram adicionados e então deixados aquecer até a temp. ambiente, com agitação. A reação foi então aquecida e agitada à 80° C por 14 h e então vertida sobre gelo, extraída com diclorometano, lavada com água, e concentrada para dar um sólido amarelo, o qual foi purificado por cromatografia flash sobre Sílica gel usando 1:1 de EtOAc/hexano e então um gradiente para dar um sólido cristalino amarelo:). ^XH RMN

183 (CDCIs) δ 8,50 (s, 1H), 7,59 (s, 1H) , 4,13 (3H, s). LC MS mostrou M+H desejado. O N-óxido foi reduzido por dissolução do material de partida em diclorometano (substrato a 0,147M) e esfriamento até 0°. Uma solução de 1,2 eq. de PC1₃ (0,44M) em diclorometano foi adicionada lentamente para manter a reação à 0°. Aquecer até a temp. ambiente e agitar por 72 h. A preparação aquosa e a concentração proporcionaram um sólido amarelo, o qual pôde ser usado nas reações subseqüentes ou purificado por cromatografia.

Observação: uma sequência similar podería ser usada com a 2metoxi-5-cloro-piridina como material de partida.

Intermediário 2a ci

Procedimento típico para a preparação a partir de nitropiridina: A preparação do 7-cloro-6-azaindol,

Intermediário 2a, é um exemplo da Etapa A do Esquema 1. A 2-cloro-3-nitropiridina (5,0 g, 31,5 mmoles) foi dissolvida em THF seco (200 ml) . Após a solução ser esfriada até -78 °C, o brometo de vinil magnésio (1,0 M em THF, 100 ml) foi adicionado, gota a gota. A temperatura de reação foi mantida à -78°C por 1 h, e então à -20 °C por outras 12 h antes dela ser esfriada rapidamente por adição de solução aquosa a 20% de NH₄C1 (150 ml) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 150 ml) . A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO₄, filtrada e o filtrado foi concentrado in

184 vacuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (EtOAc / Hexano, 1 / 10) para dar 1,5 g (31%) de 7-cloro-6-azaindol, Intermediário 2a. ^ΣΗ RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,84 (d, 1H, J=10,7

Hz), 7,55(dd,1H,J=10,9, 5,45Hz), 6, 62 (d, 1H, J=5, 54Hz) , 4,89 (s,lH). MS m/z: (M+H) calc. para C7H₆C1N₂: 153,02.

Encontrado: 152,39. Tempo de retenção da HPLC: 0,43 minutos (coluna A) .

Intermediário 2b

OMe

O Intermediário 2b, 7-(4-Metoxifenil)-4-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2a, começando a partir da 3-Nitro-4-(4-metoxifenil)piridina, Intermediário 1. MS m/z: (M+H)⁺ calc. para C3.4H13N2O: 225,10; encontrada 225,02. Tempo de retenção da HPLC: 1,39 minutos (coluna B).

Intermediário 2c

Br

Cl

O Intermediário 2c,

4-bromo-7-cloro-6-azaindol

185

161

D» foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2a, começando a partir da 2-Cloro-3-nitro-5-bromo-piridina (disponível da Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)⁺ calc para C7HsBrClN₂: 230,93; encontrado 231,15. Tempo de retenção:

1,62 minutos (coluna B).

Intermediário 2d

Ct

O Intermediário 2d, 4-flúor-7-cloro-6-azaindol (acima), foi preparado de acordo com o seguinte esquema:

zz2'

zz3’

Intermediário 2d

A) HNO₃ fumegante, H₂SO₄;

B) POC1₃/DMF, 110°C;

C) brometo de vinilmagnésio, THF, -78°C ~ -20°C

Deve ser observado que a 2-cloro-5-flúor-3-nitro piridina, zz3', pode ser preparada pelo método no exemplo 5B da referência Marfat, A.; e Robinson, R. P.; Azaoxindole Derivatives Patente US. 5.811.432 1998. A preparação abaixo proporciona alguns detalhes que aumentam os rendimentos desta rota.

186

QfcS í»

Na Etapa A, o composto zzl' (1,2 g, 0,01 mol) foi dissolvido em ácido sulfúrico (2,7 ml), na temperatura ambiente. 0 ácido nitrico fumegante (1 ml) e o ácido sulfúrico pré-misturados foram adicionados, gota a gota, à 5-10 °C, à solução do composto zzl' . A mistura de reação foi então aquecida à 85 °C por 1 hora, então foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em gelo (20 g) . 0 precipitado sólido amarelo foi coletado por filtração, lavado com água e secado ao ar para dar 1,01 g do composto zz2' .

Na Etapa Β, o composto zz2' (500 mg, 3,16 mmoles) foi dissolvido em oxicloreto fosforoso (1,7 ml, 18,9 mmoles) e dimetoxietano, na temperatura ambiente. A reação foi aquecida até 110 °C por 5 horas. 0 oxicloreto fosforoso em excesso foi então removido por concentração da mistura de reação em vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluído com clorofórmio (100%) para dar 17 6 mg do produto zz3' .

Na Etapa C, o composto zz3' (140 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e esfriado para -78 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A esta solução foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de vinil magnésio (1,2 mmol, 1,0 M em éter dietílico, 1,2 ml). A mistura de reação foi então mantida à -20 °C por 15 horas. A mistura de reação foi então esfriada rapidamente com cloreto de amônio saturado, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e o filtrado foi

187 concentrado em vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica para dar 130 mg do intermediário 2i.

^ΧΗ RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,78(s,lH), 7,60(d,1H,J=30,Hz),

6,71 (d, 1H, J=3, 05Hz) . MS m/z: (M+H)⁺ calc. para C7H5CIN2:

171,00. Encontrado: 171,00. Tempo de retenção da HPLC: 1,22 minutos (coluna A).

Intermediário 2d, 4-flúor-7-cloro-6-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2a, começando a partir da 2-Cloro-3-nitro-5-flúor-piridina, que foi preparada de acordo com o procedimento acima descrito. Os detalhes experimentais para esta preparação estão contidos em Wang e col. PCT WO 01/62255. ^ΧΗ RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,78(s,lH), 7,60(d,1H,J=3,0Hz), 6,71(d,1H,J=3,05

Hz) . MS m/z: (M+H)⁺ calc. para C7H5CIN2: 171,00. Encontrado:

171,00. Tempo de retenção da HPLC: 1,22 minutos (coluna A).

Intermediário 2e

OM·

Cl

O Intermediário 2e foi preparado pelo Método A ou pelo Método B, abaixo descritos:

		Método	A:	Uma	mistura	de 4-bromo-7	-cloro-6-
20 azaindol	d g),	Cul	(0,65 g)	e NaOMe	(4 ml, 25% em	metanol)
em	MeOH	(16 ml)	foi	aquecida	à 110 -	120 °C por 16	horas em
um	tubo	vedado.	Após	esfriamento até	a temperatura	ambiente,

a mistura de reação foi neutralizada com HC1 a IN até pH 7.

188

A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml) . Então a camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO₄, filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por utilização de cromatografia sobre sílica gel para dar 0,3 g de 4-metoxi-7-cloro-6-azaindol, Intermediário 2e. MS m/z: (M+H)⁺ calc. para CgHgCl^O: 183,03; encontrada 183,09. Tempo de retenção da HPLC: 1,02 minuto (coluna B).

Método B: Uma mistura de 4-bromo-7-cloro-6azaindol (6 g), CuBr (3,7 g) e NaOMe (30 ml, 5% em MeOH) foi aquecida à 110°C por 24 horas em um tubo vedado. Após esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicionada ao NH₄C1 aquoso saturado. A solução aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml) . A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO₄, filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por utilização de cromatografia sobre sílica gel para dar 1,8 g de 4-metoxi-7-cloro-6-azaindol,

Intermediário 2e.

Intermediário 2f

Br

O Intermediário 2f, 7-bromo-6-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2a, começando a partir da 2-Bromo-3-nitro-piridina (disponível da Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)⁺ calc. para C7H₆C1N₂:

189

197,97; encontrada 197,01. Tempo de retenção da HPLC: 0,50 minutos (coluna A).

Intermediário 2g

Cl

O Intermediário 2g, 7-cloro-4-azaindol, foi 5 preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2a, começando a partir da 4-Cloro-3-nitro-piridina (sal de HC1, disponível da Austin Chemical Company, Co.). MS m/z: (M+H)⁺calc. para C₇H₆C1N₂: 153, 02; encontrada 152,90. Tempo de retenção da HPLC: 0,45 minuto (coluna A).

Intermediário 2h

Intermediário 2h, 5-cloro-7-metil-4-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2a, começando a partir da 2- Cloro-4-metil-5-nitro-piridina (disponível da Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)⁺ calc. para

C₈H₈BC1N₂: 167,04; encontrada 166,99. Tempo de retenção da HPLC: 1,22 minuto (coluna B).

190 ΐ«3 (¢)

Intermediário 2i

O Intermediário 2j, 4-flúor-7-bromo-6-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2e, usando POBr3 na etapa B em vez de POC13. MS m/z: (M+H)⁺calc. para C7H₅BrFN₂: 214,96; encontrada 214,97. Tempo de retenção da HPLC: 1,28 minuto (coluna G).

Intermediário 2j

Br

Br X

NOj

2j

A uma mistura de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (10 g, 42 mmoles) em 1,4-dioxana (100 ml) foi adicionado o pirazol (5,8 g, 85 mmoles). A mistura resultante foi agitada à 120°C por 26,5 h, e então evaporada após esfriamento até a t.a.. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (0 a 5% de EtOAc/Hexanos) para dar o produto desejado 5-Bromo-3-nitro-2-pirazol-l-il-píridina.

^XH RMN (CD₃OD) δ 8,77(S,1H), 8,56(s,lH), 8,45(s,lH),

7,73(S,1H), 6,57(s,lH); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 269, 271,

HPLC R_t = 1,223.

A um frasco de fundo redondo de 250 ml foram

191 '~ê carregados a 5-Bromo-3-nitro-2-pirazol-l-il-piridina (1,02 g, 3,8 mmoles) e o THF (30 ml). A mistura foi então esfriada para -78°C, e adicionou-se uma solução em THF de brometo de vinilmagnésio (23 ml, 18,4 mmoles, 0,8 M) . Após três minutos, a mistura de reação foi aquecida para -45°C e permaneceu agitando por 1 h. A reação foi então esfriada rapidamente com cloreto de amônio, e a mistura resultante extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram evaporados in vacuo, e o resíduo purificado por cromatografia em coluna flash (5% de EtOAc/Hexanos) para dar o composto 2 (o qual, por HPLC, continha cerca de 50% de um produto lateral, presumivelmente 3-vinilamino de composto 1);

^XH RMN (CD₃OD) δ 10,75(b S,1H), 8,73(s,lH), 8,10(s,lH),

7,82(s,lH), 7,52(s,lH), 6,67(s,lH), 6,53(s,lH); LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)⁺ = 262, 264; HPLC R_t = 1,670.

Intermediário 2k

A uma solução de 2-bromo-5-cloro-3-nitropiridina 5 (20 g, 84 mmoles, preparada em 2 etapas a partir de 2-amino5-cloropiridina, como descrito em WO9622990) em THF (300 ml) , à -78°C, foi carregada uma solução em THF de brometo de vinilmagnésio (280 ml, 252 mmoles, 0,9 Μ). A mistura resultante foi agitada à -78°C por uma hora, seguido por esfriamento rápido com cloreto de amônio aquoso (500 ml,

192 sat.), e extraída com EtOAc (5 x 500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de amônio aquoso (2 x 500 ml, sat.) e água (3 x 500 ml), secados (MgSOU e evaporados para dar um resíduo amarronzado. O material bruto foi triturado com CH2CI2, e o sólido formado filtrado para dar o composto 6 como um sólido amarelo (8,0 g, 41%) ;

^XH RMN (DMSO-d₆) 12,30(b S,1H), 7,99(S,1H), 7,80(d,J=3,0Hz,

1H), 6,71(d,J=3,0Hz,1H); LC/MS: (ES + ) m/z: (M+H)⁺ = 231,

233, 235; HPLC Rt = 1,833.

Intermediário 2m

O 4-f lúor-7-bromo-6-azaindol (500 mg, 1,74 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e esfriado até -78°C e o n-BuLi (2,5 M, 2,1 ml) foi adicionado, gota a gota. A mistura de reação foi agitada à -78°C por 15 min, então agitada à 0°C por 30 min. A reação foi esfriada para -78°C novamente, e a DMF (0,7 ml, 8,7 mmoles) foi adicionada. Após agitação por 30 min, a água foi adicionada para esfriar rapidamente a reação. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre MgSÜ4, filtrada, concentrada e cromatografada para dar 208 mg do intermediário 2 m. LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 164,98. Rt = 0,44 min.

193

1#

Intermediário 2n

F

Uma mistura de intermediário 2m (50 mg, 0,30 mmol), carbonato de potássio (42 mg, 0,30 mmol) e isocianeto de tosilmetila (60 mg, 0,30 mmol) em MeOH (3 ml) foi aquecida até o refluxo por cerca de 2 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi tratado com água gelada e extraído com éter. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de HC1 (2%), água e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração e evaporação do solvente, o resíduo foi purificado sobre silica para dar o composto do título (60 mg). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 204. Rt = 0,77 min.

Intermediário 2o

4-flúor-7-bromo-6-azaindol (510 mg, 2,39 mmoles) 15 em DMF anidra (5 ml) foi tratado com o cianeto de cobre (430 mg, 4,8 mmoles) à 150°C em um tubo vedado por 1 h. Uma solução aquosa de NH4OH (10 ml) foi adicionada e a reação

194 foi extraída com éter dietílico (2 x 50 ml) e acetato de etila (2 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas em vácuo e cromatografadas sobre sílica gel (eluição com gradiente de AcOEt/Hexanos 0-30%) para dar o composto do título como um sólido amarronzado (255 mg, 66%) LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 162.

Intermediário 2p

O Intermediário 2o (82 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em etanol absoluto (200% de prova, 5 ml) e tratado com cloridrato de hidroxilamina (53 mg, 0,76 mmol) e trietilamina (140 μΐ, 1,0 mmol) e a mistura de reação foi aquecida até 80°C em um tubo de vedação por 2 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo sólido amarelo claro foi lavado com água para proporcionar o composto do título. LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 195. Este composto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional.

Intermediário 2q

%

N

H

195

Intermediário 2ρ foi dissolvido em ortoformato de trimetila (1 ml) e aquecido à 85°C em um tubo de vedação por 1 h, então ele foi esfriado até a ta, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (AcOEt/Hexanos, eluição com gradiente 10-60%) para proporcionar o composto do título (54 mg, LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 205).

Intermediário 2r

Intermediário 2q (100 mg, 0,62 mmol, bruto) em etanol (5 ml) foi tratado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 2 ml) e a mistura de reação foi aquecida à 110°C, durante a noite, em um tubo de vedação. O pH foi ajustado para 2 com HCI (6N) e um precipitado marrom foi filtrado fora. A solução foi concentrada até a secura para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 181. Este composto foi usado sem purificação adicional.

196

Intermediário 2r (0,62 mmol) foi dissolvido em

DMF (1	ml) e tratado	com	3-aminopiridina	(58,3 mg, 0, 62
mmol), DEBT (185 mg, 0	,62)	e base de Hunig	(216 μΐ, 1,26
mmol) e	a mistura de	reação foi agitada	na temperatura
ambiente	por 18 h. A	água	foi adicionada	e a reação foi
extraída	com AcOEt (2 x	25	ml) e CHC1₃ (2 x	25 ml), secada

sobre sulfato de sódio, concentrada e cromatografada sobre sílica gel (AcOEt/Hexanos eluição com gradiente 0-50%) para proporcionar o composto do titulo como um sólido amarronzado

LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 257.

Intermediário 2s

O Intermediário 2h, 4-metoxi-7-bromo-5-azaindol, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 2a, começando a partir da 2-metoxi-5-bromo-4-nitro-piridina (intermediário la) . 1H RMN (CDC1₃) δ 8,52 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H), 7,12 (6, 1H), 6,68 (d, 1H) , 3,99 (s, 3H) . LC MS mostrou M+H desejado.

Intermediário 2t

N

H

N=/

197

Uma mistura do intermediário de aldeído 2m (150 mg, 0,91 mmol), cianeto de sódio (44 mg, 0,091 mmol) e isocianeto de tosilmetila (177 mg, 0,91 mmol) em EtOH (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 30 min, então filtrada e os cristais foram lavados com éter-hexano (1:1) e secados. Os cristais obtidos, e uma solução saturada de amônia em metanol seco (8 ml) foram aquecidos entre 100110°C por 16 h. A mistura foi concentrada e cromatografada para dar 20 mg do intermediário 2. LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 203. Rt = 0,64 min.

Intermediário 3a

Procedimento típico para a acilação do azaindol: A preparação do (7-Cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila, Intermediário 3a, é um exemplo da Etapa B do Esquema

1. 0 7-Cloro-6-azaindol, Intermediário 2a (0,5 g, 3,3 mmoles), foi adicionado a uma suspensão de AICI3 (2,2 g, 16,3 mmoles) em CH₂C1₂ (100 ml). A agitação foi continuada na ta por 10 minutos, antes do clorooxoacetato de metila (2,0 g, 16,3 mmoles) ser adicionado, gota a gota. A reação foi agitada por 8 h. A reação foi esfriada rapidamente com solução aquosa gelada de NH₄OAc (10%, 200 ml). A fase aquosa foi extraída com CH₂C1₂ (3 x 100 ml) . A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO₄, filtrada e o

198

181 flí filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo, o qual foi carregado para a etapa seguinte, sem purificação adicional. Intermediário 2, (7-Cloro-6-azaindol-3-il)oxoacetato de metila: MS m/z: (M+H)⁺ calc. para CioH₈C1N₂03:

239,02; encontrada 239,02. Tempo de retenção da HPLC: 1,07 minuto (coluna A).

Intermediário 3b co

H

O Intermediário 3b, (6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila, foi preparado pelo mesmo método que o

Intermediário 3a, começando a partir do 6-azaindol. MS m/z: (M+H)⁺ calc. para C10H9N2O3: 205, 06; encontrada 205,14. Tempo de retenção da HPLC: 0,49 minuto (coluna A).

Intermediário 3c

O Intermediário 3c, (7-(4-metoxifenil)-4-azaindol15 3-il) -oxoacetato de metila, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 3a, começando a partir do 7-(4199 metoxifenil)-4-azaindol (Intermediário 2b). MS m/z: (M+H)+ calc. para C17H15N2O4: 311,10; encontrada 311,04. Tempo de retenção da HPLC: 1,15 minuto (coluna A).

Intermediário 3d

0 Intermediário 3d, (7-cloro-4-metoxi-6-azaindol3-il)-oxoacetato de metila, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 3a, começando a partir do Intermediário 2e, 4-metoxi-7-cloro-6-azaindol. MS m/z: (M+H)⁺ calc. para C12H12CIN2O4: 283,08; encontrada 283,22. Tempo de retenção da

HPLC: 1,37 minuto (coluna B).

Intermediário 3e

O Intermediário 3e, (7-cloro-4-flúor-6-azaindol-3il)-oxoacetato de metila, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 3a, começando a partir do Intermediário

2d, 4-flúor-7-cloro-6-azaindol. ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ

8,63 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 3,95 (s, 3H) . MS m/z: (M+H) ⁺ calc. para C10H7CIFN2O3: 257,01; encontrada 257,00. Tempo de

200 retenção da HPLC: 1,26 minuto (coluna A).

Intermediário 3f

O Intermediário 3f, (7-cloro-4-azaindol-3-il)oxoacetato de metila, foi preparado pelo mesmo método que o

Intermediário 3a, começando a partir do Intermediário 2g, 7cloro-4-azaindol. MS m/z: (M+H)+ calc. para Ci₀H₈C1N₂O3:

239,02; encontrada 238,97. Tempo de retenção da HPLC: 0,60 minuto (coluna A) .

Intermediário 3g

O Intermediário 3g, (5-cloro-7-metil-4-azaindol~3il)-oxoacetato de metila, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 3a, começando a partir do Intermediário 2h, 5-cloro-7-metil-4-azaindol. MS m/z: (M+H)+ calc. para ChH₁₀C1N₂O3: 253,04; encontrada 252,97. Tempo de retenção da

HPLC: 1,48 minuto (coluna B).

201

Intermediário 4a

Procedimento típico de hidrólise do éster: A preparação do (7-Cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio, Intermediário 4a, é um exemplo da Etapa C do

Esquema 1. O (7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila bruto, Intermediário 3a, e um excesso de K₂CO₃ (2 g) foram dissolvidos em MeOH (20 ml) e H₂O (20 ml) . Após 8 h, a solução foi concentrada e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 200 mg do (7-Cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio. MS m/z: (M+H)⁺ do ácido correspondente foi observada. Cale, para C₉H₆C1N₂O₃: 225, 01; encontrada 225,05. Tempo de retenção da HPLC: 0,83 minuto (coluna A).

Intermediário 4b

O (6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio,

Intermediário 4b, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 4a, começando a partir do (6-Azaindol-3il) oxoacetato de metila, Intermediário 3b. MS m/z: (M+H) ⁺

202 do ácido correspondente foi observada. Calc. para C9H7N2O3: 191,05; Encontrada 190,99. Tempo de retenção da HPLC: 0,12 minuto (coluna A) .

Intermediário 4c

O Intermediário 4c, (7-(4-metoxifenil)-4-azaindol3-il)-oxoacetato de potássio, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 4a, começando a partir do (7-(4metoxifenil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila,

Intermediário 3c. MS m/z: (M-K+H)⁺ calc. para C16H13N2O4:

297,07; encontrada 297,04. Tempo de retenção da HPLC: 1,00 minuto (coluna A).

Intermediário 4d

Intermediário 4d, (7-cloro-4-metoxi-6-azaindol3-il)-oxoacetato de potássio, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 4a, começando a partir do (7203 cloro-4-metoxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila, Intermediário 3d. MS m/z: (M+H)⁺ do ácido correspondente do composto 4d (M-K+H)⁺ calc. para CioH₈C1N₂04: 255,02;

encontrada 255,07. Tempo de retenção da HPLC: 0,74 minuto (coluna A).

Intermediário 4e

O Intermediário 4e, (7-cloro-4-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 4a, começando a partir do (7-cloro-410 azaindol-3-il)-oxoacetato de metila, Intermediário 3f. MS m/z: (M+H)⁺ do ácido correspondente do composto 4e (M-K+H)⁺calc. para C₉H6C1N₂O₃: 225, 01; encontrada 225,27. Tempo de retenção da HPLC: 0,33 minuto (coluna A).

Intermediário 4f

O Intermediário 4f, (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3il)-oxoacetato de potássio, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 4a, começando a partir do (5-cloro-7204 metil-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila, Intermediário 3g. MS m/z: (M+H)⁺ do ácido correspondente do composto 4f (M-K+H)⁺ calc. para CioH₈C1N₂03: 239, 02; encontrada 238,94. Tempo de retenção da HPLC: 1,24 minuto (coluna B).

O Intermediário 4g, (7-bromo-6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 4a, começando a partir do (7-bromo-6azaindol-3-il)-oxoacetato de metila (preparado de acordo com o método do Intermediário 3a a partir do 7-Bromo-6-azaindol, Intermediário 2f).

^XH RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 8,59(S,1H), 8,16(d,1H,J=5,3Hz), 8,08 (d, 1H, J=5, 45Hz) , ¹³C RMN (125 MHz, DMSO-de) δ 180,5, 164,0, 141,6, 140,40, 132,4, 125,3, 115,5, 113,0.

Intermediário 4h

O Intermediário 4h, (7-bromo-4-flúor-6-azaindol-3il)-oxoacetato de potássio, foi preparado pelo mesmo método

205 que ο Intermediário 4a, começando a partir do (7-bromo-4flúor-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de metila (preparado de acordo com o método do Intermediário 3a a partir do 7-Bromo4-flúor-6-azaindol, Intermediário 2i) . MS m/z: (M+H)⁴ do ácido correspondente do composto 4g (M-K+H)⁴ calc. para CgHsBrFNzCh: 286,95; encontrada 286,94. Tempo de retenção da HPLC: 0,94 minuto (coluna A).

Intermediário 41

O cloreto de l-etil-3-metilimidazólio (0,172 g, 10 1,1 mmol) foi adicionado ao cloreto de alumínio (0,560 g,

4,2 mmoles), e a mistura agitada vigorosamente. Com a formação de um líquido, o intermediário 2j foi adicionado, seguido pelo clorooxoacetato de etila (0,12 ml, 1,1 mmol).

A mistura foi deixada agitar na t.a. por 16 h, após o que 15 foi adicionado clorooxoacetato adicional (0,12 ml, 1,1 mmol). Seguindo esta adição, a reação foi deixada agitar na t.a. por outras 24 h. O frasco foi esfriado para 0°C e a água adicionada, com o que foram formados precipitados. O material sólido foi filtrado, lavado com água e metanol, e secado sob alto vácuo para dar o composto 3; LC/MS: (ES+) m/z (M+H) = 334, 336; HPLC R_t = 1,390.

206

Μ>

φ

Intermediário 4j

Ao cloreto de l-etíl-3-metilimidazólio (2,54 g, 17,3 mmoles) foi adicionado o cloreto de alumínio (6,91 g, 51,⁸ mmoles). A mistura foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente por dez minutos. Ao líquido amarelo resultante foram adicionados o intermediário 2k (2,0 g, 8,64 mmoles) e o clorooxoacetato de etila (2,0 ml, 17,3 mmoles), e foi agitado na temperatura ambiente por 16 h. À mistura de reação foi então adicionado gelo/água (300 ml) para dar precipitados, os quais foram filtrados e lavados com água para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,98 g). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 300 ml), e os extratos evaporados in vacuo para dar uma segunda batelada de composto 8 como um sólido amarelo (439 mg, rendimento total 92%);

¹H RMN (DMSO-dg) 14,25(b s,1H), 13,37(s,lH), 8,56(S,1H),

8,18 (S,1H); LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)⁺ = 303, 305, 307; HPLC

R_t = 1,360.

Intermediário 4k

207 •jot φ

cloreto de l-etil-3-metilimidazólio (82 mg, 0,56 mmol) foi adicionado a um frasco que continha o intermediário 2n (56 mg, 0,28 mmol) e a mistura foi esfriada até 0°C. O cloreto de alumínio (336 mg, 2,52 mmoles) foi adicionado em uma porção, seguido pelo CICOCOOEt (58 μΐ, 0,56 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. A água gelada foi adicionada para esfriar rapidamente a reação. A mistura de reação foi filtrada. 0 sólido foi lavado com água e éter dietílico e secado no ar para proporcionar o composto do título (58 mg): LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 276. Rt = 0,85 min.

Intermediário 4m

O cloreto de l-etil-3-metilimidazólio (73 mg, 0,52 mmol) e o cloreto de alumínio (198 mg, 1,56 mmol) foram agitados juntos, sob nitrogênio, por 1 h. A esta solução foram adicionados o intermediário 2q (54 mg, 0,26 mmol) e o cloreto de etiloxalila (58 μΐ, 0,52 mmol) e a mistura de reação foi agitada na ta por 18 h. A reação foi esfriada rapidamente com água e a mistura foi agitada por 15 min. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água e éter dietílico. LC/MS (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 276. Este composto foi usado sem purificação adicional.

208

Intermediário 4n

O cloreto de l-etil-3-metilimidazólio (26 mg, 0,18 mmol) foi adicionado a um frasco que continha o intermediário 2t (18 mg, 0,09 mmol) e a mistura foi esfriada até 0°C. O cloreto de alumínio (92 mg, 0,54 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido pelo CICOCOOEt (20 μΐ,

0,18 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. A água gelada foi adicionada para esfriar rapidamente a reação. A mistura de reação foi filtrada. O sólido foi lavado com água e éter dietílico e secado no ar para proporcionar o composto D (18 mg). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 275. Rt = 0,49 min.

Intermediário 5a

Procedimento típico para a ligação do derivado de 15 piperazina e o ácido azaindol: A preparação da l-benzoil-3(R) -metil-4-[ (7-cloro-6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina, Intermediário 5, é um exemplo da Etapa D do Esquema 1. 0 7209 cloro-6-azaindol 3-glioxilato de potássio, Intermediário 4a, (¹⁰0 mg, 0,44 mmol), a 3-(R)-metil-l-benzoilpiperazina (107 mg, 0,44 mol), a 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin4(3H)-ona (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) e a Base de Hunig (diisopropiletilamina, 0,5 ml) foram combinados em 5 ml de DMF. A mistura foi agitada na ta por 8 h. A DMF foi removida via evaporação em pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando um Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu para dar a l-benzoil-3-(R)-metil-410 [ (7-cloro-6-azaindol-3-il) -oxoacetilj-piperazina (70 mg,

39%). MS m/z: (M+H)⁺ Cale. para C21H20CIN4O3: 411,12;

Encontrada 411,06. Tempo de retenção da HPLC: 1,32 minuto (coluna A) .

Intermediário 5b

Intermediário

5b, l-benzoil-4-[(7-cloro-4metoxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, começando a partir do (7-cloro-4-metoxi-6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio, Intermediário 4d, e 1-benzoilpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ calc. para C21H20CIN4O4: 427,12; encontrada 427,12. Tempo de retenção da HPLC: 1,28 minuto (coluna A).

210

Intermediário 5c

Ο Intermediário 5c, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[ (7cloro-4-metoxi-6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, começando a partir do (7-cloro-4-metoxi-6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, Intermediário 4d, e 1-benzoilpiperazina.

^ΧΗ RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,10(s,lH), 7,72(s,lH), 7,40(s,5H), 3,89(s,3H), 3.,71-3,40(m,8H). MS m/z: (M+H)⁺ calc. para

C22H22CIN4O4: 441,13. Encontrado: 441,17. Tempo de retenção da HPLC: 1,33 minutos (coluna A).

Intermediário 5d

O Intermediário 5d, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[ (7cloro-4-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, começando a partir do (7-cloro-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio,

Intermediário 4e, e l-benzoil-3-(R)-metil piperazina. MS

211 m/z: (Μ+Η) ⁺ calc. para C21H20CIN4O3 411,12, encontrada 411,04. Tempo de retenção da HPLC: 1,10 minutos (coluna A).

Intermediário 5e

O Intermediário 5e, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[ (5cloro-7-metil-4-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, começando a partir do (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, Intermediário 4f, e l-benzoil-3-(R)metil piperazina. MS m/z: (M+H)+ calc. para C22H22CIN4O3 425,24, encontrada 425,04. Tempo de retenção da HPLC: 1,72 minuto (coluna B).

O Intermediário 5f, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[ (7bromo-6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, começando a partir do sal de potássio de ácido (7-bromo-6-azaindol-3-il)oxoacético, Intermediário 4g, e l-benzoil-3-(R) 212 metilpiperazina. MS m/z 455,07; encontrada 455,14. minuto (coluna B).

(M+H)⁺ calc. para C₂iH₂₀BrN₄O₃: Tempo de retenção da HPLC: 1,45

Intermediário 5g

Intermediário 5g, azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina, l-benzoil-4-[ (7-bromo-6foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, começando a partir do sal de potássio de ácido (7-bromo-6-azaindol-3-il)oxoacético, Intermediário 4g, e 1-benzoilpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ calc. para C₂oHi₈BrN₄C>3: 441,06; encontrada

441,07. Tempo de retenção da HPLC: 1,43 minuto (coluna B).

Intermediário 5h

Intermediário 5h, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[ (6azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, começando a partir do (6-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio, Intermediário 4b, e l-benzoil-3-(R)-metilpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc.

213 para C21H21N4O3: 377,16; Encontrada 377,10. Tempo de retenção da HPLC: 0,88 minuto (coluna A).

Intermediário 5i

A adição do intermediário 2d a uma solução de 5 tricloreto de alumínio em diclorometano, agitando na temperatura ambiente, seguido 30 minutos mais tarde com oxalato de clorometila ou cloroetila (de acordo com o método descrito para o intermediário 3a), proporciona o éster de metila ou de etila, respectivamente. A hidrólise com KOH (como no procedimento padrão de hidrólise descrito para o intermediário 4a) proporcionou o (7-cloro-4-flúor-6azaindol-3-il)oxoacetato de potássio. O (7-cloro-4-flúor-6azaindol-3-il)oxoacetato de potássio foi então reagido com a 1-benzoil piperazina na presença de DEPBT, sob as condições padrões (como descritas para o intermediário 5a), para dar a 1-benzoil -4- [ (4-flúor-7-cloro-6-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina, intermediário 5i.

^ΧΗ RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,40(S,lh), 8,04(S,lh),

7,46(BS,5h), 3, 80-3,50(M,8h); LC/MS (ES⁺) m/z: (M+H)⁺ 415 observado. Tempo de retenção da HPLC: 1,247 minutos; coluna YMC ODS-A C18 S7 de 3,0 x 50 mm; Começo % de B = 0, Final % de B = 100, Tempo de gradiente = 2 minutos; Vazão = 5

214 ι» ml/min; comprimento de ondas do detector = 220 nm.

Intermediário 5j

A l-benzoil-3-(R)-metil-4-[ (4-flúor-7-cloro-6azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina foi preparada por ligação do (7-cloro-4-flúor-6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, preparado como descrito acima para o intermediário 5i, com a l-benzoil-3-(R)-metilpiperazina, na presença de DEPBT, sob as condições padrões (como descritas para o intermediário 5a), para dar a l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(410 flúor-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina, intermediário 5j.

^ςΗ RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,42, 8,37 (s, s, 1H) , 8,03(s,lH),

7,71-7,45(m,5H) , 4,72-3, 05(m,7H) , 1,45-1,28(m,3H) ; LC/MS (ES⁺) m/z: (M+H)⁺ 429 observados: Tempo de retenção da HPLC:

1,297 minutos; método de LC/MS.: coluna YMC ODS-A C18 S7 de

3,0 x 50 mm; Começo % de B = 0, Final % de B = 100, Tempo de gradiente = 2 minutos; Vazão = 5 ml/min; comprimento de

215

I»

Intermediário 5k

Intermediário 5k, l-benzoil-4-[(7-cloro-6azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, começando a partir do sal de potássio de ácido (7-cloro-6-azaindol-3-il)oxoacético, Intermediário 4a, e 1-benzoilpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ calc. para C20H18CIN4O3: 397,11; encontrada

396,97. Tempo de retenção da HPLC: 2,37 minutos (coluna F, tempo de gradiente = 3 min, vazão = 4 ml/min).

Intermediário 51

O Intermediário 51, l-picolinoil-4-[(4-metoxi-7cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, começando a partir do (4-metoxi-7-cloro-6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio,

Intermediário 4d, e picolinoil-piperazina.

^XH RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8,63-7,45 (m,7H), 3,94(s,3H),

3,82-2,50 (m<8H) . MS m/z: (M+H)⁺ calc. para C₂₀H₁₉ClN₅O4:

216

428,11. Encontrado: 428,11. Tempo de retenção da HPLC: 1,09 minutos (coluna A).

Intermediário 5m

Br O

O Intermediário 5m, (R)-l-picolinoil-3-metil-45 [(7-bromo-6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, começando a partir do (7-bromo-6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, Intermediário 4g, e (R)-3-metil-l-picolinoilpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C₂oH₁₉BrN₅0₃: 456,07;

Encontrada 456,11. Tempo de retenção da HPLC: 1,12 minuto (coluna A).

Intermediário 5n

O Intermediário 5n, (S)-l-picolinoil-3-metil-4[ (7-bromo-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, começando a partir do (7-bromo-6-azaindol-3-il)oxoacetato de potássio, Intermediário 4g, e (S)-3-metil-l-picolinoil217 piperazina. ²H RMN (500 MHz, CDC1₃) δ 8,63 5,02 - 3,06 (m, 7H), 1,42 - 1,26 (m, 3H) .

Intermediário 5o

7,36 (m, 7H),

O Intermediário 5o, (R)-l-picolinoil-3-metil-45 [(7-bromo-4-flúor-6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, começando a partir do (7-bromo-4-flúor-6-azaindol-3il)oxoacetato de potássio, 1-picolinoil-piperazina.

^XH RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 1,48-1,24 (m, 3H) . MS m/z: 474,06. Encontrado: 474,23 minutos (coluna ).

Intermediário 4h, e (R)-3-metil8,68-7,52(m,6H), 4,94-2,69(m,7H), (M+H)⁺ calc. para C₂oHi8ClN₅0₃:

. Tempo de retenção da HPLC: 1,20

O Intermediário 5p, l-benzoil-4-[(7-cloro-4azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado pelo mesmo método que o Intermediário 5a, começando a partir do

218 (7-cloro-4-flúor-4-azaindol-3-il)-oxoacetato de potássio, Intermediário 4e, e 1-benzoil-piperazina.

^ΧΗ RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,83(S,1H), 8,63(d,1H,J=5,35Hz),

7,91(d, 1H,J=5,75Hz), 7,47(m,5H), 3,80-3,30(m,3H). MS m/z:

(M+H)⁺ calc. para C20H18CIN4O3: 397,11. Encontrado: 397,02.

Tempo de retenção da HPLC: 1,20 minutos (coluna A).

Intermediário 5q

Intermediário 5q, 1-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2(7-bromo-4-cloro-lH-pirrolo[2,3-c] piridin -3-il)-etano-1,210 diona.

A uma solução do intermediário de ácido 4j (2,4 g, 7,9 mmoles) em DMF (40 ml) foram adicionados a 3(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT, 5,96 g, 19,9 mmoles), o cloridrato de benzoilpiperazina (2,71 g, 11,9 mmoles), e a N,N-diisopropiletilamina (14 ml,

80,4 mmoles). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. À mistura de reação foi então adicionada a água (400 ml) e extraiu-se com EtOAc (4 x 300 ml) . Os extratos combinados foram evaporados in vacuo para dar um resíduo amarronzado, o qual foi triturado com MeOH para dar o composto do título como um sólido branco (2,8 g, 74%).

²Η RMN (DMOS-de) δ 13,41(s,lH), 8,48(S,1H), 8,19(s,lH),

7,45(b s,5H), 3,80-3,35(b m,8H); LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)⁺

219

475, 477, 479; HPLC R_t =1, 953.

O Intermediário 5r foi preparado pelo procedimento usado para 5q, usando a mono N-Boc piperazina.

^XH RMN (CDC13) δ 8,26(s,lH), 8,19(s,lH), 3,71(b s,2H), 3,53(b m,6H), l,48(s,9H); LC/MS: (ES+) m/z: (M+H)⁺ = 471, 473, 475; HPLC Rt =1,543.

Intermediário 6

Procedimento típico para a formação de N-Óxido; Preparação da l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-óxido-6-azaindol10 3-il) -oxoacetil]piperazina, Intermediário 6. 20 mg de 1benzoil-3- (R) -metil-4-[(6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina, Intermediário 5h, (0,053 mmol) foram dissolvidos em

CH2CI2 (2 ml). 18 mg de mCPBA (0,11 mmol) foram então adicionados na solução e a reação foi agitada por 12 h na ta. 0 CH2CI2 foi removido via evaporação em pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando um Sistema de

220

HPLC preparativa automatizado de Shimadzu para dar o composto mostrado acima (5,4 mg, 26%). MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C21H21N4O4: 393, 16; Encontrada 393,11. Tempo de retenção da HPLC: 0,90 minuto (coluna A).

Intermediário 7

Preparação de l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-metil-710 azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina ou l-benzoil-3-(R)metil-4-[ (4-meti 1-7-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina. Um excesso de MeMgl (3M em THF, 0,21 ml, 0,63 mmol) foi adicionado a uma solução de l-benzoil-3-(R)-metil-4-[ (6óxido-6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina, Intermediário

6, (25 mg, 0,064 mmol). A mistura de reação foi agitada na ta e então esfriada rapidamente com MeOH. Os solventes foram removidos sob vácuo, o resíduo foi diluído com MeOH e purificado usando um Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu, para dar um composto mostrado acima, o qual era um isômero individual, porém a regioquímica não foi definitivamente designada. (6,7 mg, 27). MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C22H23N4O3: 391,18; Encontrada 391,17.

Tempo de retenção da HPLC: 1,35 minuto (coluna B).

221

A l-benzoil-3- (R) -metil-4-[(6-fenil-7-azaindol-3il) -oxoacetil]piperazina ou a l-benzoil-3- (R) -metil-4-[ (4fenil-7-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina (a regioquímica não foi definitivamente designada) foram preparadas pelo método descrito para o Exemplo 7, começando com a 1-benzoil3- (R) -metil-4-[ (6-óxido-6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina, Intermediário 6, e o brometo de fenil magnésio (reagente de Grignard de fenila). MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para

C27H25N4O3: 453, 19; Encontrada 454,20. Tempo de retenção da

HPLC: 1,46 minuto (coluna B).

Intermediário 9

Uma mistura de Pd ácido trifluoracético (1 ml) (10% sobre carbono, 100 mg), e l-benzoil-3-(R)-metil-4-[ (5222 cloro-7-metil-4-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina, Intermediário 5e (1,5 g) , em MeOH (50 ml) e EtOAc (50 ml) foi agitada em um reator de Parr, sob atmosfera de hidrogênio 310,26 kPa (45 psi)], por 48 horas. Após os sólidos serem removidos via filtração, o filtrado foi concentrado in vacuo para dar o intermediário 9 (1 g), o qual foi usado sem purificação adicional. MS m/z: (M+H)⁺ calc. para C21H21N4O3 391,18, encontrada 391,15. Tempo de retenção da HPLC: 1,15 minuto (coluna A) .

Intermediários 10 e 11

Preparação do Intermediário 10, l-benzoil-3-(R)metil-4-[(5-cloro-7-carbonil-4-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazlna, e do Intermediário 11, l-benzoil-3-(R)-metil-4[ (5-cloro-7-hidroxicarbonil-4-azaindol-3-il) - oxoacetil] 15 piperazina: Uma mistura de l-benzoil-3-(R)-metil-4-[ (5cloro-7-meti 1-4-azaindol-3-il) -oxoacetil]-piperazina (1,78 g) e SeC>2 (4,7 g) em dioxana/água (100 : 1) foi refluxada por 10 horas. Após esfriamento até a temperatura ambiente,

223

Ví a mistura foi concentrada in vácuo para dar um resíduo. 0 resíduo foi purificado por utilização de cromatografia sobre sílica gel com EtOAc e MeOH como solventes de eluição, para proporcionar o intermediário 10 (350 mg) e o intermediário

11 (410 mg).

Intermediário 10, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[ (5cloro-7-carbonil-4-azaindol-3-il) -oxoacetilj-piperazina: MS m/z: (M+H)⁺ calc. para C22H20CIN4O4: 439,12, encontrada 439,01. Tempo de retenção da HPLC: 1,37 minuto (coluna A);

Intermediário 11 l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7hidroxicarboni 1-4-azaindol-3-il) -oxoacetilj-piperazina: MS m/z: (M+H)⁺ calc. para C22H20CIN4O5: 455,11, encontrada 455,10. Tempo de retenção da HPLC: 1,44 minuto (coluna A).

Intermediários 12 e 13

CHO

COOH

Intermediário 13, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-hidroxicarbo15

224 φ

nil -4-azaindol-3-il) -oxoacetilj-piperazina, foram feitos de acordo com o mesmo procedimento de preparar os Intermediários 10 e 11, por utilização do Intermediário 9 como um material de partida. Intermediário 12, l-benzoil-35 (R)-met il-4-[ (7-carbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]- piperazina: MS m/zz (M+H)⁺ calc. para C22H21N4O4: 405,16, encontrada 405,14. Tempo de retenção da HPLC: 0,91 minuto (coluna A); Intermediário 13, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-hidroxicarbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetilj-piperazina: MS m/zz (M+H) ⁺ calc. para C22H21N4O5: 421,15, encontrada 421,09. Tempo de retenção da HPLC: 1,02 minuto (coluna A).

Intermediários 14a-l - 14a-21 Os seguintes agentes de estanho e agentes de boro podem ser adquiridos de recursos comerciais e usados sem 15 nenhum tratamento adicional (Tabela 2).

TABELA 2

Número do	Estrutura	Companhia
Intermediário
14a-l	SnBu« ò	Frontier Scientific, Inc.
14a-2	SnBia Λ	Maybridge Chem. Co.

14a-3	SnBuj Λ	Frontier Scientific,
	U	Inc.

225 φ

14a-4	B(OHfe Ar⁰* OMe	Matrix Scientific
14a-5		Matrix Scientific
14a-6	B“3Sn _o Χλ	Aldrich, Co.
14a-7	BusSn 3 X?	Aldrich, Co.
14a-8	(HOh^Bx^0	Aldirch, Co.
14a-9	'^TOheXX	Aldirch, Co.
14a-10	x>.,	Aldrich, Co.
14a-ll	(HO)₂B^^,NH₂ vc	Lancaster
14a-12		Aldrich, Co.
14a-13	7X>	Aldrich, Co.
14a-14	B(OH)₂	Frontier Scientific, Inc.
14a-15	Bu₃ ^sn _N ^Z X?	Matrix Scientific
14a-16	íO”* H	Frontier Scientific, Inc.
14a-17	Cyctohexyl₃Sn }j V ;_M	Ridel-de Haen AG

226 yíj φ

14a-18		Lancaster
14a-19	SnBun ó	Lancaster
14a-20	Ph₃Sn _s X	Aldirch, Co.
14a-21	BunSn A w	Frontier Scientific, Inc.

Preparação dos Agentes de Estanho:

Intermediários 14-1 - 14-65

Os seguintes agentes de estanho e agentes de boro conhecidos puderam ser preparados de acordo com os procedimentos documentados indicados sem nenhuma modificação (Tabela 3):

TABELA 3

Número do	Estrutura	Referência
Intermediário
14-1	r° fi^ 4>—SnM«3	Dondoni, a, e col. Synthesis, 1987, 693
14-2	H SnBua	Aldous, D.J., e col.
	US-5.453.433
14-3	SnBiH 1 N^N	Sandoshan, J., e col. Tetrahedron 1994, 50, 275

227

Φ

14-4	SnBih Λ Μ nh₂	Lehn, L.M., e col. Chem. Eur. J. 2000, 6, 4133.
14-5	SnM»3 A- w	Jutzi P., e col. J. Organometallic Chem. 1983, 246, 163.
14-6	SnM«₃ _NÁ V,'	Jutzi P., e col. J.
	Organometallic Chem.
		1983, 246, 163.
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14-11	SnBu₃ A EtOOC	Kondo, Y., e col. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4249.
14-12	SnBiH ó	Or, Y. S., e col. US- 6.054.435

228 ft

14-13	Bu₃Sn-^x?x_s N=/	Or, Y. S., e col. US- 6.054.435
14-14	SnBiH ò	Okada, T., e col. WO-0123383
14-15	SnBu₃ ò M	Okada, T., e col. WO-0123383
14-16	SnBui A. N^SMe	Sandosham, J., e col. Tetrahedron 1994, 50, 275.
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14-18	0 />“0*· Bu₃Sn^/^^N	Nicolaou, K.C., e col. WO-9967252
14-19	f />-Οβ BujSn*	Nicolaou, K.C., e col. WO-9967252
14-20	O >- SMe Bu₃Sn^x'^^N	Nicolaou, K.C., e col. WO-9967252
14-21	B_U3Sn _s H NHCO-CMBu ^N	Benheda, R., e col. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5701.
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229 b5*t (»

230

14-27	SnBua ò C(S)NHtBu	Fruit, C-; e col. Heterocycles (1999), 51(10), 2349-2365.
14-28	SnMej ifS NyJ nh₂	Ziener, U.; e col. Chem. - Eur. J. (2000), 6(22), 4132- 4139
14-29	SnBu₃ NyJ Cl	Turck, A.; e col. Lab. J. Organomet. Chem. (1991), 412(3), 301-10 Metalação de 2,6- dicloropirazina e esfriamento rápido com Bu3SnCl.
14-30	SnBu. Ò II Et	Ueno, K.; Sasaki, A.; Kawano, K.; Okabe, T.; Kitazawa, N.; Takahashi, K.; Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M. ; Kubota, A. PCT Int. Appl WO 9918077 Al (1999)
14-31	SnMej ώ CN	Fensome, A.; Miller, L. L.; Ullrich, J.W.; Bender, R.H.W.; Zhang, P.; Wrobel, J.E.; Zhi, L.;Jones,

231

		T.K.;Marsche, K.B.;
		Tegley, C.M. PCT Int.
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		Al (2000)
14-32	SnBu« Λ	Maw,G.N.; Middleton,
	A	D.S. Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 2000016984 A2 (2000)
14-33	SnBta A	Chem. Pharm. Bull.
	Ά	(1998), 46(3), 400-412
14-34	SnBin Λ	Hayashi, K.; Kito, T.;
	ch₂coch₃	Mitsuyama, J.; Yamakawa,T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999)
14-35	SnBtte A	Brown, A.D.; Dickinson
	Aooh	R.P.; Wythes, M.J. PCT Int. Appl. WO 9321178 Al (1993)
14-36	SnBita A	Brown, A.D.; Dickinson
	CONHj	R.P.; Wythes, M.J. PCT Int. Appl. WO 9321178 Al (1993)
14-37	SnBia A	Zalutsky, M.R.; PCT
	CONHMe	Int. Appl. WO 0032240 A2 (2000)

232

14-38	SnBua 4 CONM«2	Brown, A.D.; Dickinson R.P.; Wythes, M.J. PCT Int. Appl. WO 9321178 Al (1993)
14-39	SnM»3 II O	North, P.C.; Wadman, S.N. PCT Int. Appl. WO 9408993 Al (1994)
14-40	SnMe₃ Cd 11 O	North, P.C.; Wadman, S.N. PCT Int. Appl. WO 9408993 Al (1994)
14-41	SnMe₃ °yS α	Achab, S.: Guyot, M.; Potier, P. Tetrahedron Lett. (1993), 34(13), 2127-30.
14-42	SnM«3 ^μ·°Λ	Muratake, H.; Tonegawa M.; Natsume, M... Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412 Dehmlow,E.V.; Sleegers A. Liebigs Ann. Chem. (1992), (9), 953-9.
14-43	SnBta 'D	Proudfoot,J.R.; Hargrave, K.; Kapadia, S. PCT Int. Appl. WO 9907379 Al (1999); e Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412

233

Vil φ

14-44	SnBu3	Cruskie, M.P. Jr.; Zoltewicz, J.A.; Abboud, K.A,J. Org. Chem. (1995), 60(23), 7491-5.
14-45	SnMe₃ yS	Muratake,H.; e col. Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412
14-46	SnBifa -Λ	Muratake,H.; e col. Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412 Dolle,R.E.; Graybill, T. L.; Osifo,I.K.; Harris, A.L.; Miller, M.S.; Gregory, J.S. U. S. US5622967 (1997)
14-47	SnM«3 Φ Br	Henze,O.; Lehmann,U.; Schlueter,A.D. Synthesis (1999), (4), 683-687.
14-48	SnBua Φ ch₃	Hayashi,K.; Kito,T.; Mitsuyama,J.; Yamakawa T.; Kuroda,H.; Kawafuchi,H.; PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999); Reuman,M.; Daum,S.J.; Singh,B.; Wentland,M.P.; Perni,

234 ΐύ it>

		R.B.; Pennock,P.; Carabateas,P.M.; Gruett M.D.; Saindane, M.T.; e col. J. Med. Chem. (1995), 38(14), 2531-40.
14-49	SnBuj φ Cl	Barros,M.T.; Maycock, C.D.; Ventura,M.R. Tetrahedron Lett. (1999), 40(3), 557-560 Sirisoma,N.S.; Johnson C.R. Tetrahedron Lett. (1998), 39(15), 2059- 2062. Trost,B.M.; Cook G.R. Tetrahedron Lett. (1996), 37(42), 7485- 7488.
14-50	SnBu₃	Bunnage,M.E.; Maw, G.N.; Rawson,D.J.; Wood,A.; Mathias,J.P.; Street,S.D.A. PCT Int. Appl. WO 0024745 Al (2000).
14-51	SnBuj ó Et	Bunnage,M.E.; Maw, G.N.; Rawson,D.J.; Wood,A.; Mathias,J.P.; Street,S.D.A. PCT Int.

235

		Appl. WO 0024745 Al (2000).
14-52	SnBib Φ OM·	Hayashi,K.; Kito,T.; Mitsuyama.J.; Yamakawa,T.; Kuroda, H.; Kawafuchi,H. PCT Int.Appl. WO 9951588 Al (1999); e Sirisoma, N.S.; Johnson, C.R. Tetrahedron Lett. (1998), 39(15), 2059- 2062.
14-53	SnM·* Φ OPr e OEt	Schnatterer,S.; Kern, M.;Sanft,U. PCT Int. Appl. WO 9965901 Al (1999).
14-54	SnBife Φ NHM·	Hayashi,K.; Kito,T.; Mitsuyama,J.; Yamakawa,T.; Kuroda, H.; Kawafichi.H. PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999).
14-55	SnBus 0	Betageri,R.; Breitfelder,S.; Cirillo,P.F.; Gilmore, T.A.; Hickey,E.R.; Kirrane,T,M.; Moriak, M.H.; Moss,N.; Patel,

236

Vf>

«

		U.R.; Proudfoot,J.R.; Regan,J,R.; Sharma,R.; Sun,S.; Swinamer,A.D.; Takahashi,H. PCT Int. Appl. WO 0055139 A2 (2000).
14-56	SnBu« 0	Ueno,K.; Sasaki,A.; Kawano,K.; Okabe,T.; Kitazawa,N.; Takahashi K.; Yamamoto,N.; Suzuki,Y.; Matsunaga, M.; Kibota,A. PCT Int. Appl. WO 9918077 Al (1999).
14-57	SnBiM NHCOOtBu	Calderwood.D.; Arnold, L.D.; Mazdiyasni,H.; Hirst,G.; Deng,B.B. PCT Int. Appl. WO 0017202 Al(2000)
14-58	SnBua NHC(O)CH₃	Hayashi,K.; Kito,T.; Mitsuyama,J.; Yamakawa,T.; Kuroda, H.; Kawafichi.H. PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999).
14-59	SnBu3	SajiH.; Watanabe,A.; Magata,Y.; Ohmono,Y.; Kiyomo,Y.; Yamada,Y.;

237

VA rç

		Iida,Y.; Yonekura,H.; Konishi,J.; Yokoyama, A. Chem. Pharm. Bull. (1997), 45(2), 284- 290.
14-60	SnBuj Λ ^N^ch₃	Hayashi,K.; Kito,T.; Mitsuyama,J.; Yamakawa,T.; Kuroda, H.; Kawafichi.H. PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999); Reuman,M.; Daum,S.J.; Singh,B.; Wentland,M.P.; Perni, R.B.; Pennock,P.; Carabateas,P.M.; Gruett,M.D.; Saindane, M.T.; e col. J. Med. Chem. (1995), 38(14), 2531-40.
14-61	SnBua 6.	Iino,Y.; Fujita,K.; Kodaira,A.; Hatanaka, T.; Takehana,K.; Kobayashi,T.; Konishi, A.; Yamamoto,T. PCT Int. Appl. WO 0102359 Al (2001)

238

14-62

Ιΐηο,Υ.; Fujita,K.; Kodaira,A.; Hatanaka, T.; Takehana,K.; Kobayashi,T.; Konishi, A.; Yamamoto,T. PCT Int. Appl. WO 0102359 Al (2001)

14-63

Torrado, A. ;

Imperiali,B.; J. Org. Chem. (1996), 61(25),

8940-8948 .

14-64

NHAc

14-65

OM·

Gros,P.; Fort,Y.; Synthesis (1999), (5),

754-756 e Gros,P.; Fort,Y.; Caubere,P.J.

Chem. Soc. Perkin

Trans. 1 (1997), (20),

3071-3080.

tf

239

Intermediário

14-66

SnBuj

TMP-Li

Cl

BujSnCI

Cl

Preparação da 2,3-dicloro-5-(tri-n-butilestanil) pirazina (Um exemplo do procedimento geral Estanho-01, abaixo descrito): 0 TMP-Li (2,2,6,6-tetrametilpiperidinil lítio) foi preparado por adição do n-butil lítio (1,6 M, 6,25 ml) a uma solução de 2,2,4,4-tetrametilpiperidina (1,4 g) em THF seco (180 ml), à -78 °C. A solução foi então deixada aquecer até 0 °C, foi agitada à 0 °C por 15 minutos, então foi esfriada até -78 °C. À solução foi adicionada a

2,3-dicloropirazina (1,35 g), e seguida por uma adição de cloreto de tri-n-butilestanho (3,25 g) em outras 2 horas. A reação foi esfriada rapidamente com solução aquosa de cloreto de amônio. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml) . 0 extrato orgânico combinado foi secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e o filtrado concentrado in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para proporcionar a 2,3-dicloro-5-(tri-n-butilestanil) pirazina (1 g).

Intermediário 14-67

Bu₃SnLi

SnBus

240

Preparação da 2-(tri-n-butilestanil)-pirimidina:

(Exemplo do procedimento geral Estanho-03, abaixo descrito) O tri-n-butilestanil lítio foi preparado à 0 °C, em THF seco (20 ml), a partir do hidreto de tri-butilestanho (2,2 mi) e da LDA (lítio diisopropilamida, 2M, 4,09 ml). A solução de tri-n-butilestanil lítio foi então esfriada para -78 °C e a ela foi adicionada a 2-bromopirimidina (1 g). A mistura de reação foi então deixada aquecer até a temperatura ambiente, durante 8 horas. A reação foi então esfriada rapidamente com solução aquosa de cloreto de amônio. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mi) . A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para proporcionar a 2-(tri-n-butilestanil)pirimidina (190 mg).

Intermediário 14-68

Cl

SnBu3

Preparação da 2-amino-6-(tri-n-butilestanil) pirazina (Exemplo do procedimento geral Estanho-04, abaixo descrito): A um tubo vedado, a 2-amino-6-cloro-pirazina (1 g), o bis(tri-butilestanho) (3,92 ml) e o tetraquistrifenilfosfina paládio, Pd(Ph₃P)₄ (100 mg), foram combinados em dioxana (10 ml) . A reação foi aquecida à 110241 to

120 °C por 10 h. Após a mistura esfriar até a temperatura ambiente, ela foi vertida em 20 ml de água. A solução foi

extraída com	EtOAc (4 x 20 ml) .	0 extrato combinado	foi
concentrado	in	vacuo para dar	um resíduo, o qual	foi
5 purificado	por	cromatografia	sobre sílica gel	para
proporcionar	a	2-amino-6-(tri-n-	butilestanil)pirazina	(0,5

g) ·

Intermediário 14-69

SnBU)

N nh₂

NaH

MeSO₂CI

da 2-metilsulfonilamino-5-(tri-n(Exemplo do procedimento geral

Estanho-05, abaixo descrito): O NaH (60%, 20 mg) foi adicionado a uma solução de 2-amino-5-(tri-nbutilestanil)pirazina (0,2 g) em THF (30 ml), na temperatura ambiente. Após a mistura agitar na temperatura ambiente por 15 30 minutos, a ela foi adicionado o cloreto de metilsulfonila (63 mg). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas. A reação foi esfriada rapidamente com solução aquosa de cloreto de amônio. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml) . 0 extrato orgânico combinado foi secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para proporcionar a 210

Preparação butilestanil)pirazina

242 metilsulfonilamino-5-(tri-n-butilestanil)pirazina (20 mg).

Intermediários 14-70 - 14-129

Os intermediários 14-70 - 14-129 foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais, designados

Estanho-01 a Estanho-05.

Procedimento Geral Estanho-01:

Base R₃SnCl

Heteroarila ou Arila - H -► -► Heteroarila ou Arila - SnR₃

Solvente

Base = LDA, TMP-Li, n-Bulli, S-Buli ou t-Bulli;

Solvente = THF, éter dietílico ou DME;

R = metila ou butila

A uma solução de uma base (1,1 equivalente) selecionada de litio diisopropilamida,

2,2,6,6tetrametilpiperidinil litio, n-butil litio, sec-butil litio ou terc-butil litio, em um solvente selecionado de tetraidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano (concentração de aproximadamente 0,05 mmol de base/ml de solvente), à -78 °C, foi adicionado um substrato de arila ou de heteroarila apropriado (1,0 equivalente), seguido por uma adição de cloreto de tri-n-butilestanho ou cloreto de trimetilestanho (1,1 equivalente) em outras 2 horas. A reação foi esfriada rapidamente com solução aquosa de cloreto de amônio. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. 0 extrato orgânico combinado foi secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e o filtrado concentrado ín vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para

243 'φϊ proporcionar o estanano desejado.

Procedimento Geral Estanho-02:

Base R₃SnCl

Heteroarila ou Arila - LG -► -► Heteroarila ou Arila - SnR₃

Solvente

LG = Br ou I; Base = n-Bulli, S-Buli ou t-Bulli;

Solvente = THF, éter ou DME;

R = metila ou butila

A uma solução de uma base (1,1 equivalente) selecionada de n-butil litio, sec-butil litio ou terc-butil litio, em um solvente selecionado de tetraidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano (concentração de aproximadamente 0,05 mmol de base/ml de solvente), à -78 °C, foi adicionado um substrato de brometo de arila ou de heteroarila ou de iodeto de arila ou de heteroarila apropriado (1,0 equivalente) . A mistura de reação foi agitada à -7 8 °C por um período adequado para gerar o ânion via troca de metalhalogênio, então a ela foi adicionado o cloreto de tri-nbutilestanho ou o cloreto de trimetilestanho (1,1 equivalente). A reação foi esfriada rapidamente com solução aquosa de cloreto de amônio. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico combinado foi secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para proporcionar o estanano desejado.

244

Procedimento Geral Estanho-03:

R₃SnLi

Heteroarila ou Arila - LG -► Heteroarila ou Arila - SnR₃

Solvente

LG = F, Cl, Br, I; Solvente = THF, éter dietílico ou DME;

R = metila ou butila

O tri-n-butilestanil lítio ou o trimetilestanil lítio (1,3 equivalente) foi preparado à 0 °C em solvente seco selecionado de THF, éter dietílico ou dimetoxietano (20 ml) a partir de tri-n-butilestanho ou hidreto de trimetilestanho, respectivamente (1,3 equivalente) e LDA (lítio diisopropilamida, 1,3 equivalente), em uma concentração de aproximadamente 0,4 mmol de alquilestanil lítio/ml de solvente. A solução de tri-n-butilestanil lítio ou de trimetilestanil lítio foi então esfriada para -78 °C e a ela foi adicionado um substrato de haloarila ou de haloheteroarila apropriado (1,0 equivalente). A mistura de reação foi então deixada aquecer até a temperatura ambiente, por 8 horas. A reação foi então esfriada rapidamente com solução aquosa de cloreto de amônio. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) . A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica gel para proporcionar o intermediário de estanano desejado.

245

Procedimento Geral Estanho-04:

R₃Sn-SnR₃

Heteroarila ou Arila - LG -► Heteroarila ou Arila - SnR₃

Solvente

Pd (O)

LG = F, Cl, Br, I ou OTf; Solvente = Dioxana ou Tolueno; R = metila ou butila

A um tubo vedado, um substrato de arila ou de heteroarila apropriado (1,0 equivalente), o bis(tributilestanho) ou o hexametildiestanho (1,0 equivalente) e o tetraqui-trifenilfosfina paládio, Pd(Ph₃P)₄ (1,0% molar), foram combinados em dioxana ou tolueno (10 ml). A reação foi aquecida à 110-120 °C por 10 h. Após a mistura esfriar até a temperatura ambiente, ela foi vertida em água. A solução foi extraída com acetato de etila e os extratos combinados foram concentrados in vacuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia sobre silica gel para proporcionar o produto de estanano desejado.

Procedimento Geral Estanho-05:

O esquema de reação geral que se segue representa a derivação dos intermediários de estanano, em que o estanano tem um grupo NH no anel reativo ou grupo amino, hidróxi ou tiol exocíclico reativo. O estanano de partida é tratado com base em um solvente apropriado, então é reagido com eletrófilos adequados, tais como os halogenetos de alquila, os cloretos de ácidos, os cloretos de sulfonila, os isocianatos e etc.

246

Anel

Aromático

XH

RsSn

Base

-►

Solvente

Eletrófilo ou

Base

-►

Solvente

Eletrófilo

Anel

Aromático —~r

RsSn

Eletrófilo = R'-halogeneto, R'C(O)C1,

R'RNCOC1, R'SO₂C1, R'NCO, R'NSO, R'NCNR

E = R'-, R'C(O)-, R'OC(O)-, R'RNC(O)-, R'SO₂-, R'NC(O)-, R'NS(O)-, R'NCNR

Solvente - CH2C12, THF, éter dietilico, DMF R = metila ou butila; X = NH, 0 ou S

Uma base apropriada selecionada de hidreto de sódio, n-butil lítio, litio diisopropilamida, carbonato de potássio, trietilamina, DBU, DMAP ou hexametildissilazida sódica (1,0 equivalente) foi adicionada a uma solução de um substrato de estanano apropriado (como representado acima, 1,0 equivalente), em um solvente apropriado selecionado de diclorometano, THF, éter dietilico ou N,N-dimetilformamida, em uma temperatura entre -78 °C e a temperatura ambiente. Após a mistura agitar por um período suficiente para permitir a desprotonação, tipicamente por 5 a 30 minutos, então a ela foi adicionado um eletrófilo apropriado, tal

247 como um halogeneto de alquila, cloreto de ácido, sulfonila (1,0 equivalente). A mistura de reação foi agitada, tipicamente na temperatura ambiente, por um periodo de 2 a 8 horas. A reação foi esfriada rapidamente com solução aquosa de cloreto de amônio. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml) . O extrato orgânico combinado foi secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para proporcionar o intermediário de estanano desejado.

Procedimento Geral Estanho-06

BujSn oCl. Br. I

H₂, Pd or Pt

BujSn

Q-H

Um agente de aril halogeneto estanano foi dissolvido em um álcool apropriado, o metanol ou o etanol. Após um catalisador (Pt ou Pd) ser adicionado ao solvente, a mistura de reação é colocada em um ambiente de hidrogênio, sob pressão normal ou elevada. Após a reação acabar, o catalisador é filtrado, e, a concentração da solução-mãe proporciona um resíduo que é usado nas reações adicionais,

248

Rf = tempo de retenção

Número do Interme- diário	Estrutura	Material de Partida	Método Aplicado	Identificação
14-70	SnBua Λ MeO^N^OM.	Cl M^N Λ Λ	Estanho -04	R_f=2,33 min (Coluna A) ^XH RMN (500MHz, CDC1₃) δ 4,00(s,6H), 1,63-0,85 (m,27H).
14-71	BujSn _s X /^-OB	H '-	Estanho -01	R_r= 2,52 min (Coluna A) ^ÀH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,02(s,lH), 4, 44)q, 2H,J=7,02Hz), 1, 63-0,85(m, 30H) .
14-72	SnBu3 ifS _OÀ_MJ< H	c? H	Estanho -01	R_f= 2,84 min (Coluna B) ²H RMN (500MHz, CDC1₃) δ 9,48(s,lH), 8,45(s,1H),2,03-0,88 (m,36H).
14-73	SnBu₃ 6 \	SnBua ó H	Estanho -05	R_f= 2,27 min (Coluna A) ^ΧΗ RMN (500MHz, CDCI3) Ô 7,53(m, 1H), 6.29(m,lH), 3,94(s, 3H), 1,56-0,87(m, 27H) .
14-74	SnBiK Λ- _ZNH MeO₂S	SnBiH 6 nh₂	Estanho -05	R_f= 2,22 min (Coluna A)

249

250

I»

14-80	BujSn _N ^Z Y>	Br. tt	Estanho -04	R_f= 1,83 min (Coluna A)
14-81	/ r-^N Xh Bu^n ^N	/ r-^N Br	Estanho -04	R_f= 1,84 min (Coluna A)
14-82	SnBua Φ OM·	Cl ¢: OM·	Estanho -04	R_f= 1,84 min (Coluna A)
14-83	SnBua Λ ΜβΟ Ν^ΟΜβ	Cl Λ Μ,Ο N^OM·	Estanho -04	R_f= 1,90 min (Coluna
14-84	SnBih Λ ÇOOH	ιΡϊ COOH	Estanho -01	R_f= 2,23 min (Coluna A)
14-85	SnBus NEtj	Br K NEtj	Estanho -04	Rf= 1, 92 min (Coluna A)
14-86	SnBuj N^N	Br Ν^υ M	Estanho -03	R_f= 2,01 min (Coluna A)
14-87	SnBua A \=J	N^S \=/	Estanho -01	R_f= 2, 45 min (Coluna A)
14-88	SnBti3 /==( NyS nAí w	í=\ NyS »As w	Estanho -01	R_f= 2, 67 min (Coluna C)
14-89	_s X SH	CVsH	Estanho -01	R_f= 2,31 min (Coluna C)

251

V>0

Φ

14-90	SnBu₃ Λ ΝγΝ Ô	6r Λ ^ΝγΝ ô	Estanho -04	R_f= 2,71 min (Coluna D)
14-91	SnBu₃ Νγ» ΗΝ _Λ r° V	Λ=\ ^Νγ® ΗΝ . r° y	Estanho -01	R_f= 2,49 min (Coluna C)
14-92	SnBu₃ Λ Η α-Ά^^Ν	jH C\|-A/^N	Estanho -01	R_f= 2, 42 min (Coluna C)
14-93	SnBu₃ [=( ^Nv^s J, / N-N	/=\ V N ¹ _n ⁿx^n % // \ N-N	Estanho -01	R_f= 3,49 min (Coluna C) vazão = 4 ml/min.
14-94	SnBu3 /=(	r=\ ^Νγ^δ c>°	Estanho	R_f= 2,46 min
	^N<y^S c>°	-01	(Coluna C)
14-95	SnBu₃ Λ	SnBu₃ Λ N^J nh₂	Estanho -05	R_f= 2,15 min (Coluna A)
14-96	SnBu₃ /=( ^Νγ^δ O^NH	/=\ «γ⁸ r	Estanho -01	R_f= 2,28 min (Coluna C)
	ò	o

252

14-97	SnBus A	f=\ NyS /^S	Estanho -01	R_f= 2,60 min (Coluna C)
14-98	SnBu₃ !=\ NyS	r=\ MyS	Estanho -01	R_f= 2,37 min (Coluna A)
14-99	SnBu₃ N<sz^S Ύ	Λ=\ MyS Ύ	Estanho -01	R_f= 2,59 min (Coluna A)
14-100	SnBu₃ f=\ X	[=\ α	Estanho -01	R_f= 2,49 min (Coluna C)
14-101	BusSn >=\	V A	Estanho -04	R_f= 2,41 min (Coluna A)
14-102	SnBih Λ	Cl líS	Estanho	R_f= 1,88 min
			-04	(Coluna E)
	T /0	\ o-
14-103	SnBus A	Cl A	Estanho	R_f= 1,92 min
		ΙΙγΝ	-04	(Coluna E)
	SnBu₃	Cl
14-104	íl ?	(\| ?	Estanho	R_f= 2,01 min
	1* M		-04	(Coluna E)
	ríi	γΊι

14-105	SnBua Λ,	Cl A	Estanho	R_f= 2,15 min
			-04	(Coluna E)

253

254

Φ

				7,42(d,1H,J=4,75Hz),
				1,56-0,86(m, 27H); ¹³C
				RMN (125MHz, CDC1₃)
	SnBu₃	Cl I
14-112			Estanho	R_f= 1,96 min
	-04	(Coluna A)
	SnBus	ff^N
14-113	(ι M	ía	Estanho	R_f= 2, 61 min
	Aci	N Cl	-01	(Coluna A)
	SnBus	(Aⁿ
14-114	An Cl A_n<A_ci	Cl^/N^XI	Estanho -01	R_f= 2,85 min (Coluna A)
	SnBu₃	SnBu₃
14-115	An	rS	Estanho	R_f= 2,09 min (Coluna
		Ny^	-05	A) RMN (500MHz,
	I ^NH	nh₂		CDC1₃) δ 8,12(s,lH),
				7,95(s,lH), 4,ll(s,
				1H), 2,95(s,3H),
				2,03-0,85(m,27H).
	SnBu₃	SnBu3
14-116	A?	ΐίΆ	Estanho	Rf= 2,16 min (Coluna
			-05	A) ^XH RMN (500MHz,
	T .NH	nh₂		CDC1₃) δ 8,08(s,lH),
	1			7,92(s,lH), 4,49(s,
				1H), 3,35(m,2H),
				1, 63-0, 85(m, 3H) .
	SnBu₃	Br
14-117	ifS	A?	Estanho	R_f= 2,19 min
		•Ά-.	-04	(Coluna A)
	^.NH	^NH

255

14-118	SnBu* Λ ^'Υ^ΟΜ· νη₂	Br ifS νη₂	Estanho -04	R_f= 2,18 min (Coluna A)
	SnBu₃	Sr \|
14-119	ιΑμ	ίι ?	Estanho	R_f= 2,47 min (Coluna
		Y^c.	-04	A) ²H RMN (500MHz,
	νη₂	nh₂		CDC1₃) δ 7,85(s,lH),
				4,91(s,2H),2,16-0, 87
				(m,27H).
	SnBuj	Br
14-120	ifS	ii r	Estanho	R_f= 2,61 min
		-Â_CI	-04	(Coluna A)
	I ^ΝΗ	1 ^NH
	SnBuj	Br
14-121	líS	(1 Ί·	Estanho	R_f= 2,92 min
			-04	(Coluna A)
	ΝΗ	NH
	SnBuj	Cl 1
14-122	χ5· ΜβΗΝ Μ	Λ MeHN N	Estanho	R_f= 1,93 min
	-04	(Coluna A)
14-123	SnSüã ό Ν=< ΝΗ	O N=< NH O=^	Estanho -01	R_f= 2,20 min (Coluna A)
	^ο<
14-124	SnSüã ό Ν==/	O N=< TMS	Estanho -01	R_f= 2,50 min (Coluna A) ^JH RMN (500MHz, CDCI3) δ 9,07(s,lH), 7,87(s,lH), 1,59- 0,85(m,27H).

256 tf φ

A tabela que segue contém novos reagentes de estanano, os quais podem ser preparados pela metodologia descrita acima e então puderam ser usados para preparar os

257 tf

TABELA 3

Número do Intermediário	Estrutura	Referência
	SnBu₃ Λ	A partir de 5-iodo-2-cloro	-1,3
	ΝγΝ F	piridina. As fluorpirimidinas	são
	obtidas por fluoração	de
		cloropirimidinas com CsF em	N-
		metil-2-pirrolidinona ou DMF,	2,5-
		63 h, à 80-150 °C. 0 iodo é então
		convertido no reagente de lítio	com
		tBuLi e capturado com Bu3SnCl.	Ver
		Sandosham acima mencionado.
	SnBu₃
	0
	h₂n
	SnBu₃
	0
	MeO
	SnBu₃
	0
	Cl
	SnBu₃

	F

258 <S>

	SnBiH ¢- Μ·ΗΝ
	SnBua Λ ^N^CI
	SnBu₃ 6,
	SnBu₃
	SnBu₃ À CH₃(O)C n ch₃
	SnBu₃ A
	SnBu₃
	SnBih A ^N'U'-_F
	SnBu₃ Λ V F
	BnMe₃ Λ NHC(O)CH₃

259

	SnMe₃ Λ ^N.'A NHC(O)(CH₂)₄CH₃
	Sn Bu₃ Λ ΝηΑ C(O)NH₂
	SnBu₃ Λ C(O)NHMe
	SnBu₃ íS C(O)NMe₂
	SnBu₃ 6 °^xo
	SnBiH Λ NyJ C(O)NEt₂
	SnMe₃ Λ F
	SnMft3 A ^NA OMe

260

	SnMej Λ ΟΗ
	SnMtoj
	SnM«₃ Λ CN
	SnBu» -Λ Cl	Turck,A.; e col. Lab. J. Organomet. Chem. (1991), 412(3), 301-10. Metalação de 2,6-dicloropirazina e esfriamento rápido com Bu3SnCl
	SnBuj ifS NyJ NHMe	Analogous a Lehn,L.M., e col. Chem. Eur. J. 2000, 6, 4133.
	SnBuj Ay NMej
	ánBun Λ NEtj
	SnBu« Φ Me
	SnBuj Φ Cl

261 yVo φ

	SnBuj φ ΟΗ
	SnBih φ Br
	SnBua φ Ph
	SnBih ά.
	SnBuj
	SnBu* Φ SM·
	SnBi>3 Â NHC(O)CH3
	SnBuj Φ Cl
	SnBuj Φ F

262 tf φ

	SnBua Φ nh₂
	SnSu₃ Φ Me
	SnBuj ô,„.
	SnBii3 Ôu
	SnBuj ò...
	SnBuj
	SnBuj
	SnBuj X X h₃c n
	SnBuj N^N EtjN^N^NEtj
	SnBuj N^N V
	SnBu₃ Λ Cl

263 w

Ί?

	SnBu₃ ιόν Νγ« ΟΜβ
	SnBuj ιόν cf₃
	SnBiH óv ΝγΝ ocf₃
	SnBu_s ÓV ΝγΝ F
	SnBu« ÓV N^N
	F N^NTrttyl SnBu₃	Metalação de l-tritil-4-iodo imidazol (preparado em Takahashi, Kazuyuki; Kirk, Kenneth L.; Cohen, Louis A. Lab. Chem, Natl. Inst. Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis., Bethesda, MD, EUA. J. Labelled Compd. Radiopharm. (1986), 23(1), 1-8
		usando tBuLi em THF, à -78, e esfriando rapidamente com Bu₃SnCl. Detritilar com TFA ou HC1 aq após ligação ao núcleo de azaindol.

264

	F Kl ^ν\_2^^νμ® SnBuj	Metalação de l-metil-4-iodo imidazol (preparado em Takahashi, Kazuyuki; Kirk, Kenneth L. ; Cohen, Louis A. Lab. Chem, Natl. Inst. Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis., Bethesda, MD, EUA. J. Labelled Compd. Radiopharm. (1986), 23 (1), 1-8) usando tBuLi em THF, à -78, e esfriando rapidamente com BUjSnCl. El Borai,M.; Moustafa,A. H.; Anwar,M.; Abdel Hay,F.I.; 0 derivado de bromo é descrito em Pol. J. Chem. (1981), 55(7-8), 1659-65 e pode ser usado para gerar o reagente de estanho via transmetalação.
	F κι 'ί'''· ^N\Í__^^NH SnBu₃
	SnBia „A N NH ^p/F	4,5-difluorimidazol preparado como em Dolensky, Bohumil; e col. EUA. J. Fluorine Chem. (2001), 107(1), 147-148
	SnBu₃ _NÀ ^N NMe	Dolensky, Bohumil; e col. EUA. J. Fluorine Chem. (2001), 107(1), 147- 148
	SnBu* · „À NMe ^F nh₂

265

Selecionar procedimentos gerais, via reações de S^Ar, para a preparação de materiais de partida para os agentes de

Estanho a: Preparação de 2-bromo-pirazina substituída em 5, 5-bromo5 tiazol substituído em 2, tiazol substituído em 2, 4cloro-pirimidina substituída em 6 e 5-bromo pirimida substituída em 2

I.CI

NuH ou NuNa

THF ou DME ou ROH

NuH ou NuNa

THF ou DME ou HOH

NuH ou NuNa

THF ou DME ou ROH

NuH ou NUNa

THF OU DME ou ROH

THF ou DME ou ROH

Nu

A um frasco, uma pirazina, pirimidina ou tiazol apropriado (1,0 equivalente) e um nucleófilo, tal como a amina, o álcool ou os derivados tio, em uma equivalência ou uma quantidade em excesso, foram combinados em um solvente,

266 tal como ο THF, a DMF ou o álcool, com ou sem uma adição de NaH. A reação foi agitada na temperatura ambiente ou sob aquecimento por um ou três dias. Após todos os solventes serem removidos, o resíduo foi dividido entre o NaHCO₃saturado e o EtOAc. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e os extratos combinados foram concentrados in vacuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para proporcionar o produto desejado.

Material de	Produto	Condição	Rf	MS	MS
Partida		de Reação	(minutos)	(M+H) +	(M+H) +
				Calc.	Observ.
Br A*	Br A	SM-01 (2g)	0, 56	243,02	243,03
		Piperazina (lOg),	(coluna G)
1 Br SM-01	o	THF (50 ml), t.a.
	H
Br v	Br í^N v	SM-01 (1 g) MeNH₂ (2M no THF,	0, 89 (coluna E)	187,93	187,98
T Br SM-01	I HN^	100 ml), t.a.
Br	Br	SM-01 (1 g)	1,19	201,92	202,00
		MeONa (0,5M no	(coluna E)
I Br SM-01		MeOH, 100 ml), t.a.

267

Br ΧΝ ψ Br SM-01	Br X <x	SM-01 (1 g) MeONa (0,5M no MeOH, 100 ml), t.a.	1, 05 (coluna E)	188,91	188,97
Br	Br
XN	Γ ií	SM-01 (50 mg)	1,21		257,94	257,89
	ΝγΙ¹	NaH (17 mg), 2-	(coluna	E)
í Br SM-01	,ν^νη N T	amino-1,3,4- tiadiazol (25mg), DMF 5 ml) t.a.
Br	Br
	Λ	SM-1 (50 mg) , NaH	1,04		333,07	332,99
		(17 mg) , N-	(coluna	E)
I Br	γί	benzilpiperazina
SM-01	Q I	(25 mg), DMF (5
	Z=X	ml) t.a.
	O
Br	Br
Χ'Ν	r^^N	Sm-01 (50 mg) ,	0,72		274,06	273,97
		NaH (17 mg), N,N-	(coluna	E)
I Br	<°	dietilamina-
SM-01		etanol(0,033 ml),
	k	DMF 5 ml) t.a.
Br	Br
^NXz 1	N<-z^S	SM-02 (2 g) Piperazina (10	0, 89 (coluna	E)	247,99	247,97
Br SM-02	O N H	g) , THF (50 ml), t.a.
Br	Br
^N X/	^N<ç/ \	SM-05 (1 g) , Me₂NH (2M no THF,	0, 65 (coluna	E)	206,89	206,96
Br SM-02	7	100 ml), t.a.

268

Br Á N λ Br SM-02	Br H_s Ν<γ·	SM-02 (1 g), MeONa (0,5M no MeOH, 100 ml), t.a.	1,35	193,93	193,84
(coluna	E)
Br	Br
N^/	H_s Νγ⁵	SM-03 (50 mg), NaH (16 mg),	0, 89 (coluna	E)	229,94	229,83
Br SM-02	N. u	imidazol (77 mg),
		DMF 5 ml) t.a.
Br	Sr
N^/ Λ	H_s Νγ	SM-02 (50 mg), NaH (16 mg), N-	1,02 (coluna	E)	338,03	337,98
Br
SM-02	Q	benzilpiperazina
	(30 mg), DMF 5
	d	ml) t.a.
Br	Br
T's	d_s Νίγ⁵	SM-02 (50 mg), NaH (16 mg), N,N-	0, 83 (coluna	E)	279,02	278,95
Br	%
SM-02		dietilamina-
	>	etanol (0,033
	ml), DMF 5 ml)
		t.a.
Νίγ^δ Br	í=^_s Ν<γ⁸ / Ίϊ	SM-03 (50 mg),	0, 31		151,91	152,03
NaH (25 mg) ,	(coluna	E)
SM-03	Vi!	imidazol (25 mg),
		DMF 5 ml) t.a.

269

I»

270 φ

b. Preparação de 2-bromo-pirazina dissubstituída em 5,6

(..X ^Cl

RiRjNH

N NR,R,

NuH ou NuNa

IC''' Cl ^{THF ou h}2° ^{ou Me0H THF ou DMF ou ROH}

Etapa um .N NR₁R₂N^Nu

Etapa dois

Br₂. CH₂CI₂

Etapa três ,N^ ,NR₁R₂

Br' 'N' 'Cl

X.X

I

Zx

Br₂, CH₂CI₂

Etapa três ,NR,R₂

Br' 'N' 'Nu

Etapa um

A um frasco, uma pirazina apropriada (1,0 equivalente) e um nucleófilo, tal como a amina ou o alcóxido de sódio, em uma quantidade em excesso, foram combinados em um solvente, tal como a água ou o THF, ou sem solvente. A reação foi agitada na temperatura ambiente ou sob aquecimento por um a três dias. Após todos os solventes serem removidos, um resíduo foi coletado e usado nas etapas adicionais, sem nenhuma purificação.

271

				Cale.	Observ.
/==% Cl ^C«	H Ά ' Cl HN	SM-06 (100 mg), propilamina (2	1,28 (coluna	C)	172,06	172,09
SM-06		ml), t.a.
Cl ^Cl	_n/^n K Me₂N ^Cl	SM-06 (100 mg), Me₂NH (2M no THF,	1,21 (coluna	C)	158,05	158,07
SM-06		10 ml) ou Me₂NH
		(40% na água, 10
		ml), t.a.
Cl ^CI	w₂n	SM-06 (100 mg), Me₂NH (40% em	0,49 (coluna	C)	167,13	167,19
SM-06		água, 10 ml), 100 °C
h, Cl ^Cl	MeHN ^c’	SM-06 (100 mg) Me₂NH (2M em THF,	0,72 (coluna	C)	144,03	144,07
SM-06		10 ml), t.a.
/*% Cl ^Cl	N^ M, HjN ^Cl	SM-06 (100 mg) NH₄0H (10 ml),	0, 41 (coluna	C)	162,04 (M+MeOH+	162,06 (M+MeOH
SM-06		100 °C			H) ⁺	+H) ⁺

Etapa dois

A um frasco, o derivado de pirazina bruto, obtido da etapa um (1,0 equivalente), e um nucleófilo, tal como a amina ou o alcóxido de sódio, em uma quantidade em excesso, foram combinados em um solvente, tal como a água ou o THF, ou sem solvente. A reação foi agitada na temperatura ambiente ou sob aquecimento por um a três dias. Após todos

272 ν' «1 os solventes serem removidos, um resíduo foi coletado e usado nas etapas adicionais, sem nenhuma purificação.

Material de Partida	Produto	Condição de Reação	Rf (minutos)	MS (M+H) + Calc.	MS (M+H) + Observ.
X MeHN ^v SM-07	X HN ^OMe Me	SM-07(2 g) , MeONa (12,5% em peso) , 100 ml, 100 °C	0,28 (coluna C)	140,08	140,14
X h₂n ^ClSM-08	/-% ⁿH : h₂n ^0Me	SM-08(2 g) , MeONa (12,5% em peso, 20 ml), 100 °C	0,28 (coluna C)	158,13	158,09
X MeHN ^v SM-07	l/^N HN H \ /	SM-07 (2 g) , Me₂NH (40% em água, 100 ml), 100 °C	0,34 (coluna C)	139,10	139,13

de metileno.

adicionado à

Etapa três

A um frasco, o derivado de pirazina bruto, obtido da etapa dois (1,0 equivalente), foi dissolvido em cloreto Um ligeiro excesso de bromo foi então solução mista. A reação foi agitada na temperatura ambiente por dez horas. Após todos os solventes serem removidos, um resíduo foi coletado e purificado por cromatografia sobre sílica gel para proporcionar o produto desejado.

273

-ytl

Φ

Material de Partida	Produto	Condição de Reação	Rf (minutos)	MS (M+H) + Calc.	MS (M+H) + Observ.
O X SM-09	Br /Λ	SM-09 (5 g) , bromo (1,34 ml, CH₂C1₃ (100 ml)	1,77 (coluna C)	249,97	250,02
N /^N HN °^Mí \ SM-10		Br ti * mi “*· \	SM-10(2 g), bromo (0,75 ml), CH₂C1₂ (20 ml)	1,13 (coluna C)	217,99	217,98
/==% ^Νβ H₂N SM-11	»	Br tí N h₂n ^0Me	SM-11(2 g), bromo (0,72 ml), CH₂C1₂ (20 ml).	0, 98 (coluna C)	203,98	203,99

Procedimento bromo-pirimida:

geral da preparação de 2-alquil-5Br

R₃AI, Pd(PPh₃)₄ dioxana

Br

R

N

A um tubo vedado, a 5-bromo-2-iodopirimidina (1,0 5 equivalente), o tri-alquilalumínio (1,5 equivalente) e o tetraquis-trifenilfosfina paládio, Pd(Ph₃P)₄ (1,0% molar) foram combinados em dioxana (10 ml). A reação foi aquecida à 110-120 °C por 10 h. Após a mistura esfriar até a

274 temperatura ambiente, ela foi vertida em água. A solução foi extraída com acetato de etila e os extratos combinados foram concentrados in vacuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para proporcionar o produto desejado de 2-alquil-5bromopirimidina.

R3AI	Produto	Rf (minutos)	MS (M+H)+ Calc .	MS (M+H) + Observ.
Me₃AI	Br Λ ^ΝγΝ Μθ	0,90 (coluna E)	172,94	172,97
(i-Bu) ₃AI	Br (Λ	1,45 (coluna E)	215,02	214,99

Preparação de triazina estanano para a ligação de Stille para preparar os exemplos da reivindicação 1. (o enxofre pode então ser removido com o Níquel Raney para dar triazinas dessulfurizadas adicionais)

SnBu₃

CISnBu3

-►

N

II

N

SCH₃

r

275

A 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,0 ml, 11,81 mmoles) em 30 ml de THF foi esfriada para -78 °C e tratada com n-butil lítio (4,7 ml, 11,81 mmoles, 2,5M em hexano). Após agitar 30 min à 0°C, a reação foi esfriada para -78°C novamente e a 3-metiltio-1,2,4-triazina (1,0 g, 7,87 mmoles) foi adicionada. A solução resultante foi agitada à -78°C por 30 min, antes do cloreto de tributilestanho (2,1 ml, 7,87 mmoles) ser adicionado. A reação foi mantida à -78 °C por 1 h, então esfriada rapidamente com água. O solvente de

THF foi removido sobre evaporador rotativo e a solução restante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi cromatografado para proporcionar 96 mg de 3-metiltio-6-tributilestanho-1,2,4-triazina.

1H RMN (300 Hz, CHC1₃) : 8,83 (s, 1H) ; 2,62 (s, 3H) ; 2,04 0,79 (m, 27H) . LC/MS: (ES + ) M/Z (M+H) + = 418, TR = 2,29 min.

Intermediário 15

SnBuj

Intermediário 15

A uma mistura de 5q (50 mg, 105 gmoles) e Pd(PPh₃)₄20 (25 mg, 21 μτηοΙβΞ) foram adicionados a 1,4-dioxana (1 ml) e o vinil tributilestanano (50 mg, 158 μπιοίβθ) . A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado à 145°C por 3 horas. Após esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura de

276 reação foi adicionado o MeOH (4 ml) e foi então filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa para dar o sal de TFA do Intermediário 13 usando o método: Começo % de B = 30, Final % de B = 75, Tempo de gradiente = 20 min, Vazão = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta da Fração: 7,92 - 8,58 min.

H RMN: (CD₃OD) δ 8,61(s,lH), 8,37(s,lH), 7,47(b s,5H), 7,31(dd,J=17,3, 11,3,1H), 6,50(d,J=17,3Hz, 1H) , 5,97(d,J= 11,3,1H), 3,97-3,38(b m,8H) ; LC/MS: (ES + ) m/z (M+H)+ = 423, 425; HPLC R_t = 1,887 .

A uma mistura do intermediário 5q (30 mg, 63 μτηοΙθΒ) e Pd(PPh₃)₄ (20 mg, 17 μτηοίββ) foram adicionados a 1,4-dioxana (1 ml) e o 1-tributilestanil propino (40 mg, 122 μπιοίθθ). A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado à 145°C por 2 horas. Após esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionado o MeOH (4 ml) e foi então filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa para dar o sal de TFA do intermediário 14 (1-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2-(4-cloro-7prop- 1-inil - lH-pirrolo[2,3 - c]piridin-3 - il) -etano-1,2 -diona) usando o método: Começo % de B = 20, Final % de B = 80, Tempo de gradiente = 2 0 min, Vazão = 25 ml/min, Coluna: YMC

277 ml

C18 5um 20 x 100 mm, Coleta da Fração: 8,74 - 9,00 min.

^XH RMN: (CD₃OD) δ 8,47(S,1H), 8,27(s,lH), 7,46(b s,5H), 3,823,34(b m,8H), 2,26(s,3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 435,

437; HPLC R_t = 2,123.

A uma solução do intermediário 5q (50 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado o CuCN (30 mg, 0,335 mmol). A mistura de reação foi aquecida à 170°C por 30 min. Após esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com MeOH (15 ml), filtrada sob gravidade, e o filtrado evaporado in vacuo para proporcionar um resíduo amarronzado. Ao resíduo em EtOH (3 ml), na temperatura ambiente, foi borbulhado o gás cloreto de hidrogênio por 10 minutos para dar uma solução amarela, a qual foi purificada por HPLC de fase reversa preparativa usando o método: Começo % de B = 15, Final % de B = 85, Tempo de gradiente = 15 min, Vazão = 40 ml/min, Coluna: XTERRA C18 5 um 30 x 100 mm, Coleta da Fração: 10,40 - 10,85 min.

^XH RMN: (CD3OD) δ 8,35(s,lH), 8,33(s,lH), 7,42(b s,5H), 3,9520 3,41(b m,8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 440, 442; HPLC R_t =

820.

278

Intermediário 16

Preparação do intermediário 16:

Uma suspensão do intermediário 15 (6 mg, 13 pmoles) em uma mistura de AcOH (0,5 ml) e Ac₂0 (1,0 ml), à 0°C, foi carregada com nitrito de sódio (17 mg, 246 jxmoles) . A mistura de reação foi agitada à 0°C por 30 min, e então na temperatura ambiente por 1 hora. Após a adição de MeOH (4 ml), a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa preparativa para dar o solvato de TFA do composto do titulo usando o método: Começo % de B = 15, Final % de B = 80, Tempo de gradiente = 15 min, Vazão = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta da Fração: 9,84 - 10,03 min.

^XH RMN: (DMSO-de) δ 12,76(S	,1H) ,	8,48(s,lH), 8,32(d,J=3,	0,
1H), 7,44(bs,5H), 3,97-3,47(b m,	sobreposição com o pico	da
água,8H); LC/MS: (ES+) m/z	(M+H)	+ = 441, 443; HPLC R_t	=
1,530.
Ref: Hidrólise da	amida:	: Evans, D. A.; Carter,	P.
H.; Dinsmore, C. J.; Barrow,	J. C.	; Katz, J. L.; Kung, D.	w.
Tetrahedron Lett. 1997, 38,	4535	e referências citadas	no

mesmo.

Preparação dos Compostos de Fórmula I

EXEMPLO 1

279 loó φ

Procedimento típico para a ligação do azaindol com o reagente de boro aromático (Um exemplo do procedimento geral descrito abaixo para os exemplos 2-14): A preparação da l-benzoil-3- (R) -metil-4-[ (7- (4-fluorfenil) -6-azaindol-35 il) -oxoacetil]-piperazina é um exemplo da Etapa E como descrita no Esquema 15. A um tubo vedado, a 1-(benzoil)-3 (R) -metil-4-[ (7-cloro-6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina, Intermediário 5a, (20 mg, 0,049 mmol), o ácido 4fluorfenilborônico, Intermediário 14a-9, (8,2 mg, 0,059 mmol), o Pd(Ph₃P)₄ (5 mg) e o K₂CO₃ (20 mg, 0,14 mmol) foram combinados em 1,5 ml de DMF e 1,5 ml de água. A reação foi aquecida à 110-120 °C por 10 h. Após a mistura esfriar até a ta, ela foi vertida em 2 0 ml de água. A solução foi extraída com EtOAc (4 x 20 ml) . O extrato combinado foi concentrado para dar um resíduo, o qual foi purificado usando um Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu, para dar o composto 1-benzoil-3 -(R)-metil-4-[ (7-(4fluorfenil)-6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina (1,8 mg,

7,9%). MS m/z: (M+H) ⁺ Calc. para C₂₇H₂₄FN₄O₃ : 471,18;

encontrado 417,08. Tempo de retenção da HPLC: 1,12 minuto (coluna A).

Os Exemplos 2-14 foram preparados de acordo com o

EXEMPLOS 2-14

280 método geral que se segue, em um modo análogo à preparação do Exemplo 1.

Procedimento típico para a ligação do azaindol com o reagente de boro aromático: A um tubo vedado, um intermediário de azaindol apropriadamente substituído (0,049 mmol), um derivado de ácido borônico apropriado (0,059 mmol), o Pd(Ph3P)₄ (5 mg) e o K₂CO₃ (20 mg, 0,14 mmol) foram combinados em 1,5 ml de DMF e 1,5 ml de água. A reação foi aquecida à 110-120 °C por 10 h. Após a mistura esfriar até a ta, ela foi vertida em 20 ml de água. A solução foi extraída com EtOAc (4 x 20 ml). O extrato combinado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo, o qual· foi purificado usando um Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu, para dar o composto desejado.

EXEMPLO 2

Cl

Exemplo 2 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5g e do ácido 4-clorofenil borônico, Intermediário 14a-10, para dar a l-benzoil-4-[(7-(4-clorofenil)-6-azaindol-3-il) oxoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C27H24FN4O3: 473,14; encontrado 473,13. Tempo de retenção da HPLC: 1,43

281 minuto (coluna B).

EXEMPLO 3

O Exemplo 3 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5a e do ácido 3-amino-4-metilfenil borônico, Intermediário 14a11, para dar a l-benzoil-3-(R) -metil-4-[(7-(3-amino-4metilfenil)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C27H24CIN4O3: 482,22; encontrado 482,25. Tempo de retenção da HPLC: 1,35 minuto (coluna B).

EXEMPLO 4

O Exemplo 4 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5g e do ácido 4-hidroxicarbonilfenil borônico, Intermediário

282

14a-12, para dar a l-benzoil-4-[(7-(4-carboxi-fenil)-6azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina. MS m/zz (M+H)⁺ Calc. para C27H24CIN4O3: 483, 17; encontrado 483, 10. Tempo de retenção da HPLC: 1,00 minuto (coluna A).

EXEMPLO 5

O Exemplo 5 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, a partir da l-benzoil-3-metil-4-[(7cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina e do ácido 3,4metilenodioxifenil borônico, Intermediário 14a-13, para dar a l-benzoil-3-metil-4-[(7-(3, 4-metilenodioxifenil)-6azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina. MS m/zz (M+H)⁺ Calc. para C28H25N4O5: 4 97,18; encontrado 4 97,03. Tempo de retenção da HPLC: 1,41 minuto (coluna B).

EXEMPLO 6

O

283

Ο Exemplo 6 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5a e do ácido furan-2-il borônico para dar a l-benzoil-3-(R)metil-4-[ (7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] pipera5 zina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C25H23N4O4: 4 4 3,17;

encontrado 443,12. Tempo de retenção da HPLC: 1,20 minuto (coluna A) .

EXEMPLO 7

O Exemplo 7 foi preparado de acordo com o método 10 geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5g e do ácido furan-2-il borônico, para dar a l-benzoil-4-[(7(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C24H21N4O4: 429, 16; encontrado 428,98 .

Tempo de retenção da HPLC: 1,36 minuto (coluna A).

EXEMPLO 8

o

284

Μ

Ib

Ο Exemplo 8 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5g e do ácido benzofuran-2-il borônico para dar a l-benzoil-4[ (7 - (benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina.

MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C28H23N4O4: 479, 17; encontrado

479,17. Tempo de retenção da HPLC: 1,67 minuto (coluna B).

EXEMPLO 9

Exemplo 9 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5a e do ácido tien-2-il borônico, para dar a l-benzoil-3-(R)metil-4-[(7-(tien-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Cale. para C25H23N4O3S: 459, 15;

encontrado 459,10. Tempo de retenção da HPLC: 1,20 minuto (coluna A).

EXEMPLO 10

285

Exemplo 10 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5g e do ácido piridin-4-il borônico, para dar a l-benzoil-4[ (7 - (piridin-4-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina. MS ia/zz (M+H) ⁺ Calc. para C25H22N5O3: 440,17; encontrado 440, 10. Tempo de retenção da HPLC: 0,97 minuto (coluna A).

EXEMPLO 11

O Exemplo 11 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5g e do ácido quinolin-8-il borônico, Intermediário 14a-14, para dar a l-benzoil-4-[(7-(quinolin-8-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C25H22N5O3: 490,19; encontrado 490,09. Tempo de retenção da HPLC: 1,34 minuto (coluna B).

EXEMPLO 12

MeO

OMe

O

286

VS fd

O Exemplo 12 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5a e do ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-il borônico, Intermediário 14a-4, para dar a l-benzoil-3-(R)-metil-4-[ (75 (2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il) -6- azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C₂7H₂7N₆O5: 515,20;

encontrado 515,28. Tempo de retenção da HPLC: 1,17 minuto (coluna B).

EXEMPLO 13 _t

OMe

0 Exemplo 13 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-il borônico, Intermediário 14a-4, para dar a l-benzoil-4-[(4-metoxi-7(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina.

¹HRMN (500MHz, CD3OD) 58,71(s,lH), 8,64(s,lH), 8,21(s,lH), 7,48(s,5H), 4,15(s,3H), 4,13(s,3H), 3,84(s,3H), 3,643,34(m,8H). MS m/z (M+H)⁺ Calc. para C29H₃₅N₆O₆: 531,20;

encontrado 531,26. Tempo de retenção HPLC: 1,09 minutos (coluna A).

287

EXEMPLO 14

O Exemplo 14 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do ácido piridin-4-il borônico, para dar a l-benzoil-45 [ (4-metoxi-7-(piridin-4-il) -6- azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C26H24N5O4: 470, 18;

encontrado 470,32. Tempo de retenção da HPLC: 1,02 minuto (coluna A) .

EXEMPLO 15

H

Procedimento tipico para a ligação do azaindol com o reagente de estanho aromático (Um exemplo do procedimento geral descrito abaixo para os exemplos 16-53) : A preparação do Exemplo 15, l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(2-(1,1-dimetiletilaminocarbonil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]

288

V¹ to piperazina é um exemplo da Etapa E como descrita no Esquema 15. A um tubo vedado, a 1-(benzoil)-4-[(7-cloro-4-metoxi-6azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina, Intermediário 5b, (20 mg), a 2-(1,1-dimetiletilaminocarbonil)-5-tributilestanilpirazina (1,2 equivalente, 27 mg) e o Pd(Ph₃P)₄ (1 mg) foram combinados em 1,5 ml de dioxana. A reação foi aquecida à 110-120 °C por 10 h. Após a mistura esfriar até a temperatura ambiente, ela foi vertida em 5 ml de água. A solução foi extraída com EtOAc (4 x 5 ml) . O extrato combinado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo, o qual foi purificado usando um Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu, para dar o composto l-benzoil-4-[(4metoxi-7-(2-(1,1-dimetiletilaminocarbonil)-pirazin-5-il)-6azaindoi-3-il)-oxoacetiljpiperazina (1 mg); MS m/zz (M+H) ⁺Calc. para 0₃οΗ₃₂Ν7θ₅: 570,25; encontrado 570, 43. Tempo de retenção da HPLC: 1,83 minuto (coluna B).

EXEMPLOS 16-54

Os Exemplos 16-54 foram preparados de acordo com o procedimento geral que se segue, por um método análogo ao método descrito para a preparação do Exemplo 15.

Procedimento típico para a ligação do azaindol com o reagente de estanho aromático: A um tubo vedado, um azaindol apropriado (0,049 mmol), um estanano apropriado (0,059 mmol) e o Pd(Ph₃P)₄ (1 mg) foram combinados em 1,5 ml de dioxana. A reação foi aquecida à 110-120 °C por 10 h.

Após a mistura esfriar até a ta, ela foi vertida em 5 ml de água. A solução foi extraída com EtOAc (4 x 5 ml) . O extrato combinado foi concentrado para dar um resíduo, o

289

qual foi purificado usando um Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu, para dar o composto desejado.

EXEMPLO 16

Exemplo 16 foi preparado de acordo com o método 5 geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5a e do pirimidin-5-il tributilestanho, Intermediário 14-9, para dar a l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C25H23N6O3: 455,18; encontrado 455,17. Tempo de retenção da HPLC: 1,33 minuto (coluna B).

EXEMPLO 17

Exemplo 17 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5g e do pirimidin-5-il tributilestanho, Intermediário 14-9, para dar a l-benzoil-4-[ (7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3290 il) -oxoacetil]piperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C25H23N6O3: 441,17; encontrado 441,07. Tempo de retenção da HPLC: 1,30 minuto (coluna B).

EXEMPLO 18 n

O Exemplo 18 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5a e do piridin-3-il tributilestanho, Intermediário 14a-2, para dar a l-benzoil-3- (R) -metil-4-[ (7-(piridin-3-il)-6-azaindol3-il) -oxoacetil]piperazina MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para

C26H24N5O3: 454,19; encontrado 454,17. Tempo de retenção da

HPLC: 1,11 minuto (coluna A).

EXEMPLO 19

O Exemplo 19 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5g e do piridin-2-il tributilestanho, Intermediário 14a-9, para

291 φ

dar a l-benzoil-4-[(7-(piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)oxoacet il]piperazina MS m/zz (M+H)⁺ Calc. para C25H22N5O3: 440,17; encontrado 440,07. Tempo de retenção da HPLC: 1,40 minuto (coluna B).

O Exemplo 20 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5a e do tiazol-2-il tributilestanho, Intermediário 14a-21, para dar a l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(tiazol-2-il)-6-azaindol10 3-il)oxoacetil]piperazina; MS m/zz (M+H)⁺ Calc. para C24H22N5O3S: 4 60, 14; encontrado 4 60, 15. Tempo de retenção da

HPLC: 1,48 minuto (coluna B).

EXEMPLO 21

N S \=/

O Exemplo 21 foi preparado de acordo com o método 15 geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5g

292 φ

e do tiazol-2-il tributilestanho, Intermediário 14a-21, para dar a l-benzoil-4-[ (7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il) oxoacetiljpiperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C25H20N5O3S: 446,13; encontrado 446,03. Tempo de retenção da HPLC: 1,44 minuto (coluna B).

EXEMPLO 22

/

O Exemplo 22 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do l-metilpirazol-3-il tributilestanho, para dar a ΙΙΟ benzoil-4-[ (4-metoxi-7- (l-metil-pirazol-3-il)-6-azaindol-3il)-oxoacetiljpiperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C25H25N6O4: 473,19; encontrado 473,28. Tempo de retenção da HPLC: 1,18 minuto (coluna B).

EXEMPLO 23

O Exemplo 23 foi preparado de acordo com o método

293 fis geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do Intermediário 14-9, para dar a l-benzoil-4-[(4-metoxi7- (piridazin-4-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina; MS m/z: (M+H) ⁺ Calc. para C25H23N6O4: 471,18; encontrado 471,26.

Tempo de retenção da HPLC: 1,20 minuto (coluna B).

EXEMPLO 24

O Exemplo 24 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do 2-aminopirimidin-5-il tributilestanho, para dar a ΙΙΟ benzoil-4-[ (4-metoxi-7- (2-amino-pirimidin-5-il)-6-azaindol3-il) -oxoacetiljpiperazina MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para

C25H24N7O4: 486, 19; encontrado 486,24 . Tempo de retenção da

HPLC: 1,19 minuto (coluna A).

EXEMPLO 25

O

294 φ

Ο Exemplo 25 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do piridin-3-il tributilestanho, Intermediário 14a-2, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(piridin-3-il)-6-azaindol-35 il)-oxoacetil]piperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C26H24N5O4: 470,18; encontrado 470,19. Tempo de retenção da HPLC: 1,09 minuto (coluna A).

EXEMPLO 26

O Exemplo 26 foi preparado de acordo com o método 10 geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do 2-aminopirazin-5-il trimetilestanho, Intermediário 1428, para dar a l-benzoil-4-[ ( 4-metoxi-7-(2-amino-pirazin-5il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina; MS m/z: (M+H)⁺

Cale, para C25H24N7O4: 486, 19; encontrado 470,19. Tempo de retenção da HPLC: 1,13 minuto (coluna B).

EXEMPLO 27

\=/

295 φ

Exemplo 27 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do l-metilimidazol-2-il trimetilestanho, Intermediário 145, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(l-metil-imidazol-25 il)-6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina; MS m/z: (M+H) ⁺

Calc. para C25H25N6O4: 473,18; encontrado 473,27. Tempo de retenção da HPLC: 1,07 minuto (coluna B).

EXEMPLO 28

O Exemplo 28 foi preparado de acordo com o método 10 geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do l-metilpirrol-2-il tributilestanho, Intermediário 14a15, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(l-metil-pirrol-2il)-6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina; MS m/z: (M+H) ⁺

Calc. para C26H26N5O4: 472,20; encontrado 470,26. Tempo de retenção da HPLC: 1,11 minuto (coluna A).

EXEMPLO 29

O

296

ViS

Ο Exemplo 29 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5i e do l-metilpirazol-3-il tributilestanho, para dar a 1benzoil-4-[ (4-f lúor -7- (l-metil-pirazol-3-il)-6-azaindol-3il)-oxoacetil]piperazina; MS m/zz (M+H)⁺ Calc. para C24H22EN6O3: 461,17; encontrado 461,24. Tempo de retenção da HPLC: 1,36 minuto (coluna A).

EXEMPLO 30

O Exemplo 30 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5i e do piridazin-4-il tributilestanho, Intermediário 14-8, para dar a l-benzoil-4-[ (4-f lúor-7-(piridazin-4-il)-6azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina ^XH RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,72(S,1H), 9,39(s,lH), 8,42(m,2H) 8,22(s,lH), 7,47(s,5H), 3,84-3,38(m,8H). MS m/z (M+H)⁺ Calc. para C24H2oFN₆0₃: 459, 16; encontrado 459,25. Tempo de retenção

297

EXEMPLO 32

Ο Exemplo 32 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do pirazin-2-il tributilestanho, Intermediário 14a-l, para dar a l-benzoil-4-[(4-metoxi-7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3il)-oxoacetil]piperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C25H23N6O3: 471,18; encontrado 471,17. Tempo de retenção da HPLC: 1,35 minuto (coluna A).

EXEMPLO 33

O Exemplo 33 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5a e do pirazin-2-il tributilestanho, Intermediário 14a-l, para dar a l-benzoil-3- (R) -metil-4-[ (7-(pirazin-2-il)-6-azaindol3-il)-oxoacetil]piperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Cale. para

C25H23N6O3: 455, 18; encontrado 455,26. Tempo de retenção da

298

HPLC: 1,46 minuto (coluna A).

EXEMPLO 34

Exemplo 34 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5g e do pirazin-2-il tributilestanho, Intermediário 14a-l, para dar a l-benzoil-4-[ (7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C₂4H2iN₆O3: 441,17; encontrado 441,22. Tempo de retenção da HPLC: 1,22 minuto (coluna A).

EXEMPLO 35

Exemplo 35 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do tiazol-2-il tributilestanho, Intermediário 14a-21, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-315 il)-oxoacetiljpiperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para

299 (|ΰ

C24H22N5O3S: 476, 14; encontrado 476,20. Tempo de retenção da HPLC: 1,25 minuto (coluna B) .

EXEMPLO 36

O Exemplo 36 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do piridin-2-il tributilestanho, Intermediário 14a-19, para dar a l-benzoil-4-[(4-metoxi-7-(piridin-2-il)-6azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Calc.

para C26H24N5O4: 470,18; encontrado 470,17 . Tempo de retenção da HPLC: 1,04 minuto (coluna A).

EXEMPLO 37

O Exemplo 37 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5j e do tiazol-2-il tributilestanho, Intermediário 14a-21, para dar a l-benzoil-3- (R) -metil-4-[ (4-flúor-7-(tiazol-2-il)-6300

3« azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C24H21FN5O3S: 478, 13; encontrado 478, 13. Tempo de retenção da HPLC: 1,34 minuto (coluna A).

EXEMPLO 38

O Exemplo 38 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5i e do pirazol-3-il tributilestanho, para dar a l-benzoil-4[(4-flúor-7-(pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Cale. para C23H20FN6O3: 447,16;

encontrado 447,15. Tempo de retenção da HPLC: 1,26 minuto (coluna A).

EXEMPLO 39

O Exemplo 39 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do pirazol-3-il tributilestanho, para dar a l-benzoil-4301 [(4-metóxi-7-(pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Cale. para C24H₂3N₆O4: 459, 18;

encontrado 459,21. Tempo de retenção da HPLC: 1,11 minuto (coluna A) .

EXEMPLO 40

O Exemplo 40 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do pirimidin-5-il tributilestanho, Intermediário 14-9, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(pirimidin-5-il)-610 azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C25H23N6O4: 471,18; encontrado 471,20. Tempo de retenção da

HPLC: 1,61 minuto (coluna A).

EXEMPLO 41

O Exemplo 41 foi preparado de acordo com o método 15 geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5j

302 e do pirimidin-5-il tributilestanho, Intermediário 14-9, para dar a l-benzoil-3- (R) -metil-4-[ (4-f lúor-7-(pirimidin-5il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina;

^ΧΗ RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 9,26(m,3H), 8,39(m,2H), 7,56(m,5H), 5 4,72-3, 12(m, 7H), 1,40-0,91(m,3H) . MS m/z (M+H)⁺ Calc. para

C25H22FN6O3: 473, 17; encontrado 473, 17. Tempo de retenção

HPLC: 1,34 minutos (coluna A).

EXEMPLO 42

O Exemplo 42 foi preparado de acordo com o método 10 geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5i e do pirimidin-5-il tributilestanho, Intermediário 14-9, para dar a l-benzoil-4-[ (4-f lúor-7-(pirimidin-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C24H20FN6O3: 459, 16; encontrado 459,14 . Tempo de retenção da HPLC: 1,28 minuto (coluna A).

EXEMPLO 43

OMe

303

Exemplo 43, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(7-(2, 4dimetoxi-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C₂7H₂7N₆O5: 515,20;

encontrado 515,28. Tempo de retenção da HPLC: 1,17 minuto (coluna B) .

EXEMPLO 44

O Exemplo 44 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5a e do 2,3-dicloropirazin-5-il tributilestanho, Intermediário

14-66, para dar a l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2,3-dicloropirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina; MS m/z: (M+Na)⁺ Calc. para C25H2oCl₂NaN₆0₃: 545, 09; encontrado 545,29. Tempo de retenção da HPLC: 1,87 minuto (coluna B) .

EXEMPLO 45

O

304

Μ)

0)

Ο Exemplo 45 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do 2-etoxitiazol-5-il tributilestanho, Intermediário 1471, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(2-etoxi-tiazol-55 il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina; MS m/z: (M+H)⁺

Cale, para C₂6H26NsO₅S: 520,17; encontrado 520,24. Tempo de retenção da HPLC: 1,32 minuto (coluna A).

EXEMPLO 46

O Exemplo 46 foi preparado de acordo com o método 10 geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do 2-amino-pirazin-6-il estanano, Intermediário 14-68, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7- (2-amino-pirazin-6-il) 6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C25H24N7O4: 486, 19; encontrado 486, 31. Tempo de retenção da HPLC: 1,22 minuto (coluna B).

305

EXEMPLO 47

Ο Exemplo 47 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do 2-metilsulfonilamino-5-(tri-n-butilestanil)pirazina, Intermediário 14-69, para dar a l-benzoil-4-[ (7-(2metilsulfonilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C26H26N7O6S: 564,17;

encontrado 564,21. Tempo de retenção da HPLC: 1,24 minuto (coluna A) .

EXEMPLO 48

O Exemplo 48 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5a e do 2,4-dimetoxi-l,3-5-triazin-6-il tributilestanho,

Intermediário 14-70, para dar a l-benzoil-4-[ (7-(2,4306 *Α0$ dimetoxi-l,3,5-triazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina; MS m/zz (M+H)⁺ Calc. para C26H26N7O6: 532,19;

encontrado 532,12. Tempo de retenção da HPLC: 1,28 minuto (coluna A) .

EXEMPLO 49

O Exemplo 49 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5b e do pirimidin-2-il tributilestanho, Intermediário 14-67, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(pirimidin-2-il)-610 azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina; MS m/zz (M+H)⁺ Calc. para C25H23N6O4: 4 71,18; encontrado 471,29. Tempo de retenção da HPLC: 1,21 minuto (coluna A).

EXEMPLO 50

S w

O Exemplo 50 foi preparado a partir da 1-(piridin15 2-il)-4-[ (4-metoxi-7-cloro-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] pipe307

Η<Α>

te razina e do tiazol-2-il tributilestanho, Intermediário 14a21, de acordo com o método descrito acima, para dar a 1(piridin-2-il) -4-[ (4-metoxi-7- (tiazol-2-il) - 6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C₂4H₂5N₆O4S:

477,22; encontrado 477,22. Tempo de retenção da HPLC: 0,98 minuto (coluna A) .

EXEMPLO 51

O Exemplo 51 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5d e do pirimidin-5-il tributilestanho, Intermediário 14-9, para dar a l-benzoil-3- (R) -metil-4-[ (7-(pirimidin-5-il) -4azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C25H23N6O3: 455,18; encontrado 455,16. Tempo de retenção da HPLC: 0,98 minuto (coluna A).

EXEMPLO 52

O

308 to

O Exemplo 52 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5d e do pirimidin-2-il tributilestanho, Intermediário 14a-l, para dar a l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirazin-2-il)-45 azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina; MS m/zz (M+H)⁺ Calc. para C25H23N6O3: 4 55, 18; encontrado 4 55,16. Tempo de retenção da HPLC: 1,09 minuto (coluna A).

EXEMPLO 53

N S w

O Exemplo 53 foi preparado de acordo com o método 10 geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5d e do tiazol-2-il tributilestanho, Intermediário 14a-21, para dar a l-benzoil-3-(R)-metil-4-[ (7-(tiazol-2-il)-4-azaindol3-il)-oxoacetiljpiperazina; MS m/zz (M+H)⁺ Calc. para C24H22N5O3S: 4 60,14; encontrado 4 60,26. Tempo de retenção da

309

EXEMPLO 54

O Exemplo 54 foi preparado de acordo com o método geral descrito acima, começando a partir do Intermediário 5d e do 2-etoxitiazol-5-il tributilestanho, Intermediário 145 71, para dar a l-benzoil-3- (R) -metil-4-[(7-(2-etoxi-tiazol5-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina; MS m/zz (M+H)⁺Calc. para C26H26N5O4S: 504,17; encontrado 504,18. Tempo de retenção da HPLC: 1,26 minuto (coluna A).

EXEMPLO 55

conh₂

O composto do Exemplo 15, l-benzoil-4-[ (4-metoxi7- (2-(1,1-dimetiletilaminocarbonil)-pirazin-5-il)-6-azaindol -3-il)-oxoacetil]piperazina, (20 mg), foi dissolvido em 1

310 gota de ácido sulfúrico concentrado. Após 30 minutos, a mistura foi diluída com 2 ml de metanol. A solução resultante foi injetada em um Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu e a purificação por HPLC proporcionou o composto do Exemplo 55, a l-benzoil-4-[(4-metoxi-7-(2aminocarbonil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina (1 mg); MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C26H24N7O5: 514,78; encontrado 514,22. Tempo de retenção da HPLC: 1,44 minuto (coluna B).

EXEMPLO 56

Um excesso de NH₄C1 (27 mg) foi adicionado a uma solução de 1-(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(6-ciano-7-azaindol-3il)-oxoacetiljpiperazina (20 mg) e NaN₃ (16 mg) em DMF. A reação foi aquecida até o refluxo por 12 h. Após esfriamento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando o Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu para dar a l-benzoil-3(R)-metil -4- [(6-(tetrazol-l-il)-7-azaindol-3-il)-oxoacetilj piperazina (6,3 mg). MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C22H21N8O3:

445,17; Encontrado 445,16. Tempo de retenção da HPLC: 1,42 minuto (coluna B); Coluna B: PHX-LUNA C18 4,6 x 30 mm.

311 to

EXEMPLO 57

Preparação

Ο

de l-benzoil-3-(R)-metil-4-[( /(metoximetilamino)carbonil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina: Uma mistura do Intermediário 13 (267 mg), cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (248 mg), tetrabrometo de carbono (844 mg), piridina (202 mg) e trifenilfosfina (668 mg) em diclorometano (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 10 horas. Após o solvente ser removido sob vácuo, o resíduo foi purificado por utilização de cromatografia sobre sílica gel para proporcionar a 1benzoil-3-(R)-metil-4-[ (7- (metoximetilamino) carbonil) -4azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina (56 mg); MS m/z: (M+H) ⁺Cale, para C24H26N5O5: 464,19; encontrado 464,25. Tempo de retenção da HPLC: 1,02 minuto (coluna A).

EXEMPLO 58

O

O^ N

I

O

312

Ο Exemplo 58 foi preparado de acordo com o mesmo procedimento usado na preparação do Exemplo 57, com a exceção de usar o Intermediário 11 como um material de partida em vez do Intermediário 13. O procedimento proporcionou a l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-(7(metoximetilamino)carbonil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para Cz^sClNsOs: 498,15; encontrado 498,12. Tempo de retenção da HPLC: 1,39 minuto (coluna A) .

Procedimento geral A para preparar CO-NR1R2 a partir de COOH

EXEMPLO 59

Preparação de l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7(metilamino)carbonil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: Uma mistura de Intermediário 11 (25 mg) , metilamina (2M em

15 THF, 0,08	ml), EDC	(26	mg), HOBT	(11,2	mg)	e
diisopropiletilamina (43	mg)	em tetraidrofurano (5	ml)	foi
agitada na	temperatura	ambiente por 10	horas.	Após	0

solvente ser removido sob vácuo, o resíduo foi purificado por utilização de cromatografia sobre silica gel para dar a l-benzoil-3- (R) -metil-4-[ (5-cloro-7- (metilamino) carbonil) - 4azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina (13,6 mg); MS m/z: (M+H) ⁺Calc. para C23H23CIN5O4: 4 68,14; encontrado 4 68,03. Tempo de

313 retenção da HPLC: 1,33 minuto (coluna A).

Este procedimento geral A é aplicado para preparar os exemplos 94 e 135:

EXEMPLO 94

CONHMe

Exemplo 94, l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(2-metilaminocarbonil-furan-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina .

RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,37(s,lH), 8,06(s,lH), 7,48-7,26 (m,7H), 4,08(s,3H), 3,83-3,44(m,8H) , 2,96(s,3H). MS m/z (M+H)⁺ Calc. para C29H26N5O6: 516,19; encontrado 516,14. Tempo de retenção HPLC: 1,35 minutos (coluna A).

EXEMPLO 135

Exemplo 135 (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(4-tri314 fluormetilbenzilamino)-carbonil-4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina. MS m/z·. (M+H)⁺ Cale, para C₃₀H₂₇F₃N_sO₄: 578,20; encontrado 578,39. Tempo de retenção da HPLC: 1,47 minuto (coluna G).

Procedimento creral B para preparar CO-NR1R2 a partir de COOH

Preparação do Exemplo 136, (R)-l-benzoil-3-metil4 -[ (7- (4-metiltiazol-2 -il)aminocarbonil-4-azaindol-3 - il) oxoacetil]piperazina:

A uma solução de (R)-l-benzoil-3-metil-4-[ (710 hidroxilcarbonil-4-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina (146 mg) em DMF (5 ml), na temperatura ambiente, foi adicionada a pentafluorfenila (70,3 mg), seguida por EDC (73,23 mg). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas. O produto bruto foi diluído com cloreto de metileno e foi lavado com água, HCI a 0, IN e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. 0

315 (,51

Φ éster de pentafluorfenila foi usado na reação seguinte, sem purificação adicional.

A uma solução agitada de 4-metil-2-amino-tiazol (39,6 mg) e base de Hunig (49,4 mg) em DMF (5 ml), na temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de éster de pentafluorfenila (1/3 do produto obtido na etapa anterior, descrita acima) em DMF (2 ml) . A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O produto bruto foi diluído com cloreto de metileno e foi lavado com

Na2CO3 (sat.) e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado usando o Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu para dar a (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7-(4-metiltiazol-2 il)aminocarbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina (3,6 mg) . MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C₂₆H₂₅N₆O₄S: 517,17; encontrado 517,41. Tempo de retenção da HPLC: 1,25 minuto (coluna A).

Este procedimento geral B é aplicado para preparar o exemplo 137:

EXEMPLO 137

Exemplo 137, (R)-1-benzoil-3-metil-4-[(7 -(tiazol316 ms te

2—i1)aminocarbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina.

MS m/z·. (M+H)⁺ Calc. para C25H23N6O4S: 503, 15; encontrado

503,29. Tempo de retenção da HPLC: 1,33 minuto (coluna A).

EXEMPLO 60

\=/

Preparação de l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7(imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina: Uma mistura de Intermediário 10 (34 mg), glioxal (40% em água,

0,2 ml) e acetato de amônia (139 mg) em metanol foi aquecida até o refluxo por 10 horas. Após esfriamento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando o Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu para dar a l-benzoil-3-(R)-metil-4-[ (5-cloro-7-(imidazol-2il)-4-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina (1,8 mg); MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C₂4H₂2C1N₆O₃: 477,14; encontrado 477,13.

Tempo de retenção da HPLC: 1,17 minuto (coluna A).

EXEMPLO 61

Cl

o

317

Ο Exemplo 61 foi preparado de acordo com o mesmo procedimento usado para preparar o Exemplo 60, com a exceção de usar o metilglioxal como o material de partida em vez do glioxal, para dar a l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-(45 metil-imidazól-2-il) -4- azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina

MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C₂5H24ClN_eO₃: 4 91,16; encontrado 491,13. Tempo de retenção da HPLC: 1,26 minuto (coluna A).

EXEMPLO 62

O Exemplo 62 foi preparado de acordo com o mesmo 10 procedimento usado para preparar o Exemplo 60, com a exceção de usar o dimetilglioxal como o material de partida em vez do glioxal, para dar a l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7(4,5-dimetil-imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina; MS m/z: (M+H)⁺ Cale. para C₂6H26C1N₆O₃: 505,18;

encontrado 505,10. Tempo de retenção da HPLC: 1,24 minuto (coluna A).

EXEMPLO 63

O

318

Preparação de l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7(oxazol-5-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina: Uma mistura de Intermediário 10 (27,6 mg), isocianeto de tosilmetila (12,3 mg) e K₂CO₃ (8,7 mg) em MeOH foi aquecida até o refluxo por 10 horas. Após esfriamento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando o Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu para dar a l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-cloro-7-(oxazol-5il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina (17,7 mg); MS m/z: 10 (M+H)⁺ Calc. para C₂₄H₂₁C1N₅O4: 478,13; encontrado 478,03.

Tempo de retenção da HPLC: 1,48 minuto (coluna A).

EXEMPLO 64

Ω

1-64

Etapa 1: Preparação de 1-64, l-benzoil-3-(R)metil-4- [(7-(2-propinil)carbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina: O propinil lítio (21 mg) foi adicionado a uma solução do Exemplo 52 (41 mg) em tetraidrofurano (5 ml) à 78°C. A reação foi esfriada rapidamente com metanol à -25°C em 2 horas. Após os solventes serem removidos sob vácuo, o resíduo foi carregado para as reações adicionais, sem nenhuma purificação.

1-64, l-benzoil-3- (R) -metil-4-[(7- (2-propinil)

319 carbonil-4-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina MS m/z: (M+H)⁺Calc. para C25H22CIN4O4: 477,13; encontrado 477,17. Tempo de retenção da HPLC: 1,46 minuto (coluna A).

Etapa 2: Preparação do Exemplo 64:

Preparação do Exemplo 64, l-benzoil-3-(R)-metil-4[(5-cloro -7- (3-metil-pirazol-5-il) -4- azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina: Uma mistura de 1-64 (produto bruto da Etapa 1) e hidrazina (0,22 ml) em EtOAc (2 ml) e água (2 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. Então os solventes foram removidos sob vácuo, e o resíduo foi purificado usando o Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu para dar a l-benzoil-3- (R) -metil-4-[(5-cloro-7- (3metil-pirazol-5-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina (9 mg): MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C25H24CIN6O3: 491,16;

encontrado 491,19. Tempo de retenção da HPLC: 1,42 minuto (coluna A) .

EXEMPLOS 65-67

O procedimento para a preparação dos Exemplos 6567 é o mesmo que aquele descrito anteriormente para a 20 preparação do Intermediário 5a e é como se segue: O 7-(4metoxifenil)-4-azaindol-3-glioxilato de potássio

320

Intermediário 4c (147 mg, 0,44 mmol), um derivado de 1benzoilpiperazina apropriado (0,44 mmol), a 3(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) e a base de Hunig (0,5 ml) foram combinados em 5 ml de DMF. A mistura foi agitada na ta por 8 h. A DMF foi removida via evaporação em pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando um Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu para dar o derivado de 1benzoii-4-[(7- (4-metoxifenil) -4-azaindoI-3-il) -oxoacetil] pi10 perazina correspondente.

EXEMPLO 65

O Exemplo 19, l-benzoil-4-[ (7-(4-metoxifenil)-4azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina, foi preparado a partir do 7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3-glioxilato de potássio e da 1-(benzoil)piperazina de acordo com o procedimento geral acima descrito. MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C27H25N4O4: 469, 19; encontrado 469,16. Tempo de retenção da HPLC: 1,26 minuto (coluna A) .

EXEMPLO 66

321 mo

O Exemplo 66, l-benzoil-3-(S)-metil-4-[(7-(4metoxi)-4-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina, foi preparado a partir do 7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3-glioxilato de potássio e da 1-(benzoil)-3-metilpiperazina correspondente de acordo com o procedimento geral acima descrito. MS m/z: (M+H)⁺ Cale. para C28H27N4O4: 483,20; encontrado 483,17.

Tempo de retenção da HPLC: 1,30 minuto (coluna A).

EXEMPLO 67

Exemplo

67, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7- (410 metoxi)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina, foi preparado a partir do 7-(4-metoxifenil)-4-azaindol-3-glioxilato de potássio e da 1-(benzoil)-3-metilpiperazina correspondente de acordo com o procedimento geral acima descrito. MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C28H27N4O4: 483,20; encontrado 483,16.

Tempo de retenção da HPLC: 1,28 minuto (coluna A).

EXEMPLOS 68-79 e 81

Os Exemplos 68-79 e 81 foram preparados de acordo com o mesmo método geral como anteriormente descrito para os Exemplos 16-54.

322 mi

EXEMPLO 68

O Exemplo 68 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do 2,4-dimetoxípirimidin-6-ii estanano, para dar a l-benzoil-4-[(4-metoxi-7-(2,6-dimetoxi-pirimidin5 4-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina.

²H RMN (500MHz, CD3OD) δ 8,20(s,lH), 8,13(s,lH), 7,52(s,lH), 7,42(m,5H), 4,ll(s,3H), 4,06(s,3H), 4,00-3,40(m,8H). MS m/z (M+H)⁺ Calc. para C27H₃5N₆O6: 531,20; encontrado 531,24. Tempo de retenção HPLC: 1,54 minutos (coluna A).

EXEMPLO 69

OM·

Exemplo 69 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do 6-metoxipiridin-3-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(6-metoxi-piridin-3-il)-6azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina.

323

4« ^ΧΗ RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,69(s,lH), 8,63(s,lH), 8,ll(m,2H), 7,49(m,5H), 7,10(d,1H,J=8,65Hz) , 4,16(s,3H), 4,06(s,3H),

4,00-3, 40(m,8H). MS m/z (M+H)⁺ Calc. para C27H26N5O5: 500, 09;

encontrado 500,20. Tempo de retenção HPLC: 1,11 minutos (coluna A).

EXEMPLO 70

O Exemplo 70 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do 2-dietilamino-tiazol-4-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[(4-metoxi-7- (2-dietilamino-tiazol-410 il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina.

^XH RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,47(s,lH), 7,97(m,2H), 7,49(m,5H), 4,08(s,3H), 3,64(m,12H), l,35(m,6H). MS m/z (M+H)⁺ Calc. para C28H3iN₆O₄S: 547,21; encontrado 547,22. Tempo de retenção HPLC: 1,35 minutos (coluna A).

I⁵ EXEMPLO 71

O

324 mi φ

Exemplo 71 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do tiazol-5-il estanano, para dar a 1benzoil -4- [(4-metoxi-7-(tiazol-5-il) -6- azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina.

^ΧΗ RMN (500 MHz, DMSO-dg) δ 9,19(s,lH), 8,64(s,lH),

8,34(s,lH), 8,ll(s,lH), 7,46(m,5H), 4,00(s,3H), 3,55(m,8H).

MS m/z (M+H)⁺ Calc. para C24H22N5O4S: 476, 14; encontrado

476,17. Tempo de retenção HPLC: 1,13 minutos (coluna A).

EXEMPLO 72

O Exemplo 72 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do 2-dimetilamino-pirazin-5-il estanano, para dar a 1-(benzoil)-4-[ (4-metoxi-7-(2-dimetilaminopirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C27H28N7O4: 514,22; encontrado 514,29. Tempo de retenção da HPLC: 1,27 minuto (coluna A).

EXEMPLO 73

O

325

Exemplo 73 foi preparado a partir do

Intermediário 5b e do furan-2-il estanano, para dar a 1(benzoil) -4- [(4-metoxi-7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina. MS m/zz (M+H)⁺ Calc. para C25H23N4O5:

459,17; encontrado 459,25. Tempo de retenção da HPLC: 1,15 minuto (coluna A).

EXEMPLO 74

\=/

Exemplo 74 foi preparado partir do

Intermediário 5b e do oxazol-2-il estanano, para dar a ΙΙΟ benzoil -4- [ (4-metoxi-7-(oxazol-2-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina.

^XH RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9,19(s,lH), 8,64(s,lH), 8,34(s,lH), 8,ll(s,lH), 7,46(m,5H), 4,00(s,3H), 3,55(m,8H).

MS m/z (M+H)⁺ Calc. para C24H22N5O5: 4 60,16; encontrado

460,23. Tempo de retenção HPLC: 1,22 minutos (coluna A).

EXEMPLO 75

O

326

Ο Exemplo 75 foi preparado a partir do

Intermediário 5b e do 6-aminopiridin-2-il estanano, para dar a 1-benzoil-4-[ (4-metoxi-7- (2-aminopiridin-6-il) -6-azaindol3-il) -oxoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para

C26H25N6O4: 485, 19; encontrado 485,24. Tempo de retenção da

HPLC: 1,15 minuto (coluna A).

EXEMPLO 76

Exemplo 76 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do 6-metilpiridin-2-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[(4-metoxi-7-(2-metil-piridin-6-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C27H26N5O4: 484,20; encontrado 484,22. Tempo de retenção da HPLC: 1,24 minuto (coluna A).

EXEMPLO 77

O Exemplo 77 foi preparado a partir do

327

Intermediário 5b e do 6-metoxipiridin-2-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(2-metoxi-piridin-6-il)-6azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C27H26N5O5: 500,19; encontrado 500,23. Tempo de retenção da HPLC: 1,26 minuto (coluna A).

EXEMPLO 78

Exemplo 78 foi preparado a partir do Intermediário 5b . e do 2-acetilamino-tiazol-5-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7- (2-acetilamino-tiazol-55 il)-6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina. MS m/z: (M+H) ⁺Calc. para C26H25N6O5S: 533,16; encontrado 533, 18. Tempo de retenção da HPLC: 1,21 minuto (coluna A).

EXEMPLO 79

328

Exemplo 79 foi preparado a partir do

Intermediário 5b e do 2-etilamino-pirazin-5-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(2-etilamino-pirazin-5il)-6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H) ⁺

Calc. para C27H28N7O4: 514,22; encontrado 514,18. Tempo de retenção da HPLC: 1,31 minuto (coluna A).

EXEMPLO 88 ml &

Exemplo 88 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do 2-etil-tiazol-5-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(2-etil-tiazol-5-il)-6-azaindol3-il)-oxoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C26H26N5O4S: 504,17; encontrado 514,32. Tempo de retenção da HPLC: 1,50 minuto (coluna A).

EXEMPLO 89

329

Exemplo 89 foi preparado a partir do

Intermediário 5k e do 2-isobutil-tiazol-5-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[(7-(2-isobutil-tiazol-5-il)-6-azaindol-3il)-oxoacetiljpiperazina. MS m/zz (M+H)⁺ Calc. para

C27H28N6O3S: 502,19; encontrado 502,26. Tempo de retenção da

HPLC: 1,56 minuto (coluna E).

EXEMPLO 90 to

Exemplo foi preparado partir do

Intermediário 5b e do 2-isobutil-tiazol-5-il estanano, para 10 dar a l-benzoil-4-[(4-metoxi-7-(2-isobutil-tiazol-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina. MS m/zz (M+H)⁺ Calc. para C28H30N5O4S: 532,20; encontrado 532,27. Tempo de retenção da HPLC: 1,57 minuto (coluna E).

EXEMPLO 91

330

O Exemplo 91 foi preparado a partir do

Intermediário 5b e do 2-(2-butil)-tiazol-5-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[(4-metoxi-7-(2-(2-butil)-tiazol-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Cale.

para C28H30N5O4S: 532,20; encontrado 532,27. Tempo de retenção da HPLC: 1,57 minuto (coluna E).

EXEMPLO 92

Λ to

O Exemplo 92 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do 2-(tiazol-2-il)-tiazol-5-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7- (2- (tiazol-2-il)-tiazol5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. MS m/z: (M+H)⁺Cale, para C27H23N6O4S: 559,12; encontrado 559, 18. Tempo de retenção da HPLC: 1,55 minuto (coluna E).

EXEMPLO 93

O /

331

Ο Exemplo 93 foi preparado a partir do

Intermediário 5b e do 2-metiltio-tiazol-5-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[(4-metoxi-7-(2-metiltio-tiazol-5-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc.

para C25H24N5O4S2: 522,13; encontrado 522,17 . Tempo de retenção da HPLC: 1,45 minuto (coluna E).

EXEMPLO 95

4ΐ8 φ

Exemplo foi preparado partir do

Intermediário 5i e do pirazin-2-il estanano, para dar a ΙΙΟ benzoil -4- [(4-flúor -7- (pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina.

^τΗ RMN (500 MHz, CDC1₃) δ 9,89(s,lH), 8,70-8,34 (m, 4H) ,

7,46(m,5H), 3,80-3,50(m,8H). MS m/z (M+H)⁺ Calc. para

C24H20BN6O3: 459, 16; encontrado 459,33. Tempo de retenção

HPLC: 1,46 minutos (coluna A).

EXEMPLO 100

NH

332

Ο Exemplo 100 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do 2-metilamino-3-metoxi-pirazin-5-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(2-metilamino3-metoxi-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazi5 na.

³H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,65(s,lH), 8,43 (s,lH), 7,95(s,lH),

7,45(m,5H), 4,21(s,3H), 4,12(s,3H), 3,89-3,32(m,8H), 3,06(s, 3H) . MS m/z (M+H)⁺ Cale, para C₂₇H₂₈N₇O₅: 530,22; encontrado

530,19. Tempo de retenção HPLC: 1,31 minutos (coluna A).

EXEMPLO 101

O Exemplo 101 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do 2-amino-3-metoxi-pirazin-5-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(2-amino-3metoxi-pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina .

^XH RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,67(s,lH), 7,96(s,lH), 7,48(m,5H), 4,22(s,3H), 4,12(s,3H), 3,92-3,32(m,8H). MS m/z (M+H)⁺ Cale, para C26H₂₆N₇O₅: 516,20; encontrado 516,23. Tempo de retenção

HPLC: 1,27 minutos (coluna A).

333

EXEMPLO 102

O Exemplo 102 foi preparado a partir do Intermediário 51 e do pirazin-2-il estanano, para dar a 1picolinoil-4-[(4-metoxi-7- (pirazin-2-il) -6-azaindol-3-il) oxoacetil]piperazina.

^τΗ RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 9,59(s,lH), 8,79-7,51 (m, 8H) , 4,13 (s,3H), 3,95-3,34 (m, 8H) . MS m/z (M+H)⁺ Cale, para C₂₄H₂₂N₇O₄:

472,17; encontrado 472,25. Tempo de retenção HPLC: 1,15 minutos (coluna A).

EXEMPLO 103

O Exemplo 103 foi preparado a partir do Intermediário 51 e do 2-dimetilamino-pirazin-5-il estanano, para dar a l-picolinoil-4-[ (4-metoxi-7-(2-dimetilamino334 φ

pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H) ⁺ Cale, para C₂₆H₂₇N₈O₄: 515,22; encontrado 515,16.

Tempo de retenção da HPLC: 1,29 minuto (coluna A).

EXEMPLO 104

O Exemplo 104 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do 6-aza-benzofuran-2-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(6-aza-benzofuran-2-il)-6azaindol - 3 - il) -oxoacetiljpiperazina .

^XH RMN (500 MHz, CDC1₃) δ 8,48 (s, 1H, J=8,5Hz) , 8,36(s,lH),

8,02(s,lH), 7,64(d,1H,J=8,55Hz) , 7,41(m,4H), 6,92(s,lH), 4,12(s,3H), 3,87-3,38(m,8H). MS m/z (M+H)⁺ Cale. para ^C28^H24^N5°5^: 510,18; encontrado 510,13. Tempo de retenção HPLC: 1,33 minutos (coluna A).

EXEMPLO 105

335

O Exemplo 105 foi preparado a partir do Intermediário 5m e do 2-dimetilamino-pirazin-5-il estanano, para dar a (R)-1-picolinoil-3-metil-4-[(7 -(2-dimetilaminopirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C₂₆H₂₇N₈O₃: 4 99,22; encontrado 499,27. Tempo de retenção da HPLC: 1,17 minuto (coluna A).

EXEMPLO 106

N

O Exemplo 106 foi preparado a partir do Intermediário 5n e do 2-dimetilamino-pirazin-5-il estanano, para dar a (S) -1 -picolinoil-3-metil-4-[ (7- (2-dimetilaminopirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina .

^XH RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 9,08-7,49 (m, 9H) , 5,00-3,15 (m, 13H) ,

1,44-1,27 (m, 3H) . MS m/z (M+H) ⁺ Cale, para C₂₆H₂₇N₈O₃: 499,22;

encontrado 499,27. Tempo de retenção HPLC: 1,19 minutos

336

EXEMPLO 109

O Exemplo 109 foi preparado a partir do Intermediário 5m e do tiazol-5-il estanano, para dar a (R) l-picolinoil-3-metil -4- [ (7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il) 5 oxoacet iljpiperazina.

^XH RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 9,42 -7,49 (m, 9H) , 4,98-3,14 (m, 7H) ,

1,43-1,26 (m, 3H) . MS m/z (M+H) ⁺ Calc. para C₂₃H₂₁N₆O₃S : 461,14; encontrado 461,28. Tempo de retenção HPLC: 1,11 minutos (coluna A).

EXEMPLO 110

O Exemplo 110 foi preparado a partir do Intermediário 5n e do tiazol-5-il estanano, para dar a (S) l-picolinoil-3-metil -4- [ (7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina.

^τΗ RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 9,44 - 7,48 (m, 9H) , 4,98-3,15 (m, 7H) ,

337

Vá

1,43-1,26 (m,3H) . MS m/z (M+H)⁺ Calc. para C₂₃H₂₁N₆O₃S : 461,14;

encontrado 461,27. Tempo de retenção HPLC: 1,13 minutos (coluna A).

EXEMPLO 111

O Exemplo 111 foi preparado a partir do Intermediário 5f e do 2-amino-pirazin-6 -il estanano, para dar a (R) -1-benzoil-3-metil-4-[ (7-(2-amino-pirazin-6-il)-6azaindol-3 -il) -oxoacetiljpiperazina.

³H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,68-7,45 (m, 10H) , 4,89-3,13 (m, 7H) ,

1,39-0,99 (m, 3H) . MS m/z (M+H)⁺ Calc. para C₂₅H₂₄N₇O₃: 470,19;

encontrado 470,31. Tempo de retenção HPLC: 1,30 minutos (coluna A).

EXEMPLO 112

O Exemplo 112 foi preparado a partir do

338

Intermediário 5f e do 2-amino-piridin-6-il estanano, para dar a (R)-l-benzoil-3-metil-4-[ (7-(2-amino-piridin-6-il)-6azaindol-3 -il) -oxoacetil]piperazina .

³H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,65-6,89(m,11H), 4,90-3,12 (m, 7H) ,

1,39-0,99 (m,3H) . MS m/z (M+H)⁺ Cale, para C₂₆H₂₅N₆O₃: 469,20;

encontrado 469,32. Tempo de retenção HPLC: 1,26 minutos (coluna A).

EXEMPLO 113

nh₂

O Exemplo 113 foi preparado a partir do 10 Intermediário 5f e do 2-amino-piridin-5-il estanano, para dar a (R)-l-benzoil-3-metil-4-[ (7-(2-amino-piridin-5 - il)-6azaindol-3 -il) -oxoacetil]piperazina.

^XH RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,75-7,19 (m, 11H) , 4,91-3,12 (m, 7H) ,

1,38-1,25 (m, 3H) . MS m/z (M+H) ⁺ Cale, para C₂₆H₂₅N₆O₃: 469,20;

encontrado 469,34. Tempo de retenção HPLC: 1,09 minutos

339

U3 te

EXEMPLO 114

nh₂

O Exemplo 114 foi preparado a partir do Intermediário 5f e do 5-amino-piridin-2-il estanano, para dar a (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(5-amino-piridin-2-il)-6azaindol - 3 - il) -oxoacetiljpiperazina .

^XH RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,67-7,20(m,11H), 4,88-3,13 (m, 7H) ,

1,39-1,25 (m, 3H) . MS m/z (M+H) ⁺ Calc. para C₂₆H₂₅N₆O₃: 469,20;

encontrado 469,33. Tempo de retenção HPLC: 1,09 minutos (coluna A).

EXEMPLO 115

O Exemplo 115 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do 2-metilamino-pirazin-5-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(2-metilamino-pirazin-5340

il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina.

^XH RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,90(s,lH), 8,61(s,lH), 8,18(s,lH), 7,92(s,lH), 7,46(m,5H), 4,12(s,3H), 3,85-3,40(m,8H), 3,02(s, 3H) . MS m/z (M+H)⁺ Calc. para C26H₂₆N₇O₄: 500,20; encontrado

500,23. Tempo de retenção HPLC: 1,24 minutos (coluna A).

EXEMPLO 116

O Exemplo 116 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do 2-(2-pirrolidinon-l-il)-tiazol-5-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[(4-metoxi-7-( (210 pirrolidinon-l-il) -tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C₂₈H₂₇N₆0₅S₂: 559,18;

encontrado 559,11. Tempo de retenção da HPLC: 1,39 minuto (coluna E).

341

EXEMPLO 117

O Exemplo 117 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do 2-metóxi-pirimidin-5-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-65 azaindol-3 - il)-oxoacet iljpiperazina . MS m/z·. (M+H) ⁺ Calc.

para C₂₆H₂₅N₆O_S: 501,19; encontrado 501,12. Tempo de retenção da HPLC: 1,21 minuto (coluna E).

EXEMPLO 118

O Exemplo 118 foi preparado partir do

Intermediário

5b do

2-(pirrol-l-il)-pirimidin-5-il estanano, para dar a

1-benzoil-4-[ (4-metoxi-7- (2- (pirrol-1342

0« ib il) -pirimidin-5 - il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina.

MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C₂₉H₂₆N₇O₄: 536,20; encontrado

536,33. Tempo de retenção da HPLC: 1,44 minuto (coluna C).

EXEMPLO 119

O Exemplo 119 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do pirimidin-4-il estanano, para dar a 1benzoil -4- [ (4-metoxi-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina.

^XH RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 9,29(s,lH), 8,88 (d, 1H, J=5,4Hz) ,

8,48 (d,1H,J=5,25Hz) , 8,26(s,lH), 8,18(s,lH), 7,43(m,5H),

4,13(s,3H), 3,85-3,47(m,8H). MS m/z (M+H) ⁺ Calc. para

C₂₅H₂₃N₆O₃: 471,18; encontrado 471,32. Tempo de retenção HPLC: 1,35 minutos (coluna A).

EXEMPLO 120

il

343 φ

O Exemplo 119 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do piridazin-3-il estanano, para dar a 1benzoil -4- [ (4-metoxi-7-(piridazin-3-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina.

^XH RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 9,16(s,lH), 8,77 (d, 1H, J=8,5Hz) ,

8,26(d,1H,J=3,05Hz), 8,18(s,lH), 7,68(m,lH), 6,43(m,5H),

4,13(s,3H), 3,85-3,47(m,8H). MS m/z (M+H)⁺ Cale. para

C₂₅H₂₃NgO₄: 471,18; encontrado 471,16. Tempo de retenção HPLC:

1,35 minutos (coluna A).

O Exemplo 125 foi preparado a partir do Intermediário 5i e do pirimidin-4-il estanano, para dar a 1benzoil-4-[ (4-flúor -7- (pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetil]piperazina.

^XH RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 9,36(s,lH), 8,96 (d, 1H, J=5,35Hz) ,

8,58(d,1H,J=5,10Hz), 8,43(s,lH), 8,38(s,lH), 7,43(m,5H),

3,85-3,47 (m, 8H) . MS m/z (M+H)⁺ Cale, para C₂₄H₂₀FN₆O₂: 459,16;

encontrado 459,15. Tempo de retenção HPLC: 1,48 minutos

344 lt>

EXEMPLO 126

O Exemplo 126 foi preparado a partir do Intermediário 5i e do oxazol-2-il estanano, para dar a (R) 1-benzoil -3- metil -4- [7 -(oxazol-2-il)-4-azaindol-3-il)5 oxoacetil]piperazina. MS m/z·. (M+H)⁺ Calc. para C₂₄H₂₂N₅O₄:

444,17; encontrado 444,25. Tempo de retenção da HPLC: 1,13 minuto (coluna A).

EXEMPLO 131

\=/

O Exemplo 131 foi preparado a partir do 10 Intermediário 5p e do tiazol-2-il estanano, para dar a 1benzoil-4-[7- (tiazol-2-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina. MS m/z·. (M+H)⁺ Calc. para C₂₃H₂₀N₅O₃S : 446,13;

encontrado 446,04. Tempo de retenção da HPLC: 1,12 minuto (coluna A).

345

EXEMPLO 80

Preparação do Exemplo 80, l-benzoil-4-[(4-metoxi7-(2-amino-tioazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina: Uma mistura de Exemplo 7 8 (9 mg) , TFA (3 ml) e água (1 ml) foi agitada à 8 0 °C por 10 horas. Após o solvente ser removido sob vácuo, o resíduo foi purificado por utilização de cromatografia sobre sílica gel, para proporcionar a 1-benzoil-4-[ (4-metóxi-7- (2-amino-1ioazol-5il)-6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina (3 mg); MS m/z:

(M+H) ⁺ Calc. para C₂₄H₂₃N₆O₅S: 491,15; encontrado 491,21.

Tempo de retenção da HPLC: 1,20 minuto (coluna A).

EXEMPLO 81

Intermediário 5b e do furan-3-il estanano, para dar a 1346

1>ΑΗ (I?

benzoil -4- [(4-metoxi -7- (furan-3-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina. MS m/z·. (M+H)⁺ Calc. para C25H23N4O5 :

459,17; encontrado 459,24. Tempo de retenção da HPLC: 1,13 minuto (coluna A).

EXEMPLO 150

O Exemplo 150 foi preparado a partir do Intermediário 5f e do 5-amino-pirazin-2-il estanano, para dar a (R) -1-benzoil-3-metil-4-[ (7-(5-amino-pirazin-2-il) -6azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina. MS m/z·. (M+H)⁺ Calc.

para C_2SH₂₄N₇O₃: 470,19; encontrado 470,19. Tempo de retenção da HPLC: 1,14 minuto (coluna G).

EXEMPLO 153

O Exemplo 153 foi preparado a partir do

347 tf

Intermediário 5f e do 2-amino-pirimidin-5-il estanano, para dar a (R) -1-benzoil-3-met il-4-[(7 - (2-amino-pirimidin-5 - il)6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C₂₅H₂₄N₇O₃: 470,19; encontrado 470,22. Tempo de retenção da HPLC: 1,07 minuto (coluna G).

EXEMPLO 147

O

Intermediário 5i (16,5 mg, 0,05 mmol) em DMF (1 ml) foi tratado com cloridrato de N-benzoilpiperazina, DEBPT (15 mg, 0,05 mmol) e base de Hunig (34 μΐ, 0,2 mmol), na ta, por 18 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa. As frações mostrando a LC/MS (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 501 correta foram coletadas, concentradas e purificadas novamente usando uma TLC preparativa (5% de MeOH/CH₂Cl₂) para proporcionar o composto do título como um sólido branco.

^ΤΗ RMN (500 MHz, CDC1₃) δ ll,2(s,lH), 10,0(s,lH), 9,21(s,lH),

8,51(S,1H), 8,41(s,lH), 8,40(m,lH), 8,32(s,lH), 7,62(m,lH),

7,45(m,5H), 3,90-3,50(bm,8H).

348 fcU φ

EXEMPLO 156

O Exemplo 156 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do 4,4-dimetiloxazolin-2-il estanano, para dar a l-benzoil-4-[ (7-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)-65 azaindol-3-il) -oxoacet iljpiperazina. MS m/z·. (M+H)⁺ Calc.

para C₂₇H_2SN₅0₅: 490,21; encontrado 490,22. Tempo de retenção da HPLC: 1,20 minuto (coluna C).

EXEMPLO 169

O Exemplo 169 foi preparado a partir do 10 Intermediário 5b e do 2-(4-piridinacarboxamido)-tiazol-5-il estanano, para dar a 1-benzoil-4-[(7-(2 -(4-piridina349 carboxamido)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. MS m/z·. (M+H)⁺ Calc. para C₃₀H₂₆N₇O₅S : 596,17;

encontrado 596,14. Tempo de retenção da HPLC: 1,32 minuto (coluna C).

EXEMPLOS 82-86, 98, 107, 108, 129, 130, 132, 133, 134

Os Exemplos 82-86, 98, 107, 108, 127, 128, 129,

130, 132, 133 e 134 foram preparados de acordo com o procedimento geral como anteriormente descrito para os Exemplos 2-14.

O Exemplo foi preparado partir do

l-benzoil-4-[(4-metoxi oxoacetiljpiperazina.

Intermediário 5b e do ácido tien-2-il borônico, para dar a

-7- (tiofen-2-il)-6-azaindol-3-il)MS m/z·. (M+H)⁺ Calc. para C₂₅H₂₃N₄O₄S:

475,14; encontrado 475,31. Tempo de retenção da HPLC: 1,14

350

SS)

EXEMPLO 83

O Exemplo 83 foi preparado a partir do Intermediário 5b e do ácido tien-2-il borônico, para dar a 1-benzoil -4- [ (4-metoxi-7-(tiofen-3-il)-6-azaindol-3-il)5 oxoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C₂₅H₂₃N₄O₄S: 475,14; encontrado 475,33. Tempo de retenção da HPLC: 1,16 minuto (coluna A).

EXEMPLO 84

O Exemplo 84 foi preparado a partir do 10 Intermediário 5b e do ácido 5-carboniltien-2-il borônico, para dar a l-benzoil-4-[(4-metoxi-7-(5-carbonil-tiofen-2il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺Calc. para C₂₆H₂₃N₄O₅S: 503,14; encontrado 503,23. Tempo de retenção da HPLC: 1,31 minuto (coluna A).

351 feVS φ

EXEMPLO 85

O Exemplo 76 foi preparado partir do

Intermediário 5b e do ácido 5-carbonilfuran-2-il borônico, para dar a l-(benzoil)-4-[(4-metoxi-7-(5-carbonil-furan-2il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina . MS m/z·. (M+H) ⁺

Calc. para C₂₆H₂₃N₄O₆: 487,16; encontrado 487,28. Tempo de retenção da HPLC: 1,44 minuto (coluna A).

EXEMPLO 86

O Exemplo 86 foi preparado a partir do 10 Intermediário 5d e do ácido 4-metiltien-2-il borônico, para dar a l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(4-metil-tiofen-2-il)-4azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina. MS m/z·. (M+H)⁺ Calc.

para C₂₆H₂₅N₄O₃S: 473,16; encontrado 473,26. Tempo de retenção da HPLC: 1,28 minuto (coluna A).

352

EXEMPLO 98

O Exemplo 98 foi preparado a partir do Intermediário 5d e do ácido 2-benzofuranil borônico, para dar a 1-benzoil-3 -(R)-metil-4-[(7 -(benzofuran-2-il)-4 azaindol -3 - il) -oxoacetiljpiperazina .

^XH RMN (500 MHz, CDC1₃) δ 8,24(s,lH), 8,09(s,lH), 7,70-7,26 (m,10H), 4,03(s,3H), 3,97-3,49 (m,8H) . MS m/z (M+H)⁺ Cale, para C₂₉H₂₅N₄O₅: 509,18; encontrado 509,18. Tempo de retenção

HPLC: 1,50 minutos (coluna A).

EXEMPLO 107

Intermediário 5m e do ácido 2-benzofuranil borônico, para

353

R>

dar a (R)-l-picolinoil-3-metil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina.

³H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,77-7,38 (m, 12H) , 4,99-3,16 (m, 7H) ,

1,44-1,27 (m, 3H) . MS m/z (M+H)⁺ Calc. para C₂₈H₂₄N₅O₄: 494,18;

encontrado 494,24. Tempo de retenção HPLC: 1,35 minutos (coluna A).

EXEMPLO 108

O Exemplo 108 foi preparado a partir do Intermediário 5n e do ácido 2-benzofuranil borônico, para dar a (S)-l-picolinoil-3-metil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina. MS m/z·. (M+H)⁺ Calc.

para C₂₈H₂₄N₅O₄: 4 94,18; encontrado 4 94,23. Tempo de retenção da HPLC: 1,37 minuto (coluna A).

354

Μ

Ife

EXEMPLO 127

O Exemplo 127 foi preparado a partir do Intermediário 5i e do ácido benzotiofen-2-il borônico, para dar a (R)-1-benzoil-3-metil-4-[7- (benzotiofen-2-il)-45 azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina. MS m/z·. (M+H)⁺ Calc.

para C₂₉H₂₅N₄O₃S: 5 09,16; encontrado 5 0 9,21. Tempo de retenção da HPLC: 1,42 minuto (coluna A).

EXEMPLO 128

O Exemplo 128 foi preparado a partir do

Intermediário 5i e do ácido tiofen-2-il borônico, para dar a (R)-l-benzoil-3-metil [7-(tiofen-2-il)-4-azaindol-3-il)oxoacet iljpiperazina. MS m/z·. (M+H)⁺ Calc. para C₂₅H₂₃N₄O₃S: 459,15; encontrado 459,27. Tempo de retenção da HPLC: 1,22

355 lí¹) minuto (coluna A).

EXEMPLO 129

O Exemplo 129 foi preparado a partir do Intermediário 5i e do ácido tiofen-3-il borônico, para dar a (R) -l-benzoil-3-metil-4-[7- (tiofen-3-il) -4-azaindol-3-il) oxoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H) ⁺ Cale, para C₂₅H₂₃N₄O₃S : 459,15; encontrado 459,34. Tempo de retenção da HPLC: 1,31 minuto (coluna A).

EXEMPLO 130

O-N

O Exemplo 13 0

Intermediário 5i e do borônico, para dar a foi preparado a partir do ácido 2,5-dimetil-isoxazol-4-il (R)-1-benzoil-3-metil-4-[7-(2,5dimetil-isoxazol-4-il)-4-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C₂₆H₂₆N₅O₄: 4 72,20; encontrado

356 ι&

472,28. Tempo de retenção da HPLC: 1,14 minuto (coluna A).

EXEMPLO 132

O Exemplo Intermediário 5p e

132 foi preparado a partir do do ácido 2-metilcarbonil-tiofen-5-il borônico, para dar a 1-benzoil-4-[7- (2-metilcarbonil-1iofen5 - il) -4-azaindol-3 - il) -oxoacet il]piperazina . MS m/z·. (M+H)⁺Calc. para C₂₆H₂₃N₄O₄S: 487,14; encontrado 487,20. Tempo de retenção da HPLC: 1,14 minuto (coluna A).

EXEMPLO 133

O Exemplo 133 foi preparado a partir do Intermediário 5p e do ácido 2-carbonil-tiofen-5-il borônico, para dar a l-benzoil-4-[7-(2-carbonil-tiofen-5-il)-4azaindol-3-il)-oxoacetil]piperazina. MS m/z·. (M+H)⁺ Calc.

357 para C₂₅H₂₁N₄O₄S: 473,13; encontrado 473,11. Tempo de retenção da HPLC: 1,14 minuto (coluna A).

EXEMPLO 134

O Exemplo 134 foi preparado a partir do Intermediário 5p e do ácido 4-metil-tiofen-2-il borônico, para dar a l-benzoil-4-[7-(4-metil-tiofen-2-il)-4-azaindol3-il)-oxoacetil]piperazina. MS m/z·. (M+H)⁺ Cale. para ^C25^H23^N4°3^S: 459,15; encontrado 459,08. Tempo de retenção da

HPLC: 1,26 minuto (coluna G).

EXEMPLO 152

Preparação do Exemplo 152:

A uma mistura de intermediário de ácido 16 (30 mg,

358 te μτηοίθθ) , 3-aminopiridina (26 mg, 0,27 mmol) e DMAP (50 mg, 0,41 mmol) foi adicionado o THF, e então a EDC (60 mg, 0,31 mmol) . A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A análise por LC/MS indicou que o produto principal era o éster ativado. A mistura de reação foi então adicionada a uma solução em DMF (2 ml) de 3aminopiridina (400 mg, 4,25 mmoles) e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Após a adição de MeOH (4 ml), a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa preparativa para dar o sal de TFA do composto do título usando o método: Começo % de B = 30, Final % de B = 75,

Tempo de gradiente = 25 min, Vazão = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta da Fração: 10,41 - 11,08 min.

^XH RMN (DMSO-dg) δ 13,04(s,lH), ll,17(s,lH), 9,17(s,lH),

8,53(m,3H), 7,44(b S,6H), 3,75-3,37(b m,8H). LC/MS: (ES+) =

517, 519; HPLC R_t = 1,653.

EXEMPLO 143

Preparação do Exemplo 143:

A uma mistura de intermediário 5q (31 mg, 65 20 μπιοΙθΞ) e Pd(PPh₃)₄ (20 mg, 17 μιηοίθβ) foi adicionada a 1,4dioxana (1 ml) e ii (30 mg, 78 μτηοίθβ) . A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado à 145°C por 4 horas. Após

359 (,«1 ¢1 esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura foi adicionado o MeOH (4 ml) e foi então filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa para dar o sal de TFA do composto do título usando o método: Começo % de B = 25, Final % de B = 90, Tempo de gradiente = 20 min, Vazão = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta da Fração: 11,14 - 11,92 min.

⁴H RMN (DMSO-d_s) δ 12,71(s,lH), 9,01(s,lH), 8,36(s,lH),

8,27(s,lH), 8,08(s,lH), 7,44(b S,2H), 3,75-3,37(b m,8H);

LC/MS: (ES + ) m/z (M+H) ⁺ = 490, 492; HPLC R_t = 2,250.

EXEMPLO 149

Preparação do Exemplo 149:

A uma suspensão do composto do Exemplo 143 (12 mg, μπιοίθθ) em ácido sulfúrico (5%, 2 ml) foi carregado o nitrito de sódio (22 mg, 0,32 mol) à 0°C. A mistura de reação foi agitada à 0°C por 3 0 minutos e então na temperatura ambiente por 1 hora. Após a adição de MeOH (4 ml) , a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa preparativa para dar um solvato de TFA do composto

360 do título, usando o método: Começo % de B

20, Final % de B = 85, Tempo de gradiente = 15 min, Vazão = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta da Fração: 10,67 11,36 min.

³H RMN (DMSO-d₆) δ 12,62(s,lH), 8,45(s,lH), 8,35(s,lH),

8,29(s,lH), 8,18(s,lH), 7,44(b s,5H), 3,80-3,30(b m,8H);

LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 491, 493; HPLC R_t = 2,193.

EXEMPLO 144

Preparação do Exemplo 144:

A uma mistura de intermediário 5q (50 mg, 105 μτηοΙθΞ) e Pd(PPh₃)₄ (50 mg, 43 μπιοίβθ) foi adicionada a 1,4dioxana (1 ml) e ii (77 mg, 210 μιτιοίεθ) . A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado à 145°C por 16 horas. Após esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura foi adicionado o MeOH (4 ml) e foi então filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o sal de TFA do composto do título usando o método: Começo % de B = 15, Final % de B = 100, Tempo de gradiente = 20 min, Vazão = 25 ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta da

Fração: 11,80 - 12,31 min.

³H RMN (CD₃OD) δ 9,32(s,lH), 9,25(s,2H), 8,50(s,lH),

361

8,44(s,lH), 7,47(b S,5H), 4,00-3,44 (b tn, 8H) ; LC/MS: (ES+) m/z (M+H) ⁺ = 475, 477; HPLC R_t = 1,833.

EXEMPLO 87

COOH

Preparação do Exemplo 87, l-benzoil-4-[(4-metoxi5 7-(2-hidroxicarbonil-furan-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina: Uma mistura do composto do Exemplo 85 (19 mg), NaClO₂ (9,2 mg) em uma solução mista de CH₃CN (3 ml) e água (0,5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. Após a reação ser esfriada rapidamente por solução de NaOH a

IN (1 ml), a mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 10 ml). A fase aquosa foi acidifiçada com HCl a IN para dar um precipitado sólido amarelo (5 mg) , o qual era o produto mostrado. MS m/z·. (M+H)⁺ Calc. para C₂₆H₂₃N₆O₇: 503,16;

encontrado 503,19. Tempo de retenção da HPLC: 1,37 minuto (coluna A).

Procedimento Geral de Converter o Grupo -NH_a no Grupo -NHCOR Preparação do Exemplo 99, 1-(benzoil)-4-[(4-metoxi

-7- (2-acetilamino-pirazin-5-il)- 6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina: A 1-(benzoil) -4-[ (4-metoxi-7-(2-amino-pirazin-520 il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina (4 mg) e o anidrido acético (20 mg) foram dissolvidos em piridina (0,5

362

Μ

Ib ml) . A reação foi agitada por três horas na temperatura ambiente. Após a reação ser esfriada rapidamente com MeOH (1 ml), os solventes foram concentrados para dar um resíduo, o qual foi purificado usando o Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu para dar 3,0 mg do composto desejado, a 1- (benzoil) -4-[ (4-metoxi-7- (2-acetilamino-pirazin-5-il) -6azaindol-3 -il) -oxoacetiljpiperazina.

^XH RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,58(s,lH), 9,25(s,lH), 8,45(s,lH), 8,10(s,lH), 7,49(m,5H), 4,12(s,3H), 3,84-3,35(m,8H), 2,27(s, 3H) . MS m/z (M+H)⁺ Calc. para C27H₂₆N₇O₅: 52 8,20; encontrado 528,22. Tempo de retenção HPLC: 1,33 minutos (coluna A).

Procedimento Geral de Converter o Grupo -NH_Z no Grupo -OH

Preparação do Exemplo 97, 1-(benzoil)-4-[(4-metoxi

-7- (2-hidroxil-pirazin-5-il) -6- azaindol-3-il)-oxoacetilj piperazina: A 1 - (benzoil)-4-[ (4-metoxi-7- (2-amino-pirazin-5il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina (15 mg) e o NaNO₂(10 mg) foram adicionados em uma solução de H₂SO₄ (0,1 ml de H₂SO₄ concentrado, diluído com 0,3 ml de água) . A reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Então, a mistura de reação foi neutralizada com uma solução saturada de Na₂CO₃ (10 ml). Os solventes foram concentrados para dar um resíduo, o qual foi purificado usando um Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu para dar 4,2 mg do composto desejado, a 1-(benzoil)-4-[ (4-metoxi-7-(2-hidroxilpirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina.

'H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 8,55(s,lH), 8,44(s,lH), 8,31(s,lH), 8,01(s,lH), 7,49(m,5H), 4,12(s,3H), 3,84-3,64(m,8H). MS m/z (M+H)⁺ Calc. para C₂₅H₂₃N₆O₅: 487,17; encontrado 487,22. Tempo

363 de retenção HPLC: 1,13 minutos (coluna A).

Este procedimento geral é os exemplos 121, 122, 123, 124, 155,

EXEMPLO 121 aplicado para preparar

157, e 162.

ύ' φ

Exemplo 121, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[ (4-metoxi7- (2-hidroxil-pirazin-6-il) -6- azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. MS m/z·. (M+H) ⁺ Cale, para C₂₅H₂₃N₆O₄: 4 71,18;

encontrado 471,17. Tempo de retenção da HPLC: 1,39 minuto (coluna G).

EXEMPLO 121-2

364

Ο Exemplo 121-2, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[ (4 metoxi-7- (2-hidroxil-4-oxo-pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)oxoacet il]piperazina, foi isolado durante a preparação do Exemplo 121. MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C₂₅H₂₃N₆O₅: 4 87,17;

encontrado 487,17. Tempo de retenção da HPLC: 1,08 minuto (coluna G).

EXEMPLO 122

Exemplo 122, (R)-1-(benzoil) -3-metil-4-[ (4-metoxi7-(2-hidroxil-piridin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] pi10 perazina. MS m/z: (M+H)⁺ Cale. para C₂₆H₂₄N₅O₄: 470,18;

encontrado 470,17. Tempo de retenção da HPLC: 1,03 minuto (coluna G).

EXEMPLO 123

365 tf) φ

Exemplo 123, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[ (4-metoxi7-(2-hidroxil-piridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C₂₆H₂₄N₅O₄: 4 7 0,18;

encontrado 470,14. Tempo de retenção da HPLC: 1,28 minuto (coluna G).

EXEMPLO 124

Exemplo 124, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoxi7-(5-hidroxil-piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C₂₆H₂₄N₅O₄: 470,18;

encontrado 470,13. Tempo de retenção da HPLC: 1,21 minuto (coluna G).

366 to

ΝΗ₂

Preparação do Exemplo 138

Preparação do Exemplo 138, 1-(benzoil)-4-[ (4metoxi -7- (l-metilpirazin-2-on-5-il) -6- azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina: A 1-(benzoil) -4-[ (4-metoxi-7-(25 hidroxil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina (6 mg) , o Mel (5 mg) e o K₂CO₃ (4 mg) foram dissolvidos em acetona (5 ml) . A reação foi agitada por quatro horas na temperatura ambiente. Após o sólido ser filtrado fora, o líquido-mãe foi concentrado para dar um resíduo, o qual foi

367 purificado usando o Sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu para dar 3,0 mg do composto desejado, a 1-(benzoil) -4-[ (4-metoxi-7-(1-metilpirazin-2-on-5-il)-6-azaindol-3-il)oxoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C₂₆H₂₅N₆O₅:

501,19; encontrado 501,14. Tempo de retenção da HPLC: 1,08 minuto (coluna G).

EXEMPLO 139

O Intermediário 4i foi dissolvido em DMF (2 ml), e ao qual foram adicionados o cloridrato de N-benzoil-(R)10 metilpiperazina (0,092 g, 0,45 mmol) e a 3(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H) -ona (DEPBT, 0,180 g, 0,60 mmol), seguidos pela N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,87 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h na t.a., e então o volátil evaporado sob alto vácuo. A água foi adicionada à mistura para induzir a precipitação, e os sólidos foram filtrados e secados in vacuo. A purificação do sólido bruto por cromatografia em camada fina preparativa (5% de MeOH/ CH₂C1₂), e a lavagem subsequente com éter deu o composto do título;

368 ³H RMN (CDC1₃) δ 8,78(s,lH), 8,32(s,lH), 8,28(s,lH),

7,84(s,lH), 7,44(b s,5H), 6,56(s,lH), 5,00-3,00(b m,7H),

1,45-1,20(b S,3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 521, 523; HLPC

Rt = 1,677.

EXEMPLO 140

O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos gerais descritos antes (ligação do Sn).

H RMN: 8,41(m,lH), 8,33(m,lH), 8,16(m,lH), 7,53(m,lH),

7,47(bs,5H), 3,97-3,54(m,8H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)⁺ = 448, Rt = 1,28 minutos.

EXEMPLO 141

369 (,0 φ

^ΧΗ RMN: 9,71-9,70(m,1Η) , 8,80-8,79 (m,1H) , 8,66-8,42 (m,2Η) ,

8,41-8,35(m,2H) , 7,99-7,92 (m,1Η) , 7,69-7,53 (m,1Η) , 7,48-7,44 (m,lH), 5,05-3,15(m,8Η). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)⁺ = 474. Rt = 1,26 minutos.

EXEMPLO 144

Preparação do Exemplo 144:

A uma mistura de intermediário 5q (50 mg, 105 qmoles) e Pd(PPh₃)₄ (50 mg, 43 qmoles) foi adicionada a 1,4dioxana (1 ml) e iii (77 mg, 210 qmoles) . A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado à 145°C por 16 horas. Após esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura foi adicionado o MeOH (4 ml) e foi então filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o sal de TFA do composto do título usando o método: Começo % de B =

15, Final % de B = 100, Tempo de gradiente = 20 min, Vazão = ml/min, Coluna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Coleta da Fração: 11,80 - 12,31 min.

³H RMN (CD₃OD) δ 9,32(s,lH), 9,25(s,2H), 8,50(s,lH), 8,44 (S,1H), 7,47(b S,5H), 4,00-3,44(b m,8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)

475, 477; HPLC Rt = 1,833.

370 (,Ίί φ

EXEMPLO 145

Ο

O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito antes para o exemplo 146 e o intermediário 4k.

^XH RMN: 8,35-8,33 (m,2H) , 8,ll(s,lH), 7,89(s,lH), 7,43(bs,

5H), 3,89-3,49(m,8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 488. HPLC R_t = 1,18 min.

EXEMPLO 146

O Intermediário 4m (0,26 mmol) foi dissolvido em 10 DMF (1 ml) e tratado com cloridrato de N-benzoilpiperazina (59 mg, 0,26 mmol), DEBPT (79 mg, 0,26 mmol) e base de Hunig (90 μΐ, 0,52 mmol) e a mistura de reação foi agitada na ta por 18 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi

371 purificado por HPLC preparativa de fase reversa. As frações mostrando a LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H) ⁺ = 449 correta foram coletadas, concentradas e purificadas novamente usando uma TLC preparativa (5% de MeOH/CH₂Cl₂) para proporcionar o composto do título como um sólido branco.

H RMN (500 MHz, CDCl₃) δ 10,7(s,lH), 9,00(s,lH), 8,54(s,lH), 8,39(s,lH), 7,45(m,5H), 3,9-3,5(bm,8H).

EXEMPLO 148

O composto do título foi preparado a partir do 10 intermediário 4n, usando as mesmas condições de ligação descritas para a última etapa da preparação do intermediário

5i.

^TH RMN: 8,82(m,lH), 8,48-8,45 (m,1H) , 8,37-8,33 (m,1H) , 8,268,23(m,lH), 7,47(bs,5H), 3,97-3,54(m,8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 447; HPLC Rt = 0,94 min.

372

EXEMPLO 151

Ο

O Exemplo 151 foi preparado a partir do Intermediário 51 e do tiazol-5-il estanano, para dar a 1picolinoil -4- [ (4-metoxi-7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)5 oxoacet il]piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Cale, para C₂₃H₂₁N₆O₄S:

477,13; encontrado 477,13. Tempo de retenção da HPLC: 0,94 minuto (coluna G).

EXEMPLO 154

O composto do título foi preparado de acordo com 10 os procedimentos gerais descritos antes (ligação do Sn).

^XH RMN: 9,23-9,22(m,1H), 8,83-8,81(m,1H), 8,43(m,lH), 8,36 (m,lH), 7,75-7,73 (m,1H) , 7,44(bs,5H), 3,85-3,49 (m,8H) .

LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 459. Rt = 1,39 min.

373

EXEMPLO 155

Exemplo 155, 1-(benzoil)-4-[(4-metoxi-7-(2hidroxil-pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacet il]piperazi na. MS m/zz (M+H) ⁺ Calc. para C₂₅H₂₃N₆O₅: 4 87,17; encontrado

487,14. Tempo de retenção da HPLC: 1,30 minuto (coluna G).

EXEMPLO 157

Exemplo 157, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[ (4-metoxi7-(5-hidroxil-pirazin-2-il)- 6-azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. MS m/zz (M+H)⁺ Calc. para C₂₅H₂₃N₆O₄: 471,18;

encontrado 471,16. Tempo de retenção da HPLC: 1,09 minuto (coluna G).

374 ιοί

Φ

^28^23^703

Massa Exata: 505,19 Peso Mol.: 505,53

Procedimento como usual para produzir A:

^TH RMN (500 MHz, DMSO) δ 9,67(s,lH), 8,81(s,lH), 8,72(d,J=

5,4Hz,lH), 8,25(d,J=6,1Hz,1H), 8,00(dd,J=8,2, Ι,δΗζ,ΙΗ),

7,68(dd,J=8,2, 7,4Hz,2H), 7,60(tt,J=7,4, l,8Hz,2H), 7,48(br s,5H), 4,04-3,46 (m, 8H) . MS m/z (M+H) ⁺ Calc. para C₂₈H₂₄N₇O₃:

506,19; encontrado 506,15. Tempo de retenção HPLC: 1,21 minutos (XTERRA C18 S7 3,0 x 50 mm).

EXEMPLO 162

Exemplo 162, (R)-1-(benzoil)-3-metil-4-[ (4-metoxi7- (2-hidroxil-pirimidin-5-il) -6- azaindol-3-il)-oxoacetil] piperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C₂₅H₂₃N₆O₄: 471,18;

375

1<Λ to encontrado 471,13. Tempo de retenção da HPLC: 0,95 minuto (coluna G).

EXEMPLO 163

A uma solução do intermediário 5q (50 mg, 0,11 5 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado o CuCN (3 0 mg, 0,3 35 mmol). A mistura de reação foi aquecida à 170°C por 30 min. Após esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com MeOH (15 ml), filtrada sob gravidade, e o filtrado evaporado in vacuo para proporcionar um resíduo amarronzado, o qual é um intermediário de ciano. Ao resíduo em DMF (1 ml) foram adicionados a azida sódica (61 mg, 0,95 m mol) e o cloreto de amônio (50 mg, 0,95 mmol) . A mistura

foi aquecida à	90°C	por	uma	hora. A mistura de reação foi
então diluída	com	MeOH	(4	ml), filtrada, e o filtrado
15 purificado por	HPLC	de	fase	reversa preparativa usando o
método: Começo	% de	B =	20,	Final % de B = 80, Tempo de

gradiente = 15 min, Vazão = 40 ml/min, Coluna: XTERRA C18 5 um 30 x 100 mm, Coleta da Fração: 11,26 - 11,71 min. O material era homogêneo por ‘Ή RMN e HPLC, embora o espectro 20 de massa indicasse um pico extra em (M+H)⁺ = 431;

^XH RMN (CD3OD) 8,41(s,1H), 8,12(s,1H), 7,47(b s,5H), 3,97-3,47 (b m,8H); LC/MS: (ES + ) m/z (M+H) ⁺ = 465, 467; HLPC Rt =

1,937.

376

ΙΟΊ

EXEMPLO 164

Ο

COOH

Ο Exemplo 164 foi preparado a partir do Intermediário 5a e o ácido 4-hidroxicarbonilfenil borônico, para dar a l-benzoil-4-[7-(4-hidroxicarbonilfenil) -45 azaindol-3-il)-oxoacetiljpiperazina. MS m/z: (M+H)⁺ Calc. para C₂₈H₂₅N₄O₅: 4 97,18; encontrado 4 97,22. Tempo de retenção da HPLC: 1,20 minuto (coluna C).

EXEMPLO 165

5r

O composto do Exemplo 165 foi preparado em um modo 10 similar ao composto do Exemplo 143, começando com o intermediário 5r, porém à 125°C por 22 horas e purificação por cromatografia em camada fina preparativa (4% de

MeOH/CH₂Cl₂) .

3ΊΊ

¹H RMN (CDC1₃) δ ll,85(s,lH), 9,91(d,J=1,6Hz,1H), 8,70(d,J=

2,6Hz,lH), 8,65(dd,J=l,6, 2,6Hz,lH), 8,52(s,lH), 8,35(d,J=

3,lHz,lH), 3,73(b m,2H), 3,56(b m,4H), 3,53(b m,2H), 1,48 (s,9H); LC/MS: (ES + ) m/z (M+H) ⁺ = 471, 473; HPLC Rt = 1,690.

EXEMPLO 167

O Intermediário 4m (0,098 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml) e tratado com cloridrato de N-[5-(2bromofuroil) Jpiperazina (30 mg, 0,098 mmol), DEBPT (60 mg, 0,19 mmol) e base de Hunig (70 μΐ, 0,19 mmol) e a mistura de reação foi agitada na ta por 18 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa. As frações mostrando a LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺= 518.520 correta foram coletadas, concentradas e purificadas novamente usando uma TLC preparativa (5% de

MeOH/CH₂Cl₂) para proporcionar o composto do título como um sólido branco.

^XH RMN (500 MHz, CDC1₃) δ 10,7(s,lH), 9,00(s,lH), 8,54(s,lH),

8,4O(S,1H), 7,06(d,J=3,4Hz,1H) , 6,46 06 (d,J=3,4Hz,1H) , 3,903,66(bm,8H).

378 fe

EXEMPLO 168

O Exemplo 168, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2tienilcarbonil) -4-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina, foi preparado a partir de uma reação de 1-benzoil-3 -(R)-metil-4 [(7 - (metoximetilamino)carbonil)-4-azaindol-3-il)-oxoacetilj piperazina e 2-tienil lítio por utilização do mesmo procedimento para a preparação de 1-64, a 1-benzoil-3 -(R)metil -4-[(7-(2-propinil)carbonil-4-azaindol-3-il)-oxoacetilj piperazina. MS m/z·. (M+H)⁺ Calc. para C₂₆H₂₃N₄O₄S : 487,14;

encontrado 487,11. Tempo de retenção da HPLC: 1,31 minuto (coluna A).

e mais adiante, as seguintes definições se aplicam.

Biologia • μΜ significa micromolar;

• ml significa mililitro;

• μΐ significa microlitro;

• mg significa miligrama;

Os materiais e os procedimentos experimentais usados para obter os resultados descritos nas Tabelas 1-5 são descritos abaixo.

379

X φ

Células :

• Produção do vírus - Linha de células do Rim embriônicas humanas, 293, propagada em Meio Eagle Modificado da Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) contendo 10% de Soro bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis, MO).

• Infecção por vírus - A linha de células epiteliais humanas, HéLA, expressando os receptores de HIV-1 CD4 e CC55 foi propagada em Meio Eagle Modificado da Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) contendo 10% de soro bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis, MO) e suplementado com 0,2 mg/ml de Geneticina (Life Technologies,

Gaithersburg, MD) e 0,4 mg/ml de Zeocina (Invitrogen, Calrsbad, CA).

Vírus - O vírus relator infeccioso redondo individual foi produzido por co-transfecção das células de Rim embriônicas 2 93 com um vetor de expressão de DNA de envoltório de HIV-1 e um cDNA proviral contendo uma mutação por deleção de envelope e o gene relator de luciferase inserido no lugar das seqüências nef de HIV-1 (Chen e col.,

Ref. 41). As transfecções foram efetuadas usando o reagente lipofectAMINE PLUS como descrito pelo fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD).

Experiência

1. O composto foi adicionado às células HeLA CD4 CCR5 preparadas em placas com 96 cavidades, em uma densidade de célula de 5 X 10⁴ células por cavidade, em 100 μΐ de Meio Eagle Modificado da Dulbecco contendo 10 % de Soro Bovino fetal em uma concentração de <20 μΜ.

380 to

2. 100 μΐ do vírus relator infeccioso redondo individual em Meio Eagle Modificado da Dulbecco foram então adicionados às células preparadas em placas e ao composto, em uma multiplicidade de infecção (MOI) aproximada de 0,01, resultando em um volume final de 200 μΐ por cavidade e uma concentração final de composto de <10 μΜ.

3. As amostras foram coletadas 72 h após a infecção.

4. A infecção viral foi monitorada por medição da expressão da luciferase a partir do DNA viral nas células infectadas, usando um kit de ensaio de gene relator de luciferase (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) . Os sobrenadantes de células infectadas foram removidos e 50 μΐ de Meio Eagle Modificado da Dulbecco (sem fenol vermelho) e 50 μΐ de reagente de ensaio de luciferase, reconstituído como descrito pelo fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN), foram adicionados por cavidade. A atividade da luciferase foi então quantificada por medição da luminescência usando um contador de cintilação microbeta da Wallac.

5. A porcentagem de inibição para cada composto foi calculada por quantificação do nível de expressão da luciferase em células infectadas na presença de cada composto como uma porcentagem daquele observado para as células infectadas na ausência do composto e subtração de um tal valor determinado de 100.

6. Uma EC_S0 proporciona um método para comparar a potência antiviral dos compostos desta invenção. A concentração

381 efetiva para cinqüenta porcento de inibição (EC₅₀) foi calculada com o software de adaptação de curva Microsoft Excel Xlfit. Para cada composto foram geradas curvas a partir da porcentagem de inibição calculada em 10 diferentes concentrações por utilização de um modelo logístico de quatro parâmetros (modelo 205). O dado de EC_S0 para os compostos é mostrado nas Tabelas 2-4. A Tabela 1 é a chave para os dados nas Tabelas 2-4.

Resultados

TABELA 1. Chave para os Dados Biológicos para as EC₅₀s

Compostos* com EC_S08 >5μΜ	Compostos com EC₅₀₈ >1μΜ porém <5μΜ	Compostos com EC50>50nM porém ainda não testado em maiores concentrações	Compostos com EC50<^M
Grupo C	Grupo B	Grupo A'	Grupo A

*Alguns destes compostos podem ter sido testados em uma concentração menor do que a sua EC_S0, porém mostraram alguma capacidade de causar a inibição e, desse modo, devem ser avaliados em uma concentração maior para determinar a EC_S0 exata.

Nas Tabelas 2-5, X₂, X₄ etc. indicam o ponto de ligação.

318, onde:

(copiar as fórmulas e as tabelas das páginas 301 a

382

TABELA 2

EXEMPLOS

Entrada da Tabela (Número do Exemplo)	R2	R3	R4	R9	A	ec₅₀ Grupo da Tabela 1
1 (exemplo 1)	H	H		ch₃	x-O	A
2 (exemplo 2)	H	H	χ,-θ-α	ch₃	*-o	A
4 (exemplo 4)	H	H	X2 COjH	H	χ'ΑΧ	A
5 (exemplo 5)	H	H	x₂-^~k°	ch₃		A
6 (exemplo 6)	H	H	X?	ch₃	x<^>	A

383

7 (exemplo 7)	H	H	X?	H		A
8 (exemplo 8)	H	H		H		A
9 (exemplo 9)	H	H	'tf	ch₃		A
10 (exemplo 16)	H	H	Λ	ch₃		A
11 (exemplo 17)	H	H	Λ	H	^xx	A
12 (exemplo 18)	H	H	ό	ch₃	^XX	A
13 (exemplo 10)	H	H	ô	H	^XX	A
14 (exemplo 19)	H	H	ò	H	^xx	A
15 (exemplo 11)	H	H	f²	H	*χχ	A
16 (exemplo 20)	H	H	*2 u/	ch₃	^xx	A
17 (exemplo 21)	H	H	è	H	*ΧΧ>	A
18 (exemplo 22)	OMe	H	6 N Me	H	-xx	A

384 iVl φ

19 (exemplo 23)	OMe	H	ό N	H		Α
20 (exemplo 24)	OMe	H	Λ Ν-γΝ nh₂	H	‘-O	Α
21 (exemplo 25)	OMe	H	ó	H		Α
22 (exemplo 26)	OMe	H	A nh₂	H	ΎΖ)	Α
23 (exemplo 27)	OMe	H	Â-	H		Α
24 (exemplo 28)	OMe	H		H		Α
25 (exemplo 29)	F	H	X '—N Me	H	ΎΖΖ	Α
26 (exemplo 30)	F	H	6 No A N	H		Α
27 (exemplo 15)	OMe	H	A v Me 0 N Me H	H	*·-Ο	Α
28 (exemplo 32)	OMe	H	X M	H	ΎΖ)	Α

385

29 (exemplo 33)	H	H	Λ	Me	**-Ç)	A
30 (exemplo 34)	H	H	Λ M	H		A
31 (exemplo 35)	OMe	H	*2 N^g U/^S	H		A
32 (exemplo 36)	OMe	H	ό	H	“‘-O	A
33 (exemplo 37)	F	H	*2 N^g U/^s	Me		A
34 (exemplo 38)	F	H	A HN—'J	H		A
35 (exemplo 39)	OMe	H	ò	H	^x4~G^>	A
36 (exemplo 40)	OMe	H	Λ	H	**-0	A
37 (exemplo )	F	H	Λ Ν<^Ν	Me		A
38 (exemplo 42)	F	H	A	H		A
41 (exemplo 45)	OMe	H	^s5 / ^N 0	H		A

386

Λ'4

42 (exemplo 46)	OMe	H	Ά^ΝΜί	H	XX	A
43 (exemplo 47)	OMe	H	V „NH O₂S 1 Me	H		A
45 (exemplo 49)	OMe	H	41 Z-'	H		A
46 (exemplo 13)	OMe	H	/ o A-\	H	XX	A
47 (exemplo 55)	OMe	H	,x o nh₂	H		A
48 (exemplo 50)	OMe	H	X² 'S	H	XX	A
49 (exemplo 14)	OMe	H	f² ó	H	XX	A
50 (exemplo 68)	OMe	H	X MeO^X^OMe	H	•‘‘AX	A
51 (exemplo )	OMe	H	OMe	H	XX	A

387

52 (exemplo 70)	OMe	H	Λ	Η	^όΑ	Α
53 (exemplo 71)	OMe	H	A	Η	^χ4_όΑ	Α
54 (exemplo 72)	OMe	H	Λ NMe₂	Η	^όΑ	Α
55 (exemplo 82)	OMe	H	A	Η	-Ο	Α
56 (exemplo 73)	OMe	H	Λ	Η		Α
57 (exemplo 83)	OMe	H	A	Η		Α
58 (exemplo 84)	OMe	H	A V/^s ^XCHO	Η		Α
59 (exemplo 85)	OMe	H	A CHO	Η		Α
60 (exemplo 74)	OMe	H	A N^O \ /	Η	“*-0	Α
61 (exemplo 75)	OMe	H	ά.	Η	*-0	Α
62 (exemplo 76)	OMe	H	ά.	Η	*<Α	Α
63 (exemplo 77)	OMe	H	ό.	Η	'‘‘ΆΙΑ	Α

388

64 (exemplo 78)	OMe	H	A N=< 0 HN-{	H	-O	A
65 (exemplo 80)	OMe	H	nh₂	H		A
66 (exemplo 79)	OMe	H	Â ^NH	H		A
67 (exemplo 87)	OMe	H	o	H	*•“0	A
68 (exemplo 81)	OMe	H	A	H	'‘‘“O	A
69 (exemplo 88)	OMe	H	ii y-»*	H		A
70 (exemplo 89)	H	H	Α- Χ	H	*-Ο	A
71 (exemplo 90)	OMe	H	Α- Χ	H	“♦-O	A
72 (exemplo 91)	OMe	H	Α- Χ	H	^x*~G^>	A

389 to

72 (exemplo 92)	OMe	H	A	H		A
73 (exemplo 93)	OMe	H	s—	H		A
74 (exemplo 94)	OMe	H	0 ^x	H	‘“O	A
75 (exemplo 95)	F	H	Λ	H	YZ)	A
76 (exemplo 96)	Cl	H	N^NH \ / N=N	H		A
77 (exemplo 97)	OMe	H	A γ OH	H		A
78 (exemplo 98)	OMe	H	A ü	H	^Xr-Ç)	A
79 (exemplo 99)	OMe	H	A V °γ^ΝΗ	H	^YZ)	A
80 (exemplo 100)	OMe	H	y_o«. nh₂	H	'‘‘“O	A
81 (exemplo 101)	OMe	H	A ^.NH	H	**-0	A

390

82 (exemplo 102)	OMe	H	X 0 M	H	*0	A
83 (exemplo 103)	OMe	H	A V	H		A
84 (exemplo 104)	OMe	H	X H 0	H		A
85 (exemplo 105)	H	H	0	(R)-Me	-0	A
86 (exemplo 106)	H	H	0N NyJJ	(S)-Me		A
87 (exemplo 107)	H	H	X₂ Λο	(R) -Me		A
88 (exemplo 108)	H	H	X₂ Λα V0	(S)-Me	-0	A
89 (exemplo 109)	H	H	A	(R)-Me	-0	A
90 (exemplo 101)	H	H	A	(S)-Me	-0	A
91 (exemplo 111)	H	H	A nh₂	(R)-Me	*0Φ	A

391

92 (exemplo 112)	H	H	*2 Λν	(R) -Me		A
93 (exemplo 113)	H	H	Φ nh₂	(R)-Me		A
94 (exemplo 114)	H	H	Φ nh₂	(R) -Me		A
95 (exemplo 115)	OMe	H	Λ γ ^NH	H		A
96 (exemplo 116)	OMe	H	d	H		A
97 (exemplo 117)	OMe	H	Λ ΝγΝ OMe	H	ΆΙ}	A
98 (exemplo 118)	OMe	H	Λ ΜγΜ ô	H		A
99 (exemplo 119)	OMe	H	A ç. J N	H
100 (exemplo 120)	OMe	H	X	H
101 (exemplo 121)	H	H	X ο χ-\5	(R)-Me

392

TIO

102 (exemplo 121-2)	H	H	Ό OH	(R)-Me	“‘-O
103 (exemplo 122)	H	H	OH	(R)-Me	AA
104 (exemplo 123)	H	H	XX X.	(R)-Me	AA
105 (exemplo 124)	H	H	OH	(R) -Me
106 (exemplo 125)	F	H	A N	H	AA
107 (exemplo 138)	OMe	H	A o	H
108 (exemplo )	Br	H	Ή Cr	(R)-Me	AA
109 (exemplo 140)	F	H	T A/°	H
110 (exemplo 141)	' F	H	A	(R)-Me
111
112 (exemplo 143)	Cl	H	A nh₂	H
113 (exemplo 144)	Cl	H	A N^N	H

393

114 (exemplo 145)	F	H	ά	Η
115 (exemplo 146)	F	H	ο	Η
116 (exemplo 147)	F	H	□Λ, 8 Ν	Η
117 (exemplo 148)	F	H	Ν=/	Η
118 (exemplo 149)	Cl	H	Λ ΟΗ	Η
119 (exemplo 150)	H	H	Α νη₂	(R)-Me
120 (exemplo 151)	OMe	H	Α Ν=/	Η	-ο
121 (exemplo 152)	Cl	H	0% φ.	Η
122 (exemplo 153)	H	H	Α νη₂	(R)-Me
123 (exemplo 154)	F	H	6:	Η
124 (exemplo 155)	OMe	H	Α — ΟΗ	Η

394

125 (exemplo 156)	OMe	H	N^O /V	H
126 (exemplo 157)	H	H	A NxA OH	(R)-Me	^1,4 Al·
127 (exemplo 165)	Cl	H	ó	H	o *4 “A OtBu
128 (exemplo 166)	F	H	oAh ò	H	Br
129 (exemplo 167)	F	H	Λ Ò-J	H	4 Br
130 (exemplo 162)	H	H	A ΝγΝ OH	(R)-Me	^Al·
131 (exemplo 163)	Cl	H	X A„^N HN-N	H	ΆΑ
132 (exemplo 164)	H	H	COOH	(R)-Me	ΆΑ
133 (exemplo 169)	OMe	H	A NÁ NH ^o/Zxy===\ Vn	H	AA

395

TABELA 3

Entrada da	R2	R3	R4	R9	A	EC₅₀
Tabela						Grupo
(Número do						da
Exemplo)						Tabela
						1
1 (exemplo 56)	H	H	H x —<^N ⁿ ² N _n-n	CH₃		B

TABELA 4

396

ϊ

Entrada da Tabela (Número do Exemplo)	R2	R3	R4	R9	A	EC₅₀ Grupo da Tabela 1
1 (exemplo 65)	H	H		H		A
2 (exemplo 66)	H	H	Xj —^{00 H}3	(S)-ch₃		A
3 (exemplo 67)	H	H	^x2 —^OCH3	(R)-Me		A
4 exemplo (57)	H	H	/ O o	(R)-Me		A
6 (exemplo 64)	Cl	H	A y— nh	(R) -Me		A
7 (exemplo 58)	Cl	H	jf² o^ir⁰^ i	(R)-Me		A
8 (exemplo 60)	Cl	H	Λ N^NH \==7	(R)-Me		A
9 (exemplo 61)	Cl	H	N^NH	(R)-Me		A
10 (exemplo 62)	Cl	H	X N^NH	(R)-Me		A
11 (exemplo 63)	Cl	H	A	(R)-Me		A

%

397

ΨΙ5

12 (exemplo 59)	Cl	H	1 Cr^NH 1	(R) -Me	ΆΑ	A
13 (exemplo 51)	H	H	A	(R)-Me	^AA	A
14 (exemplo 52)	H	H	Λ M	(R)-Me	ΆΑ	A
15 (exemplo 53)	H	H	Λ N^S \=/	(R)-Me	ΆΑ	A
16 (exemplo 54)	H	H	•A O	(R)-Me	ΆΑ	A
17 (exemplo 86)	H	H	A	(R)-Me	^AA	A
18 (exemplo 126)	H	H	nA) \=/	(R)-Me	ΆΑ	A
19 (exemplo 127)	H	H	x₂ va	(R)-Me	MA	A
20 (exemplo 128)	H	H	A	(R)-Me	MA	A
21 (exemplo 129)	H	H	A	(R)-Me	MA	A
22 (exemplo 130)	H	H	VV N-0	(R)-Me	MA	A
23 (exemplo 131)	H	H	Jk \=s	H	^AA	A

398 #1 φ

24 (exemplo 132)	H	H		H		A
25 (exemplo 133)	H	H		H		A
26 (exemplo 134)	H	H	A	H		A
27 (exemplo 135)	H	H	Λ O^Z NH A	(R) -Me		A
28 (exemplo 136)	H	H	οΆη N^S	(R)-Me		A
29 (exemplo 137)	H	H	oAh N^S \=/	(R)-Me		A
30 (exemplo 158)	H	H		H		A
31 (exemplo 159)	H	H	*2 õ	H		A
32 (exemplo 160)	H	H	A	H		A
33 (exemplo 161)	H	H	' // _zN-N Ph	H	'‘‘-O	A
37 (exemplo 168)	H	H		H		A

399

Os inibidores de 5-aza mostrados na Tabela 5 podem ser preparados a partir dos intermediários la ou 2s ou dos intermediários de 7-desbromo-7-cloro correspondentes, os 'quais são preparados analogamente, e dos métodos aqui contidos ou por utilização de outros métodos descritos aqui.

TABELA 5

Inibidores de 5-aza

Entrada da	R2	R3	R4	R9	A
Tabela
(Número do
Exemplo)
1	MeO	H	J	H
2	MeO	H	N=\ ^χ2-< /> N	H
3	MeO	H	^X2~’j)	H
4	MeO	H	0-, x₂-<3	H

400

VÍ to

Os compostos na Tabela 2a exemplificam alguns dos muitos inibidores adicionais que poderíam ser preparados por utilização da metodologia contida aqui ou exemplificada na preparação dos compostos na Tabela 2.

TABELA 2a

Inibidores Adicionaias

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	Ç OH	H
F	H	A' kl N NH ^N=<	H
Cl	H	Λ M	H	Χχ“θ
OMe	H	Λ ΝγΝ SMe	H

401

118 rç>

OMe	H	Λ N^A N=^ NH O=<	H	AX
F	H	nA	H	** Ά
F	H	Xn N/ ,^N 'n=A	H	AD
F	H	O y-χ, HN Ό	H	AD
OMe	H	O HN A~NH	H	AD
F	H	Λ Ϊ NH Λ # ^NH	H	AIX
Cl	H	X	H	AD*
Cl	H	Λ V	H
F	H	A ^h^h COOMe	H	AD
OMe	H	X 1 II ΝγΝ SMe	H	AIX

402

OMe	H	I 9 °γ^ΝΗ nh₂	H
OMe	H	Λ γ °γ^ΝΗ ^NH	H
OMe	H	Λ φ °γ ^NH ΌΗ	H	^-Ό
OMe	H	Λ γ °γ^ΝΗ 1	H
OMe	H	Y °γ^ΝΗ ^N^ 1	H
OMe	H	I ψ NH <	H

403

TV φ

OMe	H	A «Υ N k	Η	¹⁽⁴ Ύ)
OMe	H	Xj An V > O^N H	Η	ΥΖΖ
OMe	H	X y N. <\J N—'	Η	ΎΖΖ
OMe	H	y N \\ » n-n	Η	ΥΙΖ
OMe	H	A .Λ/ MeO N	Η	ΎΥ
OMe	H	Λ ^ΝγΝ	Η	ΎΪΖ
H	H	Λ ΝγΝ τ	Η
OMe	H		Η	ΥΖ

404 vyi o?

OMe	H	,χ	H	XX
OMe	H	N^NH N=/	H	XX
OMe	H	Λ nX N=< NH	H
OMe	H	xj N^N '-Ó	H	XX
OMe	H	A 2-cf, o	H	XX
OMe	H	a N=Z Χ-ΝΗ₂ O	H	xX
OMe	H	A Á-	H	XX
OMe	H	Λ ^S~V /Xnh₂ o	H	XX
OMe	H	Λ ^sA_ □X^H	H	XX
OMe	H	Xn NMe₂ X x /)-«» 0	H	XX

405

OMe	H	A ><	H	XX
OMe	H	A ^N=V / o \	H	^xx
OMe	H	A >·,	H	^xx
OMe	H	o X	H	“«XX
OMe	H	A N=< \ ^HN~\ / k— N )	H	XX
OMe	H	A \ /tfx )	H	^xx
OMe	H	£ A^s Cn	H	'‘XX
F	H	í* A> N=X O \=N	H	^xx
F	H	/)—nh₂o	H	*xx

406

ÍY, ί®

F	H	A N^N	H
OMe	H	Λ	H	^ΆΑ
OMe	H	Λ N^N	H
OMe	H	Λ ΝγΝ nh₂	H
OMe	H	A V^N	H
OMe	H	Λ A V—N	H
OMe	H	Λ Ύ V d°	H
OMe	H	A	H
OMe	H	A N=< nh₂	H	“AA
OMe	H	A o V—NH	H	^AA

407

Τ>5

Φ

OMe	H	A	H	yz)
OMe	H	A õ N H	H
OMe	H	A ô N 1	H	yZ)
OMe	H	A- OH	H
OMe	H	A nh₂	H
OMe	H	^X2\^O A- NH /	H	yzz
OMe	H	©O	H	yzz
OMe	H	Qx N=/	H	yzz
OMe	H	A NyZ HO	H

408

OMe	H	x^s Π φ—nh₂ ^N'N	H
OMe	H	y	H
OMe	H	X^x^-S H φ—Me ^N'N	H	‘“O
OMe	H	^X2. S y/> ^N'N	H
OMe	H	^X*^S H > ^NA nh₂	H
OMe	H	^X2\_-S Π > ^N/ OH	H	χ·~^)
OMe	H	___5 H >	H	yy
OMe	H	^X2x_S T >	H
OMe	H	^X*x_O H > ^NA nh₂	H
OMe	H	^Χ2χ^Ο Y;_N ^NA OH	H	χ*~Ώ
OMe	H	^ΧΎ% N-^	H
OMe	H	^X2\^-O H >	H
OMe	H	^X2\^O Í />-^NH2 'N	H	md
OMe	H	Xíx^O y /y°h ^N'N	H
OMe	H	^Χ2\^Ο h _z>-mg ^N'N	H

409

VA to

OMe	H	Ύ'> ^N'N	H
OMe	H	X, H ^Χ2\_.Ν Π nh₂ ^NN	H
OMe	H	X />-°H ^N'N	H
OMe	H	y H ^Χ2\^Ν II λ— Me	H
OMe	H	^X2\^N Y'> ^NN	H
OMe	H	^X2\^S NH₂	H
OMe	H	^X2\_S OH	H	χχ^Ο
OMe	H	^X2x_S T>	H
OMe	H	^X2\ _S V·	H	‘‘x-^O
OMe	H	x, H ^X2\U Y>	H
OMe	H	X H ^A2\,N OH	H	'‘x-O
OMe	H	xí H *2\,N NH₂	H	-o
OMe	H	^X2\^N X >~^NH2 N^o	H
OMe	H	^X2\,N n v°h N<	H

410

TA

Q>

OMe	H	^X2\^N II Vm.	H	^AIA
OMe	H	^X2\_N	H
OMe	H	^X’yM Tl Α—nh₂ ^Ν'8^	H
OMe	H	^X2\^-N H A—OH ^N'S^	H
OMe	H	^X2\_-N Tl A—Μθ ^N7	H	*óA
OMe	H	^X2\^N T \> N-s	H
OMe	H	^X2\^N X ^X>—nh₂ ^•8	H	^AIA
OMe	H	^Χ2χ^Ν X >-OH s	H	^AIA
OMe	H	^X2\^-N X>-_Me	H	^-AA
OMe	H	^X2^-N X»	H	*^A
OMe	H	^X2x_S X />-OH	H	-O
OMe	H	X_2x 1V~H, N^g	H
OMe	H	^X2x Ύ5-ΟΗ N-_S	H	^•AA
OMe	H	^X2x ΎΥ«. N-/	H	^AA
OMe	H	Χ_2χ_ ιτΛ N^g	H	*<AA
OMe	H	^X2x^\ X T-NHj ^NO	H	¹¹⁴ AA

411 to

OMe	H	^N'O	H
OMe	H	^X!YV· ^N'O	H	ΆΦ
OMe	H	x₂ ~	H
OMe	H	a· Ά	H	ΆΙΖ
OMe	H	A	H
OMe	H	A	H
OMe	H	Â ^NrS	H	ΆΖΦ
OMe	H	A ú	H	ΆΖ)
OMe	H	A M	H
OMe	H	Â ^NrS N^N	H	AZ)

k

412

ΑΠΟ φ

OMe	H	A ⁿ/« U ji N	H
OMe	H	A ·<) OH	H
OMe	H	A	H
OMe	H	A A,.	H
OMe	H	X o	H
OMe	H	X o o o	H
OMe	H	o o θ X	H
OMe	H	A COOH	H

413

OMe	H	A Αώ	H	^0^
OMe	H	A ΝγΝ nh₂	H
OMe	H	A ΝγΝ OH	H	*0φ
OMe	H	A	H
OMe	H	A	H	*0X
OMe	H	^x0 ΝγΜ nh₂	H
OMe	H	hA z-z	H	0ΙΦ
OMe	H	H 7	H
OMe	H	ç; nh₂	H	0ΙΦ
OMe	H	^NH	H	^0^

414

OMe	H		H	AA
OMe	H	‘Ç OH	H	^Al·
OMe	H	‘p OMe	H	AA
OMe	H	Λ nh₂	H	AA
OMe	H	ύ ^NH	H	¹⁽⁴ A)
OMe	H	/A	H	Al·
OMe	H	OH	H	¹⁽⁴ Al·
OMe	H	.A	H	Al·
OMe	H	-77 HO^N^	H	AA
OMe	H	A	H	AA
OMe	H	/ MeHN N	H	AA

415 to

	OMe	H	Λ Me₂N N	H	YY
	OMe	H	Y	H	YZ)

Os inibidores na Tabela 4a puderam ser preparados usando procedimentos análogos, os quais foram demonstrados para preparar os exemplos na Tabela 4.

TABELA 4a

Outros Inibidores

Entrada de	R2	R3	R4	R9		A
Tabela
1	H	H	A N=/	h₃	*4-	<
2	H	H	A ^N \ C(O)N)CH₃)₂	H		<
3	H	H		H	X4-	<

416

4	H	H	ò S=< nh₂	H	X4-
5	H	H	A ^s=A N(CH₃)₂	H	X4-
6	H	H	A ^s~^ C(O)NH₂	H	^X4^—	-0
7	H	H	CHjHN-./ o	H	X4—
8	H	H	X Anh Vn MeHN-X Λ	H	^X4~“
9	H	H	X₂ Anh Vii ' H₂nV 0	H	*4“	0

Os compostos da Tabela 6 abaixo foram todos verificados ser muito potentes no ensaio descrito acima, usando a % de inibição como um critério. Na Tabela 6, X₂, X₄etc. indicam o ponto de ligação. A grande maioria dos compostos exibiu mais do que 98% de inibição em uma concentração de 10 uM. O dado à 10 μΜ foi calculado na seguinte maneira:

Método para extrapolar a % de inibição à 10 μΜ

Os compostos da Tabela 6 abaixo foram todos verificados ser muito potentes no ensaio descrito acima, usando a % de inibição como um critério. Na Tabela 5, X₂, X₄

417

Vó

Φ etc. indicam o ponto de ligação. A grande maioria dos compostos exibiu mais do que 98% de inibição em uma concentração de 10 uM. O dado à 10 μΜ foi calculado na seguinte maneira:

Método para extrapolar a % de inibição à 10 μΜ

O dado na Tabela 6 foi obtido usando os procedimentos gerais acima e pelos métodos que se seguem. O dado não é descrito para todos os compostos, visto que o dado para todos os compostos é descrito pelo método alternativo na Tabela 2. A porcentagem de inibição para cada composto foi calculada por quantificação do nível de expressão da luciferase em células infectadas na presença de composto como uma porcentagem daquela observada para as células infectadas na ausência de composto e subtração de um tal valor determinado de 100. Para os compostos testados em concentrações menores do que 10 μΜ, a porcentagem de inibição à 10 μΜ foi determinada por extrapolação usando a representação de adaptação de curva XLfit do software de planilha Excel da Microsoft. As curvas foram obtidas a partir de 10 pontos de dados (% de inibição determinada em 10 concentrações de composto) por utilização de um modelo logístico de quatro parâmetros (modelo XLfit 205: y = A + ( (B-A) / (1+ ( (C/x)^D) ) ) , onde A = y mínimo, B = y máximo, C = logEC₅₀, D = fator de inclinação, e x e y sã valores de dados conhecidos. As extrapolações foram efetuadas com os parâmetros A e B desbloqueados.

Assim, os compostos desta invenção são todos inibidores antivirais potentes com base neste ensaio.

418 te

TABELA 6

Exemplo 1

Intermediário 8

N° do Composto	% de inibição média à 10 μΜ

Intermediário 8	85%
Exemplo 1	56%

Os compostos da presente invenção podem ser administrados de forma oral, parenteral (incluindo as injeções subcutâneas, as técnicas de injeções intravenosas, intramusculares, intra-esternais ou de infusão), por spray para inalação, ou de forma retal, em formulações de unidades de dosagem contendo carreadores, adjuvantes e veículos convencionais, não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.

Assim, de acordo com a presente invenção, é

419 fe adicionalmente proporcionado um método de tratamento e uma composição farmacêutica para o tratamento de infecções virais, tais como a infecção por HIV e a AIDS. O tratamento envolve administrar a um paciente, estando necessitado de tal tratamento, uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmacêutico e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção.

A composição farmacêutica pode estar na forma de suspensões ou comprimidos oralmente administráveis; sprays nasais, preparações injetáveis estéreis, por exemplo, como suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis, estéreis, ou supositórios.

Quando administradas oralmente como uma suspensão, estas composições são preparadas de acordo com práticas bastante conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem conter celulose microcristalina para conferir massa, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente suspensor, metilcelulose como um espessante, e agentes edulcorantes/flavolizantes conhecidos na técnica. Como comprimidos de liberação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes conhecidos na técnica.

As soluções ou as suspensões injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida, usando diluentes ou solventes não-tóxicos, parenteralmente aceitáveis, adequados, tais como o manitol, o 1,3420 butanodiol, a água, a solução de Ringer ou a solução isotônica de cloreto de sódio, ou agentes dispersantes ou molhantes e suspensões adequados, tais como os óleos fixos, suaves, estéreis, incluindo os mono- ou os diglicerídeos sintéticos, e os ácidos graxos, incluindo o ácido oléico.

Os compostos desta invenção podem ser administrados oralmente aos seres humanos, em uma faixa de dosagem de 1 a 100 mg/kg de peso do corpo, em doses divididas. Uma faixa de dosagem preferida é 1 a 10 mg/kg de peso do corpo, oralmente, em doses divididas. Uma outra faixa de dosagem preferida é 1 a 20 mg/kg de peso do corpo, oralmente, em doses divididas. Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a duração da ação daquele composto, a idade, o peso do corpo, a saúde geral, o sexo, a dieta, o modo e o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de drogas, a gravidade da condição particular, e o hospedeiro sendo submetido à terapia.

O Esquema 41a representa uma metodologia para converter um ácido carboxílico em uma alquinil cetona. Os intermediários de alquinil cetona podem então ser convertidos em pirazóis ou isoxazóis na reação com as hidrazinas ou as hidroxil aminas, respectivamente.

1/12

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto CARACTERIZADO por ter a Fórmula I, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis,

0\ O em que

R10R11

R9N | „R12

R16

R13

R15 R14

A é arila como sendo fenila; heteroarila como sendo piridinila e furanila opcionalmente substituída por

10 halogênio; alcóxi Ci-6, m é 2

R⁹ é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e alquila Ci-6,

R¹⁰ a R¹⁶ é hidrogênio;

15 Q é selecionado a partir do grupo que consiste em:

B

D

R¹, R³ e R⁵ são independentemente hidrogênio;

R² na fórmula A é hidrogênio;

R² na fórmula B é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e XR⁵⁷, onde X é O e R⁵⁷ é alquila
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Ci-C₆;

R² na fórmula C é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi, halogênio e XR⁵⁷, onde X é 0 e R⁵⁷ é alquila Ci~C₆; R² na fórmula D é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; R⁴ na fórmula A é:

ο
3/12
4/12
5/12
6/12
7/12

Χ₂ ζι ζ

χ₂ χ₂

ΟΗ νη₂

Μθ

COOH ,

COOH

HOOC
8/12 *2

R⁴ na fórmula D é !A

N'ⁿ (—X₂) , presente nas estruturas R4, ligação; e sendo que o grupo representa um ponto de

R⁶ não existe.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis CARACTERIZADO pelo fato de que Q é:

5 ou em que R² é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e XR⁵⁷ onde X é 0 e R⁵⁷ é alquila Ci-Cg;
9/12 b!

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, CARACTERIZADO pelo fato de que:

R⁹ é independentemente hidrogênio ou metila, e

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ e R¹⁶ são hidrogênio;

Q é:

e então R² é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e metóxi; ou

b) e R² e R³ são hidrogênio;

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, CARACTERIZADO pelo fato de que Q é:

A é Fenila,

2-piridila, ou 3-piridila;

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5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis,

CARACTERIZADO pelo fato de que Q é:

R² é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e metóxi.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, CARACTERIZADO pelo fato de que Q é:

R² é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metóxi. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R² é flúor. 8 . Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R² é metóxi • 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que A é fenila ou heteroarila; onde a heteroarila é piridinila ou furanila; onde a fenila ou ] heteroarila é independente e opcionalmente substituída com halogênio iguais ou

diferentes;

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Q é:

a)

R² é selecionado do grupo hidrogênio, halogênio e metóxi; ou consistindo em

b)

R² e R³ são hidrogênio.

10 . Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R² é H, Cl, F, ou metóxi. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R² é metóxi ou flúor. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R² é metóxi. 13. Composto, de ! acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que:

R² é metóxi, hidrogênio, cloro, ou flúor; e

R⁴ é oxadiazol. 14 • Formulação farmacêutica compreender uma quantidade efetiva antivi de Fórmula I , incluindo os seus sais aceitáveis, conforme definido em

aceitável.

reivindicações 1-13, quaisquer das um veiculo farmaceuticamente
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15. Uso de um composto de Fórmula I, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme definido em quaisquer das reivindicações 1-13, CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento para tratar mamíferos

5 infectados com um vírus.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato do vírus ser o HIV.