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PT1263740E - Derivado de pirimidin-4- ona como inibidor de ldl-pla2 - Google Patents

Derivado de pirimidin-4- ona como inibidor de ldl-pla2 Download PDF

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PT1263740E
PT1263740E PT01907522T PT01907522T PT1263740E PT 1263740 E PT1263740 E PT 1263740E PT 01907522 T PT01907522 T PT 01907522T PT 01907522 T PT01907522 T PT 01907522T PT 1263740 E PT1263740 E PT 1263740E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
ethyl
compound
int
equiv
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
PT01907522T
Other languages
English (en)
Inventor
Deirdre Mary B Hickey
Robert John Ife
Colin Andrew Leach
Ivan Leo Pinto
Stephen Allan Smith
Steven James Stanway
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from GB0101437A external-priority patent/GB0101437D0/en
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Description

ΡΕ1263740 1 DESCRIÇÃO "DERIVADO DE PIRIMIDIN-4-ONA COMO INIBIDOR DE LDL—PLA2" A presente invenção está relacionada com l-(N(-2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzi1)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetileno-pirimidin-4-ona, com processos para a sua preparação, com intermediários úteis na sua preparação, com composições farmacêuticas que a contêm e com a sua utilização em terapêutica, em particular no tratamento de aterosclerose. 0 WO 95/00649 (SmithKline Beecham plc) descreve a enzima fosfolipase A2 Lipoproteína Associada à Fosfolipase A2 (Lp-PLA2) , a sua sequência, isolamento e purificação, ácidos nucleicos isolados que codificam a enzima, e células hospedeiras recombinantes transformadas com ADN que codifica a enzima. As utilizações terapêuticas sugeridas para os inibidores da enzima incluíam aterosclerose, diabetes, artrite reumatóide, derrame, enfarte do miocárdio, lesão de reperfusão e inflamação aguda e crónica. Uma publicação subsequente do mesmo grupo descreve ainda esta enzima (Tew D et al, Arterioscler Thromb Vas Biol 1996: 16; 591-9) em que é referida como LDL-PLA2. Um pedido de patente posterior (WO95/09921, Icos Corporation) e uma publicação relacionada em Nature (Tjoelker et al, vol 374, 6 Abril de 1995, 549) descrevem a enzima PAF-AH que tem 2 ΡΕ1263740 essencialmente a mesma sequência de Lp-PLA2 e sugerem que pode ter potencial como uma proteína terapêutica para regular eventos inflamatórios patológicos.
Verificou-se que Lp-PLA2 é responsável pela conversão de fosfatidilcolina em lisofosfatidilcolina, durante a conversão de lipoproteína de baixa densidade (LDL) para a sua forma oxidada. Sabe-se que a enzima hidrolisa o sn-2 éster de fosfatidilcolina oxidada para dar lisofosfa-tidilcolina e um ácido gordo oxidativamente modificado. Ambos os produtos da acção de Lp-PLA2 são biologicamente activos com lisofosfatidilcolina, um componente de LDL oxidado, conhecido por ser um potente quimioatraente para monócitos circulantes. Como tal, pensa-se que a lisofos-fatidilcolina desempenha um papel significativo na ateros-clerose por ser responsável pela acumulação de células carregadas com colesterol éster nas artérias. Seria de esperar que a inibição da enzima Lp-PLA2 parasse a acumulação destas lesões enriquecidas por macrófagos (através da inibição da formação de lisofosfatidilcolina e ácidos gordos livres oxidados) sendo assim útil no tratamento da aterosclerose.
Um estudo recentemente publicado (WOSCOPS-Packard et al, N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155) mostrou que o nível da enzima Lp-PLA2 é um factor de risco independente em doença arterial coronária.
Pensa-se também que o conteúdo aumentado de 3 ΡΕ1263740 lisofosfatidilcolina de LDL oxidativamente modificado é responsável pela disfunção endotelial observada em doentes com aterosclerose. Os inibidores de Lp-PLA2 podem então mostrar-se benéficos no tratamento deste fenómeno. Um inibidor de Lp-PLA2 pode também encontrar utilidade em outros estados de doença que apresentam disfunção endotelial incluindo diabetes, hipertensão, angina de peito e após isquémia e reperfusão.
Além disso, os inibidores de Lp-PLA2 podem também ter uma aplicação geral em qualquer patologia que envolva monócitos, macrófagos ou linfócitos activados, uma vez que todos estes tipos de células expressam Lp-PLA2. Exemplos destas patologias incluem psoriase.
Além disso, os inibidores de Lp-PLA2 podem também ter uma aplicação geral em qualquer patologia que envolva oxidação de lípidos em conjunção com actividade de Lp-PLA2 para produzir os dois produtos nocivos, lisofosfatidilcolina e ácidos gordos oxidativamente modificados. Estas patologias incluem as patologias anteriormente referidas, aterosclerose, diabetes, artrite reumatóide, derrame, enfarte do miocárdio, lesão de reperfusão e inflamação aguda e crónica.
Os pedidos de patentes WO 96/13484, W096/19451, WO 97/02242, W097/217675, W097/217676, WO 97/41098, e W097/41099 (SmithKline Beecham plc) descrevem inter alia várias séries de compostos de 4-tionil/sulfinil/sulfonil 4 ΡΕ1263740 azetidinona que são inibidores da enzima Lp-PLA2. Estes são inibidores irreversíveis, acilantes (Tew et ai, Bioche-mistry, 37, 10087, 1998).
Foi agora identificada outra classe de compostos que são inibidores não acilantes da enzima Lp-PLA2. Assim, o WO 99/24420 (SmithKline Beecham plc) descreve uma classe de compostos pirimidona. Os pedidos de patentes internacionais WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 e WO 00/68208 (SmithKline Beecham plc, publicados após a data da apresentação do presente pedido) descrevem outras classes de compostos pirimidona. Verificámos agora a existência de outras classes de compostos pirimidona que se distinguem pelo padrão de substituição na posição 5 e 6 do anel pirimidona e que têm boa actividade como inibidores da enzima Lp-PLA2.
Assim, a presente invenção proporciona l-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzil)ami-nocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetileno-pirimidin-4-ona.
5 ΡΕ1263740
Este composto é um membro de uma classe de compostos definidos como compostos de fórmula (I):
em que:
Ra é hidrogénio, halogéneo, C (i_3) alquilo, C (1-3) alcoxi, hidroxiC (1-3) alquilo, C (1-3) alquiltio, C (1-3) alquilsulf inilo, aminoC (1-3) alquilo, mono- ou di-C (1-3) alquilaminoC (1-3) alquilo, C (1-3) alquilcarbonilaminoC (1-3) alquilo, C (1-3) alcoxiC (i_ 3) alquilcarbonilaminoC (1-3) alquilo, C (1-3) alquilsulfonilami-noC (1-3) alquilo, C (1-3) alquilcarboxilo, ou C (1-3) alquilcar-boxiC (1-3) alquilo;
Rb é hidrogénio, halogéneo, C (1-3) alquilo, ou hidroxi-C (3-3) alquilo, desde que cada Ra e Rb não sejam simultaneamente hidrogénio; ou
Ra e Rb conjuntamente são (CH2)n em que n é 3 ou 4, para formar, com os átomos de carbono do anel pirimidina aos quais estão ligados um anel carbocíclico fundido com 5 ou 6 membros; ou 6 ΡΕ1263740
Ra e Rb conjuntamente com os átomos de carbono do anel pirimidina aos quais estão ligados formam um anel benzo fundido ou heteroarilo opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes seleccionados de halogéneo, C (i_4) alquilo, ciano, C(i_4)al-coxi ou C (i_4) alquiltio, ou mono a perfluoro-C (1-4) alquilo) ;
Rc é hidrogénio ou C (1-3) alquilo; R2 é um grupo arilo ou heteroarilo, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes seleccionados de C (i_i8) alquilo (preferencialmente C (1-6) alquilo) , C (i-is) alcoxi (preferencialmente C (1-6) alcoxi) , C (i-is) alquiltio (preferencialmente C (1-6) alquiltio), arilC (ι-is) alcoxi (preferencialmente arilC (i-6) alcoxi) , hidroxilo, halogéneo, CN, COR6, carboxilo, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, S02NR8R9, NR6S02R7, NR8R9, mono a perfluoro-C (1-4) alquilo, mono a perfluoro-C (1-4) alcoxiarilo, e aril-C (1-4) alquilo; R3 é hidrogénio, C (1-6) alquilo que pode estar não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de hidroxilo, halogéneo, OR6, COR6, carboxilo, COOR6, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, mono- ou di-(hidroxiC (ιέ) alquil)amino e N-hidroxiC(i-β)alquil-N-C(1 6)alquilamino, por exemplo, 1-piperidinoetilo; ou R3 é Het-C (0-4) alquilo em que Het é um anel hetero-ciclilo com 5 a 7 membros que compreende N e opcionalmente 7 ΡΕ1263740 O ou S, ligado através de um átomo do anel carbono e em que N pode estar substituído por COR6, COOR6, CONR8R9, ou C (ιέ) alquilo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de hidroxilo, halogéneo, OR6, COR6, carboxilo, COOR6, CONR8R9 ou NR8R9, por exemplo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo; R4 é um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes seleccionados de C (i_is) alquilo (preferencialmente C (i_6) alquilo) , C (ι-is) alcoxi (preferencialmente C(i-6>-alcoxi), C (ι-is) alquiltio (preferencialmente C (i_6) alquil-tio) , arilC (ι-is) alcoxi (preferencialmente arilC (i_6) alcoxi) , hidroxilo, halogéneo, CN, COR6, carboxilo, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, S02NR8R9, NR6S02R7, NR8R9, mono a perf luoro-C (i_ 4) alquilo e mono a perf luoro-C (1-4) alcoxi; R5 é um anel arilo ou heteroarilo que está ainda opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes seleccionados de C(i-is) alquilo (preferencialmente C (1-6) alquil) , C (i-is) alcoxi (preferencialmente C (1-6) alcoxi) , C (ι-is) alquiltio (preferencialmente C (1-6) alquiltio) , arilC (i_is) alcoxi (preferencialmente arilC (1-6) alcoxi) , hidroxilo, halogéneo, CN, COR6, carboxilo, COOR6, CONR8R9, NR6COR7, S02NR8R9, NR6S02R7, NR8R9, mono a perf luoro-C (1-4) alquilo e mono a perf luorO-C (i-4) alcoxi; R6 e R7 são independentemente hidrogénio ou C(i_2o) alquilo, por exemplo C (i_4) alquilo (e.g. metilo ou etilo) ; ΡΕ1263740
Cada R8 e R9 que pode ser igual ou diferente é seleccionado de hidrogénio, C (1-12) alquilo (preferencialmente C (1-6) alquilo) ; ou R8 e R9 conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel com 5 a 7 membros que contém opcionalmente um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, e estão opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes seleccionados de hidroxilo, oxo, C (1-4) alquilo, C (i_4) alquilCO, arilo, e.g., fenilo, ou aral-quilo, e.g., benzilo, por exemplo morfolina ou piperazina; ou cada R8 e R9 que podem ser iguais ou diferentes é seleccionado de CH2R10, CHR^CCqH ou um seu sal em que: R10 é COOH ou um seu sal, COOR12, CONR6R7, CN, CH20H ou CH2OR6; R11 é uma cadeia de aminoácidos lateral como CH20H de serina; R12 é C (1-4) alquilo ou um grupo éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável; n é um número inteiro de 1 a 4, preferencialmente 1 ou 3, mais preferencialmente 1; 9 ΡΕ1263740 X é O ou S; Y é (CH2)P(0)q em que pél, 2ou3eqé0oupé2ou 3 e q é 1; e Z é O ou uma ligação.
Exemplos representativos de Ra incluem cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, metoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, metiltio, metilsulfinilo, aminoetilo, dime-tilaminometilo, acetilaminoetilo, 2-(metoxiacetamido)etilo, mesilaminoetilo, etilcarboxilo, metanosulfonamidoetilo, (metoxiacetamido)etilo e iso-propilcarboximetilo.
Exemplos representativos de Rb incluem hidrogénio e metilo.
Exemplos representativos de Ra e Rb conjuntamente com os átomos de carbono do anel pirimidina ao qual estão ligados formando um anel benzo fundido ou heteroarilo incluem benzo (para dar um anel quinazolinilo), pirido e tieno, respectivamente.
Preferencialmente, Ra é metilo ou etilo e Rb é hidrogénio ou metilo, ou Ra e Rb conjuntamente com os átomos de carbono do anel pirimidina ao qual estão ligados formam um anel carbociclico fundido com 5 ou 6 membros. Mais preferencialmente, Ra e Rb conjuntamente com os átomos de carbono do anel pirimidina ao qual estão ligados formam um anel carbociclico fundido com 5 membros. 10 ΡΕ1263740
Exemplos representatitvos de Rc incluem hidrogénio e metilo. Preferencialmente, Rc é hidrogénio.
Preferencialmente, X é S.
Preferencialmente, Y é CH2.
Preferencialmente, Z é uma ligação directa.
Exemplos representativos de R2 quando um grupo arilo inclui fenilo e naftilo. Exemplos representativos de R2 quando um grupo heteroarilo inclui piridilo, pirimi-dinilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, quino-lilo, benzotiazolilo, piridazolilo e pirazinilo.
Preferencialmente, R2 é um grupo arilo, opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes seleccionados de C (ι-ε) alquilo, C (1-6) alcoxi, C (1-6) alquiltio, hidroxilo, halogéneo, CN, mono a perfluoro-C (1-4) alquilo, mono a perf luoro-C (1-4) alcoxi-arilo, e arilC(1-4)alquilo. Mais preferencialmente, R2 é fenilo opcionalmente substituído por halogéneo, preferencialmente com desde 1 até três átomos de flúor, mais preferencialmente 4-flúor.
Preferencialmente, R2CH2X é 4-fluorobenziltio.
Exemplos representativos de R3 incluem hidrogé- 11 ΡΕ1263740 nio, metilo, 2-(etilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(etilamino)-2-metilpropilo, 2-(t-butilamino)etilo, 1-pipe-ridinoetilo, 1-etil-piperidin-4-ilo.
Preferencialmente, R3 é C (i_3) alquilo substituído por um substituinte seleccionado de NR8R9; ou R3 é Het-C(0_ 2) alquilo em que Het é um anel heterociclilo com 5 a 7 membros que compreende N e em que N pode estar substituído por C (1-6) alquilo. Mais preferencialmente, R3 é 2-(dietil-amino)etilo.
Exemplos representativos de R4 incluem fenilo, piridina e pirimidina. Preferencialmente, R4 é fenilo.
Exemplos representativos de R5 incluem fenilo ou tienilo, opcionalmente substituído por halogéneo ou tri-fluorometilo, preferencialmente na posição 4. Preferencialmente, R5 é fenilo substituído por trifluorometilo, preferencialmente na posição 4.
Preferencialmente, R4 e R5 conjuntamente formam um substituinte 4-(fenil)fenilo, 2-(fenil)pirimidinilo ou um 2-(fenil)piridinilo em que o anel fenilo remoto pode estar substituído por halogéneo ou trifluorometilo, preferencialmente na posição 4. Mais preferencialmente, R4 e R5 conjuntamente formam uma unidade 4-(4-trifluorometilfenil)-fenilo.
Deverá ser compreendido que dentro dos compostos 12 ΡΕ1263740 de fórmula (I) existe um subgrupo de compostos que têm a fórmula (IA):
em que:
Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5, e X sao como aqui anteriormente definido; e outro subgrupo de compostos que tem a fórmula (IB):
em que:
Ra, Rb, R2, R3, R4, R5, e X são como aqui anteriormente definido, em particular:
Ra e Rb conjuntamente com os átomos de carbono do anel pirimidina a que estão ligados formam um anel carbociclico fundido com 5 membros: 13 ΡΕ1263740 R2CH2X é 4-fluorobenziltio; R3 é C (1-3) alquilo substituído por NR8R9; ou R3 é Het-C (0-2) alquilo em que Het é um anel hete-rociclilo com 5 a 7 membros que contém N e em que N pode estar substituído por C (!_6) alquilo . R4 e R5 formam uma unidade 4-(4-trifluorometilfenil)- fenilo; cada R8 e R9 que pode ser igual ou diferente é seleccionado de hidrogénio, ou C (1-6) alquilo) ; e X é S.
Grupos éster hidrolisáveis in vivo farmaceuti-camente aceitáveis para R12 incluem aqueles que se degradam prontamente no corpo humano para deixar o ácido mãe ou o seu sal. Os grupos éster hidrolisáveis in vivo farmaceuti-camente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e os seus exemplos de utilização em R12 estão descritos no WO 00/68208 (SmithKline Beecham).
Deverá ser compreendido que quando Rc é C(i_ 3) alquilo, o carbono ao qual está ligado será um centro quiral de forma que se podem formar diastereoisómeros. Na ausência de mais centros quirais, estes serão enantiómeros. 14 ΡΕ1263740 A presente invenção abrange todos estes diastereoisómeros e enantiómeros, incluindo as suas misturas.
Deverá ser compreendido que em determinadas instâncias, os compostos de fórmula (I) podem incluir uma função básica como um grupo amino como substituinte. Estas funções básicas podem ser utilizadas para formar sais de adição de ácido, em particular sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os descritos por Berge, Bighley, e Monkhouse, J. Pharm. Sei., 1977, 66, 1-19. Estes sais podem ser formados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos. Os seus exemplos representativos incluem os ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, bismetilenosalicilico, meta-nossulfónico, etanodissulfónico, acético, propiónico, tar-tárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, taurocólico, benzenossulfónico, p-toluenossul-fónico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, ciclo-hexilsulfâmico, fosfórico e nítrico.
Deverá ser compreendido que em algumas instâncias, os compostos de fórmula (I) podem incluir um grupo carboxilo como substituinte. Estes grupos carboxilo podem ser utilizados para formar sais, em particular sais farma-ceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os descritos por Berge, Bighley, e Monkhouse, J. Pharm. Sei., 1977, 66, 1-19. Os sais preferidos incluem sais de metal alcalino como os sais de sódio e de potássio. 15 ΡΕ1263740
Quando aqui utilizado, o termo "alquilo" e termos semelhantes como "alcoxi" incluem todos os isómeros de cadeia linear e ramificada. Os seus exemplos representativos incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo e n-hexilo.
Quando aqui utilizado, o termo "arilo", a menos que contrariamente definido, refere-se a um sistema de anel aromático mono- ou biciclico que contém até 10 átomos de carbono no sistema de anel, por exemplo fenilo ou naftilo.
Quando aqui utilizado, o termo "heteroarilo" refere-se a um sistema de anel heteroaromático mono- ou biciclico que compreende até quatro, preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos cada um seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre. Cada anel pode ter desde 4 a 7, preferencialmente 5 ou 6 átomos no anel. Um sistema de anel heteroaromático biciclico pode incluir um anel carbociclico.
Quando aqui utilizado, os termos "halogéneo" e "halogeno" incluem flúor, cloro, bromo e iodo e flúor, cloro, bromo e iodo, respectivamente.
Uma vez que os compostos de fórmula (I) se destinam a utilização em composições farmacêuticas, deverá ser compreendido que cada um deles é proporcionado em forma substancialmente pura, por exemplo pelo menos 50% pura, 16 ΡΕ1263740 mais adequadamente pelo menos 75% pura e preferencialmente pelo menos 95% pura (as % são numa base p/p) . As preparações impuras dos compostos de fórmula (I) podem ser utilizadas para preparar as formas mais puras nas composições farmacêuticas. Apesar de a pureza dos compostos intermediários da presente invenção ser menos critica, será prontamente compreendido que a forma substancialmente pura é preferida para os compostos de fórmula (I) . Preferencialmente, sempre que possivel, os compostos da presente invenção são obtidos em forma cristalina.
Quando 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-tri- fluorometilfenil)benzi1)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluoro-benzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona é deixada cristalizar ou é recristalizada a partir de solventes orgânicos, o solvente da cristalização pode estar presente no produto cristalino. Esta invenção inclui no seu âmbito estes sol-vatos. Do mesmo modo, 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluo-robenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona pode ser cristalizada ou recristalizada a partir de solventes que contêm água. Nestes casos pode formar-se água da hidratação. Esta invenção inclui no seu âmbito hidratos estequiométricos bem como compostos que contêm quantidades de água variáveis que podem ser produzidos por processos como liofilização. Além disso, condições de cristalização diferentes podem levar à formação de formas polimórficas diferentes dos produtos cristalinos. Esta invenção inclui no seu âmbito todas as formas polimórficas de 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4- 17 ΡΕ1263740 trifluorometilfenil)benzi1)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluo-robenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona.
Os compostos de fórmula (I) são inibidores da enzima fosfolipase A2 associada a lipoproteína (Lp-PLA2) e como tal espera-se que sejam utilizados em terapêutica, em particular na prevenção primária e secundária de eventos coronários agudos, por exemplo os eventos causados por aterosclerose, incluindo aterosclerose vascular periférica e aterosclerose cerebrovascular. Noutro aspecto a presente invenção proporciona 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzi1)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluo-robenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona para utilização em terapêutica.
Os compostos de fórmula (I) são inibidores da produção de lisofosfatidilcolina por Lp-PLA2 e podem por isso ter também uma aplicação geral em qualquer patologia que envolva disfunção endotelial, por exemplo aterosclerose, diabetes, hipertensão, angina de peito e reperfusão. Além disso, os compostos de fórmula (I) podem ter uma aplicação geral em qualquer patologia que envolva oxidação de lipidos em conjunção com actividade enzimática, por exemplo, em adição a patologias como aterosclerose e diabetes, outras patologias como isquémia, artrite reuma-tóide, derrame, patologias inflamatórias do cérebro como doença de Alzheimer, enfarte do miocárdio, lesão de reperfusão, sepsia, e inflamação aguda e crónica. 18 ΡΕ1263740
Outras aplicações incluem qualquer patologia que envolva monócitos, macrófagos ou linfócitos activados, uma vez que todos estes tipos de células expressam Lp-PLA2. Exemplos destas patologias incluem psoriase.
Assim, em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratar um estado de doença associado com a actividade da enzima Lp-PLA2, método esse que envolve tratar um doente que necessite desse tratamento com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da enzima. 0 estado de doença pode estar associado com o envolvimento aumentado de monócitos, macrófagos ou linfócitos; com a formação de lisofosfatidilcolina e ácidos gordos livres oxidados; com oxidação de lipidos em conjunção com actividade de Lp-PLA2; ou com disfunção endotelial.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser utilizados no tratamento dos estados de doença acima referidos em associação com um agente anti-hiperlipidémico, anti-aterosclerótico, anti-diabético, anti-anginal, anti-inflamatório, ou anti-hipertensivo ou com um agente para baixar LP(a). Exemplos dos casos acima referidos incluem inibidores da sintese do colesterol como estatinas, anti-oxidantes como probucol, sensitizadores de insulina, antagonistas do canal cálcio, e fármacos anti-inflamatórios como NSAID. Exemplos de agentes para baixar Lp(a) incluem os aminofosfonatos descritos nos WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 e WO 98/28312 (Symphar SA e SmithKline Beecham). 19 ΡΕ1263740
Espera-se que 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzi1)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluo-robenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona possa ser utilizada em associação com agentes que baixam o colesterol, por exemplo co-administrada com uma estatina. As estatinas são uma classe bem conhecida de agentes que baixam o colesterol (inibidores de HMG-CoA reductase) e incluem atorvastatina, simvarstatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina e ZD 4522 (também referido como S-4522, Astra Zeneca) . Os dois agentes podem ser administrados substancialmente ao mesmo tempo ou em momentos diferentes, de acordo com a determinação do médico.
Verifica-se que uma minoria substancial de doentes (aproximadamente 30%) que têm níveis elevados de colesterol não respondem ao tratamento com uma estatina. Em outra utilização, 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-tri-fluorometilfenil)benzi1)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluoroben-zil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona é administrada a um doente que não respondeu ao tratamento com uma estatina.
Uma outra terapêutica de associação preferida será a utilização de 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzi1)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluoro-benzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona e um agente anti-diabético ou um sensitizador de insulina, uma vez que doença cardíaca coronária é uma causa de morte importante para os diabéticos. Dentro desta classe, os compostos preferidos para utilização com um composto da presente 20 ΡΕ1263740 invenção incluem os activadores PPARgama, por exemplo GI262570 (Glaxo Wellcome) e a classe de compostos glitazona como rosiglitazona (Avandia, SmithKline Beecham), trogli-tazona e pioglitazona.
As indicações preferidas incluem prevenção primária e secundária de eventos coronários agudos, por exemplo os causados por aterosclerose, incluindo ateros-clerose vascular periférica e aterosclerose cerebrovas-cular; terapêutica adjuvante na prevenção de restenose e atraso do progresso de insuficiência renal diabética/hi-pertensa.
Em utilização terapêutica, os compostos de fórmula (I) são usualmente administrados numa composição farmacêutica corrente. A presente invenção proporciona assim, em outro aspecto, uma composição farmacêutica que compreende 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)-benzi1)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5, 6-tri-metilenopirimidin-4-ona e um veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas adequadas incluem aquelas que são adaptadas para administração oral ou parentérica ou como supositórios. Os compostos de fórmula (I) que são activos quando administrados oralmente podem ser formulados como líquidos, por exemplo xaropes, suspensões, emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Uma formulação líquida consistirá geralmente numa suspensão ou solução do composto ou sal farmaceuticamente aceitável num 21 ΡΕ1263740 veículo (s) líquido aceitável, por exemplo, etanol, glicerina, solvente não-aquoso, por exemplo, polietileno glicol, óleos ou água com um agente de suspensão, conservante, aromatizante ou corante. Uma composição na forma de um comprimido pode ser preparada utilizando qualquer veículo(s) farmaceuticamente adequado comummente utilizado para preparar formulações sólidas. Exemplos desses veículos incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose. Uma composição em forma de uma cápsula pode ser preparada utilizando procedimentos de encapsulação comuns. Por exemplo, sedimentos contendo o agente activo podem ser preparados utilizando veículos correntes e em seguida cheios numa cápsula de gelatina dura; em alternativa, uma dispersão ou suspensão pode ser preparada utilizando qualquer veículo(s) farmaceuticamente aceitável, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão pode então ser cheia numa cápsula de gelatina mole. As composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto de fórmula (I) num veículo aquoso estéril ou óleo parentericamente aceitável, por exemplo polietileno glicol, polivinil pirrolidona, lecitina, óleo de araquis ou óleo de sésamo. Em alternativa, a solução pode ser liofilizada e em seguida reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração. Uma composição típica de supositório compreende um composto de fórmula (I) que é activo quando é administrado desta forma, com um agente de aglutinação e/ou lubrificação como glicóis poliméricos, gelatinas ou manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais ou sintéticas de baixo ponto de fusão. 22 ΡΕ1263740
Preferencialmente a composição é numa forma de dosagem unitária como comprimido ou cápsula. Cada unidade de dosagem para administração oral contém preferencialmente desde 1 a 500 mg (e para administração parentérica contém preferencialmente desde 0,1 to 25 mg) de um composto de fórmula (I) . O regime de dosagem diário para um doente adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral de entre 1 mg e 1000 mg, preferencialmente entre 1 mg e 500 mg, ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular de entre 0,1 mg e 100 mg, preferencialmente entre 0,1 mg e 25 mg, de l-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzi1)ami-nocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenopi-rimidin-ona, sendo o composto administrado de 1 a 4 vezes por dia. Adequadamente o composto será administrado durante um periodo de terapêutica contínua, por exemplo durante uma semana ou mais.
Pode preparar-se 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzi1)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona fazendo reagir um composto de fórmula (II):
COOH 23 ΡΕ1263740 com um composto de fórmula (III):
(Hl) em condições de formação de amida.
Deverá ser compreendido que isto é um subconjunto de um processo genérico para preparar os compostos de fórmula (I), que podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (II):
G
em que X, n, Ra, Rb e R2 são como aqui anteriormente definido, com um composto de fórmula (III) : R5ZR4-YRCNHR3 (III) em que Rc, R3, R4, R5, Y e Z são como aqui ante riormente definido; em condições de formação de amida. - 24 - ΡΕ1263740
As condições de formação de amida são bem conhecidas na técnica, ver, por exemplo Comprehensive Organic Synthesis 6, 382-399, e incluem fazer reagir o composto ácido de fórmula (II) e o composto amina de fórmula (III) num solvente inerte como diclorometano, à temperatura ambiente, na presença de um agente de acoplamento. Os agentes de acoplamento preferidos incluem aqueles desenvolvidos para utilização em quimica péptida, como cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ("EDC"), preferencialmente na presença de um aditivo como 1-hidroxi-benzotriazol, ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio ("HATU"), preferencialmente na presença de di-isopropiletilamina.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados por meio de vários outros processos, por exemplo: (a) fazer reagir um composto de fórmula (IV):
em que X, Ra, Rb e R2 sao como aqui antes definido, 25 ΡΕ1263740 com um composto de fórmula (V): R5Z-R4-YRcNR3-CO-(CH2)n-L1 (V) em que n, R3, R4, R5, Rc, Y e Z são como aqui antes definido, e L1 é um grupo de saída como halogéneo, por exemplo bromo iodo ou triflato; na presença de uma base como uma amina secundária ou terciária, por exemplo di-isopropiletilamina, num solvente inerte como diclorometano; (b) quando X é S, fazer reagir um composto de fórmula (VI) :
(VI) em que n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y e Z sao como aqui antes definido, com um composto de fórmula (VII): R2-CH2-L4 (VII) 26 ΡΕ1263740 em que R2 e L1 são como aqui antes definido, na presença de uma base como uma amina secundária ou terciária, por exemplo di-isopropil-etilamina, num solvente inerte como diclorometano; ou (c) quando X é 0, fazer reaqir um composto de fórmula (VIII):
(Vin) em que n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y e Z são como aqui antes definido, e L2 é um qrupo de saída como haloqéneo ou alquiltio, por exemplo metiltio, com um composto de fórmula (IX): R2-CH2-OH (IX) em que R2 é como aqui antes definido, na presença de uma base como 4-dimetilaminopiridina, num solvente inerte como piridina. 27 ΡΕ1263740
Deverá ser compreendido que um composto de fórmula (I) inicialmente preparado pode ser convertido em outro composto de fórmula (I) por modificação do grupo funcional, utilizando métodos bem conhecidos pelos especialistas na técnica, por exemplo converter um composto de fórmula (I) em que Ra é aminoalquilo num composto de fórmula (I) em que Ra é alquilcarbonilaminoalquilo, por reacção com um agente acilante, tal como, por exemplo anidrido acético.
Os compostos de fórmulas (II), (IV), (VI) e (VIII) para utilização nos processos acima podem ser preparados por processos ilustrados no esquema I seguinte:
tertjò" X ' ?S!'
ESQUEMA I 28 ΡΕ1263740 em que: L3 é um grupo C (i-e) alquilo, por exemplo metilo; R15 é um grupo C (i_6) alquilo, por exemplo etilo ou t-butilo e L1, L2, Ra, Rb, Rc, R2, R3, R4, R5, η, X, Y e Z são como aqui antes definido.
Em relação ao Esquema I:
As condições de formação de amida para o passo (a) são bem conhecidas na técnica. Preferencialmente, o ácido de fórmula (II) é feito reagir com a amina de fórmula (III) num solvente inerte, como diclorometano, à temperatura ambiente e na presença de um agente de acoplamento como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametilurónio e di-isopropiletilamina ou clo-ridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida na presença de 1-hidroxibenzotriazol.
As condições de alquilação para o passo (b) incluem reacção na presença de uma base como uma amina secundária ou terciária, por exemplo di-isopropiletilamina, num solvente inerte como diclorometano.
As condições para o passo (c) incluem hidrólise, por exemplo utilizando hidróxido de sódio aquoso num 29 ΡΕ1263740 solvente como dioxano ou, quando R15 é t-butilo, desal-quilação com um ácido como ácido trifluoroacético num solvente como diclorometano.
As condições para o passo (d) incluem condições de formação de tioéter. É vantajoso que a reacção seja realizada na presença de uma base como etóxido de sódio ou carbonato de potássio, preferencialmente num solvente como etanol, dimetilformamida ou acetona, ou uma amina secundária ou terciária básica como di-isopropiletilamina, num solvente como diclorometano.
No passo (e) , um composto de fórmula (XVII) é feito reagir com tioureia, na presença de etóxido de sódio (preferencialmente gerado in situ a partir de sódio e etanol).
No passo (f) , um composto de fórmula (XVIII) é feito reagir com formato de etilo na presença de uma base como hidreto de sódio ou iso-propóxido de potássio.
No passo (g), um composto de fórmula (IV) é feito reagir com um composto de fórmula (V) na presença de uma base como uma amina secundária ou terciária, por exemplo di-isopropiletilamina, num solvente inerte como diclorometano .
No passo (h) , um composto de fórmula (XIII) é feito reagir com um composto de fórmula (XIV) num solvente 30 ΡΕ1263740 como dimetilformamida para formar uma tioureia intermediária, que é então tratada com uma base como metóxido de sódio.
No passo (i) , um composto de fórmula (XVI) é feito reagir com um tiocianato de metal, por exemplo tiocianato de potássio, num solvente como acetonitrilo. No passo (j) , um composto de fórmula (XVII) é feito reagir com um agente metilante como sulfato de dimetilo na presença de uma base como carbonato de potássio, seguida pela hidrólise do éster intermediário de forma convencional e.g. por hidrólise básica utilizando hidróxido de sódio para dar o ácido carboxilico correspondente que pode então ser convertido no cloreto de acilo, por exemplo por tratamento com cloreto de oxalilo.
No passo (k) , utiliza-se um catalisador como 4-dimetilaminopiridina, e um solvente como piridina.
No passo (1), um composto de fórmula (XIII) é feito reagir com um composto de fórmula (XV) num solvente como dimetilformamida para formar uma tioureia intermediária, que é então tratada com uma base como metóxido de sódio.
No passo (m) um composto de fórmula (XX) é convertido num composto de fórmula (XIX), em que Ra é halogéneo, por tratamento com IV-halosuccinimida, por exem- 31 ΡΕ1263740 pio N-clorosuccinimida ou iV-bromosuccinimida, num solvente como tetracloreto de carbono.
Os compostos de fórmula (II) e (IV), em particular quando Ra e Rb conjuntamente com os átomos de carbono do anel pirimidina a que estão ligados formam um anel carbocíclico fundido com 5 membros, são novos e formam mais um aspecto da presente invenção.
Exemplos A estrutura e a pureza dos intermediários e exemplos foi confirmada por 1H-NMR e (em quase todos os casos) espectometria de massa, mesmo quando não está explicitamente indicado abaixo. Utilizou-se os intermediários A30 e B69 para preparar 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzi1)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona, o composto da invenção. Incluem-se aqui outros intermediários por motivo de referência.
Intermediário Al - 4-(4-Clorofenil)benzaldeido
(a) Uma mistura de ácido 4-formilbenzenoborónico (2,50 g, 2 equiv.), 4-cloroiodobenzeno (1,98 g, 1 equiv.), tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,50 g, 0,05 equiv.), 32 ΡΕ1263740 carbonato de sódio aquoso (18 mL, solução 2 M, 2 equiv.) e dimetoxietano (50 mL) foi agitada a refluxo sob árgon de um dia para o outro, em seguida foi arrefecida e diluída com acetato de etilo. A mistura foi filtrada como necessário para remover os resíduos inorgânicos, em seguida a camada orgânica foi lavada sucessivamente com ácido cítrico aquoso e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e evaporada. 0 produto em bruto foi purificado por croma-tografia (sílica, 5% de acetato de etilo em hexano); as fracções do produto foram evaporadas para um sólido branco (1,32 g, 72%) . (b) Uma mistura de ácido 4-clorobenzenoborónico (19,4 g, 1 equiv.), 4-bromobenzaldeído (22,9 g, 1 equiv.), acetato de paládio (II) (1,4 g, 0,05 equiv.) carbonato de sódio aquoso (30,3 g em solução de 144 mL, 2 equiv.) e dimetoxietano (500 mL) foi agitada a temperatura de refluxo sob árgon durante 2,5 horas, em seguida foi evaporada para volume baixo e diluída com diclorometano. A reacção continuou como em (a) acima para dar material idêntico (25,2 g, 94%). 1H-NMR (CDC13) δ 10,05 (1H, s), 7,96 (2H, d), 7,73 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,46 (2H, d); MS (AP+) Encontrada (M+l)=217, Ci3H935C10 requer 216.
Intermediário A2 - N-Metil-4-(4-clorofenil)benzilamina
33 ΡΕ1263740
Uma mistura do intermediário Al (3,5 g, 1 equiv.) , metilamina (32,3 mL de uma solução 2 M em THF, 4 equiv.) e sulfato de magnésio anidro (4,47 g, 2 equiv.) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida foi filtrada, o sólido foi bem lavado com acetato de etilo, e os filtrados combinados foram evaporados para um sólido branco (3,7 g). Este intermediário imina foi suspenso em etanol (100 mL) , arrefecido em gelo e adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,61 g, 1 equiv.) em porções. O banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente e em seguida a 50°C durante 1 hora. O solvente foi removido em vácuo, adicionou-se água ao resíduo e o produto foi extraído em diclorometano. A secagem e evaporação do solvente deu um sólido branco (3,56 g) · 1H-NMR (CDC13 ) δ 7,51 (4H, d), 7,40 (4H, d), 3,79 (2H s) , 2,48 (3H, s) ; MS (APCI+) encontrada (M+l)=232 Ci4H 1435C1N requer 231.
Intermediário A3 - N—(2—Dietilaminoetil)—4—(4—chloro— fenil)benzilamina
Uma mistura do intermediário Al (55,0 g) , N,N-dietiletilenediamina (35,6 mL) , um crivo molecular 4A (37 g) , e diclorometano (1100 mL) foi feita reagir à temperatura ambiente sob árgon durante 16 horas, com agitação ocasional. 0 sólido foi separado por filtração e lavado com diclorometano, e os filtrados combinados foram evaporados 34 ΡΕ1263740 para uma espuma amarela (72,4 g). Esta imina intermediária foi reduzida com boro-hidreto de sódio (8,7 g) em etanol (850 mL) como descrito para o intermediário A2, dando o composto em epígrafe como um óleo amarelo (72,7 g). 1H-NMR (CDC13) δ 1,70 (2H, t), 2,22 (6H, s), 2,33 (2H, t), 2,69 (2H, br. m) , 3,83 (2H, s), 7,37-7, 43 (4H, m) , 7,52-7,56 (4H, m) .
Intermediário A4 - 5-Hidroximetil-2-(4-trifluorometil-fenil)piridina
Uma solução do intermediário A20 (4, 63 g) em diclorometano seco (100 mL) foi arrefecida até -78°C sob
árgon, em seguida adicionou-se gota a gota DIBAL-H (26,7 mL, solução 1,5 M em tolueno) durante 20 minutos. A agitação foi continuada durante 40 minutos a -78°C, em seguida adicionou-se gota a gota ácido clorídrico 2 M (52 mL) durante 15 minutos. Deixou-se a solução aquecer lentamente até à temperatura ambiente, em seguida a camada orgânica foi separada, lavada com água, seca e evaporada. Cromatografia (sílica, 1:1 acetato de etilo/hexano) deu o produto como um sólido branco (3,03 g, 75%). 1H-NMR (CDCI3) δ 1,85 (1H, t), 4,81 (2H, d), 7,75 (2H, m), 7,83 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 8,72 (1H, m); MS(APCI+) encontrada (M+l)=254, C13H10F3NO requer 253. 35 ΡΕ1263740
Intermediário A5 - 5-Formil-2-(4-trifluorometilfenil)-piridina
Adicionou-se dióxido de manganésio activado (3,19 g) a uma solução do Intermediário A4 (0,75 g) em dicloro-metano (50 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Os sólidos foram separados por filtração e o filtrado foi evaporado para um sólido amarelo claro (0,57 g) . 1H-NMR (CDCls) δ 7,7 (2H, d), 7,96 (1H, d), 8,21 (2H, d), 8,27 (1H, dd) , 9,17 (1H, d), 10,19 (1H, s); MS(APCI + ) encontrada (M+l)=252, C13H8F3NO requer 251.
Intermediário A6 - 2-(4-clorofenil)-4-oxopirimidino-5-carboxilato de etilo
Adicionou-se gota a gota etóxido de sódio (11,12 mL, 2 equiv.) como uma solução 21% p/v em etanol a uma suspensão de etoximalonato de dietilo (3,03 mL, 1 equiv.) e cloridrato de 4-clorobenzamidina (4,23 g, 1 equiv.) em etanol (30 mL), em seguida a mistura foi aquecida a refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento, o solvente foi removido em vácuo e o residuo foi triturado com éter. O sólido foi separado por filtração, e em seguida foi ressuspenso em água e acidificado para pH 2. 0 produto foi separado por filtração, lavado com água e seco; rendimento 2,94 g. 1H-NMR (de-DMSO) δ 1,29 (3H, t), 4,26 (2H, q) , 7,65 (2H, m) , 36 ΡΕ1263740 8,18 (2Η, m) , 8,65 (1Η, s); MS (APCI-) encontrada (M- 1)=277/279,- C13HUCIN2O3 requer 278/280.
Intermediário A7 - 2-(4-clorofenil)-4-cloropirimidino-5-carboxilato de etilo
/ O
Adicionou-se cloreto de oxalilo (0,31 mL, 2 equiv.) ao Intermediário A6 (0,49 g) em diclorometano (20 mL) com arrefecimento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada durante 3 horas com aquecimento até à temperatura ambiente. A evaporação dos componentes voláteis deu 0 produto como um sólido branco (2,94 g) . 1H-NMR (CDCI3) δ 1,44 (3H, t) , 4,48 (2H, q) , 7,50 (2H, m ) , 8,45 (2H, m) , 9,17 (1H, s) ; MS (APCI+) encontrado (M+l) = 297; Ci3H10Cl2N2O2 requer 296. 2-(4-clorofenil)pirimidino-5-carbo-
Intermediário A8 xilato de etilo
Uma mistura do intermediário A7 (6,8 g, 1 equiv.), pó de zinco (1,79 g, 1,2 equiv.), ácido acético (1,57 mL, 1,2 equiv.) e THF (100 mL) foi agitada a 60°C sob árgon durante 18 horas, em seguida adicionou-se mais uma porção de ácido acético (1 mL) e zinco (1,0 g) e a reacção foi deixada continuar durante mais 24 horas. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi retomado numa mistura de 37 ΡΕ1263740 diclorometano e metanol e o pó de zinco não dissolvido foi removido por filtração. Após a evaporação do solvente, o produto cristalizou a partir de etanol; rendimento 2,02 g. 1H-NMR (CDC13) δ 1,44 (3H, t), 4,46 (2H, q) , 7,48 (2H, m) , 8,48 (2H, m) , 9,30 (2H, s); MS (APCI +) encontrada (M+l)=263; C13H11CIN2O2 requer 262.
Intermediário A9 - 5-Hidroximetil-2-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina
O intermediário A41 (0,96 g) foi hidrogenado sobre paládio a 10% sobre carvão (96 mg) numa mistura de trietilamina (2 mL) e etanol (20 mL) durante 90 minutos à pressão de 1 atmosferes. O catalisador foi removido por filtração, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi retomado em acetato de etilo e lavado sucessivamente com cloreto de amónio aquoso e bicarbonato de sódio aquoso. A secagem e a evaporação deram o composto em epígrafe (0,77 g) . 1H-NMR (CDCI3) d 4,82 (2H, s), 7,75 (2H, m) , 8,57 (2H, m) , 8,85 (2H, s) ; MS (APCI + ) encontrada (M+l)=255; C12H9F3N2O requer 254.
Intermediário AIO - Álcool 3-(4-trifluorometilfenoxi)- benzilico
Uma mistura de 4-clorobenzotrifluoreto (27,1 g, 38 ΡΕ1263740 1,5 equiv.), álcool 3-hidroxibenzílico (12,4 g, 1 equiv. ) , cloreto de cobre (I) (0,2 g, 0,02 equiv.) , carbonato de potássio (8,3 g, 0,6 equiv.), 8-quinolinol (0,29 g, 0,02 equiv.) e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (50 mL) foi agitada a 150°C sob árgon durante 3 dias. Após arrefecimento, o resíduo foi vertido em água e extraído com acetato de etilo. A secagem e evaporação, seguida por cromatografia (sílica, diclorometano) deu o composto em epígrafe como um líquido pálido (11,3 g) . 1H-NMR (CDCI3) δ 1,88 (1H, t) , 4,69 (2H, d), 6,97 (1H, m) , 7,04 (3H, m) , 7,17 (1H, m) , 7,36 (1H, m) , 7,57 (2H, m) ; MS (APCI-) encontrada (ΜΙ) =267; C14HHF3O2 requer 268.
Intermediário All - 4-(4-trifluorometilfenoxi)benzal- deido $
Uma mistura de 4-(trifluorometil)fenol (4,86 g, 1 equiv.), 4-fluorobenzaldeído (3,22 mL, 1 equiv.), carbonato de potássio (4,15 g, 1 equiv.) e dimetilformamida (60 mL) foi agitada a 150°C sob árgon durante 3 horas, em seguida foi vertida em gelo/água. 0 precipitado foi separado por filtração, lavado com água e em seguida extraído com etanol quente. O sólido não dissolvido foi removido por filtração, e o filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia em sílica. 1H-NMR (CDC13) δ 7,14 (4H, m) , 7,66 (2H, m) , 7,90 (2H, m) , 9,97 (1H, s); MS (APCI + ) encontrada (M+l)=267; C14H9F3O2 requer 266. 39 ΡΕ1263740
Intermediário A12 - (2-hidroxietil)etilcarbamato de terc-butilo
Adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (15,5 g, 1 equiv.) durante um período de uma hora a uma solução de 2-(etilamino)etanol (7,5 g 1 equiv.) em diclorometano (30 mL) a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi destilado (115°C, 0,6 mmHg) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (13,42 g) . ^-NMR (CDCI3) δ 1,11 (3H, t), 1,47 (9H, s), 3,27 (2H, q), 3,38 (2H, t), 3,75 (2H, t).
Intermediário A13 - [2-(ftalimidil)etil]etilcarbamato de terc-butilo
Adicionou-se gota a gota azodicarbonato de di-etilo (12,35 g, 1 equiv.) a uma mistura do intermediário AI 2 (13,42 g, 1 equiv.), ftalimida (10,43 g, 1 equiv.) e trif enilf osf ina (18,6 g, 1 equiv.) em THF (200 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado e adicionou-se éter di-etílico. A solução foi arrefecida para 0°C e os produtos insolúveis foram removidos por filtração. O solvente foi evaporado e o resíduo foi aplicado a uma coluna (sílica, 40 ΡΕ1263740 9:1 Hexano/acetato de etilo) para dar Q composto em epígrafe como um óleo incolor (17 g) _ ^-NMR (CDCI3) δ 1,13 (3H, m) , 1,29 (9H, s) , 3,26 (2H, m) , 3,48 (2H, m) OD cn (2H, t), 7, 71 (2H, m), 7^85 (2H, m).
Intermediário A14 (2-Aminoetil)etilcarbamato de terc-butilo
Adicionou se mono hidrato de hidrazina (5,2 mL, 2 equiv.) a uma solução do intermediário A13 (17 g, 1 equiv.) em etanol (300 mL) e a reacção foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. 0 sólido resultante foi separado por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi partilhado entre éter dietílico e hidróxido de sódio (1 M, 150 mL) e a fase orgânica foi seca (K2CO3) e o solvente removido para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (9,05 g) . 1H-NMR (CDC13) δ 1,10 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,65 (2H, q), 2,73 (2H, t), 3,23 (2H, m).
Intermediário A15 - 3-(4-Trifluorometil-bifenil-4-il)-propan-l-ol
Adicionou-se gota a gota borano em tetra-hidrofurano (1,0 M, 44,5 ml, 2,5 equiv.) a uma solução do intermediário A23 (5,23 g, 1 equiv.) em tetra-hidrofurano 41 ΡΕ1263740 (65 mL) a 0°C. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e a agitação continuou durante 16 horas. A reacção foi desactivada pela adição de água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso, seca (MgS04) e o solvente foi evaporado para dar um resíduo que foi aplicado a uma coluna (sílica, diclorometano) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (4,31 g) . 1H-NMR (CDCI3) δ 1,76 (2H, m) , 2,67 (2H, t), 3,45 (2H, m) , 7,32 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,86 (2H, d).
Intermediário A16 - 3-(4-Trifluorometil-bifenil—4-il)-propionaldeido
Adicionou-se gota a gota sulfóxido de dimetilo (2,36 mL, 2,4 equiv.) a uma solução de cloreto de oxalilo (1,46 ml, 1,1 equiv.) em diclorometano (34 mL) a -55°C e a solução foi agitada durante 2 minutos. Adicionou-se lentamente uma solução do intermediário A15 (4,28 g, 1 equiv.) em diclorometano (40 mL) à solução a -55°C e a solução foi agitada durante mais 10 minutos antes da adição de trietilamina (9,7 mL, 5 equiv.). Após agitação durante mais 5 minutos a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e em seguida diluída com água. A fase orgânica foi separada, seca (MgS04) e o solvente foi removido para dar o composto em epígrafe (3,48 g) . 1H-NMR (CDCI3) δ 2,83 (2H, m) , 3,02 (2H, t), 7,29 (2H, d), 7,51 42 ΡΕ1263740 (2Η, d), 7,67 (4H, s), 9,85 (1H, s). MS (APCI+) encontrada (M+l) =279; Ci6Hi3F30 requer 278 .
Intermediário A17 - C-(4'-Trifluorometil-bifenil-4- il) metilamina
Adicionou-se gota a gota uma solução do inter- mediário A130 (31 g, 1 equiv.) em tetra-hidrofurano (300 mL) a uma solução de hidreto de alumínio lítio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 188 mL, 1,5 equiv.) à temperatura ambiente com agitação. A reacção foi agitada durante 8 horas, após esse tempo adicionou-se cloreto de amónio aquoso (200 mL) e em seguida água (200 ml) . A mistura resultante foi filtrada através de celite e em seguida foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca (MgSCq) e o solvente foi removido para dar o composto em epígrafe (26,7 g) . 1H-NMR (DMSO) δ 3,89 (2H, s), 7,52 (2H, d), 7,73 (2H, d), 7,82 (2H ,d), 7,98 (2H, d).
Intermediário A18 - N-(l-Etil-piperidin-4-il)-(4'-tri-fluorometilfenil)benzilamina
Uma solução do intermediário AI 7 (9,3 g, 1 equiv.) e 1-etil-4-piperidona (5,0 mL, 1,05 equiv.) em 1,2- 43 ΡΕ1263740 dicloroetano (135 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (11 g, 1,4 equiv.) e ácido acético (2,23 g, 1,05 equiv.) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 24 horas. A reacção foi desactivada pela adição de hidróxido de sódio (2 M, 125 mL) e foi extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi seca (MgS04) e o solvente foi evaporado para dar um resíduo, que foi triturado com hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (8,2 g) . 1H-NMR (CDCI3) δ 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, m), 2,01 (4H, m), 2,38 (2H, q), 2,55 (1H, m), 2,92 (2H, m) , 3,88 (2H, s), 7,43 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,68 (4H, s).
Intermediário A120 - (2-Amino-2-metilpropil)-carbamato de terc-butilo
Adicionou-se gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (6,58 g, 1 equiv.) em tetra-hidrofurano (100 mL) a uma solução de 1,2-diamino-2-metilpropano (8,86 g, 3,3 equiv.) em tetra-hidrofurano (100 mL) a 0°C. A solução foi então agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo partilhado entre cloreto de sódio aquoso e acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (K2CO3) e o solvente evaporado para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (5,45 g) . 1H-NMR (CDCI3) δ 1,09 (6H, s), 1,45 (9H, s), 3,00 (2H, d). MS (APCI +) encontrada (M+l)=189; C9H20N2O2 requer 188. 44 ΡΕ1263740
Intermediário Ά121 - (2-Etilamino-2-metilpropil)-car-bamato de terc-Butilo 0 intermediário A120 (5,45 g, 1 equiv.), iodo- etano (2,32 mL, 1 equiv.) e carbonato de potássio (4 g, 1 equiv.) em dimetilformamida (80 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo partilhado entre diclorometano e água. A camada orgânica foi seca (K2CO3) , o solvente foi evaporado e o resíduo foi aplicado a uma coluna (sílica, 10:1 diclorometano/metanol) para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho claro (3,89 g) . ^-NMR (CDCI3) δ 1,05 (6H, s), 1,08 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,54 (2H, q) , 3,03 (2H, m) . MS (APCI +) encontrada (M+l)=217; C11H24N2O2 requer 216 .
Dicloridrato de N2-etil-2-metil-
Intermediário A122 propano-1,2-diamina
KNSS
Adicionou-se cloreto de hidrogénio (4 M em di-oxano, 70 mL) a uma solução do intermediário A121 (3,89 g) em dioxano (100 mL) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi suspenso em éter dietílico, o 45 ΡΕ1263740 sólido resultante foi separado por filtraçao e recolhido para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (2,99 g) . 1H-NMR (d6—DMSO) δ 1,26 (3H, t), 1,39 (6H, s), 2,97 (2H, q) , 3,19 (2H, s) . MS (APCI +) encontrada (M+l)=117; C6Hi6N2 requer 116.
Intermediário A123 - 2-(2-terc-Butilaminoetil)ftalimi-da
Uma mistura de 2-bromoetil-ftalimida (20 g, 2 equiv.), terc-butilamina (41 mL, 1 equiv) e carbonato de potássio (10,86 g, 2 equiv.) em dimetilformamida (200 mL) foi aquecida até 50°C durante 48 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre diclorometano e água. A fase orgânica foi seca (K2CO3) e o solvente foi removido para dar o composto em epígrafe como um sólido laranja (18,93 g). 1H-NMR (CDC13) δ 1,05 (9H, s), 2,85 (2H, t), 3,77 (2H, t), 7,72 (2H, m), 7,85 (2H, m).
Intermediário A124 - N-terc-Butiletano-1,2-diamina ^^ΙΙΒίΛ
Uma mistura do intermediário A123 (4 g, 1 equiv.) e hidrato de hidrazina (1,58 mL, 2 equiv.) em álcool metilado (100 mL) foi aquecida a refluxo durante 16 horas. 46 ΡΕ1263740 O sólido foi separado por filtração e a solução foi utilizada directamente no passo seguinte. seguintes pelo
Prepararam-se os intermediários método do Intermediário AI: N2 Precursores Nome A20 6-cloronicotinato de metilo, ácido 6-(4-trifluorometilfenil)nico- 4-trifluorometilbenzenoborónico tinato de metilo A21 4-bromobenzaldeído, ácido 4-tri- 4-(4-Trifluorometilfenil)ben- fluorometilbenzenoborónico zaldeido A22 4-bromoacetofenona, ácido 4- 4-acetil-4'-clorobifenilo clorobenzenoborónico A23 4-(trifluorometil)bromobenzeno áci- Ácido 3-(4-trifluorometil- do 4-(2-carboxietil)fenilborónico bifenil-4-il)propiónico A24 2-(4-bromofenoxi)etanol ácido 4- 2-(4-trifluorometil- trifluorometilbenzenoborónico bifeniloxi)etanol A130 bromobenzonitrilo ácido 4- 4'-trifluorometil-bifenil-4- trifluorometilbenzenoborónico carbonitrilo
Prepararam-se os intermediários seguintes pelo método do Intermediário A2: N2 Precursor Estrutura Nome A25 Int. A21 N-Metil-4-(4-trifluorometilfe-nil)benzilamina A26 Int. A5 N-metil-2-(4-trifluorometilfenil)pirid-5-il-metilamina
Prepararam-se os intermediários seguintes pelo método do Intermediário A3 - 47 - ΡΕ1263740
Nfi PrAniirsnr Estrutura ____ Nome A30 Int. A21 N-(2-(dietilamino)etil)-4-(4-trifluorometilfenil)benzilamina A31 Int. A5 N-(2-(dietilamino)etil)-2-(4-trifluorometilfenil)pirid-5-ilmetilamina A32 Int. A50 N-(2-(dietilamino)etil)-2-(4-clorofenil)pirimid-5-ilmetilamina A33 Int. A51 1 K> N-(2-(dietilamino)etil)-2-(4-trifluorometilfenil)pirimid-5-ilmetilamina A34 Int. A21 N-(2-(1-piperidino)etil)-4-(4-trifluorometilfenil)benzilamina A35 Int. A22 (±)-N-(2-(dietilamino)etil)-1-(4-(4-clorofenil)fenil)etilamina A36 Int. A54 * XJ N-(2-(dietilamino)etil)-3-(4-trifluorometilfenoxi)benzilamina A37 Int. AI1 0- N-(2-(dietilamino)etil)-4-(4-trifluorometilfenoxi)benzilamina A38 Int. AI 4 Int. A21 Cf' k (2-[4-(4-trifluorometilfenil)-benzilamino]etil)etilcarbamato de terc-butilo A39 Int. A16 Y ^-ά v~c ** Wí/ N-(2-(dietilamino)etil)-3-(4-trifluorometilbifenil-4-il)propilamina A140 Int. A55 N- (2-(dietilamino)etil)-2-(4-trifluorometilbifenil-4-iloxi)etilamina A141 Int. A21 Int. A122 EíHM-^C N- [ (2-(dietilamino)-2- etil)propi1]-4-(4- trifluorometilfenil)benzilamina A142 Int. A21 Int. AI24 /«Η /SSsKy N-terc-butilaminoetil-4-(4-trifluorometilfenil)benzilamina
Prepararam-se os intermediários seguintes pelo método do Intermediário A4: 48 ΡΕ1263740 N2 Precursor Nome Ά40 Int. A8 5-Hidroximetil-2-(4-clorofenil)pirimidina Ά41 Int. A53 4-cloro-5-hidroximetil-2-(4- trifluorometilfenil)pirimidina
Prepararam-se os intermediários seguintes pelo método do Intermediário A5: N2 Precursor Nome A50 Int. A40 5-Formil-2-(4-clorofenil)pirimidina A51 Int. A9 5-Formil-2-(4-trifluorometilfenil)pirimidina A54 Int. AIO 3-(4-trifluorometilfenoxi)benzaldeido
Preparou-se o intermediário seguinte pelo método do Intermediário A6:
Ne Precursores Nome A52 Etoximalonato de dietilo, 4-trifluorometilbenzamidina.HC1 2-(4-trifluorometilfenil)-4-oxo-pirimidino-5-carboxilato de etilo
Preparou-se o intermediário seguinte pelo método do Intermediário A7:
Ne Precursor Nome A53 Int. A52 2-(4-trifluorometilfenil)-4-cloropirimidino-5-carboxilato de etilo
Preparou-se o intermediário seguinte pelo método do Intermediário A16: 49 ΡΕ1263740
Ne Precursor Nome A55 Int. A24 (4-trifluorometilbifenil-4-iloxi)acetaldeído
Prepararam-se os intermediários seguintes pelo método do Intermediário A18, utilizando o intermediário AI7 e 1-alquil—4-piperidona apropriadamente substituída: N2 Nome A60 N-(l-metilpiperidin-4-il)-(4'-trifluorometilfenil)benzilamina A61 N-(l-isopropilpiperidin-4-il)-(4'-trifluorometilfenil)benzilamina A62 N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)—(4'— trifluorometilfenil)benzilamina
Os compostos seguintes estão comercialmente disponíveis:
Intermediário Bl, 2-tiouracil; Intermediário B2, 5- metil-2-tiouracil; Intermediário B3, 5-etil-2-tiouracil; Intermediário B4, 5-propil-2-tiouracil; Intermediário B5, 5,6-dimetil-2-tiouracil;
Os compostos seguintes estão disponíveis por métodos da literatura:
Intermediário B6, 5-carbetoxi-2-tiouracil (J. Amer. Chem. Soc. 794, 64 (1942));
Intermediário B7, 5,6-trimetileno-2-tiouracil (J.
Amer. Chem. Soc. 3108, 81 (1959)); 50 ΡΕ1263740
Intermediário B8, 5,6-tetrametileno-2-tiouracil (J.
Org. Chem. 133, 18 (1953));
Intermediário B9, 5-metoxi-2-tiouracil (J. Chem. Soc. 4590 (1960)) .
Intermediário B10 - 5-(2-hidroxiet11)-2-tiouracil
Uma solução de formato de etilo (33,1 mL, 2,1 equiv.) e D-butirolactona (15 mL, 1 equiv,) em éter (400 mL) foi adicionada gota a gota com agitaçao a uma solução de t-butóxido de potássio (52,5 g, 2,4 equiv.) em tetra-hidrofurano (400 mL). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e foi deixada com agitação de um dia para o outro. O solvente foi removido em vácuo, adicionou-se 2-propanol (600 mL) e tioureia (29,7 g, 2 equiv.) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o precipitado foi separado por filtração, dissolvido em água (500 mL) , e lavado duas vezes com éter. A solução aquosa foi acidificada para pH 5,5 com ácido acético e o precipitado resultante foi separado por filtração, bem lavado com água, e seco em vácuo; rendimento 23,85 g. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 2,36 (2H, t), 3,47 (2H, m) , 4,57 (1H, m) , 7,24 (1H, s), 12,2 & 12.4 (cada 1H, br s) ; MS (APCI-) encontrada (Μ Η) =171; C6H8N202S requer 172. 51 ΡΕ1263740
Intermediário Blll - (2,4-dioxo-4 H-benzo[d][1,3]oxa- zin-l-il)acetato de etilo
Adicionou-se gota a gota anidrido isatóico (10 g, 1 equiv.) em dimetilformamida (30 mL) a uma suspensão de hidreto de sódio (2,45 g, 60% em óleo mineral, 1 equiv.) em dimetilformamida (70 mL) à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 1 hora antes da adição de bromoacetato de etilo (6,8 mL, 1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 16 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foi suspenso em água e o sólido foi recolhido. O composto em epígrafe foi obtido por cristalização a partir de acetato de etilo (10,5 g) . ^-NMR (CDC13) δ 1,29 (3H, t), 4,27 (2H, q), 4,82 (2H, s), 6,96 (1H, d), 7,33 (1H, t) , 7,74 (1H, dt), 8,19 (1H, dd).
Intermediário B112 - (4-oxo-2-tioxo-3,4-di-hidro-2H- quinazolin-l-il)acetato de etilo
O intermediário Blll (2,64 g, 1 equiv.) e tioureia (2,42 g, 4 equiv.) em l-metil-2-pirrolidinona (40 mL) foram aquecidos até 180°C durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura foi tratada com água e o sólido 52 ΡΕ1263740 resultante foi recolhido por filtração. Este sólido foi aplicado a uma coluna (sílica, 2% metanol/diclorometano) para dar 0 composto em epígrafe como um sólido incolor (0,169 g) . 1H-NMR (CDC13; ) δ 1,22 (3H, t) , 4, 21 (2H, q), 5,53 (2H, br s), 7,46 (1H , t), 7,53 (1H, d) , 7, 81 (1H, dt), 8,07 (1H, dd).
Intermediário B113 - 3-[3-(1-fenilmetanoíl)tioureido]-tiofeno-2-carboxilato de metilo
3-amino-2-tiofeno carboxilato de metilo (30 g, 1 equiv.) e isotiocianato de benzoílo (46 mL, 1,8 equiv.) em acetona (250 mL) foram aquecidos até 65°C durante 30 minutos. Após arrefecimento, a solução foi concentrada e o sólido resultante foi separado por filtração e seco (40,54 g) . 1H-NMR (CDC13) δ 3,98 (3H, s), 7,54 (4H, m) , 7,94 (2H, m) , 8,81 (1H, d), 9,15 (1H, br s); MS (APCI + ) encontrada (M+l) =321; C14H12N2O3S2 requer 320.
Intermediário B114 - 2-Tioxo-2,3-di-hidro-lH—tieno- [3,2-d]pirimidin-4-ona
Tf
Dissolveu-se hidróxido de potássio (13,83 g, 2 53 ΡΕ1263740 equiv.) etanol (1000 mL) e verteu-se sobre o intermediário B113 (40,54 g, 1 equiv.) com agitação. A mistura foi aquecida a refluxo durante 1 hora e após arrefecimento o composto em epígrafe foi obtido por filtração (17,32 g) . 1H-NMR (CDC13) δ 6,87 (1H, d), 7,77 (1H, d), 10,46 (2H, br s); MS (APCI-) encontrada (M-l)=183; C6H4N2OS2 requer 184.
Os intermediários seguintes foram preparados pelo método do intermediário B10 N2 Precursor Nome Bll succinato de monoetilo 5-carboximetil-2-tiouracil B12 etoxiacetato de etilo 5-etoxi-2-tiouracil B13 (metiltio)acetato de etilo 5-metiltio-2-tiouracil
Intermediário B20 - 2-(4-fluorobenziltio)-5-metilpiri-midin-4-ona
Uma mistura do Intermediário B2 (9,45 g, 1 equiv.), cloreto de 4-fluorobenzilo (7,96 mL, 1 equiv.), carbonato de potássio (18,4 g, 2 equiv.) e dimetil forma-mida (100 mL) foi agitada a 90°C sob árgon durante 16 horas. 0 DMF foi removido em vácuo, adicionou-se água e o produto foi extraído em acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e evaporada e o resíduo foi triturado com éter de petróleo para obter 0 composto em epígrafe como um sólido branco (8 , 76 g) . 1H-NMR (CDCI3) 5 2,02 (3H, s) , 4,38 (2H, s), 6,97 (2H, m) , 7,35 (2H, m) , 7,74 (1H, S) ; MS (APCI+) encontrada (M+l)=251; C^HnF^OS requer 250. 54 ΡΕ1263740
Os intermediários seguintes foram preparados pelo método do Intermediário B20: N2 Precursor Nome B21 Int. BI 2-(4-fluorobenziltio)pirimidin-4-ona B22 Int. B3 2-(4-fluorobenziltio)-5-etilpirimidin-4-ona B23 Int. B4 2-(4-fluorobenziltio)-5-propilpirimidin-4-ona B24 Int. B6 2-(4-fluorobenziltio)-5-etoxicarbonilpirimidin-4-ona B25 Int. BI 0 2-(4-fluorobenziltio)-5-(2-hidroxietil)pirimidin-4-ona B26 Int. B5 2-(4-fluorobenziltio)-5,6-dimetilpirimidin-4-ona B27 Int. B7 2-(4-fluorobenziltio)-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona B28 Int. B8 2-(4-fluorobenziltio)-5,6-tetrametilenopirimidin-4-ona B29 Int. B9 2-(4-fluorobenziltio)-5-metoxipirimidin-4-ona B30 Int. B12 2-(4-fluorobenziltio)-5-etoxipirimidin-4-ona B31 Int. B13 2-(4-fluorobenziltio)-5-metiltiopirimidin-4-ona B132 Int. BI 14 2- (4-f luorobenziltio) -líZ-tieno [3,2-d] pirimidin-4-ona
Os intermediários seguintes foram preparados pelo método do intermediário B20 e o cloreto de benzilo apropriado .
Ne Precursor Nome B133 Int. B7 cloreto de 2,3- 2-(2,3-difluorobenziltio)-5,6- difluorobenzilo trimetilenopirimidin-4-ona B134 Int. B7 cloreto de 3,4- 2-(3,4-difluorobenziltio)-5,6- difluorobenzilo trimetilenopirimidin-4-ona B135 Int. B7 cloreto de 2,3,4- 2-(2,3,4-trifluorobenziltio)-5, 6- trifluorobenzilo trimetilenopirimidin-4-ona B136 Int. B7 cloreto de 2,3,4- 2-(2—fluorobenziltio)-5,6- trifluorobenzilo trimetilenopirimidin-4-ona 55 ΡΕ1263740
Intermediário B37 - 2-(4-fluorobenziltio)-5-hidroxime-tilpirimidin-4-ona
Adicionou-se gota a gota complexo de borano-tetra-hidrofurano (143 mL, 2,2 equiv., 1,0 M em THF) a uma solução arrefecida com gelo do Intermediário B24 (20 g, 1 equiv.) em THF seco ( 70 0 mL) sob árgon com agitação. Após mais 30 minutos a 0°C, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a agitação continuou de um dia para o outro. O solvente foi evaporado, adicionou-se ácido acético aquoso a 50% (500 mL) com agitação, e a mistura foi evaporada até à secura. O resíduo foi digerido com água quente (500 mL) durante 5 minutos, em seguida o sólido foi separado por filtração. Tanto este sólido como o filtrado foram extraídos com diclorometano, e os extractos orgânicos foram combinados e purificados por cromatografia (sílica, 2-8% metanol em diclorometano). As fracções do produto foram evaporadas para um sólido branco (6,14 g) . ^-NMR (d6-DMSO) δ 4,25 (2H, S), 4,39 (2H, S), 7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,82 (1H, br s); MS (APCI+) encontrada (M+l)=267; C12H11FN2O2S requer 266.
Intermediário B38 - 2-(4-fluorobenziltio)-5-isopropo-xi carbonilmet ilpirimidin-4-ona
Uma mistura do Intermediário Bll (2,60 g, 1 equiv.), brometo de 4-fluorobenzilo (1,74 ml, 1 equiv.) e 56 ΡΕ1263740 2-propanol (50 mL) foi agitada a refluxo durante 3 horas, em seguida foi concentrada para uma suspensão em vácuo e diluída com éter. 0 sólido foi separado por filtração, lavado com éter e seco; rendimento 2,87 g. ^-NMR (de-DMSO) δ 1,17 (6H, d) , 3,31 (2H, s), 4,40 (2H, s) Oh OO k·. (1H, m) , 7,14 (2H, t) , 7, 45 (2H, m), 7,84 (1H, s) ; MS (APCI+) encontrada (M+l) =325; Ci5H17FN203S requer 324 e
Intermediário B40 - 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-metil-pirimidin-4-ona
Uma mistura do Intermediário B20 (6,30 g, 1 equiv.), iodoacetato de t-butilo (6,1 <3, 1 equiv.), diisopropil-etilamina (5,27 mL, 1,2 equiv' I e diclorornetano (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob árgon durante 16 horas, em seguida a solução foi lavada com cloreto de amónio aquoso e bicarbonato de sódio aquoso, seca e evaporada. Cromatografia (sílica, acetato de etilo +0,5% v/v amoníaco aquoso) seguida por cristalização a partir de acetato de etilo deu o composto em epígrafe como um sólido branco (3,36 g) . 1H-NMR (CDCI3) δ 1,44 (9H, s), 2,01 (3H, d), 4,36 (2H, s) , 4,51 (2H, s), 6,98 (3H, m) , 7,36 (2H, m) ; MS (APCI +) encontrada (M+l)=365; C18H21FN2O3S requer 364.
Os intermediários seguintes foram preparados pelo método do Intermediário B40: 57 ΡΕ1263740 Ν2 Precursor Nome Β41 Int. B21 1- (terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)pirimidin-4-ona Β42 Int. B22 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-etilpirimidin-4-ona Β43 Int. B23 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-propilpirimidin-4-ona Β44 Int. B24 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-etoxicarbonil-pirimidin-4-ona Β45 Int. B3 8 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-isopropoxicarbonilmetilpirimidin-4-ona Β46 Int. B3 7 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-hidroximetil-pirimidin-4-ona Β47 Int. B25 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-(2-hidroxietil)-pirimidin-4-ona Β48 Int. B26 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5,6-dimetil-pirimidin-4-ona Β49 Int. B27 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5,6-trimetileno-pirimidin-4-ona Β50 Int. B28 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5,6-tetrametileno-pirimidin-4-ona Β51 Int. B29 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-metoxi-pirimidin-4-ona Β52 Int. B3 0 1- (terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-etoxipirimidin-4-ona Β53 Int. B31 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-metiltio-pirimidin-4-ona Β154 Int. B133 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(2,3-difluorobenziltio)-5,6-tetrametilenopirimidin-4-ona Β155 Int. B13 4 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(3,4-difluorobenziltio)-5,6-tetrametilenopirimidin-4-ona Β156 Int. B135 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(2,3,4- trifluorobenziltio)-5,6-tetrametilenopirimidin-4-ona Β157 Int. B136 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(2-fluorobenziltio)-5,6-tetrametileno-pirimidin-4-ona Β158 Int. B132 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-4-oxo-4H-tieno[3,2-d]pirimidin-l-ona 58 ΡΕ1263740 O intermediário seguinte foi preparado pelo método do Intermediário B20: N2 Precursor Nome B159 B112 [2-(4-fluorobenziltio)-4-oxo-4í?-quinazolin-l-il]acetato de etilo
Intermediário B56 - 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-cloro-pirimidin-4-ona
Uma mistura do Intermediário B41 (7,45 g, 1 equiv.), IV-clorosuccinimida (2,84 g, 1 equiv.) e tetracloreto de carbono (150 mL) foi aquecida a refluxo sob árgon durante 2 horas, em seguida a solução foi evaporada. Croma-tografia (sílica, acetato de etilo) seguida por trituração com éter deu o composto em epígrafe como um sólido branco (4,45 g) . 1H-NMR (CDC13) δ 1,45 (9H, s) , 4,40 (2H, s) , 4,50 (2H, s), 6,99 (2H, m) , 7,35 (2H, m) , 7,40 (1H, s); MS (APCI +) encontrada (M+l) =385/387; C17H18CIFN2O3S requer 384/386.
Intermediário B57- 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-bromo-pirimidin-4-ona
Preparado como o Intermediário B56, mas utilizando IV-bromosuccinimida em vez de IV-clorosuccinimida. 1H- NMR (CDCI3) δ 1,45 (9H, s), 4,40 (2H, s), 4,49 (2H, s), 6,99 (2H, m) , 7,35 (2H, m) , 7,53 (1H, s) ; MS (APCI +) encontrada (M+l) =429/431; Ci7Hi8BrFN203S requer 428/430. 59 ΡΕ1263740
Intermediário B58 - 1-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-metilsulfinilpirimidin-4-ona Ácido m-cloroperbenzóico (0,93 g) foi adicionado a uma suspensão arrefecida em gelo do Intermediário B53 (1,50 g) em diclorometano (20 mL). A solução resultante foi deixada aguecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 30 minutos, em seguida foi lavada com bicarbonato de sódio aguoso. Cromatografia (sílica, 3-8% metanol em acetato de etilo) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (1,15 g) . 1H-NMR (CDC13) δ 1,46 (9H, s), 2,94 (3H, s), 4,51 (4H, m), 7,01 (2H, m), 7,37 (2H, m) , 7,60 (1H, s); MS (APCI + ) encontrada (M+l)=413; C18H21FN2O4S2 reguer 412.
Intermediário B60 - 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenzi-tio)-5-metilpirimidin-4-ona
0 Intermediário B40 (3,88 g) foi adicionado a uma solução de ácido trifluoroacético (10 mL) em diclorometano (20 mL) sob árgon, e foi agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente. A evaporação do solvente e trituração com éter deu o composto em epígrafe como um sólido branco (3,04 g) . 1H-NMR (d6-DMS0) δ 1,81 (3H, d), 4,42 (2H, s), 60 ΡΕ1263740
4,66 (2Η, s), 7,14 (2H, m), 7,47 (2H, m) , 7,63 (1H, m) ; MS (APCI + ) encontrada (M+l)=309; Ci4H13FN203S requer 308.
Os intermediários seguintes foram preparados pelo método do Intermediário B60: N2 Precursor Estrutura Nome B61 Int. B41 _ Λχ) (Ύ ‘ f 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio)-pirimidin-4-ona B62 Int. B42 íj t r' xoOs 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio) -5-etilpirimidin-4-ona B63 Int. B43 I 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio) -5-propilpirimidin-4-ona B64 Int. B44 J . „çoo a cr·1? 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio) -5-etoxicarbonilpirimidin-4-ona B65 Int. B45 s íjYY Nsjetn 1-Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio) -5-isopropoxicarbonilmetil-pirimidin-4-ona B66 Int. B46 f Λ τ'T*** n£SX»I 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio) -5-hidroximetilpirimidin-4-ona B67 Int. B47 ^ 13 Nkjoh 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio) -5-(2-hidroxietil)pirimidin-4-ona ΡΕ1263740 61 Ν2 Precursor Estrutura Nome Β68 Int. B48 . _ 1V 'íX!OM 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5,6-dimetilpirimidin-4-ona Β69 Int. B49 Ao 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona Β70 Int. B50 JL*. (Y^P S.A^ >«30» 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5,6-tetrametilenopirimidin-4-ona Β71 Int. B56 «v iW 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-cloropirimidin-4-ona Β72 Int. B57 Jy·* jCY'*'5 f -cae« 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-bromopirimidin-4-ona Β73 Int. B51 JL^M» 1 I 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-metoxipirimidin-4-ona Β74 Int. B52 _ Jl, ,oa A^sí· AgOSfl 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-etoxipirimidin-4-ona Β75 Int. B53 JL ycSSÀc i I XX*X r ncoc-íí 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-metiltiopirimidin-4-ona Β76 Int. B58 f $ .cr-V f WK 1-(Carboximetil)-2-(4-fluorobenziltio)-5-metilsulfinilpirimidin-4-ona Β177 Int. BI5 4 ^χο 1-(Carboximetil)-2-(2,3-difluorobenziltio) -5,6-trimetilenopirimidin-4-ona 62 ΡΕ1263740 N2 Precursor Estrutura Nome B178 Int. B155 1-(Carboximetil)-2-(3,4— difluorobenziltio)-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona B179 Int. B156 I 1-(Carboximetil)-2-(2,3,4-trifluorobenziltio)-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona B180 Int. BI5 7 t rrAi> 1-(Carboximetil)-2-(2-fluorobenziltio)-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona B181 Int. B158 Ácido [ 2 - ( 4-f luorobenziltio) -4-oxo-4.fi-tieno[3,2-d]pirimidin-l-il]acético B182 Int. B159 p.AfcJ* ^'ÇOOHI Ácido [2-(4-fluorobenziltio)-4-oxo-4H-quinazolin-l-il]acético
Intermediário B80 - 1-(N-Metil-N-(4-(4-clorofenil)ben-zil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-(2-azido-etil)pirimidin-4-ona
Uma mistura do Exemplo 39 (1, 8 8 g, 1 equiv.) , metanossulfónico (0,713 g, 1,2 equiv), trietil- 665 mL) e diclorometano (20 mL) foi agitada a 0°C anidrido amina (0 63 ΡΕ1263740 durante 4 horas. A solução foi lavada com água, seca e evaporada para uma espuma pálida (2,4 g). Isto foi dissolvido em dimetilformamida (20 mL) , adicionou-se azido de sódio (0,266 g, 1,2 equiv.) e a mistura foi agitada sob árgon à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado, o resíduo foi partilhado entre água e diclorometano, e a camada orgânica foi seca e evaporada. Cromatografia (sílica, acetato de etilo) deu o composto em epígrafe como um sólido branco. 1H-NMR (CDCI3) δ 2,66 (2H, m) , 2,88 (3H, s), 3,60 (2H, m) , 4, 46-4, 64 (6H, m) , 6,84- 7,50 (12H, m), 8,02 (1H, s); MS (APCI+) encontrada (M+l) =577/579 ; C29H26C1FN602S requer 576/578. O composto seguinte foi preparado pelo método do Intermediário B80: N2 Precursor Nome B81 Exemplo 42 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluo-rometilfenil)benzil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-(2-azidoetil)pirimidin-4-ona
Exemplo 1(a) - 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-tri-fluorometilfenil)benzil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluoro-benzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona
64 ΡΕ1263740 O Intermediário Β69 (87,1 g, 0,26 mol.) foi suspenso em diclorometano (2,9 litros). Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (35,2 g, 0,26 mol.) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboiimida (99,7 g, 0,52 mol.) foram adicionados e a suspensão foi agitada durante 45 minutos altura em que se obteve a solução completa. O Intermediário A30 (91,2 g, 0,26 mol.) foi adicionado como uma solução em diclorometano (100 mL) durante 5 minutos e a solução foi agitada durante 4 horas. Adicionou-se uma mistura de cloreto de amónio: água (1:1, 1 litro) e a solução foi agitada durante 10 minutos. A fase orgânica foi separada e extraída com mistura de cloreto de amónio saturado:água (1:1, 1 litro), os extractos tinham pH 6. A fase orgânica foi separada e extraída com água (1 litro) contendo ácido acético (10 mL), extracto pH 5. A camada de diclorometano foi separada e extraída com mistura de solução saturada de carbonato de sódio: água: solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1:3:0,2, 1 litro), pH 10,5, em seguida com mistura de solução aquosa de cloreto de sódio saturado: água (1:1, 1 litro). A solução castanha foi seca sobre sulfato de sódio anidro na presença de carvão activado (35 g), filtrada e o solvente foi removido em vácuo para dar uma espuma castanha escura. A espuma foi dissolvida em acetato de iso-propilo (100 mL) e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo tipo goma castanho escuro foi dissolvido em acetato de iso-propilo a ferver (500 mL), arrefecido até à temperatura ambiente, nucleado e agitado de um dia para o outro. O sólido creme pálido produzido foi separado por filtração e lavado com acetato de iso-propilo 65 ΡΕ1263740 (100 mL) . O sólido foi seco por filtração com sucção num filtro sinterizado durante 1 hora e em seguida recris-talizado a partir de acetato de iso-propilo (400 mL). Após agitação de um dia para o outro o sólido formado foi separado por filtração, lavado com acetato de iso-propilo (80 mL) e seco em vácuo para dar o composto em epígrafe, 110 g, rendimento 63,5%. 1H NMR (CDC13, ca 1:9:1 mistura de
rotâmeros) δ 0,99 i (6H, t), 2,10 (2H, m) , 2,50 (4H, q), 2,58/2,62 (2H, 2 xt) , 2, 70/2,82 (2H, 2 x t) , 2,86 82H, t), 3,28/3,58 (2H, 2 x t) , 4,45/4,52 (2H, 2 x s) , 4,68/4,70 (2H, 2 x s), 4,93 (2H, s) , 6,95 (2H, m) , 7,31 (2H, d) , 7, 31/7,37 (2H, 2 x m) , 7,48/7,52 (2H, d) , 7, 65 (2H, m) , 7, 72 (2H, m) ; MS (APCI) (M+H) +66 7; p.f 125 °C (DSC endotermo assimétrico).
Exemplo 1 (b) - Bitartarato de 1-(N-(2-dietilamino)- etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzil)-aminocarbonilme-til)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona
Preparado a partir dos intermediários A30 e B69 pelo método do Exemplo 1. 1H-NMR (d6-DMS0, ca 1:1 mistura de rotâmeros) δ 0,92/0, 99 (6H, 2 x t), 1,99 (2H, m) , 2,54 (6H, m) , 2,68/2, 74 (4H, m) , 3,36 (2H, m) , 4,21 (2H, s), 4,37/4,44 (2H, 2xs), 4,63/4,74 (2H, 2x s), 4,89/5,13 (2H, 2 x s), 7,08/7,14 (2H, 2x m) , 7, 36-7, 50 (4H, m) , 7,64/7,70 (2H, 2 x d) , 7,83 (4H, m) ; MS (APCI + ) encontrada (M+l) = 667; C36H38F4N4O2S requer 666. — 66 — ΡΕ1263740
Exemplo l(c) - Cloridrato de 1—(N—(2—Dietilamino)— etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzil)-aminocarbonilme-til)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona A base livre do Exemplo 3(a) (3,00g, 0,0045 mol) foi suspensa com agitação em isopropanol (30 mL) e aquecida até 45°C para dar uma solução límpida. A solução foi então arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,40 mL, 0,045 mol). A suspensão resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 35 minutos, antes de ser arrefecida para 0°C durante 35 minutos. A suspensão foi então filtrada e lavada com isopropanol (10 mL), seguido por heptano (30 mL), antes de ser seca em vácuo para dar o composto em epígrafe como um só lido branco (3, , 00 , 95%) • ΧΗ NMR (CDC1: 3) δ 1, 38 (6H, t) 2, 08 (2 H, m) , 2, 82 (2H, t) , 2, 99 (2 H, t) , 3, 19 (4H, m) 3, 35 (2H, m) , 3, 97 (2H, s) , 4, 42 (2H, S) , 4, 81 (2H, s) 4, 99 (2H, s) , 6, 87 (2H, t) , 7, 26 (2H, t), 7, 33 (2H, d) 7, 41 (2H, d) , 7,53 (2H, d) r 7,71 (2H, d), 11, . 91 (1H s) ♦
Os exemplos seguintes são exemplos de referência.
Exemplo 2- Bitartarato de 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzil)amino-carbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-etilpirimidin-4-ona
s».*- 67 ΡΕ1263740
Uma mistura do Intermediário A30 (0,403 g, 1 equiv.), Intermediário B62 (0,371 g, 1 equiv.), HATU (0,426 g, 1,2 equiv.)/· di-isopropiletilamina (0,482 mL, 2,4 equiv.) e diclorometano (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, em seguida foi lavada com cloreto de amónio aquoso e bicarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi seca e evaporada, e o produto foi purificado por cromatografia (silica, 5% de metanol em diclorometano). As fracções do produto foram evaporadas para uma espuma branca (0,627 g). Esta base livre (0,612 g) foi dissolvida em metanol (10 mL) , adicionou-se ácido tartárico (0,14 g) , a mistura foi agitada durante 5 minutos e em seguida foi evaporada. A trituração com éter deu o sal de bitartarato como um sólido branco (0,622 g). ^-NMR (d6-DMSO, ca 1:1 mistura de rotâmeros) δ 0,96 (3H, m) , 1,07 (6H, m), 2,27 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,84 (2H, m), 3,37/3,50 (4H, m) , 4,26 (2H, s), 4,39/4, 43 (2H, 2x s), 4,64/4,72 (2H, 2x s), 4,94/5,09 (2H, 2x s), 7,11/7,14 (2H, 2x m) , 7,36-7,49 (5H, m) , 7, 63/7, 72 (2H, 2x d), 7,84 (4H, m) ; MS (APCI + ) encontrada (M+l)=655; C35H38F4N4O2S requer 654.
Exemplo 3 - Bitartarato de 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirid-5-il-metil)aminocarbo-nilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-etilpirimidin-4-ona
68 ΡΕ1263740
Preparado a partir dos intermediários A31 e B62 pelo método do Exemplo 1. 1H-NMR (d6-DMS0, ca 2:1 mistura de rotâmeros) δ 0,93 (6H, m) , 1,08 (3H, m) , 2,27 (2H, m) , 2,66 (4H, m) , 3,39/3, 45 (4H, m) , 4,21 (2H, s) , 4,39/4,42 (2H, 2x s), 4, 66/4, 77 (2H, 2x s), 4,97/5,10 (2H, 2x s), 7,09/7,12 (2H, 2x t) , 7, 42/7, 49 (2H, 2x t), 7, 79/7, 86 (1H, 2x dd), 7,87 (2H, d), 7,97/8,06 (1H, 2x dd), 8,28 (2H, d), 8,62/8,71 (2H, 2x s); MS (APCI+) encontrada (M+l)=656; C34H37F4N5O2S requer 655.
Exemplo 4 - Bitartarato de 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirid-5-il-metil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenepirimidin-4-ona
Preparado a partir dos intermediários A31 e B69 pelo método do Exemplo 1. 1H-NMR (d6-DMS0, ca 3:1 mistura de rotâmeros) δ 0,92/0,98 (6H, t), 1,99 (2H, m), 2,53 (6H, m) , 2,68/2, 75 (4H, m), 3,41 (2H, m) , 4,22 (2H, s), 4,37/4,42 (2H, 2x s), 4,66/4,79 (2H, 2x s), 4,93/5,13 (2H, 2x s), 7,07/7,12 (2H, 2x t), 7,39/7,47 (2H, 2x t), 7, 77/7, 86 (1H, 2x dd), 7,87 (2H, d), 7, 98/8,05 (1H, 2x dd) , 8,28 (2H, d), 8,61/8,69 (1H, 2x s); MS (APCI +) encontrada (M+l)=668; C35H37F4N5O2S requer 667. 69 ΡΕ1263740
Exemplo 5 - Bitartarato de 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pirimid-5-il-metil)aminocarbo-nilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenepirimidin-4-ona
Jl
i* L _..n
Preparado a partir dos intermediários A33 e B69 pelo método do Exemplo 1. ^-NMR (d6-DMS0, ca 3:1 mistura de rotâmeros) δ 0, 92/1,09 (6H, t) , 1,96 (2H, m), 2,60 (6H, m) , 2,75 (4H, m) , 3,48 (2H, m) , 4,23 (2H, s), 4,38/4,40 (2H, 2x s), 4,65/4,81 (2H, 2x s), 4,97/5,11 (2H, 2x s), 7,07/7,10 (2H, 2x t), 7,38/7,44 (2H, 2x t), 7,91 (2H, d), 8,57 (2H, d), 8,84/8,93 (2H, 2x s); MS (APCI+) encontrada (M+l) =66 9 ; C34H36F4N6O2S requer 668.
Exemplo 6 - Cloridrato de 1-(N-metil-N-(2-(4-clorofe-nil)benzil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-(2-aminoetil)pirimidin-4-ona (Ajv*í
f
Uma solução do Intermediário B80 (0,228 g) em
etanol (20 mL) foi hidrogenada sobre paládio a 10% sobre carvão (0,09 g) a pressão atmosférica durante 2 dias. O 70 ΡΕ1263740 catalisador foi separado por filtração, o solvente foi removido em vácuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografia (sílica, 10% amónia metanólica em diclorome-tano). A base livre foi dissolvida em diclorometano (5 mL) e adicionou-se uma quantidade equimolar de cloreto de
hidrogénio em éter . 0 solvente foi removido em vácuo, e 0 resíduo foi triturado com éter; rendimento 0 , 132 g) . -NMR (d6-DMSO, ca 2:1 mistura de rotâmeros) δ 2,58 (2H, m) , 2,87/2,99 (3H, 2x s) , 2,99 (2H, m), 4,40/4, 45 (2H, 2x s) , 4,57/4,66 (2H, 2x s) , 4,97/5,00 (2H, 2x s), 7, 16 (2H, m) , 7,33/7,38 (2H, 2x d) , 7,4-7,7 (9H, m) , 8,0 (2H, br m) ; MS (APCI + ) encontrada (M+l) =551/553; C29H28CIFN4O2S requer 550/552 .
Exemplo 7 - 1-(N-Metil-N-(2-(4-clorofenil)benzil)ami-nocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-(2-acetamido-etil)pirimidin-4-ona
Uma solução do Exemplo 6 (0,173 g, 1 equiv.), anidrido acético (0,033 mL, 1,1 equiv.) e diisopropilamina (0,066 mL, 1,2 equiv.) em diclorometano (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi lavada com cloreto de amónio aquoso e bicarbonato de sódio aquoso, em seguida a camada orgânica foi seca e evaporada. O resíduo foi triturado com éter para obter o composto em epígrafe como um sólido branco (0,156 g) . 1H- NMR (CDCI3, ca 2:1 mistura de rotâmeros) δ 1,96 (3H, s), 71 ΡΕ1263740 2,64 (2Η, m), 2,96/3,10 (3H, 2x s), 3,49 (2H, m), 4,46-4,64 (6H, m) , 6,77 (1H, br t), 6,97-7,16 (3H, m) , 7,26-7,49 (1 OH, m) ; MS (APCI +) encontrada (M+l) =593/595; C31H30CIFN4O3S requer 592/594.
Exemplo 8 - 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(2-(4-cloro-fenil)benzil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-(dimet ilaminomet i1)pirimidin-4-ona
Adicionou-se anidrido metanossulfónico (0,134 g, 1,2 equiv.) a uma solução do Exemplo 37 (0,40 g, 1 equiv.) e trietilamina (0,124 mL, 1,4 equiv.) em diclorometano (5 mL) a 0°C, em seguida agitou-se a esta temperatura durante 4 horas. A mistura foi lavada com água, seca e evaporada para dar o mesilato como um sólido amarelo claro. Este foi dissolvido numa solução de dimetilamina 2 M em THF (10 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente e a dimetilamina em excesso foram removidos em vácuo e o produto foi purificado por cromatografia (sílica, 5-20% metanol em acetato de etilo, em seguido 1-10% amoníaco metanólico em diclorometano) para obter o composto em epígrafe. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,98 (6H, t), 2,28/2,30 (cada 3H, s), 2, 46-2,65 (6H, m) , 3,26/3,56 (2H, 2x t), 3,33/3,36 (2H, 2x s), 4,46/4,53/5,54/4,90 (4H, 4x s), 4,67 (2H, s), 6,98 (2H, m) , 7,21-7,50 (11 H, m) ; MS (APCI +) encontrada (M+l) =650/652 ; C35H41CIFN5O2S requer 649/651. 72 ΡΕ1263740
Os Exemplos seguintes foram preparados pelo método do Exemplo 1 excepto que em alguns casos se utilizou EDC (2 equiv.) e hidroxibenzotriazol (1 equiv.) em vez de HATU e diisopropilamina, num procedimento essencialmente semelhante. Quando indicado, os sais foram subsequentemente preparados pelos métodos dos Exemplos 1 ou 6 conforme apropriado:
Ex. Ne Precursores Estrutura Nome 20 Int. A3 Int. B60 Cf rO ftjy ιψ "'' Cloridrato de 1—(N—(2—(di— etilamino)etil)-N-(4-(4-clo-rofenil)benzil)-aminocarbo-nilmetil)-2-(4-fluoroben-zil)tio-5-metilpirimidin-4-ona -------- Bitartarato de 1-(N-metil-N-(2-(4-trifluorometilfenil)pi-rid-5-ilmetil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-metilpirimidin-4-ona 21 Int. A26 Int. B60 V Bitartarato de 1—(N—(2—(di— etilamino)etil)-N-(4-(4-tri-fluorometilfenil)benzil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-metilpi-rimidin-4-ona 22 Int. A30 Int. B60 JL J rY'* —Ά Bitartarato de 1—(N—(2—(di— etilamino)etil-N-(2-(4-tri-fluorometilfenil)pirid-5-il-metil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio—5-metilpirimidin-4-ona 23 Int. A31 Int. B60 xV ^f- 73 ΡΕ1263740 Ξχ. Ne Precursores Estrutura Nome 24 Int. Α32 Int. B60 Ly* Bitartarato de l-(N-(2-di-etilamino)etil)-N-(2-(4-clo-rofenil)pirimid-5-il-metil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-metil-pirimidin-4-ona 25 Int. A33 Int. B60 X, rr-AJ ^y». Bitartarato de l-(N-(2-di-etilamino)etil)-N-(2-(4-tri-fluorometilfenil)pirimid-5-il-metil)aminocarbonil-metil )-2-(4-fluorobenzil) tio-5-metilpirimidin-4-ona 26 Int. A35 Int. B60 JL· 1 1 1'Y'VV ,·^γ·^ Bitartarato de (±)—1—(N—(2— dietilamino)etil-N-(1-(4-(4-clorofenil)fenil)etil)-aminocarbonil-metil )-2-(4-fluoro-benzil)tio-5-metilpirimidin-4-ona 27 Int. A34 Int. B60 iV f,A.Y *-γ:« γγ,-Υ,Ι o Bitartarato de 1-(N-(2-(1-pi-peridino)etil)-N-(4-(4-tri-fluorometilfenil)benzil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-metil-pirimidin-4-ona 74 ΡΕ1263740 Ξχ. Ne Precursores Estrutura Nome 28 Int. Α25 Int. B62 JJU 1-(N-metil-N-(4-(4-trifluoro-metilfenil)benzil)-aminocar-bonil-metil)-2-(4-fluoroben-zil)tio-5-etilpirimidin-4-ona 29 Int. A3 Int. B62 A- γτ'Λ' rr ϊ-'Α-νίί*' 7^0 ,^¾ Ei, Bitartarato de 1—(N—(2—(di— etilamino)etil-N-(4-(4-clo-rofenil)benzil)-aminocarbo-nilmetil)-2-(4-fluorobenzil)-tio-5-etil-pirimidin-4-ona 30 Int. A26 Int. B62 íV" ρΎ# Xj:SC' 1-(N-metil-N-(2-(4-trifluoro-metilfenil)pirid-5-il-metil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-etil-pirimidin-4-ona 31 Int. A32 Int. B62 X) V^yCi Bitartarato de 1—(N—(2—(di— etilamino)etil)-N-(2-(4-clo-rofenil)pirimid-5-il-metil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-etil-pirimidin-4-ona 32 Int. A33 Int. B62 A- Bitartarato de 1—(N—(2—(di— etilamino)etil)-N-(2-(4-tri-fluorometilfenil)pirimid-5-il-metil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-etilpirimidin-4-ona 75 ΡΕ1263740
Nome Εχ. Ν2 Precur sores Estrutura Bitartarato de 1-(N-(2-dietil-amino)etil)-N-(4-(4-clorofe-nil)benzil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-propilpirimidin-4-ona 33 Int. A3 Int. B63 rr'5'V f****sF I 1 J — Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluoro-metilfenil)benzil)-aminocarbo-nil-metil)-2-(4-fluorobenzil)-tio-5-propilpirimidin-4-ona 34 Int. A30 Int. B63 _—1— Bitartarato de 1-(N-(2-dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluoro-metilfenil)benzil)-aminocar-bonil-metil)-2-(4-fluorobenzil ) tio-5-etoxicarbonilmetil-pirimidin-4-ona 35 Int. A30 Int. B64 Ay®* Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluoro-metilfenil)benzil)aminocarbonilmetil ) -2-(4-fluorobenzil)tio-5-isopropoxicarbonilmetilpi-rimidin-4-ona 36 Int. A30 Int. B65 Λγτ^ X^sA0 37 Int. A3 Int. B66 rU fr* A? ViVw Bitartarato de 1-(N-(2-dietil-amino)etil)-N-(4-(4-clorofe-nil)benzil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-hidroximetilpirimidin-4-ona 38 Int. A30 Int. B66 fjQ ÇjfwU Bitartarato de 1-(N-(2-dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluorome-tilfenil)benzil)-aminocarbonilmetil ) -2-(4-fluorobenzil)tio-5-hidroximetilpirimidin-4-ona 39 Int. A2 Int. B67 JL^SN Bitartarato de 1-(N-metil-N-(4-(4-clorofenil)-benzil)-aminocar-bonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)-tio-5-(2-hidroxietil)-pirimidin-4-ona 76 ΡΕ1263740 Εχ. Ν2 Precur sores Estrutura Nome ------- Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-clorofenil)-benzil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-(2-hidroxi-etil)pirimidin-4-ona 40 Int. A3 Int. B67 Vnr -------- Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil-N-(2-(4-trifluorome-tilfenil)pirid-5-il-metil)-amino-carbonil-metil)-2-(4-fluoroben-zil)tio-5-(2-hidroxietil)pirimi-din-4-ona 41 Int. A31 Int. B67 fXJ y> ------ Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluorome-tilfenil)benzil)aminocarbonilmetil ) -2-(4-fluorobenzil)tio-5-(2-hidroxietil)pirimidin-4-ona 42 Int. A30 Int. B67 ^X„J ff S í * V AS, Jí^j fj — Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluoro-metilfenil)benzil)aminocarbonilmetil ) -2-(4-fluorobenzil)-tio-5,6-dimetilpirimidin-4-ona 43 Int. A30 Int. B68 lY Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-clorofenil)-benzil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetil-enopirimidin-4-ona 44 Int. A3 Int. B69 Bitartarato de 1-(N-(2-dietil-amino)etil)-N-(4-(4-clorofenil-benzil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-tetrametil-enopirimidin-4-ona 45 Int. A3 Int. B70 JL/~| «is/· íTJ o Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluorome-tilfenil)benzil)aminocarbonilmetil ) -2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-tetrametilenopirimidin-4-ona 46 Int. A30 Int. B70 ^ Ao σ” jcr^rT &Φ' ----- Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(2-(4-trifluorome-tilfenil)pirid-5-il-metil)-aminocarbonilmetil ) -2-(4-fluoro-benzil)-tio-5,6-tetrametileno-pirimidin-4-ona 47 Int. A31 Int. B70 " íí Xys-0, 1 77 - ΡΕ1263740 Ξχ. Ne Precur sores Estrutura Nome 49 Int. A30 Int. B71 Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluoro- metilfenil)benzil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-cloropirimidin-4-ona 50 Int. A3 Int. B71 ^ —— Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-clorofenil)-benzil)—aminocarbonilmetil)— 2 — (4-fluorobenzil)tio-5-cloropirimidin-4-ona 51 Int. A31 Int B71 $ 1J Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil-N-(2-(4-trifluorome-tilfenil)pirid—5—il—metil)—ami — nocarbonil-metil)-2-(4-fluoro-benzil)tio-5-cloropirimidin-4- 52 Int. A30 Int. B72 iV ΛΤνβ^ Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluoro-metilfenil)benzil)aminocarbonilmetil )-2-(4—fluorobenzil)tio—5— bromopirimidin-4-ona 53 Int. A3 Int. B72 jcV ^ JQ V Cj Bitartarato de 1—(N—(2—(dietil— amino)etil-N-(4-(4-clorofenil)-benzil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-bromo-pirimidin—4—ona _-- Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluorome-tilfenil)benzil)aminocarbonilmetil ) -2-(4-fluorobenzil)tio—5— metoxipirimidin—4—ona 54 Int. A30 Int. B73 jfV”” 0^· Χβ χχΧΧ r. -r ^ Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)—N—(2—(4—trifluorome— tilfenil)pirid-5-il-metil)-aminocarbonilmetil ) -2-(4-fluorobenzil ) -tio-5-metoxipirimidin-4-ona 55 Int. A31 Int. B73 JL/»* íT L~f Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluorome-tilfenil)benzil)aminocarbonilmetil ) -2-(4-fluorobenzil)tio-5-etoxipirimidin-4-ona 56 Int. A30 Int. B74 —"""" **> χχ xr^w * ----- 78 ΡΕ1263740 Ξχ. Ne Precur sores Estrutura Nome 57 Int. A31 Int. B74 JL» Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(2-(4-trifluorome-tilfenil)pirid-5-il-metil)-ami-nocarbonilmetil)-2-(4-fluoroben-zil)-tio-5-etoxipirimidin-4-ona 58 Int. A31 Int. B75 Ir ρ-'ΑΑ Y3 .. Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(2-(4-trifluorome-tilfenil)pirid-5-il-metil)-ami-nocarbonilmetil)-2-(4-fluoroben-zil)tio-5-metiltiopirimidin-4-ona 59 Int. A30 Int. B75 fY*** Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluorome-tilfenil)benzil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-metiltiopirimidin-4-ona 60 Int. A30 Int. B76 i * I 1 Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluorome-tilfenil)benzil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5-metilsulfinilpirimidin-4-ona 61 Int. A31 Int. B76 1 ff ,Af Vrr^ Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(2-(4-trifluorome-tilfenil)pirid-5-il-metil)-ami-nocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil) -tio-5-metilsulfinilpirimi-din-4-ona 62 Int. A30 Int. B177 Ars CT* Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluorome-tilfenil)benzil)aminocarbonilme-til)-2-(2,3-difluorobenzil)-tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona 63 Int. A30 Int. B178 Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluorome-tilfenil)benzil)aminocarbonilme-til)-2-(3,4-difluorobenzil)-tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona 64 Int. A30 Int. BI 79 fY&i Bitartarato de 1-(N-(2-(dietilami-no)etil)-N-(4-(4-trifluorome-tilfenil)benzil)aminocarbonilme-til)-2-(2,3,4-trifluorobenzil)-tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona 79 ΡΕ1263740 Ξχ. Ne Precur sores Estrutura Nome 65 Int. A30 Int. BI 8 0 ί*χ> GC'"Çrr0"' Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluorome-tilfenil)benzil)aminocarbonil-metil) -2-(2-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona 66 Int. A25 Int. B69 |YW^ fY"‘ /yV- 1-(N-metil-N-(4-(4-trifluorome-tilfenil)benzil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetileno-pirimidin-4-ona 67 Int. A34 Int. B69 JU Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluorome-tilfenil)benzil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona 68 Int. A36 Int. B69 _ _ íV> Νγ> 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(3-(4-trifluorometilfenoxi)benzil ) -aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetile-no-pirimidin-4-ona 69 Int. A37 Int. B69 ^JÍO p $ ít Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluoro-metilfenoxi)benzil)amino-carbo-nilmetil)-2-(4-fluorobenzil)-tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona 70 Int. A39 Int. B69 í I> r^-íJ ^γ44 YyWS 1- (N-(2-(Dietilamino)etil)-N- (4-(4-trifluorometil-bifenil-4-il)propil)-aminocarbonilmetil)- 2- (4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona 71 Int. A39 Int. B62 ίγίί . YW-X.J 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometil-bifenil-4-il)propil)-aminocarbonilmetil )-2-(4-fluorobenzil)tio-5-etilpirimidin-4-ona 72 Int. AI 4 0 Int. B62 CJ-.^ ΙγΟ γγ··^-..··^ J v*'-"' 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)etil)-aminocarbonilmetil )-2-(4-fluorobenzil)tio-5-etilpirimidin-4-ona 80 ΡΕ1263740 Ξχ. Ne Precur sores Estrutura Nome 73 Int. AI 8 Int. B69 ® '¥ Γ 1 -·γί·α r|Ã^ Bitartarato de 1-(N-(1-etil-pi-peridin-4-il)-N-(4-(4-trifluoro-metilfenil)benzil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona 74 Int. 141 Int. B69 Bitartarato de 1-(N-(2-etilami-no-2-metilpropil)-N-(4-(4-tri-fluorometilfenil)benzil)amino-carbonilmetil)-2-(4-fluoro-benzil)tio-5,6-trimetilenopi-rimidin-4-ona 75 Int. A 142 Int. B69 rKJ y Bitartarato de N-(2-terc-butil-aminoetil)-N-(4-(4-trifluorometilf enil ) benzil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona 76 Int. A30 Int. BI 81 m ITT r T p..A^ «y» Bitartarato de N-(2-dietilamino-etil)-2 - [2-(4-fluorobenziltio)-4-oxo-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-1 — i1]-N-[4'-trifluorometilbi-fenil-4-ilmetil)-acetamida 77 Int. A30 Int. B182 ίΑγ·'3'5 Bitartarato de N-(2-dietilamino-etil)-2-[2-(4-fluorobenziltio)-4-oxo-4H-quinazolin-l-il]-N-(4'-triflurometil-bifenil-4-ilmetil)-acetamida 78 Int. A38 Int. B69 k Éster terc-butí lico do ácido etil-(2-[(2 —(4-fluorobenziltio)-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrociclo-pentapirimidin-l-il]etanoil)-( 4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-amino]etil)carbâmico 79 Int. A60 Int. B69 .J Bitartarato de 1-(N-(1-metilpi-peridin-4-il)-N-(4-(4-trifluoro-metilfenil)benzil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona 81 ΡΕ1263740
Ex. N2 Precur sores Estrutura Nome 80 Int. A61 Int. B69 γν* Bitartarato de 1-(N-(1-isopro-pilpiperidin-4-il)-N-(4-(4-tri-fluorometilfenil)benzil)aminocarbonilmetil ) -2-(4-fluoroben-zil)tio-5,6-trimetilenopirimi-din-4-ona 81 Int. A62 Int. B69 Bitartarato de 1-(N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)benzil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fInnrnhpnzi1)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona nomiinte foi preparado pelo método do 0 composto segu
Exemplo 6:
Nome Ex. Precur- Estrutura N2 sor f Bitartarato de 1-(N-(2-(dietil-amino)etil)-N-(4-(4-trifluoro- 85 Int. B81 jfy xy*** metilfenil)benzil)aminocarbonilmetil ) -2-(4-fluorobenzil)-tio-5-(2-aminoetil)pirimidin—4-ona método do Exemplo
seguintes foram preparados pelo 82 ΡΕ1263740
Ex. Ne Precursor Estrutura Nome 90 Exemplo 85, anidrido acético Bitartarato de l-(N-(2-(di-etilamino)etil)-N-(4-(4-tri-fluorometilfenil)benzil)ami-nocarbonilmetil)-2-(4-fluoro-benzil)tio-5-(2-acetamido-etil)pirimidin-4-ona 91 Exemplo 85, anidrido metanos-sulfónico Bitartarato de 1—(N—(2—(di— etilamino)etil)-N-(4 - (4-tri-fluorometilfenil)benzil)ami-nocarbonilmetil)-2-(4-fluoro-benzil)tio-5-(2-metanossul-fonamidoetil)pirimidin-4-ona 92 Exemplo 85, cloreto de metoxi- acetilo e tí fl S jçA^ ^γ-17 Bitartarato de 1—(N—(2—(di— etilamino)etil-N-(4-(4-tri-fluorometilfenil)benzil)ami-nocarbonilmetil)-2-(4-fluoro-benzil)tio-5-(2-(metoxiace-tamido)etil)pirimidin-4-ona O exemplo Intermediário B60. exemplo 1: egU-j_nte foi preparado pelo método do sal foi preparado pelo método do
Ex. N2 Precursor Estrutura Nome 93 Exemplo 78 Bitartarato de 1-(N-(2-(etilamino) etil)-N-(4-(4-trifluorometilf enil ) benzil)-aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetileno-pirimidin-4-ona 83 ΡΕ1263740
Dados Biológicos 1. Rastreio para a inibição de Lp-PLA2 A actividade enzimática foi determinada através da medição da taxa de renovação do substrato artificial (A) a 37°C em 50 mM de tampão HEPES (ácido Ν-2-hidroxietil-piperazino-N'-2-etanossulfónico) contendo 150 mM de NaCl, pH 7,4.
Os ensaios foram realizados em placas de titulação de 96 poços. Lp-PLA2 recombinante foi purificada até à homogeneidade a partir de células Sf9 infectadas com baculovirus, utilizando uma coluna quelante de zinco, cromatografia de afinidade de sefarose azul e uma coluna de troca aniónica. Após purificação e ultrafiltração, a enzima foi armazenada a 6 mg/mL a 4°C. As placas do ensaio do composto ou veiculo mais tampão foram preparadas utilizando robótica automatizada para uma volume de 170 pL. A reacção foi iniciada pela adição de 20 pL de 10 x substrato (A) para dar uma concentração final de substrato de 20 pM e 10 pL de enzima diluída para um final de 0,2 nM de Lp-PLA2. 84 ΡΕ1263740 A reacção foi seguida a 405 nm e 37°C durante 20 minutos utilizando um leitor de placas com mistura automática. A taxa da reacção foi medida como a taxa de alteração da absorvência.
Resultados
Os compostos descritos nos Exemplos foram testados como descrito acima e tinham valores de IC50 na gama de <0,1 nM a 10 μΜ.
Lisboa, 26 de Setembro de 2006

Claims (15)

  1. ΡΕ1263740 1 REIVINDICAÇÕES 1. 1-(N-(2-(Dietilamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)benzi1)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobenzil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona.
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto da reivindicação 1 na forma da sua base livre.
  3. 3. Composto da reivindicação 1 na forma do seu sal cloridrato.
  4. 4. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 adaptada para administração oral. 2 ΡΕ1263740
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5 que compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que reduz o colesterol.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6 em que o referido agente que reduz o colesterol é uma estatina.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 7 para utilização em terapêutica.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 7 para utilizar no tratamento ou prevenção de um estado de doença associado com a actividade da enzima Lp-PLA2.
  10. 10. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 9, em que o referido estado de doença é aterosclerose.
  11. 11. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 9, em que o referido estado de doença é diabetes, hipertensão, angina de peito, reperfusão, isquémia, artrite reumatóide, derrame, doença de Alzheimer, enfarte do miocárdio, sepsia, inflamação aguda e crónica e psoriase. 3 ΡΕ1263740
  12. 12. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 7 no fabrico de um medicamento para a prevenção primária ou secundária de eventos coronários agudos.
  13. 13. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 7 no fabrico de um medicamento para tratar um estado de doença associado com a actividade da enzima Lp-PLA2.
  14. 14. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 7 no fabrico de um medicamento para tratar aterosclerose.
  15. 15. Processo para preparar um composto da reivindicação 1 que compreende: fazer reagir um composto de fórmula (II):
    4 ΡΕ1263740 com um composto de fórmula (III) :
    CF- em condições de formaçao de amida. Lisboa, 26 de Setembro de 2006
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