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CN106977548A - 倍司福韦复合物及其制备方法和用途 - Google Patents

倍司福韦复合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN106977548A
CN106977548A CN201710033868.5A CN201710033868A CN106977548A CN 106977548 A CN106977548 A CN 106977548A CN 201710033868 A CN201710033868 A CN 201710033868A CN 106977548 A CN106977548 A CN 106977548A
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CN
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acid
besiflovir
bis
befosvir
fosforvir
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Withdrawn
Application number
CN201710033868.5A
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潘旭松
易仕旭
肖宁
王勇
罗杰
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Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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Abstract

本发明涉及倍司福韦复合物及其制备方法和用途，所述倍司福韦复合物的结构式如式II所示。本发明还涉及所述倍司福韦复合物的制备方法，含有该倍司福韦复合物的药物组合物，以及该倍司福韦复合物在制备预防和/或治疗病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。

Description

倍司福韦复合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及预防或/和治疗病毒感染药物倍司福韦复合物及其制备方法和这些复合物在制备预防和/或治疗病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的用途，以及含有这些复合物的药物组合物及其用途。
背景技术
Besifovir，化学名为：3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8,8-二甲基-3,7-二氧代-2,4,6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基-新戊酸酯，由于该化合物目前无中文通用名，为方便描述，本发明将其命名为“倍司福韦”，其分子结构如式I所示：
倍司福韦是一类无环类核苷膦酸酯衍生物抗病毒剂，其抗病毒活性强，效果与恩替卡韦相当且不易耐药，且对拉米夫定耐药的患者有显著的效果，因此倍司福韦有望成为新一代的抗病毒(特别是抗HBV和/或HIV病毒)药物。
CN101616674A中公开了倍司福韦在加热和潮湿的环境下稳定性不佳且在较高的pH环境下溶解性低的缺点，同时该案还公开了倍司福韦马来酸单盐在溶解性、吸湿性和热稳定性等方面较倍司福韦有较大的改善，尤其是在吸湿性和热稳定性方面的改善尤为突出。但是，通过将倍司福韦与马来酸成盐得到的马来酸单盐溶解性(在2～6.5的pH范围内，倍司福韦马来酸单盐显示了约3～7mg/ml的溶解度)仍相对较低。此外，该案仅研究了马来酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸和乙磺酸与倍司福韦所成的盐热稳定性、吸湿性和溶解性。因此，有必要进一步对倍司福韦的固态形式进行研究，开发出倍司福韦新的固态形式，以期能进一步改善倍司福韦或含倍司福韦制剂的物理性状、化学稳定性和工艺可控性等，进而加强产品的安全有效性，为广大患者提供更好的药品选择。
发明内容
本发明一个目的在于提供新的倍司福韦复合物。该复合物在物理性状、化学稳定性和工艺可控性等方面优于现有技术。
本发明的另一目的在于提供上述倍司福韦复合物的制备方法。
本发明的又一目的在于提供包含上述倍司福韦复合物的组合物。
本发明的又一目的在于提供上述倍司福韦复合物或其组合物在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的应用。
为实现本发明的目的，一方面，本发明提供一种式II所示的倍司福韦复合物，
其中，n＝1/3、1/2、1、2或3，B选自：盐酸、硫酸、过硫酸、硫氰酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、2-羟基乙磺酸、牛磺酸、樟脑磺酸、环己氨磺酸、氨基磺酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、苯磺酸、对羟基苯磺酸、邻羟基苯磺酸、2,5-二羟基苯磺酸、对氨基苯磺酸、糖精、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸(又名：DL-乳酸)、环戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸(又名：DL-苹果酸)、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：DL-酒石酸)、内消旋酒石酸、富马酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5,-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、龙胆酸、4-氨基水杨酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸(又名：DL-扁桃酸)、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、烟酸、乳清酸、奎尼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟脑酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、单宁酸(又名：鞣酸)、海藻酸、3-羟基-2-萘甲酸(又名：羟萘酸)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)(又名：双羟萘酸或朴酸)、氨基酸或酰化氨基酸(如乙酰氨乙酸、马尿酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺等)。上述式II中，“复合物”是指倍司福韦与相应的酸通过氢键、离子键等非共价键的作用结合而共存的化合物，包括盐、共晶等。该复合物还进一步包括它的多晶、溶剂合物、溶剂合物多晶、水合物、水合物多晶等形式。
本发明所述“盐”的定义是本技术领域技术人员熟知的，是指由阳离子和阴离子通过离子键的作用而形成的化合物。“倍司福韦盐”即指在倍司福韦与酸组成的固体中，酸中的质子转移到了倍司福韦上，质子化的倍司福韦正离子与酸根负离子通过离子键作用而相互结合。
本发明所述“共晶”是指倍司福韦与酸以共晶形式形成的固体。“共晶”(Co-Crystals)是指一种具有固定化学计量比的多组分晶体，在该晶体中各组分是以分子水平，通过氢键或其他非共价键、非离子键的作用结合而共存。在药物共晶中，一般包括药物活性成分和另一种或多种共晶形成体(Co-crystal former)，如“倍司福韦共晶”中，倍司福韦为药物活性成分，酸为共晶形成体。当单独的纯共晶形成体在室温下以液态存在时，该共晶也被称为“溶剂合物”，其中溶剂为水时被称为“水合物”，如倍司福韦与乙酸形成的共晶，可以称为倍司福韦的乙酸溶剂合物。
上述“共晶”还包括这样一些具有固定化学计量比的多组分晶体，在这些晶体中药物活性成分与其他组分之间，一部分通过氢键或其他非共价键作用，另一部分通过离子键或介于氢键与离子键之间的作用力而结合。比如，倍司福韦与二元羧酸形成的复合物，其中该羧酸中的一个羧基以离子键与倍司福韦结合，另一羧基以氢键与倍司福韦结合，这种情况下也视倍司福韦与该二羧酸形成了共晶。
上述“倍司福韦盐或共晶”还包括倍司福韦盐或共晶的溶剂合物、水合物等形式。当倍司福韦盐或共晶在某种溶剂中制备、浆化或结晶时，该溶剂有可能进入到倍司福韦盐或共晶晶体中，形成溶剂合物；当该溶剂为水时，即有可能形成水合物。
上述式II中，n是指倍司福韦复合物结构中酸B与倍司福韦的摩尔组成比，可以通过1H-NMR、元素分析、HPLC、单晶X-射线衍射等方式表征。
在一实施方案中，式II中，n＝1/3，即提供了酸B与倍司福韦以1:3摩尔组成比形成的复合物，可表示为“B倍司福韦(1:3)”，其中B选自：磷酸、柠檬酸、单宁酸(又名：鞣酸)或海藻酸。在本实施方案中，倍司福韦复合物优选为磷酸倍司福韦(1:3)或柠檬酸倍司福韦(1:3)。
在一实施方案中，式II中，n＝1/2，即提供了酸B与倍司福韦以1:2摩尔组成比形成的复合物，可表示为“B倍司福韦(1:2)”，其中B选自：硫酸、过硫酸、磷酸、碳酸、甘油磷酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、萘-1,5-二磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸(又名：DL-苹果酸)、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：DL-酒石酸)、内消旋酒石酸、富马酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、柠檬酸、樟脑酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、单宁酸(又名：鞣酸)、海藻酸、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)(又名：双羟萘酸或朴酸)、天门冬氨酸或谷氨酸。在本实施方案中，倍司福韦复合物优选为磷酸倍司福韦(1:2)、碳酸倍司福韦(1:2)、草酸倍司福韦(1:2)、丙二酸倍司福韦(1:2)、琥珀酸倍司福韦(1:2)、L-苹果酸倍司福韦(1:2)、D-苹果酸倍司福韦(1:2)、消旋苹果酸倍司福韦(1:2)、L-酒石酸倍司福韦(1:2)、D-酒石酸倍司福韦(1:2)、外消旋酒石酸倍司福韦(1:2)、内消旋酒石酸倍司福韦(1:2)、富马酸倍司福韦(1:2)、柠檬酸倍司福韦(1:2)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)(又名：双羟萘酸或朴酸)倍司福韦(1:2)、硫酸倍司福韦(1:2)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(1:2)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:2)或萘-1,5-二磺酸倍司福韦(1:2)。
在一实施方案中，式II中，n＝1，即提供了酸B与倍司福韦以1:1摩尔组成比形成的复合物，可表示为“B倍司福韦(1:1)”，其中B选自：盐酸、硫酸、过硫酸、硫氰酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、2-羟基乙磺酸、牛磺酸、樟脑磺酸、环己氨磺酸、氨基磺酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、苯磺酸、对羟基苯磺酸、邻羟基苯磺酸、2,5-二羟基苯磺酸、对氨基苯磺酸、糖精、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸(又名：DL-乳酸)、环戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸(又名：DL-苹果酸)、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：DL-酒石酸)、内消旋酒石酸、富马酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、龙胆酸、4-氨基水杨酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸(又名：DL-扁桃酸)、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、烟酸、乳清酸、奎尼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟脑酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、单宁酸(又名：鞣酸)、海藻酸、3-羟基-2-萘甲酸(又名：羟萘酸)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)(又名：双羟萘酸或朴酸)、乙酰氨乙酸、马尿酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺或天门冬酰胺。在本实施方案中，倍司福韦复合物优选为磷酸倍司福韦(1:1)、碳酸倍司福韦(1:1)、乙酸倍司福韦(1:1)、丙酸倍司福韦(1:1)、L-乳酸倍司福韦(1:1)、D-乳酸倍司福韦(1:1)、消旋乳酸倍司福韦(1:1)、棕榈酸倍司福韦(1:1)、硬脂酸倍司福韦(1:1)、草酸倍司福韦(1:1)、丙二酸倍司福韦(1:1)、琥珀酸倍司福韦(1:1)、L-苹果酸倍司福韦(1:1)、D-苹果酸倍司福韦(1:1)、消旋苹果酸倍司福韦(1:1)、L-酒石酸倍司福韦(1:1)、D-酒石酸倍司福韦(1:1)、外消旋酒石酸倍司福韦(1:1)、内消旋酒石酸倍司福韦(1:1)、富马酸倍司福韦(1:1)、柠檬酸倍司福韦(1:1)、苯甲酸倍司福韦(1:1)、L-扁桃酸倍司福韦(1:1)、D-扁桃酸倍司福韦(1:1)、消旋扁桃酸倍司福韦(1:1)、烟酸倍司福韦(1:1)、3-羟基-2-萘甲酸(又名：羟萘酸)倍司福韦(1:1)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)(又名：双羟萘酸或朴酸)倍司福韦(1:1)、马尿酸倍司福韦(1:1)、盐酸倍司福韦(1:1)、硫酸倍司福韦(1:1)、硫氰酸倍司福韦(1:1)、氢溴酸倍司福韦(1:1)、硝酸倍司福韦(1:1)、牛磺酸倍司福韦(1:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(1:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:1)、苯磺酸倍司福韦(1:1)或2,5-二羟基苯磺酸倍司福韦(1:1)。
在一实施方案中，式II中，n＝2，即提供了酸B与倍司福韦以2:1摩尔组成比形成的复合物，可表示为“B倍司福韦(2:1)”，其中B选自：盐酸、硫酸、过硫酸、硫氰酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、2-羟基乙磺酸、牛磺酸、樟脑磺酸、环己氨磺酸、氨基磺酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、苯磺酸、对羟基苯磺酸、邻羟基苯磺酸、2,5-二羟基苯磺酸、对氨基苯磺酸、糖精、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸(又名：DL-乳酸)、环戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸(又名：DL-苹果酸)、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：DL-酒石酸)、内消旋酒石酸、富马酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、龙胆酸、4-氨基水杨酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸(又名：DL-扁桃酸)、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、烟酸、乳清酸、奎尼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟脑酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、单宁酸(又名：鞣酸)、海藻酸、3-羟基-2-萘甲酸(又名：羟萘酸)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)(又名：双羟萘酸或朴酸)、乙酰氨乙酸、马尿酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺或天门冬酰胺。在本实施方案中，倍司福韦复合物优选为磷酸倍司福韦(2:1)、碳酸倍司福韦(2:1)、乙酸倍司福韦(2:1)、丙酸倍司福韦(2:1)、L-乳酸倍司福韦(2:1)、D-乳酸倍司福韦(2:1)、消旋乳酸倍司福韦(2:1)、棕榈酸倍司福韦(2:1)、硬脂酸倍司福韦(2:1)、草酸倍司福韦(2:1)、丙二酸倍司福韦(2:1)、琥珀酸倍司福韦(2:1)、L-苹果酸倍司福韦(2:1)、D-苹果酸倍司福韦(2:1)、消旋苹果酸倍司福韦(2:1)、L-酒石酸倍司福韦(2:1)、D-酒石酸倍司福韦(2:1)、外消旋酒石酸倍司福韦(2:1)、内消旋酒石酸倍司福韦(2:1)、富马酸倍司福韦(2:1)、柠檬酸倍司福韦(2:1)、苯甲酸倍司福韦(2:1)、L-扁桃酸倍司福韦(2:1)、D-扁桃酸倍司福韦(2:1)、消旋扁桃酸倍司福韦(2:1)、烟酸倍司福韦(2:1)、3-羟基-2-萘甲酸(又名：羟萘酸)倍司福韦(2:1)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)(又名：双羟萘酸或朴酸)倍司福韦(2:1)、马尿酸倍司福韦(2:1)、盐酸倍司福韦(2:1)、硫酸倍司福韦(2:1)、硫氰酸倍司福韦(2:1)、氢溴酸倍司福韦(2:1)、硝酸倍司福韦(2:1)、牛磺酸倍司福韦(2:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(2:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(2:1)、苯磺酸倍司福韦(2:1)或2,5-二羟基苯磺酸倍司福韦(2:1)。
在一实施方案中，式II中，n＝3，即提供了酸B与倍司福韦以3:1摩尔组成比形成的复合物，可表示为“B倍司福韦(3:1)”，其中B选自：盐酸、硫酸、过硫酸、硫氰酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、2-羟基乙磺酸、牛磺酸、樟脑磺酸、环己氨磺酸、氨基磺酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、苯磺酸、对羟基苯磺酸、邻羟基苯磺酸、2,5-二羟基苯磺酸、对氨基苯磺酸、糖精、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸(又名：DL-乳酸)、环戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸(又名：DL-苹果酸)、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：DL-酒石酸)、内消旋酒石酸、富马酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、龙胆酸、4-氨基水杨酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸(又名：DL-扁桃酸)、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、烟酸、乳清酸、奎尼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟脑酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、单宁酸(又名：鞣酸)、海藻酸、3-羟基-2-萘甲酸(又名：羟萘酸)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)(又名：双羟萘酸或朴酸)、乙酰氨乙酸、马尿酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺或天门冬酰胺。在本实施方案中，倍司福韦复合物优选为磷酸倍司福韦(3:1)、碳酸倍司福韦(3:1)、乙酸倍司福韦(3:1)、丙酸倍司福韦(3:1)、L-乳酸倍司福韦(3:1)、D-乳酸倍司福韦(3:1)、消旋乳酸倍司福韦(3:1)、棕榈酸倍司福韦(3:1)、硬脂酸倍司福韦(3:1)、草酸倍司福韦(3:1)、丙二酸倍司福韦(3:1)、琥珀酸倍司福韦(3:1)、L-苹果酸倍司福韦(3:1)、D-苹果酸倍司福韦(3:1)、消旋苹果酸倍司福韦(3:1)、L-酒石酸倍司福韦(3:1)、D-酒石酸倍司福韦(3:1)、外消旋酒石酸倍司福韦(3:1)、内消旋酒石酸倍司福韦(3:1)、富马酸倍司福韦(3:1)、柠檬酸倍司福韦(3:1)、苯甲酸倍司福韦(3:1)、L-扁桃酸倍司福韦(3:1)、D-扁桃酸倍司福韦(3:1)、消旋扁桃酸倍司福韦(3:1)、烟酸倍司福韦(3:1)、3-羟基-2-萘甲酸(又名：羟萘酸)倍司福韦(3:1)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)(又名：双羟萘酸或朴酸)倍司福韦(3:1)、马尿酸倍司福韦(3:1)、盐酸倍司福韦(3:1)、硫酸倍司福韦(3:1)、硫氰酸倍司福韦(3:1)、氢溴酸倍司福韦(3:1)、硝酸倍司福韦(3:1)、牛磺酸倍司福韦(3:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(3:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(3:1)、苯磺酸倍司福韦(3:1)或2,5-二羟基苯磺酸倍司福韦(3:1)。
为实现本发明的目的，另一方面，本发明提供了一种式II所示的倍司福韦复合物的制备方法，所述制备方法包括：
(1)在适宜溶剂中，形成一种包含倍司福韦和酸B的溶液；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，倍司福韦可以按照CN100347185A中公开的方法制得。该文献通过引用的方式并入到本申请中。倍司福韦可以任何形态存在，如包括晶型、无定形或它们的混合形式。
上述制备方法的步骤(1)中，所述“适宜溶剂”是指对倍司福韦和酸有一定溶解度，同时能在其中形成倍司福韦共晶或盐的溶剂。这些适宜溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等或它们的混合物。所述适宜溶剂与倍司福韦的重量比一般为3:1～100:1。
上述制备方法的步骤(1)中，所述“酸B”选自式II中B所代表的酸。酸B与倍司福韦的投料摩尔比一般为0.2:1～4:1，当制备式II中n为1/3的倍司福韦复合物时，酸B与倍司福韦的投料摩尔比一般为0.2:1～0.4:1；当制备式II中n为1/2的倍司福韦复合物时，酸B与倍司福韦的投料摩尔比一般为0.5:1～0.7:1；当制备式II中n为1的倍司福韦复合物时，酸B与倍司福韦的投料摩尔比一般为0.8:1～1.5:1；当制备式II中n为2的倍司福韦复合物时，酸B与倍司福韦的投料摩尔比一般为1.7:1～2.5:1；当制备式II中n为3的倍司福韦复合物时，酸B与倍司福韦的投料摩尔比一般为2.7:1～3.5:1。
上述制备方法的步骤(2)中，所述“析出固体”方法包括冷却析出固体，加入反溶剂析出固体，浓缩出部分溶剂后析出固体、加入晶种析出固体等，这些方法可以单独使用也可以组合使用。所述的“反溶剂”是指在常温下对所形成的倍司福韦复合物溶解性不好的且能与溶解倍司福韦和酸的适宜溶剂混溶的溶剂，如正己烷、环己烷、石油醚等。所述反溶剂与溶解倍司福韦和酸的适宜溶剂的体积比一般为0.2:1～5:1。
上述制备方法的步骤(3)中，所述“分离”方法包括过滤或离心等。可选地，可以用适宜溶剂对所收集固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述“干燥”方式包括常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
为实现本发明的目的，另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式II所示的倍司福韦复合物，或所述制备方法制得的式II所示的倍司福韦复合物，以及药用辅料。优选地，所述药物组合物以制剂形式存在。
可选地，上述药物组合物还可以进一步包括另一种或多种活性成分，包括但不限于左卡尼汀或其衍生物等。左卡尼汀的结构式如式III所示：
所述“左卡尼汀衍生物”包括乙酰左卡尼汀、氯乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀、氯丙酰左卡尼汀等或它们可药用的盐。其中，该可药药用的盐包括但不限于盐酸乙酰左卡尼汀、盐酸丙酰左卡尼汀、盐酸氯乙酰左卡尼汀或盐酸氯丙酰左卡尼汀等。其中，乙酰左卡尼汀、氯乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀、氯丙酰左卡尼汀结构式如下所示：
上述药物组合物或制剂可经口或不经口给药。经口服给药时，可采用常规的制剂技术制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、散剂、缓释制剂或控释制剂等。非经口服给药时，可采用常规的制剂技术将其制成透皮制剂、注射液、输液剂或栓剂等。
上述药物组合物或制剂可以按照药学领域的常规方法制备。例如将治疗有效量的式II所示的倍司福韦复合物和可选的另一种或多种活性成分，与一种或多种药用辅料混合或接触，然后将其制成所需的剂型。
上述药物组合物或制剂优选口服剂型，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、干混悬剂、混悬剂、散剂、缓释制剂或控释制剂等。其中优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂以及缓释制剂或控释制剂等固体口服制剂，其中更优选片剂和胶囊剂。可以按照制备固体口服制剂所采用的任何一种常规方法来制备本发明优选的药物组合物或制剂。如片剂可采用湿法制粒压片等方式制备，可根据需要进行任意形式的包衣；胶囊剂可采用湿法制粒装胶囊剂等方式制备。
在一实施方案中，本发明提供的式II所示的倍司福韦复合物的粒径分布控制在95％小于200μm,优选小于180μm，再优选小于150μm，更优选小于100μm。在口服剂型中本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、分散剂、润滑剂或助留剂以及各类型的包衣材料等。
所述填充剂一般包括预胶化淀粉、淀粉、乳糖、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、葡萄糖等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇。
所述崩解剂一般包括交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素。
所述粘合剂一般包括微晶纤维素、预交化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、阿拉伯胶、聚乙二醇4000、聚乙烯醇、藻酸盐、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、淀粉浆。
所述润滑剂一般包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸富马酸钾、棕榈酸、微分硅胶、硬脂酰胺、滑石粉、固体聚乙二醇、三乙酸甘油酯等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微分硅胶、三乙酸甘油酯。
如果需要，还可以向上述组合物或制剂中添加其他辅料，如甜味剂(如阿司帕坦、甜菊素等)、着色剂(如柠檬黄、氧化铁等各种药用或食用色素)、稳定剂(如碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸等)、表面活性剂(如吐温80、十二烷基硫酸钠等)包衣材料(如欧巴代，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂共聚物)等。
在一实施方案中，本发明提供了一种包含治疗有效量的式II所示的倍司福韦复合物和药用辅料的单方组合物或制剂。该组合物或制剂优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在该单位组合物或制剂中，式II所示的倍司福韦复合物的重量含量一般为1mg至2g，优选100mg至800mg，例如约150mg(以倍司福韦计)，其中“约”指±5％的范围。
优选地，本实施方案提供了以下组合物或制剂：
一种药物组合物或制剂，其包含选自磷酸倍司福韦(1:3)、柠檬酸倍司福韦(1:3)、磷酸倍司福韦(1:2)、碳酸倍司福韦(1:2)、草酸倍司福韦(1:2)、丙二酸倍司福韦(1:2)、琥珀酸倍司福韦(1:2)、L-苹果酸倍司福韦(1:2)、D-苹果酸倍司福韦(1:2)、消旋苹果酸倍司福韦(1:2)、L-酒石酸倍司福韦(1:2)、D-酒石酸倍司福韦(1:2)、外消旋酒石酸倍司福韦(1:2)、内消旋酒石酸倍司福韦(1:2)、富马酸倍司福韦(1:2)、柠檬酸倍司福韦(1:2)、双羟萘酸倍司福韦(1:2)、硫酸倍司福韦(1:2)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(1:2)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:2)、萘-1,5-二磺酸倍司福韦(1:2)、磷酸倍司福韦(1:1)、碳酸倍司福韦(1:1)、乙酸倍司福韦(1:1)、丙酸倍司福韦(1:1)、L-乳酸倍司福韦(1:1)、D-乳酸倍司福韦(1:1)、消旋乳酸倍司福韦(1:1)、棕榈酸倍司福韦(1:1)、硬脂酸倍司福韦(1:1)、草酸倍司福韦(1:1)、丙二酸倍司福韦(1:1)、琥珀酸倍司福韦(1:1)、L-苹果酸倍司福韦(1:1)、D-苹果酸倍司福韦(1:1)、消旋苹果酸倍司福韦(1:1)、L-酒石酸倍司福韦(1:1)、D-酒石酸倍司福韦(1:1)、外消旋酒石酸倍司福韦(1:1)、内消旋酒石酸倍司福韦(1:1)、富马酸倍司福韦(1:1)、柠檬酸倍司福韦(1:1)、苯甲酸倍司福韦(1:1)、L-扁桃酸倍司福韦(1:1)、D-扁桃酸倍司福韦(1:1)、消旋扁桃酸倍司福韦(1:1)、烟酸倍司福韦(1:1)、羟萘酸倍司福韦(1:1)、双羟萘酸倍司福韦(1:1)、马尿酸倍司福韦(1:1)、盐酸倍司福韦(1:1)、硫酸倍司福韦(1:1)、硫氰酸倍司福韦(1:1)、氢溴酸(1:1)倍司福韦、硝酸倍司福韦(1:1)、牛磺酸倍司福韦(1:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(1:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:1)、苯磺酸倍司福韦(1:1)、2,5-二羟基苯磺酸倍司福韦(1:1)、磷酸倍司福韦(2:1)、碳酸倍司福韦(2:1)、乙酸倍司福韦(2:1)、丙酸倍司福韦(2:1)、L-乳酸倍司福韦(2:1)、D-乳酸倍司福韦(2:1)、消旋乳酸倍司福韦(2:1)、棕榈酸倍司福韦(2:1)、硬脂酸倍司福韦(2:1)、草酸倍司福韦(2:1)、丙二酸倍司福韦(2:1)、琥珀酸倍司福韦(2:1)、L-苹果酸倍司福韦(2:1)、D-苹果酸倍司福韦(2:1)、消旋苹果酸倍司福韦(2:1)、L-酒石酸倍司福韦(2:1)、D-酒石酸倍司福韦(2:1)、外消旋酒石酸倍司福韦(2:1)、内消旋酒石酸倍司福韦(2:1)、富马酸倍司福韦(2:1)、柠檬酸倍司福韦(2:1)、苯甲酸倍司福韦(2:1)、L-扁桃酸倍司福韦(2:1)、D-扁桃酸倍司福韦(2:1)、消旋扁桃酸倍司福韦(2:1)、烟酸倍司福韦(2:1)、羟萘酸倍司福韦(2:1)、双羟萘酸倍司福韦(2:1)、马尿酸倍司福韦(2:1)、盐酸倍司福韦(2:1)、硫酸倍司福韦(2:1)、硫氰酸倍司福韦(2:1)、氢溴酸倍司福韦(2:1)、硝酸倍司福韦(2:1)、牛磺酸倍司福韦(2:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(2:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(2:1)、苯磺酸倍司福韦(2:1)、2,5-二羟基苯磺酸倍司福韦(2:1)、磷酸倍司福韦(3:1)、碳酸倍司福韦(3:1)、乙酸倍司福韦(3:1)、丙酸倍司福韦(3:1)、L-乳酸倍司福韦(3:1)、D-乳酸倍司福韦(3:1)、消旋乳酸倍司福韦(3:1)、棕榈酸倍司福韦(3:1)、硬脂酸倍司福韦(3:1)、草酸倍司福韦(3:1)、丙二酸倍司福韦(3:1)、琥珀酸倍司福韦(3:1)、L-苹果酸倍司福韦(3:1)、D-苹果酸倍司福韦(3:1)、消旋苹果酸倍司福韦(3:1)、L-酒石酸倍司福韦(3:1)、D-酒石酸倍司福韦(3:1)、外消旋酒石酸倍司福韦(3:1)、内消旋酒石酸倍司福韦(3:1)、富马酸倍司福韦(3:1)、柠檬酸倍司福韦(3:1)、苯甲酸倍司福韦(3:1)、L-扁桃酸倍司福韦(3:1)、D-扁桃酸倍司福韦(3:1)、消旋扁桃酸倍司福韦(3:1)、烟酸倍司福韦(3:1)、羟萘酸倍司福韦(3:1)、双羟萘酸倍司福韦(3:1)、马尿酸倍司福韦(3:1)、盐酸倍司福韦(3:1)、硫酸倍司福韦(3:1)、硫氰酸倍司福韦(3:1)、氢溴酸倍司福韦(3:1)、硝酸倍司福韦(3:1)、牛磺酸倍司福韦(3:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(3:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(3:1)、苯磺酸倍司福韦(3:1)、2,5-二羟基苯磺酸倍司福韦(3:1)中的一种倍司福韦复合物，和药用辅料。优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在单位组合物或制剂中，它们的重量含量一般为1mg至2g，优选100mg至800mg，例如上述倍司福韦复合物约150mg(以倍司福韦计)，其中“约”指±5％的范围。
在一实施方案中，本发明提供了一种包含治疗有效量的式II所示的倍司福韦复合物、式III所示的左卡尼汀或其衍生物和药用辅料的复方组合物或制剂。该组合物或制剂优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在该单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至2g，优选100mg至800mg，例如含式II所示的倍司福韦复合物约150mg(以倍司福韦计)和左卡尼丁或其衍生物约600mg(以左卡尼汀计)，其中“约”指±5％的范围。
优选地，本实施方案提供了以下组合物或制剂：
一种药物组合物或制剂，其包含两种活性组分和药用辅料，其中一种活性组分为磷酸倍司福韦(1:3)、柠檬酸倍司福韦(1:3)、磷酸倍司福韦(1:2)、碳酸倍司福韦(1:2)、草酸倍司福韦(1:2)、丙二酸倍司福韦(1:2)、琥珀酸倍司福韦(1:2)、L-苹果酸倍司福韦(1:2)、D-苹果酸倍司福韦(1:2)、消旋苹果酸倍司福韦(1:2)、L-酒石酸倍司福韦(1:2)、D-酒石酸倍司福韦(1:2)、外消旋酒石酸倍司福韦(1:2)、内消旋酒石酸倍司福韦(1:2)、富马酸倍司福韦(1:2)、柠檬酸倍司福韦(1:2)、双羟萘酸倍司福韦(1:2)、硫酸倍司福韦(1:2)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(1:2)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:2)、萘-1,5-二磺酸倍司福韦(1:2)、磷酸倍司福韦(1:1)、碳酸倍司福韦(1:1)、乙酸倍司福韦(1:1)、丙酸倍司福韦(1:1)、L-乳酸倍司福韦(1:1)、D-乳酸倍司福韦(1:1)、消旋乳酸倍司福韦(1:1)、棕榈酸倍司福韦(1:1)、硬脂酸倍司福韦(1:1)、草酸倍司福韦(1:1)、丙二酸倍司福韦(1:1)、琥珀酸倍司福韦(1:1)、L-苹果酸倍司福韦(1:1)、D-苹果酸倍司福韦(1:1)、消旋苹果酸倍司福韦(1:1)、L-酒石酸倍司福韦(1:1)、D-酒石酸倍司福韦(1:1)、外消旋酒石酸倍司福韦(1:1)、内消旋酒石酸倍司福韦(1:1)、富马酸倍司福韦(1:1)、柠檬酸倍司福韦(1:1)、苯甲酸倍司福韦(1:1)、L-扁桃酸倍司福韦(1:1)、D-扁桃酸倍司福韦(1:1)、消旋扁桃酸倍司福韦(1:1)、烟酸倍司福韦(1:1)、羟萘酸倍司福韦(1:1)、双羟萘酸倍司福韦(1:1)、马尿酸倍司福韦(1:1)、盐酸倍司福韦(1:1)、硫酸倍司福韦(1:1)、硫氰酸倍司福韦(1:1)、氢溴酸(1:1)倍司福韦、硝酸倍司福韦(1:1)、牛磺酸倍司福韦(1:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(1:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:1)、苯磺酸倍司福韦(1:1)、2,5-二羟基苯磺酸倍司福韦(1:1)、磷酸倍司福韦(2:1)、碳酸倍司福韦(2:1)、乙酸倍司福韦(2:1)、丙酸倍司福韦(2:1)、L-乳酸倍司福韦(2:1)、D-乳酸倍司福韦(2:1)、消旋乳酸倍司福韦(2:1)、棕榈酸倍司福韦(2:1)、硬脂酸倍司福韦(2:1)、草酸倍司福韦(2:1)、丙二酸倍司福韦(2:1)、琥珀酸倍司福韦(2:1)、L-苹果酸倍司福韦(2:1)、D-苹果酸倍司福韦(2:1)、消旋苹果酸倍司福韦(2:1)、L-酒石酸倍司福韦(2:1)、D-酒石酸倍司福韦(2:1)、外消旋酒石酸倍司福韦(2:1)、内消旋酒石酸倍司福韦(2:1)、富马酸倍司福韦(2:1)、柠檬酸倍司福韦(2:1)、苯甲酸倍司福韦(2:1)、L-扁桃酸倍司福韦(2:1)、D-扁桃酸倍司福韦(2:1)、消旋扁桃酸倍司福韦(2:1)、烟酸倍司福韦(2:1)、羟萘酸倍司福韦(2:1)、双羟萘酸倍司福韦(2:1)、马尿酸倍司福韦(2:1)、盐酸倍司福韦(2:1)、硫酸倍司福韦(2:1)、硫氰酸倍司福韦(2:1)、氢溴酸倍司福韦(2:1)、硝酸倍司福韦(2:1)、牛磺酸倍司福韦(2:1)、乙二磺酸倍司福韦(2:1)、丁二磺酸倍司福韦(2:1)、苯磺酸倍司福韦(2:1)、2,5-二羟基苯磺酸倍司福韦(2:1)、磷酸倍司福韦(3:1)、碳酸倍司福韦(3:1)、乙酸倍司福韦(3:1)、丙酸倍司福韦(3:1)、L-乳酸倍司福韦(3:1)、D-乳酸倍司福韦(3:1)、消旋乳酸倍司福韦(3:1)、棕榈酸倍司福韦(3:1)、硬脂酸倍司福韦(3:1)、草酸倍司福韦(3:1)、丙二酸倍司福韦(3:1)、琥珀酸倍司福韦(3:1)、L-苹果酸倍司福韦(3:1)、D-苹果酸倍司福韦(3:1)、消旋苹果酸倍司福韦(3:1)、L-酒石酸倍司福韦(3:1)、D-酒石酸倍司福韦(3:1)、外消旋酒石酸倍司福韦(3:1)、内消旋酒石酸倍司福韦(3:1)、富马酸倍司福韦(3:1)、柠檬酸倍司福韦(3:1)、苯甲酸倍司福韦(3:1)、L-扁桃酸倍司福韦(3:1)、D-扁桃酸倍司福韦(3:1)、消旋扁桃酸倍司福韦(3:1)、烟酸倍司福韦(3:1)、羟萘酸倍司福韦(3:1)、双羟萘酸倍司福韦(3:1)、马尿酸倍司福韦(3:1)、盐酸倍司福韦(3:1)、硫酸倍司福韦(3:1)、硫氰酸倍司福韦(3:1)、氢溴酸倍司福韦(3:1)、硝酸倍司福韦(3:1)、牛磺酸倍司福韦(3:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(3:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(3:1)、苯磺酸倍司福韦(3:1)、2,5-二羟基苯磺酸倍司福韦(3:1)中的一种，另一种活性组分为左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、氯乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀、氯丙酰左卡尼汀、盐酸乙酰左卡尼汀、盐酸丙酰左卡尼汀、盐酸氯乙酰左卡尼汀或盐酸氯丙酰左卡尼汀中的一种。优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至2g，优选100mg至800mg，例如上述倍司福韦复合物约150mg(以倍司福韦计)和左卡尼汀或其衍生物约600mg(以左卡尼汀计)，其中“约”指±5％的范围。
上述药物组合物或制剂可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如将倍司福韦复合物和左卡尼汀或其衍生物与一种或多种药用辅料混合，然后将其制成所需的剂型。
上述组合物不仅在化学上是稳定的，并且还具有协同作用和/或可以降低单独的倍司福韦的副作用。
为实现本发明的目的，再一方面，本发明提供了式II所示的倍司福韦复合物，或所述制备方法制得的倍司福韦复合物，或所述药物组合物在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的应用。
在一实施方案中，本发明提供了上述倍司福韦复合物在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。
在一实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的上述倍司福韦复合物和药用辅料的药物组合物在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。
在一实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的上述倍司福韦复合物、左卡尼汀或其衍生物和药用辅料的药物组合物在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。
经实验证明，本发明提供的倍司福韦复合物具有如下优势：
(1)制备方法简便，且能制得高纯度的产品。
(2)具有良好或改善的物理性状、化学稳定性或制剂适应性。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述发明内容做进一步详细说明，但不应理解为本发明的发明内容仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所做出的发明均属于本发明的范围。
实施例1
草酸倍司福韦(1:1)的制备
在40～45℃下，将倍司福韦5.0g(9.48mmol)和草酸0.85g(9.44mmol)溶于异丙醇200mL中，溶解完全后搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在30～35℃下减压干燥，得草酸倍司福韦(1:1)。收率95.2％。HPLC纯度为99.6％。
实施例2
草酸倍司福韦(1:2)的制备
在45～50℃下，将倍司福韦5.0g(9.48mmol)和草酸0.43g(4.78mmol)溶于异丙醇200mL中，溶解完全后搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在30～35℃下减压干燥，得草酸倍司福韦(1:2)。收率92.8％。HPLC纯度为99.4％。
实施例3～10
实施例3～10中各倍司福韦复合物的制备方法，除所用药用酸、溶剂和投料比不同之外，其他操作按实施例1中所述的操作进行。
实施例11
1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:1)的制备
在45～50℃下，将倍司福韦5.0g(9.48mmol)和1,4-丁二磺酸2.05g(9.48mmol)溶于甲醇/乙醇(体积比1/1)100mL的混合溶剂中，溶解完全后，控制内温45～50℃下滴加异丙醚50mL，滴加完毕后搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在35～40℃下减压干燥，得丁二磺酸倍司福韦(1:1)。收率94.3％。HPLC纯度为99.4％。
实施例12
柠檬酸倍司福韦(1:3)的制备
在50～55℃下，将倍司福韦5.0g(9.48mmol)和柠檬酸0.61g(3.17mmol)溶于甲醇50mL的溶剂中，溶解完全后，控制内温45～50℃下滴加甲基叔丁基醚15mL，滴加完毕后搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在30～35℃下减压干燥，得柠檬酸倍司福韦(1:3)。收率92.8％。HPLC纯度为99.89％。
实施例13～19
实施例13～19中各倍司福韦复合物的制备方法，除所用药用酸、溶剂和投料比不同之外，其他操作按实施例11中所述的操作进行。
实施例20
氢溴酸倍司福韦(2:1)盐的制备
在40～45℃下，将倍司福韦5.0g(9.48mmol)和氢溴酸1.53g(18.91mmol)溶于乙醇250mL中，溶解完全后浓缩至原体积一半时，搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在30～35℃下减压干燥，得氢溴酸倍司福韦(2:1)。收率91.3％。HPLC纯度为99.0％。
实施例21～27
实施例21～27中各倍司福韦复合物的制备方法，除所用药用酸、溶剂和投料比不同之外，其他操作按实施例20中所述的操作进行。
实施例28
稳定性研究
取倍司福韦单马来酸盐(按专利文献CN101616674A中公开的方法制备)、草酸倍司福韦(1:1)(按实施例1的方法制备)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:1)(按实施例11的方法制备)、碳酸倍司福韦(1:1)(按实施例3的方法制备)、丙酸倍司福韦(2:1)(按实施例22的方法制备)分别在高温(60℃±2℃)条件下进行试验，10天后进行检测，结果如下：
样品 0天HPLC纯度 10天HPLC纯度
倍司福韦单马来酸盐 99.2％ 98.1％
草酸倍司福韦(1:1) 99.6％ 99.4％
1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:1) 99.4％ 99.1％
碳酸倍司福韦(1:1) 99.7％ 90.1％
丙酸倍司福韦(2:1) 99.8％ 96.5％
上述研究表明：本发明提供的草酸倍司福韦(1:1)和1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:1)的热稳定性良好。
实施例29
溶解度研究
取倍司福韦单马来酸盐(按专利文献CN101616674A中公开的方法制备)、草酸倍司福韦(1:1)(按实施例1的方法制备)和1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:1)(按实施例11的方法制备)，在25℃下分别测定它们在不同pH介质中的溶解性，结果如下：
上述研究表明：本发明提供的草酸倍司福韦(1:1)和1,4丁二磺酸倍司福韦(1:1)的溶解性较倍司福韦单马来酸盐有显著提高。
实施例30
草酸倍司福韦(1:1)薄膜包衣片及其制备
组分 含量(mg/片)
片芯：
草酸倍司福韦(1:1) 175.6
微晶纤维素 150.0
一水乳糖 120.0
预胶化淀粉 50.0
交联羧甲纤维素钠 20.0
硬脂酸镁 10.0
薄膜包衣材料：
欧巴代Ⅱ 20.0
具体操作：
按照上表中各原辅料称量，将预胶化淀粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖混合10分钟，再加入草酸倍司福韦(1:1)和微晶纤维素混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，在60℃左右干燥，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，压片；然后将包衣材料用75％乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。
实施例31
1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:1)胶囊剂及其制备
组分 含量(mg/片)
1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:1) 211.5
微晶纤维素 150.0
一水乳糖 65.0
羧甲基淀粉钠 15.0
硬脂酸镁 1.5
具体操作：
按照上表中各原辅料称量，将羧甲基淀粉钠与一水乳糖一起混合5分钟，加入微晶纤维素混合10分钟，再加入1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:1)混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，在60℃左右干燥，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，填充入羟丙甲纤维素胶囊，即得。
实施例32
硫酸倍司福韦(1:2)薄膜包衣片及其制备
组分 含量(mg/片)
片芯：
硫酸倍司福韦(1:2) 164.0
微晶纤维素 200.0
一水乳糖 120.0
预胶化淀粉 50.0
交联羧甲纤维素钠 20.0
硬脂酸镁 10.0
薄膜包衣材料：
欧巴代Ⅱ 20.0
具体操作：
按照上表中各原辅料称量，将预胶化淀粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖混合10分钟，再加入硫酸倍司福韦(1:2)和微晶纤维素混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，在60℃左右干燥，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，压片；然后将包衣材料用75％乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。
实施例33
柠檬酸倍司福韦(1:3)薄膜包衣片及其制备
组分 含量(mg/片)
片芯：
柠檬酸倍司福韦(1:3) 168.2
微晶纤维素 200.0
一水乳糖 120.0
预胶化淀粉 50.0
交联羧甲纤维素钠 20.0
硬脂酸镁 10.0
薄膜包衣材料：
欧巴代Ⅱ 20.0
具体操作：
按照上表中各原辅料称量，将预胶化淀粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖混合10分钟，再加入柠檬酸倍司福韦(1:3)和微晶纤维素混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，压片；然后将包衣材料用75％乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。
实施例34
氢溴酸倍司福韦(2:1)薄膜包衣片及其制备
具体操作：
按照上表中各原辅料称量，将预胶化淀粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖混合10分钟，再加入氢溴酸倍司福韦(2:1)和微晶纤维素混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，在60℃左右干燥，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，压片；然后将包衣材料用75％乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。
实施例35
盐酸倍司福韦(3:1)薄膜包衣片及其制备
组分 含量(mg/片)
片芯：
盐酸倍司福韦(3:1) 181.1
微晶纤维素 200.0
一水乳糖 120.0
预胶化淀粉 50.0
交联羧甲纤维素钠 20.0
硬脂酸镁 10.0
薄膜包衣材料：
欧巴代Ⅱ 20.0
具体操作：
按照上表中各原辅料称量，将预胶化淀粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖混合10分钟，再加入盐酸倍司福韦(3:1)和微晶纤维素混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，在60℃左右干燥，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，压片；然后将包衣材料用75％乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。
实施例36
草酸倍司福韦(1:1)、左卡尼汀薄膜包衣片及其制备
组分 含量(mg/片)
片芯：
草酸倍司福韦(1:1) 175.6
左卡尼汀 600.0
微晶纤维素 300.0
一水乳糖 120.0
预胶化淀粉 50.0
交联羧甲纤维素钠 20.0
硬脂酸镁 10.0
薄膜包衣材料：
欧巴代Ⅱ 20.0
具体操作：
按照上表中各原辅料称量，将预胶化淀粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖混合10分钟，加入草酸倍司福韦(1:1)混合10分钟，再加入左卡尼汀和微晶纤维素混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5％，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，压片；然后将包衣材料用75％乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (11)

1.式II所示的倍司福韦复合物，
其中，n＝1/3、1/2、1、2或3，B选自：盐酸、硫酸、过硫酸、硫氰酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、2-羟基乙磺酸、牛磺酸、樟脑磺酸、环己氨磺酸、氨基磺酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、苯磺酸、对羟基苯磺酸、邻羟基苯磺酸、2,5-二羟基苯磺酸、对氨基苯磺酸、糖精、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸、环戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸、内消旋酒石酸、富马酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、龙胆酸、4-氨基水杨酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、烟酸、乳清酸、奎尼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟脑酸、半乳糖二酸、单宁酸、海藻酸、1-羟基-2-萘甲酸、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)、乙酰氨乙酸、马尿酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺或天门冬酰胺。
2.根据权利要求1所述的倍司福韦复合物，其中，
n＝1/3，B选自：磷酸、柠檬酸、单宁酸或海藻酸；或者，
n＝1/2，B选自：硫酸、过硫酸、磷酸、碳酸、甘油磷酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、萘-1,5-二磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸、内消旋酒石酸、富马酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、柠檬酸、樟脑酸、半乳糖二酸、单宁酸、海藻酸、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)、天门冬氨酸或谷氨酸；或者，
n＝1、2或者3，B选自：盐酸、硫酸、过硫酸、硫氰酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、2-羟基乙磺酸、牛磺酸、樟脑磺酸、环己氨磺酸、氨基磺酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、苯磺酸、对羟基苯磺酸、邻羟基苯磺酸、2,5-二羟基苯磺酸、对氨基苯磺酸、糖精、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸、环戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸、内消旋酒石酸、富马酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、龙胆酸、4-氨基水杨酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、烟酸、乳清酸、奎尼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟脑酸、半乳糖二酸、单宁酸、海藻酸、1-羟基-2-萘甲酸、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)、乙酰氨乙酸、马尿酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺或天门冬酰胺。
3.根据权利要求2所述的倍司福韦复合物，其中，所述倍司福韦复合物选自：
磷酸倍司福韦(1:3)或柠檬酸倍司福韦(1:3)；
磷酸倍司福韦(1:2)、碳酸倍司福韦(1:2)、草酸倍司福韦(1:2)、丙二酸倍司福韦(1:2)、琥珀酸倍司福韦(1:2)、L-苹果酸倍司福韦(1:2)、D-苹果酸倍司福韦(1:2)、消旋苹果酸倍司福韦(1:2)、L-酒石酸倍司福韦(1:2)、D-酒石酸倍司福韦(1:2)、外消旋酒石酸倍司福韦(1:2)、内消旋酒石酸倍司福韦(1:2)、富马酸倍司福韦(1:2)、柠檬酸倍司福韦(1:2)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)倍司福韦(1:2)、硫酸倍司福韦(1:2)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(1:2)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:2)或萘-1,5-二磺酸倍司福韦(1:2)；
磷酸倍司福韦(1:1)、碳酸倍司福韦(1:1)、乙酸倍司福韦(1:1)、丙酸倍司福韦(1:1)、L-乳酸倍司福韦(1:1)、D-乳酸倍司福韦(1:1)、消旋乳酸倍司福韦(1:1)、棕榈酸倍司福韦(1:1)、硬脂酸倍司福韦(1:1)、草酸倍司福韦(1:1)、丙二酸倍司福韦(1:1)、琥珀酸倍司福韦(1:1)、L-苹果酸倍司福韦(1:1)、D-苹果酸倍司福韦(1:1)、消旋苹果酸倍司福韦(1:1)、L-酒石酸倍司福韦(1:1)、D-酒石酸倍司福韦(1:1)、外消旋酒石酸倍司福韦(1:1)、内消旋酒石酸倍司福韦(1:1)、富马酸倍司福韦(1:1)、柠檬酸倍司福韦(1:1)、苯甲酸倍司福韦(1:1)、L-扁桃酸倍司福韦(1:1)、D-扁桃酸倍司福韦(1:1)、消旋扁桃酸倍司福韦(1:1)、烟酸倍司福韦(1:1)、1-羟基-2-萘甲酸倍司福韦(1:1)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)倍司福韦(1:1)、马尿酸倍司福韦(1:1)、盐酸倍司福韦(1:1)、硫酸倍司福韦(1:1)、硫氰酸倍司福韦(1:1)、氢溴酸倍司福韦(1:1)、硝酸倍司福韦(1:1)、牛磺酸倍司福韦(1:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(1:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(1:1)、苯磺酸倍司福韦(1:1)或2,5-二羟基苯磺酸倍司福韦(1:1)；
磷酸倍司福韦(2:1)、碳酸倍司福韦(2:1)、乙酸倍司福韦(2:1)、丙酸倍司福韦(2:1)、L-乳酸倍司福韦(2:1)、D-乳酸倍司福韦(2:1)、消旋乳酸倍司福韦(2:1)、棕榈酸倍司福韦(2:1)、硬脂酸倍司福韦(2:1)、草酸倍司福韦(2:1)、丙二酸倍司福韦(2:1)、琥珀酸倍司福韦(2:1)、L-苹果酸倍司福韦(2:1)、D-苹果酸倍司福韦(2:1)、消旋苹果酸倍司福韦(2:1)、L-酒石酸倍司福韦(2:1)、D-酒石酸倍司福韦(2:1)、外消旋酒石酸倍司福韦(2:1)、内消旋酒石酸倍司福韦(2:1)、富马酸倍司福韦(2:1)、柠檬酸倍司福韦(2:1)、苯甲酸倍司福韦(2:1)、L-扁桃酸倍司福韦(2:1)、D-扁桃酸倍司福韦(2:1)、消旋扁桃酸倍司福韦(2:1)、烟酸倍司福韦(2:1)、1-羟基-2-萘甲酸倍司福韦(2:1)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)倍司福韦(2:1)、马尿酸倍司福韦(2:1)、盐酸倍司福韦(2:1)、硫酸倍司福韦(2:1)、硫氰酸倍司福韦(2:1)、氢溴酸倍司福韦(2:1)、硝酸倍司福韦(2:1)、牛磺酸倍司福韦(2:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(2:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(2:1)、苯磺酸倍司福韦(2:1)或2,5-二羟基苯磺酸倍司福韦(2:1)；
磷酸倍司福韦(3:1)、碳酸倍司福韦(3:1)、乙酸倍司福韦(3:1)、丙酸倍司福韦(3:1)、L-乳酸倍司福韦(3:1)、D-乳酸倍司福韦(3:1)、消旋乳酸倍司福韦(3:1)、棕榈酸倍司福韦(3:1)、硬脂酸倍司福韦(3:1)、草酸倍司福韦(3:1)、丙二酸倍司福韦(3:1)、琥珀酸倍司福韦(3:1)、L-苹果酸倍司福韦(3:1)、D-苹果酸倍司福韦(3:1)、消旋苹果酸倍司福韦(3:1)、L-酒石酸倍司福韦(3:1)、D-酒石酸倍司福韦(3:1)、外消旋酒石酸倍司福韦(3:1)、内消旋酒石酸倍司福韦(3:1)、富马酸倍司福韦(3:1)、柠檬酸倍司福韦(3:1)、苯甲酸倍司福韦(3:1)、L-扁桃酸倍司福韦(3:1)、D-扁桃酸倍司福韦(3:1)、消旋扁桃酸倍司福韦(3:1)、烟酸倍司福韦(3:1)、1-羟基-2-萘甲酸倍司福韦(3:1)、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)倍司福韦(3:1)、马尿酸倍司福韦(3:1)、盐酸倍司福韦(3:1)、硫酸倍司福韦(3:1)、硫氰酸倍司福韦(3:1)、氢溴酸倍司福韦(3:1)、硝酸倍司福韦(3:1)、牛磺酸倍司福韦(3:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韦(3:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韦(3:1)、苯磺酸倍司福韦(3:1)或2,5-二羟基苯磺酸倍司福韦(3:1)。
4.权利要求1～3中任一项所述的倍司福韦复合物的制备方法，所述制备方法包括：
(1)在适宜溶剂中，形成一种包含倍司福韦和酸B的溶液；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
5.根据权利要求4所述的倍司福韦复合物的制备方法，其中，
步骤(1)中，所述适宜溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或它们的混合物；
所述酸B选自式II中B所代表的酸；
所述酸B与倍司福韦的投料摩尔比为0.2:1～4:1，当制备式II中n为1/3的倍司福韦复合物时，酸B与倍司福韦的投料摩尔比为0.2:1～0.4:1；当制备式II中n为1/2的倍司福韦复合物时，酸B与倍司福韦的投料摩尔比为0.5:1～0.7:1；当制备式II中n为1的倍司福韦复合物时，酸B与倍司福韦的投料摩尔比为0.8:1～1.5:1；当制备式II中n为2的倍司福韦复合物时，酸B与倍司福韦的投料摩尔比为1.7:1～2.5:1；当制备式II中n为3的倍司福韦复合物时，酸B与倍司福韦的投料摩尔比为2.7:1～3.5:1。
6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～3中任一项所述的倍司福韦复合物，或权利要求4或5所述制备方法制得的倍司福韦复合物，以及药用辅料。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其还包含左卡尼汀或其衍生物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述左卡尼汀衍生物选自乙酰左卡尼汀、氯乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀、氯丙酰左卡尼汀或它们的可药用盐，该可药用盐例如为盐酸乙酰左卡尼汀、盐酸丙酰左卡尼汀、盐酸氯乙酰左卡尼汀或盐酸氯丙酰左卡尼汀。
9.根据权利要求6～8中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是以制剂形式存在。
10.权利要求1～3中任一项所述的倍司福韦复合物，或权利要求4或5所述的制备方法制得的倍司福韦复合物，或权利要求6～9中任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其中所述病毒感染为乙型肝炎病毒感染和/或人类免疫缺陷病毒感染。
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