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PT101132B - Processo para preparacao de dispersoes farmaceuticas solidas, - Google Patents

Processo para preparacao de dispersoes farmaceuticas solidas, Download PDF

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PT101132B
PT101132B PT101132A PT10113292A PT101132B PT 101132 B PT101132 B PT 101132B PT 101132 A PT101132 A PT 101132A PT 10113292 A PT10113292 A PT 10113292A PT 101132 B PT101132 B PT 101132B
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PT
Portugal
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drug
vehicle
mixtures
group
solid pharmaceutical
Prior art date
Application number
PT101132A
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English (en)
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PT101132A (pt
Inventor
Isaac Ghebre-Sellassie
Mahdi B Fawzi
Roussel U Nesbitt Jr
Robert Reisch Jr
Riten Parikh
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PT101132A publication Critical patent/PT101132A/pt
Publication of PT101132B publication Critical patent/PT101132B/pt

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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Description

DESCRIÇÃO
Fundamento da Invenção
As biodisponibilidades de muitas drogas fracamente solúveis em água estão limitadas pelas suas velocida des de dissolução que por sua vez dependem do tamanho de partícula e desse modo da área específica e/ou do estado polimórfico do ingrediente activo. Algumas vezes, estes problemas resolvem-se por redução do tamanho de partícula. Há casos, contudo, em que as velocidades de dissolução da droga não são suficientemen te favoráveis para melhorar a sua biodisponibilidade. Por isso, têm sido empregues técnicas como a liofilização, deposição de solvente, formação de solvatados e dispersão sólida para melhorar a absorpção das drogas.
Uma dispersão sólida é uma formulação farmacêutica que se pode definir como uma dispersão de um ou
N.
mais ingredientes activos num veículo inerte ou numa matriz sólida, preparada fundindo os dois componentes (fusão), dissolven do-os num solvente, ou segundo uma combinação destas variantes, isto é, utilizando um método misto fusão-solvente. 0 processo baseado no solvente utiliza solventes orgânicos para dissolver e dispersar intimamente as moléculas da droga e do veículo. 0 processo é relativamente difícil. A escolha de um solvente comum para a droga e para o veículo é uma tarefa complicada e a remoção completa do solvente do produto é, quando tal é possível, um processo muito lento. Além disso, o volume de solventes necessário é excessivo e o custo dos sistemas de recuperação dos solventes é proibitivo. A droga e o veículo dissolvem-se num solvente tal como cloreto de metileno, acetona, etanol e misturas destes, e o solvente remove-se depois por evaporação ou por um processo análogo e a dispersão sólida droga/veículo recolhe-se na forma de uma massa em pó. 0 processo é não só moroso e dispendioso, como o uso de solventes orgânicos o torna perigoso e tóxico.
segundo processo para a preparação de dispersões farmacêuticas envolve a fusão dos dois componentes, deixando-se fundir a droga e o veículo ã temperatura do ponto de fusão da droga ou acima desta. No processo de fusão misturam -se primeiro a droga e o veículo e fundem-se num misturador apropriado. A mistura fundida arrefece-se depois rapidamente ob tendo-se uma massa congelada que se submete em seguida a uma moagem para se obter um pó. 0 processo de fusão é tecnicamente simples quando a droga e o veículo são miscíveis no estado fundido, o que nem sempre acontece, e além disso o processo está limitado pelo facto de tender a levar ã decomposição da droga devido às elevadas temperaturas necessárias para fundir os dois componentes.
terceiro método que se emprega para preparar uma dispersão sólida quando há dificuldades de instabi^ lidade térmica e de imiscibilidade entre a droga e o veículo é o método híbrido fusão-solvente. Dissolve-se primeiro a droga numa pequena quantidade do solvente orgânico e adiciona-se ao veículo fundido. Evapora-se depois o solvente para se obter um produto que se submete em seguida a uma moagem para se obter um
pó.
A farmacocinética, as velocidades de dissolução e os processos para a formulação de várias dispersões sólidas farmacêuticas encontram-se discutidas em detalhe num ar tigo de Ford, J. em Pharm. Acta Helv. 61, 3; 69-88 (1986) .
Um objectivo da presente invenção é um novo processo de preparação de uma dispersão sólida farmacêutica que evite a necessidade de emprego de solventes orgânicos, de elevadas temperaturas de fusão ou de ambos. Em particular, é um objectivo da presente invenção a preparação de uma dispersão sólida farmacêutica incorporando na formulação um solubilizante/ /plastificante que actue como veículo para reduzir a temperatura de transição solubilizando parcialmente a droga e/ou plastificando o polímero. Este processo é particularmente útil na for mulação de dispersões sólidas farmacêuticas de drogas que se de compõem ãs temperaturas de fusão ou a temperaturas próximas des_ tas.
A patente dos Estados Unidos Nõ. 4,803,081 de Falk et. al., descreve uma preparação de libertação prolongada de um ingrediente activo de muito baixa solubili dade, em que o ingrediente se dispersa num solubilizante líquido ou semi-sólido não iónico tal como ésteres e éteres de polie tilenoglicóis. A droga solubilizada combina-se então com um sis^ tema de gel hidrofílico que controla a libertação da droga e do solubilizante a uma velocidade constante e uniforme.
A patente dos Estados Unidos N°. 4,689,235 de Barnes et al., descreve uma matriz de encapsulação extrudável que aumenta a capacidade de incorporação de óleos, aromas, fármacos.e análogos. A matriz é constituída por maltodextrina e octenilbutanodioato de hidrogénio, amilodextrina ou equivalentes. A formulação melhora o processo de extrusão da droga e permite atingir níveis mais elevados de ingrediente activo a incorporar na forma de dosagem.
A patente dos Estados Unidos NQ. 4,678,516 de Alderman et al., descreve a formação de formas de dosagem de libertação retida, utilizando uma matriz de gel conjs * tituída por hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e uma quantidade • maioritária de um plastificante no qual se encontra disperso o
ingrediente farmacologicamente activo. Plastificantes adequados são polióis de baixo peso molecular tais como etilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol e análogos. 0 plastificante emprega-se para tornar a matriz termodeformável e está presente numa quantidade maioritãria, isto é, pelo menos 30%. O ingrediente activo deve, contudo, ser termicamente estável de modo a poder ser aquecido a uma temperatura suficiente para formar a matriz de gel de HPMC e plastificante sem se tornar inactivo.
A patente PCT NQ. WO 83/00091 descreve a formulação de uma matriz de difusão polimérica para a liberta ção retardada de drogas cardiovasculares insolúveis em água tais como 5-[ (3,4-dimetoxifeniletil)metilamino]-2-(3,4-dimetoxiL fenil)-2-isopropilvaleronitrilo. A matriz é constituída por um plastificante polar, álcool polivinílico (PVA) e polivinilpirro lidona (PVP) na proporção de 2:1:1, respectivamente. A matriz farmacêutica cardiovascular é particularmente útil em formulações transdermais em que a droga é libertada a uma velocidade retardada constante através da pele.
A presente invenção resolve o problema da necessidade de preparação de matrizes químicas e aumenta a biodisponibilidade de drogas insolúveis em água através da formação de uma dispersão sólida farmacêutica. A dispersão é forma da sem a necessidade de recorrer ao uso de solventes orgânicos ou de temperaturas de fusão das drogas (método de fusão) que po deria levar à decomposição de muitas delas que se decompoem a essas temperaturas ou na proximidade delas.
Resumo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma nova dispersão sólida farmacêutica e ao processo para a sua prepa ração, segundo o qual se combinam drogas geralmente insolúveis em água com um veículo polimérico tal como polivinilpirrolidona (PVP), sem a necessidade de emprego de solventes orgânicos e/ou elevadas temperaturas de fusão. O processo utiliza um veículo tal como polietilenoglicol que reduz a temperatura de transição e facilita a interacção molecular entre a droga e o polímero, como a polivinilpirrolidona (PVP), solubilizando parcialmente a
droga e/ou plastificando o polímero. Isto permite um processo de preparação contínuo e bem controlado.
Descrição Pormenorizada da Invenção
As dispersões sólidas farmacêuticas da presente invenção aumentam a biodisponibilidade de várias drogas insolúveis em água aumentando as suas velocidades de dissolução, o que por sua vez leva ao aumento quer da velocidade quer da extensão da absorpção da droga. Deste modo, a dosagem de mu_i tas drogas em dispersão sólida pode diminuir-se e acredita-se também que, devido à melhor dissolução e rápida absorpção a ela associada, se pode reduzir a proporção da droga que é metabolizada pré-sistematicamente.
Quase todas as drogas insolúveis em água se podem formular de acordo com a presente invenção de modo a aumentar a sua solubilidade e, desse modo, a sua biodisponibilidade, As drogas que sao particularmente úteis no âmbito da presente invenção são as que se decompoem ã sua temperatura de fusão ou na proximidade dela, uma vez que não podem formular -se em dispersões sólidas farmacêuticas utilizando o método de fusão. Os fármacos adequados abrangem, embora não exclusivamente, aceto-hexamida, ajamalina, amilobarbitona, bendrofluzida, benzobromarona, benzonatato, benzoato de benzilo, betametazona, cloranfenicol, cloropropamida, clorotalidona, clofibrato, corti. costeroides, diazepam, dicumerol, digitoxina, di-hidroxipropilteofilina, alcaloides de ergoto, etotoína, frusemida, glutetimi da, griseofulvina, hidroclorotiazida, hidrocortisona, hidroflumetazida, hidroquinona, hidroxialquilxantinas, indometacina, cloridrato de isoxospurina, cetoprofeno, quelina, meprobramato, nabilona, nicotinamida, nifedipina, nitrofurantoina, novalgina, nistatina, papaverina, paracetamol, fenilbutazona, fenobarbitona, prednisolona, prednisona, primadona, reserpina, romaglizona, ãcido salicílico, espiranolactonas, sulfabenzamida, sulfadiamadina, sulfametoxidiazina, sulfamerazina, succinilsulfatiazole, sulfametizole, sulfametoxazole, sulfatiazole, sulfaisoxazole, testosterona, tolazolina, tolbutamida, trifluoroperazina, trime taprim e outras drogas insolúveis em água.
_ Os veículos poliméricos adequados para o emprego na formulação de dispersões sólidas de drogas abrangem, mas não exclusivamente, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenoglicois de alto peso molecular (PEG) , ureia, ácido cítri co, copolímero vinil-acetato, polímeros acrílicos Eudragit , ácido succínico, açúcares e misturas destes. 0 veículo a escolher é obviamente independente da droga a dispersar mas, em geral, deve ser farmacologicamente inerte e quimicamente compatível com a droga no estado sólido. Não devem formar complexos al tamente ligados com uma forte constante de associação e, mais importante ainda, devem ser facilmente solúveis em água com pro priedades de dissolução intrínseca rápida.
De preferência, o veículo escolhido na maior parte das dispersões é a polivinilpirrolidona (PVP) que é um polímero com uma unidade monomérica (ΟθΗ^ΝΟ)η e é um pó amor fo solto solúvel tanto em água como em solventes orgânicos. Ê de natureza higroscópica e compatível com uma larga gama de resinas hidrofílicas e hidrofóbicas. Um outro veículo preferencial é um polietilenoglicol de alto peso molecular tal como o PEG 6000 que é um polímero de condensação do etilenoglicol, com a fórmula geral (HOCH2(CH2OCH2)) CH2OH. Os polietilenoglicois são em geral líquidos viscosos transparentes, incolores e inodo res ou sólidos cerosos, solúveis ou miscíveis em água.
O resultado inesperado e surpreendente da presente invenção é a criação de uma dispersão sólida farmacêutica constituída pelas drogas insolúveis em água acima mencionadas e veículos, sem a necessidade de empregar solventes or gânicos, temperaturas de fusão (calor) ou ambos (solvente/calor), que são processos demorados e dispendiosos ou que limitam os ti pos de drogas que podem ser formuladas, isto é, as drogas sensí^ veis ao calor. Surpreendentemente, descobriu-se que a adição de um plastificante/solubilizante proporciona um ambiente químico que leva prontamente ã formação da dispersão.
Os plastificantes/solubilizantes adequa dos ao âmbito da presente invenção abrangem polietilenoglicois de baixo peso molecular, tais como PEG 200, PEG 300, PEG 400 e ‘ PEG 600. Outros plastificantes adequados são propilenoglicol, • glicerina, triacetina, citrato trietílico e alditois tais como sorbitol, manitol e misturas destes. Em alternativa, pode adicionar-se um agente tensioactivo tal como Tween 80 para facilitar a afinidade para a água da formulação.
A droga insolúvel em água em causa mistura-se em primeiro lugar com o veículo num misturador adequado, numa proporção droga/veículo de cerca de 1:9 a cerca de 5:1, respectivamente, com base em percentagens ponderais. De preferência, a proporção droga/veículo será aproximadamente de 3:1 a 1:3, respectivamente. A mistura transfere-se depois para um gra nulador de leito fluidizado e dissolve-se um plastificante, tal como PEG 400, em água, com um agente tensioactivo tal como Tween 80, se necessário. Outros agentes tensioactivos adequados são os Tweens 20 e 60, Span 20, Span 40, Pluronics, ésteres de poljí oxietileno/sorbitol, monoglicéridos, ácidos de polioxietileno, álcoois de polioxietileno e misturas destes. Uma vez suficiente mente dissolvidos ambos os ingredientes, pulveriza-se a solução sobre a mistura triturada, no granulador de leito fluidizado, sob condições específicas. O granulado obtido transfere-se para um recipiente e conduz-se para um misturador de alta intensidade, tal como um extrusor de parafuso duplo, com pelo menos uma, e de preferência mais do que uma zona de aquecimento. A mistura é então extrudida a temperaturas apropriadas, conforme a estabi^ lidade térmica da droga, até se obter uma dispersão sólida na forma de um extrudido, que se transfere depois para um tambor de moagem. A dispersão sólida farmacêutica é então moída até se obter uma massa pulverenta, que se transforma depois numa forma de comprimido ou de cápsula que pode ser eventualmente revestida com um filme, por exemplo de hidroxipropilmetilcelulose, se necessário.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar os vários aspectos específicos da presente invenção. Deve entender-se que eles se apresentam com fim ilustrativo e de modo algum devem limitar o espírito e âmbito da invenção, tal como ela se define nas reivindicações que se seguem.
EXEMPLO 1
A romaglizona, cuja designação química
-benzil]-2,4-tiazolidinodiona, é um novo sensibilizador da insu lina desenvolvido para o tratamento da diabetes mellitus não de pendente da insulina. A estrutura química da droga é a seguinte:
A droga é praticamente insolúvel em água. A sua solubilidade au menta ligeiramente ã medida que o pH do meio aquoso aumenta. Es. tudos in vivo com modelos animais mostraram que a droga tem uma baixa biodisponibilidade quando administrada na sua forma cristalina original. Em contrapartida, quando se administrou uma dispersão sólida equivalente da droga em polivinilpirrolidona (PVP), a biodisponibilidade da droga aumentou significativamente.
Misturou-se romaglizona (500 g) e polivinilpirrolidona (PVP) (300 g) num misturador P-K (modelo Make) durante 8 minutos e transferiu-se depois a mistura para um granulador de leito fluidizado. Ao mesmo tempo, dissolveu-se um agente tensioactivo como Tween 80 (30 g) com polietilenoglicol 400 (75 g) numa quantidade de água suficiente para dissolução completa. Pulverizou-se então a solução de Tween/PEG/E^O sobre a mistura droga/PVP, num granulador de leito/fluidizado Roto-Glatt GPCG-5, a 36-40QC, até se consumir a solução. 0 granulado obtido colocou-se num extrusor de parafuso duplo com quatro zonas de aquecimento a 125QC, 125QC, 125QC e 115QC, respectivamente. Extrudiu-se a dispersão sólida a uma velocidade de 5g/se gundo, a uma pressão não superior a 5000 p.s.i. e recolheu-se num tambor contendo um excicante como sílica gel. Moeu-se então o extrudido recolhido usando um moinho padrão, tipo Fitzmill, obtendo-se uma massa pulverenta fina de dispersão sólida de romaglizona.
EXEMPLO 2
Preparou-se uma carga de dispersão sóli da farmacêutica contendo romaglizona, de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, utilizando os materiais e proporções seguintes. Os valores indicados referem-se ãs quantidades dos ingredientes num comprimido individual.
romaglizona 200,00 mg
polivinilpirrolidona 120,00 mg
Tween 80 NF 12,00 mg
polietilenoglicol 400 NF 30,00 mg
H2O purificada USP 42,60 mg
EXEMPLO 3
Processou-se posteriormente a dispersão sólida farmacêutica do Exemplo 2 a fim de se obter um núcleo de comprimido, misturando infimamente em primeiro lugar cerca de 362,0 mg do material moído com 10,00 mg de Cab-O-Sil. A mistura resultante colocou-se então num misturador P-K e adicionaram-se os materiais seguintes:
Talco USP 4,00 mg
Celulose microcristalina NF 29,00 mg
Hidroxipropilcelulose pouco
substituída (L-HPC) 120,00 mg
Misturaram-se os materiais sob rotação durante cerca de 10 minu tos após o que se descarregou uma porção da mistura para um saco plástico. Adicionou-se estearato de magnésio (5,00 g) ao con teúdo do saco e misturaram-se bem os ingredientes. Passou-se en tão a mistura através de um peneiro de malha padrão NQ. 30 U.S. e adicionou-se ã mistura principal. Misturou-se depois tudo no misturador de rotação durante mais 3 minutos. Comprimiu-se então a mistura final para se obter uma forma de comprimido utili zando uma forma em forma de cápsula bem conhecida da especialidade. A dispersão sólida em forma de comprimido pode ser even• tualmente revestida com uma película de hidroxipropilmetilcelu lose utilizando um aparelho de revestimento padrão

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - 1§ Processo para a preparação de uma disper são sólida de uma droga pouco solúvel em água, caracterizado por
    a) se misturar a droga com o veículo;
    b) se dissolver um agente tensioactivo e um plastificante/solubilizante em água;
    c) se pulverizar a solução de agente tensioactivo-plastificante/solubilizante sobre a mistura droga/veículo num granulador de leito fluidizado;
    d) se extrudir o granulado resultante através de um extrusor de parafuso duplo com pelo menos uma zona de aquecimento; e
    e) se moer o extrudido até se obter a dispersão sólida da droga na forma de uma massa pulverenta.
    - 2ã Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por a droga ser um composto seleccionado de en tre o grupo constituído por: aceto-hexamida, ajamalina, amilobarbitona, bendrofluzida, benzobrornarona, benzonatato, benzoato de benzilo, betametazona, cloranfenicol, cloropropamida, clorotalidona, clofibrato, corticosteróides, diazepam, dicumerol, di gitoxina, di-hidroxipropilteofilina, alcaloides de ergoto, etotoina, frusemida, glutatimida, griseofulvina, hidroclorotiazida, hidrocortisona, hidroflumetazida, hidroquinona, hidroxialquilxantinas, indometacina, cloridrato de isoxospurina, cetoprofeno, quelina, meprobamato, nabilona, nicotinamida, nifedipina, nitro furantoína, novalgina, nistatina, papaverina, paracetamol, fenilbutazona, fenobarbitona, prednisolona, prednisona, primadona, reserpina, romaglizona, ãcido salicílico, espiranolactona, sul10 fabenzamida, sulfadiamadina, sulfametodiazina, sulfamerazina, succinilsulfatiazole, sulfametizole, sulfametoxazole, sulfatiazole, sulfaisoxazole, testosterona, tolazolina, tolbutamida, trifluoroperazina, trimetaprim e misturas destes.
    - 3â -
    Processo de acordo com a reivindicação
  2. 2, caracterizado por o veículo ser seleccionado de entre o grupo constituído por polivinilpirrolidona, polietilenoglicol de elevado peso molecular, ureia, ácido cítrico, copolímero de ace tato de vinilo, polímeros acrílicos de Eudrogit , ácido succínico, açúcares e misturas destes.
    - 4â -
    Processo de acordo com a reivindicação
  3. 3, caracterizado por o plastificante/solubilizante ser seleccio nado de entre o grupo constituído por polietilenoglicol de baixo peso molecular, propilenoglicol, glicerina, triacetina, citrato trietílico, alditois e misturas destes.
    - 5â -
    Processo de acordo com a reivindicação
  4. 4, caracterizado por o agente tensioactivo ser seleccionado de entre o grupo constituído por Tween, Span, Pluronics, ésteres de sorbitol e polioxietileno, monodiglicéridos, ácido de polioxietileno e álcool de polioxietileno e misturas destes.
    - 6â -
    Processo de acordo com a reivindicação
  5. 5, caracterizado por se extrudir o granulado a uma temperatura inferior à do ponto de decomposição da droga em causa.
    Processo de acordo com a reivindicação
  6. 6, caracterizado por se misturar a droga e o veículo em razões desde cerca de 1:9 até cerca de 5:1, respectivamente, com base numa percentagem ponderai.
    - 8ã -
    Processo de acordo com a reivindicação
  7. 7, caracterizado por se misturar a droga e o veículo numa razão desde cerca de 3:1 até cerca de 1:3, respectivamente, com base numa percentagem ponderai.
    - 9â -
    Dispersão sólida farmacêutica com carac terísticas melhoradas de solubilidade, caracterizada por ser es sencialmente constituída por uma droga pouco solúvel em água, e
    a) um veículo seleccionado de entre o grupo constituído por po livinilpirrolidona, polietilenoglicol de elevado peso molecular, ureia, ácido cítrico, polímeros acrílicos Eudragit^-Í ácido succínico e misturas destes, e
    b) um solubilizante/plastificante seleccionado de entre o grupo constituído por poliois, ésteres ftalato, ésteres de gljL cerol, ésteres citrato, alditois e misturas destes.
    - lOã -
    Dispersão sólida farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por a droga pouco solúvel em água ser seleccionada de entre o grupo constituído por aceto-hexamida, ajamalina, amilobarbitona, bendrofluzida, benzo bromarona, benzonatato, benzoato de benzilo, betametazona, cloranfenicol, cloropropamida, clorotalidona, clofibrato, corticos^ teróides, diazepam, dicumerol, digitoxina, di-hidroxipropilteofilina, alcaloides de ergoto, etotoína, frusemida, glutatimida, griseofulvina, hidroclorotiazida, hidrocortisona, hidroflumetia zida, hidroquinona, hidroxialquilxantinas, indometacina, cloridrato de isoxospurina, cetoprofeno, quelina, meprobamato, nabilona, nicotinamida, nifedipina, nitrofurantoína, novalgina, nis tatina, papaverina, paracetamol, fenilbutazona, fenobarbitona, prednisolona, prednisona, primadona, reserpina, romaglizona, ácido salicílico, espiranolactona, sulfabenzamida, sulfadiamadi na, sulfametoxidiazina, sulfamerazina, succinilsulfatiazole, sulfametizole, sulfametoxazole, sulfatiazole, sulfaisoxazole, testosterona, tolazolina, tolbutamida, trifluoroperazina, trime taprim e misturas destes.
    - 11& Dispersão sólida farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por se formular a droga e o veículo na razão de cerca de 1:9 até cerca de 5:1, respectivamente, com base numa percentagem ponderai.
    - 12â Dispersão sólida farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por se formular a droga e o veículo na razão de cerca de 3:1 até cerca de 1:3, respectivamente, com base numa percentagem ponderai.
    - 13§ -
    Dispersão sólida farmacêutica, com características de solubilidade melhoradas, caracterizada por con ter uma droga pouco solúvel em água e um veículo, e ser prepara da de acordo com um processo constituído por:
    a) se misturar a droga e o veículo, numa razão de cerca de 1:9 a cerca de 5:1, respectivamente, com base numa percentagem ponderai;
    b) se pulverizar sobre esta mistura uma solução contendo um plastificante/solubilizante e, em opção, um agente tensioac tivo;
    c) se extrudir o granulado obtido num extrusor de parafuso du- pio com pelo menos uma zona de aquecimento; e
    d) se moer o extrudido até se obter uma massa pulverenta.
    - 14â -
    Dispersão sólida farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por a droga ser seleccionada de entre o grupo constituído por aceto-hexamida, ajamalina, amilobarbitona, bendrofluzida, benzobromarona, benzonatato, benzoato de benzilo, betametazona, cloranfenicol, cloropropamida, clorotalidona, clofibrato, corticosteróides, diazepam, dicumerol, digitoxina, di-hidroxipropilteofilina, alcaloides de ergoto, etotoína, frusemida, glutatimida, griseofulvina, hidroclorotiazida, hidrocortisona, hidroflumetiazida, hidroquinona, hidroxialquilxantinas, indometacina, cloridrato de isoxospurina, cetoprofeno, quelina, meprobamato, nabilona, nicotinamida, nife dipina, nitrofurantoína, novalgina, nistatina, papaverina, para cetamol, fenilbutazona, fenobarbitona, prednisolona, prednisona, primadona, reserpina, romaglizona, ãcido salicílico, espiranolac tona, sulfabenzamida, sulfadiamadina, sulfametoxidiazina, sulfa merazina, succinilsulfatiazole, sulfametizole, sulfametoxazole, sulfatiazole, sulfaisoxazole, testosterona, tolazolina, tolbuta mida, trifluoroperazina, trimetaprim e misturas destes.
    - 15ã -
    Dispersão sólida farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por o veículo ser seleccionado de entre o grupo constituído por polivinilpirrolidona, polietilenoglicol de elevado peso molecular, ureia, ácido cítrico, copolímero de acetato de vinilo, polímeros acrílicos Eudragit ácido succínico, açúcares e misturas destes.
    - 16ã -
    Dispersão sólida farmacêutica, de acor- * do com a reivindicação 15, caracterizada por o plastificante/so • lubilizante ser seleccionado de entre o grupo constituído por polietilenoglicol de baixo peso molecular, propilenoglicol, gljL cerina, triacetina, citrato trietílico, alditóis e misturas de_s tes.
    - 17a -
    Dispersão sólida farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por o agente tensioactivo ser seleccionado de entre o grupo constituído por Tween, Span, Pluronics, ésteres de polioxietileno e sorbitol, ácido de polioxietileno, álcoois de polioxietileno e misturas destes.
    - 18a -
    Dispersão sólida farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por a extrusão se efec tuar a uma temperatura inferior ao ponto de decomposição da dro ga em causa.
    - 19a Dispersão sólida farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por a extrusão se efe£ tuar a uma velocidade de cerca de 2 g/seg a cerca de 7 g/seg.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 18 de Dezembro de 1991, sob o número de série 809,656.
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