PT1358198E

PT1358198E - Novos derivados fosfonato de nucleósido acíclico, seus sais e processo para a preparação do mesmo

Info

Publication number: PT1358198E
Application number: PT02711484T
Authority: PT
Inventors: Jong-Ryoo Choi; Jeong-Min Kim; Kee-Yoon Roh; Dong-Gyu Cho; Jae-Hong Lim; Jae-Taeg Hwang; Woo-Young Cho; Hyun-Sook Jang; Chang-Ho Lee; Tae-Saeng Choi; Chung-Mi Kim; Yong-Zu Kim; Seung-Joo Cho; Gyoung-Won Kim; Tae-Kyun Kim
Original assignee: Lg Life Sciences Ltd
Priority date: 2001-01-19
Filing date: 2002-01-18
Publication date: 2010-10-01
Also published as: ATE478887T1; BR0206165A; CA2433591A1; KR20020062216A; EP1358198A4; WO2002057288A1; EP1358198B1; US20060293284A1; ZA200304181B; US20100004440A1; JP2004518675A; US7605147B2; PL212730B1; US7723319B2; KR100441638B1; RU2003125372A; DK1358198T3; DE60237429D1; US7157448B2; EP1358198A1

Description

ΡΕ1358198 2 DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS FOSFONATO DE NUCLEÓSIDO ACÍCLICO, SEUS SAIS E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO MESMO"

Campo Técnico A presente invenção diz respeito a um derivado de fosfonato de nucleósido aciclico representado pela seguinte fórmula (1):

na qual - representa ligação simples ou ligação dupla, R1, R2, R3, R7 e R8 independentemente uns dos outros representam hidrogénio, halogéneo, hidroxi, amino, alquilo C1-C7, alcenilo C2-C6, (alquil C1-C5) amino, aminoalquilo C1-C5 ou alcoxi C1-C5, R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio, ou representam alquilo C1-C4 facultativamente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo (particularmente, flúor), alcoxi C1-C4, fenoxi, fenilalcoxi C7-C10 e aciloxi C2-C5, ou representam acilo C1-C7, arilo C6-C12 ou carbamoílo facultativamente substituído, ou representam -(CH2)m-0C(=0)-R6 em que m indica um inteiro de 1 até 12 e R6 representa alquilo 3 ΡΕ1358198

Ci-Ci2, alcenilo C2-C7, alcoxi C1-C5, (alquil C1-C7) amino, di(alquil Ci-C7)amino, cicloalquilo C3-C6, ou heterociclo de 3 a 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de um grupo constituído por azoto e oxigénio, Y representa -0-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)-, ou =Si(Z)-, em que Z representa hidrogénio, hidroxi ou halogéneo, ou representa alquilo Ci-C7, alcoxi C1-C5, alilo, hidroxi-alquilo Ci-C7, aminoalquilo Ci-C7 ou fenilo, Q representa um grupo tendo a seguinte fórmula:

em que X1, X2, X3 e X4 independentemente uns dos outros representam hidrogénio, amino, hidroxi ou halogéneo, ou representam alquilo Ci-C7, alcoxi C1-C5, alilo, hidroxi--alquilo Ci-C7, fenilo ou fenoxi cada um dos quais é facultativamente substituído por nitro ou alcoxi C1-C5, ou representam (aril C6-Cio)tio o qual é facultativamente substituído por nitro, amino, alquilo C1-C6 ou alcoxi C1-C4, ou representam (aril C6-C12) amino, (alquil Ci-C7) amino, di(alquil Ci-C7)amino, (cicloalquil C3-C6)amino ou uma estrutura de ™ em que n indica um inteiro 1 ou 2 e Y1 representa 0, CH2 ou N-R (R representa alquilo C7-C7 ou arilo C6-Ci2) , o qual é útil como um agente antiviral (particularmente, yOí4 4 ΡΕ1358198 contra vírus da hepatite B), sais farmaceuticamente aceitáveis, estereoisómeros, e um processo para a sua preparação. Técnica Antecedente

Derivados de purina ou pirimidina têm actividades anticancro e antiviral, e mais do que 10 tipos de compostos incluindo AZT, 3TC e ACV foram já comercializados. Particularmente, visto que os derivados de fosfonato de nucleósido acíclicos mostram um efeito antiviral potente, cidopovir foi comercializado como um agente antiviral e muitos compostos incluindo PMEA e PMPA entraram agora no passo de ensaios clínicos. Contudo, os compostos desenvolvidos mais cedo não eram perfeitos nos aspectos de toxicidade ou actividade farmacêutica, e por conseguinte, é ainda desejado desenvolver um composto não tendo toxicidade bem como uma actividade superior. As pesquisas anteriores por derivados de purina ou pirimidina ou derivados de fosfonato de nucleósido acíclicos conforme relatadas até agora são como segue. Patentes: US 5688778, US 5817647; US 5977061; US 5886179; US 5837871; US 6069249; WO 99109031; WO 96/09307; WO 95/22330; US 5935946; US 5877166; US 5792756; Revistas: International Journal of Antimicrobial Agents, 12 (1999) 81-95; Nature, 323 (1986) 464;

Heterocycles, 31 (1990) 1571; R Med. Chem., 42 (1999) 2064; Pharmacology & Therapeutics, 85 (2000) 251; Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 5 (1994), 57-63; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10 (2000) 2687—2690;

Biochemical Pharmacology, 60 (2000) 1907-1913; Antiviral 5 ΡΕ1358198

Chemistry & Chemotherapy, 8 (1997) 557-564; Antimicrobial

Agent and Chemotherapy, 42 (1999) 2885-2892.

Revelação da Invenção

Por conseguinte, os inventores presentes estudaram extensivamente o desenvolvimento de um composto tendo uma actividade biológica superior (efeito farmacêutico) bem como uma toxicidade mais baixa do que a existente nos fosfonatos de nucleósido aciclicos comercializados ou entrados no passo de ensaios clínicos. Como resultado, nos encontrámos que o composto de fórmula (1) acima caracteri-zado pela sua estrutura química única exibe uma actividade farmacêutica potente, e em seguida completaram a presente invenção.

Por conseguinte, um objectivo da presente invenção é proporcionar o composto de fórmula (1) tendo um bom uso como agente antiviral, seus sais ou estereoisómeros farmaceuticamente aceitáveis. É um outro objectivo da presente invenção proporcionar um processo para a preparação do composto de fórmula (1). É ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar intermediários que são vantajosamente usados para a preparação do composto de fórmula (1). 6 ΡΕ1358198

Melhor Modo para Realizar a Invenção 0 composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção, conforme representado abaixo, é um tipo de derivado de fosfonato de nucleósido aciclico tendo uma base natural, tal como por exemplo, adenina, guanina, uracilo, citosina, timina ou seus derivados:

na qual - representa ligação simples ou ligação dupla, R1, R2, R3, R7 e R8 independentemente uns dos outros representam hidrogénio, halogéneo, hidroxi, amino, alquilo C1-C7, alcenilo C2-C6, (alquil C1-C5) amino, amino-alquilo C1-C5, ou alcoxi C1-C5, R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio, ou representam alquilo C1-C4 facultativamente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo (particularmente, flúor), alcoxi C1-C4, fenoxi, fenilalcoxi C7-C10 e aciloxi C2-C5, ou representam acilo C1-C7, arilo C6-Ci2 ou carbamoílo facultativamente substituído, ou representam - (CH2) m-0C (=0)-R6 em que m indica um inteiro de 1 até 12 e R6 representa alquilo C1-C12, alcenilo C2-C7, alcoxi C1-C5, (alquil C1-C7) amino, di(alquil C1-C7)amino, cicloalquilo C3-C6, ou heterociclo de 3 a 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de um grupo constituído por azoto e oxigénio, 7 ΡΕ1358198 Y representa -Ο-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -Ν(Ζ)-, =Ν-, — SiH(Ζ) - ou =Si(Ζ)-, em que Ζ representa hidrogénio, hidroxi ou halogéneo, ou representa alquilo C1-C7, alcoxi C1-C5, alilo, hidroxi-alquilo C1-C7, amino-alquilo C1-C7 ou fenilo, Q representa um grupo tendo a seguinte fórmula:

em que X1, X2, X3 e X4 independentemente uns dos outros representam hidrogénio, amino, hidroxi ou halogéneo, ou representam alquilo C1-C7, alcoxi C1-C5, alilo, hidroxi-alquilo C1-C7, fenilo ou fenoxi cada um dos quais é facultativamente substituído por nitro ou alcoxi C1-C5, ou representam (aril C6-Cio)tio o qual é facultativamente substituído por nitro, amino, alquilo C1-C6 ou alcoxi C1-C4, ou representam (aril C6-C12) amino, (alquil C1-C7) amino, di(alquil C1-C7)amino, (cicloalquil C3-C6)amino ou uma estrutura de

em que n indica um inteiro 1 ou 2 e Y1 representa 0, CH2 ou N-R (R representa alquilo C1-C6 ou arilo C6-C12) .

Visto que o composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção pode ter um ou mais átomos de carbono assimétricos na estrutura dependendo do tipo de ΡΕ1358198 substituintes, ele pode estar presente na forma dos enantiómeros individuais, diastereómeros ou suas misturas incluindo racemato. Além disso, quando uma ligação dupla está incluída na estrutura, ele pode estar presente na forma de isómero E ou Z. Por conseguinte, a presente invenção também inclui todos estes isómeros e suas misturas.

Também, o composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção pode formar um sal farmaceuticamente aceitável. Tal sal inclui sal de adição de ácido não tóxico contendo anião farmaceuticamente aceitável, por exemplo um sal com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, etc., um sal com ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloro-acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzóico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, etc., ou um sal com ácidos sulfónicos tais como ácido meta-nossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenos-sulfónico, ácido naftalenossulfónico, etc., particularmente preferivelmente com ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico ou ácido halídrico, etc.

De entre o composto de fórmula (1) mostrando uma potente actividade farmacêutica, os compostos preferidos são aqueles em que 9 ΡΕ1358198 - representa ligação simples, R1, R2, R3, R7 e R8 independentemente uns dos outros representam hidrogénio, flúor, hidroxi, alquilo C1-C7, alcenilo C2-C6, (alquil Ci-C5)amino, amino-alquilo Ci-C5, ou alcoxi C1-C5, R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio, ou representam alquilo C1-C4 facultativamente substituido por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, alcoxi C1-C4 e fenoxi, ou representam carbamoílo substituído por alquilo C1-C5, ou representam - (CH2)m-0C (=0) -R6 em que m indica um inteiro de 1 até 12 e R6 representa alquilo C1-C12, alcenilo C2-C7, alcoxi C1-C5, (alquil Ci-C7)amino, di (alquil Ci-C7) amino, cicloalquilo C3-C6, ou heterociclo de 3 a 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de um grupo constituído por azoto e oxigénio, Y representa -0-, -S-, ou —N(Z)—, em que Z representa hidrogénio, hidroxi, alquilo C2-C7 ou hidroxi-alquilo C1-C7, Q representa um grupo tendo a seguinte fórmula:

em que X1 representa hidrogénio, amino, hidroxi ou halogéneo, ou representa alquilo C1-C7, alcoxi C1-C5, hidroxi-alquilo C1-C7 ou fenoxi cada um dos quais é facultativamente 10 ΡΕ1358198 substituído por nitro ou alcoxi C1-C5, ou representa (aril C6-Cio)tio o qual é facultativamente substituído por nitro, amino, alquilo Ci-C6 ou alcoxi C1-C4, ou representa (aril C6-Ci2) amino, (alquil C1-C7) amino, di(alquil C1-C7)- amino, (cicloalquil C3-C6) amino ou uma estrutura de em que n indica um inteiro 1 ou 2 e Y1 representa O, CH2 ou N-R (R representa alquilo C1-C7) , e X2, X3 e X4 independentemente uns dos outros representam hidrogénio, amino, hidroxi, halogéneo, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C5, ou (alquil C1-C7) amino.

Os compostos mais preferidos são aqueles em que - representa ligação simples, R1, R3, R7 e R8 independentemente uns dos outros representam hidrogénio, R2 representa hidrogénio ou metilo, R4 e R5 independentemente um do outro representam t-butilcarboniloximetilo, isopropoxicar-boniloximetilo ou 2,2,2-trifluoroetilo, Y representa -O-, Q

,N representa /-/1- N-«/

Xs em que X1 representa hidrogénio, hidroxi, etoxi, 4-metoxifeniltio ou 4-nitrofeniltio, e X^ representa amino.

Exemplos típicos do composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção são descritos nos seguintes

Quadros 1 e 7. ΡΕ1358198 11

Quadro la

ΡΕ1358198 12

Quadro lb

ΡΕ1358198 13

Quadro lc

ΡΕ1358198 14

Quadro ld

15 ΡΕ1358198

Quadro le 33 NH, 5 u o OH 34 NK-, J 35 .0 HO-K^K’ 1 0 OH 36 o ‘9 ο V C /ÍH oJ ·> ' 37 0 OH 3S ô o N o o o N ™> 39 O Γ »<4~0χ3Αλ« OH 40 0 α^ΗχίΦ- f 0í/^~ ΡΕ1358198 16

Quadro lf

17 ΡΕ1358198

Quadro 2 a X* n_An o rj Í^X ^ w xz Òb* COMP; PP X1 1 xz R* CH2CF3 R5 CH2CF3 4$ OH NH2 46 Cl NH2 CH2CF3 CH2CF3 47 N% nh2 CH2CF3 CHaCF3 48 49 N% H H CH2CF3 C%CF3 nh2 CHaCFs CH2CF3 50 HH—<3 nh2 CH2CF3 CH2CF3 5! :nhc3hs NH2 CH2CF3 C%CF3 52 N(CH,>2 NHs CHíCFj CH2CF3 53 ' .NH— • nh2 txO 2νΓ3 CHsCF, 54 oca, nh2 CHaCFí CHjsCFs 55 e% Mís GH2CF3 CH2CF3 56 | C2H5 nh2 CH2C.F3 CH2CF3 i /—\ 57 \·/ NH2 CH2CF.f CH2GF3 r~\. 58 Np | λ—_J NHa CHíCFj CH2CF3 1 59 M N ] \ ., ,,, ..........-t.....-..... - ......... NH2 1 CHjCFj CH2CF3 18 ΡΕ1358198

Quadro 2 b — 60 ό \~J ΉΗ$ cacFs CH2CF3 61 $~~\J Mia CHjCFs cacFs 62 s-o m2 cacF3 ch2cf3 63 S——OMc m2 CHsCF3 ch2cf3 64 5"Ό"ν°3 CH2CF3 CH2CF3 65 /=\ s~\j nh2 H H 66 nh2 H H 67 NHj H H 68 s~~çy~~ NHa 0 O 69 H nh2 0 | 19 ΡΕ1358198

Quadro 2 c 70 H mk ^0AoJ\ I ......... ! 7! H nh2 0 r ......7 O 72 H .................... NBb o o i 73 | H Mia o 74 H N% 75 H NHb o 76 H Mi3 0 ^οΛο 9 wSo 77 , H Mh *N,U< 78 ! j H NH2 >Γ··ο^γ^ o j 79 I_ WÍ2 0 >CNq^< 1 | o x^yc 20 ΡΕ1358198

Quadro 2 d 80 H nh2 o LJ ^°½ 81 H mj2 0 o ^°^í0 82 H nh2 o o k^° 83 OH NHs >T-cAqJ< 84 OH NH-> 85 /=\ S—& h—OMe WnA O | 86 OH nh2 o >T~oXq 8? s”hC^~n°3 NHí o >C~Q^j< o >C-o^yC 88 S—^ NHa Ja^o^o^ ^KX 1 89 L ήη2 H o 1 ΡΕ1358198 21

Quadro 2e

ΡΕ1358198 22

Quadro 3 a

23 ΡΕ1358198

Quadro 3b 00 © ψ*Α i—.................. ΜΪ2 0 >rx>"S< 109 OH nh2 0 j 110 H nh2 O j 1 WS)'^ Hl NH z H 112 NHj >r-o^o^ >r^oA>A 113 «sa* S—<! i>~~QMe nh2 O j ;^0A0>C j >ptA0J< 114 nh2 CHaCFj ch2cf3 115 yssíssx S—<1 £—NOj nh2 CH2CF3 CH2CF3 116 S—\ \—aot MHa . | l· 117 s-C^~N01 NHj >^"s,'0v^s'0'^sx >Γ"οΑ0Α 118 —NOj nh2 0 - 24 - ΡΕ1358198

Quadro 4 o OR4 r~? /-“* Wx’ ·" T\ έ n V* Xa CQMP. ' Z X1 x* . R4 R3 119 H OH nh2 H H 120 H H n% e H 121 H Wãt H H H 122 ch3 OH MHj H H 123. 1 CH, 'í H » H H 124 [ CHs nh2 H H H 125 ( CaHs 1 í .......... nh2 H H H .......... 126 ch3 m2 H 0 *>A< .n 127 ch5 nh3 H I i 128 CA H ο 1 O j 129 C2Hs H Mia 0 *Ά|< o ΛΛν,ο'^Ν<Ι ΡΕ1358198 25

Quadro 5

26 ΡΕ1358198

Quadro 6 0 6r* z π % X2 COMP. N° ! ^ 1 z X1 x* . R4 R9 138 1 H OH NH2 { H ( H 139 1 H H nh2 1 h 1 H 140 1 H M3a H 1 h 1 H 141 | H ' ! S——CHj nh2 1 H H 142 | CHs OH mb2 1 h 1 H 143 | 0¾ · NHj H I H 1 H 144 I ce3 Ή NHb 1 h 1 ' H 1 .145 ! I cms _ NH3 H 0 >^o^< o 27 ΡΕ1358198

Quadro 7

COMP. N° X‘ Γ............................. X* .r,! R’ 146 OH NH2 H H 147 H N% | H H 14S nh2 H H H 149 OH . JN% o o 150 H O o 151 e o o 152 nh2 H 0 I 0 | 20-0-^0--^ 153 OH !s% o 1 0 | u...........

Os compostos mais particularmente preferíveis de entre os compostos descritos acima nos Quadros 1 e 7 são como segue: ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-oxi)metilfosfónico (Composto 1); pivalato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]- 28 ΡΕ1358198 ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-ίosfanon-l-ilo (Composto 2); ácido ({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil } oxi ) met ilf osf ónico (Composto 3); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-cloro-9-purin-9-il)-metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 4); ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 5); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo--2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-il (Composto 6); ácido ({1-[(2-amino-6-fluoro-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 7); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-fluoro-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo--2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-il (Composto 8); ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-oxi)metilfosfónico (Composto 9); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metilΙοί cl opropil }oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2, 4,6-trioxa--3λ5-ίosfanon-l-il (Composto 10); ácido ({1-[(2-amino-6-ciclopropilamino-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 11); pivalato de 3-[({l-[(2-amino-6-ciclopropilamino-9H--purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7--dioxo-2,4,6-trioxa-3-fosfanon-l-ilo (Composto 12); ácido [(1-{[2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il]-metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 15); 29 ΡΕ1358198 pivalato de 3-{ [ (1-{ [2-amino-6-(dimetilamino)-9H--purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metil}-8,8-dimetil-3,7--dioxo-2,4,6-trioxa-3À5-fosfanon-l-il (Composto 16); ácido [ (1-{ [2-amino-6-(isopropilamino)-9H-purin-9--il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 17); pivalato de 3-{ [ (1-{ [2-amino-6-(isopropilamino)-9H--purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metil}-8,8-dimetil-3,7--dioxo-2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 18); ácido ({1- [ (2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 19); pivalato de 3-[({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2, 4,6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 20); ácido ({1-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 21); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo--2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 22); ácido ({1-[(2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 23); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2, 4,6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 24); ácido ({1-[(2-amino-6-metil-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 25); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-metoxil-9H-purin-9-il) metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3, 7-dioxo-2, 4,6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 26); ácido [(1—{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-l(2H)-piri midinil]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 31) 30 ΡΕ1358198 pivalato de 8,8-dimetil-3-{[(1-[[5-metil-2, 4-dioxo--3,4-di-hidro-l(2H)-pirimidinil]metil}ciclopropil)oxi]-metil}-3,7-dioxo-2,4, 6-trioxa-3Ã5-f osf anon-l-ilo (Composto 32); ácido [(1-[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9--il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 37); pivalato de 3-{ [ (1-{ [2-amino-6-(4-morfolinil)-9H--purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metil} - 8,8-dimetil-3,7--dioxo-2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 38); ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil } oxi ) met ilf osf onato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 45); ({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil } oxi ) met ilf osf onato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 46); ({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 47); ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)-metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 48); ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)-metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 49); ({1-[(2-amino-6-dimetilamino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 52); ({1-[(2-amino-6-isopropilamino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 53); ({1-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil] ciclopropil }oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 54); 31 ΡΕ1358198 [(1-{[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9-il]metil} -ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 58); [(1-{[2-amino-6-(fenilsulfanil)-9H-purin-9-il]metil} -ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 61); {[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9--ilJmetil)ciclopropil]oxiJmetilfosfonato de bis(2,2,2--trifluoroetilo) (Composto 62); {[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9--ilJmetil)ciclopropil]oxiJmetilfosfonato de bis(2,2,2--trifluoroetilo) (Composto 63); {[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9--ilJmetil)ciclopropil]oxiJmetilfosfonato de bis(2,2,2--trifluoroetilo) (Composto 64); ácido [(1-{[2-amino-6-(fenilsulfanil)-9H-purin-9--il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 65); ácido {[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H--purin-9-ilJmetil)ciclopropil]oxiJmetilfosfónico (Composto 66); pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfa-nil]-9H-purin-9-ilJmetil)ciclopropil]oxijmetil)-8,8-dime-til-3, 7-dioxo-2, 4, 6-trioxa-3X5-f osf anon-l-ilo (Composto 68); ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)-metilfosfonato de bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 69); ({1-[2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)-metilfosfonato de bis{ [ (isopropoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 70); ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)-metilfosfonato de bis{[(etoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 71); 32 ΡΕ1358198 ({1 [(2 amino 9H purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi) -metilfosfonato de bis[(isobutoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 72); 3- metilbutanoato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropil}oxi)metil]-9-metil-3,7-dioxo-2, 4, 6--trioxa-3À5-fosfadec-l-ilo (Composto 74); 2-metilpropanoato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropil}oxi)metil]-8-metil-3, 7-dioxo-2,4, 6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 78); pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfa-nil]-9H-purin-9-il) } metil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dime-til-3, 7-dioxo-2, 4, 6-trioxa-3À5-f osf anon-l-ilo (Composto 79); 1-pirrolidinocarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin--9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-3,7-dioxo-7-(1-pirroli-dinil)-2,4,6-trioxa-3X5-fosfa-hept-l-ilo (Composto 80); 1-piperidinocarboxilato de 3-[({l-[(2-amino-9H-purin-—9—il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-3,7-dioxo-7-(l-piperidi-nil)-2,4,6-trioxa-3X5-fosfa-hept-l-ilo (Composto 81); 4- morfolinocarboxilato de 3-[({l-[(2-amino-9H-purin-9--il) metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-(4-morfolinil)-3,7--dioxo-2,4,6-trioxa-3À5-fosfa-hept-l-ilo (Composto 82); [(1—{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}-ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis{[(t-butoxicarbonil)-oxi]metilo} (Composto 83); [(1—{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}-ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil) oxi]metilo} (Composto 84); {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9--iljmetil)ciclopropil]oxijmetilfosfonato de bis{[(iso-propoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 85); 33 ΡΕ1358198 ciclopentanocarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi--9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-ciclopentil--3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3À5-fosfa-hept-l-ilo (Composto 86); 3-({[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin--9-il}metil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3, 7-dioxo--2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo pivalato de (Composto 87); {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis [ (isopropoxi-carbonil)oxi]metilo} (Composto 88); ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)-metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 89); 3-metilbutanoato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropil}oxi)metil]-9-meti1-3,7-dioxo-2, 4,6--trioxa-3X5-fosfadec-l-ilo (Composto 90); ciclopentanocarboxilato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin--9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-ciclopentil-3,7-dioxo--2,4,6-trioxa-3X5-fosfa-hept-l-ilo (Composto 91); {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9--ilJmetil)ciclopropil]oxiJmetilfosfonato de bis{[(t-butoxi-carbonil)oxi]metilo] (Composto 92); {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9--ilJmetil)ciclopropil]oxiJmetilfosfonato de bis{[(t-butoxi-carbonil)oxi]metilo} (Composto 93); ácido {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H--purin-9-ilJmetil)ciclopropil]oxiJmetilfosfónico (Composto 95); ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H--purin-9-ilJmetil)ciclopropil]oxiJmetilfosfónico (Composto 96); ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2--metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 97); 34 ΡΕ1358198 ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metil-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 98); ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H--purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Composto 99); ácido {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil ]-9H--purin-9-iljmetil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Composto 100); ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metilfenil)sulfanil]-9H--purin-9-iljmetil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Composto 101); ácido ({1—[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]-2--metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 102); ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2--metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 103); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il) metil]-2-metilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo _2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 105); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2--metilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3, 7-dioxo-2, 4, 6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 106); pivalato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2--metilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6--trioxa-3À5-fosfanon-l-ilo (Composto 107); pivalato de 3-({[l-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)-sulfanil]-9H-purin-9-iljmetil)-2-metilciclopropil]oxi}-metil) -8, 8-dimetil-3, 7-dioxo-2, 4,6-trioxa-3X5-fosfanon-1--ilo (Composto 108); [(1—{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}-2-metil- 35 ΡΕ1358198 ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil) oxijmetilo} (Composto 109); ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclo-propil}oxi)metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]-metilo} (Composto 110); {t1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9--il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 112); {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9--il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis[(t-butoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 113); {[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9--il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis (2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 114); {[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9--il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 115); {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9--il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 116); {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9--il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 117); pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)-sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}-metil) -8, 8-dimetil-3, 7-dioxo-2, 4,6-trioxa-3X5-fosfanon-1--ilo (Composto 118); ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}amino)metilfosfónico (Composto 119); 36 ΡΕ1358198 ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-amino)metilfosfónico (Composto 120); ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-amino)metilfosfónico (Composto 121); ácido [{1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-ii)metil]-ciclopropil}(metil)amino]metilfosfónico (Composto 122)· ácido [(1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-(etil)amino]metilfosfónico (Composto 125); pivalato de 3-{[{(1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil)(metil)amino)metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo--2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 126); [{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil](metil) amino]metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]-metilo] (Composto 127); pivalato de 3-{[{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil](etil)amino]metil}-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4, 6 -trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 129); ácido (E)—2—{1—[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropil}etenilfosfónico (Composto 130); ácido (E)-2-{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropilJetenilfosfónico (Composto 131); ácido (E)—2—{1—[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}etenilfosfónico (Composto 132); pivalato de 3-((E)-2-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}etenil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 133); pivalato de 3-((E)—2—{1—[(6-amino-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropil}etenil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2, 4, 6--trioxa-3À5-fosfanon-l-ilo (Composto 134); 37 ΡΕ1358198 ácido (E)—2—{1—[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}-1-propenilfosfónico (Composto 137); ácido 2—{1—[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}etilfosfónico (Composto 138); ácido 2—{1—[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-etilfosfónico (Composto 139); ácido 2 —{1—[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-etilfosfónico (Composto 140); ácido 2 —[1—({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H--purin-9-ilJmetil)ciclopropil]etilfosfónico (Composto 141); ácido 2—{1—[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropilIpropilfosfónico (Composto 142); ácido 2-{1—[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-propilfosfónico (Composto 143); ácido 2-{1—[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-propilfosfónico (Composto 144); pivalato de 3-(2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]- ciclopropil Jpropil) - 8, 8-dimetil-3, 7-dioxo-2,4, 6-trioxa^5--fosfanon-l-ilo (Composto 145); ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]- -2,2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 146)· ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetil-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 147); ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2--dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 148); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-ii)_ metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3 η~ -dioxo-2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 149); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2 2- 38 ΡΕ1358198 -dimetilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 150); pivalato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2--dimetilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 151); ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclo-propil}oxi)metilfosfonato de bis [ (isopropoxicarbonil)oxi]-metilo} (Composto 152); e [(1—{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}-2,2- -dimetilciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil )oxi]metilo} (Composto 153). O composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção pode ser preparado por um processo conforme explanado abaixo e, por conseguinte, é um outro objectivo da presente invenção proporcionar um tal processo de preparação. Contudo, as condições do processo, tal como por exemplo reagentes, solventes, bases, quantidades dos reagentes usados, etc., não estão restringidos aos explanados abaixo. O composto da presente invenção pode também ser convenientemente preparado combinando facultativamente os vários caminhos de síntese descritos na presente descrição ou conhecidos nas técnicas, e uma tal combinação pode ser facilmente realizada por um perito na técnica à qual a presente invenção pertence. O composto de fórmula (1) da presente invenção pode ser preparado de um modo caracterizado por (a) um composto representado pela seguinte fórmula (2): (2) (2) 39 ΡΕ1358198

na qual R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 e Y são conforme previamente descritos 1 e L representa um grupo separável, preferivelmente metanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi ou halogéneo, reage com um composto representado pela seguinte fórmula (3): QH (3) na qual Q é definido conforme previamente descrito, para produzir o composto de fórmula (1), (b) um composto representado pela seguinte fórmula (9): 1 R* Ψ „2 rK\ a*

O

RlsO-p^Y (9) na qual R1, R2, R3, R7, R8, Y e L são definidos conforme previamente descrito, e R9 e R10 independentemente um do outro representam alquilo facultativamente substituído, reage com o composto de fórmula (3) para produzir um composto representado pela seguinte fórmula (10): 40 ΡΕ1358198 na qual R1, R2, R3, R7, R8, Y, Q, R9 e R10 são definidos conforme previamente descrito e o composto de fórmula (10) resultante é hidrolisado na presença de um ácido de Lewis para produzir um composto representado pela seguinte fórmula (la):

(la) na qual R1, R2, R3, R7, R8, Y e Q são definidos conforme previamente descrito, ou (c) grupos R e R são introduzidos no composto de fórmula (la) para produzir um composto representado pela seguinte fórmula (lb): »8 «7 r3o~J <Í>R4' R* na qual R1, R2, R3, R7, R8, Y < previamente descrito, e R4' e R3 (lb) excepção de hidrogénio, respectivamente, ou ainda os compostos assim obtidos são sujeitos a conversões convencionais (ver: Pat. EUA 6 037 335, 5 935 946 e 5 792 756).

Nas variantes de processo acima (a) a (c) para a preparação do composto de fórmula (1), as reacções podem ser realizadas num solvente e na presença de uma base. Como solvente, podem ser mencionados um ou mais seleccionados de 41 ΡΕ1358198 um grupo constituído por dimetilformamida, diclorometano, tetra-hidrofurano, clorofórmio, 1-metil-2-pirrolidinona e dimetilacetamida, e como base podem ser mencionados um ou mais seleccionados de um grupo constituído por hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, t-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amideto de hidrogénio, sodami-da, carbonato de césio e bis(trimetilsilil)amideto de potássio. 0 ácido de Lewis que pode ser usado na variante de processo (b) inclui haleto de trimetilsililo. Além disso, na variante de processo (c) para a introdução dos grupos R4' e R5' no composto de fórmula (la), este composto é sujeito a uma reacção de formação de éter com um haleto de alquilo na presença de uma base, ou é tratado com cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo ou pentacloreto de fósforo para produzir um derivado de diclorofosfonato que em seguida reage com um álcool ou amina adequados para dar o composto desejado. 0 composto fosfonato de fórmula (2) usado como material de partida no processo acima é ele próprio um composto novo. Por conseguinte, é um outro objectivo da presente invenção proporcionar o composto de fórmula (2). 0 composto de fórmula (2) em que Y é 0, R1 é hidrogénio, e cada um dos R2, R3, R7 e R8 é hidrogénio ou alquilo, quer dizer, um composto da seguinte fórmula (8), pode ser preparado de uma maneira caracterizada por (i) um glicolato de etilo, cujo grupo álcool está protegido, representado pela seguinte fórmula (4): (4) (4) 42 ΡΕ1358198 Ο

na qual P' representa um grupo de protecção de álcool, preferivelmente benzilo (Bn), tetra-hidropiranilo (THP), t-butildifenilsililo (TBDPS), ou t-butildimetilsililo (TBDMS), reage com brometo de etilmagnésio [C2H5MgBr] ou o correspondente brometo de alquilmagnésio ou cloreto de alquilmagnésio na presença de tetraisopropóxido de titânio [Ti(OiPr)4], (ii) o ciclopropanol resultante representado pela seguinte fórmula (5): «oC (5) na qual P' é definido conforme previamente descrito e cada um dos R2, R3, R7 e R8' representa hidrogénio ou alquilo, é sujeito a uma reacção de formação de éter na presença de uma base com um composto representado pela seguinte fórmula (6) :

V pR4 (6) Ί'-ΟΕ5 O na qual L, R4 e R5 são definidos conforme previamente descrito, para produzir um composto fosfonato representado pela seguinte fórmula (7): v φ r7* RK. -R2

(?) 43 ΡΕ1358198 na qual P1, R2', R3', R7', R8 , R4 e R5 são definidos conforme previamente descrito, e (iii) o grupo de protecção de álcool do resultante composto de fórmula (7) é removido e um grupo separável (L) é introduzido para produzir um composto representado pela seguinte fórmula (8):

(8) na qual L, R2', R3', R7', R8', R4 e R5 são definidos conforme previamente descrito. 0 processo para a preparação do composto de fórmula (8) mais simples (isto é, todos os R2', R3, R7 e R8 são hidrogénio) é brevemente delineado no seguinte Esquema de Reacção 1:

Esquema de Reacção 1

Q T ^^MgBr ~Ti(OiPrií (4)

O? OH (5)

OR4 V ff~OR5 (õ) O pi-"'' ° }’~OR5 O) °

i V OR4<8) O

As condições de reacçao especificas do processo 44 ΡΕ1358198 acima podem ser referidas às Preparações e Exemplos seguintes.

Além disso, o composto de fórmula (2) em que Y é —CH2 —, e cada um dos R1, R2, R3, R7 e R8 é hidrogénio, que é um composto da seguinte fórmula (11):

O r5o h ΟΪΓ (11) na qual L, R4 e R5 são definidos conforme previamente descrito, pode ser preparado por um processo conforme delineado no seguinte Esquema de Reacção 2:

Esquema de Reacção 2 JO. ΎΥo o

Br" JBr

HO. -X. -OH HO^X^OH m OR4 ΤΎO o °V^0pS "*------ HO, OF5

O

RsO^| OR4 (li) ΡΕ1358198 45 0 Esquema de Reacção 2 é brevemente explicado abaixo, (i) De acordo com um método conhecido (ver: JOC, 40 (1975) 2969-2970), malonato de dialquilo reage com di-haloetano para dar ácido malónico em que o grupo ciclopropilo é introduzido na sua posição 2. (ii) 0 ácido malónico é reduzido para dar o composto diol, um grupo hidroxi do qual é em seguida protegido com um grupo de protecção adequado (P' é definido conforme previamente descrito) . Em seguida, o outro grupo hidroxi é oxidado a um grupo aldeído, (iii) O composto aldeído resultante reage com metilenodifosfonato de tetraalquilo para dar o composto fosfonato desejado, (iv) O composto fosfonato assim obtido é reduzido para dar um composto não tendo nenhuma ligação insaturada, o grupo de protecção de álcool (P') é removido e um grupos de protecção (L) é introduzido para dar o composto de fórmula (11).

Além disso, o composto de fórmula (2) em que Y é -N(CH3)- e cada um dos R1, R2, R3, R7 e R8 é hidrogénio, quer dizer um composto da seguinte fórmula (12):

OR4 CHj (12) na qual L, R4 e R5 são definidos conforme previamente descrito, pode ser preparado por um processo conforme delineado no seguinte Esquema de Reacção 3: 46 ΡΕ1358198

Esquema de Reacção 3

* A f OR4 CHa m 0 Esquema de Reacção 3 é brevemente explicado abaixo. (i) 1,1-Ciclopropildicarboxilato de dietilo é selectivamente hidrolisado para dar um ácido monocarbo-xílico. (ii) Um grupo amina é introduzido no ácido monocar-boxílico de acordo com a conhecida reacção de Curtious (ver: S. Linke, G. T. Tisue e W. Lowowski, J. Am. Chem. Soc.r 89 (1967) 6308). (iii) O grupo amina é protegido com um grupo de protecção adequado [p2 pode ser carbamato ou vários grupos de protecção benzilo, ou grupo alquilo (metilo, etilo, etc.)]. (iv) O grupo éster oposto é reduzido a um grupo hidroxi, o qual é em seguida protegido (P' é definido conforme previamente descrito). (v) O composto protegido com grupos de protecção reage com iodeto de metilo na presença de hidreto de sódio para introduzir o grupo metilo no grupo amina. (vi) O grupo de protecção de 47 ΡΕ1358198 amina é removido e o composto resultante reage com bromometilfosfonato de dialquilo para dar o composto fosfonato desejado, (vii) 0 grupo de protecção de álcool (P') é removido do composto fosfonato assim obtido e em seguida um grupo separável (L) é introduzido para dar o composto de fórmula (12).

As condições de reacção especificas do processo acima podem ser referidas às seguintes Preparações e Exemplos.

Depois da reacção estar completa, o produto resultante pode ainda ser separado e purificado por processos de manipulação usuais, tal como por exemplo, cromatografia, recristalização, etc. 0 composto de fórmula (1) da presente invenção pode ser efectivamente usado como um agente antiviral. Por conseguinte, é um outro objectivo da presente invenção proporcionar uma composição para o tratamento de doenças virais, a qual compreende como ingrediente activo o composto de fórmula (1), seus sal, hidrato, solvato ou isómero farmaceuticamente aceitável em conjunto com o agente de suporte farmaceuticamente aceitável.

Quando o composto activo de acordo com a presente invenção é usado para propósito clinico, ele é preferivelmente administrado numa quantidade num intervalo geralmente desde 0,1 até 10000 mg, preferivelmente desde 48 ΡΕ1358198 0,5 até 100 mg por kg de massa corporal por dia. A dosagem diária total pode ser administrada de uma vez ou ao longo de várias vezes. Contudo, a dosagem de administração especifica para o paciente pode ser variada com o composto especifico usado, massa corporal, sexo ou condição higiénica do indivíduo paciente, dieta, momento ou método de administração, velocidade de excreção, proporção de mistura do agente, severidade da doença a ser tratada, etc. O composto da presente invenção pode ser administrado na forma de injecções ou preparações orais.

As injecções, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa esterilizada para injecção, podem ser preparadas de acordo com o procedimento conhecido usando um adequado agente de dispersão, agente molhante ou agente de suspensão. Os solventes que podem ser usados para a preparação de injecções incluem água, fluido de Ringer e solução isotónica de NaCl, e também óleo de fixação esterilizado pode ser convenientemente usado como meio solvente ou de suspensão. Qualquer óleo de fixação não estimulante incluindo mono e diglicérido pode ser usado para este propósito. Ácido gordo tal como ácido oleico também pode ser usado para injecções.

Como preparação sólida para administração oral, podem ser mencionados cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos, etc., preferivelmente cápsulas e comprimidos. É 49 ΡΕ1358198 também desejável para comprimidos e pílulas que sejam formulados em preparação de revestimento entérico. As preparações sólidas podem ser preparadas por mistura do composto activo de fórmula (1) de acordo com a presente invenção com pelo menos um agente de suporte seleccionado de um grupo constituído por diluentes inactivos tais como sacarose, lactose, amido, etc., lubrificantes tais como estearato de magnésio, agente de desintegração e agente ligante.

Quando o composto de acordo com a presente invenção é clinicamente aplicado para a obtenção do efeito antiviral desejado, o composto activo de fórmula (1) pode ser administrado em combinação com uma ou mais substâncias seleccionadas de entre agentes anticancro ou antiviral. Como agentes anticancro ou antiviral que podem ser administrados em conjunto com o composto da presente invenção de uma tal maneira, podem ser mencionados 5-Fluorouracil, Cis-platina, Doxorubicina, Taxol, Gemcitabina, Lamivudina, etc.

Contudo, as preparações compreendendo o composto da presente invenção não estão restringidas às explanadas acima, mas podem conter quaisquer substâncias para o tratamento ou prevenção de cancros ou doenças virais. A presente invenção será mais especificamente explicada nos seguintes Exemplos e Experimentos. Contudo, deverá ser entendido que estes Exemplos e Experimentos têm 50 ΡΕ1358198 a intenção de ilustrar a presente invenção mas não de qualquer maneira limitar o âmbito e alcance da presente invenção.

Preparação 1 Síntese de 1-({[t-butil(difenil)silil]oxijmetil)- ciclopropanol

De acordo com a descrição numa referência (ver: Syn. Lett., 07 (1999) 1053-1054, o composto mencionado em titulo foi preparado como segue. 12 g (35 mmol) de 2-{[t-butil(difenil)silil]oxijacetato de etilo foram dissolvidos em 200 mL de tetra-hidrofurano (THF) e 2,2 mL de tetraisopropóxido de titânio foram adicionados a isso. À mistura foram lentamente adicionados 29,2 mL de brometo de etilmagnésio (3,0 M em THF), e a solução reaccional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. 20 mL de cloreto de amónio saturado foram adicionados para parar a reacção. Cerca de 150 mL de tetra-hidrofurano (THF) usados como solvente foram removidos por destilação sob pressão reduzida, e a mistura reaccional foi extraída duas vezes com 200 mL de acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi destilado sob pressão reduzida para dar 11,4 g (rendimento de 100%) do composto mencionado em título na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDC13) δ 0,44 (q, 2H) , 0,78 (q, 2H) , 1,09 (s, 9H), 3,67 (s, 2H), 7,41(m, 6H), 7,70 (m, 4H) ESI: 344 (M+NH4)+, C20H26O2S1 51 ΡΕ1358198

Preparação 2 Síntese de {[l-({[5-butil(difenil)silil]oxi}metil)ciclo-propil]oxijmetilfosfonato de diisopropilo 0 composto preparado na Preparação 1 (6,5 g) foi dissolvido em 10 mL de dimetilformamida (DMF), 32 mL de t-butóxido de litio (1,0 M em THF) foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos. À mistura foi adicionado 7,0 g de bromometilfosfonato de diisopropilo, e em seguida a temperatura foi aumentada até 40 °C e a mistura foi agitada durante 4 horas. Dimetilformamida (DMF) foi removida por destilação sob pressão reduzida, 40 mL de cloreto de amónio saturado foi adicionado ao resíduo, o qual foi em seguida extraído com acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: acetato de etilo/n-hexano=l/l, v/v) para dar 6,8 g (rendimento de 70%) do composto mencionado em título. 1H-NMR (CDC13) δ 0,53 (m, 2H) , 0,88 (m, 2H) , 1,07 (s 9H) , 1,29 (t, 12H), 3,78 (s, 2H) , 3,98 (d, 6H) , 4, 75 (m 2H), 7,40 (m, 6H), 7,67 (m, 4H)

Preparação 3 Síntese de {1-[(hidroximetil)ciclopropil]oxijmetilfosfonato de diisopropilo O composto preparado na Preparação 2 (8,3 g) foi dissolvido em 100 mL de metanol, 3,1 g de fluoreto de amónio foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi 52 ΡΕ1358198 aquecida sob refluxo durante 2 horas. Depois da reacção estar completa, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol=20/1, v/v) para dar 3,6 g (rendimento de 82%) do composto mencionado em título. H-NMR (CDCI3) δ 0,60 (t, 2H), 0,87 (t, 2H), 1,28 (d 2,5 (br s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,83 (d, 2 H) , 4, 82 (m 2H)

ESI: 267 (M+l)+, CHH23O4P

Preparação 4 Síntese de metanossulfonato de {1-[(diisopropoxifosforil)- metoxi]ciclopropiljmetilo 0 composto preparado na Preparação 3 (1,5 g) foi dissolvido em 50 mL de diclorometano, 0,85 mL de trietilamina e 0,84 g de cloreto de metanossulfonilo foram adicionados a isso, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Cloreto de amónio saturado foi adicionado para parar a reacção. O produto foi extraído com diclorometano e o diclorometano extraído foi concentrado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: acetato de etilo/n-hexano=l/l, v/v) para dar 1,63 g (rendimento de 81%) do composto mencionado em título. ^-NMR (CDCI3) δ 0,77 (m, 2H) , 1,09 (m, 2H) , 1,32 (m, 12H), 3,10 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,71(m, 2H) 53 ΡΕ1358198

Preparação 5 Síntese de ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfonato de diisopropilo

O' P -O '

0 composto preparado na Preparação 4 (430 mg) foi dissolvido em 18 mL de dimetilformamida, 57,6 mg (60% de pureza) de hidreto de sódio e 162 mg de adenina foram adicionados a isso, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo ao longo de 4 horas. Cloreto de amónio saturado foi adicionado para parar a reacção. O produto foi extraído com acetato de etilo, e o extracto de acetato de etilo foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol=20/l, v/v) para dar 201 mg (rendimento de 44%) do composto mencionado em título. 1H-NMR (CDC13) δ 0,86 (t, 2H), 1,01 (t, 2H) , 1,24 (d, 6H), 1,34 (d, 6H), 3,86 (d, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,71(m, 2H), 5,97 (br s, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,58 (s, 1H)

ESI: 384 (M+l)+, C16H25N5O4P

Preparação 6 Síntese de ({l-[(2-axnino-6-cloro-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de diisopropilo 54 ΡΕ1358198

0 composto preparado na Preparação 4 (1,64 g) foi dissolvido em 70 mL de dimetilformamida, 219 mg (60% de pureza) de hidreto de sódio e 773 mg de 2-amino-6-cloro-9H-purina foram adicionados a isso, e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas enquanto era aquecida a uma temperatura de até 80 °C. Cloreto de amónio saturado foi adicionado para parar a reacção. O produto foi extraido com acetato de etilo, e o extracto de acetato de etilo foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol=20/l, v/v) para dar 765 mg (rendimento de 40%) do composto mencionado em título. -NMR (CDCI3) δ 0,80 (t, 2H), 1,02 (t, 2H) , 1,27 (d 6H) , 1, 28 (d, 6H), 3,82 (d, 2H), 4,21 (s, 2H) , 4, 68 (m 2H) , 5, 13 (br s, 2H ), 8,15 (s, 1H)

ESI: 418 (M+l)+, C16H25CIN5O4P

Preparação 7 Síntese de [(1{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-l(2H)--pirimidinil]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfonato de diispropilo

55 ΡΕ1358198 0 composto preparado na Preparação 4 (118 mg) e timina reagiram de acordo com o mesmo procedimento gue da Preparação 6 para dar 26 mg (rendimento de 21%) do composto mencionado em titulo. 1H-NMR (CDC13) δ 0,82 (t, 2H), 0,95 (t, 2H) , l,31(m, 12H), 1,92 (s, 3H), 3,74 (d, 2H) 3,89 (s, 2H), 4,71(m, 2H), 7,62 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)

ESI: 375 (M+l)+, C16H27N2O6P

Preparação 8 Síntese de 1-({[t-butil(difenil)silil]oxijmetil)-2- -metilciclopropanol

De acordo com a descrição numa referência (ver: Syn. Lett., 07 (1999) 1053-1054), o composto mencionado em titulo foi preparado como segue. 50 g (146 mmol) 2 —[t — -butil(difenil)silil]oxi}acetato de etilo foi dissolvido em 700 mL de tetra-hidrofurano (THF) e 30,0 mL de tetraiso-propóxido de titânio foi adicionado a isso. À mistura foram lentamente adicionados 290 mL de cloreto de propilmagnésio (2,0 M em THF) a -10°C, e a solução reaccional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. 200 mL de cloreto 56 ΡΕ1358198 de amónio saturado foi adicionado para parar a reacção. 0 tetra-hidrofurano (THF) usado como solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a mistura reaccional foi extraída duas vezes com 2000 mL de n-hexano. O extracto de n-hexano foi destilado sob pressão reduzida e purificado por coluna de gel de sílica para dar 42 g do composto mencionado em título. 1H-NMR (CDC13) δ 0,06 (t, 1H), 0,88 (dd, 2H) , 0,97 (d, 3H), 1,09 (s, 9H) 1,1 (m, 1H), 2,78 (s, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,70 (m, 4H) ESI: 363 (M+Na)+, C21H28O2SÍ

Preparação 9 Síntese de {[1-({[t-butil(difenil)silil]oxijmetil)-2--metilciclopropil]oxijmetilfosfonato de diisopropilo

O composto preparado na Preparaçao 8 (4,2 g) reagiu de acordo com o mesmo procedimento que da Preparaçao 2 para dar 3,3 g do composto mencionado em título. 'H- -NMR (CDCI3) δ 0,04 (t, K t—1 0,96 (dd, 1H) , 0, 97 (d, 3H) , 1, 05 (m, 1H) , 1,06 (s, 9H) , 1,23 (t, 12H) , 3, 72 (d, 1H) , 3, 95 (d, 2H) , 3,98 (d, 1H) , 4, 75 (m, 2H) , 7, 40 (m, 6H) , 7, 68 (m, 4H) 57 ΡΕ1358198

Preparação 10 Síntese de {l-[(hidroximetil)-2--metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de diisopropilo

HfvH VN, Ϊ Λ / ^ o ρ-ο~γ o \ 0 composto preparado na Preparação 9 (3,3 g) reagiu de acordo com o mesmo procedimento que da Preparação 3 para dar 1,7 g do composto mencionado em título. 1H-NMR (CDC13) δ 0,03 (t, 1H), 0,95 (dd, 1H) , 0,96 (m, 1H), 1,11(d, 3H), 1,35 (d, 12H), 2,17 (br s, 1H), 3,80 (d, 2H) , 3,96 (d, 1H), 4,80 (m, 2H) ESI: 303 (M+Na)+, C12H225O4

Preparação 11 Síntese de ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2--metilciclopropil}oxi)metilfosfonato diisopropilo

k

O composto preparado na Preparação 10 (1, 5 g) foi dissolvido em 50 mL de diclorometano, 0,85 mL de trietilamina e 0,84 g de cloreto de metanossulfonilo foram adicionados a isso, e a mistura resultante foi agitada 58 ΡΕ1358198 durante 30 minutos à temperatura ambiente. Cloreto de amónio saturado foi adicionado para parar a reacção. O produto foi extraído com diclorometano e o diclorometano extraído foi concentrado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi usado na reacção seguinte sem qualquer purificação. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,42 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,32 (m, 12H) , 1,33 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,71(d, 1H) , 4,76 (m, 2H) 0 metanossulfonato assim obtido (430 mg) foi dissolvido em 18 mL de dimetilformamida, e 57,6 mg (60% de pureza) de hidreto de sódio e 16 2 mg de adenina foram adicionados a isso. A mistura reaccional foi refluxada sob aquecimento ao longo de 4 horas. Cloreto de amónio saturado foi adicionado para parar a reacção. O produto foi extraído com acetato de etilo e o acetato de etilo extraído foi concentrado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol=20/l, v/v) para dar 201 mg (rendimento de 44%) do composto mencionado em título. 1H-NMR (CDCI3) δ 0, 53 (t, t—1 1,13 (d, 3H) , 1,15 (m, 1—1 1,30 (m, 12H), 1, 41 (m, 1H) , 1,85 (brs , 2H) , 3,81(m, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 5,65 (br s, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,34 (s, 1H)

ESI: 398 (M+l)+, C17H28N5O4P 59 ΡΕ1358198

Preparação 12 Síntese de ({1—[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]-2--metilciclopropil}oxi)metilfosfonato de diisopropilo

0 composto preparado na Preparação 10 reagiu de acordo com o mesmo procedimento que da Preparação 11 com a excepção de que foi usado 6-cloroguanina(2-amino-6-cloro--9H-purina) em vez de adenina para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,47 (t , J=6,4Hz, 1H) , 1,12 (m, 4H) , 1,24 (dd, J= 2,8Hz, 6,4Hz, 6H) , 1,28 (t, J=6, 0Hz, 6H) , 1,38 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4, 28 (m, 2H) , 4, 68 (m, 2H) , 5,13 (brs, 2H), 8,15 (s, 1H)

ESI: 432 (M+l)+, C17H27CIN5O4P

Preparação 13 Síntese de [(1{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-l(2H)--pirimidinil]metil}-2-metilciclopropil)oxi]metilfosfonato de diisopropilo

O composto preparado na Preparação 10 reagiu de 60 ΡΕ1358198 acordo com o mesmo procedimento que da Preparação 11 com a excepção de que foi usado timina em vez de adenina para dar o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (CDC13) δ 0,48 (t, 1H), 1,10 (m, 4H) , 1,24 (dd,

6H), 1,28 (t, J= 6H), 1,38 (m, 1H), 1,92 (s, 3H) , 3,80 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 9,15 (s, 1H) ESI: 389 (M+l)+ Ci7H29N206P

Preparação 14 Síntese de ácido 1-(etoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico o o 1,1-Ciclopropanodicarboxilato de dietilo (20 g) foi hidrolisado em NaOH 1 N (107 mL) e etanol (220 mL) durante 16 horas, e o etanol foi removido por destilação sob pressão reduzida. O material de partida restante foi removido usando acetato de etilo e a camada aquosa foi acidificada por HC1 1 N. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar o composto mencionado em título com um rendimento de 94%. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,06 (t, 3H) , 1,53 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H), 4,21(q, 2H) ESI: 159 (M+l)+ C7H10O4

Preparação 15 Síntese de l-{[(benziloxi)carbonil]aminojciclopropano- carboxilato de etilo 61 ΡΕ1358198

Q

0 ácido carboxílico preparado na Preparação 14 (16 g) foi dissolvido em diclorometano, 10,8 mL de cloreto de oxalilo foram adicionados gota a gota, e 2 gotas de dimetilformamida foram adicionadas. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e destilada sob pressão reduzida para dar cloreto de etoxicarbonil-1,1-ciclopropanocarbonilo. Este composto, não purificado, foi dissolvido em 30 mL de dimetilformamida e a solução resultante foi arrefecida com água-gelo. 36 g de NaN3 foram adicionados e a reacção foi realizada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução reaccional foi extraída com 100 mL de água e 200 mLa de éter dietílico, e o éter dietílico extraído foi concentrado para dar o composto cru gue foi purificado por coluna de gel de sílica para dar um composto azoteto. 1H-NMR (CDC13) δ 1,28 (t, 3H), 1,54 (m, 4EI), 4,19 (q, 2H)

Ao composto azoteto obtido desta maneira (13 g) foi adicionado gota a gota 11 mL de álcool benzílico e a mistura reaccional foi aquecida até 100 °C, pelo que os reagentes reagiram vigorosamente uns com os outros com a geração de gás. A mistura reaccional foi aquecida a 100°C durante mais 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente, e destilada sob pressão reduzida para remover o álcool 62 ΡΕ1358198 benzílico. 0 resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (CDC13) δ 1,19 (m, 5H) , 1,54 (m, 2H) , 4,ll(m, 2H), 5, 15 (br s, 2H), 7,32 (m, 5H)

Preparação 16 Síntese de l-{[t-butil(difenilsilil)oxi]metilciclopropil}- (metil)carbamato de benzilo

0 carboxilato preparado na Preparação 15 (13,2 g) foi dissolvido em éter dietílico, a que foram lentamente adicionados gota a gota 1,3 g de LiBH4 dissolvos em éter dietílico. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, e 50 mL de metanol e 5 mL de HC1 1 N foram a ela adicionados gota a gota. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas, o precipitado foi removido por filtração com sucção, e o solvente no filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar 1-(hidroximetil)ciclopropilcarbamato de benzilo.

Este composto (9,3 g) foi dissolvido em diclorometano, e 4,2 g de imidazole e 13,5 mL de cloreto de t-butildifenilsililo foram adicionados por esta ordem. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente 63 ΡΕ1358198 durante 4 horas e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar 1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}-metil)ciclopropilcarbamato de benzilo. ^-NMR (CDC13) δ 0,71-1,19 (m, 4H) , 1,04 (s, 9H) , 3,68 (br s, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,25-7,45 (m, 11H), 7,62 (d, 4H) O carbamato assim obtido (5,5 g) foi dissolvido em THF, 3,5 mL de iodometano (Mel) foi adicionado gota a gota e em seguida 1 g de NaH foi adicionado. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida extraída com 100 mL de éter dietílico e 100 mL de água. O éter dietílico extraído foi concentrado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (CDCI3) δ 0, 78-0, 84 (m, 4H), 1,03 (s, 9H), 3,03 (s, 3H), 3,55-3,80 (m, 2H) , 5,10 (s, 2H) , 7,24-7, 45 (m, 11H), 7,61(m, 4H)

Preparação 17 Síntese de [1-({[t-butil(difenil)silil]oxijmetil)-ciclopropil)(metil)amino]metilfosfonato de diisopropilo

O carbamato preparado na Preparaçao 16 (1,0 g) — 64 — ΡΕ1358198 foi dissolvido em etanol, 100 mg de Pd 10%/C foi adicionado, e a mistura reaccional foi sujeita a uma hidrogenação sob uma atmosfera de hidrogénio. Depois da reacção estar completa, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar 1-({[t-butil(difenil)-silil]oxi}metil)-N-metilciclopropanamina. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,36 (m, 2H) , 0,65 (m, 2H) , 1,05 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 7,37-7,45 (m, 11H), 7,66 (d, 4H) A metilciclopropanamina obtida desta maneira (1,0 g) foi dissolvida em diclorometano, a que 1,03 mL de diisopropiletilamina e 1,3 mL de trifluorometanossulfonato de (diisopropilfosforil)metilo foram adicionados gota a gota. A mistura reaccional reagiu sob agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, e em seguida extraída com 100 mL de éter dietílico e 100 mL de água. O solvente no extracto de éter dietílico foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,42 (m, 2H) , 0,69 (m, 2H) , 1, 04 (s, 9H), 1,25 (d, 6H), 1,30 (d, 6H), 2,62 (s, 3H) , 3, 25 (d, 2H), 3,64 (s, 2H), 4,68 (m, 2H), 7,39 (m, 6H), 7,65 (d, 4H)

Preparação 18 Síntese de (l-{[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-(metil)amino)metilfosfonato de diisopropilo 65 ΡΕ1358198

0 composto preparado na Preparação 17 (0,32 g) foi dissolvido em metanol e 1,5 g de fluoreto de amónio foi adicionado gota a gota. A mistura reaccional reagiu sob agitação a 60 °C durante 24 horas e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar o álcool metilaminodiisopropilmetilfosfono-1,1-ciclopropano-etílico. 1H-NMR (CDC13) δ 0,56 (m, 2H) , 0,73 (m, 2H) , 1,31 (m, 12H), 2,56 (s, 3H), 3,11 (d, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 4,70 (m, 2H) O composto obtido desta maneira reagiu consecutivamente de acordo com o mesmo procedimento que das Preparações 4 e 5 para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,78 (m, 2H) , 0,86 (m, 2H) , 1,25 (m, 12H), 2,35 (s, 3H), 4,10 (s, 2H) , 4,68 (m, 2H) , 5,13 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,58 (s, 1H)

ESI: 397 (M+l)+, C17H29N6O3P

Preparação 19 Síntese de (l-{[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}(metil)amino)metilfosfonato de diisopropilo

HjN 66 ΡΕ1358198 0 composto preparado na Preparação 17 (0,32 g) foi dissolvido em metanol e 1,5 g de fluoreto de amónio foi adicionado gota a gota. A mistura reaccional reagiu sob agitação a 60 °C durante 24 horas e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar o álcool metilaminodiisopropilmetilfosfono-1,1-ciclopropa-noetílico. H-NMR (CDCI3) δ 0,56 (m, 2H), 0,73 (m, 2H) , 1,31 (m, 2,56 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 3,55 (s, 2H) , 4,70 (m, 2H) 0 composto obtido desta maneira reagiu consecutivamente de acordo com o mesmo procedimento que das Preparações 4 e 6 para dar o composto mencionado em título. ^-NMR (CDC13) δ 0,79 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H) , 1,26 (m, 12H), 2,38 (s, H), 2,76 (d, 2H, J=7Hz), 4,11 (s, 2H) , 4,65 (m, 2H), 5,13 (m, 2H) , 8,02 (s, 1H)

ESI: 431 (M+l)+, Ci7H28C1N603P

Preparação 20 Síntese de [(1—{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-l(2H)-pirimidinil]metil}ciclopropil)(metil)amino]metilfosfonato de diisopropilo

67 ΡΕ1358198 0 composto preparado na Preparação 17 (0,32 g) foi dissolvido em metanol e 1,5 g de fluoreto de amónio foi adicionado gota a gota. A mistura reaccional reagiu sob agitação a 60 °C durante 24 horas e em seguida o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar o álcool metilaminodiisopropilmetilfosfono-1,1-ciclopropano-etílico. 1H-NMR (CDC13) δ 0,56 (m, 2H) , 0,73 (m, 2H) , 1,31 (m, 12H), 2,56 (s, 3H), 3,11 (d, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 4,70 (m, 2H) O composto obtido desta maneira reagiu consecutivamente de acordo com o mesmo procedimento que das Preparações 4 e 5 para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (CDCI3) δ 0, 79 (m, 2H) , 0, 90 (m, 2H), 1,31(m, 12H) , 1,92 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) , 3, 75 (d, 2H), 4,10 (s, 2H) , 4,65 (m, 2H), 7, 62 (s , ih; ), 9,15 (s, 1H)

Preparação 21 Síntese de ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico

O O

Em 187 mL de NaOH 50% foi dissolvido 15 g de malonato de dietilo à temperatura ambiente. Cloreto de benziltrietilamónio (21,3 g) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos. 1,2-Dibromoetano 68 ΡΕ1358198 (12,3 g) foi adicionado à solução reaccional e a mistura resultante foi agitada durante mais do que 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi neutralizada pela adição gota a gota de ácido sulfúrico conc. e em seguida extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi destilado sob pressão reduzida para dar 6,2 g do composto mencionado em título na forma de um sólido branco. 1H-NMR (CDC13) δ 1,88 (S, 4H)

Preparação 22 Síntese de [1-({[t-butil(difenil)silil]oxijmetil)- ciclopropil]metanol

Tetra-hidretoaluminato de lítio (LAH) 15,3 g foi dissolvido em 39 g de tetra-hidrofurano, e 11,7 g do ácido carboxílico preparado na Preparação 21 foram lentamente adicionados gota a gota a 0°C. A solução reaccional foi refluxada durante 17 horas. A reacção foi terminada pela adição de HC1 10% à temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar 8,2 g de composto diol. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,56 (s, 4H) , 2,22 (s, 2H) , 3,63 (s, 4H) 69 ΡΕ1358198 0 composto obtido desta maneira (400 mg) foi dissolvido em 12 mL de THF, 184 mg de NaH e 1,16 g de cloreto de t-butildifenilsililo (TBDPSCI) foram adicionados, e a mistura resultante foi refluxada durante 6 horas. A reacção foi terminada pela adição de 10 mL de água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar 1,1 g do composto mencionado em título. 1H-NMR (CDCls) δ 0,33 (t, 2H) , 0,48 (t, 2H) , 1,23 (s, 9H), 3,59 (d, 4H), 7,42 (m, 6H), 7,68 (m, 4H)

Preparação 23 Síntese de (E)-2-[1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}metil)-ciclopropil]etenilfosfonato de dietilo

O composto preparado na Preparação 22 (2 g) foi dissolvido em 50 mL de diclorometano, e 1,03 g de N-óxido de N-metilmorfolina e 103 mg de perrutenato de tetrapro-pilamónio (TPAP) foram adicionados a isso à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante cerca de 1 hora à temperatura ambiente e a reacção foi parada pela adição de 20 mL de água. A solução reaccional foi extraída 70 ΡΕ1358198 com diclorometano e o extracto foi concentrado sob pressão reduzida para dar 2,0 g de composto aldeído. 1H-NMR (CDC13) δ 1,03 (s, 9H) , 1,04 (t, 2H) , 1,05 (t, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,37 (m, 6H), 7,64 (m, 4H), 9,10 (s, 1H)

Metilenodifosfonato de tetraetilo (1,7 g) foi dissolvido em 60 mL de tetra-hidrofurano (THF) . A -78°C, 264 mg de NaH foi adicionado, a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos, e em seguida 1,9 g do composto aldeído conforme acima obtido foi adicionado. A solução reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e a reacção foi parada pela adição de 20 mL de água. A solução reaccional foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar 2,32 g do composto mencionado em título. ^-NMR (CDCI3) δ 0,76 (t, 2H), 0,81 (t, 2H) , 1, 04 (s 9H), 1,31 (t, 6H), 3,71 (s, 2H), 4,05 (m, 4H) , 5, 70 (m 1H), 6,42 (m, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,64 (d, 4H) ESI: 501 (M+l) + C28H41O4PSÍ

Preparação 24 Síntese de 2-[1-(hidroximetil)ciclopropil]etenilfosfonato de dietilo r\ o v O composto preparado na Preparaçao 23 reagiu de 71 ΡΕ1358198 acordo com o mesmo procedimento que da Preparação 3 para dar o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (CDC13) δ 0,76 (t, 2H) , 0,81 (t, 2H) , 1,04 (s, 9H) , 1,31 (t, 6H), 3,71 (s, 2H) , 4,05 (m, 4H) , 5,70 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,64 (d, 4H) ESI: 501 (M+l) + C28H41O4PSÍ

Preparação 25 Síntese de 2-{l-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}- etenilfosfonato de dietilo

o O composto preparado na Preparação 24 reagiu de acordo com o mesmo procedimento que das Preparações 4 e 5 para dar o composto mencionado em título. 'H- -NMR (CDCI3) δ 1,07 (t, 2H), 1, . 19 (t, 2H) , 1, 22 (t 6H) , 3, 93 (s, 4H), , 4,33 (s, 2H), 5, 55 (s, 2H) , 5, 63 (m 1H) , 6, 49 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8, 37 (s, 1H)

ESI: 352 (M+l)+ C15H22N5O3P

Preparação 26 Síntese de 2-{l-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropiljetenilfosfonato de dietilo

ΡΕ1358198 72 0 composto preparado na Preparaçao 24 reagiu de acordo com o mesmo procedimento que das Preparações 4 e 6 para dar o composto mencionado em titulo. ^-NMR (CDCI3) δ 1,06 (t, 2H), 1,15 (t, 2H) , 1,23 (t 6H), 3,93 (s, 4H) , 4,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H) , 5, 59 (m 1H), 6,58 (m, 1H), 7,81(s, 1H)

ESI: 386 (M+l)+ C15H21CIN5O3P

Preparação 27 Síntese de 2-(l-{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-l(2H)--pirimidinil]metil}ciclopropil)etenilfosfonato de dietilo

0 composto preparado na Preparação 24 reagiu de acordo com o mesmo procedimento que das Preparações 4 e 7 para dar o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,93 (t, 2H), 1,01 (t, 2H) , 1,24 (t, 6H), 1,92 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,96 (m, 4H), 5,49 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 7,62 (s, 1H). 9,15 (s, 1H)

ESI: 343 (M+l)+ (C15H23N205P

Preparação 28 Síntese de 1-({[t-butil(difenil)silil]oxijmetil)-2,2- -dimetilciclo-propanol 73 ΡΕ1358198

De acordo com a descrição numa referência (ver: Syn. Lett., 07 (1999) 1053-1054), o composto mencionado em titulo foi preparado como segue. 10 g (29 mmol) de 2 —{[t— -butil(difenil)silil]oxi}acetato de etilo foi dissolvido em 100 mL de tetra-hidrofurano (THF) e 6,0 mL de tetraiso-propóxido de titânio foi adicionado a isso. À mistura foram lentamente adicionados 37 mL de brometo de isobutilmagnésio (2,0 M em THF) a -10°C, e a solução reaccional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. 50 mL de cloreto de amónio saturado foi adicionado para parar a reacção. O tetra-hidrofurano (THF) usado como solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e a mistura reaccional foi extraída duas vezes com 500 mL de n-hexano. O extracto de n-hexano foi destilado sob pressão reduzida e purificado por coluna de gel de sílica para dar 5,0 g do composto mencionado em título. 1H-NMR (CDC13) δ 0,25 (d, 1H), 0,51 (d, 2H) , 0,99 (s, 3H), 1,07 (s, 9H) , 1,22 (s, 3H) , 3,71 (d, 1H) , 3,91 (d, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,70 (m, 4H) ESI: 355 (M+l)+, C22H30O2SÍ

Preparação 29 Síntese de {[1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}metil)-2,2--dimetilciclopropil]oxi}metilfosfonato de diisopropilo ΡΕ1358198 74

H3C CHi

O Λ. 0 composto preparado na Preparação 28 reagiu de acordo com o mesmo procedimento que da Preparação 2 para dar o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,29 (d, 1H), 0,60 (d, 1H), 1,06 (s, 3H) , 1,09 (s, 9H), 1,27 (s, 3H), 1,30 (m, 12H), 3,75 (m, 2H) , 3,92 (m, 2H) , 4,72 (m, 2H), 7,41 (m, 6H ), 7,67 (m, 4H) ESI : 519 (M+l) + , C28H43O5PSÍ

Preparação 30 Síntese de {1-[(hidroximetil)-2,2-dimetilciclopropil]-oxijmetilfosfonato de diisopropilo

0 composto preparado na Preparação 29 reagiu de acordo com o mesmo procedimento que da Preparação 3 para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (CDC13) δ 0,39 (d, 1H), 0,59 (d, 1H) , 1,13 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,33 (d, 12H) , 3,76 (m, 2H) , 3,86 (m, 2H), 4,76 (m, 2H)

ESI: 295 (M+l)+, C13H27O4P 75 ΡΕ1358198

Preparação 31 Síntese de ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2--dimetilciclopropil}oxi)metilfosfonato de diisopropilo

0 composto preparado na Preparação 30 reagiu de acordo com o mesmo procedimento que da Preparação 11 para dar o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (CDCls) δ 0,62 (d, J=5,9Hz, 1H) , 0,81 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,23 (m, 15H), 3,72 (dd, J=15,l,

11, 0Hz, 1H) , 3, 85 (dd , J=15,1, 5,5Hz, 1H), 4,28 (d, J=15, 1Hz, IH) , 4, 58 (d, J=15,1Hz, 1H), 4,68 (m, 2H), 5,79 (bs, 2H) , 8, 19 (s, 1H), 8,32 (s, 1H) ESI: 412 (M+l) +, C18 H30N5O4P

Preparação 32 Síntese de ({1-[(2-amino-6-iodo-9H-purin-9-il)metil]-2,2--dimetilciclopropil}oxi)metilfosfonato de diisopropilo 0 composto preparado na Preparação 30 reagiu de acordo com o mesmo procedimento que da Preparação 12 com a excepção de que foi usado 6-iodoguanina em vez de 6-cloroguanina para dar o composto mencionado em titulo. 76 ΡΕ1358198

1H-NMR (CDC13) δ 0,58 (d, II . 4Hz, 1H) , 0,80 (d, II •d 4Hz, 1H) , 1,10 (s, . 3H), 1 ,24 (m, 8H) , 3, 72 (dd, J=13 , 0, 11,0Hz, 1H) , 3,8 8 (dd, J= 13, 0, 9, 3Hz, 1H) 4, 08 (d, J=15, 1Hz, 1H) , 4,4 7 (d, J= 15, 1Hz, 1H) , 4,67 (m, 2H) , 5, 05 (bs, 1H) , 8, 10 (s, 1H) ESI: 538 (m+i: >\ c18H29 IN5O4P

Preparação 33 Síntese de [(1{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-l(2H)-pirimidinil]metil}-2,2-dimetilciclopropil)oxi]-metilfosfonato de diisopropilo

0 composto preparado na Preparação 30 reagiu de acordo com o mesmo procedimento que da Preparaçao 13 para dar o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,58 (d, \—1 O OO O (d, 1H) , 1, 10 (s, 3H) , 1,24 (dd, 6 H) OO CM 1—1 (t, 6H) , 00 LO 1 1 (s, 3H) , 1, 92 (s, 3H) , 3, 72 (dd, 1H) , 3,88 (dd, \—1 OO 0 (d, 1H) , 4, 47 (d, 1H) , 4,67 (m, 2H) , 7,62 (s , ih: ), 9, 15 (s, 1H)

ESI: 403 (M+l) + CisHsiNzOeP

Preparação 34 Síntese de álcool 1-[1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}-metil)ciclopropil]-1-metílico 77 ΡΕ1358198

6 g do composto preparado na Preparação 22 foi dissolvido em 150 mL de diclorometano. 3,0 g de N-óxido e 103 mg de perrutenato de tetrapropilamónio (TPAP) foram adicionados a isso à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante cerca de 1 hora à temperatura ambiente e extinta pela adição de 20 mL de água. A mistura reaccional foi extraída com diclorometano e o extracto foi concentrado sob pressão reduzida para dar 6,0 g de composto aldeído o qual seguiu para a reacção seguinte sem purificação adicional. 5,23 g do aldeído foi dissolvido em 350 mL de solução foi arrefecida até -78 °C e 10,3 mL de brometo de metilmagnésio (solução 3,0 M) foram lentamente adicionados à solução e em seguida foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi extinta por 0,5 mL de água e 0,5 mL de metanol e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: acetato de etilo/n-hexano=l/8, v/v) para dar 3,57 g de title compound. 1H-NMR (CDC13) δ 0,22 (m, 1H) , 0,39 (m, 2H) , 0,61(m, 1H), 1,06 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,9 (d, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,64 (m, 6H) 78 ΡΕ1358198

Preparação 35 Síntese de (E)-2-1-[1-({[t-butil(difenil)silil]oxijmetil)-ciclopropil]-1-propenilfosfonato de dietilo

4 g do composto preparado na Preparação 34 foi dissolvido em 10 mL de diclorometano. 2,1 g de N-óxido de n-morfolina e 209 mg de perrutenato de tetrapropilamónio (TPAP) foram adicionados a isso à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante cerca de 1 hora à temperatura ambiente e extinta pela adição de 20 mL de água. A mistura reaccional foi extraída com diclorometano e o extracto foi concentrado sob pressão reduzida para dar 4,0 g de composto, o qual seguiu para a reacção seguinte sem purificação adicional.

Metilenodifosfonato de tetraetilo (2,7 g) foi dissolvido em 30 mL de tetra-hidrofurano (THF) a -78 e 4 mL de n-butil-lítio foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos, e em seguida 1,0 g do composto cetona conforme acima obtido foi adicionado. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi parada pela adição de 20 mL de água. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna 79 ΡΕ1358198 de gel de sílica para dar 654 mg do composto mencionado em título. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,58 (m, 1H), 0, .69 (m, 2H) , 1, 02 (s 9H) , 1,20 (t, 6H), , 2,09 (d, 3H), 3, 59 (s, 2H) , 4, 05 (m 4H) , 5, 61 (d, 1H), 7,38 (m, 6H), 7, 63 (d, 4H)

Exemplo 1 Síntese de ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 1) 0 composto preparado na Preparação 5 (159 mg) foi dissolvido em 15 mL de diclorometano, 1,27 g de brometo de trimetilsililo foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Depois da reacção estar completa, a mistura reaccional foi extraída com água, e o extracto aquoso foi destilado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) para dar 0,89 g (rendimento de 90%) do composto mencionado em título na forma de um pó branco. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 1,02 (d, 4H) , 3,95 (d, 2H) , 4,55 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,55 (s, 1H)

ESI: 300 (M+l)+, C10H14N5O4P

Exemplo 2 Síntese de pivalato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin—9--il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3, 7-dioxo--2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 2) O composto mencionado em titulo foi preparado de 80 ΡΕ1358198 acordo com o método conhecido numa referência (ver: J. Med. Chem., 37(12) (1994) 1857) e Patente EUA 5 663 159 (1998). O composto preparado no Exemplo 1 (1,00 g) foi dissolvido em 150 mL de dimetilformamida seca, e 2,08 g (7,32 mmol) de N,N'-diciclo-hexil-4-morfolina-carboxamidina e 2,75 g (18,3 mmol) de pivalato de clorometilo foram adicionados a isso. Quando a mistura reaccional se torna homogénea após cerca de 1 hora, ela foi agitada durante 5 dias à temperatura ambiente. A solução reaccional foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi fraccionado com 50 mL de água e 50 mL de tolueno para separar a camada orgânica. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 50 mL de tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: metanol/diclorometano= 1/20, v/v) para dar 0,59 g (rendimento de 32%) do composto mencionado em título na forma de um sólido branco. 1H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 0,91 (m, 2H) , 1,12 (m, 2H) , 1,20 (m, 18H), 1,90 (br s, 2H), 3,90 (d, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 5,65 (m, 4H), 8,14 (s, 1H), 8,31(s, 1H)

ESI: 528 (M+l)+, C22H34N5O8P

Exemplo 3 Síntese de ácido ({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 3) O composto preparado no Exemplo 1 (1,00 g) foi dissolvido em 150 mL de dimetilformamida seca, e 2,08 g 81 ΡΕ1358198 (7,32 mmol) de N,N'-diciclo-hexil-4-morfolina-carboxamidina e 2, 75 g (18,3 mmol) de pivalato de clorometilo foram adicionados a isso. Quando a mistura reaccional se torna homogénea após cerca de 1 hora, ela foi agitada durante 5 dias à temperatura ambiente. A solução reaccional foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi fraccionado com 50 mL de água e 50 mL de tolueno para separar a camada orgânica. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 50 mL de tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: metanol/diclorometano=l/20, v/v) para dar 0,59 g (rendimento de 32%) do composto mencionado em título na forma de um sólido branco. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 1,00 (s, 2H) , 1,07 (s, 2H) , 3,94 (d, 2 H), 4,52 (s, 2H), 9,50 (s, 1H)

ESI: 334 (M+l)+, C10H13CIN5O4P

Exemplo 4 Síntese de ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 5) O composto preparado no Exemplo 3 (41 mg) foi dissolvido em 5 mL de ácido clorídrico 2 N e aquecidosob refluxo durante 6 horas. A água foi removida por destilação sob pressão reduzida para dar 37 mg (rendimento de 95%) do composto mencionado em título na forma de um sólido branco. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,98 (m, 2H) , 1,06 (m, 2H) , 3,92 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 9,20 (s, 1H)

ESI: 316 (M+l)+, Ci0Hi4N5O5P 82 ΡΕ1358198

Exemplo 5 Síntese de ácido ({1—[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 9) 0 composto preparado na Preparação 6 (150 mg) foi dissolvido em 15 mL de tetra-hidrofurano, 15 mg de paládio 5%/carbono foi adicionado a isso, e o composto foi reduzido sob 1 atm de atmosfera de hidrogénio durante 18 horas. Após completamento da reacção, o paládio/carbono foi removido por filtração com sucção e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol=20/l, v/v) para dar 130 mg de composto de diisopropilo (ESI: 384 (M+l)+, C16H26N5O4P) · Este composto foi tratado com brometo de trimetilsililo de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar 91 mg (rendimento de 90%) do composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,94 (m, 2H) , 1,03 (m, 2H) , 3,93 (d, 2H), 4,40 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,74 (s, 1H)

ESI: 300 (M+l) +, C10H14N5O4P

Exemplo 6 Síntese de pivalato de 3-[(1-[(2-amino-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropiloxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 10) O composto preparado no Exemplo 5 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 2 para dar o composto mencionado em título. 83 ΡΕ1358198 1H-NMR (CDCl3-d4) δ 0,90 (m, 2H) , 1,05 (m, 2H) , 1,20 (m, 18H), 3,96 (d, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 5,65 (m, 4H) , 8,03 (s, 1H), 8,69 (s, 1H)

ESI: 528 (M+l)\ C22H34N5O8P

Exemplo 7 Síntese de ácido ({1-[(2-amino-6-ciclopropilamino-9H-purin--9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 11) O composto preparado na Preparação 6 (200 mg) foi dissolvido em 20 mL de etanol, 53 mL de trietilamina e 82 mg de ciclopropilamina foram adicionados a isso, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. A água foi adicionada para parar a reacção, e o produto foi extraído com acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi concentrado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol= 20/1, v/v) para dar 178 mg (rendimento de 85%) do composto de diisopropilo. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,59 (t , 2H) , 0,83 (m, 4H) , 1, 00 (t, 2H) , 1,24 (d, 6H), 1,29 (d, 6H) , 3,0 (brs, 1H) , 3, 80 (d, 2H) , 4, 15 (s, 2H) , 4,70 (m, 2H) , 4,71 (brs, 2H) , 5, 71 (s, 1H) , 7, 68 (s, 1H) 0 composto obtido desta maneira foi tratado com brometo de trimetilsililo de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar 128 mg (rendimento de 90%) do composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,86 (m, 2H) , 0,94 (m, 2H) , 1,02 84 ΡΕ1358198

(m, 2H) , 1,07 (m, 2H; ) , 2, 90 (br s, 1H), 3,93 (d, 2H), 4,39 (s, 2H) , 8,43 (br s, 1H) ESI: : 355 (M+l) +, C13H19N6O4P

Exemplo 8 Síntese de ácido ({1-[(2-amino-6-etilamino-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 13) 0 composto preparado na Preparação 6 (115 mg) foi dissolvido em 20 mL de etanol, 31 mL de trietilamina e 0,07 mL de etilamina foram adicionados a isso, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. A água foi adicionada para parar a reacção, e o produto foi extraído com acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi concentrado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol=20/l, v/v) para dar 104 mg (rendimento de 89%) do composto de diisopropilo. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,82 (m, 2H) , 1,00 (m, 2H), 1,24 (d, 6H), 1,27 (t, 3H), 1,29 (d, 6H), 3,60 (brs, 2H), 3, 81 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,65 (m, 4H), 5,50 (br s, 1H), 7, 78 (s, 1H) O composto obtido desta maneira reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar 75 mg (rendimento de 90%) do composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,89 (m, 2H), 1,04 (m, 2H) , 1,31 (t, 3H), 3,59 (br s, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,35 (s, 2H) , 9, 95 (br s, 1H)

ESI: 343 (M+l)+, C13H19N6O4P 85 ΡΕ1358198

Exemplo 9 Síntese de ácido [(l-{[2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9--il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 15) 0 composto preparado na Preparação 6 (115 mg) foi dissolvido em 20 mL de etanol, 38,6 mL de trietilamina e 1,74 mL de N,N-dimetilamina foram adicionados a isso, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Foi adicionada água para parar a reacção, e o produto foi extraído com acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi concentrado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol= 20/1, v/v) para dar 119 mg (rendimento de 81%) do composto de diisopropilo. ^-NMR (CDC13) δ 0,75 (t, 2H), 0,93 (t, 2H) , 1,16 (d, 6H), 1,22 (d, 6H), 3,3 (brs, 6H) , 3,74 (d, 2H) , 4,09 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,69 (brs, 2H), 7,68 (s, 1H) O composto obtido desta maneira reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar 86 mg (rendimento de 90%) do composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,89 (m, 2H) , 1,05 (m, 2H) , 3,30 (br s, 6H), 3,90 (d, 2H), 4,37 (s, 2H), 7,92 (br s, 1H)

ESI: 343 (M+l)+, Ci2H19N604P

Exemplo 10 Síntese de ácido [(1—{[2-amino-6-(isopropilamino)-9H-purin--9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 17) 86 ΡΕ1358198 0 composto preparado na Preparação 6 (133 mg) foi dissolvido em 20 mL de etanol, 0,049 mL de trietilamina e 0,082 mL de isopropilamina foram adicionados a isso, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Foi adicionada água para parar a reacção, e o produto foi extraído com acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi concentrado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol= 20/1, v/v) para dar 95 mg (rendimento de 68%) do composto de diisopropilo. 1H-NMR (CDC13) δ 0, 83 (m, 2H) , 0, 98 (m, 2H) , 1, 28 (m 18H) , 3,79 (d, 2H) , 4,15 (s, 2H), 4, , 60 (br s, 1H), 4, 68 (s 2H) , 4, 70 (m, 2H), 5,40 (br s, 1H), 7, 77 (s, 1H) 0 composto obtido desta maneira reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar 72 mg (rendimento de 91%) do composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,89 (m, 2H) , 1,05 (m, 2H) , 1,34 (d, 6H), 3,30 (br s, 1H), 3,90 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 8,01 (br s, 1H)

ESI: 357 (M+l)+, Ci2H19N604P

Exemplo 11 Síntese de ácido ({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metil-fosfónico (Composto 19) O composto preparado na Preparação 4 (246 mg) e 2,6-diaminopurina reagiram de acordo com o mesmo procedimento que da Preparação 5 para dar 78,5 mg (rendimento de 29%) do composto de diisopropilo. 87 ΡΕ1358198 1H-NMR (CDCI3) δ 0,85 (t, 2H) , O O 1—1 (t, 2H) , 1, 25 (d 6H) , 1,29 (d, 6H), 1,83 (brs, 2H) , 3,82 (d, 2H) , 4, 15 (s 2H) , 4,68 (m, 2H), 5,39 (d, 2H: >, 7, 85 (s, 1H)

ESI: 399 (M+l) +, C16H27N6O6O4P 0 composto obtido desta maneira reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar 72 mg (rendimento de 91%) do composto mencionado em titulo. 1H-NMR (DMSO-de + CF3COOH) δ 0,70 (m, 2H) , 0,82 (m, 2H), 3,58 (d, 2H), 4,21 (s, 2H), 8,16 (br s, 1H)

ESI: 315 (M+l)+, CioH15N604P

Exemplo 12 Síntese de ácido ({1-[(2-amino-6-etoxi-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 23)

O derivado de β-cloroguanina preparado na Preparação 6 (100 mg) foi dissolvido em 10 mL de etanol, 32 mL de trietilamina e 53 mg de metóxido de sódio foram adicionados, e a mistura resultante foi refluxada durante 4 horas. A reacção foi terminada pela adição de 10 mL de água. A solução reaccional foi extraída com diclorometano e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar um composto em que a posição 6 de guanina foi substituída por um grupo etoxi. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,83 (t, 2H) , 1,00 (t, 2H) , 1,24-1,28 (m, 12H), 1,45 (t, 3H), 3,82 (d, 2H), 4,21(s, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,76 (s, 2H), 7,90 (s, 1H) O composto obtido desta maneira reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar o composto mencionado em título. ΡΕ1358198 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,99 (t, 2H) , 1,06 (t, 2H) , 1,48 (t, 3H), 3,91 (d, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,65 (m, 2H) , 9,18 (s, 1H)

ESI: 344 (M+1) +, C12H18N5O5P

Exemplo 13 Síntese de ácido ({1-[(2-amino-6-metil-9H-purin-9--il)metil]ciclopropiloxi)metilfosfónico (Composto 25)

Um frasco de 10 mL foi seco sob vácuo e 53 mg (0,238 mmol) de brometo de zinco foram introduzidos pouco a pouco sob uma atmosfera de azoto. 2 mL de tetra-hidrofurano seco foi adicionado gota a gota a isso, a temperatura foi baixada até -78 °C, 0,08 mL (20,238 mmol) de Grignard de metilmagnésio foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Depois da mistura reaccional ter sido aquecida até à temperatura ambiente, cerca de 10 mol% de tetraquistrifenilfosfinapaládio foi adicionado a pouco e pouco. 50 mg (0,119 mmol) do composto preparado na Preparação 6 em 1 mL de tetra-hidrofurano foi adicionado à solução reaccional acima gota a gota. A mistura resultante foi aquecida durante 1 hora. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi repartido com água e acetato de etilo, e a camada orgânica foi concentrada por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/metanol=90/10, v/v) para dar 20 mg (rendimento de 42%) do composto de diisopropilo. 89 ΡΕ1358198 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,95 (m, 2H) , 0,98 (m, 2H) , 1,17 (d, 6H), 1,23 (d, 6H), 2,59 (s, 3H), 4,02 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,59 (m, 2H), 8,12 (s, 1H)

ESI: 398 (M+l)+, C17H28N5O4P O composto obtido desta maneira reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar 8,0 mg (rendimento de 50%) do composto mencionado em título. 1H-NMR (D20) δ 0,87 (m, 2H) , 1,02 (m, 2H) , 3,79 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 8,25 (s, 1H)

ESI: 314 (M+l)+, CiiHi6N504P

Exemplo 14 Síntese de ácido [(1{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-l(2H)--pirimidinil]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 31) O composto preparado na Preparação 7 (19 mg) reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar 14 mg (rendimento de 95%) do composto mencionado em titulo. ESI: 2 91 (M+l) +, ΟιοΗιιΝ206Ρ 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,82 (t, 2H) , 0,97 (t, 2H) , 1,87 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,55 (s, 1H)

Exemplo 15 Síntese de ácido [(l-{[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9--il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 37) O composto preparado na Preparação 6 (134 mg) foi dissolvido em 20 mL de etanol, 0, 049 mL de trietilamina e 90 ΡΕ1358198 0,085 mL de morfolina foram adicionados a isso, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Foi adicionada água para parar a reacção, e o produto foi extraído com acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi concentrado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 20/1, v/v) para dar 66 mg (rendimento de 44%) do composto de diisopropilo. 1H-NMR (CDC13) δ 0,83 (m, 2H) , 0,99 (m, 2H) , 1,24 (d, 6H), 1,30 (d, 6H), 3,79 (m, 6H) , 4,18 (s, 2H), 4,21(br s, 4H), 4,67 (m, 2H), 4,80 (br s, 2H), 7,78 (s, 1H)

ESI: 469 (M+l)+, C20H33N6O5P O composto obtido desta maneira foi tratado com brometo de trimetilsililo de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar 49 mg (rendimento de 91%) do composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,89 (m, 2H) , 1,07 (m, 2H) , 3,81(m, 4H), 3,92 (d, 2H), 4,40 (br s, 6H), 7,87 (s, 1H)

ESI: 384 (M+l)+, C14H2iN605P

Exemplo 16 Síntese de ácido [(l-{[2-amino-6-(1-piperidinil)-9H-purin--9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 39) O composto preparado na Preparação 6 (154 mg) foi dissolvido em 20 mL de etanol, 0,049 mL de trietilamina e 0,11 mL de piperidina foram adicionados a isso, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Foi 91 ΡΕ1358198 adicionada água para parar a reacção, e o produto foi extraído com acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo foi concentrado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol=20/l, v/v) para dar 123 mg (rendimento de 72%) do composto de diisopropilo. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,80 (m, 2H), 0,99 (m, 2H) , 1,22 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 1,63 (m, 4H) , 1,67 (m, 2H) , 3, 78 (d, 2H), 4,14 (s, 6H), 4,54 (br s, 2H), 4,65 (m, 2H) , 7, 72 (s, 1H)

ESI: 467 (M+1) +, C21H35N6O4P 0 composto obtido desta maneira reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar 8 7 mg (rendimento de 91%) do composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,89 (m, 2H) , 1,06 (m, 2H) , 1,73 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 3,90 (d, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,43 (br s, 4H), 7,89 (s, 1H)

ESI: 383 (M+l)+, C15H23N6O4P

Exemplo 17 Síntese de ácido [(l-{[2-amino-6-(4-metil-l-piperazinil)--9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 41) O composto preparado na Preparação 6 (128 mg) foi dissolvido em 20 mL de etanol, 0,1 mL de 4-metil-l--piperazina foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Foi adicionada 92 ΡΕ1358198 água para parar a reacção, e o produto foi extraído com acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo foi concentrado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol=20/l, v/v) para dar 123 mg (rendimento de 83%) do composto de diisopropilo. ^-NMR (CDC13) δ 0,80 (m, 2H), 0,98 (m, 2H) , 1,21 (d, 6H), 1,27 (d, 6H), 2,30 (s, 3H) , 2,48 (m, 4H) , 3,78 (d, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,22 (br s, 4H), 4,57 (s, 2H), 4,66 (m, 2H), 7,73 (s, 1H)

ESI: 482 (M+l)+, C21H36N7O4P O composto obtido desta maneira reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar 8 7 mg (rendimento de 85%) do composto mencionado em título. -NMR (MeOH-d 4) δ 0, 89 (m, 2H) , 1,07 (m, 2H) , 3,00 3H) , 3,72 (m, 4H), 3,91 (d, 2H) , 4, 45 (s, 2H) , 4, 89 2H) , 5,70 (br, 2H), 7,91 (s, 1H)

ESI: 398 (M+l)+, C15H24N7O4P

Exemplo 18 Síntese de ácido [(l-{[2-amino-6-(l-pirrolidinil)-9H-purin--9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 43) 0 composto preparado na Preparação 6 (122 mg) foi dissolvido em 20 mL de etanol, 0, 07 mL de pirrolidina foi adicionado a isso, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Foi adicionada água para parar a reacção, e o produto foi extraído com acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi concentrado por destilação 93 ΡΕ1358198 sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol=20/l, v/v) para dar 110 mg (rendimento de 83%) do composto de diisopropilo. 1H-NMR (CDCI3) δ 0, 78 (m, 2H) , 0, 96 (m, 2H) , 1, 20 (d 6H) , 1,26 (d, 6H), 2, 00 (br s, 4H) , 3,60 (br, 3H) , 3, 78 (d 2H) , 4, 09 (br, 2H) r 4, 12 (s, 2H) , 4, 63 (m, 2H) , 7, 69 (s 1H)

ESI: 453 (M+l)+, C20H33N6O4P O composto obtido desta maneira reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar 76 mg (rendimento de 85%) do composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,94 (m, 2H) , 1,03 (m, 2H) , 2,15 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,91(d, 2H) , 4,18 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 5,70 (br, 2H), 8,42 (s, 1H)

ESI: 369 (M+l)+, C14H21N6O4P

Exemplo 19 Síntese de 3-metilbutanoato de 3-(2-amino-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-9-metil-3,7-dioxo-2,4,6--trioxa-3X5-fosfadec-l-ilo (Composto 74) O composto preparado no Exemplo 5 (100 mg) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL) e em seguida reagiu com 3-metilbutirato de clorometilo na presença de trietilamina (3 equivalentes) à temperatura ambiente durante 24 horas. O produto resultante foi purificado por coluna de gel de sílica para dar o composto mencionado em título com um rendimento de 41%. 94 ΡΕ1358198 1H-NMR (CDCI3) δ 0,89 (t, 2H) , 0,94 (d, 12H) , 1, 04 (t, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 2,22 (d, 4H) , 3,97 (d, 2H) , 4, 23 (s, 2H) , 5,21 (s, 2H), 5,65 (m, 4H) to 0 0 00 1H) 00 (s, 1H)

ESI: 527 (M+l)+, C23H35N4O8P

Exemplo 20 Síntese de butirato de 3-[({1—[(2-amino-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropil}oxi)metil]-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3X5--fosfadec-l-ilo (Composto 75) 0 composto preparado no Exemplo 5 reagiu com butirato de clorometilo de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 19 à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 produto resultante foi purificado por coluna de gel de sílica para dar o composto mencionado em título com um rendimento de 24%. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,88 (t, 2H) , 0, 92 (d, 6h) , 1, 60 (m, 4H), 2,32 (t, 4H) , 3,96 (d, 2H) , 4, 22 (s, 2H) , 5, 00 (s,

2h), 5,62 (m, 4h), 8,00 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) ESI: 499 (m+1)+, C21H31N4O8P

Exemplo 21 Síntese de 2-metilpropanoato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin--9-il)metil]ciclopropiljoxi)metil]-8-metil-3,7-dioxo-2,4,6--trioxa-3X5-fosfanon-l-il (Composto 78) O composto preparado no Exemplo 5 reagiu com isobutirato de clorometilo de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 19 à temperatura ambiente durante 24 horas. O produto resultante foi purificado por 95 ΡΕ1358198 coluna de gel de sílica para dar o composto mencionado em título com um rendimento de 21%.

1H-NMR (CDC13) δ 0,84 (t, 2H) , 0, 97 (t, 2H) , 1, 11 (d, 12H) , 2,52 (m, 2H) , 3,91 (d, 2H), 4,16 (s, 2H) , 5, 21 (s, 2H) , 5,58 (m, 4H), 7,96 (s, 1H), 8,61 (s, 1H) ESI: 499 (M+l) + r C21H31N4O8P

Exemplo 22 Síntese de pirrolidinocarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H--purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-3,7-dioxo-7-(1--pirrolidinil) —2,4,6-^ίοχ3-3λ5-£osfa-hept-l-ilo (Composto 80) 0 composto preparado no Exemplo 5 reagiu com 1-pirrolidinocarboxilato de clorometilo de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 19 à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 produto resultante foi purificado por coluna de gel de sílica para dar o composto mencionado em titulo com um rendimento de 35%. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,82 (t, 2H) , 0,87 (m, 8H) , 0, 98 (t, 2H), 1,57 (d, 4H) , 2,26 (t, 4H) , 3,91 (d, 2H) , 4, 16 (s,

2H), 5,12 (s, 2H), 5,57 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,62 (s, 1H) ESI: 553 (M+l)+, CzsHssNgOgP

Exemplo 23 Síntese de 1-piperidinocarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H--purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-3,7-dioxo-7-(1--piperidinil) -2,4, 6-^ίοχ3-3λ5-£θ3£3-1ιβρ^1-ί1ο (Composto 81) 0 composto preparado no Exemplo 5 reagiu com 1-piperidinocarboxilato de clorometilo de acordo com o 96 ΡΕ1358198 mesmo procedimento como no Exemplo 19 à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 produto resultante foi purificado por coluna de gel de sílica para dar o composto mencionado em titulo com um rendimento de 39%. 1H-NMR (CDC13) δ 0,86 (t, 2H), 1,02 (t, 2H), 1,47-1,58 (brm, 12H) , 3,40 (brm, 8H) , 3,99 (d, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 5,00 (s, 2H), 5,69 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 8,67 (s, 1H)

ESI: 581 (M+l) +, C25H37N608P

Exemplo 24 Síntese de 4-morfolinacarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H--purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-(4-morfolinil)--3, 7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfa-hept-l-ilo (Composto 82) O composto preparado no Exemplo 5 reagiu com 4-morfolinacarboxilato de clorometilo de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 19 à temperatura ambiente durante 24 horas. O produto resultante foi purificado por coluna de gel de sílica para dar o composto mencionado em título com um rendimento de 40%. ^-NMR (CDCI3) δ 0,89 (t, 2H), 1,03 (t, 2H) , 3,47 (brm, 8H), 3,65 (brm, 8H), 4,00 (d, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,70 (m, 4H), 8,07 (s, 1H), 8,69 (s, 1H)

ESI: 586 (M+l)+, C23H33N6O10P

Exemplo 25 Síntese de ácido {[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]--9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxijmetilfosfónico (Composto 66) 0 derivado de 6-cloroguanina preparado na 97 ΡΕ1358198

Preparação 6 (4,86 g) foi dissolvido em 85 mL de metanol e 1,4 g de trietilamina e 2,9 g de 4-metiltiocresol foram adicionados. A mistura reaccional reagiu sob condições de refluxo durante 24 horas. A reacção foi terminada pela adição de 20 mL de água, e o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida. A mistura reaccional foi extraída com diclorometano e purificada por coluna de gel de sílica para dar um composto em que a posição 6 de guanina foi substituída pelo grupo 4-metilfeniltio. 1H-NMR (CDCls) δ 0,84 (t, 2H) , 1,02 (t, 2H) , 1,25- 1,31(m, 12H) , 2,40 (s, 3H) , 4,20 (d, 2H), 4,69 (m, 4,74 (s, 2H) , 7,22 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,00 (s, 1H) 0 composto obtido desta maneira reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 e em seguida recristalizado numa mistura de metanol-éter dietílico (1/20, v/v) para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,98 (t, 2H) , 1,06 (t, 2H) , 2,42 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 9,05 (s, 1H)

ESI: 421 (M+l) +, C18H21N4O4PS

Exemplo 26 Síntese de pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)-sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxijmetil)-8,8--dimetil—3,7-dioxo-2,4, 6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 68) O ácido metilfosfónico preparado no Exemplo 25 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 2 para dar o composto mencionado em título. 98 ΡΕ1358198 1H-NMR (CDCI3) δ 0, 82 (t, 2H), 0,98 (t, 2H) , 1,18 (s, 18H), 2,36 (s, 3H) r 3, 93 (d, 2H), 4,15 (s, 2H) , 4, 93 (s, 2H), 5,60 (m, 4H), 7, 18 (d , 2h; co s 2H) OO r- 8 (s, 1H)

ESI: 649 (M+l)+, C30H41N4O8PS

Exemplo 27 Síntese de ácido {[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]--9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxijmetilfosfónico (Composto 96) 0 derivado de 6-cloroguanina preparado na Preparação 6 (4,86 g) foi dissolvido em 85 mL de metanol e 1,4 g de trietilamina e 2,9 g de 4-metoxitiocresol foram adicionados. A mistura reaccional reagiu sob condições de refluxo durante 24 horas. A reacção foi terminada pela adição de 20 mL de água, e o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida. A mistura reaccional foi extraída com diclorometano e purificada por coluna de gel de sílica para dar um composto em que a posição 6 de guanina foi substituída pelo grupo 4-metoxifeniltio. O composto obtido desta maneira reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 e em seguida recristalizado numa mistura de metanol-éter dietílico (1/20, v/v) para dar o composto mencionado em título. ^-NMR (MeOH-d4) δ 0,77 (m, 2H) , 1,05 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,10 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H), 8,09 (s, 1H)

ESI: 438 (M+l)\ C17H20N5O5PS 99 ΡΕ1358198

Exemplo 28 Síntese de ácido {[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)sulfanil]--9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfónico (Composto 95) 0 composto preparado na Preparação 6 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 2 7 com a excepção de que foi usado 4-nitrotiocresol em vez de 4-metoxitiocresol para dar o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,86 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) , 3,82 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,81(d, 2H), 8,22 (d, 2H), 8,72 (s, 1H)

ESI: 453 (M+l)+, Ci6H17N606PS

Exemplo 29 Síntese de ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)-metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 97) O derivativo de 6-cloroguanina preparado na Preparação 12 reagiu consecutivamente de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplos 3 e 4 para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,73 (t, 1H) , 1,15 (m, 1H) , 1,21 (d, 3H) , 1,38 (t, 1H) , 1,48 (m, 1H), 3, 85 (t, 1H), 3,96 (t, 1H) , 4,42 (d, 1H) , 4,69 (d, 1H), 9,12 (s, 1H)

Exemplo 30 Síntese de ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]--9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxijmetilfosfónico (Composto 99) ΡΕ1358198 100 O derivativo de 6-cloroguanina preparado na

Preparação 12 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 2 7 para dar o composto mencionado em titulo.

1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,67 (t, 1H), 1, 13 (m, 2H) , 1 t 21 (d, 3H), 1 , 45 \—1 e ) , 3,85 (m, 1H), 3,86 (s, 3H) , 3,94 (m 1H) , 4,42 (d, 1H) , 4,68 (d , 1H), 7,09 (d, 2H) , 7, 59 (d. 2H) > > 0 0 (s, 1H) ESI: 452 (M+l)\ C18H22N5O5PS

Exemplo 31 Síntese de ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxijmetilfosfónico (Composto 101) O derivativo de β-cloroguanina preparado na Preparação 12 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 25 para dar o composto mencionado em título. ^-NMR (MeOH-d4) δ 0,68 (t, 1H) , 1,15 (m, 2H) , 1,20 (d, 3H), 1,45 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,84 (m, 1H) , 3,96 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,68 (d, 1H) , 7,36 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H), 9,05 (s, 1H)

ESI: 436 (M+l)+, C18H22N5O4PS

Exemplo 32 Síntese de ácido {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]--9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxijmetilfosfónico (Composto 100) ΡΕ1358198 101 O derivativo de 6-cloroguanina preparado na

Preparação 12 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 2 8 para dar o composto mencionado em titulo. ^-NMR (MeOH- -d4) δ 0,49 (t, 1H) , 0,93 (m, 1H), 1, 00 (d, 3H), 1, 25 (m, 1H) , 3,64 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H), 4,28 (d, IM, 4,53 (d , 1H), 7, 72 (d, 2H) , 8,14 (d, 2H), 9,10 (s, 1H)

ESI: 467 (M+l)+, Ci7H19N606PS

Exemplo 33 Síntese de ácido ({l-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2--metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 103) 0 derivado de adenina preparado na Preparação 11 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,64 (t, 1H) , 1,09 (m, 1H) , 1,20

(d, 3H), 1,43 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,49 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) ESI: 314 (M+l)+, CnH16N504P

Exemplo 34 Síntese de ({l-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-oxi)metilfosfonato de bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 69) 0 composto preparado no Exemplo 5 (187 mg) foi misturado com 6 mL de N-metil-2-pirrolidona, e 300 mg de trietilamina e 150 mg de t-butilcarbonato de clorometilo foram adicionados. A solução reaccional foi agitada à 102 ΡΕ1358198 temperatura ambiente durante 4 horas. A reacção foi terminada pela adição de 10 mL de água, e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi destilado sob pressão reduzida e purificado por coluna de gel de sílica para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,86 (m, 2H) , 1,06 (m, 2H) , 1, 47 (s 18H), 4,01 (d, 4H), 4,22 (s, 2H) , 5,00 (brs, 2H) , 5, 61 (m

4H), 7,99 (s, 1H), 8,69 (s, 1H) ESI: 344 (M+l)\ C22H34N5O10P

Exemplo 35 Síntese de ({1—[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-oxi)metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 70) O composto preparado no Exemplo 5 (100 mg) foi misturado com 50 mL de N-metil-2-pirrolidona, e 110 mg de trietilamina e 150 mg de isopropilcarbonato de clorometilo foram adicionados. A solução reaccional foi agitada a 50 °C durante 4 horas. A reacção foi terminada pela adição de 10 mL de água, e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi destilado sob pressão reduzida e purificado por coluna de gel de sílica para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,88 (s, 2H) , 1, 06 (s, 2H) , 1,29 (d, 1,31 (d, 2H), 4,01 (d, 4H) , 4, 21 (s, 2H) , 4, 92 (m, 5, 01 (brs, 2H), 5,64 (m, 4H) , 7, 99 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H)

ESI: 532 (M+l)+, C2oH3oN5010P 103 ΡΕ1358198

Exemplo 36 Síntese de ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)-metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 146) 0 composto preparado na Preparação 32 reagiu consecutivamente de acordo com o mesmo procedimento como nos Exemplos 1 e 4 para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,78 (d, 1H) , 0,82 (d, 1H) , 1,21 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 3,91 (d, 1H) , 4,58 (s, 2H), 9,12 (s, 1H)

ESI: 344 (M+l)+, C12H18N5O5P

Exemplo 37 Síntese de ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metill-2,2--dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 147) O composto preparado na Preparação 32 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 5 para dar um composto em que a posição 6 de guanina foi reduzida por hidrogénio. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,60 (d, 1H) , 0, 82 (d, t—1 1,21 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,22 (m, 15H) , 3, 73 (m, \—1 3, 87 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 4,49 (d, 1H) , 4,67 (m, 2H) , 4,98 (brs, 2H), 8,09 (s, 1H), 9,67 (s, 1H) O composto obtido desta maneira reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar o composto mencionado em título. 104 ΡΕ1358198 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,74 (d, 1H) , 0,81 (d, 1H) , 1,21 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 3,91 (d, 2H), 4,49 (d, 1H) , 4,57 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,74 (s, 1H)

ESI: 328 (M+l)+, C12H18N5O4P

Exemplo 38 Síntese de ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2--dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 148) 0 composto preparado na Preparação 31 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,77 (d, 1H) , 0,79 (d, 1H) , 1,25 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 3,90 (d, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,70 (d, 1H, 8,38 (s, 1H), 8,51 (s, 1H)

ESI: 328 (M+l)+, C12H18N504P

Exemplo 39 Síntese de ácido (E)-2-{l-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9--il)metil]ciclopropiljetenilfosfónico (Composto 130) O composto preparado na Preparação 26 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar o derivado de ácido fosfónico. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 1,07 (t, 2H) , 1,33 (t, 1H) , 4,41 (s, 2H), 5,76 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 9,18 (s, 1H) O composto obtido desta maneira reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 4 para dar o composto mencionado em titulo. 105 ΡΕ1358198 1H-NMR (MeOH-d4) δ 1,08 (t, 2H) , 1,34 (t, 1H) , 4,38 (s, 2H), 5,78 (dd, 1H), 6, 46 (dd, 1H), 9,ll(s, 1H)

ESI: 312 (M+l)+, CnH14N504P

Exemplo 40 Síntese de ácido 2-{l-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropiljetilfosfónico (Composto 139) 0 composto preparado na Preparação 26 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 5 para dar o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,58 (t, 2H) , 0,85 (t, 2H) , 1,42

(m, 2H) , 1,95 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 5,78 (dd, 1H) , 8,55 (s, u \—1 8, 75 (s, 1H) ESI: 298 (M+l )+, C11H16N5O3P

Exemplo 41 Síntese de ácido (E)-2-[1-[(6-amino-9H-purin-9--il)metil]ciclopropiljetenilfosfónico (Composto 132) O composto preparado na Preparação 25 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar o composto mencionado em título.

1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,94 (t, 2H) , 1,20 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,63 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H) , 8,30 (s, 1H), 8,31 (s, 1H) ESI: 296 (M+l)+, CnHi4N503P 106 ΡΕ1358198

Exemplo 42 Síntese de ácido 2-{l-[(6-amino-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}etilfosfónico (Composto 140) 0 composto preparado na Preparação 25 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 5 para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,58 (t, 2H) , 0,87 (t, 2H) , 1,37 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 4,24 (s, 2H) , 8,31(s, 1H) , 8,42 (s, 1H) ESI: 298 (M+l) 0ιιΗι6Ν503Ρ

Exemplo 43 Síntese de ácido 2-{l-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9--il)metil]ciclopropiljetilfosfónico (Composto 138) 0 composto preparado na Preparação 26 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 12 para dar um composto em que a posição 6 de guanina foi substituída por um grupo etoxi. 1H-NMR (CDCls) δ 1,00 (t, 2H) , 1,10 (t, 2H) , 1,16-1,21 (m, 9H), 3,90 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 4,13 (s, 2H) , 4,92 (s, 2H), 5,58 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H) 0 composto obtido desta maneira (80 mg) foi dissolvido em metanol e reagiu sob uma atmosfera de hidrogénio na presença de 2 0 mg de Pd 10%/C para dar um composto em que a ligaçao dupla foi reduzida. 1H-NMR (CDCls) δ 0,49 (t, 2H) , 0,66 (t, 2H) , 1, 21 (t, 6H), 1,42 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 3,99 (m, 6H) , 4, 96 (s, 2H), 7,59 (s, 1H) 107 ΡΕ1358198 O composto obtido desta maneira reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar o composto mencionado em titulo. ^-NMR (MeOH-d4) δ 0,60 (t, 2H) , 0,87 (t, 2H) , 1,47 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 9,12 (s, 1H)

ESI: 314 (M+l)+, CiiHi6N504P

Exemplo 44 Síntese de ácido 2-{l-[(2-amino-9H-purin-9--il)metil]ciclopropiljpropilfosfónico (Composto 144) 0 composto preparado na Preparação 35 reagiu consecutivamente de acordo com o mesmo procedimento que das Preparações 24, 26 e Exemplo 5 para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,62-0, 77 (m, 4H) , 1,04 (d, 3H) , 1,52 (m, 2H), 1,90 (m, 1H) , 4,24 (m, 2H) , 8,58 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H)

ESI: 312 (M+l)+, C12H18N5O3P

Exemplo 45 Síntese de ácido (E)-2-{l-[(6-amino-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}-l-propenilfosfónico (Composto 137) 0 composto preparado na Preparação 35 reagiu consecutivamente de acordo com o mesmo procedimento que das Preparações 24, 25 e Exemplo 1 para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,86 (t, 2H) , 1,10 (t, 2H) , 2,19 108 ΡΕ1358198 (d, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,23 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,37 (s, 1H)

ESI: 310 (M+l) +, C12H16N5O3P

Exemplo 46 Síntese de ácido 2-{l-[(6-amino-9H-purin-9--il)metil]ciclopropilopropil-fosfónico (Composto 143) 0 composto preparado na Preparação 35 reagiu consecutivamente de acordo com o mesmo procedimento que das Preparações 24, 25 e Exemplo 5 para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,65 (t, 2H) , 0,78 (t, 2H) , 0,95 (m, 1H), 1,00 (d, 3H) , 1,53 (s, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 4,3 (q, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)

ESI: 312 (M+l)+, Ci2H18N503P

Exemplo 47 Síntese de ({1—[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-oxi)metilfosfonato de bis(2,2,5-trifuoroetilo) (Composto 48)

Ao ácido metilfosfónico preparado no Exemplo 1 (150 mg) foi adicionado gota a gota diclorometano, 0,73 mL de N,N-dietiltrimetil-sililamina foi adicionado gota a gota a isso, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Cloreto de oxalilo (0,15 mL) e 2 gotas de dimetilformamida foram adicionados ao vaso de reacção. A mistura foi agitada durante mais 2 horas e o 109 ΡΕ1358198 solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados 10 mL de piridina e 2 mL de trifluoroetanol, que em seguida reagiu sob agitação durante 16 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (CDC13) δ 1,02 (m, 4H) , 4,30 (d, 2H) , 4,53 (m, 6H), 8,40 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)

ESI: 464 [M+H] + : C14H16F6N5O4P

Exemplo 48 Síntese de ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 49) O composto preparado no Exemplo 5 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 47 para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,88 (m, 2H) , 1,04 (m, 2H) , 4,07 (d, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,33 (m, 4H), 5,06 (br s, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,68 (s, 1H)

ESI: 464 [M+H]+, C14H16F6N504P

Exemplo 49 Síntese de [1-({2-amino-[6-(4-metilfenil)sulfanil]-9H--purin-9-il}metil)ciclopropil]oxijmetilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 62) O composto preparado no Exemplo 25 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 47 para dar o composto mencionado em título. 110 ΡΕ1358198 1H-NMR (CDC13) δ 0,88 (m, 2H) , 1,03 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 4,06 (d, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,33 (m, 4H), 4,76 (br s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,82 (s, 1H)

ESI: 586 [M+H]\ C21H22F6N5O4PS

Exemplo 50 Síntese de [(l-{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}-ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 45) O composto preparado no Exemplo 4 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 47 para dar o composto mencionado em título. 1H-NMR (CDCI3) δ 0, 91 (m, 2H) , 1,05 (m, 2H) , 4,08 (d, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,35 (m, 4H), 4,70 (s, 2H), 7,69 (s, 1H)

MM = 478 [M+H ]+ 479, Ci4H16F6N505P

Exemplo 51 Síntese de (l-{[2-amino-6-ciclopropilamino-9H-purin-9--il]metil}ciclopropil)oxijmetilfosfonato de bis(2,2,2--trifluoroetilo) (Composto 50) O composto preparado no Exemplo 7 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 47 para dar o composto mencionado em título. ^-NMR (CDCI3) δ 0,60 (br s, 2H) , 0,84 (br s, 4H) , 1,01 (m, 2H), 2,98 (br s, 1H), 4,05 (d, 2H), 4,14 (m, 4H), 4,70 (br s, 2H), 5,67 (br s, 1H) , 7,60 (s, 1H)

ESI: 519, [M+H]+, Ci7H2iF6N604P 111 ΡΕ1358198

Exemplo 52 Síntese de ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2--metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 98) 0 derivativo de 6-cloroguanina preparado na Preparação 12 reagiu de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 5 para dar o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 0,68 (t, 1H) , 1,13 (m, 1H) , 1,21 (d, 3H), 1,42 (t, 1H), 3,84 (t, 1H), 3,97 (t, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,73 (s, 1H) ESI: 314 (M+l) +, ΟιιΗι6Ν504Ρ O composto da presente invenção exibe um efeito farmacológico potente para uma linha celular de hepatite B, HepG2.2.15, e um rato transgénico, largamente usado para o desenvolvimento de um agente terapêutico contra hepatite B, quando administrado intravenosamente ou oralmente. Os procedimentos experimentais e os resultados são descritos abaixo.

Experimento 1

Medição e Análise do Efeito de Inibição contra Vírus da

Hepatite B (VHB) (1) Cultura Celular e Tratamento com Drogas Células HepG2.2.15 (Μ. A Shells et al., P. N. Ά. S., 84 (1987) 1005), uma linha celular produzindo vírus da hepatite B, foram cultivadas em meio DMEM (GIBCO BRL, #430-2200) contendo SBF (soro bovino fetal, GIBCO BRL, 112 ΡΕ1358198 #16000-044), ABAM 1% (Antibiótico-Antimicótico, GIBCO BRL, #16000-028) e 400 pg/mL de geneticina (Sigma, #G-9516) num frasco T-75 sob as condições de incubador de CO2 5% e 37 °C dividindo numa razão de 1:3 num intervalo de 3 dias. As células foram distribuídas numa placa de 96 cavidades numa quantidade de 4 x 101 2 3/cavidade e em seguida quando 80-90% da densidade celular for alcançada, o meio velho foi trocado por 200 mL de meio DMEM contendo SBF 2%, ABAM 1% e 400 pg/mL de geneticina. A solução de droga foi sequencialmente diluída cinco vezes cada vez, desde 100 M a 0,16 M. De maneira a minimizar um erro experimental, cada tratamento foi repetido 2-3 vezes para as drogas respec-tivas. O meio foi mudado cada dois dias. No dia 10 após o tratamento com droga, 100 pL do meio foram recolhidos e o grau de inibição de replicação por drogas foi determinado através de PCR (Reacção em Cadeia da Polimerase) quantitativa . 1

Determinação da Citotoxicidade 2

Depois de 100 pL do meio serem recolhidos no dia 3 10 do tratamento com droga, solução 7,5 mg/ mL de MTT (Azul de Tiazolilo Brometo de Tetrazólio, Amresco, #0793-5G) foi adicionada a cada cavidade numa quantidade de 30 pL/ca-vidade e cada cavidade foi cultivada durante 2 horas num incubador de 5% de CO2 a 37 °C. A solução foi desprezada, e uma solução de isopropanol contendo Triton X-100 10% e 0,4 pL de c-HCl foi adicionada a cada cavidade numa quantidade de 120 pL/cavidade. As células assim secas foram 113 ΡΕ1358198 transferidas para a solução de isopropanol por agitação durante 2 horas. A absorvância em 540 nm foi medida por leitor de Elisa. (3) Estimativa por PCR do Efeito de Inibição sobre a

Replicação do Virus da Hepatite B 0 grau de inibição por drogas sobre a replicação do virus da hepatite B foi determinado usando a solução de cultura celular recolhida no dia 10 após o tratamento com a droga. A solução de cultura celular tratada com cada uma das drogas foi diluída dez vezes com água destilada e sujeita a um pré-tratamento para destruir as células por aquecimento delas durante 15 minutos a 95 °C. Para a amplificação PCR do fragmento de gene de cerca de 320bp, a posição de base 2001 que é conservada em toda a sub-estirpe do vírus da hepatite B e posição de base 2319 que está entre o gene do antígeno do núcleo e o gene de polimerase foram usadas como «primers» terminal 5' e terminal 3', respectivamente. Em seguida, a quantidade de DNA genómico de vírus da hepatite B foi quantificada e o efeito inibitório por drogas sobre a replicação do vírus da hepatite B foi determinado na sua base.

Primeiro, a solução de cultura celular de vírus da hepatite B que não foi tratada com droga foi sequencialmente diluída e amplificada através da PCR. O DNA amplificado foi sujeito a electroforese sobre gel de agarose 2% e corado com brometo de etídio (EtBr) para ser analisado por Sistema de Formação de Imagens Digital IS-1000 (Innotech Scientific Corporation). A análise da 114 ΡΕ1358198 solução de cultura celular tratada com droga foi em seguida realizada usando a diluição múltipla no intervalo onde a linearidade é mantida. 0 DNA obtido a partir do grupo tratado com droga foi amplificado através do mesmo método de PCR, sujeito a electroforese sobre gel de agarose gel 2%, corado com brometo de etídio, e analisado por IS-1000. 0 grau de inibição por drogas na replicação virai foi quantificado calculando a proporção de grupo de teste para grupo de controlo. 0 Quadro 8 sumaria o efeito inibitório (actividade farmacêutica e toxicidade) dos compostos típicos da presente invenção.

Quadro 8

Comp. N° CEso (μΜ) em VHB CC50 (μΜ) em HepG2.2.15 PMEA (Composto 5, 0 >500 Comparativo) 1 >1, 0 >1000 2 >0, 1 >1000 3 >0,5 >1000 5 >0,1 >1000 9 >0,3 >1000 10 >0,08 >1000 11 >20 >1000 13 >1,0 >1000 15 >0,8 >1000 17 >0,5 >1000 19 >0,3 >1000 23 >0, 1 >1000 25 >5, 0 >1000 115 ΡΕ1358198 (continuação)

Comp. N° CE5o (μΜ) em VHB CC5o (μΜ) em HepG2.2.15 31 >50 >1000 37 >5, 0 >1000 41 >1,0 >1000 45 >0,5 >1000 46 >1, 0 >1000 62 >0,5 >1000 66 >0, 1 >1000 69 >1,0 >1000 95 >0,5 >1000 97 >0, 05 >1000 98 >1,0 >1000 99 >5, 0 >1000 100 >0, 05 >1000 101 >0, 1 >1000

Como pode ser visto a partir dos resultados do Quadro 8, o composto de acordo com a presente invenção exibe actividade 4 a 10 vezes maior do que o composto comparativo PMEA que está na Fase III em ensaios clínicos.

Experimento 2

Teste Farmacológico no Rato Transgénico (rato T/G)

Os compostos foram administrados por via subcutânea e oral no seguinte teste em animal. 116 ΡΕ1358198

Os compostos de teste foram administrados a ratos transgénicos de VHB de 4-5 semanas de idade, os quais foram obtidos a partir de ratos da estirpe FVB de acordo com um método descrito numa referência (ver, Jone D. Morrey, Kevin W. Bailey, Brent E. Korba, Robert W. Sidwell, "Utilization of transgenic mice replicating high leveis of hepatitis B virus for antiviral evaluation of lamivudine" in Antiviral research, 42 (1999) 97-108), subcutaneamente durante 9 dias na quantidade de 10 mg/kg/dia e oralmente durante 9 dias na quantidade de 10, 2 e 0,4 mg/kg/dia, uma vez ao dia, respectivamente (foram usados o mesmo número de machos e de fêmeas) . Foi recolhido sangue da cauda do rato e foram recolhidos 5 pL de soro. A este soro foram adicionados 15 mL de sol Genereleaser, que foi em seguida pré-tratado em temperaturas diferentes. DNA de VHB foi tirado da solução pré-tratada. O DNA foi amplificado pela PCR (Reacção em Cadeia da Polimerase) na presença de 4 pL de 10 x tampão (Perkin Elmer) , 0,8 pL de dNTP 10 mM, 500 ng dos mesmos primers de VHB conforme usado no Experimento 1, 2,125 mM de MgCl2, DMSO e Taq polimerase. A quantidade de DNA de HBV foi analisada por electrof orese de maneira a avaliar um efeito farmacológico do composto da presente invenção. Os resultados são descritos no Quadro 9 seguinte. No Quadro 9 seguinte, "ratos mostrando efeito farmacológico" significa ratos cujo sangue não contém DNA VHB. 117 ΡΕ1358198

Quadro 9

Comp. N° Quantidade (mg/kg/dia) Resultado* Administração 23 10 4/4 subcutânea 6 6 10 4/4 subcutânea 97 10 4/4 subcutânea 95 10 3/4 subcutânea 98 10 4/4 subcutânea PMEA dipivoxil 2 1/3 oral PMEA dipivoxil 0,4 1/6 oral 10 2 4/4 oral 10 0,4 5/6 oral 1 0 resultado significa "número de ratos mostrando efeito farmacológico / número total de ratos"

Conforme pode ser visto no Quadro 9 acima, o composto da presente invenção mostra um efeito terapêutico na hepatite B potente nos animais testados quando administrado oralmente ou subcutaneamente. Particularmente, visto que o composto da presente invenção é superior ao composto comparativo PMEA, que está na Fase III em ensaios clínicos, é esperado que o composto da presente invenção pode ser usado muito eficazmente para o tratamento de hepatite B.

Lisboa, 24 de Setembro de 2010

Claims

ΡΕ1358198 118 REIVINDICAÇÕES 1. Um derivado de fosfonato de nucleósido acíclico representado pela seguinte fórmula (1) :

na qual - representa ligação simples ou ligação dupla, R1, R2, R3, R7 e R8 independentemente uns dos outros representam hidrogénio, halogéneo, hidroxi, amino, alquilo Ci-C7, alcenilo C2-C6, (alquil C1-C5) amino, aminoalquilo C1-C5 ou alcoxi C1-C5, R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio, ou representam alquilo C1-C4 facultativamente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo (particularmente, flúor), alcoxi C1-C4, fenoxi, fenilalcoxi C7-C10 e aciloxi C2-C5, ou representam acilo C1-C7, arilo C6-C12 ou carbamoílo facultativamente substituído, ou representam - (CH2)m-0C(=0)-R6 em que m indica um inteiro de 1 até 12 e R6 representa alquilo C1-C12, alcenilo C2-C7, alcoxi C1-C5, (alquil C1-C7) amino, di(alquil C1-C7)amino, cicloalquilo C3-C6, ou heterociclo de 3 a 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de um grupo constituído por azoto e oxigénio, Y representa -0-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)- ou =Si(Z)-, em que Z representa hidrogénio, 119 ΡΕ1358198 hidroxi ou halogéneo, ou representa alquilo C1-C7, alcoxi C1-C5, alilo, hidroxi-alquilo C1-C7, aminoalquilo C1-C7 ou fenilo, Q representa um grupo tendo a seguinte fórmula:

em que X1, X1, X2 e X3 independentemente uns dos outros representam hidrogénio, amino, hidroxi ou halogéneo, ou representam alquilo C1-C7, alcoxi C1-C5, alilo, hidroxi--alquilo C1-C7, fenilo ou fenoxi cada um dos quais é facultativamente substituído por nitro ou alcoxi C1-C5, ou representam (aril C6~Cio)tio o qual é facultativamente substituído por nitro, amino, alquilo Ci-Cô ou alcoxi C1-C4, ou representam (aril C6-Ci2) amino, (alquil C1-C7) amino, di(alquil C1-C7)amino, (cicloalquil C3-Cg)amino ou uma

estrutura de em que n indica um inteiro 1 ou 2 e Y1 representa 0, CH2 ou N-R (R representa alquilo C1-C7 ou arilo C6-C12) , seu sal ou estereoisómero farmaceuticamente aceitável. 1 0 composto de acordo com a reivindicação 1 2 em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal com ácido 3 sulfúrico, ácido metanossulfónico ou ácido halídrico. 120 ΡΕ1358198
3. O composto de acordo com a reivindicação 1 em que - representa ligação simples, R1, R2, R3, R7 e R8 independentemente uns dos outros representam hidrogénio, flúor, hidroxi, alcenilo C2-C6, (alquil Ci-C5)amino, amino-alquilo C1-C5 ou alcoxi C1-C5, R4 e R5 independentemente um do outro representam hidrogénio, ou representam alquilo C1-C4 facultativamente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, alcoxi C1-C4 e fenoxi, ou representam carbamoílo substituído por alquilo C1-C5, ou representam -(CH2) m-OC(=0)-R6 em que m indica um inteiro de 1 até 12 e R6 representa alquilo C1-C12, alcenilo C2-C7, alcoxi C1-C5, (alquil Ci-C7)amino, di (alquil Ci-C7)amino, cicloalquilo C3-C6, ou heterociclo de 3 a 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de um grupo constituído por azoto e oxigénio, Y representa -0-, -S-, ou -N(Z)-, em que Z representa hidrogénio, hidroxi, alquilo Ci-C7 ou hidroxi-alquilo Ci-C7, Q representa um grupo tendo a seguinte fórmula:

em que X1 representa hidrogénio, amino, hidroxi ou halogéneo, ou representa alquilo Ci-C7, alcoxi C1-C5, hidroxi-alquilo Ci-C7 ou fenoxi cada um dos quais é facultativamente 121 ΡΕ1358198 substituído por nitro ou alcoxi C1-C5, ou representa (aril C6~Cio)tio o qual é facultativamente substituído por nitro, amino, alquilo C1-C6 ou alcoxi C1-C4, ou representa (aril C6-C12) amino, (alquil C1-C7) amino, di(alquil C1-C7)-

Y* amino, (cicloalquil C3-C6) amino ou uma estrutura de em que n indica um inteiro 1 ou 2 e Y1 representa 0, CH2 ou N-R (R representa alquilo C1-C7) , e X2, X3 e X4 independentemente uns dos outros representam hidrogénio, amino, hidroxi, halogéneo, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C5, ou (alquil C1-C7) amino. 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é seleccionado do grupo constituído por: ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-oxi)metilfosfónico (Composto 1); pivalato de 3-[({l-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 2); ácido ({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil } oxi ) metilfosf ónico (Composto 3); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-cloro-9-purin-9-il)-etil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 4); ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 5); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3, 7-dioxo--2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-il (Composto 6); 122 ΡΕ1358198 ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil} oxi)metilfosfónico (Composto 9); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa -3λ5-ίosfanon-l-il (Composto 10); ácido ({1-[(2-amino-6-ciclopropilamino-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 11); ácido [(1-{[2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il]-metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 15); pivalato de 3-{[(1-{[2-amino-6-(dimetilamino)-9H--purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metil}-8,8-dimetil-3,7--dioxo-2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-il (Composto 16); ácido [(1—{[2-amino-6-(isopropilamino)-9H-purin-9--il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 17); pivalato de 3-{ [ (1-{ [2-amino-6-(isopropilamino)-9H--purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metil}-8,8-dimeti1-3,7--dioxo-2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 18); ácido ({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 19); pivalato de 3-[({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimeti1-3,7-dioxo-2, 4,6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 20); ácido ({1-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 21); pivalato de 3-[({l-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9--il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimeti1-3, 7-dioxo--2,4,6-trioxa-3Ã5-fosfanon-l-ilo (Composto 22); ácido ({1-[(2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 23); 123 ΡΕ1358198 pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6--trioxa-3Xs-fosfanon-l-ilo (Composto 24); ácido [(1—{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-l(2H)-piri-midinil]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 31); pivalato de 8,8-dimetil-3-{[(1-[[5-metil-2, 4-dioxo--3,4-di-hidro-l(2H)-pirimidinil]metil}ciclopropil)oxi]-metil}-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 32); ácido [(1-[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9--il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 37); pivalato de 3-{[(1-{[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H--purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metil}-8,8-dimetil-3,7--dioxo-2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 38); ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil } oxi ) metilf osf onato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 45); ({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil } oxi ) metilf osf onato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 46); ({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 47); ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)-metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 48); ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)-metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 49); ({1-[(2-amino-6-dimetilamino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 52); 124 ΡΕ1358198 ({1-[(2-amino-6-isopropilamino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 53); ({1-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil }oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 54); [(1-{[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9-il]metil}-ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 58); [(1-{[2-amino-6-(fenilsulfanil)-9H-purin-9-il]metil}-ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 61); {[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9--ilJmetil)ciclopropil]oxiJmetilfosfonato de bis(2,2,2--trifluoroetilo) (Composto 62); {[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9--ilJmetil)ciclopropil]oxiJmetilfosfonato de bis(2,2,2--trifluoroetilo) (Composto 63); {[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9--iljmetil)ciclopropil]oxiJmetilfosfonato de bis(2,2,2--trifluoroetilo) (Composto 64); ácido [(1-{[2-amino-6-(fenilsulfanil)-9H-purin-9--il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Composto 65); ácido {[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H--purin-9-iljmetil)ciclopropil]oxijmetilfosfónico (Composto 66); pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfa-nil]-9H-purin-9-iljmetil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dime-til-3, 7-dioxo-2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 68); 125 ΡΕ1358198 ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)-metilfosfonato de bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 69); ({1-[2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)-metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 70); ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)-metilfosfonato de bis{[(etoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 71) ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)-metilfosfonato de bis[(isobutoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 72); 3- metilbutanoato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropil}oxi)metil]-9-meti1-3, 7-dioxo-2,4,6--trioxa-3X5-fosfadec-l-ilo (Composto 74); 2-metilpropanoato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropil}oxi)metil]-8-meti1-3,7-dioxo-2, 4,6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 78); pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfa-nil]-9H-purin-9-il)}metil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dime-til-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 79); 1-pirrolidinocarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin -9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-3,7-dioxo-7-(1-pirroli-dinil)-2,4,6-trioxa-3X5-fosfa-hept-l-ilo (Composto 80); 1-piperidinocarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-—9—il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-3,7-dioxo-7-(1-piperidi nil)-2,4,6-trioxa-3À5-fosfa-hept-l-ilo (Composto 81); 4- morfolinocarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9 -il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-(4-morfolinil)-3,7--dioxo-2,4,6-trioxa-3Xs-fosfa-hept-l-ilo (Composto 82); 126 ΡΕ1358198 [(1—{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}-ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis{[(t-butoxicarbonil)-oxi]metilo} (Composto 83); [(1—{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}-ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil) oxijmetilo} (Composto 84); {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9--il}metil)ciclopropil]oxiJmetilfosfonato de bis{[(iso-propoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 85); ciclopentanocarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi--9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-ciclopentil--3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3X5-fosfa-hept-l-ilo (Composto 86); 3-({[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-— 9 — i1}metil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo--2,4, 6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo pivalato de (Composto 87); {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxiJmetilfosfonato de bis[(isopropoxicarbonil ) oxi ] metilo } (Composto 88); ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)-metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 89); 3-metilbutanoato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)-metil]ciclopropil}oxi)metil]-9-meti1-3,7-dioxo-2,4,6--trioxa-3X5-fosfadec-l-ilo (Composto 90); ciclopentanocarboxilato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin--9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-ciclopentil-3, 7-dioxo--2,4,6-trioxa-3X5-fosfa-hept-l-ilo (Composto 91); {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9--ilJmetil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis{[(t-butoxicarbonil )oxi]metilo} (Composto 92); 127 ΡΕ1358198 {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9--iljmetil)ciclopropil]oxijmetilfosfonato de bis{[(t-butoxi carbonil)oxi]metilo} (Composto 93); ácido {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H--purin-9-iljmetil)ciclopropil]oxijmetilfosfónico (Composto 95); ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H--purin-9-iljmetil)ciclopropil]oxijmetilfosfónico (Composto 96); ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2--metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 97); ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil }oxi)metilfosfónico (Composto 98); ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H--purin-9-iljmetil)-2-metilciclopropil]oxijmetilfosfónico (Composto 99); ácido {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H--purin-9-iljmetil)-2-metilciclopropil]oxijmetilfosfónico (Composto 100); ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metilfenil)sulfanil]-9H--purin-9-iljmetil)-2-metilciclopropil]oxijmetilfosfónico (Composto 101); ácido ({1—[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]-2--metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 102); ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2--metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 103); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il) metil]-2-metilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo -2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 105); pivalato de 3-[({l-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2--metilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3, 7-dioxo-2, 4,6--trioxa-3À5-fosfanon-l-ilo (Composto 106); 128 ΡΕ1358198 pivalato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2--metilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6--trioxa-3À5-fosfanon-l-ilo (Composto 107); pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)-sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi} -metil) -8,8-dimetil-3, 7-dioxo-2, 4, 6-trioxa-3X5-fosfanon-1--ilo (Composto 108); [(1—{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}-2-metil-ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil) oxi]metilo} (Composto 109); ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil } oxi ) met ilf osf onato de bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]-metilo} (Composto 110); {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9--il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil)oxijmetilo} (Composto 112); {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9--il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis[(t-butoxicarbonil)oxijmetilo} (Composto 113); {[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9--il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 114); {t1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9--íl}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Composto 115); {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9--il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 116); {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9- 129 ΡΕ1358198 -il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metilo} (Composto 117); pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)-sulfanil]— 9H—purin—9 —il}meti1)—2 —met ilciclopropi1]oxi} — metil) -8, 8-dimetil-3, 7-dioxo-2, 4,6-trioxa-3X5-fosfanon-1--ilo (Composto 118); ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}amino)metilfosfónico (Composto 119); ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-amino)metilfosfónico (Composto 120); ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-amino)metilfosfónico (Composto 121); ácido [{1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}(metil)amino]metilfosfónico (Composto 122); ácido [(1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-(etil)amino]metilfosfónico (Composto 125); pivalato de 3-{[{(1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil) (metil)amino)metil)-8,8-dimetil-3, 7-dioxo--2,4,6-trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 126); [{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}(metil) amino]metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]-metilo} (Composto 127); pivalato de 3-{[{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]- ciclopropil}(etil)amino]metil}-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6 -trioxa-3À5-fosfanon-l-ilo (Composto 129); ácido 2—{1—[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropil}etilfosfónico (Composto 138); ácido 2—{1—[(2—amino—9H—pur in—9 —il)metil]ciclopropil} etilfosfónico (Composto 139); 130 ΡΕ1358198 ácido 2 {1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-etilfosfónico (Composto 140); ácido 2-[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H--purin-9-il}metil)ciclopropil]etilfosfónico (Composto 141); ácido 2 —{1—[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropiljpropilfosfónico (Composto 142); ácido 2 —{1—[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-propilfosfónico (Composto 143); ácido 2—{1—[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-propilfosfónico (Composto 144); pivalato de 3-(2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-ciclopropiljpropil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3l5--fosfanon-l-ilo (Composto 145); ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]- -2, 2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 146); ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetil-ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 147); ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2--dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Composto 148); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-ii)-metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3 7--dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-l-ilo (Composto 149); pivalato de 3-[({l-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2- -dimetilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4 6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 150); pivalato de 3-[({l-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2- -dimetilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4 6--trioxa-3X5-fosfanon-l-ilo (Composto 151); ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclo- 131 ΡΕ1358198 propil}oxi)metilfosfonato de bis [ (isopropoxicarbonil)oxi]-metilo} (Composto 152); e [(1-{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}-2,2- -dimetilciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis{[(isopropoxicarbonil )oxi]metilo} (Composto 153). 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que - representa ligação simples, R1, R3, R1 2 e R3, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio, R2 representa hidrogénio ou metilo, R4 e R5 independentemente um do outro representam t-butilcarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo ou 2,2,2-trifluoroetilo, Y X* representa hidrogénio, feniltio, e N-% -0-, Q representa em que X hidroxi, etoxi, 4-metoxifeniltio 1 representa ou 4-nitro- X representa amino. na qual R1, R2, r3, R4, R5, R2, R3 e Y são conforme definidos na reivindicação 1 e L representa um grupo separável, reage com um composto representado pela seguinte fórmula (3):

1 Um processo para a preparação do composto de 2 fórmula (1) conforme definido na Reivindicação 1 caracte-rizado por 3 (a) um composto representado pela seguinte fórmula (2): 132 ΡΕ1358198 QH (3) na qual Q é definido de acordo com a reivindicação 1, para produzir o composto de fórmula (1), (b) um composto representado pela seguinte fórmula (9):

na qual R1, R2, R3, R7, R8, γ e L são definidos conforme previamente descrito, e R9 e R10 independentemente um do outro representam alquilo facultativamente substituído, reage com o composto de fórmula (3) para produzir um composto representado pela seguinte fórmula (10): rK\ Lr2 o<w

(10) na qual R1, R2, R3, R7, R8, γ, Q, R9 e R10 são definidos conforme previamente descrito e o composto de fórmula (10) resultante é hidrolisado na presença de um ácido de Lewis para produzir um composto representado pela seguinte fórmula (la) : ΡΕ1358198 133

(la) na qual R1, R2, R3, R7, R1, Y e Q são definidos conforme previamente descrito, ou St® R7 , í&ví j „R2 6r*

R* <m na qual R1, previamente excepção de R2, R3, R7, R1, Y e Q são definidos descrito, e R4' e R5' representam R4 e hidrogénio, respectivamente. conforme R5 com a
7. Um composto fosfonato seguinte fórmula (2): representado pela

na qual R1, R2, R3, R4, R5, R7, R1 e Y são definidos de acordo com a reivindicação 1, e L representa um grupo separável. 1 Um derivado de fosfonato de nucleósido ací-clico de fórmula (1), seu sal ou estereoisómero farmaceuti-camente aceitável conforme reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 5 para uso como um produto farmacêutico. 134 ΡΕ1358198
9. Uso do derivado de fosfonato de nucleósido acíclico de fórmula (1), seu sal ou estereoisómero farma-ceuticamente aceitável conforme reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 5 para a preparação de um medicamento para o tratamento de hepatite B. Lisboa, 24 de Setembro de 2010