PT1363668E

PT1363668E - Combinaçoes de sequestrante(s) de ácidos biliares e inibidor(es) de absorção de esterol e tratamento de indicações vasculares

Info

Publication number: PT1363668E
Application number: PT02707556T
Authority: PT
Inventors: Harry R Davis; Teddy Kosoglou
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2007-11-07
Also published as: DE60221798T2; EP1785144A3; ATE369851T1; WO2002058733A9; AU2002241956A1; DE60221798D1; DK1363668T3; CA2434033A1; SI1363668T1; TW200744638A; WO2002058733A2; EP1785144A2; US20030053981A1; ES2287250T3; WO2002058733A3; CY1106915T1; JP2004521894A; MXPA03006631A; WO2002058733B1; AR035739A1

Description

ΡΕ1363668 1 DESCRIÇÃO "COMBINAÇÕES DE SEQUESTRANTE(S) DE ÁCIDOS BILIARES E INIBIDOR(ES) DE ABSORÇÃO DE ESTEROL E TRATAMENTO DE INDICADORES VASCULARES"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com composições e combinações terapêuticas compreendendo sequestrantes de ácidos biliares e inibidores de absorção de esterol de fórmula (II) for tratar estados hiperlipidémicos associados a aterosclerose, hipercolesterolemia e outros estados vasculares em mamíferos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A doença cardíaca de coronária aterosclerótica (CHD) representa a principal causa de morte e de morbidade vascular no mundo ocidental. Os factores de risco para a doença cardíaca de coronária aterosclerótica incluem hipertensão, diabetes mellitus, antecedentes familiares, sexo masculino, fumo de cigarros e colesterol no soro. Um nível de colesterol total em excesso de 225-250 mg/dl está associado a uma significativa elevação de risco de CHD.

Os ésteres colesterílicos são um componente principal de lesões ateroscleróticas e a principal forma de 2 ΡΕ1363668 armazenamento de colesterol nas células das paredes arteriais. A formação de ésteres colesterílicos é também um passo chave na absorção intestinal de colesterol dietético. Assim, a inibição de formação de éster colesterilico e redução de colesterol no soro pode inibir a progressão de formação de lesão aterosclerótica, diminuir a acumulação de ésteres colesterílicos na parede arterial, e bloquear a absorção intestinal de colesterol dietético. A regulação de homeostase de colesterol no corpo inteiro em mamíferos e animais envolve a regulação de colesterol dietético e a modulação de biossíntese de colesterol, biossíntese de ácido biliar e o catabolismo das lipoproteínas do plasma contendo colesterol. 0 fígado é o principal órgão responsável pela biossíntese de colesterol e pelo catabolismo e, por esta razão, é um determinante primário dos níveis de colesterol no plasma. 0 fígado é o local de síntese e secreção de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) que são subsequentemente metabolizadas em lipoproteínas de baixa densidade (LDL) na circulação. As LDL são as lipoproteínas transportadoras de colesterol predominantes no plasma e um aumento na sua concentração está correlacionado com aterosclerose aumentada. Quando a absorção de colesterol intestinal é reduzida, por qualquer meio, menos colesterol é transportado para o fígado. A consequência desta acção é a produção de lipoproteína hepática (VLDL) diminuída e um aumento na depuração hepática de colesterol do plasma, principalmente como LDL. Assim, o efeito líquido de inibir a absorção de colesterol intestinal é uma diminuição nos níveis de colesterol no plasma. 3 ΡΕ1363668

Os sequestrantes de ácidos biliares, tais como a colestiramina e o colestipol, podem baixar o colesterol intra-hepático e promover a síntese de receptores de apo B/E (LDL) que ligam LDL do plasma para reduzir adicionalmente os níveis de colesterol no sangue.

As Patentes US Nos. 5 767 115, 5 624 920, 5 668 990, 5 656 624 e 5 688 787, respectivamente, revelam compostos de azetidinona substituída com hidroxi e compostos de β-lactama substituída úteis para baixar o colesterol e/ou inibir a formação de lesões contendo colesterol em paredes arteriais mamíferas. As Patentes US Nos. 5 846 966 e 5 661 145, respectivamente, revelam compostos de azetidinona substituída com hidroxi ou compostos de β-lactama substituída em combinação com inibidores de CoA redutase HMG para prevenir ou tratar aterosclerose e reduzir os níveis de colesterol no plasma. O pedido de Patente PCT No. WO 00/38725 revela combinações terapêuticas cardiovasculares incluindo um inibidor de transporte de ácido biliar ilíaco ou inibidor proteico de transporte de éster colesterílico em combinação com um derivado de ácido fíbrico, derivado de ácido de nicotínico, inibidor da proteína de transferência de tri-glicéridos microsomais, antagonista de absorção de colesterol, fitosterol, estanol, agente anti-hipertensivo ou sequestrante de ácidos biliares. 4 ΡΕ1363668 A Patente US No. 5 698 52 7 revela derivados de ergostanona substituída com dissacáridos como inibidores de absorção de colesterol, empregues sozinhos ou em combinação com certos outros agentes de diminuição de colesterol, que são úteis no tratamento de hipercolesterolemia e patologias relacionadas.

Apesar dos recentes melhoramentos no tratamento de doença vascular, permanece uma necessidade na técnica de composições e tratamentos melhorados para hiperlipidemia, aterosclerose e outros estados vasculares. WO 9535277 relaciona-se com a utilização de derivados de azetidinona substituída. Nenhuma combinação com sequestrantes de ácidos biliares é mencionada neste documento.

Thompson G.R. et al: "Expert opinion on investi-gational drugs", Vol. 9, No. 11, December 2000 descreve terapias de combinação. A combinação específica de compostos da invenção não é mencionada neste documento. WO 02 081454 A relaciona-se com ácidos alquilcar-boxílicos b-aril-a-oxisubstituídos da fórmula geral (I), seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisómeros, seus polimorfos, seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e composições farmaceuticamente aceitáveis contendo-os. Combinações de um tal composto com vários outros compostos são também brevemente mencionadas. 5 ΡΕ1363668 WO 02 50068 A e WO 02 50060 A descrevem difenil-azetidinonas, um método para a sua produção, medicamentos contendo estes compostos, e sua utilização. Os compostos destes documentos são referidos como sendo adequados para utilização e.g. como fármacos hipolipidémicos. Combinações com vários outros compostos são também brevemente mencionadas . WO 02 50027 A reivindica uma prioridade que antecede a data de prioridade do presente pedido e representa, tanto quanto intitulado na prioridade reivindicada, técnica antecedente sob o Art. 54(3) EPC. Relaciona-se com 1,2 Difenilazetidinonas, um método para as produzir, medicamentos contendo-as, e sua utilização para tratar patologias do metabolismo lipidico. Este documento também menciona resumidamente combinações dos compostos reivindicados aqui com vários outros compostos biologicamente activos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Numa concretização, a presente invenção providencia uma composição como definido na reivindicação 1 e nas reivindicações dela dependentes.

Em adição, são providenciadas combinações terapêuticas como definido na reivindicação 2 e suas reivindicações dependentes. 6 ΡΕ1363668 São também providenciadas composições farmacêuticas para o tratamento ou prevenção de um estado vascular seleccionado de hiperlipidemia, aterosclerose, hipercoles-terolemia, diabetes, obesidade compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz das composições acima ou combinações terapêuticas e um veiculo farmaceuticamente aceitável. São também providenciadas utilizações para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir um estado vascular, seleccionado de hiperlipidemia, aterosclerose, hipercolesterolemia, diabetes, obesidade.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Os sequestrantes de ácidos biliares (resinas de permuta aniónica insolúveis) ligam ácidos biliares no intestino, interrompendo a circulação entero-hepática de ácidos biliares e causando um aumento na excreção fecal de esteróides. A utilização de sequestrantes de ácidos biliares é desejável devido ao seu modo de acção não sistémico. Os sequestrantes de ácidos biliares podem diminuir o colesterol intra-hepático e promover a síntese de recep-tores apo B/E (LDL) que ligam LDL do plasma para reduzir adicionalmente os níveis de colesterol no sangue.

Sequestrantes de ácidos biliares adequados são a colestiramina (um co-polímero de estireno-divinilbenzeno contendo grupos catiónicos de amónio quaternário capaz de ligar ácidos biliares, tal como QUESTRAN® ou QUESTRAN 7 ΡΕ1363668 LIGHT® que estão disponíveis a partir de Bristol-Miers Squibb), colestipol (um co-polímero de dietilenotriamina e l-cloro-2,3-epoxipropano, tal como comprimidos de COLESTID® que estão disponíveis a partir de Farmacia), cloridrato de colesevelam (tais como WelCholO Comprimidos (cloridrato de poli(alilamina) reticulado com epiclorohidrina e alquilado com 1-bromodecano e brometo de (6-bromohexil)-trimetil-amónio) que estão disponíveis a partir de Sankio), e suas misturas. 0(s) sequestrante(s) de ácidos biliares como definido acima são administrados numa quantidade terapeu-ticamente eficaz para tratar o estado especificado, por exemplo numa dose diária preferencialmente variando desde 1 a 50 gramas por dia, e mais preferencialmente 2 a 16 gramas por dia, dadas numa dose única ou em 2-4 doses divididas. A dose exacta, no entanto, é determinada pelo clínico assistente e é dependente de tais factores como a potência do composto administrado, a idade, peso, estado e resposta do paciente. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa que a quantidade de um agente terapêutico da composição, tal como o(s) sequestrante (s) de ácidos biliares como definido acima, inibidor de absorção de esterol de fórmula (II) e agentes farmacológicos ou terapêuticos descritos adiante, que irão inferir uma resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou mamífero que está a ser pensada pelo administrador (tal como um inves- ΡΕ1363668 tigador, doutor ou veterinário) que inclui o alivio dos sintomas do estado ou doença sendo tratada e a prevenção, abrandamento ou interrupção da progressão de um ou mais estados, por exemplo estados vasculares, tais como hiper-lipidemia (por exemplo aterosclerose, hipercolesterolemia ou sitosterolemia), diabetes, obesidade.

Como utilizado aqui, "terapia de combinação" ou "combinação terapêutica" significa que a administração de dois ou mais agentes terapêuticos, tais como seques-trante(s) de ácidos biliares e inibidor(es) de absorção de esterol, para prevenir ou tratar um estado, por exemplo um estado vascular, tal como hiperlipidemia (por exemplo aterosclerose, hipercolesterolemia ou sitosterolemia), diabetes, obesidade. Como utilizado aqui, "vascular" compreende cardiovascular, cerebrovascular e suas combinações. Tal administração inclui co-administração destes agentes terapêuticos de um modo substancialmente simultâneo, tal como num comprimido ou cápsula único possuindo uma razão fixa de componentes activos ou em cápsulas separadas, múltiplas, para cada agente terapêutico. Também, tal administração inclui a utilização de cada tipo de agente terapêutico de um modo sequencial. Em qualquer caso, o tratamento utilizando a terapia de combinação irá providenciar efeitos benéficos no tratamento do estado. Uma vantagem potencial da terapia de combinação revelada aqui poderá ser a redução na quantidade requerida de um composto terapêutico individual ou da quantidade total global de compostos terapêuticos que são efectivos no tratamento do 9 ΡΕ1363668 estado. Através da utilização de uma combinação de agentes terapêuticos, podem ser reduzidos os efeitos secundários dos compostos individuais quando comparada com uma monoterapia, a qual pode melhorar a aceitação do paciente. Também, podem ser seleccionados agentes terapêuticos para providenciar uma gama mais vasta de efeitos complementares ou de modos de acção complementares.

Como discutido acima, as composições, composições farmacêuticas e combinações terapêuticas da presente invenção compreendem um ou mais inibidores de absorção de esterol azetidinona substituída de acordo com a fórmula (II) discutida em detalhe adiante. Como utilizado aqui, "inibidor de absorção de esterol" significa um composto capaz de inibir a absorção de um ou mais esteróis, quando administrado numa quantidade terapeuticamente eficaz (inibir a absorção de esterol) a um mamífero.

Os inibidores de absorção de esterol úteis nas composições, combinações terapêuticas e métodos da presente invenção são representados pela Fórmula (II) que irá ser mostrada mais tarde.

Os compostos da invenção possuem pelo menos um átomo de carbono assimétrico e portanto todos os isómeros, incluindo enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros, tautó-meros e racematos dos compostos de Fórmula (II) (quando existem) são contemplados como sendo parte desta invenção. A invenção inclui isómeros d e I em ambas a forma pura e em 10 ΡΕ1363668 mistura, incluindo misturas racémicas. Os isómeros podem ser preparados utilizando técnicas convencionais, quer por reacção de materiais de partida opticamente puros ou opticamente enriquecidos ou por separação dos isómeros de um composto da Fórmula II.

Aqueles peritos na técnica entenderão que para alguns dos compostos da Fórmula II, um isómero irá apresentar maior actividade farmacológica que outros isómeros.

Os compostos da invenção com um grupo amino podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ácidos adequados para a formação de sal são clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanossulfónico e outros minerais e ácidos carboxílicos bem conhecidos daqueles na técnica. O sal é preparado por contacto da forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal. A forma de base livre poderá ser regenerada através de tratamento do sal com uma solução básica aquosa diluída adequada tal como bicarbonato de sódio aquoso diluído. A forma de base livre difere da sua respectiva forma de sal de algum modo em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas o sal é de outro modo equivalente às suas respectivas formas de base livre para os propósitos da invenção. 11 ΡΕ1363668

Certos compostos da invenção são acídicos (e.g., aqueles compostos que possuem um grupo carboxilo) . Estes compostos formam sais farmaceuticamente aceitáveis com bases inorgânicas e orgânicas. Exemplos de tais sais são os sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e prata. Também incluídos estão os sais formados com aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como amoníaco, alquil-aminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina.

Como utilizado aqui, "solvato" significa um complexo molecular ou iónico de moléculas ou iões de solvente com aquelas de soluto (por exemplo, um ou mais compostos de Fórmula II, isómeros dos compostos de Fórmula II. Exemplos de solventes úteis incluem solventes próticos, polares tais como água e/ou álcoois (por exemplo metanol).

Na presente invenção, um inibidor de esterol de Fórmula (II) (ezetimibe) útil nas composições, combinações terapêuticas e métodos da presente invenção é representado pela Fórmula (II) adiante:

12 ΡΕ1363668 ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fórmula (II) .

Os compostos de Fórmula II podem ser preparados por uma variedade de métodos bem conhecidos daqueles peritos na técnica, por exemplo tais como são revelados nas Patentes US Nos. 5 631 365, 5 767 115, 5 846 966, 6 207 822 e no Pedido de Patente Provisório US No. 60/279 288 apresentado a 28 de Março de 2001, e no Pedido de Patente PCT WO 93/02048, e no Exemplo adiante. Por exemplo, os compostos adequados de Fórmula II podem ser preparados por um método compreendendo os passos de: (a) tratar com uma base forte uma lactona da Fórmula A ou B:

A Af*> b em que R' e R2' são R e R2, respectivamente, ou são grupos hidroxi adequadamente protegidos; Ar10 é Ar1, um arilo substituído por hidroxi adequadamente protegido ou um arilo substituído por amino adequadamente protegido; e as restantes variáveis são como definido acima para a Fórmula I, na condição de que na lactona de fórmula B, quando n e r são cada um zero, p é 1-4; 13 ΡΕ1363668 (b) reagindo o produto do passo (a) com uma imina da fórmula

H

Vo em que Ar20 é Ar2, um arilo substituído por hidroxi adequadamente protegido ou um arilo substituído por q Ω q amino adequadamente protegido; e Ar e Ar , um arilo substituído por hidroxi adequadamente protegido ou um arilo substituído por amino adequadamente protegido; c) temperar a reacção com um ácido; d) opcionalmente remover os grupos protectores de R', R ', Ar , Ar e Ar , quando presentes; e e) opcionalmente funcionalizar com substituintes hidroxi ou amino em R, R2, Ar1, Ar2 e Ar3.

Utilizando as lactonas exibidas acima, os compostos de Fórmula IA e IB são obtidos como se segue:

em que as variáveis são como definido acima; e 14 ΡΕ1363668

em que as variáveis são como definido acima. A dose diária do inibidor de absorção de esterol de fórmula (II) varia preferencialmente desde 0,1 a 1000 mg por dia, e mais preferencialmente desde 0,25 a 50 mg/dia, dada numa dose única ou em 2-4 doses divididas. A dose exacta, no entanto, é determinada pelo clinico assistente e é dependente da potência do composto administrado, da idade, peso, estado e resposta do paciente.

Para administração de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos acima, os pesos indicados acima referem-se ao peso do equivalente ácido ou do equivalente base do composto terapêutico derivado do sal.

Numa concretização, as composições ou combinações terapêuticas podem compreender adicionalmente um ou mais agentes farmacológicos ou terapêuticos ou fármacos tais como inibidores da biossíntese do colesterol e/ou agentes de redução de lípidos discutidos adiante.

Noutra concretização, a composição pode compre- 15 ΡΕ1363668 ender adicionalmente um ou mais inibidores da biossintese de colesterol co-administrados com ou em combinação com o(s) sequestrante(s) de ácidos biliares e inibidor(es) de absorção de esterol discutidos acima.

Exemplos de inibidores da biossintese de colesterol para utilizar nas composições, combinações terapêuticas e métodos da presente invenção incluem inibidores competitivos de CoA redutase HMG, o passo limitante da velocidade na biossintese do colesterol, inibidores de sintase de esqualeno, inibidores de epoxidase de esqualeno e suas misturas. Exemplos de inibidores de CoA redutase HMG adequados incluem estatinas tais como lovastatina (por exemplo MEVACOR® que está disponível a partir da Merck & Co.), pravastatina (por exemplo PRAVACHOL® que está disponível a partir da Bristol-Meyers Squibb), fluvasta-tina, simvastatina (por exemplo ZOCORO que está disponível a partir da Merck &Co.), atorvastatina, cerivastatina, CI-981 e pitavastatina (tal como NK-104 de Negma Kowa of Japan); inibidores de CoA sintetase HMG, por exemplo L-659,699 (ácido (E,E)-11-[3'R-(hidroxi-metil)-4'-oxo-2' R-oxetanil]-3,5,7R-trimetil-2,4-undecadienóico); inibidores da síntese de esqualeno, por exemplo esqualestatina 1; e inibidores de epoxidase de esqualeno, por exemplo, NB-598 (cloridrato de (E)-N-etil-N-(6,6-dimetil)-2-hepten-4-inil)-3-[ (3,3'-bitiofen-5-il)metoxi]benzeno-metanamina) e outros inibidores da biossintese de esterol tais como DMP-565. Inibidores de CoA redutase HMG preferidos incluem lovastatina, pravastatina e simvastatina. 0 inibidor de CoA redutase HMG principalmente preferido é a simvastatina. 16 ΡΕ1363668

Geralmente, uma dosagem diária total de inibidor da biossintese de colesterol de fórmula (II) pode variar desde 0,1 até 160 mg por dia, e preferencialmente 0,2 até 80 mg/dia em doses únicas ou 2-3 divididas.

Noutra concretização preferida, a composição compreende o composto de Fórmula (II) em combinação com um ou mais sequestrantes de ácidos biliares e um ou mais inibi-dores de biossintese de colesterol. Nesta concretização, o sequestrante de ácidos biliares é preferencialmente selec-cionado a partir de colestiramina e/ou colestipol. Preferencialmente o inibidor de biossintese de colesterol compreende um ou mais inibidores de CoA redutase HMG, tais como, por exemplo, lovastatina, pravastatina e/ou simvas-tatina. Mais preferencialmente, a composição ou tratamento compreende o composto de Fórmula (II) em combinação com simvastatina e colestiramina ou colestipol.

Também útil para a presente invenção são composições ou combinações terapêuticas que podem compreender adicionalmente pelo menos um (um ou mais) activador(es) para receptores de peroxissoma activados com proliferador (PPAR). Os activadores actuam como agonistas para os receptores de peroxissoma activados com proliferador. Foram identificados três subtipos de PPAR, e estes são designados como receptor de peroxissoma activado com proliferador alfa (PPARa), receptor de peroxissoma activado com proliferador gamma (PPARy) e receptor de peroxissoma activado com proli- 17 ΡΕ1363668 ferador delta (PPARô). Deverá ser notado que o PPARô é também referido na literatura como PPARP e como NUC1, e cada um destes nomes refere-se ao mesmo receptor. O PPARa regula o metabolismo dos lipidos. 0 PPARa é activado por fibratos e por um número de ácidos gordos de cadeia média e longa, e está envolvido na estimulação da oxidação β de ácidos gordos, . Os subtipos de receptor de PPARy estão envolvidos na activação do programa de diferenciação de adipócito e não estão envolvidos na estimulação de proliferação de peroxissoma no fígado. 0 PPARÔ foi identificado como sendo útil no aumento de níveis de lipoproteína de elevada densidade (HDL) em seres humanos. Ver, e.g., WO 97/28149.

Os compostos activadores de PPARa são úteis para, entre outras coisas, baixar os triglicéridos, baixar moderadamente os níveis de LDL e aumentar os níveis de HDL. Exemplos úteis de activadores de PPARa incluem fibratos.

Exemplos de derivados de ácido fíbrico adequados ("fibratos") incluem clofibrato (tais como 2-(p-cloro-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo, por exemplo Cápsulas de ATROMID-S® as quais estão comercialmente disponíveis a partir de Wyeth-Ayerst); gemfibrozil (tal como ácido 5-(2, 5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanóico, por exemplo comprimidos de LOPI DO os quais estão comercialmente disponíveis a partir de Parke Davis); ciprofibrato (Registo C.A.S. No. 52214-84-3, ver a Patente US No. 3 948 973); 18 ΡΕ1363668 bezafibrato (Registo C.A.S. No. 41859-67-0, ver a Patente US No. 3 781 328); clinofibrato (Registo C.A.S. No. 30299-08-2, ver a Patente US No. 3 716 583); binifibrato (Registo C.A.S. No. 69047-39-8, ver BE 884722); lifibrol (Registo C.A.S. No. 96609-16-4); fenofibrato (tal como fenofibrato micronizado TRICOR® (éster 1-metiletílico do ácido 2-[4-(4-clorobenzoil) fenoxi]-2-metil-propanóico) o qual está comercialmente disponível a partir de Abbott Laboratories ou fenofibrato micronizado LIPANTHIL® o qual está comercialmente disponível a partir do Labortoire Founier, France) e suas misturas. Estes compostos podem ser utilizados numa variedade de formas, incluindo a forma de ácido, forma de sal, racematos, enantiómeros, zwiteriões e tautómeros.

Outros exemplos de activadores de PPARa úteis para a prática da presente invenção incluem compostos fluorofenilo adequados como revelado na Patente US No. 6 028 109 certos compostos fenilpropiónicos substituídos como revelado em WO 00/75103 e compostos activadores de PPARa como revelado em WO 98/43081.

Exemplos de activadores de PPARy adequados incluem derivados de glitazonas ou tiazolidinodionas, tais como, troglitazona (tal como troglitazona REZULIN® (—5—[[4— [3,4-di-hidro-6-hidroxi-2, 5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoxi]feniljmetil]-2,4-tiazolidinodiona) comercialmente disponível a partir de Parke-Davis); rosiglitazona (tais como maleato de rosiglitazona AVANDIA® ((Z)-2- 19 ΡΕ1363668 butenodioato de -5-[[4[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fe-nil]metil]-2,4-tiazolidinodiona) (1:1) comercialmente disponível a partir de SmithKline Beecham) e pioglitazona (tal como cloridrato de pioglitazona ACTOS™ (monocloridrato de 5[[4—[2 — (5-etil-2-piridinil)etoxilfenil)metil] -2;4-]tiazoli-dinodiona) comercialmente disponível a partir de Takeda Pharmaceuticals). Outras tiazolidinodionas úteis incluem ciglitazona, englitazona, darglitazona e BRL 49653 como revelado em WO 98/05331 compostos activadores de PPARy revelados em WO 00/76488; e compostos activadores de PPARy revelados na Patente US No. 5 994 554.

Outros compostos activadores de PPARy úteis incluem certos acetilfenois como revelado na Patente US No. 5 859 051 certos compostos fenilquinolina como revelado em WO 99/20275; compostos arilo como revelado pela patente mundial WO 99/38845; certos compostos fenilo 1,4-dissubs-tituídos como revelado em WO 00/63161; certos compostos arilo como revelado em WO 01/00579; compostos ácido benzóico como revelado em WO 01/12612 e WO 01/12187; e compostos ácido 4-hidroxifenilalcónico substituído como revelado em WO 97/31907.

Os compostos PPARô são úteis para, entre outras coisas; baixar os níveis de triglicéridos ou aumentar os níveis de HDL. Exemplos de activadores de PPARô incluem derivados de tiazole e oxazole adequados, tais como Registo C.A.S. No. 317318-32-4, como revelado em WO 01/00603; certos ácidos fluoro, cloro ou tio-fenoxi fenilacético como 20 ΡΕ1363668 revelado em WO 97/28149; análogos de ácidos gordos não oxidáveis na posição β adequados como revelado na Patente US No. 5,093,365 e compostos PPARô como revelado em WO 99/04815.

Além disso, os compostos que têm funcionalidade múltipla para activar várias combinações de PPARa, PPARy e PPARÔ são também úteis para a prática da presente invenção. Exemplos incluem certos compostos arilo substituídos como revelado na Patente US No. 6,248,781; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451; e WO 00/63153, são descritos como sendo compostos activadores de PPARa e/ou PPARy úteis . Outros exemplos de compostos activadores de PPARa e/ou PPARy úteis incluem compostos activadores como revelado em WO 97/25042; compostos activadores como revelado em WO 00/63190; compostos activadores como revelado em WO 01/21181; compostos biaril-oxa(tia)zole como revelado em WO 01/16120; compostos como revelado em WO 00/63196 e WO 00/63209; compostos 5-aril-2, 4-tiazolidinodionas substituídos como revelado na Patente US No. 6 008 237; compostos ariltiazolidinodiona e ariloxazolidinodiona como revelado em WO 00/78312 e WO 00/78313G; compostos GW2331 ou (2-(4-[difluorofenil]-lheptilureido) etil]fenoxi)-2-metilbutírico como revelado em WO 98/05331; compostos arilo como revelado na Patente US No. 6 166 049; compostos oxazole como revelado em WO 01/17994; e compostos ditiolano como revelado em WO 01/25225 e WO 01/25226. 21 ΡΕ1363668

Outros compostos activadores de PPAR úteis incluem compostos benziltiazolidina-2,4-diona substituída como revelado em WO 01/14349, WO 01/14350 e WO/01/04351;

compostos mercaptocarboxílicos como revelado em WO 00/50392; compostos ascofuranona como revelado em WO 00/53563; compostos carboxílicos como revelado em WO 99/46232; compostos como revelado em WO 99/12534; compostos de benzeno como revelado em WO 99/15520; compostos o-anisamida como revelado em WO 01/21578; e compostos activadores de PPAR como revelado em WO 01/40192.

Os activador(es) de receptor(es) de peroxissoma activados com proliferador são administrados numa quantidade terapeuticamente eficaz para tratar o estado especificado, por exemplo numa dose diária preferencialmente variando desde 50 até 3000 mg por dia, e mais preferencialmente de 50 a 2000 mg por dia, dada numa dose única ou em 2-4 doses divididas. A dose exacta, no entanto, é determinada pelo clinico assistente e é dependente de tais factores como a potência do composto administrado, a idade, peso, estado e resposta do paciente.

Numa concretização alternativa, as composições da presente invenção podem adicionalmente compreender um ou mais inibidores do transporte de ácido biliar ilíaco ("IBAT") (ou inibidores do transporte de ácido biliar co-dependente de sódio apical ("ASBT")) co-administrado com ou em combinação com o(s) sequestrante(s) de ácidos biliares e inibidor de absorção de esterol de fórmula (II) discutidos 22 ΡΕ1363668 acima. Os inibidores IBAT podem inibir o transporte de ácido biliar para reduzir os níveis de colesterol LDL. Exemplos de inibidores IBAT adequados incluem benzotiepinas tais como compostos terapêuticos compreendendo uma estrutura de 1,1-dioxido de 2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzotiepina tais como são revelados no Pedido de Patente PCT WO 00/38727.

Geralmente, uma dosagem diária total de inibi-dor(es) IBAT pode variar desde 0,01 até 1000 mg/dia, e preferencialmente de 0,1 a 50 mg/dia numa dose única ou em 2-4 doses divididas.

Noutra concretização alternativa, as composições da presente invenção podem compreender adicionalmente ácido nicotínico (niacina) e/ou seus derivados co-administrados com ou em combinação com o(s) sequestrante (s) de ácidos biliares e o inibidor de absorção de esterol de fórmula (II) discutidos acima.

Como utilizado aqui, "derivado de ácido nicotínico" significa um composto compreendendo uma estrutura piridina-3-carboxilato ou uma estrutura pirazina-2-carboxilato, incluindo formas ácidas, sais, ésteres, zwiteriões e tautómeros, quando disponíveis. Exemplos de derivados de ácido nicotínico incluem niceritrol, nicofuranose e acipimox (4-óxido de ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico). O ácido nicotínico e seus derivados inibem a produção hepática de VLDL e seus metabolitos LDL e 23 ΡΕ1363668 aumenta os níveis de HDL e apo A-l. Um exemplo de um produto ácido nicotínico adequado é NIASPAN® (comprimidos de libertação prolongada de niacina) que estão disponíveis a partir de Kos.

Geralmente, uma dosagem diária total de ácido nicotínico ou um seu derivado pode variar desde 500 até 10 000 mg/dia, preferencialmente de 1000 a 8000 mg/dia, e mais preferencialmente de 3000 a 6000 mg/dia numa dose única ou em doses divididas.

Noutra concretização alternativa, as composições da presente invenção podem compreender adicionalmente um ou mais Inibidores de AcilCoA:Colesterol O-aciltransferase ("ACAT"), que podem reduzir os níveis de LDL e HDL, co-administrados com ou em combinação com o(s) sequestrante(s) de ácidos biliares e o inibidor de absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima. ACAT é uma enzima responsável por esterificar o excesso de colesterol intracelular e poderá reduzir a síntese de VLDL, que é um produto da esterificação de colesterol, e a sobreprodução de lipoproteínas contendo apo B-100.

Exemplos de inibidores ACAT úteis incluem ava-simibe (éster 2,6-bis(1-metiletil)fenílico do ácido [[2,4,β-tris(1-metiletil)fenil]acetil]sulfâmico, primeiramente conhecido como Cl-1011), hl-004, lecimibida (Du P-128) e CL-277082 (N-(2,4- d ifluorofenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]metil]-N-heptilurea). Ver P. Chang et 24 ΡΕ1363668 al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul;60(l); 55-93.

Geralmente, uma dosagem diária total de inibidor(es) ACAT pode variar desde 0,1 até 1000 mg/dia numa dose única ou em 2-4 doses divididas.

Noutra concretização alternativa, as composições da presente invenção podem compreender adicionalmente um ou mais Inibidores de Proteína de Transferência de Éster Colesterílico ("CETP") co-administrado com ou em combinação com o(s) sequestrante(s) de ácidos biliares e os inibidores de absorção de esterol de fórmula (II) discutidos acima. O CETP é responsável pela permuta ou transferência de éster colesterílico transportando HDL e triglicéridos em VLDL.

Exemplos de inibidores CETP adequados são revelados no Pedido de Patente PCT No. WO 00/38721 e na Patente US No. 6 147 090. Os inibidores de hidrolase de éster colesterílico pancreático (pCEH) tais como WAY-121898 podem também ser co-administrados com ou em combinação com o(s) sequestrante(s) de ácidos biliares e o inibidor de absorção de esterol de fórmula (II) discutidos acima.

Geralmente, uma dosagem diária total de inibidor (es) CETP pode variar desde cerca de 0,01 até cerca de 1000 mg/dia, e preferencialmente cerca de 0,5 até cerca de 20 mg/kg de peso corporal/dia numa dose única ou em doses divididas. 25 ΡΕ1363668

Noutra concretização alternativa, as composições da presente invenção podem adicionalmente compreender probucol ou seus derivados (tais como AGI-1067 e outros derivados revelados nas Patentes US Nos. 6 121 319 e 6 147 250), que pode reduzir os níveis de LDL e HDL, co-adminis-trado com ou em combinação com o(s) sequestrante(s) de ácidos biliares e o inibidor de absorção de esterol de fórmula (II) discutidos acima.

Geralmente, uma dosagem diária total de probucol ou seus derivados pode variar desde 10 até 2000 mg/dia, e preferencialmente de 500 a 1500 mg/dia numa dose única ou em 2-4 doses divididas.

Noutra concretização alternativa, as composições da presente invenção podem adicionalmente compreender activadores de receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL), co-administrada com ou em combinação com o(s) sequestrante(s) de ácidos biliares e o inibidor de absorção de esterol de fórmula (II) discutidos acima. Exemplos de activadores de receptores de LDL adequados incluem HOE-402, um derivado de imidazolidinil-pirimidina que estimula directamente a actividade do receptor LDL. Ver M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.

Geralmente, uma dosagem diária total de activa- 26 ΡΕ1363668 dor(es) de receptor LDL pode variar desde 1000 mg/dia numa dose única ou em 2-4 doses divididas.

Noutra concretização alternativa, as composições da presente invenção podem adicionalmente compreender óleo de peixe, o qual contém ácidos gordos Omega 3 (3-PUFA), que pode reduzir os níveis de VLDL e triglicéridos, co-administrados com ou em combinação com o(s) sequestrante(s) de ácidos biliares e o inibidor de absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima. Geralmente, uma dosagem diária total de óleo de peixe ou de ácidos gordos Omega 3 pode variar desde 1 a 30 gramas por dia numa dose única ou em 2-4 doses divididas.

Noutra concretização alternativa, as composições da presente invenção podem adicionalmente compreender fibras naturais solúveis em água, tais como psílio, guar, aveia e pectina, que podem reduzir os níveis de colesterol, co-administradas com ou em combinação com o(s) sequestrante (s) de ácidos biliares e o inibidor de absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima. Geralmente, uma dosagem diária total de fibras naturais solúveis em água pode variar desde 0,1 até 10 gramas por dia numa dose única ou em 2-4 doses divididas.

Noutra concretização alternativa, as composições da presente invenção podem adicionalmente compreender esteróis de plantas, estanóis de planta e/ou ésteres de ácidos gordos de estanóis de plantas, tal como o éster de 27 ΡΕ1363668 sitostanol utilizado na margarina BENECOL®, que podem reduzir os niveis de colesterol, co-administrados com ou em combinação com o(s) sequestrante(s) do ácido biliar e o inibidor da absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima. Geralmente, uma dosagem diária total de esteróis de plantas, estanóis de plantas e/ou ésteres de ácidos gordos de estanóis de plantas pode variar desde 0,5 a 20 gramas por dia numa dose única ou 2-4 doses divididas.

Noutra concretização alternativa, as composições da presente invenção podem compreender adicionalmente antioxidantes, tais como probucol, tocoferol, ácido ascór-bico, β-caroteno e selénio, ou vitaminas tais como vitamina B6 ou vitamina Bi2, co-administrados com ou em combinação com o(s) sequestrante(s) do ácido biliar e inibidor(es) da absorção de esterol discutidos acima. Geralmente, uma dosagem diária total de antioxidantes ou vitaminas pode variar desde 0,05 até 10 gramas por dia numa dose única ou 2-4 doses divididas.

Noutra concretização alternativa, as composições da presente invenção podem compreender adicionalmente inibidores de monócito e macrófago tais como ácidos gordos poli-insaturados (PUFA), hormonas da tiróide incluindo análogos de tiroxina tais como CGS-26214 (um composto tiro-xina com um anel fluorado), terapia genética e utilização de proteínas recombinantes tais como apo E recombinante, co-administrada com ou combinação com o(s) sequestrante(s) do ácido biliar e o inibidor de absorção de esterol de 28 ΡΕ1363668 fórmula (II) discutido acima. Geralmente, uma dosagem diária total destes agentes pode variar desde 0,01 até 1000 mg/dia numa dose única ou 2-4 doses divididas.

Também úteis para a presente invenção são as composições que compreendem adicionalmente agentes e composições de substituição hormonal. Agentes e composições hormonais úteis para terapia de substituição hormonal da presente invenção incluem andrógenos, estrógenos, proges-tinas, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados. As combinações destes agentes e composições são também úteis. A dosagem de combinações de andrógeno e estrógeno varia, desejavelmente desde 1 mg até 4 mg de andrógeno e desde 1 mg até 3 mg de estrógeno. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, combinações de andrógeno e estrógeno tais como a combinação de estrógenos esterifiçados (estrono-sulfato de sódio e equilino-sulfato de sódio) e metiltestosterona (17-hidroxi-17-metil-, (17B)-androst-4-en-3-ona) disponíveis a partir da Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, sob a marca comercial Estratest™.

As combinações de estrógenos e estrógeno poderão variar na dosagem desde 0,01 mg até 8 mg, desejavelmente desde 0,3 mg até 3,0 mg. Exemplos de estrógenos úteis e de combinações de estrógeno incluem: (a) a mistura de nove (9) substâncias estro- ΡΕ1363668 29 génicas sintéticas incluindo estrono-sulfato de sódio, equilino-sulfato de sódio, 17a-di-hidroequilino-sulfato de sódio, 17a-estradiol sulfato de sódio, 17β -di-hidroequilino-sulfato de sódio, 17a-di-hidroequilenino-sulfato de sódio, 17p-di-hidroequilenino-sulfato de sódio, equile-nino-sulfato de sódio e 1 7β -estradiol sulfato de sódio; disponível a partir de Duramed Pharma-ceuticals, Inc., Cincinnati, OH, sob a marca comercial Cenestin™: (b) etinil-estradiol (19-nor-17a-pregna-l,3, 5(10)-trien-20-ino-3,17-diol; disponível a partir da Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, sob a marca comercial Estinyl™; (c) combinações de estrógeno esterificado tal como estrono-sulfato de sódio e equilino-sulfato de sódio; disponível a partir da Solvay sob a marca comercial Estratab™ e a partir da Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, sob a marca comercial Menest™; (d) estropipato (estra-1,3,5(10)-trien-17-ona, 3-(sulfoxi)-estrono-sulfato de piperazina); disponível a partir da Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, sob a marca comercial Ogen™ e a partir da Women First Health Care, Inc., San Diego, CA, sob a marca comercial Ortho-Est™; e (e) estrógenos conjugados (17a-di-hidroequilina, 17a-estradiol, e β-di-hidroequilino); disponível a partir da Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Phila- 30 ΡΕ1363668 delphia, PA, sob a marca comercial Premarin™.

As progestinas e os estrógenos podem também ser administrados numa variedade de dosagens, geralmente desde 0,05 até 2,0 mg de progestina e de 0,001 mg até 2 mg de estrógeno, desejavelmente desde 0,1 mg até 1 mg de progestina e 0,01 mg até 0,5 mg de estrógeno. Exemplos de combinações de progestina e estrógeno que poderão variar em dosagem e regímen incluem: (a) a combinação de estradiol (hemi-hidrato de estra-1,3,5(10)-trieno-3,β-diol) e noretindrona (17p-acetoxi-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-ona); que está disponível a partir da Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, sob a marca comercial Activella™; (b) a combinação de levonorgestrel(d(-)-13P-etil-17a-etinil-17p-hidroxigon-4-en-3-ona) e etinil-estradial; disponível a partir de Wyeth-Ayerst sob a marca comercial Alesse, a partir de Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, sob as marcas comerciais Levora e Trivora, Monarch Pharma-ceuticals, sob a marca comercial Nordette™, e a partir da Wyeth-Ayerst sob a marca comercial Triphasil™; (c) a combinação de diacetato de etinodiol (dia- cetato de 19-nor-17a-pregn-4-en-20-ino-3P, 17- diol) e etinil-estradiol; disponível a partir da G.D. Searle & Co., Chicago, IL, sob a marca ΡΕ1363668 31 comercial Demulen™ e a partir da Watson sob a marca comercial Zovia™; (d) a combinação de desogestrel (13-etil-ll-metileno-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-in-17-ol) e etinil-estradiol; disponível a partir da Organon sob as marcas comerciais Desogen™ e Mircett™, e a partir da Ortho-McNeil Phar-ma-ceutical Raritan, NJ, sob a marca comercial Ortho-Cept™; (e) a combinação de noretindrona e etinil-estradiol; disponível a partir da Parke-Davis, Morris Plains, NJ, sob as marcas comerciais Estrostep™ e fernhrt™, a partir da Watson sob as marcas comerciais Microgestin™, Necon™, e Tri-Norinyl™, a partir da Ortho-McNeil sob as marcas comerciais Modicon™ e Ortho-Novum™, e a partir da Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, sob a marca comercial Ovcon™; (f) a combinação de norgestrel ( (±)-13-etil-17-hidroxi-18, 19-dinor-17a-preg-4-en-20-in-3-ona) e etinil-estradiol; disponível a partir da Wyeth-Ayerst sob as marcas comerciais Ovral™ e Lo/Ovral™, e a partir da Watson sob as marcas comerciais Ogestrel™ e Low-Ogestrel™; (g) a combinação de noretindrona, etinil-estradiol, e mestranol (3-metoxi-19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol); disponível a partir da Watson sob as marcas comerciais Brevicon™ e Norinyl™; 32 ΡΕ1363668 (h) a combinação de 17β -estradiol (estra-1,3, 5(10)-triene-3,17β-άίο1) e norgestimato micro-nizado (17a-17-(Acetiloxil)-13-etil-18,19-dinor-pregn-4-en-20-in-3-ona-3-oxima); disponível a partir da Ortho-McNeil sob a marca comercial Ortho-Pref est™; (i) a combinação de norgestimato (18,19-dinor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona, 17-(acetiloxi)-13-etil-, oxima, (17(a)-(+)-) e etinil-estradiol; disponível a partir da Ortho-McNeil sob as marcas comerciais Ortho Cyclen™ e Ortho TriCyclen™; e (j) a combinação de estrógenos conjugados (estro-no-sulfato de sódio e equilino-sulfato de sódio) e acetato de medroxiprogesterona (20-diona, 17-(acetiloxi)-6-metil-, (6(a))-pregn-4-eno-3); disponível a partir da Wyeth-Ayerst sob as marcas comerciais Premphase™ e Prempro™.

Em geral, uma dosagem de progestinas poderá variar desde 0,05 mg até 10 mg ou até 200 mg se for administrada progesterona micronizada. Exemplos de progestinas incluem noretindrona; disponível a partir da ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, sob a marca comercial Aygestin™, a partir da Ortho-McNeil sob a marca comercial Micronor™, e a partir da Watson sob a marca comercial Nor-QD™; norgestrel; disponível a partir da Wyeth-Ayerst sob a marca comercial Ovrette™; progesterona micronizada (pregn-4-eno-3,20-diona); disponível a partir da Solvay sob a marca comercial Prometrium™; e acetato de medroxiprogesterona; 33 ΡΕ1363668 disponível a partir da Pharmacia & Upjohn sob a marca comercial Proverá™.

As composições ou combinações terapêuticas da presente invenção podem adicionalmente compreender uma ou mais medicações para controlar a obesidade. As medicações para controlar a obesidade úteis incluem fármacos que reduzem a entrada de energia ou suprimem o apetite, fármacos que aumentam o dispêndio de energia e agentes de partição de nutrientes. As medicações para controlar a obesidade adequadas incluem agentes noradrenérgicos (tais como dietilpropiona, mazindol, fenilpropanolamina, fenter-mina, fendimetrazina, tartarato de fendamina, metamfe-tamina, fendimetrazina e tartarato); agentes serotonérgicos (tais como sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxetina, fluvoxamina e paroxtina); agentes termogénicos (tais como efedrina, cafeina, teofilina, e agonistas β3-adrenérgicos selectivos); agentes bloqueadores alfa; cainite ou antagonistas do receptor de AMPA; receptores estimulados da lipólise de leptina; inibidores da enzima fosfodiesterase; compostos possuindo sequências de nucleótido do gene do mogno; polipéptidos do factor de crescimento 10 de fibroblastos; inibidores de monoamina oxidase (tais como befloxatona, moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, toloxatona, pirlindol, ami-flamina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida, milacemida e caroxazona); compostos para aumentar o metabolismo lipidico (tais como compostos de evodiamina); e inibidores de lipase (tais como orlistat) . Geralmente, uma dosagem 34 ΡΕ1363668 total das medicações descritas acima para controlar a obesidade pode variar desde 1 até 3000 mg/dia, desejavelmente desde 1 até 1000 mg/dia e mais desejavelmente desde 1 até 200 mg/dia numa dose única ou 2-4 doses divididas.

As composições ou combinações terapêuticas da presente invenção podem compreender adicionalmente um ou mais modificadores do sangue que são quimicamente diferentes dos compostos de azetidinona substituída e de β-lactama substituída i.e., dos compostos II acima) e dos sequestrantes do ácido biliar discutidos acima, por exemplo, contêm um ou mais átomos diferentes, têm uma disposição diferente dos átomos ou um número diferente de um ou mais átomos que o inibidor de absorção de esterol de fórmula (II) ou sequestrantes do ácido biliar discutidos acima. Modificadores do sangue úteis incluem anti-coagulantes (argatrobano, bivalirudina, dalteparina de sódio, desirudina, dicumarol, liapolato de sódio, mesilato de nafamostat, fenprocoumon, tinzaparina de sódio, warfa-rina de sódio); anti-trombóticos (cloridrato de anagrelida, bivalirudina, cilostazol, dalteparina de sódio, danaparóide de sódio, cloridrato de dazoxibeno, sulfato de efegatrano, enoxaparina de sódio, fluretofeno, ifetrobano, ifetrobano de sódio, lamifibano, cloridrato de lotrafibano, napsaga-trano, acetato de orbofibano, acetato de roxifibano, sibra-fibano, tinzaparina de sódio, trifenagrel, abciximab, zoli-momab aritox); antagonistas do receptor fibrinogénio (acetato de roxifibano, fradafibano, orbofibano, cloridrato de lotrafibano, tirofibano, xemilofibano, anticorpo 7E3 35 ΡΕ1363668 monoclonal, sibrafibano); inibidores plaquetários (cilos-tazol, bissulfato de clopidogrel, epoprostenol, epopros-tenol de sódio, cloridrato de ticlopidina, aspirina, ibu-profeno, naproxeno, sulindae, idometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, dipiri-damole); inibidores de agregação plaquetária (acadesina, beraprost, beraprost de sódio, ciprosteno de cálcio, itazigrel, lifarizina, cloridrato de lotrafibano, acetato de orbofibano, oxagrelato, fradafibano, orbofibano, tiro-fibano, xemilofibano); agentes hemorreológicos (pentoxi-filina); inibidores da coagulação associados a lipopro-teínas; inibidores do Factor Vila (4H-3,l-benzoxazin-4-onas, 4H-3,l-benzoxazin-4-tionas, quinazolin-4-onas, quina-zolin-4-tionas, benzotiazin-4-onas, péptidos derivados de TFP I análogos de péptidos derivados de ácido imidazolil-borónico, trifluoroacetato de {1-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il) amida do ácido naftale-ηο-2-sulfónico, {1[3 —(aminometil)benzil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amida do ácido dibenzofuran-2-sulfónico, trifluoro-acetato de {1-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirroli-din-3-(S)-il}-amida do ácido toluleno-4-sulfónico, trifluo-roacetato de {l-[3-(aminoiminometil}-benzil)]-2-oxo-pir-rolin-3-(S)-il}-amida do ácido 3,4-di-hidro-lH-isoquinoli-ηο-2-sulfónico; inibidores do Factor Xa (pirazolinas dissubstituidas, triazolinas dissubstituidas, n-[(aminoimi-nometil)fenil] propilamidas substituídas, n-[(aminometil) fenil] propilamidas substituídas, inibidor da via do factor tecidular (TFPI), [heparinas de peso molecular baixo, heparinóides, benzimidazolinas, benzoxazolinonas, 36 ΡΕ1363668 benzopiperazinonas, indanonas, derivados do ácido (amidino-aril)propanóico dibásicos, amidinofenil-pirrolidinas, ami-dinofenil-pirrolinas, amidinofenil-isoxazolidinas, amidino-indoles, amidinoazoles, derivados de bis-arilsulfonilami-nobenzamida, inibidores do Factor Xa peptidico).

Agentes cardiovasculares úteis são seleccionados a partir de bloqueadores do canal de cálcio (maleato de clentiazem, besilato de amiodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, cloridrato de telu-dipina, cloridrato de diltiazem, belfosdil, cloridrato de verapamilo, fostedil); bloqueadores adrenérgicos (cloridrato de fenspirida, cloridrato de labetalol, proroxano, cloridrato de alfuzosina, acebutolol, cloridrato de acebutolol, cloridrato de alprenolol, atenolol, cloridrato de bunolol, cloridrato de carteolol, cloridrato de celi-prolol, cloridrato de cetamolol, cloridrato de cicloprolol, cloridrato de dexpropranolol, cloridrato de diacetolol, cloridrato de dilevalol, cloridrato de esmolol, cloridrato de exaprolol, sulfato de flestolol, cloridrato de labetalol, cloridrato de levobetaxolol, cloridrato de levobu-nolol, cloridrato de metalol, metoprolol, tartarato de metoprofol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol, cloridrato de propranolol, cloridrato de sotalol, timolol, maleato de timolol, cloridrato de tiprenolol, tolamolol, bisoprolol, fumarato de biso-prolol, nebivolol); estimulantes adrenérgicos; inibidores da enzima (ACE) de conversão da angiotensina (cloridrato de benazepril, benazeprilato, captopril, cloridrato de dela- 37 ΡΕ1363668 pril, fosinopril de sódio, libenzapril, cloridrato de moexipril, pentopril, perindopril, cloridrato de quinapril, quinaprilato, ramipril, cloridrato de espirapril, espira-prilato, teprotida, maleato de enalapril, lisinopril, zofe-nopril de cálcio, perindopril erbumina); agentes anti-hipertensivos (altiazida, benztiazida, captopril, carve-dilol, clorotiazida de sódio, cloridrato de clonidina, ciclotiazida, cloridrato de delapril, cloridrato de dile-valol, mesilato de doxazosina, fosinopril de sódio, cloridrato de guanfacina, metildopa, succinato de metoprolol, cloridrato de moexipril, maleato de monatepilo, cloridrato de pelanserina, cloridrato de fenoxibenzamina, cloridrato de prazosina, primidolol, cloridrato de quinapril, quinaprilato, ramipril, cloridrato de terazosina, candesartano, candesartano cilexetil, telmisartano, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, cloridrato de bevantolol); antagonistas do receptor de angiotensina II (candesartano, irbesartano, losartano de potássio, candesartano cilexetil, telmisartano) ; agentes anti-angi-nosos (besilato de amiodipina, maleato de amlodipina, cloridrato de betaxolol, cloridrato de bevantolol, cloridrato de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet, succinato de metoprolol, molsidomina, maleato de monatepilo, primidolol, cloridrato de ranolazina, tosifeno, cloridrato de verapamilo); vasodilatadores coronários (fostedil, cloridrato de azaclorzina, cloridrato de cromonar, clonitrato, cloridrato de diltiazem, dipiri-damole, droprenilamina, tetranitrato de eritritilo, dini-trato de isossorbido, mononitrato de isossorbido, lido- 38 ΡΕ1363668 flazina, cloridrato de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, cloridrato de oxprenolol, pentrinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, propatil nitrato, cloridrato de terodilina, tolamolol, verapamil); diuréticos (o produto da combinação de hidroclorotiazida e espironolactona e o produto da combinação de hidroclorotiazida e triamtereno).

As composições ou combinações terapêuticas da presente invenção podem compreender adicionalmente uma ou mais medicações anti-diabéticas para reduzir os níveis de glucose no sangue num ser humano. As medicações anti-diabéticas úteis incluem fármacos que reduzem a entrada de energia ou suprimem o apetite, fármacos que aumentam o dispêndio de energia e agentes de partição de nutrientes. As medicações anti-diabéticas adequadas incluem sulfo-nilureia (tal como aceto-hexamida, clorpropamida, gliamili-da, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburide, gliben-clamida, tolazamida, e tolbutamida), meglitinida (tal como repaglinida e nateglinida), biguanidina (tal como metfor-mina e buformina), inibidores de alfa-glucosidase (tais como acarbose, miglitol, camiglibose, e voglibose), determinados péptidos (tais como amlintida, pramlintida, exen-dina, e péptidos agonistas de GLP-1), insulina admi-nistrável oralmente ou sua composição de insulina para fornecimento intestinal. Geralmente, uma dosagem total das medicações anti-diabéticas acima descritas pode variar desde 0,1 até 1 000 mg/dia numa dose única ou 2-4 doses dividida. 39 ΡΕ1363668

As misturas de qualquer um dos agentes farmacológicos ou terapêuticos descritos acima podem ser utilizadas nas composições e combinações terapêuticas da presente invenção.

As composições e combinações terapêuticas da presente invenção podem ser administradas a um mamífero em necessidade de tal tratamento numa quantidade terapeu-ticamente eficaz para tratar estados vasculares tal como aterosclerose, hiperlipidémia (incluindo hipercolesterole-mia, hipertrigliceridemia, sitotesterolemia), diabetes, obesidade. As composições podem ser administradas por quaisquer meios adequados que produzam o contacto destes compostos com o local de acção no organismo, por exemplo no plasma, figado ou íleo de um mamífero ou mamífero. A dosagem diária para as várias composições e combinações terapêuticas descritas acima pode ser administrada a um paciente numa dose única ou em múltiplas subdoses, como desejado. As subdoses podem ser administradas 2 a 6 vezes por dia, por exemplo. Podem ser utilizadas dosagens de libertação controlada. Quando o(s) sequestrante(s) do ácido biliar e o inibidor de absorção de esterol de fórmula (II) são administrados em dosagens separadas, o número de doses de cada componente dado por dia pode não ser necessariamente o mesmo, e.g., um componente poderá ter uma maior duração de actividade e consequentemente necessitará ser administrado com menor frequência. 40 ΡΕ1363668

Uma vez que a presente invenção se relaciona com a redução de concentrações ou níveis de esterol no plasma (especialmente colesterol) por tratamento com uma combinação de componentes activos em que os componentes activos poderão ser administrados separadamente, a invenção também se relaciona com combinar composições farmacêuticas separadas na forma de kit (conjunto). isto é, é contemplado um kit (conjunto) em que são combinadas duas unidades separadas: uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um sequestrante de ácidos biliares e uma composição farmacêutica separada compreendendo pelo menos um inibidor de absorção de esterol como descrito acima. O kit (conjunto) irá preferencialmente incluir instruções para a administração dos componentes separados. A forma de kit (conjunto) é particularmente vantajosa quando os componentes separados têm que ser administrados em formas de dosagem diferentes (e.g., oral e parentérica) ou são administrados a intervalos de dosagem diferentes.

As composições de tratamento farmacêutico e as combinações terapêuticas da presente invenção podem compreender adicionalmente um ou mais veículos farmaceu-ticamente aceitáveis, um ou mais excipientes e/ou um ou mais aditivos. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem sólidos e/ou líquidos tais como etanol, glicerol, água. A quantidade de veículo na composição de tratamento pode variar desde 5 a 99 por cento em peso do peso total da composição de tratamento ou combinação 41 ΡΕ1363668 terapêutica. Excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem enchimentos compatíveis não tóxicos, aglomerantes tal como amido, desintegrantes, tampões, conservantes, anti-oxidantes, lubrificantes, aroma-tizantes, espessantes, agentes de coloração, emulsionantes. A quantidade de excipiente ou aditivo pode variar desde 0,1 até 90 por cento em peso do peso total da composição de tratamento ou combinação terapêutica. Um perito na técnica deverá entender que a quantidade de veículo(s), excipientes e aditivos (se presentes) pode variar.

As composições de tratamento da presente invenção podem ser administradas em qualquer forma de dosagem convencional, preferencialmente numa forma de dosagem oral tal como um cápsula, comprimido, pó, hóstia, suspensão ou solução. As formulações e composições farmacêuticas podem ser preparadas utilizando técnicas convencionais e farmacêuticas aceitáveis convencionais. Diversos exemplos de preparação de formulações de dosagem são providenciados abaixo.

As seguintes formulações exemplificam algumas das formas de dosagem desta invenção. Em cada formulação, o termo "Composto Activo I" designa um composto de azetidinona substituída ou composto de β-lactama de fórmula (II) e o termo "Composto Activo II" designa um sequestrante de ácidos biliares descrito aqui acima. 42 ΡΕ1363668 EXAMPLO (Exemplo de Referência - não dentro do âmbito da invenção)

Comprimidos.

No. Componente mg/comprimido 1 Composto Activo I 10 2 Mono-hidrato de lactose NF 55 3 Celulose microcristalina 20 4 Povidona (K29-32) USP 4 5 Croscarmelose de sódio NF 8 6 Laurilsulfato de sódio 2 7 Estearato de magnésio NF 1 Total 100

Na presente invenção, o comprimido descrito acima pode ser co-administrado com um comprimido, cápsula, etc. compreendendo uma dosagem do Composto Activo II, por exemplo um comprimido de colestiramina QUESTRAN® como descrito acima. Método de Fabrico

Misturar o Item No. 4 com água purificada num misturador adequado para formar uma solução aglutinante. Pulverizar a solução aglutinante e seguidamente água sobre os Items 1, 2, 6 e uma porção do Item 5 num processador de leito fluidizado para granular os componentes. Continuar a fluidização até à secagem dos grânulos húmidos. Peneirar os 43 ΡΕ1363668 grânulos secos e misturar com o Item No. 3 e o restante do Item 5. Adicionar o Item No. 7 e misturar. Comprimir a mistura até ao tamanho e peso numa máquina de comprimidos adequada.

Para co-administração em comprimidos ou cápsulas separadas, são bem conhecidas na técnica formulações representativas compreendendo um inibidor de absorção de colesterol tal como são discutidos acima e são bem conhecidas na técnica formulações representativas compreendendo um sequestrante de ácidos biliares tal como são discutidos acima. É contemplado que quando os dois componentes activos são administrados como uma composição única, as formas de dosagem reveladas acima para os compostos de azetidinona ou de β-lactama substituídas de fórmula II poderão rapidamente ser modificadas utilizando o conhecimento de um perito na técnica.

As composições de tratamento e combinações terapêuticas da presente invenção podem inibir a absorção intestinal de colesterol em mamíferos, e podem ser úteis no tratamento e/ou prevenção de estados vasculares, tais como aterosclerose, hipercolesterolemia e sitotesterolemia, acidente vascular, diabetes, obesidade e redução dos níveis de colesterol no plasma de mamíferos, em particular em mamíferos.

Noutra concretização da presente invenção, as 44 ΡΕ1363668 composições e combinações terapêuticas da presente invenção podem inibir a absorção de esterol ou reduzir a concentração no plasma de pelo menos um esterol seleccionado do grupo constituído por fitoesteróis (tal como sitoesterol, campesterol, estigmaesterol e avenoesterol), 5a-estanóis (tal como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), colesterol e suas misturas. A concentração no plasma pode ser reduzida administrando a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos uma composição de tratamento ou combinação terapêutica compreendendo pelo menos um sequestrante de ácidos biliares e pelo menos um inibidor da absorção de esterol descrito acima. A redução da concentração no plasma de esteróis pode variar desde cerca de 1 a cerca de 70 por cento, e preferencialmente de cerca de 10 a cerca de 50 por cento. Os métodos de medição do colesterol total no soro e colesterol LDL total são bem conhecidos daqueles peritos na técnica e por exemplo incluem aqueles revelados no pedido de patente mundial PCT WO 99/38498 na página 11. Métodos de determinação dos níveis de outros esteróis no soro são revelados em H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercolesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999). A menos que seja indicado o contrário, todas as partes e percentagens nos exemplos seguintes, bem como em toda a especificação, são em peso. 45 ΡΕ1363668 EXEMPLO 1 (Exemplo de Referência não dentro do âmbito da invenção)

Para seguir o movimento dos lipidos através da parede intestinal conduzindo ao seu subsequente aparecimento na linfa, sangue e figado, foi utilizado um modelo de hamster de curta duração que seguiu um bolo alimentar de lipido radiomarcado alimentado por sonda gástrica. A absorção de colesterol livre foi examinada neste modelo de hamster para explorar se o composto inibidor da absorção de colesterol de Fórmula (XII):

m em combinação com o sequestrante de ácidos biliares colestiramina teria eficácia aditiva. 0 composto XII pode ser preparado como mostrado no Exemplo 9 da Patente US No. 5 688 787.

Hamsters Golden Syrian machos foram alimentados com uma dieta contendo 0,5% de colesterol durante a noite e divididos em grupos de 5 animais. Na manhã foram sujeitos a alimentação por sonda gástrica com 1 uCi de [14C]-coles- 46 ΡΕ1363668 terol com 1 mg de colesterol não marcado (NEN/ Dupont) em 0,2 ml de óleo de milho, uma hora depois foram sujeitos a alimentação por sonda gástrica com óleo de milho como um Controlo, composto de Fórmula (XII) (3 mg/kg de peso corporal), colestiramina (1 g/kg de peso corporal), ou o composto de Fórmula (XII) combinado com colestiramina como descrito na Tabela 1 abaixo. Duas horas mais tarde, foram recolhidas amostras de sangue e figado de cada hamster. O sangue foi centrifugado durante 20 minutos a 3000 rpm e o plasma foi removido. Aliquotas de plasma e figado foram analisadas relativamente à radioactividade de [14C]. O teor de radioactividade foi determinado utilizando um Beckman LSC (contador de simulação liquida)

Tabela 1

Grupo [14C]-colesterol no Plasma (decaimentos por Minuto (DPM)/mililitro de plasma) [14C]-colesterol no Fígado (DPM)/grama de fígado) Controlo 4945 ± 644 8035 ± 1611 Composto XII (3mg/kg de peso corporal) 1438 ± 455 (-71 %) 3755 ± 923 (-53%) Colestiramina (1 mg/kg de peso corporal) 836 ± 320 (-83%) 3300 ± 1252 (-60%) Composto XII (3mg/kg) + Colestiramina (lg/kg de peso corporal) 478 ± 101 (-90%) 1196 ± 247 (-85%) A administração da dosagem especifica de Composto XII sozinho em hamsters Golden Syrian machos reduziu os níveis de [14C]-colesterol no plasma e fígado em 71 % e 47 ΡΕ1363668 53%, respectivamente (ver Tabela 1). A administração da dosagem específica de colestiramina sozinha reduziu os níveis de [14C]-colesterol no plasma e fígado em 83% e 60%, respectivamente. A combinação específica do Composto XII e colestiramina resultou em reduções nos níveis de [ 14C] — colesterol no plasma e hepático (fígado) em 90% e 85%, respectivamente (ver Tabela 1) . Estes resultados indicam que a combinação do inibidor de absorção de colesterol, Composto XII, e do sequestrante de ácidos biliares, colestiramina, poderá ter efeitos adicionais no tratamento de hipercolesterolemia por redução de ambos os níveis de colesterol no plasma e hepático. EXEMPLO 2 PREPARAÇÃO DE COMPOSTO DE FÓRMULA (II)

Passo 1): A uma solução de (S) -4-fenil-2-oxazo-lidinona (41 g, 0,25 mol) em CH2C12 (200 ml), foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (2,5 g, 0,02 mol) e trietil-amina (84,7 ml, 0,61 mol) e a mistura reaccional foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionado metil-4-(cloroformil)butirato (50 g, 0,3 mol) como uma solução em CH2C12 (375 ml) gota a gota durante 1 h, e a reacção foi deixada aquecer até 22 °C. Após 17 h, foram adicionados água e H2S04 (2N, 100 ml), as fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada sequencialmente com NaOH (10%), NaCl (saturado) e água. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para se obter um produto semi-cristalino. 48 ΡΕ1363668

Passo 2): A uma solução de T1CI4 (18,2 ml, 0,165 mol) em CH2C12 (600 ml) a 0 °C, foi adicionado isopropóxido de titânio (16,5 ml, 0,055 mol). Após 15 min, o produto do Passo 1 (49,0 g, 0,17 mol) foi adicionado como uma solução em CH2C12 (100 ml). Após 5 min., foi adicionada diisopro-piletilamina (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) e a mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 1 h, a mistura reaccional foi arrefecida a -20°C, e foi adicionada 4-benziloxibenzilidino(4-fluoro)anilina (114,3 g, 0,37 mol) como um sólido. A mistura reaccional foi agitada vigorosamente durante 4 h a -20 °C, seguidamente foi adicionado ácido acético como uma solução em CH2C12 gota a gota durante 15 min, a mistura reaccional foi deixada aquecer até 0 °C, e foi adicionado H2SO4 (2N). A mistura reaccional foi agitada adicionalmente 1 h, as fases foram separadas, lavadas com água, separadas e a fase orgânica foi seca. O produto bruto foi cristalizado a partir de etanol/água para se obter o intermediário puro.

Passo 3): A uma solução do produto do Passo 2 (8,9 g, 14,9 mmol) em tolueno (100 ml) a 50 °C, foi adicionada N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol). Após 0,5 h, foi adicionado TBAF sólido (0,39 g, 1,5 mmol) e a mistura reaccional agitada a 50 °C durante 3 h adicionais. A mistura reaccional foi arrefecida a 22 °C, foi adicionado CH3OH (10 ml). A mistura reaccional foi lavada com HC1 (1 N), NaHCCb (1 N) e NaC (saturado), e a fase orgânica foi seca sobre MgS04. 49 ΡΕ1363668

Passo 4): A uma solução do produto do Passo 3 (0,94 g, 2,2 mmol) em CH3OH (3 ml), foi adicionada água (1 ml) e Li0H.H20 (102 mg, 2,4 mmole) . A mistura reaccional foi agitada a 22 °C durante lhe seguidamente foi adicionado Li0H.H20 adicional (54 mg, 1,3 mmole). Após um total de 2 h, foi adicionado HC1 (1 N) e EtOAc, as fases foram separadas, a fase orgânica foi seca e concentrada in vácuo. A uma solução do produto resultante (0,91 g, 2,2 mmol) em CH2C12 a 22°C, foi adicionado C1COCOC1 (0,29 ml, 3,3 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 h. O solvente foi removido em vácuo.

Passo 5) : A uma suspensão eficientemente agitada de cloreto de 4-fluorofenilzinco (4,4 mmol) preparada a partir de brometo de 4-fluorofenilmagnésio (1 M em THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) e ZnCl2 (0,6 g, 4,4 mmol) a 4 °C, foi adicionado tetraquis(tridenilfosfina)paládio (0,25 g, 0,21 mmol) seguido pelo produto do Passo 4 (0,94 g, 2,2 mmol) como uma solução em THF (2 ml). A reacção foi agitada durante lha 0 °C e seguidamente durante 0,5 h a 22 °C. Foi adicionado HC1 (1 N, 5 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi concentrada até um óleo e purificada por cromatograf ia em sílica gel para se obter 1 — (4 — fluorofenil)-4(S)-(4-hidroxifenil)-3(R)-(3-oxo-3-fenilpropil)-2-azetidinona: HRMS calculado para C24Hi9F2N03 = 408, 1429, encontrado 408,1411. 50 ΡΕ1363668

Passo 6): Ao produto do Passo 5 (0,95 g, 1,91 mmol) em THF (3 ml), foi adicionado (R)-tetra-hidro-1-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo- [1,2-c] [1,3,2]oxazaborolo (120 mg, 0,43 mmol) e a mistura foi arrefecida a -20 °C. Após 5 min, foi adicionado gota a gota complexo de borohidreto-dimetilsulfato (2M em THF, 0,85 ml, 1,7 mmol) durante 0,5 h. Após um total de 1,5 h , foi adicionado CH3OH seguido de HC1 (1 N) e a mistura reaccional foi extraida com EtOAc para se obter 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]—4(S)—[4— (fenilmetoxi)fenil]-2-azetidinona (composto 6A-1) como um óleo. em CDC13 d H3 = 4,68. J= 2,3 Hz. Cl (M+H) 500. A utilização de (S)-tetra-hidro-l-metil-3,3-di-fenil-lH,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborolo originou a correspondente 3(R)-hidroxipropil azetidinona (composto 6B-1). ΧΗ em CDCI3 d H3 = 4,69. J = 2,3 Hz. Cl (M+H) 500. A uma solução de composto 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) em etanol (2 ml), foi adicionado Pd/C a 10% (0,03 g) e a mistura reaccional foi agitada sob uma pressão (60 psi) de H2 gasoso durante 16 h. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi concentrado para se obter o composto 6A. Pf 164-166°C; Cl (M+H) 410. [α]^5= -28,1° (c 3, CH3OH) .

Analise elementar calculada para C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42; encontrado C 70,25; H 5,19; N 3,54. O composto 6B-1 é tratado semelhantemente para se obter ο 6B. 51 ΡΕ1363668

Pf 129,5-132, 5 °C; Cl (M+H) 410. Análise elementar calculada para C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42; encontrado C 70,30; H 5,14; N 3,52.

Passo 6' (Alternativo): A uma solução do produto do Passo 5 (0,14 g, 0,3 mmol) em etanol (2 ml), foi adicionado Pd/C a 10% (0,03 g) e a reacção foi agitada sob uma pressão (60 psi) de H2 gasoso durante 16 h. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi concentrado para originar uma mistura 1:1 dos compostos 6A e 6B.

Lisboa, 25 de Outubro de 2007

Claims

ΡΕ1363668 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição compreendendo: (a) pelo menos um de colestiramina, colestipol, cloridrato de colesevelam, e suas misturas, e (b) pelo menos um inibidor de absorção de esterol representado pela fórmula (II) seguinte

m ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável,
2. Uma combinação terapêutica compreendendo: (a) uma primeira quantidade de pelo menos um de colestiramina, colestipol, cloridrato de colesevelam, e suas misturas; e (b) uma segunda quantidade de pelo menos um inibidor de absorção de esterol representado pela fórmula (II) seguinte 2 ΡΕ1363668

(«) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. em que a primeira quantidade e a segunda quantidade compreendem conjuntamente uma quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento ou prevenção de diabetes, obesidade ou um estado vascular seleccionado de hiperlipidemia, aterosclerose, hipercolesterolemia.
3. A composição ou combinação terapêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que pelo menos um de colestiramina, colestipol, clori-drato de colesevelam, e suas misturas compreende colestiramina.
4. A composição ou combinação terapêutica de acordo com a reivindicação 3, em que pelo menos um de colestiramina, colestipol, clori-drato de colesevelam, e suas misturas compreende colestipol.
5. A composição ou combinação terapêutica de 3 ΡΕ1363668 acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que pelo menos um de colestiramina, colestipol, cloridrato de colesevelam, e suas misturas seja administrado a um mamífero numa quantidade variando desde 1 a 50 gramas de sequestrante de ácidos biliares por dia.
6. A composição ou combinação terapêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que pelo menos um inibidor de absorção de esterol é para ser administrado a um mamífero numa quantidade variando desde 0,1 a 1000 miligramas de inibidor de absorção de esterol por dia.
7. A composição ou combinação terapêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, compreendendo adicionalmente pelo menos um composto seleccionado do grupo constituído por lovastatina, pravas-tatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivas-tatina, CI-981, pitavastatina, L-659,699, esqualestatina 1, NB-598 e DMP-565.
8. A composição ou combinação terapêutica de acordo com a reivindicação 7, em que pelo menos um composto é seleccionado do grupo constituído por lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina e suas misturas.
9. A composição ou combinação terapêutica de acordo com a reivindicação 8, em que pelo menos um composto é simvastatina. 4 ΡΕ1363668
10. A composição ou combinação terapêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, adicionalmente compreendendo pelo menos um agente redutor de lipidos seleccionado do grupo constituído por clofi-brato, gemfibrozil, ciprofibrato, bezafibrato, clinofi-brato, binifibrato, lifibrol, fenofibrato, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona dar-glitazona, BRL 49653, Registo C.A.S. No. 317318-32-4, GW2331, ácido nicotínico, niceritrol, nicofuranose, aci-pimox, avasimibe, HL-004, lecimibida, probucol, agi-1067, HOE-402, psílio, guar, aveia, pectina e éster sitos-tanólico.
11. A composição ou combinação terapêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, compreendendo adicionalmente pelo menos um aditivo seleccionado do grupo constituído por probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno e selénio, ou vitaminas tais como vitamina B6, androgenos de vitamina B12 e suas combinações, estrógenos e suas combinações, progestinas, a combinação of progestinas e estrógenos, dietilpropiona, mazindol, fenil-propanolamina, fentermina, fendimetrazina, tartarato de fendamina, metamfetamina, tartarato, sibutramina, fenfluro-amina, dexfenfluramina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxtina, fefloxatona, moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esu-prona, befol, toloxatona, pirlindol, amiflamina, serclo-remina, bazinaprina, lazabemida, milacemida, caroxazona, orlistat, argatrobano, bivalirudina, dalteparina de sódio, 5 ΡΕ1363668 desirudina, dicumarol, liapolato de sódio, mesilato de nafamostat, fenprocoumon, tinzaparina de sódio, warfarina de sódio, cloridrato de anagrelida, cilostazol, danaparóide de sódio, cloridrato de dazoxibeno, sulfato de efegatrano, enoxaparina de sódio, fluretofeno, ifetrobano, ifetrobano de sódio, lamifibano, cloridrato de lotrafibano, napsa-gatrano, acetato de orbofibano, acetato de roxifibano, sibrafibano, trifenagrel, abciximab, zolimomab aritox, tirofibano, xemilofibano, anticorpo 7E3 monoclonal, bis-sulfato de clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol de sódio, cloridrato de ticlopidina, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindae, idometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, dipiridamole, aca-desina, beraprost, beraprost de sódio, ciprosteno de cálcio, itazigrel, lifarizina, oxagrelato, fradafibano, orbofibano, trifluoroacecato de {1-[3-(aminoiminometil)-ben-zil]-2-oxopirrolidin-3-(S)-il}amida do ácido naftaleno-2-sulfónico, {1-[3-(aminometil)benzil]-5-oxo-pirrolidin-3-il)amida do ácido dibenzofuran-2- sulfónico, trifluoro-acetato da {1-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirro-lidin-3-(S)-il) amida do ácido tolueno-4-sulfónico, tri-fluoroacetato da {1-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il) amida do ácido 3,4-di-hidro-lH-iso-quinolino-2-sulfónico, clentiazem, besilato de amiodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nife-dipina, cloridrato de teludipina, cloridrato de diltiazem, belfosdil, cloridrato de verapamilo, fostedil; cloridrato de fenspirida, cloridrato de labetalol, proroxano, cloridrato de alfuzosina, acebutolol, cloridrato de 6 ΡΕ1363668 acebutolol, cloridrato de alprenolol, atenolol, cloridrato de bunolol, cloridrato de carteolol, cloridrato de celi-prolol, cloridrato de cetamolol, cloridrato de cicloprolol, cloridrato de dexpropranolol, cloridrato de diacetolol, cloridrato de dilevalol, cloridrato de esmolol, cloridrato de exaprolol, sulfato de flestolol, cloridrato de labe-talol, cloridrato de levobetaxolol, cloridrato de levo-bunolol, cloridrato de metalol, metoprolol, tartarato de metoprofol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de pen-butolol, practolol, cloridrato de propranolol, cloridrato de sotalol, timolol, maleato de timolol, cloridrato de tiprenolol, tolamolol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol; cloridrato de benazepril, benazeprilato, captopril, cloridrato de delapril, fosinopril de sódio, libenzapril, cloridrato de moexipril, pentopril, perin-dopril, cloridrato de quinapril, quinaprilato, ramipril, cloridrato de espirapril, espiraprilato, teprotida, maleato de enalapril, lisinopril, zofenopril de cálcio, perindopril erbumina, altiazida, benztiazida, captopril, carvedilol, clorotiazida de sódio, cloridrato de clonidina, ciclo-tiazida, cloridrato de delapril, cloridrato de dilevalol, mesilato de doxazosina, fosinopril de sódio, cloridrato de guanfacina, metildopa, succinato de metoprolol, cloridrato de moexipril, maleato de monatepilo, cloridrato de pelanserina, cloridrato de fenoxibenzamina, cloridrato de prazosina, primidolol, cloridrato de quinapril, quinaprilato, ramipril, cloridrato de terazosina, candesartano, candesartano cilexetil, telmisartano, besilato de amlodi-pina, maleato de amlodipina, cloridrato de bevantolol, 7 ΡΕ1363668 cloridrato de butoprozina, carvedilol, maleato de cine-pazet, succinato de metoprolol, molsidomina, maleato de monatepilo, primidolol, cloridrato de ranolazina, tosifeno, cloridrato de verapamilo, fostedil, cloridrato de aza-clorzina, cloridrato de cromonar, clonitrato, cloridrato de diltiazem, dipiridamole, droprenilamina, tetranitrato de eritritilo, dinitrato de isossorbido, mononitrato de isos-sorbido, lidoflazina, cloridrato de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitro-glicerina, cloridrato de oxprenolol, pentrinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, propatil nitrato, cloridrato de terodilina, tolamolol, verapamil; o produto da combinação de hidroclorotiazida e espironolactona, o produto da combinação de hidroclorotiazida e triamtereno, aceto-hexamida, clorpropamida, gliamilida, glimepirida, glipi-zida, gliburide, glibenclamida, tolazamida, tolbutamida, repaglinida e nateglinida, metformina e buformina, acar-bose, miglitol, camiglibose, voglibose, amlintina, pram-lintida, e exendina.
12. Uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de hiperlipidemia, aterosclerose, diabetes, obesidade ou hipercolesterolemia, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição da reivindicação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
13. Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12 para o fabrico de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de uma ΡΕ1363668 hiperlipidemia, aterosclerose, diabetes, obesidade, ou hipercolesterolemia.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, para o tratamento ou a prevenção de hiperlipidemia.
15. A combinação terapêutica de acordo com a reivindicação 2, em que pelo menos um de colestiramina, colestipol, cloridrato de colesevelam, e suas misturas é administrado concomitantemente com pelo menos um inibidor de absorção de esterol representado pela Fórmula (li).
16. A combinação terapêutica de acordo com a reivindicação 2, em que pelo menos um de colestiramina, colestipol, cloridrato de colesevelam, e suas misturas, e o inibidor de absorção de esterol representado pela Fórmula (II) estão presentes em composições de tratamento separadas . Lisboa, 25 de Outubro de 2007 1 ΡΕ1363668 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e a EPO rejeita quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição UB 5767115 A UB 5S24S2Q A US 5S6S99SA UB 5656624 A US 5888787 A US 5846888A US 5661145 A WO 0538725 A US 5698527 A WO 9535277 A WO 02081454 A WG 02500© A WO 0250060 A WQ 0259827 A OS 5631365 A US 5207822 S US 27928801P WO 9302048 A WO 9728149 A US 3948973 A US 3781328 A UB 3716583 A BE 384722 US 6028109 A WO 0975103 A WO 9843081 A WO 9805331 A WO 0075488 A US 5SB4554A US 5859051 A WG 9829275 A WO 9838845 A WO 0063101 A WO 0109579 A WO 0112612 A WO 0112187 A WO §731807 A WQ 0100603 A US 5093385 A WO 9904315 A US 6248781 3 WQ 0823416 A WG 0023415 A WO 8023425 A WO 0023445 A WG 0023451 A WO 0063153 A WO 9725042 A WO 0063190 A WO 0121161 A WO 8115120 A WO 8063190 A WQ 0063209 A US 6808237 A WQ 0G7S312 A WQ 0G78313G A, US 6166049 A WO 0117994 A WO 0125225 A WO 0125226 A WG 8114349 A WG 0114356 A WQ 0104351 A WO 8G50392 A WQ 0853563 A WO §946232 A WG 9812534 A WG 9915528 A WO 0121573 A WQ 0140192 A WO 0G3S727 A WO 8D3S721 A US S147D90 A US 6121319 A US 6147250 A WO 9938498 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * THOMPSON G.R. et aL Expsfi qm&i on kmsS-gstôenal dngs, Oecssiber 2Q8G. vof. 9 (11 * M, RUETTtfíGER et at. HyscspçtesHiv sciivily cf HOE-402 s Itfedsafsd fcy SttraâaSon of the LOt Re- ^kgP&ms&.Affeikiscáer. Tftmmx, 1893, vol. 13. 1SG5-52 * H. GYLUNGeíaí.Sen«nS1efGts05;ri^gStar;OÍEsSer Fee$n§ in a .Msa^H^sercftoisslsfoterascPí^iaalson. J, UpkíR&s., im. VOÉ. 40,693-800